ES2594078T3

ES2594078T3 - Proceso para preparar compuestos de tienopirimidina

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Publication number: ES2594078T3
Application number: ES13774174.0T
Authority: ES
Inventors: Srinivasan Babu; Zhigang Cheng; Francis Gosselin; Pirmin Hidber; Ursula Hoffmann; Theresa Humphries; Reinhard Reents; Qingping Tian; Herbert Yajima
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2012-10-10
Filing date: 2013-10-09
Publication date: 2016-12-15
Anticipated expiration: 2033-10-09
Also published as: HK1244272A1; MX349551B; MX2015004467A; CN107188898A; CA2883513A1; EP2906566B1; CN107188898B; CN104718212A; AR092960A1; WO2014056955A1; HK1211026A1; US20140100366A1; EP2906566A1; JP6123097B2; US8895729B2; JP2015534572A; KR20150054945A; CN104718212B; BR112015007970A8; RU2637309C2

Abstract

Un proceso para preparar (S)-1-(4-((2-(2-aminopirimidin-5-il)-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6- il)metil)piperazin-1-il)-2-hidroxipropan-1-ona I, que tiene la estructura:**Fórmula** y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, que comprende: (a) hacer reaccionar una sal de (S)-2-hidroxi-1-(piperazin-1-il)propan-1-ona 6 y 2-cloro-7-metil-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldehído IV con un agente reductor para dar (S)-1-(4-((2-cloro-7-metil-4- morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-hidroxipropan-1-ona II**Fórmula** y (b) hacer reaccionar II, un catalizador de paladio, y ácido 2-aminopirimidin-5-ilborónico III que tiene la estructura:**Fórmula** para dar I.

Description

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El Esquema 5 muestra una síntesis alternativa en una etapa de la sal de oxalato intermedia de (S)-2-hidroxi-1(piperazin-1-il)propan-1-ona V a partir de (S)-2-hidroxipropanoato de etilo 7. Se hacen reaccionar 7 sin proteger y piperazina para formar la amida V con metóxido sódico en metanol, seguido de tratamiento con ácido oxálico o resina AMBERLITE® IRC-748 para retirar impurezas, y formación de la sal de oxalato (Ejemplo 12).

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10 El Esquema 6 muestra la síntesis de (S)-1-(4-((2-(2-aminopirimidin-5-il)-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6il)metil)piperazin-1-il)-2-hidroxipropan-1-ona, GDC-0980, Fórmula I a partir del compuesto intermedio (S)-1-(4-((2cloro-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-hidroxipropan-1-ona II. El acoplamiento de Suzuki-Miyaura de II y ácido 2-aminopirimidin-5-ilborónico III con un catalizador de paladio da I en bruto (Ejemplo 13). Se añadió agua para inactivar la mezcla de reacción seguido de filtración con recirculación a través de carbón

15 activado para retirar el paladio. Las sustancias volátiles se retiraron al vacío y I se cristalizó en n-propanol y agua para dar la base libre, GDC-0980, Fórmula I. En el método B la reacción se lleva a cabo usando KHPO4 como base en n-propanol/agua como disolvente.

Se puede usar una diversidad de catalizadores de paladio durante la etapa de acoplamiento de Suzuki-Miyaura para

20 formar el compuesto I. El acoplamiento de Suzuki-Miyaura es una reacción de acoplamiento cruzado mediada por paladio de un haluro de arilo, tal como II, con un ácido borónico tal como III. Se pueden usar catalizadores de paladio Pd(II) y Pd(II) de baja valencia para preparar I, incluyendo PdCl2(PPh3)2, Pd(t-Bu)3, PdCl2 dppfCH2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)/PPh3, Cl2Pd[(Pet3)]2, Pd(DIPHOS)2, Cl2Pd(Bipy), [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2, Cl2Pd[P(o-tol)3]2, Pd2(dba)3/P(otol)3, Pd2(dba)/P(furil)3, Cl2Pd[P(furil)3]2, Cl2Pd(PMePh2)2, Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2, Cl2Pd[P(C6F6)3]2, Cl2Pd[P(2-COOH

25 Ph)(Ph)2]2, Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2, y los catalizadores encapsulados Pd EnCat™ 30, Pd EnCat™ TPP30, y Pd(II)EnCat™ BINAP30 (documento de Patente US 2004/0254066).

