RU2015113747A - Способ получения соединений тиенопиримидина - Google Patents

Способ получения соединений тиенопиримидина Download PDF

Info

Publication number
RU2015113747A
RU2015113747A RU2015113747A RU2015113747A RU2015113747A RU 2015113747 A RU2015113747 A RU 2015113747A RU 2015113747 A RU2015113747 A RU 2015113747A RU 2015113747 A RU2015113747 A RU 2015113747A RU 2015113747 A RU2015113747 A RU 2015113747A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
piperazin
propan
hydroxy
acid
pyrimidin
Prior art date
Application number
RU2015113747A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2637309C2 (ru
Inventor
Шринивасан БАБУ
Чжиган ЧЭН
Френсис ГОССЕЛИН
Пирмин ХИДБЕР
Урсула ХОФФМАНН
Тереза ХАМФРИС
Райнхард РЕНТС
Цинпин ТЯНЬ
Герберт ЯДЖИМА
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2015113747A publication Critical patent/RU2015113747A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2637309C2 publication Critical patent/RU2637309C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)

Abstract

1. Способ получения (S)-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она I, имеющего структуру:и его стереоизомеров, геометрических изомеров, таутомеров и фармацевтически приемлемых солей, включающий:(a) взаимодействие соли (S)-2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-она 6 и 2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-D]пиримидин-6-карбальдегида IV с восстанавливающим агентом с получением (S)-1-(4-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она II(b) взаимодействие II, палладиевого катализатора и 2-аминопиримидин-5-илбороновой кислоты III, имеющей структуру:с получением I.2. Способ по п. 1, где соль (S)-2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-она 6 представляет собой оксалат.3. Способ по п. 2, где оксалат (S)-2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-она получают способом, включающим взаимодействие (S)-этил 2-гидроксипропаноата с пиперазином, а затем с щавелевой кислотой.4. Способ по п. 2, где оксалат (S)-2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-она V, имеющий структуру:получают способом, включающим:(a) взаимодействие (S)-этил 2-гидроксипропаноата 7 с 1-бензилпиперазином с получением (S)-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она 8, имеющего структуру:(b) восстановление 8 с помощью палладиевого катализатора с получением (S)-2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-она 6, имеющего структуру:(c) взаимодействие (S)-2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-она с щавелевой кислотой с получением V.5. Способ по п. 2, где оксалат (S)-2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-она V получают способом, включающим:(a) ацетилирование (S)-2-гидроксипропановой кислоты (L-молочной кислоты) 1 с получением (S)-2-ацетоксипропановой кислоты;(b) взаимодействие (S)-2-ацетоксипропановой кислоты с хлорирующим реагентом с получением (S)-1-хлор-1-оксопропан-2-ил ацетата;(c)

Claims (16)

