CN117813307A - 白介素-1受体相关激酶的双官能降解物及其治疗用途 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了通过泛素蛋白酶体途径作为IRAK4降解物的双官能化合物，以及用于治疗由IRAK4调节的疾病的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年8月18日提交的美国临时申请63/234,606号的优先权的权益，该申请据此全文以引用方式并入。
背景技术
技术领域
本发明提供了用于以蛋白水解方式降解白介素-1受体相关激酶4(IRAK4)的新型双官能化合物和用于治疗由IRAK4调节的疾病的方法。
相关技术描述
白介素-1受体相关激酶-4(IRAK4)是在免疫细胞中介导toll样受体(TLR)和白介素-1受体(IL1R)信号传导，从而导致促炎细胞因子的产生中起关键作用的丝氨酸/苏氨酸激酶。IRAK4作为骨髓分化小体(Myddosome)(一种大的多蛋白复合体)的一部分起作用，该复合体在配体结合至TLR和IL1R受体时在质膜处组装。骨髓分化小体组装的第一步是募集支架蛋白MyD88，随后IRAK4通过同型死亡结构域(DD)相互作用结合至Myd88。然后IRAK4经历自动激活，随后使下游激酶IRAK1和IRAK2磷酸化。IRAK4被认为是骨髓分化小体信号传导的“主要调节因子”，因为它是该复合体中最上游的激酶。IRAK4激酶功能的重要性已经在IRAK-4激酶死亡小鼠中得到证明，这些小鼠由于它们不能产生促炎细胞因子而对TLR诱导的感染性休克具有抗性。
据报道，IRAK4也具有激酶非依赖性支架功能。例如，来自IRAK4激酶死亡小鼠的巨噬细胞仍然能够通过IL1、TLR2、TLR4和TLR7刺激激活NF-κb信号传导。类似的支架功能已经在人成纤维细胞中显示，其中激酶死亡的IRAK4能够将IL-1诱导的NF-κb信号传导恢复到与WT IRAK4相当的水平。
因此，IRAK4可以靶向降解，从而在治疗自身免疫性疾病、炎性疾病和肿瘤疾病中提供治疗机会。IRAK4的特异性降解可以通过使用异双功能小分子将IRAK4募集到泛素连接酶并因此促进IRAK4的泛素化和蛋白酶体降解来实现。例如，已经报道沙利度胺(thalidomide)衍生物(诸如来那度胺(lenalidomide)或泊马度胺(pomalidomide))将潜在的蛋白质底物募集到羟脑苷脂(cereblon)(CRBN)(泛素连接酶复合体的组分)。参见例如，WO 2019/099926、WO 2020/023851、PCT/US2021/018710(NU-1700PCT,401WO)和美国公开申请2019/0192668号。
需要进一步开发靶向IRAK4的治疗剂。
发明内容
本公开提供了由式(I)表示的双官能化合物：
或其药学上可接受的盐、同位素形式、分离的立体异构体或立体异构体的混合物，其中：
R1是任选地被1-3个Ra取代的C1-10烷基；任选地被1-3个Ra取代的C3-10环烷基；或任选地被1-3个Ra取代的4-12元杂环基；或任选地被1-3个Ra取代的5-12元杂芳基；
L是-L1-L2-L3-L4-，每个L1、L2、L3和L4独立地是：
a)任选地被1-3个Rb取代的C3-12环烷基；
b)任选地被1-3个Rb取代的C6-12芳基；
c)任选地被1-3个Rb取代的4-12元杂环基；
d)任选地被1-3个Rb取代的5-12元杂芳基；
e)直接键；
f)任选地被1-3个Rd取代的C1-12亚烷基链；
g)任选地被1-3个Rd取代的C2-12亚烯基链；
h)任选地被1至3个Rd取代的C2-12亚炔基链；
i)1-6个乙二醇单元；
j)1-6个丙二醇单元；或者
k)-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-N(Rc)-、-S-、-C(S)-、-C(S)-O-、-S(O)2-、-S(O)＝N-、-S(O)2NH-、-C(O)-N(Rc)-、-C＝N-、-O-C(O)-N(Rc)-或-O-C(O)-O-；
每个Ra独立地是卤代基、-CN、任选地被1至3个Rd取代的C1-3烷基、任选地被1至3个Rd取代的C3-6环烷基、或-ORc；
每个Rb独立地是氧代基、亚氨基、磺基肟基、卤代基、硝基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、-O-Rc、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rc、-C(O)-N(Rc)(Rc)、-N(Rc)(Rc)、-N(Rc)C(O)-Rc、-N(Rc)C(O)O-Rc、-N(Rc)C(O)N(Rc)(Rc)、-N(Rc)S(O)2(Rc)、-NRcS(O)2N(Rc)(Rc)、-N(Rc)S(O)2O(Rc)、-OC(O)Rc、-OC(O)-N(Rc)(Rc)、-Si(Rc)3、-S-Rc、-S(O)Rc、-S(O)(NH)Rc、-S(O)2Rc或-S(O)2N(Rc)(Rc)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基和4-12元杂环基中的每一者能够任选地被1至3个Rd取代；
每个Rc独立地是氢或C1-6烷基；
每个Rd独立地是卤代基、氧代基、-CN、-OH、任选地被1至3个氟取代的C1-6烷基，或C3-8环烷基，或任选地被1至3个氟取代的-O-C1-6烷基；
W是-C(Rg)-或-N-；
B环是C6-12芳基、5-12元杂芳基或4-12元杂环基，它们各自任选地被1至3个Rj取代；
每个Rj独立地是氢、氧代基、亚氨基、磺基肟基、卤代基、硝基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、-O-Rg、-C(O)-Rg、-C(O)O-Rg、-C(O)-N(Rg)(Rg)、-N(Rg)(Rg)、-N(Rg)C(O)-Rg、-N(Rg)C(O)O-Rg、-N(Rg)C(O)N(Rg)(Rg)、-N(Rg)S(O)2(Rg)、-NRgS(O)2N(Rg)(Rg)、-N(Rg)S(O)2O(Rg)、-OC(O)Rg、-OC(O)-N(Rg)(Rg)、-Si(Rg)3、-S-Rg、-S(O)Rg、-S(O)(NH)Rg、-S(O)2Rg或-S(O)2N(Rg)(Rg)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基和4-12元杂环基中的每一者能够任选地被1至3个Rk取代；
Rg是氢或C1-6烷基；并且
每个Rk独立地是卤代基、氧代基、-CN、-OH、任选地被1至3个氟取代的C1-6烷基，或C3-8环烷基，或任选地被1至3个氟取代的-O-C1-6烷基。
本文还提供了由式(I)表示的双官能化合物：
或其药学上可接受的盐、同位素形式、分离的立体异构体或立体异构体的混合物，其中：
R1是任选地被1-3个Ra取代的C1-10烷基；任选地被1-3个Ra取代的C3-10环烷基；或任选地被1-3个Ra取代的4-12元杂环基；
L是-L1-L2-L3-L4-，每个L1、L2、L3和L4独立地是：
a)任选地被1-3个Rb取代的C3-12环烷基；
b)任选地被1-3个Rb取代的C6-12芳基；
c)任选地被1-3个Rb取代的4-12元杂环基；
d)任选地被1-3个Rb取代的5-12元杂芳基；
e)直接键；
f)任选地被1-3个Rd取代的C1-12亚烷基链；
g)任选地被1-3个Rd取代的C2-12亚烯基链；
h)任选地被1至3个Rd取代的C2-12亚炔基链；
i)1-6个乙二醇单元；
j)1-6个丙二醇单元；或者
k)-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-N(Rc)-、-S-、-C(S)-、-C(S)-O-、-S(O)2-、-S(O)＝N-、-S(O)2NH-、-C(O)-N(Rc)-、-C＝N-、-O-C(O)-N(Rc)-或-O-C(O)-O-；
每个Ra独立地是卤代基、-CN、任选地被1至3个Rd取代的C1-3烷基、任选地被1至3个Rd取代的C3-6环烷基、或-ORc；
每个Rb独立地是氧代基、亚氨基、磺基肟基、卤代基、硝基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、-O-Rc、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rc、-C(O)-N(Rc)(Rc)、-N(Rc)(Rc)、-N(Rc)C(O)-Rc、-N(Rc)C(O)O-Rc、-N(Rc)C(O)N(Rc)(Rc)、-N(Rc)S(O)2(Rc)、-NRcS(O)2N(Rc)(Rc)、-N(Rc)S(O)2O(Rc)、-OC(O)Rc、-OC(O)-N(Rc)(Rc)、-Si(Rc)3、-S-Rc、-S(O)Rc、-S(O)(NH)Rc、-S(O)2Rc或-S(O)2N(Rc)(Rc)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基和4-12元杂环基中的每一者能够任选地被1至3个Rd取代；
每个Rc独立地是氢或C1-6烷基；
每个Rd独立地是卤代基、氧代基、-CN、-OH、任选地被1至3个氟取代的C1-6烷基，或C3-8环烷基，或任选地被1至3个氟取代的-O-C1-6烷基；
W是-C(Rg)-或-N-；
B环是C6-12芳基、5-12元杂芳基或4-12元杂环基，它们各自任选地被1至3个Rj取代；
每个Rj独立地是氢、氧代基、亚氨基、磺基肟基、卤代基、硝基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、-O-Rg、-C(O)-Rg、-C(O)O-Rg、-C(O)-N(Rg)(Rg)、-N(Rg)(Rg)、-N(Rg)C(O)-Rg、-N(Rg)C(O)O-Rg、-N(Rg)C(O)N(Rg)(Rg)、-N(Rg)S(O)2(Rg)、-NRgS(O)2N(Rg)(Rg)、-N(Rg)S(O)2O(Rg)、-OC(O)Rg、-OC(O)-N(Rg)(Rg)、-Si(Rg)3、-S-Rg、-S(O)Rg、-S(O)(NH)Rg、-S(O)2Rg或-S(O)2N(Rg)(Rg)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基和4-12元杂环基中的每一者能够任选地被1至3个Rk取代；
Rg是氢或C1-6烷基；并且
每个Rk独立地是卤代基、氧代基、-CN、-OH、任选地被1至3个氟取代的C1-6烷基，或C3-8环烷基，或任选地被1至3个氟取代的-O-C1-6烷基。
具体地，部分是特异性靶向CRBN连接酶的连接酶利用部分(LHM)，该CRBN连接酶由双官能化合物利用以诱导IRAK4的泛素化和随后的蛋白酶体降解。
在更具体的实施方案中，LHM的B环具有以下结构中的一者：
在更具体的实施方案中，双官能化合物是实施例中描述的实施例1至实施例147。
另一个实施方案提供了一种药物组合物，该药物组合物包含式(I)的化合物或其亚结构中的任一种亚结构以及药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药物组合物可用作治疗癌症的治疗剂，该癌症诸如淋巴瘤、白血病、急性骨髓性白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)。
在其他实施方案中，式(I)的化合物或其药物组合物可用作治疗代谢紊乱的治疗剂，该代谢紊乱诸如糖尿病(I型糖尿病和II型糖尿病)、代谢综合征、血脂异常、肥胖症、葡萄糖耐受不良、高血压、血清胆固醇升高和甘油三酯升高。
在其他实施方案中，式(I)的化合物或其药物组合物可用作治疗炎性病症的治疗剂，该炎性病症诸如类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(IBD)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、坏死性小肠结肠炎、痛风、莱姆病、关节炎、牛皮癣、盆腔炎、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征、与包括艰难梭菌(C.difficile)的胃肠道感染相关的炎症、病毒性心肌炎、急性和慢性组织损伤、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎和肾病，包括慢性肾病和糖尿病性肾病。
具体实施方式
公开了能够将IRAK4募集至E3泛素连接酶以用于降解的双官能化合物及其制备方法和用途。具体地，双官能化合物通常包含IRAK4结合物，该结合物通过接头与用于靶向泛素连接酶的连接酶利用部分共价缀合。有利地，IRAK4的靶向降解提供了涉及IRAK4功能的疾病病状的有效治疗或改善。
因此，本文提供了由式(I)表示的双官能化合物
或其药学上可接受的盐、同位素形式、分离的立体异构体或立体异构体的混合物，其中：
R1是任选地被1-3个Ra取代的C1-10烷基；任选地被1-3个Ra取代的C3-10环烷基；或任选地被1-3个Ra取代的4-12元杂环基；或任选地被1-3个Ra取代的5-12元杂芳基；
L是-L1-L2-L3-L4-，每个L1、L2、L3和L4独立地是：
a)任选地被1-3个Rb取代的C3-12环烷基；
b)任选地被1-3个Rb取代的C6-12芳基；
c)任选地被1-3个Rb取代的4-12元杂环基；
d)任选地被1-3个Rb取代的5-12元杂芳基；
e)直接键；
f)任选地被1-3个Rd取代的C1-12亚烷基链；
g)任选地被1-3个Rd取代的C2-12亚烯基链；
h)任选地被1至3个Rd取代的C2-12亚炔基链；
i)1-6个乙二醇单元；
j)1-6个丙二醇单元；或者
k)-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-N(Rc)-、-S-、-C(S)-、-C(S)-O-、-S(O)2-、-S(O)＝N-、-S(O)2NH-、-C(O)-N(Rc)-、-C＝N-、-O-C(O)-N(Rc)-或-O-C(O)-O-；
每个Ra独立地是卤代基、-CN、任选地被1至3个Rd取代的C1-3烷基、任选地被1至3个Rd取代的C3-6环烷基、或-ORc；
每个Rb独立地是氧代基、亚氨基、磺基肟基、卤代基、硝基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、-O-Rc、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rc、-C(O)-N(Rc)(Rc)、-N(Rc)(Rc)、-N(Rc)C(O)-Rc、-N(Rc)C(O)O-Rc、-N(Rc)C(O)N(Rc)(Rc)、-N(Rc)S(O)2(Rc)、-NRcS(O)2N(Rc)(Rc)、-N(Rc)S(O)2O(Rc)、-OC(O)Rc、-OC(O)-N(Rc)(Rc)、-Si(Rc)3、-S-Rc、-S(O)Rc、-S(O)(NH)Rc、-S(O)2Rc或-S(O)2N(Rc)(Rc)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基和4-12元杂环基中的每一者能够任选地被1至3个Rd取代；
每个Rc独立地是氢或C1-6烷基；
每个Rd独立地是卤代基、氧代基、-CN、-OH、任选地被1至3个氟取代的C1-6烷基，或C3-8环烷基，或任选地被1至3个氟取代的-O-C1-6烷基；
W是-C(Rg)-或-N-；
B环是C6-12芳基、5-12元杂芳基或4-12元杂环基，它们各自任选地被1至3个Rj取代；
每个Rj独立地是氢、氧代基、亚氨基、磺基肟基、卤代基、硝基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、-O-Rg、-C(O)-Rg、-C(O)O-Rg、-C(O)-N(Rg)(Rg)、-N(Rg)(Rg)、-N(Rg)C(O)-Rg、-N(Rg)C(O)O-Rg、-N(Rg)C(O)N(Rg)(Rg)、-N(Rg)S(O)2(Rg)、-NRgS(O)2N(Rg)(Rg)、-N(Rg)S(O)2O(Rg)、-OC(O)Rg、-OC(O)-N(Rg)(Rg)、-Si(Rg)3、-S-Rg、-S(O)Rg、-S(O)(NH)Rg、-S(O)2Rg或-S(O)2N(Rg)(Rg)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基和4-12元杂环基中的每一者能够任选地被1至3个Rk取代；
Rg是氢或C1-6烷基；并且
每个Rk独立地是卤代基、氧代基、-CN、-OH、任选地被1至3个氟取代的C1-6烷基，或C3-8环烷基，或任选地被1至3个氟取代的-O-C1-6烷基。
一个具体的实施方案提供了式(I)的双官能化合物：
或其药学上可接受的盐、同位素形式、分离的立体异构体或立体异构体的混合物，其中：
R1是任选地被1-3个Ra取代的C1-10烷基；任选地被1-3个Ra取代的C3-10环烷基；或任选地被1-3个Ra取代的4-12元杂环基；
L是-L1-L2-L3-L4-，每个L1、L2、L3和L4独立地是：
a)任选地被1-3个Rb取代的C3-12环烷基；
b)任选地被1-3个Rb取代的C6-12芳基；
c)任选地被1-3个Rb取代的4-12元杂环基；
d)任选地被1-3个Rb取代的5-12元杂芳基；
e)直接键；
f)任选地被1-3个Rd取代的C1-12亚烷基链；
g)任选地被1-3个Rd取代的C2-12亚烯基链；
h)任选地被1-3个Rd取代的C2-12亚炔基链；
i)1-6个乙二醇单元；
j)1-6个丙二醇单元；或者
k)-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-N(Rc)-、-S-、-C(S)-、-C(S)-O-、-S(O)2-、-S(O)＝N-、-S(O)2NH-、-C(O)-N(Rc)-、-C＝N-、-O-C(O)-N(Rc)-或-O-C(O)-O-；
每个Ra独立地是卤代基、-CN、任选地被1至3个Rd取代的C1-3烷基、任选地被1至3个Rd取代的C3-6环烷基、或-ORc；
每个Rb独立地是氧代基、亚氨基、磺基肟基、卤代基、硝基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、-O-Rc、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rc、-C(O)-N(Rc)(Rc)、-N(Rc)(Rc)、-N(Rc)C(O)-Rc、-N(Rc)C(O)O-Rc、-N(Rc)C(O)N(Rc)(Rc)、-N(Rc)S(O)2(Rc)、-NRcS(O)2N(Rc)(Rc)、-N(Rc)S(O)2O(Rc)、-OC(O)Rc、-OC(O)-N(Rc)(Rc)、-Si(Rc)3、-S-Rc、-S(O)Rc、-S(O)(NH)Rc、-S(O)2Rc或-S(O)2N(Rc)(Rc)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基和4-12元杂环基中的每一者能够任选地被1至3个Rd取代；
每个Rc独立地是氢或C1-6烷基；
每个Rd独立地是卤代基、氧代基、-CN、-OH、任选地被1至3个氟取代的C1-6烷基，或C3-8环烷基，或任选地被1至3个氟取代的-O-C1-6烷基；
W是-C(Rg)-或-N-；
B环是C6-12芳基、5-12元杂芳基或4-12元杂环基，它们各自任选地被1至3个Rj取代；
每个Rj独立地是氢、氧代基、亚氨基、磺基肟基、卤代基、硝基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、-O-Rg、-C(O)-Rg、-C(O)O-Rg、-C(O)-N(Rg)(Rg)、-N(Rg)(Rg)、-N(Rg)C(O)-Rg、-N(Rg)C(O)O-Rg、-N(Rg)C(O)N(Rg)(Rg)、-N(Rg)S(O)2(Rg)、-NRgS(O)2N(Rg)(Rg)、-N(Rg)S(O)2O(Rg)、-OC(O)Rg、-OC(O)-N(Rg)(Rg)、-Si(Rg)3、-S-Rg、-S(O)Rg、-S(O)(NH)Rg、-S(O)2Rg或-S(O)2N(Rg)(Rg)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基和4-12元杂环基中的每一者能够任选地被1至3个Rk取代；
Rg是氢或C1-6烷基；并且
每个Rk独立地是卤代基、氧代基、-CN、-OH、任选地被1至3个氟取代的C1-6烷基，或C3-8环烷基，或任选地被1至3个氟取代的-O-C1-6烷基。
IRAK4结合物
式(I)的双官能化合物的IRAK4结合物部分具有以下结构，其中波形线显示与式(I)的化合物的其余部分连接的键。
其中R1是任选地被1-3个Ra取代的C1-10烷基；任选地被1-3个Ra取代的C3-10环烷基；任选地被1-3个Ra取代的4-12元杂环基，或任选地被1-3个Ra取代的5-12元杂芳基。
在更具体的实施方案中，R1是：
a)任选地被一至三个独立地选自由卤代基、-OH、-OC1-4烷基和-CN组成的组的取代基取代的C1-5烷基；
b)任选地被一至三个独立地选自由卤代基、C1-5烷基、-OH、-OC1-4烷基和-CN组成的组的取代基取代的4-8元杂环基；
c)任选地被一至三个独立地选自由卤代基、C1-5烷基、-OH、-OC1-4烷基和-CN组成的组的取代基取代的C3-10环烷基；
d)任选地被一至三个独立地选自由卤代基、C1-5烷基、-OH、-OC1-4烷基和-CN组成的组的取代基取代的5-6元杂芳基。
在甚至更具体的实施方案中，R1是：
a)任选地被卤代基、-OH或-CN取代的C1-5烷基；
b)任选地被卤代基、C1-5烷基、-OH或-CN取代的4-8元杂环基；或者
c)任选地被卤代基、C1-5烷基、-OH或-CN取代的C3-10环烷基。
在更具体的实施方案中，R1是氧杂环丁烷、四氢呋喃或四氢吡喃，各自可以任选地被F、C1-3烷基、-OH或-CN取代。
在一些实施方案中，R1是环丁基、环己基、环丙基、异噁唑基或C1-4烷基，它们各自任选地被一至三个独立地选自由F、C1-3烷基、-OH、-OCH3或-CN组成的组的取代基取代。
在其他更具体的实施方案中，
部分具有以下结构中的一者(波形线显示与噻二唑部分连接的键)：
在另外的实施方案中，
部分具有以下结构中的一者(波形线显示与噻二唑部分连接的键)：
靶向羟脑苷脂的连接酶利用部分(LHM)
羟脑苷脂(CRBN)蛋白是两种普遍表达且具有重要生物学意义的枯灵素环(CullinRING)E3泛素连接酶复合体的底物识别亚基。式(I)的化合物的LHM靶向E3连接酶的CRBN，该连接酶由双官能化合物利用以诱导IRAK4的泛素化和随后的蛋白酶体降解。
一个实施方案提供了具有以下结构的CRBN靶向LHM(波形线显示与式(I)的化合物的其余部分连接的键)：
其中，
W是-C(Rg)-或-N-，
B环是C6-12芳基、5-12元杂芳基或4-12元杂环基，它们各自任选地被1至3个Rj取代；
每个Rj独立地是氢、氧代基、亚氨基、磺基肟基、卤代基、硝基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、-O-Rg、-C(O)-Rg、-C(O)O-Rg、-C(O)-N(Rg)(Rg)、-N(Rg)(Rg)、-N(Rg)C(O)-Rg、-N(Rg)C(O)O-Rg、-N(Rg)C(O)N(Rg)(Rg)、-N(Rg)S(O)2(Rg)、-NRgS(O)2N(Rg)(Rg)、-N(Rg)S(O)2O(Rg)、-OC(O)Rg、-OC(O)-N(Rg)(Rg)、-Si(Rg)3、-S-Rg、-S(O)Rg、-S(O)(NH)Rg、-S(O)2Rg或-S(O)2N(Rg)(Rg)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基和4-12元杂环基中的每一者能够任选地被1至3个Rk取代；
Rg是氢或C1-6烷基；并且
每个Rk独立地是卤代基、氧代基、-CN、-OH、任选地被1至3个氟取代的C1-6烷基，或C3-8环烷基，或任选地被1至3个氟取代的-O-C1-6烷基。
在某些具体的实施方案中，B环具有以下结构中的一者：
在优选的实施方案中，W是-CH-。
在更具体的实施方案中，W是-CH-并且CRBN靶向LHM具有以下结构中的一者：
在更具体的实施方案中，Rj是氢或卤代基(例如，氟)。
在其他实施方案中，W是-N-。
在更具体的实施方案中，W是-N-并且CRBN靶向LHM具有以下结构：
在更具体的实施方案中，W是-N-，并且CRBN靶向LHM具有以下结构：
接头
式(I)的双官能化合物包含将IRAK4结合物与LHM偶联的接头部分。接头部分的结构(例如，长度或刚度)可以影响降解过程的效率或选择性。通常，接头部分包含多个片段，该片段除了提供与IRAK4结合物和LHM的相应连接点之外，还有助于接头的总长度和刚度。
在某些实施方案中，式(I)的接头部分(L)具有至多4个接头片段(Ls，s是1、2、3或4)并且每个L1、L2、L3和L4独立地是选自以下项的二价部分：
a)任选地被1-3个Rb取代的C3-12环烷基；
b)任选地被1-3个Rb取代的芳基；
c)任选地被1-3个Rb取代的4-12元杂环基；
d)任选地被1-3个Rb取代的5-12元杂芳基；
e)直接键；
f)任选地被1-3个Rd取代的C1-12亚烷基链；
g)任选地被1-3个Rd取代的C2-12亚烯基链；
h)任选地被1至3个Rd取代的C2-12亚炔基链；
i)1-6个乙二醇单元；
j)1-6个丙二醇单元；以及
k)-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-N(Rc)-、-S-、-C(S)-、-C(S)-O-、-S(O)2-、-S(O)＝N-、-S(O)2NH-、-C(O)-N(Rc)-、-C＝N-、-O-C(O)-N(Rc)-或-O-C(O)-O-；
其中每个Rb独立地是氧代基、亚氨基、磺基肟基、卤代基、硝基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、-O-Rc、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rc、-C(O)-N(Rc)(Rc)、-N(Rc)(Rc)、-N(Rc)C(O)-Rc、-N(Rc)C(O)O-Rc、-N(Rc)C(O)N(Rc)(Rc)、-N(Rc)S(O)2(Rc)、-NRcS(O)2N(Rc)(Rc)、-N(Rc)S(O)2O(Rc)、-OC(O)Rc、-OC(O)-N(Rc)(Rc)、-Si(Rc)3、-S-Rc、-S(O)Rc、-S(O)(NH)Rc、-S(O)2Rc或-S(O)2N(Rc)(Rc)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基和4-12元杂环基中的每一者能够任选地被1至3个Rd取代；
每个Rc独立地是氢或C1-6烷基；并且
每个Rd独立地是卤代基、氧代基、-CN、-OH、任选地被1至3个氟取代的C1-6烷基，或任选地被1至3个氟取代的C3-8环烷基；
在更具体的实施方案中，每个L1、L2、L3和L4独立地是：
a)任选地被1-3个Rb取代的C4-12环烷基；
b)任选地被1-3个Rb取代的C6-12芳基；
c)任选地被1-3个Rb取代的4-12元杂环基；
d)任选地被1-3个Rb取代的5-12元杂芳基；
e)直接键；
f)任选地被1-3个Rd取代的C1-12亚烷基链；或者
g)-C(O)-、-O-、-N(Rc)-或-C(O)-N(Rc)-。
应当理解，除非另外指明并且条件是满足化合价，否则本文所述的二价部分(例如，L或Ls)不限于它们所表示的方向。例如，对于给定的接头片段，例如-C(O)-NH-，其与分子的其余部分连接的方式可以是任一方向：即-C(O)-NH-或-NH-C(O)-，条件是该连接不违反化合价规则。
另一方面，当L由一系列Ls表示时，可以通过特定Ls的位置以与式(I)的结构一致的方式建立方向性。例如，接头片段L1应理解为与IRAK4结合物部分直接偶联；而接头片段L4应理解为与LHM直接偶联。
一个或多个接头片段可以是直接键。例如，在-L2-L3-L4--中，当L3是直接键时，它实际上不存在，因为L2和L4彼此直接连接。
在各种具体的实施方案中，L1是选自C3-12环烷基的环；6-15元芳基、3-15元杂环基和5-15元杂芳基，它们中的每一者可以进一步被至多3个Rd(如本文所定义)取代。在更具体的实施方案中，L1是选自C4-12环烷基的环；6-12元芳基、4-12元杂环基和5-12元杂芳基，它们中的每一者可以进一步被至多3个Rd(如本文所定义)取代。
在各种具体的实施方案中，L1可以是以下环部分中的一者：
在其他具体的实施方案中，L1可以是
在具体的实施方案中，-L2-L3-L4-具有以下结构中的一者：
-C(O)-、-(CH2)m-、
其中，m是1、2或3，并且Rc是H或C1-3烷基。
在进一步具体的实施方案中，-L2-L3-L4-具有以下结构中的一者：
在更具体的实施方案中，L具有以下结构中的一者：
/>
其中Rc是H或C1-3烷基，并且m是1、2或3。
在其他更具体的实施方案中，L具有以下结构中的一者：
式(I)的化合物的构建
式(I)的化合物的合成或构建可以在多个步骤中进行，通常涉及分别制备IRAK4结合物和LHM部分的结构单元，随后通过形成共价键形成连接相应结构单元。一般而言，任一个或两个结构单元可以用一个或多个接头前体(Lx)来制备。接头前体包含一个或多个接头片段(Ls)并且具有用于进一步偶联的末端反应性基团。两个结构单元可以最终偶联(通过Ls片段的形成)以得到式(I)的化合物。
以下方案证明制备结构单元的一般方法。实施例1至实施例147是式(I)的具体示例，该示例通过它们相应的生理化学性质来合成并表征。
A.制备IRAK4结合物结构单元
本文描述了用于制备IRAK4结合物结构单元的许多一般方案。
方案A1
式1.5的化合物可以根据方案1中概述的方法获得。使用合适的催化剂(例如，HCl等)和合适的溶剂(例如，EtOH等)，可以使1-氨基吡咯1.1与合适的偶联配偶体缩合以产生取代的吡咯并[1,2-b]哒嗪1.2。使用已知的卤化试剂(例如，NBS等)在所示位置处进行卤化可以形成中间体1.3，该中间体可以通过C-H活化或用合适的试剂(例如，氟试剂(selectfluor)等)进行亲电芳族取代来进一步取代以产生中间体1.4。然后可以使用合适的试剂(例如，n-BuLi等)实现-X至-M的卤素金属交换，或使用钯催化剂和金属源(例如，B2Pin2、Me6Sn2等)实现过渡金属偶联以得到中间体1.5。
方案A2
式2.3的化合物可以根据方案2中概述的方法获得。可以将酸2.1在碱(例如，DIPEA等)的存在下使用偶联试剂(例如，HATU等)转化成对应的酰基肼。化合物2.2的环化可以通过在硫化试剂(例如，劳森试剂等)的存在下加热以提供化合物2.3来完成。
方案A3
式3.6的化合物可以根据方案3中概述的方法获得。可以将二卤代吡啶3.1通过取代一个卤素基团(例如，亲核芳族取代等)而转化成化合物3.2。使用含金属的杂环物质(例如，化合物1.5)与合适的催化剂诸如钯催化剂对化合物3.2进行进一步官能化可以得到化合物3.3。使用已知的卤化试剂(例如，NBS等)在所示位置处进行卤化可以形成中间体3.4，该中间体可以使用合适的催化剂诸如钯催化剂通过交叉偶联反应来进一步取代以提供化合物3.5。
方案A4
式4.2的化合物可以按照方案A4进行组装。用亲核试剂(例如，胺等)取代卤代噻二唑4.1的卤素基团(例如，亲核芳族取代等)可以提供化合物2.3。使用已知的卤化试剂(例如，NBS等)在所示位置处进行卤化可以形成中间体4.2。
方案A5
式3.5的化合物也可以按照方案A5进行组装。然后可以使用合适的试剂(例如，n-BuLi等)实现-X至-M的卤素金属交换，或使用钯催化剂和金属源(例如，B2Pin2、Me6Sn2等)实现过渡金属偶联以得到中间体5.1。化合物5.1的官能化可以使用合适的催化剂诸如钯催化剂利用与化合物4.2的交叉偶联反应进行，以提供化合物3.5。
根据方案A5，Lx可以是具有反应性部分的环，该反应性部分又可以与另一个接头片段偶联。例如，BOC保护的Lx可以是：
并且化合物4.2是/>所得化合物3.5是具有L1前体(即，哌嗪环)的IRAK4结合物结构单元，该结构单元可以通过哌嗪的反应性仲胺与另一个接头片段进一步偶联。
方案A6
获得化合物3.5的替代方法在方案A6中示出。以烟酸6.1为起始物质，可以在碱(例如，DIPEA等)的存在下使用偶联剂(例如，HATU等)来制备对应的酰基肼。化合物6.3的环化可以通过在硫化试剂(例如，劳森试剂等)的存在下加热以提供化合物6.4来完成。使用含金属的杂环物质(例如，化合物1.5)与合适的催化剂诸如钯催化剂对化合物6.4进行进一步官能化可以得到化合物3.5。
根据方案A6，Lx可以是具有反应性部分的环，该反应性部分又可以与另一个接头片段偶联。例如，Lx可以是：
(在合成期间任选地以BOC保护形式)并且所得化合物3.5是另一种具有L1前体(即，双环[2.2.2]辛烷环)的IRAK4结合物结构单元，该结构单元可以通过反应性伯胺与另一个接头片段进一步偶联。
下文进一步详细描述制备IRAK4结合物结构单元的具体示例，该结构单元是待与LHM进一步偶联的中间体。
中间体A：7-(5-(5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基) 氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈。
步骤1：向2-溴-4-氟吡啶(30.0g，170mmol，1.00当量)在NMP(300mL)的溶液中添加DIEA(33.1g，255mmol，44.5mL，1.50当量)和四氢-2H-吡喃-4-胺(20.7g，204mmol，1.20当量)，然后将混合物在110℃处搅拌1.5小时。将反应混合物倒入H2O(500mL)中，用甲基叔丁基醚(500mL×4)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(500mL×6)洗涤，并且将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-4-胺。将残余物用于下一步骤而不经进一步纯化(46g)。LCMS：m/z＝257.2(M+H)+
步骤2：在N2下，向来自步骤1的产物(30.0g，101mmol，1.00当量)和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(35.5g，132mmol，1.30当量)的DME(300mL)溶液中添加K3PO4(2.00M，102mL，2.00当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(8.29g，10.2mmol，0.100当量)，将混合物在N2下在100℃处搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到残余物，将该残余物通过MPLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1，Rf＝0.10)纯化。得到呈黄色固体的7-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(30.0g，93.5mmol，92.1％收率)。LCMS：m/z＝320.2(M+H)+
步骤3：在0℃处，向7-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(36.0g，106mmol，1.00当量)在MeCN(758mL)和DCM(758mL)的溶液中添加NBS(16.7g，93.6mmol，0.880当量)在MeCN(127mL)和DCM(127mL)中的溶液，将混合物在0℃处搅拌0.5小时。将反应混合物过滤，收集滤饼，并且将滤液减压浓缩，得到残余物。将残余物通过MPLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1，Rf＝0.60)纯化。将滤饼和黄色固体的MPLC残余物合并，得到7-(5-溴-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(34.9g，85.8mmol，80.6％收率)。LCMS：m/z＝397.9(M+H)+
步骤4：在N2下，向7-(5-溴-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(34.9g，85.7mmol，1.00当量)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(43.5g，171mmol，2.00当量)在DMF(175mL)和二噁烷(350mL)的溶液中添加KOAc(25.2g，257mmol，3.00当量)和Pd(PPh3)2Cl2(9.02g，12.9mmol，0.150当量)，将混合物在N2下在120℃处搅拌3小时。将反应混合物用硅胶过滤，将滤液减压浓缩，得到残余物。将粗产物通过反相HPLC(TFA条件)纯化。得到呈黄色固体的期望产物(13.3g，25.5mmol，29.8％收率，TFA)。LCMS：产物：m/z＝364.0(M+H)+
步骤5：向2,5-二溴-1,3,4-噻二唑(20.0g，82.0mmol，1.00当量)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(18.3g，98.4mmol，1.20当量)在二噁烷(200mL)的溶液中添加DIEA(21.2g，164mmol，28.5mL，2.00当量)，然后将混合物在110℃处搅拌2小时。将混合物冷却至25℃并过滤，将滤饼用乙酸乙酯(50.0mL×2)洗涤，将滤液用盐水(200mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物用于下一步骤而不经进一步纯化。得到呈红色固体的4-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(31.8g，粗品)。LCMS：m/z＝294.8(M+H)+
步骤6：在N2下，向(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-3-基)硼酸(6.00g，11.5mmol，1.00当量，TFA)和4-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.23g，12.1mmol，1.05当量)在二噁烷(315mL)的溶液中添加Pd(OAc)2(518mg，2.3mmol，0.200当量)、Xantphos(2.67g，4.6mmol，0.400当量)和Cs2CO3(9.39g，28.8mmol，2.50当量)。将混合物在N2下在120℃处搅拌5小时。过滤反应混合物；将滤饼用乙酸乙酯(200mL×3)洗涤并收集。过滤滤液，收集滤饼，并且将滤液用水(500mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色固体的4-(5-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.00g，8.7mmol，75％收率)，将该黄色固体用于下一步骤而不经进一步纯化。期望
步骤7：将4-(5-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.00g，8.7mmol，1.00当量)在HCl/EtOAc(4.00M，52.4mL，24.2当量)和EtOAc(20.0mL)中的混合物在25℃处搅拌2.5小时。过滤反应混合物，并且将所得滤饼收集并减压浓缩，得到呈黄色固体的标题产物的盐酸盐(4.06g，7.2mmol，82.6％收率)。LCMS：m/z＝488.4(M+H)+。1H NMR:(400MHz,D2O)δ8.52(s,2H),8.19(s,1H),7.87(d,J＝4.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.14(d,J＝5.2Hz,1H),3.99-4.03(m,2H),3.91-3.95(m,4H),3.74(t,J＝20.0Hz,2H),3.48-3.52(m,4H),2.12(d,J＝11.2Hz,2H),1.66-1.78(m,2H)。
中间体B：7-(4-(异丙基氨基-5-(5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-
基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
以与中间体A类似的方式制备中间体B，在步骤1中用四氢-2H-吡喃-4-胺取代异丙基-胺，得到呈黄色固体的标题产物的盐酸盐。LCMS：m/z＝446.2(M+H)+。1H NMR:(400MHz,MeOD)δ8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.69(d,J＝2.4Hz,1H),8.56(s,1H),8.10(d,J＝5.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.24(d,J＝4.8Hz,1H),4.32-4.29(m,1H),3.97-3.94(d,J＝10.4Hz,4H),3.48-3.44(d,J＝14.4Hz,4H),1.48(d,J＝6.4Hz,6H)。
中间体B：替代途径：
步骤1：向2-溴-1,3,4-噻二唑(7.29g，42.4mmol，1.0当量)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(19.75g，106mmol，2.5当量)在正丁醇(83mL，0.51M)的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(29.56mL，169,68mmol，4.0当量)。将反应混合物在120℃处搅拌1小时。将反应混合物冷却，真空浓缩。将所得粗品通过色谱法，用EtOAc/己烷(0至70％梯度)洗脱来纯化，得到呈淡红色固体的4-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪1-甲酸叔丁酯(9.93g，86％收率)。LCMS：ESI(+)[M-tBu]+＝215.26。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),3.46(m,8H),1.42(s,9H)。
步骤2：将7-{5-溴-4-[(丙-2-基)氨基]吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(5.50g，15.4mmol，1.0当量)、4-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.95g，13.9mmol，0.9当量)、乙酸钯(II)(0.173g，0.8mmol，0.05当量)、CuI(0.294g，1.5mmol，0.10当量)、Xantphos(0.893g，1.54mmol，0.1当量)和Cs2CO3(10.06g，30.88mmol，2.0当量)置于配备有磁力搅拌器的压力容器中，随后放入二甲氧基乙烷(250mL，0.061M)并真空脱气并用氩气(5×)回填。将反应混合物在105℃处搅拌24小时。冷却后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。将粗品通过FC，用DCM/EtOAc(梯度0-30％)洗脱来纯化，随后从96％ EtOH中重结晶为呈黄色固体的4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-[(丙-2-基)氨基]吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.271g，27％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝546.70。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.51(s,1H),8.36(s,1H),8.21(d,J＝2.1Hz,1H),8.18(s,1H),8.02(s,1H),7.02(d,J＝4.8Hz,1H),3.99(h,J＝6.4Hz,1H),3.63(s,8H),1.51(s,9H),1.43(d,J＝6.4Hz,6H)。
步骤3：将4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-[(丙-2-基)氨基]吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.27g，4.2mmol，1.0当量)和1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(6.57mL，62.4mmol，15当量)置于微波反应器中，并在140℃处搅拌3小时。然后真空蒸发溶剂。将所得残余物通过色谱法，用MeOH/DCM洗脱来纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(1.615g，87％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝446.03。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝2.3Hz,1H),8.72(d,J＝2.2Hz,1H),8.55(d,J＝7.1Hz,1H),8.47(s,1H),8.19(s,1H),7.83(d,J＝4.8Hz,1H),7.11(d,J＝4.8Hz,1H),3.92(h,J＝6.4Hz,1H),3.51-3.41(m,4H),2.88-2.79(m,4H),1.35(d,J＝6.3Hz,6H)。
中间体C：7-(4-(甲基氨基)-5-(5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)
吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：向2-溴-4-氟吡啶(30.0g，170mmol，1.00当量)在NMP(300mL)的溶液中添加甲胺盐酸盐(13.8g，204mmol，1.20当量)和DIEA(66.1g，511mmol，89.1mL，3.00当量)。然后将反应混合物在110℃处搅拌2小时。将反应混合物倒入H2O(600mL)中并用DCM(200mL×5)萃取。将有机层用饱和NaCl溶液(200mL×6)洗涤。然后将有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色液体的2-溴-N-甲基吡啶-4-胺(29.2g，粗品)，将该黄色液体用于下一步骤而不经任何纯化。LCMS：m/z＝188.9(M+H)+
步骤2：向2-溴-N-甲基吡啶-4-胺(19.2g，102mmol，1.00当量)在DME(250mL)的溶液中添加7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(31.7g，118mmol，1.15当量)、XPhos Pd G3(9.60g，11.3mmol，0.110当量)和K3PO4(2.00M，102mL，2.00当量)。将反应混合物在N2下在100℃处搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物。将所得残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝50/1至10/1)纯化，得到呈黄色固体的7-(4-(甲基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(16.9g，67.5mmol，65.7％收率)。LCMS：m/z＝250.0(M+H)+
步骤3：向7-(4-(甲基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(16.9g，67.5mmol，1.00当量)在DCM(355mL)和ACN(355mL)的溶液中添加NBS(10.6g，59.4mmol，0.88当量)在DCM(177mL)和ACN(177mL)中的溶液。将反应混合物在0℃处搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物。将所得残余物在25℃处用石油醚(30.0mL)研磨30分钟，得到呈黄色固体的7-(5-溴-4-(甲基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(28.4g，75.0mmol)。LCMS：m/z＝329.9(M+H)+
步骤4：在N2下，向7-(5-溴-4-(甲基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(24.2g，63.9mmol，1.00当量)在二噁烷(242mL)和DMF(121mL)的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(32.5g，127mmol，2.00当量)、KOAc(18.8g，191mmol，3.00当量)和Pd(PPh3)2Cl2(6.71g，9.6mmol，0.150当量)。将反应混合物在120℃处搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液真空浓缩，得到残余物。将残余物通过反相HPLC(0.1％ TFA条件)纯化，得到呈黄色固体的(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(甲基氨基)吡啶-3-基)硼酸(12.93g，29.7mmol，46.4％收率，TFA)。LCMS：m/z＝293.9(M+H)+
步骤5：在N2下，向(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(甲基氨基)吡啶-3-基)硼酸(4.00g，9.2mmol，1.00当量，TFA)在二噁烷(210mL)的溶液中添加4-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.39g，9.6mmol，1.05当量)、Cs2CO3(7.47g，22.9mmol，2.50当量)、Xantphos(2.12g，3.67mmol，0.40当量)和Pd(OAc)2(412mg，1.8mmol，0.20当量)。将反应混合物在120℃处搅拌2小时。将反应混合物在120℃处直接过滤，用DCM(30.0mL)洗涤滤饼，并真空浓缩滤液，得到残余物。将残余物在25℃处用EtOAc(30.0mL)研磨30分钟，得到呈黄色固体的4-(5-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.60g，粗品)。LCMS：m/z＝518.1(M+H)+。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.92(d,J＝4.8Hz,1H),6.99(s,1H),3.62(d,J＝1.6Hz,8H),3.12(d,J＝4.8Hz,3H),1.49(s,9H)。
步骤6：向4-(5-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.60g，10.8mmol，1.00当量)在EtOAc(28.0mL)的溶液中添加HCl/EtOAc(4.00M，28.0mL，10.3当量)。将反应混合物在25℃处搅拌1小时。过滤反应混合物；将滤饼用DCM(50.0mL)洗涤并减压浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到呈黄色固体的7-(4-(甲基氨基)-5-(5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(1.13g，2.6mmol，24.2％收率)。LCMS：m/z＝418.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.51-8.47(m,2H),8.14(s,1H),7.85(d,J＝5.2Hz,1H),7.12(d,J＝4.4Hz,1H),3.45(t,J＝4.8Hz,4H),3.06(d,J＝4.8Hz,3H),2.83(t,J＝5.2Hz,4H)。
中间体C：替代途径
步骤1：向2-溴-4-氟-吡啶(25.0g，0.142mol，1.0当量)的混合物中添加甲胺的甲醇(9.8M)(142ml，1.42mol，10当量)溶液，并且将所得混合物在80℃处加热过夜。完成后，将反应混合物冷却，真空蒸发所有挥发物，溶解在EtOAc中，并用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-溴-N-甲基吡啶-4-胺(25g，89％收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ:7.77(d,J＝5.8Hz,1H),6.98-6.78(m,1H),6.59(m,1H),6.48(m,1H),2.69(d,J＝4.9Hz,3H)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝188.94。
步骤2：向2-溴-N-甲基吡啶-4-胺(6.0g，32.1mmol，1.0当量)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(12.09g，44.9mmol，1.4当量)和Xphos G3(2.17g，2.6mmol，0.08当量)在无水二甲氧基乙烷(80ml，0.4M)的溶液中添加2M K3PO4水溶液(32.1ml，64.2mmol，2.0当量)。将该溶液用氩气脱气15分钟，然后在剧烈搅拌下在120℃处加热过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并减压蒸发至干。将获得的粗残余物通过色谱法，使用甲醇/二氯甲烷(0-10％)来纯化，得到呈黄色固体的7-[4-(甲基氨基)-2-吡啶基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(6.1g，76％收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ:8.79(d,J＝2.2Hz,1H,),8.64(d,J＝2.2Hz,1H,),8.19(d,J＝5.6,1H,),7.87(d,J＝2.3,1H,),7.76(d,J＝4.7Hz,1H,),7.08(d,J＝4.7,1H,),6.80(d,J＝5.0,1H,),6.45(m,1H,),2.77(d,J＝4.8Hz,3H)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝250.36。
步骤3：将7-[4-(甲基氨基)-2-吡啶基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(5.3g，20.1mmol，1.0当量)溶解在乙腈(65ml，0.3M)和二氯甲烷(20ml，0.7M)中，并且在室温处一次性添加N-溴琥珀酰亚胺(3.57g，20.1mmol，1.0当量)。将反应物在环境条件下搅拌30分钟。通过LCMS监测反应进程。完成后，将混合物减压蒸发，并且将所得残余物用色谱法，使用0-5％乙酸乙酯/二氯甲烷来纯化，得到呈黄色固体的7-(5-溴-4-(甲基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(5.95g，88％收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ:8.80(d,J＝2.2Hz,1H),8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.36(s,1H),7.94(s,1H),7.76(d,J＝4.8Hz,1H),7.08(d,J＝4.8Hz,1H),6.45(q,J＝4.3Hz,1H),2.90(d,J＝4.7Hz,3H)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝330.16。
步骤4：以与中间体B的步骤1中相同的方式制备4-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(替代途径)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ:8.84(s,1H),3.46(s,8H),1.42(s,9H)。LCMS：ESI(+)[M+2H]+＝272.16。
步骤5：将7-[5-溴-4-(甲基氨基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(0.5g，1.52mmol，1.0当量)、乙酸钯(II)(0.051g，0.23mmol，0.15当量)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.26g，0.5mmol，0.3当量)、碳酸铯(0.1g，3.1mmol，2.0当量)和碘化亚铜(0.087g，0.5mmol，0.3当量)置于烘箱干燥的螺旋盖小瓶中，并且向其中添加4-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.434g，1.5mmol，1当量)、无水二噁烷(25.39ml，0.06M)。将反应管抽空，用氩气回填20分钟，密封并在105℃处搅拌过夜。反应完成(通过UPLC确认)后，将所有挥发物真空蒸发并且将所得残余物用色谱法(0至31乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，得到呈黄色结晶固体的4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(甲基氨基)-吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.57g，61％收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ:8.83(s,1H),8.73(s,1H),8.48(m,2H),8.14(s,1H),7.86(s,1H),7.12(d,J＝4.8Hz,1H),3.54(s,8H),3.06(d,J＝4.9Hz,3H),1.44(s,9H)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝518.64。
步骤6：将4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(甲基氨基)-吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.5mmol，1当量)在1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(0.769ml，7.3mmol，15当量)中的溶液在140℃处用微波加热3小时。之后，将所有挥发物减压蒸发，并且将剩余的残余物通过色谱法(0至7％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到呈黄色固体的标题产物(0.15g，73％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝418.06。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ:8.83(d,J＝2.2Hz,1H),8.72(s,1H),8.54-8.42(m,2H),8.13(s,1H),7.85(d,J＝4.8Hz,1H),7.11(d,J＝4.8Hz,1H),3.46(s,4H),3.06(d,J＝4.9Hz,3H),2.84(s,4H),2.61(m,1H)。
中间体D：7-[5-(5-{4-甲酰基双环[2.2.2]辛-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-
[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：将4-(5-{6-氯-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(6g，13mmol，1当量)在无水THF(324.5mL，0.04M)中的溶液在氩气气氛下冷却至-15℃，并用DIBAL-H(38.96mL的1.0M THF溶液，39mmol，3当量)处理。30分钟后，除去冷却浴，使混合物温热至室温，并搅拌3小时。将反应物通过添加MeOH(40mL)淬灭并剧烈搅拌20分钟，随后添加饱和罗谢尔盐水溶液。将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并减压浓缩。将所得粗品通过硅胶色谱法(0至10％，丙酮/DCM)纯化，得到呈灰白色固体的[4-(5-{6-氯-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]-辛-1-基]甲醇(3.65g，65％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝435.54。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ:8.91(d,J＝7.7Hz,1H),8.42(s,1H),7.05(s,1H),4.46(t,J＝5.4Hz,1H),3.86(m,3H),3.52(t,J＝11.0Hz,2H),3.14(dd,J＝20.1,5.3Hz,2H),2.00-1.87(m,8H),1.55-1.39(m,8H)。
步骤2：向[4-(5-{6-氯-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]-辛-1-基]甲醇(3.78g，8.3mmol，1.0当量)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(2.70g，9.9mmol，1.2当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.69g，2.1mmol，0.25当量)在无水二噁烷(212mL，0.04M)的溶液中添加2MK2CO3水溶液(8.5ml，16.6mmol，2.0当量)。将混合物用氩气脱气30分钟，然后在120℃处搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，通过硅藻土垫过滤，用DCM/MeOH(1:1)洗涤并减压浓缩。将所得粗品用快速色谱法(DCM/丙酮)纯化，得到[4-(5-{6-氯-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基]甲醇(3.3g，73％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝542.67。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ:8.84(m,3H),8.69(s,1H),8.32(s,1H),7.86(d,J＝4.8Hz,1H),7.12(d,J＝4.8Hz,1H),4.46(t,J＝5.4Hz,1H),3.94(d,J＝15.3Hz,3H),3.60(t,J＝10.2Hz,2H),3.11(d,J＝5.4Hz,2H),2.11-1.88(m,9H),1.49(s,8H)。
步骤3：向[4-(5-{6-氯-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基]甲醇(3.3g，6.1mmol，1当量)在DCM(609mL，0.01M)的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(3.36g，8.0mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温处搅拌2小时，然后用20％Na2S2O3水溶液和饱和NaHCO3水溶液淬灭。搅拌所得混合物直到水层变澄清。然后将后者用DCM萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物用Et2O研磨，滤出，并在过滤器上用DCM/Et2O(1:1)、Et2O和戊烷的混合物洗涤，得到标题化合物(2.8g，84％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝540.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ:9.49(s,1H),8.90-8.73(m,3H),8.70(s,1H),8.32(s,1H),7.86(d,J＝4.8Hz,1H),7.12(d,J＝4.8Hz,1H),3.95(d,J＝11.7Hz,3H),3.60(t,J＝10.3Hz,2H),2.18-1.96(m,8H),1.78(d,J＝8.1Hz,6H),1.60(q,J＝11.9,9.9Hz,2H)。
中间体E：4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡
啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
步骤1：将DIPEA(220ml，1.26mol，2.6当量)添加到4,6-二氯烟酸甲酯(100g，485mmol，1.0当量)在ACN(486ml，1M)的冷却、搅拌溶液中。滴加四氢-2H-吡喃-4-胺(65ml，631mmol，1.3当量)并且将混合物在70℃处搅拌36小时。将混合物冷却，将固体滤出并且将滤液真空浓缩。将残余物在EtOAc与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。所得残余物从己烷中重结晶，得到6-氯-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-甲酸甲酯(124.8g，92％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝272.25。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.54(s,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.00(s,1H),3.84(s,6H),3.48(td,J＝11.4,2.0Hz,2H),1.90(d,J＝10.7Hz,2H),1.46(qd,J＝11.1,4.5Hz,2H)。
步骤2：向6-氯-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-甲酸甲酯(40g，147.7mmol，1.0当量)在EtOH(246mL)的溶液中添加65重量％的一水合肼(88mL，1.18mol，8.0当量)，并且将混合物在80℃处搅拌2小时。蒸发挥发物，然后与甲苯共蒸发若干次。将残余物在50℃和5毫巴处干燥过夜，得到6-氯-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-碳酰肼(37.6g，89％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝272.05。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.87(s,1H),8.40(d,J＝7.8Hz,1H),8.27(s,1H),6.84(s,1H),4.49(s,2H),3.91-3.78(m,2H),3.77-3.64(m,1H),3.58-3.39(m,2H),1.89(d,J＝12.1Hz,2H),1.39(qd,J＝10.7,4.2Hz,2H)。
步骤3：向1,4-环己烷二甲酸单甲酯(31g，146mmol，1.1当量)在DMF(460mL)的溶液中添加DIPEA(70ml，399mmol，3.0当量)和HATU(60.7g，159.6mmol，1.2当量)，随后分批添加6-氯-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-碳酰肼(37.6g，133mmol，1.00当量)。将混合物在25℃处搅拌1.5小时。将反应物用水和冰(600mL)淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用NaHCO3水溶液、KHSO4水溶液、水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗品通过柱色谱法，用DCM/MeOH(0-10％)洗脱来纯化，得到4-(N'-{6-氯-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-羰基}肼羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(45g，72％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝465.5。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.30(s,1H),9.51(s,1H),8.39(s,1H),8.29(d,J＝7.9Hz,1H),6.90(s,1H),4.10(d,J＝4.8Hz,1H),3.90-3.78(m,2H),3.78-3.66(m,1H),3.59(s,3H),3.55-3.38(m,2H),3.17(d,J＝4.0Hz,2H),1.88(d,J＝10.8Hz,2H),1.76(s,12H),1.49-1.30(m,2H)。
步骤4：在剧烈搅拌下，在40℃处，向4-(N'-{6-氯-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-羰基}肼羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(45g，1当量)在无水THF(0.06M)的溶液中分批添加劳森试剂(1.5当量)。将所得悬浮液在75℃处搅拌2小时。在完成时，蒸发挥发物并且将残余物溶解在DCM中。将所得溶液用K2CO3水溶液洗涤并减压浓缩。将粗品通过色谱法(EtOAc/DCM，0至10％)纯化，得到4-(5-{6-氯-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(15.6g，35％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝463.6。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.89(d,J＝7.8Hz,1H),8.44(s,1H),7.06(s,1H),3.98-3.71(m,3H),3.62(s,3H),3.52(t,J＝10.1Hz,2H),2.09-1.77(m,14H),1.58-1.38(m,2H)。
步骤5：将4-(5-{6-氯-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(5g，10.8mmol，1.0当量)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(3.78g，14mmol，1.3当量)和CsOAc(6.4g，32.4mmol，3当量)溶解在无水THF(216ml，0.05M)中。将溶液用氩气脱气15分钟，并且添加[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(2.22g，2.7mmol，0.25当量)。将压力容器密封并搅拌至90℃过夜。将反应物通过硅藻土垫过滤并用DCM和MeOH洗涤。将溶剂减压浓缩并且将残余物通过柱色谱法(5％至50％，ACN/DCM)纯化，得到4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(5.1g，80％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝570.69。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.86(d,J＝2.2Hz,1H),8.81(d,J＝7.1Hz,1H),8.79(d,J＝2.2Hz,1H),8.71(s,1H),8.34(s,1H),7.86(d,J＝4.9Hz,1H),7.13(d,J＝4.8Hz,1H),4.04-3.81(m,3H),3.67-3.45(m,5H),2.21-2.08(m,2H),2.07-1.80(m,12H),1.60(q,J＝10.1Hz,2H)。
步骤6：向4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(4.1g，7.2mmol，1当量)在吡啶(72ml，0.1M)的溶液中添加碘化锂(9.73g，72mmol，10当量)，并且将所得混合物在150℃处搅拌20小时。将反应混合物真空浓缩并用等摩尔量的稀HCl酸化。将获得的残余物用柱色谱法(0至15％，IPA/DCM)纯化，得到标题化合物(1.25g，30％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝556.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.22(s,1H),9.51(s,1H),8.96(d,J＝2.1Hz,1H),8.86(d,J＝2.2Hz,1H),8.77(s,1H),8.16(s,1H),8.03(d,J＝5.0Hz,1H),7.22(d,J＝4.9Hz,1H),4.08(s,1H),4.01-3.89(m,2H),3.60(t,J＝10.2Hz,2H),2.16-1.78(m,14H),1.75-1.56(m,2H)。
中间体F：7-[5-(5-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-
(噁烷-4-基氨基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
按照与中间体T所述相同的程序合成标题化合物，不同之处在于用3,8二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯代替4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯作为起始物质。LCMS C26H27N9OS理论值：513.2，实测值：m/z＝514.3[M+H]+。
中间体G：7-[5-(5-{2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(甲基
氨基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：将2,5-二溴-1,3,4-噻二唑(970mg，4.0mmol，1.0当量)、2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(990mg，4.4mmol，1.1当量)和DIPEA(1.038ml，4.6mmol，1.5当量)在二噁烷(15mL，0.21M)中的悬浮液在120℃处搅拌1小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用DCM(20mL)萃取。将粗料通过快速色谱法，用己烷/EtOAc洗脱来纯化，得到呈黄色油状物的期望化合物(1.54g，96％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝391.3 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.83(s,4H),3.31-3.21(m,4H),1.75-1.62(m,4H),1.39(s,9H)。
步骤2：在压力容器中将7-[5-溴-4-(甲基氨基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(1.5g，4.6mmol，1.0当量)溶解在二噁烷(25ml)中，随后添加双(频哪醇合)二硼(1.39g，5.49mmol，1.2当量)和KOAc(0.89g，9.14mmol，2.0当量)。将溶液用氩气鼓泡7分钟，并且添加Pd(dppf)Cl2·DCM(0.375g，0.46mmol，0.1当量)，随后再鼓泡。然后将反应混合物移到预热的油浴中，并在90℃处搅拌过夜。UPLC显示形成产物。将反应混合物通过硅藻土滤饼过滤并蒸发至干。将粗品用于下一步骤而不经进一步纯化。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝294.2。
步骤3：在压力容器中，向2-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(1.377g，2.57mmol，1.0当量)和7-[4-(甲基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(1.0g，2.mmol，1.0当量)在二噁烷(13ml，0.2M)的溶液中添加碳酸铯(2.09g，6.42mmol，2.5当量)和乙酸钯(II)(0.115g，0.51mmol，0.2当量)。将反应物用氩气鼓泡7分钟，随后添加Xantphos(0.59g，1.03mmol，0.4当量)。将溶液用氩气再脱气3分钟，然后在120℃处搅拌过夜。LCMS显示形成产物。将反应混合物通过硅藻土滤饼过滤并蒸发至干。将粗品通过柱色谱法，用DCM/MeOH(0-10％)洗脱来纯化，得到0.415g(29％收率)的期望产物。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝558.8。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝2.2Hz,1H),8.73(d,J＝2.2Hz,1H),8.48(s,2H),8.14(s,1H),7.85(d,J＝4.8Hz,1H),7.12(d,J＝4.8Hz,1H),3.91(s,4H),3.06(d,J＝4.8Hz,3H),1.75(t,J＝5.6Hz,4H),1.40(s,9H)。
步骤4：在密封反应器中，将2-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(0.2g，0.36mmol，1.0当量)溶解在1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(1.13mL，30当量)中，并在150℃处置于微波中2小时。UPLC显示起始物质完全脱保护。将溶剂蒸发至干，并且将固体用Et2O研磨，得到呈黄色固体的期望产物146mg(87％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝458.08。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝2.2Hz,1H),8.72(d,J＝2.2Hz,1H),8.47(s,2H),8.13(s,1H),7.85(d,J＝4.8Hz,1H),7.12(d,J＝4.8Hz,1H),3.86(s,4H),3.06(d,J＝4.8Hz,3H),2.63(t,J＝5.4Hz,4H),1.87-1.60(m,4H)。
中间体H：7-(5-(5-([4,4'-联哌啶]-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(甲基氨基) 吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
按照与中间体T所述相同的程序合成标题化合物，不同之处在于用[4,4'-联哌啶]-1-甲酸叔丁酯代替4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯作为起始物质。LCMSC26H29N9S理论值：499.2，实测值：m/z＝500.4[M+H]+。
