MX2007004867A - Compuestos farmaceuticos. - Google Patents

Abstract

Pirimidinas de la formula (I); en donde A representa un anillo tiofeno o furano; n es 1 o 2; R1 es un grupo de la formula (II); en donde m es 0 o 1; R30 es H o alquilo de C1-C6; R4 y R5 forman, junto con el atomo N al cual estan unidos, un grupo heterociclico que contiene N saturado de 5 o 6 miembros que incluye 0 o 1 heteroatomo seleccionado de N, S y O, que puede estar fusionado a un anillo benceno y que esta sin sustituir o sustituido; o uno de R4 y R5 es alquilo y el otro es un grupo heterociclico que contiene N saturado de 5 o 6 miembros como se definio anteriormente que esta sustituido por un grupo heterociclico que contiene N saturado de 5 o 6 miembros como se definio anteriormente; R2 se selecciona de la formula (a); en donde R6 y R7 forman, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un grupo morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina, oxazepano o tiazepano que esta sin sustituir o sustituido; y formula (b); en donde Y es una cadena de alquileno de C2-C4 que contiene, entre los atomos de carbono constituyentes de la cadena y/o en uno o ambos extremos, 1 o 2 heteroatomos seleccionados de N, O y S, y que estan sin sustituir o sustituidos; y R3 es un grupo indazol que esta sin sustituir o sustituido; y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo que tienen actividad como inhibidores de P13K y pueden de esta forma utilizarse para tratar enfermedades y trastornos que surgen del crecimiento, funcion o comportamiento anormal de la celula, asociados con la P13 cinasa tales como cancer, trastornos inmunes, enfermedad cardiovascular, infeccion viral, inflamacion, trastornos metabolicos/endocrinos y trastornos neurologicos. Tambien se describen procedimientos para sintetizar los compuestos.

Description

COMPUESTOS FARMACÉUTICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de pirimidina y su uso como inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Fosfatidilinositol (de aquí en adelante abreviado como "Pl") es uno de un número de fosfolípidos encontrados en las membranas de célula. En los años recientes se ha hecho claro que Pl juega un papel importante en la transducción de la señal intracelular. A finales de los 80s se encontró una PI3 cinasa (PI3K) como siendo una enzima que fosforila la posición 3 del anillo de inositol de fosfatidilinositol (D.

Whitman y otros, 1988, Nature, 332, 664) . PI3K originalmente se consideró como siendo una sola enzima, pero ahora se ha aclarado que está una presente una pluralidad de subtipos en PI3K. Cada subtipo tiene su propio mecanismo para regular la actividad. Se han identificado tres clases principales de PI3K en las bases de su especificidad de sustrato in vi tro (B. Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci, 22, 267). Los sustratos para la clase I de PI3K son Pl, Pl 4-fosfato (0I4P) y Pl 4,5-bifosfato (PI(4,5)P2). La clase I de PI3K además se divide en REF. :181631 dos grupos, clase la y clase Ib, en términos de su mecanismo de activación. La clase la de PI3K incluye los subtipos PI3K pllOa, PllOß y pllOd, que transmiten señales de receptores acoplados a cinasa de tirosina. La clase Ib de PI3K incluye un subtipo pllO? activado por un receptor acoplado a la proteína G. Pl y PI(4)P son conocidos como sustratos para la clase de II de PI3K. La clase II de PI3K incluye los subtipos PI3K C2a, C2ß y C2?, que se caracterizan por contener dominios C2 en el término C. El sustrato de la clase III de PI3K es Pl solamente. En los subtipos PI3K, el subtipo de la clase la ha sido más extensamente investigado a la fecha. Los tres subtipos de la clase la son heterodímeros de una subunidad de 110 kDa catalítica y subunidades reguladoras de 85 kDa o 55 kDa. Las subunidades reguladoras contienen dominios SH2 y se unen a residuos de tirosina fosforilados a través de receptores de factor de crecimiento con una actividad de cinasa de tirosina o productos de oncogen, por lo tanto induciendo la actividad PI3K de la subunidad catalítica pllO que fosforila su sustrato lipido. De esta forma, los subtipos de la clase la se consideran como estando asociados con la proliferación de célula y carcinogénesis. WO 01/083456 describe una serie de derivados de heteroarilo condensados que tienen actividad como inhibidores de PI3K y que suprimen el crecimiento de la célula del cáncer.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Ahora se ha encontrado que una nueva clase de compuestos de pirimidina fusionados son inhibidores efectivos de PI3K, con propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas similares al fármaco. Los compuestos exhiben una selectividad para la clase la de PI3K sobre la clase Ib, en particular para el subtipo PllOa. Por consiguiente, la presente invención provee un compuesto que es una pirimidina fusionada de la fórmula (I) : en donde A representa un anillo tiofeno o furano; n es 1 o 2 ; R1 es un grupo de la fórmula: en donde m es 0 ó 1; R30 es H o alquilo de C?-C6; R4 y R5 forman, junto con el átomo N al cual están unidos, un grupo heterocíclico que contiene N, saturado de 5 o 6 miembros que incluye 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados de N, S y 0, que puede estar fusionado a un anillo de benceno y que está sin sustituir o sustituido; o uno de R4 y R5 es alquilo y el otro es un grupo heterocíclico que contiene N, saturado de 5 o 6 miembros como se definió anteriormente o un grupo alquilo que está sustituido por un grupo heterocíclico que contiene N, saturado de 5 o 6 miembros como se define anteriormente; R2 se selecciona de: R° —N R' en donde R6 y R7 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo morfolino, tiomorfolino, piperidino, piperazino, oxazepano o tiazepano que está sustituido o sin sustituir; y (b) en donde Y es una cadena de alquileno de C2-C4 que contiene, entre los átomos de carbono constituyentes de la cadena y/o en ambos extremos de la cadena, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de 0, N y S, y que está sustituido o sin sustituir; y R es un grupo indazol que está sustituido o sin sustituir; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El anillo de tiofeno o furano A en la fórmula (I) adopta cualquiera de las dos orientaciones regioquímicas disponibles. La fórmula (I) de esta forma cubre las tieno [3, 2-d] pirimidinas y furano [3, 2-d] pirimidinas de la siguiente fórmula (la) así como tieno [2, 3-d] pirimidinas y furano [2 , 3-d] pirimidinas de la siguiente fórmula (Ib): en donde cada uno de R1 a R3 y n es como se definió anteriormente y X es S u 0. En la fórmula (I), el grupo o grupos R1, que son iguales o diferentes en un compuesto dado cuando n es 2, se pueden unir a cualquiera o ambas de las dos posiciones de anillo disponibles en el anillo de tiofeno o furano A.

Haciendo referencia a las estructuras (la) y (Ib) anteriores, por consiguiente, cuando n es 1 el anillo de furano o tiofeno está mono-sustituido por R1 en la posición 2 o en la posición 3. Cuando n es 2, el anillo de tiofeno o de furano está di-sustituido por R1 en las posiciones 2 y 3. Como se especificó aquí, un grupo alquilo es un radical hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada y está sin sustituir o sustituido. Típicamente es alquilo de C?~C2o, por ejemplo alquilo de Ci-Cio, tal como alquilo de C?-C6 o alquilo de C?-C . Por ejemplo, metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, t-butilo, s-butilo o n-butilo. También puede ser pentilo, hexilo, heptilo, octilo y los varios isómeros de cadena ramificada de los mismos. Cuando un grupo alquilo está sustituido típicamente lleva uno o más sustituyentes R20 seleccionados de halógeno, alcoxi, carbociclilo, o un grupo heterocíclico que contiene N saturado de 5 o 6 miembros como se definió anteriormente, OH, SR, CN, nitro, NR2, -COOR, -C (0) R, -CH2OR, S(0)mR ,-NRC(0)R,-S(0)mNR2,-OC(0)R,-OC(0)NR2,-NRS ( 0 ) mR, -NRC (0) NR2 y-C0NR2, en donde cada R es H, alquilo sin sustituir o cicloalquilo de C3-C10 y m es 1 ó 2. Tipicamente R20 se selecciona de halógeno, alcoxi, carbociclilo, un grupo heterocíclico conteniendo N saturado de 5 ó 6 miembros como se definió anteriormente, OH, CN, NR2 , -COOR y-CONR2, en donde cada R es H o alquilo sin sustituir como se definió anteriormente. El alquilo sustituido puede ser, por ejemplo, un grupo haloalquilo, o un grupo -alcalino-N (R4) (R5) , en donde alcalino es una cadena de alquileno y R4 y R5 forman, junto con el átomo N al cual están unidos, un grupo heterocíclico que contiene N, saturado de 5 ó 6 miembros que incluye 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados de N, S y 0, que pueden estar fusionados a un anillo benceno y que está sin sustituir o sustituido. Más típicamente es un grupo haloalquilo, o un grupo-alcalino-N (R4) (R5) en donde alcalino es una cadena de alquileno y R4 y R5 forman, junto con el átomo N al cual están unidos, un grupo heterocíclico que contiene N, saturado de 5 ó 6 miembros como se definió anteriormente . Un grupo alquileno es un grupo hidrocarburo divalente saturado de cadena recta o ramificada, sin sustituir o sustituido. Típicamente es alquileno de C?-C8, por ejemplo alquilo de C?-C6. Preferiblemente es alquileno de Ci-C4, por ejemplo alquileno de C2-C4 tal como metileno, etileno, i-propileno, n-propileno, t-butileno, s-butileno o n-butileno. También puede ser pentileno, hexileno, heptileno, octileno y los varios isómeros de cadena ramificados de los mismos. Cuando el grupo alquileno está sustituido, está típicamente sustituido por un grupo R20 como se definió anteriormente o a través de alquilo que está sin sustituir o sustituido por un grupo R20 como se definió anteriormente. Un grupo alquenilo es un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada, sin sustituir o sustituido, que tiene uno o más enlaces dobles. Típicamente es un alquenilo de C2-C8, por ejemplo alquinilo de C2-C6, tales como alilo, butenilo, butadienilo, pentenilo o hexenilo. Cuando el grupo alquenilo está sustituido, está tipicamente sustituido por un grupo R20 como se definió anteriormente o a través de alquilo que está sin sustituir o sustituido por un grupo R20 como se definió anteriormente. Un grupo alquinilo es un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada, sin sustituir o sustituido, que tiene uno o más enlaces triples. Típicamente es alquinilo de C2-C8, por ejemplo alquinilo de C2-C6, tales como etinilo, propinilo o butinilo. Cuando el grupo alquinilo está sustituido , está típicamente sustituido por un grupo R20 como se definió anteriormente o a través de alquilo que está sin sustituir o sustituido por un grupo R20 como se definió anteriormente . Un grupo haloalquilo es un grupo alquilo como se definió anteriormente, sustituido por uno o más átomos de halógeno. Puede ser un grupo perhaloalquilo, por ejemplo trifluorometilo o perfluorohexilo . Un halógeno es cloro, flúor, bromo, o yodo. Es típicamente bromo o yodo.

Un grupo alcoxi es de cadena recta o ramificada. Es típicamente alcoxi de C?-C6, por ejemplo alcoxi de C?-C , tal como metoxi, etoxi, i-propoxi, n-propoxi, t-butoxi, n-butoxi o s-butoxi. Está sin sustituir o sustituido, por ejemplo a través de un grupo R20 como se definió anteriormente, o a través de alquilo que está sustituido o sin sustituir por un grupo R20 como se definió anteriormente. Típicamente está sustituido por carbociclilo, morfolino OH, CN, NR2,-COOR o -CONR2, en donde cada R es H o alquilo sin sustituir como se definió anteriormente. Un grupo carbociclilo es un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado o insaturado no aromático, típicamente teniendo de 3 a 10 átomos de carbono. Puede ser un grupo cicloalquilo de C3-C8, o grupos cicloalquilo de C5-C10, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o ciclooctilo. Alternativamente puede ser un grupo cicloalquenilo, típicamente cicloalquenilo de C4-C8, por ejemplo ciclopentenilo, ciciohexenilo, ciciohexadienilo, cicioheptenilo, cicloheptadienilo, ciclooctenilo o ciclooctadienilo . Un grupo carbociclilo puede estar sin sustituir o sustituido, por ejemplo por un grupo R20 como se definió anteriormente, o a través de alquilo que está sin sustituir o sustituido por un grupo R20 como se definió anteriormente. Típicamente está sustituido por alcoxi, morfolino OH, CN, NR2,-COOR o -CONR2, en donde cada R es H o alquilo sin sustituir como se definió anteriormente. Un grupo heterocíclico que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros que incluye 0 o un heteroátomo adicional seleccionado de N, S y O, que puede estar fusionado a un anillo benceno y que está sin sustituir o sustituido típicamente se selecciona de morfolina, piperidina, piperazina, pirrolidina, tiomorfolina, quinolina, isoquinolina, diazepan, oxazepan y tiazepan. Cuando un grupo heterocíclico que contiene N saturado de 5 ó 6 miembros como se definió anteriormente está sustituido típicamente está sustituido por uno o más sustituyentes, por ejemplo 1, 2, ó 3 sustituyentes, típicamente por 1, o 2 sustituyentes. Típicamente los sustituyentes se seleccionan de alquilo que está sin sustituir o sustituido, alcoxi que está sin sustituir o sustituido, -NR2, -N (R' ' ' ) -alcalino-OR, -alcalino-OR, -0-alcalino-OR, -alcalino-C (0) NR2, -C(0)NR2, -alcalino-Het, N(R)-Het, -O-Het, -N (R) -C (0) -alcalino-OR, -C (0) -N (R) -alcalino-OR, -alcalino-S (0) 2R, -N (R) -alcalino-OR, -alcalino-NR' R" , N(R' ' ' -S (0)2R, S(0)2R'", -alcalino-N(R) -alcalino-OR, -S(0)2-alcalino-OR, o un segundo grupo heterocíclico que contiene N, saturado de 5 ó 6 miembros como se definió anteriormente, un grupo heteroarilo conteniendo N de 5 ó 6 miembros que está sin sustituir o sustituido y que puede fusionarse a un anillo benceno, C00R,-C0NR2, oxo (=0 ) , -S02NR2 , -S02-alcalino-NR2 y-CO- alcalino-OR, en donde: alcalino es una cadena de alquileno como se definió anteriormente; Het es un grupo heteroarilo conteniendo N de 5 ó 6 miembros como se define aquí, que está sin sustituir o sustituido; R es H o alquilo, o cuando se unen dos grupos R a N pueden formar, junto con el átomo N un grupo heterocíclico que contiene N de 5 ó 6 miembros como se define aqui que está sin sustituir o sustituido; cada R' y R' ' es independientemente H, alquilo o alcoxi; y R' ' ' es alquilo que está sin sustituir o sustituido, por ejemplo por CF3, NR2, OR, un grupo heterociclico que contiene N, saturado de 5 ó 6 miembros como se define aquí o un grupo heteroarilo conteniendo N de 5 ó 6 miembros como se define aquí, dichos grupos heterocíclico y heteroarilo estando sin sustituir o sustituidos . Un grupo heterocíclico saturado de 5, 6 ó 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, S y O y que está sin sustituir o sustituido típicamente se selecciona de tetrahidropirano, tetrahidropirano, tetrahidrofurano y tetrahidrotiofurano . Cuando un grupo heterocíclico saturado de 5, 6, ó 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de N, S y O está sustituido puede estar sustituido por un grupo R20 como se definió anteriormente. Típicamente está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo como se definió anteriormente que está sin sustituir o sustituido, por ejemplo R20 como se definió anteriormente o por alquilo que está sin sustituir o sustituido por un grupo R"° como se definió anteriormente, haloalquilo como se definió anteriormente, alcoxi como se definió anteriormente que está sin sustituir o sustituido, halógeno, hidroxi, CN, nitro, amino, oxo(=0), y -NR'R'', en donde cada uno de R' y R' ' es independientemente H o alquilo. Un grupo heteroarilo es un grupo heteroarilo que contiene 1, 2, 3, o 4 átomos de nitrógeno en anillo y 0, 1, ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, cuyo grupo es monociclico o biciclico y que está sin sustituir o sustituido. Típicamente es un anillo de 5 a 12 miembros. Ejemplos de un grupo heteroarilo incluyen grupos pirrol, pirazol, triazol, tetrazol, indazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, indol, isoindol, 1 , 3-dihidro-indol-2-ona, pirídin-2-ona, piridin, piridin-2-ol, imidazol, 1,3-dihidro-bencimidazolona, bencimidazol, benzotiazol, benzotiadiazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, pirazolpiridina, aminopirazolinona, imidazopiridina, pirimidina, piridazina, pirazina y isatina. Ejemplos preferidos incluyen grupos indazol, indol, pirazol, y tetrazol. Estos grupos pueden estar sin sustituir o sustituidos, por ejemplo por un grupo R20 como se especificó anteriormente o por alquilo que está sin sustituir o sustituido por un grupo R20 como se definió anteriormente.

