CN101600720A - 磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物及使用方法 - Google Patents

磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物及使用方法 Download PDF

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CN101600720A CNA2007800510604A CN200780051060A CN101600720A CN 101600720 A CN101600720 A CN 101600720A CN A2007800510604 A CNA2007800510604 A CN A2007800510604A CN 200780051060 A CN200780051060 A CN 200780051060A CN 101600720 A CN101600720 A CN 101600720A
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特雷西·贝利斯
伊里纳·查科雷
阿德里安·福克斯
萨莉·奥克森福德
N·C·万
乔吉特·卡斯塔尼多
理查德·戈德史密斯
珍妮特·冈兹纳
蒂姆·赫夫龙
西蒙·马蒂厄
艾伦·奥利维罗
史蒂文·斯塔本
丹尼尔·P·萨瑟林
朱炳炎
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F Hoffmann La Roche AG
Genentech Inc
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F Hoffmann La Roche AG
Genentech Inc
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
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Abstract

式Ia至Id的化合物，其中X为S或O，mor为吗啉基团，以及R3为单环杂芳基，并且包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和药用盐，用于调节脂类激酶包括PI3K的活性，以及用于治疗病症，诸如由脂类激酶介导的癌症。本发明披露了使用式Ia至Id的化合物对哺乳动物细胞中所述病症或相关病理学病症进行体外、原位和体内诊断、预防或治疗的方法。

Description

磷酸肌醇3-激酶抑制剂化合物及使用方法
对相关申请的交叉引用
本非临时申请根据37CFR§1.53(b)提交，根据35USC§119(e)要求2006年12月7日提交的美国临时申请60/873,448和2007年10月3日提交的美国临时申请60/977,257的优先权，在此将每篇申请全文引入作为参考。
技术领域
本发明一般性地涉及具有抗癌活性的化合物，更具体地涉及显示出抑制PI3激酶活性的化合物。本发明还涉及使用所述化合物对哺乳动物细胞或相关病理学病症进行体外、原位和体内诊断或治疗的方法。
背景技术
磷脂酰肌醇(缩写为“PI”)是细胞膜中存在的多种磷脂中的一种。近年来，已经清楚的是，PI在细胞内信号转导(intracellular signal transduction)中起着重要作用。经由3′-磷酸化磷酸肌醇(3′-phosphorylated phosphoinositide)的细胞信号传导(Cell signaling)已经牵涉多种细胞过程，例如恶性转化(malignant transformation)、生长因子信号传导、炎症和免疫(Rameh等人(1999)J.Biol Chem，274：8347-8350)中。导致生成这些磷酸化信号发送产物的酶，即磷脂酰肌醇3-激酶(也称为PI 3-激酶或PI3K)，最初被鉴定为具有与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性，所述酶对磷脂酰肌醇(PI)及其位于肌醇环的3′-羟基的磷酸化衍生物进行磷酸化(Panayotou等人(1992)Trends Cell Biol 2：358-60)。
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在肌醇环的3′-羟基残基对脂质进行磷酸化的脂类激酶(lipid kinase)(Whitman等人(1988)Nature，332：664)。由PI3-激酶生成的3-磷酸化磷脂(PIP3)充当第二信使，所述第二信使募集具有脂质结合结构域(lipid binding domain)(包括锤型同源(PH)区域)的激酶(如Akt和磷酸肌醇依赖性激酶-1(phosphoinositide-dependent kinase-1，PDK1))。Akt与膜PIP3的结合引起Akt向质膜的易位，使得Akt与PDK1接触，这造成了激活Akt的原因。肿瘤抑制因子磷酸酶(tumor-suppressor phosphatase)即PTEN对PIP3进行去磷酸化，因此充当Akt激活的负调节物。PI3-激酶Akt和PDK1在许多细胞过程(包括细胞周期调节、增殖、存活、细胞凋亡(apoptosis)和运动性(motility))的调节中是重要的，并且是诸如癌症、糖尿病和免疫炎症等疾病的分子机理的重要组成部分(Vivanco等人(2002)Nature Rev.Cancer 2：489；Phillips等人(1998)Cancer 83：41)。
癌症中主要的PI3-激酶同工型为I类PI3-激酶，p110α(α)(US 5824492；US 5846824；US 6274327)。其它同工型牵涉在心血管疾病和免疫-炎症性疾病中(Workman P(2004)Biochem Soc Trans 32：393-396；Patel等人(2004)Proceedings of the American Association of Cancer Research(Abstract LB-247)95th Annual Meeting，March 27-31，Orlando，Florida，USA；Ahmadi K andWaterfield MD(2004)Encyclopedia of Biological Chemistry(Lennarz W J，Lane M D eds)Elsevier/Academic Press)。
PI3激酶/Akt/PTEN途径对癌症药物开发而言是有吸引力的靶标，这是因为这些药物被预期在癌细胞中抑制增殖、逆转对细胞凋亡的阻抑以及克服对细胞毒素剂(cytotoxic agent)的抗药性。已经报道了PI3激酶抑制剂(Yaguchi等人(2006)Jour.of the Nat.Cancer Inst.98(8)：545-556；US 7173029；US 7037915；US 6608056；US 6608053；US 6838457；US 6770641；US6653320；US 6403588；US 6703414；WO 97/15658；WO 2006/046031；WO2006/046035；WO 2006/046040；WO 2007/042806；WO 2007/042810；WO2004/017950；US 2004/092561；WO 2004/007491；WO 2004/006916；WO2003/037886；US 2003/149074；WO 2003/035618；WO 2003/034997；US2003/158212；EP 1417976；US 2004/053946；JP 2001247477；JP 08175990；JP 08176070)。
某些噻吩并嘧啶化合物具有p110α结合、PI3激酶抑制活性并且抑制癌细胞的生长(WO 2006/046031；WO 2006/046035；WO 2006/046040；WO2007/122410；WO 2007/127183；WO 2007/127175；US Ser.No.11/789,423，“PHARMACEUTICAL COMPOUNDS”，Chuckowree等人，提交日期2007年4月24日；和US Ser.No.60/873,422，“PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASEINHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE”，Castanedo等人，提交日期2006年12月7日)。
发明内容
本发明一般性地涉及具有抗癌活性，更具体地具有抑制PI3激酶抑制活性的2-单环杂芳基，4-吗啉代取代的噻吩并嘧啶化合物和呋喃并嘧啶化合物。某些过度增殖性(hyperproliferative)病症的特征在于通过例如所述蛋白质的突变或过表达对PI3激酶功能进行调节。因此，本发明化合物可用于治疗过度增殖性病症如癌症。所述化合物可在哺乳动物中抑制肿瘤生长，并且可用于治疗人类癌症患者。
本发明还涉及使用所述化合物对哺乳动物细胞、器官或相关病理学病症进行体外、原位和体内诊断或治疗的方法。
更具体地，本发明的一个方面提供了式Ia和Ib及式Ic和Id的2-单环杂芳基，4-吗啉代取代的噻吩并嘧啶(X＝S)和呋喃并嘧啶(X＝O)化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和药用盐：
Figure A20078005106000351
基团R1、R2、R3和mor如本申请中所定义。
本发明的另一个方面提供了药物组合物，其包含式Ia至Id的噻吩并嘧啶或呋喃并嘧啶化合物和药用载体。所述药物组合物还可包含选自下列的一种或多种另外的治疗药物：抗增殖药、抗炎药、免疫调节剂、神经营养因子(neurotropic factor)、治疗心血管疾病的药物、治疗肝病的药物、抗病毒药、治疗血液病症的药物、治疗糖尿病的药物和治疗免疫缺陷病症的药物。
本发明的另一个方面提供了抑制PI3激酶活性的方法，所述方法包括使PI3激酶与有效抑制量的式Ia至Id的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或药用盐或前药接触。
本发明的另一个方面提供了治疗或预防由PI3激酶调节的疾病或病症的方法，所述方法包括将有效量的式Ia至Id的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或药用盐或前药给予需要所述治疗的哺乳动物。所述疾病、病症和障碍的实例包括，但不限于，过度增殖性病症(例如，癌症，包括黑素瘤和其它的皮肤癌症)、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛、神经创伤性疾病(neurotraumatic disease)、中风、糖尿病、肝肿大(hepatomegaly)、心血管疾病、阿尔兹海默氏病(Alzheimer′s disease)、囊性纤维化病(cystic fibrosis)、病毒疾病、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、再狭窄(restenosis)、牛皮癣(psoriasis)、变应性病症(allergic disorder)、炎症、神经障碍(neurological disorder)、激素相关的疾病(hormone-related disease)、与器官移植相关的病症、免疫缺陷病症、破坏性骨疾病(destructive bonedisorder)、过度增殖性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病症、凝血酶诱导的血小板聚集(thrombin-induced platelet aggregation)、慢性髓细胞性白血病(CML)、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病症和CNS病症。
本发明的另一个方面提供了治疗或预防过度增殖性病症的方法，所述方法包括将有效量的式Ia至Id的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或药用盐或前药单独或与一种或多种具有抗过度增殖性质的另外化合物一起给予需要所述治疗的哺乳动物。
在本发明的另一个方面，其提供了使用本发明化合物在哺乳动物中治疗由PI3激酶调节的疾病或病症的方法。
本发明的另一个方面是本发明化合物在制备用于在哺乳动物中治疗或预防由PI3激酶调节的疾病或病症的药物中的用途。
本发明的另一个方面包括试剂盒(kit)，其包含式Ia至Id的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或药用盐或前药、容器，以及任选的指示治疗的包装说明书(package insert)或标签。
本发明的另一个方面包括式Ia至Id的化合物的制备方法、分离方法和纯化方法。
本发明的另一个方面包括用于制备式Ia至Id化合物的新颖的中间体。
本发明的另外的优点和新颖特征应在随后的说明书中部分列出，部分在检查随后的说明书时对于本领域技术人员而言将是明显的或可通过本发明的实践来了解。本发明的优点可通过在所附的权利要求中具体指出的手段、组合、组合物和方法实现或达到。
具体实施方式
现详细说明本发明的某些实施方案即附有结构和化学式所说明的实施例。当本发明结合所列举的实施方案描述时，应该理解它们并非意在将本发明局限于那些实施方案。相反地，本发明旨在涵盖可包括在如权利要求所定义的本发明范围内的所有变化、修改和等价形式。本领域技术人员会认识到与本申请描述的方法和物质类似或等价的多种方法和物质，这些方法和物质可用于本发明的实践中。本发明决不限于所描述的方法和物质。如果一篇或多篇引入的文献、专利和类似材料与本申请(包括但不限于所定义的术语、术语的用法、所描述的技术等)不同或矛盾，以本申请为准。
定义
本申请使用的术语“烷基(alkyl或alk)”是指具有一至十二个碳原子(C1-C12)的饱和直链或支链单价烃基，其中所述烷基可任选独立被一个或多个下文描述的取代基取代。在另一个实施方案中，烷基具有一至八个碳原子(C1-C8)，或具有一至六个碳原子(C1-C6)。烷基的实例包括，但不限于，甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基等。
术语“烯基”是指具有二至八个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点即碳碳sp2双键的直链或支链单价烃基，其中所述烯基可任选独立被一个或多个本申请描述的取代基取代，并包括具有“顺式”和“反式”取向(或者“E”和“Z”取向)的基团。实例包括但不限于乙烯基(ethylenyl或vinyl)(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等。
术语“炔基”是指具有二至八个碳原子(C2-C8)且具有至少一个不饱和位点即碳碳sp三键的直链或支链单价烃基，其中所述炔基可任选独立被一个或多个本申请描述的取代基取代。实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(炔丙基、-CH2C≡CH)等。
术语“碳环(carbocycle)”、“碳环基(carbocyclyl)”、“碳环(carbocyclicring)”和“环烃基(cycloalkyl)”是指具有3至12个碳原子(C3-C12)作为单环或7至12个碳原子作为二环的单价非芳香性饱和或部分饱和的环。具有7至12个原子的二环碳环可排列为例如二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统，具有9或12个环原子的二环碳环可排列为二环[5，6]或[6，6]系统，或排列为桥连系统(bridged system)如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷。单环碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一碳基、环十二碳基等。
“芳基”表示通过从母体芳族环系中的单个碳原子除去一个氢原子得到的、具有6-20个碳原子(C6-C20)的单价芳族烃基。在示例性结构中一些芳基表示为“Ar”。芳基包括含有与饱和、部分饱和的环或芳族碳环稠合的芳族环的二环基团。典型的芳基包括但不限于由苯(苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯基、茚基(indenyl)、茚满基(indanyl)、1，2-二氢萘、1，2，3，4-四氢萘基等得到的基团。芳基可任选独立被一个或多个本申请描述的取代基取代。
术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”和“杂环(heterocyclicring)”在本申请中可交换使用，是指具有3至20个环原子的饱和或部分饱和(即在环中具有一个或多个双键和/或三键)的碳环基团，其中至少一个环原子为选自氮、氧、磷和硫的杂原子，其余环原子为C，其中一个或多个环原子任选独立被一个或多个如下所述的取代基取代。杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子以及4至1个选自N、O、P和S中的杂原子)的单环或具有7至10个环成员(4至9个碳原子以及6至1个选自N、O、P和S中的杂原子)的二环，例如二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]系统。杂环描述在Paquette，Leo A.；“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin，New York，1968)(特别是第1、3、4、6、7和9章)；“The Chemistryof Heterocyclic Compounds，A series of Monographs”(John Wiley&Sons，NewYork，1950 to present)(特别是第13、14、16、19和28卷)；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566中。术语“杂环”包括杂环烷氧基(heterocycloalkoxy)。“杂环基”还包括杂环基团与饱和、部分饱和的环或芳族碳环或杂环稠合的基团。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基(piperidino)、吗啉代(morpholino)、硫吗啉代(thiomorpholino)、硫杂氧杂环己基(thioxanyl)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧杂
Figure A20078005106000391
基(oxazepinyl)、二氮杂
Figure A20078005106000392
基(diazepinyl)、硫杂
Figure A20078005106000393
基(thiazepinyl)、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二硫杂环己基(dithianyl)、二硫杂环戊基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基、喹嗪基和脲基吡啶基(N-pyridylurea)。螺环部分也包括在本定义的范围内。2个环碳原子被氧代(＝O)部分取代的杂环基的实例为嘧啶酮基(pyrimidinonyl)和1，1-二氧代-硫吗啉基。本申请的杂环基团任选独立被一个或多个本申请描述的取代基取代。
术语“杂芳基”是指具有5、6或7元环的单价芳族基团，以及包括由5-20个原子组成的稠环系(其中至少一个环是芳族的)，其含有独立选自氮、氧和硫中的一个或多个杂原子。杂芳基的实例为吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基和呋喃并吡啶基。本申请的杂芳基任选独立被一个或多个本申请描述的取代基取代。
杂环或杂芳基在适当连接时可以是碳连接的(碳联的)或氮连接的(氮联的)。通过举例而非限制，碳连接的杂环或杂芳基在以下位置进行连接：吡啶的2、3、4、5或6位；哒嗪的3、4、5或6位；嘧啶的2、4、5或6位；吡嗪的2、3、5或6位；呋喃、四氢呋喃、噻吩(thiofuran或thiophen)、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位；噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位；异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位；氮丙啶的2或3位；氮杂环丁烷的2、3或4位；喹啉的2、3、4、5、6、7或8位；或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。
通过举例而非限制，氮连接的杂环或杂芳基在以下位置进行连接：氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位；异吲哚或异二氢吲哚的2位；吗啉的4位；和咔唑或β-咔啉的9位。
术语“单环杂芳基”(MoHy)是指未取代的五或六元单环杂芳基或取代的五或六元单环杂芳基，其含有独立选自N、O和S中的1、2、3或4个环杂原子。所述单环杂芳基可在单环杂芳基R3基团的任何碳(碳联的)或氮(氮联的)原子与式Ia至Id的嘧啶环的C-2位相连。单环杂芳基包括，但不限于：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、哒嗪-5-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、吡嗪-2-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、三唑-3-基、三唑-1-基、四唑-5-基、四唑-1-基和四唑-2-基。单环杂芳基任选独立被一个或多个本申请描述的取代基取代。
术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指治疗性处置和预防性措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理学变化或障碍如癌的发展或扩散。出于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于缓解症状、减小病变程度、稳定(即，并非恶化)疾病状态、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和疾病状态以及好转(部分好转或完全好转)，无论这些结果是可检测的还是不可检测的。“治疗(treating)”还可表示与未接受治疗的预期存活相比延长的存活。需要治疗的对象包括已经患有病症或障碍的对象以及易患所述病症或障碍的对象或将要预防所述病症或障碍的对象。
短语“治疗有效量”表示(i)治疗或预防本申请描述的具体疾病、病症或障碍的本发明化合物的量，(ii)削弱、改善或消除本申请描述的具体疾病、病症或障碍中的一种或多种症状的本发明化合物的量，或(iii)预防或延迟本申请描述的具体疾病、病症或障碍中的一种或多种症状的发作的本发明化合物的量。在癌症的情况中，治疗有效量的药物可降低癌细胞的数量；减小肿瘤尺寸；抑制(即在一定程度上减慢以及优选停止)癌细胞渗入周围器官(peripheral organ)中；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。如果药物可达到预防现存的癌细胞的生长和/或杀死现存的癌细胞程度，则其可以是细胞生长抑制性的(cytostatic)和/或细胞毒性的。对于癌症治疗而言，可例如通过评价疾病进展时间(TTP)和/或确定应答率(RR)来测量功效。
术语“癌症(cancer)”和“癌的(cancerous)”是指哺乳动物中特征通常为未调节的细胞生长的生理条件或描述所述生理条件。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌(carcinoma)、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤以及白血病(leukemia)或淋巴样恶性肿瘤(lymphoid malignancy)。所述癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)；肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC″)、肺腺癌(adenocarcinoma of the lung)和肺鳞状细胞癌(squamous carcinoma of the lung)；腹膜癌；肝细胞癌；胃癌(gastricor stomach cancer)，包括胃肠癌；胰腺癌；成胶质细胞瘤；子宫颈癌；卵巢癌；肝癌(liver cancer)；膀胱癌；肝细胞瘤(hepatoma)；乳腺癌(breast cancer)；结肠癌；直肠癌；结肠直肠癌；子宫内膜癌或子宫癌；唾液腺癌；肾癌或肾癌；前列腺癌；外阴癌(vulval cancer)；甲状腺癌；肝脏癌(hepatic carcinoma)；肛门癌；阴茎癌；以及头颈癌。
“化学治疗药物”是可用于治疗癌症的化合物。化学治疗药物的实例包括埃罗替尼(erlotinib)(
Figure A20078005106000411
Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(bortezomib)(
Figure A20078005106000412
Millennium Pharm.)、氟维司群(
Figure A20078005106000413
AstraZeneca)、sunitib(
Figure A20078005106000414
Pfizer/Sugen)、来曲唑(
Figure A20078005106000415
Novartis)、甲磺酸伊马替尼(
Figure A20078005106000416
Novartis)、finasunate(
Figure A20078005106000417
Novartis)、奥沙利铂(
Figure A20078005106000421
Sanofi)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、甲酰四氢叶酸(Leucovorin)、雷帕霉素(Sirolimus，
Figure A20078005106000422
Wyeth)、拉帕替尼(Lapatinib)(
Figure A20078005106000423
GSK572016，Glaxo Smith Kline)、Lonafarnib(SCH66336)、索拉非尼(sorafenib)(NEXAVAR，Bayer Labs)和吉非替尼(gefitinib)(AstraZeneca)、AG1478；烷化剂如塞替派(thiotepa)和
Figure A20078005106000425
