MX2008015908A - Tienopirimidinas utiles como moduladores de canales de iones. - Google Patents

Tienopirimidinas utiles como moduladores de canales de iones.

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MX2008015908A
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Paul Krenitsky
Dean Wilson
Andreas Termin
Lev T D Fanning
Yulian Zhang
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de utilidad como inhibidores de canales iónicos. La invención también provee composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y métodos de uso de las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos.

Description

TIENOPIRIMIDINAS UTILES COMO MODULADORES DE CANALES DE IONES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de canales iónicos. La invención también proporciona composiciones aceptables para uso farmacéutico que comprenden los compuestos de la invención y métodos de uso de las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos. l ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los canales de Na son fundamentales para la generación de potenciales de acción en todas las células excitables tales como las neuronas y miocitos. Desempeñan papeles clave en el tejido excitable, que incluye el cerebro, los músculos lisos del tracto gastrointestinal, músculo esquelético, el sistema nervioso periférico, la médula espinal y las vías respiratorias. Como tales, desempeñan papeles clave en una variedad de estados de enfermedad tales como la epilepsia (ver Moulard, B. y D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91)), dolor (ver Waxman, S. G., S. Dib-Hajj, et al. (1999) "Sodium channels and pain" Proc Nati Acad Sci U S A 96(14): 7635-9 y Waxman, S. G., T. R. Cummins, et al. (2000) "Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain: a review" J Rehabil Res Dev 37(5): 517-28), miotonia (ver Meóla, Ref.: 198937 G. y V. Sansone (2000) "Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies" Neurol Sci 21(5): S953-61 y Mankodi, A . y C. A. Thornton (2002) "Myotonic syndromes" Curr Opin Neurol 15(5): 545-52), ataxia (ver Meisler, M. H . , J. A. Kearney, et al. (2002) "Mutations of voltage-gated sodium channels in trastornos del movimiento and epilepsy" Novartes Found Symp 241: 72-81), esclerosis múltiple (ver Black, J. A., S. Dib-Hajj, et al. (2000) "Sensory neuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with esclerosis múltiple" Proc Nati Acad Sci U S A 97(21): 11598-602, y Renganathan, M. , M. Gelderblom, et al. (2003) "Expression of Na (v) 1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells" Brain Res 959(2): 235-42), intestino irritable (ver Su, X., R. E. Wachtel, et al. (1999) "Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia" Am J Physiol 277(6 Pt 1): G1180-8, y Laird, J. M. , V. Souslova, et al. (2002) "Déficits in dolor visceral and referred hyperalgesia in Navl.8 (SNS/PN3) - nuil mice" J Neurosci 22(19): 8352-6), incontinencia urinaria y dolor visceral (ver Yoshimura, N., S. Seki, et al. (2001) "The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na (v) 1.8 (PN3/SNS) in a rat model of dolor visceral" J Neurosci 21(21): 8690-6), como asi también en una gama de disfunciones psiquiátricas tales como as ansiedad y depresión (ver Hurley, S. C. (2002) "Lamotrigine update and its use in mood disorders" Ann Pharmacother 36(5): 860-73). Los canales de Na regulados por voltaje comprenden una familia de genes que consiste en 9 subtipos diferentes (NaVl .1-NaVl .9) . Como se muestra en la siguiente Tabla A, estos subtipos muestran localización especifica de tejido y diferencias funcionales (ver Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94). Tres miembros de la familia de genes (NaVl.8, 1.9, 1.5) son resistentes al bloqueo por parte del conocido bloqueador de canales de Na TTX, demostrando especificidad de subtipo dentro de esta familia de genes. El análisis mutacional ha identificado al glutamato 387 como un residuo critico para la unión de TTX (ver Noda, . , H. Suzuki, et al. (1989) "A single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel II" FEBS Lett 259(1): 213-6) . Tabla A (Abreviaturas: SNC = sistema nervioso central, SNP = sistema nervioso periférico, GRD = ganglio de la raíz dorsal, TG = ganglio trigémino) : Isoforraa Tejido IC50 de TTX Indicaciones Na NaVl .1 SNC, SNP soma de ???? Dolor, Epilepsia, neuronas neurodegeneración NaVl.2 SNC, elevado en ???? Neurodegeneración axones Epilepsia NaV1.3 SNC, 15nM Dolor embrionario, nervios lesionados NaVl.4 Músculo 25nM Miotonia esquelético NaVl .5 Corazón 2µ? Arritmia, QT largo NaVl .6 SNC muy 6nM Dolor, trastornos del extendido, movimiento muy abundante NaV1.7 SNP, GRD, 25nM Dolor, trastornos terminales neuroendocrinos neuro-endocrinas NaVl .8 SNP, pequeñas >50µ? Dolor neuronas en GRD & GT NaVl .9 SNP, pequeñas ?µ? Dolor neuronas en GRD & GT En general, los canales de sodio regulados por voltaje (NaVs) son responsables de iniciar la rápida carrera ascendente de los potenciales de acción en el tejido excitable del sistema nervioso, que transmiten las señales eléctricas que componen y codifican las sensaciones normales y de dolor aberrante. Los antagonistas de los canales NaV pueden atenuar estas señales de dolor y son útiles para tratar una variedad de afecciones dolorosas, que incluyen, pero sin limitación, dolor agudo, crónico, inflamatorio y neuropático. Se ha demostrado que antagonistas de NaV conocidos, tales como TTX, lidocaina (ver Mao, J. y L. L. Chen (2000) "Systemic lidocaine for neuropathic pain relief" Pain 87(1): 7-17.) bupivacaina, fenitoina (ver Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Pain 6 (Suppl A): 61-8), lamotrigina (ver Rozen, T. D. (2001) "Antiepileptic drugs in the management of cluster headache and neuralgia del trigémino" Headache 41 Suppl 1: S25-32 y Jensen, T. S. (2.002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Pain 6 (Suppl A): 61-8.), y carbamazepina (ver Backonja, M. M. (2002) "Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain" Neurology 59(5 Suppl 2): S14-7), son útiles en la atenuación del dolor en modelos humanos y animales. La hiperalgesia (sensibilidad extrema a algo doloroso) que se desarrolla en presencia de lesión o inflamación de un tejido refleja, al menos en parte, un aumento en la excitabilidad de las neuronas aferentes primarias de alto umbral que inervan el sitio de la lesión. La activación de los canales de sodio sensibles al voltaje es critica para la generación y propagación de potenciales de acción neuronales. Existe un conjunto creciente de evidencias que indican que la modulación de las corrientes de NaV es un mecanismo endógeno utilizado para controlar la excitabilidad neuronal (ver Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94.). Se encuentran varios canales de sodio regulados por voltaje cinética y farmacológicamente distintos en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal (GRD) . La corriente resistente a TTX es insensible a concentraciones micromolares de tetrodotoxina, y exhibe una lenta cinética de activación e inactivación y un umbral de activación más despolarizado cuando se compara con otros canales de sodio regulados por voltaje. Las corrientes de sodio resistentes a TTX se restringen fundamentalmente a una subpoblación de neuronas sensoriales que probablemente están involucradas en la nocicepción. Específicamente, las corrientes de sodio resistentes a TTX se expresan casi exclusivamente en neuronas que tienen un diámetro de cuerpo celular pequeño; y originan axones de conducción lenta de pequeño diámetro y que son sensibles a la capsaicina. Una gran masa de evidencia experimental demuestra que los canales de sodio resistentes a TTX se expresan sobre fibras C y son importantes en la transmisión de información nociceptiva a la médula espinal. La administración intratecal de desoxi- oligonucleótidos antisentido que se dirigen a una única región del canal de sodio resistente a TTX (NaV1.8) produjo una significativa reducción en la hiperalgesia inducida por PGE2 (ver Khasar, S. G., M. S. Gold, et al. (1998) "A tetrodotoxin-resistant sodium current mediates inflammatory pain in the rat" Neurosci Lett 256(1): 17-20). Más recientemente, una línea de ratón deficitaria fue generada por Wood y colegas,1! que carece de NaVl .8 funcional. La mutación tiene un efecto analgésico en ensayos que evalúan la respuesta del animal al agente inflamatorio carragenano (ver Akopian, A. N., V. Souslova, et al. (1999) "The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways" Nat Neurosci 2(6): 541-8.). Además, se observaron déficit tanto en mecano- como en termo-recepción en estos animales. La analgesia evidenciada por los mutantes carentes de Navl.8 es consistente con observaciones acerca del papel de las corrientes resistentes a TTX en la nocicepción. Todos los experimentos inmunohistoquímicos, de hibridación in situ y de electrofisiologia in vitro han demostrado que el canal de sodio NaVl.8 está localizado selectivamente en las pequeñas neuronas sensoriales del ganglio de la raíz dorsal y el ganglio trigeminal (ver Akopian, A. N., L. Sivilotti, et al. (1996) "A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons" Nature 379(6562): 257-62.). El papel fundamental de estas neuronas es la detección y transmisión de estímulos nociceptivos . La evidencia antisentido e inmunohistoquímica también sostiene un papel para NaVl .8 en el dolor neuropático (ver Lai, J., M. S. Gold, et al. (2002) "Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaVl.8" Pain 95(1-2): 143-52, y Lai, J., J. C. Hunter, et al. (2000) "Blockade of neuropathic pain by antisense targeting of tetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons" Methods Enzymol 314: 201-13.). La proteína NaV1.8 es regulada por aumento a lo largo de las fibras C no lesionadas adyacentes a la lesión del nervio. El tratamiento antisentido previene la redistribución de NaVl.8 a lo largo del nervio y revierte el dolor neuropático. Tomados en conjunto, los datos de carencia de gen y gen antisentido sostienen un papel para NaVl .8 en la detección y transmisión del dolor inflamatorio y neuropático. En estados de dolor neuropático hay una remodelación de la distribución y subtipos de canales de Na. En el nervio lesionado, la expresión de NaVl .8 y NaVl .9 está notoriamente reducida mientras que la expresión de la subunidad NaVl.3 sensible a TTX es regulada por aumento de 5 a 10 veces (ver Dib-Hajj, S. D., J. Fjell, et al. (1999) "Plasticity of sodium channel expression in DRG neurons in the chronic constriction injury model of neuropathic pain." Pain 83(3): 591-600.) El paso del tiempo del aumento en NaVl .3 va en paralelo con la aparición de alodinia en modelos animales posteriores a una lesión nerviosa. La biofísica del canal NaVl .3 es distintiva en el sentido que evidencia una muy rápida reactivación después de la inactivación luego de un potencial de acción. Esto permite velocidades sostenidas de elevada descarga como se observa a menudo en el nervio lesionado (ver Cummins, T.
R . , F. Aglieco, et al. (2001) "Navl.3 sodium channels: rapid repriming and slow closed-state inactivation display quantitative differences after expression in a mammalian cell line and in spinal sensory neurons" J Neurosci 21(16): 5952-61.)· NaVl .3 se expresa en los sistemas central y periférico del hombre. NaVl .9 es similar a NaVl .8 ya que se localiza selectivamente en pequeñas neuronas sensoriales del ganglio de la raíz dorsal y el ganglio trigeminal (ver Fang, X., L. Djouhri, et al. (2002). "The presence and role of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na (v) 1.9 (NaN) in nociceptive primary afferent neurons". J Neurosci 22(17): 7425-33.). Tiene una baja velocidad de inactivación y una dependencia de voltaje desplazado a la izquierda para la activación (ver Dib-Hajj, S., J. A. Black, et al. (2002) "NaN/Navl.9: a sodium channel with unique properties" Trends Neurosci 25(5): 253-9.). Estas dos propiedades biofísicas le permiten a NaVl .9 desempeñar un papel en el establecimiento del potencial de membrana en reposo de las neuronas nociceptivas . El potencial de membrana en reposo de células que expresan NaVl.9 está en el rango de -55 a -50 mV comparado con los -65 mV para la mayor parte de las otras neuronas periféricas y centrales. Esta persistente despolarización se debe en gran parte a la activación sostenida de bajo nivel de los canales NaVl.9. Esta despolarización permite que las neuronas alcancen más fácilmente el umbral para descargar potenciales de acción en respuesta a estímulos nociceptivos . Los compuestos que bloquean el canal NaVl .9 pueden desempeñar un papel importante en el establecimiento del punto de ajuste para la detección de los estímulos dolorosos. En estados de dolor crónico, el nervio y la terminación nerviosa pueden inflamarse y tornarse hipersensibles, exhibiendo descarga de potenciales de acción de alta frecuencia con leve estimulación o aun sin ella. Estas inflamaciones patológicas de los nervios se denominan neuromas y los canales de Na primarios expresados en ellos son NaVl .8 y NaVl .7 (ver Kretschmer, T., L. T. Happel, et al. (2002) "Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels in painful human neuroma- evidence from immunocytochemistry" Acta Neurochir ( ien) 144(8): 803-10; discussion 810.). NaVl.6 y NaVl .7 también se expresan en neuronas del ganglio de la raíz dorsal y contribuyen al pequeño componente sensible a TTX observado en estas células. NaVl.7 en particular puede por lo tanto ser un blanco potencial del dolor además de su papel en la excitabilidad neuroendocrina (ver Klugbauer, N., L. Lacinova, et al. (1995) "Structure and functional expression of a new member of the tetrodotoxin- sensitive voltage-activated sodium channel family from human neuroendocrine cells" Embo J 14(6): 1084-90) . NaVl .1 (ver Sugawara, T., E. Mazaki-Miyazaki , et al. (2001) "Navl.l mutations cause febrile seizures associated with afebrile partial seizures". Neurology 57(4): 703-5.) y NaV1.2 (ver Sugawara, T . , Y . Tsurubuchi, et al. (2001) "A missense mutation of the Na+ channel alpha II subunit gene Na (v) 1.2 in a patient with febrile and afebrile seizures causes channel dysfunction" Proc Nati Acad Sci U S A 98(11): 6384-9) se han vinculado a afecciones epilépticas que incluyen convulsiones febriles. Existen más de 9 mutaciones genéticas en NaVl .1 asociadas con convulsiones febriles (ver Meisler, M. H., J. A. Kearney, et al. (2002) "Mutations of voltage-gated sodium channels in trastornos del movimiento and epilepsy" Novartes Found Symp 241: 72-81) . Se han desarrollado antagonistas para NaVl .5 y se han utilizado para tratar arritmias cardiacas. Un defecto genético en NaVl .5 que produce un componente no desactivante mayor para la corriente se ha vinculado al intervalo QT largo en el hombre y el anestésico local mexilitina disponible por via oral se ha utilizado para tratar esta afección (ver ang, D. W., K. Yazawa, et al. (1997) "Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels." J Clin Invest 99(7): 1714-20) . Varios bloqueadores de canales de Na se emplean actualmente o se están ensayando en la clínica para tratar la epilepsia (ver oulard, B. y D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91.); dolor agudo (ver Wiffen, P., S. Collins, et al. (2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" Cochrane Datábase Syst Rev 3), chronic (ver Wiffen, P., S. Collins, et al. (2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" Cochrane Datábase Syst Rev 3, y Guay, D. R. (2001) "Adjunctive agents in the management of chronic pain" Pharmacotherapy 21(9): 1070-81), inflamatorio (ver Gold, M. S. (1999) "Tetrodotoxin-resistant Na+ currents and inflammatory hyperalgesia. " Proc Nati Acad Sci U S A 96(14): 7645-9), y neuropático (ver Strichartz, G. R. , Z. Zhou, et al. (2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain" Novartes Found Symp 241: 189-201, y Sandner-Kiesling, A., G. Rumpold Seitlinger, et al. (2002) "Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia after nerve section" Acta Anaesthesiol Scand 46(10): 1261-4); arritmias cardiacas (ver An, R. H., R. Bangalore, et al. (1996) "Lidocaine block of LQT-3 mutant human Na+ channels" Circ Res 79(1): 103-8, y Wang, D. W., K. Yazawa, et al. (1997) " Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels" J Clin Invest 99(7): 1714-20); neuroprotección (ver Taylor, C. P. and L. S. Narasimhan (1997) "Sodium channels and therapy of central nervous system diseases" Adv Pharmacol 39: 47-98) y como anestésicos (ver Strichartz, G. R. , Z. Zhou, et al. (2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain." Novartes Found Symp 241: 189-201). Diversos modelos animales con significación clínica se han desarrollado para el estudio de los moduladores de canales de sodio para numerosas indicaciones de dolor diferentes. Por ejemplo, dolor crónico maligno, véase Kohase, H., et al., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48 ( 3 ) : 382-3 ; dolor de cáncer de fémur (véase, Kohase, H., et al., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48 ( 3 ) : 382-3 ) ; dolor de huesos crónico no maligno (véase, Ciocon, J. O. et al., J Am Geriatr Soc. 1994; 42 ( 6) : 593-6) ; artritis reumatoidea (véase, Calvino, B. et al., Behav Brain Res. 1987; 24 ( 1 ): 11-29) ; osteoartritis (véase, Guzman, R. E . , et al., Toxicol Pathol. 2003; 31 ( 6) : 619-24 ) ; estenosis espinal (véase, Takenobu, Y. et al., J Neurosci Methods. 2001; 104 ( 2 ) : 191-8 ) ; dolor neuropático de espalda inferior (véase, Hiñes, R., et al., Pain Med. 2002; 3(4):361-5; Massie, J. B., et al., J Neurosci Methods. 2004; 137 (2 ): 283-9; dolor neuropático de espalda inferior (véase, Hiñes, R. , et al., Pain Med. 2002; 3(4):361-5; Massie, J. B., et al., J Neurosci Methods. 2004; 137 (2 ): 283-9) ; síndrome de dolor miofacial (véase, Dalpiaz & Dodds, J Pain Palliat Care Pharmacother . 2002; 16 (1) : 99-104; Sluka KA et al., Muscle Nerve. 2001; 24 (1) : 37-46) ; fibromialgia .(véase, Bennet & Tai, Int J Clin Pharmacol Res. 1995; 15 (3) : 115-9) ; dolor de la articulación temporomandibular (véase, Ime H, Ren K, Brain Res Mol Brain Res. 1999; 67 ( 1 ): 87-97 ) ; dolor visceral crónico, que incluye dolor abdominal (véase, Al-Chaer, E. D., et al., Gastroenterology. 2000; 119 (5) : 1276-85) ; dolor pélvico/perineal (véase, Wesselmann et al., Neurosci Lett. 1998; 246 (2) : 73-6) ; pancreático (véase, Vera-Portocarrero, L. B., et al., Anesthesiology . 2003; 98 (2 ) : 474-84 ) ; dolor por SU (véase, Verne, G. N . , et al., Pain. 2003; 105 ( 1-2 ) : 223-30 ; La JH et al., World Gastroenterol . 2003; 9 ( 12 ) : 2791-5 ) ; cefalea crónica (véase, Willimas & Stark, Cephalalgia. 2003; 23 ( 10 ) : 963-71 ) ; migraña (véase, Yamamura, H., et al., J Neurophysiol. 1999; 81 (2) : 479-93) ; cefalea tensional, que incluye cefaleas en racimo (véase, Costa, A., et al., Cephalalgia. 2000; 20 (2) : 85-91) ; dolor neuropático crónico, que incluye neuralgia post-herpética (véase, Attal, N., et al., Neurology. 2004; 62 (2 ) : 218-25; Kim & Chung 1992, Pain 50:355) ; neuropatía diabética (véase, Beidoun A et al., Clin J Pain. 2004; 20(3) :174-8; Courteix, C, et al., Pain. 1993; 53(1) : 81-8) ; neuropatía asociada con VIH (véase, Portegies & Rosenberg, Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145 (15) : 731-5; Joseph EK et al., Pain. 2004; 107 ( 1-2 ) : 147-58 ; Oh, S. B., et al., J Neurosci. 2001; 21 ( 14 ) : 5027-35 ) ; neuralgia trigeminal (véase, Sato, J., et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2004; 97(1) : 18-22; Imamura Y et al., Exp Brain Res. 1997; 116 (1) : 97-103) ; neuropatía dental de Charcot-Marie (véase, Sereda, M . , et al., Neuron. 1996; 16 ( 5 ) : 10 9-60 ) ; neuropatías sensoriales hereditarias (véase, Lee, . J., et al., Hum Mol Genet. 2003; 12 (15) : 1917-25) ; lesión de nervios periféricos (véase, Attal, . , et al., Neurology. 2004; 62 (2) : 218-25; Kim & Chung 1992, Pain 50:355; Bennett & Xie, 1988, Pain 33:87; Decostered, I. & Woolf, C. J. , 2000, Pain 87:149; Shir, Y. & Seltzer, Z. 1990; Neurosci Lett 115: 62 ) ; neuromas dolorosos (véase, Nahabedian & Johnson, Ann Plast Surg. 2001; 4 6 ( 1 ): 15-22 ; Devor & Raber, Behav Neural Biol. 1983; 37 (2) : 276-83) ; descargas proximales y distales ectópicas (véase, Liu, X. et al., Brain Res. 2001; 900 (1) : 119-27 ) ; radiculopatia (véase, Devers & Galer, (véase, Clin J Pain. 2000; 16(3):205-8; Hayashi N et al., Spine. 1998; 23(8) :877-85); dolor neuropático inducido por quimioterapia (véase, Aley, K. O., et al., Neuroscience . 1996; 73 ( 1 ): 259-65 ) ; dolor neuropático inducido por radioterapia; dolor post-mastectomia (véase, Devers & Galer, Clin J Pain. 2000; 16 (3) : 205-8 ) ; dolor central (Cahana, A., et al., Anesth Analg. 2004; 98(6): 1581-4), dolor por lesión en médula espinal (véase, Hains, B. C, et al., Exp Neurol. 2000; 164 (2 ): 26-37 ) ; dolor postapoplejía; dolor talámico (véase, LaBuda, C. J. , et al., Neurosci Lett. 2000; 290 (1) : 79-83) ; síndrome de dolor complejo regional (véase, Wallace, M. S., et al., Anesthesiology . 2000; 92(l):75-83; Xantos D et al., J Pain. 2004; 5(3 Suppl 2):S1); dolor fantasma (véase, Weber, W. E., Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145 (17) : 813-7; Levitt & Heyback, Pain. 1981; 10(1) : 67-73); dolor intratable (véase, Yokoyama, M . , et al., Can J Anaesth. 2002; 9 ( 8 ) : 810-3) ; dolor agudo, dolor agudo postoperatorio (véase, Koppert, W., et al., Anesth Analg. 2004; 98 (4) : 1050-5; Brennan, T. J. , et al., Pain. 1996; 64(3) :493-501) ; dolor musculoesquelético agudo; dolor articular (véase, Gotoh, S., et al., Ann Rheum Dis. 1993; 52 ( 11) : 817-22 ) ; dolor mecánico de espalda inferior (véase, Kehl, L. J., et al., Pain. 2000; 85 (3) : 333-43) ; dolor de cuello; tendinitis; dolor por lesión/ejercicio (véase, Sesay, M., et al., Can J Anaesth. 2002; 49 (2) : 137-43) ; dolor visceral agudo, que incluye dolor abdominal; pielonefritis ; apendicitis; colecistitis; obstrucción intestinal; hernias; etc. (véase, Giambernardino, M. A., et al., Pain. 1995; 61 (3) : 459-69) ; dolor de pecho, que incluye dolor cardiaco (véase, Vergoña, R. A., et al., Life Sci. 1984; 35 ( 18 ): 1877-84 ) ; dolor pélvico, dolor por cólico renal, dolor obstétrico agudo, que incluye dolor de trabajo de parto (véase, Segal, S., et al., Anesth Analg. 1998; 87 (4 ) : 864-9) ; dolor por sección cesárea; dolor inflamatorio agudo, por quemadura y trauma; dolor agudo intermitente, que incluye endometriosis (véase, Cason, A. M . , et al., Horm Behav. 2003; 44 (2 ): 123-31) ; dolor agudo por herpes zoster; anemia drepanocitica ; pancreatitis aguda (véase, Toma, H; Gastroenterology. 2000; 119 (5) : 1373-81) ; dolor episódico; dolor orofacial, que incluye dolor por sinusitis, dolor dental (véase, Nusstein, J. , et al., J Endod. 1998; 24 ( 7 ) : 487-91 ; Chidiac, J. J. , et al., Eur J Pain. 2002; 6(1): 55-67); dolor por esclerosis múltiple (EMS) (véase, Sakurai & Kanazawa, J Neurol Sci. 1999; 162 (2) : 162-8) ; dolor en depresión (véase, Greene B, Curr Med Res Opin. 2003; 19 (4) :272-7) ; dolor en lepra; dolor por enfermedad de Behcet; adiposis dolorosa (véase, Devillers & Oranje, Clin Exp Dermatol. 1999; 2 (3) : 240-1) ; dolor flebitico; dolor de Guillain-Barre ; síndrome de las piernas dolorosas y dedos inquietos; síndrome de Haglund; dolor por eritromelalgia (véase, Legroux-Crespel, E., et al., Ann Dermatol Venereol . 2003; 130 ( 4 ) : 429-33 ) ; dolor por enfermedad de Fabry (véase, Germain, D. P., J Soc Biol . 2002 ; 196 ( 2 ): 183-90 ) ; enfermedades de la vejiga y urogenitales, que incluyen incontinencia urinaria (véase, Berggren, T., et al., J Urol. 1993; 150(5 Pt 1): 1540-3); vejiga con hiperactividad (véase, Chuang, Y. C, et al., Urology. 2003; 61 ( 3 ) : 664-70 ) ; síndrome de vejiga dolorosa (véase, Yoshimura, N., et al., J Neurosci. 2001; 21 (21) : 8690-6) ; cistitis intersticial (CI) (véase, Giannakopoulos & Campilomatos , Arch Ital Urol Nefrol Androl. 1992; 64(4): 337-9; Boucher, M . , et al., J Urol. 2000; 164 (1) : 203-8) ; y prostatitis (véase, Mayersak, J. S., Int Surg. 1998; 83(4):347-9; Keith, I. . , et al., J Urol. 2001; 166 ( 1 ): 323-8 ) . Los canales de calcio regulados por voltaje son proteínas que se extienden en membrana, de múltiples subunidades, que se abren en respuesta a la despolarización de la membrana, permitiendo la entrada del Ca desde el medio extracelular. Los canales de calcio se clasificaron inicialmente tomando como base la dependencia con el tiempo y el voltaje de la apertura de los canales y con respecto a la sensibilidad al bloqueo farmacológico. Las categorías fueron activados por bajo voltaje (de tipo fundamentalmente T) y activados por alto voltaje (tipos L, N, P, Q o R) . Este esquema de reacción de clasificación fue reemplazado por una nomenclatura basada en la composición molecular de las subunidades, según se resume en la Tabla B (Hockerman GH, Peterson BZ, Johnson BD, Catterall WA. 1997. Annu Rev Pharmacol Toxicol 37: 361-96; Striessnig J. 1999. Cell Physiol Biochem 9: 242-69) . Existen cuatro tipos de subunidades fundamentales que conforman los canales de calcio - a?, a2d, ß y ? (ver, por ejemplo, De Waard et al. Structural and functional diversity of voltage-activated calcium channels. En Ionic Channels (ed. T. Narahashi) 41-87, (Plenum Press, New York, 1996)). La subunidad ai es el determinante primario de las propiedades farmacológicas y contiene el poro del canal y el sensor de voltaje (Hockerman et al., 1997; Striessnig, 1999). Se conocen diez isoformas de la subunidad i, según se indica en la siguiente Tabla B. La subunidad a2d consiste en dos subunidades unidas por puente disulfuro: a2, que es fundamentalmente extracelular y una subunidad d transmembrana. Se conocen cuatro isoformas de a2d: a2d-1, a2d-2, a2d-3 y a2d-4. La subunidad ß es una proteína citoplasmática no glicosilada que se une a la subunidad ai. Se conocen cuatro isoformas, denominadas ß? a ß . La subunidad ? es una proteina transmembrana que ha sido aislada bioquímicamente como componente de los canales Cavl y Cav2. Se conocen al menos 8 isoformas (?? a ?8) [Kang MG, Campbell KP. 2003. J Biol Chem 278: 21315-8] . La nomenclatura para los canales de calcio regulados por voltaje se basa en el contenido de la subunidad ai, según se indica en la siguiente Tabla B. Cada tipo de subunidad OÍQ puede asociarse con una variedad de subunidades a, a2d o ?, de manera que cada tipo de Cav corresponde a muchas combinaciones diferentes de subunidades. Tabla B Nomenclatura de Subunidad al Nombre Cav farmacológico Cavl .1 alS Tipo L Cavl .2 alC Tipo L Cavl .3 alD Tipo L Cavl .4 alF Cav2.1 alA Tipo P o Q Cav2.2 alB Tipo N Cav2.3 alE Tipo R Cav3.1 alG Tipo T Cav3.2 alH Tipo T Cav3.3 all Tipo T Las corrientes de Cav2 se encuentran casi exclusivamente en el sistema nervioso central y periférico y en células neuroendocrinas y constituyen las formas predominantes de corriente presináptica regulada por voltaje. Los potenciales de acción presinápticos provocan la apertura de los canales y la liberación de neurotransmisores es marcadamente dependiente de la posterior entrada del calcio. De este modo, los canales Cav2 desempeñan un papel central en la mediación de la liberación de los neurotransmisores. Cav2.1 y Cav2.2 contienen sitios de unión de elevada afinidad para las toxinas peptidicas ?-conotoxina-MVIIC y ?-conotoxina-GVIA, respectivamente, y estos péptidos se han utilizado para determinar la distribución y función de cada tipo de canal. Cav2.2 se expresa intensamente en las terminales nerviosas presinápticas de las neuronas del ganglio de la raíz dorsal y las neuronas de la lámina I y II del cuerno dorsal (Westenbroek RE, Hoskins L, Catterall WA. 1998. J Neurosci 18: 6319-30; Cizkova D, Marsala J, Lukacova N, Marsala M, Jergova S, et al. 2002. Exp Brain Res 147: 456-63). Los canales Cav2.2 también se encuentran en las terminales presinápticas entre interneuronas de segundo y tercer orden de la médula espinal. Ambos sitios de neurotransmisión son muy importantes en la transmisión de información dolorosa al cerebro . El dolor puede dividirse en lineas generales en tres tipos diferentes: agudo, inflamatorio y neuropático. El dolor agudo cumple una importante función protectora manteniendo al organismo protegido de estímulos que pueden producir daño a los tejidos. Los accesos térmicos, mecánicos o químicos severos tienen el potencial de provocar daños severos al organismo si pasan desapercibidos. El dolor agudo sirve para apartar rápidamente al individuo del ambiente dañino. El dolor agudo por su propia naturaleza es por lo general de corta duración e intenso. El dolor inflamatorio, por su parte, puede extenderse por períodos de tiempo más largos y su intensidad es más gradual. El dolor por inflamación puede ocurrir por muchas razones que incluyen daño tisular, respuesta autoinmune e invasión de agentes patógenos. El dolor inflamatorio es mediado por una "sopa inflamatoria" que consiste en sustancia P, histaminas, ácidos, prostaglandinas , bradiquinina, CGRP, citoquinas, ATP y liberación de neurotransmisores . La tercera clase de dolor es el neuropático e implica un daño a nervios que produce reorganización de proteínas y circuitos neuronales que dan lugar a un estado patológico "sensibilizado" que puede producir dolor crónico que dure años. Este tipo de dolor no aporta ningún beneficio adaptativo y es particularmente difícil de tratar con las terapias existentes. El tratamiento del dolor, particularmente el dolor neuropático y el intratable, es una necesidad médica sumamente insatisfecha. Millones de individuos sufren de dolor severo que no es controlado por los actuales agentes terapéuticos. Los actuales fármacos utilizados para tratar el dolor incluyen NSAIDS, inhibidores de C0X2, opioides, antidepresivos triciclicos y anticonvulsivos. El dolor neuropático ha sido particularmente difícil de tratar ya que no responde bien a los opioides sino hasta que se alcanzan dosis elevadas. La gabapentina es en la actualidad el agente terapéutico de elección para el tratamiento del dolor neuropático aunque funciona en sólo un 60% de los pacientes, donde muestra escasa eficacia. El fármaco es no obstante muy seguro y los efectos colaterales son en general tolerables aunque la sedación es un inconveniente a dosis más elevadas. La validación de Cav2.2 como blanco para el tratamiento del dolor neuropático es provista por los estudios con ziconotide (también conocido como ?-conotoxina-MVI IA) , un bloqueador peptídico selectivo de este canal (Bowersox SS, Gadbois T, Singh T, Pettus M, Wang YX, Luther RR. 1996. J Pharmacol Exp Ther 279: 1243-9; Jain KK. 2000. Exp. Opin. Invest. Drugs 9: 2403-10; Vanegas H, Schaible H. 2000. Pain 85: 9-18) En el hombre, la infusión intratecal de Ziconotide es efectiva para el tratamiento del dolor, intratable, dolor por cáncer, dolor resistente a opioides y dolor neuropático. La toxina tiene una tasa de éxito del 85% para el tratamiento del dolor en humanos con una potencia mayor que la morfina. Un antagonista de Cav2.2 de disponibilidad oral debería tener similar eficacia sin necesidad de infusión intratecal. Cav2.1 y Cav2.3 se encuentran también en neuronas de vías nociceptivas y los antagonistas de estos canales podrían utilizarse para tratar el dolor. Los antagonistas de Cav2.1, Cav2.2 o Cav2.3 también deberían ser útiles para el tratamiento de otras patologías del sistema nervioso central que aparentemente involucran entrada excesiva de calcio. La isquemia cerebral y el accidente cerebro-vascular están asociados con entrada excesiva de calcio debida a la despolarización de las neuronas. El antagonista de Cav2.2 ziconotide es efectivo para reducir el tamaño del infarto en un modelo de isquemia focal que utiliza animales de laboratorio, sugiriendo que los antagonistas de Cav2.2 podrían usarse para el tratamiento del accidente cerebro-vascular. De igual manera, la reducción del influjo excesivo de calcio a las neuronas puede ser útil para el tratamiento de la epilepsia, la lesión cerebral traumática, la enfermedad de Alzheimer, la demencia por infarto múltiple y otras clases de demencia, la esclerosis lateral amiotrófica, la amnesia o el daño neuronal causado por veneno u otras sustancias tóxicas. Cav2.2 también media la liberación de neurotransmisores desde neuronas del sistema nervioso simpático y los antagonistas podrían emplearse para tratar enfermedades cardiovasculares tales como la hipertensión, arritmia cardiaca, angina de pecho, infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca congestiva. Lamentablemente, como se describe anteriormente, la eficacia de los bloqueadores de canales de sodio y los bloqueadores de canales de calcio usados actualmente para los estados patológicos descriptos anteriormente se ha visto en gran medida limitada por una cantidad de efectos colaterales. Estos efectos colaterales incluyen varias perturbaciones del SNC tales como visión borrosa, mareos, náuseas y sedación como asi también arritmias cardiacas e insuficiencia cardiaca, potencialmente de mayor amenaza para la vida. Por consiguiente, persiste la necesidad de desarrollar antagonistas adicionales de canales de Na y canales de Ca, con preferencia aquellos con mayor potencia y menores efectos colaterales. Lamentablemente, como se describe anteriormente, la eficacia de los bloqueadores de canales de sodio y los bloqueadores de canales de calcio usados actualmente para los estados patológicos descriptos anteriormente se ha visto en gran medida limitada por una cantidad de efectos colaterales. Estos efectos colaterales incluyen varias perturbaciones del SNC tales como visión borrosa, mareos, náuseas y sedación como asi también arritmias cardiacas e insuficiencia cardiaca, potencialmente de mayor amenaza para la vida. Por consiguiente, persiste la necesidad de desarrollar antagonistas adicionales de canales de Na y canales de Ca, con preferencia aquellos con mayor potencia y menores efectos colaterales .