ES2558867T3

ES2558867T3 - Compuestos farmacéuticos

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Publication number: ES2558867T3
Application number: ES05797514.6T
Authority: ES
Inventors: Stephen J. Shuttleworth; Adrian J. Folkes; Irina S. Chuckowree; Nan Chi Wan; Timothy C. Hancox; Stewart J. Baker; Sukhjit Sohal; Mohammed A. Latif
Original assignee: Piramed Ltd
Current assignee: Piramed Ltd
Priority date: 2004-10-25
Filing date: 2005-10-25
Publication date: 2016-02-09
Anticipated expiration: 2025-10-25
Also published as: CA2585089A1; WO2006046031A1; AU2005298404A1; CA2585089C; BRPI0517461A; EP1812445B1; US20100280027A1; NO20072116L; AU2005298404B2; NO20072115L; US20080207611A1; US20080207609A1; IL182614A; CN101087794B; CA2585112A1; MX2007004868A; CN101087795B; US20140294946A1; US20090131429A1; US20120258966A1

Abstract

Un compuesto que es una pirimidina condensada de fórmula (I):**Fórmula** donde A representa un anillo de tiofeno o furano; n es 1 o 2; R1 es un grupo de fórmula:**Fórmula** donde m es 0 o 1; R30 es H o alquilo C1-C6; R4 y R5 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 o 6 miembros que incluye 0 o 1 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, S y O, que pueden condensarse a un anillo de benceno y que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo que está sin sustituir o sustituido, alcoxi que está sin sustituir o sustituido, -NR2, -N(R"')-alq-OR, -alq- OR, -O-alq-OR, -alq-C(O)NR2, -C(O)NR2,-alq-Het, -N(R)-Het, -O-Het, -N(R)-C(O)-alq-OR, -C(O)-N(R)-alq-OR, -alq-S(O)2R, -N(R)-alq-OR, -alq-NR'R" , -N(R"')-S(O)2R, S(O)2R'", -alq-N(R)-alq-OR, - S(O)2-alq-OR, un segundo grupo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 o 6 miembros como se ha definido anteriormente, un grupo heteroarilo que contiene N, de 5 o 6 miembros que está sin sustituir o sustituido y que puede condensarse a un anillo de benceno, -CO- OR,-CONR2, oxo (>=O), -SO2NR2, -SO2-alq-NR2 y -CO-alq-OR, donde alq es una cadena de alquileno C1-C8 de cadena lineal o ramificada, sin sustituir o sustituido; Het es un grupo heteroarilo que contiene N, de 5 o 6 miembros que está sin sustituir o sustituido; R es H o alquilo, o cuando dos grupos R se enlazan al N pueden formar, junto con el átomo de N, un grupo heterocíclico que contiene N, de 5 o 6 miembros, saturado, que está sin sustituir o sustituido; cada uno de R' y R" es independientemente H, alquilo o alcoxi; y R'" es alquilo que está sin sustituir o sustituido con CF3, NR2, OR, un grupo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 o 6 miembros o un grupo heteroarilo que contiene N, de 5 o 6 miembros, estando dichos grupos heterocíclico o heteroarilo sin sustituir o sustituidos; o uno de R4 y R5 es alquilo y el otro es un grupo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 o 6 miembros como se ha definido anteriormente o un grupo alquilo que está sustituido con un grupo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 o 6 miembros como se ha definido anteriormente; R2 es**Fórmula** donde R6 y R7 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina, oxazepano o tiazepano y R3 es un grupo indazol que está sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre un grupo Z, donde Z se selecciona entre OR, CH2OR, CO2R, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -(CH2)qOR y -(CH2)qNR2 donde cada R es independientemente H o alquilo y q es 0, 1 o 2; o con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, CN, NO2, OR, SR, NR2, C(O)R, SOR, SO2 R, SO2NR2, NC(O)R y CO2R, donde cada R es independientemente H o alquilo; y un grupo oxo (>=O); y donde, en las definiciones anteriores, (i) "alquilo que está sustituido" es un grupo alquilo que porta uno o más sustituyentes R20 seleccionados entre halógeno, alcoxi, carbociclilo, un grupo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 o 6 miembros, OH, SR, CN, nitro, NR2, -COOR,-C(O)R, -CH2OR, S(O)mR, -NRC(O)R, -S(O)mNR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2,-NRS(O)mR, -NRC(O)NR2 y -CONR2, donde cada R es H, alquilo sin sustituir o cicloalquilo C3-C10 y m es 1 o 2; (ii) "alcoxi que está sustituido" es un grupo alcoxi que está sustituido con un grupo R20 como se ha definido anteriormente o con alquilo que está sin sustituir o sustituido con un grupo R20 como se ha definido anteriormente; (iii) un "grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que está sustituido" es un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con un grupo R20 como se ha especificado anteriormente o con alquilo que está sin sustituir o sustituido con un grupo R20 como se ha definido anteriormente; (iv) un "grupo heterocíclico que contiene N, de 5 o 6 miembros, saturado que está sustituido", es un grupo heterocíclico que contiene N, de 5 o 6 miembros, saturado, sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo que está sin sustituir o sustituido como se ha definido anteriormente en (i), alcoxi que está sin sustituir o sustituido como se ha definido anteriormente en (ii), -NR2, -N(R"')-alq-OR, -alq-OR, -O-alq-OR, -alq-C(O)NR2,-C(O)NR2, -alq-Het, -N(R)-Het, -O-Het, -N(R)-C(O)-alq-OR, -C(O)-N(R)-alq-OR, -alq-S(O)2R, -N(R)-alq-OR, -alq-NR'R" , -N(R'")-S(O)2R, S(O)2R'", -alq-N(R)-alq-OR, -S(O)2-alq-OR, un segundo grupo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 o 6 miembros como se ha definido anteriormente y un grupo heteroarilo que contiene N, de 5 o 6 miembros que está sin sustituir o sustituido como se ha definido anteriormente en (iii) y que puede fusionarse en un anillo de benceno, -COOR, -CONR2, oxo (>=O), -SO2NR2, -SO2-alq-NR2 y -CO-alq-OR, donde alq es una cadena alquileno; Het es un grupo heteroarilo que contiene N, de 5 o 6 miembros que está sin sustituir o sustituido como se ha definido anteriormente en (iii); R es H o alquilo, o cuando dos grupos R se enlazan al N pueden formar, junto con el átomo de N, un grupo heterocíclico que contiene N, de 5 o 6 miembros, saturado; cada uno de R' y R" es independientemente H, alquilo o alcoxi; y R'" es alquilo que está sin sustituir o sustituido con CF3, NR2, OR, un grupo heterocíclico que contiene N, saturado, de 5 o 6 miembros o un grupo heteroarilo que contiene N, de 5 o 6 miembros que está sin sustituir o sustituido como se ha definido anteriormente en (iii); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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-1-ona; 2-(1H-Indazol-4-il)-6-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-piperazin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; 2-(1H-Indazol-4-il)-6-[4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-piperazin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]-pirimidina; 1-{4-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin-1-il}-2-metil-propan-2-ol;