Un grupo heteroarllo que contiene N de 5 o 6 miembros que puede estar fusionado a un anillo de benceno típicamente se selecciona de pirrol, pirazol, triazol, tetrazol, mdazol, tlazol, isotiazol, oxazol, ?soo>azol, mdol, ísomdol , 1, 3-d?h?dro-?ndol-2-ona, p?pdm-2-ona, pipdma, p?pd?n-3-ol, ímidazol, 1,3-d?h?dro-bencimidazolona, bencimidazol, benzotiazol, benzotiadiazol, qumolma, ísoqumolma, qu oxalma, pirazolpip dina, am opirazolinona, ímidazopipdma, pirrmidma, pirrdazma y pirazma. Cuando dicho grupo heteroarrlo esta sustituido puede estar sustituido por un grupo R20 como se definió anteriormente o por alquilo que esta sin sustituir o sustituido por un grupo R20 como se defmío anteriormente. En R1, m es 0 o 1, típicamente 1. R30 es típicamente H . R4 y Rr típicamente forman, junto con el átomo N al cual están unidos, un grupo heterociclico que contiene N, saturado, seleccionado de morfolina, tiomorfolma, pipepdma, piperazma, pirrolidma, qumolma, soqumolma, diazepan, oxazepan y tiazepan. El grupo heterociclico formado por R4 y Rb esta sin sustituir o sustituido, por ejemplo por uno o mas sustituyentes seleccionados de alquilo que esta sm sustituir o sustituido, alcoxi que esta sustituido o sin sustituir, - (R' ' ' -alcalmo-OR, -alcalino-OR, -0-alcal?no-OR, -alcal?no-C(0)NR-, -C(0)NR2, -alcalino-Het , -N(R)-Het, -O-Het, -N(R) -C(0) -alcalmo-OR, -NR-S(0)2R, -N (R) -alcalmo-S (O) 2R, - N(R) -alcalino-OR, -alcalino-NR ' R" , -N (R" ' -S (0) 2R, S(0)2R"', -alcalino-N (R) -alcalino-OR, -S (0) 2-alcalino-OR y un grupo heteroarilo que contiene N de 5 ó 6 miembros que está sin sustituir o sustituido que puede fusionarse a un anillo benceno, -COOR, -C0NR2, oxo (=0),-SO2NR2 , -S02-alcalino-NR2 y-CO-alcalino-OR, en donde: alcalino es una cadena de alquileno como se definió anteriormente; Het es un grupo heteroarilo que contiene N de 5 ó 6 miembros como se define aquí que no está sin sustituir o sustituido; R es H o alquilo, o cuando están enlazados dos grupos R a N pueden formar, junto con el átomo N, un grupo heterocíclico que contiene N de 5 ó 6 miembros como se define aqui que está sin sustituir o sustituido; cada uno de R' y R' ' es independientemente H, alquilo o alcoxi; y R' ' ' es alquilo que está sin sustituir o sustituido, por ejemplo por CF3, NR2, OR, un grupo heterocíclico que contiene N, saturado de 5 ó 6 miembros como se define aquí o un grupo heteroarilo que contiene N de 5 ó 6 miembros como se define aquí, los grupos heterocíclico y heteroarilo estando sin sustituir o sustituidos. En esta definición de R1 Het tipicamente se selecciona de piridina (por ejemplo piridin-1-il, piridin-2-il ó piridin-3-il ) , pirimidina, imidazol, furano, oxazol, isoxazol, y tiazol, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido. La porción "alcalino" es tipicamente un grupo alquileno de C?-C4 de cadena recta, más típicamente alquileno de C1-C3, tal como-CH2-, -CH2CH2, o-CH2CH2CH2- . En la definición (a) de R2 en la fórmula (I), el anillo formado por Rd y R7 es típicamente morfolina que está sin sustituir o sustituida, por ejemplo por un grupo M° como se especificó anteriormente. Puede alternativamente ser un grupo seleccionado de tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, tetrahidrofurano, y tetrahidrotiofurano, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido, por ejemplo, por un grupo R~° como se especificó anteriormente. Cuando el anillo formado por R° y R7 está sustituido, puede estar sustituido en cualquiera del heteroátomo de anillo o el átomo de carbono de anillo, por ejemplo a través de un grupo M° como se definió anteriormente, o por alquilo que está sin sustituir o sustituido por un grupo R20 como se definió anteriormente. En la definición (b) de R" en la fórmula (I), la cadena de alquileno representada por Y forma, junto con los átomos de carbono a los cuales está unida, un anillo heterociclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S y que está sin sustituir o sustituido. Ejemplos del anillo heterocíclico incluyen tetrahidropirano, tetrahidrofurano, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofurano y morfolina. Cuando el anillo heterocíclico está sustituido típicamente está sustituido por uno o más sustituyentes, por ejemplo 1, 2, o 3 sustituyentes, seleccionados de halógeno, alquilo, haloalquilo (por ejemplo trifluorometilo), alcoxi, OH, CN, NR2, oxo (=0) , -COOR y -CONR2, en donde cada R es H o alquilo sin sustituir como se definió anteriormente. El grupo indazol en la definición de R3 está sin sustituir o sustituido. Si está sustituido puede estar sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo Z, en donde Z se selecciona de OR, CH?OR, C02R, CF2OH, CH(CF3)OH, C(CF3)2OH,- (CH2)qOR y-(CH2)qNR2 en donde cada R es independientemente H o alquilo; y q es 0, 1 ó 2; uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo CN, N02, OR, SR, NR2, C(0)R, SOR, S02R, S02NR2, NC(0)R y C02R, en donde cada R es independientemente H o alquilo; y un grupo oxo(=0). Típicamente si está sustituido, el grupo indazol está sustituido por OH, NH2 o un grupo oxo. En una modalidad el grupo indazol está sin sustituir. El grupo indazol R3 es un isóstero de un grupo 3-hidroxifenilo o 4-hidroxifenilo . Un isóstero como se utiliza aquí es un grupo funcional que posee propiedades de enlace que son iguales, o similares al grupo 3-hidroxifenilo o 4-hidroxifenilo en el contexto de la estructura de la fórmula (I) • En una modalidad la pirimidina fusionada es de la fórmula (le) : en donde R2 y R3 son como se definieron anteriormente; n es 1 ; y R1 es un grupo de la fórmula en donde m es 0 ó 1 ; R4 y R5 forman, junto con el átomo N al cual están unidos, un grupo heterocíclico que contiene N, saturado de 5 ó 6 miembros que incluye 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados de N, S y O, y que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo que está sin sustituir o sustituido, alcoxi que está sin sustituir o sustituido, -NR2, -N (R' '' -alcalino-OR, -alcalino-OR, -O-alcalino-OR, -alcalino-C (O) NR2, -C(0)NR2 alcalino-Het, -N(R)-Het, -O-Het, -N (R) -C (0) -alcalino-OR, -C(0)-NR-alcalino-OR, -alcalino-S (0) 2R, - (R) -alcalino-OR, -alcalino-NR'R", -N (R' ' ' ) -S (0) 2R, S(0)2R"'f -alcalino-N (R) - alcalino-OR, -S (O) 2-alcalino-OR, y un grupo heteroarilo que contiene N de 5 o 6 miembros que está sin sustituir o sustituido que puede estar fusionado a un anillo benceno, en donde alcalino es una cadena de alquileno como se definió anteriormente, Het es un grupo heteroarilo que contiene N de 5 ó 6 miembros como se define aquí que está sin sustituir o sustituido, R es H o alquilo o cuando dos grupos R están unidos a N pueden formar, junto con el átomo N, un grupo heterociclico que contiene N de 5 ó 6 miembros como se define aquí que está sin sustituir o sustituido; cada uno de R' y R' ' es independientemente H, alquilo o alcoxi, y R' ' ' es alquilo que está sin sustituir o sustituido, o uno de R4 y R5 es alquilo y el otro es un grupo heterocíclico que contiene N, saturado de 5 ó 6 miembros como se definió anteriormente, que está sin sustituir o sustituido como se definió anteriormente, o un grupo alquilo que está sustituido por un grupo heterocíclico que contiene N, saturado de 5 ó 6 miembros como se definió anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En la fórmula (le) la porción "alcalino" es típicamente un grupo alquileno de C?-C4 de cadena recta, más típicamente alquileno de C?~C3, tal como-CH2-, -CH2CH2, o-CH2CH2CH2-. El grupo heterociclico formado por R4 y R5 típicamente se selecciona de morfolina, piperidina, y piperazina, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituida como se definió anteriormente. M es tipicamente morfolina. R3 es tipicamente un grupo indazol que está sin sustituir . Ejemplos específicos de compuestos de la invención incluyen: 2- (lH-Indazol-4-il ) -6- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -4 -morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina; Dimetilamida de ácido 4- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperazin-1-sulfónico; {4- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin- 6-ilmetil] -piperazin-l-il }-morfolin-4-il-metanona; (2-metoxi-etil) -metil-amida de ácido 4-[2-(lH-indazol-4-il ) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ] -piperazine-1-carboxílico; {4- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperazin-l-il}-N, N-dimetil-acetamida ; Dimetilamida de ácido 4- [2- ( lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-i1-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperazine-1-carboxílico; 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4 -i1-6- [4- (3-morfolin-4-il-propan-l-sulfonil) -piperazin-1-ilmetil ] -tieno [3, 2-d] pirimidina; {l-[2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2- d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il } - (2-metoxi-etil) -metilamina; (3-{4-[2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperazine-1-sulfonil}-propil) -dimetil-amina; .2- {4- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-ilmetil ] -piperazin-1-il } -2-metil-propan-1-ol ; l'-[2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ] - [1, 4 ' ]bipiperidinilo; 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- (4-morfolin-4 -il-piperidin-l-ilmetil ) -tieno [3, 2-d] pirimidina ; 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- ( 4-pirimidin-2-il-piperazin-l-ilmetil ) -tieno [3, 2-d] pirimidina; 1- (2-Hidroxi-etil) -4- [2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil ] -piperazin-2-ona; 6- (4-Ciclopropilmetil-piperazin-l-ilmetil) -2- (1H-indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina; 2-(lH-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-6- (4-piridin-2-i1-piperazin-1-ilmetil ) -tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- [4- (2,2,2-trifluoro-etil) -piperazin-1-ilmetil] -tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- (4-tiazol-2-il-piperazin-1-ilmetil) -tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- ( 6-Fluoro-lH-mdazol-4-?l) -6- (4-met?l-p?peraz?n-l-i lmet íl) -4-morf olm-4-?l-t?eno [3, 2-d] pirimid a; 2- (lH-Indazol-4-?l) -4-morf olm-4-?l-6- (4-p?r?d?n-2-?lmet?l-p?perazm-1-?lmet?l) -tieno [3, 2-d] pirimidma; 2- (lH-Indazol-4-?l) -4 -morf ol?n-4-?l-6- (4 -tlazol -2-?lmet?l-p?perazm-1-?lmet?l) -tieno [3, 2-d] pirimidma; 2- (lH-Indazol-4-?l) -6- [4- ( 5-met íl-f uran-2-?lmet íl ) -pipera zm- l-i lmet íl ] -4-morf olm-4-?l- tieno [3, 2-d] pirimidma; Amida de acido 1- [2- ( lH-Indazol-4-?l ) -4-morf olm-4-?l-t?eno[3,2-d] p?rrmrdm-6-?lmet?l] -piper ídm- 4 -carboxí 1 ico; 2- (lH-Indazol-4-?l) -6- [4- (2-metox?-l, 1-d?met?l-etil) -pipera z m-l -i lmet íl] -4-morf olm-4-?l-t?eno [3,2-d] pirimid a; 2- (lH-Indazol-4-?l)-6-[ (3R, 5S) -4- (2-metox?-et?l ) -3, 5 -dimet íl-piperaz - l-i lmet íl] -4-morfolm-4-?l-t?eno [3,2-d] pipmidina; (2-metox?-et?l ) -metil-amida de ácido l-[2-(lH-Indazol-4-?l) -4-morf olm-4-?l-t?eno [3, 2-d] p?pm?d?n-6-ílmetil ] -pipepdme- 4 -carboxil ico; Dimetilamida de acido 1- [2- (lH-Indazol-4-?l) -4-morf ol?n-4-?l- tieno [3, 2-d] p?r?m?dm-6-?lmet?l] -p?per?dm-4-carboxilico; 2- (lH-Indazol-4-?l) -4-morf ol?n-4-?l-6- (4-p?r?dm-3-?lmet?l-p?perazm-1-?lmet?l) -tieno [3, 2-d] pirimidma; metilamina de acido 1- [2- (lH-Indazol-4-?l ) -4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-carboxilico; 2- {4- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin- 6-ilmetil] -piperazin-1-il } -N-meti1-isobutiramida; ) 2-{4- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin- 6-ilmetil] -piperazin-1-il} -2-metil-1-pirrolidin-1-il-propan-l-ona; 2- (lH-Indazol-4-il) -6- [4- ( 1-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -piperazin-1-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il) -6- [4- (5-metil-isoxazol-3-ilmetil) -piperazin-1-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina; l-{4-[2-(lH-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil ] -piperazin-1-il} -2-metil-propan-2-ol; Ciclopropilmetil- {1- [2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil ] -piperidin-4-il }- (2-metoxi-etil ) -amina; 6- [4- ( 1-Etil-l-metoximetil-propol) -piperazin-1-ilmetil] -2- ( lH-indazol-4-il ) -4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina ; 2- (lH-Indazol-4-il) -6- [4- (1-metoximetil-ciclopropil-piperazin-1-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3,2- d] pirimidina; {l-[2- (lH-Indazol-4-il) -4 -morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il } - (2-metoxi-etil) -(2,2, 2-trifluoro-etil) -amina; 2- (lH-Indazol-4-il) -6- [4- (2-metoxi-etil) -piperazin- 1-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [ 3, 2-d] pirimidina; (l-[2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [ 3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il} -metanol ; 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- ( 4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-ilmetil )-tieno[3,2-d] pirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il) -6- [4- ( 6-metil-piridin-2-ilmetil) -piperazin-l-ilmetil] -4 -morfolin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il) -6- [4- (4-metil-tiazol-2-ilmetil) -piperazin-1-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina; {1- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il } -piridin-2-il-amina ; N-{1- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -?iperidin-4-il } -2-metoxi-N-meti1-acetamida ; N-{l-[2-(lH-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il } -N-metilmetansulfonamida ; {l-[2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2- d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il}- ( 3-metoxi-propil) -metil-amina; 6- ( (3S, 5R) -3, 5-Dimetil-4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1-ilmetil) -2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- ( lH-Indazol-4-il) -6- ( 4-metoximetil-piperidin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina; {1- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il}- (2-metoxi-etil) -tiazol-2-ilmetil-amina; 1- [2- (ÍH-Inda zol-4-il) - -morfolin-4-il-tieno [ 3 , 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -4-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-ol ; {1- [2- (lH-Indazol-4-il) - -morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il} -isopropil- ( 2-metoxi-etil ) -amina; 2- (lH-Indazol-4-il) -4 -morfolin-4 -i1-6- [4- (piridin-2-iloxi ) -piperidin-1-ilmetil ]-tieno[3,2-d] pirimidina; N-{1- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil ] -piperidin-4-il}-N- ( 2-metoxi-etil ) -metansulfonamida; 2-{l- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ] -piperidin-4-il } -propan-2-ol 2- (ÍH-Inda zol- -il) -4-morfolin-4-il-6- [4- (1-oxi-piridin-3-ilmetil) -piperazin-1-ilmetil] -tieno [3,2-d] pirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- (4-morfolin-4-ilmeti1-piperidin-1-ilmetil )tieno[3,2-d] pirimidina; {1- [2- (lH-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-ilmetil } - (2-metoxi-etil ) -metil-amina; {1- [2- (lH-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil ] -piperidin-4-ilmetil } -dimetil-amina; {1- [2- (ÍH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-3-il}- (2-metoxi-etil) -metil-amina; Metilamina de ácido 1- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-3-carboxílico; 2- (lH-Indazol-4-il) -6- ( 3-metoximetil-piperidin-l-ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- (4-piridin-2-ilmetil-piperidin-1-ilmetil) -tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il) -6- [4- (2-metoxi-etoxi) -piperidin-1-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina; 6- ( (3R, 5S) -3, 5-Dimetil-4-tiazol-2-ilmetil-piperazin-1-ilmetil) -2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolin-4 -il-tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- [4- (1-oxi-piridin-2-ilmetil) -piperazin-1-ilmetil] -tieno [3,2-d] pirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il) -6- [4- (2-metoxi-etil) -piperidin-1-ilmetil ] -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina ; 2- (lH-Indazol-4-il) -6- (4-metansulfonil-piperidin-1-ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina; {l-[2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il}- ( 3-metansulfonil-propil) -metil-amina; 2- (lH-Indazol-4-il) -6- [4- (3-metoxi-propan-l-sulfonil ) -piperidin-1-ilmetil] - -morfolin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina; Metilamina de ácido (R) -1- [2- ( lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-3-carboxílico; Metilamina de ácido (S) -1- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-i1-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-3-carboxilico; 6- ( 4-Imidazol-l-ilmetil-piperidin-l-ilmetil) -2- (1H-indazol-4-il ) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6-morfolin-4-ilmetil-tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- ( lH-Indazol-4-il) -6- (3-metil-piperidin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina ; (1- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ] -piperidin-3-il} -metanol; 2-{l-[2- (lH-Indazol-4-il) - -morfolin-4-il- tieno [3, 2-d] pirimidin- 6-ilmetil] -piperidin-4-il} -etanol ; l-[2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -4-tiazol-2-il-piperidin-4-ol; 2- (l-Metil-lH-indazol-4-il) -6- ( 4-metil-piperazin-1-ilmetil ) -4 -morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- (2-Metil-2H-indazol-4-il) -6- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- (4-tiazol-4-ilmeti1-piperazin-l-ilmetil) -tieno [3, 2-d] pirimidina; l-{4- [2- (lH-hidazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperazin-l-il}-3-fenoxi-propan-2-ol; 6- [4- ( lH-Imidazol-2-ilmetil ) -piperazin-1-ilmetil] -2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina; 6- [4- (3H-Imidazol-4-ilmetil) -piperazin-1-ilmetil ] - 2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- ( (2S, 6R) -2,4, 6-trimetil-piperazin-l-ilmetil ) -tieno [3, 2-d] pirimidina; {4- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [ 3, 2-d] pirimidin- 6-ilmetil] -1-metansulfonil-piperazin-2-il } -metanol; y 2- (lH-Indazol-4-il) -6- (4-metansulfonil-3-metoximetil-pipera zin-1-ilmetil) -4 -morfolin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en la forma de isómeros o tautómeros geométricos dependiendo de las clases de grupos sustituyentes, y éstos isómeros en formas separadas o mezclas de los mismos se pueden utilizar en la presente invención. Cuando los compuestos tienen átomos de carbono asimétricos, pueden existir formas de isómero ópticas con base en dichos átomos de carbono. Todas las mezclas y las formas aisladas de estos isómeros ópticos se pueden utilizar en la presente invención. Una estrategia sintética adecuada para producir compuestos de la fórmula (I) en donde m es 1 emplea el precursor de carboxaldehido de la fórmula (II). en donde A y R2 son como se definieron anteriormente. Partiendo de este precursor la síntesis comprende llevar a cabo, en cualquier orden, una reacción de acoplamiento cruzada mediada por paladio (de tipo Suzuki) y una aminación reductiva. La presente invención por consiguiente además provee un procedimiento para producir un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente en donde m es 1, cuyo proceso comprende: (a) tratar un compuesto de la fórmula (II| en donde A y R son como se definieron anteriormente, con un ácido borónico o éster del mismo de la fórmula R3B(OR15)2 en donde R3 es como se definió anteriormente y cada R15 es H o alquilo de C?-C6 y los otros dos grupos OR15 forman, junto con el átomo de boro al cual están unidos, un grupo éster boronato de pinacolato, en la presencia de un catalizador Pd; y tratar el compuesto resultante de la fórmula (III) : en donde A, R2 y R3 son como se definieron anteriormente, con una amina de la fórmula NHR4R5 en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente, en la presencia de un agente de reducción adecuado; o (b) tratar un compuesto de la fórmula (II) como se definió anteriormente con una amina de la fórmula NHR4R5 en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente, en la presencia de un agente de reducción adecuado; y tratar el compuesto resultante de la fórmula (IV): en donde A, R2, R4 y R5 son se definieron anteriormente, con un ácido borónico o éster del mismo de la fórmula R3B(OR15)2, en donde R3 es como se definió anteriormente, y cada R15 es H o alquilo de Ci-Cß o los dos grupos OR15 forman, junto con el átomo de boro al cual están unidos, un grupo éster boronato de pinacolato, en la presencia de un catalizador Pd. Tanto el paso de aminación como el paso de acoplamiento cruzado mediado por Pd toman lugar bajo condiciones convencionales. El catalizador de paladio puede ser cualquiera tipicamente utilizado para los acoplamientos cruzados del tipo Suzuki, tal como PdCl2 ( PPh3) 2. El agente de reducción es típicamente borohidruro, por ejemplo NaBH (OAc) 3, NaBH4 o NaCNBH4, en particular NaBH (OAc) 3. El éster boronato de pinacolato puede ser, por ejemplo, preparado como se describe en cualquiera de los ejemplos de referencia 5 ó 6 siguientes. Un compuesto de la fórmula (II) como se define anteriormente en donde R2 es -NR6R7 se puede preparar a través de un procedimiento que comprende tratar un compuesto de la fórmula (IX) : en donde A, R" y R7 son como se definieron anteriormente, con un agente de litiación seguido por N,N'-dimetilformamida (DMF). La reacción típicamente se conduce a través de la adición de una solución de un agente de litíación en un solvente orgánico no polar, por ejemplo un solvente hidrocarburo, tal como hexano, a una suspensión del compuesto de la fórmula (IX) en un solvente orgánico tal como tetrahidrofurano (THF) . Si se utiliza THF la adición toma lugar a baja temperatura, de aproximadamente -78°C. El agente de litiación es tipicamente un alquil-litio, por ejemplo N-butíl-litio . Un compuesto de la fórmula (IX) como se definió anteriormente se puede producir a través de un procedimiento que comprende tratar un compuesto de la fórmula (X) . con un amina de la fórmula NHR6R7, en donde R6 y R7 son como se definieron anteriormente, en un solvente orgánico. El solvente es tipicamente un alcohol, tal como metanol. La reacción se conduce generalmente a temperatura ambiente. Un compuesto de la fórmula (X) se puede preparar a través del procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia 1 para la preparación de 2 , 4-dicloro-tieno [3, 2-d] pirimidina, o por analogía con dicho proceso. Un compuesto de la fórmula (II), como se definió anteriormente en donde R2 es de la fórmula se puede preparar a través de un procedimiento que comprende someter un compuesto de la fórmula (XI) : en donde A y R3 son como se definieron anteriormente, a acoplamiento cruzado mediado por paladio con un compuesto de la fórmula (XII) : (xp) en donde L es H o un grupo seleccionado de halo, -OS02CF3, -B(OR)2, -Sn(R)3 y -Si(R)3, en donde R es H o alquilo como se definió anteriormente, seguido por la reducción, para producir un compuesto de la siguiente fórmula (XIII): en donde A, R3 e Y son como se definieron anteriormente . El compuesto de la fórmula (XIII) se puede convertir al carboxaldehído correspondiente a través del tratamiento con un agente de litiación seguido por N,N'-dimetilformamida (DMF), por ejemplo bajo las condiciones descritas anteriormente para la conversión de un compuesto de la fórmula (IX) al compuesto de la fórmula (II). El agente de litiación es tipicamente como se definió anteriormente. El carboxaldehido resultante después se puede convertir a un compuesto final deseado de la fórmula (I) como se definió anteriormente, en donde m es 1, a través del tratamiento con una amina de la fórmula NHR4R5 en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente, en la presencia de un agente de reducción adecuado, por ejemplo un borohidruro como se especificó anteriormente, en particular NaBH (OAc) 3. Un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente en donde m es 0 se puede preparar a través de una reacción de inserción de nitrógeno mediada por paladio de tipo Buchwaid. Dicho procedimiento puede comprender tratar un compuesto de la fórmula (XIV) : en donde A, R2 y R3 son como se definieron anteriormente y W es un grupo halo seleccionado de Br e I, con una amina de la fórmula NHR4R5 en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente, en la presencia de un catalizador de paladio. Un compuesto de la fórmula (XIV) se puede producir tratando un compuesto de la fórmula (XV) : (XV) en donde A, R2 y R3 son como se definen anteriormente, con un agente de litiación y un halógeno seleccionado de bromo y yodo. El agente de litiación es típicamente un alquiltio, por ejemplo butillitio. El halógeno es típicamente yodo, que da origen a un compuesto de la fórmula (XIV) en donde W es 1. Un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente en donde m es 0 también se puede preparar a través de una reacción de desplazamiento SNAr, por ejemplo bajo las condiciones descritas por D. Prim and G. Kirsch en Tetrahedron 1999, 55 (21), 6511-6526. Dicho procedimiento comprende tratar un compuesto de la fórmula (XIV) como se definió anteriormente en donde W es Br con amina de la fórmula NHR4R5 en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente en H20 bajo reflujo durante 12 horas. Un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente en donde m es 0 se puede preparar alternativamente a través del tratamiento de un compuesto de la fórmula (XIV) como se definió anteriormente en donde X es I con una amina de la fórmula NHR4R5 en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente en 1,4-dioxano en la presencia de Cul/En and K3P04. La reacción se condujo a aproximadamente 110°C durante 24 horas. Este procedimiento se describió por Kang S-K y otros en Synlett, (3), 427-430, 2002. Una pirimidina fusionada de la fórmula (I) se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable, y una sal se puede convertir en un compuesto libre, a través de métodos convencionales. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, y ácido fosfórico; y ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido masónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido aspártico y ácido glutámico. En el caso de compuestos de la invención que llevan un sustituyente carboxi libre, las sales incluyen sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y amonio. Por ejemplo las sales de sodio, potasio, magnesio, calcio y amonio. Lo anterior se prepara a través del tratamiento de la pirimidina fusionada libre de la fórmula (I), o una sal de adición de ácido de la misma, con la base de metal o amonio correspondiente. Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales pueden existir como hidratos o solvatos . El compuesto de la presente invención se puede encontrar en pruebas biológicas a ser inhibidores de PI3 cinasa. Los compuestos son selectivos para la clase la de PI3 cinasas sobre la clase Ib y tipicamente exhiben por lo menos una selectividad de 20 veces para la clase de la sobre la clase Ib de PI3 cinasa. En particular, los compuestos son selectivos para la isoforma pllOa. Un compuesto de la presente invención puede de esta forma utilizarse como un inhibidor de PI3 cinasa, en particular de una clase la de PI3 cinasa. Por consiguiente, un compuesto de la presente invención se puede utilizar para tratar una enfermedad o trastorno que surge de crecimiento, función o comportamiento anormal de la célula, asociado con PI3 cinasa. Ejemplos de dichas enfermedades y trastornos se explican por Drees y otros in Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14 (5) : 703-732. Estas incluyen cáncer, trastornos inmunes, enfermedades cardiovasculares, infección viral, inflamación, trastornos del metabolismo/endocrinos, y trastornos neurológicos. Ejemplos de trastornos del metabolismo/endocrinos incluyen diabetes y obesidad. Ejemplos de cánceres en donde los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratarlos incluyen leucemia, tumores cerebrales, cáncer renal, cáncer gástrico, y cáncer de la piel, de la vejiga, del pecho, útero, pulmón, colon, próstata, ovario y páncreas. Un paciente ser humano o animal que sufre de un trastorno inmune, cáncer, enfermedad cardiovascular, infección viral, inflamación, o trastorno del metabolismo/endocrino o trastornos neurológicos pueden de esta forma tratarse a través de un método que comprende la administración al mismo de un compuesto de la presente invención como se definió anteriormente. La condición del paciente puede por consiguiente mejorarse o perfeccionarse. Además de poseer la potencia bioquímica los compuestos de la invención exhiben propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas que pueden hacerlos particularmente bien adaptados para uso de fármaco. Esto se muestra por ejemplo en los resultados de los ensayos biológicos descritos en el Ejemplo 3, siguiente. En particular los compuestos poseen una alta solubilidad acuosa a un pH fisiológico; pueden tener una solubilidad de por lo menos 40 µM y un número significativo tienen una solubilidad mayor de 100 µM. La alta solubilidad a un pH fisiológico es deseable ya que promueve la biodisponibilidad. Los compuestos también poseen alta estabilidad metabólica, como se muestra en particular por el ensayo de tolerancia a hepatocitos descrito en el Ejemplo 3 en donde la mayor parte de los compuestos probados demostraron tener una baja tolerancia a hepatocitos. La baja tolerancia a hepatocitos se correlaciona con una baja velocidad del metabolismo del higado. Por consiguiente se puede ver que los compuestos de la presente invención poseen propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas mejoradas mientras retiene la potencia bioquímica como inhibidores de PI3 cinasa. Un compuesto de la presente invención se puede administrar en una variedad de formas de dosificación, por ejemplo oralmente, tal como la forma de tabletas, cápsulas, tabletas recubiertas con azúcar o película, soluciones o suspensiones líquidas o parenteralmente, por ejemplo intramuscularmente, intravenosamente o subcutáneamente. El compuesto por consiguiente se puede dar a través de inyección o infusión. La dosificación depende de de una variedad de factores incluyendo la edad, el peso y la condición del paciente y la ruta de administración. Las dosificaciones diarias pueden variar dentro de amplios límites y se ajustarán a los requerimientos individuales en cada caso particular. Típicamente, sin embargo, la dosificación adoptada para cada ruta de administración cuando un compuesto se administra solo a seres humanos adultos es de 0.0001 a 50 mg/kg, más comúnmente en la escala de 0.001 a 10 mg/kg, peso corporal, por ejemplo 0.01 a 1 mg/kg. Dicha dosificación se puede dar, por ejemplo, de 1 a 5 veces diarias. Para inyección intravenosa una dosis diaria adecuada es de 0.0001 a 1 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0.0001 a 0.1 mg/kg de peso corporal. Una dosificación diaria puede administrarse como una dosificación individual o de acuerdo con un programa de dosis divididas. Un compuesto que se formula para uso como una composición farmacéutica o veterinaria también comprende un portador o diluyente farmacéutica o veterinariamente aceptable. Las composiciones típicamente se preparan siguiendo los métodos convencionales y se administran en una forma farmacéutica o veterinariamente adecuada. El compuesto se puede administrar en cualquier forma convencional, por ejemplo como sigue: A) Oralmente, por ejemplo, como tabletas, tabletas recubiertas, grajeas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones liquidas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o suaves, o jarabes o elixires. Las composiciones previstas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorante, agentes saborizantes, agentes de coloración, y agentes conservadores con el fin de proveer preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Las tabletas contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz, almidón de papa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, ácido alginico, alginatos o glicolato de almidón de sodio; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina, o acacia; agentes de lubricación, por ejemplo estearato de silicio, magnesio o calcio, ácido esteárico o talco; mezclas efervescentes; pigmentos, edulcorantes, agentes de humectación tales como lecitina, polisorbatos, o sulfato de laurilo. Las tabletas pueden estar no recubiertas o se pueden recubrir a través de técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y por lo tanto proveer una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede utilizar un material con retraso en el tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Dichas preparaciones se pueden fabricar en una forma conocida, por ejemplo por medio de procedimientos de mezclado, granulación formación de tabletas, recubrimiento con azúcar o recubrimiento con películas . Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina duras en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina suaves en donde el ingrediente activo está presente como tal, o mezclado con agua, o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes de dispersión o humectación que pueden ser fosfatidas de existencia natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de sorbitol de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol por ejemplo monooleato de sorbitan de polioxietileno. Dichas suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo, etilo o p-hidroxibenzoato de n-propilo, uno o más agentes de coloración, tal como sacarosa o sacarina. Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente de adelgazamiento, por ejemplo cera de abeja, parafina dura, o alcohol cetílico. Los agentes edulcorante, tales como aquellos establecidos anteriormente, y los agentes saborizantes pueden agregarse para proveer una preparación oral sabrosa. Estas composiciones pueden conservarse a través de esta adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa a través de la adición de agua proveen el ingrediente activo mezclado con un agente de dispersión o humectación, un agente de suspensión en uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectación adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican a través de aquellos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y de color también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva, o aceites de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas de existencia natural, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidas de existencia natural, por ejemplo lecitina de frijol de soya, y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos como anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan, y productos de condensación de estos esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de sorbitan de polioxietileno. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, sorbitol o sacarosa. En particular un jarabe para pacientes diabéticos puede contener como portadores solamente productos, por ejemplo sorbitol, que no se metabolizan con glucosa o que solamente se metabolizan en una muy pequeña cantidad de glucosa. Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservador, y agentes saborizantes y de coloración; B) Parenteralmente, ya sea subcutáneamente, o intravenosamente, o intramuscularmente, o intraesternalmente, o a través de técnicas de infusión, en la forma de suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando dispersantes adecuados de agentes de humectación y agentes de suspensión que han sido mencionados anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1, 3-butandiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden utilizar están el agua, la solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos, estériles son convencionalmente utilizados como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando se utilizar incluyendo mono o diglicérido sintético. Además los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en las preparaciones de inyectables; C) A través de inhalación, en la forma de aerosoles o soluciones para nebulizadores; D) Rectalmente, en la forma de supositorios preparados a través de la mezcla del fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a la temperatura normal pero liquido a la temperatura del recto y que por consiguiente se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son mantequilla de cacao, y polietilenglicoles; E) Tópicamente, en la forma de cremas, ungüentos, geles, colirios, soluciones o suspensiones. La invención además se describirá en los ejemplos siguientes : Ejemplo de Referencia 1 2 , 4-dicloro-tieno[3,2-d]pirimidina (64) Se calentó una mezcla de 3-amino-2-tiofencarboxilato de metilo (13.48 g, 85.85 mmoles) y urea (29.75 g, 5 eq.) a 190°C durante 2 horas. La mezcla de reacción caliente después de vació en una solución de hidróxido de sodio y cualquier material insoluble se removió a través de filtración. La mezcla después se acidificó (HCl, 2N) para producir 1 H-tieno [3, 2-d] piridin-2 , -diona (63) como un precipitado blanco, el cual se recolectó a través de filtración y se secó en el aire (9.49g, 66%) . M RMN (400 MHz, d6-DMS0) 6.90 (IH, d, J=5.2Hz), 8.10 (IH, d, J=5.2Hz), 11.60-11.10 (2H, br s). Una mezcla de lH-tieno [3, 2-d]pirimidin-2, 4-diona (9.49 g, 56.49 mmoles) y oxicloruro de fósforo (150 ml) se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción después se enfrió y se vació sobre hielo/agua con agitación vigorosa produciendo un precipitado. La mezcla después se filtró para producir 2 , 4-dicloro-tieno [3, 2-d] (64) como un sólido blanco (8.68 g, 75%) M RMN (400 MHz, CDC13) 7.56 (IH, d, J=5.5Hz), 8.13 (IH, d, J=5.5Hz) .

Ejemplo de Referencia 2 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3 , 2-d] irimidina (65) (65) Una mezcla de 2, 4-dicloro-tieno [3, 2-d] pirimidina (64), (8.68 g, 42.34 mmoles), morfolina (8.11 ml, 2.2 eq.) y MeOH (150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción después se filtró, se lavó con agua y MeOH, para producir el compuesto del título como un sólido blanco (11.04 g, 100%) . lH RMN (400 MHz, d6-DMSO) 3.74 (4H, t, J=4.9Hz), 3.90 (4H, t, J=4.9Hz), 7.40 (IH, d, J=5.6Hz), 8.30 (IH, d, J=5.6Hz) .

Ejemplo de Referencia 3 2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3 , 2-d]pirimidin-6-carbaldehido (66) (66) A una suspensión de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina (65) (1.75 g, 6.85 mmoles) en THF seco (40 ml) a -78°C se agregó una solución de 2.5 M de nBuLi en hexano (3.3 ml, 1.2 eq.). Después de agitar durante 1 hora, se agregó DMF seco 796 µl, 1.5 eq. ) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a -78°C y después se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de 2 horas adicionales a temperatura ambiente la mezcla de reacción se vació sobre hielo/agua produciendo un precipitado amarillo. Esto se recolectó a través de filtración y se secó al aire para producir el compuesto del titulo (1.50 g, 77%) XH RMN (400 MHz, ÜJ-DMSO ) 3.76 (4H, t, J=4.9), 3.95 (4H, t, J=4.9), 8.28 (IH, s), 10.20 (IH, s), Ejemplo de Referencia 4 2-Cloro-6- (4-metil-piperazin-l-il metil) -4-morfolin-4-il-tieno [3 , 2-d]pirimidina (72) A una mezcla de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [ 3, 2-d] pirimidin-6-carbaldehído (66) (147 mg, 0.52 mmoles), 1-metil-piperazina (1.5 eq. , 87 µ) y ácido acético (1.0 5eq. , 32µ) en 1, 2-dicloroetano (3 ml) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1.1 eq. , 121 mg) y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, salmuera, se separó y se secó (MgS0 ) . El producto crudo se evaporó al vacío y se purificó a través de cromatografía para dar el compuesto del título 72 como un sólido cristalino blanquecino (51 mg, 45%).

Ejemplo de Referencia 5 Ester de indazol- 4 -boronato (70 : Ruta 1 (70) (69) A una solución de 2-metil-3-nitroanilina (2.27 g, 14.92 mmoles) en ácido acético (60 ml) se agregó una solución de nitrito de sodio (1.13 g, 1.1 es.) en agua (5 ml). Después de 2 horas, la solución rojo oscura se vació sobre hielo/agua y el precipitado resultante se recolectó a través de filtración para producir 4-nitro-lH-indazol (67) (1.98 g, 81%) . Una mezcla de 4-nitro-lH-indazol (760 mg, 4.68 mmoles), paladio sobre carbono (10%, catalítico) y etanol (30 ml) se agitó bajo un balón de hidrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción después se filtró a través de celite, y el solvente se removió al vacío para producir lH-indazol-4-ilamina (68) (63 1 mg, 100%). Una solución acuosa de nitrito de sodio (337 mg, 4.89 minóles) en agua (2 ml) se agregó por goteo a una suspensión de lH-indazol-4-ilamina (631 mg, 4.74 mmoles) en ácido clorhídrico 6M (7.2 ml ) por debajo de 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, se agregó tetrafluoroborato de sodio (724 mg) a la mezcla de reacción. Resultó una solución viscosa, que se filtró y se lavó brevemente con agua para producir la sal de tetrafluoroborato de lH-indazol-4-diazonio (69) (218 mg, 20%) como un sólido rojo oscuro. Se purgó MeOH (4 ml) seco con argón durante 5 minutos. A esto se agregó la sal de tetrafluoroborato 1H-indazol-4-diazonio (218 mg, 0.94 mmoles), bis-pinacolato de diboro (239 mg, 1.0 eq. ) y cloruro de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paladio (II) (20 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas y después se filtró a través de celite. El residuo se purificó utilizando cromatografia de vaporización instantánea para producir el compuesto del título deseado (70), (119 mg) .