1. Способ получения (S)-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она I, имеющего структуру:
Figure 00000001
и его стереоизомеров, геометрических изомеров, таутомеров и фармацевтически приемлемых солей, включающий:
(a) взаимодействие соли (S)-2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-она 6 и 2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-D]пиримидин-6-карбальдегида IV с восстанавливающим агентом с получением (S)-1-(4-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она II
Figure 00000002
(b) взаимодействие II, палладиевого катализатора и 2-аминопиримидин-5-илбороновой кислоты III, имеющей структуру:
Figure 00000003
с получением I.
2. Способ по п. 1, где соль (S)-2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-она 6 представляет собой оксалат.
3. Способ по п. 2, где оксалат (S)-2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-она получают способом, включающим взаимодействие (S)-этил 2-гидроксипропаноата с пиперазином, а затем с щавелевой кислотой.
4. Способ по п. 2, где оксалат (S)-2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-она V, имеющий структуру:
Figure 00000004
получают способом, включающим:
(a) взаимодействие (S)-этил 2-гидроксипропаноата 7 с 1-бензилпиперазином с получением (S)-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она 8, имеющего структуру:
Figure 00000005
(b) восстановление 8 с помощью палладиевого катализатора с получением (S)-2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-она 6, имеющего структуру:
Figure 00000006
(c) взаимодействие (S)-2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-она с щавелевой кислотой с получением V.
5. Способ по п. 2, где оксалат (S)-2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-она V получают способом, включающим:
(a) ацетилирование (S)-2-гидроксипропановой кислоты (L-молочной кислоты) 1 с получением (S)-2-ацетоксипропановой кислоты;
(b) взаимодействие (S)-2-ацетоксипропановой кислоты с хлорирующим реагентом с получением (S)-1-хлор-1-оксопропан-2-ил ацетата;
(c) взаимодействие (S)-1-хлор-1-оксопропан-2-ил ацетата с 1-бензилпиперазином с получением (S)-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил ацетата;
(d) гидролиз ацетата (S)-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил ацетата с получением (S)-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она;
(e) восстановительное удаление бензильной группы (S)-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она с помощью палладиевого катализатора с получением (S)-2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-она; и
(f) взаимодействие (S)-2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-она с щавелевой кислотой с получением V.
6. Способ по п. 1, в котором 2-аминопиримидин-5-илбороновую кислоту III получают способом, включающим:
(a) взаимодействие 5-бромпиримидин-2-амина с защитным реагентом Boc с получением бис-трет-бутил-5-бромпиримидин-2-ил-дикарбамата 10, имеющего структуру:
Figure 00000007
(b) основной гидролиз одной группы Boc (трет-бутилоксикарбонильная группа) с получением трет-бутил-5-бромпиримидин-2-илкарбамата 11, имеющего структуру:
Figure 00000008
(c) металлирование 11 алкиллитиевым реагентом и борилирование триалкилборатным реагентом с получением 2-(трет-бутоксикарбониламино)пиримидин-5-илбороновой кислоты 12; и
(d) удаление защитной группы Boc соединения 12 в кислых условиях с получением III.
7. Способ по п. 1, в котором 2-аминопиримидин-5-илбороновую кислоту III получают способом, включающим:
(a) взаимодействие 5-бромпиримидин-2-амина с бис(триметилсилил)амидом лития, затем с н-бутиллитием, а затем триалкилборатом; и
(b) обработку смеси водным раствором кислоты с получением III.
8. Способ по п.1, в котором 2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид IV получают способом, включающим взаимодействие 4-(2-хлор-7-метилтиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолина VI, имеющего структуру:
Figure 00000009
с реактивом Гриньяра, алкиллитиевым реагентом и диметилформамидом.
9. Способ по п. 1, в котором 2-аминопиримидин-5-илбороновую кислоту III получают способом, включающим:
(a) взаимодействие 4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-октаметил-2,2′-би(1,3,2-диоксаборолана) и бис-трет-бутил-5-бромпиримидин-2-ил-дикарбамата 10 в условиях катализа палладием по Бухвальду с получением бис-трет-бутил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-илдикарбамата, имеющего структуру:
Figure 00000010
(b) кислотный гидролиз обеих групп Boc и пинаколиновой группы с получением III.
10. Способ по п. 8, в котором 4-(2-хлор-7-метилтиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин VI получают способом, включающим взаимодействие 2,4-дихлор-7-метилтиено[3,2-d]пиримидина VII, имеющего структуру
Figure 00000011
с морфолином.
11. Способ по п. 10, в котором 2,4-дихлор-7-метилтиено[3,2-d]пиримидин VII получают способом, включающим взаимодействие 7-метилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4 (1Н,3Н)-диона VIII, имеющего структуру:
Figure 00000012
с оксихлоридом фосфора.
12. Способ по п. 11, в котором 7-метилтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-дион VIII получают способом, включающим взаимодействие метил-3-амино-4-метилтиофен-2-карбоновой кислоты IX, имеющей структуру:
Figure 00000013
с цианатом калия.
13. Способ по п. 1, в котором палладиевый катализатор выбирают из PdCl2(PPh3)2, Pd(t-Bu)3, PdCl2 dppf CH2Cl2) Pd(PPh3)4, Pd(OAc)/PPh3, Cl2Pd[(Pet3)]2, Pd(DIPHOS)2, Cl2Pd(бипиридин), [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2, Cl2Pd[P(o-толуил)3]2, Pd2(dba)3/P(o-толуил)3, Pd2(dba)/P(фурил)3, Cl2Pd[P(фурил)3]2, Cl2Pd(PMePh2)2, Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2, Cl2Pd[P(C6F6)3]2, Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2 и Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2.
14. Способ по п. 1, в котором восстанавливающим агентом является триацетоксиборгидрид натрия, 2-пиколинборан или 5-этил-2-метилпиридин боран.
15. Способ по любому из пп. 1-14, дополнительно включающий фильтрацию реакционной смеси через активированный уголь после реакции II, палладиевого катализатора и 2-аминопиримидин-5-илбороновой кислоты III.
16. Оксалат (S)-2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)пропан-1-она, имеющий следующую структуру:
Figure 00000014
RU2015113747A 2012-10-10 2013-10-09 Способ получения соединений тиенопиримидина RU2637309C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261711900P 2012-10-10 2012-10-10
US61/711,900 2012-10-10
PCT/EP2013/070994 WO2014056955A1 (en) 2012-10-10 2013-10-09 Process for making thienopyrimidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015113747A true RU2015113747A (ru) 2016-12-10
RU2637309C2 RU2637309C2 (ru) 2017-12-04