5 Ciclopropilmetil-{1-[2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-4-il}-(2-metoxi-etil) -amina; 6-[4-(1-Etil-1-metoximetil-propil)-piperazin-1-ilmetil]-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; 2-(1H-Indazol-4-il)-6-[4-(1-metoximetil-ciclopropil)-piperazin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; {1-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-4-il}-(2-metoxi-etil)-(2,2,2trifluoro-etil)-amina; 2-(1H-Indazol-4-il)-6-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; {1-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-4-il}-metanol; 2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-ilmetil)-tieno[3,2-d]pirimidina; 2-(1H-Indazol-4-il)-6-[4-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-piperazin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidina;

15 2-(1H-Indazol-4-il)-6-[4-(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-piperazin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; {1-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-4-il}-piridin-2-il-amina; N-{1-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-4-il}-2-metoxi-N-metil-acetamida; N-{1-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-4-il}-N-metil-metanosulfonamida; {1-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-4-il}-(3-metoxi-propil)-metilamina; 6-((3S,5R)-3,5-Dimetil-4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1-ilmetil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidina; 2-(1H-Indazol-4-il)-6-(4-metoximetil-piperidin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; {1-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-4-il}-(2-metoxi-etil)-tiazol-2 -ilmetilamina;

25 1-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-4-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-ol; {1-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-4-il}-isopropil-(2-metoxi-etil)-amina; 2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-[4-(piridin-2-iloxi)-piperidin-1-ilmetil]-tieno[3,2-d]pirimidina; N-{1-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-4-il}-N-(2-metoxi-etil)metanosulfonamida; 2-{1-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-4-il}-propan-2-ol; 2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-[4-(1-oxi-piridin-3-ilmetil)-piperazin-1-ilmetil]-tieno[3,2-d]pirimidina; 2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-(4-morfolin-4-ilmetil-piperidin-1-ilmetil)-tieno[3,2-d]pirimidina; {1-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-4-ilmetil}-(2-metoxi-etil)-metilamina; {1-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-4-ilmetil}-dimetilamina;

35 {1-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-3-il}-(2-metoxi-etil)-metilamina; Metilamida del ácido 1-[2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-3-carboxílico; 2-(1H-Indazol-4-il)-6-(3-metoximetil-piperidin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; 2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-(4-piridin-2-ilmetil-piperidin-1-ilmetil)-tieno[3,2-d]pirimidina; 2-(1H-Indazol-4-il)-6-[4-(2-metoxi-etoxi)-piperidin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; 6-((3R,5S)-3,5-Dimetil-4-tiazol-2-ilmetil-piperazin-1-ilmetil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidina; 2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-[4-(1-oxi-piridin-2-ilmetil)-piperazin-1-ilmetil]-tieno[3,2-d]pirimidina; 2-(1H-Indazol-4-il)-6-[4-(2-metoxi-etil)-piperidin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; 2-(1H-Indazol-4-il)-6-(4-metanosulfonil-piperidin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina;

45 {1-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-4-il}-(3-metanosulfonilpropil)-metilamina; 2-(1H-Indazol-4-il)-6-[4-(3-metoxi-propano-1-sulfonil)-piperidin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidina. Metilamida del ácido (R)-1-[2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-3-carboxílico; Metilamida del ácido (S)-1-[2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-3-carboxílico; 6-(4-Imidazol-1-ilmetil-piperidin-1-ilmetil)-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; 2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-morfolin-4-ilmetil-tieno[3,2-d]pirimidina; 2-(1H-Indazol-4-il)-6-(3-metil-piperidin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; {1-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-3-il}-metanol; 2-{1-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-4-il}-etanol;

55 1-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-4-tiazol-2-il-piperidin-4-ol; 2-(1-Metil-1H-indazol-4-il)-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; 2-(2-Metil-2H-indazol-4-il)-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; 2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-(4-tiazol-4-ilmetil-piperazin-1-ilmetil)-tieno[3,2-d]pirimidina; 1-{4-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperazin-1-il}-3-fenoxi-propan-2-ol; 6-[4-(1H-Imidazol-2-ilmetil)-piperazin-1-ilmetil]-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; 6-[4-(3H-Imidazol-4-ilmetil)-piperazin-1-ilmetil]-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; 2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-((2S,6R)-2,4,6-trimetil-piperazin-1-ilmetil)-tieno[3,2-d]pirimidina; {4-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-1-metanosulfonil-piperazin-2-il}-metanol; y 2-(1H-Indazol-4-il)-6-(4-metanosulfonil-3-metoximetil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina;

65 y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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Los compuestos de fórmula (I) puede existir en forma de isómeros geométricos o tautómeros dependiendo de las clases de grupos sustituyentes y pueden usarse estos isómeros en formas separadas o mezclas de los mismos en la presente invención. Donde los compuestos tienen átomos de carbono asimétricos, pueden existir formas de isómeros ópticos basándose en tales átomos de carbono. Todas las mezclas y las formas aisladas de estos isómeros ópticos pueden usarse en la presente invención.