Se puede usar una diversidad de secuestradores de paladio de adsorbente sólido para retirar el paladio después de la etapa de acoplamiento de Suzuki-Miyaura para formar el compuesto I. Algunas realizaciones a modo de ejemplo de secuestradores de paladio incluyen FLORISIL®, SILIABOND® Tiol, y SILIABOND® Tiourea. Otros secuestradores de paladio incluyen gel de sílice, vidrio de poro controlado (Toso-Haas), y poliestireno de baja

5 reticulación derivatizado QUADRAPURE™ AEA, QUADRAPURE™ IMDAZ, QUADRAPURE™ MPA, QUADRAPURE™ TU (Reaxa Ltd., Sigma-Aldrich Chemical Co.).

La reacción del haluro de arilo, tal como II, y un ácido borónico tal como III, para formar el compuesto I también se puede llevar a cabo en condiciones de catalizador de paladio de Buchwald con los reactivos de paladaciclo 10 precatalizador de Buchwald y de ligando de la Tabla 1 y como se describe en: Biscoe et al. (2008) J. Am. Chem. Soc. 130:6686-6687; Kinzel et al. (2010) J. Am. Chem. Soc. 132:14073-14075; Molander et al. (2012) J. Am. Chem. Soc. 134:11667-11673; Walker et al. (2004) Angew. Chem. Int. Ed. 43:1871; Billingsley et al. (2007) Angew. Chem. Int. Ed. 46:5359-5363; documentos de Patente US 6946560; US 7026498; US 7247731; US 7560582; US 6307087; US 6395916; US 7223879; US 7858784, que se incorporan por referencia. Tales reactivos están disponibles en el

15 mercado (Johnson Matthey Inc., Wayne, PA; Sigma Aldrich Fine Chemical, St. Louis, MO; Strem Chemicals, Inc., Newburyport, MA).

Tabla 1

Catalizadores de Buchwald y ligandos: Nombre N.º de Reg. CAS

2-Diciclohexilfosfino-2’-(N,N-dimetilamino)bifenilo: DavePhos 213697-53-1

2-Diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo: XPhos 564483-18-7

2-Diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenilo: SPhos 657408-07-6

2-Di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo: tBuXPhos 564483-19-8

(2-Bifenil)diciclohexilfosfina: CyJohnPhos 247940-06-3

(2-Bifenil)di-terc-butilfosfina: JohnPhos 224311-51-7

Hidrato de 2’-diciclohexilfosfino-2,6 dimetoxi-1,1’-bifenil-3-sulfonato sódico: SPhos [soluble en agua] 1049726-96-6

2-Di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenilo: Tetrametil tBuXPhos 857356-94-6

2-Diciclohexilfosfino-2’,6’-diisopropoxibifenilo: RuPhos 787618-22-8

2’-(Difenilfosfino)-N,N’-dimetil-(1,1’-bifenil)-2-amina, 2-Difenilfosfino-2’-(N,Ndimetilamino)bifenilo: PhDave-Phos 240417-00-9

2’-(Di-terc-butilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina: t-BuDavePhos 224311-49-3

2-Diciclohexilfosfino-2’-metilbifenilo, 2-Metil-2’-diciclohexilfosfinobifenilo: MePhos 251320-86-2

2-Di-terc-butilfosfino-2’-metilbifenilo: tBuMePhos 255837-19-5

Au(MeCN)SbF6: JohnPhos 866641-66-9

Cloruro de (2-bifenil)di-terc-butilfosfina oro(I), cloruro de 2-(di-tercbutilfosfino)bifenilo oro(I): JohnPhos AuCl 854045-93-5

Cloruro de 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenil oro(I): XPhos AuCl 854045-94-6

2-Diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenil oro(I) bis(trifluorometanosulfonil)imida: XPhos AuNTf2 934506-10-2

2-(Diciclohexilfosfino)3,6-dimetoxi-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenilo: BrettPhos 1070663-78-3