中间体I：7-[4-(甲基氨基)-5-{5-[(1r,4r)-4-(甲基氨基)环己基]-1,3,4-噻二
唑-2-基}吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：将反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸甲酯(3.0g，11.66mmol，1.0当量)溶解在DMF(20ml，0.6M)中并冷却至0℃。然后添加NaH(0.536g，13.99mmol，1.2当量)并且将反应混合物在0℃处搅拌30分钟。添加甲基碘(1.09ml，17.49mmol，1.5当量)，然后除去冷却浴并且将反应混合物在室温处搅拌过夜。TLC显示形成新斑点，将混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将粗品通过己烷:EtOAc纯化，得到1.4g(44％收率)的期望产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.58(s,3H),2.64(s,3H),2.25(tt,J＝11.7,3.6Hz,1H),1.94(dt,J＝12.3,2.6Hz,2H),1.60-1.41(m,4H),1.38(d,J＝1.6Hz,12H)。
步骤2：将(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}环己烷-1-甲酸甲酯(1.3g，4.79mmol，1.0当量)溶解在THF(18ml，0.27M)中，随后添加LiOH溶液(4.8ml，4.79mmol，2.0当量)并在室温处搅拌5小时。然后，添加另一份LiOH(2.4ml，2.39mmol，1.0当量)并且将反应混合物搅拌过夜。然后将反应混合物用饱和KHSO4溶液淬灭至pH<5并用DCM萃取，得到1.18g(96％收率)的呈游离酸的期望产物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.90-3.52(m,1H)2.65(s,3H),2.13(tt,J＝11.7,3.6Hz,1H),2.02-1.91(m,2H),1.66-1.45(m,4H),1.39(d,J＝1.2Hz,11H)。
步骤3：向6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-碳酰肼(0.84g，0.7975mmol，1.0当量)和(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己烷-1-甲酸(1.19g，4.61mmol，1.1当量)在DMF(10mL)的溶液中添加DIPEA(2.2ml，12.56mmol，3.0当量)和HATU(1.91g，5.02mmol，1.2当量)。将混合物在25℃处搅拌1小时。UPLC显示期望产物的质量。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法，用DCM:MeOH(0-10％)洗脱来纯化，得到1.18g(64％收率)的期望产物。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝440.6。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),9.78(s,1H),8.33(s,1H),8.11(s,1H),6.66(s,1H),2.82(d,3H),2.65(s,3H),2.13(tt,J＝11.7,3.6Hz,1H),2.02-1.91(m,2H),1.66-1.45(m,4H),1.39(d,J＝1.2Hz,12H)。
步骤4：向N-甲基-N-[(1r,4r)-4-{N'-[6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-羰基]肼羰基}环己基]氨基甲酸叔丁酯(1.18g，2.68mmol，1.0当量)在无水甲苯(50mL，0.05M)的悬浮液中添加劳森试剂(1.20g，2.95mmol，1.1当量)。将反应混合物在回流下搅拌1.5小时，然后用水淬灭，用饱和NaHCO3溶液洗涤，用DCM萃取并减压浓缩。将粗品通过快速柱色谱法(DCM/MeOH)纯化，得到0.7g(60％收率)的呈白色固体的期望产物。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝438.6。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝5.0Hz,1H),8.40(s,1H),6.83(s,1H),3.25-3.09(m,1H),2.98(d,J＝4.9Hz,3H),2.71(s,3H),2.21(d,J＝10.3Hz,2H),1.69(d,J＝7.4Hz,6H),1.41(s,9H)。
步骤5：向N-甲基-N-[(1r,4r)-4-{5-[6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.7g，1.6mmol，1.0当量)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(0.6g，2.23mmol，1.4当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.328g，0.4mmol，0.25当量)在无水二噁烷(30ml)的溶液中添加2MK2CO3(1.6ml，3.2mmol，2.0当量)。将溶液用氩气脱气2分钟-3分钟，然后加热至120℃并搅拌过夜。UPLC显示起始物质完全转化。将所得溶液用MeOH稀释，通过硅藻土垫过滤并浓缩至干。将粗品通过色谱法，用DCM:MeOH(0-10％)洗脱来纯化，得到0.7g(80％收率)的期望产物。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝546.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝2.2Hz,1H),8.74(d,J＝2.2Hz,1H),8.71-8.58(m,2H),8.19(s,1H),7.88(d,J＝4.8Hz,1H),7.13(d,J＝4.8Hz,1H),3.24-3.15(m,1H),3.09(d,J＝4.9Hz,3H),2.71(s,3H),2.30-2.12(m,2H),1.76-1.53(m,6H),1.42(s,9H)。
步骤6：在封闭的杯反应器中将N-甲基-N-[(1r,4r)-4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.67g，1.23mmol，1.0当量)溶解在六氟-2-丙醇(4.0ml，30.0当量)中，并在150℃处置于微波中2小时。UPLC显示起始物质完全脱保护。将溶剂蒸发至干，得到呈黄色固体的期望产物0.54g(99％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝444.97。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝2.3Hz,1H),8.73(d,J＝2.2Hz,1H),8.68-8.47(m,2H),8.18(s,1H),7.88(d,J＝4.8Hz,1H),7.13(d,J＝4.8Hz,1H),3.20-3.10(m,1H),3.09(d,J＝4.8Hz,3H),2.36-2.26(m,4H),2.20-2.08(m,2H),2.07-1.96(m,2H),1.70-1.49(m,3H),1.33-1.11(m,2H)。
中间体J：7-[4-(甲基氨基)-5-{5-[4-(哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-
基}吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
按照与中间体T所述相同的程序合成标题化合物，不同之处在于用4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯作为起始物质。LCMSC25H28N10S理论值：500.2，实测值：m/z＝501.4[M+H]+。
中间体K：7-(5-(5-(4-氨基双环[2.2.2]辛-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(甲基
氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：在0℃处，向4,6-二氯烟酸甲酯(95.0g，461mmol，1.00当量)在ACN(1000mL)的溶液中缓慢添加甲胺(288g，2.32mol，25％纯度，5.03当量)，将混合物在0℃处搅拌0.5小时，然后在25℃处搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩并用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(500mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且将滤液减压浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝20:1-10:1，Rf＝30)纯化。得到呈白色固体的期望产物(39.0g，184mmol，40.0％收率)。LCMS：m/z＝201.1(M+H)+。
步骤2：向6-氯-4-(甲基氨基)烟酸甲酯(39.0g，184mmol，1.00当量)在EtOH(300mL)的溶液中添加NH2NH2.H2O(86.6g，1.47mol，84.1mL，7.97当量)，将混合物在80℃处搅拌3小时。将反应混合物浓缩并用乙酸乙酯(500mL×4)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL×4)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物用石油醚/乙酸乙酯＝15:1(600mL)研磨。得到呈白色固体的期望产物(27.0g，120mmol，65.2％收率)。LCMS：m/z＝201.2(M+H)+
步骤3：在25℃处，向6-氯-4-(甲基氨基)烟酰肼(8.00g，35.6mmol，1.00当量)和4-(((l1-甲基)(l1-氧烷基)硼烷基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(10.5g，39.2mmol，1.10当量)在DMF(100mL)的溶液中添加DIEA(13.8g，107mmol，18.6mL，3.00当量)和HATU(16.2g，42.8mmol，1.20当量)，将混合物在25℃处搅拌1小时。将反应混合物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，将合并的有机层用水(100mL×3)、盐水(200mL)洗涤，干燥并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物。得到呈白色固体的期望产物(15.0g，32.0mmol，89.7％收率)。LCMS：m/z＝452.4(M+H)+
步骤4：向N'-(4-(((l1-甲基)(l1-氧烷基)硼烷基)氨基)双环[2.2.2]辛烷-1-羰基)-6-氯-4-(甲基氨基)烟酰肼(15.0g，32.0mmol，1.00当量)在THF(300mL)的溶液中添加劳森试剂(14.2g，35.2mmol，1.10当量)，将混合物在90℃处搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物。得到呈灰白色固体的期望产物(4.30g，9.33mmol，29.1％收率)。LCMS：m/z＝450.3(M+H)+
步骤5：在N2下，向(4-(5-(6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)氨基甲酸叔丁酯(3.80g，8.44mmol，1.00当量)、(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)硼酸(2.37g，12.67mmol，1.50当量)和K3PO4(2M，8.44mL，2.00当量)在DME(4.00mL)的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(689mg，844μmol，0.10当量)。将所得混合物在110℃处搅拌12小时。将反应混合物过滤，并且将滤液用DCM(80.0mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至DCM/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到残余物。将残余物和HCl/二噁烷(4M，4.00mL，4.53当量)的二噁烷(20mL)溶液在25℃处搅拌12小时。将混合物真空浓缩。将残余物的EtOAc(20.0mL)溶液加热至90℃并持续30分钟，并过滤三次，得到呈褐色固体的7-(5-(5-(4-氨基双环[2.2.2]辛-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(甲基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(1.67g，3.22mmol，33.7％收率，HCl)。LCMS：m/z＝557.2。
中间体L：7-[5-(5-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-
(甲基氨基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：将2,5-二溴-1,3,4-噻二唑(1.05g，4.31mmol，1.0当量)、8-Boc-3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷(1.005g，4.73mmol，1.1当量)和N,N-二异丙基乙胺(1.125ml，6.46mmol，1.5当量)在无水二噁烷(21.53ml，0.2M)中的搅拌悬浮液在120℃处加热1小时。将反应混合物用水稀释，用DCM萃取，并且将有机相在硅胶上浓缩。将粗料通过快速色谱法，使用EtOAc/己烷梯度来纯化，得到呈黄色油状物的7-[5-溴-4-(甲基氨基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(0.819g，2.18mmol，71％)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝337.3。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.37(s,2H),3.72-3.26(m,4H),2.03(m,2H),1.82(m,2H),1.50(d,J＝0.8Hz,9H)。
步骤2：在压力反应器中将7-[5-溴-4-(甲基氨基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(1.5g，4.57mmol，1.0当量)溶解在二噁烷(25ml，0.18M)中，随后添加双(频哪醇合)二硼(1.39g，5.49mmol，1.2当量)和KOAc(1.39g，14.17mmol，3.1当量)。将溶液用氩气鼓泡几分钟，并且添加Pd(dppf)Cl2·DCM(0.373g，0.46mmol，0.1当量)，随后重复鼓泡。然后将反应混合物移到预热的油浴中，并在90℃处搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并蒸发至干。将粗品用于下一步骤而不经进一步纯化。
步骤3：向7-[4-(甲基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(0.58g，1.55mmol，1.0当量)、3-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.638g，1.70mmol，1.1当量)在二噁烷(40ml，0.04M)的溶液中添加Cs2CO3(1.26g，3.86mmol，2.5当量)和Xantphos(0.358g，0.62mmol，0.4当量)。将反应物用氩气鼓泡几分钟，随后添加Pd(OAc)2(0.069g，0.31mmol，0.2当量)。将溶液用氩气脱气2分钟-3分钟，然后在120℃处搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并蒸发至干。将粗品通过FC，用DCM/MeOH(0-10％)洗脱来纯化。将主要级分通过pTLC，用DCM/MeOH(0-10％)洗脱来重新纯化，最后用Et2O研磨，得到0.190g(23％收率)的期望产物。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝544.77。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.83(d,J＝2.2Hz,1H),8.72(d,J＝2.3Hz,1H),8.51-8.43(m,2H),8.14(s,1H),7.85(d,J＝4.8Hz,1H),7.12(d,J＝4.8Hz,1H),4.28(s,2H),3.67(d,J＝11.8Hz,2H),3.37(d,2H),3.06(d,J＝4.9Hz,3H),1.91(d,J＝6.3Hz,2H),1.75(d,J＝7.4Hz,2H),1.44(s,9H)。
步骤4：在压力容器中，向3-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.120g，0.22mmol，1.0当量)中添加1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(0.7ml，30当量)，并在150℃处在微波中加热2.5小时。将溶剂蒸发至干并用Et2O研磨，得到0.080g(82％收率)的标题化合物。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝444.05。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.83(d,J＝2.3Hz,1H),8.72(d,J＝2.2Hz,1H),8.52-8.44(m,2H),8.13(s,1H),7.85(d,J＝4.8Hz,1H),7.12(d,J＝4.8Hz,1H),3.61-3.46(m,4H),3.29(s,3H),3.06(m,3H),1.70(dd,J＝9.8,6.7Hz,4H)。
中间体M：4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(甲基氨基)吡啶-3-
基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环己烷-1-甲酸盐酸盐
步骤1：向6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-碳酰肼(10.0g，49.84mmol，1.0当量)和4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(11.63g，54.83mmol，1.1当量)在DMF(175mL，0.285M)的溶液中添加DIPEA(149.53mmol，26mL，3.0当量)和HATU(22.74g，59.81mmol，1.2当量)。将混合物在25℃处搅拌2小时。将反应混合物用水/冰混合物(600mL)淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用NaHCO3水溶液、KHSO4水溶液、水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥。蒸发挥发物后，将粗品通过柱色谱法(DCM/MeOH)纯化，得到呈白色固体的4-{N'-[6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-羰基]肼羰基}双环-[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(15.6g，79％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝395.62。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ:10.23(1H,s),9.48(1H,s),8.35(1H,s),8.14(1H,br.q,J 5.1),6.66(1H,s),3.59(3H,s),2.82(3H,d,J 4.9),1.76(12H,m)。
步骤2：在氩气下，将4-{N'-[6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-羰基]肼羰基}双环-[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(5.0g，12.66mmol，1当量)溶解在THF(250mL，0.05M)中。将溶液温热至40℃，并且在剧烈搅拌期间分批添加P2S5(4.22g，18.99mmol，1.5当量)。然后，将所得悬浮液在回流下搅拌2小时(通过UPLC进行对照)。完成后，蒸发挥发物。将残余物溶解在DCM中并用饱和K2CO3溶液洗涤。用分液漏斗除去水层，并且将有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗残余物通过FC(DCM/EA)纯化，得到4-{5-[6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环己烷-1-甲酸酯(2.66g，53％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝393.4。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ:8.66(1H,br.q,J 5.2),8.38(1H,s),6.82(1H,s),3.61(3H,s),2.97(3H,d,J4.9),2.05-1.94(6H,m),1.94-1.82(6H,m)。
步骤3：向含有4-{5-[6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环己烷-1-甲酸甲酯(4.04g，10.9mmol，1.0当量)、乙酸铯(5.2g，27.2mmol，2.5当量)和Pd(dppf)Cl2·DCM(1.74g，2.2mmol，0.2当量)的THF(218ml，0.05M)溶液的氩气闪蒸烧瓶中添加7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(4.401g，16.35mmol，1.5当量)。将混合物在85℃处搅拌过夜。将混合物通过硅藻土垫过滤，真空浓缩，重新溶解在二氯甲烷中，并沉积到硅胶上。将所得固体通过快速色谱法(0至10％梯度的乙腈/DCM)纯化，得到呈黄色结晶固体的4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环己烷-1-甲酸甲酯(2.9g，56％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝474.60。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ:8.83(d,J＝2.2Hz,1H),8.72(d,J＝2.2Hz,1H),8.62(d,J＝6.0Hz,2H),8.22-8.12(m,1H),7.87(d,J＝4.8Hz,1H),7.11(d,J＝4.8Hz,1H),3.62(s,3H),3.19(s,1H),3.08(d,J＝4.9Hz,3H),2.42(d,J＝11.7Hz,1H),2.19(d,J＝10.3Hz,2H),2.03(d,J＝10.7Hz,2H),1.59(q,J＝12.3,11.2Hz,4H)。
步骤4：向4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环己烷-1-甲酸甲酯(2.9g，6.1mmol，1.0当量)在无水吡啶(61.2ml，0.1M)的溶液中添加碘化锂(8.3g，61.2mmol，10当量)，并且将所得混合物在150℃处搅拌直至完成(使用UPLC对照，24小时-48小时)。然后，将所得混合物用等摩尔量的稀HCl酸化。将获得的固体通过柱色谱法(0至20％梯度的2-丙醇/DCM)纯化，得到呈黄色固体的目标化合物(3.1g，95％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝460.23。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ:12.17(s,1H),9.59(d,J＝4.2Hz,1H),8.99(d,J＝2.0Hz,1H),8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.69(s,1H),8.15(d,J＝4.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.24(d,J＝5.0Hz,1H),3.32(m,1H),3.22(d,J＝4.8Hz,3H),2.40-2.28(m,1H),2.21(d,J＝11.8Hz,2H),2.04(s,2H),1.72-1.46(m,4H)。
中间体N：7-[4-(甲基氨基)-5-{5-[(1r,4r)-4-甲酰基环己基]-1,3,4-噻二唑-2-
基}吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：在-5℃处，向4,6-二氯烟酸甲酯(99.0g，481mmol，1.0当量)在乙腈(990mL，0.49M)的溶液中缓慢添加40重量％甲胺(208ml，2403mmol，5.0当量)，将混合物在0℃处搅拌30分钟，然后在25℃处搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩并用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗品通过柱色谱法(己烷/EtOAc，0至50％)纯化，得到呈白色固体的6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-甲酸甲酯(65.3g，68％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝202.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.50(s,1H),8.04(d,J＝5.5Hz,1H),6.74(s,1H),3.83(3H,s),2.88(d,J＝5.0Hz,3H)。
步骤2：向6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-甲酸甲酯(43g，0.21mol，1当量)在EtOH(358ml，0.6M)的溶液中添加水合肼(129ml，1.68mol，8.0当量)，并且将所得混合物在80℃处搅拌4小时(应用UPLC对照)。然后，将反应混合物冷却至室温并用DCM萃取多次。将合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩溶剂，得到呈白色结晶固体的6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-碳酰肼(34.4g，79％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝200.95。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.81(s,1H),8.21(s,1H),8.11(s,1H),6.62(s,1H),4.46(s,2H),2.82(d,J＝5.0Hz,3H)。
步骤3：向6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-碳酰肼(12.0g，59.81mmol，1.0当量)和反式-1,4-环己烷二甲酸单甲酯(12.25g，65.79mmol，1.1当量)在DMF(150mL)的溶液中添加DIPEA(179.43mmol，32mL，3.0当量)和HATU(27.29g，71.77mmol，1.2当量)。将混合物在25℃处搅拌1小时，然后用水淬灭，添加盐水并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法，用DCM/MeOH(0-10％)洗脱来纯化，得到(1r,4r)-4-{N'-[6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-羰基]肼羰基}环己烷-1-甲酸甲酯(15.5g，70％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝367.46。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.31(s,1H),9.81(s,1H),8.34(s,1H),8.12(q,J＝4.9Hz,1H),6.66(s,1H),3.60(s,3H),3.33(s,2H),2.82(d,J＝4.9Hz,3H),2.40-2.16(m,2H),2.02-1.91(m,2H),1.82(t,J＝7.2Hz,2H),1.55-1.25(m,4H)。
步骤4：在20℃处，向(1r,4r)-4-{N'-[6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-羰基]肼羰基}环己烷-1-甲酸甲酯(11.35g，30.77mmol，1当量)在无水THF(1000mL，0.03M)的溶液中添加五硫化二磷(8.9g，40.01mmol，1.3当量)。将所得混合物在50℃处老化3小时。将反应物过滤，用THF洗涤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(己烷/EA)纯化，得到(1r,4r)-4-{5-[6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环己烷-1-甲酸甲酯(4.46g，40％)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝367.48。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.65(d,J＝5.2Hz,1H),8.39(s,1H),6.82(s,1H),3.62(s,3H),3.21(td,J＝11.4Hz,3.5Hz,1H),2.98(d,J＝4.9Hz,3H),2.48-2.37(m,1H),2.22-1.96(m,4H),1.72-1.45(m,4H)。
步骤5：在氩气气氛下，将(1r,4r)-4-{5-[6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环己烷-1-甲酸甲酯(4.26g，11.61mmol，1当量)在无水THF(180.0mL，0.06M)中的溶液冷却至-15℃，并用DIBAL-H(35mL的1.0M THF溶液，34.8mmol，3.0当量)处理。30分钟后，除去冷却浴，并且使混合物温热至室温并搅拌1小时。此后，将反应物通过添加MeOH(30mL)淬灭，剧烈搅拌20分钟，随后添加饱和罗谢尔盐水溶液。将所得混合物用DCM萃取。将合并的有机层用KHSO4稀溶液、水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(DCM/ACN)纯化，得到[(1r,4r)-4-{5-[6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环己基]甲醇(3.0g，8.85mmol，1.0当量)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(3.19g，81％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝339.48。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.66(d,J＝4.6Hz,1H),8.38(s,1H),6.82(s,1H),4.46(t,J＝5.3Hz,1H),3.26(t,J＝5.8Hz,2H),3.14(tt,J＝11.9Hz,3.6Hz,1H),2.97(d,J＝4.9Hz,3H),2.22-2.10(m,2H),1.92-1.80(m,2H),1.64-1.36(m,3H),1.26-1.00(m,2H)。
步骤6：向[(1r,4r)-4-{5-[6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环己基]甲醇(3.0g，8.85mmol，1.0当量)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(3.4g，12.4mmol，1.4当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.82g，2.21mmol，0.25当量)在无水二噁烷(130ml，0.07M)的溶液中添加2M K2CO3水溶液(9ml，17.71mmol，2.0当量)。将混合物用氩气脱气30分钟，然后在120℃处搅拌25小时。将反应物用DCM稀释，通过硅藻土垫过滤，用DCM/MeOH(1:1)洗涤并真空浓缩。将残余物用柱色谱法(分别为DCM/ACN和DCM/IPA)纯化两次，得到7-[4-(甲基氨基)-5-{5-[(1r,4r)-4-(羟甲基)环己基]-1,3,4-噻二唑-2-基}吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(2.35g，60％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝446.38。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.84(d,J＝2.2Hz,1H),8.73(d,J＝2.2Hz,1H),8.64(d,J＝9.7Hz,2H),8.17(s,1H),7.87(d,J＝4.8Hz,1H),7.12(d,J＝4.8Hz,1H),4.47(t,J＝5.3Hz,1H),3.27(t,J＝5.8Hz,2H),3.22-3.11(m,1H),3.09(d,J＝4.9Hz,3H),2.23-2.13(m,2H),1.93-1.83(m,2H),1.66-1.39(m,3H),1.26-1.00(m,4H)。
步骤7：向7-[4-(甲基氨基)-5-{5-[(1r,4r)-4-(羟甲基)环己基]-1,3,4-噻二唑-2-基}吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(2.35g，5.27mmol，1当量)在DCM(1.3L，0.004M)的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(2.91g，6.86mmol，1.3当量)。将混合物在室温处搅拌过夜。将反应物用20％ Na2S2O3水溶液和饱和NaHCO3水溶液淬灭，并搅拌直到水层变澄清。将后者用DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过用DCM/Et2O(1:1)研磨来纯化，得到标题化合物(1.83g，78％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝444.22。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.63(br.d,J＝1.1Hz,1H),8.84(d,J＝2.3Hz,1H),8.74(d,J＝2.2Hz,1H),8.66(s,1H),8.65(q,J＝2.7Hz,1H),8.17(s,1H),7.88(d,J＝4.8Hz,1H),7.12(d,J＝4.8Hz,1H),3.19(ddt,J＝11.7Hz,7.0Hz,3.6Hz,1H),3.09(d,J＝4.9Hz,3H),2.41(ddt,J＝12.2Hz,7.3Hz,3.7Hz,1H),2.29-2.18(m,2H),2.14-2.02(m,2H),1.75-1.55(m,2H),1.51-1.31(m,2H)。
中间体O：4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(甲基氨基)吡啶-3-
基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环己烷-1-甲酸
步骤1：向含有4-{5-[6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环己烷-1-甲酸甲酯(4g，10.9mmol，1当量)、CsOAc(5.3g，27.3mmol，2.5当量)和Pd(dppf)Cl2·DCM(1.74g，2.18mmol，0.2当量)的THF(218ml，0.05M)溶液的氩气冲洗烧瓶中添加7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(4.4g，16.35mmol，1.5当量)。将混合物在85℃处搅拌过夜。将反应物过滤，真空浓缩，溶解在DCM中并吸附到硅胶上。将该固体通过快速色谱法(0至10％的ACN/DCM)纯化，得到呈黄色结晶固体的期望化合物(2.9g，56％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝474.60。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ:8.83(d,J＝2.2Hz,1H),8.72(d,J＝2.2Hz,1H),8.62(d,J＝6.0Hz,2H),8.22-8.12(m,1H),7.87(d,J＝4.8Hz,1H),7.11(d,J＝4.8Hz,1H),3.62(s,3H),3.19(s,1H),3.08(d,J＝4.9Hz,3H),2.42(d,J＝11.7Hz,1H),2.19(d,J＝10.3Hz,2H),2.03(d,J＝10.7Hz,2H),1.59(q,J＝12.3,11.2Hz,4H)。
步骤2：向4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环己烷-1-甲酸甲酯(2.9g，6.12mmol，1当量)在无水吡啶(61ml，0.1M)的溶液中添加碘化锂(8.27g，61.18mmol，10当量)，并且将所得混合物在150℃处搅拌24小时。将所得混合物用等摩尔量的稀HCl酸化。将获得的固体滤出并通过快速色谱法(0至20％的2-丙醇/DCM)纯化，得到呈黄色固体的期望化合物(2.5g，89％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝460.23。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ:12.17(s,1H),9.59(d,J＝4.2Hz,1H),8.99(d,J＝2.0Hz,1H),8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.69(s,1H),8.15(d,J＝4.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.24(d,J＝5.0Hz,1H),3.32(m,1H),3.22(d,J＝4.8Hz,3H),2.40-2.28(m,1H),2.21(d,J＝11.8Hz,2H),2.04(s,2H),1.72-1.46(m,4H)。
中间体P：7-[4-(甲基氨基)-5-{5-[(1r,4r)-4-(乙基氨基)环己基]-1,3,4-噻二
唑-2-基}吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：向冷却至0℃的反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸甲酯(2.0g，7.8mmol，1.0当量)在DMF(25ml，0.46M)的溶液中添加NaH(0.357g，9.32mmol，1.2当量)，并且将所得混合物在0℃处搅拌30分钟。然后，添加乙基碘(0.937ml，11.66mmol，1.5当量)，并且将反应混合物在室温处搅拌过夜。然后通过用PhMe(3×100mL)蒸发来共沸除去DMF。将50mL饱和NH4Cl水溶液添加到剩余的固体中。将所得混合物转移到分液漏斗中并用Et2O(4×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗品通过柱色谱法(己烷/EtOAc，梯度0％至20％)纯化，得到呈淡黄色粘稠油状物的(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基](乙基)氨基}环己烷-1-甲酸甲酯(1.883g，85％收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.63(s,3H),3.07(q,J＝7.1Hz,2H),2.26(t,J＝11.9Hz,1H),1.94(d,J＝12.5Hz,2H),1.55(d,J＝27.9Hz,4H),1.39(d,J＝1.7Hz,12H),1.02(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：向(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基](乙基)氨基}环己烷-1-甲酸甲酯(1.88g，6.6mmol，1.0当量)在THF(15ml，0.44M)和水(3.0mL，2.41M)的混合物的溶液中添加LiOH*H2O(0.57g，13.2mmol，2.0当量)，并且将反应混合物在室温处搅拌过夜。NMR显示底物完全消耗后，然后真空除去THF，并且将获得的水溶液用10重量％的NaHSO4溶液酸化至pH5。然后将获得的悬浮液用EtOAc(4×25mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈白色固体的(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基](乙基)氨基}环己烷-1-甲酸(1.566g，87％收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),3.07(d,J＝7.3Hz,2H),2.13(tt,J＝11.9,3.4Hz,1H),1.93(dt,J＝9.2,2.8Hz,2H),1.52(dd,J＝28.7,16.5Hz,4H),1.39(s,9H),1.33(dd,J＝12.4,3.8Hz,1H),1.02(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤3：向(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基](乙基)氨基}环己烷-1-甲酸(1.57g，5.77mmol，1.00当量)在无水DMF(15mL，0.38M)的溶液中添加DIPEA(3.0mL，17.3mmol，3.00当量)和HATU(3.29g，8.65mmol，1.5当量)。将混合物在25℃处搅拌30分钟，并且添加6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-碳酰肼(1.216g，6.06mmol，1.05当量)。在室温处2小时后，将反应物用盐水淬灭并用EtOAc(5×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将所得粗品通过柱色谱法(DCM/MeOH，梯度0至3％)纯化，得到呈淡褐色固体的期望产物(1.87g，71％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝454.4。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),9.82(s,1H),8.35(s,1H),8.12(d,J＝5.3Hz,1H),6.67(s,1H),3.13-3.06(m,2H),2.83(d,J＝4.9Hz,3H),2.23(dd,J＝14.7,4.0Hz,1H),1.85(d,J＝11.3Hz,2H),1.69-1.46(m,5H),1.41(s,9H),1.04(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤4：向N-乙基-N-[(1r,4r)-4-{N'-[6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-羰基]肼羰基}环己基]氨基甲酸叔丁酯(1.87g，4.11mmol，1.0当量)在无水THF(100mL，0.04M)的溶液中添加劳森试剂(1.83g，4.52mmol，1.1当量)。将反应混合物在90℃处搅拌2小时。真空除去挥发物，并且将残余物溶解在50mL DCM中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水相用DCM(3×50mL)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗品通过双柱色谱法(DCM/MeOH，梯度0至4％和己烷/EtOAc，梯度0至40％)纯化，得到呈白色泡沫状固体的N-乙基-N-[(1r,4r)-4-{5-[6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.794g，43％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝452.5。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝5.9Hz,1H),8.39(d,J＝1.6Hz,1H),6.82(d,J＝1.7Hz,1H),3.16(t,J＝12.0Hz,3H),2.98(d,J＝4.9Hz,3H),2.24-2.14(m,2H),1.69(d,J＝20.3Hz,7H),1.41(d,J＝2.0Hz,9H),1.12-1.01(m,3H)。
步骤5：将N-乙基-N-[(1r,4r)-4-{5-[6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.794g，1.76mmol，1.0当量)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(0.662g，2.46mmol，1.4当量)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.36g，0.44mmol，0.25当量)、K2CO3(0.485g，3.5mmol，2.0当量)在无水二噁烷(25mL，0.07M)中的悬浮液用氩气脱气2分钟-3分钟并在120℃处搅拌过夜。原料完全转化后，将反应物用MeOH稀释，通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。将粗品通过FC(DCM/ACN，梯度0至40％)纯化，得到呈黄色固体的N-乙基-N-[(1r,4r)-4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.676g，69％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝559.85。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝2.2Hz,1H),8.74(d,J＝2.3Hz,1H),8.67(s,1H),8.63(d,J＝5.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.88(d,J＝4.8Hz,1H),7.13(d,J＝4.8Hz,1H),3.26-3.12(m,3H),3.09(d,J＝4.9Hz,3H),2.21(d,J＝11.2Hz,2H),1.83-1.57(m,6H),1.42(s,9H),1.12-1.02(m,3H)。
步骤6：将N-乙基-N-[(1r,4r)-4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(0.676g，1.21mmol，1.0当量)溶解在1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(3.185mL，25当量)中并在150℃处搅拌8小时。原料完全消耗后，将反应混合物与DCM共蒸发若干次以除去痕量的HFIP。将粗品通过柱色谱法(DCM/MeOH，梯度0至30％)纯化，得到呈深黄色固体的标题化合物(0.350g，63％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝459.03。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.74(s,1H),8.65(s,2H),8.17(d,J＝3.1Hz,1H),7.87(d,J＝4.8Hz,1H),7.12(d,J＝4.7Hz,1H),4.10(s,1H),3.17(s,2H),3.09(d,J＝4.7Hz,3H),2.71-2.56(m,3H),2.16(d,J＝12.8Hz,2H),2.04(t,J＝11.7Hz,2H),1.60(q,J＝12.4Hz,3H),1.32-1.13(m,5H),1.04(t,J＝6.8Hz,3H),0.82-0.71(m,1H)。
中间体Q：7-[5-(5-{3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-
(噁烷-4-基氨基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
按照与中间体T所示相同的程序合成，不同之处在于用3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯起始物质代替4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯。LCMS C29H33N9OS理论值：555.3，实测值：m/z＝556.3[M+H]+。
中间体R：7-[5-(5-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-
[(丙-2-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
按照与中间体L所述相同的程序合成标题化合物，不同之处在于用7-{5-溴-4-[(丙-2-基)氨基]吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈代替7-[5-溴-4-(甲基氨基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈作为起始物质。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝472.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.82(d,J＝2.2Hz,1H),8.71(d,J＝2.2Hz,1H),8.56(d,J＝7.1Hz,1H),8.46(s,1H),8.18(s,1H),7.83(d,J＝4.8Hz,1H),7.11(d,J＝4.8Hz,1H),3.91(h,J＝6.5Hz,1H),3.60-3.44(m,4H),3.32-3.24(m,3H),1.69(dd,J＝10.0,6.9Hz,4H),1.34(d,J＝6.3Hz,6H)。
中间体S：7-(4-((4,4-二氟环己基)氨基)-5-(5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-
基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：在N2下，向2-溴-N-(4,4-二氟环己基)吡啶-4-胺(6.00g，20.6mmol，1.00当量)和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(6.66g，24.7mmol，1.20当量)在DME(60.0mL)的溶液中添加K3PO4(2.00M，20.6mL，2.00当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.68g，2.06mmol，0.10当量)，将混合物在N2下在100℃处搅拌2小时。将反应混合物倒入水(50.0mL)中，然后过滤并用乙酸乙酯(100mL×4)洗涤，并收集滤饼(4.0g)，真空浓缩。将滤液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，然后真空浓缩，得到残余物(2.00g)。将残余物(2.00g)通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1与二氯甲烷/甲醇＝20/1，Rf＝0.20)纯化。将通过柱色谱法分离的产物与经过滤的产物合并，得到呈黄色固体的期望产物(5.00g，14.1mmol，68.6％收率)。LCMS：m/z＝354.3(M+H)+。
步骤2：在0℃处，向7-(4-((4,4-二氟环己基)氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(5.50g，15.5mmol，1.00当量)在MeCN(230mL)和DCM(230mL)的溶液中添加NBS(2.49g，14.0mmol，0.90当量)在MeCN(45.0mL)和DCM(45.0mL)中的溶液，将混合物在0℃处搅拌0.5小时。将反应混合物真空浓缩。将粗产物在25℃处用乙酸乙酯(20.0mL)研磨30分钟，得到呈黄色固体的期望产物(6.00g，13.8mmol，89.1％收率)，该黄色固体通过LCMS确认。LCMS：m/z＝432.2(M+H)+。
步骤3：在N2下，向7-(5-溴-4-((4,4-二氟环己基)氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(480mg，1.11mmol，1.00当量)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(563mg，2.22mmol，2.00当量)在二噁烷(10.0mL)和DMF(5.00mL)的溶液中添加KOAc(326mg，3.33mmol，3.00当量)和Pd(PPh3)2Cl2(116mg，166μmol，0.15当量)，然后将混合物在80℃处搅拌2小时。将粗料过滤，并且将滤液真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(FA条件)纯化，然后通过冷冻干燥浓缩，得到呈黄色固体的期望产物(1.40g，2.87mmol，23.5％收率)。LCMS：m/z＝398.2(M+H)+。
步骤4：在N2下，向(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((4,4-二氟环己基)氨基)吡啶-3-基)硼酸(700mg，1.43mmol，1.00当量，FA)和4-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(525mg，1.51mmol，1.05当量)在DME(15.0mL)的溶液中添加XPhos Pd G3(121mg，143μmol，0.10当量)和K3PO4(2.00M，1.79mL，2.50当量)。将混合物在N2下在100℃处搅拌1小时。将反应物倒入水(20.0mL)中，然后过滤并用乙酸乙酯(10.0mL×4)洗涤，将滤液用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取，然后真空浓缩，得到残余物。然后将通过HPLC确认并通过制备型HPLC纯化的残余物通过冷冻干燥浓缩，得到呈黄色固体的期望产物(600mg，965μmol，33.6％收率)。LCMS：m/z＝622.2(M+H)+。
步骤5：向4-(5-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((4,4-二氟环己基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，965μmol，1.00当量)在EtOAc(2.00mL)的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，2.57mL，10.6当量)，然后将混合物在25℃处搅拌15分钟。将混合物真空浓缩。将粗产物在25℃处用乙酸乙酯(1.00mL)研磨15分钟，然后过滤，并且将滤饼真空浓缩，得到呈黄色固体的7-(4-((4,4-二氟环己基)氨基)-5-(5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(310mg，511μmol，52.9％收率，HCl)，该黄色固体通过LCMS确认。LCMS：m/z＝522.1(M+H)+。1H NMR:400MHz,DMSO-d6.δ9.78(d,J＝7.2Hz,1H),9.57(s,2H),9.01(d,J＝2.0Hz,1H),8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(s,1H),8.30(d,J＝5.2Hz,1H),8.16(s,1H),7.26(d,J＝4.8Hz,1H),4.24-4.17(m,2H),3.72-3.69(m,5H),3.23(s,2H),2.17-2.10(m,6H),1.76-1.73(m,2H)。
中间体T：7-[5-(5-{4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(异丙
基氨基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：将二溴噻二唑(500mg，2.05mmol)和4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(435mg，1当量)溶解在DIEA(0.6mL，1.75当量)和二噁烷(0.15M)中，随后在密封的小瓶中加热至110℃。将反应物搅拌1.5小时，随后冷却并在硅胶上浓缩。硅胶柱色谱法(0-5％甲醇/DCM)提供期望产物(0.105g，14％)。LCMS C13H19N4BrO2S理论值：374.0，实测值：m/z＝320.9[M-叔丁基]+。
步骤2：将6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(异丙基氨基)吡啶-3-基硼酸(90mg，0.28mmol)、碳酸铯(0.2g，2.2当量)、XantPhos(0.06g，0.4当量)、乙酸钯(13mg，0.2当量)和7-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(105mg，1当量)在微波小瓶中合并，随后添加二噁烷(8mL)。然后将反应混合物用氮气吹扫1分钟，并在微波反应器中在145℃处搅拌30分钟。然后将反应物用硅藻土过滤并在硅胶上浓缩。色谱法(0-10％甲醇/DCM)提供期望中间体。将该物质在室温处溶解在DCM:TFA(DCM与TFA的比率为5:1，0.1M)中并且将其搅拌3小时。将反应物浓缩并通过C18柱反相色谱法(0-100％ ACN/水，0.1％ TFA)纯化，随后冷冻干燥过夜，得到期望产物(28mg，21％收率)。
LCMS C24H25N9S理论值：471.2，实测值：m/z＝472.3[M+H]+。
中间体U：[5-(5-{4-甲酰基双环[2.2.2]辛烷-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(甲
基氨基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：将4-{5-[6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(3.8g，9.67mmol，1当量)在无水THF(270mL，0.036M)中的溶液在氩气气氛下冷却至-15℃，并用DIBAL-H(29mL，1.0M THF溶液，29.02mmol，3当量)处理。30分钟后，除去冷却浴，并且将反应物温热至室温并搅拌1小时。然后将混合物通过添加MeOH(30mL)淬灭并剧烈搅拌20分钟，随后添加饱和罗谢尔盐水溶液。将所得混合物用DCM萃取，并且将合并的有机层用饱和NH4Cl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩。将粗品通过柱色谱法(用DCM/ACN洗脱)纯化，得到3.25g的(4-{5-[6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇(92％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝365.46。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.68(q,J＝5.2Hz,1H),8.38(s,1H),6.81(s,1H),4.46(t,J＝5.4Hz,1H),3.10(d,J＝5.0Hz,2H),2.97(d,J＝4.9Hz,3H),2.00-1.89(m,6H),1.56-1.45(m,6H)。
步骤2：向(4-{5-[6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇(1.8g，4.93mmol，1.0当量)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(1.59g，5.92mmol，1.2当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.01g，1.23mmol，0.25当量)在无水二噁烷(125mL，0.04M)的溶液中添加2M K2CO3水溶液(5ml，9.87mmol，2.0当量)。将反应混合物用氩气脱气30分钟，然后在120℃处搅拌25小时。将反应混合物用DCM稀释，通过硅藻土垫过滤，用DCM/MeOH(1:1)洗涤，并减压浓缩。将粗品用柱色谱法(DCM/丙酮和DCM/IPA)纯化两次，得到7-(5-{5-[4-(羟甲基)双环[2.2.2]辛-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-4-(甲基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(1.46g，63％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝472.40。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.83(d,J＝2.2Hz,1H),8.72(d,J＝2.3Hz,1H),8.65(br.q,J＝4.9Hz,1H),8.63(s,1H),8.16(s,1H),7.87(d,J＝4.8Hz,1H),7.11(d,J＝4.8Hz,1H),4.46(t,J＝5.4Hz,1H),3.11(d,J＝5.4Hz,2H),3.07(d,J＝4.8Hz,3H),2.01-1.90(m,6H),1.57-1.46(m,6H)。
步骤3：向7-(5-{5-[4-(羟甲基)双环[2.2.2]辛-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-4-(甲基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(1.46g，3.10mmol，1当量)在DCM(900mL，3.44mM)的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(1.71g，4.02mmol，1.3当量)。将反应混合物在室温处搅拌2小时，然后用20％Na2S2O3水溶液和饱和NaHCO3水溶液淬灭。搅拌混合物直到水层变透明。将水层用DCM萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩。将所得粗品用Et2O研磨，过滤，并且将过滤的固体用DCM/Et2O(1:1)、Et2O和戊烷的混合物洗涤，得到标题化合物(1.28g，88％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝470.15。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.49(s,1H),8.85(d,J＝2.2Hz,1H),8.75(d,J＝2.2Hz,1H),8.67(s,1H),8.64(q,J＝5.1Hz,1H),8.19(s,1H),7.88(d,J＝4.8Hz,1H),7.13(d,J＝4.8Hz,1H),3.09(d,J＝4.9Hz,3H),2.09-1.98(m,6H),1.82-1.71(m,6H)。
中间体V：7-[4-(甲基氨基)-5-{5-[4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-
基}吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
按照与中间体T所示相同的程序合成，不同之处在于用4-哌嗪-1-基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯作为起始物质。LCMS C25H28N10S理论值：500.2，实测值：m/z＝501.5[M+H]+。
中间体W：7-{4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]-5-[5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻
二唑-2-基]吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：将DIPEA(17.96ml，138.98mmol，3.5当量)添加到3-甲基-3-氧杂环丁胺-HCl(4.9g，39.7mmol，1当量)在DMF(39.7ml，1M)的搅拌溶液中。然后，添加2-氯-4-氟吡啶(7.4mL，79.4mmol，2当量)并且将混合物在密封管中加热至100℃并持续32小时。通过在旋转蒸发器上蒸发除去过量的试剂和DMF。将残余物(16.25g)用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液调至pH＝8。分离各层并且将有机层用DCM萃取4次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在旋转蒸发器上浓缩。将粗品通过FC(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到5.17g(54％收率)的2-氯-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-4-胺。[M+H]+＝199.50m/z。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝5.8Hz,1H),7.41(s,1H),6.36-6.25(m,2H),4.60(d,J＝6.1Hz,2H),4.51(d,J＝6.2Hz,2H),1.56(s,3H)。
步骤2：在400ml玻璃反应器中，向2-氯-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-4-胺(5.904g，24.668mmol，1.0当量)在二甲氧基乙烷(123.33ml，0.2M)的溶液中添加7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(9.293g，34.532mmol，1.4当量)和磷酸三钾(10.686g，49.335mmol，2.0当量)。通过抽空反应器并用氩气回填(三次)来使混合物脱气。添加Xphos Pd G3(1.491g，1.726mmol，0.07当量)并且将抽空-回填程序重复三次。将反应器密封并且将混合物在120℃处搅拌过夜。将混合物用DCM稀释并浓缩。将残余物通过硅胶FC(DCM/EA 100:0至0:100)纯化，得到4.83g(55％收率)的呈黄色固体的7-{4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈。[M+H]+＝306.46m/z。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝2.2Hz,1H),8.68(d,J＝2.2Hz,1H),8.19(d,J＝5.7Hz,1H),7.81-7.71(m,2H),7.28(s,1H),7.09(d,J＝4.8Hz,1H),6.29(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),4.69(d,J＝6.0Hz,2H),4.55(d,J＝6.0Hz,2H),1.64(s,3H)。
步骤3：在0℃处，向7-{4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(3.944g，11.625mmol，1.0当量)在无水乙腈(136.78ml，0.085M)和无水二甲基甲酰胺(35.23ml，0.33M)的溶液中一次性添加N-溴琥珀酰亚胺(1.966g，11.046mmol，0.95当量)在无水乙腈(14.53ml，0.8M)中的溶液。将混合物在0℃处搅拌45分钟。将形成的沉淀物滤出并干燥，得到7-{5-溴-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(2.1g，5.465mmol，47％)。将滤液浓缩并通过FC(硅胶，DCM与DCM/EA7:3)纯化，得到另外的1.57g(35％收率)的7-{5-溴-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈。[M+H]+＝386.26m/z。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝2.2Hz,1H),8.80(d,J＝2.2Hz,1H),8.43(s,1H),7.79(d,J＝4.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.09(d,J＝4.8Hz,1H),6.78(s,1H),4.79(d,J＝6.3Hz,2H),4.58(d,J＝6.4Hz,2H),1.71(s,3H)。
步骤4：在玻璃压力反应器中，向7-{5-溴-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(3.65g，9.499mmol，1.0当量)在无水二噁烷(279.39ml，0.034M)的溶液中添加4-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.594g，9.499mmol，1.0当量)。将反应器抽空并用氩气回填三次。添加乙酸钯(II)(0.213g，0.949mmol，0.1当量)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(1.099g，1.899mmol，0.2当量)、碳酸铯(12.38g，37.997mmol，4.0当量)和碘化亚铜(I)(0.362g，1.901mmol，0.2当量)并且将反应器密封。将混合物在105℃处搅拌3小时。UPLC指示SM部分转化。添加乙酸钯(II)(0.107g，0.477mmol，0.05当量)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.55g，0.951mmol，0.1当量)、碳酸铯(6.19g，18.998mmol，2.0当量)和碘化亚铜(I)(0.181g，0.95mmol，0.1当量)并且将反应器抽空并用氩气回填三次。将反应器重新密封并且将混合物在105℃处搅拌过夜。添加另一份乙酸钯(II)(0.107g，0.477mmol，0.05当量)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.55g，0.951mmol，0.1当量)、碳酸铯(6.19g，18.998mmol，2.0当量)和碘化亚铜(I)(0.181g，0.95mmol，0.1当量)，并且在抽空并用氩气回填并密封后，将混合物在105℃处搅拌4小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液并且将残余物通过FC(硅胶，DCM与DCM/乙酸乙酯1:1)纯化，得到1.11g(20％收率)的标题化合物。将两种另外的不纯级分(F2-0.97g和F4-0.73g)通过FC(二氧化硅，DCM与DCM/乙酸乙酯1:1)重新纯化，合并并再次重新纯化(二氧化硅，DCM与DCM/ACN 6:4)，得到另外0.31g(6％收率)的4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。[M+H]+＝573.92m/z。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.84(t,J＝1.8Hz,2H),8.55(s,1H),7.89-7.84(m,2H),7.12(d,J＝4.8Hz,1H),4.78(d,J＝6.4Hz,2H),4.71(d,J＝6.2Hz,2H),3.54(q,J＝5.5Hz,8H),1.79(s,3H),1.44(s,9H)。
步骤5：向4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.134g，1.917mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(35.2ml，32.0体积)的溶液中添加三氟乙酸(1.477ml，19.171mmol，9.998当量)。将混合物在室温处搅拌90分钟。UPLC指示没有转化。添加三氟乙酸(0.739ml，9.592mmol，5.003当量)并继续搅拌90分钟。UPLC指示完全转化。将混合物浓缩并用DCM蒸发三次。将残余物用乙醚(150ml)研磨。将所得固体(TFA盐)通过RP FC(C18二氧化硅，水与水/ACN 1:1，含0.1％ FA)纯化，得到0.545g(59％收率)的呈TFA盐的7-{4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]-5-[5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝474.32。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,3H),8.86(q,J＝2.2Hz,2H),8.58(s,1H),7.87(d,J＝4.9Hz,2H),7.13(d,J＝4.8Hz,1H),4.78(d,J＝6.3Hz,2H),4.73(d,J＝6.2Hz,2H),3.83-3.72(m,4H),3.32(s,4H),1.79(s,3H)。
中间体X：7-{4-[(氰基甲基)氨基]-5-[5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡
啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；三氟乙酸盐
步骤1：将DIPEA(23.4ml，133.6mmol，3当量)添加到2-溴-4-氟吡啶(7.84g，44.55mmol，1当量)在NMP(63ml，0.71M)的搅拌溶液中。分批添加氨基乙腈-HCl(6.31g，66.82mmol，1.5当量)并且将混合物在压力小瓶中加热至120℃。12小时后，添加另一份氨基乙腈-HCl(3g，31.77mmol，0.7当量)和DIPEA(16ml，91.35mmol，2当量)。将反应物在120℃处搅拌12小时。将反应物用水稀释并用EA萃取。EA用水、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。粗品用FC己烷/EA(0至95％)纯化，得到6.0g(64％收率)的7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈。[M+H]+＝214.1m/z。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)7.94(1H,d,J＝5.7Hz),7.43(1H,t,J＝6.4Hz),6.88(1H,d,J＝2.2Hz),6.70(1H,dd,J＝5.7,2.2Hz),4.41(2H,d,J＝6.4Hz)。
步骤2：向2-[(2-溴吡啶-4-基)氨基]乙腈(6.5g，30.65mmol，1.0当量)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(11.55g，42.91mmol，1.4当量)和Xphos Pd G3(1.3g，1.53mmol，0.05当量)在DME(153ml，0.2M)的溶液中添加2MK3PO4水溶液(31ml，61.31mmol，2.0当量)。将溶液用氩气脱气2分钟-3分钟，然后加热至120℃并持续5小时。UPLC显示起始物质完全转化。将所得溶液用DCM稀释并浓缩至干。将粗品通过FC，用EA:DCM(0至85％)洗脱来纯化，得到4.29g(47％收率)的7-{4-[(氰基甲基)氨基]吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈。[M+H]+＝275.38m/z。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.82(1H,d,J＝2.2Hz),8.65(1H,d,J＝2.3Hz),8.36(1H,d,J＝5.6Hz),8.03(1H,d,J＝2.3Hz),7.79(1H,d,J＝4.7Hz),7.40(1H,t,J＝6.4Hz),7.10(1H,d,J＝4.8Hz),6.69(1H,dd,J＝5.7,2.4Hz),4.42(2H,d,J＝6.3Hz)。
步骤3：将7-{4-[(氰基甲基)氨基]吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(4.81g，17.54mmol，1当量)溶解在ACN/DCM/DMF(10:5:1)混合物(1.5L，0.011M)中，并且在室温处一次性添加N-溴琥珀酰亚胺(2.81g，15.78mmol，0.9当量)。将反应物在室温处搅拌30分钟。完成后，蒸发混合物，并且将粗品用FC，通过DCM/EtOAc洗脱来纯化，得到2.0g(35％收率)的7-{5-溴-4-[(氰基甲基)氨基]吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈。[M+H]+＝355.18m/z。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)8.84(1H,d,J＝2.3Hz),8.64(1H,d,J＝2.2Hz),8.52(1H,s),8.14(1H,s),7.79(1H,d,J＝4.8Hz),7.12(1H,d,J＝4.8Hz),7.00(1H,t,J＝6.2Hz),4.47(2H,d,J＝6.2Hz)。