Una estrategia sintética adecuada para producir compuestos de fórmula (I) en la que m es 1, emplea el precursor carboxaldehído de fórmula (II):

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donde A y R2 son como se han definido anteriormente. Comenzando a partir de este precursor, la síntesis comprende realizar, en cualquier orden, una reacción de acoplamiento cruzado mediada por paladio (tipo Suzuki) y una aminación reductora. La presente invención, a este efecto, también proporciona un proceso para producir un compuesto de

15 fórmula (I) como se ha definido anteriormente en el que m es 1, proceso que comprende:

(a) tratar un compuesto de fórmula (II):

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20 donde A y R2 son como se han definido anteriormente, con un ácido o éster borónico del mismo de fórmula R3B(OR15)2, en el que R3 es como se ha definido anteriormente y cada R15 es H o alquilo C1-C6 o los dos grupos OR15 forman, junto con el átomo de boro al que están unidos, un grupo éster pinacolato boronato, en presencia de un catalizador de Pd; y tratar el compuesto resultante de fórmula (III):

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donde A, R2 y R3 son como se han definido anteriormente, con una amina de fórmula NHR4R5 en la que R4 y R5 son como se han definido anteriormente, en presencia de un agente reductor adecuado; o

(b) tratar un compuesto de fórmula (II) como se ha definido anteriormente con una amina de fórmula NHR4R5 donde R4 y R5 son como se han definido anteriormente, en presencia de un agente reductor adecuado; y tratar el compuesto resultante de fórmula (IV):

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A una solución del N-acetil indazol (3,09 g, 12,9 mmol) en MeOH (50 ml) se le añadió HCl acuoso 6 N (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. El MeOH se evaporó y la mezcla se repartió entre EtOAc (2 x 50 ml) y agua (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se separaron y se secaron (MgSO4). El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida para dar un sólido de color naranja (2,36 g, 93 %).

5 A una solución del 4-bromoindazol (500 mg, 2,54 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1,5 equiv., 3,81 mmol) en DMSO (20 ml) se le añadió acetato potásico (3,0 equiv., 7,61 mmol, 747 mg; secado en pistola de secado) y PdCl2(dppf)2 (3 mol%, 0,076 mmol, 62 mg). La mezcla se desgasificó con argón y se calentó a 80 ºC durante 40 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se repartió entre agua (50 ml) y éter (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron

10 con salmuera (50 ml), se separaron y se secaron (MgSO4). El material en bruto se purificó por cromatografía eluyendo con EtOAc-petróleo al 30 %→40 % para dar una mezcla 3:1 mezcla inseparable del boronato éster (369 mg, 60 %) e indazol (60 mg, 20 %); esta se aisló en forma de una goma amarilla que solidificó después de un periodo de reposo para formar (70) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) (70) 1,41 (12H, s), 7,40 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 6,9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H,

15 d, J = 6,9 Hz), 10,00 (1H, s a), 8,45 (1H, s), e indazol: 7,40 (1H, t), 7,18 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,50 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,09 (1H, s). Impureza a 1,25.

Ejemplo de Referencia 7: Éster 6-fluoroindazol-4-boronato (75)

20 A una solución de 4-fluoro-2-nitrotolueno (3,44 g) en ácido trifluoroacético (13 ml) se le añadió ácido sulfúrico concentrado (4 ml) seguido de N-bromosuccinimida (5,92 g). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h y después se inactivó con salmuera, se extrajo en acetato de etilo y se secó (MgSO4). El disolvente se retiró al vacío para formar 1-bromo-5-fluoro-2-metil-3-nitro-benceno en bruto (5,96 g).

25 A una solución de 1-bromo-5-fluoro-2-metil-3-nitro-benceno en bruto (5,96 g) en MeOH (90 ml) se le añadió ácido clorhídrico concentrado (11,7 ml) y hierro (6,1 g) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 16 h, la mezcla se enfrió, se diluyó con DCM, se lavó con una solución de carbonato sódico, se secó (MgSO4) y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó usando cromatografía ultrarrápida para producir 3-bromo-5-fluoro-2-metil-fenilamina (1,46 g).

30 A una solución de 3-bromo-5-fluoro-2-metil-fenilamina (470 mg) en dioxano (6 ml) se le añadió trietilamina (1,28 ml), acetato de paladio (25 mg), bifenil 2-diciclohexilfosfino (161 mg) y pinacol borano (1,001 ml) y la mezcla se calentó a 80 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con cloroformo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó usando cromatografía ultrarrápida para producir el compuesto

35 del título deseado (466 mg).

Ejemplo de Referencia 8: Preparación de 2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldehído (71)

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Una mezcla de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldehído (66) (100 mg, 0,35 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (70) (95 mg, 0,39 mmol) y carbonato sódico (112 mg) se suspendieron en tolueno (2,5 ml), etanol (1,5 ml) y agua (0,7 ml). A esta se le añadió cloruro de

45 bis(trifenilfosfina)paladio (II) (13,5 mg) y el recipiente de reacción se lavó abundantemente con argón. La mezcla de reacción se sometió a microondas a 120 ºC durante 1 h y después se repartió entre DCM y agua, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía ultrarrápida para producir el compuesto del título 71 (97 mg).

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2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-(4-piridin-2-il-piperazin-1-ilmetil)-tieno[3,2-d]pirimidina (89).

Preparada a través de 2-Cloro-4-morfolin-4-il-6-(4-piridin-2-il-piperazin-1-ilmetil)-tieno[3,2-d]pirimidina, preparada a partir de 1-piridin-2-il-piperazina (disponible en el mercado).

5 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 10,1 (1H, s a), 9,02 (1H, s), 8,25 (1H, d), 8,22-8,20 (1H, m), 7,60 (1H, d), 7,51-7,43 (2H, m), 7,39 (1H, s), 6,61-6,60 (1H, m), 4,08-4,06 (4H, m), 3,90-3,88 (6H, m), 3,60-3,58 (4H, m), 2,72-2,70 (4H, m); EM (ESI+) 513 (MH+).