环磷酰胺；磺酸烷基酯(alkyl sulfonate)如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶如benzodopa、卡波醌、meturedopa和uredopa；乙撑亚胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylamelamine)，包括六甲蜜胺、三亚胺嗪(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫化磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；番荔枝内酯(acetogenin)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成性类似物托泊替康(topotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成性类似物)；cryptophycins(特别是cryptophycin 1和cryptophycin 8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成性类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲如卡莫司汀、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫斯汀和雷莫司汀；抗生素如烯二炔(enediyne)抗生素(例如刺孢霉素(calicheamicin)尤其是刺孢霉素γ1I和刺孢霉素ωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33：183-186)；蒽环类抗生素(dynemicin)，包括dynemicin A；二膦酸盐(bisphosphonate)如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白生色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素生色团(enediyne antibiotic chromophore)、aclacinomysin、放线菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、去甲柔红霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地拖比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、
Figure A20078005106000431
(多柔比星)、吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧多柔比星、表柔比星(epirubicin)、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素如丝裂霉素C、麦考酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星；抗代谢物如甲氨喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如二甲叶酸、甲氨喋呤、喋罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮鸟苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素(anti-adrenal)如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂(folic acid replenisher)如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊达曲杀(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidanmol；根瘤菌剂(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼；丙卡巴肼(procarbazine)；
Figure A20078005106000432
多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2，2′，2″-三氯三乙胺；单端孢菌毒素(trichothecene)(尤其是T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A和anguidine)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷例如
Figure A20078005106000441
(紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、ABRAXANETM(Cremophor-free)、紫杉醇的白蛋白工程化纳米微粒制剂(albumin-engineered nanoparticle formulations ofpaclitaxel)(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Illinois)和
Figure A20078005106000442
(多西他赛，doxetaxel；Sanofi-Aventis)；chloranmbucil；
Figure A20078005106000443
(吉西他滨)；6-硫代鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨喋呤；铂类似物如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；(长春瑞滨)；诺消灵(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊达曲杀(edatrexate)；柔红霉素；氨基喋呤；卡培他滨伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(difluoromethylornithine)(DMFO)；类视黄醇(retinoid)如视黄酸(retinoic acid)；以及上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
以下物质也包括在“化学治疗药物”的定义中：(i)用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素药物，如抗雌激素药物(anti-estrogen)和选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator，SERM)，包括例如他莫昔芬(包括枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和
Figure A20078005106000447
(枸橼酸托米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香酶(调节肾上腺中雌激素产生)的芳香酶抑制剂，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特、
Figure A20078005106000448
(醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、(依西美坦(exemestane)；Pfizer)、formestanie、法倔唑(fadrozole)、
Figure A200780051060004410
(伏氯唑(vorozole))、
Figure A200780051060004411
(来曲唑；Novartis)和(阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素药物(anti-androgen)，如氟他胺、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)以及曲沙他滨(troxacitabine)(1，3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂类激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖中所涉及的信号转导途径中的基因表达的反义寡核苷酸，例如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶如VEGF表达抑制剂(例如
Figure A20078005106000451
)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗如基因治疗疫苗，例如
Figure A20078005106000452
和rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂如rmRH；(ix)抗血管生成药物如贝伐单抗(
Figure A20078005106000455
Genentech)；以及(x)上述任何物质的可药用盐、酸和衍生物。
本申请使用的术语“前药”是指与母体化合物或药物相比对细胞的细胞毒性可以更小并且能够经酶或水解活化或转化为更具活性的母体形式的本发明化合物的前体或衍生物形式。参见例如Wilman，“Prodrugs in CancerChemotherapy”Biochemical Society Transactions，14，pp.375-382，615thMeeting Belfast(1986)以及Stella等人，“Prodrugs：A Chemical Approach toTargeted Drug Delivery，”Directed Drug Delivery，Borchardt等人，(ed.)，pp.247-267，Humana Press(1985)。本发明的前药包括但不限于含磷酸酯的前药、含硫代磷酸酯的前药、含硫酸酯的前药、含肽的前药、D-氨基酸修饰的前药、糖基化的前药、含β-内酰胺的前药、含任选取代的苯氧基乙酰胺的前药、含任选取代的苯基乙酰胺的前药、5-氟胞嘧啶和其它5-氟尿嘧啶前药，这些前药可转化为更具活性的无细胞毒性的药物。可衍生为用于本发明的前药形式的细胞毒性药物的实例包括但不限于本发明化合物和如上所述的化学治疗药物。
“代谢物”是通过具体化合物或其盐在体内的代谢而产生的产物。可使用本领域已知的常规技术鉴定化合物的代谢物，并使用如本申请所述的试验确定它们的活性。所述产物可起因于例如所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶法裂解等。因此，本发明包括本发明化合物的代谢物，包括由以下方法产生的化合物，所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。
“脂质体”是由各种类型的脂类、磷脂和/或表面活性剂组成的小囊泡，其可用于将药物(如本申请披露的PI3激酶抑制剂和任选的化学治疗药物)递送至哺乳动物。与生物膜的脂排列类似，脂质体的组分通常以双层形式排列。
术语“包装说明书”是指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或注意事项的信息，这些信息涉及上述治疗产品的使用。
术语“手性”是指具有镜像配偶体(mirror image partner)不可重叠性质的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像配偶体重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但原子或基团的取向在空间上的排列不同的化合物。
“非对映异构体”是指具有两个或更多手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱来分离。
“对映异构体”是指互为不可重叠镜像的化合物的两种立体异构体。
本申请使用的立体化学定义和常规通常遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of OrganicCompounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。本发明化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomers)及它们的混合物如外消旋混合物，形成了本发明的部分。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或者R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或者(+)和(-)用于指定平面偏振光由化合物引起的旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。对于给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，所述异构体的混合物通常称作对映异构混合物。对映异构体的50∶50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当化学反应或方法中没有立体选择性或立体专一性时可出现这种情况。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指两种对映异构物质的等摩尔混合物，其没有光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能垒(low energybarrier)互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子移变互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组进行的互相转化。
本申请使用的短语“药用盐”是指本发明化合物的药用有机或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式枸橼酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐(tannate)、泛酸盐(pantothenate)、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1，1′-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。药用盐可涉及另一种分子如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其它抗衡离子的包合物(inclusion)。抗衡离子可以是稳定母体化合物电荷的任何有机或无机部分。此外，药用盐可在其结构中具有多于一个带电原子。多个带电原子为药用盐的部分的情况可具有多个抗衡离子。因此，药用盐可具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
若本发明化合物为碱，则期望的药用盐可通过本领域可得的任何合适方法来制备，例如用无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等)或用有机酸(如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸、吡喃糖基酸(pyranosidyl acid)如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如枸橼酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸等)处理游离碱。
若本发明化合物为酸，则期望的可药用盐可通过任何合适方法来制备，例如用无机或有机碱(如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等)处理游离酸。合适盐的示例性实例包括但不限于从以下物质得到的有机盐：氨基酸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环状胺如哌啶、吗啉和哌嗪；以及从以下物质得到的无机盐：钠、钙、钾、镁、铁、铜、锌、铝和锂。
短语“药用的”表示所述物质或组合物必须与制剂包含的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上是相容的。
“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与本发明化合物的缔合物(association)或络合物(complex)。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。术语“水合物”是指当溶剂分子是水时的络合物。
术语“保护基”是指通常用于在化合物上的其它官能团发生反应时阻断或保护具体官能团的取代基。例如，“氨基保护基”为与氨基相连的取代基，其阻断或保护化合物中氨基官能团。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBZ)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基”是指羟基的取代基，其阻断或保护羟基官能团。合适的保护基包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基”是指羧基的取代基，其阻断或保护羧基官能团。常见的羧基保护基包括苯基磺酰基乙基、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基、硝基乙基等。关于保护基的一般描述及其用途，参见T.W.Greene，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley&Sons，New York，1991。
术语“本发明化合物(compound of this invention)”和“本发明化合物(compounds of the present invention)”和“式Ia至Id化合物”包括式Ia至Id化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物，和药用盐和前药。
术语“哺乳动物”包括，但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠(guinea pig)、猴、狗、猫、马、牛、猪和羊。
PI3激酶抑制剂化合物
本发明提供了4-吗啉代噻吩并嘧啶和4-吗啉代呋喃并嘧啶化合物及其药物制剂，所述化合物及其药物制剂在治疗由PI3激酶调节的疾病、病症和/或障碍中具有潜在的效用。更具体地，本发明提供了式Ia和Ib的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和药用盐，
Figure A20078005106000491
其中：
X为O或S；
R1为下式的基团：
Figure A20078005106000492
R2选自H、F、Cl、Br、I和C1-C6烷基；
R3为单环杂芳基，其选自吡啶基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、四唑基，其中所述单环杂芳基任选被一个或多个选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-NR10R11、-OR10、-C(O)R10、-NR10C(O)R11、-N(C(O)R11)2、-NR10C(O)NR10R11、-NR12S(O)2R10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、C1-C12烷基和-(C1-C12烷基)-OR10；
R4和R5与它们所连接的N原子一起形成选自下列的基团：哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、噁唑烷酮基、吗啉基、硫吗啉基(thiomorpholine)、二氮杂环庚烷基(diazepan)和2，5-二氮杂-二环[2，2，1]-庚烷基(2，5-diaza-bicyclo[2，2，1]-heptane)，所述基团任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-NO2、氧代、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-(CR14R15)nNR10R11、-(CR14R15)nNR12SO2R10、-(CR14R15)nOR10、-NR10R11、-NR12C(＝Y)R10、-NR12C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2R10、＝NR12、-OR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2-(C1-C6烷基)-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C3-C12碳环基、任选取代的C2-C20杂环基、任选取代的C6-C20芳基和任选取代的C1-C20杂芳基；
或R4和R5中的一个为C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)q-(C2-C20)杂环基或-(C1-C6烷基)q-OR10，另一个为哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、-磺酰基吡喃基或-(烷基)q-(C2-C20)杂环基，其中所述哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、磺酰基吡喃基或杂环基是未取代的或被C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)q-OR10或-S(O)2R10取代；
R10、R11和R12独立为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，
或R10和R11与它们所连接的氮一起任选形成任选含有一个或多个选自N、O或S的额外环原子的C3-C20杂环基，其中所述杂环基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氧代、-(CH2)nOR10、-NR10R11、-CF3、F、Cl、Br、I、-SO2R10、-C(＝O)R10、-NR12C(＝Y)R11、-C(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基；
R14和R15独立选自H、C1-C12烷基或-(CH2)n-芳基，
或R14和R15与它们所连接的原子一起形成饱和或部分饱和的C3-C12碳环基，
R30为H或C1-C6烷基；
Y为O、S或NR12；
每个q独立为0或1；
m为0或1；
r为0或1。
本发明还提供了式Ic和Id的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和药用盐，
Figure A20078005106000501
其中：
X为O或S；
R1为下式的基团：
R2选自H、F、Cl、Br、I、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、C1-C6烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基；
R3为单环杂芳基，其选自吡啶基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、四唑基，其中所述单环杂芳基任选被一个或多个选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-NR10R11、-OR10、-C(O)R10、-NR10C(O)R11、-N(C(O)R11)2、-NR10C(O)NR10R11、-NR12S(O)2R10、-NO2、-SR10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、C6-C20芳基、C1-C12烷基和-(C1-C12烷基)-OR10；
R4和R5与它们所连接的N原子一起形成选自下列的基团：哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、噁唑烷酮基、吗啉基、硫吗啉基、二氮杂环庚烷基和2，5-二氮杂-二环[2，2，1]-庚烷基，所述基团任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-NO2、氧代、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-(CR14R15)nNR10R11、-(CR14R15)nNR12SO2R10、-(CR14R15)nOR10、-NR10R11、-NR12C(＝Y)R10、-NR12C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2R10、＝NR12、-OR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2-(C1-C6烷基)-S(O)2R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基；
或R4和R5中的一个为C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)q-(C2-C20)杂环基或-(C1-C6烷基)q-OR10，另一个为哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、-磺酰基吡喃基或(C1-C6烷基)-(C2-C20)杂环基或(C1-C6烷基)-(C1-C20)杂芳基，其中所述哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、磺酰基吡喃基、杂环基或杂芳基是未取代的或被C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)q-OR10或-S(O)2R10取代；
R10、R11和R12独立为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，
或R10和R11与它们所连接的氮一起任选形成任选含有一个或多个选自N、O或S的额外环原子的C3-C20杂环基，其中所述杂环基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氧代、-(CH2)nOR10、-NR10R11、-CF3、F、Cl、Br、I、-SO2R10、-C(＝O)R10、-NR12C(＝Y)R11、-C(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基；
R14和R15独立选自H、C1-C12烷基或-(CH2)n-芳基，
或R14和R15与它们所连接的原子一起形成饱和或部分饱和的C3-C12碳环基，
R30为H或C1-C6烷基；