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto ahora que los compuestos de la presente invención y sus composiciones farmacéuticamente aceptables son útiles como inhibidores de canales de sodio y/o canales de calcio regulados por voltaje. Son compuestos de la fórmula I: I una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos y las composiciones aceptables para uso farmacéutico son útiles para el tratamiento o reducción de la gravedad de una variedad de enfermedades, trastornos o afecciones, que incluyen, pero sin limitación, dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, cefaleas en racimo, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o afecciones epilépticas, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor por osteoartritis , neuralgia postherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza y cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor episódico, dolor posquirúrgico o dolor por cáncer.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I. Descripción general de los compuestos de la invención : En una forma de modalidad, la presente invención provee compuestos de la fórmula I: Un compuesto de la fórmula I: I una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : W es halo, OR' , SR' , N(R')2, CHF2 o CH2F; R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, azufre u oxígeno; en donde el anillo formado por R1 y R2 tomados juntos está sustituido, de modo opcional e independiente, en uno o varios átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z apariciones independientes de -R4, en donde z es 0-5; el anillo A es; Al A2 A3 A4; y es 0-4; u es 0-3; Z1 y Z2 son, de modo independiente, N o C-R5; cada aparición de R3A, R3B, R4 y R5 es, de modo independiente, Q-Rx; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -C02-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -NRS02-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRS02NR-, -SO-, ~S02-, -PO-, -P02-, -OP(0) (OR)- o -POR-; y cada aparición de Rx está seleccionada, de modo independiente, de -R' , halógeno, -N02, -CN, -OR' , -SR' , -N(R')2, -NR'COR', -NR' CON ( R' ) 2 , -NR' C02R' , -COR', -C02R' , -OCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -NR'S02R', -NR' S02N ( R' ) 2 , -COCOR' , -COCH2COR' , -OP(0) (OR')2, -P(0) (OR')2, -OP(0)2OR', -P(0)2OR', -PO(R')2 u - OPO(R' )2; cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de RY; y cada aparición de RY está seleccionada, de modo independiente, de -Rv, halógeno, -N02, -CN, -ORv, -SRV, -N(RV)2, -NRvCORv, -NRvCON (Rv) 2, -NRvC02RV, -CORv, -C02Rv, -OCORv, -CON(Rv)2, -C(=N-CN), -OCON(Rv)2, -SORv, -S02Rv, -S02N(Rv)2, -NRvS02Rv, -NRvS02N (Rv) 2, -COCORv, -COCH2CORv, -OP (O) (ORv) 2, P(O) (ORv)2, -OP(0)2ORv, -P(0)2ORv, -PO(Rv)2 u -OPO(Rv)2, en donde Rv es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; ¦ cada aparición de R' es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Rz; y cada aparición de Rz está seleccionada, de modo independiente, de -RT, halógeno, -N02, -CN, -ORT, -SRT, -N(RT)2, — RTCORT, — RTCON (RT) 2, — RTC02RT, -CORT, -C02RT, -OCORT, -CON(RT)2, -C(=N-CN), -OCON(RT)2, -SORT, -S02RT, -S02N(RT)2, -NRTS02RT, -NRTS02N (RT) 2, -COCORT, -COCH2CORT, OP(0) (ORT)2, -P(0) (ORT)2, -OP(0)2ORT, -P(0)2ORT, -PO(RT)2 u -OPO(RT)2, en donde RT es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde el anillo monociclico o biciclico está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Ru; y cada aparición de Ru está seleccionada, de modo independiente, de -RQ, halógeno, =0, =NRQ, -N02, -CN, -ORQ, -SRQ, -N(RQ)2, -NRQCORQ, -NRQCON (RQ) 2, -NRQC02RQ, -CORQ, -C02RQ, -OCORQ, -C0N(RQ)2, -C(=N-CN), -OCON(RQ)2, -SORQ, -S02RQ, -S02N(RQ)2, -NRQS02RQ, NRQS02N (RQ) 2, -COCOR0, -COCH2CORQ, -OP (O) (ORQ) 2, -P(0) (ORQ)2, -0P(0)20RQ, -P(0)2ORQ, -PO(RQ)2 u -0P0(RQ)2, en donde RQ es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; o R y R , dos apariciones de R o dos apariciones de R' , se toman juntos con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monociclico o biciclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde el anillo monociclico o biciclico está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de RT1; y cada aparición de RT1 está seleccionada, de modo independiente, de -Rs, halógeno, =0, =NRS, -N02, -CN, -ORs, -SRS, -N(RS)2, -NRsC0Rs, -NRsC0N (Rs) 2, -NRsC02Rs, -CORs, -C02Rs, -OCORs, -C0N(Rs)2, -C(=N-CN), -OCON(Rs)2, -S0Rs, -S02Rs, S02N(Rs)2, -NRsS02Rs, -NRsS02N (Rs) 2, -COCORs, -COCH2CORs, OP(0) (ORs)2, -P(0) (ORs)2, -OP(0)2ORs, -P(0)2ORs, -PO(Rs)2 u -OPO(Rs)2, en donde Rs es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido. 2. Compuestos y definiciones : Los compuestos de esta invención incluyen aquellos descritos en general con anterioridad y se ilustran también por medio de las clases, subclases y especies descritas en la presente. A los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de Elementos, versión CAS y el Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed, Adicionalmente, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 y "March' s Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Smith, M.B. y March, J. , eds . John Wiley & Sons, New York: 2001, cuyos contenidos totales se incorporan en la presente por referencia. Tal como se describe en la presente, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o varios sustituyentes, tal como se ilustra en general con anterioridad o como se ejemplifica por medio de clases, subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se usa de modo indistinto con la frase "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", ya sea que esté precedido por el término "opcional" o no, se refiere al reemplazo de uno o varios radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. Salvo que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo y cuando más de una posición en una estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes comprendidas por esta invención son preferentemente aquellas que resultan en la formación de compuestos estables o químicamente viables. El término "estable", tal como se usa en la presente, se refiere a compuestos que no están sustancialmente alterados cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección y, con preferencia, su recuperación, purificación y uso para uno o varios de los fines revelados en la presente. En algunas formas de modalidad, un compuesto estable o químicamente viable es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. El término "alifático" o "grupo alifático", tal como se usa en la presente, significa una cadena lineal (es decir, no ramificada) o cadena hidrocarbonada ramificada sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que contiene una o varias unidades de insaturación o un hidrocarburo monocíclico o un hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o varias unidades de insaturación, pero que no es aromático (también mencionado en la presente como "carbociclo" "cicloalifático" o "cicloalquilo") , que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula. En algunas formas de modalidad, "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo monociclico o biciclico que está completamente saturado o que contiene una o varias unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula en donde cualquier anillo individual en el sistema de anillos biciclicos tiene 3-7 miembros.. Los grupos alifáticos apropiados incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo sustituidos o no sustituidos lineales o ramificados y sus híbridos, tales como (cicloalquil ) alquilo, (cicloalquenil ) alquilo o (cicloalquil ) alquenilo . El término "heteroalifático" , tal como se usa en la presente, significa grupo alifáticos en donde uno o dos átomos de carbono se reemplazan independientemente por uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio. Los grupos heteroalifáticos pueden ser sustituidos o no sustituidos, ramificados o no ramificados, cíclicos o acíclicos e incluyen grupos "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" . El término "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" tal como se usa en la presente significa sistemas de anillos no aromáticos, monociclicos, bicíclicos o triciclicos en donde uno o más miembros del anillo son un heteroátomo seleccionado independientemente. En algunas formas de modalidad, el grupo "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterociclico" tiene 3 a 14 miembros del anillo en donde uno o varios miembros del anillo es un heteroátomo seleccionado, de modo independiente, de oxigeno, azufre, nitrógeno o fósforo y cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo . El término "heteroátomo" significa uno o varios de oxigeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluso cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternaria de cualquier nitrógeno básico o un nitrógeno sustituible de un anillo heterociclico, por ejemplo, N (como en 3, 4-dihidro-2H-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido) ) . El término "insaturado" , tal como se usa en la presente, significa que un resto tiene una o varias unidades de insaturación . El término "alcoxi" o "tioalquilo", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se definió con anterioridad, unido a la cadena de carbonos principal a través de un átomo de oxigeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo") . Los términos "haloalquilo" , "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según el caso, sustituido con uno o varios átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I . El término "arilo" usado solo o como parte de un resto más grande que en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monociclicos, biciclicos y triciclicos que tienen un total de 5 a 14 miembros del anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo. El término "arilo" se puede usar indistintamente con el término "anillo arilo". El término "arilo" también se refiere a sistemas de anillos heteroarilos tal como se define a continuación. El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un resto más grande que en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos monociclicos, biciclicos y triciclicos que tienen un total de 5 a 14 miembros del anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o varios heteroátomos y en donde cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros del anillo. El término "heteroarilo" se puede usar indistintamente con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático" . Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o varios sustituyentes y en consecuencia puede ser "opcionalmente sustituido". A menos que se defina de otro modo con anterioridad y en la presente, los sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo generalmente se seleccionan de halógeno; -R°; 0R°; -SR°; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R°; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R°; - (CH2) i_2 (Ph) , opcionalmente sustituido con R°; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con R°; -N02; -CN; -N(R°)2; -NR°C(0)R°; -NR°C(S)R°; -NR°C (0) N (R°) 2; - NR°C ( S ) N ( R°) 2 ; -NR°C02R°; -NR°NR°C (O) R°; -NR°NR°C (O) N (R°) 2; NR°NR°C02Ro; -C(0)C(0)R°; -C (0) CH2C (0) R°; -C02R°; -C(0)R°; C(S)R°; -C(0)N(R°)2; -C(S)N(R°)2; -0C (0) N (R°) 2; -0C(0)R°; C(0)N(0R°) R°; -C(N0R°) R°; -S(0)2R°; -S(0)3R°; -S02N(R°)2; -S(0)R°; -NR°S02N (R°) 2; -NR°S02R°; -N(0R°)R°; -C ( =NH ) -N ( R° ) 2 ; -P(0)2R°; -P0(R°)2; -0P0(R°)2; - (CH2) 0-2NHC (0) R°; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R°; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R°; - (CH2) i-2 ( Ph) , opcionalmente sustituido con R°; o -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con R°; en donde cada aparición independiente de R° está seleccionada de hidrógeno, alifático Ci-6 opcionalmente sustituido, un anillo no sustituido de 5-6 miembros heteroarilo o heterociclico, fenilo, -O(Ph) o -CH2(Ph), o, con independencia de la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, junto con los átomos a los que cada grupo R° está unido, para formar un anillo monociclico o biciclico opcionalmente sustituido de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado con 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R° están seleccionados de NH2, NH (alifático Ci_4) , N (alifático Ci_ 4)2, halógeno, alifático C1-4 , OH, O (alifático C1-4 ) , N02, CN, C02H, C02 (alifático Ci_4) , O (haloalifático C1-4 ) o haloalifático C1-4 , en donde cada uno de los grupos alifáticos Ci_4 anteriores de R° no está sustituido. Un grupo alifático o heteroalifático o un anillo heterociclico no aromático pueden contener uno o varios sustituyentes y en consecuencia pueden estar "opcionalmente sustituidos". A menos que se defina de otro modo con anterioridad y en la presente, sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático o de un anillo heterociclico no aromático se seleccionan de aquellos enumerados con anterioridad para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y adicionalmente incluyen los siguientes: =0, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(0)R*, =NNHC02 (alquilo) , =NNHS02 (alquilo) o =NR% donde cada R* está seleccionado, de modo independiente, de hidrógeno o un Ci_6 grupo alifático opcionalmente sustituido A menos que se defina de otro modo con anterioridad y en la presente, los sustituyentes opcionales en el nitrógeno de un anillo heterociclico no aromático se seleccionan generalmente de -R+, -N(R+)2, -C(0)R+, -C02R+, -C(0)C(0)R+, -C (0) CH2C (0) R+, -S02R+, -S02N(R+)2, -C (=S) N (R+1) 2, -C (=NH) -N (R+) 2 O -NR+S02R+; en donde R+ es hidrógeno, un alifático Ci~6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, 0(Ph) opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido CH2(Ph), opcionalmente sustituido - (CH2) x-2 ( Ph) ; -CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo heteroarilo o heterociclico no sustituido de 5-6 miembros que tiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de oxigeno, nitrógeno o azufre, o, con independencia de la definición anterior, dos apariciones independientes de R+, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, junto con los átomos a los que cada grupo R+ está unido, forman un anillo monociclico o biciclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, opcionalmente sustituido, con 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre. A menos que se especifique otra cosa, los sustituyentes opcionales en el grupo alifático o el anillo fenilo de R+ están seleccionados de -NH2, -NH (alifático Ci-4) , -N (alifático Ci_4)2, halógeno, alifático Ci_4, -OH, -O(alifático Ci_4), -N02, -CN, -C02H, -C02 (alifático Ci_4) , -O(halo alifático Ci_4) o halo (alifático C1-4 ) , en donde cada uno de los grupos alifáticos C1-4 anteriores de R+ no está sustituido. El término "cadena de alquilideno" se refiere a una cadena carbonada lineal o ramificada que puede estar totalmente saturada o tener una o más unidades de instauración y tiene dos puntos de fijación al resto de la molécula. Tal como se detalló con anterioridad, en algunas formas de modalidad, dos apariciones independientes de R° (o R+, R, R' o cualquier otra variable definida de forma similar en la presente), se toman juntos con el (os) átomo (s) a los que están unidos para formar un anillo monociclico o biciclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado opcionalmente sustituido, con 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre . Los anillos de ejemplo que se forman cuando dos apariciones independientes de R° (o R+, R, R' o cualquier otra variable definida de forma similar en la presente) , que junto con los átomos a los que cada grupo variable está unido incluyen, pero sin limitación los siguientes: a) dos apariciones independientes de R° (o R+, R, R' o cualquier otra variable definida de forma similar en la presente) que están unidas al mismo átomo y se toman juntas con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(R°)2, donde ambas apariciones de R° se toman juntas con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo o morfolin-4-ilo; y b) dos apariciones independientes de R° (o R+, R, R' o cualquier otra variable definida de forma similar en la presente) que están unidas a diferentes átomos y se toman juntas con los dos de esos átomos para formar un anillo, por ejemplo, donde un grupo fenilo está sustituido con dos apariciones de 0R° , estas dos apariciones de R° se toman juntas con los átomos de oxigeno a los que están unidos para formar un anillo fusionado de 6 miembros que contiene oxigeno: Se apreciará que una variedad de otros anillos se puede formar cuando dos apariciones independientes de R° (o R+, R, R' o cualquier otra variable definida de forma similar en la presente) se une junto con los átomos a los que cada grupo variable y que los ejemplos detallados con anterioridad no pretenden ser limitativos. A menos que se establezca otra cosa, las estructuras representadas en la presente también incluyen todas las formas isoméricas de la estructura (por ejemplo, enantiomérica, diastereomérica y geométrica (o conformacional ) ) ; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros (Z) y (E) de enlace doble e isómeros (Z) y (E) conformacionales . En consecuencia, los isómeros estereoquimicos individuales asi como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales ) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente , salvo que se establezca otra cosa, las estructuras representadas en la presente también incluyen compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o varios átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto en el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C están dentro del alcance de esta invención. Estos compuestos son de utilidad, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en pruebas biológicas . 3. Descripción de compuestos de ensayo En una forma de modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula I: I una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: W es halo, OR' , SR' , N(R')2, CHF2 o CH2F; R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monociclico, saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, azufre u oxigeno; en donde el anillo formado por R1 y R2 tomados juntos está sustituido, de modo opcional e independiente, en uno o varios átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z apariciones independientes de -R4, en donde z es 0-5; el anillo A es Al A2 A3 A4; y es 0-4; u es 0-3 ; . Z1 y Z2 son, de modo independiente, N o C-R5; cada aparición de R3A, R3B, R4 y R5 es, de modo independiente, Q-Rx; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -NR-, -S-, -0-, -CS-, -C02-, -0C0-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -NRS02-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRS02NR-, -SO-, -S02-, -PO-, -P02-, -OP(0) (OR)- o -POR-; y cada aparición de Rx está seleccionada, de modo independiente, de -R' , halógeno, -N02, -CN, -OR' , -SR' , -N(R')2, -NR'COR', -NR' CON (R' ) 2, -NR'C02R , -COR', -C02R' , -OCOR' , -CON(R')2, -0C0N(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -NR'S02R', -NR' S02N ( R' ) 2, -COCOR' , -COCH2COR' , OP(0) (OR')2, -P(0) (OR')2, -OP(0)2OR', -P(0)2OR', -PO(R')2 u -OPO(R')2; cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de RY; y cada aparición de RY está seleccionada, de modo independiente, de -Rv, halógeno, -N02, -CN, -ORv, -SRV, -N(RV)2, -NRvCORv, -NRvCON (Rv) 2, -NRvC02Rv, -CORv, -C02Rv, -OCORv, -CON(Rv)2, -C(=N-CN), -OCON(RV)2, -SORv, -S02Rv, -S02N(Rv)2, -NRvS02Rv, -NRvS02N (Rv) 2, -COCORv, -C0CH2C0Rv, -OP (0) (ORv) 2, P(0) (ORv)2, -OP(0)2ORv, -P(0)2ORv, -PO(Rv)2 u -OPO(Rv)2, en donde Rv es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; cada aparición de R' es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Rz; y cada aparición de Rz está seleccionada, de modo independiente, de -RT, halógeno, -N02, -CN, -ORT, -SRT, -N(RT)2, -NRTCORT, —NRTCON (RT) 2, —NRTC02RT, -CORT, -C02RT, -OCORT, -CON(RT)2, -C(=N-CN), -OCON(RT)2, -SORT, -S02RT, -S02N(RT)2, -NRTS02RT, -NRTS02N (RT) 2, -COCORT, -COCH2CORT, 0P(0) (0RT)2, -P(0) (ORT)2, -OP(0)2ORT, -P(0)2ORT, -PO(RT)2 u -OPO(RT)2, en donde RT es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde el anillo monociclico o biciclico está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Ru; y cada aparición de Ru está seleccionada, de modo independiente, de -RQ, halógeno, =0, =NRQ, -N02, -CN, -0RQ, -SRQ, -N(RQ)2, -NRQCORQ, -NRQCON (RQ) 2, -NRQC02RQ, -CORQ, -C02RQ, -OCORQ, -CON(RQ)2, -C(=N-CN) , -OCON(RQ)2, -SOR2, -S02RQ, -S02N(RQ)2, -NRQS02RQ, NRQS02N (RQ) 2, -COCOR0, -COCH2CORQ, -OP(O) (0RQ)2, -P(O) (ORQ)2, -OP(0)2ORQ, -P(0)20RQ, -P0(RQ)2 u -0P0(RQ)2, en donde RQ es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; o R y R' , dos apariciones de R o dos apariciones de R' , se toman juntos con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monociclico o biciclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde el anillo monociclico o biciclico está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de RT1; y cada aparición de RT1 está seleccionada, de modo independiente, de -Rs, halógeno, =0, =NRS, -N02, -CN, -0RS, -SRS, -N(RS)2, -NRsC0Rs, -NRsCON ( Rs ) 2 , -NRsC02Rs, -CORs, -C02Rs, -OCORs, -CON(Rs)2, -C(=N-CN), -OCON(Rs)2, -S0Rs, -S02Rs, S02N(Rs)2, -NRsS02Rs, -NRsS02N ( Rs ) 2 , -COCORs, -C0CH2C0Rs, OP(O) (ORs)2, -P(O) (ORs)2, -OP(0)2ORs, -P(0)2ORs, -PO(Rs)2 u -OPO(Rs)2, en donde Rs es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; siempre que: cuando R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperazina no sustituido, el anillo A es el anillo Al, R3A y R3B son cada uno hidrógeno, W es halo e y es 1-4, entonces R5 no sea nitro, halo, alquilo Cl-3 o alcoxi Cl-3; cuando el anillo A es el anillo Al, R3A es hidrógeno, C02H o CONH2 y R3B es ya sea hidrógeno o metilo, R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monociclico, saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, azufre u oxigeno; en donde el anillo formado por R1 y R2 tomados juntos está sustituido, de modo opcional e independiente, en uno o varios átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z apariciones independientes de -R4, z es 0-5, W es flúor, y es 1-2 y Q es un enlace, entonces Rx no sea halógeno; cuando R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo azepanilo no sustituido, el anillo A es el anillo Al y R3A y R3B son cada uno hidrógeno, entonces W no sea NMe2, OMe o F; cuando el anillo A es el anillo Al, R3A es hidrógeno y R3B es metilo, R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monociclico, saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno; en donde el anillo formado por R1 y R2 tomados juntos está sustituido, de modo opcional e independiente, en uno o varios átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z apariciones independientes de -R4, z es 0-5, y es 2, Q es un enlace y Rx es halógeno, entonces W no sea N(R' )2; cuando R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monociclico, saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, azufre u oxigeno; en donde el anillo formado por R1 y R2 tomados juntos está sustituido, de modo opcional e independiente, en uno o varios átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z apariciones independientes de -R4, z es 0-5, W es halo, OR' , SR' , N(R')2, CHF2 o CH2F, y es 0-4, cada R5 es, de modo independiente, Q-Rx, el anillo A es el anillo A2 y R3B es Q-Rx, entonces R3A no sea ciano; cuando R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina, oxazepan o tiazepan sustituido de modo opcional e independiente en uno o varios átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z apariciones independientes de -R4, z es 0-5, W es halo, OR' , SR' , N(R')2, CHF2 o CH2F, y es 0-4, cada R5 es, de modo independiente, Q-Rx, el anillo A es ya sea el anillo Al o el anillo A2, ya sea tanto uno o ambos R3¾ y R3B son Q-Rx y Q es un enlace o una cadena de alquilideno Cl, entonces Rx no sea -N(R')2; y cuando el anillo A es el anillo A2, R3A y R3B son cada uno Q-Rx, W es halo, OR' , SR' , N(R')2, CHF2 o CH2F, y es 0-4, cada R5 es, de modo independiente, Q-Rx, entonces R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, no formen un anillo piperidina 4-sustituido, en donde z es 1, -R4 es Q-Rx, Q es un enlace y Rx es -N(R')2, -NR'COR', -NR' CON (R' ) 2, -NR'C02R', -NR' S02R' o en donde z es 1 y -R4 es 1-metoximetilo, l-metoxipropan-2-ol o l-etoxipropan-2-ol . En otra forma de modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula I: una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: W es halo, OR' , SR' , N(R')2, CHF2 o CH2F; R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monociclico, saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, azufre u oxigeno; en donde el anillo formado por R1 y R2 tomados juntos está sustituido, de modo opcional e independiente, en uno o varios átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z apariciones independientes de -R4, en donde z es 0-5; el anillo A es; Al A2 A3 A4; y es 0-4; u es O-3 ; Z1 y Z2 son, de modo independiente, N o C-R5; cada aparición de R3A, R3B, R4 y R5 es, de modo independiente, Q-Rx; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -NR-, -S-, -0-, -CS-, -C02-, -OCO-, -C0-, -COCO-, -CONR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -NRS02-, -CONRNR-, -NRCONR-, -0C0NR-, -NRNR-, -NRS02NR-, -SO-, -S02-, -P0-, -P02-, -OP(0) (OR)- o -POR-; y cada aparición de Rx está seleccionada, de modo independiente, de -R' , halógeno, -N02, -CN, -0R' , -SR' , -N(R')2, -NR'COR', -NR' CON ( R' ) 2 , -NR'C02R', -COR', -C02R' , -0C0R' , -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -NR'S02R', -NR' S02N ( R' ) 2 , -COCOR' , -COCH2COR' , OP(0) (OR')2, -P(0) (OR')2, -OP(0)2OR', -P(0)2OR', -PO(R')2 u -OPO(R' )2; cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de RY; y cada aparición de RY está seleccionada, de modo independiente, de -Rv, halógeno, -N02, -CN, -ORv, -SRV, -N(RV)2, -NRvCORv, -NRvCON (Rv) 2, -NRvC02Rv, -CORv, -C02Rv, -OCORv, -CON(Rv)2, -C(=N-CN), -OCON(Rv)2, -SORv, -S02Rv, -S02N(Rv)2, -NRvS02RV, -NRvS02N(Rv)2, -COCORv, -COCH2CORv, -OP(O) (ORv)2, -P(0) (ORv)2, -OP(0)2ORv, -P(0)2ORv, -PO(Rv)2 u -OPO(Rv)2, en donde Rv es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; cada aparición de R' es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Rz; y cada aparición de Rz está seleccionada, de modo independiente, de -RT, halógeno, -N02, -CN, -ORT, -SRT, -N(RT)2, -NRTCORT, -NRTCON (RT) 2, -NRTC02RT, -CORT, •-C02RT, -OCORT, -CON(RT)2, -C(=N-CN), -OCON(RT)2, -SORT, -S02RT, -S02N(RT)2, —NRTS02RT, —NRTS02N (RT) 2, -COCORT, -COCH2CORT, OP(0) (ORT)2, -P(0) (ORT)2, -OP(0)2ORT, -P(0)2ORT, -PO(RT)2 u -OPO(RT)2, en donde RT es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo monociclico o bicíclico está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Ru; y cada aparición de Rü está seleccionada, de modo independiente, de -RQ, halógeno, =0, =NRQ, -N02, -CN, -0RQ, -SRQ, -N(RQ)2, -NRQCORQ, -NRQC0N (RQ) 2, -NRQC02RQ, -CORQ, -C02RQ, -OCORQ, -C0N(RQ)2, -C(=N-CN), -0C0N(RQ)2, '-S0RQ, -S02RQ, -S02N(RQ)2, -NRQS02RQ, NRQS02N (RQ) 2, -COCOR0, -COCH2CORQ, -OP(O) (ORQ)2, -P(O) (0RQ)2, -OP(0)2ORQ, -P(0)2ORQ, -PO(RQ)2 u -OPO(RQ)2, en donde RQ es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; o R y R' , dos apariciones de R o dos apariciones de R' , se toman juntos con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monociclico o biciclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde el anillo monociclico o biciclico está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de RT1; y cada aparición de RT1 está seleccionada, de modo independiente, de -Rs, halógeno, =0, =NRS, -N02, -CN, -ORs, -SRS, -N(RS)2, -NRsCORs, -NRsCON ( Rs ) 2 , -NRsC02Rs, -CORs, -C02Rs, -OCORs, -CON(Rs)2, -C(=N-CN), -OCON(Rs)2, -SORs, -S02Rs, S02N(Rs)2, -NRsS02Rs, -NRsS02N (Rs) 2, -COCORs, -COCH2CORs, OP(0) (ORs)2, -P(0) (ORs)2, -OP(0)2ORs, -P(0)2ORs, -PO(Rs)2 u -OPO(Rs)2, en donde Rs es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido. En una forma de modalidad de la presente invención, el anillo A es el anillo Al: Al. En otra forma de modalidad de la presente invención, anillo A es el anillo A2 : A2.
En otra forma de modalidad, en el anillo Al o A2, R y R3B son Q-Rx, Q es un enlace y Rx es -R' . En otra forma de modalidad más del anillo Al o A2, R3A y R3B son Q-Rx, Q es un enlace, Rx es -R' y -R' está seleccionado de hidrógeno, un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Rz o un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Ru. En otra forma de modalidad, en el anillo Al o A2, R3A y R3B son Q-Rx, Q es un enlace, Rx es -R' y -R' está seleccionado de hidrógeno, un grupo alifático Cl-6 no sustituido o un anillo monociclico completamente insaturado de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de Ru. En una forma de modalidad, el anillo A es el anillo A3 : A3; y Z1, R5 y u son como se definieron con anterioridad. En otra forma de modalidad en donde el anillo A es el anillo A3 : A3; y Z1 es N, u es 1-3, R5 es Q-Rx, Q es un enlace, Rx es -R' y -R' está seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Rz . En otra forma de modalidad más, Z1 es N, u es 1-3, R5 es Q-Rx, Q es un enlace, Rx es -R' y -R' está seleccionado de un grupo alifático Cl-6 no sustituido. En otra forma de modalidad, el anillo A es el anillo A4 : A4; y Z1, R5 y u son como se definieron con anterioridad. En una forma de modalidad de la presente invención, R y tomados juntos forman un anillo azetidinilo aa . En otra forma de modalidad de la presente invención, tomados juntos forman un anillo pirrolidinilo : bb. En otra forma de modalidad de la presente invención, tomados juntos forman un anillo piperidinilo : ce . En otra forma de modalidad de la presente invención, R y tomados juntos forman un anillo piperazinilo dd. En otra forma de modalidad de la presente invención, R1 y R2 tomados juntos forman un anillo morfolinilo: ee . En otra forma de modalidad de la presente invención, R1 y R2 tomados juntos forman un anillo tiomorfolinilo : ff .
En otra forma de modalidad de la presente invención, R1 y R2 tomados juntos forman un anillo azepanilo: gg. En otra forma de modalidad de la presente invención, R1 y R2 tomados juntos forman un anillo azocanilo: hh. En una forma de modalidad, R1 y R2 forman juntos un anillo (ii) o (jj) tal como se indica a continuación: (jj) en donde: Gi es -N-, -CH-NH- o -CH-CH2-NH- ; cada uno de mi y ni es, de modo independiente, 0-3, con la condición de que mi+ni sea 2-6; Pi es 0-2; z es 0-4; cada Rxx ¦ es hidrógeno, grupo alifático Cl-6, un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre; en donde Rxx está opcionalmente sustituido con wi apariciones independientes de -R11, en donde wi es 0-3; con la condición de que ambos Rxx no sean simultáneamente hidrógeno; RYY es hidrógeno, -COR', -C02R' , -CON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -COCOR' , -C0CH2C0R' , -P(0) (0R')2, -P(0)2OR' o -PO(R'); cada aparición de R11 es, de modo independiente, Q-Rx; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no. adyacentes de Q están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -C02-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -NRS02-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRS02NR-, -SO-, -S02-, -PO-, -P02-, -0P(O) (0R)- o -POR-; y cada aparición de Rx está seleccionada, de modo independiente, de - R' , halógeno, =0, =NR' , -N02, -CN, -0R' , -SR' , -N(R')2, -NR'COR', -NR' CON (R' ) 2, -NR' C02R' , -COR', -C02R' , -OCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -NR' S02R' , -NR' S02N (R' ) 2, -COCOR' , -COCH2COR' , -OP (O) (OR' ) 2, -P(0) (0R')2, -OP(0)2OR', -P(0)2OR', -PO(R')2 u -OPO(R')2; y cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o grupo alifático Cl-6 que tiene hasta tres sustituyentes ; y cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o grupo alifático Cl-6, un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde R' tiene hasta cuatro sustituyentes ; o R y R' , dos apariciones de R o dos apariciones de R' , se toman juntos con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monociclico o biciclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre. En una forma de modalidad de la presente invención, un R es hidrogeno y el otro R no es hidrógeno.
En otra forma de modalidad de la presente invención, ambos Rxx no son hidrógeno. En una forma de modalidad de la presente invención, pi es 0. O bien, pi es 1. O bien, pi es 2. En una forma de modalidad de la presente invención, mi y ni es cada uno 1. O bien, mi y ni es cada uno 2. O bien, mi y ?? es cada uno 3. En una forma de modalidad de la presente invención, Rxx es grupo alifático Cl-6, en donde Rxx está opcionalmente sustituido con wi apariciones independientes de -R11, en donde Wi es 0-3. O bien, Rxx es grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con wx apariciones independientes de -R11, en donde wi es 0-3. En una forma de modalidad de la presente invención, Rxx es grupo alquilo C1-C6. En otra forma de modalidad de la presente invención, Rxx es un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos bicíclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde Rxx está opcionalmente sustituido con wi apariciones independientes de -R11, en donde wi es 0-3.