2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-ilmetil]-tieno[3,2-d]pirimidina (90).

Preparada a través de 2-Cloro-4-morfolin-4-il-6-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-ilmetil]-tieno[3,2-d]pirimidina, preparada a partir de 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina.

Preparación amina: a BOC-piperazina (4 g) en DCM (40 ml) se le añadió anhídrido trifluoroacético (6,06 ml) y

15 trietilamina (3,29 ml). Después de agitar durante una noche la mezcla de reacción se diluyó con DCM diluido, se lavó con una solución de bicarbonato sódico, se secó (MgSO4) y el disolvente se retiró al vacío para producir terc-butil éster del ácido 4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperazin-1-carboxílico (6,06 g).

A terc-butil éster del ácido 4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperazin-1-carboxílico (6,06 g) en THF seco (60 ml) se le añadió un complejo borano dimetil sulfuro (4,5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 2 h la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió cuidadosamente MeOH, seguido de agua. Los extractos orgánicos se extrajeron en acetato de etilo, se secaron (MgSO4) y el disolvente se retiró al vacío para producir terc-butil éster del ácido 4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazin-1-carboxílico (4,46 g). El tratamiento con HCl en DCM/MeOH produjo el compuesto deseado, que se aisló como la sal clorhidrato.

25 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,56 (4H, m), 2,69 (4H, m), 2,93 (2H, c), 3,79 (2H, s), 3,85 (4H, m), 4,02 (4H, m), 7,23 (1H, s), 7,44 (1H, d), 7,52 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,94 (1H, s).

2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-(4-tiazol-2-il-piperazin-1-ilmetil)-tieno[3,2-d]pirimidina (91).

Preparada a través de 2-Cloro-4-morfolin-4-il-6-(4-tiazol-2-il-piperazin-1-ilmetil)-tieno[3,2-d]pirimidina, preparada a partir de 1-tiazol-2-il-piperazina (disponible en el mercado). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 10,1 (1H, s a), 9,02 (1H, s), 8,25 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,51-7,49 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,20 (1H, d), 6,60 (1H, d), 4,08-4,06 (4H , m), 3,90-3,88 (6H, m), 3,55-3,50 (4H, m), 2,72-2,70 (4H, m); EM (ESI+) 519 (MH+).

35 2-(6-Fluoro-1H-indazol-4-il)-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina (92).

Preparada por tratamiento de 5-fluoro-2-metil-3-[6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-2-il] -fenilamina con nitrito de isoamilo en cloroformo y ácido acético. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 10,1 (1H, s a), 9,02 (1H, s), 8,10 (1H, dd), 7,39 (1H, s), 7,22 (1H, dd), 4,08-4,06 (4H, m), 3,90-3,88 (4H, m), 3,85 (2H, s), 2,70-2,50 (8H, m), 2,30 (3H, s); EM (ESI+) 468 (MH+).

2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-(4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1-ilmetil)-tieno[3,2-d]pirimidina (93).

Preparada a través de 2-Cloro-4-morfolin-4-il-6-(4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1-ilmetil)-tieno[3,2-d]pirimidina. La amina

45 se preparó como se describe para el compuesto 95. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,61 (m, 8H, 4 x CH2), 3,70 (s, 2H, CH2), 3,86 (s, 2H, CH2), 3,90-3,93 (m, 4H, 2 x CH2), 4,07-4,10 (m, 4H, 2 x CH2), 7,14-7,17 (m, H, ArH), 7,36 (s, H, ArH), 7,40 (d, H, ArH, J = 7,78 Hz), 7,49 (t, H, ArH, J = 7,77 Hz), 7,57 (d, H, ArH, J = 8 Hz), 7,64 (t, H, ArH, J = 7,64 Hz), 8,27 (d, H, ArH, J = 6,64 Hz), 8,56 (d, H, ArH, J = 4,83 Hz), 9,0 (s, H, ArH), 10,12 (s a, H, NH); EM (ESI+) 527,28 (MH+).

2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-(4-tiazol-2-ilmetil-piperazin-1-ilmetil)-tieno[3,2-d]pirimidina (94).

Preparada a través de 2-Cloro-4-morfolin-4-il-6-(4-tiazol-2-ilmetil-piperazin-1-ilmetil)-tieno[3,2-d]pirimidina, preparada a partir de 1-tiazol-2-ilmetil-piperazina. La amina se preparó como se describe para el compuesto 95 a continuación.

55 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 2,67 (m, 8H, 4 x CH2), 3,87 (s, 2H, CH2), 3,91-3,93 (m, 6H, 3 x CH2), 4,07-4,10 (m, 4H, 2 x CH2), 7,28 (d, H, ArH, J = 3,23 Hz), 7,37 (s, H, ArH), 7,49 (t, H, ArH, J = 7,73 Hz), 7,58 (d, H, ArH, J = 8,31 Hz), 7,70 (d, H, ArH, J = 3,32 Hz), 8,27 (d, H, ArH, J = 6,79 Hz), 9,0 (s, H, ArH), 10,1 (s a, H, NH).

2-(1H-Indazol-4-il)-6-[4-(5-metil-furan-2-ilmetil)-piperazin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina (95).

Preparada a través de 2-Cloro-6-[4-(5-metil-furan-2-ilmetil)-piperazin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina, preparada a partir de 1-(5-metil-furan-2-ilmetil)-piperazina.

Preparación amina: Una mezcla de 1-BOC-piperazina (1,63 g), 5-metil furfural (964 mg) y ácido acético (0,50 ml) se

65 agitó en 1,2-dicloroetano (10 ml) a temperatura ambiente. A esta se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (2,04 g) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó con salmuera,

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se secó (MgSO4) y el disolvente se retiró al vacío para liberar terc-butil éster del ácido 4-(5-metil-furan-2-ilmetil)-piperazin-1-carboxílico en forma de un aceite de color naranja. El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo el compuesto deseado, que se aisló como la sal clorhidrato. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 10,1 (1H, s a), 9,02 (1H, s), 8,28 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,51-7,48 (1H, m), 6,10 (1H, d),

5 5,88(1H, d), 4,08-4,06 (4H, m), 3,90-3,88(4H, m),3,83 (2H, s), 3,51 (2H, s), 2,70-2,50 (8H, m), 2,26 (3H, s); EM (ESI+) 530 (MH+).