mor为任选被一个或多个选自下列的基团取代的吗啉基团：F、Cl、Br、I、-C(C1-C6烷基)2NR10R11、-(CR14R15)nNR10R11、-C(R14R15)nNR12C(＝Y)R10、-(CR14R15)nNR12S(O)2R10、-CH(OR10)R10、-(CR14R15)nOR10、-(CR14R15)nS(O)2R10、-(CR14R15)nS(O)2NR10R11、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-C(＝Y)NR12OR10、-C(＝O)NR12S(O)2R10、-C(＝O)NR12(CR14R15)mNR10R11、-NO2、-NR10R11、-NR12C(＝Y)R11、-NR12C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12S(O)2R10、-NR12SO2NR10R11、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基；
其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-NO2、氧代、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-(CR14R15)nNR10R11、-(CR14R15)nNR12SO2R10、-(CR14R15)nOR10、-NR10R11、-NR12C(＝Y)R10、-NR12C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2R10、＝NR12、-OR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C3-C12碳环基、任选取代的C2-C20杂环基、任选取代的C6-C20芳基和任选取代的C1-C20杂芳基；
Y为O、S或NR12；
每个q独立为0或1；
m为0或1；以及
n为1、2、3、4、5或6；
条件是：
当在式(Ic)中mor是未取代的吗啉代，X为S，R1为(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基以及R2为H时，则R3不是选自以下的基团：未取代的咪唑基、被一个CH3基团取代的咪唑基、未取代的嘧啶基、未取代的吡啶基或被一个F基团取代的吡啶基；
当在式(Ic)中mor是未取代的吗啉代，X为S，R1为(4-甲基哌嗪-1-基)甲基以及R2为H时，则R3不是选自以下的基团：未取代的吡唑基或被一个OH基团取代的吡啶基；以及
当在式(Id)中mor是未取代的吗啉代，X为S，R1为(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基以及R2为H时，则R3不是选自以下的基团：未取代的吡啶基、未取代的嘧啶基或被一个-OCH3或-N(CH3)2基团取代的嘧啶基。
式Ia至Id化合物为区域异构体(regioisomers)，即在噻吩并嘧啶(X＝硫)或呋喃并嘧啶(X＝氧)环系中原子X的位置不同。式Ia至Id化合物的母体分子为：
Figure A20078005106000531
噻吩并[3，2-d]嘧啶  噻吩并[2，3-d]嘧啶
Figure A20078005106000532
呋喃并[3，2-d]嘧啶  呋喃并[2，3-d]嘧啶
本发明化合物由此包括每种4-吗啉代噻吩并嘧啶和4-吗啉代呋喃并嘧啶化合物的区域异构体，以及由本申请的R1、R2和R3所述的取代的形式：
Figure A20078005106000541
在某些实施方案中，mor选自以下结构：
Figure A20078005106000542
其中波浪线表示与嘧啶环的4-位的连接。
在某些实施方案中，R1选自以下基团：
Figure A20078005106000551
其中R1是未取代的或被一个或多个独立选自下列的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-NO2、氧代、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-(CR14R15)nNR10R11、-(CR14R15)nNR12SO2R10、-(CR14R15)nOR10、-NR10R11、-NR12C(＝Y)R10、-NR12C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R10、-NR12SO2R10、＝NR12、-OR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)、-SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C3-C12碳环基、任选取代的C2-C20杂环基、任选取代的C6-C20芳基和任选取代的C1-C20杂芳基。
在某些实施方案中，R1选自以下基团：
Figure A20078005106000552
Figure A20078005106000561
Figure A20078005106000571
在某些实施方案中，R1选自以下基团：
Figure A20078005106000572
在某些实施方案中，R2为H或CH3。
在某些实施方案中，R3选自以下结构：
Figure A20078005106000573
Figure A20078005106000581
在某些实施方案中，R3选自以下结构：
Figure A20078005106000582
在某些实施方案中，R3选自以下结构：
Figure A20078005106000591
在某些实施方案中，所述单环杂芳基被一个或多个选自下列的基团取代：F、-NH2、-NHCH3、-OH、-OCH3、-C(O)CH3、-NHC(O)CH3、-N(C(O)CH3)2、-NHC(O)NH2、-CO2H、-CHO、-CH2OH、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NH2和-CH3。
在某些实施方案中，本发明化合物不包括6-((4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶；2-(1H-咪唑-1-基)-6-((4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-醇；6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代-2-(1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；6-((4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；2-(6-氟吡啶-3-基)-6-((4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；2-(2-氟吡啶-3-基)-6-((4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶；{5-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-嘧啶-2-基}-二甲基-胺；6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-2-(吡啶-3-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-2-(吡啶-3-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶；和6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-(2-甲基-咪唑-1-基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；以或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和药用盐。
在某些实施方案中，本发明提供了式Ia和Ib的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和药用盐，条件是：
(i)当在式(Ia)中X为S，R1为(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基以及R2为H时，则R3不是选自以下的基团：未取代的咪唑基、被一个CH3基团取代的咪唑基、未取代的嘧啶基、未取代的吡啶基或被一个F基团取代的吡啶基；
(ii)当在式(Ia)中X为S，R1为(4-甲基哌嗪-1-基)甲基以及R2为H时，则R3不是选自以下的基团：未取代的吡唑基或被一个OH基团取代的吡啶基；以及
(iii)当在式(Id)中X为S，R1为(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基以及R2为H时，则R3不是选自以下的基团：未取代的吡啶基、未取代的嘧啶基或一个-OCH3或-N(CH3)2基团取代的嘧啶基。
本发明的式Ia至Id化合物可含有不对称或手性中心，因此以不同立体异构形式存在。预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体及它们的混合物如外消旋混合物，形成了本发明的部分。
此外，本发明包括所有几何异构体和位置异构体。例如，若式Ia至Id化合物含有双键或稠环，则其顺式和反式形式以及其混合物都包括在本发明的范围中。单一的位置异构体和位置异构体的混合物也都在本发明的范围中。
在本申请所示的结构中，当任何具体手性原子的立体化学未指定时，则预期了所有立体异构体并且都包括在本发明的化合物中。当立体化学被表示具体构型的实体楔(solid wedge)或虚线指定时，则所述立体异构体被如此指定和定义。
本发明化合物可以呈非溶剂化形式以及与药用溶剂如水、乙醇等形成的溶剂化形式存在，预期的是本发明包括溶剂化和非溶剂化形式。
本发明化合物可以呈互变异构形式存在，并且所有这些形式都包括在本发明的范围中。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指可通过低能垒互相转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子移变互变异构体)包括通过质子迁移进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组进行的互相转化。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本申请所述的化合物相同，但是事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中常见原子质量或质量数的原子代替。预期特定任何具体原子或元素的所有同位素都包括在本发明化合物和它们的用途的范围中。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的本发明化合物(例如，用3H和14C标记的化合物)用于化合物和/或底物的组织分布测定。氚标记的(3H)和碳-14(14C)同位素由于其易于制备及可检测性，从而是有用的。此外，用较重的同位素如氘(即，2H)取代可得到起因于较好的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量需求降低)某些治疗优点，因此在一些情况中可以是优选的。发射正电子的同位素如15O、13N、11C和18F用于正电子发射成像(PET)研究以检查底物受体的占据。同位素标记的本发明化合物通常可通过遵循与方案中和/或下文本申请的实施例中披露的操作所类似的操作，通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
式Ia至Id化合物的制备
式Ia至Id的噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶化合物可通过包括与化学领域公知的方法所类似的方法的合成途径，特别是根据本申请所包含的说明书来合成。原料通常获自商业来源如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)或容易地使用本领域技术人员公知的方法制备(例如，通过通常在Louis F.Fieser andMary Fieser，Reagents for Organic Synthesis，v.1-19，Wiley，N.Y.(1967-1999ed.)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括附录(也可通过Beilstein在线数据库获得)中描述的方法制备)。
在某些实施方案中，式Ia至Id的化合物可容易地使用制备噻吩、呋喃、嘧啶的公知操作(US 6608053；US 6492383；US 6232320；US 6187777；US3763156；US 3661908；US 3475429；US 5075305；US 2003/220365；GB1393161；WO 93/13664)；以及制备其它杂环的公知操作(描述在Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Editors Katritzky and Rees，PergamonPress，1984中)来制备。
式Ia至Id的化合物可单独制备或作为包含至少2种，例如5至1,000种或10至100种化合物的化合物库来制备。式Ia至Id的化合物库可通过本领域技术人员已知的操作，使用溶液相或固相化学，通过组合的“分裂和混合(split and mix)”途径来制备，或通过多平行合成(multiple parallelsyntheses)来制备。由此根据本发明的另一个方法，其提供了含有至少2种化合物或其药用盐的化合物库。
出于说明的目的，方案1-4表示制备本发明化合物及关键中间体的一般方法。对于单独反应步骤的更详细说明而言，参见下文的实施例部分。本领域技术人员应该理解，可使用其它合成途径来合成本发明化合物。尽管具体原料和试剂描述在方案中并且在下文讨论，但是可容易地替换为其它原料和试剂，从而提供多种衍生物和/或反应条件。此外，通过下文描述的方法制备的许多化合物可根据本公开使用本领域技术人员公知的常规化学来进一步修饰。
在制备式Ia至Id化合物时，对中间体的远距离官能团(例如，伯胺或仲胺)的保护可能是必要的。对所述保护的需要将随着远距离官能团(remotefunctionality)的性质和制备方法的条件而变化。合适的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBZ)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。对所述保护的需要由本领域技术人员容易地确定。对于保护基及其用途的一般描述，参见T.W.Greene，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，New York，1991。
Figure A20078005106000631
方案1
方案1表示分别从2-羧基酯，3-氨基噻吩(X＝S)和2-羧基酯，3-氨基呋喃(X＝O)，以及2-氨基，3-羧基酯噻吩(X＝S)和2-氨基，3-羧基酯呋喃(X＝O)试剂(即51和52)制备噻吩并嘧啶和呋喃并嘧啶中间体55和56的一般方法，其中X为O或S；Hal为Cl、Br或I；以及R1、R2和R10如就式Ia至Id化合物或其前体或前药所定义的那样。
Figure A20078005106000632
方案2
方案2表示用吗啉在碱性条件下在有机溶剂中，从双卤代噻吩并嘧啶和双卤代呋喃并嘧啶中间体57和58置换4-卤素(4位的卤素)，从而分别制备2-卤代，4-吗啉代噻吩并嘧啶和2-卤代，4-吗啉代呋喃并嘧啶化合物59和60的一般方法，其中X为O或S；Hal为Cl、Br或I；以及R1和R2如就式Ia至Id化合物或其前体或前药所定义的那样。
Figure A20078005106000641
方案3
方案3表示对2-卤代，4-吗啉代，6-氢噻吩并嘧啶和2-卤代，4-吗啉代呋喃并嘧啶化合物61和62的6位进行衍生的一般方法，其中R1为H。用锂化试剂处理61或62以除去6位质子，接着加入酰化试剂R10C(O)Z(其中Z为离去基，如卤素、NHS酯基、羧酸酯基或二烷基氨基)，得到2-卤代，4-吗啉代，6-酰基噻吩并嘧啶和2-卤代，4-吗啉代，6-酰基呋喃并嘧啶化合物63和64，其中X为O或S；Hal为Cl、Br或I；以及R2和R10如就式Ia至Id化合物或其前体或前药所定义的那样。用于制备6-甲酰基化合物(R10＝H)的R10C(O)Z的一个实例是N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)。
Figure A20078005106000642
方案4
方案4表示用单环杂芳基硼酸(R15＝H)或硼酸酯(R15＝烷基)试剂67对2-卤代嘧啶中间体(65和66)进行Suzuki型偶联(Suzuki-type coupling)以制备式Ia和Ib的2-单环杂芳基(MoHy)，4-吗啉代噻吩并嘧啶和2-单环杂芳基(MoHy)，4-吗啉代呋喃并嘧啶化合物(68和69)的一般方法，其中X为O或S；Hal为Cl、Br或I；以及R1和R2如就式Ia和Ib化合物或其前体或前药所定义的那样。对于Suzuki反应的综述，参见：Miyaura等人(1995)Chem.Rev.95：2457-2483；Suzuki，A.(1999)J.Organomet.Chem.576：147-168；Suzuki，A.in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions，Diederich，F.，Stang，P.J.，Eds.，VCH，Weinheim，DE(1998)，pp 49-97。钯催化剂可以是典型用于Suzuki型交联偶联的任何催化剂，如PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)-DCM、Pd2(dba)3/Pt-Bu)3(Owens等人(2003)Bioorganic&Med.Chem.Letters 13：4143-4145；Molander等人(2002)Organic Letters4(11)：1867-1870；US 6448433)。
分离方法
在制备本发明化合物的方法中，将反应产物彼此分离和/或与原料分离可能是有益的。通过本领域常见技术将每步或多步中期望的产物分离和/或纯化(下文称为分离)为期望的同质性程度。通常所述分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可涉及任何数目的方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻(size exclusion)；离子交换；高、中和低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(SMB)和制备性薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱技术。
另一类分离方法涉及用所选择用来通过与产物的反应与期望的产物、未反应的原料结合或使得期望的产物、未反应的原料可分离的试剂处理混合物等。所述试剂包括吸附剂(adsorbent)或吸收剂(absorbent)，如活性炭、分子筛、离子交换介质等。可供选择地，所述试剂可以是酸(在碱性物质的情况下)，碱(在酸性物质的情况下)，结合剂如抗体、结合蛋白，选择性螯合剂如冠醚，液/液离子交换试剂(LIX)等。
对适当的分离方法的选择依赖于所涉及的物质的性质。例如，沸点和分子量(在蒸馏和升华中)、存在或不存在极性官能团(在色谱法中)、在酸性和碱性介质中物质的稳定性(在多相萃取中)等等。本领域技术人员应该应用最可能实现期望的分离的技术。
可通过本领域技术人员公知的方法(如色谱法和/或分级结晶)，基于非对映异构体的物理化学差别，将非对映异构混合物分离为其单独的非对映异构体。对映异构体可通过以下方式分离：通过使对映异构体混合物与适当的光学活性的化合物(例如，手性助剂如手性醇或Mosher′s酰氯)反应将其转化为非对映异构混合物，分离非对映异构体，然后将单独的非对映异构体转化(例如，水解)为相应的纯的对映异构体。此外，一些本发明化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳(biaryl))并视为本发明的部分。对映异构体也可通过使用手性HPLC柱分离。
单一的立体异构体，例如，基本上不含其立体异构体的对映异构体，可通过以下方式获得：使用诸如形成非对映异构体的方法，用光学活性的拆分剂来拆分外消旋混合物(Eliel，E.and Wilen，S.“Stereochemistry ofOrganic Compounds，”John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113(3)：283-302)。本发明的手性化合物的外消旋混合物可通过任何合适的方法分开和离析，所述方法包括：(1)与手性化合物形成离子性非对映异构的盐，然后通过分级结晶或其它方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映异构的化合物，分离所述非对映异构体，然后转化为纯的立体异构体，(3)在手性条件下直接分离基本上纯的或富含的立体异构体。参见：“Drug Stereochemistry，Analytical Methods and Pharmacology，”Irving W.Wainer，Ed.，Marcel Dekker，Inc.，New York(1993)。
在条件(1)的情况下，非对映异构的盐可通过以下方式形成：使对映异构纯的手性碱如马钱子碱(brucine)、奎宁、麻黄碱、番木鳖碱(strychnine)、α-甲基-β-苯基乙胺(安非他命)等与带有酸性官能团的不对称化合物如羧酸和磺酸反应。可通过分级结晶或离子色谱法诱导非对映异构体的盐分离。对于氨基化合物的光学异构体的分离而言，加入手性羧酸或磺酸如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可引起非对映异构体的盐的形成。
可供选择地，通过方法(2)，使待拆分的底物与手性化合物的一种对映异构体反应，形成非对映异构对(E.and Wilen，S.“Stereochemistry of OrganicCompounds”，John Wiley&Sons，Inc.，1994，p.322)。非对映异构化合物可通过以下方式形成：使不对称化合物与对映异构纯的手性衍生试剂如薄荷基衍生物反应，接着分离非对映异构体，然后水解得到纯的或富集的对映异构体。确定光学纯度的方法涉及制备外消旋混合物的手性酯，如在碱的存在下制备薄荷基酯例如(-)氯甲酸薄荷基酯，或Mosher酯，乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基酯(Jacob III.J.Org.Chem.，(1982)47：4165)，然后就两种阻转异构的对映异构体或非对映异构体的存在而分析1H NMR光谱。阻转异构化合物的稳定的非对映异构体可遵循分离阻转异构的萘基-异喹啉(WO96/15111)的方法通过正相和反相色谱分开和离析。通过方法(3)，两种对映异构体的外消旋混合物可使用手性静止相通过色谱来分离(“Chiral LiquidChromatography”(1989)W.J.Lough，Ed.，Chapman and Hall，New York；Okamoto，J.Chromatogr.，(1990)513：375-378)。富集的或纯化的对映异构体可通过用于区分带有不对称碳原子的其它手性分子的方法(如旋光性或圆二色性)来区分。
生物学评价
有可能通过多种直接和间接的检测方法确定式Ia至Id的化合物的抑制PI3激酶活性的活性。针对本申请描述的某些示例性化合物的PI3K结合活性(实施例347)和体外抗肿瘤细胞活性(实施例348)而对这些化合物进行了测定。PI3K结合活性的范围小于1nM(纳摩尔)至约10μM(微摩尔)。本发明的某些示例性化合物具有小于10nM的PI3K结合活性IC50值。本发明的某些化合物具有小于100nM的基于肿瘤细胞的活性IC50值。
式Ia至Id的示例性化合物的细胞毒性或抑制细胞活性如下测量：在细胞培养基中建立增殖性哺乳动物肿瘤细胞系，加入式Ia至Id化合物，将细胞培养约6小时至约5天的一段时间；然后测量细胞生存力(实施例348)。基于细胞的体外测定用于测量生存力即增殖(IC50)、细胞毒性(EC50)和对细胞凋亡的诱导(胱天蛋白酶活化)。
式Ia至Id的示例性化合物的体外效能通过细胞增殖测定、CellTiter-
Figure A20078005106000671
发光细胞生存力测定(购于Promega Corp.，Madison，WI)来测量(实施例348)。这种同种测定方法基于鞘翅目萤光素酶(Coleoptera luciferase)的重组表达(US 5583024；US 5674713；US 5700670)并且基于存在的ATP(代谢活性细胞的指示物)的定量来确定培养物中生存细胞的数目(Crouch等人(1993)J.Immunol.Meth.160：81-88；US 6602677)。CellTiter-测定在96或384孔板中进行，使其顺应自动化高通量筛选(HTS)(Cree等人(1995)AntiCancer Drugs 6：398-404)。所述同种测定操作涉及将单一的试剂(CellTiter-
Figure A20078005106000681
Reagent)直接加到在补充有血清的培养基中培养的细胞中。洗涤细胞，除去培养基，不需要多次移液步骤。在加入试剂并混合后在10分钟内系统检测到在384孔板中少至15细胞/孔。
同种“加入-混合-测量”板引起细胞溶解以及与存在的ATP的量成比例的发光信号的产生。ATP的量直接与培养物中存在的细胞的数目成比例。CellTiter-
Figure A20078005106000682
测定产生了由萤光素酶反应产生的“辉光型(glow-type)”发光信号，取决于细胞类型和所用的培养基，所述发光信号具有通常超过五小时的半衰期。生存的细胞表现为相对发光单位(RLU)。底物甲虫萤光素(BeetleLuciferin)通过重组萤火虫萤光素酶进行氧化脱羧，伴随ATP向AMP的转化以及光子的产生。延长的半衰期消除了使用试剂注射器的需要并且为多个板的连续或批量模式处理提供了灵活性。该细胞增殖测定可与各种多孔板如96或384孔板一起使用。数据可通过发光计或CCD照相显像装置记录。发光产量表现为随时间测量的相对光单位(RLU)。
式Ia至Id的示例性化合物的抗增殖效应通过抗几种肿瘤细胞系(包括PC3、Detroit 562和MDAMB361.1)的CellTiter-
Figure A20078005106000683
测定(实施例348)来测量。针对所测试的化合物确立EC50值。体外细胞效能活性的范围为约100nM至约10μM。
针对某些示例性化合物通过以下测定来测量某些ADME特性，所述测定包括：Caco-2渗透性(实施例349)、肝细胞清除率(实施例350)、细胞色素P450抑制(实施例351)、细胞色素P450诱导(实施例352)、血浆蛋白结合(实施例353)和hERG通道阻滞(实施例354)。
表1中编号101-318和表2中319-429的示例性的式Ia至Id化合物，根据本发明的方法制得，具有表1和表2中的以下结构及其相应的名称(ChemDraw Ultra，Version 9.0.1，CambridgeSoft Corp.，Cambridge MA)。
表1
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表2.