Family

ID=49322377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015113747A RU2637309C2 (ru) 2012-10-10 2013-10-09 Способ получения соединений тиенопиримидина

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8895729B2 (ru)
EP (1) EP2906566B1 (ru)
JP (1) JP6123097B2 (ru)
KR (1) KR101698283B1 (ru)
CN (2) CN104718212B (ru)
AR (1) AR092960A1 (ru)
BR (1) BR112015007970A8 (ru)
CA (1) CA2883513A1 (ru)
ES (1) ES2594078T3 (ru)
HK (2) HK1211026A1 (ru)
MX (1) MX349551B (ru)
RU (1) RU2637309C2 (ru)
WO (1) WO2014056955A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014056955A1 (en) * 2012-10-10 2014-04-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for making thienopyrimidine compounds
US9102689B2 (en) * 2013-05-06 2015-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of boronic acid intermediates
US20170216286A1 (en) 2014-01-28 2017-08-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Killing senescent cells and treating senescence-associated conditions using a src inhibitor and a flavonoid
AU2015211021B2 (en) 2014-01-28 2020-07-02 Buck Institute For Research On Aging Methods and compositions for killing senescent cells and for treating senescence-associated diseases and disorders
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
JP2020500175A (ja) * 2016-11-02 2020-01-09 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部分を有するホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤を用いる併用療法
WO2019180141A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of rogaratinib
CN113717049A (zh) * 2021-08-05 2021-11-30 江西兄弟医药有限公司 一种制备（s）-乙酰氧基丙酰氯的半连续方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5846824A (en) 1994-02-07 1998-12-08 Ludwig Institute For Cancer Research Polypeptides having kinase activity, their preparation and use
US6274327B1 (en) 1992-04-13 2001-08-14 Ludwig Institute For Cancer Research Polypeptides having kinase activity, their preparation and use
GB9208135D0 (en) 1992-04-13 1992-05-27 Ludwig Inst Cancer Res Polypeptides having kinase activity,their preparation and use
US7223879B2 (en) 1998-07-10 2007-05-29 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
US6307087B1 (en) 1998-07-10 2001-10-23 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
US6395916B1 (en) 1998-07-10 2002-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for metals and improved metal-catalyzed processes based thereon
BR0211073A (pt) 2001-07-12 2004-12-14 Avecia Ltd Sistema de catalisador, e, processos para a preparação de um catalisador microencapsulado, de bifenilas opcionalmente substituìdas, de alcenos opcionalmente substituìdos, de um produto hidrogenado e de dióis
GB0423653D0 (en) 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
GB0608264D0 (en) * 2006-04-26 2006-06-07 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
ATE532788T1 (de) 2006-04-26 2011-11-15 Hoffmann La Roche Pharmazeutische verbindungen
ES2544082T3 (es) 2006-12-07 2015-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos inhibidores de fosfoinosítido 3-quinasa y métodos de uso
EP2114950B1 (en) * 2006-12-07 2016-03-09 Genentech, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
CN101600720A (zh) * 2006-12-07 2009-12-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物及使用方法
ES2537352T3 (es) 2007-09-12 2015-06-05 Genentech, Inc. Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-cinasa y agentes quimioterapéuticos, y metodos para su uso
EP2214675B1 (en) 2007-10-25 2013-11-20 Genentech, Inc. Process for making thienopyrimidine compounds
US7858784B2 (en) 2007-12-12 2010-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Ligands for transition-metal-catalyzed cross-couplings, and methods of use thereof