Aducto de RuPhos Pd G1 metil-t-butil éter

Cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenil)[2-(2aminoetil)fenil)]paladio(II): XPhos Paladaciclo 1028206-56-5

Aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxi-1,1’-bifenil)[2-(2aminoetilfenil)]paladio(II) -metil-t-butil éter: SPhos Paladaciclo

Cloruro de t-BuXPhos paladio(II) fenetilamina: tBuXPhos Pd G1 1142811-12-8

2-{Bis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]fosfino} -3,6-dimetoxi -2’,4’,6’-triisopropil1,1’-bifenilo: JackiePhos 1160861-60-8

Catalizadores de Buchwald y ligandos: Nombre N.º de Reg. CAS

2-(Di-terc-butilfosfino)-2’,4’,6’-triisopropil-3,6-dimetoxi-1,1’-bifenilo: tBuBrettPhos 1160861-53-9

Diciclohexil(2’,4’,6’-trimetoxi[1,1’-bifenil]-2-il)-fosfina: imagen10 1000171-05-0

Aducto de BrettPhos Pd G1 metil-t-butil éter: imagen11 imagen12

Cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1’bifenil)]paladio(II): Xphos Pd G2 1310584-14-5

Cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxi-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1’bifenil)]paladio(II): SPhos Pd G2 1375325-64-6

Cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,6’-diisopropoxi-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1’bifenil)]paladio(II): RuPhos Pd G2 1375325-68-0

Cloro[(2-diciclohexilfosfino-2’,6’-bis(N,N-dimetilamino)-1,1’-bifenil)-2-(2’amino-1,1’-bifenil)]paladio(II): CPhos-Pd-G2 imagen13

Metanosulfonato de [(2-diciclohexilfosfino-2’,6’-bis(N,N-dimetilamino)-1,1’bifenil)-2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paladio(II): CPhos-Pd-G3

Metanosulfonato de [(2-di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenil)-2(2’-amino-1,1’-bifenil)] paladio(II): tBuXPhos-Pd-G3

Metanosulfonato de (2-diciclohexilfosfino-2’,6’-diisopropoxi-1,1’-bifenil)[2-(2’amino-1,1’-bifenil)]paladio(II): RuPhos-Pd-G3

Metanosulfonato de (2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenil)[2-(2’amino-1,1’-bifenil)]paladio(II): XPhos-Pd-G3

Metanosulfonato de [(2-diciclohexilfosfino-3,6-dimetoxi-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenil)-2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paladio(II): BrettPhos-Pd-G3

Metanosulfonato de [(2-{bis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]fosfina}-3,6-dimetoxi-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenil)-2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paladio(II): JackiePhos-Pd-G3

Me4-terc-butil XPhos-AuMeCN SbF6: 1334547-72-6

tBuXPhos Au(MeCN)SbF6: 1140531-94-7

RuPhos Au(MeCN)SbF6

SPhos Au(MeCN)SbF6: 1236160-37-4

XPhos Au(MeCN)SbF6: 1215877-64-7

Me4-terc-butil XPhos-AuCl: 1140907-91-0

tBuXPhos AuCl

RuPhos AuCl: 1261452-57-6

SPhos AuCl: 854045-95-7

CyJohnPhos AuCl: 854045-92-4

BrettPhos AuCl: 1334547-75-9

JohnPhos AuNTf2: 1036000-94-8

Me4-terc-butil XPhos-AuNTf2

tBuXphos AuNTf2: 1190991-33-3

SPhos AuNTf2: 1121960-90-4

CyJohnPhos AuNTf2: 1016161-75-3

CPhos AuNTf2

RuPhos AuNTf2

BrettPhos AuNTf2: 1296269-97-0

DavePhos AuNTf2: 1188507-66-5

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también conocido como: bis(pinacolato)diboro, B2Pin2, pinacol diborano, en condiciones de catálisis de Buchwald con paladio con los reactivos de paladaciclo precatalizador de Buchwald y de ligando de la Tabla 1 (Ejemplo 18) para dar 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-ildicarbamato de bis-terc-butilo 13.

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La hidrólisis ácida de ambos grupos Boc y el grupo pinacol da ácido 2-aminopirimidin-5-ilborónico III.