步骤4：在压力小瓶中，将7-{5-溴-4-[(氰基甲基)氨基]吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(1.04g，2.83mmol，1.0当量)溶解在二噁烷(30ml，0.1M)和DMF(10mL，0.3M)中，随后添加双(频哪醇合)二硼(1.44g，5.66mmol，2.0当量)和KOAc(0.86g，8.789mmol，3.1当量)。将溶液用氩气脱气几分钟，并且添加Pd(PPh3)2Cl2(0.2g，0.283mmol，0.1当量)，随后重复脱气。将反应混合物在80℃处搅拌24小时。UPLC显示完全转化。将反应混合物用EtOAc稀释并用H2O、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。将粗品用己烷研磨以除去过量的双(频哪醇合)二硼，滤出，干燥，并用于下一步骤而不经另外的纯化。
步骤5：在玻璃反应器中，向7-{4-[(氰基甲基)氨基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(3.17g，7.93mmol，1.0当量)在无水二噁烷(140mL，0.06M)的溶液中添加4-(5-溴-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.77g，7.93mmol，1.0当量)。将反应器抽空并用氩气回填三次。添加四氟硼酸三叔丁基鏻(0.23g，0.793mmol，0.1当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.363g，0.397mmol，0.05当量)和氟化铯(3.61g，23.79mmol，3.0当量)。将抽空-回填重复三次，将反应器密封，并且将混合物在70℃处搅拌12小时。添加额外量的四氟硼酸三叔丁基鏻(0.23g，0.793mmol，0.1当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.363g，0.397mmol，0.05当量)和氟化铯(3.61g，23.79mmol，3.0当量)。将抽空-回填重复三次，将反应器密封，并且将混合物在70℃处搅拌12小时。将混合物冷却至室温，用DCM(200ml)稀释并过滤。将残余物通过FC(DCM/i-PrOH和DCM/丙酮)纯化两次，得到0.108g(3％收率)的4-(5-{4-[(氰基甲基)氨基]-6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。[M+H]+＝543.65m/z。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91-8.83(2H,m),8.68(1H,d,J＝2.3Hz),8.61(1H,s),8.30(1H,s),7.88(1H,d,J＝4.8Hz),7.15(1H,d,J＝4.9Hz),4.70(2H,d,J＝6.1Hz),3.64-3.48(9H,m),1.44(9H,s)。
步骤6：向4-(5-{4-[(氰基甲基)氨基]-6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(108mg，0.199mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(5ml，0.4M)的溶液中添加三氟乙酸(5ml，65.68mmol，330当量)。将混合物在室温处搅拌3小时。将混合物浓缩并用DCM共蒸发三次。将残余物用乙醚研磨，过滤，并用乙醚洗涤。将所得固体通过RP FC(C18二氧化硅，ACN/H2O与0.1％ FA)纯化，得到66.5mg(58％收率)的呈黄色固体的7-{4-[(氰基甲基)氨基]-5-[5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；三氟乙酸盐(N-51)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝443.21。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.08(2H,br.s),8.87(1H,d,J＝2.3Hz),8.83(1H,t,J＝6.2Hz,重叠),8.68(1H,d,J＝2.2Hz),8.62(1H,s),8.30(1H,s),7.88(1H,d,J＝4.8Hz),7.15(1H,d,J＝4.8Hz),4.71(2H,d,J＝6.1Hz),3.86-3.68(4H,m),3.35-3.27(4H,m)。
中间体Y：7-{4-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]-5-[5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-
基]吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：将DIPEA(27ml，156mmol，3.5当量)添加到氧杂环丁烷-3-胺-HCl(4.89mg，44.6mmol，1当量)在DMF(45ml，1M)的冷却、搅拌溶液中。然后，添加2-氯-4-氟吡啶(8.3ml，90mmol，2当量)并且将混合物在密封管中加热至90℃。在完成时，减压除去溶剂。将残余物在EtOAc与水之间分配。将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过FC(丙酮/DCM 10％至50％)纯化，得到2-氯-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-4-胺(3.2g，38％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝185.10。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)7.85(d,J＝5.8Hz,1H),7.63(d,J＝6.3Hz,1H),6.55-6.33(m,2H),4.85(t,J＝6.6Hz,2H),4.65(dt,J＝12.8,6.3Hz,1H),4.41(t,J＝6.1Hz,2H)。
步骤2：向2-氯-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-4-胺(2.59g，13.9mmol，1.0当量)在DME(200ml，0.07M)的溶液中添加K3PO4(6.09g，27.8mmol，2当量)。将溶液用氩气脱气20分钟，然后添加7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(5.24g，19.5mmol，1.4当量)和XPhos Pd G3(841mg，0.97mmol，0.07当量)。将压力容器密封并加热至120℃过夜。将反应物在硅藻土垫上过滤。将后者用DCM和MeOH洗涤。将母液减压蒸发并且将残余物通过FC(5％至50％的ACN/DCM)纯化，得到7-{4-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(1.9g，46％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝292.37。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝2.2Hz,1H),8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.21(d,J＝5.7Hz,1H),7.85(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(d,J＝4.8Hz,1H),7.52(d,J＝5.9Hz,1H),7.08(d,J＝4.8Hz,1H),6.40(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),4.89(t,J＝6.5Hz,2H),4.68(dt,J＝12.6,6.1Hz,1H),4.50(t,J＝6.1Hz,2H)。
步骤3：将7-{4-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(1.9g，6.52mmol，1当量)在ACN/DMF的4:1混合物(75ml，0.086M)中的溶液冷却至0℃。将N-溴琥珀酰亚胺(1.1g，6.2mmol，0.95当量)溶解在ACN(5ml)中并一次性添加。将溶液在0℃处搅拌直至完成(4分钟)，并通过TLC(AcOEt/己烷1:1)监测。形成沉淀物。通过过滤收集沉淀物，并且将固体充分干燥以除去残留的DMF和ACN，得到2-溴-1,3,4-噻二唑(1.35g，56％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝370.20。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝2.2Hz,1H),8.79(d,J＝2.2Hz,1H),8.45(s,1H),7.78(d,J＝4.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.09(d,J＝4.8Hz,1H),6.87(d,J＝3.1Hz,1H),4.94(d,J＝3.2Hz,2H),4.76-4.66(m,3H)。
步骤4：向2-溴-1,3,4-噻二唑(5g，30.3mmol，1.0当量)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(14.4g，75.75mmol，2.5当量)在正丁醇(63mL，0.48M)的溶液中添加DIPEA(22mL，121.2mmol，4.0当量)。将反应混合物在油浴中在120℃处加热1小时。将反应混合物冷却，真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物用50mL AcOEt和100mL H2O稀释并用AcOEt(5×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并真空蒸发，得到深红色结晶固体的粗产物。将该化合物用FC(己烷/AcOEt 0至100％)纯化，得到7-{5-溴-4-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(5.73g，收率69％)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝271.20，1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.85(s,1H),3.47(s,8H),1.43(s,9H)。
步骤5：将7-{5-溴-4-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(1.3g，3.51mmol，1当量)、4-(1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.05mg，3.86mmol，1.1当量)、CuI(134mg，0.7mmol，0.2当量)、Xantphos(406mg，0.7mmol，0.2当量)和Cs2CO3(4.58mg，14mmol，4.0当量)在无水二噁烷(104mL，0.03M)中的悬浮液用氩气脱气15分钟并且添加Pd(OAc)2(80mg，0.35mmol，0.1当量)。将压力容器密封并在105℃处加热过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，用AcOEt洗涤，并且真空蒸发溶剂。将粗品通过FC(具有20g二氧化硅干负载量的320g柱，ACN/DCM梯度0至100％，25CV)纯化。将残余物用Et2O研磨(超声处理15分钟)并过滤，得到4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸酯(692mg，35％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝560.58。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝4.8Hz,1H),8.85(d,J＝2.3Hz,1H),8.82(d,J＝2.2Hz,1H),8.56(s,1H),7.91(s,1H),7.86(d,J＝4.9Hz,1H),7.12(d,J＝4.9Hz,1H),5.07(t,J＝6.6Hz,2H),4.88(dd,J＝11.4,5.9Hz,1H),4.59(t,J＝6.2Hz,2H),3.55(d,J＝5.6Hz,7H),3.47(s,5H),1.44(s,7H),1.43(s,6H)。
步骤6：将4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(692mg，1.24mmol，1.0当量)在HFIP(4.0mL)中的溶液在微波反应器中在140℃处加热1小时。将反应混合物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(64mg，18％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝459.96。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝4.6Hz,1H),8.84(d,J＝2.3Hz,1H),8.81(d,J＝2.2Hz,1H),8.55(s,1H),7.90(s,1H),7.85(d,J＝4.8Hz,1H),7.12(d,J＝4.9Hz,1H),5.06(t,J＝6.7Hz,2H),4.93-4.82(m,1H),4.59(t,J＝6.2Hz,2H),3.56-3.48(m,4H),2.98-2.83(m,4H)。
中间体Z：7-[4-(环丙基氨基)-5-[5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-2-
基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8g，42.9mmol，1.0当量)在无水THF(150ml，0.3M)的搅拌溶液中添加TEA(19ml，129mmol，3.0当量)和1,1'-硫代羰基二咪唑(11.5g，51.54mmol，1.2当量)，并且将反应混合物在室温处搅拌2小时。然后，将溶液逐滴转移到一水合肼(9.6ml，129mmol，3当量)在THF(50ml)中的溶液。通过TLC监测反应的完成。将反应混合物用水(500mL)稀释并且水层用EtOAc(2×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物从AcOEt/己烷(1:2)中重结晶，得到4-(氨基硫代氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.09g，89％收率)。ESI(-)[M-H]+＝259.38。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)d 9.13(s,1H),4.76(s,2H),3.79-3.62(m,4H),3.42-3.25(m,4H),1.41(s,9H)。
步骤2：在氩气下，向起始4,6-二氯烟酸(5.645g，29.11mmol，1.1当量)在无水DCM(90ml，0.3M)的溶液中添加Et3N(4.4ml，1.2当量)，并且将溶液冷却至-15℃。滴加氯甲酸异丁酯(3.85ml，1.1当量)，保持温度在-15℃处。然后将溶液在-15℃处保持1小时。然后，分批添加4-(氨基硫代氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.89g，26.2mmol，1.0当量)，并且将反应物在室温处搅拌过夜。在完成时，将溶液用NaHCO3处理并用DCM(3×50ml)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将粗残余物用Et2O研磨并过滤，得到4-{[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲酰肼]甲硫酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.2g，70％收率)。ESI(-)[M-H]+＝434.00。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),9.94(s,1H),8.71(s,1H),7.97(s,1H),3.99-3.80(m,4H),3.47-3.37(m,4H),1.42(s,9H)。
步骤3a：将4-{[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲酰肼]甲硫酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.211g，9.21mmol，1.0当量)在硫酸(31ml，552.6mmol，60当量)中的溶液在室温处搅拌过夜。将反应物倒入冰(约200ml)中，同时剧烈搅拌。然后小心地分批添加K2CO3直至pH>9。将K2SO4滤出并用DCM洗涤若干次。将产物用DCM(3×200ml)从水相中萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到1-[5-(4,6-二氯吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪(2.276g，77％收率)。ESI(+)[M+H]+＝316.28。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.02(s,1H),3.50-3.45(m,4H),2.87-2.78(m,4H)。
步骤3b：向1-[5-(4,6-二氯吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪(2.276g，7.2mmol，1.0当量)在DCM(14ml，0.5M)的溶液中添加TEA(1.2ml，8.6mmol，1.2当量)，并且将反应物搅拌5分钟，并且添加Boc2O(1.9g，8.6mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温处搅拌1小时。在完成时，将溶液减压蒸发至干。将粗固体悬浮在己烷中并过滤，得到4-[5-(4,6-二氯吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.8g，93％收率)。ESI(+)[M+H]+＝360.34。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.04(s,1H),3.63-3.46(m,8H),1.43(s,9H)。
步骤4：向4-[5-(4,6-二氯吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.4g，3.4mmol，1.0当量)在叔丁醇/THF的1:3混合物(45ml，0.075M)的溶液中添加环丙胺(2.4ml，33.6mmol，10当量)，并且将反应混合物加热至90℃并持续24小时。在完成时，将溶液减压蒸发，用水(100ml)稀释，并用DCM(20ml×3)萃取。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到4-{5-[6-氯-4-(环丙基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.33g，81％)。ESI(+)[M+H]+＝437.70。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.23(s,1H),7.05(s,1H),3.52(s,8H),2.73-2.59(m,1H),1.43(s,9H),0.90(q,J＝6.6Hz,2H),0.57(p,J＝4.8Hz,2H)。
步骤5：向4-{5-[6-氯-4-(环丙基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.33g，3mmol，1.0当量)在DME(40ml，0.07M)的溶液中添加K3PO4(1.332g，6mmol，2.0当量)，并且将混合物用氩气脱气10分钟。添加7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(1.147g，4.262mmol，1.4当量)和XPhos PdG3(0.184g，0.213mmol，0.07当量)，并且将压力容器密封。将混合物在120℃处搅拌过夜。减压蒸发溶剂。将粗品通过FC(0至10％的i-PrOH/DCM，25CV)纯化，得到4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(环丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，20％收率)。ESI(+)[M+H]+＝544.48。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,2H),9.12(s,1H),8.92(s,1H),8.84(s,1H),8.60(s,1H),8.52(s,1H),8.05(s,1H),7.19(s,1H),3.80(s,4H),3.30(s,4H),2.83(s,1H),1.41(s,9H),1.06(s,2H),0.70(s,2H)。
步骤6：将4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(环丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.22mmol，1.0当量)在DCM(1ml，0.3M)中的溶液冷却至0℃。然后，滴加TFA(0.17ml，2.2mmol，10当量)并且将混合物在室温处搅拌3小时。在完成时，将混合物蒸发至干。将粗品悬浮在Et2O中并超声处理30分钟。将悬浮液过滤，得到95mg(45％收率)的呈黄色固体的标题化合物(TFA盐)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝444.48。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,2H),9.12(s,1H),8.92(s,1H),8.84(s,1H),8.60(s,1H),8.52(s,1H),8.05(s,1H),7.19(s,1H),3.80(s,4H),3.30(s,4H),2.83(s,1H),1.06(s,2H),0.70(s,2H)。
中间体AA：7-[4-(乙基氨基)-5-[5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-2-
基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
/>
步骤1：将4-[5-(4,6-二氯吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.4g，3.36mmol，1.0当量)在叔丁醇(22ml，0.15M)和2M乙胺的THF溶液(2ml，7.1mmol，20.0当量)中的混合物在90℃处加热过夜。然后减压蒸发所有挥发物，并且将残余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，干燥并蒸发溶剂。将粗品用己烷研磨，得到1.35g(94％收率)的4-{5-[6-氯-4-(乙基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。ESI(+)[M+H]+＝425.64。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),d:8.59(t,J＝5.0Hz,1H),8.20(s,1H),6.81(s,1H),3.52(m,8H),3.32(br q,2H),1.43(s,9H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：将4-{5-[6-氯-4-(乙基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.6g，3.77mmol，1.0当量)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(1.42g，5.27mmol，1.4当量)、K3PO4(1.648g，7.531mmol，2.0当量)和XPhos Pd G3(0.228g，0.264mmol，0.07当量)悬浮在二甲氧基甲烷(54ml，0.07M)中。将混合物用氩气脱气20分钟并在120℃处搅拌过夜。将粗品通过FC(硅胶，二氯甲烷/乙腈1:1)纯化，得到1.2g(60％收率)的呈黄色固体的4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(乙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。ESI(+)[M+H]+＝533.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ:8.84(d,J＝2.2Hz,1H),8.72(d,J＝2.2Hz,1H),8.48(m,1H),8.16(s,1H),7.85(d,J＝4.8Hz,1H),7.12(d,J＝4.8Hz,1H),3.54(br m,10H),1.44(s,9H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3：将4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(乙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g，2.25mmol，1.0当量)溶解在乙酸(15ml，0.15M)中，并且添加HCl的乙醚溶液(6g，22.57mmol，10当量)，并且将反应物在室温处搅拌2小时。应用UPLC监测。然后，蒸发所有挥发物，并且将粗残余物用2-丙醇和乙醚的混合物研磨，得到0.5g(50％收率)的呈黄色固体的标题化合物。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝432.21。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ:8.83(s,1H),8.71(s,1H),8.49(d,J＝13.2Hz,2H),8.15(s,1H),7.84(d,J＝4.7Hz,1H),7.11(d,J＝4.6Hz,1H),4.12(br m,1H),3.50(m,4H),3.44(br q,2H),2.90(m,4H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
中间体AB：7-[4-(乙基氨基)-5-[5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]吡啶-2-
基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈四盐酸盐
步骤1：将4-{[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲酰肼]甲硫酰基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.11g，0.25mmol，1.0当量)和对甲苯磺酰氯(0.082g，0.43mmol，1.7当量)在无水吡啶(1.3ml，0.2M)中的溶液在搅拌下在75℃处加热1.5小时。然后，将所有挥发物在低压处蒸发并且将粗料用快速色谱法(硅胶，DCM/2-PrOH，9:1)纯化，得到0.06g(52％收率)的呈灰白色结晶产物的4-[5-(4,6-二氯吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。ESI(+)[M+H]+＝418.8。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),d:8.93(s,1H),8.05(s,1H),3.51(s,8H),1.43(s,9H)。
步骤2：将4-[5-(4,6-二氯吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.36g，0.865mmol，1.0当量)溶解在叔丁醇(6ml，0.15M)中，并且添加10％乙胺的THF溶液(2.0ml，4.32mmol，5当量)。将所得混合物在80℃处加热过夜并在冷却至室温后将该所得混合物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，并且将有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发至干，得到0.32g(77％收率)的呈灰白色固体的4-{5-[6-氯-4-(乙基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。ESI(+)[M+H]+＝409.63。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ:8.46(s,1H),7.83(d,J＝5.2Hz,1H),6.85(s,1H),3.51(s,8H),3.39(s,2H),1.43(s,9H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3：将4-{5-[6-氯-4-(乙基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噁二唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.3g，0.74mmol，1当量)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(0.28g，1.03mmol，1.4当量)、K3PO4(0.35g，1.47mmol，2当量)和XPhos Pd G3(0.05g，0.052mmol，0.07当量)悬浮在二甲氧基乙烷(11ml，0.07M)中。将混合物用氩气脱气20分钟，并在120℃处搅拌过夜。将粗品用快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/2-丙醇)纯化，得到0.2g(51％收率)的呈黄色固体的4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(乙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。ESI(+)[M+H]+＝516.71。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ:8.85(d,J＝2.2Hz,1H),8.77(s,1H),8.74(d,J＝2.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.87(d,J＝4.8Hz,1H),7.74(t,J＝5.3Hz,1H),7.12(d,J＝4.8Hz,1H),3.58-3.41(m,10H),1.44(s,9H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤4：将4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(乙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.38mmol，1当量)溶解在冰醋酸(2.51ml，0.15M)中，并且添加1M HCl的乙醚溶液(0.915g，3.76mmol，10当量)。将所得混合物搅拌2小时。然后，减压蒸发所有挥发物。将残余物用无水乙醚研磨，得到0.18g(81％收率)的呈黄色结晶固体的标题化合物。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝416.25。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ:9.53(s,2H),9.00(d,J＝2.1Hz,1H),8.86(d,J＝2.2Hz,1H),8.75(s,2H),8.28(d,J＝5.0Hz,1H),8.12(s,1H),7.24(d,J＝5.0Hz,1H),3.86(s,4H),3.65(d,J＝12.8Hz,2H),3.29(br m,4H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)。
中间体AC：7-(4-{[(1R)-1-氰基乙基]氨基}-5-[5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-
2-基]吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：向4-[5-(4,6-二氯吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.0g，24.02mmol，1.0当量)在无水二甲基亚砜(80mL，0.3M)的溶液中添加氟化钾(1.61g，27.623mmol，1.15当量)和18-冠-6(3.18g，12.01mmol，0.5当量)。将反应混合物在105℃处搅拌24小时。反应完成后，将该反应混合物用水(100mL)稀释，并且将水层用DCM(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物用己烷研磨，然后通过硅胶快速色谱法，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到6.7g(70％收率)的呈灰白色固体的4-[5-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS：[C16H19ClFN5O2S]，期望质量399.1，观测质量＝399.9[M+H+]。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.21(d,J＝9.8Hz,1H),7.22(d,J＝9.8Hz,1H),3.62(s,8H),1.49(s,9H)。
步骤2：将4-[5-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.7g，16.76mmol，1.0当量)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(5.41g，20.10mmol，1.2当量)、磷酸三钾(7.11g，33.51mmol，2.0当量)和XPhos Pd G3(0.99g，1.17mmol，0.07当量)悬浮在二甲氧基乙烷(240mL，0.07M)中。将混合物用氩气脱气20分钟并温热至120℃过夜。反应完成后，将该混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法，用100％的DCM(5CV)、0-30％的ACN/DCM(15CV)和30％的ACN/DCM洗脱来纯化，随后用Et2O研磨，得到950mg(11％收率)的呈黄色固体的4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-氟吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS：[C24H23FN8O2S]，期望质量506.1，观测质量＝507.0[M+H+]。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.50(d,J＝10.2Hz,1H),8.69(d,J＝12.7Hz,1H),8.36(s,1H),8.22(s,1H),8.04(d,J＝4.6Hz,1H),7.02(d,J＝4.8Hz,1H),3.64(s,8H),1.50(s,9H)。
步骤3：向4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-氟吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.4g，8.00mmol)在无水DMSO(80.0mL，0.1M)的溶液中添加D-丙氨酰胺盐酸盐(9.96g，80.0mmol)和碳酸氢钠(10.1g，120mmol)。将反应混合物在120℃处搅拌1小时。通过添加冰来使产物沉淀。将悬浮液在室温处搅拌15分钟。将固体通过过滤收集并用水洗涤直至滤液无色。将固体真空干燥。将残余物通过硅胶快速色谱法，用0至6％的MeOH/DCM洗脱来纯化，得到1.36g(30％收率)的呈黄色固体的4-[5-(4-{[(1R)-1-氨基甲酰基乙基]氨基}-6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS：C27H30N10O3S理论值574.2，观测值m/z＝575.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝2.3Hz,1H),8.64(d,J＝2.3Hz,1H),8.52(s,1H),8.13(s,1H),7.83(d,J＝4.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.23(s,1H),7.13(d,J＝4.9Hz,1H),6.87(s,1H),4.27(s,1H),3.54(d,J＝6.8Hz,8H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H),1.44(s,9H)。
步骤4：在0℃处，向4-[5-(4-{[(1R)-1-氨基甲酰基乙基]氨基}-6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.36g，2.37mmol)在无水DCM(23.7mL，0.1M)的溶液中添加三氟乙酸酐(1.49g，7.1mmol)和无水吡啶(1.53mL，18.9mmol)。将反应混合物在室温处搅拌0.5小时。在反应不完全时，添加另一份的三氟乙酸酐(0.049g，0.24mmol)和无水吡啶(0.05mL，0.63mmol)并且将混合物在氩气下在室温处搅拌30分钟。将饱和NaHCO3水溶液倒入混合物中，并且将混合物用DCM萃取，得到671mg的粗产物。将粗品通过硅胶快速色谱法，用0至4％的MeOH/DCM洗脱来纯化，得到0.33g(24％收率)的呈橙色固体的4-[5-(4-{[(1R)-1-氰基乙基]氨基}-6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS：C27H28N10O2S理论值556.2，观测值m/z＝557.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝2.3Hz,1H),8.83(d,J＝6.9Hz,1H),8.68(d,J＝2.3Hz,1H),8.64(s,1H),8.37(s,1H),7.88(d,J＝4.8Hz,1H),7.15(d,J＝4.8Hz,1H),5.04(t,J＝6.9Hz,1H),3.55(d,J＝7.5Hz,8H),1.78(d,J＝6.9Hz,3H),1.44(s,9H)。
步骤5：向4-[5-(4-{[(1R)-1-氰基乙基]氨基}-6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.97g，1.7mmol)在无水二氯甲烷(34.8mL，0.05M)的溶液中添加三氟乙酸(8mL，105mmol)和苯甲醚(0.381mL，3.48mmol)。将反应混合物在室温处搅拌1小时。蒸发挥发物，并且将残余物用乙醚研磨四次，得到790mg的呈TFA盐的7-(4-{[(1R)-1-氰基乙基]氨基}-5-[5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈。将盐溶解在20mL的DCM/MeOH混合物(9:1，v/v)中并用7％ NaHCO3水溶液(30mL)洗涤。将水层用10％的MeOH的DCM溶液萃取两次，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到0.562g(63％收率)的呈黄色粉末的标题化合物。LCMS：C22H20N10S，期望质量＝456.2，观测m/z＝457.1[M+H]+，1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.90-8.80(m,2H),8.68(d,J＝2.3Hz,1H),8.64(s,1H),8.37(s,1H),7.88(d,J＝4.8Hz,1H),7.15(d,J＝4.8Hz,1H),5.04(t,J＝7.0Hz,1H),3.53(d,J＝5.2Hz,4H),2.89(m,4H),1.78(d,J＝6.9Hz,3H)。
中间体AD：7-[4-(甲基氨基)-5-[5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-2-
基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：向6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-碳酰肼(3.55g，17.69mmol，1当量)和单甲基1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶甲酸(4.46g，19.46mmol，1.1当量)在DMF(60mL，0.3M)的溶液中添加DIPEA(9.3mL，53.08mmol，3当量)和HATU(8.1g，21.23mmol，1.2当量)。将混合物在25℃处搅拌过夜。将反应混合物用冰/水(600mL)淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将粗品通过FC(DCM/MeOH，0至10％)纯化，得到6.44g的4-{N'-[6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-羰基]肼羰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物(85％收率)。LCMS：ESI(+)[M-H]-＝410.40。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.33(s,1H),9.89(s,1H),8.34(s,1H),8.10(d,J＝5.1Hz,1H),6.66(s,1H),3.95(d,J＝13.2Hz,2H),2.82(d,J＝5.0Hz,5H),2.47-2.36(m,1H),1.71(d,J＝12.5Hz,2H),1.51-1.40(m,11H)。
步骤2：在氩气下，将4-{N'-[6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-羰基]肼羰基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.4g，8.25mmol，1当量)溶解在无水THF(275ml，0.03M)中。将溶液温热至40℃，并且在剧烈搅拌期间分批添加P2S5(2.75mg，12.38mmol，1.5当量)。将所得悬浮液在回流下搅拌1小时。完成后，将挥发物减压蒸发。将残余物溶解在DCM(100ml)中并与K2CO3水溶液一起剧烈搅拌。用分液漏斗除去水层，并且将有机溶剂经Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗残余物通过FC(0至50％梯度的EtOAc/DCM)纯化，得到1.82g的4-{5-[6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(51％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝410.4。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(d,J＝4.7Hz,1H),8.40(s,1H),6.84(s,1H),4.01(d,J＝13.1Hz,2H),3.53-3.36(m,1H),2.98(d,J＝5.0Hz,5H),2.09(d,J＝10.9Hz,2H),1.64(tt,J＝12.0,6.5Hz,2H),1.42(s,9H)。
步骤3：向4-{5-[6-氯-4-(甲基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.860g，2.097mmol，1.0当量)和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(0.79g，2.936mmol，1.4当量)在无水二噁烷(7ml，0.3M)的溶液中添加溶解在H2O(0.35ml，6.0M)中的碳酸钾(0.87g，6.295mmol，3当量)。将溶液用氩气脱气15分钟，并且添加[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(0.43g，0.524mmol，0.25当量)。将管密封并在120℃处搅拌过夜。将反应物通过硅藻土垫过滤并用DCM和MeOH洗涤。将溶剂减压蒸发，并且将残余物通过FC(5％至50％的ACN/DCM)纯化，得到363mg的4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(36％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝517.44。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝1.9Hz,1H),8.75(d,J＝1.9Hz,1H),8.68(s,1H),8.65(s,1H),8.21(s,1H),7.89(d,J＝4.8Hz,1H),7.13(d,J＝4.8Hz,1H),4.03(d,J＝12.2Hz,2H),3.10(d,J＝4.9Hz,3H),3.06-2.86(m,2H),2.11(d,J＝11.5Hz,2H),1.76-1.56(m,2H),1.43(s,9H)。
步骤4：将4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(650mg，1.26mmol)在HFIP(26mL，0.06M)中的溶液在微波照射的情况下在140℃处搅拌4小时。将挥发物蒸发，并且将残余物与DCM共蒸发三次。将粗品进行短硅胶快速色谱法(5％至30％的MeOH/DCM)，得到474mg(85％收率)的标题化合物。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝417.21。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝2.2Hz,1H),8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.70(s,1H),8.65(q,J＝4.3Hz,1H),8.21(s,1H),7.89(d,J＝4.8Hz,1H),7.14(d,J＝4.8Hz,1H),3.10(d,J＝4.9Hz,3H),3.08-2.98(m,2H),2.71-2.58(m,2H),2.09-1.97(m,2H),1.66(qd,J＝12.2,3.6Hz,2H)。
中间体AE：7-(5-(5-((1r,4r)-4-(甲基氨基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-
((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈盐酸盐
步骤1：向4,6-二氯烟酸甲酯(71.6g，347mmol，1.00当量)和四氢-2H-吡喃-4-胺(87.9g，869mmol，2.50当量)在i-PrOH(700mL)的溶液中添加DIEA(157g，1.22mol，212mL，3.50当量)。将反应混合物在N2下在30℃处保持12小时。将反应混合物倒入H2O(1.00L)中，然后用乙酸乙酯(1.00L×3)萃取。将合并的有机层用盐水(1.00L×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯，梯度：20/1-10/1-3/1)纯化，得到呈白色固体的6-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酸甲酯(43.0g，157mmol，45.4％收率，99.4％纯度)。TLC Rf＝0.30(3:1石油醚/乙酸乙酯)。LCMS：m/z＝271.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(s,1H),4.01(t,J＝3.8,12.0Hz,2H),3.89(s,3H),3.63-3.53(m,3H),2.04-1.98(m,2H),1.64(m,J＝4.2,10.2,13.8Hz,2H)
步骤2：向6-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酸甲酯(49.0g，179mmol，99.4％纯度，1.00当量)在EtOH(300mL)的溶液中添加NH2NH2·H2O(85.6g，1.45mol，83.2mL，85.0％纯度，8.03当量)。将反应混合物在80℃处搅拌3小时。将反应混合物倒入H2O(300mL)中，然后用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(600mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的6-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酰肼(45.0g，166mmol，92.4％收率，100％纯度)。LCMS：m/z＝271.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.86(s,1H),8.39(d,J＝7.8Hz,1H),8.26(s,1H),6.84(s,1H),4.49(br s,2H),3.82(td,J＝3.6,11.6Hz,2H),3.78-3.65(m,1H),3.47(dt,J＝2.2,11.2Hz,2H),1.88(br d,J＝11.6Hz,2H),1.48-1.27(m,2H)
步骤3：向6-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酰肼(15.0g，55.4mmol，100％纯度，1.00当量)和(1r,4r)-4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸(15.6g，60.9mmol，1.10当量)在DMF(150mL)的溶液中添加HOBT(8.98g，66.4mmol，1.2当量)、EDCI(12.7g，66.4mmol，1.20当量)和DIEA(21.4g，166mmol，28.9mL，3.00当量)。将混合物反应在25℃处在N2下搅拌2小时。将反应混合物倒入H2O(200mL)中，然后用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(600mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1-5/1)纯化，得到呈黄色固体的((1r,4r)-4-(2-(6-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酰基)肼-1-羰基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(10.0g，17.3mmol，31.3％收率，88.4％纯度)。TLC Rf＝0.30(石油醚/乙酸乙酯＝0/1)。LCMS：m/z＝510.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.37(s,1H),9.85(s,1H),8.39(s,1H),8.27(br d,J＝7.8Hz,1H),6.90(s,1H),3.91-3.67(m,4H),3.52-3.40(m,2H),2.67(s,3H),2.18(br s,1H),1.93-1.80(m,4H),1.71-1.44(m,6H),1.40(s,9H),1.38(br s,2H)
步骤4：在30℃处，向((1r,4r)-4-(2-(6-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)烟酰基)肼-1-羰基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(10.0g，17.3mmol，88.4％纯，1.00当量)在THF(100mL)的溶液中添加P2S5(5.78g，26.0mmol，2.76mL，1.50当量)，然后将混合物在70℃处搅拌2小时。反应完成后，蒸发挥发物。将粗残余物溶解在DCM(150mL)中，并通过剧烈搅拌用15％K2CO3水溶液(150mL)洗涤。将有机层用水(200mL)和盐水(400mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1-25/1-10/1)纯化，得到呈黄色固体的((1r,4r)-4-(5-(6-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(6.00g，8.82mmol，50.9％收率，74.7％纯度)。TLC Rf＝0.20(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)。LCMS：m/z＝508.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(br d,J＝7.4Hz,1H),8.35(s,1H),6.65(s,1H),4.03(td,J＝3.8,12.0Hz,2H),3.75-3.64(m,1H),3.63-3.55(m,2H),3.09(tt,J＝3.6,11.8Hz,1H),2.78(s,3H),2.37-2.27(m,2H),2.11-2.01(m,2H),1.89(br dd,J＝2.4,12.2Hz,2H),1.82-1.62(m,7H),1.48(s,9H)
步骤5：在N2下，向((1r,4r)-4-(5-(6-氯-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(6.00g，11.8mmol，1.00当量)和7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(4.13g，15.3mmol，1.30当量)在DME(60.0mL)的溶液中添加K3PO4(2.00M，11.8mL，2.00当量)和XPhosPd G3(999mg，1.18mmol，0.100当量)，将混合物在N2下在100℃处搅拌2小时。将反应混合物倒入H2O(100mL)中，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL×2)洗涤，经Na2SO干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱：Welch Ultimate XB-SiOH250*70*10um；流动相：[己烷-EtOH(0.1％ NH3.H2O)]；B％：1％-40％，20分钟)纯化，然后通过冷冻干燥浓缩，得到呈黄色固体的((1r,4r)-4-(5-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g，1.96mmol，16.7％收率，60.6％纯度)。LCMS：m/z＝615.2(M+H)+
步骤6：向((1r,4r)-4-(5-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g，1.96mmol，60.6％纯度，1.00当量)在EtOAc(10.0mL)的溶液中添加HCl/EtOAc(4.00M，489uL，1.00当量)，在N2下在25℃处保持15分钟。将反应混合物真空浓缩。将残余物在25℃用EtOAc(10.0mL)处理1小时，然后过滤，并且将滤饼真空浓缩。得到呈黄色固体的7-(5-(5-((1r,4r)-4-(甲基氨基)环己基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈盐酸盐(1.01g，1.67mmol，85.3％收率，91.1％纯度，HCl)。LCMS：m/z＝515.1(M+H)+。1H NMR:(400MHz,MeOD)δ8.80-8.76(m,2H),8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(d,J＝5.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.25(d,J＝5.2Hz,1H),4.42-4.26(m,1H),4.04(td,J＝3.8,12.0Hz,2H),3.78-3.69(m,2H),3.43-3.32(m,2H),3.20(tt,J＝3.6,11.8Hz,1H),2.75(s,3H),2.49-2.40(m,2H),2.34(br d,J＝10.4Hz,2H),2.20(brd,J＝12.2Hz,2H),1.88-1.77(m,4H),1.71-1.62(m,2H)
中间体AF：7-(5-(5-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-
(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：在室温处，向3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(29.4g，138.49mmol，1.0当量)在THF(462ml，0.3M)的搅拌溶液中添加TEA(57.9ml，3.0当量)和1,1'-硫代羰基二咪唑(29.61g，1.2当量)，并且将反应混合物搅拌2小时。然后，将溶液逐滴转移到一水合肼(20.80g，3当量)在THF(130ml)中的溶液。通过TLC监测反应的完成。将反应混合物用水(500mL)稀释并且水层用EtOAc(2×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物重新悬浮在水(600mL)中并滤出。然后将其用水洗涤以除去咪唑副产物，得到35g(88％)的呈淡粉色固体的3-(氨基硫代氨基甲酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS：[C12H22N4O2S]，期望质量＝286.4，观测质量＝287.3[M+H+]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.05(s,1H),4.76(s,2H),4.40-3.98(m,4H),3.08-2.84(m,2H),1.91-1.70(m,2H),1.57(d,J＝7.2Hz,2H),1.41(s,9H)。
步骤2：在干燥气氛下，向起始4,6-二氯烟酸(23.89g，124.45mmol，1.2当量)在无水DCM(345ml，0.3M)的溶液中添加TEA(17.35ml，124.45mmol，1.2当量)，并且将溶液冷却至-15℃。滴加氯甲酸异丁酯(17.0g，124.45mmol，1.2当量)，保持温度在-15℃处。将溶液在-15℃处保持1小时。然后，在该温度处，分批添加3-(氨基硫代氨基甲酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(30.0g，103.71mmol，1当量)，并使反应回到25℃过夜。完成后，将溶液用固体NaHCO3(pH＝8.0)处理并用DCM(3×500mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将粗残余物用己烷研磨三次，得到37.5g(79％)的呈浅黄色固体的3-{[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲酰肼]甲硫酰基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，该固体不经纯化即可进一步使用。LCMS：[C18H23Cl2N5O3S]，期望质量＝460.34，观测质量＝459.9[M-H-]。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.63(s,1H),8.88(s,1H),8.68(d,J＝19.5Hz,1H),7.51(s,1H),4.38(s,4H),3.47-3.27(m,2H),2.13-1.93(m,2H),1.81(t,J＝6.9Hz,2H),1.50(d,J＝3.4Hz,9H)。
步骤3：将3-{[(4,6-二氯吡啶-3-基)甲酰肼]甲硫酰基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(37.5g，81.46mmol，1当量)溶解在H2SO4(272ml，0.3M)中，并且将溶液在室温处搅拌过夜。将混合物在搅拌下倒入冰中并且添加K2CO3直至pH约10。将K2SO4滤出并用DCM冲洗。分离各层，并且将水层用DCM(3×500mL)进一步萃取。将合并的有机层用盐水(1×500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到粗品，将该粗品用己烷研磨，得到19.6g(70％)的呈浅黄色固体的3-[5-(4,6-二氯吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷。LCMS：[C13H13Cl2N5S]，期望质量＝341.0，观测质量＝341.8[M+H+]。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.14(s,1H),7.49(s,1H),3.72(dd,J＝9.1,3.1Hz,4H),3.47(dd,J＝12.2,2.8Hz,2H),1.91(d,J＝2.1Hz,5H)。
步骤4：将3-[5-(4,6-二氯吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(19.6g，57.27mmol，1当量)溶解在DCM(115ml，0.5M)中，添加TEA(9.58ml，68.72mmol，1.2当量)，并且将混合物搅拌5分钟。然后，添加Boc2O(15g，68.72mmol，1.2当量)，并且将溶液搅拌直至完成(2小时)。将溶液减压蒸发至干。然后，将粗品用己烷(3×300mL)研磨，得到21g(83％收率)的呈浅黄色固体的3-[5-(4,6-二氯吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS：[C18H21Cl2N5O2S]，期望质量＝441.0，观测质量＝441.9[M+H+]。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.14(s,1H),7.50(s,1H),4.42(s,2H),3.54(s,4H),2.16-2.00(m,2H),1.87(d,J＝7.4Hz,2H),1.52(s,9H)。
步骤5：将3-[5-(4,6-二氯吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.3g，2.94mmol，1.0当量)、(S)-3-氨基四氢呋喃盐酸盐(2.18g，17.63mmol，6.0当量)、无水碳酸钾(3.24g，23.51mmol，8.0当量)和DIPEA(2.56ml，14.69mmol，5.0当量)在无水ACN(30ml，0.1M)和DMF(3ml，1M)中的溶液在80℃处搅拌过夜。然后，减压除去所有挥发物，并且将粗料用硅胶快速色谱法，用二氯甲烷/乙腈洗脱来纯化，得到1.0g(62％收率)的呈灰白色结晶产物的3-(5-(6-氯-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。ESI(+)[M+H]+＝494.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)d:8.87(d,J＝7.0Hz,1H),8.22(s,1H),6.90(s,1H),4.38(m,1H),4.27(m,2H),3.94-3.72(m,3H),3.64(m,3H),3.34(m,2H),2.41-2.26(m,1H),1.91(m,2H),1.86-1.68(m,3H),1.43(s,9H)。
步骤6：将3-(5-(6-氯-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.0g，1.82mmol，1.0当量)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(0.709g，2.556mmol，1.4当量)、K3PO4(0.775g，3.651mmol，2.0当量)和XPhos Pd G3(0.155g，0.18mmol，0.1当量)悬浮在1,2-二甲氧基乙烷(26.08ml，0.07M)中。将混合物用氩气脱气20分钟并在120℃处搅拌过夜。将粗料用硅胶快速色谱法，用二氯甲烷/2-丙醇洗脱来纯化，得到0.7g(56％收率)的呈黄色固体的3-(5-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。ESI(+)[M+H]+＝600.47。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.82(d,J＝2.2Hz,1H),8.76-8.68(m,2H),8.49(s,1H),8.18(s,1H),7.83(d,J＝4.8Hz,1H),7.11(d,J＝4.8Hz,1H),4.30(d,J＝11.2Hz,3H),4.08-3.99(m,1H),3.93-3.78(m,2H),3.70(t,J＝11.8Hz,3H),2.49-2.38(m,3H),1.98-1.85(m,3H),1.75(d,J＝7.3Hz,2H),1.44(s,9H)。
步骤7：向3-(5-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.7g，1.0mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(3.5ml，0.3M)的溶液中添加三氟乙酸(1.5ml，20.5mmol，20当量)，并且将所得混合物在室温处搅拌3小时。减压浓缩并转化为游离胺后，将粗品通过硅胶快速色谱法，用二氯甲烷/甲醇洗脱来纯化，得到0.34g(62％收率)的呈黄色固体的7-(5-(5-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(((S)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈。
LCMS：ESI(+)[M+H]+＝500.18。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.83(d,J＝2.2Hz,1H),8.74(d,J＝2.3Hz,2H),8.49(s,1H),8.19(s,1H),7.84(d,J＝4.8Hz,1H),7.11(d,J＝4.8Hz,1H),4.35(m,1H),4.06(m,1H),3.95-3.79(m,2H),3.72(m,1H),3.55(m,3H),3.31-3.27(m,2H),2.49-2.38(m,2H),1.99-1.87(m,1H),1.80-1.65(m,4H)。
中间体AG：7-[5-(5-{2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(噁
烷-4-基氨基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
按照与中间体T相同的程序合成，不同之处在于使用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝528.5。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.78(d,J＝2.4Hz,1H),8.70(d,J＝2.3Hz,1H),8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.13(t,J＝3.3Hz,1H),7.94(s,1H),7.30-7.09(m,2H),4.31(s,1H),4.13(d,J＝2.2Hz,4H),4.11-3.97(m,3H),3.74(t,J＝11.1Hz,2H),3.26(s,5H),2.19(q,J＝9.8,6.5Hz,6H),1.78(d,J＝11.5Hz,2H)。
中间体AH：7-[5-(5-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-
(乙基氨基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：将3-[5-(4,6-二氯吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.44g，0.10mmol，1.0当量)、乙胺溶液(5ml，1.0mmol，10.0当量)在无水乙腈(23ml，0.1M)和DMF(2.5ml，1M)中的溶液在80℃处搅拌21小时。然后，减压除去所有挥发物，并且将粗料通过硅胶快速色谱法，用二氯甲烷/乙腈洗脱来纯化，得到0.44g(98％收率)的呈灰白色结晶产物的3-{5-[6-氯-4-(乙基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。ESI(+)[M+H]+＝451.9。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),d:8.59(t,J＝5.4Hz,1H),8.19(s,1H),6.80(s,1H),4.27(s,2H),3.65(m,2H),3.30(m,4H),1.91(m,2H),1.73(m,2H),1.43(s,9H),1.25(t,3H)。
步骤2：将3-{5-[6-氯-4-(乙基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.44g，0.98mmol，1.0当量)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(0.387g，1.4mmol，1.4当量)、K3PO4(0.414g，1.951mmol，2.0当量)和XPhos Pd G3(0.083g，0.1mmol，0.1当量)悬浮在1,2-二甲氧基乙烷(13.94ml，0.07M)中。将混合物用氩气脱气20分钟并在120℃处搅拌过夜。将粗料通过硅胶快速色谱法，用二氯甲烷/2-丙醇(9:1)洗脱来纯化，得到0.31g(51％收率)的呈黄色固体的3-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(乙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。ESI(+)[M+H]+＝559.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ:8.83(d,J＝2.2Hz,1H),8.72(d,J＝2.2Hz,1H),8.49(t,J＝10.2Hz,2H),8.16(s,1H),7.85(d,J＝4.8Hz,1H),7.11(d,J＝4.8Hz,1H),4.29(s,2H),3.68(d,J＝11.2Hz,2H),3.50-3.37(m,4H),1.93(s,2H),1.76(d,J＝7.4Hz,2H),1.45(s,9H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3：向3-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(乙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.31g，0.5mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(5.0ml，0.1M)的溶液中添加三氟乙酸(0.8ml，10.0mmol，20.0当量)并且将所得混合物在室温处搅拌1小时。蒸发所有挥发物后，将粗残余物用无水乙醚研磨，得到0.21g(89％收率)的呈黄色固体的7-[5-(5-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(乙基氨基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝458.09。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.19(m,3H),8.95(d,J＝2.2Hz,1H),8.82(d,J＝2.2Hz,1H),8.57(s,1H),8.11-7.95(m,2H),7.21(d,J＝5.0Hz,1H),4.23(m,2H),3.95-3.82(m,2H),3.65-3.60(br m,4H),2.10-1.91(m,4H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)。
中间体AI：7-(4-{[(3S)-氧杂环戊-3-基]氨基}-5-[5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二
唑-2-基]吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：向4-[5-(4,6-二氯吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.4g，1当量)在DMF(3.3ml，1M)和t-BuOH(11ml，0.3M)的溶液中添加DIPEA(8.7ml，15当量)和(S)-3-氨基四氢呋喃盐酸盐(4.12g，10当量)。将压力容器密封并且将混合物在100℃处搅拌过夜。将溶剂减压蒸发。然后，将粗料溶解在DCM中并用H2O、NaHCO3、盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到420mg(收率24％)的4-[5-(6-氯-4-{[(3S)-氧杂环戊-3-基]氨基}吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。ESI(+)[M+H]+＝467.26。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝6.9Hz,1H),8.22(s,1H),6.91(s,1H),4.46-4.31(m,1H),3.96-3.69(m,3H),3.64(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),3.59-3.44(m,8H),2.45-2.25(m,1H),1.81(dd,J＝8.0,5.0Hz,1H),1.43(s,9H)。
步骤2：将4-[5-(6-氯-4-{[(3S)-氧杂环戊-3-基]氨基}吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(420mg，0.9mmol，1当量)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(0.267g，1.26mmol，1.4当量)、K3PO4(0.382g，1.8mmol，2当量)和XPhos Pd G3(3.36g，0.0.063mmol，0.07当量)悬浮在DME(13ml，0.07M)中。将混合物用氩气脱气20分钟并在120℃处搅拌过夜。将粗料通过硅胶快速色谱法，用DCM/乙腈和DCM/i-PrOH洗脱来纯化，得到225mg(53％收率)的呈黄色固体的4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-{[(3S)-氧杂环戊-3-基]氨基}吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。ESI(+)[M+H]+＝575.42。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.80-8.69(m,2H),8.52(s,1H),8.22(s,1H),7.85(d,J＝5.0Hz,1H),7.12(d,J＝4.6Hz,1H),4.43-4.27(m,1H),4.10-4.00(m,1H),4.00-3.79(m,2H),3.79-3.70(m,1H),3.59-3.48(m,8H),2.01-1.87(m,1H),1.44(s,9H)。
步骤3：向4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-{[(3S)-氧杂环戊-3-基]氨基}吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(225mg，0.384mmol，1当量)在DCM(3ml)的溶液中添加TFA(2ml)，并且将混合物在室温处搅拌。1.5小时后，减压蒸发溶剂。将粗料悬浮在Et2O中并超声处理30分钟。将固体滤出，得到160mg(81％收率)的呈黄色固体的7-(4-{[(3S)-氧杂环戊-3-基]氨基}-5-[5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(TFA盐)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝473.98。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),9.03-8.88(m,3H),8.84(d,J＝1.9Hz,1H),8.61(s,1H),8.14(s,1H),7.99(d,J＝4.8Hz,1H),7.20(d,J＝4.9Hz,1H),4.53(s,1H),4.04(dd,J＝9.5,5.4Hz,2H),3.93-3.80(m,7H),3.32(s,4H),2.02-1.89(s,1H)。
中间体AJ：7-(4-{[(3R)-氧杂环戊-3-基]氨基}-5-[5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二