CN102369011A (zh) * 2009-03-12 2012-03-07 健泰科生物技术公司 用于治疗造血恶性肿瘤的磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物与化学治疗剂的组合
BR112013030991A2 (pt) 2011-06-03 2016-11-29 Hoffmann La Roche uso de gdc-0980 e método de tratamento de mesotelioma
CN102399235A (zh) * 2011-10-25 2012-04-04 江苏弘和药物研发有限公司 一种2-氨基-5-嘧啶硼酸频哪醇酯的合成方法
CN102367260A (zh) * 2011-12-12 2012-03-07 南京药石药物研发有限公司 2-氨基嘧啶-5-硼酸的合成方法
CN102675323B (zh) * 2012-06-01 2014-04-09 南京药石药物研发有限公司 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物及其抗肿瘤用途
WO2014056955A1 (en) * 2012-10-10 2014-04-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for making thienopyrimidine compounds
CN102993163A (zh) * 2012-12-07 2013-03-27 青岛前线生物工程有限公司 3-甲基噻吩-2-甲醛的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
RU2637309C2 (ru) 2017-12-04
CN104718212A (zh) 2015-06-17
EP2906566A1 (en) 2015-08-19
MX349551B (es) 2017-08-02
CA2883513A1 (en) 2014-04-17
ES2594078T3 (es) 2016-12-15
HK1244272A1 (zh) 2018-08-03
JP2015534572A (ja) 2015-12-03
BR112015007970A2 (pt) 2017-07-04
EP2906566B1 (en) 2016-08-24
WO2014056955A1 (en) 2014-04-17
JP6123097B2 (ja) 2017-05-10
CN107188898B (zh) 2019-12-03
HK1211026A1 (en) 2016-05-13
US8895729B2 (en) 2014-11-25
BR112015007970A8 (pt) 2019-08-27
CN104718212B (zh) 2017-06-16
US20140100366A1 (en) 2014-04-10
CN107188898A (zh) 2017-09-22
AR092960A1 (es) 2015-05-06
MX2015004467A (es) 2015-07-14
KR101698283B1 (ko) 2017-01-19
KR20150054945A (ko) 2015-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2015113747A (ru) Способ получения соединений тиенопиримидина
PE20121352A1 (es) Derivados de heteroarilo que contienen n como inhibidores de cinasa jak3
RU2012103851A (ru) Би-арил-мета-пиримидиновые ингибиторы киназ
RU2010144823A (ru) Гетероциклические ингибиторы мек и способы их применения
RU2012116208A (ru) Способ получения n-ацилбифенилаланина
PE20121118A1 (es) Compuestos de haloalquil heteroaril benzamida
PE20091056A1 (es) PIRIDO[3,2-e]PIRAZINAS, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y USO COMO INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA 10
RU2015143637A (ru) Способы получения апоптоз агента
PE20120995A1 (es) Analogos de carba-nucleosidos sustituidos con 2'-fluoro para tratamiento antiviral
IN2012DN01325A (ru)
AU2015250994B2 (en) Novel manufacturing process for triazine, pyrimidine and pyridine derivatives
RU2015119259A (ru) Усовершенствованный способ получения 5-(2,6-ди-4-морфолинил-4-пиримидинил)-4-трифторметилпиридин-2-амина
CN103420918B (zh) 维生素b1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的简便制备方法
MX352470B (es) Disales de acido malonico y metodo para preparar dihaluros de malonilo.
NZ730843A (en) Synthesis of copanlisib and its dihydrochloride salt
CN104402814A (zh) 一锅法合成2-氯-n-(2,4-二氟苯基)烟酰胺的方法
Pan et al. Design, synthesis and biological activities of Nilotinib derivates as antitumor agents
CA3131285A1 (en) Aniline-based wdr5 protein-protein interaction inhibitor, method for preparing the same, and use thereof
CN108358817A (zh) 一种匹莫范色林中间体及匹莫范色林的制备方法
CN103709164A (zh) 一种腺嘌呤的合成方法
EP2566843A2 (en) Process for the preparation of chiral beta amino carboxamide derivatives
PE20070114A1 (es) Inhibidor de tubulina y proceso para su preparacion
RU2013146817A (ru) 3-АЦИЛАМИНОПИРИДИН-2(1Н)-ОН И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ - ИНГИБИТОРЫ СЕРИН-ТРЕОНИНОВОЙ ПРОТЕИНКИНАЗЫ GSK3β - ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА II ТИПА
CN102898375B (zh) 一种2-(3-氨基苯基)咪唑啉盐酸盐的制备方法
RU2013126415A (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗИНО[2,3-d]ИЗОКСАЗОЛА

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20191010