Amida del ácido 1-[2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-4-carboxílico (96).

Preparado a través de la amida del ácido 1-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-piperidin-4carboxílico, preparado usando isonipecotamida (disponible en el mercado). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 1,52-1,74 (4H,m); 2,00-2,16 (3H, m); 2,90-2,98 (2H, m); 3,80-3,90 (6H, m); (4H, t, J = 4,7 Hz); 6,70 (1H, s); 7,20 (1H, s); 7,48 (2H, t, J = 7,7 Hz); 7,65 (1H, d, J = 8,2 Hz); 8,22(1H, d, J = 7,3 Hz), 8,88 (1H, s), 13,15 (1H, s); EM (ESI+) 478 (MH+).

15 2-(1H-Indazol-4-il)-6-[4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-piperazin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina (97).

Preparado a través de 2-cloro-6-[4-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-piperazin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d]pirimidina, preparada a partir de 1-(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-piperazina.

Preparación amina: una mezcla de bencilpiperazina, cloruro de metoxiacetilo y trietilamina se agitó en DCM durante 2 h para producir 1-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-metoxi-etanona siguiendo un tratamiento convencional.

A una solución de 1-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-metoxi-etanona (6,14 g) en THF seco (80 ml) a -10 ºC se le añadió

25 cloruro de circonio (5,76 g). Después de 30 minutos se añadió gota a gota bromuro de metil magnesio (solución 3,0 M en éter, 49,6 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 día, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con cloroformo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y el disolvente se retiró al vacío. El residuo resultante se purificó usando cromatografía ultrarrápida para producir 1-bencil-4(2-metoxi-1,1-dimetil-etil)-piperazina. La posterior hidrogenación de transferencia, usando formiato amónico y paladio al 10 % sobre carbono en MeOH, suministró el compuesto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,07 (s, 6H, 2 x CH3), 2,61 (m, 4H, 2 x CH2), 2,69 (m, 4H, 2 x CH2), 3,26 (s, 2H, CH2), 3,33 (s, 3H, CH3), 3,83 (s, 2H, CH2), 3,90-3,93 (m, 4H, 2 x CH2), 4,07-4,10 (m, 4H, 2 x CH2), 7,36 (s, H, ArH), 7,49 (t, H, ArH, J = 7,72 Hz), 7,57 (d, H, ArH, J = 8,25 Hz), 8,26 (d, H, ArH, J = 7,13 Hz), 9,0 (s, H, ArH), 10,1 (s a, H, NH); EM (ESI+) 522 (MH+).

35 2-(1H-Indazol-4-il)-6-[(3R.5S)-4-(2-metoxi-etil)-3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina (98).

Preparada a través de 2-Cloro-6-[(3R,5S)-4-(2-metoxi-etil)-3,5-dimetil-piperazin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidina, preparada a partir de (2R,6S)-1-(2-metoxi-etil)-2,6-dimetil-piperazina.

Preparación amina: a una solución de 2,6-dimetilpiperazina (predominantemente cis) (250 mg), terc-butanol (2,5 ml), hidróxido sódico (88 mg) y agua (0,5 ml) se le añadió una solución de di-terc-butil-dicarbonato (478 mg) en terc-butanol (0,5 ml). Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se

45 lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y el disolvente se retiró al vacío para producir terc-butil éster del ácido (3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1-carboxílico (400 mg).

Una mezcla de terc-butil éster del ácido (3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1-carboxílico (1,5 g), 2-bromoetil metil éter (1,32 ml) y carbonato potásico (1,06 g) se calentó a 120 ºC en DMF (15 ml) durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y el disolvente se retiró al vacío para liberar terc-butil éster del ácido (3R,5S)-4-(2-metoxi-etil)-3,5-dimetil-piperazin-1-carboxílico (1,4 g) después de cromatografía en columna.

La retirada del grupo BOC con HCl produjo el compuesto deseado, que se aisló como la sal clorhidrato.

55 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,01 (6H, d), 1,9 (2H, m), 2,61 (4H, m), 2,82 (2H, t), 3,27 (3H, s), 3,37 (2H, t), 3,71 (2H, s), 3,85 (4H, m), 4,02 (4H, m), 7,3 (1H, s), 7,43 (1H, t), 7,51 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,95 (1H, s), 10,10 (1H, m); EM (ESI+) 522,35 (MH+).

(2-Metoxi-etil)-metilamida del ácido 1-[2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin -4-carboxílico (99).

Preparado a través de (2-metoxi-etil)-metilamida del ácido 1-[2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-4-carboxílico, preparado a partir (2-metoxi-etil)-metilamida del ácido piperidin-4-carboxílico. La amina se preparó como se describe para el compuesto 100.

65 RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,71 (2H, m), 1,98 (2H, t), 2,18 (2H, m), 2,46-2,70 (1H, m); 2,99+3,12 (3H, s, 2 x rotámeros), 3,08 (2H, m); 3,34 (3H, s), 3,42-3,62(4H, m), 3,86 (2H, s), 3,95 (4H, m), 4,10 (4H, m), 7,36 (1H, s), 7,50

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Una mezcla de terc-butil éster del ácido 4-(2-metoxi-etilamino)-piperidin-1-carboxílico (525 mg), bromuro de ciclopropilmetilo (218 μl) y carbonato potásico (340 mg) se calentó a reflujo en MeCN durante 16 h. Después de enfriarse la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y el disolvente se retiró al vacío para producir terc-butil éster del ácido 4-[ciclopropilmetil-(2-metoxi-etil)-aminol-piperidin-1-carboxílico

5 (475 mg). La retirada del grupo BOC con HCl produjo el compuesto deseado, que se aisló como la sal clorhidrato. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): -0,01-0,01 (2H, m), 0,40-0,48 (2H, m), 1,45-1,60 (3H, m), 1,62-1,70 (2H, m), 1,97-2,04 (2H, m), 2,33 (2H, d), 2,52-2,61 (1H, m), 2,67 (2H, t), 2,92-3,00 (2H, m), 3,25 (3H, s), 3,34 (2H, t), 3,71 (2H, s), 3,82 (4H, t), 4,00 (4H, t), 7,22 (1H, s), 7,49 (1H, t), 7,48 (1H, d), 8,28 (1H, d), 8,90 (1H, s), 10,00 (1H, a); EM (ESI+) 562 (MH+).