FORMULACIONES

GDC-0980 se puede formular de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional para su uso en una combinación terapéutica para tratamiento terapéutico (incluyendo tratamiento profiláctico) de trastornos hiperproliferativos en mamíferos incluyendo seres humanos. La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende GDC-0980 junto con uno o más vehículos, sustancias de deslizamiento, diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables.

Algunos vehículos, diluyentes, sustancias de deslizamiento, y excipientes adecuados son los bien conocidos por los expertos en la materia e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles en agua y/o hinchables, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares.

Las formulaciones se pueden preparar usando procedimientos de disolución y mezcla convencionales. El compuesto de la presente invención se formula por lo general en formas de dosificación farmacéuticas para proporcionar una dosificación fácilmente controlable del fármaco y permitir el cumplimiento del paciente con el régimen prescrito.

La composición farmacéutica (o formulación) se pueden basar de una diversidad de formas dependiendo del método usado para administrar el fármaco. Generalmente, un artículo para distribución incluye un recipiente que tiene depositado en el mismo una formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los expertos en la materia conocen bien los contenedores adecuados e incluyen materiales tales como botellas (plástico y vidrio), sobrecitos, ampollas, bolsas de plástico, cilindros metálicos, y similares. El recipiente también puede incluir un montaje a prueba de manipulaciones para evitar el acceso indiscreto a los contenidos del envase. Además, el recipiente tiene depositado en el mismo una etiqueta que describe los contenidos del recipiente. La etiqueta también puede incluir precauciones apropiadas.

Las formulaciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención se pueden preparar para diversas rutas y tipos de administración con diluyentes, vehículos, excipientes, sustancias de deslizamiento o estabilizantes farmacéuticamente aceptables (Remington’s Pharmaceutical Sciences (1995) 18ª edición, Mack Publ. Co., Easton, PA), en forma de un a formulación liofilizada, polvo molido, o una solución acuosa. La formulación se puede llevar a cabo por mezcla a temperatura ambiente al pH apropiado, y con el grado de pureza deseado, con vehículos fisiológicamente aceptables, es decir, vehículos que no son tóxicos para los receptores en las dosificaciones y concentraciones empleadas. El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y la concentración del compuesto, pero puede variar de aproximadamente 3 a aproximadamente 8.

La formulación farmacéutica es preferentemente estéril. En particular, las formulaciones que se usan para administración in vivo deben ser estériles. Tal esterilización se consigue fácilmente por filtración a través de membranas de filtración estériles.

La formulación farmacéutica se puede almacenar habitualmente en forma de una composición sólida, un comprimido, una píldora, una cápsula, una formulación liofilizada o en forma de una solución acuosa.

Las formulaciones farmacéuticas de la invención se dosificarán y administran de una forma, es decir, en cantidades, concentraciones, programaciones, curso, vehículos y ruta de administración, consistentes con la buena práctica médica. Algunos factores a considerar en este contexto incluyen el trastorno particular que se va a tratar, la afección

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clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de suministro del agente, el método de administración, la programación de la administración, y otros factores conocidos por los practicantes médicos.

Los diluyentes, vehículos, excipientes y estabilizantes aceptables no son tóxicos para los receptores en las dosificaciones y concentraciones empleadas, e incluyen tampones tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes incluyendo ácido ascórbico y metionina; conservantes (tales como cloruro de octadecildimetilbencilamonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcohol butílico, etanol, o alcohol bencílico; alquil parabenos tales como metil o propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; y m-cresol); polipéptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 restos); proteínas, tales como alúmina de suero, gelatina, o inmunoglobulinas; polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, o lisina; monosacáridos, disacáridos u otros carbohidratos incluyendo glucosa, manosa, o dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; azúcares tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sales tales como sodio; complejos metálicos (por ejemplo, complejos Zn-proteína); y/o tensioactivos no iónicos tales como TWEEN™, incluyendo Tween 80, PLURONICS™ o polietilenglicol (PEG), incluyendo PEG400. Los ingredientes farmacéuticos activos también se pueden atrapar en microcápsulas preparadas, por ejemplo, por técnicas de coacervación o mediante polimerización interfacial, por ejemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina y microcápsulas de poli(metacrilato de metilo), respectivamente, en sistemas de suministro de fármaco coloidales (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Tales técnicas se desvelan en Remington’s Pharmaceutical Sciences 18ª edición, (1995) Mack Publ. Co., Easton, PA. Se pueden encontrar otros ejemplos de formulaciones de fármacos en Liberman, H. A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Vol. 3, 2ª Ed., Nueva York, NY.