唑-2-基]吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：将4-[5-(4,6-二氯吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.74g，4.18mmol，1当量)溶解在DMF(4ml，1M)和t-BuOH(14ml，0.3M)中。然后，添加DIPEA(9ml，15当量)和(R)-3-氨基四氢呋喃(3.6g，10当量)。将压力容器密封，并且将混合物在100℃处搅拌过夜。将溶剂减压蒸发。然后，将粗料溶解在DCM中并用H2O、NaHCO3、盐水洗涤，并且将有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到1.7g(79％收率)的4-[5-(6-氯-4-{[(3R)-氧杂环戊-3-基]氨基}吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝467.27。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝6.9Hz,1H),8.22(s,1H),6.91(s,1H),4.46-4.31(m,1H),3.96-3.69(m,3H),3.64(dd,J＝9.3,2.5Hz,1H),3.59-3.44(m,8H),2.45-2.25(m,1H),1.81(dd,J＝8.0,5.0Hz,1H),1.43(s,9H)。
步骤2：将4-[5-(6-氯-4-{[(3R)-氧杂环戊-3-基]氨基}吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.7g，3.3mmol，1当量)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(1.36g，5.04mmol，1.4当量)、K3PO4(1.53g，7.2mmol，2当量)和XPhos Pd G3(0.213g，0.252mmol，0.07当量)悬浮在DME(52ml，0.07M)中。将混合物用氩气脱气20分钟并在120℃处搅拌过夜。将粗料通过硅胶快速色谱法，用DCM/乙腈和DCM/i-PrOH洗脱来纯化，得到670mg(33％收率)的呈黄色固体的4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-{[(3R)-氧杂环戊-3-基]氨基}吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。ESI(+)[M+H]+＝574.42。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝2.2Hz,1H),8.76(d,J＝2.1Hz,1H),8.51(s,1H),8.21(s,1H),7.85(d,J＝4.8Hz,1H),7.12(d,J＝4.8Hz,1H),4.35(s,2H),4.12-3.71(m,6H),3.61-3.42(m,8H),1.93(s,1H),1.44(s,9H)。
步骤3：将4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-{[(3R)-氧杂环戊-3-基]氨基}吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(670mg，1.11mmol，1.0当量)溶解在DCM(10ml，0.3M)中并且将溶液冷却至0℃。然后，滴加TFA(7.6g，10当量)并且将混合物在室温处搅拌3小时。在完成时，将混合物蒸发至干。将粗品悬浮在Et2O中并超声处理30分钟。将固体滤出，得到380mg(65％收率)的呈黄色固体的7-(4-{[(3R)-氧杂环戊-3-基]氨基}-5-[5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
(TFA盐)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝474.43。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.96-8.83(m,4H),8.80(d,J＝2.1Hz,1H),8.58(s,1H),8.22(s,1H),7.90(d,J＝4.8Hz,1H),7.16(d,J＝4.9Hz,1H),4.43(s,1H),4.06(dd,J＝9.3,5.3Hz,1H),3.95-3.72(m,8H),3.35-3.21(m,4H),2.01-1.86(m,1H)。
中间体AK：7-(5-(5-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-
(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：将3-[5-(4,6-二氯吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.0g，2.26mmol，1.0当量)、(R)-3-氨基四氢呋喃(1.38g，15.83mmol，7当量)、无水碳酸钾(2.5g，18.08mmol，8.0当量)和DIPEA(1.5ml，11.30mmol，8.0当量)在无水乙腈(23ml，0.1M)和DMF(2.5ml，1M)中的溶液在80℃处搅拌过夜。然后，减压蒸发所有挥发物，并且将粗料用硅胶快速色谱法，用二氯甲烷/乙腈洗脱来纯化，得到1.1g(94％收率)的呈灰白色结晶产物的3-(5-(6-氯-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝493.9。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),d:8.87(d,J＝7.0Hz,1H),8.22(s,1H),6.90(s,1H),4.37(m,1H),4.27(m,2H),3.87(m,3H),3.65(m,3H),3.34(m,2H),2.39-2.26(m,1H),1.91(m,2H),1.77(m,3H),1.43(s,9H)。
步骤2：将3-(5-(6-氯-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.1g，2.12mmol，1.0当量)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(1.35g，5.27mmol，1.4当量)、K3PO4(1.0g，5.1mmol，2.0当量)和XPhos Pd G3(0.220g，0.25mmol，0.1当量)悬浮在1,2-二甲氧基乙烷(36ml，0.07M)中。将混合物用氩气脱气20分钟并在120℃处搅拌过夜。将粗料通过硅胶快速色谱法，用DCM/2-丙醇洗脱来纯化，得到0.65g(46％收率)的呈黄色固体的3-(5-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝574.42。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝2.2Hz,1H),8.76(d,J＝2.1Hz,1H),8.51(s,1H),8.21(s,1H),7.85(d,J＝4.8Hz,1H),7.12(d,J＝4.8Hz,1H),4.35(s,2H),4.12-3.71(m,6H),3.61-3.42(m,8H),1.93(s,1H),1.44(s,9H)。
步骤3：向3-(5-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.64g，0.96mmol，1.0当量)在二氯甲烷(3.5ml，0.3M)的溶液中添加三氟乙酸(1.47ml，19.21mmol，20.0当量)，并且将所得混合物在室温处搅拌3小时。减压蒸发所有挥发物并转化为游离胺后，将粗料通过硅胶快速色谱法，用二氯甲烷/甲醇洗脱来纯化，得到0.1g(19％收率)的呈黄色固体的7-(5-(5-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(((R)-四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝500.13。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.83(d,J＝2.2Hz,1H),8.81-8.71(m,2H),8.49(s,1H),8.19(s,1H),7.84(d,J＝4.8Hz,1H),7.11(d,J＝4.8Hz,1H),4.34(s,1H),4.10-4.02(m,1H),3.95-3.79(m,2H),3.72(m,1H),3.52(d,J＝9.5Hz,4H),3.42(s,1H),2.42(s,2H),1.93(d,J＝8.3Hz,1H),1.71(d,J＝5.7Hz,4H)。
中间体AL：7-[4-(环丙基氨基)-5-(5-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-
噻二唑-2-基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈双(三氟乙酸盐)
步骤1：将3-[5-(4,6-二氯吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.0g，2.24mmol，1.0当量)、环丙胺(1.0g，17.514mmol，7.83当量)在无水乙腈(8ml，0.3M)中的溶液在80℃处搅拌过夜。应用UPLC对照。然后，减压除去所有挥发物，并且将粗料通过硅胶快速色谱法，用二氯甲烷/乙腈洗脱来纯化，得到1.0g(87％收率)的呈灰白色结晶产物的3-{5-[6-氯-4-(环丙基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝463.9。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)d:8.73(m,1H),8.22(s,1H),7.05(s,1H),4.27(m,2H),3.65(d,J＝11.4Hz,2H),2.68(s,1H),2.58(s,2H),1.92(m,2H),1.73(m,2H),1.44(s,9H),0.90(m,2H),0.58(m,2H)。
步骤2：将3-{5-[6-氯-4-(环丙基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.0g，1.9mmol，1.0当量)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(0.77g，2.72mmol，1.4当量)、K3PO4(0.825g，3.89mmol，2.0当量)和XPhos Pd G3(0.165g，0.194mmol，0.1当量)悬浮在1,2-二甲氧基乙烷(28ml，0.07M)中。将混合物用氩气脱气20分钟并在115℃处搅拌过夜。将粗料通过硅胶快速色谱法，用二氯甲烷/2-丙醇(9:1)洗脱来纯化，得到0.31g(51％收率)的呈黄色固体的3-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(环丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。ESI(+)[M+H]+＝571.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.84(d,J＝2.2Hz,1H),8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.66(d,J＝4.0Hz,2H),8.49(s,1H),7.87(d,J＝4.8Hz,1H),7.13(d,J＝4.8Hz,1H),4.28(s,2H),3.67(d,J＝11.5Hz,2H),3.37(m,2H),2.74(m,1H),1.93(m,2H),1.74(m,2H),1.44(s,9H),1.00(m,2H),0.64(m,2H)。
步骤3：向3-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(环丙基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.6g，0.85mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(8.5ml，0.1M)的溶液中添加三氟乙酸(1.3ml，17mmol，20.0当量)，并且将所得混合物在室温处搅拌1小时。应用UPLC对照。蒸发所有挥发物后，将粗残余物用无水乙醚研磨，得到0.6g(99％收率)的呈黄色固体的7-[4-(环丙基氨基)-5-(5-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈双(三氟乙酸盐)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝470.194。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.36(m,2H),9.17(s,1H),8.94(s,1H),8.85(s,1H),8.59(d,J＝6.9Hz,2H),8.00(d,J＝4.9Hz,1H),7.21(d,J＝4.9Hz,1H),4.24(s,2H),3.87(d,J＝12.1Hz,2H),3.63(d,J＝12.1Hz,2H),2.86(s,1H),2.13-1.83(m,4H),1.07(m,2H),0.72(m,2H)。
中间体AM：7-[4-(环丁基氨基)-5-(5-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-
噻二唑-2-基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈三氟乙酸盐
步骤1：将3-[5-(4,6-二氯吡啶-3基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.1g，2.5mmol，1.0当量)和环丁胺(1.751g，24.618mmol，10.0当量)在无水乙腈(8ml，0.3M)中的溶液在80℃处加热过夜。低压除去所有挥发物，并且将粗料通过硅胶快速色谱法，用二氯甲烷/乙腈洗脱来纯化，得到1.05g(81％收率)的呈灰白色结晶产物的3-{5-[6-氯-4-(环丁基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。ESI(+)[M+H]+＝479.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)d:8.82(d,J＝6.2Hz,1H),8.20(s,1H),6.68(s,1H),4.27(m,2H),4.15(m,1H),3.66(d,J＝11.1Hz,2H),2.44(s,3H),1.90(s,4H),1.85-1.66(m,5H),1.43(s,9H)。
步骤2：将3-{5-[6-氯-4-(环丁基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.0g，1.992mmol，1.0当量)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(0.79g，2.788mmol，1.4当量)、K3PO4(0.845g，3.983mmol，2.0当量)和XPhos Pd G3(0.169g，0.199mmol，0.1当量)悬浮在1,2-二甲氧基乙烷(8ml，0.07M)中。将混合物用氩气脱气20分钟并在117℃处搅拌过夜。将粗料通过硅胶快速色谱法，用二氯甲烷/2-丙醇洗脱来纯化，得到0.47g(38％收率)的呈黄色固体的3-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(环丁基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。ESI(+)[M+H]+＝584.65。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.83(d,J＝2.2Hz,1H),8.78(d,J＝2.2Hz,1H),8.68(d,J＝5.2Hz,1H),8.48(s,1H),8.10(s,1H),7.84(d,J＝4.8Hz,1H),7.11(d,J＝4.8Hz,1H),4.28(s,2H),4.22-4.10(m,1H),3.68(d,J＝11.3Hz,2H),2.68-2.52(m,5H),2.05-1.84(m,6H),1.76(d,J＝11.3Hz,2H),1.44(s,9H)。
步骤3：向3-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(环丁基氨基)-吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.47g，0.76mmol，1.0当量)在无水二氯甲烷(8.5ml，0.1M)的溶液中添加三氟乙酸(1.7ml，15mmol，20.0当量)并且将所得混合物在室温处搅拌1小时。蒸发所有挥发物，并且将粗残余物用无水乙醚研磨，得到0.35g(91％收率)的呈黄色固体的7-[4-(环丁基氨基)-5-(5-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈三氟乙酸盐。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝484.24。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.27(br m,3H),8.94(d,J＝2.2Hz,1H),8.86(d,J＝2.2Hz,1H),8.59(s,1H),7.99(d,J＝5.8Hz,2H),7.20(d,J＝4.9Hz,1H),4.32(m,2H),4.23(s,2H),3.88(d,J＝12.9Hz,2H),3.69-3.58(m,2H),2.61(d,J＝5.3Hz,2H),2.14-1.82(m,8H)。
中间体AN：7-{4-[(1-氰基环丙基)氨基]-5-{5-[(1R,5S)-3,8-二氮杂双环
[3.2.1]辛-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：将3-[5-(4,6-二氯吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(5.0g，11.30mmol，1当量)、KF(755mg，12.99mmol，1.15当量)和18-冠-6醚(1.49g，5.65mmol，0.5当量)溶解在无水二甲基亚砜(41mL)中，将反应混合物在105℃处搅拌过夜。然后将反应混合物用水(50mL)稀释，用DCM(3×100mL)萃取。将DCM层用水洗涤2次，然后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤。并且真空除去溶剂。将8.3g粗产物通过FC，使用0至100％ EtOAc/己烷的梯度来纯化，得到4.1g的呈白色固体的3-[5-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS：[C18H21ClFN5O2S]，期望质量＝425.9，观测质量＝425.9[M+H+]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.04(d,J＝10.0Hz,1H),7.90(d,J＝10.4Hz,1H),4.28(s,2H),3.77-3.60(m,2H),3.36-3.33(m,1H,与溶剂残留峰合并),3.39(d,J＝2.3Hz,1H),1.91(d,J＝7.1Hz,2H),1.74(d,J＝7.4Hz,2H),1.44(s,9H)。
步骤2：在玻璃反应器中，向3-[5-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(5.4g，12.68mmol，1.0当量)在二甲氧基乙烷(181mL，0.07M)的溶液中添加7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(4.09g，15.21mmol，1.2当量)。将反应器抽空并用氩气回填三次。添加Xphos Pd G3(751mg，0.89mmol，0.07当量)和磷酸三钾(5.38g，25.357mmol，2.0当量)。将抽空-回填重复三次，将反应器密封并且将混合物在120℃处搅拌过夜。反应完成后，将混合物冷却至室温，用DCM(200ml)稀释并浓缩。将残余物通过FC，使用ACN/DCM的梯度(0至100％)来纯化，得到4.15g(62％收率)的呈浅黄色固体的3-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-氟吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS：[C26H25FN8O2S]，期望质量＝532.6，观测质量＝533.1[M+H+]。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.52(d,J＝10.2Hz,1H),8.71(d,J＝12.9Hz,1H),8.39(d,J＝2.2Hz,1H),8.25(d,J＝2.3Hz,1H),8.06(d,J＝4.9Hz,1H),7.04(d,J＝4.9Hz,1H),4.43(s,2H),3.64(d,J＝56.8Hz,4H),2.06(q,J＝8.4,6.9Hz,2H),1.88(d,J＝7.4Hz,2H),1.52(s,9H)。
步骤3：向3-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-氟吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.50g，0.76mmol)和1-氨基环丙烷-1-甲腈盐酸盐(2.5g，21mmol)在无水DMSO(10ml，0.1M)的溶液中添加无水DIPEA(10ml，57mmol)。将反应混合物在130℃处在Ar气氛下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并用CH2Cl2稀释。将有机层用盐水洗涤(3次)。将有机层经MgSO4干燥，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法，用CH3CN/CH2Cl2(梯度为0％至30％的CH3CN)洗脱来纯化，得到164mg(36％收率)的呈黄色固体的3-(5-{4-[(1-氰基环丙基)氨基]-6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS：[C30H30N10O2S]，观测质量＝594.70[M+H+]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.03(s,1H),8.90-8.87(m,1H),8.86-8.83(m,2H),8.62(s,1H),7.92(d,J＝4.8Hz,1H),7.16(d,J＝4.8Hz,1H),4.36-4.24(m,2H),3.78-3.60(m,2H),3.43-3.35(m,2H),1.96-1.81(m,4H),1.80-1.70(m,2H),1.58-1.47(m,2H),1.44(s,9H)。
步骤4：向3-(5-{4-[(1-氰基环丙基)氨基]-6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(164mg，0.28mmol)在无水CH2Cl2(2.8ml，0.1M)的溶液中添加TFA(0.40ml，5.6mmol)。将所得混合物在室温处搅拌2小时。减压除去挥发物。将残余物用无水Et2O研磨，得到149mg(定量收率)的呈黄色固体的7-{4-[(1-氰基环丙基)氨基]-5-{5-[(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(TFA盐)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝495.16。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.30-9.02(m,3H),8.92(d,J＝2.3Hz,1H),8.88(d,J＝2.3Hz,1H),8.86(s,1H),8.67(s,1H),7.95(d,J＝4.8Hz,1H),7.19(d,J＝4.8Hz,1H),4.30-4.15(m,2H),3.93-3.80(m,2H),3.68-3.53(m,2H),2.10-1.94(m,4H),1.95-1.83(m,2H),1.56-1.49(m,2H)。
中间体AO：7-{4-[(氰基甲基)氨基]-5-{5-[(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-
3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：向3-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-氟吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(350mg，0.62mmol)和2-氨基乙腈盐酸盐(918mg，9.9mmol)在DMA/CH3CN(6.5:1)(23ml，0.1M)的溶液中添加DIPEA(2.6ml，15mmol)。将反应混合物在110℃处在Ar气氛下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并且减压除去挥发物。将残余物通过硅胶快速色谱法，用CH3CN/CH2Cl2(梯度为0％至20％的CH3CN)洗脱来纯化，得到250mg(63％收率)的呈黄色固体的3-(5-{4-[(氰基甲基)氨基]-6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS：[C28H28N10O2S]，观测质量＝569.10[M+H+]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.90-8.78(m,2H),8.68(d,J＝2.3Hz,1H),8.60(s,1H),8.30(s,1H),7.87(d,J＝4.8Hz,1H),7.15(d,J＝4.8Hz,1H),4.69(d,J＝6.1Hz,2H),4.34-4.22(m,2H),3.75-3.64(m,2H),3.43-3.35(m,2H),1.96-1.87(m,2H),1.81-1.65(m,2H),1.44(s,9H)。
步骤2：向3-(5-{4-[(氰基甲基)氨基]-6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.25g，0.44mmol)在无水CH2Cl2(4.4ml，0.1M)的溶液中添加TFA(0.67ml，8.8mmol)。将所得混合物在室温处搅拌1小时。真空除去溶剂。并且将残余物通过制备型HPLC(CH3CN/H2O+0.1％HCOOH)纯化，得到164mg(75％收率)的呈黄色固体的7-{4-[(氰基甲基)氨基]-5-{5-[(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(TFA盐)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝469.39。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.88(d,J＝2.3Hz,1H),8.82(t,J＝6.2Hz,1H),8.68(d,J＝2.3Hz,1H),8.63(s,1H),8.31(s,1H),7.87(d,J＝4.8Hz,1H),7.15(d,J＝4.8Hz,1H),4.70(d,J＝6.2Hz,2H),4.08-3.98(m,2H),3.83-3.71(m,2H),3.59-3.46(m,2H),2.02-1.82(m,4H)。
中间体AP：7-[4-(环丁基氨基)-5-[5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-2-
基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：在压力容器中，将4-(5-(4,6-二氯吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g，1当量)溶解在DMF(3ml，1M)和t-BuOH(9.5ml，0.3M)中。然后，添加DIPEA(7.4ml，15当量)和环丁基胺(1.4g，7当量)。将压力容器密封并且将混合物温热至80℃过夜。减压蒸发溶剂，然后，将粗料溶解在DCM中并用H2O、NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到4-{5-[6-氯-4-(环丁基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(750mg，58％)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝451.30。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝6.2Hz,1H),8.21(s,1H),6.69(s,1H),4.15(h,J＝8.6,8.1Hz,1H),3.52(d,J＝3.9Hz,8H),2.48-2.41(m,2H),1.99-1.72(m,4H),1.43(s,9H)。
步骤2：将4-{5-[6-氯-4-(环丁基氨基)吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(750mg，1.63mmol，1当量)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(630mg，1.4当量)、K3PO4(709mg，2当量)和X Phos Pd G3(101.6mg，0.07当量)悬浮在DME(25ml，0.07M)中。将混合物用氩气脱气20分钟并温热至120℃过夜。将粗料用FC(DCM/IPA 0至10％)纯化，得到呈黄色固体的4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(环丁基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(444mg，48％)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝558.44。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝2.3Hz,1H),8.78(d,J＝2.3Hz,1H),8.68(d,J＝5.1Hz,1H),8.49(s,1H),8.11(s,1H),7.84(d,J＝4.8Hz,1H),7.11(d,J＝4.9Hz,1H),4.24-4.09(m,1H),3.60-3.46(m,8H),2.60(d,J＝10.2Hz,2H),2.10-1.82(m,4H),1.44(s,9H)。
步骤3：将4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(环丁基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(444mg，1当量)溶解在DCM(5ml)中，然后添加TFA(2ml)并且将溶液搅拌1.5小时。在完成时，将混合物蒸发至干，悬浮在Et2O中并超声处理30分钟。过滤悬浮液，得到呈TFA盐的7-[4-(环丁基氨基)-5-[5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(477mg，87％)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝458.09。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),9.01(s,2H),8.92(d,J＝2.2Hz,1H),8.85(d,J＝2.2Hz,1H),8.58(s,1H),8.03(s,1H),7.96(d,J＝4.9Hz,1H),7.18(d,J＝4.9Hz,1H),4.30(dq,J＝14.2,7.0Hz,1H),3.86-3.75(m,4H),3.33(s,4H),2.68-2.54(m,2H),2.15-1.97(m,2H),1.91(dt,J＝9.6,5.5Hz,2H)。
中间体AQ：7-[5-(5-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-
{[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]氨基}吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈，TFA盐
步骤1：将3-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-氟吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(660mg，1.24mmol，1当量)、(R)-1-甲氧基丙-2-胺(2.21g，24.78mmol，20当量)悬浮在无水DMSO(12.4mL，0.1M)中。向其中添加无水DIPEA(12.1mL，68.16mmol，55当量)。将反应混合物加热至120℃过夜。将反应物冷却至室温并通过添加水(100mL)淬灭。将固体滤出并用水洗涤(直到洗涤液无色为止)。将获得的固体溶解在EtOAc中。将该EtOAc层经Na2SO4干燥以除去痕量的水，过滤并蒸发，得到650mg的粗品。将粗品通过FC，使用0至100％ ACN/DCM来纯化，得到296mg的半纯产物。尝试使用MTBE和ACN进行研磨以除去杂质(m/z＝656；可能是双取代的Suzuki产物)，但不成功。因此，将半纯产物通过RPFC，使用5％至95％ ACN/水来重新纯化，得到250mg(32％收率)的呈黄色固体的3-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-{[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]氨基}吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS：[C30H35N9O3S]，期望质量＝601.2，观测质量＝602.2[M+H+]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.84(d,J＝2.2Hz,1H),8.73-8.63(m,2H),8.49(s,1H),8.24(s,1H),7.84(d,J＝4.8Hz,1H),7.12(d,J＝4.8Hz,1H),4.28(s,2H),4.09-3.94(m,1H),3.74-3.62(m,2H),3.58-3.47(m,2H),3.39(s,1H),3.36(s,4H),1.91(s,2H),1.76(d,J＝7.5Hz,2H),1.44(s,9H),1.32(d,J＝6.5Hz,3H)。
步骤2：向3-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-{[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]氨基}吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(254mg，0.41mmol，1.0当量)在无水DCM(3.6ml，0.23M)的溶液中添加TFA(0.83ml，7.28mmol，20当量)并且将所得混合物在室温处保持1小时。通过蒸发除去挥发物。将粗品用Et2O(4×10mL)研磨，得到251mg(98％)的呈浅黄色固体的7-[5-(5-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-{[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]氨基}吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(呈TFA盐)。LCMS：[C25H27N9OS]，期望质量＝501.2，观测质量＝502.2[M+H+]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.35(s,2H),9.25(s,1H),8.94(d,J＝2.2Hz,1H),8.80(d,J＝2.2Hz,1H),8.59(s,1H),8.12(s,1H),8.00(d,J＝4.9Hz,1H),7.20(d,J＝4.9Hz,1H),4.23(s,3H),3.94-3.81(m,2H),3.69-3.51(m,4H),3.36(s,3H),1.98(dd,J＝11.8,8.3Hz,4H),1.33(d,J＝6.5Hz,3H)。
中间体AR：7-[4-(叔丁基氨基)-5-[5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-2-
基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：向4-[5-(4,6-二氯吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g，3.531mmol)在二甲基亚砜(35.31mL，0.1M)的悬浮液中添加叔丁胺(7.45mL，70.89mmol)和N,N-二异丙基乙胺(29.0mL，166.487mmol)。将反应混合物在110℃处搅拌24小时。反应完成后，将其冷却至室温并通过添加冰淬灭。将所形成的沉淀物滤出并减压干燥。将粗产物通过硅胶快速色谱法，用0-100％的EtOAc/己烷来纯化，得到810mg(51％收率)的呈白色固体的4-{5-[4-(叔丁基氨基)-6-氯吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS：[C20H29ClN6O2S]，期望质量＝452.2，观测质量＝453.6[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.20(s,1H),6.86(s,1H),3.57-3.45(m,8H),1.43(d,J＝1.9Hz,18H)。
步骤2：将4-{5-[4-(叔丁基氨基)-6-氯吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.88g，1.94mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(0.732g，2.72mmol)、磷酸三钾(0.825g，3.89mmol)和XPhos Pd G3(0.2g，0.236mmol，0.122当量)悬浮在二甲氧基乙烷(27.8mL，0.07M)中。将混合物用氩气脱气20分钟并在120℃处搅拌过夜。反应完成后，将该混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法，用0-100％的ACN/DCM来纯化，得到532.9mg(49％收率)的呈黄色固体的4-{5-[4-(叔丁基氨基)-6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS：[C28H33N9O2S]，期望质量559.3，观测质量＝560.2[M+H+]。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝2.4Hz,2H),8.76(d,J＝2.3Hz,1H),8.56(s,1H),8.49(s,1H),7.85(d,J＝4.8Hz,1H),7.12(d,J＝4.9Hz,1H),3.53(d,J＝6.5Hz,8H),1.55(s,9H),1.43(s,9H)。
步骤3：向4-{5-[4-(叔丁基氨基)-6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}吡啶-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(483mg，0.86mmol)在无水二氯甲烷(8.6mL，0.1M)的溶液中添加三氟乙酸(1.3mL，17.25mmol)。将反应混合物在室温处搅拌3小时。然后，将混合物蒸发至干。将残余物用乙醚研磨。通过过滤收集产物，得到600mg(100％收率)的呈黄色固体的7-[4-(叔丁基氨基)-5-[5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(双TFA盐)。LCMS：[C23H25N9S]，期望质量＝459.2，观测质量＝460.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),9.04(s,2H),8.92(d,J＝2.2Hz,1H),8.83(d,J＝2.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.51(s,1H),7.93(d,J＝4.9Hz,1H),7.18(d,J＝4.9Hz,1H),3.83-3.75(m,4H),3.31(s,4H),1.57(s,9H)。
中间体AS：8-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡
啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
步骤1：向3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(0.5g，2.36mmol)和2-溴-1,3,4-噻二唑(0.972g，5.89mmol)在正丁醇(4.71mL，0.5M)的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.611mL，9.42mmol)。将反应混合物在120℃处搅拌过夜。反应完成后，将其冷却至室温。真空除去挥发物，并且使用EtOAc(20mL)和H2O(40mL)的混合物将残余物转移到分液漏斗中。分离各层并且用EtOAc(3×20mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将所得粗品通过硅胶快速色谱法，用0至50％的MeCN/DCM洗脱来纯化，得到271mg(39％收率)的呈红色油状物的8-(1,3,4-噻二唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯。LCMS：C13H20N4O2S理论值296.1，观测值m/z＝296.9[M+H]+。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.53(s,1H),4.29(d,J＝25.9Hz,2H),3.85(dd,J＝48.5,13.1Hz,2H),3.31(dd,J＝38.2,13.1Hz,2H),2.11(dt,J＝6.7,3.8Hz,2H),1.90(d,J＝17.8Hz,2H),1.43(s,9H)。
步骤2：将7-{5-溴-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(0.148g，0.37mmol)、8-(1,3,4-噻二唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(0.1g，0.34mmol)、碘化亚铜(I)(0.013g，0.067mmol)、Xantphos(0.039g，0.067mmol)和碳酸铯(0.44g，1.35mmol)在无水二噁烷(11.25mL，0.03M)中的悬浮液用氩气脱气15分钟，并且添加乙酸钯(II)(8mg，0.034mmol)。将压力容器密封并在105℃处加热过夜。反应完成后，真空蒸发挥发物。将残余物通过硅胶快速色谱法，用0至100％的MeCN/DCM洗脱，随后用0至10％的IPA/DCM洗脱来纯化，得到半纯产物。将其用乙醚(4×10mL)进一步研磨，得到80mg(34％收率)的呈亮黄色粉末的8-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯。LCMS：C31H35N9O3S理论值613.2，观测值m/z＝614.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝2.3Hz,1H),8.78(d,J＝2.3Hz,1H),8.67(d,J＝7.0Hz,1H),8.52(s,1H),8.31(s,1H),7.85(d,J＝4.8Hz,1H),7.13(d,J＝4.8Hz,1H),4.35(s,2H),4.01-3.81(m,5H),3.61(s,3H),2.14(s,2H),2.03(s,2H),1.75(d,J＝7.4Hz,3H),1.58(d,J＝10.8Hz,3H),1.42(s,9H)。
步骤3：向8-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(0.08g，0.12mmol)在无水二氯甲烷(11.5mL，0.01M)的溶液中添加三氟乙酸(0.785g，6.88mmol)。将反应物在室温处搅拌2小时。反应完成后，真空蒸发挥发物并且将残余物用乙醚(4×10mL)研磨。将残余物充分干燥，得到47mg(77％收率)的呈黄色固体的7-[5-(5-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈。LCMS：C26H27N9OS理论值513.2，观测值m/z＝514.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,2H),8.92(d,J＝2.2Hz,1H),8.83(d,J＝2.2Hz,1H),8.59(s,1H),8.24(s,1H),7.94(d,J＝4.9Hz,1H),7.18(d,J＝4.9Hz,1H),4.50(s,3H),3.94(d,J＝11.7Hz,4H),3.39(q,J＝6.9Hz,4H),3.25(d,J＝12.5Hz,3H),2.55(s,2H),2.18-2.05(m,4H),1.59(d,J＝10.5Hz,3H)。
中间体AT：7-[5-(5-{3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-
[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：向3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(0.55g，2.41mmol)在正丁醇(4.82mL，0.5M)的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(1.00g，6.08mmol)和DIPEA(1.66mL，9.72mmol)。将反应混合物在120℃处搅拌2小时。真空除去挥发物，并且使用EtOAc(50mL)和H2O(100mL)的混合物将残余物转移到分液漏斗中，然后用EtOAc(5×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法，用0至70％的MeCN/DCM洗脱来纯化，得到0.506g(67％收率)的呈红色油状物的3-(1,3,4-噻二唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯。LCMS：C13H20N4O3S理论值310.2，观测值m/z＝311.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),4.18(d,J＝12.3Hz,2H),3.81(dd,J＝12.2,4.4Hz,2H),3.38(d,J＝4.3Hz,2H),1.92(dt,J＝11.8,5.7Hz,1H),1.84-1.61(m,4H),1.51(s,1H),1.44(m,9H)。
步骤2：将7-{5-溴-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(0.208g，0.522mmol)、3-(1,3,4-噻二唑-2-基)-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(0.152g，0.475mmol)、CuI(0.018g，0.095mmol)、Xantphos(0.055g，0.095mmol)和Cs2CO3(0.619g，1.9mmol)在无水二噁烷(15.83mL，0.03M)中的悬浮液用氩气脱气15分钟，并且添加Pd(OAc)2(0.011g，0.047mmol，0.1当量)。将反应混合物在微波反应器中在130℃处搅拌2小时。当反应不完全时，添加另外的Xantphos(0.055g，0.095mmol)、Cs2CO3(0.619g，1.9mmol)、CuI(0.018g，0.095mmol)、Pd(OAc)2(0.011g，0.047mmol)，并且通过真空/氩气循环使反应混合物脱气。将反应物在微波照射的情况下在130℃处再加热2小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并且将挥发物真空蒸发。将粗品通过硅胶快速色谱法，用0至100％的ACN/DCM洗脱，随后用0至10％的IPA/DCM洗脱来纯化，得到0.056g(19％收率)的呈黄色固体的3-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯。LCMS：C32H37N9O3S理论值627.3，观测值m/z＝628.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝2.3Hz,1H),8.77(d,J＝2.3Hz,1H),8.71(d,J＝7.1Hz,1H),8.52(s,1H),8.29(s,1H),7.85(d,J＝4.8Hz,1H),7.13(d,J＝4.8Hz,1H),4.23(d,J＝12.6Hz,2H),3.98-3.81(m,5H),3.61(t,J＝10.7Hz,2H),3.48(d,J＝10.5Hz,2H),2.12(d,J＝13.4Hz,2H),1.97(s,1H),1.76(d,J＝25.0Hz,4H),1.58(d,J＝11.3Hz,3H),1.45(s,9H)。
步骤3：向3-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(0.056g，0.09mmol)在DCM(0.9mL，0.1M)的溶液中滴加4M HCl的二噁烷溶液(0.707mL，2.83mmol)。使反应混合物在室温处搅拌过夜。完成后，将反应混合物中的固体残余物滤出并用DCM洗涤。将固体收集并真空干燥，得到0.038g(75％收率)的呈黄色固体的7-[5-(5-{3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(2×HCl盐)。LCMS：C27H29N9OS理论值527.2，观测值m/z＝528.2[M+H]+,1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.68-9.32(m,3H),8.98(d,J＝2.3Hz,1H),8.87(d,J＝2.2Hz,1H),8.57(s,1H),8.16(s,1H),8.10(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),4.11(d,J＝13.1Hz,3H),3.88(dd,J＝33.2,15.8Hz,6H),3.61(t,J＝10.8Hz,3H),2.17-1.94(m,6H),1.62(d,J＝11.5Hz,4H)。
中间体AU：7-(4-{[(1R)-1-氰基乙基]氨基}-5-(5-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-
3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：将3-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-氟吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.5g，0.94mmol，1.0当量)溶解在无水二甲基亚砜(9.39ml，0.1M)中。向其中添加D-丙氨酰胺盐酸盐(1.169g，9.4mmol，10.0当量)和碳酸氢钠(1.183g，14.08mmol，15.0当量)。将所得混合物在120℃处搅拌1小时。反应完成后，将其冷却至室温并直接在柱上进样，并使用0-60％的水/ACN作为流动相来纯化，得到0.3g(53％收率)的呈黄色固体的3-[5-(4-{[(1R)-1-氨基甲酰基乙基]氨基}-6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS：[C29H32N10O3S]，期望质量＝600.7，观测质量＝601.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.90-8.81(m,2H),8.64(d,J＝2.3Hz,1H),8.51(s,1H),8.12(s,1H),7.83(d,J＝4.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.23(s,1H),7.13(d,J＝4.8Hz,1H),4.38-4.19(m,3H),3.79-3.63(m,2H),3.44-3.35(m,2H),1.93(s,2H),1.86-1.69(m,3H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H),1.45(s,9H)。
步骤2：将3-[5-(4-{[(1R)-1-氨基甲酰基乙基]氨基}-6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.3g，0.499mmol，1.0当量)悬浮在无水二氯甲烷(9.99ml，0.05M)中，随后添加无水吡啶(0.322ml，3.995mmol，8.0当量)。将三氟乙酸酐(0.315g，1.498mmol，3.0当量)添加到所得悬浮液中，并且将反应混合物在室温处搅拌30分钟。观察到澄清溶液的形成。然后，将反应混合物真空浓缩，溶解在最少量的DCM中并在柱上进样。将粗品通过快速色谱法，使用DCM-IPA 0-10％作为流动相来纯化，得到0.182g(62％收率)的呈黄色固体的3-[5-(4-{[(1R)-1-氰基乙基]氨基}-6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS：[C29H30N10O2S]，期望质量＝582.6，观测质量＝583.8[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝2.3Hz,1H),8.84(d,J＝6.9Hz,1H),8.68(d,J＝2.3Hz,1H),8.63(s,1H),8.36(s,1H),7.88(d,J＝4.8Hz,1H),7.15(d,J＝4.8Hz,1H),5.11-4.97(m,1H),4.40-4.22(m,2H),3.76-3.64(m,2H),3.42-3.37(m,2H),2.04-1.86(m,2H),1.84-1.69(m,5H),1.44(s,9H)。
步骤3：将3-[5-(4-{[(1R)-1-氰基乙基]氨基}-6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.182g，0.312mmol，1.0当量)溶解在无水DCM(6.25ml，0.05M)中。向其中添加TFA(0.712g，6.247mmol，20.0当量)。将所得混合物在室温处搅拌4小时。反应完成后，将其真空浓缩。将残余物研磨并用乙醚超声处理，得到黄色沉淀物，将该沉淀物通过过滤收集并真空干燥过夜，得到0.288g(92％收率)的呈黄色固体的7-(4-{[(1R)-1-氰基乙基]氨基}-5-(5-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈。LCMS：[C28H24F6N10O4S]，期望质量＝482.5，观测质量＝483.8[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),9.05(s,1H),8.89(d,J＝2.2Hz,1H),8.84(d,J＝6.9Hz,1H),8.70(d,J＝2.3Hz,1H),8.67(s,1H),8.37(s,1H),7.90(d,J＝4.8Hz,1H),7.17(d,J＝4.8Hz,1H),5.08(p,J＝6.8Hz,1H),4.28-4.19(m,2H),3.92-3.83(m,2H),3.64-3.58(m,2H),2.12-1.93(m,4H),1.78(d,J＝6.9Hz,3H)。
中间体AV：7-(5-(5-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-
(异噁唑-4-基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：向3-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-氟吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(500mg，0.94mmol)在AcOH(9.5mL，0.1M)的溶液中添加1,2-噁唑-4-胺(789mg，9.4mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。反应完成后，蒸发乙酸，并且将残余物在饱和NaHCO3(50mL)与DCM(100mL)之间分配。分离各层并且用DCM(2×100mL)进一步洗涤水层。用盐水(1×100mL)洗涤合并的有机层。将DCM层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到900mg粗品。将粗品与试验反应物合并，并通过硅胶快速色谱法，使用0至10％IPA/DCM来纯化，得到600mg的半纯产物。然后将其用RPFC，使用含有0.1％ FA的ACN/水来重新纯化，然后使用95％ THF、0.1％ TFA和4.9％水将其从柱上洗出，得到305mg(54％收率)的呈浅黄色固体的3-(5-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异噁唑-4-基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS：[C29H28N10O3S]，期望质量＝596.2，观测质量＝597.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.28(s,1H),9.02(s,1H),8.70-8.63(m,2H),8.41(s,1H),8.19(d,J＝5.8Hz,1H),7.87(d,J＝4.8Hz,1H),7.13(d,J＝4.9Hz,1H),4.31(s,2H),3.71(d,J＝11.6Hz,2H),3.41(d,J＝11.1Hz,2H),1.89(d,J＝24.9Hz,2H),1.77(d,J＝7.5Hz,2H),1.45(s,9H)。
步骤2：向3-(5-(6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基)-4-(异噁唑-4-基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(305mg，0.511mmol)在无水DCM(3.8ml，0.2M)的溶液中添加TFA(1.72g，15.11mmol)并且将所得混合物在室温处保持1小时。通过蒸发除去挥发物。将粗品用Et2O(4×10mL)研磨，得到315mg(100％收率)的呈浅黄色固体的7-(5-(5-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(异噁唑-4-基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈。LCMS：[C24H20N10OS]，期望质量＝496.15，观测质量＝497.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),9.29(s,3H),9.01(s,1H),8.85(d,J＝2.2Hz,1H),8.69(d,J＝1.6Hz,2H),8.38(s,1H),7.87(d,J＝4.9Hz,1H),7.13(d,J＝4.8Hz,1H),4.24(s,2H),3.88(d,J＝12.7Hz,2H),3.63(d,J＝12.8Hz,2H),2.09-1.92(m,4H)。
中间体AW：7-(4-{[(1S)-1-氰基乙基]氨基}-5-(5-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-
3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：在室温处，向3-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-氟吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.471mg，0.88mmol)在N-甲基-吡咯烷酮(5.9mL，0.15M)的溶液中添加L-丙氨酰胺盐酸盐(0.33g，2.65mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.79mL，4.42mmol)。将反应混合物在120℃处搅拌过夜。反应完成后，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速色谱法，用0-6％的MeOH/DCM洗脱来纯化，得到0.332g(62％收率)的呈黄色胶状物的3-[5-(4-{[(1S)-1-氨基甲酰基乙基]氨基}-6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS：[C29H32N10O3S]，期望质量＝600.2，观测质量＝601.3[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.85(q,J＝2.3,1.6Hz,2H),8.63(d,J＝2.2Hz,1H),8.51(s,1H),8.11(s,1H),7.82(d,J＝4.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.22(s,1H),7.12(d,J＝4.8Hz,1H),4.27(d,J＝7.1Hz,3H),3.70(d,J＝11.8Hz,2H),3.37(d,J＝11.8Hz,3H),1.91(s,2H),1.76(d,J＝7.4Hz,2H),1.50(d,J＝6.7Hz,3H),1.44(s,9H)。
步骤2：向3-[5-(4-{[(1S)-1-氨基甲酰基乙基]氨基}-6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(332mg，0.55mmol)在无水二氯甲烷(42.5mL，0.01M)的冰冷溶液中添加三氟乙酸酐(0.23mL，1.66mmol)和无水吡啶(0.36mL，4.42mmol)。将反应混合物在室温处搅拌30分钟。反应完成后，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶快速色谱法，用0-5％的MeOH/DCM洗脱来纯化，得到0.195g(63％收率)的呈黄色固体的3-[5-(4-{[(1S)-1-氰基乙基]氨基}-6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS：[C29H30N10O2S]，期望质量＝582.2，观测质量＝583.1[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.91-8.79(m,2H),8.68(d,J＝2.3Hz,1H),8.63(s,1H),8.37(s,1H),7.88(d,J＝4.8Hz,1H),7.15(d,J＝4.9Hz,1H),5.04(t,J＝6.8Hz,1H),4.29(s,2H),3.70(d,J＝11.8Hz,2H),3.39(d,J＝11.7Hz,2H),1.98-1.89(m,2H),1.77(t,J＝6.7Hz,5H),1.45(s,9H)。
步骤3：在室温处，向3-[5-(4-{[(1S)-1-氰基乙基]氨基}-6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.195g，0.35mmol)在无水二氯甲烷(1.75mL，0.2M)的溶液中添加三氟乙酸(0.54mL，7.00mmol)。将反应混合物在室温处搅拌1小时。反应完成后，减压除去溶剂。将残余物通过用乙醚(3×20mL)研磨来纯化，得到227.8mg(96％收率)的呈黄色固体的7-(4-{[(1S)-1-氰基乙基]氨基}-5-(5-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈。LCMS：[C24H22N10S]，期望质量＝482.2，观测质量＝483.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.19-9.07(m,1H),9.10-8.98(m,1H),8.89(d,J＝2.3Hz,1H),8.86(d,J＝8.1Hz,1H),8.70(d,J＝2.3Hz,1H),8.67(s,1H),8.35(s,1H),7.90(d,J＝4.7Hz,1H),7.16(d,J＝4.9Hz,1H),5.08(t,J＝6.9Hz,1H),4.22(s,2H),3.87(d,J＝13.1Hz,2H),3.60(d,J＝12.7Hz,2H),2.04-1.92(m,4H),1.77(d,J＝6.9Hz,3H)。
中间体AX：7-{4-[(1-氰基-1-甲基乙基)氨基]-5-(5-{3,8-二氮杂双环[3.2.1] 辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
步骤1：将3-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-氟吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.5g，0.939mmol，1.0当量)溶解在无水二甲基亚砜(9.39ml，0.1M)中，随后添加2-氨基-2-甲基丙酰胺盐酸盐(1.301g，9.388mmol，10.0当量)和碳酸氢钠(1.183g，14.082mmol，15.0当量)，将所得混合物在120℃处搅拌过夜。真空除去DMSO并且将残余物与水混合。将形成的沉淀物通过过滤收集并真空干燥，得到粗品0.6g(59％收率)呈黄色固体的3-(5-{4-[(1-氨基甲酰基-1-甲基乙基)氨基]-6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS：[C30H34N10O3S]，期望质量＝614.7，观测质量＝615.8[M+H]+。
步骤2：将粗品3-(5-{4-[(1-氨基甲酰基-1-甲基乙基)氨基]-6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.6g，0.56mmol，1.0当量)悬浮在无水二氯甲烷(11.13ml，0.05M)中，随后添加无水吡啶(0.359ml，4.451mmol，8.0当量)。将三氟乙酸酐(0.351g，1.67mmol，3.0当量)添加到所得悬浮液中，并且将反应混合物在室温处搅拌30分钟。然后，将反应混合物真空浓缩，溶解在最少量的DCM中，并且使用0-7％ DCM-IPA作为流动相，随后使用0-30％ DCM-ACN作为流动相进行两次FC纯化，得到0.31g(93％收率)的呈黄色固体的3-(5-{4-[(1-氰基-1-甲基乙基)氨基]-6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS：[C30H32N10O2S]，期望质量＝596.7，观测质量＝597.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.88(d,J＝2.2Hz,1H),8.71(d,J＝2.2Hz,1H),8.69(s,1H),8.65(s,1H),7.90(d,J＝4.8Hz,1H),7.16(d,J＝4.8Hz,1H),4.29(s,2H),3.71(d,J＝11.9Hz,2H),3.39(d,J＝11.3Hz,2H),1.92(s,6H),1.75(d,J＝7.4Hz,4H),1.45(s,9H)。
步骤3：将3-(5-{4-[(1-氰基-1-甲基乙基)氨基]-6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}吡啶-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.31g，0.52mmol，1.0当量)溶解在无水DCM(5.2ml，0.1M)中，随后溶解在TFA(1.185g，10.39mmol，20.0当量)中。将所得混合物在室温处搅拌4小时，然后真空浓缩。将残余物研磨并用乙醚超声处理，得到黄色沉淀物，将该沉淀物通过过滤收集并真空干燥过夜，得到0.255g(76％收率)的呈黄色固体的7-{4-[(1-氰基-1-甲基乙基)氨基]-5-(5-{3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈。LCMS：[C25H24N10S]，期望质量＝496.6，观测质量＝497.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27-9.09(m,2H),9.08(s,1H),8.90(d,J＝2.2Hz,1H),8.73(d,J＝2.2Hz,1H),8.70(s,1H),8.69(s,1H),7.91(d,J＝4.8Hz,1H),7.17(d,J＝4.8Hz,1H),4.25-4.18(m,2H),3.93-3.80(m,2H),3.67-3.57(m,2H),2.07-1.95(m,4H),1.93(s,6H)。
中间体AY：7-[5-(5-{3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基}-1,3,4-噻二
唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；2x三氟乙酸盐
步骤1：向3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(0.55g，2.41mmol)在正丁醇(4.82mL，0.5M)的溶液中添加2-溴-1,3,4-噻二唑(0.99g，6.02mmol)和DIPEA(1.65mL，9.64mmol)。将反应混合物在120℃处搅拌1小时。真空除去挥发物，并且使用EtOAc(50mL)和H2O(100mL)的混合物将残余物转移到分液漏斗中，然后用EtOAc(5×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法，使用0至80％的ACN/DCM来纯化，得到0.467g(62％收率)的呈红色固体的7-(1,3,4-噻二唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯。LCMS：C13H20N4O3S理论值312.4，观测值m/z＝313.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),4.01(d,J＝9.6Hz,2H),3.97-3.84(m,4H),3.62(dt,J＝11.5,2.5Hz,2H),3.44(d,J＝12.9Hz,2H),1.44(s,9H)。
步骤2：向7-{5-溴-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(0.42g，1.06mmol)在二噁烷(32.0mL，0.03M)的悬浮液中添加7-(1,3,4-噻二唑-2-基)-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(0.312g，0.959mmol)、CuI(0.037g，0.19mmol)、Xantphos(0.111g，0.19mmol)和Cs2CO3(1.25g，3.84mmol)。将反应混合物用氩气脱气15分钟，然后添加Pd(OAc)2(0.022g，0.096mmol)。将反应混合物使用微波加热在130℃处搅拌2小时。接着，将其冷却至室温并且添加另外的Xantphos(0.111g，0.19mmol)、Cs2CO3(1.25g，3.84mmol)、CuI(0.037g，0.19mmol)、Pd(OAc)2(0.022g，0.096mmol)。将混合物使用微波加热在130℃处再搅拌2小时。真空蒸发挥发物。将残余物通过硅胶快速色谱法，用0至100％的MeCN/DCM洗脱来纯化。将所得半纯产物使用反相快速色谱法，用MeCN/水(5％至75％的MeCN)洗脱来重新纯化，得到0.09g(15％收率)的呈黄色固体的7-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯。LCMS：C31H35N9O4S理论值629.7，观测值m/z＝630.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝2.3Hz,1H),8.77(d,J＝2.3Hz,1H),8.70(s,1H),8.51(s,1H),8.29(s,1H),7.84(d,J＝4.8Hz,1H),7.13(d,J＝4.8Hz,1H),4.13-3.75(m,11H),3.60(dt,J＝20.0,10.5Hz,8H),2.12(d,J＝15.5Hz,3H),1.58(d,J＝10.0Hz,3H)。
步骤3：向7-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(0.09g，0.143mmol)在DCM(14.3mL，0.01M)的溶液中添加三氟乙酸(0.978g，8.58mmol)。将反应混合物在室温处搅拌过夜。真空除去挥发物。将所得粗品用Et2O(4×20mL)研磨并干燥，得到0.08g(83％收率)的呈黄色固体的7-[5-(5-{3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈；2x三氟乙酸盐。LCMS：C26H27N9O2S理论值529.2，观测值m/z＝530.3[M+H]+，方法：LCMS2-036-5-80-80-7-1-25-UV-Rot，RT＝2.81分钟，纯度：95.71％(254nm)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝2.2Hz,1H),8.87(d,J＝2.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.14-8.04(m,2H),7.25(d,J＝5.0Hz,1H),4.32(d,J＝13.9Hz,2H),4.12(d,J＝12.5Hz,3H),4.03-3.83(m,6H),3.67-3.54(m,2H),2.57(d,J＝5.5Hz,4H),2.10(t,J＝6.8Hz,2H),1.72-1.57(m,2H)。
B.LHM结构单元的合成
HA-1：1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛
步骤1：在氮气惰性气氛下，向5-L 4颈圆底烧瓶中添加2,6-二氯吡啶(150.00g，1013.58mmol，1.00当量)、二甲基甲酰胺(3L)、NaH(272.00g，11334mmol，11.18当量，65％)。随后在0℃处在搅拌下滴加BnOH(329.50g，3050mmol，3.01当量)。将所得溶液在80℃处搅拌4小时。将反应混合物冷却。然后将反应物通过添加7L水/冰淬灭。通过过滤收集固体并浓缩。这得到276g(93.46％)的呈灰色固体的2,6-双(苄氧基)吡啶。LCMS：(ES,m/z):[M+1]+＝292；T＝1.48分钟。
步骤2：在氮气惰性气氛下，向3-L 4颈圆底烧瓶中添加2,6-双(苄氧基)吡啶(276.00g，947.3mmol，1.00当量)、CH3CN(2.76L)、K2CO3(445.00g，3196.54mmol，3.37当量)。随后在0℃处滴加Br2(151.70g，949.26mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温处搅拌4小时。将所得反应混合物浓缩。将残余物上样到具有乙酸乙酯/石油醚(10％)的硅胶柱上。这得到253g(72.13％)的呈白色固体的2,6-双(苄氧基)-3-溴吡啶。LCMS：[M+1]+＝370。
步骤3：向用氮气惰性气氛吹扫并保持的3-L 4颈圆底烧瓶中放入2,6-双(苄氧基)-3-溴吡啶(253.00g，683.32mmol，1.00当量)、二噁烷(2.53L)、双(频哪醇合)二硼(261.00g，1027.80mmol，1.50当量)、乙酸钾(134.00g，1365.36mmol，2.00当量)、Pd(dppf)Cl2(25.10g，34.29mmol，0.05当量)。将所得溶液在100℃处搅拌过夜。将反应混合物冷却。将所得混合物浓缩并上样到具有乙酸乙酯/石油醚(15％)的硅胶柱上。这得到200g(70.14％)的呈白色固体的2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶。
步骤4：向用氮气惰性气氛吹扫并保持的3-L 4颈圆底烧瓶中放入2-氟-5-碘吡啶(200.00g，896.90mmol，1.00当量)、DMSO(2.00L)、哌啶-4-基甲醇(128.90g，1119.15mmol，1.25当量)、DIEA(347.00g，2684.86mmol，3.00当量)。将所得溶液在90℃处搅拌3天。将反应混合物冷却。将所得混合物用2×2L EA萃取，并且将有机层合并。将所得混合物用3×2L盐水洗涤。将所得混合物浓缩。将残余物施加到具有乙酸乙酯/石油醚(35％)的硅胶柱上。这得到182g(63.78％)的呈黄色油状物的[1-(5-碘吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇。LCMS：[M+1]+＝319。
步骤5：向用氮气惰性气氛吹扫并保持的3-L 4颈圆底烧瓶中放入[1-(5-碘吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇(182.00g，572.04mmol，1.00当量)、四氢呋喃(1.82L)、水(364.00mL)、2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(298.40g，715.05mmol，1.25当量)、K2CO3(157.90g，1134.23mmol，1.98当量)、四(三苯基膦)钯(0)(66.00g，57.11mmol，0.10当量)。将所得溶液在90℃处搅拌过夜。将反应混合物冷却。将所得混合物用2×3L EA萃取，并且将有机层用3×3L盐水洗涤。浓缩合并的有机层。将残余物上样到具有乙酸乙酯/石油醚(85％)的硅胶柱上。这得到140g(50.82％)的呈绿色固体的[1-[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-基]甲醇。LCMS：[M+1]+＝482；.