En otra forma de modalidad, R es un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde Rxx está opcionalmente sustituido con wi apariciones independientes de -R11, en donde wi es 0-3. En otra forma de modalidad, Rxx es un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde Rxx está opcionalmente sustituido con wi apariciones independientes de -R11, en donde wi es 0-3. En otra forma de modalidad, RYY es hidrógeno, -COR' , C02R' , -CON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -COCOR' , COCH2COR' , -P(0) (OR')2, -P(0)2OR' o -PO(R') . O bien, RYY es hidrógeno. En otra forma de modalidad, RYY es -COR' , -C02R' , CON(R' )2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -COCOR', -COCH2COR' , -P(0) (OR')2, -P(0)2OR' o -PO(R') . En una forma de modalidad, R es hidrógeno. O bien, R es alquilo C1-C6. R preferido incluye metilo, etilo, propilo o butilo . En otra forma de modalidad, RYY es hidrógeno, un Rxx es hidrógeno y el otro Rxx es alquilo C1-C6. En otra forma de modalidad más, pi es 0, RYY es hidrógeno, un R es hidrógeno y el otro R es alquilo C1-C6. En otra forma de modalidad, RYY es hidrógeno, un Rxx es hidrógeno y el otro Rxx es alquilo C1-C6. En otra forma de modalidad más, pi es 0, RYY es hidrógeno, un Rxx es hidrógeno y el otro Rxx es alquilo C1-C6. En una forma de modalidad de la presente invención, R1 y R2 forman juntos un anillo tal como se indica a continuación: En una forma de modalidad, R es alquilo C1-C6. En una forma de modalidad, Rxx es metilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o t-butilo. En una forma de modalidad, R1 y R2 tomados juntos forman el anillo (kk) tal como se indica a continuación: kk G3 es -N- o CH; cada uno de m2 y n2 es, de modo independiente, 0-3, con la condición de que m2 + n2 sea 2-6; p2 es 0-2; con la condición de que cuando G3 es N, entonces p2 no sea 0; q2 es 0 ó 1; z es 0-4; Sp es un enlace o un ligador de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -O-, -S-, -CO-, -CS-, COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -C02-, -OCO-, -NR'C02-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -SO, -S02-, -NR'-, -S02NR'-, NR'S02- O -NR'S02NR'-; el anillo B es un anillo heterociclico monociclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 4-8 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S o N, en donde el anillo B está opcionalmente sustituido con w2 apariciones independientes de -R12, en donde w2 es 0-4; cada aparición de R12 es, de modo independiente, Q-Rx; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -C02-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRC02-, --S02NR-, -NRS02-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRS02NR-, -SO-, -S02-, -PO-, -P02-, -OP(0) (OR)- o -POR-; y cada aparición de Rx está seleccionada, de modo independiente, de - R' , halógeno, =0, =NR' , -N02, -CN, -0R' , -SR' , -N(R')2, -NR'COR', -NR' CON (R' ) 2, -NR'C02R', -COR', -C02R' , -OCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -NR' S02R' , -NR' S02N (R' ) 2, -COCOR' , -COCH2COR' , -OP (O) (OR' ) 2, -P(0) (OR')2, -OP(0)2OR', -P(0)2OR', -PO(R')2 u -OPO(R')2; y cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o grupo alifático Cl-6 que tiene hasta tres sustituyentes ; y cada aparición de R' es, de modo independiente, hidrógeno o grupo alifático Cl-6, un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre o un sistema de anillos bicíclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde R' tiene hasta cuatro sustituyentes ; o R y R' , dos apariciones . de R o dos apariciones de R , se toman juntos con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monociclico o bicíclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre. En una forma de modalidad, G3 es N. O bien, G3 es CH. En una forma de modalidad, p2 es 0. 0 bien, p2 es 1. O bien, p2 es 2. En otra forma de modalidad, q2 es 0. O bien, q2 es 1. En una forma de modalidad, p2 es 1 y q2 es 1. En otra forma de modalidad, G3 es CH, p2 es 0 y q2 es 1. En una forma de modalidad, m2 y n2 es cada uno 1. O bien, m2 y n2 es cada uno 2. En otra forma de modalidad, Sp está seleccionado de -O-, -S- o -NR'-. En una forma de modalidad, Sp es -O- . O bien, Sp es -NR'-. O bien, Sp es -NH-. En una forma de modalidad, el anillo B es un anillo heterociclico monociclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 4-8 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S o N, en donde el anillo B está opcionalmente sustituido con w2 apariciones independientes de -R12, en donde w2 es 0-4. En otra forma de modalidad, el anillo B es un anillo heterociclico monociclico saturado de 4-8 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S o N, en donde el anillo B está opcionalmente sustituido con w2 apariciones independientes de -R12, en donde w2 es 0-4. En otra forma de modalidad más, el anillo B es un anillo heterociclico monociclico saturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O, S o N, en donde el anillo B está opcionalmente sustituido con w2 apariciones independientes de -R12, en donde w2 es 0-4.
En una forma de modalidad, w2 es 0. En otra forma de modalidad, el anillo B es tetrahidrofuranilo . En otra forma de modalidad más, Sp es un enlace, O u -0-CH2-; p2 es 1; R es hidrógeno; y n2 y m2 son ambos simultáneamente 1 ó 2. En una forma de modalidad, R es hidrógeno. O bien, R es alquilo C1-C6. R preferido incluye metilo, etilo, propilo o butilo . En una forma de modalidad, R1 y R2 tomados juntos forman un anillo de la fórmula (kk-i) o de la fórmula (kk-ii) : kk-i kk-ii De acuerdo con una forma de modalidad, el anillo B es un anillo heterociclico monocíclico saturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O, S o N, en donde el anillo B está opcionalmente sustituido con w2 apariciones independientes de -R12, en donde w2 es 0-4.
De acuerdo con otra forma de modalidad, R es hidrógeno. 0 bien, R es hidrógeno y el anillo B es tetrahidrofuranilo . De acuerdo con otra forma de modalidad más, Sp es un enlace, -0- u -0-CH2-. En una forma de modalidad, R1 y R2 tomados juntos forman un anillo (11) : 11 en donde cada uno de m3 y n3 es, de modo independiente, 0-3, con la condición de que m3+n3 sea 2-6; z es 0-4; Sp3 es -0-, -S-, -NR'- o un ligador de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -O-, -S-, -CO-, -CS-, COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -C02-, -OCO-, -NR'C02-, -NR'CONR'- , -OCONR'-, -NR' NR' , -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -SO, -S02-, -NR'-, - S02NR'-, NR'S02- o -NR'S02NR'-, con la condición de que Sp3 esté unido con el grupo carbonilo a través de un átomo distinto de carbono; el anillo B3 es un anillo heterociclico monociclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 4-8 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, S o N, en donde el anillo B3 está opcionalmente sustituido con 3 apariciones independientes de -R13, en donde w3 es 0-4; cada aparición de -R13 es, de modo independiente, Q-Rx; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -C02-, -OCO-, -C0-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, -OP(0) (OR)- o -POR-; y cada aparición de Rx está seleccionada, de modo independiente, de -R' , halógeno, =0, =NR' , -N02, -CN, -OR' , -SR' , -N(R')2, -NR'COR', -NR' CON (R' ) 2, -NR'C02R', -COR', -C02R' , -0C0R' , -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -NR' S02R' , -NR' S02N (R' ) 2, -COCOR' , -COCH2COR' , -OP (0) (OR' ) 2, -P (O) (OR' ) 2, -0P(0)20R', -P(0)20R', -P0(R')2 u -0P0(R')2; y cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o grupo alifático Cl-ß que tiene hasta tres sust ituyentes ; y cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o grupo alifático Cl-6, un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde R' tiene hasta cuatro sustituyentes ; o R y R' , dos apariciones de R o dos apariciones de R' , se toman juntos con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monociclico o biciclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre. En una forma de modalidad, Sp3 está seleccionado de -O-, -S- o -NR'-. 0 bien, Sp3 es -O- . O bien, Sp3 es -0-CH2- . En otra forma de modalidad, Sp3 es -NR'-. O bien, Sp3 es -NH- . O bien, Sp3 es -NH-CH2~. En una forma de modalidad, cada uno de m3 y n3 es 1. En otra forma de modalidad, cada uno de m3 y n3 es 2. En una forma de modalidad, el anillo B3 es un anillo heterociclico monociclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 4-8 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, S o N, en donde el anillo B3 está opcionalmente sustituido con w3 apariciones independientes de -R13, en donde w3 es 0-4. En otra forma de modalidad, el anillo B3 es un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4-8 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, S o N, en donde el anillo B3 está opcionalmente sustituido con w3 apariciones independientes de -R13, en donde w3 es 0-4. En otra forma de modalidad más, el anillo B3 es un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O, S o N, en donde el anillo B3 está opcionalmente sustituido con w3 apariciones independientes de -R13, en donde w3 es 0-4. En una forma de modalidad, w3 es 0. En otra forma de modalidad, el anillo B3 es tetrahidrofurañilo . En otra forma de modalidad más, Sp3 es un enlace, O o -0-CH2-; R es hidrógeno; y n3 y m3 son ambos simultáneamente 1 ó 2. En una forma de modalidad, R es hidrógeno. O bien, R es alquilo C1-C6. R preferido incluye metilo, etilo, propilo o butilo . En otra forma de modalidad, z es 0. De acuerdo con una forma de modalidad, el anillo B3 es un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O, S o N, en donde el anillo B3 está opcionalmente sustituido con w3 apariciones independientes de -R13, en donde 3 es 0-4. De acuerdo con otra forma de modalidad, R es hidrógeno. 0 bien, R es hidrógeno y el anillo B3 es tetrahidrofuranilo . De acuerdo con otra forma de modalidad más, Sp3 es un enlace, -0-, -0-CH2- o -NH-CH2. En una forma de modalidad, R1 y R2 tomados juntos forman un anillo (non) : mm cada uno de m4 y n4 es, de modo independiente, 0-3, con la condición de que m4 + n4 sea 2-6; p4 es 1-2; RYZ es grupo alifático C1-C6, opcionalmente sustituido con w4 apariciones independientes de -R14, en donde w4 es 0-3; cada aparición de R14 es, de modo independiente, Q-Rx; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -NR-, -S-, -0-, -CS-, -C02-, -0C0-, -C0-, -COCO-, -CONR-, -NRCO- , -NRC02-, -S02NR-, -NRSO2- , -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR- , -SO-, - SO2 - , -P0-, - PO2- , -OP(0) (OR)- o -POR-; y cada aparición de R está seleccionada, de modo independiente, de -R' , halógeno, =0, =NR' , -N02, -CN, -0R' , -SR' , -N(R')2, -NR'COR', -NR'CON (R' )2, -NR' C02R' , -COR', -C02R' , -OCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -NR' S02R' , -NR' S02N (R' ) 2, -COCOR' , -C0CH2C0R' , -OP (O) (OR' ) 2, -P(0) (OR')2, -OP(0)2OR', -P(0)2OR', -PO(R')2 u -OPO(R')2; y cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o grupo alifático Cl-6 que tiene hasta tres sustituyentes ; y cada aparición de R' es, de modo independiente, hidrógeno o grupo alifático Cl-6, un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde R' tiene hasta cuatro sustituyentes; o R y R' , dos apariciones de R o dos apariciones de R' , se toman juntos con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monociclico o biciclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre. En una forma de modalidad, p4 es 1. O bien, p4 es 2.
En una forma de modalidad, m4 y n4 es cada uno 1. O bien, m4 y n4 es cada uno 2. O bien, m4 y n4 es cada uno 3. En una forma de modalidad, RYZ es alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con w4 apariciones independientes de -R14, en donde w4 es 0-3. En otra forma de modalidad, RYZ es grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con w4 apariciones independientes de -R14, en donde w4 es 0-3. O bien, RY es grupo alquilo C1-C6. En una forma de modalidad, R es hidrógeno. O bien, R es alquilo C1-C6. R preferido incluye metilo, etilo, propilo o butilo . En otra forma de modalidad, R1 y R2 tomados juntos forman un anillo (mm-1) : mm-1 cada uno de m4 y n4 es, de modo independiente, 0-3, con condición de que m4 + n4 sea 2-6; p4 es 0-2; RYZ es grupo alifático C1-C6, opcionalmente sustituido con w4 apariciones independientes de -R , en donde w4 es 0-3; en donde hasta dos unidades de metileno en RYZ están opcionalmente reemplazadas con -NR-,-?-, -C02-, -OCO-, -NRCO-, -CONR-, -CO-, -SO2NR- o -NRSO2-; cada aparición de R14 es, de modo independiente, Q-Rx; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRC02-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, -OP(0) (OR)- o -POR-; y cada aparición de Rx está seleccionada, de modo independiente, de -R' , halógeno, =0, =NR' , -N02, -CN, -OR' , -SR' , -N(R')2, -NR'COR', -NR'CON (R' )2, -NR'C02R', -COR', -C02R' , -OCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -NR' S02R' , -NR' S02N (R' ) 2, -COCOR' , -C0CH2C0R' , -OP (O) (OR' ) 2, -P(0) (OR')2, -OP(0)2OR', -P(0)2OR', -PO(R')2 u -OPO(R')2; y cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o grupo alifático Cl-6 que tiene hasta tres sustituyentes ; y cada aparición de R' es, de modo independiente, hidrógeno o grupo alifático Cl-6, un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde R' tiene hasta cuatro sustituyentes ; o R y R' , dos apariciones de R o dos apariciones de R , se toman juntos con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monociclico o biciclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre. En una forma de modalidad, p4 es 1. O bien, p4 es 2. En otra forma de modalidad, p4 es 0. En una forma de modalidad, m4 y n4 es cada uno 1. O bien, m4 y n4 es cada uno 2. O bien, m4 y n4 es cada uno 3. En una forma de modalidad, RYZ es alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con w apariciones independientes de -R14, en donde w es 0-3. En otra forma de modalidad, RYZ es grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con w4 apariciones independientes de -R14, en donde w es 0-3. O bien, RY es grupo alquilo C1-C6. En una forma de modalidad, R es hidrógeno. 0 bien, R es alquilo C1-C6. Los grupos E preferidos incluyen metilo, etilo, propilo o butilo. En otra forma de modalidad, R1 y R2 tomados juntos forman un anillo mm-2 o mm-3 : mm-2 mm-3. En una forma de modalidad del anillo mm-2 y mm-3, R es un grupo alifático C1-C6 no sustituido. En una forma de modalidad del anillo mm-2, RYZ es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)3, -CH2CH(CH3)2 o CH2C (CH3) 3. En una forma de modalidad del anillo mm-3, RY es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 o -CH2C(CH3)3. En una forma de modalidad, R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo (nn) : nn . En una forma de modalidad, d es -N-. 0 bien, Gi es -CH-NH-. 0 bien, Gx es -CH-CH2-NH- . En otra forma de modalidad, RYY es hidrógeno, un Rxx es hidrógeno y el otro Rxx es alquilo C1-C6.
En otra forma de modalidad más, p4 es 0, R es hidrógeno, un Rxx es hidrógeno y el otro Rxx es alquilo C1-C6. En una forma de modalidad, R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo (pp) PP- En otra forma de modalidad, RYY es hidrógeno, un Rxx es hidrógeno y el otro Rxx es alquilo C1-C6. En otra forma de modalidad más, p4 es 0, RYV es hidrógeno, un Rxx es hidrógeno y el otro Rxx es alquilo C1-C6. En una forma de modalidad de la presente invención, W es OR' . En otra forma de modalidad, W es OH. En una forma de modalidad de la presente invención, W es SR' . En otra forma de modalidad, W es SH. En una forma' de modalidad de la presente invención, W es N(R')2. En otra forma de modalidad, W es NHR' . O bien, W es NH2.
En una forma de modalidad de la presente invención, W es CHF2 o CH2F. En una forma de modalidad, W es CHF2. En otra forma de modalidad, W es CH2F. En una forma de modalidad de la presente invención, z es 0-5. En otra forma de modalidad, z es 1-3. En otra forma de modalidad más, z es 1-2. En otra forma de modalidad más, z es 1. En una forma de modalidad de la presente invención, R4 es, de modo independiente, halógeno, CN, N02, -N(R')2, CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -COOR' , -NRCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, COR', -NHCOOR' , -S02R' , -S02N(R')2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Cl-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, cicloalifático-alquilo C1-C6 o heterocicloalifático-alquilo C1-C6. En otra forma de modalidad de la presente invención, R4 es, de modo independiente, Cl, Br, F, CF3, CH3, -CH2CH3, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O (CH2) 2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -S02NH2, -S02 ( CH2 ) 3CH3 , -S02CH (CH3) 2, -S02N(CH3)2, -S02CH2CH3, -C (O) OCH2CH (CH3) 2, -C (O) NHCH2CH (CH3) 2, -NHCOOCH3, -C (O) C (CH3) 3, -COO (CH2) 2CH3, -C (O) NHCH (CH3) 2, C(0)CH2CH3 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de -piperidinilo, piperazinilo, morfolino, alcoxi Cl-4, fenilo, feniloxi, bencilo, benciloxi, -CH2ciclohexilo, piridilo, CH2piridilo o -CH2tiazolilo .
En una forma de modalidad de la presente invención, R1 y R2, tomados juntos son azetidin-l-ilo opcionalmente sustituido (aa) , en donde z es 1 ó 2 y al menos una aparición de R4 es -NRS02R' , -NRCOOR' o -NRCOR' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son azetidin-l-ilo opcionalmente sustituido (aa) , en donde z es 1 y R4 es -NRS02R' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son azetidin-l-ilo opcionalmente sustituido (aa) , en donde z es 1 y R4 es -NRCOOR' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son azetidin-l-ilo opcionalmente sustituido (aa) , en donde z es 1 y R4 es -NRCOR' . En otra forma de modalidad más, R1 y R2, tomados juntos son pirrolidin-l-ilo opcionalmente sustituido (bb) , en donde z es 1 ó 2 y R4 es Cl, Br, F, CF3, CH3, -CH2CH3, -OR' o -CH20R' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son piperidin-l-ilo opcionalmente sustituido (ce) , en donde z es 1 ó 2 y al menos una aparición de R4 es Cl, Br, F, CF3, CH3, -CH2CH3, -OR' o -CH2OR' , -NRS02R' , -NRCOOR' u -OCON(R')2- En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son piperidin-l-ilo opcionalmente sustituido (ce) , en donde z es 1 y R4 es F, CF3, CH3, -CH2CH3, -OR' o -CH20R' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son piperidin-l-ilo opcionalmente sustituido (ce) , en donde z es 1 y R4 es -NRS02R' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son piperidin-l-ilo opcionalmente sustituido (ce) , en donde z es 1 y R4 es -NRCOOR' . En otra forma de modalidad más, R1 y R2, tomados juntos son piperazin-l-ilo opcionalmente sustituido ( dd) , en donde z es 1 ó 2 y al menos una aparición de R4 es -SOR', -CON(R')2, -S02N(R')2, -COR' o -COOR' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son piperazin-l-ilo opcionalmente sustituido ( dd) , en donde z es 1 y R4 es -SOR' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son piperazin-l-ilo opcionalmente sustituido ( dd) , en donde z es 1 y R4 es -COOR' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son piperazin-l-ilo opcionalmente sustituido ( dd) , en donde z es 1 y R4 es -CON(R')2. En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son piperazin-l-ilo opcionalmente sustituido ( dd) , en donde z es 1 y R4 es -S02N(R')2. En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son piperazin-l-ilo opcionalmente sustituido ( dd) , en donde z es 1 y R4 es -COR' . En otra forma de modalidad más, R1 y R2, tomados juntos son morfolin-l-ilo (ee) o tiomorfolin-l-ilo (ff) opcionalmente sustituido, en donde z es 1 ó 2 y al menos una aparición de R4 es -SOR', -CON(R')2, -S02N(R')2, -COR' o -COOR'. En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son morfolin-l-ilo (ee) o tiomorfolin-l-ilo (ff) opcionalmente sustituido, en donde z es 1 y R4 es -SOR' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son morfolin-l-ilo (ee) o tiomorfolin-l-ilo (ff ) opcionalmente sustituido, en donde z es 1 y R4 es -COOR' .
En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son morfolin-l-ilo (ee) o tiomorfolin-l-ilo (ff) opcionalmente sustituido, en donde z es 1 y R4 es -CON(R')2. En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son morfolin-l-ilo (ee) o tiomorfolin-l-ilo (ff) opcionalmente sustituido, en donde z es 1 y R4 es -S02N(R')2. En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son morfolin-l-ilo (ee) o tiomorfolin-l-ilo (ff) opcionalmente sustituido, en donde z es 1 y R4 es -COR'. En otra forma de modalidad más, R1 y R2, tomados juntos son azepan-l-ilo opcionalmente sustituido (gg) , en donde z es 1 ó 2 y al menos una aparición de R4 es -SOR', -CON(R')2, -S02N(R')2, -COR' o -COOR' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son azepan-l-ilo opcionalmente sustituido (gg) , en donde z es 1 y R4 es -SOR' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son azepan-l-ilo opcionalmente sustituido (gg) , en donde z es 1 y R4 es -COOR' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son azepan-l-ilo opcionalmente sustituido (gg) , en donde z es 1 y R4 es -CON(R')2. En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son azepan-l-ilo opcionalmente sustituido (gg) , en donde z es 1 y R4 es -S02N(R')2. En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son azepan-l-ilo opcionalmente sustituido (gg) , en donde z es 1 y R4 es -COR' . En otra forma de modalidad más, R1 y R2, tomados juntos son azocan-l-ilo opcionalmente sustituido (hh) , en donde z es 1 ó 2 y al menos una aparición de R4 es -SOR', -CON(R')2, -S02N(R')2, -COR' o -COOR' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son azocan-l-ilo opcionalmente sustituido (hh ) , en donde z es 1 y R4 es -SOR' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son azocan-l-ilo opcionalmente sustituido ( hh ) , en donde z es 1 y R4 es -COOR' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son azocan-l-ilo opcionalmente sustituido (hh ) , en donde z es 1 y R4 es -CON(R')2. En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son azocan-l-ilo opcionalmente sustituido ( hh ) , en donde z es 1 y R4 es -S02N(R')2. En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son azocan-l-ilo opcionalmente sustituido ( hh ) , en donde z es 1 y R4 es -COR' . En una forma de modalidad, y es 0-4. En otra forma de modalidad, y es 0. O bien, y es 1-3. En otra forma de modalidad, y es 1-2. O bien, y es 1. En una forma de modalidad, cada R5 es, de modo independiente, halógeno, CN, N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -NRCOR' , -CON(R')2, -S (O) 2N (R' ) 2, -OCOR' , -COR', -C02R' , -OCON(R')2, -NR' S02R' , -OP (O) (OR' ) 2, -P(0) (OR')2, -OP(0)2OR', -P(0)2OR', -PO(R')2, -OPO(R')2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Cl-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, cicloalifático-alquilo C1-C6 o heterocicloalifático-alquilo C1-C6.
En otra forma de modalidad, cada R5 es, de modo independiente, Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, -COOH, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O (CH2) 2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -S02NH2, -S02NHC (CH3) 2, OCOC(CH3)3, -OCOCH2C (CH3) 3, -O (CH2) 2N (CH3) 2, 4-CH3-piperazin-l-ilo, OCOCH(CH3)2, OCO (ciclopentil) , -COCH3, fenoxi opcionalmente sustituido o benciloxi opcionalmente sustituido.
En otra forma de modalidad, R5 es F. O bien, R5 es OR' . En una forma de modalidad, R5 es OH. En una forma de modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula I-A: una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde R1, R2, R5, y y el anillo A son como se definieron con anterioridad. En una forma de modalidad, el anillo A es el anillo Al o el anillo A2 y uno de R3A y R3B es hidrógeno o tanto R3A como R3B son hidrógeno. En otra forma de modalidad, el anillo A es el anillo Al o el anillo A2 y cada uno de R3A o R3B es, de modo independiente, Q-Rx.
En una forma de modalidad, el anillo A es el anillo Al o el anillo A2 y Q es un alquilideno C1-C6. En otra forma de modalidad, Q es un alquilideno C1-C4. 0 bien, Q es -CH2-. En otra forma de modalidad de el anillo A, Rx está seleccionado, de modo independiente, de -R' , OR' , -SR' , -N(R' )2, -NR'COR', -N R ' CO ( R ' ) 2 , -NR'C02R', -COR', -C02R' , -OCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R' )2, -NR'S02R', -NR' S02N ( R' ) 2 , -COCOR', -COCH2COR' , -OP (O) (OR' ) 2, -P(0) (OR')2, -OP(0)2OR', P(0)2OR', -PO(R')2 u -OPO(R' )2. En otra forma de modalidad, en el anillo Al o el anillo A2 , cada uno de R3A y R3B es Q-Rx, Q es un enlace y cada Rx está seleccionado, de modo independiente, de -R' , -OR' , -SR' , -N(R' )2, -NR'COR', -N R ' CON ( R ' ) 2 , NR'C02R', -COR' , -C02R' , -OCOR', -CON(R' )2, -OCON(R' )2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -NR'S02R', -N R ' S02N ( R ' ) 2 , -COCOR', -COCH2COR' , -O P ( O ) ( OR ' ) 2 , -P(0) (OR' )2, OP(0)2OR', -P(0)2OR', -PO(R')2 u -OPO(R' )2. En otra forma de modalidad de el anillo A, Q es un enlace y Rx está seleccionado, de modo independiente, de -R' , -OR' , -SR' , -N(R' )2, -NR'COR', -N R ' CON ( R ' ) 2 , -NR'C02R', -COR' , -C02R' , -OCOR', -CON(R' )2, -OCON(R' )2, -SOR', -S02R' , -S02N(R' )2, -NR'S02R', -NR' S02N ( R' ) 2 , -COCOR', -COCH2COR' , -OP (O) (OR' ) 2, -P(0) (OR' )2, OP(0)2OR', -P(0)2OR', -PO(R')2 u -OPO(R' )2- En otra forma de modalidad, en el anillo Al o el anillo A2 , cada uno de R3¾ y R3B es Q-Rx, Q es un enlace y cada Rx es, de modo independiente, halógeno, CN, N02, -N(R' )2, -CH2N(R' )2, -0R' , -CH2OR', -SR', -CH2SR' , COOR' , -NRCOR ' , -CON(R' )2, -OCON(R' )2, COR', -NHCOOR' , -S02R' , -S02N(R' )2 o un grupo opc i ona lme nt e sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, c i c 1 oa 1 i fá t i co , he t e roc i c 1 oa 1 i fá t i co , arilalquilo Cl-C6, heteroarilalquilo C1-C6, c i c 1 oa 1 i fá t i co -a 1 qu i 1 o C1-C6 o heterocicloalifático-alquilo C1-C6. En otra forma de modalidad Rx es R' . En otra forma de modalidad, el anillo A es el anillo A3 o A4 y cada R5 es hidrógeno. En una forma de modalidad, el anillo A, es el anillo A3 o A , u es 1-3 y cada R5 es, de modo independiente, Q-Rx. En otra forma de modalidad, el anillo A es el anillo A3 o A4 , cada R5 es, de modo independiente, Q-Rx y Q es un alquilideno C1-C6. O bien, Q es alquilideno C1-C4. O bien, Q es -CH2-. En otra forma de modalidad, el anillo A es el anillo A3 o A4 , u es 1-3, cada R5 es, de modo independiente, Q-R , Q es un enlace y cada Rx está seleccionado, de modo independiente, de -R', -OR', SR' , -N(R')2, -NR'COR' , -NR ' CON ( R ' ) 2 , -NR'C02R', -COR', -C02R' , -OCOR' , -CON(R' )2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R', -S02N(R' )2, -NR'S02R', - R ' S 02 ( R ' ) 2 , -COCOR', COCH2COR' , -OP (O) (OR' ) 2, -P(0) (OR' )2, -OP(0)2OR', P(0)2OR', -PO(R')2 u -OPO(R')2. En otra forma de modalidad, Rx es R' . En otra forma de modalidad, el anillo A es el anillo A3 o A4 , u es 1-3, cada R5 es, de modo independiente, Q-Rx, Q es un enlace y cada Rx es, de modo independiente, halógeno, CN, N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -COOR' , -NRCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, COR', -NHCOOR' , -S02R' , -S02N(R')2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, cicloalifático-alquilo C1-C6 o heterocicloalifático-alquilo C1-C6. En una forma de modalidad, la presente invención provee compuestos de la fórmula IA-i : IA-i en donde R , R y el anillo A son como se definieron con anterioridad.
En otra forma de modalidad, de compuestos de la fórmula IA o IA-i; el anillo A es el anillo Al o el anillo A2 : Al A2; en donde cada aparición de R¾ o R3B es, de modo independiente, Q-Rx; en donde Q es un enlace y cada aparición de Rx está seleccionada, de modo independiente, de -R' en donde cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o un grupo alifático Cl-6 no sustituido; R1 y R2 tomados juntos forman un anillo piperidinilo opcionalmente sustituido: ce; un anillo piperazinilo opcionalmente sustituido: dd; o un anillo morfolinilo opcionalmente sustituido: z o ee; en donde; z es 0-1 ; R4 es -COOR' , -SOR' o -NRCOOR' ; y R' es un grupo alifático Cl-6 no sustituido. En otra forma de modalidad de compuestos de la fórmula IA-i ; el anillo A es el anillo Al o el anillo A2 : Al A2; en donde cada aparición de R o R es, de modo independiente, Q-Rx; en donde Q es un enlace y cada aparición de Rx está seleccionada, de modo independiente, de -R' en donde cada aparición de R' es , modo independiente hidrógeno o un grupo alifático Cl-6 no sustituido; R1 y R2 tomados juntos forman un anillo (mm) : znm; en donde: cada uno de m y n4 es, de modo independiente, 0-3, con la condición de que m4 + n4 es 2-6; p4 es 1-2; RYZ es un grupo alifático C1-C6, opcionalraente sustituido con w4 apariciones independientes de -R14, en donde w4 es 0-3; cada aparición de R14 es, de modo independiente, Q-Rx. En otra forma de modalidad, de compuestos de la fórmula IA o IA-i; el anillo A es el anillo A3 : A3; en donde cada aparición de R5 es, de modo independiente, Q-Rx; en donde Q es un enlace y cada aparición de Rx está seleccionada, de modo independiente, de -R' en donde cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o un grupo alifático Cl-6 no sustituido; R1 y R2 tomados juntos forman un anillo pirrolidinilo no sustituido; \—-^(R4) bb; o un anillo morfolinilo no sustituido: ee; en donde; z es 0. En otra forma de modalidad de la fórmula IA-i, el anillo A es el anillo Al o el anillo A2 y uno de R3A y R3B es hidrógeno o tanto R3A como R3B son hidrógeno. En otra forma de modalidad de la fórmula IA-i, cuando el anillo A es el anillo Al o el anillo A2 , cada uno de R3A o R3B es, de modo independiente, Q-Rx. En una forma de modalidad de la fórmula IA-i, en el anillo Al o el anillo A2 , Q es un alquilideno Cl-C6. En otra forma de modalidad, Q es un alquilideno C1-C4. 0 bien, Q es -CH2-. En otra forma de modalidad de la fórmula IA-i, en el anillo A, Rx está seleccionado, de modo independiente, de -R' , -0R' , -SR' , -N(R' )2, -NR' COR' , -NR' CON (R' ) 2, -NR'C02R', -COR', -C02R' , -OCOR' , CON(R' )2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R', -S02N(R' )2, NR'S02R', -NR' S02N ( R' ) 2 , -COCOR', -COCH2COR', OP(0) (OR')2, -P(0) (OR' )2, -OP(0)2OR' , -P(0)2OR', PO (R' ) 2 u -0P0 (R' ) 2 · En otra forma de modalidad de la fórmula IA-i, en el anillo A, Q es un enlace y R está seleccionado, de ¦ modo independiente, de -R' , -0R' , -SR' , -N(R' )2, NR'COR' , -NR' CON (R' ) 2, -NR'C02R', -COR', -C02R', OCOR' , -CON(R' )2, -OCON(R' )2, -SOR', -S02R', -S02N(R' )2, -NR'S02R', -NR' S02N (R' ) 2, -COCOR', -COCH2COR', OP(0) (OR' )2, -P(0) (OR' )2, -OP(0)2OR' , -P(0)2OR', PO ( R' ) 2 u -OPO ( R' ) 2. En otra forma de modalidad de la fórmula IA-i, en el anillo Al o el anillo A2 , de R3A y R3B es, de modo independiente, halógeno, CN, N02, -N(R' )2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -COOR' , -NRCOR ' , CON(R' )2, -OCON(R' )2, COR' , -NHCOOR' , -S02R', -S02N(R' )2 o un grupo opcionalment e sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloal i fát ico , heterocicloalifático, arilalquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, c i c 1 oa 1 i f á t i co-a 1 qu i 1 o C1-C6 o heterocicloalifático-alquilo C1-C6. En otra forma de modalidad de la fórmula IA-i Rx es R' . En otra forma de modalidad de la fórmula IA-i, el anillo A es el anillo A3 o A4 y cada R5 es hidrógeno. En una forma de modalidad de la fórmula IA-i, el anillo A, es el anillo A3 o A , u es 1-3 y cada R5 es, de modo independiente, Q-Rx. En otra forma de modalidad de la fórmula IA-i, el anillo A es el anillo A3 o A4 , cada R5 es, de modo independiente, Q-Rx y Q es un alquilideno C1-C6. 0 bien, Q es alquilideno C1-C4. 0 bien, Q es -CH2-. En otra forma de modalidad de la fórmula IA-i, el anillo A es el anillo A3 o A4 , u es 1-3, cada R5 es, de modo independiente, Q-Rx, Q es un enlace y cada Rx está seleccionado, de modo independiente, de -R' , OR' , -SR' , -N(R' )2, -NR'COR', - R ' CON ( R ' ) 2 , -NR'C02R', -COR', -C02R' , -OCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR' , -S02R' , -S02N(R' )2, -NR'S02R', -NR' S02N ( R' ) 2 , -COCOR', -COCH2COR' , -OP (O) (OR' ) 2, -P(0) (OR')2, -OP(0)2OR', P(0)2OR', -PO(R' )2 u -OPO(R')2. En otra forma de modalidad, Rx es R' . En otra forma de modalidad de la fórmula IA-i, el anillo A es el anillo A3 o A , u es 1-3, cada R5 es, de modo independiente, Q-Rx, Q es un enlace y cada Rx es, de modo independiente, halógeno, CN, N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR', -CH2SR', -COOR', NRCOR' , -CON(R' )2, -OCON(R')2, COR', -NHCOOR', -S02R', -S02N(R')2 o un grupo opcionalment e sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalif ático, heterocicloalifático, arilalquilo Cl-C6, heteroarilalquilo C1-C6, c i c 1 oa 1 i f á t i co-a 1 qu i 1 o C1-C6 o heterocicloalifático-alquilo C1-C6. En otra forma de modalidad, la presente invención provee los siguientes compuestos en la Tabla 2: Tabla 2 4. Metodología de síntesis general: Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en general por medio de métodos conocidos por los especialistas en el arte. Las rutas de síntesis de ejemplo se ilustran más abajo para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar tal como se ilustra más abajo en ' el Esquema de reacción 1. Esquema de reacción 1 : Condiciones: a) Et3N, DMAP, CH2C12; b) NaOH , H20, EtOH; c) P0C13, dimetilanilina, benceno; d) R1R2NH, Et3N, DMF Esquema de reacción Los compuestos fórmula I ( i i ) Condiciones: a) Et3N, DMF; b) desprotección: 1:1 TFA / DCM, temperatura ambiente, para Boc; H2, Pd / C para Bn; NaOH para Bz, TBAF para R3Si, etc.; c) Para haluros de ácidos (X = Cl, Br, F) , DCM o THF, Et3N; para ácidos carboxilicos (X=OH) , EDC, HOBt , Et3N, DMF; para X=OR' , THF o DMF, calor.