Ejemplo de Referencia 6 Ester de indazol-4boronato (70) : Ruta 2 (70) A una solución de 3-bromo-2-metil anilina (5.0 g, 26.9 mmoles) en cloroformo (50 ml ) se agregó acetato de potasio (1.05 eq., 28.2 mmoles, 2.77 g) . Se agregó anhídrido acético (2.0 eq., 53.7 mmoles, 5.07 ml) con enfriamiento concurrente en agua helada. La mezcla después se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos tiempo después del cual se formó un sólido gelatinoso blanco. Se agregaron 18-corona-6 (0.2 eq., 5.37 moles, 1.42 g) seguido por nitrito de iso-amilo (2.2 eq., 59.1 mmoles, 7.94 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se dividió en cloroformo (3 x 100 ml) y carbonato ácido de sodio acuoso saturado (100 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se separaron y se secaron (MgS04) . El producto crudo se evaporó sobre sílice y se purificó a través de cromatografía eluyendo con 20% -> 40% EtOAc-gasolina para dar el N-acetil indazol (73) (3.14 g, 49%) como un sólido anaranjado seguido por el indazol (74) (2.13 g, 40%) como un sólido naranja pálido. 73: M RMN (400 MHz, CDC13) 2.80 (3H, s), 7.41 (IH, t, J=7.8Hz), 7.50 (IH, d, J=7.8Hz), 8.15 (IH, s), 8.40 (IH, d, J=7.8Hz) . 74: XH RMN (400 MHz, CDC13) 7.25 (IH, t, J=7.3Hz), 7.33 (IH, d, J=7.3Hz), 7.46 (IH, d, J=7.3Hz), 8.11 (IH, s), 10.20 (IH, br s) , A una solución de N-acetil indazol (3.09 g, 12.9 mmoles) en MeOH (50 ml) se agregaron HCl acuoso 6N (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. El MeOH se evaporó y la mezcla se dividió entre EtOAc (2 x 50 ml ) y agua (50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se separaron y se secaron (MgS0 ) . El solvente se removió mediante evaporación bajo presión reducida para dar un sólido naranja (2.36 g, 93%). A una solución de 4-bromoindazol (500 mg, 2.54 mmoles) y bis (pinacolato) dibórico (1.5 eq. , 3.81 mmoles) en DMSO (20 ml) se agregó acetato de potasio (3.0 eq. , 7.61 mmoles, 747 mg; seco con pistola de secado) y PdCl2(dppf)2 (3 mol%, 0.076 mmoles, 62 mg) . La mezcla se desgasificó con argón y se calentó a 80°C durante 40 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se dividió entre agua (50 ml ) y éter (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se separaron y se secaron (MgS0 ) . El material crudo se purificó a través de cromatografia eluyendo con 30% -^ 40% EtOAc-gasolina para dar una mezcla de 3:1 inseparable de éster de boronato (369 mg, 60%) e indazol (60 mg, 20%); esto se aisló como una goma amarilla que se solidificó después de reposo para crear (70) como un sólido blanquecino . lH RMN (400 MHz, d6-DMSO) (70) 1.41 (12H, s), 7.40 (ÍH, dd, J=8.4Hz, 6.9Hz), 7.59 (1H, d, J=8.4Hz), 7.67 (ÍH, d, J=6.9Hz), 10.00 (1H, br s), 8.45 (ÍH, s), e indazol: 7.40 (1H, t), 7.18 (ÍH, t, J=7.9Hz), 7.50 (ÍH, d, J=9.1Hz), 7.77 (ÍH, d, J=7.9Hz), 8.09 (ÍH, s). Impureza a 1.25.

Ejemplo de Referencia 7 Ester de 6-Fluoroindazol-4-Boronato (75) A una solución de 4-fluoro-2-nitrotolueno (3.44 g) en ácido trifluoroacético (13 ml ) se agregó ácido sulfúrico concentrado (4 ml) seguido por N-bromosuccinimida (5.92 g) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 h y después se extinguió con salmuera, se extrajo en acetato de etilo y se secó (MgS04) . El solvente se removió al vacío para crear 1-bromo-5-fluoro-2-metil-3-nitro-benceno crudo (5.96 g) . A una solución de l-bromo-5-fluoro-2-metil-3-nitro-benceno crudo (5.96 g) en MeOH (90 ml) se agregó ácido clorhídrico concentrado (11.7 ml ) y hierro (6.1 g) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 16 h, la mezcla se enfrió, se diluyó con DCM, se lavó con solución de carbonato de sodio, se secó (MgS0 ) y el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografia de vaporización instantánea para producir 3-bromo-5-fluoro-2-metil-fenilamina (1.46 g) . A una solución de 3-bromo-5-fluoro-2-metil-fenilamina (470 mg) en dioxano (6 ml) se agregó trietilamina (1.28 ml), acetato de paladio (25 mg) , 2-diciclohexilfosfino bifenil (161 mg) y borano pinacol (1.001 ml) y la mezcla se calentó a 80 C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió, diluyó con cloroformo, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) y el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía de vaporización instantánea para producir el compuesto del titulo deseado (466 mg) .

Ejemplo de Referencia 8 Preparación de 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3 , 2-d3pirimidina-6-carbaldehido (71) Una mezcla de 2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pírimidina-6-carbaldehído (66) (100 mg, 0.35 mmoles), 4-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -ÍH-indazol (70) (95 mg, 0.39 mmoles) y carbonato de sodio (112 mg) se suspendieron en 2.5 ml de tolueno, 1.5 ml de etanol y 0.7 ml de agua. A esto se agregó cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (13.5 mg) y el recipiente de reacción se enjuagó con argón. La mezcla de reacción se sometió a microondas a 120°C durante 1 h y después se dividió entre DCM y agua, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo resultante se purificó utilizando cromatografia de vaporización instantánea para producir el compuesto del titulo 71 (97 mg) .

Ejemplo 1 2- (lH-Indazol-4-il) -6- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina (59) a través de la Ruta 1 A una mezcla de 2- (lH-Indazol-4-il ) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina-6-carbaldehido (91 mg, 0.26 mmoles), 1-metilpiperazina (34 mg, 0.36 mmoles) y ácido acético (15 ul) en 1, 2-dicloroetano (2 ml) se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (60 mg, 0.28 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se basificó (NaHC03, saturado) , se diluyó con DCM, y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografia de vaporización instantánea para dar el compuesto del título (33 mg) . XH RMN 400 MHz, d6-DMS0) 2.18 (s, 3H) , 2.30-2.45 (br , 4H), 2.48-2.55 (br m, 4H) , 3.82-3.84 (m, 4H) , 3.86 (s, 2H) , 3.98-4.00 (m, 4H) , 7.44-7.47 (m, 2H) , 7.65 (d, ÍH, J=8.2Hz), 8.21 (d, ÍH, J=7.2Hz), 8.87 (s, ÍH) , 13.16 (br S,1H); MS (ESI+) 450.1 (MH+) .

Ejemplo 2 2- (lH-Indazol-4-il) -6- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [3 , 2-d]pirimidina (59) a través de la Ruta 1 Se combinó éster de Indazol-4-boronato (2.0 eq., 0.82 mmoles), 2-Cloro-6- ( 4-metil-piperazin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina (compuesto 72 preparado en el Ejemplo de Referencia 4: 150 mg, 0.41 mmoles) y carbonato de sodio (3.0 eq., 130 mg en una mezcla de 2 ml de tolueno, 1 ml de etanol y 0.5 ml de agua. Se agregó PdCl?(PPh3)2 (0.1 eq.) y la mezcla de reacción se enjuagó con argón, y después se calentó en un reactor de microondas a 130°C durante 2 h. Después de la extracción (DCM/salmuera) y cromatografia de columna de vaporización instantánea, el producto se aisló como un sólido blanco (149 mg, 81%).

Ejemplo 2A Compuestos Adicionales de la Invención Los siguientes compuestos de la invención se prepararon a través de analogía con el procedimiento del Ejemplo 2. El compuesto 72 se reemplazó en cada caso por el compuesto de cloro precursor apropiado, preparado a través del método del Ejemplo de Referencia 4 utilizando la amina relevante en lugar de 1-metil piperazina. La preparación de la amina se describe a continuación cuando es necesario. Los datos RMN se dan para cada uno de los compuestos del titulo de la invención. 2- (4- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-i1-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperazin-1-il}-etanol (60) Se preparó a través de 2- [4- (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3 , 2-d] pirimidin-6-ilmetil) -piperazin-1-il] -etanol . lH RMN 400 MHz, d6-DMS0) 2.40 (br m, 2H) , 2.42-2.52 (b, 8H, bajo pico DMSO), 3.48 (q, 2H, J=6.0Hz), 3.82-3.86 (m, 6H) , 3.98-4.01 (m, 4H), 4.34 (br s, ÍH, ) , 7.44-7.48 (m, 2H) , 7.65 (d, ÍH, J=8.3Hz), 8.21 (d, ÍH, J=6.8Hz), 8.87 (s, ÍH) , 13.15 (br s, ÍH) ; MS (ES+ ) 480.1 (MH+) .

Dimetilamida de ácido 4- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3.2-dlpirimidin-6-ilmetil ] -pipera zina-1-sulfónico (62) Se preparó a través de dimetilamida de ácido 4- (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -piperazin-1-sulfónico. !H RMN.400 MHz, CDC13) 2.63-2.66 (m, 4H) , 2.84 (s, 6H), 3.31-3.34 (m, 4H) , 3.89 (s 2H) , 3.92-3.94 (m, 4H) , 4.08- 4.11 (m, 4H), 7.39 (s, ÍH) , 7.51 (t, ÍH, J=8.1Hz), 7.60 (d, ÍH, J=8.1Hz), 8.28 (d, ÍH, J=6.7Hz), 9.02 (s, ÍH) , 10.12 (br s, ÍH) ; MS (ES+) 543.1 (MH+) {4- [2- ( lH-Indazol-4-il}-4 -morfolin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidin-6-ilmetil ] -piperazin-1-il] -morfolin- -il-metanona (76) . Se preparó a través de [4- (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -piperazin-1-il] -morfolin-4-il-metanona, preparada de morfolin-4-il-piperazin-l-il-metanona . Preparación de la amina: una mezcla de cloruro de 4-morfolincarbonilo (0.38 ml ) , 1-BOC-piperazina (552 mg) y carbonato de potasio (439 mg) en 7 ml de MeCN se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se después diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacio para producir el éster ter-butílico de ácido 4- (morfolin-4-carbonil) -piperazin-1- carboxílico (865 mg) . El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo el compuesto deseado, el cual se aisló como la sal de clorhidrato. XH RMN (400MHz, CDC13) : 2.55-2.58 (4H, m) , 3.28-3.32 (4H, m) , 3.35-3.39 (4H, m) , 3.67-3.71 (4H, m) , 3.88 (2H, s), 3.92-3.96 (4H, m) , 4.08-4.12 (4H, m),7.39 (ÍH, s), 7.52 (ÍH, t, J=8.0Hz), 7.60 (ÍH, d, J=6.3Hz), 8.30 (ÍH, d, J=7.0Hz), 9.02 (ÍH, s), 10.10 (1H, br) ; MS (ESI+) 549 (MH4) . (2-metoxi-etil) -metil-amida de ácido 4-[2-(lH- Indazol-4-i1-4 -morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperazin-1-carboxílico (77 ) Se preparó a través de (2-metoxi-etil) -metil-amida de ácido 4- (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil) -piperazin-1-carboxílico, preparada de (2-metoxi-etil ) -metil-amida de ácido piperazin-1-carboxílico . Preparación de la amina: a N-BOC-piperazina (500 mg) en DCM (5 ml ) y trietilamina (0.41 ml) se agregó cloroformiato de 4-nitrofenilo (541 mg) . Después de 1 h la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío para producir éster 4-nitro-fenilo de éster ter-butilico de ácido piperazin-1, 4-dicarboxílico (940 mg) . Al éster de 4-nitro-fenilo del éster ter-butílico de ácido 1, 4-dicarboxílico (500 mg) en 5 ml de THF se agregó N- (2-metoxietil) metilamina (254 mg) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró al vacio y se purificó utilizando cromatografía de columna de vaporización instantánea para producir el éster ter-butilico de ácido 4- [ (2-metoxi-etil) -metil-carbamoil ] -piperazin-1-carboxílico (304 mg) . El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo el compuesto deseado, el cual se aisló como la sal de clorhidrato. XH RMN (400MHz, CDC13) : 2.59-2.63 (4H, m) , 2.90 (3H, s), 3.27-3.30 (4H, m) , 3.31 (3H, s), 3.48 (2H, t), 3.57 (2H, t), 3.90 (2H, s), 3.92-3.96 (4H, m) , 4.08-4.12 (4H, m),7.39 (1H, s), 7.52 (ÍH, t), 7.60 (ÍH, d, J=6.3Hz), 8.30 (ÍH, d, J=7.0Hz), 9.02 (ÍH, s), 10.10 (ÍH, br) ; MS (ESI+) 551 (MHf). 2-{4- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperazin-l-il}-N, N-dimetilacetamida (78 ) . Se preparó a través de 2- [ 4- (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil) -piperazin-1-il] -N,N-dimetilacetamida, preparada de N, N-dimetil-2-piperazin-l-il-acetamida. Preparación de la amina: una mezcla de 1-BOC-piperazina (387 mg) , 2-cloro-N, N-dimetilacetamida (0.43 ml) y trietilamina (0.58 ml) en cloroformo se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacio para producir el éster ter-butílico de ácido 4-dimetilcarbamoilmetil-piperazin-1-carboxílico (558 mg) . El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo el compuesto deseado, el cual se aisló como la sal de clorhidrato. XH RMN (400MHz, CDC13): 2.63(sbr, 8H, 4 x CH2) , 2.95 (s, 3H, CH3), 3.07 (s, 3H, CH3), 3.20 (s, 2H, CH2), 3.85 (s, 2H, CH2), 3.90-3.93 (m, 4H, 2 x CH2) , 4.07-4.10 (m, 4H, 2 x CH2), 4.36 (s, H, ArH), 7.49 (t, H, ArH, J=7.74Hz), 7.57 (d, H, ArH, J=8.26Hz), 8.26 (d, H, ArH, J=7.23Hz), 9.00 (s, H, ArH), 10.25 (br s, H, NH); MS (ESI+) 521.29 (MH+) . Dimetilamida de ácido 4- [2- (lH-Indazol-4-il ) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil ] -piperazin-1-carboxílico (79). Se preparó a través de la dimetilamida de ácido 4- (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil) -piperazin-1-carboxilico, preparada de dimetilamida de ácido piperazin-1-carboxilico. Preparación de la amina: A una solución de 1-BOC-piperazina (867 mg) en 8 ml de THF seco se agregó trietilamina (0.97 ml) seguida por cloruro de dimetilcarbamoilo (0.51 ml ) . Después de agitar durante 24 h la mezcla de reacción se después diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacio para producir el éter ter-butilico de ácido 4- d?met?lcarbamo?l-p?perazm-1-carboxil?co (940 mg) . El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo el compuesto deseado, el cual se aisló como la sal de clorhidrato . 1R RMN (400MHz, CDC13) : 2.57-2.61 (4H, m) , 2.87 (6H, s), 3.30-3.35 (4H, m) , 3.89 (2H, s), 3.92-3.96 (4H, m) , 4.08-4.12 (4H, m) , 7.39 (ÍH, s), 7.52 (ÍH, t, J=8.0Hz), 7.60 (ÍH, d, =6.3), 8.30 (1H, d, J=7.0Hz), 9.02 (ÍH, s), 10.10 (ÍH, br) ; (ESI+ ) : MS (ESI1) 507 (MH+) . 2- (lH-Indazol-4-?l) -4-morfolm-4-?l-6- [4- (3-morfolm-4- l-propan-l-sulfonil ) -p?perazm-1- lmet?l] -tieno [3, 2-d] pirimidma (80). Se preparó a través de 2-Cloro-4-morfolm-4-?l-6-[4- ( 3-morfolm-4-?l-propan-l-sulfonrl) -p?perazm-1-?lmet?l ] -tieno [3, 2-d] pipmidma , preparada de 4- [3- (p?peraz?n-1-sulfonil) -propil] -morfol a . Preparación de la amina: Una mezcla de 1-BOC-piperazma (3.26 g) , cloruro de 3-cloropropansulfonilo (2.63 g) y trietilamma (2.68 ml) se agitó a temperatura ambiente en DCM (25 ml) . Después de 2 h la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavo con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío para producir el ester terbutílico de acido 4- (3-cloro-propan-l-sulfonil) -p?perazm-1-carboxilico (4.65 g) . Una mezcla de éster ter-butilico de ácido 4- ( 3-cloro-propan-l-sulfonil) -p?perazm-1-carbox?l?co (4.65 g) , yoduro de potasio (1.1 g) , carbonato de potasio y morfolina (1.6 ml) se calentó a reflujo en 100 ml de MeCN. Después de 16 h, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacio para producir el éster ter-butílico de ácido 4- (3-morfolin-4-il-propan-l-sulfonil) -piperazin-1-carboxílico (4.8 g) . El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo el compuesto deseado, el cual se aisló como la sal de clorhidrato. M RMN (400MHz, CDC13) : 1.98-2.02 (m, 2H) , 2.44-2.47 (m, 6H) , 2.67-2.69 (m, 4H)5 2.99-3.03 (m, 2H) , 3.36-3.38 (m, 4H) , 3.69-3.71 (m, 4H) , 3.90 (s, 2H) , 3.91-3.93 (m, 4H), 4.08-4.10 (m, 4H) , 7.39 (s, H, ArH), 7.50 (t, H, ArH, J=7.7Hz), 7.58 (d, H, ArH, J=8.32Hz), 8.27 (d, H, ArH, J=7.44Hz), 9.00 (s, H, ArH), 10.10 (br s, H, NH) ; MS (ES+) 627.29 (MH+) . {1- [2-(lH-Indazol-4-il) -morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il}- (2-metoxi-etil ) -metilamina ( 81 ) . Se preparó a través de [ 1- (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil) -piperidin-4-il] - (2-metoxi-etil) -metil-amina, preparada de (2-metoxi-etil) -metil-piperidin- -il-amina . Preparación de la amina: una mezcla de N-BOC-4-piperidina (500 mg) , N- (2-metoxietil) metilamina (335 mg) , ácido acético (0.15 ml ) y triacetoxiborohidruro de sodio (797 mg) se agitó a temperatura ambiente en 1, 2-dicloroetano (5 ml ) . Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó con solución de bicarbonato de sodio, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacio. El residuo se purificó utilizando cromatografia de columna de vaporización instantánea para producir el éster ter-butílico de ácido 4- [ (2-metoxi-etil ) -metil-amino] -piperidin-1-carboxílico . El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo el compuesto deseado, el cual se aisló como la sal de clorhidrato. M RMN (400MHz, CDC13) : 1.62-1.72 (2H, m) , 1.76-1.84 (2H, m) , 2.10-2.18 (2H, m) , 2.36 (3H, s), 2.40-2.48 (ÍH, m) , 2.68 (2H, t, J=6.0Hz), 3.04-3.11 (2H, m) , 3.38 (3H, s), 3.50 (2H, t, J=6.3Hz), 3.85 (2H, s), 3.92-3.97 (4H, m) , 4.08-4.12 (4H, m) , 7.39 (ÍH, s), 7.52 (ÍH, t, J=8.0Hz), 7.60 (ÍH, d, J=6.3Hz), 8.30 (ÍH, d, J=7.0Hz), 9.02 (ÍH, s), 10.10 (ÍH, br) ; MS (ESI+) 522 (MH+) . 3-4- [2- (ÍH-Indazol-4-il) -4 -morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperazin-1-sulfonil] -propil}-dimetilamina (82 ) . Se preparó a través de { 3- [4- (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -piperazin-l-sulfon.il ] -propil } -dimetil-amina, preparada de dimetil- [ 3- (piperazin-1-sulfonil ) -propil] -amina . La preparación de la amina fue como la del compuesto 80 anterior. XH RMN (400MHz, CDC13) : 2.00-2.08 (2H, m) , 2.26 (6H, s), 2.42 (2H, t, J=6.7), 2.68-2.72 (4H, m) , 3.00-3.05 (2H, m) , 3.37-3.41 (4H, m) , 3.90 (2H, s), 3.92-3.96 (4H, m) , 4.08-4.12 (4H, m),7.39 (ÍH, s), 7.52 (ÍH, t, J=8.0), 7.60 (ÍH, d, J=6.3), 8.30 (ÍH, d, J=7.0), 9.02 (ÍH, s), 10.10 (ÍH, br) ; MS (ESI+) 585 (MH+) . 2-{4- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperazin-l-il}-2-metil-propan-1-ol (83). Se preparó a través de 2- [4- (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -piperazin-l-il] -2-meti1-propan-1-ol, preparada de 2-metil-2-piperazin-l-il-propan-l-ol. Preparación de la amina: una mezcla de BOC-piperazina (1.87 g) , 2-bromoisobutirato de etilo (5.90 g) y carbonato de potasio (1.53 g) en MeCN (20 ml) se calentó en un tubo sellado a 80°C durante 3 días. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con cloroformo, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó a través cromatografía de columna de vaporización instantánea para producir el éster ter-butílico de ácido 4- (1-etoxicarboni1-1-meti1-etil) -piperazin-1-carboxílico (2.97 g) • El tratamiento del éster ter-butílico de ácido 4- (1-etoxicarbonil-l-metil-etil) -piperazin-1-carboxílico con hidruro de litio-aluminio en éter produjo el alcohol correspondiente, éster ter-butilico de ácido 4- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil ) -piperazin-1-carboxílico . El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo el compuesto deseado, el cual se aisló como la sal de clorhidrato. H RMN (400MHz, CDC13): 9.02 (ÍH, s), 8.25 (ÍH, d) , 7.60(1H, d) , 7.51-7.49 (ÍH, m) , 7.39 (ÍH, s), 4.08-4.06 (4H, m) , 3.90-3.88 (4H, m) , 3.85 (2H, s), 3.46 (2H, s), 2.70-2.50 (8H, m) , 1.05 (6H, s); MS (ESI+) 508 (MH+) . 1' - [2- (ÍH-Indazol-4-il) -4-morfdin- -il-tieno [3, 2-d]pirimidin-6-ilmetil] -[1,4' ] bipiperidinil (84) . Se preparó a través de 1' - (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil) - [1, 4' ]bipiperidinil, preparada de 4-piperidinopiperidina . XH RMN (400MHz, CDC13) : 1.40-1.50 (2H, br), 1.50-1.75 (6H, br), 1.80-1.90 (2H, br) , 2.21 (2H, t, 7=10.7), 2.35-2.43 (ÍH, br) , 2.50-2.60 (4H, br) , 3.04-3.10 (2H, br, d, J=I 1.4), 3.84 (2H, s), 3.92-3.96 (4H, m) , 4.08-4.12 (4H, m),7.39 (ÍH, s), 7.52 (ÍH, t, ./=8.0), 7.60 (ÍH, d, 7=6.3), 8.30 (ÍH, d, 7=7.0), 9.02 (ÍH, s), 10.10 (ÍH, br) ; MS (ESI+) 518 (MH") . 2- ( lH-Indazol-4-il ) -4-morfolin-4-il-6- (4-morfolin-4-il-piperidin-l-ilmetil) -tieno [3, 2-d] pirimidina (85) . Se preparó a través de 2-Cloro-4-morfolin-4-il-6- ( 4-morfolin-4-il-piperidin-1-ilmetil) -tieno [3, 2-d] pirimidina, preparada de 4-morfolinpiperidina . M RMN (400MHz, CDC13): 1.55-1.68 (2H, m) , 1.83-1.90 (2H, m) , 2.11-2.18 (2H, m) , 2.18-2.25 (1H, m) , 2.54-2.60 (4H, m) , 3.05-3.11 (2H, m) , 3.70-3.76 (4H, m) , 3.84 (2H, s), 3.92-3.96 (4H, m) , 4.08-4.12 (4H, m),7.39 (ÍH, s), 7.52 (ÍH, t, 7=8.0), 7.60 (ÍH, d, 7=6.3), 8.30 (ÍH, d, 7=7.0), 9.02 (ÍH, s), 10.10 (ÍH, br); MS (ESI+) 520 (MH+) . 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- ( 4-pirimidin-2-il-piperazin-l-ilmetil) -tieno [3, 2-d] pirimidina (86) . Se preparó a través de 2-Cloro-4-morfolin-4-il-6- ( 4 -pirimidin-2-il-piperazin-l-ilmetil) -tieno [3,2-d] pirimidina, preparada de 1- (2-pirimidil ) piperazina . M RMN (400MHz, CDC13) : 2.64-2.70 (4H, m) , 3.87-3.96 (lOH, m) , 4.10-4.14 (4H, m) , 6.50 (ÍH, t, 7=4.8), 7.40 (ÍH, s), 7.52 (1H, t, 7=7.8), 7.60 (ÍH, d, 7=8.3), 8.29-8.33 (3H, m) , 9.02 (ÍH, s), 10.10 (ÍH, br) ; MS (ESI+) 514 (MH+) . 1- (2-Hidroxi-etil) -4- [2- (lH-indazol-4-il) 4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperazin-2-ona (87) . Se preparó a través de 4- (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -1- (2-hidroxi-etil) -piperazin-2-ona, preparada de 1- (2-hidroxi-etil) -piperazin-2-ona . Preparación de la amina: a 4-CBZ-piperazin-2-ona (1.95 g) en 5 ml de DMF a 0°C se agregó hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 660 mg) en varias alícuotas.