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式Ia至Id的化合物的给药
本发明化合物可通过适于待治疗的病症的任何途径给药。合适的途径包括口服、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)、经皮、直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。对于局部免疫抑制治疗而言，化合物可通过损伤区给药(包括灌注或在移植前使移植物与抑制剂接触)来给药。应该理解的是优选的途径可随例如受体的条件而变化。当口服给药化合物时，可将其与药用载体或赋形剂配制成丸剂、胶囊剂、片剂等。当化合物肠胃外给药时，可将其与药用肠胃外媒介物一起配制，并且呈如下文详述的单位剂量可注射形式。
治疗人类患者的剂量可为约10毫克至约1000毫克的式Ia至Id化合物。典型的剂量可为约100毫克至约300毫克化合物。剂量可每日一次(QID)、每日两次(BID)或更频繁给药，这取决于药物代谢动力学和药效学性质，包括具体化合物的吸收、分布、代谢和排泄。此外，毒性因素可能影响剂量和给药方案。当口服给药时，在指定时间期限内，丸剂、胶囊剂或片剂可每日服用，或以更低的频率服用。所述方案可重复多个治疗周期。
用式Ia至Id化合物治疗的方法
本发明化合物用于治疗疾病、病症和/或障碍，包括但不限于，特征在于脂类激酶如PI3激酶的过度表达的疾病、病症和/或障碍。因此，本发明的另一个方面包括治疗或预防可通过抑制脂类激酶(包括PI3)来治疗或预防的疾病或病症的方法。在一个实施方案中，所述方法包括给予需要治疗的哺乳动物治疗有效量的式Ia至Id的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或药用盐或前药。
可根据本发明的方法在患者中治疗的疾病和病症包括，但不限于，癌症、中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病、阿尔兹海默氏病、囊性纤维化病、病毒疾病、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、变应性病症、炎症、神经障碍、激素相关的疾病、与器官移植相关的病症、免疫缺陷病症、破坏性骨疾病、过度增殖性病症、感染性疾病、与细胞死亡相关的病症、凝血酶诱导的血小板聚集、慢性髓细胞性白血病(CML)、肝病、涉及T细胞活化的病理性免疫病症和CNS病症。在一个实施方案中，将人类患者用式Ia至Id的化合物和药用载体、辅料或媒介物治疗，其中所述式Ia至Id的化合物以可检测性地抑制PI3激酶活性的量存在。
可根据本发明的方法治疗的癌症包括，但不限于，乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道(genitourinary tract)癌、食管癌、喉(larynx)癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤(keratoacanthoma)、肺癌、表皮样癌(epidermoid carcinoma)、大细胞癌(largecell carcinoma)、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、肺腺癌(lungadenocarcinoma)、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌(adenocarcinoma)、甲状腺癌、滤泡性癌(follicular carcinoma)、未分化癌(undifferentiatedcarcinoma)、乳头状癌、精原细胞瘤(seminoma)、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝脏癌(liver carcinoma)和胆道癌、肾癌(kidney carcinoma)、骨髓样病症(myeloid disorder)、淋巴样病症(lymphoid disorder)、毛细胞癌、口腔癌和咽(口部)癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌和霍杰金淋巴瘤和白血病。
可根据本发明的方法治疗的心血管疾病包括，但不限于，再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗塞和充血性心力衰竭。
可根据本发明的方法治疗的神经变性疾病包括，但不限于，阿尔兹海默氏病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、亨廷顿病和脑缺血，以及由创伤性损伤、谷氨酸神经毒性和缺氧引起的神经变性疾病。
可根据本发明的方法治疗的炎症性疾病包括，但不限于，类风湿性关节炎、牛皮癣、接触性皮炎和迟发型超敏反应。
本发明的另一个方面提供了本发明化合物，其用于在患有本申请描述的疾病或病症的哺乳动物(例如人)中治疗所述疾病或病症。本发明还提供了本发明化合物在制备用于在患有本申请描述的病症的温血动物(如哺乳动物，例如人)中治疗所述疾病和病症的药物中的用途。
药物制剂
为了使用本发明化合物用于对哺乳动物(包括人)进行治疗性处置(包括预防性处置)，通常根据标准药学实践将其配制为药物组合物。根据本发明的这一方面，其提供了药物组合物，其包含本发明化合物，以及结合有药用稀释剂或载体。
典型的制剂通过将本发明化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的，并且包括以下物质，如碳水化合物、蜡、水溶性聚合物和/或水可溶胀聚合物(swellablepolymer)、亲水性物质或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本发明化合物的方式和目的。通常基于本领域技术人员认为给予哺乳动物安全的溶剂(GRAS)来选择溶剂。一般而言，安全溶剂为无毒性含水溶剂如水和可在水中溶解或混溶的其它无毒性溶剂。合适的含水溶剂包括水、乙醇、聚乙二醇(例如，PEG 400、PEG 300)等及其混合物。制剂还可包括以下物质中的一种或多种：缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂(opaquing agent)、助流剂、加工助剂(processing aid)、着色剂、增甜剂、芳香剂、矫味剂和提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的优质外观或辅助制造药物产品(即药物)的其它已知添加剂。
制剂可使用常规溶出和混合操作制备。例如，将大块的药品(即，本发明化合物或化合物的经稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其它已知复合剂(complexation agent)的复合物))在一种或多种上述的赋形剂存在下溶于合适的溶剂中。通常将本发明化合物配制成提供容易可控制药物的剂量且使患者能够遵守所给出的方案的药物剂型。
取决于用于给药药物的方法，用于施用的药物组合物(或制剂)可按多种方式包装。一般地，用于分配的物品包括容器，容器内存放有适当形式的药物制剂。合适的容器是本领域技术人员公知的，并且包括以下物质，如瓶(塑料的和玻璃的)、小袋(sachet)、安瓿、塑料袋、金属圆筒等。容器还可包括防止不慎重取得包装中的内含物的的防干扰装置(tamper-proofassemblage)。此外，在容器上具有描述容器中的内含物的标签。所述标签还可包括适当的注意事项。
可制备本发明化合物的药物制剂用于多种给药途径和类型。例如，具有期望的纯度的式Ia至Id的化合物可任选与药用稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂(Remington′s Pharmaceutical Sciences(1980)16th edition，Osol，A.Ed.)以冻干制剂、磨细的粉末剂或水溶液剂形式混合。配制可如下进行：在环境温度在适当的pH以及在适当的纯度与生理学可接受的载体(即在采用的剂量和浓度下对受体是无毒性的载体)混合。制剂的pH主要取决于具体用途和化合物的浓度，但范围可为约3至约8。在乙酸盐缓冲液中pH为5的制剂是合适的实施方案。
用于本申请的本发明化合物优选是无菌的。具体地，用于体内给药的制剂必须是无菌的。所述灭菌容易地通过经过无菌过滤膜过滤来实现。
化合物通常可储存为固体组合物、冻干制剂或水溶液剂。
本发明的药物组合物将按照与良好医学实践一致的方式(即量、浓度、时间表、过程、媒介物和给药途径)来配制、确定剂量和给药。在此背景下考虑的因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床情况、病症的起因、药物的递送位点、给药方法、给药的时间表和医学实践者已知的其它因素。所给药的化合物的“治疗有效量”将由这些考虑因素控制，并且是预防、改善或治疗凝固因子介导的病症所需的最小量。所述量优选低于对宿主具有毒性或使得宿主显著地更易于流血的量。
作为通常的建议，每剂量肠胃外给药的初始药学有效量的抑制剂为约每日0.01-100毫克/kg，即约0.1至20毫克/kg患者体重，所使用的化合物的典型的最初范围为0.3至15毫克/kg/日。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定性在所用的剂量和浓度下对受体是无毒性的，并且包括缓冲剂如磷酸盐、枸橼酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸(methionine)；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵(hexamethonium chloride)；苯扎氯铵、苄索氯胺；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚(resorcinol)；环己醇；3-戊醇和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如EDTA；糖如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐的抗衡离子，如钠；金属络合物(例如，Zn-蛋白质络合物)；和/或非离子型表面活性剂，如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。活性药物成分还可包埋在通过例如凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中，例如在胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊(nanocapsules))中或在巨乳液(macroemulsion)中，分别为羟基甲基纤维素或明胶微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。所述技术披露于Remington′s Pharmaceutical Sciences 16th edition，Osol，A.Ed.(1980)中。
可制备式Ia至Id化合物的缓释制剂。缓释制剂的合适实例包括含有式Ia至Id化合物的的固态疏水性聚合物的半渗透性基质，其中基质以成形的物品形式(例如薄膜或微胶囊)存在。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、非降解性乙烯-乙酸乙烯酯、降解性乳酸-羟乙酸共聚物如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-羟乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
所述制剂包括适于本申请详述的给药途径的制剂。制剂可适宜地以单位剂量形式存在并可通过药学领域公知的任何方法制备。技术和制剂通常参见Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)。所述方法包括使活性成分与构成一种或多种助剂(accessory ingredient)的载体结合的步骤。通常制剂如下制备：使活性成分与液态载体或微细分散的固态载体或与这两种载体同时均匀和紧密的结合，然后必要时，对产品进行成型。
适于口服给药的式Ia至Id的化合物的制剂可制备为离散的单位，如各自含有预定量的式Ia至Id的化合物的丸剂、胶囊剂、扁囊剂或片剂。
压制片可如下制备：在合适的机器中对自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分以及任选混合的粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂进行压制。模制片可如下制备：在合适的机器中对用惰性液态稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物进行模制。可任选对片剂进行包衣或刻痕，并任选进行配制以提供活性成分从其中缓慢或控制释放。
可制备片剂、含片(troche)、糖锭、水性混悬剂或油性混悬剂、可分散粉末剂或可分散颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂例如明胶胶囊、糖浆剂或酏剂，以用于口服。预期用于口服的式Ia至Id的化合物的制剂可根据制备药物组合物的领域已知的任何方法制备，所述组合物可含有一种或多种试剂，包括增甜剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供适口的制剂。含有活性成分以及混合有适于制造片剂的无毒性生理学可接受的赋形剂的片剂是可接受的。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂(granulating and disintegratingagent)，如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或可通过已知技术(包括微胶囊化)包衣，以延迟在胃肠道的崩解和吸收，由此在较长的时间提供持续的作用。例如，可采用定时延迟物质，如单独的或与蜡结合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
对于治疗眼部或其它外部组织如嘴和皮肤而言，所述制剂优选应用为局部软膏剂(ointment)或乳膏剂(cream)，其含有的活性成分的量为例如，0.075至20％w/w。当配制成软膏剂时，活性成分可与石蜡(paraffinic)或可与水混溶的软膏基质一起使用。可供选择地，活性成分可与水包油性乳膏基质一起配制成乳膏。
如果期望的话，乳膏基质的水相可包括多元醇，即，具有两个或更多个羟基的醇，如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及这些醇的混合物。局部制剂可预期包括增强活性成分通过皮肤或其它作用区域吸收或渗透的化合物。所述皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。
本发明的乳剂的油相可由已知成分以已知方式构成。当所述相可仅包含乳化剂时，预期其包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。优选地，包括亲水性乳化剂以及作为稳定剂的亲脂性乳化剂。其还优选同时包括油和脂肪。同时，含有或不含有稳定剂的乳化剂构成了所谓的乳化蜡(emulsifying wax)，所述蜡和油和脂肪一起构成了形成软膏制剂的油性分散相的所谓乳化软膏基质。适用于本发明制剂的乳化剂和乳化稳定剂包括
Figure A20078005106001351
60、
Figure A20078005106001352
80、十八醇/十六醇(cetostearyl alcohol)、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。
式Ia至Id化合物的水性混悬剂含有活性物质以及混合有适于制备水性混悬剂的赋形剂。所述赋形剂包括助悬剂，如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶，以及分散或润湿剂(dispersing or wettingagent)，如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七亚乙氧基十六醇(heptadeca ethyleneoxycetanol))、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物(hexitol anhydride)的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate))。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种增甜剂如蔗糖或糖精。
式Ia至Id的化合物的药物组合物可呈无菌注射制剂，如无菌注射水性混悬剂或油性混悬液制剂形式存在。该混悬液可使用上文已提及的合适的分散剂或润湿剂和助悬剂根据本领域已知方法配制。无菌注射制剂还可以是于无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，如于1，3-丁二醇中的溶液，或制备为冻干粉末。可使用的可接受媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液(Ringer′s solution)和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油(sterile fixed oil)通常可用作溶剂或助悬介质。出于该目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成性甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同样可用于制备注射剂。
可与载体物质结合以产生单一剂量形式的活性成分的量将随着所治疗的宿主和具体的给药模式而变化。例如，意在对人类口服给药的定时释放制剂可含有约1至1000毫克活性物质，以及混合有适当和适宜量的载体物质，所述载体其可占总组合物(重量∶重量)的约5至约95％。可制备药物组合物以提供给药时容易测量的量。例如，意在用于静脉输注的水溶液每毫升溶液可含有约3至500μg活性成分，从而合适体积的输注以约30毫升/hr的速率出现。
适于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预期受体的血液等张的溶质；以及水性和非水性无菌混悬剂，其可包括助悬剂和增稠剂。
适于局部给药至眼部的制剂还包括滴眼剂，其中将活性成分溶于或悬浮于合适的载体(尤其是活性成分的含水溶剂)中。在所述制剂中存在的活性成分的浓度优选为约0.5至20％w/w，例如约0.5至10％w/w，例如约1.5％w/w。
适于在口内局部给药的制剂包括糖锭(lozenge)，其含有于矫味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中的活性成分；锭剂(pastille)，其含有于惰性基质(如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；以及漱口剂，其包含于液态载体中的活性成分。
适于直肠给药的制剂可呈现为栓剂形式，其具有合适基质(其包含例如可可脂或水杨酸酯)。
适于肺内或经鼻给药的制剂具有例如为0.1至500微米的粒度(包括在0.1和500微米之间，增量为例如0.5、1、30微米、35微米等的粒度)，其通过鼻道经快速吸入给药或通过口经吸入给药，以便到达肺泡囊(alveolarsacs)。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液剂。适于气雾剂或干粉给药的制剂可根据常规方法制备，并可与其它治疗药物(如迄今用于治疗或预防下文所述的病症的化合物)一起递送。
适于阴道给药的制剂可呈现为阴道栓剂、棉塞(tampon)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂，这些制剂除了活性成分外还含有本领域已知为适当的载体。
制剂可包装在单位剂量或多剂量容器例如密封安瓿或小瓶中，并且可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，在立即使用前仅需要加入无菌液态载体例如水，用于注射。即时注射溶液剂(Extemporaneous injection solutions andsuspension)和混悬剂从前述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。优选的单位剂量制剂是含有本申请上文所述的日剂量或单位日亚剂量(sub-dose)或其适当分数的活性成分的制剂。
本发明还提供了兽用组合物(veterinary composition)，由此其含有上文定义的至少一种活性成分以及兽用载体。兽用载体是用于给药所述组合物目的的物质，并可为固态、液态或气态物质，这些物质在兽医领域要么是惰性的要么是可接受的，并且与活性成分相容。这些兽用组合可经肠胃外、口服或经任何其它期望的途径给药。
联用治疗
式Ia至Id的化合物可单独使用或与其它治疗药物联用，用来治疗本申请描述的疾病或病症，如过度增殖性病症(例如，癌症)。在某些实施方案中，式Ia至Id的化合物与具有抗过度增殖性质或用于治疗过度增殖性病症(例如，癌症)的第二种化合物在药物组合制剂或给药方案中作为联用治疗联用。药物组合制剂或给药方案的第二种化合物优选具有对式Ia至Id的化合物的补充活性，由此它们不彼此不利地影响。在组合中所述化合物的存在量适宜地为出于所预期的目的是有效的量。在一个实施方案中，本发明的组合物包含与本申请描述的化学治疗药物联用的式Ia至Id的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或药用盐或前药。
联用治疗可作为同时或先后方案给药。当先后给药时，组合物可按两次或多次给药方式给药。联用给药包括使用分开的制剂或单一的药物制剂同时给药，和以任一顺序先后给药，其中优选的是存在两种(或所有)活性药物同时发挥其生物活性的一段时间。
任何上述同时给药药物的合适剂量是目前所用的剂量，并且由于新鉴定的药物和其它化学治疗药物或治疗的联用作用(协同)，所述剂量可降低。
联用治疗可提供“协同(synergy)”及提供“协同作用(synergistic)”，即，当活性成分一起使用时实现的作用大于分别使用这些化合物导致的作用的总和。当活性成分：(1)在组合的单位剂量制剂中同时配制以及同时给药或递送时；(2)作为分开的制剂经交替或平行递送时；或(3)通过一些其它方案给药时，可达到协同作用。当在交替治疗中递送时，当化合物例如通过在分开的注射器中分开注射，通过分开的丸剂或胶囊剂或分开输注而先后给药或递送时，可达到协同作用。一般而言，在交替治疗期间，将有效剂量的各种活性成分先后(即顺次)给药，而在联用治疗中，将有效剂量的两种或多种活性成分一起给药。
在抗癌治疗的一个具体的实施方案中，式Ia至Id的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或药用盐或前药，可与其它化学治疗药物、激素药物或抗体药物(例如本申请描述的药物)联用，或与外科治疗和放射治疗联用。根据本发明的联用治疗由此包括给药至少一种式Ia至Id的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或药用盐或前药，以及使用至少一种其它癌症治疗方法。将对式Ia至Id化合物和其它药学活性的化学治疗药物的量和相关的给药时限进行选择，以便实现期望的联用治疗作用。
式Ia至Id化合物的代谢物
本申请描述的式Ia至Id的体内代谢产物也落入本发明的范围内。所述产物可以是由例如所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱脂化、酶法裂解等而引起的。因此，本发明包括式Ia至Id化合物的代谢物，包括由以下方法产生的化合物，所述方法包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的一段时间。
代谢产物通常如下鉴定：制备本发明化合物的放射标记的(例如，14C或3H)同位素，将其以可检测的剂量(例如，大于约0.5毫克/kg)肠胃外给药至动物，如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或给药至人，允许足够发生代谢的时间(通常约30秒至30小时)，然后将其转化产物与尿、血样或其它生物试样分离。这些产物容易分离，因为它们进行了标记(其它的通过使用能够与代谢物中存活的抗原表位结合的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式，例如通过MS、LC/MS或NMR分析确定。一般而言，代谢物的分析以与本领域技术人员公知的常规药物代谢研究中相同的方式完成。所述代谢产物，只要它们不是在体内另外存在的，就用于本发明化合物的治疗剂量的诊断测定。
式Ia至Id化合物的前药
除了式Ia至Id化合物之外，本发明还包括所述化合物的药用前药。前药包括一个氨基酸残基或两个或多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键与本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团共价结合的化合物。所述氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母符号指定的20种天然存在的氨基酸，还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、γ-羧基谷氨酸、马尿酸(hippuric acid)、八氢吲哚-2-羧酸、抑制素(statine)、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、青霉胺、鸟氨酸(ornithine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸(norvaline)、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸(citrulline)、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基-丙氨酸、对苯甲酰基苯基丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸(sarcosine)、蛋氨酸砜(methionine sulfone)和叔丁基甘氨酸。
还包括另外类型的前药。例如，式Ia至Id的化合物的游离羧基可衍生为酰胺或烷基酯。作为另一个实例，包含游离羟基的本发明化合物可通过将羟基转化为以下基团而衍生为前药，所述基团例如，但不限于AdvancedDrug Delivery Reviews，(1996)19：115中概述的磷酸酯基、半琥珀酸酯基、二甲基氨基乙酸酯基或磷酰基氧基甲基氧基羰基。也包括作为氨基甲酸酯前药的羟基和氨基的氨基甲酸酯前药、羟基的磺酸酯和硫酸酯。也包括作为(酰氧基)甲基醚和(酰氧基)乙基醚的的羟基的衍生化，其中酰基可任选被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代的烷基酯，或其中酰基是如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药描述在J.Med.Chem.，(1996)，39：10中。更具体的实例包括将醇基团的氢原子用以下基团替代：如(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基，或α-氨基酰基-α-氨基酰基(其中α-氨基酰基各自独立选自天然存在的L-氨基酸)、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)或糖基(所述基团是从碳水化合物的半缩醛形式中除去羟基得到的)。