Esquema de reacción 3: Compuestos de la fórmula I(jj) Condiciones: a) Et3N, DMF; b) desprotección: 1:1 TFA / DCM, temperatura ambiente, para Boc; H2, Pd / C para Bn; NaOH para Bz, TBAF para R3Si, etc.; c) Para haluros de ácidos (X= Cl, Br, F) , DCM o THF, Et3N; para ácidos carboxilicos (X=OH) , EDC, HOBt, Et3N, DMF; para X=OR' , THF o DMF, calor. Esquema de reacción 4 : Compuestos de la fórmula I (kk) Condiciones: a) Et3N, DMF; b) desprotección: 1:1 TFA / DCM, temperatura ambiente, para Boc; H2, Pd / C para Bn; NaOH para Bz, TBAF para R3Si, etc.; c) Para haluros de ácidos (X= el, Br, F) , DCM o THF, Et3N; para ácidos carboxilicos (X=OH) , EDC, HOBt, Et3N, DMF; para X=OR' , THF o DMF, calor. Esquema de reacción 5: Compuestos de la fórmula 1(11) Condiciones: a) Et3N, DMF; b) desprotección: 1:1 TFA / DCM, temperatura ambiente, para Boc; H2, Pd / C para Bn; NaOH para Bz, TBAF para R3Si, etc.; c) Para haluros de ácidos (X= Cl, Br, F) , DCM o THF, Et3N; para ácidos carboxilicos (X=OH) , EDC, HOBt , Et3N, DMF; para X=OR' , THF o DMF, calor. Esquema de reacción 6: Compuestos de la fórmula I (mm) Condiciones: a) Et3N, DMF; b) desprotección: 1:1 TFA / DCM, temperatura ambiente, para Boc; H2, Pd / C para Bn; NaOH para Bz, TBAF para R3Si, etc.; c) For X=C1, CC13 o imidazolilo, DC o THF, Et3N; para ácidos carboxilicos (X=OH) , EDC, HOBt, Et3N, DMF; para X=OR' , THF o DMF, calor. Esquema de reacción 7: Compuestos de la fórmula I (nn) Condiciones: a) Et3N, DMF; b) desprotección: 1:1 TFA / DCM, temperatura ambiente, para Boc; H2, Pd / C para Bn; NaOH para Bz, TBAF para R3Si, etc.; c) Para haluros de ácidos (X= Cl, Br, F) , DCM o THF, Et3N; para ácidos carboxilicos (X=OH) , EDC, HOBt , Et3N, DMF; para X=OR' , THF o DMF, calor. Esquema de reacción 8: Compuestos de la fórmula I (pp) Condiciones: a) Et3N, DMF; b) desprotección: 1:1 TFA / DCM, temperatura ambiente, para Boc; H2, Pd / C para Bn; NaOH para Bz, TBAF para R3Si, etc.; c) Para haluros de ácidos (X= Cl, Br, F) , DCM o THF, Et3N; para ácidos carboxilicos (X=OH) , EDC, HOBt, Et3N, DMF; para X=OR' , THF o DMF, calor. Los compuestos de la fórmula I-A en donde es OH, se pueden preparar tal como se ilustra más abajo en el Esquema de reacción 9. Esquema de reacción 9: PG = Me, S¡R3, COR, C02R, P(0)R2, S02R, etc.
Condiciones: a) Et3N, DMAP, CH2C12; b) NaOH, H20, EtOH; c) P0C13, dimetilanilina, benceno; d) R1R2NH, Et3N, DMF; e) desprotección Los compuestos de la fórmula I-A también se pueden preparar tal como se ilustra más abajo en el Esquema de reacción 10.
Esquema de reacción Condiciones: a) piridina; b) R1R2NH Los compuestos de la fórmula I-Ai se pueden preparar tal como se ilustra más abajo en el Esquema de reacción Esquema de reacción 11: PG = Me, S¡R3, COR, C02R, P(0)R2, S02R, etc. Condiciones: a) piridina; b) i. R1R2NH; ii. desprotección 5 . Usos, formulación y administración Composiciones farmacéuticamente aceptables Tal como se discutió con anterioridad, la presente invención provee compuestos que son inhibidores de canales de iones sodio y/o canales de calcio regulados por voltaje, y asi los presentes compuestos son de utilidad para el tratamiento de enfermedades, trastornos y condiciones que incluyen, sin limitaciones, dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas acuminadas, neuralgia de trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o condiciones epilépticas, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos , ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable e incontinencia. Conforme a ello, en otro aspecto de la presente invención se proveen composiciones farmacéuticamente aceptables, en donde las composiciones comprenden cualquiera de los compuestos tal como se describe en la presente y opcionalmente comprenden un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas formas de modalidad, las composiciones opcionalmente también comprenden uno o más agentes terapéuticos adicionales. También se apreciará que algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando corresponde, como su derivado farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, sin limitaciones, profármacos, sales, ésteres, sales de los ésteres farmacéuticamente aceptables, o cualquier otro aducto o derivado, .los cuales tras la administración a un paciente que lo necesite es capaz de proveer, directa o indirectamente, un compuesto tal como se describe en otra parte en la presente, o como su metabolito o residuo. Tal como se usa en la presente, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que, dentro del alcance del sano criterio médico, son adecuadas para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares y son comparables con una relación razonable de riesgo/beneficio. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de esta invención que, después de administrarlo a un receptor, es capaz de proveer, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito de acción inhibidora o uno de sus residuos. Tal como se usa en la presente, la expresión "metabolito de acción inhibidora o uno de sus residuos" significa que un metabolito o uno' de sus residuos también es un inhibidor de un canal de ion sodio o canal de calcio regulado por voltaje. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en el arte. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado en la presente como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen los derivados de adecuados ácidos y bases inorgánicos, y orgánicos. Son ejemplos de sales por adición de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o al usar otros métodos empleados en el arte tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales derivadas de bases incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+ (alquilo Ci-4)4. La presente invención también contempla la cuaternización de cualquier grupo básico que contiene nitrógeno de los compuestos descritos en la presente. Los productos hidro- o liposolubles o dispersables se pueden obtener por la cuaternización . Las sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen las de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando corresponde, cationes no tóxicos amonio, amonio cuaternario y amina formados con contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo inferior sulfonato y arilsulfonato . Tal como se describió con anterioridad, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención también comprenden un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable que, tal como se usa en la presente, incluye cualquiera y todos los solventes, diluyentes u otro vehículo líquido, auxiliar de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsificantes , conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, como sea adecuado para la particular forma de dosificación deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16° Edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa . , 1980) describe diversos portadores utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y las técnicas conocidas para su preparación. Excepto cuando cualquier medio portador convencional es incompatible con los compuestos de la invención, tales como al producir cualquier efecto biológico indeseable o de otro modo interactúa en forma deletérea con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla dentro del alcance de la presente invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portador farmacéuticamente aceptable incluyen, sin limitaciones, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias buffer tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos de vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como sulfato de protamina, fosfato de hidrógeno disódico, fosfato de hidrógeno potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos , ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, lanolina, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorios; aceites tales como aceite de maní, aceite de algodón; aceite de sasafrás; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de poroto de soja; glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol ; ésteres tales como oleato de etilo y laureato de etilo; agar; agentes buffer tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido alginico; agua libre de pirógenos; solución fisiológica isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones buffer fosfato, además de otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, además de agentes colorantes, agentes liberadores, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.
Usos de los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables En otro aspecto más, un método para tratar o reducir la gravedad de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas acuminadas, neuralgia de trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o condiciones epilépticas, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de osteoartritis , neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciático, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor intenso, dolor posquirurgico o dolor por cáncer que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto a un sujeto que lo necesita. En ciertas formas de modalidad, un método para el tratamiento o reducción de la gravedad de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable a un sujeto que lo necesita. En otras determinadas formas de modalidad, un método para el tratamiento o reducción de la gravedad de dolor radicular, ciático, dolor de espalda, dolor de cabeza o dolor de cuello comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable a un sujeto que lo necesita. En otras formas más de modalidad, un método para el tratamiento o reducción de la gravedad de dolor severo o intratable, dolor agudo, dolor posquirurgico, dolor de espalda, tinitus o dolor por cáncer comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable a un sujeto que lo necesita. En ciertas formas de modalidad de la presente invención, una "cantidad efectiva" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es aquella cantidad efectiva para tratar o reducir la gravedad de uno o varios de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas acuminadas, neuralgia de trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o condiciones epilépticas, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos , ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de osteoartritis , neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciático, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor intenso, dolor posquirúrgico, tinitus o dolor por cáncer. Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención, se pueden administrar usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración efectiva para tratar o reducir la gravedad de uno o varios de dolor agudo, crónico,, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas acuminadas, neuralgia de trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o condiciones epilépticas, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de osteoartritis, neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciático, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor intenso, dolor posquirúrgico, tinitus o dolor por cáncer. La cantidad exacta requerida variará entre sujetos, según la especie, la edad, y la condición general del sujeto, la severidad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. Los compuestos de la invención de preferencia se formulan en una forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La expresión "forma de dosificación unitaria" tal como se usa en la presente se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiado para el paciente tratado. Sin embargo, se comprenderá que el uso total diario de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico a cargo dentro del alcance del sano criterio médico. El nivel de dosis efectiva especifico para cada paciente u organismo particular dependerá de diversos factores que incluyen el trastorno tratado y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto especifico empleado; la composición especifica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente en el momento de la administración, la vía de administración, y la velocidad de excreción del compuesto especifico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o junto con el compuesto especifico empleado, y factores similares bien conocidos en las artes médicas. El término "paciente", tal como se. usa en la presente, significa un animal, de preferencia un mamífero, y con mayor preferencia un humano. Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden administrar a humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal , intravaginal , intraperitoneal , tópica (como polvos, ungüentos o gotas) , bucal, como un spray oral o nasal, o similares, de acuerdo con la gravedad de la infección en tratamiento. En ciertas formas de modalidad, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral en niveles de dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y con preferencia de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del individuo por día, una o varias veces diarias, para obtener el efecto terapéutico deseado. Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen, sin limitaciones, emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes de uso común usados en el arte tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol , 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino, y sésamo) , glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ásteres de ácidos grasos de sorbitano, y sus mezclas. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones inyectables estériles acuosas u oleaginosas se pueden formular de acuerdo con el arte conocido mediante adecuados agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes adecuados que se pueden emplear se cuentan agua, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio U.S.P. e isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como medio solvente o de suspensión. Con este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluso mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o al incorporar agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso. A fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable frenar la absorción del compuesto por inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión liquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto luego depende de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma de compuesto de administración parenteral se logra al disolver o suspender el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas inyectables de depósito se preparan al formar matrices de microcápsulas del compuesto en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglucólido . Según la relación entre el compuesto y el polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la tasa de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres ) y poli (anhídridos ) . Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan al atrapar el compuesto en liposomas o microemulsiones compatibles con los tejidos corporales. Las composiciones para administración rectal o vaginal de preferencia son supositorios que se pueden preparar al mezclar los compuestos de la presente invención con adecuados excipientes o portadores no irritantes tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y en consecuencia se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y gránulos. En las formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portado inerte, farmacéuticamente aceptable tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) ligadores tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retrasantes de solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y sus mezclas. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes buffer.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina con relleno blando o duro que usan excipientes tales como lactosa o azúcar de leche además polietilenglicoles de alto peso de natural y similares. Las formas de dosificación sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con cubiertas y vainas tales como cubiertas entéricas y otras cubiertas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser una composición que libera solo el (os) ingrediente (s) activo (s), o de preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en forma retardada. Los ejemplos de composiciones incluyentes que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden usar como rellenos en cápsulas de gelatina blanda o dura rellenas mediante excipientes tales como lactosa o azúcar de leche además de polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes, tal como se observó con anterioridad. Las formas de dosificación sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos se pueden preparar con cubiertas y vainas tales como cubiertas entéricas, cubiertas de liberación controlada y otras cubiertas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica. En las formas de dosificación sólida se puede mezclar el compuesto activo con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Las formas de dosificación también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de compresión y otros auxiliares de compresión tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes buffer. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que solo libere el (os) ingrediente ( s ) activo (s), o de preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en forma retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o buffer según necesidad. También se contemplan dentro del alcance de la presente invención la formulación oftálmica, gotas óticas y gotas ópticas. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos , que tienen la ventaja adicional de proveer la provisión controlada de un compuesto al cuerpo. Las formas de dosificación se pueden preparar al disolver o dispersar el compuesto en el medio adecuado. También se pueden usar mejoradores de absorción para mejorar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar ya sea al proveer una membrana de control de la velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz de polímero o gel. Tal como se describió en general con anterioridad, los compuestos de la invención son de utilidad como inhibidores de canales de iones sodio regulados por voltaje o canales de calcio, con preferencia canales de calcio de tipo N. En una forma de modalidad, los compuestos y composiciones de la invención son inhibidores de uno o varios de NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, NaVl.9, o CaV2.2, y así, sin estar ligados a ninguna teoría en particular, los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, condición patológica o trastorno donde la activación o hiperactividad de uno o varios de NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaVl . A , NaV1.5, NaV1.6, NaVl.7, NaVl.8, NaV1.9, o CaV2.2 está implicada en la enfermedad, condición patológica o trastorno. Cuando la activación o hiperactividad de NaVl.l, NaVl.2, NaVl.3, NaVl.4, NaVl.5, NaVl.6, NaVl.7, NaVl.8, NaVl.9, o CaV2.2 está implicada en una enfermedad, condición patológica o trastorno particular, también se puede denominar "una enfermedad, condición patológica o trastorno mediado por NaVl.l, NaVl.2, NaVl.3, NaVl.4, NaVl.5, NaVl.6, NaVl.7, NaVl .8 o NaVl.9" o un "una condición patológica o trastorno mediado por CaV2.2". Conforme a ello, en otro aspecto, la presente invención provee un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, condición patológica o trastorno donde la activación o hiperactividad de uno o varios de NaVl.l, NaVl.2, NaVl.3, NaVl.4, NaVl.5, NaVl.6, NaVl.7, NaVl.8, NaVl. , o CaV2.2 está implicada en el estado patológico . La actividad de un compuesto en esta invención como un inhibidor de NaVl.l, NaVl.2, NaVl.3, NaVl .4 , NaVl.5, NaVl.6, NaVl.7, NaVl.8, NaVl .9 o CaV2.2 se puede ensayar de acuerdo con métodos descritos en general en los ejemplos de la presente, o de acuerdo con métodos disponibles para un especialista en el arte. En ciertas formas de modalidad de ejemplo, los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de NaV1.8. En otras formas de modalidad, los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de NaVl .8 y CaV2.2. En otras formas de modalidad más, los compuestos de la invención son de utilidad como inhibidores de CaV2.2. En otras formas de modalidad más, los compuestos de la invención son de utilidad como inhibidores duales de NaVl .8 y un canal iónico sensible a TTX como NaVl .3 o NaVl .7. También se apreciará que los compuestos y las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se puedan emplear en terapias combinadas, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden administrar de forma concurrente, antes o después de una o varias otras terapias o procedimientos médicos deseados. La combinación particular de terapias (terapéuticas o procedimientos) para emplear en un régimen combinado tendrá en cuenta la compatibilidad de las terapéuticas y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado por conseguir. También se apreciará que las terapias empleadas puedan lograr el efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención se puede administrar concurrentemente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno) o se pueden lograr diferentes efectos (por ejemplo, el control de cualquier efecto adverso) . Tal como se usa en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad o condición patológica particular se conocen como "apropiados para la enfermedad o condición patológica que está en tratamiento". Por ejemplo, los agentes terapéuticos de ejemplo adicionales incluyen, pero sin limitación: analgésicos no opioides (índoles tales como Etodolac, Indometacina, Sulindac, Tolmetina; naftilalcanones tales como Nabumetona; oxicams tal como Piroxicam; derivados de para-aminofenol , tal como Acetaminofeno; ácidos propiónicos tales como Fenoprofeno, Flurbiprofeno, Ibuprofeno, Cetoprofeno, Naproxeno, Naproxeno sódico y Oxaprozina; salicilatos tales como Asprina, Colina trisalicilato de magnesio, Diflunisal; fenamatos tales como ácido meclofenámico y ácido mefenámico; y pirazoles tal como Fenilbutazona) ; o agonistas de opioides (narcóticos) (tales como Codeína, Fentanilo, Hidromorfona, Levorfanol, eperidina, Metadona, Morfina, Oxicodona, Oximorfona, Propoxifeno, Buprenorfina, Butorfanol, Dezocina, Nalbufina y Pentazocina) . Adicionalmente , se pueden utilizar enfoques analgésicos no farmacológicos junto con la administración de uno o varios compuestos de la invención. Por ejemplo, también se pueden utilizar enfoques anestesiológicos (infusión intraespinal , bloqueo neural) , neuroquirúrgicos (neurólisis de las vías del SNC) , neuroestimulantes (estimulación nerviosa eléctrica transcutánea, estimulación de la columna dorsal) , fisiáticos (terapia física, dispositivos ortóticos, diatermia) o psicológicos (métodos de hipnosis cognitiva, métodos de biorretroalimentación o de comportamiento) . En general, se describen agentes o enfoques terapéuticos adicionales apropiados en The Merck Manual, Seventeenth Edition, Ed. Mark H. Beers y Robert Berko , Merck Research Laboratories, 1999 y en la página web de la Food and Drug Administration, www . fda . gov, cuyos contenidos íntegros se incorporan en la presente por referencia. La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de la presente invención no será mayor que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como único agente activo. De preferencia la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones descritas en la presente variará de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como único agente terapéuticamente activo. Los compuestos de la presente invención o sus composiciones farmacéuticas también se pueden usar para recubrir un dispositivo médico implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, stents y catéteres. Conforme a ello, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para cubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención tal como se describe en general con anterioridad y en clases y subclases de la presente y un portador apropiado para cubrir el dispositivo implantable. En otro aspecto más, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención tal como se describió en general con anterioridad y en clases y subclases de la presente y un portador apropiado para cubrir el dispositivo implantable. Las cubiertas adecuadas y la preparación general de dispositivos implantables adecuados se describen en las patentes de los Estados Unidos N.° 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121. Las cubiertas generalmente son materiales poliméricos biocompat ibles tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato de etilenvinilo, y sus mezclas. Las cubiertas opcionalmente pueden estar recubiertas por una cubierta superior adecuada de fluorosilicona , polisacáridos , polietilenglicol, fosfolípidos o sus combinaciones para impartir características de liberación controlada a la composición . Otro aspecto de la invención se refiere a la inhibición de la actividad de uno o varios de NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaVl.5, NaVl.6, NaV1.7, NaV1.8, NaVl .9 o CaV2.2 en una muestra biológica o un paciente, que comprende la administración al paciente o la puesta en contacto de la muestra biológica con un compuesto de la fórmula I o una composición que comprende el compuesto. La expresión "muestra biológica", tal como se usa en la presente, incluye, sin limitación, cultivos celulares o sus extractos; material de biopsia obtenido de un mamífero o sus extractos; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros fluidos corporales o sus extractos. La inhibición de la actividad de uno o varios de NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, NaV1.9, o CaV2.2 en una muestra biológica es de utilidad para una variedad de fines que son conocidos por el experto en el arte. Los ejemplos de tales fines incluyen, pero sin limitación, el estudio de canales iónicos de sodio en fenómenos biológicos y patológicos; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de los canales iónicos de sodio . En una forma de modalidad la presente invención provee un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, trastorno o condición patológica seleccionados de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas acuminadas, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o condiciones epilépticas, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos , ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor por osteoartritis , neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciático, dolor de espalda, de cabeza o de cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor generalizado, dolor posquirúrgico o dolor por cáncer, donde el método comprende la etapa de administrar al paciente una cantidad efectiva de una composición que contiene cualquier compuesto de la presente invención. En otra forma de modalidad, la presente invención provee un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, condición patológica o trastorno que está implicado en la activación o hiperactividad de canales de sodio regulados por voltaj e . En otra forma de modalidad, la enfermedad, condición patológica o trastorno es dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio. En otra forma de modalidad, la enfermedad, condición patológica o trastorno es dolor radicular, ciático, dolor de espalda, dolor de cabeza o dolor de cuello. En otra forma de modalidad, la enfermedad, condición patológica o trastorno es dolor severo o intratable, dolor agudo, dolor posquirúrgico, dolor de espalda o dolor de espalda . En una forma de modalidad, la presente invención provee un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, trastorno o condición patológica seleccionados de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas acuminadas, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o condiciones epilépticas, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos , ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor por osteoartritis , neuralgia posherpética , neuropatía diabética, dolor radicular, ciático, dolor de espalda, de cabeza o de cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor generalizado, dolor posquirúrgico o dolor por cáncer que comprende la etapa de administración al paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I : una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : W es halo, OR' , SR' , N(R')2, CHF2 o CH2F; R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, azufre u oxigeno; en donde el anillo formado por R1 y R2 tomados juntos está sustituido, de modo opcional e independiente, en uno o varios átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z apariciones independientes de -R4, en donde z es 0-5; el anillo A es; Al A2 A3 A4; y es 0-4; u es 0-3; Z1 y Z2 son, de modo independiente, N o C-R5; cada aparición de R3¾, R3B, R4 y R5 es, de modo independiente, Q-Rx; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -C02-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -NRS02~, -CONRNR-, -NRCONR-, -0C0NR-, -NRNR-, -NRS02NR-, -SO-, -S02-, -P0-, -P02-, -OP(0) (OR)- o -POR-; y cada aparición de Rx está seleccionada, de modo independiente, de -R' , halógeno, -N02, - CN, -0R' , -SR' , -N(R')2, -NR'COR', -NR' CON ( R' ) 2 , -NR' C02R' , - COR', -C02R' , -OCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R' , - S02N(R' )2, -NR'S02R', -NR' S02N ( R' ) 2 , -COCOR' , -COCH2COR' , OP(0) (OR')2, -P(0) (OR')2, -OP(0)2OR', -P(0)2OR', -PO(R')2 u - OPO(R' )2; cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de RY; y cada aparición de RY está seleccionada, de modo independiente, de -Rv, halógeno, -N02, -CN, -ORv, -SRV, -N(RV)2, -NRvCORv, -NRvCON (Rv) 2, -NRvC02Rv, -CORv, -C02Rv, -OCORv, -CON(Rv)2, -C(=N-CN), -OCON(Rv)2, -SORv, -S02Rv, -S02N(Rv)2, - NRvS02Rv, -NRvS02N (Rv) 2, -COCORv, -COCH2CORv, -OP(O) (ORv)2, P(O) (ORv)2, -OP(0)2ORv, -P(0)2ORv, -PO(Rv)2 u -OPO(Rv)2, en donde Rv es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; cada aparición de R' es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Rz; y cada aparición de Rz está seleccionada, de modo independiente, de -RT, halógeno, -N02, - CN, -ORT, -SRT, -N(RT)2, -NRTCORT, -NRTCON (RT) 2, -NRTC02RT, -CORT, ' -C02RT, -OCORT, -CON(RT)2, -C (=N-CN) , ' -OCON (RT) 2, -SORT, -S02RT, -S02N(RT)2, * -NRTS02RT, -NRTS02N (RT) 2, -COCORT, -COCH2CORT, OP(0) (ORT)2, -P(O) (ORT)2, -OP(0)2ORT, -P(0)2ORT, -PO(RT)2 u - OPO(RT)2, en donde RT es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde el anillo monociclico o biciclico está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Rü; y cada aparición de Ru está seleccionada, de modo independiente, de -RQ, halógeno, =0, =NRQ, -N02, -CN, -0RQ, -SRQ, -N(RQ)2, -NRQC0RQ, -NRQC0N (RQ) 2, -NRQC02RQ, -C0RQ, -C02RQ, -OCORQ, -CON(RQ)2, -C(=N-CN) , -0C0N(RQ)2, -S0RQ, -S02RQ, -S02N(RQ)2, -NRQS02RQ, NRQS02N (RQ) 2, -COCOR0, -COCH2CORQ, -OP(O) (ORQ)2, -P(O) (ORQ)2, -OP(0)2ORQ, -P(0)2ORQ, -PO(RQ)2 u -OPO(RQ)2, en donde RQ es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; o R y R' , dos apariciones de R o dos apariciones de R' , se toman juntos con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monociclico o biciclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo monociclico o biciclico está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de RT1; y cada aparición de RT1 está seleccionada, de modo independiente, de -Rs, halógeno, =0, =NRS, -N02, -CN, -ORs, -SRS, -N(RS)2, -NRsCORs, -NRsCON (Rs) 2, -NRsC02Rs, -CORs, -C02Rs, - OCORs, -CON(Rs)2, -C(=N-CN), -OCON(Rs)2, -SORs, -S02Rs, S02N(Rs)2, -NRsS02Rs, -NRsS02N ( Rs ) 2 , -COCORs, -COCH2CORs, 0P(0) (0Rs)2, -P(0) (ORs)2, -OP(0)2ORs, -P(0)2ORs, -PO(Rs)2 u -OPO(Rs)2, en donde Rs es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; siempre que: cuando el anillo A es el anillo A2, R3A y R3B son cada uno Q-Rx, W es halo, OR' , SR' , N(R')2, CHF2 o CH2F, y es 0-4, cada R5 es, de modo independiente, Q-Rx, entonces R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, no formen un anillo piperidina 4-sustituido, en donde z es 1, -R4 es Q-Rx, Q es un enlace y Rx es -N(R')2, -NR' COR' , -NR' CON (R' ) 2, -NR'C02R', -NR'S02R' o en donde z es 1 y -R4 es 1-metoximetilo, l-metoxipropan-2-ol o l-etoxipropan-2-ol . En otra forma de modalidad, la presente invención provee un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, trastorno o condición patológica seleccionados de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas acuminadas, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o condiciones epilépticas, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor por osteoartritis , neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciático, dolor de espalda, dolor de cabeza o de cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor generalizado, dolor posquirúrgico o dolor por cáncer que comprende la etapa de administración al paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I: I una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: W es halo, OR' , SR' , N(R')2, CHF2 o CH2F; R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, azufre u oxígeno; en donde el anillo formado por R1 y R2 tomados juntos está sustituido, de modo opcional e independiente, en uno o varios átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z apariciones independientes de -R4, en donde z es 0-5; el anillo A es; Al A2 A3 A4; y es 0-4; u es 0-3; Z1 y Z2 son, de modo independiente, N o C-R5; cada aparición de R3A, R3B, R4 y R5 es, de modo independiente, Q-R ; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -C02-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -NRS02-, - CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRS02NR-, -SO-, -S02-, PO-, -P02-, -OP(0) (OR)- o -POR-; y cada aparición de Rx es seleccionada, de modo independiente, de -R' , halógeno, -N02/ CN, -OR' , -SR' , -N(R')2, -NR'COR', -NR' CON (R' ) 2, -NR'C02R', COR', -C02R' , -OCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R' , S02N(R')2, -NR'S02R', -NR' S02N (R' ) 2, -COCOR' , -COCH2COR' , OP(0) (OR')2, -P(0) (OR')2, -OP(0)2OR', -P(0)2OR', -PO(R')2 u -OPO(R' )2; cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de RY; y cada aparición de RY está seleccionada, de modo independiente, de -Rv, halógeno, -N02, -CN, -0RV, -SRV, -N(RV)2, -NRvCORv, -NRvCON (Rv) 2, -NRvC02Rv, -CORv, -C02Rv, -OCORv, -CON(Rv)2, -C(=N-CN), -OCON(Rv)2, -SORv, -S02Rv, -S02N(Rv)2, -NRvS02Rv, -NRvS02N (Rv) 2, -COCORv, -COCH2CORv, -0P (O) (0RV) 2, P(0) (0RV)2, -OP(0)2ORv, -P(0)2ORv, -PO(Rv)2 u -OPO(Rv)2, en donde Rv es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; cada aparición de R' es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Rz; y cada aparición de Rz está seleccionada, de modo independiente, de -RT, halógeno, -N02, -CN, -ORT, -SRT, -N(RT)2, -NRTCORT, -NRTCON (RT) 2, -NRTC02RT, -CORT, -C02RT, -0C0RT, -CON(RT)2, -C(=N-CN) , -OCON(RT)2, -SORT, -S02RT, -S02N(RT)2, -NRTS02RT, —NRTS02N (RT) 2, -COCORT, -COCH2CORT, OP(0) (ORT)2, -P(0) (ORT)2, -OP(0)2ORT, -P(0)2ORT, -PO(RT)2 u -OPO(RT)2, en donde RT es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde el anillo monociclico o biciclico está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Ru; y cada aparición de Ru está seleccionada, de modo independiente, de -RQ, halógeno, =0, =NRQ, -N02, -CN, -0RQ, -SRQ, -N(RQ)2, -NRQC0RQ, -NRQC0N (RQ) 2, -NRQC02RQ, -C0RQ, -C02RQ, -0C0RQ, -C0N(RQ)2, -C(=N-CN) , -0C0N(RQ)2, -S0RQ, -S02RQ, -S02N(RQ)2, -NRQS02RQ, NRQS02N (RQ) 2, -C0C0R0, -COCH2CORQ, -0P (0) (0RQ) 2, -P(0) (ORQ)2, -OP(0)2ORQ, -P(0)2ORQ, -PO(RQ)2 u -OPO(RQ)2, en donde RQ es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; o R y R , dos apariciones de R o dos apariciones de R' , se toman juntos con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monociclico o biciclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde el anillo monociclico o biciclico está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de RT1; y cada aparición de RT1 está seleccionada, de modo independiente, de -Rs, halógeno, =0, =NRS, -N02, -CN, -0RS, -SRS, -N(RS)2, -NRsC0Rs, -NRsC0N ( Rs ) 2 , -NRsC02Rs, -C0Rs, -C02Rs, -0C0Rs, -C0N(Rs)2, -C(=N-CN), -0C0N ( Rs ) 2 , -S0Rs, -S02Rs, S02N(Rs)2, -NRsS02Rs, -NRsS02N ( Rs ) 2 , -COCORs, -C0CH2C0Rs, 0P(0) (0RS)2, -P(0) (0RS)2, -0P(0)20Rs, -P(0)20Rs, -P0(Rs)2 u -0P0(Rs)2, en donde Rs es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido . En otra forma de modalidad, la enfermedad, condición patológica o trastorno está implicado en la activación o hiperactividad de canales de sodio regulados por voltaje.