10 6-[4-(1-Etil-1-metoximetil-propil)-piperazin-1-ilmetill-2-(1H-indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina (109).

Preparada a través de 2-Cloro-6-[4-(1-etil-1-metoximetil-propil)-piperazin-1-ilmetill-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidina, preparada a partir de 1-(1-etil-1-metoximetil-propil)-piperazina.

15 A una solución de 1-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-metoxi-etanona (2,60 g) en THF seco (30 ml) a -10 ºC se le añadió isopropóxido de titanio (3,22 ml), seguido de bromuro de etil magnesio (solución 1,0 M en THF, 22,05 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 días. Después de enfriarse la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con cloroformo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó usando cromatografía ultrarrápida para producir 1-bencil-4-(1-metoximetil-ciclopropil)-piperazina (452 mg) y

20 1-bencil-4-(1-etil-1-metoximetil-propil)-piperazina (248 mg). Las condiciones de hidrogenación de transferencia usando formiato amónico y Pd al 10 %/C en MeOH proporcionó el compuesto deseado. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 0,85 (6H, t), 1,58-1,33 (4H, m), 2,55-2,50 (4H, m), 2,75-2,70 (4H, m), 3,30 (5H, s), 3,85 (2H, s), 3,95-3,91 (4H,m), 4,12-4,09 (4H, m), 7,39 (1H, s), 7,51-7,49 (1H, m), 7,60 (1H, d), 8,30 (1H, d), 9,02 (1H,s), 10,2 (1H, s a); EM (ESI+) 550 (MH+).

25 2-(1H-Indazol-4-il)-6-[4-(1-metoximetil-ciclopropil)-piperazin-1-ilmetill-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina (110).

Preparada a través de 2-Cloro-6-[4-(1-metoximetil-ciclopropil)-piperazin-1-ilmetill-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina, preparada a partir de 1-(1-metoximetil-ciclopropil)-piperazina. La amina se preparó como se describió para el

30 compuesto 109. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 0,65-0,52 (4H,m), 2,55-2,50 (4H, m), 2,85-2,80 (4H, m), 3,32 (3H, s), 3,40 (2H, s), 3,85 (2H, s), 3,95-3,91 (4H, m), 4,12-4,09 (4H, m), 7,39 (1H, s), 7,51-7,49 (1H, m), 7,60 (1H, d), 8,30 (1H, d), 9,02 (1H, s), 10,2 (1H, s a); EM (ESI+) 520 (MH+).

35 111 {1-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-4-il}-(2-metoxi-etil)-(2,2,2-trifluoro -etil)-amina.

A través de [1-(2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-(2-metoxi-etil)-(2,2,2-trifluoro-etil) -amina, preparada a partir de (2-metoxi-etil)-piperidin-4-il-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina.

40 Preparación amina: 1-BOC-4-piperidinona (2,00 g) y 2-metoxietilamina (872 μl) se agitaron juntos en MeOH (20 ml) a temperatura ambiente durante una noche. Después se añadió en porciones borohidruro sódico (760 mg) y la mezcla de reacción se dejó en agitación adicionalmente a temperatura ambiente. Después de 16 h, el disolvente se retiró al vacío, el residuo se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y el disolvente se retiró al vacío. El

45 residuo se purificó usando cromatografía ultrarrápida para producir terc-butil éster del ácido 4-(2-metoxi-etilamino)-piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite incoloro (1,69 g).

A una solución de terc-butil éster del ácido 4-(2-metoxi-etilamino)-piperidin-1-carboxílico (500 mg) en DCM (5 ml) y trietilamina (540 μl) se le añadió trifluoroacético anhídrido (548 μl). La mezcla de reacción se agitó a temperatura

50 ambiente durante una noche, se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó usando cromatografía ultrarrápida para producir terc-butil éster del ácido 4-[(2-metoxi-etil)-(2,2,2-trifluoro-acetil)-amino1-piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite (685 mg).

A una solución de terc-butil éster del ácido 4-[(2-metoxi-etil)-(2,2,2-trifluoro-acetil)-amino1-piperidin-1-carboxílico

55 (685 mg) en THF seco (7 ml) se le añadió un complejo de borano metil sulfuro (405 ul) a 0 ºC en atmósfera inerte. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h, y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se inactive con MeOH, se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó usando cromatografía ultrarrápida para producir terc-butil éster del ácido 4-[(2-metoxi-etil)-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino1-piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite (635 mg). El tratamiento de

60 este compuesto con HCl en DCM/MeOH suministró la amina deseada, aislada como la sal clorhidrato. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,55-1,64 (2H, m), 1,76-1,82 (2H, m), 2,12-2,18 (2H, m), 2,58-2,62 (1H, m), 2,86 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,03-3,08 (2H, m), 3,20 (2H, c, J = 9,4 Hz), 3,33 (3H, s), 3,45 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,84 (2H, s), 4,00 (4H, t, J = 5,1 Hz), 7,22 (1H, s), 7,49 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,28 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,90 (1H, s), 10,00 (1H, a); EM (ESI+) 590 (MH+).