步骤6：向2-L圆底烧瓶中添加[1-[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]哌啶-4-基]甲醇(35.00g，72.67mmol，1.00当量)、四氢呋喃(120mL)、Pd/C(10.00g，10％)。将所得溶液在氢气气氛(4atm)下搅拌过夜。然后过滤Pd/C，随后添加另外10g Pd/C(10％)，然后再次搅拌过夜。过滤/添加顺序重复3次。过滤固体。将所得滤液浓缩并用3×100mL EA洗涤，这得到64g粗产物。将8g粗品直接用于下一步，并且剩余的56g粗品通过快速色谱法进一步纯化。这得到45g的呈黄色固体的6'-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]-1,3-二氢-[3,3'-联吡啶]-2,6-二酮。
LCMS：[M+1]+＝304。1H-NMR:(300MHZ,DMSO-d6,ppm):δ10.79(s,1H),7.93(d,J＝2.3Hz,1H),7.35(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),4.45(t,J＝5.1Hz,1H),4.27(d,J＝12.9Hz,2H),3.72(dd,J＝12.0,4.9Hz,1H),3.27(t,J＝5.1Hz,2H),2.82-2.59(m,3H),2.58-2.43(m,1H),2.17(qd,J＝12.5,4.4Hz,1H),1.98(dq,J＝8.5,4.7Hz,1H),1.71(d,J＝13.3Hz,2H),1.60(br,1H),1.11(qd,J＝11.9,3.8Hz,2H)。
步骤7：在氮气气氛下，向1L 3颈圆底烧瓶中添加3-[6-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮(8.00g，26.37mmol，1.00当量)、DCM(400.00mL)。随后在0℃处添加戴斯-马丁过碘烷(12.30g，31.59mmol，1.20当量)。将所得溶液在0℃处搅拌2小时。将反应混合物过滤，并且将滤液用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，并通过硅胶柱用DCM/EA(3:2)来纯化。将残余物上样到具有乙酸乙酯/石油醚(15％)的硅胶柱上。这得到5g(62.92％)的呈灰色固体的1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲醛(HA-1)。LCMS：(ES,m/z):[M+1]+＝302。1H-NMR:(300MHZ,DMSO-d6,ppm):δ10.80(s,1H),9.62(s,1H),7.95(d,J＝2.5Hz,1H),7.39(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),4.12(dd,J＝13.1,4.2Hz,2H),3.73(dd,J＝12.0,4.9Hz,1H),3.10-2.95(m,2H),2.64(tdd,J＝24.6,11.1,4.8Hz,2H),2.18(qd,J＝12.4,4.4Hz,1H),2.03-1.93(m,1H),1.89(dd,J＝13.2,3.6Hz,3H),1.57-1.39(m,2H)。
HA-2：外消旋-(R)-3-(6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：向2,5-二溴吡啶(10g，42.21mmol，1当量)在1,4-二噁烷(100mL)的混合物中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(14.36g，46.43mmol，1.10当量)、Na2CO3(6.71g，63.32mmol，1.5当量)的H2O(10mL)溶液和Pd(PPh3)4(1.46g，1.27mmol，0.03当量)。将所得混合物在氮气气氛下在100℃处搅拌过夜。真空浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(2/1)洗脱来纯化，得到呈黄色固体的5-溴-3',6'-二氢-2'H-[2,4'-联吡啶]-1'-甲酸叔丁酯(10g，69.83％)。(C15H21BrN2O2)[M+1]+的LCMS(ESI)计算值：339.1；实测值：339.1。
步骤2：向4-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，2.93mmol，1当量)在THF(9mL)的混合物中添加2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(1.18g，3.52mmol，1.2当量)和K2CO3(0.81g，5.86mmol，2当量)的H2O(3mL)溶液和Pd(PPh3)4(0.34g，0.29mmol，0.1当量)。将所得混合物在氮气气氛下在110℃处搅拌过夜。真空浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EA(5/1)洗脱来纯化，得到呈白色固体的5-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-3',6'-二氢-2'H-[2,4'-联吡啶]-1'-甲酸叔丁酯(1.3g，80.71％)。(C34H35N3O4)[M+1]+的LCMS(ESI)计算值：550.3；实测值：550.3。
步骤3：向5-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-3',6'-二氢-2'H-[2,4'-联吡啶]-1'-甲酸叔丁酯(1.3g，2.37mmol，1当量)在THF(15mL)的混合物中添加Pd/C(1g)。将反应混合物在氢气气氛下在室温处搅拌5小时。将反应混合物过滤，然后减压浓缩。将所得残余物通过C18反相柱色谱法，用CH3CN/H2O(1/1)来纯化，得到呈褐色固体的4-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.35g，39.63％)。(C20H27N3O4)[M+1]+的LCMS(ESI)计算值：374.2；实测值：374.0。
步骤4：将4-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg，0.94mmol，1当量)在HCl/二噁烷(15mL，4M)中的混合物在室温处搅拌1小时。真空浓缩所得混合物。这得到呈粉红色固体的外消旋-(3R)-3-[6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐(HA-2)(290mg，99.88％)。(C15H19N3O2)[M+1]+的LCMS(ESI)计算值：274.2；实测值：274.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.19(s,1H),9.09(s,1H),8.68-8.63(m,1H),8.22-8.15(m,1H),7.73-7.66(m,1H),4.20-4.12(m,1H),3.44-3.36(m,2H),3.32(s,1H),3.09-3.02(m,1H),3.02-2.96(m,1H),2.80-2.67(m,1H),2.64-2.55(m,1H),2.43-2.27(m,1H),2.18-2.11(m,2H),2.06(s,2H),2.11-1.96(m,1H)。
HA-3：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-4-甲醛
步骤1：在N2下，向2-氟-4-溴-碘苯(42.1g，365mmol，1.10当量)和哌啶-4-基甲醇(100g，332mmol，1.00当量)在DMSO(1000mL)的溶液中添加L-脯氨酸(17.4g，132mmol，0.400当量)、K2CO3(91.8g，664mmol，2.00当量)和CuI(12.6g，66.4mmol，0.200当量)。将反应物在90℃处搅拌12小时。将反应混合物冷却至20℃并倒入饱和NH4Cl溶液(1000mL)中。将产物用乙酸乙酯(1000mL×3)萃取，并且将合并的有机层用盐水(1000mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1，Rf＝0.55)纯化。得到呈黄色固体的期望产物(10.7g，35.6mmol，10.7％收率)。LCMS：m/z＝290.0(M+H)+。
步骤2：在N2下，向(1-(4-溴-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲醇(11.6g，38.6mmol，1.00当量)、2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(17.7g，42.4mmol，1.10当量)、K2CO3(16.0g，115mmol，3.00当量)在二噁烷(116mL)和H2O(23mL)的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(3.15g，3.86mmol，0.100当量)。然后将反应混合物在110℃处搅拌12小时。将混合物冷却至25℃。然后将反应混合物倒入H2O(300mL)中，并用EtOAc(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过MPLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5/1)(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.5)纯化。得到呈淡黄色固体的化合物11(10.7g，20.5mmol，53.2％收率)。LCMS：m/z＝499.4(M+H)+。
步骤3：在N2下，向(1-(4-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-4-基)甲醇(11.6g，23.2mmol，1.00当量)在THF(120mL)和EtOH(120mL)的溶液中添加AcOH(4.19g，69.8mmol，3.99mL，3.00当量)、Pd/C(2.90g，10％纯度)和Pd(OH)2(3.01g，4.29mmol，20％纯度)。将悬浮液真空脱气并用H2吹扫数次。将混合物在H2(50psi)下在80℃处搅拌12小时。将反应物冷却至20℃并过滤。将滤液浓缩。将粗产物用于下一步骤而不经纯化。得到呈黄色固体的期望产物(8.40g，粗品)。LCMS：m/z＝321.2(M+H)+。
步骤4：向3-(3-氟-4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(8.40g，26.2mmol，1.00当量)在DMSO(90.0mL)的溶液中分批添加DMP(22.2g，52.4mmol，16.2mL，2.00当量)。将反应物在25℃处搅拌12小时。将反应混合物的pH用饱和Na2CO3水溶液调节至pH＝10，并且将水层用乙酸乙酯(400mL×4)萃取。将合并的有机层用Na2S2O3溶液(500mL×2)和盐水(1000mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物在25℃处用乙酸乙酯(100mL)研磨12小时。得到呈黄色固体的HA-3(2.50g，7.60mmol，28.9％收率)。LCMS：m/z＝317.1(M-H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.8(s,1H),9.64(s,1H),7.06-6.90(s,3H),3.83-3.76(m,1H),3.29-3.24(m,2H),2.76(t,J＝10.0Hz,2H),2.69-2.60(m,1H),2.48-2.41(m,2H),2.24-2.13(m,1H),2.04-1.91(m,3H),1.71-1.58(m,2H)。
HA-4：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-氟苯基)哌啶-4-甲醛
按照与HA-3相同的程序合成HA-4，在步骤1中用1-溴-2-氟-4-碘苯代替4-溴-2-氟-1-碘苯，得到标题化合物。LCMS：m/z＝317.1(M-H)+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),9.62(s,1H),7.07(t,J＝8.8Hz,1H),6.77-6.69(m,2H),3.91-3.84(m,1H),3.67-3.59(m,2H),2.91-2.81(m,2H),2.76-2.65(m,1H),2.56-2.52(m,1H),2.49-2.45(m,1H),2.20-2.07(m,1H),1.97-1.86(m,3H),1.61-1.49(m,2H)。
HA-5：外消旋-(R)-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：向40mL小瓶中添加6-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1000.00mg，3.20mmol)、2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(1470.31mg，3.52mmol)、磷酸三钾(2.04g，9.61mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.26g，0.32mmol)、二噁烷(7.00mL)和水(2.50mL)。将反应混合物用氮气脱气15分钟，然后在90℃处搅拌16小时。然后将反应混合物用水和EtOAc稀释，然后通过硅藻土过滤。将产物用EtOAc(3×)萃取，经MgSO4干燥，然后浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(80g二氧化硅，0-25％EtOAc/己烷)纯化，得到呈无色油状物的6-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1.48g，88％)。LCMS C33H34N2O4理论值：522.3，实测值：m/z＝523.3[M+H]+。
步骤2：向40mL小瓶中添加6-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1480.00mg，2.83mmol)、Pd/C(700.00mg)、THF(10.00mL)和EtOH(10.00mL)。将反应混合物用氢气鼓泡5分钟，然后将反应物在氢气气氛(气球)下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，然后浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(40g二氧化硅，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈白色固体的外消旋-6-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(852mg，87％)。LCMS C19H24N2O4理论值：344.2，实测值：m/z＝345.2[M+H]+。
步骤3：向40mL小瓶中添加外消旋-6-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(852.00mg，2.47mmol)和DCM(2.00mL)。以逐滴方式向反应混合物中添加4M氯化氢的二噁烷溶液(6.18mL，0.90g，24.74mmol)。1小时后，将反应混合物浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(707mg，定量收率)。LCMS C14H16N2O2理论值：244.1，实测值：m/z＝245.0[M+H]+。
HA-6：1-{4-[4-({4-[2-(6,6-二甲基-1,4,5,7-四氢吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-羰
基]哌嗪-1-基}甲基)哌啶-1-基]-2-氟苯基}-1,3-二嗪烷-2,4-二酮
步骤1：在室温处，向4-溴-2-氟苯胺(20g，105.26mmol，1当量)在AcOH(80mL)和H2SO4(1mL)的混合物中添加丙烯酸(22.75g，315.77mmol，3当量)。将所得混合物在100℃处搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩。将残余物通过C18反相柱用ACN/H2O(1/4)来纯化。这得到呈灰白色固体的3-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]丙酸(13g，42.41％)。(C9H9BrFNO2)[M+1]+的LCMS(ESI)计算值：262.0；实测值：262.0。
步骤2：在0℃处，向3-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]丙酸(13g，49.6mmol，1当量)在MeOH(30mL)的混合物中添加SOCl2(54mL)。将所得混合物在室温处搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩。这得到呈褐色油状物的3-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]丙酸甲酯(9g，粗品)。(C10H11BrFNO2)[M+1]+的LCMS(ESI)计算值：276.0；实测值：276.0。
步骤3：在室温处，向3-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]丙酸甲酯(9g，32.6mmol，1当量)在AcOH(40mL)和DCM(40mL)的混合物中添加氰酸钾(7.93g，97.79mmol，3当量)。将所得混合物在室温处搅拌3小时。用EtOAc(3×30mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过C18反相柱用ACN/H2O(3/7)来纯化。这得到呈白色固体的3-[(4-溴-2-氟苯基)(氨基甲酰基)氨基]丙酸甲酯(3.5g，30.28％)。(C11H12BrFN2O3)[M+1]+的LCMS(ESI)计算值：319.0；实测值：319.0。
步骤4：在室温处，向3-[(4-溴-2-氟苯基)(氨基甲酰基)氨基]丙酸甲酯(3.5g，10.97mmol，1当量)在THF(20mL)的混合物中添加三甲基硅醇钾(3.52g，27.42mmol，2.5当量)。将所得混合物在室温处搅拌1小时。用EtOAc(3×20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到呈白色固体的1-(4-溴-2-氟苯基)-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(2g，粗品)。(C10H8BrFN2O2)[M+1]+的LCMS(ESI)计算值：287.0；实测值：287.0。
步骤5：向1-(4-溴-2-氟苯基)-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(2.7g，9.41mmol，1当量)在二噁烷(25mL)的混合物中添加哌啶-4-基甲醇(2.29g，19.85mmol，3当量)、Pd(OAc)2(0.21g，0.94mmol，0.1当量)、Cs2CO3(9.19g，28.22mmol，3当量)和t-BuXPhos(0.80g，1.88mmol，0.2当量)。将所得混合物在氮气气氛下在90℃处搅拌过夜。将残余物通过C18反相柱用ACN/H2O(1/2)来纯化，得到呈灰色固体的1-{2-氟-4-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]苯基}-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(324mg，10.58％)。(C16H20FN3O3)[M+1]+的LMS(ESI)计算值：322.1；实测值：322.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,1H),7.22-7.13(m,1H),6.84-6.72(m,1H),6.01(s,2H),3.79-3.72(m,2H),3.66-3.58(m,2H),3.28(s,2H),2.75-2.65(m,4H),1.76-1.69(m,2H),1.56-1.52(m,1H),1.31-1.03(m,2H)。
步骤6：在0℃处，向1-{2-氟-4-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]苯基}-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(100mg，0.31mmol，1当量)在DCM(5mL)的混合物中分批添加戴斯-马丁(197mg，0.47mmol，1.5当量)。将所得混合物在0℃处搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩。将所得混合物通过C18反相柱用ACN/H2O(1/2)纯化。这得到呈棕色固体的标题化合物(36mg，37.3％)。(C16H18FN3O3)[M+1]+的LCMS(ESI)计算值：320.1；实测值：320.2。
HA-7：1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛
步骤1：在20℃处，在N2下，向化合物1-溴-4-碘苯(50.0g，176mmol，1.00当量)在DMSO(250mL)的溶液中添加哌啶-4-基甲醇(26.4g，229mmol，1.30当量)、K3PO4(75.0g，353mmol，2.00当量)、CuI(6.73g，35.3mmol，0.200当量)和L-脯氨酸(4.64g，35.3mmol，0.200当量)。将反应混合物在N2下在80℃处搅拌12小时。将混合物冷却至20℃并倒入水(1.00L)中。将混合物搅拌0.5小时。将混合物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。将有机层用NH3.H2O的H2O溶液(100ml NH3.H2O在700mL H2O中)(250mL×3)洗涤。将有机层用盐水(1000mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至2/1，Rf＝0.30)纯化。得到呈黄色固体的期望产物(31.0g，87.0mmol，49.2％收率)。LCMS：m/z＝270.0(M+H)+。
步骤2：在20℃处，在N2下，向(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)甲醇(30.0g，84.2mmol，1.00当量)和2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(35.1g，84.2mmol，1.00当量)在二噁烷(300mL)和H2O(60.0mL)的溶液中添加K2CO3(34.9g，252mmol，3.00当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(6.88g，8.43mmol，0.100当量)。将反应物在N2下在110℃处搅拌12小时。将反应物冷却至20℃并过滤。将滤液浓缩。通过在20℃处从MeOH(100mL)中重结晶30分钟来纯化粗产物。将混合物过滤，并且将滤饼通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1，Rf＝0.30)纯化。得到呈黄色固体的期望产物(22.5g，44.8mmol，53.2％收率)。LCMS：m/z＝481.2(M+H)+。
步骤3：在N2下，向(1-(4-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)苯基)哌啶-4-基)甲醇(20.0g，39.8mmol，1.00当量)和AcOH(7.18g，119mmol，6.84mL，3.00当量)在THF(200mL)和EtOH(200mL)的溶液中添加Pd/C(5.00g，39.8mmol，10％纯度，1.00当量)和Pd(OH)2(4.79g，34.1mmol，8.56e-1当量)。将悬浮液真空脱气并用H2吹扫数次。将混合物在H2(50psi)下在80℃处搅拌12小时。将混合物冷却至20℃并过滤。将滤液浓缩。将粗产物在20℃处用石油醚/乙酸乙酯＝5/1(200mL)研磨30分钟。得到呈白色固体的期望产物(8.00g，24.2mmol，60.7％收率)。LCMS：m/z＝303.2(M+H)+。
步骤4：在20℃处，向3-(4-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(8.60g，28.4mmol，1.00当量)在DMSO(90.0mL)的溶液中缓慢添加戴斯-马丁过碘烷(24.1g，56.8mmol，17.6mL，2.00当量)。将反应物在20℃处搅拌12小时。将混合物用饱和Na2CO3水溶液调节至pH＝10，并且将水层用乙酸乙酯(350mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2S2O3溶液(500mL)和盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。将粗产物在20℃处用乙酸乙酯(100mL)研磨30分钟。得到呈灰白色固体的HA-7(7.18g，22.8mmol，48.1％收率)。LCMS：m/z＝299.1(M-H)+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ11.00-10.57(m,1H),9.80-9.35(m,1H),7.09-6.98(m,2H),6.95-6.83(m,2H),3.79-3.66(m,1H),3.63-3.49(m,2H),2.89-2.72(m,2H),2.70
-2.59(m,1H),2.48-2.38(m,2H),2.17-1.89(m,4H),1.65-1.47(m,2H)。
HA-8：外消旋-(R)-2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸
步骤1：向40mL小瓶中添加外消旋-(3R)-3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(1.00g，4.80mmol)、2-(哌啶-4-基)乙酸叔丁酯(1.01g，5.04mmol)、DMSO(7.00mL)和N,N-二异丙基乙胺(3.18mL，2.48g，19.21mmol)。将反应混合物在130℃处搅拌16小时。然后将反应混合物用EtOAc和盐水稀释。将产物用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用盐水(3×)洗涤，经MgSO4干燥，然后浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(80g二氧化硅，0-100％ EtOAc/DCM)纯化，得到呈褐色固体的外消旋-2-(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸叔丁酯(456mg，25％)。LCMS C17H21N3O4理论值：387.2，实测值：388.2[M+H]+。
步骤2：向40mL小瓶中添加外消旋-2-(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酸叔丁酯(456.00mg，1.18mmol)和DCM(5.00mL)。以逐滴方式向反应混合物中添加三氟乙酸(5.00mL，7.45g，65.34mmol)。30分钟后，将反应混合物减压浓缩。将所得残余物通过色谱法(100g C18二氧化硅，0-20％ MeCN/H2O)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(1.04g，100％)。LCMS C21H29N3O4理论值：331.2，实测值：m/z＝332.2[M+H]+。
HA-9：外消旋-1-[5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸
步骤1：向5-溴-2-氟吡啶(6.64g，37.73mmol，1当量)在DMF(50mL)的混合物中添加哌啶-4-甲酸叔丁酯(8.39g，45.28mmol，1.2当量)和K2CO3(10.43g，75.46mmol，2当量)。将所得混合物在90℃处搅拌过夜。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EtOAc(1/1)洗脱来纯化。这得到呈淡黄色固体的1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(10g，46.60％收率)。(C15H21BrN2O2)[M+H]+的LCMS(ESI)计算值：341.2；实测值：341.2。
步骤2：向1-(5-溴吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸叔丁酯(2.40g，7.04mmol，1.6当量)、2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(1.47g，4.39mmol，1.00当量)和K2CO3(1.2g，8.70mmol，2当量)在THF(10mL)和H2O(10mL)的混合物中添加Pd(PPh3)4(0.5g，0.43mmol，0.1当量)。将所得混合物通过微波在氮气气氛下在110℃处搅拌40分钟。真空浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EtOAc(1/1)洗脱来纯化。这得到呈白色固体的1-[2,6-双(苄氧基)-[3,3-联吡啶]-6-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(1.2g，49.36％收率)。(C33H35N3O4)[M+H]+的LCMS(ESI)计算值：552.3；实测值：552.0。
步骤3：向1-[2,6-双(苄氧基)-[3,3-联吡啶]-6-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(1.8g，3.26mmol，1当量)在EtOH(50mL)和THF(50mL)的混合物中添加Pd/C(0.9g)。将所得混合物在氢气气氛下在室温处搅拌3小时。过滤所得混合物。将滤液减压浓缩。将残余物通过C18反相柱色谱法用CH3CN/H2O(2/1)来纯化。这得到呈黄色固体的1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(390mg，28.81％收率)。(C20H27N3O4)[M+H]+的LCMS(ESI)计算值：374.2；实测值：374.2。
步骤4：在0℃处，向1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸叔丁酯(650mg，1.74mmol，1当量)在DCM(100mL)的混合物中滴加TFA(10mL)。将所得混合物在0℃处搅拌2小时。真空浓缩所得混合物。将残余物通过C18反相柱色谱法用CH3CN/H2O(1/1)来纯化。这得到呈紫色固体的外消旋-1-[5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(540.8mg，96.08％收率)。(C16H19N3O4)[M+H]+的LCMS(ESI)计算值：318.2；实测值：318.2。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),7.97-7.73(m,2H),7.30(d,J＝9.3Hz,1H),4.14-4.02(m,2H),3.95-3.84(m,1H),3.29-3.14(m,2H),2.76-2.48(m,3H),2.36-2.16(m,1H),2.02-1.88(m,3H),1.70-1.51(m,2H)。
HA-10：外消旋-(R)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：将哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.895g，4.8mmol)、3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.5mg，2.40mmol)合并于DMSO(0.15M)中，随后添加N,N-二异丙基乙胺(1.68mL，9.61mmol)。将小瓶加盖，并在110℃处搅拌过夜。然后将反应物冷却至室温，在硅胶上浓缩并通过柱色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到外消旋-(R)-4-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.6g，67％)。LCMS：C19H26N4O4理论值：374.1，实测值：m/z＝375.1[M+H]+。
步骤2：将外消旋-(R)-4-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯用0.6mL TFA的HFIP溶液(10mL)处理，并在室温处搅拌5小时。LCMS显示起始物质的完全转化。将反应混合物浓缩并用C18反相色谱法纯化，得到呈灰白色固体的外消旋-(R)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(0.31g，71％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.85(s,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.56(dq,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.98(dt,J＝9.1,2.1Hz,1H),3.82(dd,J＝12.4,4.9Hz,1H),3.72(t,J＝5.2Hz,4H),3.2(t,J＝5.2Hz,4H),2.70(ddd,J＝17.6,13.3,5.3Hz,1H),2.56(q,J＝2.8,1.9Hz,1H),2.23(qd,J＝12.6,4.2Hz,1H),2.08(s,1H),1.98(dtd,J＝13.3,5.2,3.2Hz,1H)。LCMS：C14H18N4O2理论值：274.32，实测值：m/z＝275.1[M+H]+。
HA-11：3-[(3RS)-1-[5-[(3RS&)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-
基]丙酸
步骤1：在0℃处，在氮气气氛下，向NaH(2.65g，110.4mmol，1.1当量)在THF(500mL)的混合物中添加2-(二甲氧基磷酰基)乙酸苄酯(28.51g，110.4mmol，1.10当量)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌30分钟。在0℃处，向上述混合物中添加3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20g，100.4mmol，1当量)。将所得混合物在氮气气氛下在室温处搅拌过夜。用EtOAc(3×500mL)萃取水层。真空浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EtOAc(1/1)洗脱来纯化，得到呈无色油状物的3-[(1E)-3-(苄氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(31.6g，77.89％收率)。(C19H25NO4)[M+H]+的LCMS(ESI)计算值：332.1；实测值：332.1。
步骤2：在室温处，向3-[(1E)-3-(苄氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(12.70g，38.32mmol，1当量)在THF(200mL)的混合物中添加Pd/C(2.04g)。将所得混合物在氢气气氛下在室温处搅拌过夜。过滤所得混合物。将滤液减压浓缩。这得到呈灰白色固体的3-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]丙酸(3)(9g，粗品)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。(C12H21NO4)[M+1]+的LCMS(ESI)计算值：244.1；实测值：244.1。
步骤3：将3-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]丙酸(9g，粗品)在HCl/二噁烷(4mol/L，100mL)中的混合物在室温处搅拌1小时。真空浓缩所得混合物。这得到呈粉红色固体的3-(吡咯烷-3-基)丙酸(5.88g，粗品)。
(C7H13N1O2)[M+1]+的LCMS(ESI)计算值：144.0；实测值：144.2。
步骤4：在室温处，向3-(吡咯烷-3-基)丙酸(5.88g，41.07mmol，1当量)和5-溴-2-氟吡啶(7.23g，41.08mmol，1当量)在DMF(30mL)的混合物中添加K2CO3(8.5g，61.6mmol，1.5当量)。将所得混合物在80℃处搅拌过夜。用EtOAc(3×100mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过C18反相柱用CH3CN/H2O(1/2)来纯化。这得到呈粗褐色油状物的3-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]丙酸(5)(12g，89.67％收率)。
(C12H15BrN2O2)[M+1]+的LCMS(ESI)计算值：299.0；实测值：299.0。
步骤5：在0℃处，向3-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]丙酸(12g，40.11mmol，1当量)在DCM(100mL)的混合物中添加(Z)-N,N-二异丙基叔丁氧基甲脒(24.11g，120.4mmol，3当量)。将所得混合物在室温处搅拌3小时。真空浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EtOAc(1/1)洗脱来纯化，得到呈褐色油状物的3-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]丙酸叔丁酯(4.2g，28.0％收率)。(C16H23BrN2O2)[M+H]+的LCMS(ESI)计算值：355.1；实测值：355.0。
步骤6：在室温处，在氮气气氛下，向3-[1-(5-溴吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]丙酸叔丁酯(3g，8.44mmol，1当量)、2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(4.25g，12.7mmol，1.5当量)和K2CO3(2.33g，16.89mmol，2当量)在THF(30mL)和H2O(10mL)的混合物中添加Pd(PPh3)4(0.98g，0.84mmol，0.1当量)。将所得混合物通过微波在氮气气氛下在110℃处搅拌40分钟。真空浓缩所得混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法，用PE/EtOAc(1/1)洗脱来纯化，得到呈无色油状物的3-[1-[2,6-双(苄氧基)-[3,3-联吡啶]-6-基]吡咯烷-3-基]丙酸叔丁酯(7)(2.6g，53.34％收率)。(C35H39N3O4)[M+H]+的LCMS(ESI)计算值：566.3；实测值：566.2。
步骤7：向3-[1-[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]吡咯烷-3-基]丙酸叔丁酯(2.10g，3.71mmol，1当量)在THF(6mL)和EtOH(6mL)的混合物中添加Pd/C(1.70g)。将所得混合物在氢气气氛下在室温处搅拌3小时。过滤所得混合物。真空浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法，用CH2Cl2/EtOAc(1/2)洗脱来纯化，得到呈无色固体的3-[1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]丙酸叔丁酯(400mg，26.42％收率)。(C21H29N3O4)[M+1]+的MS(ESI)计算值：388.2；实测值：388.3。
步骤8：将3-[1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]丙酸叔丁酯(490mg，1.27mmol，1当量)在HCl/二噁烷(5mL，4M)的混合物在室温处搅拌2小时。真空浓缩所得混合物。这得到呈白色固体的3-[(3RS)-1-[5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基]吡咯烷-3-基]丙酸盐酸盐(HA-11)(379.1mg，81.56％)。(C17H21N3O4)[M+H]+的LCMS(ESI)计算值：332.2；实测值：332.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.61(s,1H),10.93(s,1H),7.95-7.85(m,1H),7.82(d,J＝2.1Hz,1H),7.11-7.01(m,1H),4.02-3.90(m,1H),3.80-3.69(m,2H),3.69-3.61(m,1H),3.21-3.09(m,1H),2.77-2.48(m,1H),2.47-2.37(m,1H),2.36-2.19(m,3H),2.17(s,1H),2-1.89(m,1H),1.87-1.59(m,4H)。
HA-12：外消旋-(R)-1-(5-((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲
醛
步骤1：向40mL小瓶中添加外消旋-(3R)-3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(1000.00mg，4.80mmol)、外消旋-(3R)-吡咯烷-3-基甲醇(485.84mg，4.80mmol)、N,N-二异丙基乙胺(3.36mL，2.48g，19.21mmol)和DMSO(7.00mL)。将反应混合物在115℃处搅拌16小时。然后将反应混合物减压浓缩，然后通过反相柱色谱法(415g C18二氧化硅，0-10％MeCN/水+0.1％TFA)纯化，得到呈无定形固体的(3RS&)-3-{6-[(3RS)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮；三氟乙酸(954mg，69％)。LCMS C15H19N3O3理论值：289.1，实测值：m/z＝290.1[M+H]+。
步骤2：向200mL RBF中添加(3RS&)-3-{6-[(3RS)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮；三氟乙酸(954.00mg，2.37mmol)、碳酸氢钠(0.99g，11.83mmol)和DCM(50.00mL)。将反应混合物冷却至0℃，然后一次性添加1,1-双(乙酰氧基)-3-氧代-1λ5,2-苯并碘氧杂戊环-1-基乙酸酯(1.10g，2.60mmol)。将反应物搅拌温热至室温并持续3小时。将粗反应混合物吸附到二氧化硅上，并通过FC(40g二氧化硅，50％-100％EtOAc/DCM+1％TEA)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(177mg，26％)。LCMS C15H17N3O3理论值：287.1，实测值：m/z＝288.0[M+H]+。
HA-13：1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)哌啶-4-甲醛
步骤1：在20℃处，在N2下，向哌啶-4-基甲醇(24.3g，211mmol，1.00当量)和3,5-二溴吡啶(50.0g，211mmol，1.00当量)在DMSO(400mL)的溶液中添加K3PO4(89.6g，422mmol，2.00当量)、CuI(8.04g，42.2mmol，0.200当量)和L-脯氨酸(5.54g，42.2mmol，0.200当量)。将混合物在N2下在80℃处搅拌12小时。将混合物冷却至20℃并倒入水(1.00L)中。将混合物在20℃处搅拌0.5小时。将混合物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。将有机层用盐水(1.00L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至0/1，Rf＝0.35)纯化。得到呈橙色固体的期望产物(33.0g，119mmol，56.5％收率)。LCMS：m/z＝270.8(M+H)+。
步骤2：在20℃处，在N2下，向(1-(5-溴吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲醇(20.0g，72.3mmol，1.00当量)和2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(30.2g，72.3mmol，1.00当量)在二噁烷(250mL)和H2O(50.0mL)的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(5.91g，7.24mmol，0.100当量)和K2CO3(30.0g，217mmol，3.00当量)。将混合物脱气，然后在N2下在100℃处搅拌12小时。将反应物冷却至20℃并浓缩。将残余物倒入水(500mL)中并用乙酸乙酯(500mL×4)萃取。将合并的有机层用盐水(1000mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/3，Rf＝0.30)纯化。得到呈黄色固体的期望产物(25.0g，51.3mmol，70.9％收率)。LCMS：m/z＝482.1(M+H)+。
步骤3：在N2下，向化合物(1-(2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-5-基)哌啶-4-基)甲醇(24.0g，49.2mmol，1.00当量)和AcOH(8.88g，147mmol，8.46mL，3.00当量)在THF(120mL)和EtOH(120mL)的溶液中添加10重量％Pd/C(6.00g，49.2mmol，1.00当量)和20重量％Pd(OH)2(5.93g，8.45mmol，0.17当量)。将悬浮液真空脱气并用H2吹扫数次。将混合物在H2(50psi)下在80℃处搅拌12小时。将混合物冷却至20℃并过滤。将滤液浓缩。将残余物用饱和Na2CO3水溶液调节至pH＝10，并且将水层用乙酸乙酯:THF(1:1，1000mL×5)萃取。将合并的有机层用盐水(1000mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。在不经进一步纯化的情况下得到呈粉红色固体的期望产物(9.91g，24.1mmol，48.9％收率)。LCMS：m/z＝304.2(M+H)+。
步骤4：在20℃处，向3-(5-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(9.91g，24.1mmol，1.00当量)在DMSO(100mL)的溶液中分批添加DMP(20.4g，48.2mmol，14.93mL，2.00当量)。将反应物在20℃处搅拌1小时。将混合物倒入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)中。将混合物用饱和Na2CO3水溶液调节至pH＝10，并且将水层用乙酸乙酯(1000mL×5)和THF:MeOH(1:1，1000mL×5)萃取。将合并的有机层用Na2S2O3溶液(1000mL)和盐水(1000mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。将粗产物在20℃处用乙酸乙酯(100mL)研磨30分钟。得到呈灰白色固体的HA-13(4.92g，16.0mmol，66.5％收率)。LCMS：m/z＝300.1(M-H)+。1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),8.34-8.21(m,2H),7.99(d,J＝1.8Hz,1H),7.02(t,J＝2.2Hz,1H),3.77-3.72(m,1H),3.68-3.61(m,2H),3.00-2.92(m,2H),2.84-2.76(m,1H),2.75-2.65(m,1H),2.50-2.41(m,1H),2.34-2.24(m,2H),2.11-2.04(m,2H),1.82-1.74(m,2H)。
HA-14：外消旋-(R)-2-(1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙
醛
步骤1：向40mL小瓶中添加外消旋-(3R)-3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(1500.00mg，7.20mmol)、4-哌啶乙醇(977.44mg，7.57mmol)、N,N-二异丙基乙胺(5.03mL，3.72g，28.82mmol)和DMSO(10.00mL)。在130℃处搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并且将所得残余物通过反相柱色谱法(415g C18二氧化硅，5％-50％ MeCN/H2O+0.1％ TFA)纯化，得到呈无定形固体的外消旋-(3R)-3-{6-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮；三氟乙酸(2.10g，92％收率)。LCMS C17H23N3O3理论值：317.2，实测值：318.2[M+H]+。
步骤2：向40mL小瓶中添加外消旋-(3R)-3-{6-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}哌啶-2,6-二酮；三氟乙酸(1600.00mg，3.71mmol)和DCM(30.00mL)。将反应混合物冷却至0℃，然后一次性添加1,1-双(乙酰氧基)-3-氧代-1λ5,2-苯并碘氧杂戊环-1-基乙酸酯(1.73g，4.08mmol)。10分钟后，除去冰浴，并且将反应物搅拌温热至室温并持续1小时。将3mL TEA添加到反应混合物中，并且将粗反应混合物吸附到二氧化硅上，然后通过柱色谱法(80g二氧化硅，20％-100％ EtOAc+1％ TEA/DCM)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(278mg，47％收率)。LCMS C17H21N3O3理论值：315.2，实测值：m/z＝316.2[M+H]+。
HA-15：外消旋-(R)-2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙
酸
步骤1：向40mL小瓶中添加外消旋-(3R)-3-(2-氟吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮(1000.00mg，4.80mmol)、2-(哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(1443.01mg，7.20mmol)、DMSO(7.00mL)和N,N-二异丙基乙胺(3.36mL，2.48g，19.21mmol)。将反应混合物在120℃处搅拌3天。用盐水和EtOAc稀释反应混合物。将产物用EtOAc(2×)萃取，并且将合并的有机层用盐水(4×)洗涤，经MgSO4干燥，然后浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(80g二氧化硅，30％-100％EtOAc/DCM+1％ TEA)纯化，得到呈灰白色固体的外消旋-2-(4-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(1.454g，78％收率)。LCMS C20H28N4O4理论值：388.2，实测值：m/z＝389.2[M+H]+。
步骤2：向40mL小瓶中添加外消旋-2-(4-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(1454.30mg，3.74mmol)、HFIP(5.00mL)和三氟乙酸(2.85mL，4.27g，37.44mmol)。将反应混合物在室温处搅拌16小时。然后将反应混合物浓缩。将所得残余物通过RP-FC(100g C18二氧化硅，0-10％ MeCN/H2O)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(813mg，65％收率)。LCMS C16H20N4O4理论值：332.1，实测值：m/z＝333.1[M+H]+。
HA-16：外消旋-(R)-1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酸
步骤1：向40mL小瓶中添加外消旋-(3R)-3-(2-氟吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮(1000mg，4.80mmol)、哌啶-4-甲酸叔丁酯(978.87mg，5.28mmol)、N,N-二异丙基乙胺(3.36mL，2.48g，19.21mmol)和DMSO(7.00mL)。将反应混合物在120℃处搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc和盐水稀释。将产物用EtOAc(2×)萃取。将合并的有机层用盐水(4×)洗涤，经MgSO4干燥，然后浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(80g二氧化硅，0-70％EtOAc/DCM)纯化，得到呈灰白色固体的外消旋-1-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-甲酸叔丁酯(1.235g，69％收率)。LCMS C20H27N3O4理论值：373.2，实测值：m/z＝374.2[M+H]+。
步骤2：向40mL小瓶中添加外消旋-1-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-甲酸叔丁酯(630.00mg，1.69mmol)和HFIP(4.00mL)。以逐滴方式向反应混合物中添加三氟乙酸(1.28mL，1.92g，16.87mmol)。2小时后，将反应混合物浓缩。将所得残余物通过反相柱色谱法(100g C18二氧化硅，0-15％ MeCN/H2O)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(408mg，76％收率)。LCMS C16H19N3O4理论值：317.1，实测值：m/z＝318.1[M+H]+。
HA-17：外消旋-(R)-1-(5-((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲
酸
步骤1：向40mL小瓶中添加外消旋-(3R)-3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(1000.00mg，4.80mmol)、外消旋-(3R)-吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(822.51mg，4.80mmol)、N,N-二异丙基乙胺(3.36mL，2.48g，19.21mmol)和DMSO(7.00mL)。在115℃处搅拌16小时。然后将反应混合物用EtOAc和盐水稀释。将产物用EtOAc(2×)萃取，将合并的有机层用盐水(4×)洗涤，经MgSO4干燥，然后通过柱色谱法(80g二氧化硅，10％-100％ EtOAc/DCM)纯化，得到呈白色固体的(3RS)-1-{5-[(3RS&)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(779.1mg，45％收率)。LCMS C19H25N3O4理论值：359.2，实测值：m/z＝360.2[M+H]+。
步骤2：向40mL小瓶中添加(3RS)-1-{5-[(3RS&)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(779.10mg，2.17mmol)、HFIP(4.00mL)和三氟乙酸(1.65mL，2.47g，21.68mmol)。将反应混合物搅拌4小时，然后浓缩。将所得残余物通过反相色谱法(100g C18二氧化硅，0-10％ MeCN/水)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(589mg，90％收率)。LCMS C15H17N3O4理论值：303.1，实测值：m/z＝304.0[M+H]+。
HA-18：外消旋-(R)-3-(6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：将4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.14g，5.68mmol)溶解在NMP(10ml)中并且将反应物冷却至0℃。添加氢化钠(0.27g，11.36mmol)，并且将反应物搅拌5分钟，然后添加5-溴-2-氟吡啶(0.58mL，1.00g，5.68mmol)。将反应物加热至60℃并持续4小时。将产物通过反相快速柱色谱法(0-100％乙腈/水)通过直接进样来纯化，得到4-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.751g，37％收率)。LCMS：C15H21BrN2O3理论值357.25，实测值：m/z＝358.10[M+H]+。
步骤2：将4-[(5-溴吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.750g，2.10mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.342g，0.42mmol)、1N碳酸铯溶液(5.25mL，1.71g，5.25mmol)、2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基硼酸(0.703g，2.10mmol)和二噁烷(5.00mL)在密封小瓶中合并。将小瓶用氮气吹扫并在100℃处搅拌60分钟。将反应物倒在盐水上，并用乙酸乙酯萃取，过滤，在硅胶上浓缩。将反应物通过快速柱色谱法(0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到4-{[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.05g，88％收率)。LCMS：C34H37N3O5理论值567.69，实测值：m/z＝568.70[M+H]+。
步骤3：将4-{[2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.05g，1.8mmol)溶解在EtOH(20.00mL)中。添加10％碳载钯(0.20g，0.18mmol)，并且将反应物在氢气球下搅拌12小时。将反应物通过硅藻土过滤并浓缩，得到4-({5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.647g，95％)。LCMS：C20H27N3O5理论值389.45，实测值：m/z＝390.20[M+H]+。
步骤4：将4-({5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.647g，1.66mmol)溶解在DCM(10ml)中。添加4M HCl的二噁烷溶液(3ml)并且将反应物在室温处搅拌4小时。将反应混合物在硅胶上浓缩并通过反相快速柱色谱法(0-100％乙腈/水)纯化，得到(3R)-3-[6-(哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基]哌啶-2,6-二酮(0.427g，92％收率)。LCMS：C15H19N3O3理论值289.34，实测值：m/z＝290.20[M+H]+。
HA-19：1-[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲醛
步骤1：将2-氟-4-硝基吡啶(20g，0.140mol，1当量)、哌啶-4-基甲醇(24.318g，0.211mol，1.5当量)和DIPEA(27.29mL，0.211mol，1.5当量)在无水DMSO(50mL，2.82M)中的混合物在90℃处搅拌过夜。然后将反应混合物倒入冰水中。将所得沉淀物过滤并通过FC(DCM/MeOH-9/1)纯化，得到33.37g的呈黄色固体的[1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇(47％收率)。LCMS：(M+H)+＝237.7 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.05(d,J＝2.8Hz,1H),8.20(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),6.60(d,J＝9.6Hz,1H),4.59(d,J＝13.4Hz,2H),3.57(d,J＝5.9Hz,2H),3.11-2.95(m,2H),1.98-1.84(m,3H),1.31(tdd,J＝14.3,11.8,4.2Hz,2H)。
步骤2：将[1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇(15.5g，0.065mol，1当量)溶解在EtOH/MeOH-1/1的混合物(250mL，0.26M)中，脱气并装入Pd/C(50％润湿，2.32g，15％重量)。将反应混合物抽空并用H2回填并搅拌过夜(气球，1atm)，然后通过硅藻土垫过滤并浓缩，得到5.85g的呈浅黄色油状物的[1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇(45％收率)，该油状物用于下一步骤而不经另外的纯化。LCMS(M+H)+＝208.25 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.59(dd,J＝2.9,0.7Hz,1H),6.89(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.61(dd,J＝8.9,0.8Hz,1H),4.56-4.39(m,3H),4.02-3.89(m,2H),3.26(dd,J＝6.3,5.3Hz,2H),2.60-2.52(m,2H),1.76-1.62(m,2H),1.49(s,1H),1.12(dd,J＝12.2,4.0Hz,2H)。
步骤3：向压力容器中装入溶解在1,4-二噁烷(58mL，0.5M)中的[1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-基]甲醇(5.8g，27,9mmol，1当量)和丙烯酸(1.9mL，27.9mmol，1当量)。将获得的反应混合物在90℃处搅拌。16小时后，仍存在25％的起始胺。添加另外0.25当量的丙烯酸并且将反应混合物在90℃处再搅拌16小时。然后浓缩混合物，将获得的残余物用EtOAc稀释并回流，并且将溶液倾析。将残余物(黑色胶状物)重新溶解在MeOH中并蒸发，得到6.4g的3-({6-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}氨基)丙酸(78％收率)。LCMS(M+H)+＝280.25。(M-H)-＝278.025。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.59(d,J＝2.9Hz,1H),6.93(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.9Hz,1H),4.00(dt,J＝12.8,3.3Hz,2H),3.39(t,J＝7.1Hz,1H),3.26(d,J＝6.3Hz,3H),2.63-2.53(m,2H),2.47-2.29(m,3H),1.67(s,2H),1.13(dd,J＝12.2,4.0Hz,2H)。
步骤4和步骤5：将3-({6-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}氨基)丙酸(6.4g，21.76mmol，1.0当量)、脲(2.614g，43.53mmol，2.0当量)溶解在冰醋酸(64mL，10体积)中并在90℃处搅拌48小时。将反应混合物浓缩，并且将获得的残余物溶解在EtOH(100mL)中，随后添加H2SO4(0.012mL，0.022mmol，0.01当量)并在室温处搅拌48小时。将反应混合物pH用KHSO4调节至pH＝10-11，浓缩并通过色谱法(DCM/MeOH-9/1)纯化。将获得的物质用DCM进一步研磨，得到1.28g的1-{6-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(18％收率)。LCMS(M+H)+＝305.05。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.04(d,J＝2.7Hz,1H),7.47(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),6.84(d,J＝9.1Hz,1H),4.47(t,J＝5.3Hz,1H),4.29(d,J＝13.0Hz,2H),3.70(t,J＝6.7Hz,2H),3.27(t,J＝5.7Hz,2H),2.83-2.65(m,4H),1.77-1.54(m,3H),1.18-1.03(m,2H)。
步骤6：在0℃处，向溶解在无水DCM(0.3M)中的1-{6-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(0.715g，2.3mmol，1当量)中滴加戴斯-马丁过碘烷(1.073g，2.53mmol，1.1当量)在无水DCM(0.15M)中的溶液。将反应混合物在室温处搅拌1小时(TLC和LCMS对照)。将反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液稀释，将有机层分离并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层合并，并用DCM反萃取数次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，浓缩，得到0.56g的呈米色固体的1-[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲醛(HA-19)(收率77％)。产物倾向于形成稳定的水合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),9.63(d,J＝0.9Hz,1H),8.08-8.03(m,1H),7.50(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),6.88(d,J＝9.1Hz,1H),4.13(dt,J＝13.2,4.1Hz,2H),3.70(t,J＝6.7Hz,2H),3.11-2.99(m,2H),2.71(d,J＝6.7Hz,2H),2.66-2.55(m,1H),1.90(dd,J＝13.3,3.9Hz,2H),1.55-1.42(m,2H)。LCMS ESI(+)[M+H]+＝305.11。
HA-20：外消旋-(R)-1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛
步骤1：向40mL小瓶中添加外消旋-(3R)-3-(2-氟吡啶-4-基)哌啶-2,6-二酮(1.0g，4.80mmol)、哌啶-4-基甲醇(0.59g，5.04mmol)、N,N-二异丙基乙胺(3.36mL，2.48g，19.21mmol)和DMSO(7.00mL)。将反应混合物在120℃处搅拌16小时。然后将反应混合物浓缩并通过RP-FC(415g C18二氧化硅，5％-20％ MeCN/H2O+0.1％ TFA)纯化，得到呈白色固体的外消旋-(3R)-3-{2-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]吡啶-4-基}哌啶-2,6-二酮；三氟乙酸(1.73g，定量收率)。LCMS.C16H21N3O3理论值：303.2，实测值：m/z＝304.5[M+H]+。
步骤2：向200mL烧瓶中添加外消旋-(3R)-3-{2-[4-(羟甲基)哌啶-1-基]吡啶-4-基}哌啶-2,6-二酮；三氟乙酸(1.71g，4.10mmol)、DCM(50.00mL)和MeCN(10.00mL)。将反应混合物冷却至0℃，并且一次性添加1,1-双(乙酰氧基)-3-氧代-1-λ-5,2-苯并碘氧杂戊环-1-基乙酸酯(1.91g，4.51mmol)。在0℃处搅拌10分钟后，搅拌反应混合物，同时温热至室温并持续3小时。将3mL TEA添加到反应混合物中，然后将粗混合物吸附到二氧化硅上，然后通过柱色谱法(120g二氧化硅，10％-100％ EtOAc/DCM)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(233mg，18％)。LCMS C16H19N3O3理论值：301.1，实测值：m/z＝302.1[M+H]+。
HA-21：1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛
步骤1：向40mL小瓶中添加1-(4-溴苯基)-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(6.40g，24mmol)、碳酸铯(9.30g，28.5mmol)和DMF(60.00mL)。向反应混合物中添加4-甲氧基苄基氯(4.17mL，4.84g，30.9mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后用水淬灭。将产物用DCM(3×)萃取，经Na2SO4干燥，然后浓缩。将所得残余物通过FC(330g二氧化硅，0-50％ EtOAc/DCM)纯化。将所得纯化的残余物减压浓缩成无定形固体并用己烷研磨，得到呈白色固体的1-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基苄基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(9.26g，定量收率)。LCMS：C18H17BrN2O3理论值：388.0，实测值：m/z＝389.2[M+H]+。
步骤2：向2打兰小瓶中添加1-(4-溴苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(550mg，1.41mmol)、4-(1,3-二氧戊环-2-基)哌啶(666mg，4.24mmol)、二叔丁基({2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基})膦(240mg，0.57mmol)、乙酸钯(II)(63mg，0.28mmol)、碳酸铯(1.38g，4.24mmol)和二噁烷(5.00mL)。将反应混合物用N2鼓泡10分钟，然后在95℃处搅拌过夜。将粗反应混合物用DCM和水稀释，然后通过硅藻土过滤。将产物用DCM(3×)萃取，经MgSO4干燥，然后浓缩。将所得残余物通过FC(40g二氧化硅，0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体的1-(4-(4-(1,3-二氧戊环-2-基)哌啶-1-基)苯基)-3-(4-甲氧基苄基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(395mg，60％)。LCMS：C26H31N3O5理论值：465.2，实测值：m/z＝466.4[M+H]+。
步骤3：向20mL小瓶中添加1-{4-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)哌啶-1-基]苯基}-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(395mg，0.85mmol)和TFA(5.00mL)。向反应混合物中添加三氟甲磺酸(374uL，636mg，4.24mmol)。10分钟后完全转化。将反应混合物用最少的水稀释，然后通过RP-FC(415g C18二氧化硅，0-50％ MeCN/水+0.1％ TFA)纯化，得到呈白色固体的1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(40mg，16％)。LCMS：C16H21N3O3理论值：301.1，实测值：m/z＝302.2[M+H]+。
HA-22：1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟苯甲酰基)哌啶-4-甲醛
步骤1：向20mL小瓶中添加3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)-4-氟苯甲酸(150mg，0.59mmol)、哌啶-4-基甲醇(69mg，0.59mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.31mL，0.23g，1.78mmol)和DMF(2mL)。向反应混合物中添加[(二甲基氨基)({[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基})亚甲基]二甲基氮鎓；六氟-λ5-磷酰胺(226mg，0.59mmol)在DMF(1mL)中的溶液。将反应混合物搅拌16小时，并且将粗反应混合物通过RP-FC(100g C18二氧化硅，0-30％MeCN/水+0.1％ TFA)纯化，得到呈白色固体的1-(2-氟-5-(4-(羟甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(263mg，定量收率)。LCMS：C17H20FN3O4理论值：349.1，实测值：m/z＝350.2[M+H]+。
步骤2：向2打兰小瓶中添加1-{2-氟-5-[4-(羟甲基)哌啶-1-羰基]苯基}-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(40mg，0.11mmol)、DMSO(0.50mL)、DCM(1.50mL)0和IBX聚苯乙烯(1.22mmol/g，0.3g)。将反应混合物搅拌1天，然后用另外的20mL DCM过滤。将粗混合物浓缩并以DMSO溶液的形式进行下一步而不经进一步纯化。LCMS：C17H18FN3O4理论值：347.1，实测值：m/z＝348.3[M+H]+。
HA-23：1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：3-((2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)丙酸的合成：向20mL小瓶中添加6-氨基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1.0g，4.0mmol)、丙烯酸(0.28mL，290mg，4.0mmol)和甲苯(7.0mL)。将反应混合物在80℃处搅拌16小时，然后浓缩。将所得粗产物用于后续步骤而不经进一步纯化。LCMS C17H24N2O4理论值：320.2，实测值：m/z＝321.2[M+H]+。
步骤2：1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：向40mL小瓶中添加3-{[2-(叔丁氧基羰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-6-基]氨基}丙酸(1.29g，4.0mmol)、脲(0.48g，8.1mmol)和乙酸(2.00mL)。将反应混合物在120℃处搅拌16小时。向粗反应混合物中添加TFA(1mL)。将反应混合物搅拌1小时，然后通过RP-FC(415g C18二氧化硅，0-20％MeCN/水)纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(126mg，10％)。LCMS C13H15N3O2理论值：245.1，实测值：m/z＝246.1[M+H]+。
HA-24：外消旋-(R)-2-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)
乙酸
步骤1：向40mL小瓶中添加6-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1.0g，3.2mmol)、2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(1.47g，3.52mmol)、磷酸三钾(2.04g，9.61mmol)、Pd(dppf)Cl2·DCM(0.26g，0.32mmol)、二噁烷(7.00mL)和水(2.50mL)。将反应混合物用氮气脱气15分钟，然后在90℃处搅拌16小时。然后将反应混合物用水和EtOAc稀释，然后通过硅藻土过滤。将产物用EtOAc(3×)萃取，经MgSO4干燥，然后浓缩。将所得残余物通过FC(80g二氧化硅，0-25％ EtOAc/己烷)纯化，得到呈无色油状物的6-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(1.48g，88％)。LCMS：C33H34N2O4理论值：522.3，实测值：m/z＝523.3[M+H]+。
步骤2：向40mL小瓶中添加6-[2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(1.48g，2.83mmol)、Pd/C(700mg)、THF(10mL)和EtOH(10mL)。将反应混合物用氢气鼓泡5分钟，然后将反应物在氢气气氛(气球)下搅拌16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，然后浓缩。将所得残余物通过FC(40g二氧化硅，0-10％ MeOH/DCM)纯化，得到呈白色固体的6-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(852mg，87％)。LCMS：C19H24N2O4理论值：344.2，实测值：m/z＝345.2[M+H]+。
步骤3：向40mL小瓶中添加外消旋-6-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(852mg，2.47mmol)和DCM(2.00mL)。以逐滴方式向反应混合物中添加4M氯化氢的二噁烷溶液(6.18mL，0.90g，24.7mmol)。1小时后，将反应混合物浓缩，得到呈白色固体的6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(707mg，定量收率)。LCMS：C14H16N2O2理论值：244.1，实测值：m/z＝245.0[M+H]+。
步骤4：向1打兰小瓶中添加外消旋-(3R)-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(100mg，0.356mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.31mL，0.23g，1.78mmol)和DMF(2.00mL)。向反应混合物中添加2-溴乙酸叔丁酯(53uL，76mg，0.39mmol)。搅拌16小时后，将反应混合物通过RP-FC(30g C18二氧化硅，0-50％ MeCN/水+0.1％ TFA)纯化，得到呈白色固体的外消旋-(R)-2-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸叔丁酯(165mg，定量收率)。LCMS：C20H26N2O4理论值：358.2，实测值：m/z＝359.4[M+H]+。
步骤5：向2打兰小瓶中添加外消旋-2-{6-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基}乙酸叔丁酯(127mg，0.36mmol)、三氟乙酸(0.50mL，0.74g，6.5mmol)和DCM(0.50mL)。将反应混合物在40℃处搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，得到呈白色固体的外消旋-(R)-2-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸(149mg，定量收率)。LCMS：C16H18N2O4理论值：302.1，实测值：m/z＝303.3[M+H]+。
HA-25：外消旋-(3R)-3-(6-{2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基}吡啶-3-基)哌啶-2,
6-二酮
步骤1：向4mL小瓶中添加外消旋-(3R)-3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(51.5mg，0.247mmol)、2,2-二甲氧基-7-氮杂螺[3.5]壬烷(48mg，0.26mmol)和N,N-二异丙基乙胺(173uL，0.13g，0.99mmol)和DMSO(0.30mL)。在130℃处搅拌14小时。添加更多的胺(10mg)并继续加热过夜。溶液直接用于下一步。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝374.3
步骤2：外消旋-(3R)-3-(6-{2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮。在旋转蒸发仪上除去来自先前反应的过量DIPEA。添加2M HCl水溶液(0.25mL，18.23mg，0.50mmol)并在室温处搅拌。一小时后，添加更多的2M HCl(0.1mL)并加热至40℃，然后升温至60℃过夜。在旋转蒸发仪上减少体积，用MeCN稀释并冻干。重新溶解在DCM中并在FC(4g二氧化硅，20％-100％ EtOAc/己烷)上纯化，得到外消旋-(3R)-3-(6-{2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基}吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(20mg，25％)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝328.3
HA-26：1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯烷-3-甲醛
步骤1：向40mL小瓶中添加1-(4-溴苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(500.00mg，1.28mmol)、外消旋-(3R)-吡咯烷-3-基甲醇(259.86mg，2.57mmol)、碳酸铯(1.26g，3.85mmol)、(乙酰氧基)乙酸钯(58mg，0.26mmol)、二叔丁基({2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基})膦(0.22g，0.51mmol)和二噁烷(5.0mL)。将反应混合物在90℃处搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，并且将产物用EtOAc(3×)萃取，经MgSO4干燥，然后浓缩。将所得残余物通过FC(24g二氧化硅，0-100％DCM/EtOAc)纯化，得到呈灰白色固体的1-(4-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)苯基)-3-(4-甲氧基苄基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(295mg，56％)。LCMS：C23H27N3O4理论值：409.2，实测值：m/z＝410.3[M+H]+。
步骤2：向40mL小瓶中添加外消旋-1-{4-[(3R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]苯基}-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(645.00mg，1.58mmol)和TFA(10.00mL)。向反应混合物中添加三氟甲磺酸(0.70mL，1.18g，7.88mmol)。将反应混合物搅拌1.5小时，然后用水(约5mL)稀释。将所得混合物通过RP-FC(400g C18二氧化硅，0-50％ MeCN/水+0.1％ TFA)纯化，得到呈白色固体的1-(4-(3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(513mg，定量收率)。LCMS：C15H19N3O3理论值：289.1，实测值：m/z＝290.2[M+H]+。
步骤3：向40mL小瓶中添加外消旋-1-{4-[(3R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基]苯基}-1,3-二嗪烷-2,4-二酮(456mg，1.58mmol)、DCM(7.5mL)和DMSO(2.5mL)。将反应混合物冷却至0℃，然后将三氧化硫吡啶络合物(2.51g，16mmol)添加到反应混合物中。将反应混合物搅拌温热至室温并持续1小时；通过LCMS进行完全转化。2小时后，将反应混合物浓缩，并且将所得残余物通过RP-FC(100g C18二氧化硅，0-50％ MeCN/水+0.1％TFA)纯化，得到呈淡褐色固体的1-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)吡咯烷-3-甲醛(245mg，54％)。LCMS：C15H17N3O3理论值：287.1，实测值：m/z＝288.2[M+H]+。
HA-27：外消旋-3-(5-((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)-3-氮杂双环
[3.1.0]己烷-6-甲醛
步骤1：向4mL小瓶中添加(1R,5S,6R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基甲醇(137mg，1.22mmol)、外消旋-(3R)-3-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(253mg，1.22mmol)、N,N-二异丙基乙胺(425uL，0.31g，2.4304mmol)和NMP(1.0mL)。在130℃处搅拌14小时。通过旋转蒸发除去过量的DIPEA。将反应混合物冷却至0℃，用TFA酸化，并通过反相柱色谱法(30g C18二氧化硅，0-50％ MeCN/H2O+0.1％ TFA)纯化。在约25％ MeCN处洗脱。将含有产物的级分浓缩，然后冻干，得到外消旋-(3R)-3-(6-(6-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(80mg，0.20mmol，17％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝302.2
步骤2：将外消旋-(3R)-3-(6-(6-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(80mg，0.27mmol)溶解在DCM(4.00mL)和DMSO(1.30mL)中，然后添加IBX树脂，并在室温处搅拌过夜。(IBX树脂1.2mmol/g负载量，3当量；0.80mmol；660mg。)滤出树脂并用DCM(3×4mL)洗涤。真空除去DCM并将DMSO溶液按原样用于下一步。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝300.2
HA-28：外消旋-1-{6-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-3-基}哌啶-4-甲醛
步骤1：将5-溴-2-碘吡啶(250.00mg，0.88mmol)和2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(367mg，0.88mmol)在微波小瓶中的1,4-二噁烷(2.50mL)和2M碳酸钠(1.10mL，0.23g，2.20mmol)中合并。将反应物用氮气脱气，然后添加Pd(dppf)Cl2(72mg，0.09mmol)。将反应物再次脱气，密封并在微波中在115℃处加热25分钟。添加EtOAc和水，通过硅藻土过滤，然后分离各层。浓缩有机层，然后将该有机层通过快速色谱法(12g二氧化硅，0-100％ EtOAc/己烷，固体负载)纯化，得到2',6'-双(苄氧基)-5-溴-2,3'-联吡啶(320mg，0.72mmol，81％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝447.2
步骤2：将2',6'-双(苄氧基)-5-溴-2,3'-联吡啶(606mg，1.35mmol)和4-(1,3-二氧戊环-2-基)哌啶(256mg，1.63mmol)在微波炉小瓶中在氮气下在THF(8.50mL)中合并。添加叔丁醇钾(1.63mL，0.18g，1.6256mmol)和1,3-双[2,6-双(戊-3-基)苯基]-2H-咪唑；3-氯吡啶；氯化钯(Pd-PEPPSI-IPent)(53.76mg，0.0677mmol)，并且将小瓶密封并在微波中加热至100℃并持续15分钟。将反应物用饱和NH4Cl淬灭并用DCM(2×)萃取。将该物质通过快速色谱法(4g二氧化硅，5％-100％ EtOAc/己烷；产物以65％洗脱)纯化。将含有产物的级分合并，并通过旋转蒸发浓缩，得到2',6'-双(苄氧基)-5-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)哌啶-1-基]-2,3'-联吡啶(0.50g，0.95mmol，70％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝524.4
步骤3：在室温处将2',6'-双(苄氧基)-5-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)哌啶-1-基]-2,3'-联吡啶(102mg，0.19mmol)溶解在THF(2.00mL)和2M HCl(1.00mL)中。将反应物在50℃处搅拌过夜。添加更多的THF和HCl，并且将反应物在50℃处搅拌过夜，然后在室温处静置3天。在EtOAc与饱和碳酸氢钠之间分配，用硫酸钠干燥有机层，过滤并通过旋转蒸发浓缩，得到1-[2',6'-双(苄氧基)-[2,3'-联吡啶]-5-基]哌啶-4-甲醛(90mg 0.19mmol，96％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝480.3
步骤4：将1-[2',6'-双(苄氧基)-[2,3'-联吡啶]-5-基]哌啶-4-甲醛在氢气下在THF(2.00mL)和IPA(1.00mL)中与40mg的Pd/C搅拌过夜。再添加20mg Pd/C，并在氢气下继续搅拌过夜。过滤并浓缩反应混合物，然后重新溶解在2:1THF/IPA(6mL)中，并在氢气下与20mg Pd/C搅拌3小时。添加Pd(OH)2(20mg)并在氢气下搅拌3天。过滤并浓缩反应混合物，得到外消旋-1-{6-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-3-基}哌啶-4-甲醛(14mg，0.047mmol，25％收率)。LCMS：ESI(+)[M+H]+＝302.2
HA-29：(1r,4r)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲醛
步骤1：在0℃处，在N2下，向5-溴-2-氟吡啶(20.0g，138mmol，1.00当量)在DMA(200mL)的溶液中添加NaH(11.1g，277mmol，60.0％纯度，2.00当量)，将反应混合物在0℃处搅拌0.5小时。然后在0℃处添加(1r,4r)-4-羟基环己烷-1-甲酸(24.4g，139mmol，14.3mL，1.00当量)。然后将反应混合物在100℃处搅拌2小时。将反应物冷却至10℃，用H2O(1.00L)稀释并添加1N HCl(500mL)调节至pH＝3至4，然后将混合物用乙酸乙酯(500mL×4)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并通过旋转蒸发干燥。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1-25/1-10/1)纯化。得到呈黄色固体的(1r,4r)-4-((5-溴吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(10.0g，33.3mmol，24.0％收率)。LCMS：m/z＝299.9(M+H)+。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝2.6Hz,1H),7.63(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),6.61(d,J＝8.8Hz,1H),5.01-4.89(m,1H),2.40(tt,J＝3.6,11.4Hz,1H),2.25-2.17(m,2H),2.16-2.08(m,2H),1.72-1.62(m,2H),1.54-1.43(m,2H)。
步骤2：向(1r,4r)-4-((5-溴吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲酸(10.0g，33.3mmol，1.00当量)在二噁烷(100mL)和H2O(10.0mL)的溶液中添加2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(15.3g，36.7mmol，1.10当量)和K2CO3(6.91g，49.9mmol，1.50当量)，然后将溶液用N2吹扫三次，并且向溶液中添加Pd(dppf)Cl2/CH2Cl2(2.72g，3.33mmol，0.100当量)。将溶液在100℃处搅拌12小时。将反应混合物冷却至25℃并过滤。将反应混合物倒入H2O(300mL)中，然后用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝25/1-10/1-3/1)纯化。得到呈黄色固体的(1r,4r)-4-((2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)氧基)环己烷-1-甲酸(14.0g，27.4mmol，82.3％收率)。LCMS：m/z＝511.1(M+H)+。1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.44-7.30(m,10H),6.73(d,J＝8.6Hz,1H),6.49(d,J＝8.2Hz,1H),5.43(s,2H),5.37(s,2H),5.13-4.98(m,1H),2.42(tt,J＝3.4,11.4Hz,1H),2.32-2.22(m,2H),2.14(d,J＝11.0Hz,2H),1.79-1.65(m,2H),1.60-1.47(m,2H)。
步骤3：在25℃处，在N2下，向(1r,4r)-4-((2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)氧基)环己烷-1-甲酸(13.0g，25.5mmol，1.00当量)在THF(130mL)的溶液中添加BH3/THF(1M，76.4mL，3.00当量)，将反应混合物在25℃处搅拌1小时。将甲醇(250mL)缓慢滴加到反应溶液中，将反应混合物真空浓缩，得到呈黄色固体的((1r,4r)-4-((2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)氧基)环己基)甲醇(12.6g，25.2mmol，99.1％收率，99.4％纯度)。LCMS：m/z＝497.3(M+H)+。1H NMR:(400MHz,DMSO_d6)δ8.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.46-7.29(m,10H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),5.38(d,J＝12.8Hz,4H),4.98-4.85(m,1H),4.43(t,J＝5.2Hz,1H),3.24(br t,J＝5.8Hz,2H),2.09(br d,J＝9.4Hz,2H),1.80(br d,J＝12.0Hz,2H),1.38-1.30(m,2H),1.09-0.98(m,2H)。
步骤4：在N2下，向((1r,4r)-4-((2',6'-双(苄氧基)-[3,3'-联吡啶]-6-基)氧基)环己基)甲醇(12.6g，25.2mmol，99.4％纯度，1.00当量)在THF(200mL)的溶液中添加Pd/C(5.00g，25.22mmol，10.0％纯度，1.00当量)和Pd(OH)2/C(5.00g，25.2mmol，20.0％纯度，1.00当量)。将悬浮液真空脱气并用H2吹扫三次。将反应混合物在H2(15psi)下在25℃处搅拌12小时。将悬浮液通过硅藻土垫过滤，并且将垫用THF(50.0mL×2)洗涤。将溶液通过旋转蒸发浓缩，得到呈黄色固体的3-(6-(((1r,4r)-4-(羟甲基)环己基)氧基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(6.50g，20.1mmol，79.7％收率，98.4％纯度)。LCMS：m/z＝319.2(M+H)+。1H NMR:(400MHz,DMSO_d6)δ10.84(s,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),6.70(d,J＝8.6Hz,1H),4.88(tt,J＝4.2,10.8Hz,1H),4.42(t,J＝5.4Hz,1H),3.82(dd,J＝4.8,12.6Hz,1H),3.24(t,J＝5.8Hz,2H),2.75-2.64(m,1H),2.57-2.52(m,1H),2.27-2.16(m,1H),2.08(br d,J＝10.2Hz,2H),2.03-1.94(m,1H),1.83-1.76(m,2H),1.53-1.46(m,1H),1.40-1.35(m,2H),1.10-0.96(m,2H)。
步骤5：向3-(6-(((1r,4r)-4-(羟甲基)环己基)氧基)吡啶-3-基)哌啶-2,6-二酮(6.50g，20.1mmol，98.4％纯度，1.00当量)在DMSO(65.0mL)的溶液中缓慢添加DMP(17.0g，40.2mmol，12.4mL，2.00当量)。将反应物在25℃处搅拌1小时。将混合物用饱和Na2CO3水溶液调节至pH＝10，并且将水层用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。将合并的有机层用Na2S2O3溶液(200mL×2)和盐水(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体的(1r,4r)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)氧基)环己烷-1-甲醛(5.22g，16.3mmol，79.5％收率，96.8％纯度)。LCMS：m/z＝317.2(M+H)+。1H NMR:(400MHz,DMSO_d6)δ10.84(s,1H),9.60(s,1H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.55(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),6.73(d,J＝8.6Hz,1H),4.98-4.83(m,1H),3.83(dd,J＝4.8,12.5Hz,1H),2.76-2.63(m,1H),2.58-2.52(m,1H),2.39-2.29(m,1H),2.22(dq,J＝4.4,12.8Hz,1H),2.12-2.05(m,2H),2.02-1.95(m,3H),1.50-1.38(m,4H)。
(R)-1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛和(S)-1-(4-(2,6-二氧代
哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(HA-30，峰1和HA-31，峰2)
将外消旋-(R)-1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(HA-7)通过制备型SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm，10um)；流动相：[Neu-IPA]；B％：65％-65％，4.5；650分钟)纯化，得到呈黄色固体的第一个峰HA-30(13.64g，45.41mmol，48.7％收率)和粗峰2，HA-31。将粗峰2通过制备型SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm，10um)；流动相：[IPA-ACN]；B％：65％-65％，4；580分钟)纯化，得到呈灰白色固体的HA-31(8.13g，27.07mmol，29.04％收率)。
HA-30(峰1)：
LCMS：m/z＝299.1(M-H)-
SFC：在220nm下ee％＝98.3％
1H NMR:400MHz,DMSO-d6δ10.78(s,1H),9.63(s,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),3.75-3.68(m,1H),3.62-3.52(m,2H),2.86 -2.75(m,2H),2.68-2.57(m,1H),2.49-2.40(m,2H),2.18-2.08(m,1H),2.05-1.88(m,3H),1.64-1.51(m,2H)
HA-31(峰2)：
LCMS：m/z＝299.1(M-H)-
SFC：在220nm下ee％＝100％
1H NMR:400MHz,DMSO-d6δ10.75(s,1H),9.63(s,1H),7.07-7.01(m,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),3.75-3.68(m,1H),3.61-3.53(m,2H),2.85 -2.75(m,2H),2.68-2.58(m,1H),2.49-2.42(m,2H),2.19-2.07(m,1H),2.05-1.87(m,3H),1.64-1.51(m,2H)
(R)-1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛和(S)-1-(5-(2,6-二
氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(HA-32，峰1和HA-33，峰2)
将外消旋-(R)-1-(5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(HA-1)通过SFC(柱：REGIS(s,s)WHELK-O1(250mm×50mm，10um)；流动相：[IPA-ACN]；B％：60％-60％，B2.7；300分钟)纯化并真空浓缩，得到残余物。将残余物在20℃处用乙酸乙酯(60.0mL)研磨2小时，过滤并且将滤饼真空浓缩，得到呈白色固体的第一个峰HA-32(17.79g，58.3mmol，40.5％收率)和第二个峰HA-33(16.05g，52.6mmol，36.5％收率)。
HA-32(峰1)：
LCMS：m/z＝320.0(M+19)+
1H NMR:400MHz,DMSO-d6δ10.79(s,1H),9.61(s,1H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),4.13-4.08(m,2H),3.73-3.70(m,1H),3.04-2.97(m,2H),2.67-2.53(m,3H),2.22-2.12(m,1H)。2.00-1.93(m,1H),.1.90-1.85(m,2H),.1.49-1.45(m,2H).