Las sustancias de deslizamiento farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar entre dióxido de silicio, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, estearatos metálicos, aluminosilicato sódico, benzoato sódico, carbonato de calcio, silicato de calcio, almidón de maíz, carbonato de magnesio, talco exento de asbesto, Stearowet C, almidón, almidón 1500, lauril sulfato de magnesio, óxido de magnesio, y las combinaciones de las mismas.

Las formulaciones farmacéuticas incluyen las adecuadas para las rutas de administración detalladas en el presente documento. Las formulaciones se pueden presentar de forma conveniente en una forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquier método bien conocido en la técnica de farmacia. Generalmente, se pueden encontrar técnicas y formulaciones en Remington’s Pharmaceutical Sciences 18ª Ed. (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA. Tales métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de forma uniforme e intima el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y, a continuación, si fuera necesario, conformando el producto.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser una solución o una suspensión en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, tal como una solución en 1,3-butanodiol o se puede preparar a partir de un polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se pueden emplear convencionalmente aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite no volátil insípido incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se pueden usar asimismo ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.

Ejemplos

Ejemplo 1 7-Metiltieno[3,2-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona VIII

Se agitaron 3-amino-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo IX (100 g, 0,584 mol) y ácido acético (750 ml, 13,1 mol) durante 5 min para obtener una solución transparente. Se añadió lentamente una solución de cianato potásico (56,8 g, 0,70 mol) en agua (120 ml) durante 20 min, y la mezcla se agitó durante 1,5 h. Se añadió lentamente una cantidad adicional de cianato potásico (56,8 g, 0,70 mol) en agua (120 ml) durante 20 min y la mezcla se agitó durante 2 h. Se añadió agua (600 ml) y la mezcla se enfrió a 10 ºC y se agitó durante 2 h. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua fría (250 ml). El sólido se agitó a continuación durante 12 h en una solución de hidróxido sódico (79,4 g, 1,99 mol) en agua (1,4 l). El pH se ajustó a 6-7 por adición lenta de solución acuosa concentrada de ácido clorhídrico (35 % en peso, 110 ml) y a continuación se agitó durante 5 min. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 250 ml) y se secó a presión reducida a 50 ºC durante 24 h para proporcionar 7metiltieno[3,2-d]pirimidina-2,4(1H,3H)-diona VIII en forma de un sólido de color blanquecino (89,6 g, 84 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,68 (s, 1H), 2,20 (s, 3H); LCMS (ESI pos) m/z [M+H] 183.

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carbonato sódico al 10 % (162 ml). La fase orgánica se separó, se enfrió a 0-5 ºC y se extrajo con una mezcla de agua (180 ml) y ácido sulfúrico al 96 % (6,1 g). La fase acuosa se separó y se añadió tolueno (118 ml). El pH se ajustó a 7,5-8,5 con solución acuosa de carbonato sódico al 10 % (110 ml) a 0-5 ºC. La mezcla se calentó a 20 ºC y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se diluyó con tolueno (100 ml) y se concentró a presión reducida hasta su volumen original (aproximadamente 150 ml). La solución se calentó a 53-57 ºC, y se añadió nheptano (26 ml). La solución se pipeteó con (S)-1-(4-((2-cloro-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6il)metil)piperazin-1-il)-2-hidroxipropan-1-ona II y la suspensión se agitó a 53-57 ºC durante 30 min. Se añadió lentamente heptano (82 ml) y la suspensión resultante se enfrió a 0-5 ºC, se filtró y se lavó con una mezcla de tolueno y n-heptano y posteriormente con n-heptano. La torta se secó a 30-45 ºC a presión reducida para proporcionar (S)-1-(4-((2-cloro-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-hidroxipropan-1ona II (18,6 g, 84 % de rendimiento).