对于前药衍生物的另外实例，参见例如，a)Design of Prodrugs，edited byH.Bundgaard，(Elsevier，1985)and Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，edited by K.Widder，等人(Academic Press，1985)；b)A Textbook of DrugDesign and Development，edited by Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard，Chapter 5″Design and Application of Prodrugs，″by H.Bundgaard p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992)；d)H.Bundgaard，等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；and e)N.Kakeya，等人，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)，在此将每篇文献特别引入作为参考。
制品
在本发明的另一个实施方案中，其提供了含有用于治疗上文描述的疾病和病症的物质的制品和“试剂盒”。在一个实施方案中，所述试剂盒包含容器，所述容器包含式Ia至Id的化合物其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或药用盐或前药。所述试剂盒还可包含附在容器上或容器中的标签或包装说明书。术语“包装说明书”用来指通常包括在治疗产品的市售包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、禁忌症和/或注意事项的信息，这些信息涉及所述治疗产品的使用。合适的容器包括，例如，瓶、小瓶、注射器、发泡包装(blister pack)等。容器可从多种材料(如玻璃或塑料)形成。容器可装有有效治疗所述病症的式Ia至Id的化合物或其制剂，并可具有无菌入口(例如，容器可为静脉注射溶液袋或具有可由皮下注射针头刺穿的塞子的小瓶)。在组合物中至少一种活性药物是式Ia至Id的化合物。标签或包装说明书指示所述组合物用于治疗选择的病症如癌症。此外，标签或包装说明书可指示待治疗的患者是患有病症如过度增殖性病症、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经创伤性疾病或事件的患者。在一个实施方案中，标签或包装说明书指示包含式Ia至Id的化合物的组合物可用于治疗起因于异常细胞生长的病症。标签或包装说明书还可指示所述组合物可用于治疗其它病症。可供选择地或另外地，所述制品还可包含第二种容器，所述容器包含药用缓冲液，如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲生理盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。试剂盒还可包括从商业和使用者角度看是期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。
试剂盒还可包含给药式Ia至Id的化合物以及第二种药物制剂(如果存在)的说明。例如，若试剂盒包含第一种组合物(含有式Ia至Id的化合物)和第二种药物制剂，则试剂盒还可包含将第一种和第二种药物组合物同时、先后或分开给予需要所述制剂的患者的说明。
在另一个实施方案中，试剂盒适于递送固态口服形式的式Ia至Id的化合物，如片剂或胶囊剂。这样的试剂盒优选包括多个单位剂量。所述试剂盒可以包括针对预期用途为目的的剂量卡片。这样的试剂盒的一个实例是“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业中是公知的，并且广泛用于包装药物单位剂量形式。如果期望的话，可提供记忆辅助装置(memory aid)，其可呈例如数字、字母或其它标记形式，或具有日历插入物，所述记忆辅助装置指定在可对所述剂量进行给药的治疗时间表中的天数。
根据一个实施方案，试剂盒可包含(a)在其中含有式Ia至Id的化合物的第一个容器；以及任选地(b)在其中含有第二种药物制剂的第二个容器，其中所述第二种药物制剂包含具有抗过度增殖活性的第二种化合物。可供选择地或另外地，所述试剂盒还可包含第三个容器，其包含药用缓冲液，如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲生理盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。其还可包括从商用和使用者角度来看是期望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、滤器、针头和注射器。
在试剂盒包含式Ia至Id和第二种治疗药物的组合物的某些其它实施方案中，所述试剂盒可包含用于容纳分开的组合物的容器，如分开的瓶或分开的箔包装(foil packet)，然而，分开的组合物还可容纳在单一的未分开的容器中。典型地，试剂盒包含给药分开的组分的说明。当分开的组分优选以不同剂量形式(例如口服和肠胃外)给药时，当以不同剂量间隔给药时，或当对联用的单独组分进行滴定对主治医师是期望之时，试剂盒形式是特别有益的。
一般制备操作
一般操作A Suzuki偶联：
Figure A20078005106001411
Suzuki型偶联反应用于将单环杂芳基连接在嘧啶环的2位(参见方案4)。一般地，取代的2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶5或取代的2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶6可与1.5当量5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺7结合，然后溶于3当量碳酸钠或碳酸钾的1摩尔水溶液和等体积的乙腈中。加入催化量的或更多的低价钯试剂，如二(三苯基膦)二氯化钯(II)。多种硼酸或硼酸酯可用于替代所示的频哪醇硼酸酯。还可供选择地是，嘧啶-2-胺的氮可例如被四氢吡喃基保护。在一些情形中，乙酸钾用于替代碳酸钠以调节水层的pH值。然后将反应混合物在压力下在Biotage Optimizer微波反应器(Biotage，Inc.)中例如加热至约100-150℃，并持续10至30分钟。内含物用乙酸乙酯或另一种有机溶剂萃取。蒸发有机层后，产物8或9可在硅胶上或经反相HPLC纯化。
一般操作B-1酰胺偶联：
Figure A20078005106001421
4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羧酸13或4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸14用1.5当量HATU、3当量烷基胺(R-NH2)和3当量DIPEA在DMF中处理至约0.1M浓度。将反应混合物进行搅拌直到反应结束，然后在乙酸乙酯中用饱和碳酸氢钠溶液萃取一次。有机层干燥，过滤并浓缩，得到粗的中间体。该中间体经反相HPLC纯化，得到产物15或16。
一般操作B-2酰胺偶联：
Figure A20078005106001431
将2-氯-4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶或2-氯-4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶用1.5当量HATU、3当量羧酸(RCO2H)和3当量DIPEA在DMF中处理至约0.1M浓度。将反应混合物进行搅拌直到反应结束，然后在乙酸乙酯中用饱和碳酸氢钠溶液萃取一次。有机层干燥，过滤并浓缩，得到粗的中间体。
一般操作B-3还原胺化：
Figure A20078005106001432
将2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10或2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛在二氯乙烷中溶解至0.2M浓度。向该溶液中加入1.5至2.0当量胺(R1R2NH)、10当量原甲酸三甲酯和1当量乙酸。将混合物搅拌2-6小时，然后加入1.5当量三乙酰氧基硼氢化钠。搅拌12至16小时后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，然后用乙酸乙酯萃取几次。该中间体要么在硅胶上纯化，要么以粗制形式用于下一步反应。
Figure A20078005106001441
例如，将2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(3.5g)、1-BOC-哌嗪(2.76g)和原甲酸三甲酯(4.05毫升)的混合物在1，2-二氯乙烷(300毫升)中在室温搅拌1小时。向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.92g)，然后将反应混合物在室温搅拌24小时。然后将混合物用盐水淬灭，用二氯甲烷萃取、干燥(MgSO4)，真空除去溶剂。残余物使用快速色谱纯化，得到4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.4g)。用HCl在二氯甲烷/甲醇中处理，得到2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
Figure A20078005106001442
例如，使N-BOC-哌嗪和甲磺酰氯在二氯甲烷和三乙胺中一起反应，得到4-甲磺酰基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。使用HCl(2M)于二氯甲烷中的溶液断裂BOC保护基，得到1-甲磺酰基-哌嗪·HCl盐。将2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(1.00g)、1-甲磺酰基-哌嗪(750毫克)和原甲酸三甲酯(3.80毫升)的混合物在1，2-二氯乙烷(30毫升)中在室温搅拌6小时。向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(900毫克)，然后将反应混合物在室温搅拌24小时。然后将混合物用盐水淬灭，用二氯甲烷萃取，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂。残余物用热乙酸乙酯研磨，得到2-氯-6-((4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶，其为白色固体(1.01g)。
一般操作B-4还原胺化：
Figure A20078005106001451
向2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(2.0克)于50毫升甲苯和50毫升THF中的溶液中加入20毫升40％甲胺于H2O中的溶液。将反应混合物在室温在N2下搅拌24小时。真空除去溶剂，将残余物溶于50毫升MeOH和50毫升THF中，然后滴加NaBH4。将该反应混合物在室温在N2下搅拌24小时，经LCMS证实反应结束。真空除去溶剂，粗产物经快速色谱(EtOAc/EtOH)纯化，得到1.12克N-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺(53％收率)。MS(Q1)300(M+)。
Figure A20078005106001452
将2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(2.0克)溶于50毫升甲苯和50毫升THF中，接着加入20毫升40％甲胺于H2O中的溶液。反应混合物在室温在N2下搅拌24小时。真空除去溶剂，将残余物溶于50毫升MeOH和50毫升THF中，然后分批加入NaBH4。将该反应混合物在室温在N2下搅拌24小时，经LCMS证实反应结束。真空除去溶剂，粗产物经快速色谱(EtOAc/EtOH)纯化，得到1.12克N-(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺(53％收率)。MS(Q1)300(M+)。
Figure A20078005106001453
将2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛溶于20毫升甲苯和20毫升THF中，接着加入15毫升40％甲胺于H2O中的溶液，然后将反应混合物搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩，残余物溶于30毫升MeOH和30毫升THF中，接着加入NaBH4。将反应混合物在室温搅拌至少24小时，经LCMS证实产物形成。真空除去溶剂，粗产物经快速色谱纯化，得到2.53克N-(2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基甲胺。(70％收率)MS(Q1)314(M+)。
一般操作D-2醛的合成
Figure A20078005106001461
在-78℃向2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶(1.75g，6.85mmol)于无水THF(40毫升)中的混悬液中加入2.5M正丁基锂(nBuLi)于己烷(3.3毫升，1.2当量)中的溶液。搅拌1h后，加入无水DMF(796μL，1.5当量)。将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后缓慢温热至室温。在室温再次反应2h后，将反应混合物倒在冰/水上，得到黄色沉淀。经过滤收集沉淀，然后风干，得到2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(1.50克)MS(Q1)284(M+)。
一般操作D-36-碘代化合物的合成
Figure A20078005106001462
在-78℃向2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(3.0克，11.1mmol；根据用于合成2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶的操作制备，但从3-氨基-4-甲基-噻吩-2-羧酸乙酯开始)于THF(60毫升)中的溶液中加入n-BuLi(8.9毫升，2.5M的Et2O溶液)。得到的浆料温热至-40℃并搅拌50分钟。然后将反应混合物冷却至-78℃，加入I2(5.6克，22.2mmol)于THF(30毫升)中的溶液。将溶液温热至室温并搅拌5h。将反应混合物通过加入水淬灭。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取。合并的有机物用饱和Na2S2O3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到2-氯-6-碘-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(3.8克，84％收率)。
一般操作E叔丁氧基羰基(BOC)的脱除
将十当量或更多当量4N HCl于二氧杂环己烷中的溶液(含有或不含二氯甲烷作为共溶剂)加到原料(上文所示的一般方案，但也使用类似的支架(scaffold))中。有时需要加热至40℃并持续数小时以脱除BOC基团。将反应混合物浓缩至干，然后可在随后的反应中以粗制品形式使用。
一般操作G酰胺偶联反应
对2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-胺22(1当量)、酰氯(1.5-2当量)和三乙胺(2当量)于二氯甲烷中的溶液进行搅拌。反应经LC/MS监测直到结束。将混合物蒸发，得到粗制的酰胺23，其不经纯化直接用于下一步。
一般操作K 6-氨基烷基酰化和2-Suzuki偶联
Figure A20078005106001473
向2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲胺27(50毫克，0.2mmol)于CH2Cl2(4毫升)中的溶液中加入Et3N(84μL，0.6mmol)和适当的酰氯或其HCl盐(0.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌18-48hr，然后用水淬灭。水层用EtOAc萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥并真空浓缩。根据一般操作A将2-氯的粗产物与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶和四三苯基膦钯催化剂偶联，得到28，其经反相HPLC纯化法进行纯化。
实施例
可容易地对实施例中所述的化学反应进行调整以适于制备多种本发明的其它PI3K抑制剂，并且制备本发明化合物的供选方法被认为包括在本发明的范围内。例如，本发明的非示例性化合物的合成可通过本领域技术人员明显的变化形式来顺利进行，这些变化形式例如，通过适当的保护干扰基团，通过利用并非本申请所述的本领域已知的其它合适试剂和/或通过反应条件的常规变化形式。可供选择地，本申请披露的或本领域已知的其它反应将被理解为具有制备本发明的其它化合物的适用性。
在下文描述的实施例中，除非另有说明，所有温度以摄氏度列出。试剂购于商业供应商，如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge，并且除非另有说明不经进一步纯化就使用。下文列出的反应通常在氮气或氩气的正压力下或在干燥管(除非另有说明)中在无水溶剂中进行，反应烧瓶通常装有用于通过注射器引入底物和试剂的橡胶隔片。玻璃器皿烘干和/或加热干燥。柱色谱在具有硅胶柱的Biotage系统(制造商：DyaxCorporation)上或在硅胶SEP
Figure A20078005106001481
柱(Waters)上进行。1H NMR记录在400MHz操作的Varian仪器上。1H NMR光谱在氘代CDCl3、d6-DMSO、CH3OD或d6-丙酮溶液(报道为ppm)中，使用氯仿作为参比标准(7.25ppm)获得。当报道峰的多重性时，使用以下缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双双峰)、dt(双三峰)。偶合常数(当给出时)报道为赫兹(Hz)。
实施例1  2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶3
Figure A20078005106001482
将3-氨基-噻吩-2-羧酸甲酯1(13.48克，85.85mmol)和脲(29.75克，5当量)的混合物在190℃加热2小时。将热的反应混合物倒在氢氧化钠溶液上，然后经过滤除去任何不溶物质。然后将混合物酸化(HCl，2N)，得到1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮2，其为白色沉淀，将其经过滤收集并风干(9.49g，66％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)6.90(1H，d，J＝5.2Hz)，8.10(1H，d，J＝5.2Hz)，11.60-11.10(2H，br s)。
将1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮2(9.49g，56.49mmol)和三氯氧化磷(150毫升)的混合物回流加热6h。然后将反应混合物冷却，剧烈搅拌下倒在冰/水上，得到沉淀。然后将混合物过滤，得到2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶3，其为白色固体(8.68克，75％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.56(1H，d，J＝5.5Hz)，8.13(1H，d，J＝5.5Hz)。
实施例2  2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶4
Figure A20078005106001491
将2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶3，(8.68克，42.34mmol)、吗啉(8.11毫升，2.2当量)和MeOH(150毫升)的混合物在室温搅拌1h。然后将反应混合物过滤，用水和MeOH洗涤，得到2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶4，其为白色固体(11.04克，100％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)3.74(4H，t，J＝4.9Hz)，3.90(4H，t，J＝4.9Hz)，7.40(1H，d，J＝5.6Hz)，8.30(1H，d，J＝5.6Hz)。
实施例3  2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10
Figure A20078005106001492
在-78℃向2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶4(1.75g，6.85mmol)于无水THF(40毫升)中的混悬液中加入2.5M正丁基锂(nBuLi)于己烷中的溶液(3.3毫升，1.2当量)。搅拌1h后，加入无水DMF(796μL，1.5当量)。将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后缓慢温热至室温。在室温再反应2h后，将反应混合物倒在冰/水上得到黄色沉淀。经过滤收集沉淀，然后风干，得到2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(1.50克，77％)。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)3.76(4H，t，J＝4.9)，3.95(4H，t，J＝4.9)，8.28(1H，s)，10.20(1H，s)。
实施例4  (2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲醇29
Figure A20078005106001501
在0℃将2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(实施例3，一般操作B-3，1.0克，3.5mmol)于MeOH(30毫升)中的溶液用NaBH4(0.1克，3.5mmol)处理。将溶液温热至室温并搅拌15分钟。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液和水的混合物(1∶1，v/v)淬灭。水溶液用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗物质29不需要进一步纯化(0.9克，90％)。MS(Q1)286(M+)。
实施例5  6-(溴甲基)-2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶30
在0℃向(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲醇29(100毫克，0.4mmol)于苯(3.0毫升)中的溶液中加入PBr3(30μL，0.4mmol)。将反应混合物回流加热1小时。冷却至室温后，将反应混合物通过加入水淬灭。水层用EtOAc萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物30不需要进一步纯化(115毫克，94％)。MS(Q1)350(M+)。
实施例6  2-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮31
Figure A20078005106001503
向6-(溴甲基)-2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶30(0.3克，0.9mmol)于DMF(10毫升)中的溶液中加入K2CO3(0.2克，1.3mmol)和邻苯二甲酰亚胺(0.1克，0.9mmol)。将得到的溶液在室温搅拌20h。将反应混合物真空浓缩，然后用水(10毫升)稀释。对非均匀混合物进行过滤，得到2-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮31(0.3克，75％)。MS(Q1)415(M+)。
实施例7  (2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲胺27
Figure A20078005106001511
向2-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮31(100毫克，0.24mmol)于MeOH(7毫升)中的溶液中加入H2NNH2·H2O(24μL，0.48mmol)。将反应混合物回流加热1h。冷却至室温后，将反应混合物用水(10毫升)淬灭，然后用EtOAc萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到(2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲胺27(0.05克，73％)。MS(Q1)285(M+)。
实施例8  2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19
Figure A20078005106001512
遵循US 6492383中的操作，在-78℃将2.5M正丁基锂(9.4毫升，22.48mmol)于己烷中的溶液加到2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶4(3.0g，11.74mmol)于60毫升THF中的混合物中。使反应混合物温热至-40℃并搅拌30分钟。滴加碘(6.0g，23.48mmol)于10毫升THF中的溶液。加入结束后，将反应混合物升至室温并搅拌2h。混合物通过用二氯甲烷稀释并用H2O(2×100毫升)萃取来淬灭。有机层用Na2S2O3(2×100毫升)、H2O(2×100毫升)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到2-氯-6-碘-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶19(3.4克，75％)。