Después de agitar durante 1 h, se agregó 2-bromoetilacetato (1.38 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche; después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacio. El residuo resultante se purificó utilizando cromatografía de vaporización instantánea para producir el éster bencílico de ácido 4- (2-acetoxi-etil) -3-oxo-piperazin-1-carboxilico (925 mg) . XH RMN (400MHz, d6-DMSO) : 2.77 (2H, d, J=5.5Hz), 3.16 (2H, s), 3.32-3.36 (2H, m) , 3.38-3.42 (2H, m) , 3.51-3.55 (2H, m) , 3.80-3.85 (4H, m) , 3.97 (2H, s), 4.00-4.04 (4H, m) , 4.70 (ÍH, t, J=5.4Hz, OH), 7.45 (ÍH, t, J=7.7Hz), 7.50 (ÍH, s), 7.66 (1H, d, J=8.2Hz), 8.22 (ÍH, d, J=7.3Hz), 8.89 (ÍH, s), 13.15 (ÍH, br, NH) ; MS (ESI+) 494 (MM ) . 6- (4-Ciclopropilmetil-piperazin-l-ilmetil) -2- (1H-indazol-4-il ) 4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina (88) . Se preparó a través de 2-Cloro-6- (4-ciclopropilmetil-piperazin-1-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina, preparada de 1-ciclopropilmetil-piperazina . Preparación de la amina: Una mezcla de BOC-piperazina (887 mg) , (bromometil) ciclopropano (0.5 ml ) y carbonato de potasio (779 mg) en 10 ml de MeCN se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con cloroformo, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) y el solvente se removió al vacio. El residuo se purificó utilizando cromatografía de vaporización instantánea para producir éster ter-butílico de ácido 4-ciclopropilmetil-piperazin-1-carboxilico (1.05 g) . El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo el compuesto deseado, el cual se aisló como la sal de clorhidrato. XH RMN (400MHz, CDC13) : 0.07-0.14 (m, 2H, 2 x CH2), 0.48-0.51 (m, 2H, 2 x CH) , 0.8-0.95 (m, H, CH) , 2.28-2.32 (m, 2H, CH2), 2.5-2.7 (m, 8H, 4 x CH2) , 3.86 (s, 2H, CH2) , 3.90-3.93 (m, 4 H, 2 x CH2) , 4.07-4.11 (m, 4H, 2 x CH2) , 7.38 (s, H, ArH), 7.50 (t, H, ArH, J=7.79Hz), 7.58 (d, H, ArH, J=8.28Hz), 8.28 (d, H, ArH, J=7.57Hz), 9.02 (s, H, ArH), 10.15 (sbr, H, NH); MS (ESI+) 490.19 (MH+) . 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- (4-piridin-2-il-piperazin-1-ilmetil) tieno [3, 2-d] pirimidina (89) . Se preparó a través de 2-Cloro-4-morfolin-4-il-6- ( 4-piridin-2-il-piperazin-l-ilmetil) -tieno [3, 2-d] pirimidina, preparada de l-piridin-2-il-piperazina (comercialmente disponible) . XH RMN (400MHz, CDC13) : 10.1 (ÍH, br s), 9.02 (ÍH, s), 8.25 (ÍH, d) , 8.22-8.20 (ÍH, m) , 7.60 (ÍH, d) , 7.51-7.43 (2H, m) , 7.39 (ÍH, s), 6.61-6.60 (ÍH, m) , 4.08-4.06 (4H, m) , 3.90-3.88 (6H, m) , 3.60-3.58 (4H, m) , 2.72-2.70 (4H, m) ; MS (ESI+) 513 (MH+) . 2- (lH-IndazoI-4-il) -4-morfolin-4-il-6- [4- (2,2,2-trifluoro-etil ) -piperazin-1-ilmetil] -tieno [3, 2-dlpirimidina (90) . Se preparó a través de 2-Cloro-4-morfolin-4-il-6- [4-(2,2,2-trifluoro-etil) -piperazin-1-ilmetil] -tieno [3,2-d] pirimidina, preparada de 1- (2 , 2 , 2-trifluoro-etil) -piperazina . Preparación de la amina: a BOC-piperazina (4 g) en 40 ml DCM se agregó anhídrido trifluoroacético (6.06 ml ) y trietilamina (3.29 ml). Después de agitar durante la noche la mezcla de reacción se diluyó con DCM diluido, se lavó con solución de bicarbonato de sodio, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacio para producir éster ter-butílico de ácido 4- (2 , 2 , 2-trifluoro-acetil ) -piperazin-1-carboxílico (6.06 g) . Al éster ter-butilico de ácido 4- (2 , 2 , 2-trifluoro-acetil ) -piperazin-1-carboxílico (6.06 g) en 60 ml de THF seco se agregó el complejo de sulfuro de dimetilborano (4.5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 2 h la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y agregó cuidadosamente MeOH, seguido por agua. Los orgánicos se extrajeron con acetato de etilo, se secaron (MgS04) y el solvente se removió al vacio para producir el éster ter-butilico de ácido 4- (2, 2 , 2-trifluoro-etil ) -piperazin-1-carboxílico (4.46 g) . El tratamiento con HCl en DCM/MeOH produjo el compuesto deseado, el cual se aisló como la sal de clorhidrato. lH RMN (400MHz, CDC13) : 2.56 (4H, m) , 2.69 (4H, m) , 2.93 (2H, q) , 3.79 (2H, s), 3.85 (4H, m) , 4.02 (4H, m) , 7.23 (ÍH, s), 7.44 (ÍH, d) , 7.52 (ÍH, d) , 8.21 (ÍH, d) , 8.94 (1H, s) . 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- (4-tiazol-2-il-piperazin-1-ilmetil) tieno [3, 2-d] pirimidina (91) . Se preparó a través de 2-Cloro-4-morfolin-4-il-6-(4-tiazol-2-il-piperazin-l-ilmetil) -tieno [3, 2-d] pirimidina, preparada de l-tiazol-2-il-piperazina (comercialmente disponible) . ?H RMN (400MHz, CDCI3) : 10.1 (lH,br s), 9.02 (ÍH, s), 8.25 (ÍH, d) , 7.60 (ÍH, d) , 7.51-7.49 (2H, m) , 7.39 (ÍH, s), 7.20 (ÍH, d) , 6.60 (ÍH, d) , 4.08-4.06 (4H ,m), 3.90-3.88 (6H, m) , 3.55-3.50 (4H, m) , 2.72-2.70 (4H, m) ; MS (ES+) 519 (MH+) . 2- ( 6-Fluoro-ÍH-indazol-4-il) -6- (4-metil-piperazin-1-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina (92) . Preparada a través del tratamiento de 5-fluoro-2-metil-3- [6- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-2-il] -fenilamina con nitrito de isoamilo en cloroformo y ácido acético. M RMN (400MHz, CDCI3): 10.1 (ÍH, br s), 9.02 (ÍH, s), 8.10 (ÍH, dd), 7.39 (ÍH, s), 7.22 (ÍH, dd) , 4.08-4.06 (4H, m) , 3.90-3.88 (4H, m) , 3.85 (2H, s), 2.70-2.50 (8H, m) , 2.30 (3H, s); MS (ESI ) 468 (MH ) . 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- (4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1-ilmetil) -tieno [3, 2-d] pirimidina (93) . Se preparó a través de 2-Cloro-4-morfolin-4-il-6- ( 4-piridin-2-ilmetil-piperazin-l-ilmetil )-tieno[3,2-d] pirimidina . La amina se preparó como se describió para el compuesto 95. XH RMN (400MHz, CDC13): 2.61 (m, 8H, 4 x CH2), 3.70 (s, 2H, CH2), 3.86 (s, 2H, CH2) , 3.90-3.93 (m, 4H, 2 x CH2) , 4.07-4.10 (m, 4H, 2 x CH2) , 7.14-7.17 (m, H, ArH), 7.36 (s, H, ArH), 7.40 (d, H, ArH, J=7.78Hz), 7.49 (t, H, ArH, J=7.77Hz), 7.57 (d, H, ArH, J=8Hz), 7.64 (t, H, ArH, J=7.64Hz), 8.27 (d, H, ArH, J=6.64Hz), 8.56 (d, H, ArH, J=4.83Hz), 9.0 (s, H, ArH), 10.12 (sbr, H, NH) ; MS (ESI"1) 527.28 (MH1) . 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- (4-tiazol-2-ilmetil-piperazin-1-ilmetil) -tieno [3, 2-d] pirimidina (94) . Se preparó a través de 2-Cloro-4-morfolin-4-il-6- ( 4-tiazol-2-ilmeti1-piperazin-1-ilmetil) -tieno [3, 2-d] pirimidina, preparada de l-tiazol-2-ilmetil-piperazina . La amina se preparó como se describió para el compuesto 95 siguiente . XH RMN (400MHz, CDCI3) : 2.67 (m, 8H, 4 x CH2), 3.87 (s, 2H, CH2), 3.91-3.93 (m, 6H, 3 x CH2) , 4.07-4.10 (m, 4H, 2 x CH2), 7.28 (d, H, ArH, J=3.23Hz), 7.37 (s, H, ArH), 7.49 (t, H, ArH, J=7.73Hz), 7.58 (d, H, ArH, 7=8.31 Hz), 7.70 (d, H, ArH, J=3.32Hz), 8.27 (d, H, ArH, J=6.79Hz), 9.0 (s, H, ArH) , 10.1 (sbr, H, NH) . 2- (lH-Indazol-4-il) -6- [4- (5-metil-furan-2-ilmetil) -piperazin-1-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina (95) . Se preparó a través de 2-Cloro-6- [4- (5-metil-furan-2-ilmetil) -piperazin-1-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina, preparada de 1- (5-metil-furan-2-ilmetil) -piperazina. Preparación de la amina: Una mezcla de 1-BOC-piperazina (1.63 g) , furfural de 5-metilo (964 mg) y ácido acético (0.50 ml ) se agitó en 10 ml de 1, 2-dicloroetano a temperatura ambiente. A esto se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (2.04 g) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío para liberar el éster ter-butilico de ácido 4-(5-metil-furan-2-ilmetil) -piperazin-1-carboxílico como un aceite anaranjado. El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo el compuesto deseado, el cual se aisló como la sal de clorhidrato. M RMN (400MHz, CDC13) : 10.1 (ÍH, br s), 9.02 (ÍH, s), 8.28 (ÍH, d) , 7.60 (ÍH, d) , 7.51-7.48 (ÍH, m) , 6.10 (ÍH, d) , 5.88(1H, d) , 4.08-4.06 (4H,m), 3.90-3.88 (4H, m) , 3.83 (2H,s), 3.51 (2H, s), 2.70-2.50 (8H, m) , 2.26 (3H, s); MS (ESI") 530 (MH+) . Amida de ácido 1- [2- ( lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-i1-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-carboxílico (96) . Se preparó a través de amida de ácido l-(2-Cloro-4 -morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -piperidm-4-carboxílico, preparada utilizando isonipecotamida (comercialmente disponible) . XH RMN (400MHz, d6-DMSO) : 1.52-1.74 (4H,m); 2.00- 2.16 (3H, m) ; 2.90-2.98 (2H, m) ; 3.80-3.90 (6H, m) ; (4H, t, J=4.7Hz); 6.70 (ÍH, s); 7.20 (ÍH, s); 7.48 (2H, t, J=7.7Hz); 7.65 (ÍH, d, J=8.2Hz); 8.22(1H, d, J=7.3Hz), 8.88 (ÍH, s), 13.15 (1H, s); MS (ESI1) 478 (MH+) . 2- ( lH-Indazol-4-il) -6- [4- (2-metoxi-l, 1-dimetiletil) -piperazin-1-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3,2-djpirimidina (97). Se preparó a través de 2-Cloro-6- [4- (2-metoxi-l, 1-dimetil-etil) -piperazin-1-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina, preparada de 1- (2-metoxi-l, 1-dimetil-etil) -piperazina . Preparación de la amina: una mezcla de bencilpiperazina, cloruro de metoxiacetilo y trietilamina se agitó en DCM durante 2 h para producir 1- ( 4-bencil-piperazin- 1-il ) -2-metoxi-etanona después de un desarrollo estándar. A una solución de 1- (4-bencil-piperazin-l-il) -2-metoxi-etanona (6.14 g) en THF seco (80 ml) a -10o0C se agregó cloruro de zirconio (5.76 g) . Después de 30 minutos se agregó bromuro de metil-magnesio (3.0M se solución en éter, 49.6 ml) en una forma por goteo. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 día, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con cloroformo, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío. El residuo resultante se purificó utilizando cromatografia de vaporización instantánea para producir l-bencil-4- (2-metoxi-l, 1-dimetil-etil ) -piperazina. La subsiguiente hidrogenación de transferencia, utilizando formiato de amonio y 10% de paladio sobre carbono en MeOH, creó el compuesto deseado. XH RMN (400MHz, CDC13): 1.07 (s, 6H, 2 x CH3) , 2.61 (m, 4H, 2 x CH2), 2.69 (m, 4H, 2 x CH2) , 3.26 (s, 2H, CH2) , 3.33 (s, 3H, CH3), 3.83 (s, 2H, CH2) , 3.90-3.93 (m, 4H, 2 x CH2), 4.07-4.10 (m, 4H, 2 x CH2) , 7.36 (s, H, ArH), 7.49 (t, H, ArH, J=7.72Hz), 7.57 (d, H, ArH, J=8.25Hz), 8.26 (d, H, ArH, 7=7.13Hz), 9.0 (s, H, ArH), 10.1 (sbr, H, NH) ; MS (ESI+) 522 (MH+) . 2- (ÍH-Inda zol-4-il) -6- [ (3R, 5S) -4- (2-metoxi-etil) -3, 5-dimetil-piperazin-1-ilmetil] -4 -morfolin-4-il-tieno [3,2-djpirimidina (98). Se preparó a través de 2-Cloro-6- [ (3R, 5S) -4- (2-metoxi-etil) -3, 5-dimetil-piperazin-l-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina, preparada de (2R, 6S) -1- (2-metoxi-etil) -2, 6-dimetil-piperazina . Preparación de la amina: A una solución de 2,6-dimetilpiperazina (predominantemente cis) (250 mg) , ter-butanol (2.5 ml), hidróxido de sodio (88 mg) y agua (0.5 ml) se agregó una solución de di-ter-butil-dicarbonato (478 mg) en ter-butanol (0.5 ml). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) y el solvente se removió al vacío para producir éster ter-butílico de ácido (3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1-carboxilico (400 mg) . Una mezcla de éster ter-butílico de ácido (3R,5S)-3, 5-dimetil-piperazin-l-carboxílico (1.5 g) , éter metílico de 2-bromoetilo (1.32 ml ) y carbonato de potasio (1.06 g) se calentó a 120°C en DMF (15 ml) durante 2 dias. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío para liberar el éster ter-butílico de ácido (3R,5S)-4- (2-metoxi-etil) -3, 5-dimetil-piperazin-l-carboxílico (1.4 g) después de la cromatografia de columna.

La remoción del grupo BOC con HCl produjo el compuesto deseado, el cual se aisló como la sal de clorhidrato . lH RMN (400MHz, CDC13) : 1.01 (6H, d) , 1.9 (2H, m) , 2.61 (4H, m) , 2.82 (2H, t), 3.27 (3H, s), 3.37 (2H, t), 3.71 (2H, s), 3.85 (4H,m), 4.02 (4H,m), 7.3 (ÍH, s), 7.43 (ÍH, t), 7.51 (ÍH, d) , 8.21 (1H, d) , 8.95 (ÍH, s), 10.10 (ÍH, m) ; MS (ES+) 522.35 (MH") . (2-metoxi-etil ) -metil-amida de ácido l-[2-(lH-Indazol-4-il) -4 -morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-carboxilico (99) . Se preparó a través de (2-metoxi-etil) -metilamida de ácido 1- [2- ( lH-Indazol-4-il ) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4 -carboxílico, preparada de (2-metoxi-etil) -metil-amida de ácido piperidin-4-carboxílico. La amina se preparó como se describe para el compuesto 100. M RMN (400MHz, CDC13) : 1.71 (2H, m) , 1.98 (2H, t), 2.18 (2H, m) , 2.46-2.70 (ÍH, m) ; 2.99+3.12 (3H, s, 2 x rotámeros), 3.08 (2H, m) ; 3.34 (3H, s), 3.42-3.62 ( 4H, m) , 3.86 (2H, s), 3.95 (4H, m) , 4.10 (4H, m) , 7.36 (ÍH, s), 7.50 (ÍH, t), 7.58 (ÍH, d) , 8.28 (ÍH, d) , 9.01 (ÍH, s), 10.07 (ÍH, br s) ; MS (ESI ) 550 (MH+) .

Dimetilamida de ácido 1- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno[3, 2-dlpirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-carboxílico (100). Se preparó a través de la dimetilamida de ácido 1- (2-Cloro-4 -morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -piperidin-4-carboxílico, preparada de dimetilamida de ácido piperidin-4 -carboxílico . Preparación de la amina: a una solución agitada de ácido BOC-isonipecótico (400 mg) en 4 ml de DMF se agregó 1, 1' -carbonildiimidazol (560 mg) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se agregaron 280 mg de sal de clorhidrato de dimetilamina y 0.48 ml de trietilamina. Después de 5 h la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacio para producir éster ter-butílico de ácido 4-dimetilearbamoil-piperidin-1-carboxílico . La remoción del grupo BOC con HCl produjo el compuesto deseado, el cual se aisló como la sal de clorhidrato . XH RMN (400MHz, CDC13): 1.72 (2H, m) , 1.98 (2H, m) , 2.20 (2H, t), 2.55 (ÍH, m) , 2.97 (3H, s), 3.00-3.10 (5H, m) , 3.86 (2H, s), 3.94 (4H, m) , 4.10 (4H, m) , 7.36 (ÍH, s), 7.50 (ÍH, t, J=7.7Hz), 7.60 (1H, d, J=8.2Hz), 8.28 (ÍH, d, J=7.3Hz); 9.02 (ÍH, s); 10.15 (ÍH, br s); MS (ESI+) 506 (MH+) . 2- ( lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- ( 4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-ilmetil ) -tieno [3, 2-d] pirimidina (101) . Se preparó a través de 2-Cloro-4-morfolin-4-il-6-( 4 -piridin-3-ilmetil-piperazin-1-ilmetil )-tieno[3,2-d] pirimidina, preparada de l-piridin-3-ilmetil-piperazina . La amina se preparó como se describió para el compuesto 95. XH RMN (400MHz, CDC13) : 2.50-2.65 (m, 8H) , 3.55(s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.90-3.93 (m, 4H) , 4.07-4.10 (m, 4H) , 7.24 (m, 1H), 7.36 (s, ÍH) , 7.49 (t, ÍH) , 7.57 (d, ÍH) , 7.66 (d, ÍH), 8.27 (d, ÍH,), 8.50 (d, ÍH) , 8.54 (s, ÍH) , 9.0 (s, ÍH) , 10.1 (sbr, H, NH); MS (ESI+) 527.25 (MH+) . Metilamida de ácido 1- [2- ( lH-Indazol-4-il) -4-morfolin- -il-tieno [3, 2-d] pirimidin- -ilmetil] -piperidin-4-carboxílico (102) . Se preparó a través de la metilamida de ácido 1- (2-Cloro- -morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -piperidin-4-carboxílico, preparada de la metilamida de ácido piperidin-4-carboxílico . La amina se preparó como se describió para el compuesto 100. XH RMN (400MHz, J?5-DMSO) : 1.58-1.70 (4H, m) , 2.00- 2.15 (3H, m) , 2.57 (3H, d, J=4.5Hz), 2.94 (2H, m) , 3.84 (6H, m) , 4.00 (4H, m) , 7.46 (2H, t) , 7.65 (2H, d) , 8.20 (ÍH, d) , 8.87 (ÍH, s); 13.14 (ÍH, s); MS (ESI+) 492 (MH ) . 2-{4- [2-(lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperazin-1-il}-N-metil-isobutiramida (103) . Se preparó a través de 2- [4- (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil) -piperazin-1-il] -N-metil-isobutiramida, preparada de N-metil-2-piperazin-l-il-isobutiramida . Preparación de la amina: a una mezcla de 10 ml de DCM, bicarbonato de sodio acuoso (2M, 10 ml), y carbonato de sodio acuoso (2M, 10 ml ) se agregó sal de clorhidrato de metilamina (300 mg) a 0°C. A esto se agregó bromuro de 2-bromoisobutirilo (0.50 ml ) con agitación vigorosa. Después de 2 h de agitación, el desarrollo estándar produjo 2-bromo-2,N-dimetil-propionamida (548 mg) como un sólido blanquecino. Una mezcla de 2-bromo-2, N-dimetil-propionamida (312 mg), 1-BOC-piperazina (323 mg) y óxido de plata (800 mg) se agitó en 5 ml de tolueno a reflujo. Después de 24 h la mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de celite, se diluyó con cloroformo, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío para producir el éster terbutílico de ácido 4- ( 1-metil-l-metilcarbaoil-etil ) -piperazina-1-carboxílico (461 mg) . La remoción del grupo BOC con HCl produjo el compuesto deseado, el cual se aisló como la sal de clorhidrato. XH RMN (400MHz, CDC13) : 10.1 (ÍH, br s), 9.02 (ÍH, s), 8.30 (ÍH, d) , 7.60(1H, d) , 7.51-7.49 (ÍH, m) , 7.39 (ÍH, s), 7.20 (ÍH, q) , 4.12-4.09 (4H, m) , 3.95-3.90 (4H, m) , 3.87 (2H, s), 2.80 (3H, d) , 2.65-2.50 (8H, m) , 1.21 (6H, s); MS (ESI+) 535 (MH+) . 2- {4-2- (lH-Indazol-4-?l) -4-morfolm-4-?l-t?eno [3, 2-d] p?r?m?dm-6-?lmet?l] -p?perazm-l-?l}-2-met?l-I-p?rrol?dm-1-?l-propan-l-ona (104). Se preparo a través de 2- [4- (2-Cloro-4-morfol?n-4-?l-t?eno[3,2-d] p?r?m?dm-6-?lmet?l) -p?perazm-1-?l] -2-metí1-1-p?rrol?dm-l-?l-propan-l-ona, preparada de 2-met?l-2-p?perazm-1-?l-l-porrol?dm-l-?l-propan-l-ona . Preparación de la amina: Se agregó a pirrolidma (390 ul) en 4 ml de THF seco a 0°C 1.96 ml de nBuLi . La mezcla de reaccron se agito durante 5 minutos y después se agrego ester ter-butilico de acido 4- ( 1-etox?carbon?l-l-metil-etil) -p?perazm-1-carboxíl?co (700 mg) en 5 ml de THF. La mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente durante 24 h y después se extinguió con cloruro de amonio acuoso, se extrajo en DCM, se lavo con agua, se seco (MgS0 ) y el solvente se removró al vacio para producir éster ter-butílico de ácido 4- ( 1 , l-d?met?l-2-oxo-2-p?rrol?dm-l-?l-et?l) -p?perazm-1-carbox?l?co (745 mg) . La remoción del grupo BOC con HCl produjo el compuesto deseado, el cual se aisló como la sal de clorhrdrato. M RMN (400MHz, CDC13): 1.24 (6H, s), 1.79-1.92 (4H, m) , 2.52-2.66 (8H, br) , 3.49 (2H, t), 3.82 (2H, s), 3.92 (4H, t), 4.00 (2H, t), 4.05 (4H, t), 7.35 (ÍH, s), 7.51 (ÍH, t), 7.59 (ÍH, d) , 8.29 (ÍH, d) , 9.03 (ÍH, s), 10.10 (ÍH, br) ; MS (ES+) 575 (MH+) . 2- (lH-Indazol-4-il) -6- [4- ( l-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -piperazin-1-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d]pirimidina (105) . Se preparó a través de 2-cloro-6- [4- ( 1-metil-lH-imidazol-2-ilmetil ) -piperazin-1-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina, preparada de 1- ( 1-metil-lH-imidazol-2-ilmetil ) -piperazina . La amina se preparó como se describió para el compuesto 95. M RMN (400MHz, CDC13): 2.50-2.65 (8H, br) , 3.63 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.85 (2H, s), 3.92 (4H, t), 4.05 (4H, t), 6.85 (ÍH, s), 6.92 (ÍH, s), 7.38 (ÍH, s), 7.51 (1H, t), 7.60 (ÍH, d) , 8.29 (ÍH, d) , 9.02 (ÍH, s); MS (ESI+) 530 (MH+) . 2- (lH-Indazol-4-il) -6- [4- ( 5-metil-isoxazol-3-ilmetil) -piperazin-l-ilmetil] -4 -morfolin-4-il-tieno [3,2-djpirimidina (106). Se preparó a través de 2-Cloro-6- [4- ( 5-metil-isoxazol-3-ilmetil ) -piperazin-1-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina, preparada de 1- ( 5-metil-isoxazol-3-ilmetil) -piperazina . Preparación de la amina: A una suspensión de hidruro de litio-aluminio (1.04 g) en THF (10 ml ) se agregó 5-metilisoxazol-3-carboxilato de metilo (1.00 g) como una solución en THF (10 ml) . Después de 24 h la mezcla de reacción se extinguió con cloruro de amonio acuoso, se extrajo en acetato de etilo, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío para producir ( 5-metil-isoxazol-3-il) -MeOH (579 mg) . A una solución de ( 5-metil-isoxazol-3-il) -MeOH (570 mg) en 15 ml de DCM se agregó trietilamina (0.98 ml) seguida por cloruro de metansulfonilo (0.51 ml ) . Después de 1 h la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacio para producir éster 5-metil-isoxazol-3-ilmetilo de ácido metansulfónico (887 mg) . A una solución de N-BOC-piperazina (300 mg) en 5 ml de MeCN se agregó carbonato de potasio (289 mg) seguido por éster 5-metil-isoxazol-3-ilmetil de ácido metansulfónico (369 mg) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo en acetato de etilo, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío para producir el éster terbutílico de ácido 4- ( 5-metil-isoxazol-3-ilmetil ) -piperazina-1-carboxílico (404 mg) . La remoción del grupo BOC con HCl produjo el compuesto deseado, el cual se aisló como la sal de clorhidrato.

:H RMN (400MHz, CDC13) : 2.41 (s, 3H) , 2.59 (br s, 8H), 3.59 (s, 2H) , 3.85 (s, 2H) , 3.92 (t, 4H) , 4.09 (t, 4H) , 5.99 (s, 1H),7.37 (s, ÍH) , 7.50 (t, ÍH) , 7.58 (d, ÍH) , 8.28 (d, ÍH) , 9.02 (s, ÍH) , 10.15 (br s, ÍH) ; MS (ESI+) 531 (MH+) . l-{4-[2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperazin-l-il}-2-metil-propan-2-ol (107). Se preparó a través de 1- [4- (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -piperazin-l-il] -2-meti1-propan-2-ol, preparada de 2-metil-l-piperazin-l-il-propan-2-ol. Preparación de la amina: una mezcla de 1-bencilpiperazina (5 g) , bromoacetato de etilo (3.15 ml) y carbonato de potasio (4.31 g) se agitó a temperatura ambiente en 50 ml de MeCN. Después de agitar durante la noche la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) y el solvente se removió al vacio para producir éster ter-butílico de ácido 4-etoxicarbonilmetil-piperazin-1-carboxilico (5.86 g) . El éster ter-butílico de ácido 4-etoxicarbonilmetil-piperazin-1-carboxílico (1.0 g) en 10 ml de THF seco a 0°C se agregó bromuro de metil magnesio (3.0M de solución en éter dietílico, 8.6 ml). La mezcla de reacción se después calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se vació en hielo/agua/salmuera y después se extrajo en acetato de etilo, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío para producir el éster ter-butílico de ácido 4- (2-hidroxi-2-metil-propil) -piperazin-1-carboxílico . La hidrogenación de transferencia con formiato de amonio y 10% de paladio sobre carbono en MeOH dio el compuesto deseado. XH RMN (400MHz, CDC13): 1.17 (6H,s), 2.36 (2H, s), 2.62 (4H, m) , 2.73 (4H, m) , 3.86 (2H, s), 3.92 (4H, m) , 4.1 (4H, m) , 7.38 (ÍH, s), 7.50 (ÍH, t), 7.58 (ÍH, d), 8.28 (ÍH, d) , 9.02 (ÍH, s); MS (ESI) 508 (MH"1 ) . Ciclopropilmetil- {1- [2- (ÍH-indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il }- (2-metoxi-etil) -amina (108) Se preparó a través de [1- (2-Cloro-4-morfol in-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil) -piperidin-4-il] -ciclopropilmetil- (2-metoxi-etil) -amina, preparada de ciclopropilmetil- ( 2-metoxi-etil ) -piperidin- -il-amina . Preparación de la amina: Se agitaron l-BOC-4-piperidona (500 mg) y 2-metoxietilamina (218 µl) en MeOH a temperatura ambiente. Después de 16 h, se agregó borohidruro de sodio (190 mg) cuidadosamente. Después de 3 h más, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó (MgS0 ) y el solvente se removió al vacío para producir el éster ter-butílico de ácido 4- (2-metoxi-etilamino) -piperidin-1-carboxílico (560 mg) . Una mezcla de éster ter-butílico de ácido 4- (2- metoxi-etilam o) -p?per?dm-1-carboxíl?co (525 mg) , bromuro de ciclopropilmetilo (218 µl) y carbonato de potasio (340 mg) se calentó a reflujo en MeCN durante 16 h. Después de enfriar la mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío para producir el éster ter-butílrco de ácido 4- [cicloproprlmetrl- (2-metox?-etil) -amino] -p?per?dm-1-carboxílico (475 mg) . La remoción del grupo BOC con HCl produjo el compuesto deseado, el cual se aisló como la sal de clorhidrato. XH RMN (400MHz, CDC13) : -0.01-0.01 (2H, m) , 0.40-0.48 (2H, m) , 1.45-1.60 (3H, m) , 1.62-1.70 (2H, m) , 1.97-2.04 (2H, m) , 2.33 (2H, d) , 2.52-2.61 (ÍH, m) , 2.67 (2H, t), 2.92-3.00 (2H, m) , 3.25 (3H, s), 3.34 (2H, t), 3.71 (2H, s), 3.82 (4H, t), 4.00 (4H, t), 7.22 (ÍH, s), 7.49 (ÍH, t), 7.48 (1H, d) , 8.28 (ÍH, d) , 8.90 (ÍH, s), 10.00 (ÍH, br); MS (ESI+) 562 (MH+) . 6- [4- ( 1-Et?l-l-metox?met?I-prop?l) -p?perazm-1-ílmetil] -2- ( lH-?ndazol-4-?l ) -4-morfolm-4-?l-t?eno [3,2-d]p?r?m?dma (109) Se preparó a través de 2-Cloro-6- [4- ( 1-et?l-l-metoximetil-propil) -p?perazm-1-?lmet?l ] -4-morfol?n-4-?l-tieno [3, 2-d] pipmidma, preparada de 1- (1-et?l-l-metoximet?l-propil) -piperazma. A una solución de 1- (4-benz?l-p?perazm-l-?l ) -2- metoxi-etanona (2.60 g) en 30 ml de THF seco a 10°C se agregó isopropóxido de titanio (3.22 ml ) , seguido por bromuro de etil magnesio (l.OM de solución en THF, 22.05 ml ) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 días. Después de enfriar la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con cloroformo, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografia de vaporización instantánea para producir l-bencil-4- (1-metoximetil-ciclopropil) -piperazina (452 mg) y l-bencil-4- (1-etil-l-metoximetil-propil ) -piperazina (248 mg) . Las condiciones de la hidrogenación de transferencia utilizando formiato de amonio y 10% de Pd/C en MeOH dieron el compuesto deseado. M RMN (400MHz, CDC13) 0.85 (6H, t), 1.58-1.33 (4H, m) , 2.55-2.50 (4H, m) , 2.75-2.70 (4H, m) , 3.30 (5H, s), 3.85 (2H, s), 3.95-3.91 (4H,m), 4.12-4.09 (4H, m) , 7.39 (ÍH, s), 7.51-7.49 (ÍH, m) , 7.60 (ÍH, d) , 8.30 (ÍH, d) , 9.02 (ÍH, s), 10.2 (ÍH, br s); MS (ESI+) 550 (MH+) . 2- (lH-Indazol-4-il) -6- [4- ( 1-metoximetil-ciclopropil) -piperazin-1-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d]pirimidina (110). Se preparó a través de 2-Cloro-6- [4- (1-metoximetil-ciclopropil) -piperazin-1-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [ 3, 2-d] pirimidina, preparada de 1- ( 1-metoximetil-ciclopropil ) -piperazina . La amina se preparó como se delimita para el compuesto 109. XH RMN (400MHz, CDC13) 0.65-0.52 (4H,m), 2.55-2.50 (4H, m) , 2.85-2.80 (4H, m) , 3.32 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.85 (2H, s), 3.95-3.91 (4H, m) , 4.12-4.09 (4H, m) , 7.39 (ÍH, s), 7.51-7.49 (ÍH, m) , 7.60 (ÍH, d) , 8.30 (ÍH, d) , 9.02 (ÍH, s), 10.2 (ÍH, br s); MS (ESI4) 520 (MH ) . 111 (1- [2- (lH-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il}- (2-metoxietil) - (2, 2, 2-trifluoro-etil) -amina . A través de [1- (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -piperidin-4-il] - (2-metoxi-etil ) - (2, 2, 2-trifluoro-etil) -amina, preparada de (2-metoxi-etil) -piperidin-4-il- (2,2,2-trifluoro-etil) -amina . Preparación de la amina: se agitaron l-BOC-4-piperidinona (2.00 g) y 2-metoxietilamina (872 µl) juntos en 20 ml de MeOH a temperatura ambiente durante la noche. Después se agregó borohidruro de sodio (760 mg) en porciones y la mezcla de reacción se dejó agitar adicionalmente a temperatura ambiente. Después de 16 h, el solvente se removió al vacío, el residuo se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacio. El residuo se purificó utilizando cromatografía de vaporización instantánea para producir el éster ter-butílico de ácido 4- (2-metoxi-etilamino) -piperidin-1-carboxílico como un aceite incoloro (1.69 g) .