SFC：在220nm下100％ee。
HA-33(峰2)：
LCMS：m/z＝320.0(M+19)+
1H NMR:EC5149-12-P2B2,400MHz,DMSO-d6δ10.79(s,1H),9.61(s,1H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.38(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),4.13-4.09(m,2H),3.74-3.70(m,1H),3.04-2.97(m,2H),2.67-2.53(m,3H),2.22-2.12(m,1H)。2.00-1.93(m,1H),.1.90-1.85(m,2H),.1.49-1.46(m,2H).
SFC：在220nm下100％ee。
C.将IRAK4结合物和LHM结构单元偶联的一般方案
L部分通常具有至多四个接头片段(-L1-L2-L3-L4-)，其中的一个接头片段通过将合适的IRAK4结构单元或中间体(A-AY)和本文所述的合适的LHM单元或HA(HA-1至HA-33)经由键形成(例如，酰胺)偶联而形成。以下一般方法A至一般方法D说明了键形成，通过该键形成可以将结构单元偶联以提供式(I)的化合物。
一般方法A(酰胺偶联)：
7-{5-[5-(4-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-羰基}哌嗪-1-
基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(甲基氨基)吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈的合成
(实施例51)
将HATU(22mg，1.15当量)和1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酸(HA-9)(16mg，0.05mmol)溶解在DMF(0.15M)和二异丙基乙胺(0.03g，5当量)中。将反应物在室温处搅拌10分钟，然后添加7-[4-(甲基氨基)-5-[5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(中间体C)(21mg，1.0当量)。然后将反应物搅拌16小时，随后通过注射器式过滤器过滤，并通过HPLC纯化，得到标题化合物(12mg，33％)。
一般方法B(还原胺化)：
7-(5-{5-[4-({1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)哌嗪-
1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-4-(噁烷-4-基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
的合成(实施例43)
将1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲醛(HA-1)(20mg，0.07mmol)和7-[4-(噁烷-4-基氨基)-5-[5-(哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈(中间体A)(32mg，1当量)在小瓶中合并，并溶解在二氯乙烷(0.03M)或另一种合适的溶剂(诸如DCM、DMF、DMSO等)中，然后添加三乙胺(0.09mL，10当量)或另一种合适的碱(诸如DIPEA、NMM等)。将反应物搅拌20分钟，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(35mg，2.5当量)。将反应物搅拌1小时至16小时，随后在硅胶上浓缩并进行色谱法(反相C18柱，0-100％乙腈/水，含0.1％ TFA添加剂)。另一种纯化方法使用含有甲醇/DCM流动相或类似溶剂体系的正相快速色谱法。
一般方法C(96深孔板中的平行还原胺化)：
向200μL的合适的HA在无水DMSO(0.04mmol)中的0.2M溶液的0.2M溶液中添加200μL的合适的中间体在DMSO(1当量)中的0.2M无水DMSO溶液，随后添加二异丙基乙胺(10当量)。
将反应板在室温处振荡10分钟，并将反应混合物转移到含有硼氢化物(聚合物负载为2.5mmol/g，3当量)的新板上。
在室温处反应14小时后，将300μL的DMSO溶液转移到收集板。添加300μL的DMSO后，将源板振荡5分钟，并且将300μL的溶液转移到收集板中。重复该操作两次，然后通过制备型液相色谱法纯化合并的级分，得到收率在5％至40％范围内的预期化合物。
一般方法D(96深孔板中的平行酰胺偶联)
将450μL的合适的HA在DMF(0.09毫摩尔)中的0.2M溶液转移到2mL 96深孔板中，随后添加150μL的1/1体积DMF/DIEA溶液(4当量)和270μL的HATU在DMF(1.2当量)中的0.4M溶液。在室温处15分钟后，将450μL的0.2M合适的中间体的DMF溶液(1当量)添加到反应混合物中。
反应在室温处进行2小时，随后通过使用5％至90％ ACN/水梯度的制备型液相色谱法纯化，得到收率在5％至40％范围内的期望产物。
定义
以下描述阐述了示例性方法、参数等。然而，应认识到，此类描述并不旨在限制本公开的范围，而是作为示例性实施方案的描述提供。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于指示取代基的连接点。例如，-C(O)NH2通过碳原子连接。化学基团前端或末端的破折号是为了方便；可在没有一个或多个破折号的情况下描绘化学基团，而不会丧失其普通含义。通过结构中的线绘制的波浪线指示基团的连接点。除非化学或结构需要，否则不由书写或命名化学基团的顺序指示或暗示方向性。
前缀“Cu-v”指示以下基团具有u至v个碳原子。例如，“C1-6烷基”指示烷基基团具有1至6个碳原子。
本文提及的“约”值或参数包括(并描述)涉及该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±10％。在其他实施方案中，术语“约”包括指示量±5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括指示量±1％。而且，对于术语“约X”包括对“X”的描述。而且，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个”和“该”包括复数指代。因此，例如，提及“化合物”包括多种此类化合物，并且提及“测定”包括参考本领域技术人员已知的一种或多种测定和其等同物。
“烷基”是指不含不饱和基团的无支链或支链的饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子(即C1-20烷基)、1至12个碳原子(即C1-12烷基)、1至8个碳原子(即C1-8烷基)、1至6个碳原子(即C1-6烷基)或1至4个碳原子(即C1-4烷基)。烷基基团的示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定碳数的烷基残基由化学名称命名或通过分子式鉴定时，可涵盖具有该碳数的所有位置异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即-(CH2)3CH3)、仲丁基(即-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即-C(CH3)3)；并且“丙基”包括正丙基(即-(CH2)2CH3)和异丙基(即-CH(CH3)2)。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分连接至不含不饱和基团并且具有1至20个碳原子，或更通常1至12个碳原子，或1至8个碳原子的基团的无支链或支链的二价烃链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。亚烷基链可以通过链内的一个碳或通过链内的任何两个碳连接到分子的其余部分和基团。
“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且具有2至20个碳原子(即C2-20烯基)，或更通常2至12个碳原子(即C2-12烯基)、2至8个碳原子(即C2-8烯基)、2至6个碳原子(即C2-6烯基)或2至4个碳原子(即C2-4烯基)的烷基基团。烯基基团的示例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
“亚烯基”和“亚烯基链”是指将分子的其余部分连接至含有至少一个双键并且具有2至20个碳原子，或更通常2至12个碳原子，或2至8个碳原子的基团的无支链或支链的二价烃链，例如亚乙烯基、亚丙烯基、正亚丁烯基等。亚烯基链通过单键连接到分子的其余部分并且通过双键或单键连接到基团。亚烯基链与分子的其余部分和基团的连接点可以通过链内的一个碳或任何两个碳实现。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并且具有2至20个碳原子(即C2-20炔基)，或更通常2至12个碳原子(即C2-12炔基)，或更通常2至8个碳原子(即C2-8炔基)、2至6个碳原子(即C2-6炔基)或2至4个碳原子(即C2-4炔基)的烷基基团。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“亚炔基”和“亚炔基链”是指将分子的其余部分连接至含有至少一个三键并且具有2至20个碳原子，或更通常2至12个碳原子，或2至8个碳原子的基团的无支链或支链的二价烃链。亚炔基链通过单键连接到分子的其余部分并且通过双键或单键连接到基团。亚炔基链与分子的其余部分和基团的连接点可以通过链内的一个碳或任何两个碳实现。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基基团的示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
“卤代烷氧基”是指如上文所定义的烷氧基基团，其中一个或多个氢原子被卤素替代。
“烷基硫”是指基团“烷基-S-”。
“氨基”是指基团-NRyRy，其中每个Ry独立地选自由氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、环烷基或杂芳基组成的组，它们中的每一者任选地被取代，如本文所定义。
“芳基”是指具有单个环(例如单环)或包含稠合体系的多个环(例如双环或三环)的芳族碳环基团。如本文所用，芳基具有6至20个环碳原子(即C6-20芳基)、6至15个碳环原子(即C6-15芳基)或6至10个碳环原子(即C6-10芳基)。芳基的示例包括苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不涵盖以下定义的杂芳基或以任何方式与其重叠。如果一个或多个芳基基团与杂芳基稠合，则所得环系是杂芳基。如果一个或多个芳基基团与杂环基稠合，则所得环系是杂环基。
“氰基”是指基团-CN。
“酮基”或“氧代基”是指基团＝O。
“氨基甲酰基”是指“O-氨基甲酰基”基团和“N-氨基甲酰基”基团两者，“C-氨基甲酰基”基团是指基团-O-C(O)NRyRz，“N-氨基甲酰基”基团是指基团-NRyC(O)ORz，其中Ry和Rz独立地选自：氢、烷基、芳基、卤代烷基或杂芳基；它们中的每一者能够任选地被取代。
“羧基”或“羧酸”是指-C(O)OH。
“酯”是指-OC(O)R和-C(O)OR两者，其中R是取代基；它们中的每一者能够任选地被取代，如本文所定义。
“环烷基”是指具有单个环或包含稠合、桥连和螺环系的多个环的饱和或部分不饱和环状烷基基团。术语“环烷基”包括环烯基基团(即具有至少一个双键的环状基团)。如本文所用，环烷基具有3至15个环碳原子(即C3-20环烷基)、4至12个环碳原子(即C4-12环烷基)、3至10个环碳原子(即C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即C3-8环烷基)或3至6个环碳原子(即C3-6环烷基)。环烷基基团的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和双环[2.2.2]辛-1-基。环烷基可以通过单个环原子(例如，作为取代基)或通过两个环原子(例如，作为接头)连接到分子的其余部分。
“乙二醇单元”是指具有-CH2CH2O-结构的二价单体，其可以重复并延伸成更长的链。接头片段可以具有至多12个乙二醇单元，或更通常至多6个乙二醇单元。
“丙二醇单元”是指具有-CH(CH3)-CH2O-结构的二价单体，其可以重复并延伸成更长的链。接头片段可以具有至多12个丙二醇单元，或更通常至多6个丙二醇单元。
“卤素”或“卤代基”包括氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指如上文所定义的非支链或支链烷基基团，其中一个或多个氢原子被卤素替代。例如，在残基被多于一个卤素取代的情况下，可通过使用与连接的卤素部分的数目对应的前缀来提及。二卤代烷基和三卤代烷基是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤代基基团取代的烷基，其可以是但不一定是相同的卤素。卤代烷基的示例包括二氟甲基(-CHF2)和三氟甲基(-CF3)。
“杂烷基”是指其中碳原子中的一个或多个碳原子(和任何相关的氢原子)各自独立地被相同或不同的杂原子(诸如N、O、S等)替代的烷基基团。术语“杂烷基”包括具有碳和杂原子的无支链或支链的饱和链。举例来说，1个、2个或3个碳原子可独立地被相同或不同的杂原子替代。杂原子基团包括但不限于-N(R)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-等，其中R是H、烷基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基或杂环基，它们中的每一者能够任选地被取代。杂烷基基团的示例包括-OCH3、-CH2OCH3、-SCH3、-CH2SCH3、-NRCH3和-CH2NRCH3，其中R是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基或杂芳基，它们中的每一者能够任选地被取代。如本文所用，杂烷基包括1个至10个碳原子、1个至8个碳原子或1个至4个碳原子；以及1个至3个杂原子、1个至2个杂原子或1个杂原子。
“杂芳基”是指具有单个环、多个环或多个稠合环的5-15元或更通常5-12元芳族基团，其中1-3个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，杂芳基包括1个至12个环碳原子，或3个至8个碳环原子；以及独立地选自氮、氧和硫的1个至5个杂原子、1个至4个杂原子、1个至3个环杂原子、1个至2个环杂原子或1个环杂原子。杂芳基基团的示例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、苯并噻唑基和吡唑基。稠合杂芳基环的示例包括但不限于苯并[d]噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中杂芳基可经由稠合系统的任一环结合。具有含有至少一个杂原子的单个或多个稠合环的任何芳族环都被认为是杂芳基，无论与分子的其余部分的连接如何(即通过稠合环中的任一者)。杂芳基不涵盖如上文所定义的芳基或与其重叠。杂芳基可以通过单个环原子(例如，作为取代基)或通过两个环原子(例如，作为接头)连接到分子的其余部分。
“杂环基”是指3-15元或更通常5-12元饱和或不饱和环状烷基基团，其中1-3个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。术语“杂环基”包括杂环烯基基团(即具有至少一个双键的杂环基基团)、双环杂环基基团、桥连-杂环基基团、稠合杂环基基团和螺-杂环基基团。杂环基可以是单个环或多个环，其中该多个环可以是稠合的、桥连的或螺的。含有至少一个杂原子的任何非芳族环都被认为是杂环基，无论连接如何(即可通过碳原子或杂原子结合)。此外，术语杂环基旨在涵盖含有至少一个杂原子的任何非芳族环，该环可与芳基或杂芳基环稠合，无论与分子的其余部分的连接如何。如本文所用，杂环基具有3至15个环原子(例如，3-15元杂环基、4-12元杂环基、4至10元杂环基、4-8元杂环基或4-6元杂环基；具有独立地选自氮、硫或氧的1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子。杂环基可含有一个或多个氧代基和/或硫代基基团。杂环基基团的示例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、4-7元磺内酰胺、4-7元环状氨基甲酸酯、4-7元环状碳酸酯、4-7元环状硫化物和吗啉基。如本文所用，杂环基可包括桥连结构(即，“桥连杂环基”)，其中在杂环基的两个不相邻原子上连接有一个或多个(例如1个或2个)具有至少一个杂原子的四元至十元环部分的四元至十元环部分，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，桥连-杂环基包括双环和三环环系。还如本文所用，术语“螺-杂环基”是指其中三元至十元杂环基具有一个或多个另外的环的环系，其中该一个或多个另外的环是三元至十元环烷基或三元至十元杂环基，其中该一个或多个另外的环的单个原子也是三元至十元杂环基的原子。螺-杂环基环的示例包括双环和三环环系，诸如2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚基。稠合-杂环基环的示例包括但不限于1,2,3,4-四氢异喹啉基、1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉基、1-氧代-1,2-二氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚基、2,3-二氢-1H-异吲哚基和异吲哚基，其中杂环基可经由稠合系的任一环结合。桥连杂环基的示例包括但不限于3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基、3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基。如本文所用，双环杂环基基团是在两点处连接到另一个环状基团的杂环基基团，其中另一个环状基团本身可以是杂环基团或碳环基团。杂环基可以通过单个环原子(例如，作为取代基)或通过两个环原子(例如，作为接头)连接到分子的其余部分，环原子是碳或杂原子。
“稠合”是指与相邻环连接并共享形成共价键的两个相邻环原子的环。
“桥连”是指环稠合，其中环上的非相邻原子通过二价取代基(诸如亚烷基基团，含有一个或两个杂原子的亚烷基基团)或单个杂原子连接。奎宁环基和金刚烷基是桥连环系的示例。
“螺”是指通过两个键在同一碳原子处连接的环取代基。螺基团的示例包括1,1-二乙基环戊烷、二甲基-二氧戊环和4-苄基-4-甲基哌啶，其中环戊烷和哌啶分别是螺取代基。
“羟基”是指基团-OH。“羟烷基”是指如上文所定义的非支链或支链烷基基团，其中一个或多个氢原子被羟基替代。
“硝基”是指基团-NO2。
“亚氨基”是指含有C＝N双键的基团，诸如C＝N-Ry或＝N-C(O)Ry，其中Ry选自由氢、烷基、芳基、氰基、卤代烷基或杂芳基组成的组；它们中的每一者能够任选地被取代。亚氨基可以是通过分别在碳和氮处连接到其余分子的接头片段。
“磺基肟”或“磺基亚氨基”是指以下通式的取代或未取代的部分
其中Ry选自由氢、烷基、氨基、芳基、氰基、卤代烷基、杂环基或杂芳基组成的组；V和W各自独立地选自键、烷基、氨基、芳基、卤代烷基、杂环基或杂芳基；它们中的每一者能够任选地被取代并且其中Ry和V、Ry和W以及V和W与它们所连接的原子一起可以连接在一起形成环。.磺基肟可以是通过分别在硫和氮处连接到其余分子的接头片段。
“磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R是取代基或所定义的基团。
“烷基磺酰基”是指基团-S(O)2R，其中R是取代基或所定义的基团。
“烷基亚磺酰基”是指基团-S(O)R，其中R是取代基或所定义的基团。
“硫氰酸盐”-SCN。
“硫醇”是指基团-SR，其中R是取代基或所定义的基团。
“硫代基”或“硫酮”是指基团(＝S)或(S)。
可使用某些常用的另选化学名称。例如，二价基团(诸如二价“烷基”基团、二价“芳基”基团)等也可分别称为“亚烷基”基团(“alkylene”group或“alkylenyl”group)、“亚芳基”基团(“arylene”group或“arylenyl”group)。而且，除非另有明确说明，否则其中基团的组合在本文中称为一个部分，例如芳基烷基，最后提到的基团包含该部分通过其连接到分子其余部分的原子。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且描述包括其中所述事件或情况发生的实例和其中所述事件或情况没有发生的实例。而且，术语“任选地取代的”是指指定原子或基团上的任一个或多个氢原子可以或可以不被除氢以外的部分替代。“任选地取代的”可以是零至可能取代的最大数目，并且每次出现是独立的。当使用术语“取代的”时，则该取代需要在所示取代基的可取代氢原子处进行。任选的取代可以与(所需要的)取代相同或不同。
当一个部分是“任选取代的”并且提及一般术语(诸如任何“烷基”、“烯基”、“炔基”、“卤代烷基”、“环烷基”、“芳基”或“杂芳基”)时，则该一般术语可以指任何前面具体列举的术语，诸如(C1-3烷基)、(C4-6烷基)、-O(C1-4烷基)、(C3-10环烷基)、O-(C3-10环烷基)等。例如，“任何芳基”包括“芳基”和“-O(芳基)”两者以及芳基(诸如苯基或萘基等)的示例。此外，术语“任何杂环基”包括术语“杂环基”和“O-(杂环基)”两者，以及杂环基(诸如氧杂环丁烷基、四氢吡喃基(噁烷基)、吗啉基、哌啶基等)的示例。同样地，术语“任何杂芳基”包括术语“杂芳基”和“O-(杂芳基)”，以及特定的杂芳基，诸如吡啶等。
式(I)的一些化合物可以作为“立体异构体”或立体异构体的混合物存在。立体异构体是指由通过相同键键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本公开的化合物或它们的药学上可接受的盐可含有一个或多个不对称中心并且因此可产生对映体(其分子是彼此不可重叠的镜像的两种立体异构体)、非对映体和可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的其他立体异构形式。本公开意在包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋混合物(即，等量的(R)和(S)对映体)和光学纯形式。光学活性(+)和(-)或(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术(诸如使用手性柱的HPLC)来拆分。
在优选的实施方案中，式(I)的化合物是两种对映体的外消旋混合物。尽管不是必需的，但可以通过标准方法，例如通过使用光学活性酸或碱的化学拆分或通过针对手性吸附剂的色谱法，例如针对乙酰基纤维素的高压液相色谱法将外消旋物分离成两种纯的对映体。在一些实施方案中，一种对映体在生物学上活性低得多(劣对映体)，而另一种对映体是高度生物活性的(优对映体)。
本公开还包括式I的化合物的“氘化类似物”，其中连接到碳原子的1个至n个氢被氘替代，其中n是分子中的氢数。此类化合物表现出增加的对代谢的抗性，并且因此可用于在施用于哺乳动物(尤其是人)时延长式I的任何化合物的半衰期。参见例如，Foster，“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”，TrendsPharmacol.Sci.第5卷(第12期)：第524-527页(1984年)。此类化合物通过本领域熟知的方法合成，例如通过采用一个或多个氢已被氘替代的起始物质。
本公开的氘标记或取代的治疗化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)特性，其涉及分布、代谢和排泄(ADME)。用较重的同位素(诸如氘)取代可提供由更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增长、剂量要求降低和/或治疗指数改善。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。本公开的同位素标记的化合物通常可通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来进行方案或下文所述的实施例和制剂中公开的程序来制备。应当理解，在该上下文中的氘被视为式I的化合物中的取代基。
此类较重同位素(特别是氘)的浓度可由同位素富集因子定义。在本公开的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子意味着表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置被特别指定为“H”或“氢”时，则该位置被理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开的化合物中，特别指定为氘(D)的任何原子意味着表示氘。
在许多情况下，本公开的化合物能够借助于氨基基团和/或羧基基团或与其类似的基团形成酸盐和/或碱盐。
还提供了本文所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。“药学上可接受的”或“生理上可接受的”是指化合物、盐、组合物、剂型和其他物质，其可用于制备合适兽医或人药物使用的药物组合物。
给定化合物的术语“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物有效性和特性并且不是生物学上或以其它方式不期望的盐。“药学上可接受的盐”或“生理学上可接受的盐”包括例如具有无机酸的盐和具有有机酸的盐。另外，如果获得本文所述的化合物作为酸加成盐，则可通过碱化酸盐的溶液来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并且根据用于从基础化合物制备酸加成盐的常规程序用酸处理溶液来产生加成盐，具体地药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将认识到可用于制备无毒药学上可接受的加成盐的各种合成方法。药学上可接受的酸加成盐可由无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。同样，药学上可接受的碱加成盐可由无机碱和有机碱制备。仅举例来说，衍生自无机碱的盐包括钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，诸如烷基胺(即NH2(烷基))、二烷基胺(即HN(烷基)2)、三烷基胺(即N(烷基)3)、取代的烷基胺(即NH2(取代的烷基))、二(取代的烷基)胺(即HN(取代的烷基)2)、三(取代的烷基)胺(即N(取代的烷基)3)、烯基胺(即NH2(烯基))、二烯基胺(即HN(烯基)2)、三烯基胺(即N(烯基)3)、取代的烯基胺(即NH2(取代的烯基))、二(取代的烯基)胺(即HN(取代的烯基)2)、三(取代的烯基)胺(即N(取代的烯基)3)、单环烷基胺、二环烷基胺或三环烷基胺(即NH2(环烷基)、HN(环烷基)2、N(环烷基)3)、单芳基胺、二芳基胺或三芳基胺(即NH2(芳基)、HN(芳基)2、N(芳基)3)或混合胺等。合适的胺的具体示例仅举例来说包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
术语“取代的”意指指定原子或基团上的任一个或多个氢原子被一个或多个除氢以外的取代基替代，条件是不超过指定原子的正常价。该一个或多个取代基包括但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、胺基、酰氨基、脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基、肼基、亚氨基、氧代基、硝基、烷基亚磺酰基、磺酸、烷基磺酰基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮或它们的组合。通过定义具有无限附加的进一步取代基的取代基而获得的聚合物或类似的不定结构(例如，具有取代的烷基的取代的芳基，该取代的烷基自身被取代的芳基基团取代，该取代的芳基基团被取代的杂烷基基团进一步取代等)并不旨在包括在本文中。除非另有说明，否则本文所述化合物中的连续取代的最大数目是三个。例如，具有两个其他取代的芳基基团的取代的芳基基团的连续取代限于((取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，以上定义不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟取代的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基基团)。此类不允许的取代模式是技术人员熟知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可描述本文所定义的其他化学基团。除非另有说明，否则其中基团被描述为任选地被取代的，这些基团的任何取代基本身是未被取代。例如，在一些实施方案中，术语“取代的烷基”是指具有一个或多个取代基的烷基基团，该一个或多个取代基包括羟基、卤素、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在其他实施方案中，该一个或多个取代基可进一步被卤代基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代，其中的每一者被取代。在其他实施方案中，取代基可进一步被卤代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代，其中的每一者未被取代。本领域技术人员将认识到，应该选择本文通式的化合物的取代基和其他部分以便提供足够稳定的化合物，以提供可被配制成可接受的稳定药物组合物的药学上有用的化合物。预期具有此类稳定性的化合物落在本发明的范围内。本领域技术人员应当理解，上述定义和取代基的任何组合不应导致不可操作的物质或化合物。
如本文所用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和药剂用于药物活性物质的用途是本领域熟知的。除非任何常规介质或药剂与活性成分不相容，否则考虑其在治疗组合物中的用途。还可将补充活性成分掺入组合物中。
“溶剂化物”通过溶剂和化合物的相互作用形成。还提供了本文所述化合物的盐的溶剂化物。还提供了本文所述化合物的水合物。
式(I)的双官能化合物的药物组合物和用途
式(I)的双官能化合物被证明降解IRAK4，并且因此可用于治疗涉及IRAK4功能(诸如信号传导或支架)的疾病适应症或病症。
各种实施方案提供了式(I)的化合物或实施例1-实施例147的亚结构或化合物中的任一者以及药学上可接受的载体的药物组合物。
另外的实施方案提供了用于治疗癌症、炎性病症、自身免疫性病症或代谢紊乱的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或实施例1-实施例147的亚结构或化合物中的任一者。
可以治疗的癌症的示例包括淋巴瘤、白血病，包括例如急性骨髓性白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)等。
代谢紊乱的示例包括但不限于糖尿病(包括I型糖尿病和II型糖尿病)、代谢综合征、血脂异常、肥胖症、葡萄糖耐受不良、高血压、血清胆固醇升高和甘油三酯升高。
炎性病症的示例包括类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(IBD)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、坏死性小肠结肠炎、痛风、莱姆病、关节炎、牛皮癣、盆腔炎、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征、与包括艰难梭菌的胃肠道感染相关的炎症、病毒性心肌炎、急性和慢性组织损伤、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎和肾病，包括慢性肾病和糖尿病性肾病。
另一个实施方案提供了一种治疗炎性相关疾病或病症或代谢紊乱、胃肠病症或癌症等的方法，该方法包括将式(I)的化合物与一种或多种用于治疗此类疾病的化合物联合施用于有需要的受试者，特别是人类受试者。
在一些实施方案中，本公开的化合物与另外的一种或多种活性成分共同配制。在一些实施方案中，其他活性成分以单独的剂型在大约相同的时间施用。在一些实施方案中，其他活性成分被相继施用，并且可以在与本公开的化合物相关的不同时间施用。
实施例
化学结构的描述
使用V3000增强立体化学表示法描绘实施例的结构来表示每个立构中心的已知或未知构型。使用以下符号：“abs”表示绝对构型是已知的，“or1”表示立构中心是绝对的但构型未知，“&1”和“&2”各自表示外消旋立构中心，并且如果每个符号包含在同一分子中，则意味着在外消旋中心之间不存在已知的关系，并且因此将由4种非对映体的混合物组成。
式(I)的化合物的制备
实施例1
外消旋-7-{4-[(4,4-二氟环己基)氨基]-5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌
啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基}吡咯
并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体S和HA-1合成标题化合物。LCMS：C41H44F2N12O2S理论值：806.3，实测值：m/z＝807.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.86(s,1H),9.63(s,1H),9.04(s,1H),8.92(d,J＝2.2Hz,1H),8.85(d,J＝2.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.23(s,1H),7.94(d,J＝3.0Hz,2H),7.58(s,1H),7.19(d,J＝4.8Hz,1H),7.05(s,1H),4.28(d,J＝13.0Hz,2H),3.11(pd,J＝8.5,4.3Hz,3H),2.96(s,2H),2.75-2.61(m,1H),2.20-2.09(m,8H),1.97(dt,J＝13.5,4.1Hz,1H),1.85(d,J＝12.7Hz,2H),1.70(d,J＝10.3Hz,2H),1.32-1.21(m,3H),1.17(t,J＝7.3Hz,2H)。
实施例2
外消旋-7-[5-(5-{8-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-
基)甲基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(丙-2-基)氨基]吡
啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体R和HA-1合成标题化合物。LCMS：C40H44N12O2S理论值：756.3，实测值：m/z＝757.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.87(s,1H),9.82(s,1H),9.15(s,1H),8.95(d,J＝2.2Hz,1H),8.82(d,J＝2.2Hz,1H),8.59(d,J＝6.1Hz,1H),8.11(s,1H),8.00(d,J＝4.9Hz,1H),7.96(d,J＝2.5Hz,1H),7.59(s,1H),7.21(d,J＝4.8Hz,1H),7.07(s,1H),4.31(d,J＝12.5Hz,1H),4.26(s,2H),4.15-4.10(m,1H),3.95(d,J＝13.4Hz,1H),3.84(s,2H),3.81(d,J＝6.0Hz,1H),2.70(ddd,J＝17.5,12.6,5.3Hz,1H),2.57(t,J＝3.9Hz,1H),2.30-2.18(m,2H),2.16(s,1H),2.00(dd,J＝17.9,8.4Hz,2H),1.93(d,J＝12.5Hz,2H),1.38(d,J＝6.3Hz,6H),1.34-1.28(m,2H)。
实施例3
外消旋-7-[5-(5-{4-[(1-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-3-氟苯基}哌啶-4-
基)甲基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯并[1,
2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体A和HA-3合成标题化合物。LCMS：C41H44FN11O3S理论值：789.3，实测值：m/z＝790.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.82(s,1H),9.56(s,1H),9.09(s,1H),8.93(d,J＝2.2Hz,1H),8.83(d,J＝2.2Hz,1H),8.61(s,1H),8.22(s,1H),7.96(d,J＝4.9Hz,1H),7.20(d,J＝4.9Hz,1H),7.10(t,J＝8.9Hz,1H),6.81-6.73(m,2H),4.13(d,J＝13.8Hz,2H),4.02(s,3H),3.98-3.86(m,3H),3.80(d,J＝12.4Hz,2H),3.67(s,6H),3.65-3.57(m,1H),3.16(s,2H),2.80-2.68(m,3H),2.54(s,1H),2.15(ddt,J＝18.5,13.6,6.4Hz,3H),2.05(s,1H),1.97(ddd,J＝10.3,6.9,3.3Hz,1H),1.84(d,J＝12.5Hz,2H),1.61(ddt,J＝13.3,9.8,5.2Hz,2H),1.38-1.29(m,2H)。
实施例4
外消旋-7-[5-(5-{4-[(1-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-2-氟苯基}哌啶-4-
基)甲基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯并[1,
2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体A和HA-4合成标题化合物。LCMS：C41H44FN11O3S理论值：789.3，实测值：m/z＝790.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.83(s,1H),9.53(s,1H),8.92(s,1H),8.83(d,J＝2.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.23(s,1H),7.95(s,1H),7.19(d,J＝4.8Hz,1H),7.08-6.95(m,3H),4.13(d,J＝13.5Hz,2H),4.01(s,1H),3.94(dt,J＝11.8,3.9Hz,2H),3.82(dd,J＝11.8,4.9Hz,1H),3.68-3.58(m,2H),3.40(d,J＝11.5Hz,2H),2.75-2.64(m,3H),2.21(qd,J＝12.5,4.3Hz,1H),2.12(d,J＝12.8Hz,2H),2.05-1.97(m,2H),1.88(d,J＝12.5Hz,2H),1.61(dd,J＝13.8,9.9Hz,2H),1.44(d,J＝12.4Hz,2H)。
实施例5
7-[4-(甲基氨基)-5-{5-[(1r,4r)-4-{6-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1,2,3,
4-四氢异喹啉-2-羰基}环己基]-1,3,4-噻二唑-2-基}吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-
甲腈
使用一般方法A，通过酰胺偶联由中间体O和HA-5合成标题化合物。LCMS：C37H35N9O3S理论值：685.3，实测值：m/z＝686.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.82(s,1H),8.95(s,1H),8.83(s,1H),8.73(s,1H),8.04(d,J＝9.9Hz,2H),7.23-7.13(m,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),4.75(s,1H),4.61(s,1H),3.80(dq,J＝10.8,5.3Hz,2H),3.69(s,1H),3.30(s,1H),3.19(d,J＝4.7Hz,3H),2.87(s,3H),2.75(s,1H),2.71-2.63(m,1H),2.21(d,J＝12.7Hz,4H),2.06-1.98(m,1H),1.90-1.75(m,3H),1.73(d,J＝12.5Hz,1H),1.64(q,J＝12.7Hz,2H),1.24(s,1H)。
实施例6
7-[4-(甲基氨基)-5-{5-[(1r,4r)-4-({6-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1,2,
3,4-四氢异喹啉-2-基}甲基)环己基]-1,3,4-噻二唑-2-基}吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒
嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体N和HA-5合成标题化合物。LCMS：C37H37N9O2S理论值：671.3，实测值：m/z＝672.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.86(s,1H),9.47(s,1H),8.91(s,1H),8.80(s,1H),8.73(s,1H),8.14(s,1H),7.96(s,1H),7.23-7.12(m,4H),4.61(d,J＝15.3Hz,1H),4.32(dd,J＝15.6,8.0Hz,1H),3.86(dd,J＝11.7,4.9Hz,1H),3.77(s,1H),3.15(d,J＝5.2Hz,7H),3.08(s,1H),2.75-2.65(m,1H),2.23(d,J＝12.9Hz,4H),2.03(s,4H),1.96(s,1H),1.69(d,J＝12.7Hz,2H),1.35-1.19(m,3H)。
实施例7
外消旋-7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-
基)甲基]-4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(丙-2-基)氨基]吡啶-
2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体T和HA-1合成标题化合物。LCMS：C40H44N12O2S理论值：756.3，实测值：m/z＝757.7[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.85(d,J＝2.3Hz,1H),8.74(d,J＝2.3Hz,1H),8.59(d,J＝7.1Hz,1H),8.48(s,1H),8.22(s,1H),7.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(d,J＝4.8Hz,1H),7.47-7.32(m,1H),7.13(d,J＝4.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.9Hz,1H),4.27(d,J＝12.6Hz,2H),4.15-4.06(m,4H),3.94(d,J＝6.5Hz,1H),3.73(dd,J＝12.0,4.9Hz,1H),3.58(s,2H),3.39(s,5H),3.21-3.16(m,8H),3.05(s,2H),2.77(t,J＝12.4Hz,3H),2.70-2.61(m,3H),2.24-2.11(m,2H),2.04-1.87(m,2H),1.74(d,J＝12.8Hz,2H),1.63(s,2H),1.36(d,J＝6.3Hz,6H),1.25(s,7H),1.17-1.02(m,6H),0.87(t,J＝6.7Hz,2H),0.62(d,J＝9.3Hz,5H)。
实施例8
7-(5-{5-[4-({1-[4-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)-3-氟苯基]哌啶-4-基}甲基)
哌嗪-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-
3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体A和HA-6合成标题化合物。LCMS：C40H43FN12O3S理论值：790.3，实测值：m/z＝791.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.38(s,1H),9.57(s,1H),9.13(s,1H),8.93(s,1H),8.83(d,J＝2.3Hz,1H),8.60(s,1H),8.20(s,1H),7.96(d,J＝4.8Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),6.87(dd,J＝14.1,2.7Hz,1H),6.79(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),4.02(s,1H),3.93(dt,J＝11.9,4.0Hz,2H),3.82(d,J＝12.7Hz,2H),3.68-3.57(m,8H),3.15(s,2H),2.78(t,J＝12.2Hz,2H),2.70(t,J＝6.6Hz,2H),2.14-2.08(m,2H),1.93-1.73(m,2H),1.65-1.54(m,2H),1.31(d,J＝12.5Hz,2H)。
实施例9
外消旋-7-[5-(5-{4-[(1-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲
基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒
嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体A和HA-7合成标题化合物。LCMS：C41H45N11O3S理论值：771.3，实测值：m/z＝722.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.77(s,1H),8.84(d,J＝2.3Hz,1H),8.76(d,J＝2.3Hz,1H),8.66(d,J＝6.9Hz,1H),8.51(s,1H),8.29(s,1H),7.84(d,J＝4.7Hz,1H),7.12(d,J＝4.7Hz,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,2H),6.89(d,J＝8.3Hz,2H),3.97-3.80(m,3H),3.72(dd,J＝10.8,5.0Hz,1H),3.68(s,1H),3.66(s,1H),3.64-3.53(m,6H),3.29(s,3H),2.69-2.58(m,3H),2.25(d,J＝7.2Hz,2H),2.12(d,J＝12.6Hz,3H),2.04-1.97(m,1H),1.82(d,J＝12.6Hz,2H),1.71(s,1H),1.62-1.57(m,1H),1.56(s,1H),1.23(s,4H)。
实施例10
7-{5-[5-(4-{[(3RS)-1-{5-[(3RS&)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}吡咯烷-
3-基]甲基}哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[(丙-2-基)氨基]吡啶-2-基}吡咯并[1,
2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体B和HA-12合成标题化合物。LCMS：C37H40N12O2S理论值：716.3，实测值：m/z＝717.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.77(q,J＝2.1Hz,1H),8.69(t,J＝2.3Hz,1H),8.58(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(dd,J＝5.2,2.0Hz,1H),8.00(dt,J＝9.3,2.3Hz,1H),7.91(dt,J＝10.7,2.8Hz,2H),7.25(dd,J＝5.0,2.2Hz,1H),7.14(dd,J＝9.5,2.0Hz,1H),4.31(ddq,J＝10.8,6.5,4.4,3.4Hz,1H),4.07-3.90(m,6H),3.90-3.74(m,1H),3.68(q,J＝8.8Hz,1H),3.49(dt,J＝21.6,13.0Hz,5H),3.11-2.99(m,1H),2.80(ddddd,J＝20.2,17.4,15.0,5.3,2.3Hz,2H),2.49(tt,J＝7.0,3.9Hz,1H),2.40-2.23(m,1H),2.21(ddt,J＝10.2,5.1,2.8Hz,1H),2.12-1.92(m,1H),1.49(dd,J＝6.4,2.0Hz,7H)。
实施例11
外消旋-7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-3-基}哌啶-4-
基)甲基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯并[1,
2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法C，通过还原胺化由中间体A和HA-13合成标题化合物。LCMS：C40H44N12O3S理论值：772.3，实测值：m/z＝773.3[M+H]+。
实施例12
外消旋-7-[5-(5-{4-[(1-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-
基)甲基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯并[1,
2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法C，通过还原胺化由中间体A和HA-20合成标题化合物。LCMS：C40H44N12O3S理论值：772.3，实测值：m/z＝773.2[M+H]+。
实施例13
7-{5-[5-(4-{[(3RS)-1-{5-[(3RS&)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}吡咯烷-
3-基]甲基}哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基}吡咯并
[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法C，通过还原胺化由中间体A和HA-12合成标题化合物。LCMS：C39H42N12O3S理论值：758.3，实测值：m/z＝759.3[M+H]+。
实施例14
外消旋-7-[5-(5-{4-[2-(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-
4-基)乙基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯并
[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法C，通过还原胺化由中间体A和HA-14合成标题化合物。LCMS：C41H46N12O3S理论值：786.4，实测值：m/z＝787.3[M+H]+。
实施例15
外消旋-7-[5-(5-{4-[2-(4-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌嗪-
1-基)乙酰基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯并
[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法D，通过酰胺偶联由中间体A和HA-14合成标题化合物。LCMS：C40H43N13O4S理论值：801.3，实测值：m/z＝802.3[M+H]+。
实施例16
外消旋-7-(5-{5-[4-(1-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-羰
基)哌嗪-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒
嗪-3-甲腈
使用一般方法D，通过酰胺偶联由中间体A和HA-15合成标题化合物。LCMS：C40H42N12O4S理论值：786.3，实测值：m/z＝787.3[M+H]+。
实施例17
7-[5-(5-{4-[(3RS)-1-{5-[(3RS&)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}吡咯烷-
3-羰基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯并[1,2-
b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法D，通过酰胺偶联由中间体A和HA-16合成标题化合物。LCMS：C39H40N12O4S理论值：772.3，实测值：m/z＝773.2[M+H]+。
实施例18
外消旋-7-[5-(5-{4-[2-(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-
4-基)乙酰基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯并
[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法D，通过酰胺偶联由中间体A和HA-8合成标题化合物。LCMS：C41H44N12O4S理论值：800.3，实测值：m/z＝801.4[M+H]+。
实施例19
外消旋-7-[5-(5-{4-[2-(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-
4-基)乙酰基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(丙-2-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯并
[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法A，通过酰胺偶联由中间体B和HA-8合成标题化合物。LCMS：C39H42N12O3S理论值：758.3，实测值：m/z＝759.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.78(t,J＝1.9Hz,1H),8.70(d,J＝1.9Hz,1H),8.54(s,1H),8.10(d,J＝5.0Hz,1H),7.98(dt,J＝9.8,1.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.85(t,J＝1.9Hz,1H),7.43(d,J＝9.6Hz,1H),7.26(dd,J＝5.1,1.4Hz,1H),4.32(p,J＝6.4Hz,1H),4.22(d,J＝13.6Hz,2H),3.96(dd,J＝12.8,4.9Hz,1H),3.88-3.63(m,9H),2.79(q,J＝6.4,4.7Hz,2H),2.53(d,J＝6.8Hz,2H),2.41-2.13(m,3H),2.04(d,J＝12.5Hz,2H),1.49(dd,J＝6.3,1.3Hz,8H)。
实施例20
7-[5-(5-{4-[(3RS)-1-{5-[(3RS&)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}吡咯烷-
3-羰基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(丙-2-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]
哒嗪-3-甲腈
使用一般方法A，通过酰胺偶联由中间体B和HA-17合成标题化合物。LCMS：C37H38N12O3S理论值：730.3，实测值：m/z＝731.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.80(td,J＝4.9,4.3,2.1Hz,1H),8.71(td,J＝5.0,4.4,2.1Hz,1H),8.55(t,J＝4.8Hz,1H),8.10(q,J＝4.9Hz,1H),7.99(ddt,J＝11.3,5.8,2.7Hz,1H),7.92(t,J＝4.8Hz,1H),7.87(dt,J＝5.9,2.9Hz,1H),7.27(q,J＝4.9,4.5Hz,1H),7.18(dt,J＝9.5,4.7Hz,1H),4.38-4.28(m,1H),4.01-3.81(m,11H),3.75(d,J＝5.6Hz,4H),2.85-2.73(m,2H),2.60-2.46(m,1H),2.43-2.29(m,2H),2.23(q,J＝4.7Hz,1H),1.55-1.47(m,7H)。
实施例21
外消旋-7-[5-(5-{4-[4-({5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}氧基)哌
啶-1-羰基]双环[2.2.2]辛-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-
基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法A，通过酰胺偶联由中间体E和HA-18合成标题化合物。LCMS：C44H46N10O5S理论值：826.3，实测值：m/z＝827.7[M+H]+。
实施例22
外消旋-7-(5-{5-[4-(4-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-羰
基)双环[2.2.2]辛-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基)吡咯并
[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法A，通过酰胺偶联由中间体E和HA-10合成标题化合物。LCMS：C43H45N11O4S理论值：811.3，实测值：m/z＝812.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.80(d,J＝2.1Hz,1H),8.77(s,1H),8.71(d,J＝2.2Hz,1H),8.13(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.99(d,J＝2.3Hz,1H),7.87(d,J＝9.1Hz,1H),7.25(dd,J＝12.9,7.2Hz,2H),4.34(d,J＝5.0Hz,1H),4.07(d,J＝12.0Hz,2H),3.99-3.88(m,5H),3.82-3.64(m,7H),3.04(d,J＝16.4Hz,1H),2.85-2.71(m,2H),2.31(tt,J＝12.8,6.5Hz,2H),2.20(d,J＝10.4Hz,15H),1.88-1.76(m,2H)。
实施例23
外消旋-7-[5-(5-{4-[(4-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-1-
基)甲基]双环[2.2.2]辛-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]
吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体D和HA-2合成标题化合物。LCMS：C44H48N10O3S理论值：796.4，实测值：m/z＝797.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.87-8.75(m,2H),8.71(d,J＝2.2Hz,1H),8.51(s,1H),8.14(d,J＝5.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.49-7.37(m,1H),7.26(d,J＝5.0Hz,1H),4.34(tt,J＝9.4,4.3Hz,1H),4.16-3.94(m,4H),3.88-3.68(m,4H),3.50(s,2H),3.18(s,3H),2.91-2.67(m,3H),2.42-2.26(m,4H),2.23(dd,J＝10.5,5.0Hz,12H),1.98-1.75(m,9H)。
实施例24
外消旋-7-{5-[5-(4-{[4-({5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}氧基)哌
啶-1-基]甲基}双环[2.2.2]辛-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-
2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体D和HA-18合成标题化合物。LCMS：C44H48N10O4S理论值：812.4，实测值：m/z＝813.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.83-8.74(m,2H),8.71(d,J＝2.2Hz,1H),8.13(d,J＝5.0Hz,1H),8.07(d,J＝2.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.70-7.61(m,1H),7.26(d,J＝5.0Hz,1H),6.93-6.79(m,1H),5.44-5.23(m,1H),4.33(dt,J＝9.7,5.3Hz,1H),4.07(dt,J＝12.0,4.0Hz,2H),3.90(dd,J＝12.2,5.0Hz,1H),3.75(ddd,J＝12.3,10.2,2.5Hz,4H),3.58(d,J＝12.0Hz,2H),3.49(s,2H),3.20(d,J＝9.3Hz,2H),2.88-2.63(m,2H),2.43(d,J＝13.5Hz,1H),2.28(dt,J＝12.3,6.7Hz,4H),2.26-2.13(m,10H),1.97-1.78(m,9H),1.57-1.44(m,2H)。
实施例25
外消旋-7-[5-(5-{4-[(4-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-
基)甲基]双环[2.2.2]辛-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(甲基氨基)吡啶-2-基]吡咯并
[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体U和HA-10合成标题化合物。LCMS：C39H41N11O2S理论值：727.3，实测值：m/z＝728.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.80(s,1H),8.77-8.67(m,2H),8.20-8.05(m,2H),7.92(d,J＝4.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,1H),7.26(d,J＝6.7Hz,1H),7.02(s,1H),3.87(d,J＝12.0Hz,2H),3.17(s,2H),2.89-2.61(m,2H),2.23(d,J＝8.5Hz,9H),1.90(d,J＝10.8Hz,6H)。
实施例26
外消旋-7-[5-(5-{4-[(4-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-
基)甲基]双环[2.2.2]辛-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]
吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体D和HA-10合成标题化合物。LCMS：C43H47N11O3S理论值：797.4，实测值：m/z＝798.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.79(d,J＝5.2Hz,2H),8.72(s,1H),8.19-8.07(m,2H),8.03(s,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.26(d,J＝5.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H),4.34(s,2H),4.07(d,J＝11.4Hz,3H),3.87(dd,J＝12.1,5.3Hz,1H),3.75(t,J＝11.2Hz,3H),3.17(s,2H),2.88-2.65(m,2H),2.37-2.14(m,11H),1.98-1.86(m,6H),1.86-1.74(m,2H)。
实施例27
外消旋-7-(5-{5-[4-(4-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-羰
基)双环[2.2.2]辛-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-4-(甲基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]
哒嗪-3-甲腈
使用一般方法A，通过酰胺偶联由中间体M和HA-10合成标题化合物。LCMS：C39H39N11O3S理论值：741.3，实测值：m/z＝742.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.80(s,1H),8.72(d,J＝5.8Hz,2H),8.12(d,J＝5.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.92(s,1H),7.83(s,1H),7.26(d,J＝5.5Hz,1H),7.19(s,1H),3.94(s,5H),3.70(s,4H),2.92-2.50(m,4H),2.31(d,J＝13.3Hz,1H),2.20(d,J＝12.4Hz,14H),2.06(s,1H),1.40(s,1H)。
实施例28
7-(5-{5-[4-({1-[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)
哌嗪-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-
3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体A和HA-19合成标题化合物。LCMS：C39H43N13O3S理论值：773.3，实测值：m/z＝774.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.36(s,1H),9.52(s,1H),8.92(s,1H),8.82(s,1H),8.59(s,1H),8.21(s,1H),8.06(d,J＝2.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.55-7.50(m,1H),7.18(d,J＝4.9Hz,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),4.32(d,J＝12.8Hz,2H),4.11(s,2H),4.01(s,1H),3.96-3.89(m,2H),3.14(s,2H),2.88(t,J＝12.5Hz,2H),2.71(t,J＝6.7Hz,2H),2.11(d,J＝13.0Hz,3H),1.82(d,J＝12.7Hz,2H),1.59(d,J＝11.2Hz,2H),1.24(s,4H)。
实施例29
外消旋-7-(5-{5-[8-(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-羰
基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-
2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法A，通过酰胺偶联由中间体F和HA-9合成标题化合物。LCMS：C42H44N12O4S理论值：812.3，实测值：m/z＝813.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.84-8.77(m,1H),8.72(d,J＝2.3Hz,1H),8.61-8.55(m,1H),8.17-8.08(m,1H),8.00-7.87(m,3H),7.38(d,J＝9.3Hz,1H),7.27(dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),4.79(s,1H),4.30(d,J＝10.7Hz,4H),4.16-3.89(m,5H),3.79(dt,J＝21.8,11.2Hz,4H),3.61(d,J＝12.1Hz,3H),3.42(d,J＝12.5Hz,3H),3.16(s,1H),2.81(d,J＝18.3Hz,2H),2.34(d,J＝8.3Hz,1H),2.23(d,J＝12.5Hz,5H),2.16-1.67(m,12H)。
实施例30
7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]
哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-
3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体A和HA-1合成标题化合物，并将其通过手性SFC纯化。LCMS：C40H44N12O3S理论值：772.3，实测值：m/z＝773.5[M+H]+。
实施例31
7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]
哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-
3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体A和HA-1合成标题化合物，并将其通过手性SFC纯化。LCMS：C40H44N12O3S理论值：772.3，实测值：m/z＝773.4[M+H]+。
实施例32
7-[4-(甲基氨基)-5-{5-[(1rs&,4rs&)-4-(4-{4-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]
苯基}哌嗪-1-羰基)环己基]-1,3,4-噻二唑-2-基}吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法A，通过酰胺偶联由中间体O和HA-10合成标题化合物。LCMS：C38H38N10O3S理论值：714.3，实测值：m/z＝715.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.96(s,1H),8.84(s,2H),8.74(s,1H),8.06(d,J＝17.8Hz,2H),7.22(d,J＝5.0Hz,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,3H),3.67(d,J＝38.3Hz,5H),3.27-3.01(m,6H),2.82(d,J＝12.3Hz,2H),2.72-2.57(m,2H),2.19(dd,J＝32.4,12.3Hz,4H),2.02(dd,J＝12.7,5.7Hz,2H),1.87(d,J＝12.5Hz,2H),1.83-1.70(m,2H),1.65(t,J＝12.1Hz,2H)。
实施例33
外消旋-7-[5-(5-{9-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-
基)甲基]-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]
吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体Q和HA-1合成标题化合物。LCMS：C45H52N12O3S理论值：840.4，实测值：m/z＝841.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.79(d,J＝2.2Hz,1H),8.70(d,J＝2.2Hz,1H),8.55(s,1H),8.13(d,J＝5.0Hz,1H),8.03-7.92(m,2H),7.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.40(d,J＝9.5Hz,1H),7.26(d,J＝5.0Hz,1H),4.29(t,J＝11.6Hz,3H),4.06(dt,J＝12.2,4.1Hz,3H),3.96(dd,J＝12.9,4.9Hz,1H),3.79-3.69(m,6H),3.58(d,J＝13.0Hz,2H),3.25-3.11(m,4H),2.86-2.72(m,2H),2.32(qd,J＝12.5,5.2Hz,2H),2.20(q,J＝6.6Hz,3H),2.08(t,J＝12.6Hz,5H),1.95(d,J＝6.7Hz,2H),1.90-1.65(m,7H),1.51(q,J＝12.4Hz,2H)。
实施例34
外消旋-7-[5-(5-{8-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-
基)甲基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]
吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体F和HA-1合成标题化合物。LCMS：C42H46N12O3S理论值：798.4，实测值：m/z＝799.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.79(d,J＝2.1Hz,1H),8.70(d,J＝2.1Hz,1H),8.60(s,1H),8.13(d,J＝5.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,2H),7.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.42(d,J＝9.6Hz,1H),7.26(d,J＝5.0Hz,1H),4.38-4.26(m,5H),4.12-4.04(m,4H),4.02-3.91(m,4H),3.74(ddd,J＝12.2,10.2,2.5Hz,2H),3.21(s,2H),2.87-2.68(m,2H),2.44(d,J＝10.8Hz,3H),2.32(qd,J＝13.3,5.7Hz,2H),2.25-2.07(m,8H),1.80(dtd,J＝13.8,10.0,4.1Hz,2H),1.56(d,J＝10.3Hz,2H)。
实施例35
1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}-N-乙基-N-[(1r,4r)-4-[5-(6-
{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环己
基]哌啶-4-甲酰胺
使用一般方法A，通过酰胺偶联由中间体P和HA-9合成标题化合物。LCMS：C40H43N11O3S理论值：757.3，实测值：m/z＝758.5[M+H]+。
实施例36
7-[4-(甲基氨基)-5-{5-[(1r,4r)-4-{[(1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡
啶-2-基}哌啶-4-基)甲基](乙基)氨基}环己基]-1,3,4-噻二唑-2-基}吡啶-2-基]吡咯并
[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体P和HA-1合成标题化合物。LCMS：C40H45N11O2S理论值：743.3，实测值：m/z＝744.2[M+H]+
实施例37
外消旋-7-(5-{5-[4-(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-羰
基)哌嗪-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒
嗪-3-甲腈
使用一般方法A，通过酰胺偶联由中间体A和HA-9合成标题化合物。LCMS：C40H42N12O4S理论值：786.3，实测值：m/z＝787.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.79(d,J＝2.2Hz,1H),8.70(d,J＝2.2Hz,1H),8.57(s,1H),8.12(d,J＝5.0Hz,1H),7.96(d,J＝7.5Hz,2H),7.89(d,J＝2.3Hz,1H),7.40(d,J＝9.5Hz,1H),7.26(d,J＝5.0Hz,1H),4.38-4.18(m,4H),4.05(dd,J＝10.2,5.9Hz,3H),4.00-3.90(m,3H),3.85(d,J＝17.2Hz,5H),3.79-3.66(m,6H),3.50-3.39(m,3H),3.23(d,J＝10.7Hz,2H),2.83-2.75(m,2H),2.33(qd,J＝12.7,5.4Hz,1H),2.21(d,J＝12.2Hz,4H),2.07-1.96(m,3H),1.96-1.72(m,6H)。
实施例38
7-[4-(甲基氨基)-5-{5-[(1r,4r)-4-[(4-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡
啶-2-基}哌啶-1-基)甲基]环己基]-1,3,4-噻二唑-2-基}吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-
3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体N和HA-2合成标题化合物。LCMS：C38H40N10O2S理论值：700.3，实测值：m/z＝701.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.80(d,J＝2.1Hz,1H),8.76-8.66(m,2H),8.49(d,J＝2.3Hz,1H),8.13(d,J＝5.1Hz,1H),7.93(s,1H),7.86-7.64(m,1H),7.48-7.32(m,1H),7.27(d,J＝5.0Hz,1H),4.00(dd,J＝12.5,5.0Hz,1H),3.80(d,J＝12.4Hz,3H),3.56(d,J＝36.8Hz,1H),3.22-3.10(m,5H),2.87-2.60(m,3H),2.46-2.30(m,4H),2.30-2.17(m,5H),2.11(d,J＝11.9Hz,4H),1.84(q,J＝12.2,11.7Hz,3H),1.42(q,J＝12.6Hz,2H)。
实施例39
7-[4-(甲基氨基)-5-{5-[(1r,4r)-4-(4-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡
啶-2-基}哌嗪-1-羰基)环己基]-1,3,4-噻二唑-2-基}吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-
甲腈
使用一般方法A，通过酰胺偶联由中间体O和HA-10合成标题化合物。LCMS：C37H37N11O3S理论值：715.3，实测值：m/z＝716.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.79(d,J＝2.1Hz,1H),8.74-8.65(m,2H),8.12(d,J＝5.1Hz,1H),8.00(d,J＝2.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.79(d,J＝9.2Hz,1H),7.26(d,J＝5.1Hz,1H),7.16(d,J＝9.2Hz,1H),4.91(s,2H),3.94-3.61(m,9H),3.07-2.95(m,2H),2.90(d,J＝13.2Hz,1H),2.83-2.65(m,2H),2.38(d,J＝12.2Hz,2H),2.35-2.22(m,1H),2.22-2.14(m,1H),2.03(d,J＝12.7Hz,2H),1.87-1.66(m,4H),1.31(s,1H)。
实施例40
外消旋-7-(5-{5-[7-(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-羰
基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-4-(甲基氨基)吡啶-2-基)吡咯并
[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法A，通过酰胺偶联由中间体G和HA-9合成标题化合物。LCMS：C39H40N12O3S理论值：756.3，实测值：m/z＝757.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,3H),8.97(s,2H),8.84(s,1H),8.55(s,1H),8.02(d,J＝28.7Hz,2H),7.93(s,1H),7.23(d,J＝4.9Hz,2H),4.25(d,J＝12.8Hz,2H),3.99(d,J＝6.9Hz,4H),3.53(d,J＝49.2Hz,16H),3.19(d,J＝4.6Hz,3H),1.99(d,J＝9.2Hz,2H),1.87(s,2H),1.74(d,J＝28.1Hz,3H),1.60(d,J＝12.0Hz,2H)。
实施例41
7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]
哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(甲基氨基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体C和HA-1合成标题化合物，随后进行手性SFC得到标题化合物。LCMS：C38H38N12O2S理论值：702.3，实测值：m/z＝703.4[M+H]+。
实施例42
7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]
哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(甲基氨基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体C和HA-1合成标题化合物，随后进行手性SFC得到标题化合物。LCMS：C36H38N12O2S理论值：702.3，实测值：m/z＝703.4[M+H]+。
实施例43
外消旋-7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-
基)甲基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯并[1,
2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体A和HA-1合成标题化合物。LCMS：C40H44N12O3S理论值：772.3，实测值：m/z＝773.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.78(d,J＝2.1Hz,1H),8.70(d,J＝2.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.14(d,J＝5.1Hz,1H),8.05-7.93(m,2H),7.89(d,J＝2.2Hz,1H),7.45(d,J＝9.6Hz,1H),7.25(d,J＝5.0Hz,1H),4.39-4.21(m,3H),4.05(dt,J＝12.3,4.1Hz,6H),4.02-3.89(m,2H),3.74(ddd,J＝12.2,10.2,2.5Hz,3H),3.61(s,4H),3.39(d,J＝11.7Hz,2H),3.25(d,J＝6.9Hz,3H),2.86-2.70(m,2H),2.52-2.39(m,1H),2.33(qd,J＝12.8,5.3Hz,1H),2.21(ddt,J＝8.0,5.6,2.9Hz,3H),2.12(d,J＝13.2Hz,2H),1.80(dtd,J＝13.7,9.9,4.1Hz,2H),1.54(qd,J＝12.5,4.0Hz,2H)。
实施例44