实施例9呋喃-3-基氨基甲酸叔丁酯32
Figure A20078005106001521
将糠酸(3-Furoic acid)(5.60g，1.0当量)溶于叔丁醇(200毫升)中，然后用三乙胺(10毫升，1.4当量)和二苯基磷酰基叠氮化物(12毫升，1.1当量)处理。将混合物回流加热18h。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩至50毫升并倒入饱和NaHCO3水溶液中。将混合物在0℃搅拌2h。经过滤收集固体，然后在高真空下干燥。粗反应混合物经快速色谱纯化，得到呋喃-3-基氨基甲酸叔丁酯32(6.95克，76％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.71(bs，1H)，7.27(m，1H)，6.27(bs，1H)，6.20(bs，1H)，1.50(s，9H)；MS(Q1)184(M+)。
实施例10  2-(甲氧基羰基)呋喃-3-基氨基甲酸叔丁酯33
Figure A20078005106001522
在-30℃向呋喃-3-基氨基甲酸叔丁酯32(1.7g，1.0当量)于THF(50毫升)中的溶液中先后加入TMEDA(1.75毫升，1.3当量)和1.6M正丁基锂溶液(8.4毫升，2.25当量，1.6M的己烷溶液)。使反应混合物温热至0℃并搅拌1h，然后再冷至至-30℃。快速加入碳酸二甲酯(2.4毫升，3.0当量)，然后使反应混合物温热至室温并保持1hr。反应混合物用2M HCl淬灭，接着加入饱和NaCl水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。粗反应混合物经快速色谱纯化，得到2-(甲氧基羰基)呋喃-3-基氨基甲酸叔丁酯33(1.14克，51％)：MS(Q1)242(M+)。
实施例11  3-氨基呋喃-2-羧酸甲酯34
Figure A20078005106001523
将2-(甲氧基羰基)呋喃-3-基氨基甲酸叔丁酯33(1.14克，1.0当量)溶于二氯甲烷(8毫升)中，然后用三氟乙酸(5毫升)处理。将反应混合物在室温搅拌3h，然后浓缩。残余物溶于二氯甲烷中，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。粗反应混合物经快速色谱纯化，得到3-氨基呋喃-2-羧酸甲酯34(574毫克，86％)：MS(Q1)142(M+)。
实施例12  3-脲基呋喃-2-羧酸乙酯35
Figure A20078005106001531
在-78℃向3-氨基呋喃-2-羧酸甲酯34(100毫克，1.0当量)于二氯甲烷(3毫升)中的溶液中滴加氯磺酰异氰酸酯(chlorosulfonyl isocyanate)(0.09毫升，1.4当量)。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌40分钟。将反应混合物浓缩。向残余物中加入6N HCl(3.5毫升)，然后将混合物加热至100℃并保持20分钟。使反应混合物冷却至室温，然后用饱和NaHCO3水溶液中和。经过滤收集固体，得到3-脲基呋喃-2-羧酸乙酯35(120毫克，92％)，其为浅褐色固体，其不经进一步纯化就用于下一步。
实施例13  呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二醇36
Figure A20078005106001532
将3-脲基呋喃-2-羧酸乙酯35(120毫克，1.0当量)悬浮于甲醇(6毫升)中，然后用1.5M NaOH(1.5毫升)处理。反应混合物加热至回流并保持90分钟。使反应混合物冷却至室温，然后用6N HCl酸化至pH 3。将混合物浓缩。将甲醇加到残余物中，将固体过滤，然后在95℃在高真空下干燥24h，得到呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二醇36(90毫克，91％)，其不经进一步纯化就用于下一步。
实施例14  2，4-二氯呋喃并[3，2-d]嘧啶37
Figure A20078005106001533
将呋喃并[3，2-d]嘧啶-2，4-二醇36(39毫克，1.0当量)溶于POCl3(1.8毫升)中。将混合物冷却至-40℃，缓慢加入N，N-二异丙基乙胺(0.45毫升)。然后将反应混合物加热至回流并保持48h，然后冷却至室温。将反应混合物倒入冰/水中。将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到2，4-二氯呋喃并[3，2-d]嘧啶37(23毫克，48％)，其不经进一步纯化就用于下一步。
实施例15 2-氯-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶38
Figure A20078005106001541
将2，4-二氯呋喃并[3，2-d]嘧啶37(23毫克，1.0当量)悬浮于甲醇(1.7毫升)中，然后用吗啉(0.09毫升，4.0当量)处理。将反应混合物在室温搅拌2h，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，得到2-氯-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶38(14毫克，48％)，其不经进一步纯化就用于下一步。
实施例16  2-氯-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛39
在-78℃向2-氯-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶38(40毫克，1.0当量)于THF(1.7毫升)中的溶液中加入1.6M正丁基锂溶液(0.14毫升，1.3当量，1.6M的己烷溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟。加入DMF(0.05毫升，4.0当量)，然后使反应混合物缓慢温热至室温并搅拌90分钟。反应混合物用水淬灭，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。粗反应混合物经快速色谱纯化，得到2-氯-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛39(22毫克，50％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.92(s，1H)，7.48(s，1H)，4.12(m，4H)，3.86(dd，4H)；MS(Q1)268(M+)。
实施例17  2-氯-6-碘-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶45
Figure A20078005106001543
在-78℃向2-氯-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶38(50毫克，1.0当量)于THF(2.1毫升)中的溶液中加入1.6M正丁基锂溶液(0.17毫升，1.3当量，1.6M的己烷溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟。加入碘(159毫克，3.0当量)于THF(0.6毫升)中的溶液，然后将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌45分钟。反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液淬灭，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。粗反应混合物经快速色谱纯化，得到2-氯-6-碘-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶45(63毫克，83％)：MS(Q1)366(M+)。
实施例18  1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮101
通过一般操作B-3对来自实施例3的2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(4.17克)进行转化，得到5.67克4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。通过一般操作A使4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1克)与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到1.02克4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。然后通过一般操作E将该中间体转化为5-(4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺的HCl盐。
然后通过一般操作B-2使5-(4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺的HCl盐(100毫克)与甲磺酰基乙酸反应，得到56毫克101。MS(Q1)533.2(M)+。
实施例19  1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮102
通过一般操作B-2使5-(4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺的HCl盐(100毫克)与2-羟基异丁酸反应，产生40.6毫克102。MS(Q1)499.3(M)+。
实施例20  2-氨基-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮103
通过一般操作B-2使5-(4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺的HCl盐(100毫克)与BOC-2-氨基异丁酸反应，接着用TFA脱除BOC，纯化后产生28.8毫克103。MS(Q1)498.3(M)+。
实施例21(S)-2-氨基-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮104
通过一般操作B-2使5-(4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺的HCl盐(100毫克)与BOC-丙氨酸反应，接着用TFA脱除BOC，纯化后产生30.9毫克104。MS(Q1)484.3(M)+。
实施例22  1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮105
通过一般操作B-2使5-(4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺的HCl盐(100毫克)与N，N-二甲基甘氨酸反应，产生38.3毫克105。MS(Q1)498.3(M)+。
实施例23  2-氨基-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酮106
通过一般操作B-2使5-(4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺的HCl盐(100毫克)与BOC-甘氨酸反应，接着用TFA脱除BOC，纯化后产生44毫克106。MS(Q1)470.2(M)+。
实施例24  5-(4-吗啉代-6-((4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺107
使用一般操作B-3使来自实施例3的2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10和4-哌啶子基哌啶反应，得到1′-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-[1，4′]联哌啶，在一般操作A中使其与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺反应。在硅胶上纯化，得到107。NMR(CDCl3)：1.46(m，2H，CH2)，1.61-1.68(m，6H，6×CH)，1.82-1.85(m，2H，2×CH)，2.09-2.14(m，2H，CH2)，2.30(m，H，CH)，2.54(m，4H，4×CH)，3.04-3.07(m，2H，2×CH)，3.81(s，2H，CH2)，3.89-3.91(m，4H，2×CH2)，4.04-4.06(m，4H，2×CH2)，4.64(sbr，2H，NH2)，6.58(d，H，ArH，J＝8.59Hz)，7.26(s，H，ArH)，8.47(dd，H，ArH，J＝8.58Hz，2.25Hz)，9.16(d，H，ArH，J＝1.86Hz)。MS：(ESI+)：MH+＝494.32。
实施例25  1-((2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺108
向搅拌的BOC-六氢异烟酸(400毫克)于N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)中的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(560毫克)。将反应混合物搅拌过夜，然后加入盐酸甲胺(280毫克)和三乙胺(0.48毫升)。5小时后反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂。用HCl处理，得到哌啶-4-羧酸甲酰胺，其分离为盐酸盐。
使用一般操作B-3使来自实施例3的2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10与哌啶-4-羧酸甲酰胺之间发生反应，得到1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-羧酸甲酰胺。
在一般操作A中使1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-羧酸甲酰胺与2，4-二甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶反应。在硅胶上纯化，得到108。NMR(CDCl3)：1.84-1.89(m，4H，2×CH2)，2.10-2.18(m，3H，CH2+CH)，2.84(d，3H，CH3，J＝4.8Hz)，3.03-3.06(m，2H，CH2)，3.83(s，2H，CH2)，3.88-3.90(m，4H，2×CH2)，4.02-4.05(m，4H，2×CH2)，4.08(s，3H，CH3)，4.11(s，3H，CH3)，5.47(sbr，H，NH)，7.30(s，H，ArH)，8.93(s，H，ArH)。MS：(ESI+)：MH+＝514.27。
实施例26  4-((2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺109
向1-BOC-哌嗪(867毫克)于无水四氢呋喃(8毫升)中的溶液中先后加入三乙胺(0.97毫升)和二甲基氨基甲酰氯(0.51毫升)。搅拌24小时后，然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空除去溶剂，得到4-二甲基氨基甲酰基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(940毫克)。在二氯甲烷/甲醇中用HCl处理该化合物，得到哌嗪-1-羧酸二甲酰胺。
使用一般操作B-3使来自实施例3的2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10和哌嗪-1-羧酸二甲酰胺之间发生反应，得到4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺。
在一般操作A中使4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺与2，4-二甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶反应。在硅胶上纯化，得到109。NMR(CDCl3)：2.48-2.51(m，4H，2×CH2)，2.76(s，6H，2×CH3)，3.21-3.24(m，4H，2×CH2)，3.77-3.80(m，4H，2×CH2)，3.93-3.96(m，4H，2×CH2)，3.99(s，3H，CH3)，4.01(s，3H，CH3)，7.25(s，H，ArH)，8.83(s，H，ArH)。MS：(ESI+)：MH+＝529.35。
实施例27  N-(2-甲氧基乙基)-4-((2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺110
向N-BOC-哌嗪(500毫克)于二氯甲烷(5毫升)和三乙胺(0.41毫升)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯基酯(541毫克)。1小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空除去溶剂，得到哌嗪-1，4-二羧酸叔丁酯4-硝基-苯基酯(940毫克)。
向哌嗪-1，4-二羧酸叔丁酯4-硝基-苯基酯(500毫克)于四氢呋喃(5毫升)中的溶液中加入N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(254毫克)，然后反应混合物加热至回流并保持24小时。将反应混合物真空浓缩，然后使用快速色谱纯化，得到4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(304毫克)。在二氯甲烷/甲醇中用HCl处理该化合物，得到哌嗪-1-羧酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺，其分离为盐酸盐。
使用一般操作B-3使来自实施例3的2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10和哌嗪-1-羧酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺之间发生反应，得到4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-羧酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺。
在一般操作A中使4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-羧酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺与2，4-二甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶反应。在硅胶上纯化，得到110。NMR(CDCl3)：2.48-2.50(m，4H，2× CH2)，2.83(s，3H，CH3)，3.21-3.23(m，4H，2×CH2)，3.26(s，3H，CH3)，3.29-3.32(m，2H，CH2)，3.45-3.48(m，2H，CH2)，3.76-3.80(m，6H，3×CH2)，3.93-3.95(m，4H，2×CH2)，3.99(s，3H，CH3)，4.02(s，3H，CH3)，7.19(s，H，ArH)，8.85(s，H，ArH)。MS：(ESI+)：MH+＝573.35。
实施例28  5-(4-吗啉代-6-((4-N-二甲基氨基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺111
在一般操作B-3中使哌嗪-1-磺酸二甲酰胺与10反应。在硅胶上纯化，得到4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺。
在一般操作A中使4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺与2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶反应。在硅胶上纯化，得到111。NMR(CDCl3)：2.50-2.54(4H，m，CH2)，2.74(6H，s，Me)，3.21-3.24(4H，m，CH2)，3.75(2H，s，CH2)，3.78-3.82(4H，m，CH2)，3.95-3.98(4H，m，CH2)，4.58(2H，br s，NH2)，6.50(1H，d，J 8.6，Ar)，7.17(1H，s，Ar)，8.38(1H，dd，J 8.6and 1.8，Ar)and 9.12(1H，d，J 1.8，Ar)。MS：(ESI+)：MH+＝519.34。
实施例29  5-(4-吗啉代-6-((4-N-二甲基氨基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺112
在一般操作A中使4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺(实施例28)与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，得到112。NMR(CDCl3)：2.51-2.55(4H，m CH2)，2.75(6H，s，Me)，3.22-3.25(4H，m，CH2)，3.77(2H，s，CH2)，3.78-3.82(4H，m，CH2)，3.94-3.97(4H，m，CH2)，5.14(2H，br s，NH2)，7.20(1H，s，Ar)和9.20(2H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+＝520.34。
实施例30  2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代-6-((4-N-二甲基氨基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶113
在一般操作A中使4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-磺酸二甲酰胺(实施例28)与2，4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到113。NMR(CDCl3)：2.50-2.53(4H，m，CH2)，2.75(6H，s，Me)，3.21-3.24(4H，m，CH2)，3.68-3.71(6H，m，CH2)，3.94-3.98(4H，m，CH2)，4.01(3H，s，Me)，4.04(3H，s，Me)，7.20(1H，s，Ar)和8.87(1H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+＝565.44。
实施例31  5-(4-吗啉代-6-((4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺114
在一般操作A中使1′-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-[1，4′]联哌啶(实施例24)与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。在硅胶上纯化，得到114。NMR(CDCl3)：1.50(m，2H，CH2)，1.58-1.70(m，6H，3×CH2)，1.80(m，2H，CH2)，2.12(m，2H，CH2)，2.30(m，H，CH)，2.53(m，4H，2×CH2)，3.05(m，2H，CH2)，3.82(s，2H，CH2)，3.89-3.91(m，4H，2×CH2)，4.03-4.06(m，4H，2×CH2)，5.23(sbr，2H，NH2)，7.26(s，H，ArH)，9.30(s，2H，2×ArH)。MS：(ESI+)：MH+＝495.49。
实施例32  1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺115
在一般操作A中使1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-羧酸甲酰胺(实施例25)与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。在硅胶上纯化，得到115。NMR(CDCl3)：1.85-1.89(m，4H，2×CH2)，2.08-2.18(m，3H，CH2+CH)，2.84(d，3H，CH3，J＝4.8Hz)，3.04(m，2H，CH2)，3.83(s，2H，CH2)，3.90-3.92(m，4H，2×CH2)，4.04-4.06(m，4H，2×CH2)，5.22(s，2H，NH2)，5.45(sbr，H，NH)，7.26(s，H，ArH)，9.30(s，2H，2×ArH)。MS：(ESI+)：MH+＝469.27
实施例33  5-(4-吗啉代-6-((4-N-异丙基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺116
将获自一般操作B-3的2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(500毫克)、异丙基磺酰氯(0.26毫升)和三乙胺(0.57毫升)于二氯甲烷(5毫升)中的混合物在室温进行搅拌。搅拌24小时后，进行标准后处理得到2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-[4-(丙-2-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
使用一般操作A使2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-[4-(丙-2-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，得到116。(400MHz，CDCl3)：1.28(6H，d(J＝6.85)，CH3)，2.54-2.56(4H，m，CH2)，3.12(1H，m，CH)，3.34-3.37(4H，m，CH2)，3.79(2H，s，CH2)，3.80-3.82(4H，m，CH2)，3.94-3.97(4H，m，CH2)，5.13(2H，b，NH2)，7.21(1H，s，ar)，9.21(2H，s，ar)。(M+H)+519.27
实施例34  2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-甲基-6-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶117
Figure A20078005106001601