A una solución del éster ter-butílico de ácido 4-(2-metoxi-etilamino) -piperidin-1-carboxilico (500 mg) en 5 ml de DCM trietilamina (540 µl) se agregó anhídrido trifluoroacético (548 µ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacio. El residuo se purificó utilizando cromatografía de vaporización instantánea para producir el éster ter-butílico de ácido 4- [ (2-metoxi-etil) - (2 , 2, 2-trifluoro-acetil ) -amino] -piperidin-1-carboxílico como un aceite (685 mg). A una solución del éster ter-butilico de ácido 4-[ (2-metoxi-etil) - (2, 2, 2-trifiuoro-acetil ) -amino] -piperidin-1-carboxílico (685 mg) en 7 ml de THF seco se agregó el complejo del sulfuro de boran-metilo (405 µl) a 0°C bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 3 h, y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se extinguió con MeOH, se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía de vaporización instantánea para producir éster ter-butílico de ácido 4- [ (2-metoxi-etil) - (2 , 2, 2-trifluoroetil) -amino] -piperidin-1-carboxilico como un aceite (635 mg) . El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH creó la amina deseada, aislada como la sal de clorhidrato. ]H RMN (400MHz, CDC13) 1.55-1.64 (2H, m) , 1.76-1.82 (2H, m) , 2.12-2.18 (2H, m) , 2.58-2.62 (ÍH, m) , 2.86 (2H, t, J=6.3Hz), 3.03-3.08 (2H, m) , 3.20 (2H, q, J=9.4Hz), 3.33 (3H, s), 3.45 (2H, t, J=6.4Hz), 3.84 (2H, s), 4.00 (4H, t, J=5.1Hz), 7.22 (ÍH, s), 7.49 (ÍH, t, J=7.2Hz), 7.48 (ÍH, d, J=8.3Hz), 8.28 (ÍH, d, J=7.1Hz), 8.90 (1H, s), 10.00 (ÍH, br) ; MS (ESI4) 590 (MM ) . 121 2- (lH-Indazol-4-il) -6- [4- (2-metoxi-etil ) -piperazin-1-ilmetil ] -4 -morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina . A través de 2-Cloro-6- [4- (2-metoxi-etil) -piperazin-1-ilmetil ] -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina, preparada de 1- (2-metoxi-etil) -piperazina . M RMN (400MHz, CDC13) 2.55-2.70 (m, lOH, 5 x CH2) , 3.35 (s, 2H, CH2) , 3.50-3.53 (m, 2H, CH2) , 3.85 (s, 2H, CH2) , 3.90-3.93 (m, 4H, 2 x CH2) , 4.07-4.11 m, 4H, 2 x CH2), 7.37 (s, H, ArH), 7.49 (t, H, ArH, J=7.76Hz), 7.57 (d, H, ArH, J=8.3Hz), 8.27 (d, H, ArH, J=6.71Hz), 9.0 (s, H, ArH), 10.15 (br s, H, NH) . MS (ESI4) 494.18 (MH4) . 122 2-{4- [2-(lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil ] -piperazin-1-il}-isobutiramida . A través de 2- [4- (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmet11 ) -piperazin-1-il] -isobutiramida, preparada de 2-piperazin-l-il-isobutiramida . Preparación de la amina: una mezcla de 1-BOC-piperazina (1.063 g) , DCM/MeOH (20 ml) y 2.0M HCl en éter (3.14 ml ) se agitó a 0°C. Después de 1 h el solvente se removió al vacio para producir a sólido blanco. Este se disolvió en agua y se agregó cianuro de sodio (280 mg) . A esto se agregó a solución de acetona (420 µl) en 2 ml de agua. Después de agitar durante 48 hrs la mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) y el solvente se removió al vacío para producir el éster ter-butílico de ácido 4- (ciano-dimetil-metil ) -piperazin-1-carboxilico (1.11 g) . A una solución enfriada (hielo/baño de agua) de éster ter-butílico de ácido 4- (ciano-dimetil-metil ) -piperazin-1-carboxílico (102.9 mg) en DMSO seco, se agregó K2C?3 (9.8 mg) seguido por solución de peróxido ácido al 28% (200 µL) por goteo. El producto resultante se calentó a 40°C durante la noche. Se agregó agua y el sólido blanco recolectado, se lavó con agua y se secó al aire para dar éster ter-butílico de ácido 4- (1-carbaoil-l-metil-etil) -piperazin-1-carboxílico (59.6 mg) . (Ver Tetrahedron 2002, 58, 3217) . El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo la amina deseada, la cual se aisló como la sal de clorhidrato. XH RMN (400MHz, CDC13) 1.24 (s, 6H, 2 x CH2), 2.55-2.65 (m, 8H, 4 x CH ) , 3.85 (s, 2H, CH2), 3.90-3.92 (m, 4H, 2 x CH2) , 4.07-4.09 (m, 4H, 2 x CH2) , 5.35 (m, H, NH) , 7.09 (m, H, NH), 7.37 (s, H, ArH), 7.48 (t. H, ArH, J=7.72Hz), 7.57 (d, H, ArH, J=8.22Hz), 8.26 (d, H, ArH, 7=7.14Hz), 9.0 (s, H, ArH, 10.4 (br s, H, NH). MS (ESI4) 521.27 (MH4) . 123 {l-[2- (lH-Indazol-4-il) -4 -morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidin-6-ilmetil]-piperidin-4-il) -metanol . A través de [ 1- (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil) -piperidin-4-il] -metanol, preparada de piperidin-4-il-metanol . Preparación de la amina: A una solución del éter etílico de ácido piperidin-4-carboxílico (5.0 g) agitado en 80 ml de MeCN seco se agregaron 5.3 ml de trietilamina, seguido por bicarbonato de di-terciario-butilo (7.64 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, después se diluyó con agua (150 ml) se extrajo en acetato de etilo, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía de vaporización instantánea para dar el éster l-BOC-piperidin-4-etilíco (6.8 g) como un aceite incoloro. A una suspensión de polvo de hidruro de litio-aluminio (300 mg) agitada en 10 ml de THF seco bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó el éster l-BOC-piperidin-4-etilo disuelto en 5 ml de THF seco. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 h la mezcla de reacción se extinguió con solución de cloruro de amonio saturada (10 ml ) , se filtró a través de una cama de celite y el solvente se removió al vacío para producir el éster ter-butílico de ácido 4- hidroximetil-piperidin-1-carboxílico (0.793 g) como un sólido amarillo pálido. El tratamiento con TFA produjo la amina deseada, la cual se aisló como la sal de TFA. XH RMN (400MHz, d6-DMSO) 1.18 (m, 2H) , 1.37 (m, ÍH) , 1.64 (m, 2H), 2.04 (t, 2H) , 2.92 (m, 2H) , 3.27 (m, 2H) , 3.82 (m, 4H & CH2) , 3.99 (m, 4H) , 4.39 (t, ÍH) , 7.45 (t, 2H) , 7.65 (d, ÍH, J=8.2 Hz), 8.21 (d, ÍH, J=7.3 Hz), 8.87 (s, ÍH) , 13.16 (br s, ÍH) ; MS (ES+) 465.17 (MH4) . 124 2- (lH-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-6- (4-piridin-4 -ilmetil-piperazin-1-ilmetil) tieno [3, 2-d] pirimidin . A través de 2-Cloro-4-morfolin-4-il-6- (4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-ilmetil) -tieno [3, 2-d] pirimidina, preparada de l-piridin-4-ilmetil-piperazina . Preparación de la amina: una mezcla de 1-BOC-piperazina (2 g) , carboxaldehído de 4-piridina (1.26 g) , triacetoxiborohidruro de sodio (2.96 g) y ácido acético (0.6 ml) se agitó en 15 ml de 1, 2-dicloroetano seco a temperatura ambiente. Después de 4 h la reacción se extinguió con solución de NaHC03 saturada y se extrajo con DCM, se secó (Na2S0 ) , se filtró y se concentró al vacio para dar el éster ter-butílico de ácido 4-piridin-4-ilmetil-piperazin-l-carboxílico (3 g) . El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo la amina deseada, la cual se aisló como la sal de clorhidrato. XH RMN (400MHz, CDC13) 2.40-2.60 (m, 8H, 4 x CH2) , 3.45 (s, 2H, CH2), 3.78 (s, 2H, CH2) , 3.82-3.84 (m, 4H, 2 x CH2), 3.99-4.01 (m, 4H, 2 x CH2), 7.18-7.19 (m, 2H, 2 x ArH), 7.30 (s, H, ArH), 7.39 (t, H, ArH, J=7.7Hz), 7.47 (d, H, ArH, J=8.55Hz), 8.18 (d, H, ArH, J=7.17Hz), 8.46 (d, H, ArH, J=5.34Hz), 8.93 (s, H, ArH), 10.25 (br s, H, NH) ; MS (ESI4) 527.29 (MH4) . 125 2- (lH-indazol-4-il) -6- [4- ( 6-metil-piridin-2-ilmetil] piperazin-1-ilmetil ] -4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina . A través de 2-cloro-6- [4- ( 6-metil-piridin-2-ilmetil) -piperazin-1-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina, preparada de 1- ( 6-metil-piridin-2-ilmetil) -piperazina. La amina, 1- ( 6-metil-piridin-2-ilmetil ) -piperazina, se preparó utilizando 6-metil-2-piridincarboxaldehído, de forma análoga a 124. Jl RMN (400MHz, CDC13) 2.54 (s, 3H, CH3), 2.60-2.70 (m, 8H, 4 x CH?) , 3.67 (s, 2H, CH2) , 3.86 (s, 2H, CH2) , 3.90-3.93 (m, 4H, 2 x CH2) , 4.07-4.10 (m, 4H, 2 x CH2), 7.00 (d, H, ArH, J=7.6Hz), 122-1.25 (m, H, ArH parte bajo CDC13), 7.36 (s, H, ArH), 7.47-7.57 (m, 3H, 3 x ArH), 8.27 (d, H, ArH, J=7.2Hz), 9.00 (s, H, ArH), 10.2 (br s, H, NH); MS (ESI4) 541.24 (MH*) . 126 2- (lH-Indazol-4-il) -6- [4- (4-metil-tiazol-2-ilmetil ) -piperazin-1-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina . A través de 2-cloro-6- [4- (4-metil-tiazol-2-ilmetil) -pipera zin-1-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina, preparada de 1- (4-metil-tiazol-2-ilmetil) -piperazina. La amina, 1- ( -metil-tiazol-2-ilmetil) -piperazina, se preparó utilizando 4-metiltiazol-2-carboxaldehído, análogo a 125. !H RMN (400MHz, CDC13) 2.43 (s, 3H), (br s, 8H) , 3.85 (m, 4H), 3.92 (m, 4H) , 4.09 (m, 4H) , 6.83 (s, ÍH) , 7.38 (s, ÍH), 7.51 (m, ÍH) , 7.60 (d, J=8.3Hz, ÍH) , 8.28 (d, J=6.8Hz, ÍH), 9.02 (s, ÍH) ; MS (ESI4) 547 (MH4) . 127 {1- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il}-piridin-2-il-amina . A través de [1- (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil) -piperidin-4-il] -piridin-2-il-amina, preparada de piperidin-4-il-piridin-2-il-amina . Preparación de la amina: Una mezcla de l-BOC-4-piperidona (496 mg) , 2-aminopiridina (234 mg) , triacetoxiborohidruro de sodio (580 mg) y ácido acético (0.14 ml) se agitó en 10 ml de 1 , 2-dicloroetano seco a temperatura ambiente. Después de 24 h la reacción se extinguió con solución NaHC0 saturada y se extrajo con DCM, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacío para dar el éster ter-butílico de ácido 4- (piridin-2-ilamino) -piperidin-1-carboxílico (135 mg) después de la cromatografía de vaporización instantánea. El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo la amina deseada, la cual se aisló como la sal de clorhidrato. M RMN (400MHz, CDC13) 1.65-1.55 (2H, m) , 2.10-2.08 (2H, m) , 2.40-2.30 (2H, m) , 3.01 (2H, d) , 3.73-3.67 (ÍH, m) , 3.85 (2H, s), 3.95-3.91 (4H, m) , 4.12-4.09 (4H, m) , 4.40 (ÍH, br d) , 6.39 (ÍH, d) , 6.56-6.521 (ÍH, m) , 7.48-7.40 (2H, m) , 7.51-7.49 (ÍH, m) , 7.60 (ÍH, d) , 8.09 (ÍH, d) , 8.30 (ÍH, d) , 9.02 (ÍH, s), 10.2 (ÍH, br s); MS (ESI4) 527 (MH ) . 128 N-{l-[2-(lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4 -il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il}-2-metoxi-N-metil-acetamida. A través de N- [ 1- (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil) -piperidin-4-il] -2-metoxi-N-metil-acetamida, preparada de 2-metoxi-N-metil-N-piperidin-4-il-acetamida . Preparación de la amina: A una solución de l-BOC-4-piperidona (1.0 g) en 10 ml de MeOH se agregó a solución de metilamina recientemente preparada en 1.0 ml de MeOH. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y después se agregó cianoborohidruro de sodio (0.315 g) . Después de agitar durante 24 h la mezcla de reacción se después diluyó con DCM, se lavó con solución de bicarbonato de sodio, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para producir el éster ter-butílico de ácido 4-metilamino-piperidin-1-carboxílico (0.85 g) . A una solución de éster ter-butílico de ácido 4-metilamino-piperidin-1-carboxílico (0.42 g) en 10 ml de DCM se agregó trietilamina (0.30 ml ) seguida por cloruro de metoxiacetilo (0.20 ml). Después de agitar durante 3 h la mezcla de reacción después se diluyó con DCM, se lavó con solución de bicarbonato de sodio, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para producir el éster ter-butilico de ácido 4- [ (2-metoxi-acetil) -metil-amino] -piperidin-1-carboxílico (0.293 g) . El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo la amina deseada, el cual se aisló como la sal de clorhidrato. lH RMN (400MHz, CDC13) 1.66 (2H, m) , 1.80 + 1.97 (2H, m, 2 rotámeros), 2.36 (2H, m) , 2.90 (3H, s), 3.08 (2H, m) , 3.43 (3H, s), 3.65 + 4.50 (ÍH, m, 2 rotámeros), 3.86 (2H, s), 3.94 (4H, m) , 4.10 (4H, m) , 7.40 (ÍH, s) , 7.51 (ÍH, t, J=7.7Hz), 7.54 (ÍH, d, J=8.2Hz), 8.28 (ÍH, d, J=7.2Hz), 9.02 (ÍH, s), 10.18 (1H, br s); MS (ESI4) 536 (MH ) . 129 N-{l-[2-(lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil ] -piperidin-4 -il}-N-metil-metansulfonamida . A través de N- [1- (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -piperidin-4-il] -N-meti1-metansulfonamida, preparada de N-metil-N-piperidin-4-il-metansulfonamida . La amina, N-metil-N-piperidin-4-il-metansulfonamida, se preparó a través del tratamiento con éster ter-butilico de ácido 4-metilamino-piperidin-l-carboxílico con cloruro de metansulfonilo, análogo a 128. lH RMN (400MHz, CDC13) 1.72 (2H, m) , 1.90 (2H, m) , 2.23 (2H, t, J=I 1.0Hz), 2.85 (6H, s), 3.08 (2H, br d, J=I 1.4Hz), 3.80 (ÍH, m) , 3.86 (2H, s), 3.94 (4H, m) , 4.10 (4H, m) , 7.39 (ÍH, s), 7.52 (ÍH, t, J=7.7Hz), 7.60 (ÍH, d, J=8.0Hz), 8.29 (ÍH, d, J=7.1Hz), 9.03 (ÍH, s), 10.15 (ÍH, br s) ; MS (ESI"1) 542 (MH*) . 130 {l-[2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin- 6-ilmetil] -piperidin-4-il}- ( 3-metoxipropi1) metil-amina . A través de [ 1- (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil) -piperidin-4-il] - (3-metoxi-propil) -metil-amina, preparada de ( 3-metoxi-propil) -metil-piperidin-4-il-amina. La amina, ( 3-metoxi-propil ) -metil-piperidin-4-il-amina, se preparó de éster ter-butílico de ácido 4-metilamino-piperidin-1-carboxílico y éster 3-metoxi-propilo de ácido toluen-4-sulfónico (producido de 3-metoxi-l-propanol utilizando condiciones estándar) en una forma similar a 128. M RMN (400MHz, CDC13) 1.55-1.85 (6H, 3 x CH2) , 2.1 l(m, 2H, CH2), 2.31 (s, 3H, CH3) , 2.44 (m, H, CH) , 2.57 (m, 2H, CH2), 3.05 (m, 2H, CH2), 3.33 (s, 3H, CH3) , 3.42 (m, 2H, CH2), 3.83 (s, 2H, CH2), 3.91-3.93 (m, 4H, 2 x CH2), 4.08-4.10 (m, 4H, 2 x CH2) , 7.35 (s, H, ArH), 7.50 (t, H, ArH, J=7.77Hz), 7.58 (d, H, ArH, J=8.27Hz), 8.26 (d, H, ArH, J=6.77Hz), 9.00 (s, H, ArH), 10.23 (s br, H, NH) ; MS (ES+ ) 536.46 (MH4) . 131 6- ( (3S, 5R) 3, 5-Dimetil-4-piridin-2-ilmetil-piperazin-l-ilmetil) -2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina . A través de 2-Cloro-6- ( (3S, 5R) -3, 5-dimetil-4-piridin-2-ilmetil-piperazin-l-ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina, preparada de (2S, 6R) -2, 6-dimetil-l-piridin-2-ilmetil-piperazina . Preparación de la amina: el éster ter-butílico de ácido ( 3R, 5S) -3, 5-dimetil-piperazin-l-carboxílico (845 mg), bromhidrato de 2- (bromometil) -piridina (1 g) y carbonato de potasio (1.15 g) se calentaron a reflujo en MeCN (10 ml) . Después de calentar durante 24 h la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con solución de bicarbonato de sodio, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para producir el éster ter-butílico de ácido (3S, 5R) -3, 5-dimetil-4-piridin-2-ilmetil-piperazin-l-carboxílico (867 mg) . El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo la amina deseada, la cual se aisló como la sal de clorhidrato. ?H RMN (400MHz, CDC13) 1.00 (d, J=6.0Hz, 6H), 1.54 (s, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.84 (m, 4H), 3.81 (s, 2H) , 3.92 (m, 4H), 4.10 (m, 4H) , 7.11 (m, ÍH) , 7.38 (s, ÍH) , 7.51 (m, ÍH) , 7.61 (m, 3H), 8.29 (d, J=7.4Hz, ÍH) , 8.51 (d, J=4.5Hz, ÍH) , 9.03 (s, ÍH); MS (ESI4) 555 (MH4) . 132 2- (lH-mdazol-4-il) -6- (4-metoximetil-piperidin-1-ilmetil) -4 -morfolin-4-il-tieno [3, 2-dlpirimidina A través de 2-Cloro-6- ( 4-metoximetil-piperidin-l-ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina, preparada de 4-metoximetil-piperidina. Preparación de la amina: A una solución de éster ter-butílico de ácido 4-hidroximetil-piperidin-l-carboxílico (212 mg) agitado en 10 ml de THF seco bajo la atmósfera de nitrógeno se agregó hidruro de sodio (60% en aceite de parafina; 45 mg) seguido después de 20 min por yoduro de metilo y la mezcla de reacción se calentó a 70°C. Después de 4 h la mezcla se enfrió y extinguió con 10 ml de agua y se extrajo en acetato de etilo, y se secó (MgS04) . El residuo se purificó utilizando cromatografía de vaporización instantánea para producir éster ter-butílico de ácido 4- metoxi-piperidin-1-carboxílico (158 mg) como un aceite incoloro. El tratamiento con TFA produjo la amina deseada la cual se aisló como la sal de TFA. M RMN (400MHz, CDC13) 1.23 (m, 2H) , 1.54 (m, ÍH) , 1.63 (m, 2H) , 2.05 (m, 2H) , 2.91 (m, 2H) , 3.18 (d, 2H, J=6.2 Hz), 3.22 (s, 3H) , 3.82 (m, 4H, + CH2) , 3.99 (m, 4H) , 7.45 (t, 2H, J=7.0 Hz), 7.65 (d, ÍH, J=8.2 Hz), 8.21 (d, ÍH, J=7.1 Hz), 8.87 (s, ÍH) , 13.16 (br s, ÍH) ; MS (ES+) 479.2 (MH4) . 133 {l-[2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il}- (2-metoxietil) -tiazol-2-ilmetil-amina . A través de [1- (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [ 3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -piperidin-4-il] - (2-metoxi-etil ) -tiazol-2-ilmetil-amina, preparada de (2-metoxi-etil) -piperidin-4-il-tiazol-2-ilmetil-amina . Preparación de la amina: el éster ter-butílico de ácido 4- (2-Metoxi-etilamino) -piperidin-1-carboxílico (465 mg) y 2-tiazolcarboxaldehído (190 ul) se agitaron en 5 ml de 1,2-dicloroetano seco durante 1 h. Después se agregó 1 equivalente de ácido acético y triacetoxiborohidruro de sodio (458 mg) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía de vaporización instantánea para producir el éster ter-butílico de ácido 4- [ (2-metoxi-etil) -tiazol-2-ilmetil-amino] -piperidin-1-carboxílico (574 mg) . El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH y lavado básico con carbonato ácido de sodio produjo la amina deseada. XH RMN (400MHz, CDC13) 1.62-1.73 (2H, m) , 1.81-1.88 (2H, m) , 2.06-2.14 (2H, m) , 2.60-2.68 (ÍH, m) , 2.88 (2H, t, J=6.4Hz), 3.02-3.08 (2H, m) , 3.30 (3H, s), 3.49 (2H, t, J=6.4Hz), 3.82 (2H, s), 3.92-3.96 (4H, m) , 4.10 (2H, s), 4.10-4.14 (4H, m) , 7.22 (ÍH, d, J=3.2), 7.35 (ÍH, s), 7.51 (ÍH, t, J=8.0Hz), 7.59 (ÍH, d, j=8.3), 7.72 (ÍH, d, j=3.2), 8.29 (ÍH, d, J=6.6Hz), 9.03 (ÍH, s), 10.10 (ÍH, br) ; MS (ESI4) 605 (MH4) . 134 1- [2-(lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil] -4-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-ol . A través de 1- (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil) -4-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-ol, preparada de 4-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-ol . Preparación de la amina: A una solución de 2-picolina (333 mg) en 5 ml de THF se a -78°C se agregó nBuLi (2.5M de solución en hexanos, 1.50 ml ) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 30 min y después enfrió a -78°C. Después se agregaron 713 mg de l-BOC-4-piperidona, y la mezcla de reacción se elevó a 0°C durante 20 min. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y después se extinguió con agua. Los orgánicos se extrajeron con acetato de etilo, se secaron (MgS04) , se filtraron y concentraron al vacio para dar producto crudo. El residuo se purificó utilizando cromatografía de vaporización instantánea para producir el éster ter-butílico de ácido 4-h?drox?-4-p?r?din-2-?lmet?l-p?per?dm-l-carboxíl?co (290 mg) . El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo la amina deseada, la cual se aisló como la sal de clorhidrato. 1ti RMN (400MHz, CDC13) 1.55-1.75 (4H, m) , 2.55-2.61 (2H, m) , 2.68-2.72 (2H, m) , 2.91 (2H, s), 3.88 (2H, s), 3.91- 3.94 (4H, m) , 4.05-4.10 (4H, m) , 5.80 (1H, s), 7.05-7.11 (2H, m) , 7.37 (ÍH, s), 7.46-7.51 (1H, s), 7.55-7.62 (2H, m) , 8.29 (ÍH, d) , 8.50 (ÍH, d) , 9.03 (ÍH, s), 10.10 (ÍH, br s); MS (ESI*) 542 (MH4) . 135 {1- [2- (lH-Indazol-4-?l) -4-morfolm-4-?l-t?eno[3,2-d] p?r?m?dm-6-?lmet?l] -pipendin-4-?l}-?soprop?l- (2-metox?-et?l) -amina . A través de [1- (2-cloro-4-morfolm-4-?l-t?eno [3, 2-d] pirímidm-6-?lmetíl) -p?per?dm-4-?l] -isopropil- (2-metox?-etil) -amina, preparada de isopropil- (2-metox?-etil) -piperídm- -íl-amina . Preparación de la amina: Una mezcla de éster terbutílico de ácido 4- (2-metox?-et?lammo) -p?per?din-1-carboxílico (ver Preparación de 121) (300 mg) y 2-bromopropano (1.20 ml ) en 3 ml de MeCN con carbonato de potasio (192 mg) se calentó a 60°C en un tubo sellado durante 7 días. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con DCM, se lavo con salmuera, se seco (MgS04) y el solvente se removió al vacio. El residuo se purificó utilizando cromatografia de vaporización instantánea para producir el éster ter-butrlrco de acido 4- [isopropil- (2-metox?-et?l) -ammo] -p?pepdm-1-carboxíl?co como un aceite (131 mg) . El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH y un lavado básico con bicarbonato de sodio acuoso produjo la amina deseada. XH RMN (400MHz, CDC13) 1.03 (6H, d, J=6.6Hz), 1.62-1.72 (4H, m) , 2.08-2.14 (2H, m) , 2.52-2.60 (ÍH, m) , 2.69 (2H, t, J=7.4Hz), 3.03-3.12 (4H, m) , 3.33 (2H, t, J=7.3Hz), 3.35 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.92 (4H, t, J=4.5Hz), 4.05 (4H, t, J=4.5Hz), 7.35 (ÍH, s), 7.51 (ÍH, t, J=8.0Hz), 7.59 (ÍH, d, J=8.3Hz), 8.29 (ÍH, d, J=6.6Hz), 9.03 (ÍH, s), 10.10 (ÍH, br) ; MS (ESI4) 550 (MH4) . 136 2- (lH-Indazol-4-?l) -4-morfol?n-4-?l-6- [4- (p?r?d?n-2-?lox? ) -p?perrdm-1-?lmet?l ] -t?eno [ 3 , 2-d] pirimidma . A través de 2-cloro-4-morfol?n-4 -?l-6- [ 4 - (piridin-2-?lox? ) -piper ídin- l-i lmet íl ] -tieno [ 3 , 2-d] pirimidma , preparada de 2- (p?per?dm-4 -?lox? ) -pipdma . Preparación de la amma : Una mezcla de 1-benc?l-p?pepd?n-4-ol ( 1 g) , 2-clorop?r?dma ( 0. 5 ml ) , 18-corona-6 (72 mg) y KOH (290 mg) se llevó a reflujo en tolueno seco. Después de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con DCM, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacio después se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el éster ter-butílico de ácido 4- (piridin-2-iloxi ) -piperidin-1-carboxílico (789 mg) . El tratamiento de este compuesto con hidrógeno, 10% de paladio sobre carbono y formiato de amonio en MeOH produjo la amina deseada. M RMN (400MHz, CDC13): 1.88-1.90 (m, 2H, 2 x CH) , 2.04-2.08 (m, 2H, 2 x CH) , 3.48-2.52 (m, 2H, 2 x CH) , 2.85-2.90 (m, 2H, 2 x CH) , 3.88 (s, 2H, CH2) , 3.91-3.93 (m, 4H, 2 x CH2), 4.08-4.11 (m, 4H, 2 x CH2) , 5.10-5.18 (m, H, CH) , 6.71 (d, H, ArH, J=8.34Hz), 6.82 (t, H, ArH, J=6.1 1Hz), 7.37 (s, H, ArH), 7.47-7.58 (m, 3H, 3 x ArH), 8.12 (d, H, ArH, J=5.01Hz), 8.27 (d, H, ArH, J=6.8Hz), 9.01 (s, H, ArH), 10.09 (br s, H, NH) ; MS (ESI4) 528.31 (MH4) . 137 N-{1- [2- (lH-Indazol-4-il) 4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmeti] -piperidin-4-il}-N- (2-metoxi-etil) -metansulfonamida . A través de N- [1- (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmet11 ) -piperidin-4-il] -N- (2-metoxi-etil ) -metansulfonamida, preparada de N- (2-metoxi-etil) -N-piperidin-4-il-metansulfonamida . Preparación de la amina: A una solución de éster ter-butilico de ácido 4- (2-metoxietilamina) -piperidin-1-carboxilico (ver Preparación de 121) (0.50 g) en 10 ml de DCM se agregaron 0.30 ml de trietilamina seguido por cloruro de metansulfonilo (0.16 ml) . Después de agitar durante 4 h La mezcla de reacción se después se diluyó con DCM, se lavó con solución de bicarbonato de sodio, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografia de vaporización instantánea para producir éster ter-butílico de ácido 4- [metansulfonil- (2-metoxi-etil) -amino] -piperidin-1-carboxílico (0.474 g) . El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo la amina deseada, la cual se aisló como la sal de clorhidrato. 1tt RMN (400MHz, CDC13) 1.78 (2H, m) , 1.92 (2H, m) , 2.21 (2H, t, J=10.9Hz), 2.90 (3H, s), 3.07 (2H, br d, J=I 1.6Hz), 3.38 (5H, m) , 3.54 (2H, t, J=6.3Hz), 3.68 (1H, m) , 8.83 (2H, s), 3.94 (4H, m) , 4.10 (4H, m) , 7.38 (ÍH, s), 7.50 (ÍH, t, J=7.7Hz), 7.60 (ÍH, d, J=8.2Hz), 8.29 (ÍH, d, J=7.1Hz), 9.02 (1H, s), 10.10(1H, br s); MS (ESI4) 586 (MH4) . 138 2-{l- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il}-propan-2-ol A través de 2- [1- (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -piperidin-4-il] -propan-2-ol, preparada de 2-piperidin-4-il-propan-2-ol . Preparación de la amina: A una solución del éster etílico de ácido piperidin-4-carboxílico (3.0 g) agitado en 30 ml de MeCN seco se agregó carbonato de potasio (2.90 g) seguido por bromuro de bencilo (2.5 ml ) . La mezcla se calentó a 78°C. Después de 3 h la mezcla se enfrió, se vació en 100 ml de agua y se extrajo en acetato de etilo, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografia de vaporización instantánea para dar éster etílico de ácido l-bencil-piperidin-4-carboxílico (2.17 g) como un aceite amarillo pálido. A una solución del éster etílico de ácido l-bencil-piperidin-4-carboxílico (1.0 g) agitado en 15 ml de THF seco bajo la atmósfera de nitrógeno a 0°C, se agregó bromuro de metil magnesio ( 3.0M de solución en éter dietilico; 8.10 ml ) y se agitó durante 2 h at 0°C. La mezcla de reacción se extinguió con solución de cloruro de amonio saturado y se extrajo en acetato de etilo, se secó (MgS04) y los solventes se removieron al vacio para dar 2-(l-benzil-piperidin-4-il) -propan-2-ol (1.11 g) como un sólido blanco . A una suspensión de 10% paladio sobre carbono (40 mg) agitado en 10 ml de MeOH seco bajo la atmósfera de nitrógeno se agregó 2- ( l-bencil-pi?eridin-4-il) -propan-2-ol (0.25 g) y la mezcla calentó a 60°C. Después de 3 h la mezcla se enfrió, se filtró a través de una cama de celite y los solventes se removieron al vacío para producir la amina deseada (153 mg) como un aceite incoloro. Jl RMN (400 MHz, J6-DMSO) 1.03 (s, 6H), 1.09 (m, ÍH) , 1.23 (m, 2H), 1.66 (m, 2H) , 1.98 (m, 2H) , 2.97 (m, 2H) , 3.83 (m, CH2 x 2 + CH2) , 4.00 (m, 4H) , 7.46 (t, 2H, J=7.3Hz), 7.65 (d, ÍH, J=8.2 Hz), 8.21 (d, lh, J=7.1 Hz), 8.87 (s, ÍH) , 13.15 (br s, ÍH); MS (ESI4) 493.2 (MH4) . 139 2- (lH-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-[4- (1-oxi-piridin-3-ilmetil) -piperazin-1-ilmetil ]-tieno[3,2-d] pirimidina . A través de 2-cloro-4-morfolin-4-il-6- [4- (1-oxi-piridin-3-ilmetil) -piperazin-1-ilmetil] -tieno [3,2-d] pirimidina, preparada de 1- (l-oxi-piridin-3-ilmetil) -piperazina . Preparación de la amina: Una mezcla de 3-piridilcarbinol-N-óxido (2.09 g) y cloruro de tionilo (1.65 ml) en 20 ml de cloroformo seco se calentó a 60°C. Después de 3 h, se descompuso el cloruro de tionilo en exceso a través de la adición de 0.5 ml de etanol. La mezcla resultante se concentró al vacío. La trituración con éter/acetona dio 1-óxido de 3-clorometil-piridina (2.27 g) . Una mezcla de 3-clorometil-piridina 1-óxido (1.25 g) , l-BOC-piperazina (1.47 g) , K2C03 (1.23 g) se calentó a reflujo en 25 ml de MeCN seco. Después de 18 h, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua, se extrajo con DCM, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró al vacio y después se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (4% de MeOH/ DCM) para dar éster ter-butílico de ácido 4- (l-oxi-piridin-3- ilmetil) -piperazin-1-carboxílico (1.18 g) . El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo la amina deseada, la cual se aisló como la sal de clorhidrato. lH RMN (400MHz, CDC13) 2.54 (m, 4H, 2 x CH2) , 2.61 (m, 4H, 2 x CH2), 3.49 (s, 2H, CH2) , 3.85 (s, 2H, CH2) , 3.90-3.93 (m, 4H, 2 x CH2) , 4.07-4.10 (m, 4H, 2 x CH2), 7.18-7.22 (m, 2H, 2 x ArH), 7.37 (s, H, ArH), 7.49 (t, H, ArH, J=7.75Hz), 8.11 (d, H, ArH, J=5.2Hz), 8.27 (m, 2H, 2 x ArH), 9.30 (s, H, ArH), 10.27 (br s, H, NH) ; MS (ESI4) 543.3 (MH4) . 140 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- (4-morfolin-4-ilmetil-piperidin-l-ilmetil) -tieno [3,2-d] pirimidina . A través de 2-cloro-4-morfolin-4-il-6- ( 4-morfolin-4-ilmeti1-piperidin-1-ilmetil) -tieno [3, 2-d] pirimidina, preparada de 4-piperidin-4-ilmetil-morfolina . Preparación de la amina: A una solución de éster 1-BOC-piperidin-4-etilo (2.0 g) , agitada en 10 ml de DCM seco, a -78°C bajo la atmósfera de nitrógeno se agregó solución de hidruro de diisobutilaluminio (l.OM en hexano; 8.0 ml ) , la mezcla se agitó a -78°C durante 2 h, después calentó a temperatura ambiente y extinguió con 1 ml de MeOH. La mezcla se extrajo en DCM y se secó (MgS04), y los solventes se removieron al vacio para dar un residuo que se purificó utilizando cromatografia de vaporización instantánea para dar l-BOC-4-formil-piperidina (457 mg) .