7-[4-(甲基氨基)-5-{5-[(1r,4r)-4-[(4-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡
啶-2-基}哌嗪-1-基)甲基]环己基]-1,3,4-噻二唑-2-基}吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-
3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体N和HA-10合成标题化合物。LCMS：C37H39N11O2S理论值：701.3，实测值：m/z＝702.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.80(d,J＝2.1Hz,1H),8.74(s,1H),8.71(d,J＝2.1Hz,1H),8.12(dd,J＝7.8,3.8Hz,2H),7.92(s,1H),7.61(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.27(d,J＝5.1Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),3.86(dd,J＝12.0,5.1Hz,1H),3.37(s,4H),3.24(q,J＝7.3Hz,2H),3.18(d,J＝6.5Hz,3H),2.84-2.66(m,3H),2.39(d,J＝13.0Hz,2H),2.33-2.15(m,3H),2.15-2.05(m,4H),1.84(q,J＝12.6Hz,2H),1.41(q,J＝11.8Hz,2H),1.34(t,J＝7.4Hz,2H)。
实施例45
7-{5-[5-(4-{3-[(3RS)-1-{5-[(3RS&)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}吡咯
烷-3-基]丙酰基}哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(甲基氨基)吡啶-2-基}吡咯并[1,
2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法A，通过酰胺偶联由中间体C和HA-11合成标题化合物。LCMS：C37H38N12O3S理论值：730.3，实测值：m/z＝731.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.79(s,1H),8.70(s,1H),8.53(s,1H),8.12(d,J＝5.2Hz,1H),7.95(d,J＝9.4Hz,1H),7.84(d,J＝11.5Hz,2H),7.26(d,J＝5.2Hz,1H),7.13(d,J＝9.4Hz,1H),3.95(dd,J＝12.8,4.9Hz,2H),3.89-3.73(m,9H),3.71(t,J＝5.5Hz,2H),3.61(q,J＝9.1Hz,2H),2.85-2.71(m,2H),2.64(q,J＝7.7Hz,2H),2.60-2.45(m,1H),2.45-2.23(m,3H),2.21(s,1H),1.97-1.79(m,3H)。
实施例46
外消旋-7-(5-{5-[8-(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-羰
基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-4-(甲基氨基)吡啶-2-基)吡
咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法A，通过酰胺偶联由中间体L和HA-9合成标题化合物。LCMS：C38H38N12O3S理论值：742.3，实测值：m/z＝743.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.79(d,J＝2.2Hz,1H),8.70(d,J＝2.3Hz,1H),8.52(s,1H),8.11(d,J＝4.9Hz,1H),7.99-7.91(m,1H),7.90(s,1H),7.85(s,1H),7.38(d,J＝9.4Hz,1H),7.26(d,J＝5.0Hz,1H),4.27(t,J＝13.7Hz,2H),4.05-3.84(m,3H),3.81(d,J＝11.9Hz,1H),3.58(t,J＝12.8Hz,4H),3.42(d,J＝12.7Hz,3H),3.14(d,J＝11.6Hz,2H),2.83-2.71(m,2H),2.32(qd,J＝12.7,5.1Hz,1H),2.21(s,2H),2.12-1.78(m,8H)。
实施例47
外消旋-N-{4-[5-(6-{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(甲基氨基)吡啶-3-
基)-1,3,4-噻二唑-2-基]双环[2.2.2]辛-1-基}-1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡
啶-2-基}哌啶-4-甲酰胺
使用一般方法A，通过酰胺偶联由中间体K和HA-9合成标题化合物。LCMS：C40H41N11O3S理论值：755.3，实测值：m/z＝756.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.81(d,J＝4.6Hz,1H),8.72(d,J＝4.9Hz,2H),8.13(d,J＝5.3Hz,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.91(dd,J＝18.3,5.6Hz,2H),7.67(d,J＝5.0Hz,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.27(d,J＝5.3Hz,1H),4.25(d,J＝13.3Hz,2H),3.97(dd,J＝13.0,5.5Hz,1H),2.92-2.65(m,3H),2.63(d,J＝11.2Hz,1H),2.33(tt,J＝10.9,5.5Hz,3H),2.26-2.11(m,12H),1.97(d,J＝13.6Hz,2H),1.85(t,J＝12.0Hz,2H)。
实施例48
外消旋-7-(5-{5-[4-(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-羰
基)哌嗪-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-4-[(丙-2-基)氨基]吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒
嗪-3-甲腈
使用一般方法A，通过酰胺偶联由中间体B和HA-9合成标题化合物。LCMS：C38H40N12O3S理论值：744.3，实测值：m/z＝745.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.79(d,J＝2.4Hz,1H),8.70(d,J＝2.3Hz,1H),8.54(dd,J＝3.3,1.6Hz,1H),8.09(d,J＝5.0Hz,1H),7.99(d,J＝9.3Hz,1H),7.90(d,J＝13.5Hz,2H),7.51-7.34(m,1H),7.26(d,J＝5.0Hz,1H),4.43-4.16(m,3H),4.06-3.89(m,3H),3.84(d,J＝19.4Hz,4H),3.71(d,J＝5.3Hz,2H),3.43(d,J＝13.1Hz,4H),3.25(s,1H),2.88-2.66(m,2H),2.32(td,J＝12.8,5.2Hz,1H),2.26-2.16(m,1H),2.12-1.96(m,2H),1.96-1.81(m,2H),1.50(d,J＝6.3Hz,6H)。
实施例49
1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}-N-甲基-N-[(1r,4r)-4-[5-(6-
{3-氰基吡咯并[1,2-b]哒嗪-7-基}-4-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环己
基]哌啶-4-甲酰胺
使用一般方法A，通过酰胺偶联由中间体I和HA-9合成标题化合物。LCMS：C39H41N11O3S理论值：743.3，实测值：m/z＝744.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.78(d,J＝2.2Hz,1H),8.75-8.66(m,2H),8.12(dd,J＝5.1,2.3Hz,1H),8.01-7.91(m,2H),7.89(d,J＝2.3Hz,1H),7.38(dd,J＝9.5,5.1Hz,1H),7.26(d,J＝4.9Hz,1H),4.32-4.14(m,2H),4.06(s,1H),3.95(dd,J＝12.8,4.9Hz,2H),3.42(t,J＝6.4Hz,3H),3.11(s,3H),2.91(s,1H),2.86-2.67(m,2H),2.42(d,J＝17.1Hz,2H),2.32(tt,J＝12.5,6.2Hz,1H),2.21(dtd,J＝11.3,6.2,5.7,3.3Hz,2H),2.09-1.90(m,6H),1.86(dt,J＝16.3,7.9Hz,5H)。
实施例50
7-[5-(5-{4-[4-({1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)哌
嗪-1-基]哌啶-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(甲基氨基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒
嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体J和HA-1合成标题化合物。LCMS：C41H47N13O2S理论值：785.4，实测值：m/z＝786.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.79(d,J＝2.3Hz,1H),8.70(d,J＝2.3Hz,1H),8.52(s,1H),8.12(d,J＝5.0Hz,1H),7.96(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),7.86(d,J＝14.3Hz,2H),7.40(d,J＝9.5Hz,1H),7.26(d,J＝5.0Hz,1H),4.23(t,J＝11.7Hz,4H),3.95(dd,J＝13.0,4.8Hz,1H),2.89-2.67(m,5H),2.41-2.09(m,6H),2.05(d,J＝13.4Hz,3H),1.87(tt,J＝12.6,7.1Hz,3H),1.42(q,J＝12.8,11.8Hz,2H)。
实施例51
7-{5-[5-(4-{1-[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-2-基]哌啶-4-羰基}哌嗪-1-
基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(甲基氨基)吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法A，通过酰胺偶联由中间体C和HA-9合成标题化合物。LCMS：C36H36N12O3S理论值：716.3，实测值：m/z＝717.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.78(s,1H),8.70(s,1H),8.52(s,1H),8.15-8.05(m,1H),7.90(s,2H),7.86(s,1H),7.34(d,J＝9.4Hz,1H),7.25(d,J＝5.0Hz,1H),4.27(d,J＝13.6Hz,3H),3.94(d,J＝16.2Hz,4H),3.84(d,J＝19.2Hz,5H),3.71(s,3H),3.22(s,2H),2.79(d,J＝18.2Hz,2H),2.31(dd,J＝15.8,11.0Hz,1H),2.21(s,1H),2.00(d,J＝13.6Hz,2H),1.89(q,J＝13.6,12.9Hz,2H),1.48(s,1H),1.36(d,J＝41.4Hz,1H),0.12(s,1H)。
实施例52
7-[4-(甲基氨基)-5-{5-[(1r,4r)-4-{[(1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡
啶-2-基}哌啶-4-基)甲基](甲基)氨基}环己基]-1,3,4-噻二唑-2-基}吡啶-2-基]吡咯并
[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体I和HA-1合成标题化合物。LCMS：C39H43N11O2S理论值：729.3，实测值：m/z＝730.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.79(s,1H),8.75(s,1H),8.71(s,1H),8.13(d,J＝5.1Hz,1H),7.94(d,J＝6.9Hz,2H),7.87(d,J＝9.4Hz,1H),7.28(dd,J＝22.0,7.2Hz,2H),4.32(d,J＝13.4Hz,3H),3.93(dd,J＝12.8,5.0Hz,2H),3.52(q,J＝6.7Hz,10H),3.12(s,2H),2.98(s,3H),2.84-2.65(m,3H),2.50(s,3H),2.37-2.23(m,5H),2.23-1.80(m,9H),1.51(s,3H),1.21(t,J＝7.0Hz,9H)。
实施例53
外消旋-7-{5-[5-(4-{1-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-
4-基)甲基]哌啶-4-基}哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(甲基氨基)吡啶-2-基}吡咯
并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体V和HA-1合成标题化合物。LCMS：C41H47N13O2S理论值：785.4，实测值：m/z＝786.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.78(d,J＝2.3Hz,1H),8.70(d,J＝2.3Hz,1H),8.54(d,J＝2.9Hz,1H),8.12(d,J＝4.9Hz,1H),7.97(dt,J＝9.5,2.6Hz,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(d,J＝2.6Hz,1H),7.40(dd,J＝9.5,2.6Hz,1H),7.26(d,J＝5.0Hz,1H),4.27(d,J＝13.5Hz,2H),3.96(dt,J＝12.9,3.9Hz,1H),3.92-3.66(m,6H),3.28-3.18(m,5H),3.14(d,J＝6.8Hz,4H),2.90-2.69(m,3H),2.32(dtd,J＝17.9,12.5,11.4,5.0Hz,4H),2.24-2.12(m,3H),2.07(d,J＝13.4Hz,3H),1.50(qd,J＝13.0,3.9Hz,2H),1.40(dq,J＝8.1,4.3,3.6Hz,3H)。
实施例54
外消旋-7-[5-(5-{1'-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-
基)甲基]-[4,4'-联哌啶]-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(甲基氨基)吡啶-2-基]吡咯并
[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体H和HA-1合成标题化合物。LCMS：C42H48N12O2S理论值：784.4，实测值：m/z＝785.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),9.23(d,J＝97.6Hz,1H),9.01(dd,J＝34.8,2.2Hz,1H),8.84(d,J＝2.1Hz,2H),8.53(s,1H),8.05(d,J＝4.9Hz,1H),8.01-7.89(m,2H),7.55(s,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),7.01(s,1H),4.28(d,J＝12.9Hz,2H),4.00(d,J＝12.4Hz,2H),3.79(s,2H),3.26(t,J＝12.1Hz,6H),3.19(d,J＝5.0Hz,3H),2.99(q,J＝4.5Hz,3H),2.95-2.82(m,3H),2.70(ddd,J＝17.5,12.5,5.3Hz,2H),2.29-2.02(m,2H),2.02-1.93(m,1H),1.93-1.72(m,5H),1.59-1.12(m,7H)。
实施例55
外消旋-7-[5-(5-{7-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(甲基氨基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体G和HA-1合成。LCMS：C39H42N12O2S理论值：742.3，实测值：m/z＝743.7[M+H]+。
实施例56
外消旋-7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-
基)甲基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(丙-2-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯并[1,2-
b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体B和HA-1合成标题化合物。LCMS：C38H42N12O2S理论值：730.3，实测值：m/z＝731.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),9.74(s,1H),9.20(s,1H),8.96(s,1H),8.82(s,1H),8.60(s,1H),8.11(s,1H),8.01(d,J＝4.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.62(s,1H),7.22(d,J＝4.9Hz,1H),7.10(s,1H),4.29(d,J＝13.1Hz,3H),4.13(d,J＝6.6Hz,4
H),3.82(s,6H),3.13(s,4H),2.99(s,5H),2.69(d,J＝12.3Hz,3H),2.34-2.10(m,4H),1.99(dt,J＝13.4,4.5Hz,2H),1.87(d,J＝12.5Hz,2H),1.38(d,J＝6.2Hz,8H),1.28(q,J＝12.4Hz,3H)。
实施例57
外消旋-7-{5-[5-(4-{6-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-
羰基}双环[2.2.2]辛-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基}吡咯
并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法A，通过酰胺偶联由中间体E和HA-5合成标题化合物。LCMS：C43H43N9O4S理论值：781.3，实测值：m/z＝782.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.82(s,1H),9.18(s,1H),8.91(s,1H),8.83(d,J＝2.3Hz,1H),8.76(s,1H),8.26(s,1H),7.95(d,J＝4.8Hz,1H),7.19(dd,J＝10.6,6.3Hz,2H),7.07-7.00(m,2H),4.72(s,2H),4.01(s,1H),3.95(dt,J＝11.7,3.8Hz,2H),3.86(d,J＝6.1Hz,2H),3.80(dd,J＝11.5,4.9Hz,1H),3.65-3.56(m,2H),2.81(d,J＝5.8Hz,2H),2.65(dt,J＝17.0,5.8Hz,1H),2.23-2.09(m,3H),2.09-1.98(m,16H),1.73-1.58(m,2H),1.23(s,1H)。
实施例58
外消旋-7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-
基)甲基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]吡啶-2-
基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体W和HA-1合成标题化合物。LCMS：C39H42N12O3S理论值：758.3，实测值：m/z＝759.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.90(s,1H),9.79(s,1H),9.29(s,1H),8.93-8.87(m,2H),8.62(s,1H),7.93(d,J＝4.9Hz,2H),7.81(s,1H),7.71(s,1H),7.17(d,J＝4.8Hz,1H),4.79(d,J＝6.4Hz,2H),4.74(d,J＝6.4Hz,2H),4.26(d,J＝13.2Hz,2H),4.12(s,2H),3.86(dd,J＝12.5,4.9Hz,1H),3.67(s,5H),3.14(s,2H),3.05(s,2H),2.69(ddd,J＝17.7,12.8,5.4Hz,1H),2.59-2.52(m,1H),2.31-2.22(m,1H),2.18(s,2H),2.00-1.94(m,1H),1.93-1.85(m,2H),1.81(s,3H),1.37-1.20(m,2H)。
实施例59
外消旋-7-{4-[(氰基甲基)氨基]-5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-
基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基}吡咯并[1,
2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体X和HA-1合成标题化合物。LCMS：C37H37N13O2S理论值：727.3，实测值：m/z＝728.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.85(s,1H),9.54(s,1H),8.89(d,J＝2.3Hz,1H),8.69(d,J＝2.2Hz,1H),8.66(s,1H),8.31(s,1H),7.94(s,1H),7.90(d,J＝4.8Hz,1H),7.16(d,J＝4.8Hz,1H),4.73(d,J＝5.8Hz,2H),4.29(d,J＝12.9Hz,2H),4.11(d,J＝13.4Hz,2H),3.15(s,2H),2.92(s,3H),1.91(s,1H),1.84(d,J＝12.7Hz,2H),1.25(d,J＝12.8Hz,5H)。
实施例60
7-(5-{5-[4-({1-[4-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)哌嗪-
1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲
腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体A和HA-21合成标题化合物。LCMS：C40H44N12O3S理论值：772.3，实测值：m/z＝773.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),9.51(s,1H),8.90(s,1H),8.81(s,1H),8.58(s,1H),8.24(s,1H),7.91(s,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,2H),6.97(d,J＝8.5Hz,2H),4.12(d,J＝13.4Hz,2H),3.93(d,J＝12.0Hz,2H),3.28(s,3H),3.16(s,2H),2.73(s,2H),2.69(t,J＝6.7Hz,2H),2.11(d,J＝12.7Hz,2H),2.03(s,1H),1.85(d,J＝12.9Hz,2H),1.58(d,J＝11.0Hz,2H),1.35(d,J＝12.3Hz,2H),1.24(s,1H)。
实施例61
外消旋-7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-
基)甲基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(氧杂环丁烷-3-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯
并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体Y和HA-1合成标题化合物。LCMS：C38H40N12O3S理论值：744.3，实测值：m/z＝745.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.80(s,1H),8.94(d,J＝4.8Hz,1H),8.86-8.79(m,2H),8.55(s,1H),7.96-7.89(m,2H),7.85(d,J＝4.8Hz,1H),7.36(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.12(d,J＝4.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.9Hz,1H),5.06(t,J＝6.7Hz,2H),4.91-4.84(m,1H),4.59(t,J＝6.3Hz,2H),4.27(d,J＝12.8Hz,2H),3.72(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H),3.57(t,J＝5.1Hz,4H),2.78(t,J＝12.3Hz,2H),2.73-2.63(m,1H),2.23(d,J＝6.8Hz,2H),2.16(dd,J＝14.4,10.4Hz,1H),1.97(d,J＝14.3Hz,1H),1.79(d,J＝12.5Hz,3H),1.23(s,1H),1.11(q,J＝12.4Hz,2H)。
实施例62
7-(5-{5-[4-({1-[3-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)-4-氟苯甲酰基]哌啶-4-基}
甲基)哌嗪-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]
哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体A和HA-22合成标题化合物。LCMS：C41H43FN12O4S理论值：818.3，实测值：m/z＝819.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.54(s,1H),9.55(s,1H),8.90(s,1H),8.81(d,J＝2.2Hz,1H),8.58(s,1H),8.23(s,1H),7.92(s,1H),7.51(d,J＝7.3Hz,1H),7.40(d,J＝7.5Hz,2H),7.17(d,J＝6.0Hz,2H),7.08(s,1H),6.98(s,1H),4.47(s,1H),4.11(s,2H),3.98(s,1H),3.93(dt,J＝11.9,3.9Hz,2H),3.76(t,J＝6.6Hz,2H),3.66(s,2H),3.59(d,J＝10.7Hz,1H),3.27(s,2H),3.13(s,3H),2.84(s,2H),2.74(t,J＝6.6Hz,2H),2.54(s,1H),2.11(d,J＝13.2Hz,2H),1.86(s,1H),1.73(s,1H),1.62-1.55(m,2H),1.24(d,J＝4.5Hz,2H)。
实施例63
7-[5-(5-{4-[6-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]双
环[2.2.2]辛-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯并[1,2-
b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法A，通过酰胺偶联由中间体E和HA-23合成标题化合物。LCMS：C42H42N10O4S理论值：782.3，实测值：m/z＝783.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.34(s,1H),8.89(s,1H),8.81(d,J＝2.3Hz,1H),8.75(s,1H),8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.27(d,J＝8.3Hz,1H),7.16(dd,J＝11.1,6.6Hz,3H),4.74(s,2H),3.95(d,J＝11.6Hz,3H),3.85(s,2H),3.76(t,J＝6.6Hz,2H),3.61(t,J＝10.9Hz,2H),2.82(s,2H),2.70(t,J＝6.7Hz,2H),2.54(s,1H),2.13(d,J＝12.6Hz,2H),2.09-2.00(m,13H),1.63(d,J＝10.8Hz,2H),1.24(s,2H)。
实施例64
外消旋-7-[5-(5-{4-[(1-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲
基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(丙-2-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒
嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体B和HA-7合成标题化合物。LCMS：C39H43N11O2S理论值：729.3，实测值：m/z＝730.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.79(s,1H),9.57(s,1H),8.94(s,1H),8.81(s,1H),8.58(s,1H),8.14(d,J＝5.8Hz,1H),8.01-7.96(m,1H),7.20(d,J＝4.9Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),6.95(d,J＝8.3Hz,2H),4.11(s,3H),3.78-3.71(m,3H),3.17(s,2H),2.74(s,1H),2.65(td,J＝12.1,5.6Hz,1H),2.21-2.09(m,1H),2.06-1.97(m,2H),1.86(d,J＝12.6Hz,2H),1.37(d,J＝6.3Hz,7H)。
实施例65
7-(5-{5-[4-({1-[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)
哌嗪-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-4-[(丙-2-基)氨基]吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-
甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体B和HA-19合成标题化合物。LCMS：C37H41N13O2S理论值：731.3，实测值：m/z＝732.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.37(s,1H),9.59(s,1H),9.11(s,1H),8.94(d,J＝2.2Hz,1H),8.81(d,J＝2.3Hz,1H),8.59(s,1H),8.12(s,1H),8.07(d,J＝2.7Hz,1H),7.99(d,J＝4.4Hz,1H),7.54(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),7.21(d,J＝4.9Hz,1H),6.93(d,J＝9.1Hz,1H),4.33(d,J＝13.0Hz,2H),4.12(s,3H),3.81(s,2H),3.71(t,J＝6.7Hz,2H),3.67(s,10H),3.17-3.13(m,2H),2.89(t,J＝12.5Hz,2H),2.72(t,J＝6.7Hz,2H),2.14(s,1H),1.84(d,J＝11.5Hz,2H),1.38(d,J＝6.3Hz,6H),1.25(s,2H)。
实施例66
外消旋-7-(5-{5-[4-(2-{6-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1,2,3,4-四氢异喹
啉-2-基}乙酰基)哌嗪-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基)吡
咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法A，通过酰胺偶联由中间体A和HA-24合成标题化合物。LCMS：C40H41N11O4S理论值：771.3，实测值：m/z＝772.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.86(s,1H),10.22(s,1H),8.92(d,J＝2.3Hz,1H),8.82(d,J＝2.3Hz,1H),8.58(s,1H),8.19(s,1H),7.95(s,1H),7.19(d,J＝12.3Hz,0H),7.19(s,2H),7.14(d,J＝6.1Hz,2H),4.58(d,J＝15.6Hz,1H),4.50(s,2H),4.35(d,J＝14.2Hz,1H),4.02(s,2H),3.93(dt,J＝11.9,3.8Hz,2H),3.86(dd,J＝11.8,4.9Hz,1H),3.76(d,J＝6.6Hz,2H),3.70(d,J＝6.0Hz,3H),3.68-3.56(m,7H),3.45(s,2H),2.89(s,1H),2.75-2.64(m,1H),2.27-2.16(m,1H),2.14-2.05(m,2H),2.05-1.98(m,1H),1.61(dd,J＝12.3,8.5Hz,2H)。
实施例67
/>
外消旋-7-[4-(环丙基氨基)-5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡
啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒
嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体Z和HA-1合成标题化合物。LCMS：C38H40N12O2S理论值：728.3，实测值：m/z＝729.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.80(s,1H),8.85(d,J＝2.3Hz,1H),8.77(d,J＝2.2Hz,1H),8.67(s,1H),8.51(s,1H),7.94(d,J＝2.6Hz,1H),7.87(d,J＝4.8Hz,1H),7.39-7.33(m,1H),7.13(d,J＝4.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.9Hz,1H),4.26(d,J＝12.9Hz,2H),3.72(dd,J＝12.2,4.9Hz,1H),3.54(d,J＝5.6Hz,4H),2.78(t,J＝12.4Hz,2H),2.54(s,1H),2.52(s,7H),2.25-2.15(m,3H),1.79(d,J＝12.7Hz,3H),1.10(d,J＝12.3Hz,2H),1.00(d,J＝6.6Hz,2H),0.64(s,2H)。
实施例68
外消旋-7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-
基)甲基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(乙基氨基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒
嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AA和HA-1合成标题化合物。LCMS：C37H40N12O2S理论值：716.3，实测值：m/z＝717.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.80(s,1H),8.83(d,J＝2.2Hz,1H),8.73(d,J＝2.2Hz,1H),8.55-8.47(m,2H),8.18(s,1H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(d,J＝4.8Hz,1H),7.36(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.12(d,J＝4.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),4.27(d,J＝12.8Hz,2H),3.72(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H),3.58-3.53(m,4H),3.44(p,J＝6.9Hz,2H),2.78(t,J＝12.1Hz,2H),2.68(td,J＝12.2,6.2Hz,1H),2.26-2.21(m,2H),2.17(dt,J＝12.4,6.2Hz,1H),2.01-1.94(m,1H),1.79(d,J＝12.6Hz,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.11(d,J＝12.6Hz,2H)。
实施例69
外消旋-7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-
基)甲基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(乙基氨基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒
嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AB和HA-1合成标题化合物。LCMS：C37H40N12O3理论值：700.3，实测值：m/z＝701.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.88(s,1H),9.75(s,1H),8.95(s,1H),8.83(d,J＝15.3Hz,2H),8.42(s,1H),8.09(s,1H),8.03-7.89(m,2H),7.66(s,1H),7.23-7.18(m,1H),7.14(s,1H),4.27(d,J＝13.1Hz,2H),3.61(t,J＝7.1Hz,4H),3.11(s,2H),3.01(s,3H),2.88(d,J＝6.6Hz,1H),2.75-2.61(m,2H),2.31-2.11(m,2H),1.97(d,J＝12.4Hz,1H),1.87(d,J＝12.8Hz,2H),1.38-1.22(m,6H)。
实施例70
外消旋-7-[5-(5-{4-[(1-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲
基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(乙基氨基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲
腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AA和HA-7合成标题化合物。LCMS：C38H41N11O2S理论值：715.3，实测值：m/z＝716.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.80(s,1H),9.39-9.08(m,1H),8.96(s,1H),8.83(s,1H),8.60(d,J＝3.1Hz,1H),8.07(s,1H),8.03(s,1H),7.22(q,J＝6.6,5.3Hz,1H),7.09(d,J＝7.9Hz,2H),6.97(s,2H),3.74(d,J＝12.4Hz,3H),3.68(s,4H),3.29(s,2H),3.17(s,2H),2.76(s,2H),2.15(d,J＝12.4Hz,1H),2.03(s,2H),1.87(d,J＝12.6Hz,2H),1.37(q,J＝9.0,7.9Hz,5H)。
实施例71
7-(5-{5-[4-({1-[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)
哌嗪-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-4-(乙基氨基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AA和HA-19合成标题化合物。LCMS：C36H39N13O2S理论值：717.3，实测值：m/z＝718.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.38(d,J＝2.6Hz,1H),9.80(s,1H),9.40(s,1H),8.99(s,1H),8.85(s,1H),8.62(d,J＝2.8Hz,1H),8.07(dd,J＝6.9,3.3Hz,2H),8.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.57(d,J＝9.1Hz,1H),7.24(t,J＝3.9Hz,1H),6.97(d,J＝9.1Hz,1H),4.33(d,J＝12.9Hz,2H),4.13(s,2H),3.81(s,1H),3.71(q,J＝11.4,9.7Hz,4H),3.66-3.58(m,3H),3.29(s,2H),3.15(s,2H),2.91(s,1H),2.76-2.69(m,2H),2.15(s,1H),1.85(d,J＝12.7Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.29(d,J＝12.3Hz,1H),1.24(d,J＝12.2Hz,1H)。
实施例72
外消旋-7-[5-(5-{8-[(1-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲
基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(丙-2-基)氨基]吡啶-2-
基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体R和HA-7合成标题化合物。LCMS：C41H45N11O2S理论值：755.3，实测值：m/z＝756.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.78(s,1H),9.72(s,1H),9.19(s,2H),8.95(s,1H),8.81(s,1H),8.58(s,1H),8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.20(d,J＝10.6Hz,2H),7.08(d,J＝7.7Hz,3H),6.97(t,J＝7.3Hz,2H),4.25(s,2H),4.12(s,2H),3.82(d,J＝13.4Hz,3H),3.74(d,J＝11.8Hz,4H),3.04(s,2H),2.75(d,J＝15.5Hz,3H),2.63(t,J＝5.9Hz,1H),2.29(s,2H),2.14(d,J＝12.0Hz,1H),2.01(s,5H),1.92(d,J＝12.4Hz,2H),1.41(s,1H),1.36(d,J＝6.2Hz,8H)。
实施例73
7-(5-{5-[8-({1-[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲
基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-4-[(丙-2-基)氨基]吡啶-2-
基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体R和HA-19合成标题化合物。LCMS：C39H43N13O2S理论值：757.3，实测值：m/z＝758.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.38(s,1H),9.79(s,1H),9.38(s,1H),8.98(s,1H),8.85(s,1H),8.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(t,J＝7.2Hz,3H),7.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.24(d,J＝4.8Hz,1H),6.97(d,J＝9.1Hz,1H),4.35(d,J＝13.0Hz,2H),4.26(s,2H),4.18(s,1H),3.95(d,J＝13.3Hz,2H),3.84(d,J＝13.2Hz,2H),3.72(t,J＝6.8Hz,2H),3.04(s,2H),2.91(s,1H),2.72(t,J＝7.4Hz,2H),2.30(s,2H),2.15(s,1H),2.01(d,J＝9.7Hz,2H),1.91(d,J＝12.4Hz,2H),1.38(d,J＝6.3Hz,6H),1.29(q,J＝16.1,14.5Hz,3H)。
实施例74
外消旋-7-(5-{5-[4-(7-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}-7-氮杂螺
[3.5]壬-2-基)哌嗪-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基)吡咯
并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体A和HA-25合成标题化合物。LCMS：C42H46N12O3S理论值：798.4，实测值：m/z＝799.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.81(s,1H),8.85(s,1H),8.78(s,1H),8.67(d,J＝6.9Hz,1H),8.52(s,1H),8.30(s,1H),7.94(s,1H),7.85(d,J＝4.7Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.13(d,J＝4.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.9Hz,1H),3.94(d,J＝11.4Hz,2H),3.87(s,1H),3.77-3.70(m,1H),3.61(t,J＝10.9Hz,2H),3.57(s,4H),3.50(s,2H),2.83-2.76(m,1H),2.68(s,1H),2.43(s,3H),2.17(d,J＝27.5Hz,2H),2.11(s,1H),2.04(d,J＝9.6Hz,2H),1.59(d,J＝20.2Hz,6H),1.53(s,2H)。
实施例75
7-(4-{[(1R)-1-氰基乙基]氨基}-5-(5-{4-[(1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-
基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)吡咯并[1,
2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AC和HA-1合成标题化合物。LCMS：C38H39N13O2S理论值：741.3，实测值：m/z＝742.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.81(s,1H),8.90-8.83(m,2H),8.68(d,J＝2.8Hz,1H),8.64(s,1H),8.37(s,1H),7.95(d,J＝3.0Hz,1H),7.89(d,J＝4.5Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.16(d,J＝4.7Hz,1H),6.80(d,J＝8.9Hz,1H),5.05(t,J＝7.0Hz,1H),4.28(d,J＝12.7Hz,2H),3.73(dd,J＝12.2,4.8Hz,1H),3.58(t,J＝4.6Hz,4H),2.79(t,J＝12.4Hz,2H),2.74-2.66(m,1H),2.55(d,J＝4.4Hz,3H),2.24(d,J＝6.8Hz,2H),2.22-2.13(m,1H),1.98(d,J＝12.6Hz,1H),1.80(t,J＝9.0Hz,6H),1.25(s,2H),1.12(q,J＝12.3Hz,2H)。
实施例76
外消旋-7-[5-(5-{4-[(1-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲
基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]吡啶-2-基]吡
咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体W和HA-7合成标题化合物。LCMS：C40H43N11O3S理论值：757.3，实测值：m/z＝758.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.78(s,1H),9.56(s,1H),9.20(s,1H),8.89(d,J＝8.2Hz,2H),8.60(s,1H),7.91(d,J＝4.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.16(d,J＝4.8Hz,1H),7.08(d,J＝7.9Hz,2H),6.97(s,2H),4.79(d,J＝6.2Hz,2H),4.73(d,J＝6.5Hz,2H),4.10(s,2H),3.72(d,J＝12.2Hz,3H),3.27(s,2H),3.16(s,2H),2.74(d,J＝15.0Hz,2H),2.14(d,J＝12.2Hz,1H),2.01(d,J＝13.6Hz,2H),1.86(d,J＝12.5Hz,2H),1.80(s,3H),1.37(d,J＝12.4Hz,2H)。
实施例77
外消旋-7-[4-(环丙基氨基)-5-(5-{4-[(1-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯
基}哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-
甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体Z和HA-7合成标题化合物。LCMS：C39H41N11O2S理论值：727.3，实测值：m/z＝728.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.79(s,1H),9.60(s,1H),9.12(s,1H),8.94(s,1H),8.84(s,1H),8.59(s,2H),7.98(d,J＝4.6Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),7.09(d,J＝7.9Hz,2H),6.97(d,J＝8.5Hz,2H),4.10(s,2H),3.27(s,3H),3.15(s,2H),2.84(s,1H),2.75(d,J＝16.2Hz,2H),2.63(d,J＝11.9Hz,1H),2.14(d,J＝12.2Hz,1H),2.01(d,J＝12.6Hz,3H),1.86(d,J＝12.6Hz,2H),1.37(q,J＝12.3Hz,2H),1.06(d,J＝6.7Hz,2H),0.69(s,2H)。
实施例78
7-[4-(环丙基氨基)-5-{5-[4-({1-[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)吡啶-2-基]
哌啶-4-基}甲基)哌嗪-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲
腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体Z和HA-19合成标题化合物。LCMS：C37H39N13O2S理论值：729.3，实测值：m/z＝730.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.37(s,1H),9.63(s,1H),9.17(s,1H),8.94(s,1H),8.85(s,1H),8.59(d,J＝8.7Hz,2H),8.06(d,J＝3.2Hz,1H),7.99(d,J＝4.8Hz,1H),7.56(d,J＝9.1Hz,1H),7.21(d,J＝4.7Hz,1H),6.95(d,J＝9.1Hz,1H),4.31(d,J＝13.0Hz,2H),4.09(s,4H),3.70(t,J＝6.9Hz,2H),3.13(s,2H),2.94-2.83(m,4H),2.75-2.68(m,2H),2.13(s,1H),1.83(d,J＝12.6Hz,2H),1.24(d,J＝11.8Hz,2H),1.07(d,J＝6.7Hz,2H),0.70(s,2H)。
实施例79
外消旋-7-[5-(5-{4-[(1-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲
基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(甲基氨基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲
腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体C和HA-7合成标题化合物。LCMS：C37H39N11O2S理论值：701.3，实测值：m/z＝702.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.78(s,1H),9.62(s,1H),9.27(s,1H),8.97(s,1H),8.83(s,1H),8.57(d,J＝2.7Hz,1H),8.05(s,1H),7.98(s,1H),7.23(t,J＝3.8Hz,1H),7.08(d,J＝7.9Hz,2H),6.96(s,2H),4.10(s,2H),3.72(d,J＝12.6Hz,4H),3.28(s,3H),3.19(t,J＝3.6Hz,3H),3.16(s,2H),2.74(d,J＝11.3Hz,3H),2.14(d,J＝12.3Hz,1H),2.01(s,2H),1.86(d,J＝12.6Hz,2H),1.37(d,J＝12.5Hz,2H)。
实施例80
/>
7-(5-{5-[4-({1-[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲基)
哌嗪-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基]吡啶-2-基)吡咯并
[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体W和HA-19合成标题化合物。LCMS：C38H41N13O3S理论值：759.3，实测值：m/z＝760.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.33(s,1H),8.92(s,1H),8.83(d,J＝4.0Hz,2H),8.55(s,1H),8.04(s,1H),7.85(d,J＝6.8Hz,2H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(d,J＝4.8Hz,1H),6.84(d,J＝9.1Hz,1H),4.78(d,J＝6.2Hz,2H),4.71(d,J＝6.3Hz,2H),4.28(d,J＝12.9Hz,2H),3.69(t,J＝6.8Hz,2H),3.56(s,4H),3.29(s,1H),2.81(t,J＝12.3Hz,2H),2.70(t,J＝6.9Hz,2H),2.54(s,2H),2.23(d,J＝6.7Hz,2H),1.80(d,J＝10.7Hz,6H),1.11(d,J＝12.5Hz,2H)。
实施例81
外消旋-7-[5-(5-{1-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-
基)甲基]哌啶-4-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(甲基氨基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒
嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AD和HA-1合成标题化合物。LCMS：C37H39N11O2S理论值：701.3，实测值：m/z＝702.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),9.15(s,1H),8.96(s,1H),8.81(d,J＝24.7Hz,1H),8.18-7.88(m,2H),7.64(s,1H),7.35-7.17(m,1H),7.11(s,1H),4.29(d,J＝13.0Hz,2H),3.78(dd,J＝60.9,12.4Hz,4H),3.26-3.06(m,3H),2.95(d,J＝48.7Hz,1H),2.72(d,J＝19.1Hz,1H),2.38(d,J＝13.8Hz,2H),2.17(tt,J＝29.5,14.7Hz,2H),2.05-1.82(m,2H),1.40-1.12(m,2H)。
实施例82
/>
7-{4-[(噁烷-4-基)氨基]-5-{5-[(1r,4r)-4-{[(1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-
3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基](甲基)氨基}环己基]-1,3,4-噻二唑-2-基}吡啶-2-基}
吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AE和HA-1合成标题化合物。LCMS：C43H49N11O3S理论值：799.4，实测值：m/z＝800.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.93(s,1H),8.87-8.72(m,1H),8.28(s,1H),7.95(d,J＝7.5Hz,1H),7.19(s,1H),4.29(d,J＝13.2Hz,2H),4.06-3.88(m,2H),3.83(s,1H),3.62(t,J＝11.1Hz,1H),3.43(s,1H),3.30(s,1H),3.19(d,J＝12.8Hz,1H),2.98(s,1H),2.82(s,1H),2.12(s,3H),1.97(s,2H),1.78(d,J＝25.0Hz,2H),1.63(d,J＝11.6Hz,2H),1.26(d,J＝20.4Hz,2H)。
实施例83
7-[4-(环丙基氨基)-5-{5-[4-({1-[4-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)苯基]哌啶-
4-基}甲基)哌嗪-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体Z和HA-21合成标题化合物。LCMS：C38H40N12O2S理论值：728.3，实测值：m/z＝729.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.28(s,1H),10.08(s,1H),8.93(s,1H),8.84(s,1H),8.62(s,1H),8.56(s,1H),8.00(s,1H),7.19(s,3H),6.99(s,2H),4.09(d,J＝13.6Hz,2H),3.71(dd,J＝17.9,10.6Hz,7H),3.66(s,1H),3.15(s,2H),2.83(s,1H),2.75(s,1H),2.69(t,J＝7.1Hz,2H),2.54(s,2H),2.05(s,1H),1.90(s,2H),1.38(s,2H),1.06(s,2H),0.69(s,2H)。
实施例84
7-(5-{5-[8-({1-[4-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)苯基]哌啶-4-基}甲基)-3,8-
二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基)
吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体F和HA-21合成标题化合物。LCMS：C42H46N12O3S理论值：798.4，实测值：m/z＝799.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.27(s,1H),8.92(s,1H),8.83(s,1H),8.58(s,1H),8.20(s,1H),7.98(s,1H),7.18(s,3H),6.99(s,2H),4.25(s,2H),3.93(d,J＝9.4Hz,5H),3.75(d,J＝12.2Hz,2H),3.69(d,J＝7.9Hz,2H),3.60(t,J＝11.3Hz,2H),3.03(s,2H),2.75(s,2H),2.69(d,J＝14.7Hz,1H),2.69(s,2H),2.54(s,8H),2.28(s,2H),2.11(d,J＝13.4Hz,3H),2.01(d,J＝8.9Hz,1H),1.95(s,4H),1.60(s,2H),1.41(s,2H)。
实施例85
外消旋-7-[5-(5-{8-[(1-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲
基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-
2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体F和HA-7合成标题化合物。LCMS：C43H47N11O3S理论值：797.4，实测值：m/z＝798.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.79(s,1H),9.74(s,1H),9.17(s,1H),8.94(s,1H),8.84(s,1H),8.61(s,1H),8.20(s,1H),7.98(s,1H),7.20(d,J＝4.9Hz,1H),7.09(d,J＝7.9Hz,2H),6.97(s,2H),4.26(s,2H),4.05(s,1H),3.94(d,J＝11.5Hz,4H),3.84(d,J＝13.3Hz,2H),3.75(d,J＝11.5Hz,3H),3.05(s,2H),2.75(s,2H),2.30(s,2H),2.12(d,J＝13.9Hz,3H),2.02(d,J＝10.8Hz,4H),1.93(d,J＝12.5Hz,2H),1.61(q,J＝11.4Hz,2H),1.41(d,J＝12.7Hz,2H)。
实施例86
7-(5-{5-[8-({1-[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}甲
基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-
2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体F和HA-19合成标题化合物。LCMS：C41H45N13O3S理论值：799.3，实测值：m/z＝800.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.39(d,J＝15.5Hz,1H),9.77(s,1H),9.19(s,1H),8.96(d,J＝13.5Hz,1H),8.86(d,J＝11.0Hz,1H),8.63(d,J＝14.2Hz,1H),8.21(s,1H),8.09(d,J＝10.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.55(d,J＝11.1Hz,1H),7.21(d,J＝6.2Hz,1H),6.95(d,J＝10.7Hz,1H),4.35(d,J＝12.9Hz,3H),4.26(s,3H),3.95(d,J＝11.6Hz,6H),3.04(s,2H),2.92(d,J＝12.9Hz,4H),2.74(t,J＝8.1Hz,3H),2.32-2.28(m,3H),2.12(d,J＝15.0Hz,7H),2.03(s,2H),1.90(d,J＝13.4Hz,4H),1.62(s,3H),1.30(s,3H)。
实施例87
7-[5-(5-{8-[(1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲
基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-{[(3S)-氧杂环戊-3-基]
氨基}吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AF和HA-1合成标题化合物。LCMS：C41H44N12O3S理论值：784.3，实测值：m/z＝785.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),9.91(s,1H),9.79(s,1H),9.14(d,J＝44.6Hz,3H),8.93(d,J＝1.9Hz,2H),8.83(d,J＝2.2Hz,2H),8.60(d,J＝5.6Hz,3H),8.32-8.09(m,2H),7.96(q,J＝3.7,2.9Hz,3H),7.20(d,J＝4.9Hz,2H),4.51(s,3H),4.38-4.13(m,7H),4.13-3.69(m,18H),3.69-3.54(m,4H),3.00(d,J＝28.8Hz,4H),2.80-2.64(m,2H),2.35-2.18(m,3H),1.98(dd,J＝12.6,9.1Hz,7H)。
实施例88
外消旋-7-[5-(5-{7-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-
基)甲基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡
啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AG和HA-1合成标题化合物。LCMS：C43H48N12O3S理论值：812.4，实测值：m/z＝814.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),8.85(d,J＝2.3Hz,1H),8.78(d,J＝2.3Hz,1H),8.65(d,J＝7.0Hz,1H),8.55(s,1H),8.30(s,1H),7.96(s,1H),7.84(d,J＝4.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(d,J＝4.8Hz,1H),6.83(s,1H),5.77(s,1H),4.29(s,2H),4.13-3.83(m,4H),3.74(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H),3.61(t,J＝10.9Hz,1H),3.50(s,1H),2.82(s,2H),2.69(s,2H),2.30-2.18(m,2H),2.13(d,J＝13.1Hz,2H),2.07-1.94(m,2H),1.92(s,2H),1.84-1.65(m,2H),1.57(d,J＝10.3Hz,2H)。
实施例89
外消旋-7-[5-(5-{8-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-
基)甲基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(乙基氨基)吡啶-2-
基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AH和HA-1合成标题化合物。LCMS：C39H42N12O2S理论值：742.3，实测值：m/z＝743.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),9.28(s,1H),8.97(s,1H),8.84(d,J＝2.3Hz,1H),8.56(d,J＝8.5Hz,1H),8.08(s,2H),7.93(dd,J＝13.4,2.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.23(d,J＝4.9Hz,1H),4.33(d,J＝13.0Hz,2H),4.26(s,1H),4.13(d,J＝13.0Hz,2H),3.90(d,J＝12.6Hz,2H),3.63-3.57(m,2H),3.02(t,J＝6.2Hz,2H),2.70(ddd,J＝17.7,12.6,5.3Hz,1H),2.29(s,1H),2.26(d,J＝13.6Hz,3H),2.00(q,J＝12.2,9.5Hz,5H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.33(s,1H)。
实施例90
外消旋-7-(5-{5-[4-({6-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-
2-基}甲基)双环[2.2.2]辛-1-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-
基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体D和HA-5合成标题化合物。LCMS：C43H45N9O3S理论值：767.3，实测值：m/z＝768.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.85(s,1H),9.25(s,2H),8.92(s,1H),8.83(d,J＝2.2Hz,1H),8.77(s,1H),8.27(s,1H),7.94(d,J＝4.8Hz,1H),7.23-7.13(m,4H),4.56(d,J＝15.2Hz,1H),4.41(dd,J＝15.6,6.8Hz,1H),4.01(s,1H),3.94(dt,J＝11.7,3.9Hz,2H),3.86(dd,J＝11.8,4.9Hz,1H),3.74-3.68(m,1H),3.65-3.57(m,2H),3.50(s,1H),3.21(d,J＝4.5Hz,1H),3.13-3.06(m,2H),2.69(ddd,J＝17.3,12.0,5.3Hz,1H),2.21(td,J＝11.8,5.9Hz,1H),2.15-1.97(m,10H),1.83-1.75(m,7H),1.68-1.57(m,2H)。
实施例91
外消旋-7-{5-[5-(4-{[(3R)-1-[4-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)苯基]吡咯烷-
3-基]甲基}哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基}吡咯并
[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体A和HA-26合成标题化合物。LCMS：C39H42N12O3S理论值：758.3，实测值：m/z＝759.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.22(s,1H),9.77(s,1H),8.93(s,1H),8.83(d,J＝2.1Hz,1H),8.60(s,1H),8.19(s,1H),7.97(s,1H),7.19(d,J＝5.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),6.55(d,J＝8.6Hz,2H),4.15(s,3H),4.03(s,10H),3.93(dt,J＝11.9,3.9Hz,3H),3.70-3.56(m,6H),3.05(t,J＝8.5Hz,1H),2.81(s,1H),2.68(t,J＝6.7Hz,2H),2.25(s,1H),2.14-2.05(m,4H),1.80(s,1H),1.59(d,J＝11.1Hz,3H)。
实施例92
7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲
基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-{[(3S)-氧杂环戊-3-基]氨基}吡啶-2-基]吡咯并
[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AI和HA-1合成标题化合物。LCMS：C39H42N12O3S理论值：758.3，实测值：m/z＝759.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),9.48(s,1H),8.94-8.86(m,1H),8.80(d,J＝2.3Hz,1H),8.59(s,1H),8.23(s,1H),8.04-7.79(m,2H),7.46(s,1H),7.16(d,J＝4.8Hz,1H),6.91(s,1H),4.44(s,1H),4.31(d,J＝12.9Hz,2H),4.25-4.02(m,3H),4.02-3.81(m,2H),3.76(d,J＝9.3Hz,1H),3.66(d,J＝10.8Hz,3H),3.15(s,1H),2.89(s,1H),2.74-2.61(m,1H),2.41-2.33(m,1H),2.25-2.04(m,2H),1.97(d,J＝19.9Hz,2H),1.84(d,J＝12.7Hz,1H),1.26(d,J＝9.8Hz,2H)。
实施例93
7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲
基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-{[(3R)-氧杂环戊-3-基]氨基}吡啶-2-基]吡咯并
[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AJ和HA-1合成标题化合物。LCMS：C39H42N12O3S理论值：758.3，实测值：m/z＝759.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),8.94(s,1H),8.84(s,1H),8.59(s,1H),8.18(s,1H),8.02(s,1H),7.94(s,1H),7.20(d,J＝4.8Hz,1H),4.53(s,1H),4.31(d,J＝13.1Hz,2H),4.12(d,J＝13.5Hz,2H),4.05(dd,J＝9.5,5.4Hz,1H),3.97-3.91(m,1H),3.89(s,1H),3.93-3.83(m,1H),3.82(s,3H),3.81(dd,J＝23.4,7.1Hz,1H),3.72-3.65(m,2H),3.27(d,J＝11.5Hz,3H),3.13(s,2H),3.04(s,3H),2.71(td,J＝13.5,12.1,6.4Hz,1H),2.24(s,3H),1.96(s,5H)。
实施例94
7-[5-(5-{8-[(1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲
基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-{[(3R)-氧杂环戊-3-基]
氨基}吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AK和HA-1合成标题化合物。LCMS：C41H44N12O3S理论值：784.3，实测值：m/z＝785.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.91(s,1H),8.96(s,1H),8.86(s,1H),8.60(d,J＝8.6Hz,1H),8.16(s,1H),8.07(s,1H),7.93(s,1H),7.22(d,J＝5.1Hz,1H),4.56(s,1H),4.33(d,J＝13.0Hz,2H),4.28-4.20(m,2H),4.13(d,J＝13.0Hz,2H),4.05(dd,J＝9.5,5.3Hz,1H),3.98-3.80(m,5H),3.83-3.77(m,1H),3.09(s,3H),3.02(d,J＝6.5Hz,1H),2.70(ddd,J＝18.0,12.6,5.2Hz,1H),2.59(s,1H),2.28(s,5H),2.01(s,6H),1.98(d,J＝13.2Hz,1H),1.36(s,2H)。
实施例95
外消旋-7-[4-(环丙基氨基)-5-(5-{8-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡
啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-
2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AL和HA-1合成标题化合物。LCMS：C40H42N12O2S理论值：754.3，实测值：m/z＝755.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.92(s,1H),8.97(s,1H),8.88(s,1H),8.59(d,J＝20.9Hz,2H),8.08(s,1H),7.93(s,1H),7.29-7.21(m,1H),4.33(d,J＝12.2Hz,2H),4.26(s,2H),4.11(s,2H),3.89(d,J＝12.5Hz,3H),3.10(s,3H),3.02(d,J＝6.2Hz,1H),2.87(s,1H),2.70(td,J＝15.0,12.9,5.3Hz,1H),2.28(s,5H),2.00(d,J＝8.6Hz,2H),1.36(s,2H),1.08(d,J＝6.8Hz,2H),0.73(s,2H)。
实施例96
外消旋-7-[4-(环丁基氨基)-5-(5-{8-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡
啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-
2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AM和HA-1合成标题化合物。LCMS：C41H44N12O2S理论值：768.3，实测值：m/z＝769.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.90(s,1H),8.95(s,1H),8.88(s,1H),8.58(d,J＝8.9Hz,1H),8.04(s,2H),7.94(s,1H),7.21(s,1H),4.33(d,J＝13.0Hz,3H),4.26(s,2H),4.07(s,2H),3.92(d,J＝12.7Hz,2H),3.02(s,3H),2.62(s,2H),2.52(s,5H),2.27(s,4H),2.07(d,J＝10.3Hz,3H),2.01(d,J＝10.3Hz,6H),1.92(h,J＝5.1Hz,2H),1.34(s,3H),1.25(s,2H)。
实施例97
7-(4-{[(1R)-1-氰基乙基]氨基}-5-(5-{4-[(1-{4-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-
基]苯基}哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒
嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AC和HA-7合成标题化合物。LCMS：C39H40N12O2S理论值：740.3，实测值：m/z＝741.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.82(s,1H),10.28(s,1H),9.01(s,1H),8.93(d,J＝2.3Hz,1H),8.73(d,J＝2.2Hz,1H),8.69(s,1H),8.36(s,1H),7.93(d,J＝36.0Hz,1H),7.15(s,1H),7.09(s,3H),5.15(s,1H),4.13(d,J＝14.1Hz,2H),3.79(d,J＝12.0Hz,2H),3.29(d,J＝10.9Hz,3H),3.17(s,2H),2.48(s,2H),2.25-2.07(m,1H),2.03(dt,J＝13.4,4.8Hz,1H),1.80(d,J＝6.9Hz,3H),1.47(s,3H)。
实施例98
7-[5-(5-{8-[(1-{4-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-3,
8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-{[(3R)-氧杂环戊-3-基]氨基}吡
啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AK和HA-7合成标题化合物。LCMS：C42H45N11O3S理论值：783.3，实测值：m/z＝784.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.86(s,1H),10.82(s,1H),9.51(s,1H),9.00-8.96(m,1H),8.87(d,J＝2.2Hz,1H),8.60(d,J＝10.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.24(d,J＝4.9Hz,1H),7.16(s,4H),4.59(s,1H),4.27(s,1H),4.15(d,J＝12.9Hz,1H),4.04(dd,J＝9.5,5.3Hz,1H),3.93(td,J＝13.6,11.4,7.8Hz,2H),3.89-3.77(m,2H),3.72(d,J＝11.9Hz,2H),3.05(s,1H),2.85(s,1H),2.72-2.62(m,1H),2.51(s,1H),2.48(s,1H),2.30(s,1H),2.21-2.14(m,2H),2.09-1.94(m,6H),1.71(s,1H),1.51(s,2H),1.25(s,1H)。
实施例99
外消旋-7-[4-(环丙基氨基)-5-(5-{8-[(1-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯
基}哌啶-4-基)甲基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基]
吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AL和HA-7合成标题化合物。LCMS：C41H43N11O2S理论值：753.3，实测值：m/z＝754.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.82(d,J＝17.4Hz,2H),10.47(s,1H),8.95(s,1H),8.87(s,1H),8.61(s,1H),8.57(s,1H),8.05(s,1H),7.22(d,J＝5.0Hz,1H),7.12(s,4H),6.99(s,3H),4.26(s,2H),4.03(s,2H),3.90(d,J＝12.6Hz,3H),3.74(d,J＝11.8Hz,1H),3.04(d,J＝6.8Hz,2H),2.86(s,2H),2.76(s,2H),2.69-2.61(m,1H),2.29(d,J＝11.3Hz,2H),2.21-2.13(m,2H),2.06-1.98(m,7H),1.85(s,1H),1.46(s,4H),1.25(s,4H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H),0.87(t,J＝6.7Hz,1H),0.72(s,3H)。
实施例100