将4-甲磺酰基氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.015g)、甲硫醇钠(sodiumthiomethoxide)(635毫克)的混合物在二甲基甲酰胺(10毫升)中加热至80℃。4h后，反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，然后经快速色谱纯化，得到4-甲硫基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(600毫克)。向4-甲硫基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(600毫克)于氯仿(15毫升)中的溶液中加入mCPBA(1.46g)。搅拌2天后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空除去溶剂，得到4-甲磺酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(505毫克)，其为白色固体。在二氯甲烷/甲醇中用HCl处理该化合物，得到4-(甲基磺酰基)哌啶，其分离为盐酸盐。
遵循一般操作B-3使4-甲磺酰基-哌啶HCl盐与2-氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛反应，得到2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
在一般操作A中使2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(如下所述)与2，4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，然后用乙醚研磨得到117。NMR(CDCl3)：1.87-1.94(2H，m)，2.5-2.09(4H，m)，2.34(3H，s)，2.78(3H，s)，2.77-2.80(1H，m)，3.10-3.13(2H，br d)，3.74(2H，s)，3.80-3.83(4H，m)，3.94-3.97(4H，m)，4.08(3H，s)，4.11(3H，s)，9.03(1H，s)。MS(ESI+)：MH+549.44。
实施例35  5-(7-甲基-6-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺118
在一般操作A中使2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(实施例34)与2-氨基-吡啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，然后用乙醚研磨得到118。NMR(CDCl3)：1.87-1.94(2H，m)，2.5-2.09(4H，m)，2.34(3H，s)，2.78(3H，s)，2.77-2.80(1H，m)，3.10-3.13(2H，br d)，3.74(2H，s)，3.80-3.83(4H，m)，3.94-3.97(4H，m)，4.60(2H，br)，6.58(1H，d，J＝8.5)，8.53(1H，d，J＝8.5)，9.22(1H，s)。MS(ESI+)：MH+ 503.33。
实施例36  5-(7-甲基-6-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺119
在一般操作A中使2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(实施例34)与2-氨基-嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，然后用乙醚研磨得到119。NMR(CDCl3)：1.87-1.94(2H，m)，2.5-2.09(4H，m)，2.34(3H，s)，2.78(3H，s)，2.77-2.80(1H，m)，3.10-3.13(2H，br d)，3.74(2H，s)，3.80-3.83(4H，m)，3.94-3.97(4H，m)，5.12(2H，br)，9.25(2H，s)。MS(ESI+)：MH+504.32。
实施例37  5-(4-吗啉代-6-((4-N-苯基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺120
将获自一般操作B-3的2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(500毫克)、苯磺酰氯(0.30毫升)和三乙胺(0.57毫升)于二氯甲烷(5毫升)中的混合物在室温进行搅拌。搅拌24小时后，进行标准后处理得到6-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
使用一般操作A使6-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，得到120。(400MHz，CDCl3)：2.56-2.58(4H，m，CH2)，3.04(4H，m，CH2)，3.74(2H，s，CH2)，3.76-3.79(4H，m，CH2)，3.90-3.92(4H，m，CH2)，7.18(1H，s，ar)，7.47-7.51(1H，d(J＝7.36)，ar)，7.55(1H，d(J＝7.36)，ar)，7.71(2H，d(J＝7.07)，ar)，9.19(2H，s，ar)。(M+H)+553.29。
实施例38  5-(4-吗啉代-6-((4-N-苯基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺121
使用一般操作A使按照一般操作B-3得到的6-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，得到121。(400MHz，CDCl3)：2.65-2.67(4H，m，CH2)，3.13(4H，m，CH2)，3.82(2H，s，CH2)，3.85-3.88(4H，m，CH2)，3.99-4.02(4H，m，CH2)，4.63(2H，b，NH2)，6.57(1H，dd(J＝8.62，0.62)，ar)，7.27(1H，s，ar)，7.58-7.60(2H，m，ar)，7.63-7.67(1H，m，ar)，7.80(2H，d(J＝7.07)，ar)，8.46(1H，dd(J＝8.59-2.26)，ar)，9.16(1H，d(J＝1.66)，ar)。(M+H)+552.34。
实施例39  5-(4-吗啉代-6-((4-N-环丙基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺122
将按照一般操作B-3得到的2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(500毫克)、环丙烷磺酰氯(0.24毫升)和三乙胺(0.57毫升)于二氯甲烷(5毫升)中的混合物在室温进行搅拌。搅拌24小时后，进行标准后处理得到2-氯-6-(4-环丙烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
使用一般操作A使2-氯-6-(4-环丙烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，得到122。(400MHz，CDCl3)：0.92-0.94(2H，m，CH2)，1.11-1.12(2H，m，CH2)，2.21(1H，m，CH)，2.58-2.61(4H，m，CH2)，3.29-3.32(4H，m，CH2)，3.80-3.82(6H，m，CH2)，3.94-3.97(4H，m，CH2)，5.13(2H，b，NH2)，7.23(1H，s，ar)，9.21(2H，s，ar)。(M+H)+517.35。
实施例40  5-(4-吗啉代-6-((4-N-环丙基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺123
使用一般操作A使按照一般操作B-3得到的2-氯-6-(4-环丙烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(实施例39)与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，得到123。(400MHz，CDCl3)：0.91-0.94(2H，m，CH2)，1.10-1.12(2H，m，CH2)，2.20(1H，m，CH)，2.58-2.60(4H，m，CH2)，3.29-3.31(4H，m，CH2)，3.79-3.82(6H，m，CH2)，3.94-3.97(4H，m，CH2)，4.55(1H，b，NH2)，6.47(1H，d(J＝0.62)，ar)，7.22(1H，s，ar)，8.38(1H，dd(J＝8.89，2.27)，ar)，9.08(1H，dd(J＝2.20，0.49)，ar)。(M+H)+516.37。
实施例41  1-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺124
通过一般操作A使按照一般操作B-3制备的1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-羧酸甲酰胺与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺反应。在硅胶上纯化，得到124。NMR(CDCl3)：1.85-1.87(m，4H，2×CH2)，2.10-2.18(m，3H，CH2+CH)，2.85(d，3H，CH3，J＝4.8Hz)，3.03-3.06(m，2H，CH2)，3.82(s，2H，CH2)，3.89-3.92(m，4H，2×CH2)，4.04-4.06(m，4H，2×CH2)，4.63(sbr，2H，NH2)，5.46(sbr，H，NH)，6.58(d，H，ArH，J＝8.59Hz)，7.26(s，H，ArH)，8.48(dd，H，ArH，J＝2.2Hz，8.58Hz)，9.17(d，H，ArH，J＝2.03Hz)。MS：(ESI+)：MH+＝468.37。
实施例42  1-((2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，N-二甲基哌啶-4-甲酰胺125
向搅拌的BOC-六氢异烟酸(400毫克)于N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)中的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(560毫克)。将反应混合物搅拌过夜，然后加入盐酸二甲胺(280毫克)和三乙胺(0.48毫升)。5小时后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空除去溶剂，得到4-二甲基氨基甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。用HCl脱除BOC基团，得到哌啶-4-羧酸二甲酰胺，其分离为盐酸盐。
使用一般操作B-3使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(实施例3)与哌啶-4-羧酸二甲酰胺之间发生反应，得到1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-羧酸二甲酰胺。
在一般操作A中使1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-羧酸二甲酰胺与2，4-二甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶反应。在硅胶上纯化，得到125。NMR(CDCl3)：1.74(m，2H，CH2)，2.02(m，2H，CH2)，2.17(m，2H，CH2)，2.55(m，H，CH)，2.97(s，3H，CH3)，3.04-3.07(m+s，5H，CH2+CH3)，3.84(s，2H，CH2)，3.88-3.90(m，4H，2×CH2)，4.03-4.05(m，4H，2×CH2)，4.08(s，3H，CH3)，4.11(s，3H，CH3)，7.30(s，H，ArH)，8.93(s，H，ArH)。MS：(ESI+)：MH+＝528.45。
实施例43  4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺126
使用一般操作B-3使2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛与哌嗪-1-羧酸二甲酰胺(实施例26)之间发生反应，得到4-(2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺。
在一般操作A中使4-(2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。在硅胶上纯化，得到126。NMR(CDCl3)：2.44(s，3H，CH3)，2.56-2.60(m，4H，2×CH2)，2.85(s，6H，2×CH3)，3.31-3.33(m，4H，2×CH2)，3.83(s，2H，CH2)，3.88-3.91(m，4H，2×CH2)，4.03-4.05(m，4H，2×CH2)，5.22(sbr，2H，NH2)，9.35(s，2H，2×ArH)。MS：(ESI+)：MH+＝498.32。
实施例44  1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，N-二甲基哌啶-4-甲酰胺127
在一般操作A中使1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-羧酸二甲酰胺(实施例43)与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。在硅胶上纯化，得到127。NMR(CDCl3)：1.85-1.88(m，2H，CH2)，2.07-2.18(m，2H，CH2)，2.30-2.35(m，2H，CH2)，2.66-2.72(m，H，CH)，3.11(s，3H，CH3)，3.19-3.21(m+s，5H，CH2+CH3)，3.98(s，2H，CH2)，4.04-4.06(m，4H，2×CH2)，4.18-4.21(m，4H，2×CH2)，5.36(sbr，2H，NH2)，7.40(s，H，ArH)，9.44(s，2H，2×ArH)。MS：(ESI+)：MH+＝483.33。
实施例45  4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺128
使用一般操作B-3使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(一般操作D-2)与哌嗪-1-羧酸二甲酰胺之间发生反应，得到4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺。
在一般操作A中使4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。在硅胶上纯化，得到128。NMR(CDCl3)：2.55(m，4H，2×CH2)，2.84(s，6H，2×CH3)，3.32(m，4H，2×CH2)，3.79(s，2H，CH2)，3.89-3.91(m，4H，2×CH2)，3.95-3.97(m，4H，2×CH2)，5.24(sbr，2H，NH2)，7.14(s，H，ArH)，9.30(s，2H，2×ArH)。MS：(ESI+)：MH+＝484.31。
实施例46  5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺129
将4-甲磺酰基氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.015g)、甲硫醇钠(635毫克)的混合物在二甲基甲酰胺(10毫升)中加热至80℃。4h后，反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，然后经快速色谱纯化，得到4-甲硫基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(600毫克)。向4-甲硫基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(600毫克)于氯仿(15毫升)中的溶液中加入mCPBA(1.46g)。搅拌2天后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空除去溶剂，得到4-甲磺酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(505毫克)，其为白色固体。在二氯甲烷/甲醇中用HCl处理该化合物，得到4-甲磺酰基-哌啶，其分离为盐酸盐。
遵循一般操作B-3使4-甲磺酰基-哌啶盐酸盐与2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10反应。在硅胶上纯化，得到2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
在一般操作A中使2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶反应。在硅胶上纯化，得到129。NMR(MeOD)：1.72-1.90(2H，m)，2.05-2.10(2H，M)，2.60(3H，s，Me)，2.85-2.88(1H，m)，3.08-3.14(2H，m)，3.30-3.33(2H，m)，3.80(2H，s，CH2)，3.83-3.87(4H，m，CH2)，3.94-3.98(4H，m，CH2)，6.53(1H，d，J 8.5，Ar)，7.19(1H，s，Ar)，8.32(1H，dd，J 8.5和1.8，Ar)和8.92(1H，d，J1.8，Ar)。MS：(ESI+)：MH+＝489.27。
实施例47  5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺130
通过一般操作A使按照实施例46制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，得到130。NMR(DMSO)：1.61-1.68(2H，m)，2.01-2.08(2H，m)，2.12-2.18(2H，m)，2.94(3H，s，Me)，3.02-3.11(3H，m)，3.76-3.80(4H，m，CH2)，3.89(2H，s，CH2)，3.96-3.99(4H，m，CH2)，7.02(2H，s，NH2)，7.32(1H，s，Ar)和9.10(2H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+＝490.34。
实施例48  2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶131
在一般操作A中使按照实施例46制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2，4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到131。NMR(CDCl3)：1.96-2.04(2H，m)，2.18-2.26(4H，m)，2.84-2.91(1H，m)，2.86(3H，s，Me)，3.12-3.20(2H，m)，3.82(2H，s，CH2)，3.84-3.90(4H，m，CH2)，3.98-4.02(4H，m，CH2)，4.04(3H，s，Me)，4.08(3H，s，Me)，7.32(1H，s，Ar)和8.94(1H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+＝535.39。
实施例49  2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-吗啉代-6-((4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶132
在一般操作A中使1′-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-[1，4′]联哌啶(实施例24)与2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶反应。在硅胶上纯化，得到132。NMR(CDCl3)：1.62m，10H，5×CH2)，1.70(m，2H，CH2)，2.13(t，2H，CH2，J＝11.07Hz)，2.36(m，H，CH)，2.58(m，2H，CH2)，2.66(s，3H，CH3)，3.06(d，2H，CH2，J＝11.5Hz)，3.83(s.2H，CH2)，3.90-3.92(m，4H，2×CH2)，4.06-4.08(m，4H，2×CH2)，7.25(d，H，ArH，J＝8.1Hz)，7.31(s，H，ArH)，8.58(dd，H，ArH，J＝2.14Hz，8.09Hz)，9.52(d，H，ArH，J＝1.9Hz)。MS：(ESI+)：MH+＝493.45。
实施例50  1-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，N-二甲基哌啶-4-甲酰胺133
在一般操作A中使1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-羧酸二甲酰胺(实施例45)与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺反应。在硅胶上纯化，得到133。NMR(CDCl3)：1.70-1.73(m，2H，CH2)，1.91-2.01(m，2H，CH2)，2.14-2.209m，2H，CH2)，2.52-2.54(m，H，CH)，2.97(s，3H，CH3)，3.05-3.07(m，5H，CH3+CH2)，3.84(s，2H，CH2)，3.90-3.92(m，4H，2×CH2)，4.04-4.06(m，4H，2×CH2)，4.63(sbr，2H，NH2)，6.57(d，H，ArH，J＝8.6Hz)，7.26(s，H，ArH)，8.47(dd，H，ArH，J＝2.27Hz，8.59Hz)，9.16(d，H，ArH，J＝1.74Hz)。MS：(ESI+)：MH+＝482.36。
实施例51  2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代-6-((4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶134
在一般操作A中使1′-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-[1，4′]联哌啶(实施例24)与2，4-二甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶反应。在硅胶上纯化，得到134。NMR(CDCl3)：1.46(m，2H，CH2)，1.60-1.69(m，6H，3×CH2)，1.83(m，2H，CH2)，2.12(t，2H，CH2，J＝10.91Hz)，2.28(m，H，CH)，2.53(m，4H，2×CH2)，3.04(d，2H，CH2，J＝11Hz)，3.82(s，2H，CH2)，3.87-3.89(m，4H，2×CH2)，4.02-4.04(m，4H，2×CH2)，4.08(s，3H，CH3)，4.11(s，3H，CH3)，7.30(s，H，ArH)，8.93(s，H，ArH)。MS：(ESI+)：MH+＝540.51。
实施例52  5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)噻唑-2-胺135
将通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶(180毫克，0.42mmol)、(5-三丁基甲锡烷基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(306毫克，0.625mmol)和Pd(PPh3)4(24毫克，0.021mmol)于无水DMA中的混悬液在微波中在150℃加热10分钟。粗反应混合物装载到预处理的SCX柱上，将柱用甲醇和二氯甲烷洗涤，然后用7N氨/甲醇洗脱，得到粗物质。将其在硅胶上纯化，使用10％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到135，其为白色固体(63毫克，30％)。NMR(DMSO，400MHz)，2.52-2.55(4H，m)，2.88(3H，s)，3.13-3.18(4H，m)，3.74-3.85(10H，m)，7.37(2H，s)，7.47(1H，s)，7.75(1H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝496。
实施例53  5-(6-((4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺136
向2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(150毫克，0.5mmol)于1，2-二氯乙烷(2.5毫升)中的溶液中加入1-(N-甲基哌啶-4-基-甲基)哌嗪(150毫克，0.7mmol)和AcOH(30μL，0.5mmol)。在室温搅拌10分钟后，加入Na(OAc)3BH(130毫克，0.6mmol)，然后将得到的混合物搅拌过夜。反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，然后分离有机层。水层用CH2Cl2萃取，合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。遵循一般操作A使得到的粗混合物与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺偶联，经反相HPLC纯化后得到136(8毫克)。MS(Q1)510(M)+。
实施例54  5-(6-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺137
向2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(150毫克，0.5mmol)于1，2-二氯乙烷(2.5毫升)中的溶液中加入1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(110μL，0.7mmol)和AcOH(30μL，0.5mmol)。在室温搅拌10分钟后，加入Na(OAc)3BH(130毫克，0.6mmol)，然后将得到的混合物搅拌过夜。反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，然后分离有机层。水层用CH2Cl2萃取，合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。使用一般操作A将得到的粗混合物与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺偶联，经反相HPLC纯化后得到137(43毫克)。MS(Q1)471(M)+。
实施例55  5-(4-吗啉代-6-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺138