En otra forma de modalidad, la enfermedad, condición patológica o trastorno es dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio . En otra forma de modalidad, la enfermedad, condición patológica o trastorno es dolor radicular, ciático, dolor de espalda, dolor de cabeza o dolor de cuello. En otra forma de modalidad, la enfermedad, condición patológica o trastorno es dolor severo o intratable, dolor agudo, dolor posquirúrgico, dolor de espalda o dolor por cáncer. En otra forma de modalidad, la enfermedad está seleccionada de dolor por cáncer de fémur; dolor óseo crónico no maligno; artritis reumatoidea; osteoartritis ; estenosis espinal; dolor lumbar neuropático; síndrome de dolor miofascial; fibromialgia; dolor articular temporomandibular; dolor visceral crónico, que incluye dolor abdominal; pancreático; de IBS; dolor de cabeza crónico; migraña; cefalea tensional que incluye cefaleas acuminadas; dolor neuropático agudo que incluye neuralgia posherpética ; neuropatía diabética; neuropatía asociada con HIV; neuralgia del trigémino; neuropatía de Charcot-Marie Tooth; neuropatías sensoriales hereditarias; lesión nerviosa periférica; neuromas dolorosos; descargas proximales y distales ectópicas; radiculopatía; dolor neuropático inducido por quimioterapia; dolor neuropático inducido por radioterapia; dolor posmastectomia; dolor central; dolor por lesión de la médula espinal; dolor posapoplej ia; dolor talámico; síndrome de dolor regional complejo; dolor fantasma; dolor intratable; dolor agudo, dolor posoperatorio agudo; dolor musculoesquelético agudo; dolor articular; dolor lumbar mecánico; dolor de cuello; tendinitis; dolor por lesión/ejercicio; dolor visceral agudo que incluye dolor abdominal; pielonefritis ; apendicitis; colecistitis; obstrucción intestinal; hernias; etc.; dolor de pecho que incluye dolor cardíaco; dolor pélvico, dolor cólico renal, dolor obstétrico agudo que incluye dolor de parto; dolor por cesárea; dolor inflamatorio agudo, por quemaduras y por trauma; dolor intermitente agudo que incluye endometriosis ; dolor agudo por herpes zoster; anemia de células falciformes; pancreatitis aguda; dolor generalizado; dolor orofacial que incluye dolor por sinusitis, dolor dental; dolor por esclerosis múltiple (MS) ; dolor en depresión; dolor por lepra; dolor por enfermedad de Behcet; adiposis dolorosa; dolor flebítico; dolor de Guillain-Barre; piernas dolorosas y dientes que se mueven; síndrome de Haglund; dolor por eritromelalgia; dolor por enfermedad de Fabri; enfermedad de vejiga y urogenital que incluye incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva; síndrome de vejiga dolorosa; cistitis intersticial (IC); o prostatitis. En otra forma de modalidad, la presente invención provee un método de inhibición de una o varias actividades de NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV.1,6, NaV1.7, NaV1.8, NaV1.9 o CaV2.2 en: un paciente; o una muestra biológica; método que comprende la administración al paciente o la puesta en contacto de la muestra biológica con un compuesto de la fórmula I: I una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde : W es halo, OR' , SR' , N(R')a, CHF2 o CH2F; R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monociclico, saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, azufre u oxigeno; en donde el anillo · formado por R1 y R2 tomados juntos está sustituido, de modo opcional e independiente, en uno o varios átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z apariciones independientes de -R4, en donde z es 0-5; el anillo A es; Al A2 A3 A4; y es 0-4; u es 0-3; Z1 y Z2 son, de modo independiente, N o C-R5; cada aparición de R3A, R3B, R4 y R5 es, de modo independiente, Q-Rx; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -C02-, -OCO-, -CO-, - COCO-, -CONR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -NRS02-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRS02NR-, -SO-, -S02-, -PO-, -P02-, -OP(0) (OR)- o -POR-; y cada aparición de Rx está seleccionada, de modo independiente, de -R' , halógeno, -N02, -CN, -OR' , -SR' , -N(R')2, -NR'COR', -NR' CON (R' ) 2, -NR' C02R' , - COR', -C02R' , -OCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -NR'S02R', -NR' S02N ( R' ) 2, -COCOR' , -COCH2COR' ,' -OP(0) (OR')2, -P(0) (OR')2, -OP(0)2OR', -P(0)2OR', -PO(R')2 u -OPO(R' deada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de RY; y cada aparición de RY está seleccionada, de modo independiente, de -Rv, halógeno, -N02, -CN, -ORv, -SRV, -N(RV)2, -NRvCORv, -NRvCON (Rv) 2, -NRvC02Rv, -CORv, -C02Rv, -OCORv, -CON(Rv)2, -C(=N-CN), -OCON(Rv)2, -SORv, -S02Rv, -S02N(Rv)2, -NRvS02Rv, -NRvS02N (Rv) 2, -COCORv, -COCH2CORv, -OP (O) (ORv) 2, P(O) (ORv)2, -OP(0)2ORv, -P(0)2ORv, -PO(Rv)2 u -OPO(Rv)2, en donde Rv es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; cada aparición de R' es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Rz; y cada aparición de Rz está seleccionada, de modo independiente, de -RT, halógeno, -N02, -CN, -ORT, -SRT, -N(RT)2, -NRTCORT, -NRTCON (RT) 2, -NRTC02RT, -CORT, -C02RT, -OCORT, -C0N(RT)2, -C(=N-CN), -OCON(RT)2, -SORT, -S02RT, -S02N(RT)2, — RTS02RT , -NRTS02N (RT) 2, -COCORT, -COCH2CORT, OP(O) (ORT)2, -P(O) (ORT)2, -OP(0)2ORT, -P(0)2ORT, -PO(RT)2 u -OPO(RT)2, en donde RT es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde el anillo monociclico o biciclico está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Ru; y cada aparición de Rü está seleccionada, de modo independiente, de -RQ, halógeno, =0, =NRQ, -N02, -CN, -ORQ, -SRQ, -N(RQ)2, -NRQC0RQ, -NRQCON (RQ) 2, -NRQC02RQ, -CORQ, -C02RQ, -OCORQ, -CON(RQ)2, -C(=N-CN), -0C0N(RQ)2, -S0RQ, -S02RQ, -S02N(RQ)2, -NRQS02RQ, NRQS02N (RQ) 2, -C0C0R0, -COCH2CORQ, -0P (O) (ORQ) 2, -P(0) (ORQ)2, -OP(0)2ORQ, -P(0)2ORQ, -PO(RQ)2 u -OPO(RQ)2, en donde RQ es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; o R y R' , dos apariciones de R o dos apariciones de R' , se toman juntos con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monociclico o biciclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde el anillo monociclico o biciclico está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de RT1; y cada aparición de RT1 está seleccionada, de modo independiente, de -Rs, halógeno, =0, =NRS, -N02, -CN, -ORs, -SRS, -N(RS)2, -NRsCORs, -NRsC0N (Rs) 2, -NRsC02Rs, -CORs, -C02RS, -OCORs, -CON(Rs)2, -C(=N-CN), -OCON(Rs)2, -S0Rs, -S02Rs, S02N(Rs)2, -NRsS02RS, -NRsS02N (Rs) 2, -COCORs, -COCH2CORs, 0P(0) (ORs)2, -P(0) (ORs)2, -OP(0)2ORs, -P(0)2ORs, -P0(Rs)2 u -OPO(Rs)2, en donde Rs es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; siempre que: G. cuando el anillo A es el anillo A2, R3A y R3B son cada uno Q-Rx, W es halo, OR' , SR' , N(R')2, CHF2 o CH2F, y es 0-4, cada R5 es, de modo independiente, Q-Rx, entonces R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, no formen un anillo piperidina 4-sustituido, en donde z es 1, -R4 es Q-Rx, Q es un enlace y Rx es -N(R')2, -NR'COR', -NR' CON (R' ) 2, -NR'C02R', -NR' S02R' o en donde z es 1 y -R4 es 1-metoximetilo, l-metoxipropan-2-ol o l-etoxipropan-2-ol . En otra forma de modalidad, la presente invención provee un método de inhibición de una o varias actividades de NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, NaVl .9 o CaV2.2 en: un paciente; o una muestra biológica; método que comprende la administración al paciente o la puesta en contacto de la muestra biológica con un compuesto la fórmula I: I una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: W es halo, OR' , SR' , N(R')2, CHF2 o CH2F; R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monociclico, saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, azufre u oxigeno; en donde el anillo formado por R1 y ' R2 tomados juntos está sustituido, de modo opcional e independiente, en uno o varios átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z apariciones independientes de -R4, en donde z es 0-5; el anillo A es; Al A2 A3 A4; y es 0-4; u es 0-3; Z1 y Z2 son, de modo independiente, N o C-R5; cada aparición de R3¾, R3B, R4 y R5 es, de modo independiente, Q-Rx; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -NR- , -S-, -0-, -CS-, -C02-, -OCO-, -C0-, -COCO-, -CONR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -NRS02-, - CONRNR- , -NRCONR- , -OCONR-, -NRNR-, -NRS02NR-, -SO-, -S02-, -PO-, -P02-, -OP(0) (OR)- o -POR-; y cada aparición de Rx está seleccionada, de modo independiente, de -R' , halógeno, -N02, -CN, -OR' , -SR' , -N(R')2, -NR'COR', -NR' CON ( R' ) 2 , -NR'C02R', -COR', -C02R' , -OCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -NR'S02R', -NR' S02N (R' ) 2, -COCOR' , -COCH2COR' , -OP(0) (OR')2, -P(0) (OR')2, -OP(0)2OR', -P(0)2OR', -PO(R')2 u -OPO(R' )2; cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de RY; y cada aparición de RY está seleccionada, de modo independiente, de -Rv, halógeno, -N02, -CN, -ORv, -SRV, -N(RV)2, -NRvCORv, -NRvCON (Rv) 2, -NRvC02Rv, -CORv, -C02Rv, -OCORv, -CON(Rv)2, -C(=N-CN), -OCON(Rv)2, -SORv, -S02Rv, -S02N(Rv)2, -NRvS02Rv, -NRvS02N (Rv) 2, -COCORv, -COCH2CORv, -OP(O) (ORv)2, P(O) (ORv)2, -OP(0)2ORv, -P(0)2ORv, -PO(Rv)2 u -OPO(Rv)2, en donde Rv es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Rz; y cada aparición de Rz está seleccionada, de modo independiente, de -RT, halógeno, -N02, -CN, -0RT, -SRT, -N(RT)2, -NRTC0RT, -NRTCON (RT) 2, -NRTC02RT, -C0RT, -C02RT, -OCORT, -CON(RT)2, -C(=N-CN), -OCON(RT)2, -SORT, -S02RT, -S02N(RT)2, -NRTS02RT, —NRTS02N (RT) 2, -COCORT, -C0CH2C0RT, OP(O) (ORT)2, -P(0) (OR )2, -OP(0)2ORT, -P(0)2ORT, -PO(RT)2 u - .OPO(RT)2, en donde RT es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; un anillo monociclico .saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde el anillo monociclico o biciclico está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Ru; y cada aparición de Ru está seleccionada, de modo independiente, de -RQ, halógeno, =0, =NRQ, -N02, -CN, -0RQ, -SRQ, -N(RQ)2, -NRQCORQ, -NRQC0N(RQ)2, -NRQC02RQ, -C0RQ, -C02RQ, -OCORQ, -CON(RQ)2, -C(=N-CN) , -OCON(RQ)2, -S0RQ, -S02RQ, -S02N(RQ)2, -NRQS02RQ, NRQS02N (RQ) 2, -COCOR0, -COCH2CORQ, -OP(O) (0RQ)2, -P(O) (ORQ)2, -OP(0)2ORQ, -P(0)2ORQ, -PO(RQ)2 u -OPO(RQ)2, en donde RQ es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; o R y R' , dos apariciones de R o dos apariciones de R' , se toman juntos con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monociclico o biciclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde el anillo monociclico o biciclico está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de RT1; y cada aparición de RT1 está seleccionada, de modo independiente, de -Rs, halógeno, =0, =NRS, -N02, -CN, -0RS, -SRS, -N(RS)2, -NRsC0Rs, -NRsC0N (Rs) 2, -NRsC02RS, -C0Rs, -C02Rs, -0C0Rs, -C0N(Rs)2, -C(=N-CN), -0C0N(Rs)2, -S0Rs, -S02Rs, S02N(Rs)2, -NRsS02Rs, -NRsS02N (Rs) 2, -C0C0Rs, -C0CH2C0Rs, 0P(0) (0Rs)2, -P(0) (0Rs)2, -0P(0)20Rs, -P(0)20Rs, -P0(Rs)2 u -0P0(Rs)2, en donde Rs es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido . En otra forma de modalidad del método de la presente invención, el anillo A es el anillo Al: Al. En otra forma de modalidad del método de la presente invención, el anillo A es el anillo A2 : A2. En otra forma de de modalidad del método, en el anillo Al o A2, R3A y R3B son Q-Rx, Q es un enlace y Rx es -R' . En otra forma de modalidad más del método, el anillo Al o A2, R3A y R3B son Q-Rx, Q es un enlace, Rx es -R' y -R' está seleccionado de hidrógeno, un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Rz o un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Ru. En otra forma de de modalidad del método, en el anillo Al o A2, R3A y R3B son Q-Rx, Q es un enlace, Rx es -R' y -R' está seleccionado de hidrógeno, un grupo alifático Cl-6 no sustituido o un anillo monociclico completamente insaturado de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de Ru. En una forma de de modalidad del método, el anillo A es el anillo A3 : A3; y Z1, R5 y u son como se definieron con anterioridad. En otra forma de modalidad del método en donde el anillo A es el anillo A3 : A3; y Z1 es N, u es 1-3, R5 es Q-Rx, Q es un enlace, Rx es - ' está seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático Cl opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Rz. En otra forma de modalidad más del método, Z1 es N, u es 1-3, R5 es Q-Rx, Q es un enlace, Rx es -R' y -R' está seleccionado de un grupo alifático Cl-6 no sustituido. En otra forma de de modalidad del método, el anillo A es el anillo A4 : A4; y Z1, R5 y u son como se definieron con anterioridad. En una forma de modalidad del método de la presente invención, R1 y R2 tomados juntos forman un anillo azetidinilo: aa . En otra forma de modalidad del método de la presente invención, R1 y R2 tomados juntos forman un anillo pirrolidinilo : "(R4)z bb. En otra forma de modalidad del método de la presente invención, R1 y R2 tomados juntos forman un anillo piperidinilo : ce . En otra forma de modalidad del método de la presente invención, R1 y R2 tomados juntos forman un anillo piperazinilo : dd. En otra forma de modalidad del método de la presente invención, R1 y R2 tomados juntos forman un anillo morfolinilo : (R4)z En otra forma de modalidad del método de la presente invención, R1 y R2 tomados juntos forman un anillo tiomorfolinilo : ff . En otra forma de modalidad -del método de la presente invención, R1 y R2 tomados juntos forman un anillo azepanilo gg- En otra forma de modalidad del método de la presente invención, R1 y R2 tomados juntos forman un anillo azocanilo: hh. En una forma de modalidad del método de la presente invención, R1 y R2 forman juntos un anillo (ii) o (jj) tal como se indica a continuación: (jj) en donde: Gi es -N-, -CH-NH- o -CH-CH2-NH- ; cada uno de mi y ni es, de modo independiente, 0-3, con la condición de que mi+?? sea 2-6; Pi es 0-2; z es 0-4; cada Rxx es hidrógeno, grupo alifático Cl-6, un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre; en donde Rxx está opcionalmente sustituido con wi apariciones independientes de -R11, en donde wi es 0-3; con la condición de que ambos Rxx no sean simultáneamente hidrógeno; RYY es hidrógeno, -COR', -C02R' , -CON(R')2, -SOR' , -S02R' , -S02N(R')2, -COCOR' , -C0CH2C0R' , -P(0) (0R')2, -P(0)20R' o -PO(R' ) . cada aparición de R11 es, de modo independiente, Q-Rx; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -NR-, -S-, -0-, -CS-, -C02-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -NRS02-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRS02NR-, -SO-, -S02-, -PO-, -P02-, -OP(0) (OR)- o -POR-; y cada aparición de Rx está seleccionada, de modo independiente, de - R' , halógeno, =0, =NR' , -N02, -CN, -0R' , -SR' , -N(R')2, -NR'COR', -NR' CON (R' ) 2, -NR' C02R' , -COR', -C02R' , -OCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -NR' S02R' , -NR' S02N (R' )2, -COCOR' , -COCH2COR' , -OP (O) (OR' ) 2, -P(0) (OR')2, -OP(0)2OR', -P(0)2OR', -PO(R')2 u -OPO(R')2 y cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o grupo alifático Cl-6 que tiene hasta tres sustituyentes ; y cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o grupo alifático Cl-6, un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde R' tiene hasta cuatro sustituyentes; o R y R' , dos apariciones de R o dos apariciones de R' , se toman juntos con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monociclico o bicíclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4* heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre. En una forma de modalidad del método de la presente invención, un Rxx es hidrógeno y el otro Rxx no es hidrógeno.
En otra forma de modalidad del método de la presente invención, ambos Rxx no son hidrógeno. En una forma de modalidad del método de la presente invención, pi es 0. O bien, pi es 1. O bien, pi es 2. En una forma de modalidad del método de la presente invención, mi y ni es cada uno 1. O bien, mi y ni es cada uno 2. O bien, mi y ni es cada uno 3. En una forma de modalidad del método de la presente invención, Rxx es grupo alifático Cl-6, en donde Rxx está opcionalmente sustituido con W! apariciones independientes de -R11, en donde wi es 0-3. O bien, Rxx es grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con wi apariciones independientes de -R11, en donde wi es 0-3. En una forma de modalidad del método de la presente invención, Rxx es grupo alquilo C1-C6. En otra forma de modalidad del método de la presente invención, Rxx es un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde Rxx está opcionalmente sustituido con wi apariciones independientes de -R11, en donde wi es 0-3.
En otra forma de modalidad del método de la presente invención, Rxx es un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde Rxx está opcionalmente sustituido con wi apariciones independientes de -R11, en donde wi es 0-3. En otra forma de modalidad del método de la presente invención, Rxx es un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde Rxx está opcionalmente sustituido con wi apariciones independientes de -R11, en donde wx es 0-3. En otra forma de modalidad del método de la presente invención, RYY es hidrógeno, -COR', -C02R' , -CON(R')2, -SOR', -S02R' ,. -S02N(R')2, -COCOR' , -COCH2COR' , -P(0) (OR')2, -P(0)2OR' o -PO(R'). O bien, RYY es hidrógeno. En otra forma de modalidad del método de la presente invención, RYY es -COR', -C02R' , -CON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -COCOR', -COCH2COR' , -P(0) (OR')2, -P(0)2OR' o -PO (R' ) . En una forma de modalidad del método de la presente invención, R es hidrógeno. O bien, R es alquilo C1-C6. R preferido incluye metilo, etilo, propilo o butilo.
En otra forma de modalidad del método de la presente invención, RYY es hidrógeno, un Rxx es hidrógeno y el otro Rxx es alquilo C1-C6. En otra forma de modalidad más del método de la presente invención, pi es 0, RYY es hidrógeno, un Rxx es hidrógeno y el otro Rxx es alquilo C1-C6. En otra forma de modalidad, RYY es hidrógeno, un Rxx es hidrógeno y el otro Rxx es alquilo C1-C6. En otra forma de modalidad más del método de la presente invención, pi es 0, RYY es hidrógeno, un Rxx es hidrógeno y el otro Rxx es alquilo C1-C6. En una forma de modalidad del método de la presente invención, R1 y R2 forman juntos un anillo tal como se indica a continuación: En una forma de modalidad del método de la presente invención, Rxx es alquilo C1-C6. En una forma de modalidad del método de la presente invención, Rxx es metilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o t-butilQ. En una forma de modalidad del método de la presente invención, R1 y R2 tomados juntos forman el anillo (kk) tal como se indica a continuación: kk G3 es -N- o CH; cada uno de m2 y n2 es, de modo independiente, 0-3, con la condición de que m2 + n2 sea 2-6; p2 es 0-2; con la condición de que cuando G3 es N, entonces p2 no sea 0; q2 es 0 o 1; z es 0-4; Sp es un enlace o un ligador de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -O-, -S-, -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -C02-, -OCO-, -NR'C02-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -SO, -S02-, -NR'-, -S02NR'-f NR'S02- o -NR'S02NR'-; el anillo B es un anillo heterociclico monociclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 4-8 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S o N, en donde el anillo B está opcionalmente sustituido con w2 apariciones independientes de -R12, en donde w2 es 0-4; cada aparición de R12 es, de modo independiente, Q-Rx; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -C02-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -NRS02-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRS02NR-, -SO-, -S02-, -PO-, -P02-, -OP(O) (OR)- o -POR-; y cada aparición de Rx está seleccionada, de modo independiente, de -R' , halógeno, =0, =NR' , -N02, -CN, -OR' , -SR' , -N(R')2, -NR'COR', -NR' CON (R' ) 2, -NR'C02R', -COR', -C02R' , -OCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -NR' S02R' , -NR' S02N (R' ) 2, -COCOR' , -COCH2COR' , -OP (O) (OR' ) 2, -P(0) (OR')2, " OP(0)2OR', -P(0)2OR', -PO(R')2 u -OPO(R')2; y cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o grupo alifático Cl-6 que tiene hasta tres sustituyentes ; y cada aparición de R' es, de modo independiente, hidrógeno o grupo alifático Cl-6, un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde R' tiene hasta cuatro sustituyentes ; o R y R' , dos apariciones de R o dos apariciones de R' , se toman juntos con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre. En una forma de modalidad del método de la presente invención, G3 es N. O bien, G3 es CH. En una forma de modalidad del método de la presente invención, p2 es 0. O bien, p2 es 1. O bien, p2 es 2. En otra forma de modalidad del método de la presente invención, q2 es 0. O bien, q2 es 1. En una forma de modalidad del método de la presente invención, p2 es 1 y q2 es 1. En otra forma de modalidad del método de la presente invención, G3 es CH, p2 es 0 y q2 es 1. En una forma de modalidad del método de la presente invención, m2 y n2 es cada uno 1. O bien, m2 y n2 es cada uno 2. En otra forma de modalidad del método de la presente invención, Sp está seleccionado de -O-, -S- o -NR'-. En una forma de modalidad, Sp es -O- . O bien, Sp es -NR'-. O bien, Sp es -NH-.
En una forma de modalidad del método de la presente invención, el anillo B es un anillo heterocíclico monociclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 4-8 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, S o N, en donde el anillo B está opcionalmente sustituido con w2 apariciones independientes de -R12, en donde w2 es 0-4. En otra forma de modalidad del método de la presente invención, el anillo B es un anillo heterocíclico monociclico saturado de 4-8 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, S o N, en donde el anillo B está opcionalmente sustituido con w2 apariciones independientes de -R12, en donde w2 es 0-4. En otra forma de modalidad más del método de la presente invención, el anillo B es un anillo heterocíclico monociclico saturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de 0, S o N, en donde el anillo B está opcionalmente sustituido con w2 apariciones independientes de -R12, en donde w2 es 0-4. En una forma de modalidad del método de la presente invención, w2 es 0. En otra forma de modalidad del método de la presente invención, el anillo B es tetrahidrofuranilo . En otra forma de modalidad más del método de la presente invención, Sp es un enlace, O u -0-CH2-; P2 es 1; R es hidrógeno; y n2 y m2 son ambos simultáneamente 1 ó 2. En una forma de modalidad del método de la presente invención, R es hidrógeno. 0 bien, R es alquilo C1-C6. R preferido incluye metilo, etilo, propilo o butilo. En una forma de modalidad del método de la presente invención, R1 y R2 tomados juntos forman un anillo de la fórmula (kk-i) o de la fórmula (kk-ii) : kk-i kk-ii De acuerdo con una forma de modalidad del método de la presente invención, el anillo B es un anillo heterociclico monociclico saturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de 0, S o N, en donde el anillo B está opcionalmente sustituido con w2 apariciones independientes de -R12, en donde w2 es 0-4. De acuerdo con otra forma de modalidad del método de la presente invención, R es hidrógeno. O bien, R es hidrógeno y el anillo B es tetrahidrofuranilo .
De acuerdo con otra forma de modalidad más del método de la presente invención, Sp es un enlace, -0- u -0-CH2-. En una forma de modalidad del método de la presente invención, R1 y R2 tomados juntos forman un anillo (11) : 11 en donde: cada uno de m3 y n3 es, de modo independiente, 0-3, con la condición de que m3+n3 sea 2-6; z es 0-4 ; Sp3 es -0-, -S-, -NR1- o un ligador de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -0-, -S-, -C0-, -CS-, -COCO-, -C0NR'-, -CONR'NR'-, -C02-, -0C0-, -NR'C02-, -NR' CONR' -, -0C0NR'-, -NR' NR' , -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -SO, -S02-, -NR'-, -S02NR'-, NR'S02- o -NR'S02NR'-, con la condición de que Sp3 está unido con el grupo carbonilo a través de un átomo distinto de carbono; el anillo B es un anillo heterociclico monociclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 4-8 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, S o N, en donde el anillo B3 está opcionalmente sustituido con w3 apariciones independientes de -R13, en donde w3 es 0-4; cada aparición de -R13 es, de modo independiente, Q-Rx; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -NR-, -S-, -0-, -CS-, -C02-, -0C0-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRC02-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -0C0NR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -P0-, -PO2-, -0P(0) (0R)- o -POR-; y cada aparición de Rx está seleccionada, de modo independiente, de -R' , halógeno, =0, =NR' , -N02, -CN, -0R' , -SR' , -N(R')2, -NR'COR', -NR' CON (R' ) 2, -NR' C02R' , -COR', -C02R' , -OCOR' , -C0N(R' )2, -0C0N(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -NR' S02R' , -NR' S02N ( R' ) 2t -C0C0R' , -COCH2COR' , -0P (0) (0R' ) 2, -P(0) (0R')2, -0P(0)20R', -P(0)20R', -P0(R')2 u -OPO(R')2; y cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o grupo alifático Cl-6 que tiene hasta tres sustituyentes; y cada aparición de R' es, de modo independiente, hidrógeno o grupo alifático Cl-6, un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde R' tiene hasta cuatro sustituyentes; o R y R , dos apariciones de R o dos apariciones de R' , se toman juntos con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monociclico o biciclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre. En una forma de modalidad del método de la presente invención, Sp3 está seleccionado de -O-, -S- o -NR'-. O bien, Sp3 es -0-. O bien, Sp3 es -0-CH2-. En otra forma de modalidad, Sp3 es -NR'-. O bien, Sp3 es -NH- . O bien, Sp3 es -NH-CH2- . En una forma de modalidad del método de la presente invención, cada uno de m3 y n3 es 1. En otra forma de modalidad, cada uno de m3 y n3 es 2. En una forma de modalidad del método de la presente invención, el anillo B3 es un anillo heterociclico monociclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 4-8 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S o N, en donde el anillo B3 está opcionalmente sustituido con w3 apariciones independientes de. -R13, en donde w3 es 0-4. En otra forma de modalidad del método de la presente invención, el anillo B3 es un anillo heterociclico monociclico saturado de 4-8 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, S o N, en donde el anillo B3 está opcionalmente sustituido con w3 apariciones independientes de -R13, en donde 3 es 0-4. En otra forma de modalidad más del método de la presente invención, el anillo B3 es un anillo heterociclico monociclico saturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de 0, S o N, en donde el anillo B3 está opcionalmente sustituido con w3 apariciones independientes de -R13, en donde w3 es 0-4. En una forma de modalidad del método de la presente invención, w3 es 0. En otra forma de modalidad del método de la presente invención, el anillo B3 es tetrahidrofuranilo . En otra forma de modalidad más del método de la presente invención, Sp3 es un enlace, 0 o -0-CH2-; R es hidrógeno; y n3 y m3 son ambos simultáneamente 1 ó 2. En una forma de modalidad del método de la presente invención, R es hidrógeno. 0 bien, R es alquilo C1-C6. R preferido incluye metilo, etilo, propilo o butilo. En otra forma de modalidad del método de la presente invención, z es 0. De acuerdo con una forma de modalidad del método de la presente invención, el anillo B3 es un anillo heterociclico monociclico saturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de 0, S o N, en donde el anillo B3 está opcionalmente sustituido con w3 apariciones independientes de -R13, en donde w3 es 0-4. De acuerdo con otra forma de modalidad del método de la presente invención, R es hidrógeno. O bien, R es hidrógeno y el anillo B3 es tetrahidrofuranilo . De acuerdo con otra forma de modalidad más del método de la presente invención, Sp3 es un enlace, -0-, -0-CH2- o -NH-CH2. En una forma de modalidad del método de la presente invención, R1 y R2 tomados juntos forman un anillo (mm) : mm cada uno de m4 y n4 es, de modo independiente, 0-3, con condición de que m4 + n4 sea 2-6; p4 es 1-2; RYZ es grupo alifático C1-C6, opcionalmente sustituido w4 apariciones independientes de -R14, en donde 4 es 0-3; cada aparición de R14 es, de modo independiente, Q-Rx; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -NR-, -S-, -0-, -CS-, -C02-, -0C0-, -C0-, -COCO-, -CONR-, -NRCO- , -NRC02-, -S02NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -0C0NR-, -NRNR-, -NRS02NR-, -SO-, -SO2-, -P0-, -P02-, -0P(0) ( OR ) - o -POR-; y cada aparición de Rx está seleccionada, de modo independiente, de -R' , halógeno, =0, =NR' , -N02, -CN, -OR' , -SR' , -N(R')2, -NR'COR', -NR'CON (R' )2, -NR' C02R' , -COR', -C02R' , -OCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R ' , -S02N(R')2, -NR' S02R' , -NR' S02N (R' ) 2, -COCOR' , -COCH2COR' , -OP (O) (OR' ) 2, -P(0) (OR')2, -OP(0)2OR', -P(0)20R', -PO(R')2 u -0P0(R')2; y cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o grupo alifático Cl-ß que tiene hasta tres sustituyentes ; y cada aparición de R' es, de modo independiente, hidrógeno o grupo alifático Cl-6, un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde R' tiene hasta cuatro sustituyentes; o R y R' , dos apariciones de R o dos apariciones de R' , se toman juntos con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monociclico o biciclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre. En una forma de modalidad del método de la presente invención, p4 es 1. O bien, p4 es 2. En una forma de modalidad del método de la presente invención, m4 y n4 es cada uno 1. O bien, m4 y n es cada uno 2. O bien, m4 y n4 es cada uno 3. En una forma de modalidad del método de la presente invención, RYZ es alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con w apariciones independientes de -R14, en donde w es 0-3. En otra forma de modalidad, RYZ es grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con w4 apariciones independientes de -R14, en donde w4 es 0-3. O bien, RY es grupo alquilo C1-C6. En una forma de modalidad del método de la presente invención, R es hidrógeno. O bien, R es alquilo C1-C6. R preferido incluye metilo, etilo, propilo o butilo. En otra forma de modalidad del método de la presente invención, R1 y R2 tomados juntos forman un anillo (mm-1) : mm-1 cada uno de m4 y n4 es, de modo independiente, 0-3, con la condición de que m4 + n4 es 2-6; p4 es 0-2; RYZ es grupo alifático C1-C6, opcionalmente sustituido con w4 apariciones independientes de -R14, en donde w4 es 0-3; en donde hasta dos unidades de metileno en RYZ están opcionalmente reemplazadas con -NR-,-?-, -C02-, -OCO-, -NRCO-, -CONR-, -CO-, -S02NR- o -NRS02-; cada aparición de R14 es, de modo independiente, Q-Rx; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -C02-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -NRS02-, -CONRNR-, -NRCONR-, . -OCONR-, -NRNR-, -NRS02NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, -OP(0) (OR)- o -POR-; y cada aparición de R está seleccionada, de modo independiente, de -R' , halógeno, =0, =NR' , -N02, -CN, -OR' , -SR' , -N(R')2, - NR'COR', -NR' CON (R' ) 2 , -NR' C02R' , -COR', -C02R' , -OCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -NR' S02R' , -NR' S02N (R' ) 2, -COCOR' , -COCH2COR' , -OP (O) (OR' ) 2, -P(0) (OR')2, -OP(0)2OR', -P(0)2OR', -PO(R')2 u -OPO(R')2; y cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o grupo alifático Cl-ß que tiene hasta tres sustituyentes; y cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o grupo alifático Cl-6, un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde R' tiene hasta cuatro sustituyentes; o R y R' , dos apariciones de R o dos apariciones de R , se toman juntos con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monociclico o biciclico opcionalmente sustituido saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre. En una forma de modalidad del método de la presente invención, p4 es 1. O bien, p4 es 2. En otra forma de modalidad del método de la presente invención, p4 es 0. En una forma de modalidad del método de la presente invención, m4 y n4 es cada uno 1. 0 bien, m4 y n es cada uno 2. O bien, m4 y n es cada uno 3. En una forma de modalidad del método de la presente invención, RYZ es alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con w4 apariciones independientes de -R14, en donde w es 0-3. En otra forma de modalidad del método de la presente invención, RYZ es grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con w4 apariciones independientes de -R14, en donde w4 es 0-3. O bien, RY es grupo alquilo C1-C6. En una forma de modalidad del método de la presente invención, R es hidrógeno. O bien, R es alquilo C1-C6. Los grupos E preferidos incluyen metilo, etilo, propilo o butilo.
En otra forma de modalidad del método de la presente invención, R1 y R2 tomados juntos forman un anillo mm-2 o mm-3: mm-2 mm-3. En una forma de modalidad del método de la presente invención, el anillo mm-2 y mm-3, RYZ es un grupo alifático C1-C6 no sustituido.
En una forma de modalidad del método de la presente invención, el anillo mm-2,~ RYZ es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)3, -CH2CH(CH3)2 o -CH2C(CH3)3. En una forma de modalidad del método de la presente invención, el anillo mm-3, RYZ es -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2 o -CH2C(CH3)3. En una forma de modalidad del método de la presente invención, R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo (nn) : nn . En una forma de modalidad del método de la presente invención, Gi es -N- . 0 bien, Gi es -CH-NH-. O bien, Gi es -CH-CH2-NH-. En otra forma de modalidad del método de la presente invención, RYY es hidrógeno, un Rxx es hidrógeno y el otro Rxx es alquilo C1-C6. En otra forma de modalidad más del método de la presente invención, p4 es 0, RYY es hidrógeno, un Rxx es hidrógeno y el otro Rxx es alquilo C1-C6.
En una forma de modalidad del método de la presente invención, R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo (pp) : PP- En otra forma de modalidad del método de la presente invención, RYY es hidrógeno, un Rxx es hidrógeno y el otro Rx es alquilo C1-C6. En otra forma de modalidad más del método de la presente invención, p4 es 0, RYY es hidrógeno, un Rxx es hidrógeno y el otro Rxx es alquilo C1-C6. En una forma de modalidad del método de la presente invención, W es OR' . En otra forma de modalidad, W es OH. En una forma de modalidad del método de la presente invención, W es SR' . En otra forma de modalidad, W es SH. En una forma de modalidad del método de la presente invención, W es N(R' )2· En otra forma de modalidad, W es NHR' . O bien, W es NH2. En una forma de modalidad del método de la presente invención, W es CHF2 o CH2F. En una forma de modalidad, W es CHF2. En otra forma de modalidad, W es CH2F. En una forma de modalidad del método de la presente invención, z es 0-5. En otra forma de modalidad, z es 1-3. En otra forma de modalidad más, z es 1-2. En otra forma de modalidad más, z es 1. En una forma de modalidad del método de la presente invención, R4 es, de modo independiente, halógeno, CN, N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -COOR' , -NRCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, COR', -NHCOOR' , -S02R' , S02N(R')2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo C1-C6, heteroarilalquilo Cl-C6, cicloalifático-alquilo C1-C6 o heterocicloalifático-alquilo C1-C6.' En otra forma de modalidad del método de la presente invención, R4 es, de modo independiente, Cl, Br, F, CF3, CH3, -CH2CH3, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O (CH2) 2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -S02NH2, -S02 (CH2) 3CH3, -S02CH(CH3)2, -S02N(CH3)2, . -S02CH2CH3, -C'(O) OCH2CH (CH3) 2, C (O) NHCH2CH (CH3) 2, -NHCOOCH3, -C (O) C (CH3) 3, -COO ( CH2 ) 2CH3 , C (O) NHCH (CH3) 2, -C(0)CH2CH3 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de -piperidinilo, piperazinilo, morfolino, alcoxi Cl-4, fenilo, feniloxi, bencilo, benciloxi, -CH2ciclohexilo, piridilo, -CH2piridilo o -CH2tiazolilo .