7-{5-[5-(4-{[(1RS&,5SR&,6RS&)-3-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-
基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-[(噁烷-4-
基)氨基]吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体A和HA-27合成标题化合物。LCMS：C40H42N12O3S理论值：770.3，实测值：m/z＝771.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.93(s,1H),10.08(s,1H),9.23(s,1H),8.98-8.93(m,1H),8.85(d,J＝2.3Hz,1H),8.62(s,1H),8.20(s,1H),8.00(dd,J＝11.9,4.9Hz,1H),7.91(d,J＝2.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.22(t,J＝4.7Hz,1H),6.95(s,1H),4.17(s,1H),4.07(s,1H),3.94(dt,J＝11.9,3.9Hz,2H),3.83(t,J＝8.1Hz,2H),3.68(s,2H),3.61(t,J＝10.7Hz,4H),3.33(s,1H),3.26(s,1H),3.23(d,J＝7.2Hz,1H),2.76-2.65(m,1H),2.34-2.22(m,1H),2.11(d,J＝12.8Hz,2H),1.99(s,2H),1.66-1.55(m,2H),1.12(s,1H)。
实施例101
7-{5-[5-(8-{[(1RS&,5SR&,6RS&)-3-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-
基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]甲基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1,3,4-噻二
唑-2-基]-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体F和HA-27合成标题化合物。LCMS：C42H44N12O3S理论值：796.3，实测值：m/z＝797.3[M+H]+1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.92(s,1H),10.18(s,1H),9.20(s,1H),8.95(t,J＝3.3Hz,1H),8.85(t,J＝2.8Hz,1H),8.61(d,J＝4.1Hz,1H),8.19(d,J＝12.7Hz,1H),7.99(t,J＝7.0Hz,1H),7.92(d,J＝2.2Hz,1H),7.78(s,1H),7.21(t,J＝4.3Hz,1H),6.92(s,1H),4.31(s,1H),4.24(s,1H),4.06(s,1H),4.01-3.76(m,6H),3.61(t,J＝11.7Hz,4H),3.13(s,1H),2.76-2.66(m,1H),2.26(s,3H),2.11(d,J＝12.6Hz,3H),2.03(s,1H),2.00(s,3H),1.99(dd,J＝13.5,9.1Hz,1H),1.66-1.58(m,2H),1.14(s,1H)。
实施例102
/>
外消旋-7-[5-(5-{8-[(1-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲
基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(乙基氨基)吡啶-2-基]吡
咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AH和HA-7合成标题化合物。LCMS：C40H43N11O2S理论值：741.3，实测值：m/z＝742.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.80(s,1H),9.67(s,1H),8.96(s,1H),8.83(s,1H),8.59(d,J＝9.4Hz,1H),8.06(s,1H),8.02(s,1H),7.22(d,J＝4.9Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(d,J＝8.2Hz,2H),4.26(s,2H),3.94(d,J＝12.8Hz,2H),3.83(d,J＝13.0Hz,1H),3.79-3.72(m,3H),3.06(s,2H),2.75(s,2H),2.71-2.60(m,1H),2.30(s,2H),2.23-2.10(m,1H),2.08(s,1H),2.02(dq,J＝8.4,5.1Hz,3H),1.93(d,J＝12.1Hz,2H),1.41(d,J＝11.7Hz,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.25(s,1H)。
实施例103
外消旋-7-{4-[(1-氰基环丙基)氨基]-5-(5-{8-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-
3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-
基)吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AN和HA-1合成标题化合物。LCMS：C41H41N13O2S理论值：779.3，实测值：m/z＝780.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.92(s,1H),9.07(s,1H),8.90(dd,J＝18.0,2.3Hz,2H),8.87(s,1H),8.69(d,J＝11.2Hz,1H),7.99-7.91(m,2H),7.74(s,1H),7.19(d,J＝4.8Hz,1H),4.33(d,J＝12.8Hz,2H),4.26(d,J＝4.3Hz,2H),4.06(d,J＝12.9Hz,1H),3.90(d,J＝12.1Hz,3H),3.11(s,2H),3.05-2.99(m,2H),2.76-2.65(m,1H),2.59(s,1H),2.31-2.22(m,5H),2.00(td,J＝13.3,11.5,6.3Hz,5H),1.91(q,J＝5.4,4.9Hz,2H),1.52(q,J＝5.4Hz,2H),1.36(d,J＝12.1Hz,2H),1.25(s,2H)。
实施例104
外消旋-7-{4-[(氰基甲基)氨基]-5-(5-{8-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-
基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)
吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AO和HA-1合成标题化合物。LCMS：C39H39N13O2S理论值：753.3，实测值：m/z＝754.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.86(s,1H),9.62(s,1H),8.90(d,J＝2.2Hz,1H),8.73-8.65(m,2H),8.32(s,1H),7.96(s,1H),7.91(d,J＝4.7Hz,1H),7.18(d,J＝4.8Hz,1H),4.74(d,J＝6.1Hz,2H),4.32(d,J＝13.3Hz,2H),4.26(s,2H),3.94(d,J＝12.8Hz,2H),3.82(d,J＝13.1Hz,2H),3.04(s,2H),2.69(d,J＝13.2Hz,1H),2.28(d,J＝8.6Hz,2H),2.22(s,3H),2.14(s,1H),2.04(d,J＝9.2Hz,1H),1.99(s,2H),1.91(d,J＝12.3Hz,2H),1.30(s,2H),1.25(s,2H)。
实施例105
外消旋-7-{4-[(氰基甲基)氨基]-5-(5-{8-[(1-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-
基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-
2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AO和HA-7合成标题化合物。LCMS：C40H40N12O2S理论值：752.3，实测值：m/z＝753.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.79(s,1H),8.90(s,1H),8.70(s,1H),8.32(s,1H),7.91(s,1H),7.17(d,J＝4.8Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(s,2H),4.73(d,J＝5.9Hz,2H),4.26(s,3H),3.93(d,J＝12.3Hz,2H),2.72(s,4H),2.30(d,J＝7.0Hz,1H),2.08(s,7H),2.03(s,4H),1.92(d,J＝11.0Hz,2H),1.40(s,2H),1.25(s,5H)。
实施例106
外消旋-7-[5-(5-{4-[(1-{6-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-3-基}哌啶-4-
基)甲基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯并[1,
2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体A和HA-28合成标题化合物。LCMS：C40H44N12O3S理论值：772.3，实测值：m/z＝773.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.06(s,1H),11.01(s,1H),10.81(s,1H),8.99(s,1H),8.88(d,J＝2.1Hz,1H),8.60(s,1H),8.35(s,1H),8.18(s,1H),8.14(s,1H),7.88(s,1H),7.57(s,2H),7.25(d,J＝5.0Hz,1H),4.13(d,J＝13.9Hz,4H),3.98-3.85(m,5H),3.83-3.73(m,1H),3.72-3.58(m,4H),2.88(d,J＝11.4Hz,2H),2.61(d,J＝4.2Hz,1H),2.34(s,1H),2.12(dt,J＝19.0,6.9Hz,4H),2.01(dd,J＝18.3,10.1Hz,2H),1.77(d,J＝12.6Hz,1H),1.64(tt,J＝10.4,5.4Hz,2H),1.46(d,J＝12.9Hz,1H),1.37(s,2H),1.25(s,6H),0.87(t,J＝6.7Hz,1H)。
实施例107
7-{4-[(噁烷-4-基)氨基]-5-[5-(4-{[(1r,4r)-4-({5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-
3-基]吡啶-2-基}氧基)环己基]甲基}哌嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吡啶-2-基}吡咯并
[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体A和HA-29合成标题化合物。LCMS：C41H45N11O4S理论值：787.3，实测值：m/z＝788.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.87(s,1H),9.43(s,1H),8.92(s,1H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H),8.59(s,1H),8.24(s,1H),8.00(d,J＝2.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.58(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.18(d,J＝4.9Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.95(t,J＝10.8Hz,1H),4.13(d,J＝13.3Hz,2H),3.97-3.91(m,2H),3.85(dd,J＝12.3,4.9Hz,1H),3.67(s,3H),3.63(d,J＝11.5Hz,4H),3.12(s,2H),2.73-2.66(m,1H),2.50(s,3H),2.31-2.19(m,1H),2.14(s,4H),2.11(dd,J＝13.3,9.8Hz,1H),2.00(d,J＝14.9Hz,1H),1.90(d,J＝12.0Hz,4H),1.60(d,J＝11.0Hz,2H),1.47(s,1H),1.43(d,J＝11.8Hz,1H),1.24(d,J＝11.0Hz,4H)。
实施例108
7-{4-[(噁烷-4-基)氨基]-5-[5-(8-{[(1r,4r)-4-({5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-
3-基]吡啶-2-基}氧基)环己基]甲基}-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1,3,4-噻二唑-
2-基]吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体F和HA-29合成标题化合物。LCMS：C43H47N11O4S理论值：813.4，实测值：m/z＝814.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.87(s,1H),9.65(s,1H),9.31(s,1H),8.96(d,J＝2.2Hz,1H),8.85(d,J＝2.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.16(s,1H),8.01(t,J＝3.8Hz,2H),7.58(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.22(d,J＝4.9Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),5.00-4.92(m,1H),4.25(s,2H),4.09(s,1H),3.94(dq,J＝7.6,4.3,3.8Hz,4H),3.85(dt,J＝14.9,7.9Hz,2H),3.60(d,J＝10.6Hz,3H),3.00(s,2H),2.72(ddd,J＝17.6,9.3,4.5Hz,1H),2.50(s,1H),2.29(s,2H),2.30-2.19(m,1H),2.19-2.07(m,5H),1.99(dd,J＝21.6,11.9Hz,5H),1.89(s,1H),1.67-1.62(m,1H),1.62-1.56(m,1H),1.46(q,J＝12.2,11.8Hz,2H),1.31-1.23(m,2H)。
实施例109
7-[5-(5-{8-[(1-{4-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-3,8-
二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]吡
咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体F和HA-30合成标题化合物。LCMS：C43H47N11O3S理论值：797.4，实测值：m/z＝798.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.81(s,1H),9.42(s,1H),8.98(s,1H),8.87(s,1H),8.60(d,J＝9.8Hz,1H),8.17(s,1H),8.10(s,1H),7.23(d,J＝4.9Hz,1H),7.14(s,2H),7.08(s,3H),4.27(s,2H),4.12(d,J＝12.7Hz,2H),3.93(td,J＝10.7,9.5,5.2Hz,4H),3.79(s,1H),3.73(d,J＝12.0Hz,3H),3.61(t,J＝10.8Hz,2H),3.05(s,2H),2.80(s,2H),2.72-2.61(m,1H),2.32-2.26(m,2H),2.14(dd,J＝27.7,11.7Hz,5H),2.07-1.98(m,4H),1.69-1.58(m,2H),1.25(s,3H)。
实施例110
7-[5-(5-{8-[(1-{4-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-3,8-
二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]吡
咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体F和HA-30合成标题化合物。LCMS：C43H47N11O3S理论值：797.4，实测值：m/z＝798.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.82(s,1H),8.99(s,0H),8.88(d,J＝2.2Hz,0H),8.61(d,J＝10.0Hz,0H),8.14(d,J＝17.3Hz,1H),7.25(d,J＝5.0Hz,0H),7.15(s,1H),7.06(s,1H),4.27(s,1H),4.12(d,J＝13.0Hz,1H),3.98-3.90(m,2H),3.79(s,1H),3.73(d,J＝11.7Hz,1H),3.61(t,J＝10.9Hz,1H),3.05(s,1H),2.82(s,1H),2.30(d,J＝9.7Hz,1H),2.17(d,J＝12.1Hz,1H),2.11(d,J＝13.4Hz,1H),2.04(dd,J＝10.1,5.3Hz,1H),2.04-1.98(m,1H),1.63(tt,J＝10.3,5.9Hz,1H),1.52(s,1H)。
实施例111
7-[5-(5-{8-[(1-{5-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲
基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-
2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体F和HA-1合成标题化合物，随后进行手性SFC得到标题化合物。LCMS：C42H46N12O3S理论值：798.4，实测值：m/z＝799.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.81(s,1H),8.85(d,J＝2.2Hz,1H),8.77(d,J＝2.3Hz,1H),8.69(d,J＝6.9Hz,1H),8.51(s,1H),8.29(s,1H),7.95(d,J＝2.5Hz,1H),7.84(d,J＝4.8Hz,1H),7.37(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.13(d,J＝4.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),4.29(d,J＝12.6Hz,2H),3.93(dd,J＝9.7,6.1Hz,2H),3.87(s,1H),3.73(dd,J＝12.2,4.9Hz,1H),3.61(t,J＝10.9Hz,2H),3.54(d,J＝11.7Hz,2H),3.39(d,J＝11.2Hz,2H),3.34(s,2H),2.79(t,J＝12.4Hz,2H),2.69(td,J＝12.2,6.1Hz,1H),2.28(d,J＝7.0Hz,2H),2.24-2.07(m,3H),1.96(s,3H),1.87(d,J＝12.7Hz,2H),1.72(s,1H),1.59(ddd,J＝22.8,12.8,7.1Hz,3H),1.15(t,J＝12.3Hz,2H)。
实施例112
7-[5-(5-{8-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲
基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-
2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体F和HA-1合成标题化合物，随后进行手性SFC得到标题化合物。LCMS：C42H46N12O3S理论值：798.4，实测值：m/z＝799.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.81(s,1H),8.85(d,J＝2.3Hz,1H),8.77(d,J＝2.2Hz,1H),8.68(d,J＝7.0Hz,1H),8.51(s,1H),8.29(s,1H),7.95(d,J＝2.5Hz,1H),7.84(d,J＝4.7Hz,1H),7.37(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.13(d,J＝4.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),4.29(d,J＝12.7Hz,2H),3.94(dt,J＝11.8,3.9Hz,2H),3.73(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H),3.65-3.56(m,2H),3.53(d,J＝11.2Hz,2H),3.39(d,J＝11.1Hz,2H),3.34(s,3H),2.79(t,J＝12.2Hz,2H),2.74-2.66(m,1H),2.28(d,J＝7.0Hz,2H),2.24-2.12(m,2H),2.11(s,1H),1.96(s,2H),1.87(d,J＝12.5Hz,2H),1.72(s,1H),1.59(ddd,J＝23.4,12.8,7.1Hz,3H),1.16(d,J＝11.7Hz,1H),1.11(d,J＝11.5Hz,1H)。
实施例113
外消旋-7-[4-(环丁基氨基)-5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡
啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒
嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AP和HA-1合成标题化合物。LCMS：C39H42N12O2S理论值：742.3，实测值：m/z＝743.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.90(s,1H),10.59(s,1H),8.95(s,1H),8.88(s,1H),8.57(s,1H),8.07-7.97(m,2H),7.93(s,1H),7.28-7.19(m,1H),4.31(d,J＝13.6Hz,4H),4.15-4.09(m,3H),3.86(d,J＝14.0Hz,4H),3.69(s,2H),3.28(s,3H),3.13(s,2H),3.06(s,4H),2.76-2.59(m,1H),2.65-2.56(m,3H),2.29-2.21(m,3H),2.08(t,J＝9.6Hz,2H),2.02-1.86(m,7H),1.31(d,J＝12.3Hz,3H)。
实施例114
7-[5-(5-{8-[(1-{5-[(3RS)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲
基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-{[(2R)-1-甲氧基丙-2-
基]氨基}吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AQ和HA-1合成标题化合物。LCMS：C41H46N12O3S理论值：786.4，实测值：m/z＝787.5[M+H]+
实施例115
7-[4-(环丙基氨基)-5-{5-[8-({1-[5-(2,4-二氧代-1,3-二嗪-1-基)吡啶-2-基]
哌啶-4-基}甲基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}吡啶-2-基]吡
咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AL和HA-19合成标题化合物。LCMS：C39H41N13O2S理论值：755.3，实测值：m/z＝756.5[M+H]+
实施例116
7-[5-(5-{4-[(1-{6-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-3-基}哌啶-4-基)甲基]
哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-
3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体A和HA-28合成标题化合物，随后进行手性SFC得到标题化合物。LCMS：C40H44N12O3S理论值：772.3，实测值：m/z＝773.4[M+H]+
实施例117
7-[5-(5-{4-[(1-{6-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-3-基}哌啶-4-基)甲基]
哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-
3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体A和HA-28合成标题化合物，随后进行手性SFC得到标题化合物。LCMS：C40H44N12O3S理论值：772.3，实测值：m/z＝773.3[M+H]+
实施例118
7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]
哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(丙-2-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-
甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体B和HA-32合成标题化合物。LCMS：C38H42N12O2S理论值：730.3，实测值：m/z＝731.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),8.95(s,1H),8.83(s,1H),8.57(s,1H),8.13(s,1H),8.04(s,1H),7.94(s,1H),7.21(d,J＝4.5Hz,1H),4.31(d,J＝13.0Hz,2H),4.12(d,J＝13.7Hz,3H),3.81(s,4H),3.68(d,J＝12.0Hz,2H),3.28(s,2H),3.13(s,2H),3.00(s,3H),2.72-2.65(m,1H),2.28-2.19(m,3H),1.98(d,J＝12.3Hz,1H),1.93(s,2H),1.38(d,J＝6.3Hz,6H),1.29(s,2H),0.08(s,1H)。
实施例119
7-[4-(环丙基氨基)-5-(5-{4-[(1-{5-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}
哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲
腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体Z和HA-32合成标题化合物。LCMS：C38H40N12O2S理论值：728.3，实测值：m/z＝729.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.91(s,1H),10.75(s,1H),9.17(s,1H),8.96(s,1H),8.87(s,1H),8.64(s,1H),8.56(s,1H),8.07(s,1H),7.93(s,1H),7.75(s,1H),7.22(d,J＝4.8Hz,1H),4.32(d,J＝13.1Hz,2H),4.10(d,J＝13.8Hz,2H),3.87(d,J＝14.3Hz,3H),3.69(d,J＝12.2Hz,2H),3.27(d,J＝11.3Hz,2H),3.13(s,3H),2.86(s,1H),2.76-2.65(m,1H),2.30-2.21(m,2H),1.98(d,J＝12.6Hz,3H),1.32(d,J＝12.6Hz,2H),1.08(d,J＝6.7Hz,2H),0.72(s,2H)。
实施例120
7-[4-(环丙基氨基)-5-(5-{4-[(1-{4-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-
4-基)甲基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体Z和HA-30合成标题化合物。LCMS：C39H41N11O2S理论值：727.3，实测值：m/z＝728.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),10.86(s,1H),9.56(s,1H),9.02(s,1H),8.93(s,1H),8.62(s,1H),8.52(s,1H),8.37-8.17(m,1H),7.28(t,J＝12.5Hz,2H),4.12(d,J＝13.7Hz,2H),3.94(dd,J＝29.7,17.0Hz,5H),3.42-3.07(m,7H),2.95(s,2H),2.69(ddd,J＝17.6,12.1,5.7Hz,2H),2.30-1.91(m,6H),1.77(s,2H),1.23-0.94(m,2H),0.78(t,J＝4.8Hz,2H)。
实施例121
7-[5-(5-{8-[(1-{4-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-3,8-
二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(丙-2-基)氨基]吡啶-2-基]吡咯
并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体R和HA-30合成标题化合物。LCMS：C41H45N11O2S理论值：755.4，实测值：m/z＝756.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),10.84(s,1H),9.60(s,1H),9.01(s,1H),8.87(s,1H),8.55(d,J＝4.0Hz,1H),8.24(t,J＝6.6Hz,1H),8.09(s,1H),7.36-7.10(m,4H),4.44-4.06(m,5H),4.06-3.78(m,4H),3.70(d,J＝11.8Hz,3H),3.07(s,3H),2.69(td,J＝11.8,6.0Hz,2H),2.46-2.10(m,7H),2.03(dt,J＝17.9,6.8Hz,4H),1.39(d,J＝6.3Hz,7H)。
实施例122
7-[5-(5-{8-[(1-{5-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲
基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(丙-2-基)氨基]吡啶-2-
基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体R和HA-32合成标题化合物。LCMS：C40H44N12O2S理论值：756.3，实测值：m/z＝757.3[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,2H),8.99(s,1H),8.86(s,1H),8.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(d,J＝25.3Hz,2H),7.92(d,J＝12.6Hz,2H),7.81(s,1H),7.24(d,J＝4.9Hz,2H),4.41-4.00(m,10H),3.91(d,J＝12.4Hz,5H),3.20-2.92(m,5H),2.77-2.61(m,2H),2.40-2.10(m,6H),2.10-1.86(m,8H),1.60(d,J＝11.6Hz,1H)。
实施例123
7-[4-(环丙基氨基)-5-(5-{8-[(1-{4-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-
4-基)甲基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基]吡咯并
[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AL和HA-30合成标题化合物。LCMS：C41H43N11O2S理论值：753.3，实测值：m/z＝754.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,2H),9.66(s,1H),8.93(d,J＝46.4Hz,1H),8.57(s,1H),7.19(d,J＝48.8Hz,8H),4.26(s,3H),3.60(d,J＝12.1Hz,5H),3.05(s,3H),2.89(s,2H),2.65(dd,J＝3.9,2.1Hz,5H),2.29(s,3H),2.21-2.09(m,4H),2.02(d,J＝13.6Hz,10H),1.70(s,2H),1.25(s,2H),1.09(s,2H),0.73(s,2H)。
实施例124
7-[5-(5-{8-[(1-{5-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲
基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-{[(3R)-氧杂环戊-3-基]
氨基}吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AK和HA-32合成标题化合物。LCMS：C41H44N12O3S理论值：784.3，实测值：m/z＝785.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.94(s,1H),8.84(s,1H),8.60(d,J＝8.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.97(d,J＝29.2Hz,2H),7.20(s,1H),4.52(s,1H),4.45-4.19(m,5H),4.05(dd,J＝9.6,5.6Hz,3H),3.92(d,J＝12.2Hz,3H),3.90-3.73(m,5H),3.09-2.93(m,3H),2.82-2.63(m,3H),2.27(s,4H),1.96(d,J＝35.7Hz,6H),1.33(s,2H)。
实施例125
7-[4-(环丙基氨基)-5-(5-{8-[(1-{5-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}
哌啶-4-基)甲基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基]吡
咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AL和HA-32合成标题化合物。LCMS：C40H42N12O2S理论值：754.3，实测值：m/z＝755.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),8.92(s,1H),8.84(s,1H),8.64(s,1H),8.57(s,1H),7.93(d,J＝17.8Hz,2H),7.19(s,1H),4.39-4.16(m,5H),4.09(d,J＝13.9Hz,2H),3.91(s,7H),3.02(s,4H),2.81(s,3H),2.65(s,7H),2.27(s,4H),2.14-1.85(m,8H),1.28(d,J＝32.5Hz,5H),1.06(d,J＝6.4Hz,2H),0.69(s,2H)。
实施例126
7-[5-(5-{8-[(1-{4-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-3,8-
二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(乙基氨基)吡啶-2-基]吡咯并[1,
2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AH和HA-30合成标题化合物。LCMS：C40H43N11O2S理论值：741.3，实测值：m/z＝742.4[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.89(d,J＝64.0Hz,1H),8.57(s,1H),8.08(s,1H),7.22(s,2H),7.09(s,2H),6.96(s,1H),4.26(s,2H),3.93(s,3H),3.75(d,J＝11.5Hz,4H),3.33(s,3H),3.05(s,1H),2.65(s,40H),2.30(s,2H),2.23-2.08(m,2H),2.10-1.87(m,6H),1.82(s,2H),1.43(s,1H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例127
7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]
哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-{[(3R)-氧杂环戊-3-基]氨基}吡啶-2-基]吡咯并[1,
2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AJ和HA-32合成标题化合物。LCMS：C39H42N12O3S理论值：758.3，实测值：m/z＝759.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.91(s,1H),10.74(s,1H),9.36(s,1H),8.96(s,1H),8.85(s,1H),8.59(s,1H),8.17(s,1H),8.07(s,1H),7.93(s,1H),7.75(s,1H),7.35(s,1H),7.22(d,J＝4.9Hz,1H),4.56(s,1H),4.32(d,J＝13.2Hz,2H),4.12(d,J＝13.5Hz,2H),4.05(dd,J＝9.4,5.3Hz,1H),3.94(q,J＝7.7Hz,1H),3.89(s,2H),3.85(td,J＝8.3,5.1Hz,2H),3.80(dd,J＝9.4,2.7Hz,1H),3.69(d,J＝12.2Hz,2H),3.27(d,J＝10.6Hz,2H),3.12(s,3H),2.70(ddd,J＝17.6,12.8,5.3Hz,1H),2.59(s,1H),2.30-2.21(m,3H),1.99(dd,J＝11.4,6.5Hz,4H),1.35-1.29(m,2H)。
实施例128
7-{4-[(氰基甲基)氨基]-5-(5-{8-[(1-{4-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}
哌啶-4-基)甲基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基}吡
咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AO和HA-30合成标题化合物。LCMS：C40H40N12O2S理论值：752.3，实测值：m/z＝753.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.81(s,1H),10.54(s,1H),9.11(s,1H),8.96-8.92(m,1H),8.75(s,1H),8.68(d,J＝11.5Hz,1H),8.27(s,1H),8.02-7.98(m,1H),7.21(d,J＝4.9Hz,1H),7.15(s,4H),4.78(d,J＝6.1Hz,2H),4.27(s,1H),4.06(d,J＝12.9Hz,2H),3.91(d,J＝12.5Hz,2H),3.76(d,J＝15.6Hz,3H),3.72(s,1H),3.06(s,2H),2.82(s,3H),2.72-2.61(m,1H),2.30(d,J＝9.7Hz,2H),2.19-2.14(m,3H),2.07-2.00(m,5H),1.50(s,3H),1.25(s,1H),0.08(s,1H)。
实施例129
7-(4-{[(1R)-1-氰基乙基]氨基}-5-(5-{4-[(1-{5-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-
基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)吡咯并[1,
2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AC和HA-32合成标题化合物。LCMS：C38H39N13O2S理论值：741.3，实测值：m/z＝742.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.92(s,1H),10.63(s,1H),8.92(d,J＝2.2Hz,1H),8.73(d,J＝2.2Hz,1H),8.69(s,1H),8.37(s,1H),7.96(d,J＝4.8Hz,1H),7.92(d,J＝2.3Hz,1H),7.80(s,1H),7.31(s,1H),7.19(d,J＝4.8Hz,1H),5.17-5.10(m,1H),4.31(d,J＝13.2Hz,2H),4.12(d,J＝13.7Hz,2H),3.85(s,1H),3.75(s,19H),3.69(d,J＝12.2Hz,2H),3.28(d,J＝11.3Hz,3H),3.13(s,4H),2.71(td,J＝12.7,6.5Hz,1H),2.59(s,1H),2.26(s,3H),2.02-1.95(m,3H),1.80(d,J＝6.8Hz,3H),1.33(d,J＝11.9Hz,3H)。
实施例130
7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]
哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-{[(3S)-氧杂环戊-3-基]氨基}吡啶-2-基]吡咯并[1,
2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AI和HA-32合成标题化合物。LCMS：C39H42N12O3S理论值：758.3，实测值：m/z＝759.5[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.95(s,1H),8.85(s,1H),8.60(s,1H),8.17(s,1H),8.04(s,1H),7.93(s,1H),7.21(d,J＝4.9Hz,1H),4.55(s,1H),4.31(d,J＝13.1Hz,2H),4.22-3.97(m,2H),3.93(q,J＝7.8Hz,1H),3.27(d,J＝11.2Hz,1H),3.13(s,2H),2.77-2.62(m,1H),2.24(s,1H),1.97(s,2H),1.31(s,2H)。
实施例131
7-[5-(5-{8-[(1-{4-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]苯基}哌啶-4-基)甲基]-3,8-
二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-{[(3R)-氧杂环戊-3-基]氨基}吡
啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AK和HA-30合成标题化合物。LCMS：C42H45N11O3S理论值：783.3，实测值：m/z＝784.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.93(s,1H),8.83(s,1H),8.61(d,J＝9.6Hz,1H),8.18(s,1H),7.99(s,1H),7.20(s,1H),7.09(s,2H),6.97(s,2H),4.51(s,2H),4.26(s,3H),4.06(dd,J＝9.4,5.4Hz,2H),3.92(dd,J＝9.9,5.9Hz,5H),3.86(dd,J＝8.4,5.4Hz,2H),3.76(t,J＝13.7Hz,7H),3.05(s,3H),2.85-2.58(m,6H),2.29(s,3H),2.20-1.84(m,9H),1.44(s,2H)。
实施例132
7-{4-[(氰基甲基)氨基]-5-(5-{4-[(1-{5-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-
2-基}哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-
3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体X和HA-32合成标题化合物。LCMS：C37H37N13O2S理论值：727.3，实测值：m/z＝728.8[M+H]+。
实施例133
7-{4-[(氰基甲基)氨基]-5-(5-{8-[(1-{5-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-
2-基}哌啶-4-基)甲基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-
基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AO和HA-32合成标题化合物。LCMS：C39H39N13O2S理论值：753.3，实测值：m/z＝754.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.92(s,1H),10.85(s,1H),9.11(s,1H),8.94(d,J＝2.4Hz,1H),8.76-8.72(m,1H),8.68(d,J＝10.5Hz,1H),8.28(s,1H),8.01-7.98(m,1H),7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.20(d,J＝4.8Hz,1H),4.78(d,J＝6.0Hz,2H),4.33(d,J＝12.9Hz,2H),4.27(s,2H),4.11(d,J＝12.7Hz,2H),3.90(d,J＝12.3Hz,3H),3.13(s,2H),3.03(d,J＝6.5Hz,2H),2.70(ddd,J＝17.6,12.7,5.3Hz,1H),2.28(d,J＝11.5Hz,5H),2.07-1.94(m,6H),1.40-1.34(m,2H)。
实施例134
7-{4-[(1-氰基环丙基)氨基]-5-(5-{8-[(1-{5-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡
啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-
2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AN和HA-32合成标题化合物。LCMS：C41H41N13O2S理论值：779.3，实测值：m/z＝780.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.92(s,1H),9.08(s,1H),8.90(dd,J＝18.0,2.2Hz,2H),8.69(d,J＝11.7Hz,1H),7.95(dd,J＝23.3,3.7Hz,2H),7.31(s,1H),7.19(d,J＝4.8Hz,1H),4.33(d,J＝13.0Hz,2H),4.26(s,1H),4.11(d,J＝12.8Hz,2H),3.89(d,J＝12.7Hz,3H),3.13(s,2H),3.02(t,J＝6.3Hz,2H),2.70(ddd,J＝17.6,12.7,5.4Hz,1H),2.34-2.25(m,5H),2.01(q,J＝16.8,16.3Hz,6H),1.91(q,J＝5.4,5.0Hz,2H),1.52(q,J＝5.4Hz,2H),1.37(d,J＝12.8Hz,2H)。
实施例135
7-(4-{[(1R)-1-氰基乙基]氨基}-5-(5-{8-[(1-{5-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-
基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)
吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AU和HA-32合成标题化合物。LCMS：C40H41N13O2S理论值：767.3，实测值：m/z＝768.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.93(s,1H),8.99(s,1H),8.92(d,J＝2.3Hz,1H),8.75-8.67(m,2H),8.36(s,1H),7.96(d,J＝5.1Hz,1H),7.94-7.90(m,1H),7.82(s,1H),7.33(s,1H),7.19(d,J＝4.8Hz,1H),5.14(t,J＝7.3Hz,1H),4.34(d,J＝13.0Hz,2H),4.26(s,2H),4.14(d,J＝12.8Hz,2H),3.91(d,J＝12.6Hz,3H),3.14(s,2H),3.02(t,J＝6.2Hz,2H),2.70(ddd,J＝17.6,12.7,5.2Hz,1H),2.59(s,1H),2.28(d,J＝12.5Hz,5H),2.02(td,J＝15.6,10.4Hz,5H),1.79(d,J＝6.8Hz,3H),1.37(d,J＝12.6Hz,2H)。
实施例136
7-[5-(5-{8-[(1-{5-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲
基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(1,2-噁唑-4-基)氨基]
吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AV和HA-32合成标题化合物。LCMS：C40H39N13O3S理论值：781.3，实测值：m/z＝782.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),10.95(s,1H),10.21(s,1H),9.33(s,1H),9.03(d,J＝2.6Hz,1H),8.89(d,J＝2.2Hz,1H),8.79-8.67(m,2H),8.41(s,1H),8.01-7.80(m,3H),7.39(s,1H),7.17(d,J＝4.9Hz,1H),4.42-4.14(m,6H),3.90(d,J＝13.1Hz,3H),3.19(s,3H),3.03(s,2H),2.78-2.64(m,2H),2.42-2.19(m,4H),2.03(q,J＝14.2Hz,5H),1.39(d,J＝12.4Hz,2H)。
实施例137
7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]
哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-{[(3R)-氧杂环戊-3-基]氨基}吡啶-2-基]吡咯并[1,
2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AJ和HA-33合成标题化合物。LCMS：C39H42N12O3S理论值：758.3，实测值：m/z＝759.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.02(s,1H),10.92(s,1H),9.43(s,1H),8.97(d,J＝2.2Hz,1H),8.86(d,J＝2.2Hz,1H),8.58(s,1H),8.17(s,1H),8.12(s,1H),7.92(d,J＝2.3Hz,1H),7.80(s,1H),7.23(d,J＝4.9Hz,1H),4.57(s,1H),4.33(d,J＝13.2Hz,2H),4.12(d,J＝13.7Hz,2H),4.05(dd,J＝9.5,5.3Hz,1H),3.94(d,J＝7.7Hz,1H),3.91(s,3H),3.83(ddt,J＝23.4,9.4,4.1Hz,2H),3.69(d,J＝12.1Hz,2H),3.32-3.27(m,1H),3.26(s,1H),3.12(s,4H),2.70(ddd,J＝17.7,12.8,5.3Hz,1H),2.57(d,J＝18.6Hz,1H),2.51(s,1H),2.33-2.23(m,2H),2.05-1.93(m,4H),1.33(d,J＝12.4Hz,2H)。
实施例138
7-[4-(叔丁基氨基)-5-(5-{4-[(1-{5-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}
哌啶-4-基)甲基]哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲
腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AR和HA-32合成标题化合物。LCMS：C39H44N12O2S理论值744.9，实测值m/z＝745.4[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.90-8.82(m,2H),8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.49(s,1H),7.94(s,1H),7.86(d,J＝4.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(d,J＝4.9Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),4.27(d,J＝12.8Hz,2H),3.79-3.67(m,2H),3.54(d,J＝13.6Hz,5H),2.81(d,J＝11.6Hz,2H),2.22(s,2H),1.99(s,2H),1.80(d,J＝12.3Hz,3H),1.56(s,9H),1.13(s,3H),0.85(d,J＝7.2Hz,2H)。
实施例139
7-[5-(5-{3-[(1-{5-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲
基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨基]吡啶-
2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AS和HA-32合成标题化合物。LCMS：C42H46N12O3S理论值：798.4，实测值：m/z＝799.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.90(d,J＝19.8Hz,1H),8.95(d,J＝16.3Hz,1H),8.85(s,1H),8.58(d,J＝20.9Hz,1H),8.26(s,1H),7.91(d,J＝13.4Hz,1H),7.20(s,1H),4.57(d,J＝4.4Hz,2H),4.34(s,1H),4.24(d,J＝13.1Hz,2H),4.03(s,2H),3.98-3.92(m,2H),3.82(s,2H),3.62(s,4H),3.06(s,2H),2.75(d,J＝11.6Hz,1H),2.29(s,1H),2.19-2.09(m,3H),2.00(s,3H),1.85(s,3H),1.62(s,3H),1.26(d,J＝13.3Hz,3H),1.17(s,1H)。
实施例140
7-(5-{5-[(1R,5S)-9-[(1-{5-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-
基)甲基]-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-4-[(噁烷-4-基)氨基]
吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AT和HA-32合成标题化合物。LCMS：C43H48N12O3S理论值812.4，实测值m/z＝813.5[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),10.95(s,1H),9.77(s,1H),9.02(d,J＝2.2Hz,1H),8.91(d,J＝2.2Hz,1H),8.58(d,J＝6.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.18(d,J＝2.5Hz,1H),7.93(d,J＝12.3Hz,2H),7.44(s,1H),7.27(d,J＝5.0Hz,1H),4.41(dd,J＝28.3,13.1Hz,3H),4.15(d,J＝13.4Hz,3H),4.08-3.89(m,7H),3.62(t,J＝10.9Hz,4H),3.39(d,J＝7.0Hz,2H),3.23(t,J＝12.5Hz,2H),2.71-2.57(m,3H),2.18-1.82(m,8H),1.65(d,J＝11.9Hz,3H),1.43(d,J＝11.8Hz,2H)。
实施例141
7-{4-[(氰基甲基)氨基]-5-(5-{8-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-
2-基}哌啶-4-基)甲基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-
基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AO和HA-33合成标题化合物。LCMS：C39H39N13O2S理论值：753.3，实测值：m/z＝754.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.91(s,1H),9.04(s,1H),8.93(s,1H),8.73(s,1H),8.68(d,J＝10.7Hz,1H),8.29(s,1H),7.97(s,1H),7.93(s,1H),7.76(s,1H),7.20(d,J＝4.9Hz,1H),4.77(d,J＝6.0Hz,2H),4.33(d,J＝12.9Hz,2H),4.26(s,2H),4.08(d,J＝12.8Hz,2H),3.90(d,J＝12.4Hz,3H),3.73(s,5H),3.10(s,2H),3.02(t,J＝6.0Hz,2H),2.70(ddd,J＝17.6,12.5,5.2Hz,1H),2.59(s,1H),2.55(s,1H),2.28(s,5H),2.02(s,5H),1.36(s,2H)。
实施例142
7-(4-{[(1R)-1-氰基乙基]氨基}-5-(5-{8-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-
基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)
吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AU和HA-33合成标题化合物。LCMS：C40H41N13O2S理论值：767.3，实测值：m/z＝768.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.92(s,1H),8.94-8.90(m,1H),8.74-8.67(m,2H),8.36(s,1H),7.97-7.91(m,2H),7.78(s,1H),7.34(s,1H),7.19(d,J＝4.8Hz,1H),5.16-5.09(m,1H),4.34(d,J＝13.0Hz,2H),4.26(s,1H),4.13(d,J＝12.8Hz,1H),3.91(d,J＝12.6Hz,3H),3.20-2.96(m,4H),2.76-2.65(m,1H),2.61-2.54(m,1H),2.31-2.25(m,5H),2.07-1.95(m,6H),1.79(d,J＝6.8Hz,3H),1.44-1.20(m,4H)。
实施例143
7-(4-{[(1S)-1-氰基乙基]氨基}-5-(5-{8-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-
基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)
吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AW和HA-33合成标题化合物。LCMS：C40H41N13O2S理论值：767.3，实测值：m/z＝768.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.91(s,1H),10.68(s,1H),8.92(d,J＝2.2Hz,1H),8.74-8.67(m,2H),8.36(s,1H),7.94(d,J＝6.2Hz,2H),7.76(s,1H),7.19(d,J＝4.8Hz,1H),5.15-5.09(m,1H),4.36-4.25(m,4H),4.07(d,J＝12.3Hz,2H),3.91(d,J＝12.9Hz,3H),3.09(s,3H),3.02(t,J＝6.2Hz,2H),2.70(ddd,J＝17.8,12.7,5.3Hz,1H),2.59(s,1H),2.28(s,5H),2.02(d,J＝11.9Hz,5H),1.79(d,J＝6.8Hz,3H),1.38-1.32(m,2H)。
实施例144
7-[5-(5-{4-[(1-{5-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]
哌嗪-1-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-{[(3S)-氧杂环戊-3-基]氨基}吡啶-2-基]吡咯并[1,
2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AI和HA-33合成标题化合物。LCMS：C39H42N12O3S理论值：758.3，实测值：m/z＝759.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.92(d,J＝13.5Hz,1H),8.96(s,1H),8.85(s,1H),8.60(s,1H),8.18(s,1H),8.06(s,1H),7.93(s,1H),7.75(s,1H),7.22(d,J＝4.8Hz,1H),4.55(s,1H),4.31(d,J＝13.1Hz,2H),4.12(d,J＝13.8Hz,2H),4.05(dd,J＝9.5,5.4Hz,1H),3.94(q,J＝7.8Hz,1H),3.88(s,8H),3.89-3.77(m,3H),3.72-3.59(m,3H),3.29(s,1H),3.14(td,J＝8.0,4.5Hz,3H),2.70(td,J＝12.7,6.4Hz,1H),2.30-2.23(m,3H),2.02-1.95(m,4H),1.27(dt,J＝7.5,5.8Hz,6H)。
实施例145
7-(4-{[(1S)-1-氰基乙基]氨基}-5-(5-{8-[(1-{5-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-
基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)
吡啶-2-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AW和HA-32合成标题化合物。LCMS：C40H41N13O2S理论值：767.3，实测值：m/z＝768.6[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),8.91(d,J＝2.3Hz,1H),8.88(s,1H),8.70(d,J＝10.7Hz,2H),8.38(s,1H),7.97-7.89(m,2H),7.18(d,J＝4.8Hz,1H),5.10(s,1H),4.33(d,J＝12.9Hz,2H),4.24(d,J＝15.3Hz,3H),3.94(s,5H),3.84(s,1H),3.77(s,1H),3.03(t,J＝6.4Hz,2H),2.72(d,J＝13.6Hz,1H),2.28(d,J＝12.3Hz,6H),2.03(d,J＝9.5Hz,1H),1.98(s,5H),1.79(d,J＝6.9Hz,4H),1.32(s,3H),1.25(s,1H)。
实施例146
7-{4-[(1-氰基-1-甲基乙基)氨基]-5-(5-{8-[(1-{5-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-
基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)
吡啶-2-基}吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AX和HA-32合成标题化合物。LCMS：C41H43N13O2S理论值：781.3，实测值：m/z＝782.7[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.90(s,1H),9.07(s,1H),8.91(d,J＝2.2Hz,1H),8.75-8.68(m,3H),7.96-7.90(m,2H),7.18(d,J＝4.8Hz,1H),4.32(d,J＝12.8Hz,2H),4.26(s,2H),4.01(s,2H),3.92(d,J＝12.9Hz,2H),3.02(t,J＝6.2Hz,2H),2.72-2.65(m,1H),2.27(s,7H),2.04-1.96(m,6H),1.94(s,6H),1.35(s,2H)。
实施例147
7-[5-(5-{9-[(1-{5-[(3S)-2,6-二氧代哌啶-3-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲
基]-3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-[(噁烷-4-基)氨
基]吡啶-2-基]吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-甲腈
使用一般方法B，通过还原胺化由中间体AY和HA-32合成标题化合物。LCMS：C42H46N12O4S理论值：814.3，实测值：m/z＝815.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.81(s,1H),8.85(d,J＝2.2Hz,1H),8.78(d,J＝2.2Hz,1H),8.72(d,J＝6.9Hz,1H),8.52(s,1H),8.30(s,1H),7.95(d,J＝2.5Hz,1H),7.85(d,J＝4.8Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.13(d,J＝4.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.9Hz,1H),4.29(d,J＝12.6Hz,2H),3.94(dt,J＝12.2,4.0Hz,2H),3.83(s,3H),3.77(dd,J＝12.8,4.4Hz,2H),3.76-3.66(m,2H),3.61(t,J＝10.8Hz,2H),2.84(s,2H),2.79(t,J＝12.4Hz,2H),2.68(dd,J＝16.8,9.7Hz,3H),2.16(dd,J＝27.9,12.8Hz,3H),1.98(d,J＝14.4Hz,1H),1.84(d,J＝12.6Hz,2H),1.75(s,1H),1.59(td,J＝10.1,6.6Hz,2H),1.14(h,J＝9.6,8.9Hz,2H)。
生物学数据
生物学实施例1
IRAK4降解HiBiT测定
使用Labcyte Echo 550液体处理器在Labcyte LDV 384孔板(目录号LP-0200)中制备500倍最终所需浓度的化合物稀释系列(11点，在DMSO中的3.16倍稀释，第1-11列和第12-22列)。500倍溶液范围为5mM至0.5μM(最终测定浓度范围为10μM至0.1nM)。使用Echo，将500倍溶液以60nL/孔冲压到白色384孔测定板(Corning，目录号3570)中。还以60nL/孔冲压以下测定板对照：孔E23-P23中的DMSO(NC，阴性对照，最大信号)，孔A23-D23和M24-P24中的5mM溶液对照化合物a1(AC，活性对照，最小信号/背景，10μM最终测定浓度)，孔A23-D23中的对照化合物a1稀释系列(12点，4倍稀释)。在完全RPMI(10％ FBS，1％ L-谷氨酰胺)中以1×106个细胞/mL、30μL/孔(3×104个细胞/孔)接种带C末端HiBiT标签的Jurkat细胞(多克隆细胞系或克隆8D5)。将细胞在32℃/6％CO2处温育4小时。化合物a1具有以下结构：
温育后，添加30μL的完全Nano-Glo HiBiT裂解检测试剂(含有1:50Nano-GloHiBiT裂解底物和1:100LgBiT蛋白的Nano-Glo HiBiT裂解缓冲液；Promega目录号N3040)。将细胞在室温(RT)处进一步温育10分钟。在EnVision读板机(Perkin Elmer，每孔0.1秒)上读取发光单位(LU)。每个样品剩余的IRAK4百分比计算如下：
使用Graphpad Prism，将剩余的IRAK4％根据化合物浓度进行作图。为了确定DC50和Dmax值，将所得曲线拟合到Prism曲线拟合方程“log(抑制剂)与响应-可变斜率(四个参数)”(报告的最佳拟合值IC50用作DC50)。表1总结了由本文所述的测定获得的实施例1-实施例137和实施例142-实施例145的化合物的生物学数据。
表1
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上述各种实施方案可以组合以提供进一步的实施方案。在本说明书中提及的和/或在申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请出版物、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物全文以引用方式并入本文。如果需要，可以对实施方案的各方面进行修改以采用各种专利、申请和出版物的概念来提供另外的实施方案。
根据上文具体实施方式，可以对实施方案进行这些和其他改变。一般来讲，在以下权利要求书中，所使用的术语不应被解释为将权利要求限制于说明书和权利要求书中所公开的具体实施方案，而是应被解释为包括所有可能的实施方案，连同此类权利要求所授权的等同方案的完整范围。因此，权利要求不受本公开的限制。
Claims (23)
1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、同位素形式、分离的立体异构体或立体异构体的混合物，其中：
R1是任选地被1-3个Ra取代的C1-10烷基；任选地被1-3个Ra取代的C3-10环烷基；或任选地被1-3个Ra取代的4-12元杂环基；或任选地被1-3个Ra取代的5-12元杂芳基；
L是-L1-L2-L3-L4-，每个L1、L2、L3和L4独立地是：
a)任选地被1-3个Rb取代的C3-12环烷基；
b)任选地被1-3个Rb取代的C6-12芳基；
c)任选地被1-3个Rb取代的4-12元杂环基；
d)任选地被1-3个Rb取代的5-12元杂芳基；
e)直接键；
f)任选地被1-3个Rd取代的C1-12亚烷基链；
g)任选地被1-3个Rd取代的C2-12亚烯基链；
h)任选地被1至3个Rd取代的C2-12亚炔基链；
i)1-6个乙二醇单元；
j)1-6个丙二醇单元；或者
k)-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-N(Rc)-、-S-、-C(S)-、-C(S)-O-、-S(O)2-、-S(O)＝N-、-S(O)2NH-、-C(O)-N(Rc)-、-C＝N-、-O-C(O)-N(Rc)-或-O-C(O)-O-；
每个Ra独立地是卤代基、-CN、任选地被1至3个Rd取代的C1-3烷基、任选地被1至3个Rd取代的C3-6环烷基、或-ORc；
每个Rb独立地是氧代基、亚氨基、磺基肟基、卤代基、硝基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、-O-Rc、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rc、-C(O)-N(Rc)(Rc)、-N(Rc)(Rc)、-N(Rc)C(O)-Rc、-N(Rc)C(O)O-Rc、-N(Rc)C(O)N(Rc)(Rc)、-N(Rc)S(O)2(Rc)、-NRcS(O)2N(Rc)(Rc)、-N(Rc)S(O)2O(Rc)、-OC(O)Rc、-OC(O)-N(Rc)(Rc)、-Si(Rc)3、-S-Rc、-S(O)Rc、-S(O)(NH)Rc、-S(O)2Rc或-S(O)2N(Rc)(Rc)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基和4-12元杂环基中的每一者能够任选地被1至3个Rd取代；
每个Rc独立地是氢或C1-6烷基；
每个Rd独立地是卤代基、氧代基、-CN、-OH、任选地被1至3个氟取代的C1-6烷基，或C3-8环烷基，或任选地被1至3个氟取代的-O-C1-6烷基；
W是-C(Rg)-或-N-；
B环是C6-12芳基、5-12元杂芳基或4-12元杂环基，它们各自任选地被1至3个Rj取代；
每个Rj独立地是氢、氧代基、亚氨基、磺基肟基、卤代基、硝基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、-O-Rg、-C(O)-Rg、-C(O)O-Rg、-C(O)-N(Rg)(Rg)、-N(Rg)(Rg)、-N(Rg)C(O)-Rg、-N(Rg)C(O)O-Rg、-N(Rg)C(O)N(Rg)(Rg)、-N(Rg)S(O)2(Rg)、-NRgS(O)2N(Rg)(Rg)、-N(Rg)S(O)2O(Rg)、-OC(O)Rg、-OC(O)-N(Rg)(Rg)、-Si(Rg)3、-S-Rg、-S(O)Rg、-S(O)(NH)Rg、-S(O)2Rg或-S(O)2N(Rg)(Rg)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基和4-12元杂环基中的每一者能够任选地被1至3个Rk取代；
Rg是氢或C1-6烷基；并且
每个Rk独立地是卤代基、氧代基、-CN、-OH、任选地被1至3个氟取代的C1-6烷基，或C3-8环烷基，或任选地被1至3个氟取代的-O-C1-6烷基。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、同位素形式、分离的立体异构体或立体异构体的混合物，其中：
R1是任选地被1-3个Ra取代的C1-10烷基；任选地被1-3个Ra取代的C3-10环烷基；或任选地被1-3个Ra取代的4-12元杂环基；
L是-L1-L2-L3-L4-，每个L1、L2、L3和L4独立地是：
a)任选地被1-3个Rb取代的C3-12环烷基；
b)任选地被1-3个Rb取代的C6-12芳基；
c)任选地被1-3个Rb取代的4-12元杂环基；
d)任选地被1-3个Rb取代的5-12元杂芳基；
e)直接键；
f)任选地被1-3个Rd取代的C1-12亚烷基链；
g)任选地被1-3个Rd取代的C2-12亚烯基链；
h)任选地被1至3个Rd取代的C2-12亚炔基链；
i)1-6个乙二醇单元；
j)1-6个丙二醇单元；或者
k)-C(O)-、-C(O)O-、-O-、-N(Rc)-、-S-、-C(S)-、-C(S)-O-、-S(O)2-、-S(O)＝N-、-S(O)2NH-、-C(O)-N(Rc)-、-C＝N-、-O-C(O)-N(Rc)-或-O-C(O)-O-；
每个Ra独立地是卤代基、-CN、任选地被1至3个Rd取代的C1-3烷基、任选地被1至3个Rd取代的C3-6环烷基、或-ORc；
每个Rb独立地是氧代基、亚氨基、磺基肟基、卤代基、硝基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、-O-Rc、-C(O)-Rc、-C(O)O-Rc、-C(O)-N(Rc)(Rc)、-N(Rc)(Rc)、-N(Rc)C(O)-Rc、-N(Rc)C(O)O-Rc、-N(Rc)C(O)N(Rc)(Rc)、-N(Rc)S(O)2(Rc)、-NRcS(O)2N(Rc)(Rc)、-N(Rc)S(O)2O(Rc)、-OC(O)Rc、-OC(O)-N(Rc)(Rc)、-Si(Rc)3、-S-Rc、-S(O)Rc、-S(O)(NH)Rc、-S(O)2Rc或-S(O)2N(Rc)(Rc)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基和4-12元杂环基中的每一者能够任选地被1至3个Rd取代；
每个Rc独立地是氢或C1-6烷基；
每个Rd独立地是卤代基、氧代基、-CN、-OH、任选地被1至3个氟取代的C1-6烷基，或C3-8环烷基，或任选地被1至3个氟取代的-O-C1-6烷基；
W是-C(Rg)-或-N-；
B环是C6-12芳基、5-12元杂芳基或4-12元杂环基，它们各自任选地被1至3个Rj取代；
每个Rj独立地是氢、氧代基、亚氨基、磺基肟基、卤代基、硝基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、-O-Rg、-C(O)-Rg、-C(O)O-Rg、-C(O)-N(Rg)(Rg)、-N(Rg)(Rg)、-N(Rg)C(O)-Rg、-N(Rg)C(O)O-Rg、-N(Rg)C(O)N(Rg)(Rg)、-N(Rg)S(O)2(Rg)、-NRgS(O)2N(Rg)(Rg)、-N(Rg)S(O)2O(Rg)、-OC(O)Rg、-OC(O)-N(Rg)(Rg)、-Si(Rg)3、-S-Rg、-S(O)Rg、-S(O)(NH)Rg、-S(O)2Rg或-S(O)2N(Rg)(Rg)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基和4-12元杂环基中的每一者能够任选地被1至3个Rk取代；
Rg是氢或C1-6烷基；并且
每个Rk独立地是卤代基、氧代基、-CN、-OH、任选地被1至3个氟取代的C1-6烷基，或C3-8环烷基，或任选地被1至3个氟取代的-O-C1-6烷基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中，
所述B环具有以下结构中的一者：
每个L1、L2、L3和L4独立地是：
a)任选地被1-3个Rb取代的C3-12环烷基；
b)任选地被1-3个Rb取代的C6-12芳基；
c)任选地被1-3个Rb取代的4-12元杂环基；
d)任选地被1-3个Rb取代的5-12元杂芳基；
e)直接键；
f)任选地被1-3个Rd取代的C1-12亚烷基链；或者
g)-C(O)-、-O-、-N(Rc)-或-C(O)-N(Rc)-。
4.根据权利要求1、权利要求2或权利要求3所述的化合物，其中W是-CH-。
5.根据权利要求1、权利要求2或权利要求3所述的化合物，其中W是-N-。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的化合物，其中L1是
并且
-L2-L3-L4-是以下结构中的一者：
-C(O)-、-(CH2)m-、
其中m是1、2或3，并且Rc是H或C1-3烷基。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，
其中L1是
并且
-L2-L3-L4-是以下结构中的一者：
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，
其中L1是并且-L2-L3-L4-是以下结构中的一者：
-C(O)-、-(CH2)m-、
其中m是1、2或3，并且Rc是H或C1-3烷基。
9.根据权利要求2至5中任一项所述的化合物，其中L具有以下结构中的一者：
10.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中L具有以下结构中的一者：
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是：
a)任选地被一至三个独立地选自由卤代基、-OH、-OC1-4烷基和-CN组成的组的取代基取代的C1-5烷基；
b)任选地被一至三个独立地选自由卤代基、C1-5烷基、-OH、-OC1-4烷基和-CN组成的组的取代基取代的4-8元杂环基；
c)任选地被一至三个独立地选自由卤代基、C1-5烷基、-OH、-OC1-4烷基和-CN组成的组的取代基取代的C3-10环烷基；
d)任选地被一至三个独立地选自由卤代基、C1-5烷基、-OH、-OC1-4烷基和-CN组成的组的取代基取代的5-6元杂芳基。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是：
a)任选地被卤代基、-OH或-CN取代的C1-5烷基；
b)任选地被卤代基、C1-5烷基、-OH或-CN取代的4-8元杂环基；
c)任选地被卤代基、C1-5烷基、-OH或-CN取代的C3-10环烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R1是氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、环丁基、环己基、环丙基、异噁唑基或C1-4烷基，它们各自任选地被一至三个独立地选自由F、C1-3烷基、-OH、-OCH3或-CN组成的组的取代基取代。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中R1是四氢呋喃基、环己基或C1-3烷基，它们各自任选地被一个或多个选自由F、C1-3烷基、-OH、-OCH3或-CN组成的组的取代基取代。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的化合物，其中所述部分具有以下结构中的一者：
16.一种化合物，所述化合物具有根据实施例1至147中任一项所述的结构。
17.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至16中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或根据权利要求17所述的药物组合物，其用于治疗癌症。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述癌症是淋巴瘤、白血病、急性骨髓性白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)。
20.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或根据权利要求17所述的药物组合物，其用于治疗代谢紊乱。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中所述代谢紊乱是糖尿病(I型糖尿病和II型糖尿病)、代谢综合征、血脂异常、肥胖症、葡萄糖耐受不良、高血压、血清胆固醇升高和甘油三酯升高。
22.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或根据权利要求17所述的药物组合物，其用于治疗炎性病症。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中所述炎性病症包括类风湿性关节炎(RA)、炎性肠病(IBD)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、坏死性小肠结肠炎、痛风、莱姆病、关节炎、牛皮癣、盆腔炎、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征、与包括艰难梭菌的胃肠道感染相关的炎症、病毒性心肌炎、急性和慢性组织损伤、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎和肾病，包括慢性肾病和糖尿病性肾病。
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