A una solución de l-BOC-4-formil-piperidina (210 mg) en 10 ml de 1 , 2-dicloroetano seco, se agregó morfolina (86 mg) y ácido acético glacial (60 µl) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. A la mezcla se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (272 mg) y la mezcla agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se extrajo en 25 ml de DCM, se lavó con 50% de solución de bicarbonato de sodio (10 ml), salmuera (10 ml), y se secó (MgS0 ). Los solventes se removieron al vacio para dar un residuo que se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar éster ter-butílico de ácido 4-morfolin-4-ilmetil-piperidin-l-carboxílico (120 mg) . El tratamiento con TFA produjo la amina deseada la cual se aisló como la sal de TFA. LH RMN (400 MHz, J6-DMSO) 1.13 (m, 2H) , 1.50 (m, 1H)5 1.67 (m, 2H) , 2.04 (m, 2H) , 2.10 (d, 2H, J=7.2 Hz) , 2.28 (br s, 4H) , 2.89 (m, 2H) , 3.53 (m, 4H) , 3.77 (m, 4H + CH2) , 3.99 (m, 4H) , 7.45 (t, 2H, J=9.8 Hz), 7.65 (d, ÍH, J=8.2 Hz) , 8.21 (d, 1H, J=6.8 Hz) , 8.87 (s, ÍH) , 13.15 (bs, ÍH) ; MS (ESI4) 534.3 (MH4) . 141 {l-[2-(lH-Indazol-4-il) -4-morf olin-4-il-tieno [3, 2-dlpirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-ilmetil}- (2-metoxi-etil) -metil-amina. A través de [1- (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -piperidin-4 -ilmetil] - (2-metoxi-etil) -metil-amina, preparada de (2-metoxi-etil ) -metil-piperidin-4- ilmetil-amina . La amina, (2-metoxi-etil) -metil-piperidin-4-ilmetilamina, se preparó en una forma análoga a aquella de 140 utilizando N- (2-metoxietil ) metilamina . M RMN (400 MHz, J6-DMSO) 1.09 (m, CH2), 1.44 (m, CH2) 1.67 (m, CH2) , 2.04 (t, CH2, J=I 1.5Hz), 2.15 (m, 3H + CH2), 2.43 (t, CH2, J=6.0Hz), 2.90 (m, CH2) , 3.21 (s, 3H) , 3.39 (m, CH2) , 3.83 (m, 4H + CH2), 3.99 (m, 4H), 7.46 (t, ÍH, J=6.2Hz), 7.66 (d, ÍH, J=8.3Hz), 8.21 (d, ÍH, J=7.4Hz), 8.87 (s, ÍH) , 13.25 (br s, ÍH) ; MS (ESI4) 536.4 (MH4) . 142 (1- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ] -piperidin-4 -ilmeti1}-dimetil-amina . A través de [1- (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil) -piperidin-4 -ilmetil ] -dimetil-amina, preparada de dimetil-piperidin-4-ilmetil-amina . La amina, dimetil-piperidin-4ilmetil-amina, se preparó en una forma análoga a aquella de 140 utilizando dimetilamina. M RMN (400 MHz, d6-DMSO) : 1.11 (m, CH2) , 1.42 (m, CH), 1.66 (m, CH2), 2.03 (m, CH2 x 2), 2.08 (s, 6H) , 2.89 (m, 2H) , 3.82 (m, 4h, + CH2), 3.99 (m, 4H) , 7.45 (t, 2H, J=7.3 Hz), 7.65 (d, ÍH, J=8.3 Hz), 8.21 (d, ÍH, J=7.3Hz), 8.87 (s, ÍH), 13.2 (br s, ÍH) ; MS (ESI4) 492.3 (MH"1) . 143 {1- [2- (lH-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetill-piperidin-3-il}- (2-metoxietil) -metil-amina. A través de [1- (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -piperidin-3-il] - (2-metoxi-etil ) -metilamina, preparada de (2-metoxi-etil) -metil-piperidin-3-il-amina . Preparación de la amina: Una mezcla de 1-B0C-3-piperidona (0.50 g) , N- (2-metoxietil) metilamina (0.29 g) , triacetoxiborohidruro de sodio (0.74 g) y ácido acético (0.14 ml) en 30 ml de 1, 2-dicloroetano se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se después diluyó con DCM, se lavó con solución de bicarbonato de sodio, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para producir el éster ter-butílico de ácido 3- [ (2-metoxi-etil ) -metil-amino] -piperidin-1-carboxílico (0.556 g) . El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo la amina deseada, la cual se aisló como la sal de clorhidrato. :H RMN (400MHz, CDC13): 1.27 (ÍH, m) , 1.60 (ÍH, m) , 1.77 (1H, m) , 1.98 (3H, m) , 2.35 (3H, s), 2.68 (3H, m) , 2.92 (ÍH, d, 7=10.5Hz), 3.10 (ÍH, m) , 3.34 (3H, s), 3.44 (2H, m) , 3.86 (2H, s), 3.92 (4H, m) , 4.08 (4H, m) , 7.37 (ÍH, s), 7.50 (ÍH, t, J=7.7Hz), 7.60 (ÍH, d, J=8.3Hz), 8.27 (ÍH, d, J=7.3Hz), 9.01 (ÍH, s), 10.20 (ÍH, br s); MS (ESI4) 522 (MH4) . 144 Metilamida de ácido 1- [2- ( lH-Indazol-4-il ) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-3-carboxílico . A través de la metilamida de ácido 1- (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil) -piperidin-3-carboxílico, preparada de metilamida de ácido piperidin-3-carboxílico . Preparación de la amina: A una solución de ácido 1- ( ter-butoxicarbonil) -3-piperidin-carboxílico (0.50 g) en 3 ml DMF se agregó 1 , 1' -carbonildiimidazol (0.70 g) . La mezcla de reacción se agitó durante 4 h y después se agregó trietilamina (0.60 ml ) seguida por clorhidrato de metilamina (0.29 g) . Después de agitar durante 24 h la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar éster ter-butílico de ácido 3-metilcarbamoil-piperidin-l-carboxílico (0.41 g) . El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo la amina deseada, la cual se aisló como la sal de clorhidrato. 1 RMN (400MHz, CDC13) 1.58-1.94 (4H, m) , 2.50 (2H, m) , 2.65 (2H, m) , 2.84 (3H, d) , 2.80 (ÍH, m) , 3.85 (2H, m) , 3.92 (4H, m) , 4.10 (4H, m) , 7.00 (ÍH, br s), 7.40 (ÍH, s), 7.50 (ÍH, t, J=7.7z), 7.60 (ÍH, d, J=8.2Hz), 8.29 (ÍH, d, J=7. 1Hz), 9.03 (ÍH, s), 10.10 (ÍH, br s); MS (ESI4) 492 (MH4) . 145 2- (lH-Indazol-4-il-6- (3-metoximetil-piperidin-1-ilmetil) -4 -morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina. A través de 2-Cloro-6- ( 3-metoximetil-piperidin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina, preparada de 3-metoximetil-piperidina . Preparación de la amina: A una solución de ácido 1-BOC-3-piperidin carboxilico (3.0 g) en 25 ml de DMF se agregó carbonato de potasio (3.62 g) seguido por yodometano (4.07 ml ) . Después de 2.5 h la reacción se diluyó con agua y se extrajo en éter dietilico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se separó y se secó (MgS0 ) . El solvente se evaporó para dar el éster 3-metilico del éster 1-terbutí lico de ácido piperidin-1 , 3-dicarboxilico (2.98 g) . A una suspensión de hidruro de litio-aluminio (1.41 g) en 15 ml de THF a 0°C se agregó el éster 3-metílico del éster 1-ter-butílico de ácido piperidin-1, 3-dicarboxílico como una solución en 10 ml de THF y la mezcla agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se enfrió a 0°C y extinguió a través de la adición decloruro de amonio acuoso y la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se separó y se secó (MgS04) . El solvente se evaporó para dar el éster ter- butílico de ácido 3-hidroximetil-piperidin-l-carboxílico (1.25 g) . A una solución de este alcohol (422 mg) en 8 ml de THF se agregó hidruro de sodio (94 mg; 60% de dispersión en aceite mineral) . Después de 15 min se agregaron 0.49 ml de yodometano y la reacción agitó durante 18 h. La mezcla después se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con agua, salmuera, se separó y se secó (MgS04) . El solvente se evaporó y el residuo se purificó a través de cromatografia de vaporización instantánea para dar éster ter-butílico de ácido 3-metoximetil-piperidin-l-carboxilico (414 mg) . A una solución del éster ter-butílico de ácido 3-metoximetil-piperidin-l-carboxílico (204 mg) en 3 ml de DCM se agregó cloruro ácido 2M en éter dietílico y la mezcla agitó durante 18 h. El solvente se evaporó para dar la amina deseada (168 mg) . XH RMN (400MHz, CDC13) 1.06 (s, ÍH) , 1.63-1.75 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 3H) , 2.12 (m, ÍH) , 2.88 (m, ÍH) , 2.99 (m, ÍH) , 3.25 (m, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 3.83 (s, 2H) , 3.92 (t, J=4.8Hz, 4H) , 4.09 (t, J=4.8Hz, 4H), 7.35 (s, ÍH), 7.50 (t, J=7.8Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.2Hz, ÍH) , 8.28 (d, J=7.4Hz, ÍH), 9.02 (s, ÍH), 10.10 (br s, ÍH); MS (ESI4) 479.26 (MH4) . 146 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- (4-piridin-2-ilmetil-piperidin-l-ilmetil) -tieno [3,2-dlpirimidina . A través de 2-cloro-4-morfolin-4-il-6- (4-piridin-2- ilmetil-piperidin-1-ilmetil) -tieno [3, 2-d] pirimidina, preparada de 2-piperidin-4-ilmetil-piridina . Preparación de la amina: se sintetizó el éster ter-butilico de ácido 4-Piridin-2-ilmetil-piperidin-l-carboxílico de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 2001, 66, 2487. Se trató además con HCl en DCM/MeOH para producir la amina deseada. M RMN (400MHz, CDC13) 1.40-1.50 (2H, m) , 1.64-1.70 (2H, m) , 1.81-1.92 (ÍH, m) , 2.06-2.13 (2H, m) , 2.74 (2H, d, J=7.2Hz), 2.96-3.03 (2H, m) , 3.83 (2H, s), 3.90-3.96 (4H, m) , 4.05 (4H, m) , 7.10-7.13 (2H, m) , 7.32 (ÍH, s), 7.50-7.53 (ÍH, m) , 7.56-7.62 (2H, m) , 8.26 (ÍH, d, J=6.8Hz), 8.52-8.54 (ÍH, m) , 9.01 (ÍH, s), 10.20 (ÍH, br) ; MS (ESI+ ) 526 (MH4) . 147 2- (lH-Indazol-4-il) -6- [4- (2-metoxi-etoxi) -piperidin-1-ilmetil] -4 -morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina A través de 2-cloro-6- [4- (2-metoxi-etoxi) -piperidin-1-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina, preparada de 4- (2-metoxi-etoxi) -piperidina. Preparación de la amina: Al éster ter-butílico de ácido 4-hidroxi-piperidin-l-carboxílico (1.5 g) en 15 ml de DMF seco se agregó hidruro de sodio (447 mg) . Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, se agregó éter 2-bromoetil metílico (0.7 ml ) . La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante la noche, y después diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó (MgS04) . El solvente se evaporó y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el éster ter-butílico de ácido 4- (2-metoxi-etoxi) -piperidin-1-carboxílico (447 mg) . El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo la amina deseada, la cual se aisló como la sal de clorhidrato. XH RMN (400MHz, CDC13) 1.72 (m, 2H) , 1.94 (m, 2H) , 2.30 (m, 2H) , 2.85 (m, 2H), 3.40 (s, 4H), 3.55 (m, 2H) , 3.61 (m, 2H), 3.84 (s, 2H) , 3.92 (m, 4H) , 4.09 (m, 4H) , 7.35 (s, ÍH) , 7.52 (m, ÍH), 7.59 (d, J=8.2Hz, ÍH), 8.28 (d, J=6.8Hz, ÍH), 9.02 (s, ÍH) ; MS (ESI4) 509 (MH4) . 148 6- ( (3R,5S) -3, 5-Dimetil-4-tia zol-2-ilmetil-piperazin-1-ilmetil) -2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina. A través de 2-cloro-6- ( (3R, 5S) -3, 5-dimetil-4-tiazol-2-ilmetil-piperazin-l-ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina, preparada de (2R, 6S) -2, 6-dimetil-l-tiazol-2-ilmetil-piperazina . Preparación de la amina: se convirtió el 2-Tiazolcarboxaldehido correspondiente a través del tratamiento con borohidruro de sodio. La reacción con cloruro de metansulfonilo produjo el éster tiazol-2-ilmetil del ácido metansulfónico. Una mezcla del éster tiazol-2-ilmetilo de ácido metansulfónico (393 mg) , éster ter-butílico de ácido (3R, 5S) -3, 5-dimetil-piperazin-l-carboxílico (descrito previamente, 435 mg) , carbonato de potasio (309 mg) y yoduro de tetrabutilamonio (827 mg) se calentó a reflujo en 10 ml de MeCN. Después de 4 días la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó (MgS04) . El solvente se evaporó y el residuo se purificó a través de cromatografia de vaporización instantánea para dar el éster (S) -ter-butílico de ácido (R) -3, 5-dimetil-4-tiazol- 2-ilmetil-piperazin-l-carboxilico (314 mg) . El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo la amina deseada, la cual se aisló como la sal de clorhidrato. M RMN (400MHz, CDC13) 1.12 (d, J=6.0Hz, 6H) , 2.06 (m, 2H) , 2.85 (m, 4H), 3.80 (s, 2H) , 3.92 (m, 4H) , 4.09 (m, 4H) , 4.17 (s, 2H), 7.24 (d, J=3.2Hz, ÍH) , 7.38 (s, ÍH) , 7.51 (m, ÍH) , 7.59 (d, J=8.3Hz, ÍH) , 7.74 (d, J=3.3Hz, ÍH) , 8.29 (d, J=7.3Hz, ÍH) , 9.03 (s, ÍH) , 10.1 (br s, ÍH) ; MS (ESI+ ) 561 (MH J . 149 2- (lH-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-[4- (1-oxi-piridin-2-ilmetil ) -piperazin-1-ilmetil] -tieno [3,2-dlpirimidina . A través de 2-cloro-4-morfolin-4-il-6- [4- (1-oxi-piridin-2-ilmetil) -piperazin-1-ilmetil ] -tieno [3, 2-d] pirimidina, preparada de 1- (l-oxi-piridin-2-ilmetil) -piperazina . Preparación de la amina: A 2-piridilcarbinol (2.26 g) en 10 ml de cloroformo se agregó mCPBA (5.57 g) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó en agitación a esa temperatura durante 1 h, el solvente se removió al vacío y el residuo se purificó utilizando cromatografía de vaporización instantánea para dar (l-oxi-piridin-2-il) -metanol como un sólido blanco (2.73 g) . A una solución pre-enfriada (0°C) de (1-oxi-piridin-2-il) -metanol (2.73 g) en 25 ml de cloroformo seco se agregó cloruro de tionilo (2.07 ml ) por goteo. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con etanol (1 ml ) y se redujo al vacío. El residuo se absorbió en DCM, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío para dar 1-óxido de 2-clorometil-piridina como un aceite (2.60 g) , que se solidificó en reposo. BOC-piperazina (500 mg) y 1-óxido de 2-clorometil-piridina (385 mg) se llevaron a reflujo en 10 ml de MeCN con carbonato de potasio (550 mg) . Después de 4 h, la mezcla de reacción se redujo al vacío, el residuo se absorbió en DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacio para dar éster ter-butilico de ácido 4- (l-oxi-piridin-2-ilmetil ) -piperazin-1-carboxilico (788 mg) . El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo la amina deseada, la cual se aisló como la sal de clorhidrato. XH RMN (400MHz, CDC13): 2.65-2.76 (8H, m) , 3.88 (2H, s), 3.89 (2H, s), 3.90-3.92 (4H, m) , 4.03-4.05 (4H, m) , 7.14-7.18 (ÍH, m) , 7.26-7.29 (IH5 m), 7.37 (ÍH, s), 7.48-7.51 (ÍH, m) , 7.55-7.59 (2H, m) , 8.23-8.29 (2H, m) , 9.02 (ÍH, s); MS (ESI4) 543 (MH4) . 150 2- (lH-Indazol-4-?l) -6- [4- (2-metox?-et?l) -piper?dm-1-?lmet?l] -4-morfolm-4-?l-t?eno [3, 2-d] pirimidma . A través de 2-Cloro-6- [4- (2-metoxr-et?l) -piperid - 1-?lmet?l] -4 -morfolm-4-?l-tieno [3, 2-d]p?r?m?dma, preparada de 4- (2-metox?-et?l ) -pipepdma. Preparación de la amina: A una solución de 4-piperidm etanol (540 mg) en 8 ml de MeCN se agregó tpetilamina (0.70 ml ) seguida por dicarbonato de ter-butilo (1.00 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 h y se dividió entre 0.5 M de ácido clorhídrico y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente evaporó para dar el éster ter-butílico de ácido 4- (2-h?drox?-et?l ) -p?pepd?n-1-carboxílico (897 mg) . Este se disolvió en 14 ml de THF y se agregó hidruro de sodio (172 mg; 60% de dispersión en aceite mineral) a 0°C. Después de 30 min se agregó yodometano (0.97 ml) y la mezcla se agitó durante 22 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera y se secó (MgS04) . El solvente se evaporó y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar un éster ter-butílico de acido 4- (2-metox?-et?l) -p?per?d -1-carboxílico (724 mg) . A una solución del éster ter-butílico de ácido 4- (2-metox?-et?l ) -p?per?dm-1-carboxíl?co (284 mg) en DCM ( 5 ml ) se agregaron 2M de cloruro ácido en 5.0 ml de éter dietílico y la mezcla agitó durante 21 h. El solvente se evaporó para dar la amina deseada como un sólido blanco. M RMN (400MHz, CDCI3) 1.45-1.25 (m, 5H) , 1.71 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.98 (m, 2H) , 3.33 (s, 3H) , 3.42 (t, J=6.5Hz, 2H) , 3.83 (s, 2H) , 3.92 (t, J=4.8Hz, 4H) , 4.09 (t, J=4.8Hz, 4H) , 7.36 (s, ÍH), 7.51 (t, J=7.7Hz, ÍH), 7.59 (d, J=8.3Hz, ÍH) , 8.28 (d, J=6.7Hz, ÍH) , 9.02 (s, ÍH) , 10.05 (br s, ÍH) ; MS (ESI*) 493.27 (MH J . 151 2- (lH-Indazol-4-il) -6- ( 4-metansulfonil-piperidin-1-ilmetil ) -4 -morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina . A través de 2-cloro-6- (4-metansulfonil-piperidin-1-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [ 3, 2-d] pirimidina, preparada de -metansulfonil-piperidina . Preparación de la amina: Una mezcla de éster ter-butilico de ácido 4-metansulfoniloxi-piperidin-1-carboxílico (1.015 g) , trimetóxido de sodio (635 mg) se calentó a 80°C en 10 ml de DMF. Después de 4h, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgS0 ), se filtró y se concentró al vacio y después se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el éster ter-butilico de ácido 4-metilsulfanil-piperidin-1-carboxílico (600 mg) . A una solución del éster ter-butílico de ácido 4-metilsulfanil-piperidin-1-carboxílico (600 mg) en 15 ml de cloroformo se agregó mCPBA (1.46 g) . Después de agitar durante 2 días, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con solución de bicarbonato de sodio, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío para dar éster terbutílico de ácido 4-metansulfonil-piperidin-l-carboxílico (505 mg) como un sólido blanco. El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo la amina deseada, aislada como la sal de clorhidrato. ]H RMN (400MHz, CDC13) 1.90-2.05 (2H, m) , 2.10-2.18 (4H, m) , 2.90 (3H, s), 2.91-2.94 (ÍH, m) , 3.21 (2H, d) , 3.88 (2H, s), 3.91-3.93 (4H, m) , 4.10-4.12 (4H, m) , 7.40 (ÍH, s), 7.48-7.52 (ÍH, m) , 7.58 (ÍH, d) , 8.25 (ÍH, d) , 9.05 (ÍH, s), 10.25 (s br, ÍH); MS (ESI+) 513 (MH4) . 