En una forma de modalidad del método de la presente invención, R1 y R2, tomados juntos son azetidin-l-ilo opcionalmente sustituido (aa) , en donde z es 1 ó 2 y al menos una aparición de R4 es -NRS02R' , -NRCOOR' o -NRCOR' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son azetidin-l-ilo opcionalmente sustituido (aa) , en donde z es 1 y R4 es -NRS02R' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son azetidin-l-ilo opcionalmente sustituido (aa) , en donde z es 1 y R4 es -NRCOOR' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son azetidin-l-ilo opcionalmente sustituido (aa) , en donde z es 1 y R4 es -NRCOR' . En otra forma de modalidad más del método de la presente invención, R1 y R2, tomados juntos son pirrolidin-l-ilo opcionalmente sustituido (bb) , en donde z es 1 ó 2 y R4 es Cl, Br, F, CF3, CH3, -CH2CH3, -OR' o -CH2OR' . En otra forma de modalidad del método de la presente invención, R1 y R2, tomados juntos son piperidin-l-ilo opcionalmente sustituido (ce) , en donde z es 1 ó 2 y al menos una aparición de R4 es Cl, Br, F, CF3, CH3, -CH2CH3, -OR' o -CH2OR' , -NRS02R' , -NRCOOR' u -OCON(R')2. En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son piperidin-l-ilo opcionalmente sustituido (ce) , en donde z es 1 y R4 es F, CF3, CH3, -CH2CH3, -OR' o -CH20R' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son piperidin-l-ilo opcionalmente sustituido (ce) , en donde z es 1 y R4 es -NRS02R' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son piperidin-1-ilo opcionalmente sustituido (ce) , en donde z es 1 y R4 es -NRCOOR' . En otra forma de modalidad más del método de la presente invención, R1 y R2, tomados juntos son piperazin-l-ilo opcionalmente sustituido (dd) , en donde z es 1 ó 2 y al menos una aparición de R4 es -SOR', -CON(R')2, -S02N(R')2, -COR' o -COOR' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son piperazin-l-ilo opcionalmente sustituido (dd) , en donde z es 1 y R4 es -SOR' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son piperazin-l-ilo opcionalmente sustituido (dd) , en donde z es 1 y R4 es -COOR' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son piperazin-l-ilo opcionalmente sustituido ( dd) , en donde z es 1 y R4 es -CON(R')2. En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son piperazin-l-ilo opcionalmente sustituido ( dd) , en donde z es 1 y R4 es -S02N(R')2. En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son piperazin-l-ilo opcionalmente sustituido ( dd) , en donde z es 1 y R4 es -COR' . En otra forma de modalidad más del método de la presente invención, R1 y R2, tomados juntos son morfolin-l-ilo (ee) o tiomorfolin-l-ilo (ff) opcionalmente sustituido, en donde z es 1 ó 2 y al menos una aparición de R4 es -SOR', -CON(R')2, -S02N(R')2, -COR' o -COOR'. En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son morfolin-l-ilo (ee) o tiomorfolin-l-ilo (ff ) opcionalmente sustituido, en donde z es 1 y R4 es -SOR' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son morfolin-l-ilo (ee) o tiomorfolin-l-ilo (ff) opcionalmente sustituido, en donde z es 1 y R4 es -COOR' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son morfolin-l-ilo (ee) o tiomorfolin-l-ilo (ff) opcionalmente sustituido, en donde z es 1 y R4 es -CON(R')2. En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son morfolin-l-ilo (ee) o tiomorfolin-l-ilo (ff) opcionalmente sustituido, en donde z es 1 y R4 es -S02N(R')2. En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son morfolin-l-ilo (ee) o tiomorfolin-l-ilo (ff) opcionalmente sustituido, en donde z es 1 y R4 es -COR' . En otra forma de modalidad más del método de la presente invención, R1 y R2, tomados juntos son azepan-l-ilo opcionalmente sustituido (gg) , en donde z es 1 ó 2 y al menos una aparición de R4 es -SOR', -CON(R')2, -S02N(R')2, -COR' o -COOR' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son azepan-l-ilo opcionalmente sustituido (gg) , en donde z es 1 y R4 es -SOR' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son azepan-l-ilo opcionalmente sustituido (gg) , en donde z es 1 y R4 es -COOR' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son azepan-l-ilo opcionalmente sustituido (gg) , en donde z es 1 y R4 es -CON(R')2. En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son azepan-l-ilo opcionalmente sustituido (gg) , en donde z es 1 y R4 es - S02N(R')2. En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son azepan-l-ilo opcionalmente sustituido ( gg) , en donde z es 1 y R4 es -COR' . En otra forma de modalidad más del método de la presente invención, R1 y R2, tomados juntos son azocan-l-ilo opcionalmente sustituido (hh ) , en donde z es 1 ó 2 y al menos una aparición de R4 es -SOR', -CON(R')2, -S02N (R' ) 2, -COR' o -COOR' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son azocan-l-ilo opcionalmente sustituido (hh ) , en donde z es 1 y R4 es -SOR' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son azocan-l-ilo opcionalmente sustituido (hh ) , en donde z es 1 y R4 es -COOR' . En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son azocan-l-ilo opcionalmente sustituido (hh ) , en donde z es 1 y R4 es -CON(R')2. En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son azocan-l-ilo opcionalmente sustituido (hh ) , en donde z es 1 y R4 es -S02N(R')2. En otra forma de modalidad, R1 y R2, tomados juntos son azocan-l-ilo opcionalmente sustituido (hh ) , en donde z es 1 y R4 es -COR' . En una forma de modalidad del método de la presente invención, y es 0-4. En otra forma de modalidad, y es 0. O bien, y es 1-3. En otra forma de modalidad, y es 1-2. O bien, y es 1. En una forma de modalidad del método de la presente invención, cada R5 es, de modo independiente, halógeno, CN, N02, -N(R' )2, -CH2N(R' )2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , - -NRCOR' , -CON(R' )2, -S (O) 2N (R' ) 2, -OCOR' , -COR' , -C02R' , -OCON(R' )2, -NR'S02R' , -OP (0) (OR' ) 2, -P(0) (OR' )2, -OP(0)2OR' , -P(0)2OR' , -PO(R' )2, -OPO(R' )2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalif ático, heterocicloalif ático, arilalquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, cicloalif ático-alquilo C1-C6 o heterocicloalifático-alquilo C1-C6. En otra forma de modalidad del método de la presente invención, cada R5 es, de modo independiente, Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, -COOH, -NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 2OCH3, -C0NH2, -C00CH3, -OH, -0CH3, -OCH2CH3, -CH20H, -NHC0CH3, -S02NH2, -SC^NHC (CH3) 2, -0C0C(CH3)3, 0C0CH2C(CH3)3, -0(CH2)2N(CH3)2, 4-CH3-piperazin-l-ilo, OCOCH(CH3)2, OCO(ciclopentil) , -C0CH3, fenoxi opcionalmente sustituido o benciloxi opcionalmente sustituido. En otra forma de modalidad del método de la presente invención, R5 es F. 0 bien, R5 es OR' . En una forma de modalidad, R5 es OH. En una forma de modalidad del método de la presente invención, el método provee un compuesto de la fórmula I-A: una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde R1, R2, R5, i y el anillo A son como se definen en la presente. En una forma de modalidad del método de la presente invención, el anillo A es el anillo Al o el anillo A2 y uno de R3¾ y R3B es hidrógeno o tanto R3A como R3B son hidrógeno En otra forma de modalidad del método de la presente invención, el anillo A es el anillo Al o el anillo A2 y cada uno de R3A o R3B es, de modo independiente, Q-Rx. En una forma de modalidad del método de la presente invención, el anillo A es el anillo Al o el anillo A2 y Q es un alquilideno C1-C6. En otra forma de modalidad, Q es un alquilideno C1-C . O bien, Q es -CH2-. En otra forma de modalidad del método de la presente invención, en el anillo A, Rx está seleccionado, de modo independiente, de -R' , -OR' , -SR' , -N(R')2, -NR' COR' , NR'CON(R')2, -NR'C02R', -COR', -C02R' , -OCOR' , -CON(R')2, " OCON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -NR' S02R' , -NR' S02N ( R' ) 2 , -COCOR' , -COCH2COR' , -OP (O) (OR' ) 2, -P(0) (OR')2, -OP(0)2OR', -P(0)2OR', -PO(R')2 u -OPO(R')2. En otra forma de modalidad del método de la presente invención, en el anillo Al o el anillo A2, cada uno de R3ñ y R3B es Q-Rx, Q es un enlace y cada Rx está seleccionado, de modo independiente, de -R' , -OR' , -SR' , -N(R')2, -NR' COR' , -NR'CON(R')2, -NR'C02R', -COR', -C02R' , -OCOR', -C0N(R')2, ~ OCON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -NR' S02R' , -NR' S02N (R' ) 2 -COCOR' , -COCH2COR' , -OP (0) (OR' ) 2, -P(0) (OR')2, -OP(0)2OR', -P(0)2OR', -PO(R')2 u -OPO(R')2. En otra forma de modalidad del método de la presente invención, en el anillo A, Q es un enlace y Rx está seleccionado, de modo independiente, de -R' , -OR' , -SR' , N(R')2, -NR'COR', -NR' CON (R' ) 2, -NR' C02R' , -COR', -C02R' , -OCOR' , -C0N(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R' )2, -NR'S02R', -NR' S02N (R' ) 2, -COCOR', -COCH2COR' , -OP (O) (OR' ) 2, -P(0) (0R')2, -0P(0)20R', -P(0)20R', -PO (R' ) 2 u -OPO (R' ) 2. En otra forma de modalidad del método de la presente invención, en el anillo Al o el anillo A2, cada uno de R3A y R3B es Q-Rx, Q es un enlace y cada Rx es, de modo independiente, halógeno, CN, N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -COOR' , -NRCOR' , -CON(R')2, -0C0N(R')2, COR', -NHCOOR' , -S02R' , -S02N(R')2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, cicloalifático-alquilo C1-C6 o heterocicloalifático-alquilo C1-C6. En otra forma de modalidad del método de la presente invención Rx es R' . En otra forma de modalidad del método de la presente invención, el anillo A es el anillo A3 o A4 y cada R5 es hidrógeno.
En una forma de modalidad del método de la presente invención, el anillo A, es el anillo A3 o A4, u es 1-3 y cada R5 es, de modo independiente, Q-Rx. En otra forma de modalidad del método de la presente invención, el anillo A es el anillo A3 o A4, cada R5 es, de modo independiente, Q-Rx y Q es un alquilideno C1-C6. 0 bien, Q es alquilideno C1-C4. 0 bien, Q es -CH2-. En otra forma de modalidad del método de la presente invención, el anillo A es el anillo A3 o A4, u es 1-3, cada R5 es, de modo independiente, Q-Rx, Q es un enlace y cada Rx está seleccionado, de modo independiente, de -R' , -OR' , -SR' , N(R')2, -NR'COR', -NR' CON (R' ) 2, -NR' C02R' , -COR', -C02R' , -OCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -NR'S02R', -NR' S02N (R' ) 2, -COCOR' , -COCH2COR' , -OP (O) (OR' ) 2, -P(0) (OR')2, -0P(0)20R', -P(0)2OR', -PO(R')2 u -OPO(R')2. En otra forma de modalidad, Rx es R' . En otra forma de modalidad del método de la presente invención, el anillo A es el anillo A3 o A4, u es 1-3, cada R5 es, de modo independiente, Q-Rx, Q es un enlace y cada Rx es, de modo independiente, halógeno, CN, N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -COOR' , -NRCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, COR', -NHCOOR' , -S02R' , -S02N(R')2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, cicloalifático- alquilo C1-C6 o heterocicloalifático-alquilo C1-C6. En una forma de modalidad del método de la presente invención, el método provee compuestos de la fórmula IA-i : IA-i en donde R1, R2 y el anillo A son como se definen en la presente. En otra forma de modalidad del método de la presente invención provee compuestos de la fórmula IA o IA-i; el anillo A es el anillo Al o el anillo A2 : Al A2; en donde cada aparición de R3A o R3B es, de modo independiente, Q-RX; en donde Q es un enlace y cada aparición de RX está seleccionada, de modo independiente, de -R' en donde cada aparición de R' es, de modo independiente, hidrógeno o un grupo alifático Cl-6 no sustituido; R1 y R2 tomados juntos forman un anillo piperidinilo opcionalmente sustituido: ce; un anillo piperazinilo opcionalmente sustituido: dd; o un anillo morfolinilo opcionalmente sustituido: ee; en donde; z es 0-1 ; R4 es -COOR' , -SOR' o -NRCOOR' ; y R' es un grupo alifático Cl-6 no sustituido. En otra forma de modalidad el método de la presente invención provee compuestos de la fórmula IA o IA-i; el anillo A es el anillo Al o el anillo A2 : Al A2; en donde cada aparición de R o R es, de modo independiente, Q- donde Q es un enlace y cada aparición de R está seleccionada, de modo independiente, de -R' en donde cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o un grupo alifático Cl-6 no sustituido; R1 y R2 tomados juntos forman un anillo (mm) : mm; en donde: cada uno de m4 y n4 es, de modo independiente, 0-3, con la condición de que m4 + n4 sea 2-6; p4 es 1-2; RY es un grupo alifático C1-C6, opcionalmente sustituido w4 apariciones independientes de -R14, en donde w4 es 0-3; cada aparición de R14 es, de modo independiente, Q-Rx. En otra forma de modalidad, el método de la presente ención provee compuestos de la fórmula IA o IA-i; el anillo A es el anillo A3: A3; en donde cada aparición de R5 es, de modo independiente, Q-RX; en donde Q es un enlace y cada aparición de RX está seleccionada, de modo independiente, de -R' en donde cada aparición de R' es, de modo independiente, hidrógeno o un grupo alifático Cl-ß no sustituido; R1 y R2 tomados juntos forman un anillo pirrolidinilo no sustituido; (R4)z bb; o un anillo morfolinilo no sustituido: ee; en donde; z es 0. En otra forma de modalidad, el método de la presente invención provee compuestos de la fórmula IA-i, en donde el anillo A es el anillo Al o el anillo A2 y uno de R3A y R3B es hidrógeno o tanto R3A como R3B son hidrógeno. En otra forma de modalidad, el método de la presente invención provee compuestos de la fórmula IA-i, en donde cuando el anillo A es el anillo Al o el anillo A2, cada uno de R3A o R3B es, de modo independiente, Q-RX. En otra forma de modalidad, el método de la presente invención provee compuestos de la fórmula IA-i, en donde en el anillo Al o el anillo A2, Q es un alquilideno C1-C6. En otra forma de modalidad, Q es un alquilideno C1-C4. 0 bien, Q es -CH2-. En otra forma de modalidad, el método de la presente invención provee compuestos de la fórmula IA-i, en donde en el anillo A, Rx está seleccionado, de modo independiente, de -R' , -0R' , -SR' , -N(R')2, -NR'COR', -NR' CON ( R' ) 2 , -NR'C02R', -COR', -C02R' , -OCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R' , S02N(R')2, -NR'S02R', -NR' S02N ( R' ) 2 , -COCOR' , -COCH2COR' , OP(0) (OR')2, -P(0) (OR')2, -OP(0)2OR', -P(0)2OR', -PO(R')2 u -OPO(R' )2. En otra forma de modalidad, el método de la presente invención provee compuestos de la fórmula IA-i, en donde en el anillo A, Q es un enlace y Rx está seleccionado, de modo independiente, de -R' , -OR' , -SR' , -N(R')2, -NR'COR', NR'CON(R')2, -NR'C02R', -COR', -C02R' , -OCOR', -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -NR' S02R' , -NR' S02N ( R' ) 2 , -COCOR', -COCH2COR' , -OP (O) (OR' ) 2, -P(0) (OR')2, -OP(0)2OR', -P(0)20R', -PO(R')2 u -OPO(R')2. En otra forma de modalidad, el método de la presente invención provee compuestos de la fórmula IA-i, en donde en el anillo Al o el anillo A2, de R3A y R3B es, de modo independiente, halógeno, CN, N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -COOR' , -NRCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, COR', -NHCOOR' , -S02R' , -S02N(R')2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, cicloalifático-alquilo C1-C6 o heterocicloalifático-alquilo C1-C6. En otra forma de modalidad, el método de la presente invención provee compuestos de la fórmula IA-i en donde Rx es R' . En otra forma de modalidad, el método de la presente invención provee compuestos de la fórmula IA-i, en donde el anillo A es el anillo A3 o A4 y cada R5 es hidrógeno. En otra forma de modalidad, el método de la presente invención provee compuestos de la fórmula IA-i, en donde el anillo A es el anillo A3 o A4, u es 1-3 y cada R5 es, de modo independiente, Q-Rx. En otra forma de modalidad, el método de la presente invención provee compuestos de la fórmula IA-i, en donde el anillo A es el anillo A3 o A4, cada R5 es, de modo independiente, Q-Rx y Q es un alquilideno C1-C6. O bien, Q es alquilideno C1-C4. O bien, Q es -CH2- . En otra forma de modalidad, el método de la presente invención provee compuestos de la fórmula IA-i, en donde el anillo A es el anillo A3 o A4, u es 1-3, cada R5 es, de modo independiente, Q-Rx, Q es un enlace y cada Rx está seleccionado, de modo independiente, de -R' , -OR' , -SR' , N(R')2, -NR'COR', -NR' CON (R' ) 2, -NR'C02R' , -COR', C02R' , -OCOR' , -CON(R' )2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R', -S02N(R' )2, -NR'S02R' , -NR ' S02N ( R ' ) 2 , -COCOR', COCH2COR' , -OP (O) (OR' ) 2, -P(0) (OR')2, -OP(0)2OR' , P(0)2OR', -P0(R' )2 u -0P0(R')2. En otra forma de modalidad, Rx es R' . En otra forma de modalidad, el método de la presente invención provee compuestos de la fórmula IA-i, en donde el anillo A es el anillo A3 o A4 , u es 1-3, cada R5 es, de modo independiente, Q-Rx, Q es un enlace y cada Rx es, de modo independiente, halógeno, CN, N02, -N(R' )2, -CH2N(R')2, -OR', -CH20R', -SR' , -CH2SR' , -C00R' , -NRCOR' , -C0N(R' )2, -OCON(R' )2, COR', -NHCOOR' , -S02R' , -S02N(R' )2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, cicloalifático-alquilo C1-C6 o heterocicloalifático-alquilo C1-C6. En otra forma de modalidad, el método de la presente invención provee compuestos de Tabla 2. A fin de que se comprenda la invención descrita más completamente, se establecen los siguientes ejemplos. Se ha de entender que estos ejemplos son sólo con fines ilustrativos y no se construyen como limitativos de esta invención de manera alguna.
E emplos 3- (2-Metoxibenzamido) iofen-2-carboxamida . Se enfrió una solución de 3-aminotiofen-2-carboxamida (0,90 g, 6,3 mmol), Et3N (0,97 mL, 7,0 mmol) y dimetilaminopiridina (0,15 g, 1,3 mmol) en CH2CI2 (21 mL) en un baño de hilo y se añadió cloruro de 2-metoxibenzoilo (1,1 g, 6,3 mmol) gota a gota. La reacción se agitó durante 1 h y se añadió agua (20 mL) . Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua y se secaron al vacio para dar 3- (2-metoxibenzamido) tiofen-2-carboxamida (1,4 g, 79% de rendimiento). LC/MS: m/z 277,3 (M+H)+ a 2,61 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . 2- (2-Metoxifenil) tieno [3 , 2-d]pirimidin- (3H) -ona Una mezcla de 3- (2-metoxibenzamido) tiofen-2-carboxamida (1,4 g, 5,0 mmol), NaOH acuoso 6 N (8 mL) y EtOH (8 mL) se calentó a 120 °C durante 16 h. La reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para dar 2- (2-metoxifenil) tieno [3, 2-d] pirimidin-4 (3fi)-ona (0,80 g, 62% de rendimiento). LC/MS: m/z 259,3 (M+H)+ a 2,32 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA)). 4-Cloro-2- (2-metoxifenil) tieno [3 ,2-d]pirimidina una solución de 2- (2-metoxifenil) tieno [3, 2-d] pirimidin- {3H) -ona (0,80 g, 3,1 mmol), P0C13 (0,28 mL, 3,1 mmol) y N, W-dimetilanilina (1,6 mL, 4,7 mmol) en benceno (3,5 mL) se calentó a 80 °C durante 2 h. Una porción adicional de POCI3 (0,28 mL, 3,1 mmol) se añadió y la reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. La reacción se enfrió y lentamente se agregó NaHC(¾ acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar 4-cloro-2-(2-metoxifenil) tieno [3, 2-d] pirimidina (0,61 g, 71% de rendimiento). LC/MS: m/z 277,1 (M+H)+ at 2,98 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . 1- (2- (2-metoxifenil) tieno [3 , 2-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de isobutilo Se calentó una solución de 4-cloro-2- (2-raetoxifenil ) tieno [ 3 , 2-d] piriraidina (0,15 g, 0,54 mmol) , piperidin-4-ilcarbamato de isobutilo (0,11 g, 0,54 mmol) y Et3N (0,15 mL, 1,1 mmol) en DMF (1,8 mL) en un horno de microondas a 180 °C durante 5 min. La reacción se enfrió y se diluyó con CH2C12. La solución se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio para dar l-(2-(2-metoxifenil ) tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-4-il ) piperidin-4-ilcarbamato de isobutilo (0,13 g, 55% de rendimiento). LC/MS: m/z 441,5 (M+H)+ a 2,55 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . 1- (2- (2-hidroxifenil) ieno [3 , 2-d]pirimidin-4-il) piperidin-4-ilcarbamato de isobutilo (compuesto # 8) Se enfrió una solución de 1- (2- (2-metoxifenil ) tieno [ 3, 2-d] pirimidin-4-il ) piperidin-4-ilcarbamato de isobutilo (0,13 g, 0,30 mmol) en CH2C12 (2 mL) hasta -50 °C y se añadió lentamente una solución de BBr3 en CH2C12 (1 , 1,8 mL, 1,8 mmol) . La reacción se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente durante 3 h y lentamente se añadió NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa usando 10%-99* de Ctf3CN (0 , 035% de TFA)/H20 (0,05% de TFA) para dar 1 - ( 2 - ( 2 -hidroxi f eni 1 ) t ieno [ 3 , 2 -d] pi r imidin- 4 -i 1 ) piper idin- - i 1 carbama t o de isobutilo. LC/MS: m/z 427 , 3 ( + H)+ a 3,08 min (10%-99% de CH3CN (0, 035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA)). N- (2-Ciano-5- (4-fluorofenil) iofen-3-il) -2-metoxibenzamida Se enfrió una solución de 3-amino-5- ( 4-f luorofenil ) t iofen-2-carbonit rilo (2,0 g, 9,2 mmol) en piridina (40 raL ) en un baño de hilo y se añadió cloruro de 2 -me t ox iben z o í 1 o (1,2 mL, 9,2 mmol) gota a gota. Se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se agitó durante 16 h. La reacción se vertió en agua y la suspensión resultante se acidificó con ácido clorhídrico 1 M. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar N- (2-ciano-5 - ( 4 -f luorofenil ) tiofen-3-il ) -2-metoxibenzamida (2,4 g, 74% de rendimiento) . 2- (6- (4-Fluorofenil) -4-morfolinotieno [3 , 2-d]pirimidin-2-il) fenol (compuesto #1) Una mezcla de N- (2-ciano-5- (4-fluorofenil) tiofen-3-il) -2-metoxibenzamida (0,10 g, 0,57 mmol) y morfolina (0,20 mL) se calentó en un horno de microondas a 200 °C durante 5 min. La reacción se purificó por HPLC preparativa en fase inversa usando 10%-99* de C¾CN (0, 035% de TFA) /H20 (0, 05% de TFA) para dar 2- ( 6- ( 4-fluorofenil ) -4-morfolinotieno [ 3 , 2-d] pirimidin-2-il) fenol. LC/MS: m/z 408 (M+H)+ a 4,76 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA)). 4- (2- (2-metoxifenil) tieno [3 , 2-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-carboxilato de isobutilo Se calentó una solución de 4-cloro-2- (2-metoxifenil) tieno [3, 2-d] pirimidina (0,15 g,- 0,54 mmol), piperazin-l-carboxilato de isobutilo (0,10 g, 0,54 mmol) y Et3N (0,15 mL, 1,1 mraol) en DMF (1,8 mL ) en un horno de microondas a 180 °C durante 5 min. La reacción se enfrió y se diluyó con CH2C12. La solución se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio para dar 4 - ( 2 - ( 2 -me t ox i feni 1 ) t i eno [ 3 , 2 -d ] pi r imidi n- 4 - i 1 ) pipe r a z in- 1 -ca rbox i 1 a t o de isobutilo (0,11 g, 55% de rendimiento) . LC/MS: m/z 427,5 (M+H)+ a 2,58 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA)/H20 (0,05% de TFA) ) . 4- (2- (2-hidroxifenil) tieno[3,2-d] pirimidin-4-il) piperazin-l-carboxilato de isobutilo (compuesto #7) Se enfrió una solución de 4-(2-(2-metoxifenil) tieno [3, 2-d] pirimidin-4-il) piperazin-l-carboxilato de isobutilo (0,11 g, 0,26 mmol) en CH2C12 (2 mL) hasta -50 °C y lentamente se añadió una solución de BBr3 en CH2C12 (1 M, 1,5 mL, 1,5 mmol) . La reacción se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente durante 16 h y lentamente se añadió NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa usando 10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA)/H20 (0 , 05% de TFA) para dar 4-(2-(2-hidroxifenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4-il)piperazin-l-carboxilato de isobutilo. LC/MS: m/z 413,3 (M+H)+ a 3,33 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA)/H20 (0,05% de TFA) ) . 2- (2-metoxibenzamido) -4-metiltiofen-3-carboxamida Se enfrió una solución de 2 -ami no - -met i 1 t i o fen- 3 -carboxamida (0,47 g, 3 mmol) , Et3N (0,46 mL, 3,3 mmol) y dimetilaminopiridina (0,073 g, 0,64 mmol) en CH2C12 (10,0 mL) en un baño de hilo y gota a gota se añadió cloruro de 2-metoxibenzoí lo (513 mg, 3,0 mmol) a esta mezcla. La reacción se agitó durante 1 h y se añadió agua (20 mL) . Los sólidos insolubles se filtraron y las capas se separaron. La capa orgánica se secó y el solvente se eliminó al vacio para dar un residuo que se purificó con gel de sílice usando Et OAc-hexano s para dar 2 - ( 2 -me t ox iben zamido ) - 4 -me t i 11 iof en- 3-carboxamida (0,38 g, 44 % de rendimiento) . LC/MS: m/z 291,1 (M+H)+ at 2,59 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de T FA ) ) . 2- (2-metoxifenil) -5-metiltieno [2 , 3-d] pirimidin-4 (3H) -ona Una mezcla de 2- (2-metoxibenzamido) -4-metiltiofen-3-carboxamida (0,84 g, 2,9 mmol) , NaOH acuoso 6 N (4,8 mL) y EtOH (4,8 mL) se calentó a 120 °C durante 16 h. La reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacio para dar 2- ( 2-metoxifenil ) -5-metiltieno [2, 3-d] pirimidin-4 (3H) -ona (0,48 g, 61% de rendimiento). LC/MS: m/z 273,1 (M+H)+ a 2,91 min (10%-99% de CH3CN (0, 035% de TFA) /H20 (0, 05% de TFA)). 4-cloro-2- (2-metoxifenil) -5-metiltieno [2 , 3-d]pirimidina Se calentó una solución de 2- ( 2-metoxifenil ) -5-metiltieno [2 , 3-d] pirimidin-4 ( 3H) -ona (0,4 g, 1,5 mmol), POCI3 (0,14 mL, 1,5 mmol) y N, N-dime t ilanilina (0,29 mL, 2,25 mmol) en benceno (1,7 mL) a 80 °C durante 2 h. La reacción se enfrió y lentamente se añadió NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio para dar 4 -cloro-2- (2-metoxifenil) -5-metiltieno [2, 3-d] pirimidina (0,4 g, 91% de rendimiento). LC/MS: m/z 291,1 ( +H)+ a 3,31 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . 4- (2- (2-metoxifenil) -5-metiltieno [2 , 3-d]pirimidin-4-il) piperazin-l-carboxilato de isobutilo Se calentó una solución de 4 -c 1 or o -2 - ( 2 -metoxif enil ) -5-metiltieno [ 2 , 3-d] pirimidina (0,1 g, 0,34 mmol) , piperazin-l-carboxilato de isobutilo (0,06 g, 0,34 mmol) y Et3N (0,096 mL, 0,68 mmol) en DMF (1,2 mL) en un horno de microondas a 180 °C durante 5 min. La reacción se enfrió y se diluyó con CH2C12. La solución se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio para dar 4- (2- (2-metoxifenil ) -5- metiltieno [2 , 3-d] pirimidin-4-il) piperazin-1-carboxilato de isobutilo (0,14 g, 47% de rendimiento) . LC/MS: m/z 441,3 (M+ H)+ a 2,91 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA)/H20 (0, 05% de T FA ) ) . 4- (2- (2-hidroxifenil) -5-metiltieno [2 , 3-d]pirimidin-4-il) piperazin-l-carboxilato de isobutilo (compuesto #4) Se enfrió una solución de 4 - ( 2 - ( 2 -me t oxi feni 1 ) -5-metiltieno [2, 3-d] pirimidin-4-il) piperazin-1-' carboxilato de isobutilo (0,14 g, 0,32 mmol) en CH2C12 (2 mL) hasta -50 °C y una solución de BBr3 en CH2C12 (1 , 0,96 mL, 0,96 mmol) se añadió lentamente. Después de 1 h, se añadió solución de BBr3 adicional en CH2C12 (1 M, 0,96 mL, 0,96 mmol) a la mezcla de reacción. La reacción se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente durante 2 h y lentamente se añadió NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa usando 10%-99§ de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0, 05% de TFA) para dar 4-(2-(2-hidroxifenil) -5-metiltieno [2, 3-d]pirimidin-4-il ) piperazin-l-carboxilato de isobutilo. LC/MS: m/z 427 , 2 (M+ H)+ a 4,39 min (10%-99% de CH3CN (0 , 035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . 1- (2- (2-metoxifenil) -5-metiltieno [2 , 3-d]pirimidin-4-il) piperidin-4-ilcarbamato de isobutilo Se calentó una solución de -cloro-2- ( 2-metoxif enil ) tieno [ 3 , 2-d] pirimidina (0,1 g, 0,34 mmol) , piperidin-4 -ilcarbamato de isobutilo (0,07 g, 0,34 mmol) y Et3N (0 , 095 mL , 0,68 mmol) en DMF (1,2 mL ) en un horno de microondas a 180 °C durante 5 min. La reacción se enfrió y se diluyó con CH2C12. La solución se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio para dar 1- (2- (2-metoxif enil ) -5-metiltieno [2, 3-d] pirimidin-4-il) piperidin-4-ilcarbamato de isobutilo (0,13 g, 84% de rendimiento) . LC/MS: m/z 455, 3 (M+ H)+ a 2,58 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA)). 1- (2- (2-hidroxifenil) -5-metiltieno [2 , 3-d]pirimidin l)piperidin-4-ilcarbamato de isobutilo (compuesto #6) Se enfrió una solución de 1 - ( 2 - ( 2 -me t oxi feni 1 ) - 5 -metiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de isobutilo (0,127 g, 0,28 mmol) en CH2CI2 (2 mL) hasta -50 °C y lentamente se añadió una solución de BBr3 en CH2C12 (1 M, 1,7 mL, 1,7 mmol) . La reacción se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente durante 1 h y lentamente se añadió NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa usando 10%-99% de CH3CN (0 , 035% de TFA) /H20 (0 , 05% de TFA) para dar l-(2-(2-hidroxifenil) -5-metiltieno [2, 3-d] pirimidin-4-il ) piperidin- -ilcarbamato de isobutilo. LC/MS: m/z 441,5 ( + H)+ a 4,02 min (10%-99% de CH3CN (0 , 035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) ) . 4- (4- (butilsulfonil) piperazin-l-il) -2- (2-metoxifenil) -5-metiltieno [2 , 3-d] pirimidina Se calentó una solución de -c 1 oro- 2 - ( 2 -metoxif enil ) tieno [ 3 , 2-d] pirimidina (0,1 g, 0,34 mmol) , 1- (butilsulfonil ) piperazina (0,07 g, 0,34 mmol) y Et3N (0 , 096 mL, 0,68 mmol) en DMF (1,2 mL ) en un horno de microondas a 180 °C durante 5 min. La reacción se enfrió y se diluyó con CH2C12. La solución se lavó con agua, se secó sobre Na2SC> 4 y se concentró al vacio para dar 4- (4- (butilsulfonil) piperazin-l-il) -2 - (2-metoxif enil ) -5-metiltieno [ 2 , 3-d] pirimidina (0,12 g, 47% de rendimiento) . LC/MS: m/z 461,3 (M+H)+ a 2,84 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA)/H20 (0,05% de TFA> ) · 2- (4- (4- (butilsulfonil) iperazin-l-il) -5-metiltieno [2 , 3-d]pirimidin-2-il) fenol (compuesto #5) Se enfrió una solución de 4-(4- ( butilsulfonil ) piperazin-l-il) -2- ( 2-metoxifenil ) -5-metiltieno [2 , 3-d] pirimidina (0,12 g, 0,26 mmol) en CH2C12 (2 mL) hasta -50 °C y lentamente se añadió una solución de BBr3 en CH2CI2 (1 M, 1,5 mL, 1,5 mmol). La reacción se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente durante 2,5 h y lentamente se añadió NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2S0 y se concentró al vacio. El residuo se purificó por HPLC preparatita en fase inversa usando 10%-99£ de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA) para dar 2- (4- (4- (butilsulfonil) piperazin-l-il) -5-metiltieno [2, 3-d] pirimidin-2-il) fenol. LC/MS: m/z 447,2 (M+H)+ a 4,11 min (10%-99% de CH3CN (0,035% de TFA) /H20 (0,05% de TFA)). A continuación se muestran datos analíticos representativos en la Tabla 3 para los compuestos de la presente invención.
Tabla 3 ENSAYOS PARA DETECTAR Y MEDIR LAS PROPIEDADES DE INHIBICIÓN DEL NaV DEL COMPUESTO Métodos ópticos para ensayar las propiedades de inhibición de NaV de los compuestos: Los compuestos de la invención son útiles como antagonistas de los canales de iones sodio regulados por voltaje. Las propiedades antagonistas de los compuestos de ensayo se ensayaron de la siguiente manera. Las células que expresan el NaV de interés se colocaron en placas de microtitulación . Después de un periodo de incubación, las células se tiñeron con colorantes fluorescentes sensibles al potencial de transmembrana. Los compuestos de ensayo se agregaron a las placas de microtitulación . Las células se estimularon con un medio químico o eléctrico para provocar un cambio de potencial de membrana dependiente de NaV a partir de los canales no bloqueados, lo cual se detectó y midió con colorantes sensibles al potencial de transmembrana. Los antagonistas se detectaron como una respuesta de potencial de membrana disminuido ante estímulo. El ensayo óptico del potencial de membrana utilizó sensores FRET sensibles al voltaje descriptos por González y Tsien (ver, González, J. E. y R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells", Biophys J 69(4): 1272-80, y González, J. E. y R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) en combinación con la instrumentación para medir cambios de fluorescencia como el lector de sonda de voltaje/ion (VIPR ) (Ver González, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439). B) Método del ensayo óptico del potencial de membrana VIPR® con estimulación química Manipulación celular y carga de colorante 24 horas antes del ensayo en VIPR, las células CHO que expresan en forma endógena un NaV dependiente de voltaje tipo NaVI .2 se siembran en placas recubiertas con polilisina de 96 pocilios a razón de 60.000 células por pocilio. Otros subtipos se hacen actuar de modo análogo en una linea celular que expresa el NaV de interés. En el día del ensayo, se aspira el medio y se lavan las células dos veces 225 µ? de solución Bat #2 (BS#2) . Se prepara una solución CC2-DMPE 15 uM por la mezcla de una solución patrón de cumarina 5 mM con 10% de Pluronic 127 1:1 y luego se disuelve la mezcla en el volumen apropiado de BS#2. Después de retirar la solución de lavado de las placas de 96 pocilios, las células se cargan con 80 µ? de la solución de CC2-DMPE. Las placas se incuban en la oscuridad durante 30 minutos a temperatura ambiente. Mientras las células se tiñen con cumarina, se preparan 15 µ? de una solución de oxonol en BS#2. Además de DiSBAC2(3), esta solución debería contener 0,75 mM de ABSCi y 30 µ? de veratridina (preparada a partir del patrón de EtOH 10 mM, Sigma #V-5754) . Después de 30 minutos, se elimina CC2-DMPE y las células se lavan dos veces con 225 10 mM de BS#2. Como antes, el volumen residual debería ser 40 µ?. Después de retirar el baño, las células se cargan con 80 µ? de la solución DiSBAC2(3), después de lo cual se agrega el compuesto de ensayo, disuelto en DMSO, para obtener la concentración de ensayo deseada en cada pocilio de la placa de adición del fármaco y se mezcla por completo. El volumen en el pocilio debería ser aproximadamente 121 µ?. Luego las células se incubaron durante 20-30 minutos. Una vez que finalizó la incubación, las células están listas para ensayarse en VIPR® con un protocolo de añadido de sodio. Se agregan 120 µ? de solución Bat #1 para estimular la despolarización dependiente de NaV. Se usaron 200 µ? de tetracaína como un control positivo de antagonista para bloquear el canal de NaV. Análisis de los datos de VIPR®: Se analizan los datos y se informan como razones normalizadas de las intensidades de emisión menos el fondo medidas en los canales en 460 nm y 580 nm. Luego se sustraen las intensidades del fondo de cada canal de ensayo. Las intensidades del fondo se obtienen por la medición de las intensidades de emisión durante los mismos períodos de tiempo a partir de los pocilios de ensayo tratados idénticamente en los cuales no hay células. La respuesta en función del tiempo se informa luego como las razones obtenidas mediante la siguiente fórmula: (intensidad 4eo nm - fondo 460 nra ) R(t) = (intensidad 580 nm ~ fondo 580 nm) Los datos se reducen adicionalmente por el cálculo de las razones inicial (Rj.) y final (Rf) . Estos son los valores de razón promedio durante parte o todo el periodo de preestimulación y durante los puntos de muestras durante el periodo de estimulación. Luego se calcula la respuesta al estimulo R . = Rf/Rj.. Para la ventana de tiempo del análisis del añadido de Na+, el valor basal es 2-7 segundos y la respuesta final se muestrea a 15-24 segundos. Las respuestas control se obtienen por la modalidad ensayos en presencia de un compuesto con las propiedades deseadas (control positivo) , tal como tetracaina, y en ausencia de agentes farmacológicos (control negativo) . Las respuestas a los controles negativo ( ) y positivo (P) se calculan como antes. La actividad antagonista del compuesto A se define como: R-P A = *100. N-P donde R es la respuesta de la razón del compuesto de ensayo.