Método C: se cargó 2-cloro-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidina-6-carbaldehído IV (15,0 g, 50 mmol) en un reactor de tamaño adecuado, seguido de metanol (306 ml), oxalato de (S)-2-hidroxi-1-(piperazin-1-il)propan-1ona V (18,8 g, 75 mmol), N-metilmorfolina (10,2 g, 100 mmol) y ortoformiato de trimetilo (53,1 g, 500 mmol). La suspensión se calentó a 55-60 ºC y se agitó durante 4 h. Se añadió lentamente 5-etil-2-metilpiridina borano (8,7 g, 60,0 mmol) y la solución se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró parcialmente a presión reducida. Se añadió Me-THF (350 ml) y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida hasta un volumen final de 300 ml. La mezcla se enfrió a 5 ºC. Se añadió ácido sulfúrico al 3,3 % en agua (401 g) y se alcanzó pH 1,6. La fase orgánica se retiró. El pH de la fase acuosa se ajustó a 7,9 con solución acuosa de carbonato sódico al 10 % (300 g) a 0-5 ºC. La mezcla se calentó a 25 ºC y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se concentró a presión reducida hasta 75 ml. La solución se calentó a 35 ºC y se sembró con 41 mg de (S)-1-(4-((2cloro-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-hidroxipropan-1-ona II. La suspensión se enfrió a 0 ºC y se añadió n-heptano (200 g). La suspensión resultante se dejó envejecer a -5 ºC, se filtró y se lavó con n-heptano. La torta se secó a 70 ºC a presión reducida para proporcionar (S)-1-(4-((2-cloro-7-metil-4morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-hidroxipropan-1-ona II (17,8 g, 81 % de rendimiento).

Ejemplo 6 Acetato de (S)-1-cloro-1-oxopropan-2-ilo 3

Una solución de ácido (S)-2-hidroxipropanoico (ácido L-láctico) 1 (35,0 kg, 388 mol) en diclorometano (50,0 kg) se enfrió a 5-10 ºC y se añadió cloruro de acetilo (75,0 kg, 955 mol) mientras se mantenía a temperatura de reacción a 10-20 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 10-20 ºC durante 4 h. Se añadió diclorometano (240 kg) seguido de cloruro de oxalilo (139 kg, 1095 mol) a una velocidad para mantener la temperatura de reacción a 0-15 ºC. La mezcla de reacción se dejó envejecer a 10-20 ºC durante 10 h y la mezcla se concentró a presión reducida para dar un residuo que contenía acetato de (S)-1-cloro-1-oxopropan-2-ilo 3.

Ejemplo 7 Acetato de (S)-1-(4-Bencilpiperazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilo 4

En un vaso, se cargó diclorometano (260 kg) seguido de la adición de trietilamina (65,0 kg, 642 mol). La mezcla se enfrió a 0 -10 ºC y se añadió diclorhidrato de 4-bencilpiperazina (31,8 kg, 128 mol). Se añadió a la mezcla el acetato de (S)-1-cloro-1-oxopropan-2-ilo 3 del Ejemplo 6 mientras se mantenía a temperatura de reacción a 5 -15 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 10 -20 ºC durante 10 h. Se añadió hielo-agua (50 kg) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 kg). Las fases orgánicas se combinaron y se enfriaron a 5 -10 ºC. Se añadió lentamente solución acuosa de HCl (4 N) para ajustar el pH a 6 -7. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 kg). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un residuo que contenía acetato de (S)-1(4-bencilpiperazin-1-il)-1-oxopropan-2-ilo 4.