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enfrió a -78 ºC. Después se añadió 1-BOC-4-piperidona (713 mg) y la mezcla de reacción se elevó a 0 ºC durante 20 min. La mezcla de reacción se agitó durante una noche y después se inactivó con agua. Los extractos orgánicos se extrajeron en acetato de etilo, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío para dar el producto en bruto. El residuo se purificó usando cromatografía ultrarrápida para producir terc-butil éster del ácido

5 4-hidroxi-4-piridin-2-ilmetil-piperidin-1-carboxílico (290 mg). El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo la amina deseada, que se aisló como la sal clorhidrato. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,55-1,75 (4H, m), 2,55-2,61 (2H, m), 2,68-2,72 (2H, m), 2,91 (2H, s), 3,88 (2H, s), 3,91-3,94 (4H, m), 4,05-4,10 (4H, m), 5,80 (1H, s), 7,05-7,11 (2H, m), 7,37 (1H, s), 7,46-7,51 (1H, s), 7,55-7,62 (2H, m), 8,29 (1H, d), 8,50 (1H, d), 9,03 (1H, s), 10,10 (1H, s a); EM (ESI+) 542 (MH+).

135 {1-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tienor3,2-dlpirimidin-6-ilmetill-piperidin-4-il}-isopropil-(2-metoxi-etil)-amina.

A través de [1-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-isopropil-(2-metoxi-etil)-amina, preparada a partir de isopropil-(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il-amina.

15 Preparación amina: Una mezcla de terc-butil éster del ácido 4-(2-metoxi-etilamino)-piperidin-1-carboxílico (véase preparación de 121) (300 mg) y 2-bromopropano (1,20 ml) en MeCN (3 ml) con carbonato potásico (192 mg) se calentó a 60 ºC en un tubo cerrado herméticamente durante 7 días. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó usando cromatografía ultrarrápida para producir terc-butil éster del ácido 4-[isopropil-(2-metoxi-etil) -amino]-piperidin-1-carboxílico en forma de un aceite (131 mg). El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH y el lavado básico con bicarbonato sódico acuoso produjo la amina deseada. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,03 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,62-1,72 (4H, m), 2,08-2,14 (2H, m), 2,52-2,60 (1H, m), 2,69 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,03-3,12 (4H, m), 3,33 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,35 (3H, s), 3,82 (2H, s), 3,92 (4H, t, J = 4,5 Hz), 4,05 (4H, t,

25 J = 4,5 Hz), 7,35 (1H, s), 7,51 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,59 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,29 (1H, d, J = 6,6 Hz), 9,03 (1H, s), 10,10 (1H, a); EM (ESI+) 550 (MH+).

136 2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-[4-(piridin-2-iloxi)-piperidin-1-ilmetil]-tieno[3,2-d]pirimidina.

A través de 2-cloro-4-morfolin-4-il-6-[4-(piridin-2-iloxi)-piperidin-1-ilmetil]-tieno[3,2-d]pirimidina, preparada a partir de 2-(piperidin-4-iloxi)-piridina.

Preparación amina: Una mezcla de 1-bencil-piperidin-4-ol (1 g), 2-cloropiridina (0,5 ml), 18-corona-6 (72 mg) y KOH (290 mg) se calentó a reflujo en tolueno seco. Después de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo

35 con DCM, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío, después se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar terc-butil éster del ácido 4-(piridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (789 mg). El tratamiento de este compuesto con hidrógeno, paladio al 10 % sobre carbono y formiato amónico en MeOH produjo la amina deseada. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 1,88-1,90 (m, 2H, 2 x CH), 2,04-2,08 (m, 2H, 2 x CH), 3,48-2,52 (m, 2H, 2 x CH), 2,85-2,90 (m, 2H, 2 x CH), 3,88 (s, 2H, CH2), 3,91-3,93 (m, 4H, 2 x CH2), 4,08-4,11 (m, 4H, 2 x CH2), 5,10-5,18 (m, H, CH), 6,71 (d, H, ArH, J = 8,34 Hz), 6,82 (t, H, ArH, J = 6,11 Hz), 7,37 (s, H, ArH), 7,47-7,58 (m, 3H, 3 x ArH), 8,12 (d, H, ArH, J = 5,01 Hz), 8,27 (d, H, ArH, J = 6,8 Hz), 9,01 (s, H, ArH), 10,09 (s a, H, NH); EM (ESI+) 528,31 (MH+).

137 N-{1-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-4-il}-N-(2-metoxi-etil)-metanosulfonamida.

45 A través de N-[1-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-N-(2-metoxi-etil)-metanosulfonamida, preparada a partir de N-(2-metoxi-etil)-N-piperidin-4-il-metanosulfonamida.

Preparación amina: A una solución de terc-butil éster del ácido 4-(2-metoxietilamina)-piperidin-1-carboxílico (véase preparación de 121) (0,50 g) en DCM (10 ml) se le añadió trietilamina (0,30 ml) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,16 ml). Después de agitar durante 4 h la mezcla de reacción después se diluyó con DCM, se lavó con una solución de bicarbonato sódico, se secó (MgSO4) y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir terc-butil éster del ácido 4-[metanosulfonil-(2-metoxietil)-amino]-piperidin-1-carboxílico (0,474 g). El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo la amina deseada, que se aisló como la

55 sal clorhidrato. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,78 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,21 (2H, t, J = 10,9 Hz), 2,90 (3H, s), 3,07 (2H, d a, J = 11,6 Hz), 3,38 (5H, m), 3,54 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,68 (1H, m), 8,83 (2H, s), 3,94 (4H, m), 4,10 (4H, m), 7,38 (1H, s), 7,50 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,29 (1H, d, J = 7,1 Hz), 9,02 (1H, s), 10,10(1H, s a); EM (ESI+) 586 (MH+).

138 2-{-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tienor3,2-dlpirimidin-6-ilmetill-piperidin-4-il}-propan-2-ol

A través de 2-[1-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-propan-2-ol, preparado a partir de 2-piperidin-4-il-propan-2-ol.