Soluciones [mM] Solución de baño #1: NaCl 160, KC1 4,5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7,4 con NaOH Solución de baño #2 TMA-C1 160, CaCl2 0,1, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7,4 con KOH (concentración final de K ~ 5 mM) CC2-DMPE: se prepara como una solución patrón 5 mM en DMSO y se conserva a -20°C DiSBAC2(3): se prepara como una solución patrón 12 mM en DMSO y se conserva a -20°C ABSC1: se prepara como una solución patrón 200 mM en H20 destilada y se conserva a temperatura ambiente Cultivo celular
[0220] Las células CHO se cultivan en DMEM (medio Eagle modificado por Dulbecco; GibcoBRL #10569-010) suplementado con 10% de FBS (suero bovino fetal, calificado; GibcoBRL #16140-071) y 1% de Pen-Strep (penicilina-estreptomicina; GibcoBRL #15140-122). Las células se cultivan en matraces con extremo abierto, en 90% de humedad y 10% de C02, hasta una confluencia de 100%. Estas usualmente se dividen por tripsinización 1:10 o 1:20, de acuerdo con las necesidades de planificación y se incuban durante 2-3 días antes de la próxima división. C) Método del ensayo óptico del potencial de membrana VIPR® con estimulación eléctrica El siguiente es un ejemplo de cómo se mide la actividad de inhibición de NaVl .3 mediante el método óptico del potencial de membrana #2. Otros subtipos se realizaron en un modo análogo en una linea celular que expresa el NaV de interés . Las células HEK293 que expresan en forma estable NaVl .3 se siembran en placas de microtitulación de 96 pocilios. Después de un periodo de incubación apropiado, las células se tiñen con los colorantes sensibles al voltaje CC2-DMPE/DÍSBAC2 (3) de la siguiente manera. Reactivos : 100 mg/ml de Pluronic F-127 (Sigma #P2443) , en DIVISO seco 10 mM de DiSBAC2(3) (Aurora #00-100-010) en DMSO seco 10 mM de CC2-DMPE (Aurora #00-100-008) en DMSO seco 200 mM de ABSCi en H20 solución de sal equilibrada de Hank (Hyclone #SH30268,02) suplementado con 10 mM de HEPES (Gibco #15630-080) Protocolo de carga: 2X CC2-DMPE = 20 µ? CC2-DMPE: Se agitan en 10 mM de CC2-DMPE con un volumen equivalente de 10% de plurónico, seguido por agitación en vórtex en la cantidad necesaria de HBSS que contiene 10 mM HEPES. Cada placa de células requerirá 5 mi de 2X CC2-DMPE. 50 µ? de 2X CC2-DMPE es para los pocilios que contienen las células lavadas, lo que da como resultado una concentración de tinción final de 10 µ?. Las céluilas se tiñeron durante 30 minutos en la oscuridad a TA. 2X DISBAC2 (3) con ABSC1 = 6µ? de DISBAC2 (3) y 1 mM de ABSC1: La cantidad necesaria de 10 mM de DISBAC2(3) se agrega a un tubo cónico de 50 mi y se mezcla con 1 µ? de plurónico 10% para preparar cada mi de solución y se agitan en vórtex juntos. Luego se agrega HBSS/HEPES para formar una solución 2X. Finalmente, se agrega ABSC1. La solución 2X DiSBAC2(3) se puede usar para las placas del compuesto solvato. Se advierte que las placas del compuesto están compuestas con una concentración 2X de fármaco. Se lavan las placas teñidas nuevamente, dejando un volumen residual de 50 µ? . Se agregan 50 ul/pocillo de 2X DiSBAC2(3) p/ABSCl. Se tiñen durante 30 minutos en la oscuridad a temperatura ambiente. El instrumento de estimulación eléctrica y métodos de uso se describen en ION Channel Assay Methods PCT/US01/21652, incorporados en la presente memoria como referencia. El instrumento comprende un manipulador de la placa de microtitulación, un sistema óptico para excitar el colorante cumarina mientras que se registran simultáneamente las emisiones de cumarina y oxonol, un generador de ondas, un amplificador controlado por corriente o voltaje y un dispositivo para la inserción de electrodos en el pocilio. Bajo control computado integrado, este instrumento pasa protocolos de estimulo eléctrico programados por el usuario a las células dentro de los pocilios de la placa de microtitulación. Reactivos Buffer de ensayo #1 140 mM de NaCl, 4,5 mM de KC1, 2 mM de CaCl2, 1 mM de MgCl2, 10 mM e HEPES , 10 mM de glucosa, pH 7,40, 330 mOsm Patrón de plurónico (1000X) : 100 mg/ml de plurónico 127 en DMSO seco Patrón de oxonol (3333X) : 10 mM de DiSBAC2(3) en DMSO seco Patrón de cumarina (1000X) : 10 mM de CC2-DMPE en DMSO seco Patrón de ABSCi (400X) : 200 mM de ABSCi en agua Protocolo de ensayo Insertar o usar electrodos en cada pocilio de ensayo. Usar el amplificador controlado por corriente para aplicar pulsos de onda de estimulación durante 3 s. Se efectúan dos segundos de registro de preestimulo para obtener intensidades no estimuladas. Se efectúan cinco segundos de registro de posestimulación para examinar la relajación del estado de reposo.
Análisis de los datos Se analizan los datos y se informan como razones normalizadas de las intensidades de emisión menos el fondo medidas en los canales en 460 nm y 580 nm. Luego se sustraen las intensidades del fondo de cada canal de ensayo. Las intensidades del fondo se obtienen por la medición de las intensidades de emisión durante los mismos periodos de tiempo a partir de los pocilios de ensayo tratados idénticamente en los cuales no hay células. La respuesta en función del tiempo se informa luego como las razones obtenidas mediante la siguiente fórmula: (intensidad 460 nm - fondo 46o nm ) R(t) = (intensidad 5so nm - fondo 5so nm) Los datos se reducen adicionalmente por el cálculo de las razones inicial (Ri) y final (Rf) . Estos son los valores de razón promedio durante parte o todo el periodo de preestimulación y durante los puntos de muestras durante el periodo de estimulación. Luego se calcula la respuesta al estimulo R . = Rf/Ri. Las respuestas control se obtienen por la modalidad de ensayos en presencia de un compuesto con las propiedades deseadas (control positivo), tal como tetracaina, y en ausencia de agentes farmacológicos (control negativo) . Las respuestas a los controles negativo (?7) y positivo (P) se calculan como antes. La actividad antagonista del compuesto A se define como: R — P N — P donde R es la respuesta de la razón del compuesto de ensayo. ENSAYOS ELECTROFISIOLÓGICOS PARA LA ACTIVIDAD E INHIBICIÓN DEL NaV DE LOS COMPUESTOS DE ENSAYO Se usó la electrofisiologia del pinzamiento zonal para evaluar la eficacia y selectividad de los bloqueantes del canal de sodio en las neuronas del ganglio de la raíz dorsal. Se aislaron neuronas de rata de los ganglios de la raíz dorsal y se mantuvieron en cultivo durante 2 a 10 días en presencia de NGF (50 ng/ml) (medio de cultivo compuesto de NeurobasalA suplementado con B27, glutamina y antibióticos) . Se ha identificado visualmente neuronas de diámetro pequeño (nociceptores , 8-12 µp? de diámetro) y se sondaron con electrodos de vidrio de punta fina conectada a un amplificador (Axon Instruments) . Se ha usado el modo "pinzamiento de voltaje" para evaluar la IC50 del compuesto que mantiene las células a - 60 mV. Además, se ha empleado el modo "pinzamiento de corriente" para examinar la eficacia de los compuestos para bloquear la generación del potencial de acción en respuesta a las inyecciones de corriente. Los resultados de estos experimentos han contribuido a la definición del perfil de eficacia de los compuestos. ENSAYO DE PINZAMIENTO DE VOLTAJE EN NEURONAS DRG Se registraron corrientes de sodio resistentes a TTX a partir de somata DRG mediante la variación de célula completa de la técnica del pinzamiento zonal. Los registros se realizaron a temperatura ambiente (~220 C) con electrodos de vidrio de borosilicato de pared gruesa (WPI; resistencia 3-4 MD . mediante un amplificador Axopatch 200B (Axon Instruments) . Después de establecer la configuración de la célula completa, se dejaron aproximadamente 15 minutos para pipetear la solución que se equilibra dentro de la célula antes de registrar el comienzo. Las corrientes se filtraron con paso bajo entre 2-5 kHz y se muestrearon en forma digital a 10 kHz. La resistencia seriada se compensó 60-70% y se controló continuamente a lo largo de todo el experimento. El potencial de unión liquida (-7 mV) entre la solución intracelular de pipeta y la solución registrada externa no fue tomado en cuenta para el análisis de los datos. Las soluciones de ensayo se aplicaron a las células con un sistema de perfusión rápido dirigido por la gravedad (SF-77; Warner Instruments) . Se determinaron las relaciones dosis-respuesta en el modo de pinzamiento de voltaje por despolarización repetida de la célula a partir del potencial de mantenimiento especifico del experimento para un potencial de ensayo +10 mV una vez cada 60 segundos. Se dejó que los efectos de bloqueo alcancen la meseta antes de seguir con la próxima concentración de ensayo. Soluciones Solución intracelular (en mM) : Cs-F (130), NaCl (10), gC12 (1), EGTA (1,5), CaC12 (0,1), HEPES (10), glucosa (2), pH = 7, 42, 290 mOsm. Solución extracelular (en mM) : NaCl (138), CaC12 (1,26), KC1 (5,33), KH2P04 (0,44), MgC12 (0,5), MgS04 (0,41), NaHC03 (4), Na2HP04 (0,3), glucosa (5,6), HEPES (10), CdC12 (0,4 ), NÍC12 (0,1), TTX (0,25 x 10"3) .
ENSAYO DE PINZAMIENTO DE CORRIENTE PARA LA ACTIVIDAD DE INHIBICIÓN DEL CANAL DE NAV DE LOS COMPUESTOS Las células se pinzaron con corriente en una configuración de célula completa con un amplificador Multiplamp 700A (Axon Inst) . Las pipetas de borosilicato (4-5 MOhm) se llenaron con (en mM):150 de K-gluconato, 10 de NaCl, 0,1 de EGTA, 10 de Hepes, 2 de MgCl2, (amortiguados a pH 7,34 con KOH) . Las células se bañaron en (en mM) : 140 de NaCl, 3 de KC1, 1 de MgCl, 1 de CaCl y 10 de Hepes) . El potencial de pipeta se llevó a cero antes de la formación del sello; los potenciales de unión liquida no se corrigieron durante la adquisición. Los registros se realizaron a temperatura ambiente . Los datos de la actividad para los compuestos seleccionados frente al canal NaVl .8 se exhibe a continuación en la Tabla 4. En la Tabla 4, los símbolos tienen los siguientes significados: "+++" significa < 5 µ?; "++" significa entre 5 µ? y 20 µ?; y significa > 20µ?. "ND" significa ningún dato. Tabla 4 Compuesto # IC50 1 + 2 + 3 ND Compuesto # IC50 4 + 5 + 6 + 7 +++ 8 +++ Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I: una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque: W es halo, OR' , SR', N(R' )2, CHF2 o CH2F; R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monociclico, saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, azufre u oxigeno; en donde el anillo formado por R1 y R2 tomados juntos está sustituido, de modo opcional e independiente, en uno o varios átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z apariciones independientes de -R4, en donde z es 0-5; el anillo A es; Al A2 A3 A4; y es 0-4; u es 0-3; Z1 y Z2 son, de modo independiente, N o C-R5; cada aparición de R3¾, R3B, R4 y R5 es, de modo independiente, Q-Rx; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -C02-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -NRS02-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRS02NR-, -SO-, -S02-, -PO-, -P02-, -OP(0) (OR)- o -POR-; y cada aparición de Rx está seleccionada, de modo independiente, de -R' , halógeno, -N02, -CN, -OR' , -SR' , - ( R' ) 2, -NR'COR', -NR' CO ( R' ) 2, -NR' C02R' , -COR', -C02R' , -OCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -NR'S02R', -NR' S02N (R' ) 2, -COCOR' , -COCH2COR' , OP(0) (OR')2, -P(0) (OR')2, -OP(0)2OR', -P(0)2OR', -PO(R')2 u -OPO(R' )2; cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o un grupo alifático Cl-ß opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de RY; y cada aparición de RY está seleccionada, de modo independiente, de -Rv, halógeno, -N02, -CN, -0RV, -SRV, -N(RV)2, -NRvCORv, -NRvCON (Rv) 2 , -NRvC02RV, ~CORv, -C02RV, -OCORv, -CON(Rv)2, -C(=N-CN), -OCON(Rv)2, -SORv, -S02Rv, -S02N(Rv)2, -NRvS02Rv, -NRvS02N (Rv) 2, -COCORv, -COCH2CORv, -0P(0) (0RV)2, -P(0) (0RV)2, -OP(0)2ORv, -P(0)2ORv, -PO(Rv)2 u -OPO(Rv)2, en donde Rv es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; cada aparición de R' es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Rz; y cada aparición de Rz está seleccionada, de modo independiente, de -RT, halógeno, -N02, -CN, -ORT, -SRT, -N(RT)2, -NRTCORT, -NRTCON (RT) 2, —NRTC02RT, -CORT, -C02RT, -OCORT, -CON(RT)2, -C(=N-CN), -OCON(RT)2, -SORT, -S02RT, -S02N(RT)2, -NRTS02RT, -NRTS02N (RT) 2, -COCORT, -COCH2CORT, OP(O) (ORT)2, -P(O) (ORT)2, -OP(0)2ORT, -P(0)2ORT, -PO(RT)2 u -OPO(RT)2, en donde RT es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde el anillo monociclico o biciclico está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Ru; y cada aparición de Ru está seleccionada, de modo independiente, de -RQ, halógeno, =0, =NRQ, -N02, -CN, -0RQ, -SRQ, -N(RQ)2, -NRQCORQ, -NRQCON (RQ) 2, -NRQC02RQ, -CORQ, -C02RQ, -OCORQ, -CON(RQ)2, ~C(=N-CN) , -OCON(RQ)2, -SORQ, -S02RQ, -S02N(RQ)2, -NRQS02RQ, NRQS02N(RQ)2, -COCOR0, -COCH2CORQ, -0P(0) (0RQ)2, -P(0) (0RQ)2, -OP(0)2ORQ, -P(0)2ORQ, -PO(RQ)2 u -OPO(RQ)2, en donde RQ es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; o R y R' , dos apariciones de R o dos apariciones de R' , se toman juntos con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monociclico o biciclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde el anillo monociclico o biciclico está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de RT1; y cada aparición de RT1 está seleccionada, de modo independiente, de -Rs, halógeno, =0, =NRS, -N02, -CN, -0RS, -SRS, -N(RS)2, -NRsCORs, -NRsC0N (Rs) 2, -NRsC02Rs, -C0Rs, -C02Rs, -0C0Rs, -C0N(Rs)2, -C(=N-CN), -0C0N(Rs)2, -SORs, -S02Rs, S02N(Rs)2, -NRsS02Rs, -NRsS02N ( Rs ) 2 , -COCORs, -C0CH2C0Rs, 0P(0) (0Rs)2, -P(0) (0RS)2, -0P(0)20Rs, -P(0)20Rs, -P0(Rs)2 u -0P0(Rs)2, en donde Rs es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; siempre que: cuando R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperazina no sustituido, el anillo A es el anillo Al, R y R son cada uno hidrógeno, W es halo e y es 1-4, entonces R5 no sea nitro, halo, alquilo Cl-3 o alcoxi Cl-3; cuando el anillo A es el anillo Al, R3A es hidrógeno, C02H o CONH2 y R3B es hidrógeno o metilo, R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monociclico, saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, azufre u oxigeno; en donde el anillo formado por R1 y R2 tomados juntos está sustituido, de modo opcional e independiente, en uno o varios átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z apariciones independientes de -R4, z es 0-5, W es flúor, y es 1-2 y Q es un enlace, entonces Rx no sea halógeno; cuando R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo azepanilo no sustituido, el anillo A es el anillo Al y R3A y R3B son cada uno hidrógeno, entonces W no sea N e2, OMe o F; cuando el anillo A es el anillo Al, R3A es hidrógeno y R3B es metilo, R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monociclico, saturado o parcialmente insaturado de 6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno; en donde el anillo formado por R1 y R2 tomados juntos está sustituido, de modo opcional e independiente, en uno o varios átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z apariciones independientes de -R4, z es 0-5, y es 2, Q es un enlace y Rx es halógeno, entonces W no sea N(R')2; cuando R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monociclico, saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, azufre u oxigeno; en donde el anillo formado por R1 y R2 tomados juntos está sustituido, de modo opcional e independiente, en uno o varios átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z apariciones independientes de -R4, z es 0-5, W es halo, OR' , SR' , N(R')2, CHF2 o CH2F, y es 0-4, cada R5 es, de modo independiente, Q-Rx, el anillo A es el anillo A2 y R3B es Q-Rx, entonces R3A no sea ciano; cuando R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo morfolina, tiomorfolina , piperidina, piperazina, oxazepan o tiazepan sustituido de modo opcional e independiente en uno o varios átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z apariciones independientes de -R4, z es 0-5, W es halo, OR' , SR' , N(R')2, CHF2 o CH2F, y es 0-4, cada R5 es, de modo independiente, Q-Rx, el anillo A es el anillo Al o el anillo A2, ya sea uno o ambos R y R son Q-R y Q es un enlace o una cadena de alquilideno Cl, entonces Rx no sea -N(R')2; y cuando el anillo A es el anillo A2, R3A y R3B son cada uno Q-Rx, w es halo-, OR' , SR' , N(R')2, CHF2 o CH2F, y es 0-4, cada R5 es, de modo independiente, Q-Rx, entonces R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, no formen un anillo piperidina 4-sustituido, en donde z es 1, -R4 es Q-Rx, Q es un enlace y Rx es -N(R')2, -NR' COR' , -NR' CON (R' ) 2, -NR'C02R', -NR' S02R' o en donde z es 1 y -R4 es 1-metoximetilo, l-metoxipropan-2-ol o l-etoxipropan-2-ol . 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo A es el anillo Al: Al; y R y R son como se definen en la reivindicación 1. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo A es el anillo A2 : A2; y R3A y R3B son como se definen en la reivindicación 1. . Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque R3A y R3B son Q-Rx, Q es un enlace y Rx es -R' . 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R3A y R3B son Q-Rx, Q es un enlace, Rx es -R' y -R' está seleccionado de hidrógeno, un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Rz o un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Rü. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R3A y R3B son Q-Rx, Q es un enlace, Rx es -R' y -R' está seleccionado de hidrógeno, un grupo alifático Cl-6 no sustituido o un anillo monociclico completamente insaturado de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de Ru. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo A es el anillo A3 : A3; R5 y u son como se definen en la reivindicación 1. Un compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque Z1 es N, u es 1-3, R5 es Q-Rx, Q es un enlace, Rx es -R' y -R' está seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Rz. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Z1 es N, u es 1-3, R5 es Q-Rx, Q es un enlace, Rx es -R' y -R' está seleccionado de un grupo alifático Cl-6 no sustituido. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo A es el anillo A4 : A4; y Z1, R5 y u son como se definen en la reivindicación 1. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 tomados juntos forman un anillo azetidinilo : 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 tomados juntos forman un anillo pirrolidinilo: bb. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 tomados juntos forman un anillo piperidinilo : ce . 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 tomados juntos forman un anillo piperazinilo : dd. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 tomados juntos forman un anillo morfolinilo : ee. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 tomados juntos forman un anillo tiomorfolinilo : ff . 17. Un conpuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R1 y R2 tomados juntos forman un anillo azepanilo: gg- 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R1 y R2 tomados juntos forman un anillo azocanilo: hh. 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R1 y R2 tomados juntos forman un anill (ii) o (jj) tal como se indica a continuación: (jj) en donde: Gi es -N-, -CH-NH- o -CH-CH2-NH-; cada uno de mi y ni es, de modo independiente, 0-3, con la condición de que n +ni es 2-6; pi es 0-2; z es 0-4; cada Rxx es hidrógeno, grupo alifático Cl-6, un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre; en donde Rxx está opcionalmente sustituido con wi apariciones independientes de -R11, en donde wx es 0-3; con la condición de que ambos Rxx no sean simultáneamente hidrógeno; RYY es hidrógeno, -COR', -C02R' , -CON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -COCOR' , -COCH2COR' , -P(0) (0R')2, -P(0)2OR' o -PO (R' ) ; y cada aparición de R11 es, de modo independiente, Q-Rx. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque un Rxx es hidrógeno y el otro Rxx no es hidrógeno . 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque ambos R no son hidrógeno. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque pi es 0. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque pi es 1. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque pi es 2. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque mi y ni es cada uno 1. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque mi y ni es cada uno 2. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque mi y ni es cada uno 3. 28. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-27, caracterizado porque Rxx es grupo alifático Cl-6, en donde Rxx está opcionalmente sustituido con wi apariciones independientes de -R11, en donde wi es 0-3. 29. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-28, caracterizado porque Rxx es grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con wi apariciones independientes de -R11, en donde wi es 0-3. 30. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-29, caracterizado porque Rxx es grupo alquilo C1-C6. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R es un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde Rxx está opcionalmente sustituido con wi apariciones independientes de -R11, en donde wi es 0-3. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque Rxx es un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde Rxx está opcionalmente sustituido con wx apariciones independientes de -R11, en donde wi es 0-3. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque Rxx es un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde Rxx está opcionalmente sustituido con wi apariciones independientes de -R11, en donde wi es 0-3. 34. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-33, caracterizado porque R es hidrógeno, -COR', -C02R' , -CON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -COCOR' , -COCH2COR' , -P(0) (OR')2, -P(0)2OR' o -PO(R') . 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque Rw es hidrógeno. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R™ es -COR', -C02R' , -CON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -COCOR', -COCH2COR', -P(0) (OR')2, -P(0)20R' o -PO(R'). 37. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-36, caracterizado porque R es hidrógeno. 38. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-36, caracterizado porque R es alquilo C1-C6. 39. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-36, caracterizado porque R es metilo, etilo, propilo o butilo. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque Rw es hidrógeno, un R** es hidrógeno y el otro R* es alquilo C1-C6. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque pi es 0, R^ es hidrógeno, un R** es hidrógeno y el otro R™ es alquilo C1-C6. 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque es hidrógeno, un R™ es hidrógeno y el otro Rxx es alquilo C1-C6. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque pi es 0, R es hidrógeno, un R es hidrógeno y el otro R es alquilo C1-C6. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 forman juntos un anillo tal como se indica a continuación: 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R es alquilo C1-C6. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R es metilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o t-butilo. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 tomados juntos forman el anillo (kk) tal como se indica a continuación: kk G3 es -N- o CH; cada uno de m2 y n2 es, de modo independiente, 0-3, con la condición de que m2 + n2 sea 2-6; p2 es 0-2; con la condición de que cuando G3 es N, entonces p2 no sea 0; q2 es 0 o 1; z es 0-4; Sp es un enlace o un ligador de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -O-, -S-, -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -C02-, -C(=N-CN), -OCO-, -NR'C02-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -SO, -S02-, -NR'-, -S02NR'-, NR'S02- o -NR'S02NR'-; el anillo B es un anillo heterociclico monociclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 4-8 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S o N, en donde el anillo B está opcionalmente sustituido con w2 apariciones independientes de -R12, en donde w2 es 0-4; cada aparición de R12 es, de modo independiente, Q-Rx. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque G3 es N. 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque G3 es CH. 50. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47-49, caracterizado porque p2 es 0. 51. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47-49, caracterizado porque p2 es 1. 52. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47-49, caracterizado porque p2 es 2. 53. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47-52, caracterizado porque q2 es 0. 54. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47-52, caracterizado porque q2 es 1. 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque p2 es 1 y q2 es 1. 56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque G3 es CH, p2 es 0 y q2 es 1. 57. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47-56, caracterizado porque m2 y n2 es cada uno 1. 58. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47-56, caracterizado porque m2 y n2 es cada uno 2. 59. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47-58, caracterizado porque Sp está seleccionado de -O-, -S- o -NR'-. 60. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47-59, caracterizado porque Sp es -O- . 61. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47-59, caracterizado porque Sp es -NR'-. 62. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47-59, caracterizado porque Sp es -NH-. 63. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47-62, caracterizado porque el anillo B es un anillo heterociclico monociclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 4-8 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, S o N, en donde el anillo B está opcionalmente sustituido con w2 apariciones independientes de -R12, en donde w2 es 0-4. 64. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47-63, caracterizado porque el anillo B es un anillo heterociclico monociclico saturado de 4-8 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de 0, S o N, en donde el anillo B está opcionalmente sustituido con w2 apariciones independientes de -R12, en donde w2 es 0-4. 65. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47-64, caracterizado porque el anillo B es un anillo heterociclico monociclico saturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O, S o N, en donde el anillo B está opcionalmente sustituido con w2 apariciones independientes de -R12, en donde w2 es 0-4. 66. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47-65, caracterizado porque w2 es 0. 67. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47-66, caracterizado porque el anillo B es tetrahidrofuranilo . 68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque Sp es un enlace, 0 u -0-CH2-; p2 es 1; R es hidrógeno; y n2 y m2 son ambos simultáneamente 1 ó 2. 69. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47-68, caracterizado porque R es hidrógeno. 70. El compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque R es alquilo C1-C6. 71. El compuesto de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque R es metilo, etilo, propilo o butilo. 72. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 tomados juntos forman un anillo de la fórmula (kk-i) o formula (kk-ii) : kk-i kk-ii . 73. El compuesto de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque el anillo B es un anillo heterocíclico monociclico saturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O, S o N, en donde el anillo B está opcionalmente sustituido con 2 apariciones independientes de -R , en donde w2 es 0-4. 74. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 72-73, caracterizado porque R es hidrógeno. 75. El compuesto de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque R es hidrógeno y el anillo B es tetrahidrofurañilo . 76. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 72-75, caracterizado porque Sp es un enlace, -O- u -O- CH2-. 77. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 tomados juntos forman un anillo (11) : 11 en donde : cada uno de m3 y n3 es, de modo independiente, 0-3, con condición de que m3+n3 sea 2-6; z es 0-4; Sp3 es -O-, -S-, -NR'- o un ligador de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -0-, -S-, -C0-, -CS-, COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -C02-, -0C0-; -NR'C02-, -NR' CONR' -, -0C0NR'-, -NR' NR' , -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -SO, -S02-, -NR'-, -S02NR'-, NR' S02- o -NR'S02NR'-, con la condición de que Sp3 está unido con el grupo carbonilo a través de un átomo distinto de carbono; el anillo B3 es un anillo heterociclico monociclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 4-8 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S o N, en donde el anillo B3 está opcionalmente sustituido con w3 apariciones independientes de -R13, en donde w3 es 0-4; cada aparición de -R13 es, de modo independiente, Q-Rx. 78. El compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque Sp3 está seleccionado de -O-, -S- o -NR'-. 79. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 77-78, caracterizado porque Sp3 es -O- . 80. El compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque Sp3 es -0-CH2-. 81. El compuesto de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque Sp3 es -NR'-. 82. El compuesto de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque Sp3 es -NH-. 83. El compuesto de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque Sp3 es -NH-CH2-. 84. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 77-83, caracterizado porque cada uno de m3 y n3 es 1. 85. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 77-83, caracterizado porque m3 y n3 es 2. 86. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 77-85, caracterizado porque el anillo B3 es un anillo heterociclico monociclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de 4-8 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S o N, en donde el anillo B3 está opcionalmente sustituido con w3 apariciones independientes de -R13, en donde w3 es 0-4. 87. El compuesto de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque el anillo B3 es un anillo heterociclico monociclico saturado de 4-8 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S o N, en donde el anillo B3 está opcionalmente sustituido con w3 apariciones independientes de -R13, en donde w3 es 0-4. 88. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 77-85, caracterizado porque el anillo B3 es un anillo heterociclico monociclico saturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O, S o N, en donde el anillo B3 está opcionalmente sustituido con w3 apariciones independientes de -R13, en donde w3 es 0-4. 89. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 77-88, caracterizado porque w3 es 0. 90. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 77-89, caracterizado porque el anillo B3 es tetrahidrofuranilo . 91. El compuesto de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque, Sp3 es un enlace, O u -0-CH2~; R es hidrógeno; y n3 y m3 son ambos simultáneamente 1 ó 2. 92. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 77-91, caracterizado porque R es hidrógeno. 93. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 77-92, caracterizado porque R es alquilo Cl-C6. 94. El compuesto de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado porque R es metilo, etilo, propilo o butilo. 95. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 77-94, caracterizado porque z es 0. 96. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 77-85, caracterizado porque el anillo B3 es un anillo heterociclico monociclico saturado de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O, S o N, en donde el anillo B3 está opcionalmente sustituido con w3 apariciones independientes de -R13, en donde w3 es 0-4. 97. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 tomados juntos forman un anillo (mm) : mm; en donde: cada uno de m¡¡ y n4 es, de modo independiente, 0-3, con la condición de que m4 + n4 sea 2-6; p4 es 1-2; RYZ es un grupo alifático C1-C6, opcionalmente sustituido con w4 apariciones independientes de -R14, en donde w4 es 0-3; cada aparición de R14 es, de modo independiente, Q-Rx. 98. El compuesto de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado porque p4 es 1. 99. El compuesto de conformidad con la reivindicación 98, caracterizado porque p4 es 2. 100. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 96-99, caracterizado porque m4 y n4 es cada uno 1. 101. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 96-99, caracterizado porque m4 y n4 es cada uno 2. 102. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 96-99, caracterizado porque m y n4 es cada uno 3. 103. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 97-102, caracterizado porque RY es alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con w4 apariciones independientes de -R14, en donde w4 es 0-3. 104. El compuesto de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque RYZ es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con w4 apariciones independientes de -R14, en donde w es 0-3. 105. El compuesto de conformidad con la reivindicación 103, caracterizado porque RYZ es alquilo C1-C6. 106. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 96-105, caracterizado porque R es hidrógeno. 107. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 96-105, caracterizado porque R es alquilo Cl-C6. 108. El compuesto de conformidad con la reivindicación 107, caracterizado porque R es metilo, etilo, propilo o butilo . 109. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo (nn) : ?? . 110. El compuesto de conformidad con la reivindicación 109, caracterizado porque Gi es -N-. 111. El compuesto de conformidad con la reivindicación 109, caracterizado porque Gi es -CH-NH- . 112. El compuesto de conformidad con la reivindicación 109, caracterizado porque Gi es -CH-CH2-NH-. 113. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 109-112, caracterizado porque RYY es hidrógeno, un Rxx es hidrógeno y el otro Rxx es alquilo C1-C6. 114. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 109-113, caracterizado porque p4 es 0, RYY es hidrógeno, un Rxx es hidrógeno y el otro Rxx es alquilo C1-C6. 115. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo (pp) : ??· 116. El compuesto de conformidad con la reivindicación 115, caracterizado porque RYY es hidrógeno, un Rxx es hidrógeno y el otro Rxx es alquilo C1-C6. 117. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 109-116, caracterizado porque p4 es 0, RYY es hidrógeno, un Rxx es hidrógeno y el otro Rxx es alquilo C1-C6. 118. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-117, caracterizado porque W es OR' . 119. El compuesto de conformidad con la reivindicación 118, caracterizado porque W es OH. 120. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-119, caracterizado porque W es SR' . 121. El compuesto de conformidad con la reivindicación 120, caracterizado porque W es SH. 122. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-119, caracterizado porque W es N(R' ) 2- 123. El compuesto de conformidad con la reivindicación 122, caracterizado porque W es NHR' . 124. El compuesto de conformidad con la reivindicación 123, caracterizado porque W es NH2. 125. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-119, caracterizado porque W es CHF2 o CH2F. 126. El compuesto de conformidad con la reivindicación 125, caracterizado porque es CHF2. 127. El compuesto de conformidad con la reivindicación 125, caracterizado porque W es CH2F. 128. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-127, caracterizado porque z es 0-5. 129. El compuesto de conformidad con la reivindicación 128, caracterizado porque z es 1-3. 130. El compuesto de conformidad con la reivindicación 129, caracterizado porque z es 1-2. 131. El compuesto de conformidad con la reivindicación 130, caracterizado porque z es 1. 132. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-131, caracterizado porque R4 es, de modo independiente, halógeno, CN, N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH20R' , -SR' , -CH2SR' , -COOR' , -NRCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, COR', -NHCOOR' , -S02R' , -S02N(R')2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, cicloalifático-alquilo C1-C6 o heterocicloalifático-alquilo C1-C6. 133. El compuesto de conformidad con la reivindicación 132, caracterizado porque R4 es, de modo independiente, Cl, Br, F, CF3, CH3, -CH2CH3, CN, -COOH, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0 (CH2) 2OCH3, -C0NH2, -C00CH3, -OH, -CH20H, -NHCOCH3, -S02NH2, -S02 (CH2) 3CH3, -S02CH ( CH3 ) 2 , -S02N(CH3)2, -S02CH2CH3, -C (0) 0CH2CH (CH3) 2, -C (0) NHCH2CH (CH3) 2, -NHCOOCH3, -C (0) C (CH3) 3, -C00 (CH2) 2CH3, -C (0) NHCH (CH3) 2, -C(0)CH2CH3 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de -piperidinilo, piperazinilo, morfolino, alcoxi Cl-4, fenilo, feniloxi, bencilo, benciloxi, -CH2ciclohexilo, piridilo, -CH2piridilo o -CH2tiazolilo . 134. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son azetidin-1-ilo opcionalmente sustituido (aa) , en donde z es 1 ó 2 y al menos una aparición de R4 es -NRS02R' , -NRC00R' o -NRCOR' . 135. El compuesto de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son azetidin-l-ilo opcionalmente sustituido (aa) , en donde z es 1 y R4 es -NRS02R' . 136. El compuesto de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son azetidin-l-ilo opcionalmente sustituido (aa) , en donde z es 1 y R4 es -NRC00R' . 137. El compuesto de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son azetidin-l-ilo opcionalmente sustituido (aa) , en donde z es 1 y R4 es -NRCOR' . 138. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son pirrolidin-1-ilo opcionalmente sustituido (bb) , en donde z es 1 ó 2 y R4 es Cl, Br, F, CF3, CH3, -CH2CH3, -0R' o -CH2OR' . ' 139. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son piperidin-1-ilo opcionalmente sustituido (ce) , en donde z es 1 ó 2 y al menos una aparición de R4 es Cl, Br, F, CF3, CH3, -CH2CH3, -OR' o -CH2OR' , -NRS02R' , -NRCOOR' u -OCON(R')2. 140. El compuesto de conformidad con la reivindicación 139, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son piperidin-l-ilo opcionalmente sustituido (ce) , en donde z es 1 y R4 es F, CF3, CH3, -CH2CH3, -OR' o -CH2OR' . 141. El compuesto de conformidad con la reivindicación 139, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son piperidin-l-ilo opcionalmente sustituido (ce) , en donde z es 1 y R4 es -NRS02R' . 142. El compuesto de conformidad con la reivindicación 139, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son piperidin-l-ilo opcionalmente sustituido (ce) , en donde z es 1 y R4 es -NRCOOR' . 143. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son piperazin-l-ilo opcionalmente sustituido ( dd) , en donde z es 1 ó 2 y al menos una aparición de R4 es -SOR', -CON(R')2, -S02N(R')2, -COR' o -COOR' . 144. El compuesto de conformidad con la reivindicación 143, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son piperazin-l-ilo opcionalmente sustituido ( dd) , en donde z es 1 y R4 es -SOR' . 145. El compuesto de conformidad con la reivindicación 143, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son piperazin-l-ilo opcionalmente sustituido ( dd) , en donde z es 1 y R4 es -COOR' . 146. El compuesto de conformidad con la reivindicación 143, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son piperazin-l-ilo opcionalmente sustituido ( dd) , en donde z es 1 y R4 es -CON (R' ) 2. 147. El compuesto de conformidad con la reivindicación 143, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son piperazin-l-ilo opcionalmente sustituido ( dd) , en donde z es 1 y R4 es -S02N (R' ) 2- 148. El compuesto de conformidad con la reivindicación 143, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son piperazin-l-ilo opcionalmente sustituido (dd) , en donde z es 1 y R4 es -COR' . 149. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son morfolin-1-ilo (ee) o tiomorfolin-l-ilo (ff) opcionalmente sustituido, en donde z es 1 ó 2 y al menos una aparición de R4 es -SOR' , -CON(R')2, -S02N(R')2, -COR' o -COOR' . 150. El compuesto de conformidad con la reivindicación 149, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son morfolin-l-ilo (ee) o tiomorfolin-l-ilo (ff) opcionalmente sustituido, en donde z es 1 y R4 es -SOR' . 151. El compuesto de conformidad con la reivindicación 149, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son morfolin-l-ilo (ee) o tiomorfolin-l-ilo (ff) opcionalmente sustituido, en donde z es 1 y R4 es -COOR' . 152. El compuesto de conformidad con la reivindicación 149, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son morfolin-l-ilo (ee) o tiomorfolin-l-ilo (ff) opcionalmente sustituido, en donde z es 1 y R4 es -CON(R')2. 153. El compuesto de conformidad con la reivindicación 149, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son morfolin-l-ilo (ee) o tiomorfolin-l-ilo (ff) opcionalmente sustituido, en donde z es 1 y R4 es -S02N(R')2. 154. El compuesto de conformidad con la reivindicación 149, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son morfolin-l-ilo (ee) o tiomorfolin-l-ilo (ff) opcionalmente sustituido, en donde z es 1 y R4 es -COR' . 155. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son azepan-l-ilo opcionalmente sustituido (gg) , en donde z es 1 ó 2 y al menos una aparición de R4 es -SOR', -CON(R')2, -S02N(R')2, -COR' o -COOR' . 156. El compuesto de conformidad con la reivindicación 155, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son azepan-l-ilo opcionalmente sustituido (gg) , en donde z es 1 y R4 es -SOR' . 157. El compuesto de conformidad con la reivindicación 155, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son azepan-l-ilo opcionalmente sustituido (gg) , en donde z es 1 y R4 es -COOR' . 158. El compuesto de conformidad con la reivindicación 155, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son azepan-l-ilo opcionalmente sustituido (gg) , en donde z es 1 y R4 es -CON(R')2. 159. El compuesto de conformidad con la reivindicación 155, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son azepan-l-ilo opcionalmente sustituido (gg) , en donde z es 1 y R4 es -S02N ( R' ) 2. 160. El compuesto de conformidad con la reivindicación 155, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son azepan-l-ilo opcionalmente sustituido (gg) , en donde z es 1 y R4 es -COR' . 161. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1-, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son azocan-l-ilo opcionalmente sustituido (hh) , en donde z es 1 ó 2 y al menos una aparición de R4 es -SOR', -CON(R')2, -S02N(R')2, -COR' o -COOR' . 162. El compuesto de conformidad con la reivindicación 161, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son azocan-l-ilo opcionalmente sustituido (hh) , en donde z es 1 y R4 es -SOR' . 163. El compuesto de conformidad con la reivindicación 161, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son azocan-l-ilo opcionalmente sustituido (hh) , en donde z es 1 y R4 es -COOR' . 164. El compuesto de conformidad con la reivindicación 161, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son azocan-l-ilo opcionalmente sustituido (hh) , en donde z es 1 y R4 es -CO (R' ) 2. 165. El compuesto de conformidad con la reivindicación 161, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son azocan-l-ilo opcionalmente sustituido (hh) , en donde z es 1 y R4 es -S02N (R' )2. 166. El compuesto de conformidad con la reivindicación 161, caracterizado porque R1 y R2, tomados juntos son azocan-l-ilo opcionalmente sustituido (hh) , en donde z es 1 y R4 es -COR' . 167. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 133-166, caracterizado porque y es 0-4. 168. El compuesto de conformidad con la reivindicación 167, caracterizado porque y es 0. 169. El compuesto de conformidad con la reivindicación 167, caracterizado porque y es 1-3. 170. El compuesto de conformidad con la reivindicación 169, caracterizado porque y es 1-2. 171. El compuesto de conformidad con la reivindicación 170, caracterizado porque y es 1. 172. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 133-171, caracterizado porque cada R5 es, de modo independiente, halógeno, CN, N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -NRCOR' , -CON(R')2, -S (O) 2N (R' ) 2, -OCOR' , -COR', -C02R' , -OCON(R')2, -NR' S02R' , -OP (O) (OR' ) 2, -P(0) (OR')2, -0P(0)20R', -P(0)2OR', -PO(R')2, -OPO(R')2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático Cl-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo C1-C6, heteroarilalquilo C1-C6, cicloalifático-alquilo C1-C6 o heterocicloalifático-alquilo C1-C6. 173. El compuesto de conformidad con la reivindicación 172, caracterizado porque cada R5 es, de modo independiente, Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, -COOH, -NH2 , -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -0(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, -NHCOCH3, -S02NH2, -S02NHC ( CH3 ) 2 , -OCOC(CH3)3, OCOCH2C (CH3) 3, -O (CH2) 2N (CH3) 2, 4-CH3-piperazin-l-ilo, OCOCH(CH3)2, -0C0 (ciclopentil) , -COCH3, fenoxi opcionalmente sustituido o benciloxi opcionalmente sustituido. 174. El compuesto de conformidad con la reivindicación 173, caracterizado porque R5 es F. 175. El compuesto de conformidad con la reivindicación 172, caracterizado porque R5 es OR' . 176. El compuesto de conformidad con la reivindicación 175, caracterizado porque R5 es OH. 177. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene una fórmula I-A: I-A una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde R1, R2, R5, i y el anillo A son como se definen en la reivindicación 1. 178. El compuesto de conformidad con la reivindicación 177, caracterizado porque cuando el anillo A es el anillo Al o el anillo A2, uno de R3A y R3B es hidrógeno o tanto R3A como R3B son hidrógeno. 179. El compuesto de conformidad con la reivindicación 178, caracterizado porque en el anillo Al o el anillo A2, cada uno de R o R es, de modo independiente, Q-R . 180. El compuesto de conformidad con la reivindicación 179, caracterizado porque Q es un alquilideno C1-C6. 181. El compuesto de conformidad con la reivindicación 179, caracterizado porque Q es un alquilideno C1-C4. 182. El compuesto de conformidad con la reivindicación 179, caracterizado porque Q es -CH2-. 183. El compuesto de conformidad con la reivindicación 179, caracterizado porque Q es un enlace y cada Rx está seleccionado, de modo independiente, de -R' , -OR' , -SR', -N(R' )2, -NR'COR', -NR' CON (R' ) 2, -NR'C02R', -COR', -C02R', -OCOR' , C0N(R' )2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R', -S02N(R' )2, NR'S02R', -NR' S02N (R' ) 2, -COCOR', -COCH2COR', OP(0) (OR' )2, -P(0) (OR' )2, -OP(0)2OR', -P(0)2OR', PO (R' ) 2 u -OPO (R' ) 2. 184. El compuesto de conformidad con la reivindicación 179, caracterizado porque Q es un enlace y cada Rx es, de modo independiente, halógeno, CN, N02, -N(R' )2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR' , -SR', -CH2SR' , -COOR' , -NRCOR ' , -CON(R' )2, -OCON(R' )2, COR', -NHCOOR' , -S02R' , -S02N(R' )2 o un grupo opcionalment e sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, ci c 1 oa 1 i fá t i co , he t e roc i c 1 oa 1 i f á t i co , arilalquilo C1-C6, het e r o a r i 1 a 1 qu i 1 o C1-C6, cicloalif ático-alquilo C1-C6 o heterocicloalif ático-alquilo C1-C6. 185. El compuesto de conformidad con la reivindicación 183, caracterizado porque cada Rx es, de modo independiente, R' . 186. El compuesto de conformidad con la reivindicación 177, caracterizado porque el anillo A es el anillo A3 o A4 y cada R5 es hidrógeno. 187. El compuesto de conformidad con la reivindicación 177, caracte izado porque el anillo A es el anillo A3 o A4 , u es 1-3 y cada R5 es, de modo independiente, Q-R . 188. El compuesto de conformidad con la reivindicación 187, caracterizado porque Q es un alquilideno C1-C6. 189. El compuesto de conformidad con la reivindicación 187, caracterizado porque Q es un alquilideno C1-C4. 190. El compuesto de conformidad con la reivindicación 187, caracterizado porque Q es -CH2-. 191. El compuesto de conformidad con la reivindicación 187, caracterizado porque Q es un enlace y Rx está seleccionado, de modo independiente, de -R' , -OR' , -SR' , -N(R' )2, -NR'COR' , -N R ' CO ( R ' ) 2 , -NR'C02R' , -COR' , -C02R' , -OCOR' , -CON(R' )2, -OCON(R' )2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -NR'S02R', -N R ' S02N ( R ' ) 2 , -COCOR' , -COCH2COR' , -O P ( O ) ( OR ' ) 2 , -P(0) (OR' )2, OP(0)2OR', -P(0)2OR', -PO(R' )2 u -OPO(R' )2. 192. El compuesto de conformidad con la reivindicación 191, caracterizado porque Rx es R' . 193. El compuesto de conformidad con la reivindicación 187, caracterizado porque Q es un enlace y cada Rx es, de modo independiente, halógeno, CN, N02, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR' , -CH2OR' , -SR' , -CH2SR' , -COOR' , -NRCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, COR', -NHCOOR' , -S02R' , S02N(R')2 o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alifático C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo C1-C6, heteroarilalquilo Cl-C6, cicloalifático-alquilo C1-C6 o heterocicloalifático-alquilo C1-C6. 194. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula I-A-i: I-A-i; en donde R1, R2 y el anillo A son como se definen en la reivindicación 1. 195. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque está seleccionado 196. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-195 y un coadyuvante o portador farmacéuticamente aceptable. 197. Un método caracterizado porque es para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, trastorno o condición patológica seleccionados de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas acuminadas, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o condiciones epilépticas, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos , ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor por osteoartritis , neuralgia posherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciático, dolor de espalda, dolor de cabeza o de cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor generalizado, dolor posquirúrgico o dolor por cáncer, donde el método que comprende la etapa de administración al paciente de una cantidad efectiva de una composición de conformidad con la reivindicación 196. 198. El método de conformidad con la reivindicación 197, caracterizado porque la enfermedad, condición patológica o trastorno está implicado en la activación o hiperactividad de canales de sodio regulados por voltaje. 199. El método de conformidad con la reivindicación 197, caracterizado porque la enfermedad, condición patológica o trastorno es dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio. 200. El método de conformidad con la reivindicación 197, caracterizado porque la enfermedad, condición patológica o trastorno es dolor radicular, ciático, dolor de espalda, dolor de cabeza o dolor de cuello. 201. El método de conformidad con la reivindicación 197, caracterizado porque la enfermedad, condición patológica o trastorno es dolor severo o intratable, dolor agudo, dolor posquirúrgico, dolor de espalda o dolor por cáncer. 202. Un método caracterizado porque es para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, trastorno o condición patológica seleccionados de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas acuminadas, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o condiciones epilépticas, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, trastornos . del movimiento, trastornos neuroendocrinos , ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor por osteoartritis, neuralgia posherpética , neuropatía diabética, dolor radicular, ciático, dolor de espalda, dolor de cabeza o de cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor generalizado, dolor posquirúrgico o dolor por cáncer que comprende la etapa de administración al paciente de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I: una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: W es halo, OR' , SR' , N(R')2, CHF2 o CH2F; R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monociclico, saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, azufre u oxigeno; en donde el anillo formado por R1 y R2 tomados juntos está sustituido, de modo opcional e independiente, en uno o varios átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z apariciones independientes de -R4, en donde z es 0-5; el anillo A es; Al A2 A3 A4; y es 0-4; u es 0-3; Z1 y Z2 son, de modo independiente, N o C-R5; cada aparición de R3A, R3B, R4 y R5 es, de modo independiente, Q-Rx; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -C02-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -NRS02-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRS02NR-, -SO-, -S02-, -PO-, -P02-, -OP(0) (OR)- o -POR-; y cada aparición de Rx está seleccionada, de modo independiente, de -R' , halógeno, -N02, -CN, -OR' , -SR' , -N(R')2, -NR'COR', -NR' CON (R' ) 2, -NR' C02R' , -COR', -C02R' , -OCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -NR'S02R', -NR' S02N (R' ) 2, -COCOR' , -COCH2COR' , OP(0) (OR')2, -P(0) (OR')2, -OP (O) 2OR' , -P(0)2OR', -PO(R')2 u -OPO(R' )2; cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de RY; y cada aparición de RY está seleccionada, de modo independiente, de -Rv, halógeno, -N02, -CN, -ORv, -SRV, -N(RV)2, -NRvCORv, -NRvCON (Rv) 2 , -NRvC02Rv, -CORv, -C02Rv, -OCORv, -CON(Rv)2, -C(=N-CN), -OCON(Rv)2, -SORv, -S02Rv, -S02N(Rv)2, -NRvS02Rv, -NRvS02N (Rv)2, -COCORv, -COCH2CORv, -OP (O) (ORv) 2, P(O) (ORv)2, -OP(0)2ORv, -P(0)2ORv, -PO(Rv)2 u -OPO(Rv)2, en donde Rv es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; cada aparición de R' es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Rz; y cada aparición de Rz está seleccionada, de modo independiente, de -RT, halógeno, -N02, -CN, -ORT, -SRT, -N(RT)2, -NRTCORT, -NRTCON (RT) 2, -NRTC02RT, -CORT, -C02RT, -OCORT, -CON(RT)2, -C(=N-CN), -OCON(RT)2, -SORT, -S02RT, -S02N(RT)2, -NRTS02RT, —NRTS02N (RT) 2, -COCORT, -COCH2CORT, OP(0) (ORT)2, -P(0) (ORT)2, -OP(0)2ORT, -P(0)2ORT, -PO(RT)2 u -OPO(RT)2, en donde RT es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxígeno o azufre, en donde el anillo monociclico o bicíclico está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de R°; y cada aparición de Rü está seleccionada, de modo independiente, de -RQ, halógeno, =0, =NRQ, -N02, -CN, -ORQ, -SRQ, -N(RQ)2, -NRQCORQ, -NRQC0N (RQ) 2, -NRQC02RQ, -CORQ, -C02RQ, -OCORQ, -C0N(RQ)2, -C(=N-CN), -0C0N(RQ)2, -SORQ, -S02RQ, -S02N(RQ)2, -NRQS02RQ, NRQS02N (RQ) 2, -COCOR0, -COCH2CORQ, -OP (O) (ORQ) 2, -P(0) (ORQ)2, -0P(0)20RQ, -P(0)20RQ, -P0(RQ)2 u -0P0(RQ)2, en donde RQ es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; o R y R' , dos apariciones de R o dos apariciones de R' , se toman juntos con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monociclico o biciclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde el anillo monociclico o biciclico está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de RT1; y cada aparición de RT1 está seleccionada, de modo independiente, de -Rs, halógeno, =0,' =NRS, -N02, -CN, -0RS, -SRS, -N(RS)2, -NRsCORs, -NRsC0N (Rs) 2, -NRsC02Rs, -C0Rs, -C02Rs, -0C0Rs, -CON(Rs)2, -C(=N-CN), -OCON(Rs)2, -SORs, -S02RS, S02N(Rs)2, -NRsS02Rs, -NRsS02N (Rs) 2, -COCORs, -COCH2CORs, 0P(0) (ORs)2, -P(O) (ORs)2, -OP(0)2ORs, -P(0)2ORs, -PO(Rs)2 u -OPO(Rs)2, en donde Rs es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; siempre que: G. cuando el anillo A es el anillo A2, R3¾ y R3B son cada uno Q-Rx, W es halo, OR' , SR' , N(R')2, CHF2 o CH2F, y es 0-4, cada R5 es, de modo independiente, Q-Rx, entonces R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, no formen un anillo piperidina 4-sustituido, en donde z es 1, -R4 es Q-Rx, Q es un enlace y Rx es -N(R')2, -NR' COR' , -NR'C0N(R')2, -NR'C02R', -NR' S02R' o en donde z es 1 y -R4 es 1-metoximetilo, l-metoxipropan-2-ol o l-etoxipropan-2-ol . 203. El método de conformidad con la reivindicación 202, caracterizado porque la enfermedad, condición patológica o trastorno está implicado en la activación o hiperactividad de canales de sodio regulados por voltaje. 204. El método de conformidad con la reivindicación 202, caracterizado porque la enfermedad, condición patológica o trastorno es dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio. 205. El método de conformidad con la reivindicación 202, caracterizado porque la enfermedad, condición patológica o trastorno es dolor radicular, ciático, dolor de espalda, dolor de cabeza o dolor de cuello. 206. El método de conformidad con la reivindicación 202, caracterizado porque la enfermedad, condición patológica o trastorno es dolor severo o intratable, dolor agudo, dolor posquirúrgico, dolor de espalda o dolor por cáncer. 207. El método de conformidad con la reivindicación 202, caracterizado porque la enfermedad está seleccionada de dolor por cáncer de fémur; dolor óseo crónico no maligno; artritis reumatoidea; osteoartritis ; estenosis espinal; dolor lumbar neuropático; dolor lumbar neuropático; síndrome de dolor miofascial; fibromialgia; dolor articular temporomandibular ; dolor visceral crónico que incluye dolor abdominal; pancreático; de IBS; dolor de cabeza crónico; migraña; cefalea tensional que incluye cefaleas acuminadas; dolor neuropático agudo que incluye neuralgia posherpética; neuropatía diabética; neuropatía asociada con HIV; neuralgia del trigémino; neuropatía de Charcot-Marie Tooth; neuropatías sensoriales hereditarias; lesión nerviosa periférica; neuromas dolorosos; descargas proximales y distales ectópicas; radiculopatía ; dolor neuropático inducido por quimioterapia; dolor neuropático inducido por radioterapia; dolor posmastectomía; dolor central; dolor por lesión de la médula espinal; dolor posapoplejía; dolor talámico; síndrome de dolor regional complejo; dolor fantasma; dolor intratable; dolor agudo, dolor posoperatorio agudo; dolor musculoesquelético agudo; dolor articular; dolor lumbar mecánico; dolor de cuello; tendinitis; dolor por lesión/ejercicio; dolor visceral agudo que incluye dolor abdominal; pielonefritis ; apendicitis ; colecistitis; obstrucción intestinal; hernias; etc; dolor de pecho que incluye dolor cardíaco; dolor pélvico, dolor cólico renal, dolor obstétrico agudo que incluye dolor de parto; dolor por cesárea; dolor inflamatorio agudo, por quemaduras y por trauma; dolor intermitente agudo que incluye endometriosis ; dolor agudo por herpes zoster; anemia de células falciformes; pancreatitis aguda; dolor generalizado; dolor orofacial que incluye dolor por sinusitis, dolor dental; dolor por esclerosis múltiple (MS) ; dolor en depresión; dolor por lepra; dolor por enfermedad de Behcet; adiposis dolorosa; dolor flebítico; dolor de Guillain-Barre ; piernas dolorosas y dientes que se mueven; síndrome de Haglund; dolor por eritromelalgia; dolor por enfermedad de Fabri; enfermedad de vejiga y urogenital que incluye incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva; síndrome de vejiga dolorosa; cistitis intersticial (IC); o prostatitis. 208. Un método de inhibición de una o varias actividades de NaVl.l, NaVl.2, NaV1.3, NaVl.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, NaV1.9 o CaV2.2 en: un paciente; o una muestra biológica; caracterizado porque comprende la administración al paciente o la puesta en contacto de la muestra biológica con un compuesto de la fórmula I: una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: W es halo, OR' , SR' , N(R')2, CHF2 o CH2F; R1 y R2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo monocíclico, saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, azufre u oxígeno; en donde el anillo formado por R1 y R2 tomados juntos está sustituido, de modo opcional e independiente, en uno o varios átomos de carbono, nitrógeno o azufre sustituibles con z apariciones independientes de -R4, en donde z es 0-5; el anillo A es; Al A2 A3 A4; y es 0-4; u es 0-3; Z1 y Z2 son, de modo independiente, N o C-R5; cada aparición de R3A, R3B, R4 y R5 es, de modo independiente, Q-Rx; en donde Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6, en donde hasta dos unidades de metileno no adyacentes de Q están reemplazadas, de modo opcional e independiente, por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -C02-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -C(=N-CN), -NRCO-, -NRC02-, -S02NR-, -NRS02-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRS02NR-, -SO-, -S02-, -PO-, -P02-, -OP(0) (OR)- o -POR-; y cada aparición de Rx está seleccionada, de modo independiente, de -R' , halógeno, -N02, -CN, -OR' , -SR' , -N(R')2, -NR'COR' , -NR' CON ( R' ) 2 , -NR' C02R' , -COR', -C02R' , -OCOR' , -CON(R')2, -OCON(R')2, -SOR', -S02R' , -S02N(R')2, -NR'S02R', -NR' S02N (R' ) 2, -COCOR' , -COCH2COR' , OP(0) (OR' )2, -P(0) (0R' )2, -OP(0)2OR', -P(0)2OR', -PO(R' ) 2 u - OPO(R' )2; cada aparición de R es, de modo independiente, hidrógeno o un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de RY; y cada aparición de RY está seleccionada, de modo independiente, de -Rv, halógeno, -N02, -CN, -ORv, -SRV, -N(RV)2, -NRvCORv, -NRvCON (Rv) 2, -NRvC02Rv, -CORv, -C02Rv, -OCORv, -CON(Rv)2, -C(=N-CN), -OCON(Rv)2, -SORv, -S02Rv, -S02N(Rv)2, -NRvS02Rv, -NRvS02N (Rv) 2, -COCORv, -COCH2CORv, -OP (O) (ORv) 2, P (O) (ORv)2, -OP(0)2ORv, -P(0)2ORv, -PO(Rv)2 u -OPO(Rv)2, en donde Rv es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; cada aparición de R' es, de modo independiente, hidrógeno, un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Rz; y cada aparición de Rz está seleccionada, de modo independiente, de -RT, halógeno, -N02, -CN, -ORT, -SRT, -N(RT)2, -NRTCORT, — RTCON (RT) 2 , —NRTC02RT, -CORT, -C02RT, -OCORT, -CON(RT)2, -C(=N-CN), -OCON(RT)2, -SORT, -S02RT, -S02N(RT)2, -NRTS02RT, -NRTS02N (RT) 2, -COCORT, -COCH2CORT, OP(0) (ORT)2, -P(0) (ORT)2, -OP(0)2ORT, -P(0)2ORT, -PO(RT)2 u -OPO(RT)2 en donde RT es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde el anillo monociclico o biciclico está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Ru; y cada aparición de Ru está seleccionada, de modo independiente, de -RQ, halógeno, =0, =NRQ, -N02, -CN, -ORQ, -SRQ, -N(RQ)2, -NRQC0RQ, -NRQCON (RQ) 2, -NRQC02RQ, -CORQ, -C02RQ, -0C0RQ, -CON(RQ)2, -C(=N-CN), -OCON(RQ)2, -SORQ, -S02RQ, -S02N(RQ)2, -NRQS02RQ, NRQS02N (RQ) 2, -COCOR0, -COCH2CORQ, -0P(0) (ORQ)2, -P(0) (ORQ)2, -OP(0)2ORQ, -P(0)2ORQ, -PO(RQ)2 u -OPO(RQ)2, en donde RQ es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; o R y R' , dos apariciones de R o dos apariciones de R' , se toman juntos con los átomos a los que están unidos para formar un anillo monociclico o biciclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre, en donde el anillo monociclico o biciclico está opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de RT1; y cada aparición de RT1 está seleccionada, de modo independiente, de -Rs, halógeno, =0, =NRS, -N02, -CN, -0RS, -SRS, -N(RS)2 -NRsCORs, -NRsCON ( Rs ) 2 , -NRsC02Rs, -CORs, -C02Rs, -0C0Rs, -C0N(Rs)2, -C(=N-CN), -0C0N(Rs)2, -SORs, -S02Rs, S02N(Rs)2, -NRsS02Rs, -NRsS02N ( Rs ) 2 , -COCORs, -COCH2CORs, 0P(0) (ORs)2, -P(O) (ORs)2, -OP(0)2ORs, -P(0)2ORs, -PO(Rs)2 u -OPO(Rs)2, en donde Rs es hidrógeno o alifático Cl-6 no sustituido; siempre que: G. cuando el anillo A es el anillo A2, R3A y R3B son cada uno Q-Rx, W es halo, OR' , SR' , N(R')2, CHF2 o CH2F, y es 0-4, cada R5 es, de modo independiente, Q-Rx, entonces R1 y R2 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, no formen un anillo piperidina 4-sustituido, en donde z es 1, -R4 es Q-Rx, Q es un enlace y Rx es -N(R')2, -NR' COR' , -NR'CON(R')2, -NR'C02R', -NR' S02R' o en donde z es 1 y -R4 es 1-metoximetilo, l-metoxipropan-2-ol o l-etoxipropan-2-ol . 209. El método de conformidad con la reivindicación 202 ó 208, caracterizado porque el anillo A es el anillo Al: Al; y R3A y R3B son como se definen en la reivindicación 202 ó 208. 210. El método de conformidad con la reivindicación 202 ó 208, caracterizado porque el anillo A es el anillo A2 : A2; y R3A y R3B son como se definen en la reivindicación 202 ó 208. 211. El método de conformidad con la reivindicación 209 ó 210, caracterizado porque R3A y R3B son Q-Rx, Q es un enlace y Rx es -R' . 212. El método de conformidad con la reivindicación 211, caracterizado porque R3A y R3B son Q-Rx, Q es un enlace, Rx es - R' y -R' está seleccionado de hidrógeno, un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Rz o un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Rü. 213. El método de conformidad con la reivindicación 212, caracterizado porque R3A y R3B son Q-Rx, Q es un enlace, Rx es -R' y -R' está seleccionado de hidrógeno, un grupo alifático Cl-6 no sustituido o un anillo monociclico completamente insaturado de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre opcionalmente sustituido con 0-3 apariciones de Ru. 214. El método de conformidad con la reivindicación 202 ó 208, caracterizado porque el anillo A es el anillo A3 : A3; y Z1, R5 y u son como se definen en la reivindicación 202 ó 208. 215. El método de conformidad con la reivindicación 214, caracterizado porque Z1 es N, u es 1-3, R5 es Q-Rx, Q es un enlace, Rx es -R' y -R' está seleccionado de hidrógeno o un grupo alifático Cl-6 opcionalmente sustituido con 0-5 apariciones de Rz. 216. El método de conformidad con la reivindicación 215, caracterizado porque Z1 es N, u es 1-3, R5 es Q-Rx, Q es un enlace, Rx es -R' y -R' está seleccionado de un grupo alifático Cl-6 no sustituido. 217. El método de conformidad con la reivindicación 202 ó 208, caracterizado porque el anillo A es el anillo A4 : A4; y Z1, R5 y u son como se definen en la reivindicación 1. 218. El método de conformidad con la reivindicación 202 208, caracterizado porque R1 y R2 tomados juntos forman anillo pirrolidinilo: bb. 219. El método de conformidad con la reivindicación 202 ó 208, caracterizado porque R1 y R2 tomados juntos forman un anillo piperidinilo: ce. 220. El método de conformidad con la reivindicación 202 ó 208, caracterizado porque R1 y R2 tomados juntos forman un anillo piperazinilo: dd. 221. El método de conformidad con la reivindicación 202 ó 208, caracterizado porque R1 y R2 tomados juntos forman un anillo morfolinilo: ee. 222. El método de conformidad con la reivindicación 202 208, caracterizado porque R1 y R2 tomados juntos forman anillo (ii) o (jj) *tal como se indica a continuación: (jj) en donde: Gi es -N-, -CH-NH- o -CH-CH2-NH- ; cada uno de mi y ni es, de modo independiente, 0-3, con la condición de que mi+ni sea 2-6; Pi es 0-2; z es 0-4; cada Rxx es hidrógeno, grupo alifático Cl-6, un anillo monociclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre o un sistema de anillos biciclicos saturados, parcialmente insaturados o completamente insaturados de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de nitrógeno, oxigeno o azufre; en donde Rxx está opcionalmente sustituido con wi apariciones independientes de - R11 , en donde wi es 0-3; con la condición de que bot R no sean s imul t áneament hidrógeno; RYY es hidrógeno, -COR', -C02R' , -CON(R' )2, -SOR' -S02R' , -S02N(R')2, -COCOR' , -COCH2COR' , -P(0) (OR' )2, P (O) 20R' o -P0 (R' ) ; y cada aparición de R11 es, de modo independiente, Q-Rx 223. El método de conformidad con la reivindicación 222, caracterizado porque Rxx es grupo alquilo C1-C6. 224. El método de conformidad con la reivindicación 222, caracterizado porque RYY es hidrógeno. 225. El método de conformidad con la reivindicación 222, caracterizado porque R1 y R2 forman juntos un anillo tal como se indica a continuación: 226. El método de conformidad con la reivindicación 225, caracterizado porque Rxx es alquilo C1-C6. 227. El método de conformidad con la reivindicación 226, caracterizado porque Rxx es metilo, n-propilo, isopropilo, n- butilo, isobutilo o t-butilo. 228. El método de conformidad con la reivindicación 202 208, caracterizado porque R1 y R2 tomados juntos forman anillo (xnm) : nuil ; en donde: cada uno de m4 y n4 es, de modo independiente, 0-3, con la condición de que m4 + n4 sea 2-6; p4 es 1-2; RY es un grupo alifático C1-C6, opcionalmente sustituido con w4 apariciones independientes de -R14, en donde w4 es 0-3; cada aparición de R14 es, de modo independiente, Q-Rx. 229. El método de conformidad con la reivindicación 202 ó 208, caracterizado porque R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo (nn) : pp. 230. El método de conformidad con la reivindicación 202 ó 208, caracterizado porque R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo (pp) : PP- 231. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 202-230, caracterizado porque W es OR' . 232. El método de conformidad con la reivindicación 231, caracterizado porque W es OH. 233. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 202-232, caracterizado porque y es 0. 234. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 202-232, caracterizado porque y es 1. 235. El método de conformidad con la reivindicación 234, caracterizado porque R5 es F. 236. El método de conformidad con la reivindicación 202 ó 208, caracterizado porque el compuesto tiene una fórmula I-A: una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde R1, R2, R5, y y el anillo A son como se definen en la reivindicación 202 ó 208. 237. El método de conformidad con la reivindicación 202 ó 208, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula I-A-i: en donde R1, R2 y el anillo A son como se definen en la reivindicación 202 ó 208. 238. El método de conformidad con la reivindicación 202 ó 208, caracterizado porque el compuesto está seleccionado de:
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