152 {l-[2-(lH-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il}- (3-metansulfonil-propil ) metil-amina . A través de [ 1- (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil) -piperidin-4-il] - (3-metansulfonil-propil ) -metil-amina, preparada de (3-metansulfonil-propil) -metil-piperidin-4-il-amina . Preparación de la amina: Se preparó el éster 3-metilsulfanil-propilo de ácido toluen-4-sulfónico de 3- (metiltio) -1-propanol utilizando condiciones estándar. El tratamiento con mCPBA en DCM produjo el éster 3-metansulfinil-propilo del ácido toluen-4-sulfónico . Una mezcla del éster ter-butílico de ácido 4-metilamino- piperidin-1-carboxilico y éster 3-metansulfonil-propilo de ácido toluen-4-sulfónico se calentó en MeCN en presencia de carbonato de potasio para producir el éster ter-butílico de ácido 4- [ ( 3-metansulfonil-propil ) -metil-amino] -piperidin-1-carboxílico. El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo la amina deseada, aislada como la sal de clorhidrato . lti RMN (400MHz, CDC13) 1.50-1.70 (m, 4H, 2 x CH2), 1.90-1.97 (m, 2H, CH2) , 2.00-2.05 (m, 2H, CH2) , 2.21 (s, 3H, CH3) , 2.38 (m, H, CH) , 2.55 (m, 2H, CH2) , 2.74 (s, 3H, CH2) , 2.96-3.04 (m, 4H, 2 x CH2) , 3.75 (s, 2H, CH2), 3.83-3.89 (m, 4H, 2 x CH2), 4.00-4.02 (m, 4H, 2 x CH2) , 7.28 (s, H, CH), 7.41 (t, H, ArH, J=7.74Hz), 7.50 (d, H, ArH, J=8.24Hz), 8.18 (d, H, ArH, J=7.05Hz), 8.93 (s, H, ArH); MS (ESI4) 584.39 (MH4) . 153 2- ( lH-Indazol-4-il ) -6- [4- ( 3-metoxi-propan-l-sulfonil) piperidin-1-ilmetil] - -morfolin- -il-tieno [3,2-d] pirimidina . A través de 2-cloro-6- [4- ( 3-metoxi-propan-l-sulfonil) -piperidin-1-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina, preparada de 4- (3-metoxi-propan-l-sulfonil) -piperidin. Preparación de la amina: Una mezcla de éster terbutílico de ácido 4-metansulfoniloxi-piperidin-l-carboxilico (2.82 g) y tioacetato de potasio (2.31 g) se calentó a 60°C [26 en 10 ml de DMF. Después de 4 h, La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacio y después se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el éster ter-butílico de ácido 4-acetilsulfanil-piperidin-1-carboxílico (1.80 g) . A una solución del éster ter-butílico de ácido 4-acetilsulfanil-piperidin-1-carboxílico (607 mg) en 5 ml de MeOH seco se agregó a solución de metóxido de sodio en MeOH (25% en peso, 0.59 ml ) . Después de agitar durante 15 min, se agregó el éster 3-metoxi-propilo de ácido toluen-4-sulfónico (descrito en cualquier otro lugar, 571 mg) en MeOH. Después de 24 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgS04), se filtró y se concentró al vacío para producir el éster ter-butílico de ácido 4- (3-metoxi-propilsulfanil ) -piperidin-1-carboxílico . El tratamiento con mCPBA (como se describió anteriormente) produjo el éster ter-butílico de ácido 4- (3-metoxi-propan-l-sulfonil) -piperidin-1-carboxílico . El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo la amina deseada, aislada como la sal de clorhidrato. XH RMN (400MHz, CDC13) 1.95-2.20 (8H, m) , 2.85-2.91 (ÍH, m) , 3.02-3.06 (2H, t), 3.13-3.20 (2H, d) , 3.31 (3H, s), 3.52 (2H, t), 3.88 (2H, s), 3.94-3.99 (4H, m) , 4.09-4.13 (4H, m) , 7.35 (ÍH, s), 7.45-7.52 (ÍH, m) , 7.55 (ÍH, d) , 8.29 (ÍH, d) , 9.05 (ÍH, s), 10.30 (ÍH, br s); MS (ESI4) 571 (MH4) . 154 Metilamida de ácido (R) -1- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmeti] -piperidin-3-carboxílico . A través de metilamida de ácido (R) -1- (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil) -piperidin-3-carboxílico, preparada de metilamida de ácido (R) -piperidin-3-carboxílico . Preparación de la amina: A una suspensión de clorhidrato de sal de ácido (S) - (-) -nipecótico (1.0 g) en 10 ml de MeCN se agregó trietilamina (1.85 ml) seguido por di-ter-butildicarbonato (1.45 g) . Después de agitar durante 24 h la mezcla de reacción se después diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para producir el éster ter-butílico de ácido piperidin-1 , 3-dicarboxilico (0.54 g) . El procedimiento continuó como para 144. XH RMN (400MHz, CDC13) 1.58-1.94 (4H, m) , 2.50 (2H, m) , 2.65 (2H, m) , 2.84 (3H, d) , 2.80 (ÍH, m) , 3.85 (2H, m) , 3.92 (4H, m) , 4.10 (4H, m) , 7.00 (1H, br s), 7.40 (1H, s), 7.50 (ÍH, t, J=7.7Hz), 7.60 (ÍH, d, J=8.2Hz), 8.29 (ÍH, d, J=7.1Hz), 9.03 (ÍH, s), 10.10 (ÍH, br s); MS (ESI4) 492 (MH4) . 155 Metilamida de ácido (S) -1- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -piperidin-3-carboxílico . A través de metilamida de ácido (S) -1- (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -piperidin-3-carboxílico, preparada de metilamida de ácido (S) -piperidin-3-carboxílico . La preparación de la amina como para 154, utilizando sal de clorhidrato de ácido (R) - (+) -nipecótico como el material de partida. XH RMN (400MHz, CDC13): 1.58-1.94 (4H, m) , 2.50 (2H, m) , 2.65 (2H, m) , 2.84 (3H, d) , 2.80 (ÍH, m) , 3.85 (2H, m) , 3.92 (4H, m) , 4.10 (4H, m) , 7.00 (ÍH, br s), 7.40 (lH,s), 7.50 (ÍH, t, J=7.7Hz), 7.60 (ÍH, d, J=8.2Hz), 8.29 (ÍH, d, J=7.1Hz), 9.03 (ÍH, s), 10.10 (ÍH, br s); MS (ESI4) 492 (MH4) . 156 6- (4-Imidazol-l-ilmetil-piperidin-l-ilmetil) -2- (lH-indazol-4-il) -4 -morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina . A través de 2-cloro-6- (4-imidazol-l-ilmetil-piperidin-1-ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina, preparada de 4-imidazol-l-ilmetil-piperidin. Preparación de la amina: A una solución de éster ter-butilico de ácido 4-hidroximetil-piperidin-l-carboxílico (250 mg) , en 15 ml de THF seco, se agregó tetrabromuro de carbono (769 mg) , y trifenilfosfina (609 mg) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, y después los solventes se evaporaron al vacío para dar un residuo que se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar un éster ter-butílico de ácido 4-bromometil-piperidin-l-carboxílico (279 mg) , como un aceite incoloro. A una solución del éster ter-butilico de ácido 4-bromometil-piperidin-l-carboxílico (240 mg) , en 5.0 ml de DMF seco, se agregó imidazol (129 mg) . La mezcla de reacción se calentó en un recipiente de reacción sellado a 100°C durante 24 h, después enfrió y el contenido se evaporó sobre silice de vaporización instantánea para purificación. El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo la amina deseada, aislada como la sal de clorhidrato. XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) 1.23 (m, 2H) , 1.47 (m, 2H), 1.69 (m, CH) , 2.01 (m, 2H) , 2.92 (m, 2H) , 3.83 (m, 4H + CH2 x 2), 3.99 (m, 4H) , 6.87 (s, ÍH) , 7.13 (s, ÍH) , 7.46 (t, ÍH, J=7.6Hz), 7.58 (s, ÍH), 7.65 (d, ÍH, J=8.2Hz), 8.21 (d, ÍH, J=7.3Hz), 8.87 (s, ÍH) , 13.2 (br s, ÍH) ; MS ( ES I J 515.2 (MH4) . 157 2- ( lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6-morfolin-4 -ilmetil-tieno [3.2-d] pirimidina . A través de 2-Cloro-4-morfolin-4-il-6-morfolin-4-ilmetil-tieno [3, 2-d] pirimidina, preparada de morfolina. M RMN (400MHz, CDC13) 2.58-2.63 (4H, m) , 3.72-3.78 (4H, m) , 3.82 (2H, s), 3.88-3.93 (4H, m) , 4.05-4.11 (4H, m) , 7.38 (ÍH, s), 7.50-7.55 (2H, m) , 7.60 (ÍH, d, J=8.3Hz), 8.28 (ÍH, d, J=7.2Hz), 9.00 (ÍH, s), 10.10 (ÍH, br) ; MS (ESI4) 437 (MH4) . 158 2- (lH-Indazol-4-il) -6- (3-metil-piperidin-l-ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina . A través de 2-Cloro-6- (3-metil-piperidin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina, preparada de 3-metil-piperidina . M RMN (400MHz, CDC13) 0.88 (4H, m) , 1.70 (5H, m) , 2.04 (ÍH, m) , 2.90 (2H, m) , 3.80 (2H, s), 3.90 (4H, m) , 4.10 (4H, m) , 7.36 (ÍH, s), 7.50 (ÍH, t, J=7.7Hz), 7.58 (ÍH, d, J=8.2Hz), 8.29 (ÍH, d, J=7.1Hz), 9.02 (ÍH, s), 10.10 (ÍH, br s) ; MS (ESI4) 490 (MH4) . 159 (l-[2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-3-il) -metanol A través de [1- (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [ 3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ) -piperidin-3-il] -metanol , preparado de pipe idin-3-il-metanol . M RMN (400MHz, CDC13) 1.18 (m, ÍH) , 1.58-1.88 (m, 4H) , 2.12 (m, ÍH) , 2.27 (m, ÍH) , 2.77 (m, ÍH) , 2.93 (m, ÍH) , 3.56 (dd, J=10.6Hz, 6.4Hz, ÍH) , 3.64 (dd, J=10.6Hz, 5.5Hz, ÍH), 3.84 (s, 2H), 3.92 (t, J=4.8Hz, 4H) , 4.09 (t, J=4.8Hz, 4H) , 7.36 (s, ÍH), 7.51 (t, J=7.7Hz, ÍH) , 7.59 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.27 (d, J=7.3Hz, ÍH) , 9.01 (s, ÍH) , 10.10 (br s, ÍH) ; MS (ESI*) 465.20 (MH J . 160 2-{l-[2- (lH-Indazol-4-il) -4 -morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-i1}-etanol A través de 2- [1- (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin- 6-ilmetil) -piperidin-4-il] -etanol, preparado de 2-piperidin-4-il-etanol . XH RMN (400 MHz, J6-DMSO) 1.18 (m, 2H) , 1.36 (m, 3H), 1.63 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.30-3.45 (m, 2H), 3.84 (m, 6H) , 3.99 (t, J=4.8Hz, 4H) , 4.35 (t, J=4.8Hz, 4H) , 7.46 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.3Hz, ÍH) , 8.21 (d, J=7.8Hz, ÍH), 8.87 (s, ÍH) ; MS (ESI4) 479.25 (MH4) . 161 1- [2-(lH-Indazol-4-il-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmeti11-4-tiazol-2-il-piperidin-4-ol. A través de 1- (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno [ 3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil) -4-tiazol-2-il-piperidin-4-ol, preparado de 4-tiazol-2-il-piperidin-4-ol . lH RMN (400 MHz, d6-DMSO) 1.73 (m, 2H), 2.14 (m, 2H) , 2.53 (m, 2H) , 2.78 (m, 2H) , 3.83 (m, 4H) , 3.91 (s, 2H), 4.01 (m, 4H), 5.95 (s, ÍH) , 7.46 (t, ÍH, J=7.6Hz), 7.49 (s, ÍH), 7.57 (d, ÍH, ./=3.1 Hz), 7.65 (d, ÍH, J=8.3 Hz), 7.72 (d, ÍH, J=3.3Hz), 8.21 (d, ÍH, J=7.3Hz), 8.88 (s, ÍH) , 13.18 (br s, ÍH) ; MS (ESI*) 534.3 (MH4) . Preparación de monómeros de éster de boronato para la sintesis de 162 y 163 A una solución de 4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1, 3,2]dioxaborolan-2-il) -lH-indazol (400 mg) en 4 ml de DMF seco pre-enfriada a 0°C se agregó una suspensión de hidruro de sodio (80 mg) en THF seco (5 ml) a -78°C bajo atmósfera inerte. Después de 30 min, se agregaron (112 ul) de yodometano a la mezcla a -78°C. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche y después diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacio. El residuo se purificó utilizando cromatografia de vaporización instantánea para producir l-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -lH-indazol (143 mg) y 2-metil-4- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-[1, 3, 2 ] dioxaborolan-2-il ) -2H-indazol (160 mg) . 162 2- (l-Metil-lH-indazol-4-il) -6- (4-metil-piperazin-1-ilmetil ) -4 -morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina . Preparado en la forma similar a 59. 1H RMN (400MHz, CDC13) 2.32 (3H, s), 2.45-2.55 (4H, br m) , 2.55-2.70 (4H, br m) , 3.83 (2H, s), 3.90-3.93 (4H, m) , 4.03-4.06 (4H, m) , 4.12 (3H, s), 7.40 (ÍH, s), 7.49-7.52 (2H, m) , 8.25-8.27 (ÍH, m) , 8.90 (ÍH, s); MS (ESI4) 464 (MH4) . 163 2- (2-Metil-2H-indazol-4-il) -6- (4-metil-piperazin-1-ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina. Preparado en la forma similar a 59. XH RMN (400MHz, CDC13) 2.32 (3H, s), 2.45-2.55 (4H, br m) , 2.55-2.70 (4H, br m) , 3.83 (2H, s), 3.90-3.93 (4H, m) , 4.03-4.06 (4H, m) , 4.30 (3H, s), 7.48 (2H, m) , 7.81 (ÍH, d, J=8.4Hz), 8.28 (ÍH, d, J=6.8Hz), 8.90 (ÍH, s); MS (ESI+) 464 (MH4) . Métodos Sintéticos Alternativos 164 2- (lH-Indazol-4-?l) -4-morfolm-4-?l-6- (4-t azol-4-?lmetíl-pipera zm-1-?lmetíl) -tieno [3, 2-d?p?pm?dma . A través de 2-cloro-4-morfolm-4-?l-6- (4-t?azol-4-?lmet?l-p?peraz?n-1-?lmet?l )-t?eno[3,2-d] pirimidina, preparada de l-t?azol-4-?lmet?l-p?perazma, a través de 2-cloro-4 -morfol?n-4-?1-6- ( 4-t?azol-4-?lmet?l-p?perazm-l-ílmetil) -tieno [3, 2-d] pipmidma, preparada de acuerdo con el siguiente procedimiento: A una suspensión de ácido 4-tiazolcarboxílico (500 mg) en THF (10 ml) se agregó el complejo de borano-dimetilsulfuro (0.73 ml) . Después de 24 h la mezcla se enfrio a 0°C y extinguió a través de la adición de 2M acido clorhídrico y se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron (MgS04) . El solvente se evaporó y el residuo se agitó en DCM/MeOH durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar t?azol-4-?l-metanol (173 mg) . A una solución de t?azol-4-?l-metanol (168 mg) en DCM (5 ml) se agregó trietilamma (0.33 ml) seguido por cloruro de metansulfonilo (0.17 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambrente durante 10 min y se diluyó con DCM, se lavó con salmuera y se secó (MgS04) . El producto crudo se purifico a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar ester t?azol-4-?l metílico de ácido metan sulfónico (263 mg) . A una solución de 2-cloro-4-morfol?n-4-?l-6-p?peraz?n-l-?lmet?l-t?eno [3, 2-d] pipmidma (300 mg) y éster t?azol-4-?l-met?lo de ácido metansulfónico (213 mg) en MeCN (10 ml) se agregó carbonato de potasio (164 mg) y la mezcla se calentó a 80°C durante 8 h. La mezcla enfriada se filtro, el solvente se evaporó y el residuo se dividió entre DCM y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se seco (MgS04) y el solvente evaporó. El residuo se purifico a través de cromatografía de vaporización instantánea para dar el producto deseado (249 mg) . 1H RMN (400MHz, CDC13) 2.57 (br s, 4H), 3.71 (s, 2H) , 3.79 (s, 2H) , 3.85 (t, J=4.8Hz, 4H) , 4.02 (t, J=4.8Hz, 4H), 7.13 (s, ÍH), 7.30 (s, ÍH), 7.43 (t, J=7.8Hz, ÍH), 7.51 (d, J=8.3Hz, ÍH) , 8.21 (d, J=6.9Hz, ÍH) , 8.71 (d, J=2.0Hz, ÍH) , 8.95 (s, ÍH), 10.10 (br s, ÍH) ; MS (ESI4) 533.25 (MH4) . 165 l-{4- [2- (lH-Indazol-4-?l) -4-morf olm-4-?l-t?eno[3,2-d] p?r?m?d?n-6-?lmet?l ] -pipera z?n-1-?l} -3-f enoxi-propan-2-ol . A través de éster ter-butílico de ácido 4-(2-Cloro-4-morfolm-4-?l-t?eno [3, 2-d] p?r?m?dm-6-?lmet?l ) -pipera z?n-1-carboxílico, preparado de 1-BOC-p?perazma. El tratamiento del éster ter-butílico de ácido 4- [2-(lH-mdazol-4-?l) -4-morf olm-4-?l- tieno [3, 2-d]p?pm?dm-6- ilmetil] -piperazin-1-carboxilico con HCl en DCM/MeOH produjo 2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6-piperazin-l-ilmetil-tieno [3, 2-d] pirimidina. Una mezcla de 2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6-piperazin-l-ilmetil-tieno [3, 2-d] pirimidina (150 mg) y 1, 2-epoxi-3-fenoxipropano (40 mg) se suspendió en 50% de DMF/0.1M de regulador de pH de fosfato de sodio (2 ml ) y se agitó a 55°C durante la noche. Después de agitar durante 24 h la mezcla de reacción se después diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea. XH RMN (400MHz, CDC13) 2.50-2.70 (8H, br), 2.70-2.82 (2H, br), 3.85 (2H, s), 3.90-3.93 (4H, m) , 3.99-4.01 (2H, m) , 4.07-4.14 (5H, m) , 6.90-6.98 (3H, m) , 7.26-7.30 (2H, m) , 7.40 (ÍH, s), 7.50-7.53 (ÍH, m) , 7.59 (ÍH, d, J=8.3Hz), 8.29 (ÍH, d, J=7.0Hz), 9.02 (ÍH, s); MS (ESI4) 568 (MH4) . 166 6- [4- (lH-Imidazol-2-ilmetil) piperazin-1-ilmetil] -2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina . A través de 2-cloro-4-morfolin-4-il-6-piperazin-l-ilmetil-tieno [3, 2-d] pirimidina, preparada de 1-BOC-piperazina seguido por tratamiento con HCl y la subsiguiente reacción con imidazol-2-carboxaldehído utilizando condiciones de animación reductivas estándar. La amina, 2-cloro-6- [4- (1H-imidazol-2-ilmetil) -piperazin-1-ilmetil ] -4-morfolin-4-il- tieno [3, 2-d] pirimidina se aisló subsecuentemente. M RMN (400MHz, CDC13): 2.55-2.72 (8H, br m) , 3.71 (2H, s), 3.89 (2H, s), 3.92-3.96 (4H, m) , 4.03-4.11 (4H, m) , 7.02 (2H, s), 7.32 (ÍH, s), 7.51 (ÍH, t, J=8.0Hz), 7.59 (ÍH, d, j=8.3), 8.29 (ÍH, d, J=6.6Hz), 9.03 (ÍH, s), 10.10 (ÍH, br m) ; MS (ESI ) 516 (MH*) . 167 6- [4- ( 3H-Imidazol-4-ilmetil ) -piperazin-1-ilmetil] -2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina . En una forma similar a 167 (PI1343) se preparo 2-cloro-6- [4- (3H-imidazol-4-ilmetil ) -piperazin-1-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina a través de aminación reductiva con éster ter-butílico de ácido 5-formil-imidazol-1-carboxílico seguido por la remoción del grupo BOC utilizando HCl. XH RMN (400 MHz, d6-DMSO) 2.45 (br s, 4H), 3.29 (s, 2H), 3.42 (br s, 4H) , 3.84 (m, 6H) , 3.99 (t, 4H) , 7.46 (m, 3H) , 7.47 (s, ÍH) , 7.65 (d, J=7.4Hz, ÍH) , 8.21 (d, J=4Hz, ÍH), 8.86 (s, ÍH), 13.20 (s, ÍH) . MS (ESI4) 516 (MH4) .