Ejemplo 8 (S)-1-(4-Bencilpiperazin-1-il)-2-hidroxipropan-1-ona 5

Se añadió metanol (300 kg) al residuo del Ejemplo 7 que contenía acetato de (S)-1-(4-bencilpiperazin-1-il)-1oxopropan-2-ilo 4 y la mezcla se enfrió a 0-10 ºC. Se añadió una solución de monohidrato de hidróxido de litio (13,6 kg, 324 mol) en agua (100 kg) a una velocidad para mantener la temperatura de reacción a 0-15 ºC. Después de dejar envejecer durante 2 h, el pH se ajustó a 7 a 5-15 ºC con ácido acético (4,5 kg, 75 mol). La mezcla se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió diclorometano (150 kg) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 150 kg). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se añadió a acetato de etilo (31 kg) al residuo, seguido de la adición lenta de ciclohexano (183 kg). La mezcla se calentó a 40 -50 ºC y se agitó durante 1 h. La mezcla se enfrió a 0 -10 ºC y se dejó envejecer durante 8 h. El sólido se recogió por filtración, se lavó con ciclohexano frío y se secó a presión reducida a 50 ºC durante 12 h para proporcionar (S)-1-(4-bencilpiperazin-1-il)-2-hidroxipropan-1-ona 5 (46 kg, 71 % de rendimiento, 98 % de pureza por HPLC). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,42 -7,20 (m, 5H), 4,43 (c, J = 6,4 Hz, 1H), 3,84 (s ancho, 1H), 3,76 -3,55 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,48 -3,32 (m, 2H), 2,46 (s, 4H), 1,32 (dd, J = 6,6, 3,9 Hz, 3H).

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eq) se enfrió a 10 ºC. Se añadió lentamente metóxido sódico (al 25 % en peso en MeOH) (12,55 g, 58,1 mmol, 0,50 eq) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20 ºC. El baño de agua fría se retiró y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó envejecer durante 19 h. Se añadió agua (6,23 g, 346 mmol, 3,0 eq) y la mezcla se dejó envejecer durante 16 h. La mezcla se diluyó con etanol (40 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con etanol (40 ml) y se trató con una solución de dihidrato de ácido oxálico (6,58 g, 52,2 mmol) en etanol (30 ml) para ajustar el pH a 7,5. La suspensión se enfrió a < 10 ºC, se filtró a través de una capa de CELITE® y se lavó con etanol (2 3 60 ml). El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron hasta 50 ml. La solución se enfrió a 10 ºC y se añadió lentamente una solución de dihidrato de ácido oxálico (16,1 g, 128 mmol) en etanol (60 ml). La suspensión se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La suspensión se enfrió a 10 ºC y el sólido se recogió por filtración, se lavó con etanol frío (2 3 18 ml) y se secó a presión reducida a 50 ºC durante 24 h para proporcionar la sal de oxalato de (S)-2-hidroxi-1-(piperazin-1-il)propan-1ona V en forma de un sólido de color blanco (15,2 g, 53 %). RMN 1H (300 MHz, D2O) δ 4,73-4,51 (m, 1H), 3,93-3,59 (m, 4H), 3,26 (dd, J = 8,8, 4,0 Hz, 4H), 1,27 (d, J = 6,7 Hz, 3H).

Ejemplo 13 (S)-1-(4-((2-(2-Aminopirimidin-5-il)-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2hidroxipropan-1-ona, GDC-0980, Fórmula I

Método A:

Se cargó (S)-1-(4-((2-cloro-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-hidroxipropan-1-ona II (22,0 g, 50,0 mmol) en un reactor de tamaño adecuado, seguido de n-propanol (198 ml), ácido 2-aminopirimidin-5ilborónico III (8,30 g, 59,7 mmol) y fosfato potásico (21,3 g, 100 mmol). La mezcla resultante se desgasificó mediante purga de vacío/argón tres veces. Se añadió cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,053 g, 0,076 mmol) y la suspensión se desgasificó de nuevo por purga de vacío/argón tres veces. La mezcla se calentó en 2 h a 85 ºC y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se añadió agua (200 ml) y el pH se ajustó a 6,0-8,0 con solución acusa al 37 % en peso de ácido clorhídrico (6,92 ml). La mezcla bifásica se calentó a 80 ºC y se agitó durante 1 h. La fase orgánica se separó y se filtró lentamente sobre un filtro de presión calentado previamente cargado con una capa de ZETACARBON® R55SP (Cuno Inc., 3M Company, Meriden CT). La unidad del filtro se lavó con una mezcla caliente (80 ºC) de n-propanol (45 ml) y agua (24 ml). El filtrado se concentró a presión reducida mientras se mantenía el volumen constante mediante la adición de agua (150 ml). La suspensión resultante se enfrió a 26-36 ºC, se filtró y se aclaró con una mezcla de n-propanol (15 ml) y agua (108 ml). La torta se secó a presión reducida a 45 ºC para proporcionar el producto en bruto en forma de un sólido de color blanco amarillento (20,7 g). El producto en bruto se cargó en un reactor de tamaño adecuado, seguido de n-propanol (116 ml) y agua (62 ml). La suspensión se calentó a 85 ºC y se agitó para proporcionar una solución transparente. La solución se filtró sobre una unidad de filtro pulida calentada previamente y se aclaró con una mezcla de n-propanol (23 ml) y agua (12 ml). El filtrado se enfrió a -10 ºC, se dejó envejecer durante 1 h y se filtró. La torta de filtro se lavó con npropanol (77 ml) y se secó a presión reducida a 60-70 ºC para proporcionar (S)-1-(4-((2-(2-aminopirimidin-5-il)-7metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-hidroxipropan-1-ona, GDC-0980, Fórmula I en forma de un sólido de color blanco amarillento a blanco (18,9 g, 76 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,15 (s, 2H), 7,05 (s, 2H), 4,84 (d, J = 6,98 Hz, 1H), 4,35-4,48 (m, 1H), 3,89-4,00 (m, 4H), 3,84 (s, 2H), 3,67-3,78 (m, 4H), 3,36-3,64 (m, 4H), 2,38-2,60 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,53 Hz, 3H).

Método B:

Se cargó (S)-1-(4-((2-cloro-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-hidroxipropan-1-ona II (33,0 g, 75 mmol) en un reactor de tamaño adecuado, seguido de n-propanol (337 g), agua (450 g), ácido 2aminopirimidin-5-ilborónico III (12,5 g, 90 mmol) e hidrogenofosfato dipotásico (39,2 g, 225 mmol). La mezcla resultante se desgasificó mediante purga de vacío/argón tres veces. Se añadió cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,079 g, 0,112 mmol) y la suspensión se desgasificó de nuevo por purga de vacío/argón tres veces. La mezcla se calentó en 2 h hasta 65 ºC y se agitó durante 10 horas. La fase orgánica se separó y se filtró lentamente sobre un filtro de presión calentado previamente cargado con una capa de ZETACARBON® R55SP (Cuno Inc., 3M Company, Meriden CT). La unidad del filtro se lavó con una mezcla caliente (80 ºC) de n-propanol (45 ml). Se añadió agua (750 ml) al filtrado y la suspensión resultante se enfrió a 10 ºC, se dejó envejecer durante 1 h y se filtró. La torta de filtro se lavó con agua (150 g ) y se secó a presión reducida a 45 ºC para proporcionar (S)-1(4-((2-(2-aminopirimidin-5-il)-7-metil-4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-6-il)metil)piperazin-1-il)-2-hidroxipropan-1-ona, GDC-0980, Fórmula I en forma de un sólido de color blanco (30,1 g, 79 %).

Ejemplo 14 5-Bromopirimidin-2-il-dicarbamato de bis-terc-butilo 10

A una mezcla de 5-bromopirimidina-2-amina 9 (80,0 kg, 460 mol), dicarbonato de di-terc-butilo (Boc2O) (250 kg, 1140 mol) y trietilamina (139 kg, 1370 mol) en dimetilformamida (DMF) (319 l) se añadió lentamente 4dimetilaminopiridina (DMAP) (5,70 kg, 46,6 mol). La mezcla de reacción se calentó a 70-90 ºC y se agitó durante 3 h. Después de enfriarse a 15-40 ºC, la mezcla se inactivó lentamente con hielo-agua (6000 kg) y la suspensión se agitó durante 1 h. El sólido se recogió por filtración y se agitó con agua (200 kg) durante 1 h. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío a 50 ºC durante 10 h para proporcionar 5-bromopirimidin-2-il-dicarbamato de bis-terc-butilo 10 (216 kg, > 97A % por HPLC, rendimiento cuantitativo). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,71 (s, 2H),

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Claims

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