65 Preparación amina: A una solución de éster etílico del ácido piperidin-4-carboxílico (3,0 g) agitada en MeCN seco (30 ml) se le añadió carbonato potásico (2,90 g) seguido de bromuro de bencilo (2,5 ml). La mezcla se calentó a 78 ºC.

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s); EM (ESI+) 543 (MH+).

150 2-(1H-Indazol-4-il)-6-[4-(2-metoxi-etil)-piperidin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina.

5 A través de 2-cloro-6-[4-(2-metoxi-etil)-piperidin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina, preparada a partir de 4-(2-metoxi-etil)-piperidina.

Preparación amina: A una solución de 4-piperidina etanol (540 mg) en MeCN (8 ml) se le añadió trietilamina (0,70 ml) seguido de dicarbonato de terc-butilo (1,00 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 h y se repartió entre ácido clorhídrico 0,5 M y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y el disolvente se evaporó para dar terc-butil éster del ácido 4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-1-carboxílico (897 mg). Este se disolvió en THF (14 ml) y se añadió hidruro sódico (172 mg; dispersión al 60 % en aceite mineral) a 0 °C. Después de 30 min se añadió yodometano (0,97 ml) y la mezcla se agitó durante 22 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera y se secó (MgSO4). El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar

15 terc-butil éster del ácido 4-(2-metoxi-etil)-piperidin-1-carboxílico (724 mg). A una solución de terc-butil éster del ácido 4-(2-metoxi-etil)-piperidin-1-carboxílico (284 mg) en DCM (5 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 2 M en éter dietílico (5,0 ml) y la mezcla se agitó durante 21 h. El disolvente se evaporó para dar la amina deseada en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,45-1,25 (m, 5H), 1,71 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,42 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,92 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 4,09 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 7,36 (s, 1H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 9,02 (s, 1H), 10,05 (s a, 1H); EM (ESI+) 493,27 (MH+).

151 2-(1H-Indazol-4-il)-6-(4-metanosulfonil-piperidin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina.

25 A través de 2-cloro-6-(4-metanosulfonil-piperidin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina, preparada a partir de 4-metanosulfonil-piperidina.

Preparación amina: Una mezcla de terc-butil éster del ácido 4-metanosulfoniloxi-piperidin-1-carboxílico (1,015 g), tiometóxido sódico (635 mg) se calentó a 80 ºC en DMF (10 ml). Después de 4 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío y después se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar terc-butil éster del ácido 4-metilsulfanil-piperidin-1-carboxílico (600 mg). A una solución de terc-butil éster del ácido 4-metilsulfanil-piperidin-1-carboxílico (600 mg) en cloroformo (15 ml) se le añadió mCPBA (1,46 g). Después de agitar durante 2 días, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con una solución de bicarbonato sódico, se secó (MgSO4) y el disolvente se retiró al vacío para producir terc-butil éster del ácido

35 4-metanosulfonil-piperidin-1-carboxílico (505 mg) en forma de un sólido de color blanco. El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo la amina deseada, aislada como la sal clorhidrato. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,90-2,05 (2H, m), 2,10-2,18 (4H, m), 2,90 (3H, s), 2,91-2,94 (1H, m), 3,21 (2H, d), 3,88 (2H, s), 3,91-3,93 (4H, m), 4,10-4,12 (4H, m), 7,40 (1H, s), 7,48-7,52 (1H, m), 7,58 (1H, d), 8,25 (1H, d), 9,05 (1H, s), 10,25 (s a, 1H); EM (ESI+) 513 (MH+).

152 {1-[2-(1H-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-4-il}-(3-metanosulfonil-propil)-metil -amina.

A través de [1-(2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil)-piperidin-4-il]-(3-metanosulfonil-propil)-metilamina, 45 preparada a partir de (3-metanosulfonil-propil)-metil-piperidin-4-il-amina.

Preparación amina: Se preparó 3-metilsulfanil-propil éster del ácido tolueno-4-sulfónico se preparó a partir de 3-(metiltio)-1-propanol usando condiciones estándar. El tratamiento con mCPBA en DCM produjo 3-metanosulfonil-propil éster del ácido tolueno-4-sulfónico. Una mezcla de terc-butil éster del ácido 4-metilamino-piperidin-1-carboxílico y 3-metanosulfonil-propil éster del ácido tolueno-4-sulfónico se calentó en MeCN en presencia de carbonato potásico para producir terc-butil éster del ácido 4-[(3-metanosulfonil-propil)-metil-amino1-piperidin-1-carboxílico. El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo la amina deseada, aislada como la sal clorhidrato. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 1,50-1,70 (m, 4H, 2 x CH2), 1,90-1,97 (m, 2H, CH2), 2,00-2,05 (m, 2H, CH2), 2,21 (s, 3H,

55 CH3), 2,38 (m, H, CH), 2,55 (m, 2H, CH2), 2,74 (s, 3H, CH2), 2,96-3,04 (m, 4H, 2 x CH2), 3,75 (s, 2H, CH2), 3,83-3,89 (m, 4H, 2 x CH2), 4,00-4,02 (m, 4H, 2 x CH2), 7,28 (s, H, CH), 7,41 (t, H, ArH, J = 7,74 Hz), 7,50 (d, H, ArH, J = 8,24 Hz), 8,18 (d, H, ArH, J = 7,05 Hz), 8,93 (s, H, ArH); EM (ESI+) 584,39 (MH+).

153 2-(1H-Indazol-4-il)-6-[4-(3-metoxi-propano-1-sulfonil)-piperidin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina.

A través de 2-cloro-6-[4-(3-metoxi-propano-1-sulfonil)-piperidin-1-ilmetil]-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina, preparada a partir de 4-(3-metoxi-propano-1-sulfonil)-piperidina.

Preparación amina: Una mezcla de terc-butil éster del ácido 4-metanosulfoniloxi-piperidin-1-carboxílico (2,82 g) y

65 tioacetato potásico (2,31 g) se calentó a 60 ºC en DMF (10 ml). Después de 4 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío y después se purificó por

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Claims

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