Sintesis a Través de Bromuro de Alquilo (Ruta 3) pßcypp?.,),. Na^o, T{ft?enoE«5H*l,0 (173) 173 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- ( (2S, 6R) -2,4, 6-trimetil-piperazin-l-ilmetil) tieno [3, 2-d] pirimidina A (66) (1.5 g) en etanol (30 ml ) se agregó borohidruro de sodio (1 g) . Después de 4 h la mezcla de reacción se extinguió con salmuera y el sólido resultante se recolectó a través de filtración, y se secó al aire para crear 168 (2-cloro-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-il) -metanol (1.42 g) .

A una solución de 168 (1.42 g) en tolueno (14 ml), calentado a 40°C, se agregó tribromuro de fósforo (0.16 ml ) . La mezcla resultante se después se calentó a 100°C durante 6 h, se enfrió, se drluyó con cloroformo, se lavó con salmuera, y se secó (MgS04) . El solvente se removió al vacío para producir 6-bromomet?l-2-cloro-4-morfolm-4-?l-t?eno [3, 2-d]p?nm?d?na, 169 (1.40 g) . Una mezcla de éster ter-butílico de ácido (3R,5S)-3, 5-d?met?l-p?perazm-l-carboxíl?co (0.92 g) , 6-bromometrl-2-cloro-4-morfolm-4-?l-t?eno [3, 2-d] pipmidma (1 g) y carbonato de potasio (1.59 g) en 10 ml de MeCN se calentó a reflujo durante 5 días. La mezcla de reacción se enfrió subsiguientemente, se diluyó con cloroformo, se lavó con salmuera y se secó (MgS04), y el solvente se removró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna de vaporización instantánea para producir el éster ter-butílico de ácido ( 3S, 5R) -4- (2-cloro-4-morfol?n-4-?l-tieno [3, 2-d] p?r?m?dm-6-?lmet?l) -3, 5-d?metil-piperaz?n-1-carboxílico, 170 (1.2 g) . El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo 2-cloro-6- (2S, 6R) -2, 6-d?met?l-p?peraz?n-1-?lmet?l ) -4-morfolm-4-?l-t?eno [3, 2-d] pirimidma, 171, el cual se después se metilo utilizando una solución de formaldehido al 37% y borohidruro de sodio en MeOH, creando 172. ÍH RMN (400MHz, CDC13) 1.17 (6H, d) , 1.92 (2H, t), 2.3 (3H, s), 2.73 (2H, d) , 2.83 (2H, m) , 3.95 (4H, m) , 4.03 (4H, m) , 4.18 (2H, s), 7.36 (ÍH, s), 7.48 (ÍH, t), 7.56 (ÍH, d) , 8.26 (ÍH, d) , 9.00 (ÍH, s), 10.40 (ÍH, br m) ; MS (ESI4) 478 (MH4) . 174 {4- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmeti11-1-metansulfonil-piperazin-2-il}-metanol A través de [4- (2-Cloro-4-morfolin-4-il-tieno [ 3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil) -1-metansulfonil-piperazin-2-i1] -metanol, preparado de ( 1-metansulfonil-piperazin-2-il) -metanol . Preparación de la amina: A una suspensión de diclorhidrato del ácido piperazin-2-carboxílico (10.0 g) en 1,4-dioxano (100 ml ) y 50 ml de agua, enfriada a 0°C, se agregaron lentamente 17M de solución de hidróxido de sodio (8.6 ml) seguido por di-ter-butildicarbonato (11.8 g) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y agitó durante 5 h. Después se agregaron 13.7 ml de trietilamina seguido por cloruro de metansulfonilo (3.8 ml ) . Después de agitar durante 24 h la mezcla de reacción se concentró, el residuo diluyó con acetato de etilo, se lavó con 2M de ácido clorhídrico, salmuera, se secó (MgS0 ) y el solvente se removió al vacio para producir el éster ter-butilico de ácido 4-metansulfonil-piperazina-1, 3-dicarboxílico crudo (8.46 g) . Estos subsecuentemente se disolvió en 50 ml de DMF, y se trató con carbonato de potasio agregado (7.5 g) y yodometano (8.5 ml ) . Después de agitar durante 24 h la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para producir el éster 3-metilo del éster ter-butílico de ácido 4-metansulfonil-piperazin-1, 3-dicarboxílico (3.27 g) . A una suspensión de hidruro de litio-aluminio (0.75 g) en 30 ml de THF se agregó una solución de éster 3-metilo del éster ter-butílico de ácido 4-metansulfonil-piperazin-1, 3-dicarboxílico (3.2 g) en THF (20 ml ) at 0°C. La mezcla de reacción se calentó subsiguientemente a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2.5 h, se agregaron 5 ml de solución de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, el cual después se filtró a través de celite, se lavó con salmuera, se secó (MgS0 ) y el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para producir el éster ter-butilico de ácido 3-hidroximetil-4-metansulfonil-piperazin-1-carboxilico (1.13 g) . El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo la amina deseada, la cual se aisló como la sal de clorhidrato. M RMN (400MHz, CDC13) 2.38 (ÍH, m) , 2.50(1H, dd, J=3.9Hz, 7.7Hz), 2.70(1H, br s), 2.97(1H, m) , 3.00 (3H, s), 3.06 (ÍH, d, J=I 1.6Hz), 3.52 (ÍH, m) , 3.72(1H, d, J=12.8Hz), 3.86 (2H, m) , 3.94 (5H, m) , 4.01 (ÍH, m) , 4.10 (5H, m) , 7.40 (ÍH, s), 7.51(1H, t, J=7.8Hz), 7.60 (ÍH, d, J=8.2Hz); 8.27 (ÍH, d, J=7.2Hz); 9.02 (ÍH, s); 10.16 (ÍH, br s). MS (ESI ) 544 (MH4) . 175 2- (lH-Indazol-4-il) -6- ( 4-metansulfonil-3-metoximetil-piperazin-1-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina . A través de 2-Cloro-6- ( 4-metansulfonil-3-metoximetil-piperazin-1-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina, preparada de 1-metansulfonil-2-metoximetil-piperazina Preparación de la amina: A una solución de 5 ml de THF del éster ter-butilico de ácido 3-hidroximetil-4-metansulfonil-piperazin-1-carboxilico (0.30 g, descrito para la producción de 174) se agregó hidruro de sodio (0.043 g) . La mezcla de reacción se agitó durante 20 min y después se agregaron 0.19 ml de yodometano (0.19 ml). Después de agitar durante 24 h la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y el solvente se removió al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea para producir éster ter-butílico de ácido 4-metansulfonil-3-metoximetil-piperazina-1-carboxílico (0.254 g) . El tratamiento de este compuesto con HCl en DCM/MeOH produjo la amina deseada, aislada como la sal de clorhidrato. XH RMN (400MHz, CDC13) : 2.34 (ÍH, m) , 2.42 (ÍH, dd, J=3.9, 7.6Hz) , 2.94 (2H, m) , 3.07 (3H, s) , 3.28 (ÍH, m) , 3.40 (3H, s) , 3.74 (ÍH, d, J=12.9Hz) , 3.84 (2H, m) , 3.94 (4H,m) , 4.00 (ÍH, t, J=5.1Hz) , 4.10 (4H, m) , 4.20 (ÍH, m) , 7.40 (ÍH, s) , 7.52 (1H, t, J=7.8Hz) , 7.60 (ÍH, d, J=8.3Hz) , 8.28 (ÍH, d, J=7.1Hz) , 9.00 (ÍH, s) , 10.15 (ÍH, br s) ; MS (ESI+) 558 (MH4) . Ejemplo 3 Prueba Biológica Los compuestos de la invención, preparados como se describió en los ejemplos anteriores, se sometieron a la siguiente serie de ensayos biológicos: (i ) Clasificación Bioquímica PI3K La inhibición del compuesto de PI3K se determinó en un ensayo radiométrico utilizando una enzima recombinante purificada y ATP a una concentración de 1 uM. Todos los compuestos se diluyeron serialmente en 100% de DMSO. La reacción de la cinasa se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente, y la reacción se terminó a través de la adición de PBS. Los valores CIso se determinaron subsiguientemente utilizando el ajuste de curva de dosis-respuesta sigmoidal (declinación variable) . Todos los compuestos ejemplificados tuvieron un CI50 contra PI3K de 510 uM o menor. En particular, todos los compuestos probados contra la isoforma pllOd de PI3K tuvieron un CI50 de 0.1 µM o menor. (ii) Inhibición de la Proliferación Celular Las células se sembraron a una densidad óptima en una placa de 96 cavidades y se incubaron durante 4 días en la presencia del compuesto de prueba. Subsiguientemente se agregó Alamar Blue™ al medio de ensayo, y las células se incubaron durante 6 horas antes de la lectura a una excitación de 544 nm, emisión 590 nm. Los valores CE50 se calcularon utilizando un ajuste de curva de dosis-respuesta sigmoidal. Todos los compuestos probados tuvieron un CE50 de 50 uM o menor en el intervalo de líneas de células utilizadas . (iii) Permeabilidad Caco-2 Las células Caco-2 se sembraron en placas Millipore Multiscreen a 1 x 105 células/crrr, y se cultivaron durante 20 días. La evaluación de la permeabilidad del compuesto se condujo subsiguientemente. Los compuestos se aplicaron a la superficie apical (A) de las monocapas de células y se midió la permeación del compuesto en el compartimiento basolateral (B) . Esto se llevó a cabo en la dirección inversa (B-A) para investigar el transporte activo. Se calculó el valor del coeficiente de permeabilidad, Papp/ para cada compuesto, una medida de la velocidad de la permeación del compuesto a través de la membrana. Los compuestos se agruparon en potencial de absorción bajo (Papp </= 1.0 x 106 cm/s) o alto (Papp >/- 1-0 x 106 cm/s) con base en la comparación con los compuestos de control con absorción humana establecida. Para la evaluación de una habilidad del compuesto para experimentar una afluencia activa, se determinó la relación del trasporte basolateral (A) a apical (A) comparado con A a B. Los valores de B-A/A-B>/=1.0 indicaron la ocurrencia de la afluencia celular activa. Todos los compuestos probados a través de la clasificación de permeabilidad Caco-2 tuvieron valores Papp >/= 1.0 x 106cm/s. Un compuesto evaluado a través del ensayo bidireccional PI540, tuvo un Índice de asimetría B-A/A-B de menos de 1.0, indicando que el compuesto no experimentó la afluencia celular activa. (iv) Tolerancia a Hepatocito Se utilizaron las suspensiones de hepatocitos humanos crioconservados . Las incubaciones se llevaron a cabo en una concentración de compuesto de 1 mM o 3 µM a una densidad celular de 0.5 x 106 células disponibles/ml . La concentración DMSO final en la incubación fue de 0.25%. Las incubaciones de control también se llevaron a cabo en la ausencia de células para revelar cualesquiera degradaciones no enzimáticas. Las muestras por duplicado (50 µl) se removieron de la mezcla de incubación a 0, 5, 10, 20, 40 y 60 minutos (muestra de control a los 60 minutos solamente) y se agregaron a un estándar interno conteniendo MeOH (100 µl) para terminar la reacción. Se utilizaron tolbutamida, 7-hidroxicoumarina, y testosterona como compuestos de control. Las muestras se centrifugaron y los sobrenadantes en cada punto en el tiempo se agruparon para análisis a través de LC-MSMS. A partir del esquema de la proporción de área en pico (área pico del compuesto padre/área pico estándar interna) contra tiempo, la tolerancia intrínseca (CLlllt) se calculó como sigue: CL?nt (µl/minuto/células por millón) =V x k, en donde k es la constante de velocidad de eliminación, obtenida del gradiente de la concentración ln esquematizada contra tiempo; V es un término de volumen derivado del volumen de incubación y se expresa como ul 106 células'1. Los compuestos se clasificaron con tolerancia baja (CL</= 4.6 µl/minutos/106 células), media (CL >/= 4.6; </= 25.2 µl/minutos/106 células) y alta (>/= 25.2µl/minutos/106 células) . La mayor parte de los compuestos probados de la invención se determinaron como teniendo una baja tolerancia a hepatocito . (v) Inhibición P45Q de Citocromo Los compuestos de la invención se clasificaron contra cinco objetivos CYP450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 ) a 10 concentraciones por duplicado, con una concentración superior de 100 uM siendo utilizada. Los inhibidores estándar (furafilina, sulfafenazol, traniciclopromina, quinidina, cetoconazol) se utilizaron como controles. Las placas se leyeron utilizando BMG Lab Technologies PolarStar en el modo de fluorescencia. La mayor parte de los compuestos probados evaluados en este ensayo desplegaron una débil actividad (CI50 >/=5uM) contra todas las isoformas de CYP450. (vi) Inducción P450 de Citocromo Los hepatocitos humanos recientemente aislados de un solo donador se cultivaron durante 48 horas antes de la adición del compuesto de prueba a tres concentraciones y se incubaron durante 72 horas. Los sustratos de sonda para CYP3A4 y CYP1A2 se agregaron durante 30 minutos y 1 hora después del término de la incubación. A las 72 horas, las células y el medio se removieron y la extensión del metabolismo de cada sustrato de sonda se cuantificó a través de LC-MS/MS. El experimento se controló a través del uso de inductores de P450 individuales incubados a una concentración por triplicado. Los compuestos de la invención evaluados en este ensayo mostraron efectos insignificantes en la inducción de las enzimas P450 de citocromo. (vii) Unión de la Proteína en el Plasma Las soluciones del compuesto de prueba (5 um, concentración de DMSO final al 0.5%) se prepararon en regulador de pH y 10% de plasma (v/v en regulador de pH) . Una placa de diálisis HT de 96 cavidades se ensambló de tal forma que cada cavidad se dividió en dos a través de una membrana de celulosa semipermeable. La solución reguladora de pH se agregó a uno de los lados de la membrana y la solución del plasma al otro lado; la incubación se condujo a 37°C durante 2 h por triplicado. Las células subsecuentemente se vaciaron, y las soluciones para cada lote de compuestos se combinaron en los grupos (libre de plasma, y conteniendo plasma) después se analizaron a través de LC-MSMS utilizando dos grupos de estándares de calibración para soluciones libres de plasma (6 puntos) y conteniendo plasma (7 puntos) . Se calculó el valor no unido de fracción para compuesto: compuestos de proteína altamente enlazados (enlace >/=90%) tuvieron un Fu </=0.1. Los compuestos de la invención evaluados en este ensayo tuvieron valores Fu </= 0.1. (viii) Bloqueo del Canal hERG Los compuestos de la invención se evaluaron por su habilidad para modular la afluencia rubidio de células HEK-294 establemente expresando los canales de potasio hERG utilizando metodología de flujo establecida. Las células se prepararon en medio conteniendo RbCl y se colocaron en placas de 96 cavidades y crecieron durante la noche para formar monocapas. El experimento de afluencia se inició a través de la aspiración del medio y el lavado de cada cavidad con 3 x 100 µl de regulador de pH de pre-incubación (conteniendo un [K*] bajo), a temperatura ambiente. Después de la aspiración final, se agregaron 50 µl de el compuesto concentrado trabajando (2x) a cada cavidad y se incubaron a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se agregaron 50 µl de regulador de pH de estimulación (conteniendo un [K+] alto) a cada cavidad dando las concentraciones del compuesto de prueba final. Las placas de células después se incubaron a temperatura ambiente durante 10 minutos más. Después se transfirieron 80 µl del sobrenadante de cada cavidad a las cavidades equivalentes de una placa de 96 cavidades y se analizaron a través de espectroscopia de emisión atómica. Los compuestos se clasificaron como curvas CI50 duplicadas de 10 pt, n=2, de una concentración superior de 100 µM. Ejemplo 4 Composición de la Tableta Las tabletas, cada una pesando 0.15 g y conteniendo 25 mg de un compuesto de la invención se fabricaron como sigue : Composición para 10,000 tabletas Compuesto activo (250 g) Lactosa (800 g) Almidón de maíz (415 g) Polvo de talco (30 g) Estearato de magnesio (5 g) El compuesto activo, la lactosa y la mitad del almidón de maiz se mezclaron. La mezcla después se forzó a través de un tamiz molecular de tamaño de malla de 0.5 mm. El almidón de maíz (10 g) se suspendió en 90 ml de agua caliente. La pasta resultante se utilizó para granular el polvo. El granulado se secó y se separó en pequeños fragmentos en un tamiz molecular de tamaño de malla de 1.4. La cantidad restante de almidón, talco, y magnesio se agregó, cuidadosamente se mezcló y se procesó en tabletas. Ejemplo 5 Formulación Inyectable Formulación A Compuesto activo 200 mg Solución de ácido clorhídrico 0.1 M o Solución de hidróxido de sodio O.lM c.s. para el pH 4.0 a 7.0 Agua estéril c.s. a 10 ml El compuesto de la invención se disolvió en la mayor parte del agua (35°C 40°C) y el pH se ajustó a entre 4.0 y 7.0 con ácido clorhídrico o el hidróxido de sodio según fue apropiado. El lote después se absorbió en volumen con agua y se filtró a través de un filtro de microporo estéril en un recipiente de vidrio ámbar de 10 ml estéril (tipo 1) y se selló con sellos y sobresellos estériles. Formulación B Compuesto activo 125 mg Regulador de pH de fosfato pH 7, libre de pirógeno, estéril c.s. para 25 ml Compuesto activo 200 mg Alcohol bencílico 0.10 g Glicofurol 75 1.45 g Agua para inyección c.s para 3.00 ml El compuesto activo se disolvió en glicogurol. El alcohol bencílico después se agregó y se disolvió y el agua se agregó a 3 ml . La mezcla después se filtró a través de un filtro de microporo estéril y se selló en recipientes de vidrio de 3 ml estériles (tipo 1) . Ejemplo 6 Formulación del Jarabe Compuesto activo 250 mg Solución de sorbitol 1.50 g Glicerol 2.00 g Benzoato de sodio 0.005 g Sabor 0.0125 ml Agua purificada c.s. para 5.00 ml El compuesto de la invención se disolvió en una mezcla de glicerol y la mayor parte del agua purificada. Después se agregó una solución acuosa de benzoato de sodio a la solución, seguido por la adición de solución de sorbital y finalmente el sabor. El volumen se formó con agua purificada y se mezcló bien. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (6)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto que es una pirimidina fusionada de la fórmula ( I ) : caracterizado porque A representa un anillo tiofeno o furano; n es 1 o 2; R1 es un grupo de la fórmula: en donde es 0 o 1; R ,3J0U es H o alquilo de C?-C6; R4 y R5 forman, junto con el átomo N al cual están unidos, un grupo heterocíclico que contiene N saturado de 5 o 6 miembros que incluye 0 o 1 heteroátomos adicionales seleccionados de N, S y O, que pueden estar fusionados a un anillo benceno y que está sin sustituir o sustituido; o uno de R4 y R5 es alquilo y el otro es un grupo heterocíclico que contiene N saturado de 5 o 6 miembros como se definió anteriormente o un grupo alquilo que está sustituido por un grupo heterocíclico que contiene N saturado de 5 o 6 miembros como se definió anteriormente; R2 se selecciona de: R6 — N' ? en donde R6 y R7 forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un grupo morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina, oxazepano o tiazepano que está sin sustituir o sustituido; y (b) en donde Y es una cadena de alquileno de C2-C4 que contiene, entre los átomos de carbono constituyentes de la cadena y/o uno o ambos extremos de la cadena, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y que está sin sustituir o sustituido; y R3 es un grupo indazol que está sin sustituir o sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque la pirimidina fusionada es de la fórmula (la) : (la) en donde X es S u 0 y R1, R2, R3 y n son como se definieron en la reivindicación 1. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque la pirimidina fusionada es de la fórmula (Ib) : (Ib) en donde X es S u O y R1, R2, R3 y n son de conformidad con la reivindicación 1. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque se selecciona de: 2- (lH-Indazol-4-il) -6- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [ 3, 2-d] pirimidina; Dimetilamida de ácido 4- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pyrimidin-6-ilmetil] -piperazin-l-sulfónico; {4- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [ 3, 2-d] pyrimidin-6-ilmetil] -piperazin-l-il} -morfolin-4-i1-metanona; 2-methoxy-ethyl ) -metil-amida de ácido 4-[2-(lH-Indazol-4-il ) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperazin-1-carboxí1icc- (4- [2- (lH-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil ]- piperazin-l-il}-N, N-dimetil-acetamida; Dimetilamida de ácido 4- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil] - piperazin-1-carboxílico; 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- [4- (3-morfolin-4-il-propan-l-sulfonil) -piperazin-1-ilmetil] -tieno [3, 2-d] pirimidina; {l-[2-(l H-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [ 3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] - piperidin-4-il } - (2-metoxi-etil) -metil-amina; (3-{4-[2- (lH-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperazin-1-sulfonil } -propil) -dimetil-amina; .2-{4-[2-(lH-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il- tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] - piperazin- l-il-2-metil-propan-1-ol; l'-[2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -[1,4'] bipiperidinilo; 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- (4-morfolin- 4-il-piperidin-l-ilmetil) -tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- ( 4-pirimidin-2-il-piperazin-l-ilmetil ) -tieno [3, 2-d] pirimidina; l-(2-hidroxi-etil) -4- [2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2- d] pirimidin-6-ilmetil] -piperazin-2-ona; 6- ( 4-Ciclopropilmetil-piperazin-l-ilmetil) -2- (1H-indazol-4-il) -4 -morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina; 2-(lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- ( 4-piridin-2-i1-piperazin-1-ilmetil) -tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- [4- (2,2,2-trifluoro-etil) -piperazin-1-ilmetil] -tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- (4-tiazol-2-il-piperazin-1-ilmetil) -tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- ( 6-Fluoro-lH-indazol-4-il) -6- ( 4-metil-piperazin- 1-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- (ÍH-Indazol-4-il) - -morfolin-4-i1-6- (4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1-ilmetil) -tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- (ÍH-Indazol-4-il) -4 -morfolin- -i1-6- (4-tiazol-2-ilmeti1-piperazin-

1-ilmetil) -tieno [3, 2-d] pirimidina;

2- (lH-Indazol-4-il) -6- [4- ( 5-metil-furan-2-ilmetil) -piperazin-1-ilmetil] -4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidina; Amida de ácido 1- [2- (lH-Indazol-4-il ) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4 -carboxílico; 2- (lH-Indazol-4-il) -6-[4- (2-metoxi- 1, 1-dimetiletil) -piperazin-1-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina ; 2- (lH-Indazol-4-il) -6- [ (3R, 5S) -4- (2-metoxi-etil ) -3, 5-dimetil-piperazin-l- ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina; (2-metoxi-etil) -metil-amida de ácido l-[2-(lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-carboxílico; Dimetilamida de ácido 1- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] - piperidin-4-carboxílico; 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- ( 4-piridin-

3-ilmetil-piperazin-1-ilmetil ) -tieno [3, 2-d] pirimidina; Metilamida de ácido 1- [2- (lH-Indazol-

4-il ) -4-morfolin-4-il-tieno [ 3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] - piperidin-4-carboxílico; 2-{4-[2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperazin-1-il} -N-meti1-isobutiramida; )2-(4-[2-(lH-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il- tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] - piperazin-1-il } -2-metil-1-pirrolidin-1-il-propan-l-ona; 2- (lH-Indazol-4-il)-6-[4- ( l-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -piperazin-1-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il) -6- [4- (

5-metil-isoxazol-3-ilmetil) -piperazin-1-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina; l-{4-[2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-

6-ilmetil] -piperazin-1-il} -2-metil-propan-2-ol; Ciclopropilmetil- {1- [2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il } - (2-metoxi-etil ) -amina; 6- [4- ( 1-Eti1-1-metoximetil-propi1) -piperazin-1-ilmetil] -2- ( lH-indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il) -6- [4- (1-metoximetil-ciclopropil) -piperazin-1-ilmetil] -4- morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina; {1- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il}- (2-metoxi-etil) - (2,2,2-trifluoro-etil) -amina; 2- (lH-Indazol-4-il) -6- [4- (2-metoxi-etil ) -piperazin-1-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina; {l-[2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il} -metanol ; 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- ( -piridin-4-ilmeti1-piperazin-1-ilmetil ) -tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il)-6-[4- ( 6-metil-piridin-2-ilmetil ) -piperazin-1-ilmetil] -4 -morfolin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il) -6- [4- (4-metil-thiazol-2-ilmetil) -piperazin-1-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina; (l-[2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] - piperidin-4-il} -piridin-2-il-amina; N-{l-[2-(lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il} -2-metoxi-N-metil-acetamida; N-{l-[2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il } -N-metilmetansulfonamida ; {l-[2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [ 3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il }- (3-metoxi-propil) -metil-amina; 6- ( (3S, 5R) -3, 5-Dimetil-4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1-ilmetil) -2- ( lH-indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il) -6- (4-metoximetil-piperidin-l- 15 ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina; {l-[2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [ 3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il}- (2-metoxi-etil) -tiazol-2-ilmetil-amina ; l-[2- (lH-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil] -4-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-ol ; {l-[2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il} -isopropil- (2-metoxietil) -amina; 2- (lH-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-6-[4- (piridin- 2-iloxi) -piperidin-1-ilmetil] - tieno [3, 2-d] pirimidina; N-{l-[2- (lH-Indazol-4-il) -4 -morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il } -N- (2-metoxietil) -metansulfonamida; 2-{l-[2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il} -propan-2-ol ; 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- [4- (1-oxi-piridin-3-ilmetil ) -piperazin-1-ilmetil] -tieno [3,2-d] pirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- (4-morfolin- 4 -ilmetil-piperidin-l-ilmetil) -tieno [3, 2-d] pirimidina; {l-[2- (lH-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil] - piperidin-4-ilmetil } - (2-metoxi-etil) -metil-amina; {l-[2- (lH-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2- d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-ilmetil } -dimetil-amina; {l-[2- (lH-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil] - piperidin-3-il}- (2-metoxi-etil ) -metil-amina; Metilamida de ácido 1- [2- ( lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-3-carboxílico; 2- (lH-Indazol-4-il) -6- (3-metoximetil-piperidin-l-ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- (4-piridin-2-ilmetil-piperidin-1-ilmetil) -tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il) -6- [4- (2-metoxi-etoxi ) -piperidin-1-ilmetil] -4 -morfolin-4- il-tieno[3,2-d] pirimidina; 6- ( (3R, 5S) -3, 5-Dimetil-4-tiazol-2-ilmetil-piperazin-1-ilmetil) -2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- [4- (1-oxi-piridin-2-ilmetil) -piperazin-1-ilmetil] -tieno [3,2-d] pirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il) -6- [4- (2-metoxi-etil) -piperidin- 1-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il) -6- (4-metansulfonil-piperidin- 1 -ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina; {l-[2- (lH-Indazol-4-il)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il } - (3-metañesulfonil- propyl) -metil-amina; 2- (lH-Indazol-4-il) -6- [4- ( 3-metoxi-propan-l-sulfonil) -piperidin-1-ilmetil] -4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina . Metilamida de ácido (R) -1- [2- ( lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidine-3-carboxílico; Metilamida de ácido (S) -1- [2- ( lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-3-carboxílico; 6- ( 4-Imidazol- 1-ilmetil-piperidin- 1-ilmetil) -2- (lH-indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6-morfolin-4-ilmetil-tieno [3, 2-dipirimidina; 2- (lH-Indazol-4-il) -6- ( 3-metil-piperidin-l-ilmetil ) -4-morfolin-4-il-tieno [3 , 2-d] pirimidina; {1- [2- (ÍH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil ] -piperidin-3-il} -metanol ; 2-{l-[2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperidin-4-il } -etanol; 1- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidin-6-ilmetil] -4-thiazol-2-il-piperidin-4 -ol ; 2- (l-Metil-lH-indazol-4-il) -6- (4-metil-piperazin-l -ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- (2-Metil-2H-indazol-4-il) -6- (4-metil-piperazin-l- ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidina; 2- (1 H-Indazol- -il) -4-morfolin-4-i1-6- (4-tiazol-4-ilmetil-piperazin-1-ilmetil) -tieno [3, 2-d] pirimidina; l-{4- [2- (lH-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-tieno [3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -piperazin-l-il } -3-fenoxi-propan-2-ol; 6- [4- (lH-Imidazol-2-ilmetil) -piperazin-1-ilmetil] -2-(lH-indazol-4-il)-4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidina; 6- [4- (3H-Imidazol-4-ilmetil ) -piperazin-1-ilmetil] -2- (lH-indazol-4-il) -4- morfolin-4-il-tieno[3,2-d] pirimidina; 2-( 1 H-Indazol-4-il) -4-morfolin-4-il-6- ( (2S , 6R) -2,4, 6-trimetil-piperazin-1-ilmetil) -tieno [3, 2-d] pirimidina; {4-[2-(lH-Indazol-4-il) -4 -morfolin-4-il-tieno [ 3, 2-d] pirimidin-6-ilmetil] -1-metansulfonil-piperazin-2-il } -metanol; y 2- (lH-Indazol-4-il) -6- (4-metansulfonil-3-metoximetil-piperazin-1-ilmetil) -4-morfolin-4-il-tieno [3,2-d] pirimidina; y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos libres anteriormente mencionados. 5. Un procedimiento para producir un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque m es 1, el procedimiento comprende: (a) tratar un compuesto de la fórmula (II) : en donde A y R son de conformidad con la reivindicación 1, con un ácido borónico o éster del mismo de la fórmula R3B(OR15)2 , en donde R3 es de conformidad con las reivindicaciones anteriores y cada R15 es H o alquilo de Ci-Cß o los dos grupos OR15 forman, junto con el átomo de boro al cual están unidos, un grupo éster boronato de pinacolato, en la presencia de un catalizador Pd; y tratar el compuesto resultante de la fórmula (III): en donde A, R2 y R3 son de conformidad con las reivindicaciones anteriores, con una amina de la fórmula NHR4R5 en donde R4 y R5 son de conformidad con la reivindicación 1, en la presencia de un agente de reducción adecuado; o (b) tratar un compuesto de la fórmula (II) como se definió anteriormente con una amina de la fórmula NHR4R5 en donde R4 y R5 son de conformidad con las reivindicaciones anteriores, en la presencia de un agente de reducción adecuado; y tratar el compuesto resultante de la fórmula (IV) : en donde A, R2 , R4 y R5 de conformidad con las reivindicaciones anteriores, con un ácido borónico o éster del mismo de la fórmula R3B(OR15)2, en donde R3 es como se definió anteriormente y cada R15 es H o alquilo de Ci-Cß o los dos grupos OR15 forman, junto con el átomo de boro al cual están unidos, un grupo éster boronato pinacolato, en la presencia de un catalizador Pd. 6. Un procedimiento para producir un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque m es 0, el procedimiento comprende tratar un compuesto de la fórmula (XIV) : en donde A, R2 y R3 son como se definieron en la reivindicación 1 y W es un grupo halo seleccionado de Br e I, con una amina de la fórmula NHR4R5 en donde R4 y R5 son como se definieron en la reivindicación 1, en la presencia de un catalizador de paladio. 7. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5 o 6 caracterizado porque además comprende convertir el compuesto resultante de la fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque se utiliza en un método de tratamiento del cuerpo del ser humano o animal por terapia . 10. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno que surge del crecimiento, función o comportamiento anormal de la célula asociado con P13 cinasa. 11. El uso de conformidad con la reivindicación 10 en donde la enfermedad o trastorno se selecciona de cáncer, trastornos inmunes, enfermedad cardiovascular, infección viral, inflamación, trastornos metabólicos/endocrinos, y trastornos neurológicos. 12. Un método para tratar una enfermedad o trastorno que surge del crecimiento, función o comportamiento anormal de la célula asociado con PI3 cinasa, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en la necesidad del mismo, un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste de cáncer, trastornos inmunes, enfermedad cardiovascular, infección viral, inflamación, trastornos metabólicos/endocrinos y trastornos neurológicos . RESUMEN DE LA INVENCIÓN Pirimidinas de la fórmula (I); en donde A representa un anillo tiofeno o furano; n es 1 o 2; Rl es un grupo de la fórmula (II); en donde m es 0 o 1 ; R30 es H o alquilo de C1-C6; R4 y R5 forman, junto con el átomo N al cual están unidos, un grupo heterocíclico que contiene N saturado de 5 o 6 miembros que incluye 0 o 1 heteroátomo seleccionado de N, S y 0, que puede estar fusionado a un anillo benceno y que está sin sustituir o sustituido ; o uno de R4 y R5 es alquilo y el otro es un grupo heterocíclico que contiene N saturado de 5 o 6 miembros como se definió anteriormente que está sustituido por un grupo heterocíclico que contiene N saturado de 5 o 6 miembros como se definió anteriormente; R2 se selecciona de la fórmula (a); en donde R6 y R7 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina, oxazepano o tiazepano que está sin sustituir o sustituido; y fórmula (b) ; en donde Y es una cadena de alquileno de C2-C4 que contiene, entre los átomos de carbono constituyentes de la cadena y/o en uno o ambos extremos, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, y que están sin sustituir o sustituidos; y R3 es un grupo indazol que está sin sustituir o sustituido; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo que tienen actividad como inhibidores de P13K y pueden de esta forma utilizarse para tratar enfermedades y trastornos que surgen del crecimiento, función o comportamiento anormal de la célula, asociados con la P13 cinasa tales como cáncer, trastornos inmunes, enfermedad cardiovascular, infección viral, inflamación, trastornos metabólicos/endocrinos y trastornos neurológicos. También se describen procedimientos para sintetizar los compuestos.