向2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(150毫克，0.5mmol)于1，2-二氯乙烷(2.5毫升)中的溶液中加入1-(2-嘧啶基)哌嗪(110μL，0.7mmol)和AcOH(30μL，0.5mmol)。在室温搅拌10分钟后，加入Na(OAc)3BH(130毫克，0.6mmol)，然后将得到的混合物搅拌过夜。反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，分离有机层。水层用CH2Cl2萃取，合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。使用一般操作A将得到的粗混合物与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺偶联，经反相HPLC纯化后得到138(5毫克)。MS(Q1)491(M)+。
实施例56  6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶139
遵循一般操作B-3中的方案使来自实施例3的2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(100毫克)与N-甲基哌嗪反应。在一般操作A中使用一半粗物质和吡啶-3-硼酸，反相HPLC纯化后得到139。MS(Q1)411(M)+。
实施例57  4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)-6-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶140
遵循一般操作B-3中的方案使来自实施例3的2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(100毫克)与2-(吡咯烷-1-基)哌啶反应。在一般操作A中使用一半粗物质和吡啶-3-硼酸，反相HPLC纯化后得到12毫克140。MS(Q1)465(M)+。
实施例58  6-((3-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶141
遵循一般操作B-3中的方案使来自实施例3的2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(100毫克)与3-(甲磺酰基)吡咯烷反应。在一般操作A中使用一半粗物质和吡啶-3-硼酸，反相HPLC纯化后得到47毫克141。MS(Q1)460(M)+。
实施例59  1-((4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-醇142
遵循一般操作B-3中的方案使来自实施例3的2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(100毫克)与4-羟基哌啶反应。在一般操作A中使用一半粗物质和吡啶-3-硼酸，反相HPLC纯化后得到24毫克142。MS(Q1)412(M)+。
实施例60  2-(1-((4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)乙醇143
遵循一般操作B-3中的方案使来自实施例3的2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(100毫克)与2-(哌啶-4-基)乙醇反应。在一般操作A中使用一半粗物质和吡啶-3-硼酸，反相HPLC纯化后得到42毫克143。MS(Q1)440(M)+。
实施例61  5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺144
遵循一般操作B-3中的方案使来自实施例3的2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(100毫克)与4-甲基哌嗪反应。然后在一般操作A中使用一半粗物质，反相HPLC纯化后得到4毫克144。MS(Q1)427(M)+。
实施例62  5-(4-吗啉代-6-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺145
遵循一般操作B-3中的方案使来自实施例3的2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(100毫克)与4-(吡咯烷-1-基)哌啶反应。然后在一般操作A中使用一半粗物质，反相HPLC纯化后得到1毫克145。MS(Q1)481(M)+。
实施例63  5-(6-((3-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺146
遵循一般操作B-3中的方案使来自实施例3的2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(100毫克)与3-(甲磺酰基)吡咯烷反应。然后在一般操作A中使用一半粗物质，反相HPLC纯化后得到32毫克146。MS(Q1)476(M)+。
实施例64  1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-醇147
遵循一般操作B-3中的方案使来自实施例3的2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(100毫克)与4-羟基哌啶反应。然后在一般操作A中使用一半粗物质，反相HPLC纯化后得到9毫克147。MS(Q1)428(M)+。
实施例65(R)-1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-3-醇148
遵循一般操作B-3中的方案使来自实施例3的2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(50毫克)与3-(R)-羟基哌啶反应。然后在一般操作A中使用粗物质，反相HPLC纯化后得到25毫克148。MS(Q1)428(M)+。
实施例66  2-(1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)乙醇149
遵循一般操作B-3中的方案使来自实施例3的2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(100毫克)与2-(哌啶-4-基)乙醇反应。然后在一般操作A中使用一半粗物质，反相HPLC纯化后得到25毫克149。MS(Q1)456(M)+。
实施例67(R)-1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)吡咯烷-3-醇150
遵循一般操作B-3中的方案使来自实施例3的2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(100毫克)与3-(S)-羟基吡咯烷反应。然后按照一般操作A使用粗物质，反相HPLC纯化后得到8毫克150。MS(Q1)414(M)+。
实施例68  2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶151
在一般操作A中使通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶与2，4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到151。NMR(CDCl3)：2.62-2.69(4H，m)，2.80(3H，s，Me)，3.28-3.32(4H，m)，3.81(2H，s，CH2)，3.87-3.92(4H，m，CH2)，3.94-3.98(4H，m，CH2)，4.08(3H，s，Me)，4.11(3H，s，Me)，7.17(1H，s，Ar)和8.98(1H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+＝536.20。
实施例69  4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-2-(噻唑-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶152
将通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(144毫克，0.33mmol)、5-三丁基甲锡烷基-噻唑(187毫克，0.5mmol)和Pd(PPh3)4(19毫克，0.017mmol)于无水DMA中的混悬液在微波中在150℃加热10分钟。粗反应混合物装载到预处理的SCX柱上，将柱用甲醇和二氯甲烷洗涤，然后用7N氨/甲醇洗脱，得到粗物质。将其在硅胶上纯化，使用5％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到152，其为灰白色固体(80毫克，50％)。NMR(CDCl3，400MHz)，2.68-2.72(4H，m)，2.83(3H，s)，3.32-3.36(4H，m)，3.88-3.93(6H，m)，4.03-4.06(4H，m)，7.32(1H，s)，8.67(1H，m)，8.84(1H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝481。
实施例70  5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)噻唑-2-胺153
将通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(201毫克，0.465mmol)、(5-三丁基甲锡烷基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(341毫克，0.7mmol)和Pd(PPh3)4(27毫克，0.023mmol)于无水DMA中的混悬液在微波中在150℃加热10分钟。用乙酸乙酯/水萃取，然后在硅胶上纯化，使用10％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到153，其为灰白色固体(84毫克，36％)。NMR(MeOD)，2.68-2.72(4H，m)，2.88(3H，s)，3.26-3.31(4H，m)，3.83-3.87(4H，m)，3.95(2H，s)，3.99-4.03(4H，m)，4.65(2H，br s)，7.25(1H，s)，7.82(1H，s)。MS：(ESI+)：MH+496。
实施例71  N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-((2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺154
通过一般操作A使4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-羧酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺(实施例27)与2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶反应。在硅胶上纯化，得到154。NMR(CDCl3)：2.58-2.60(m，4H，2×CH2)，2.65(s，3H，CH3)，2.92(s，3H，CH3)，3.31-3.33(m，4H，2×CH2)，3.36(s，3H，CH3)，3.38-3.41(m，4H，2×CH2)，3.55-3.58(m，4H，2×CH2)，3.87(s，2H，CH2)，3.90-3.92(m，4H，2×CH2)，4.06-4.09(m，4H，2×CH2)，7.26(d，H，ArH，J＝8.13Hz)，7.33(s，H，ArH)，58.58(dd，H，ArH，J＝8.07Hz)，9.52(d，H，ArH，J＝1.86Hz)。MS：(ESI+)：MH+526.45。
实施例72  4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺155
通过一般操作A使4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-羧酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺(实施例27)与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。在硅胶上纯化，得到155。NMR(CDCl3)：2.57-2.60(m，4H，2×CH2)，2.92(s，3H，CH3)，3.31-3.33(m，4H，2×CH2)，3.36(s，3H，CH3)，3.38-3.41(m，4H，2×CH2)，3.55-3.57(m，4H，2×CH2)，3.86(s，2H，CH2)，3.89-3.92(m，4H，2×CH2)，4.04-4.06(m，4H，2×CH2)，5.28(sbr，2H，NH2)，7.29(s，H，ArH)，7.33(s，H，ArH)，9.29(s，2H，2×ArH)。MS：(ESI+)：MH+528.44。
实施例73  4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺156
在一般操作A中使4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-羧酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺(实施例27)与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺反应。在硅胶上纯化，得到156。NMR(CDCl3)：2.57-2.59(m，4H，2×CH2)，2.92(s，3H，CH3)，3.30-3.32(m，4H，2×CH2)，3.36(s，3H，CH3)，3.38-3.41(m，4H，2×CH2)，3.55-3.58(m，4H，2×CH2)，3.85(s，2H，CH2)，3.89-3.91(m，4H，2×CH2)，4.04-4.06(m，4H，2×CH2)，4.67(sbr，2H，NH2)，6.58(d，H，ArH，J＝8.64Hz)，7.29(s，H，ArH)，8.48(dd，H，ArH，J＝2.2Hz，8.6Hz)，9.17(d，H，ArH，J＝2.02Hz)。MS：(ESI+)：MH+527.49。
实施例74  2-(4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)乙醇157
向2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(1.3克，4.6mmol)于1，2-二氯乙烷(45毫升)中的溶液中加入1-(2-羟基乙基)哌嗪(0.8毫升，6.4mmol)和AcOH(260μL，4.6mmol)。在室温搅拌10分钟后，加入Na(OAc)3BH(1.2克，5.5mmol)，然后将得到的混合物搅拌过夜。反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，然后分离有机层。水层用CH2Cl2萃取，合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。使用一般操作A将一部分(0.4mmol)粗中间体与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺偶联，经反相HPLC纯化后得到157(21毫克)。MS(Q1)456(M)+。
实施例75  2-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)乙醇158
向2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(1.3克，4.6mmol)于1，2-二氯乙烷(45毫升)中的溶液中加入1-(2-羟基乙基)哌嗪(0.8毫升，6.4mmol)和AcOH(260μL，4.6mmol)。在室温搅拌10分钟后，加入Na(OAc)3BH(1.2克，5.5mmol)，然后将得到的混合物搅拌过夜。反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，然后分离有机层。水层用CH2Cl2萃取，合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。使用一般操作A将一部分(0.4mmol)粗中间体与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺偶联，经反相HPLC纯化后得到158(15毫克)。MS(Q1)457(M)+。
实施例76  5-(4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺159
遵循一般操作A使2-氯-6-((4-BOC-哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(200毫克)与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺7反应，接着用1N HCl/二氧杂环己烷脱除BOC，经反相HPLC纯化后产生159。MS(Q1)413(M)+。
实施例77  5-(4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺160
在一般操作A中使用2-氯-6-((4-BOC-哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(200毫克)接着用1N HCl/二氧杂环己烷脱除BOC，经反相HPLC纯化后产生36毫克160。MS(Q1)372(M)+。
实施例78  5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺161
在一般操作A中使通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。在硅胶上纯化，得到161。NMR(CDCl3)：2.53-2.55(m，4H，2×CH2)，2.68(s，3H，CH3)，3.14(m，4H，2×CH2)，3.64(s，2H，CH2)，3.70-3.73(m，4H，2×CH2)，3.77-3.79(m，4H，2×CH2)，5.00(sbr，2H，NH2)，6.83(s，H，ArH)，8.39(s，2H，2×ArH)。MS：(ESI+)：MH+＝491.23。
实施例79  2-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶162
在一般操作A中使通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与4-甲氧基-吡啶-3-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到162。NMR(CDCl3)：2.67-2.69(m，4H，2×CH2)，2.81(s 3H，CH3)，3.29-3.31(m，4H，2×CH2)，3.84-3.86(m，4H，2×CH2)，3.88(s，2H，CH2)，3.92(s，3H，CH3)，4.00-4.02(m，4H，2×CH2)，6.91(d，H，ArH，J＝5.81Hz)，7.33(s，H，ArH)，8.52(d，H，ArH，J＝5.83Hz)，8.85(s，H，ArH)。MS：(ESI+)：MH+＝505.17。
实施例80  2-(4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺163
将1-BOC-哌嗪(387毫克)、2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(0.43毫升)和三乙胺(0.58毫升)于氯仿中的混合物在室温进行搅拌。搅拌过夜后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空除去溶剂，得到4-二甲基氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(558毫克)。在二氯甲烷/甲醇中用HCl处理该化合物，得到N，N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺，其分离为盐酸盐。
使用一般操作B-3使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(实施例3)和N，N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺之间发生反应，得到2-[4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺。
在一般操作A中使2-[4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺反应。在硅胶上纯化，得到163。NMR 400MHz(CDCl3)：2.61(8H，b，CH2)，2.94(3H，s，CH3)，3.07(3H，s，CH3)，3.19(2H，s，CH2)，3.82(2H，s，CH2)，3.87-3.89(4H，m，CH2)，4.01-4.04(4H，m，CH2)，4.60(2H，s，CH2)，6.56(1H，d(J＝9.03)，ar)，7.26(1H，s，ar)，8.45(1H，dd(J＝8.45，2.29)，ar)，9.15(1H，d(J＝1.78)，ar)。MH+＝497.21
实施例81  6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶164
在一般操作A中使通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到164。(400MHz CDCl3)：2.31(3H，s，CH3)，2.50(4H，b，CH2)，2.61(4H，b，CH2)，3.85(2H，s，CH2)，3.88-3.91(4H，m，CH2)，4.06-4.08(4H，m，CH2)，7.33(1H，s，ar)，9.27(1H，s，ar)，9.67(2H，s，ar)。MH+＝412.27。
实施例82  5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺165
将2-氯-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代呋喃并[2，3-d]嘧啶(1当量)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(1.7当量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)于1M KOAc水溶液(3当量)和等体积的乙腈(3当量)中的混合物在密封的微波反应器中加热至140℃并保持12分钟。结束后，将反应混合物浓缩，粗混合物经反相HPLC纯化，得到34毫克165。MS(Q1)476(M)+。
实施例83  4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺166
通过一般操作A使4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺(实施例26)与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺反应。在硅胶上纯化，得到166。NMR(CDCl3)：2.54-2.56(m，4H，2×CH2)，2.82(s.6H，2×CH3)，3.28-3.30(m，4H，2×CH2)，3.82(s，2H，CH2)，3.86-3.88(m，4H，2×CH2)，4.01-4.03(m，4H，2×CH2)，4.62(sbr，2H，NH2)，6.55(d，H，ArH，J＝8.53Hz)，7.26(s，H，ArH)，8.44(dd，H，ArH，J＝8.64Hz，2.2Hz)，9.13(d，H，ArH，J＝1.9Hz)。MS：(ESI+)：MH+483.36。
实施例84  2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶167
通过一般操作A使通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶与2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶反应。在硅胶上纯化，得到167。NMR(CDCl3)：2.62(s，3H，CH3)，2.64-2.66(m，4H，2×CH2)，2.79(s，3H，CH3)，3.27-3.29(m，4H，2×CH2)，3.81(s，2H，CH2)，3.87-3.89(m，4H，2×CH2)，3.95-3.97(m，4H，2×CH2)，7.14(s，H，ArH)，7.22(d，H，ArH，J＝8.09Hz)，8.55(dd，H，ArH，J＝8.01Hz，2.18Hz)，9.49(d，H，ArH，J＝1.87Hz)。MS：(ESI+)：MH+＝489.29。
实施例85  N，1-二甲基-N-((4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-胺168
通过一般操作B-3使1-甲基-4-(甲基氨基)-哌啶与2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛反应。在硅胶上纯化，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺。
在一般操作A中使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺与嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到168。NMR(CDCl3)：1.59-1.81(4H，m)，1.96-2.03(2H，m)，2.25(3H，s，Me)，2.28(3H，s，Me)，2.44-2.52(1H，m)，2.90-2.95(2H，m)，3.80-3.88(6H，m，CH2)，3.90-3.94(4H，m，CH2)，7.10(1H，s，Ar)，9.16(1H，s，Ar)和9.60(2H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+440.22。
实施例86  6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶169
通过一般操作B-3使N-甲基哌嗪与2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛反应。在硅胶上纯化，得到2-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶。
在一般操作A中使2-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶与嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到169。NMR(CDCl3)：2.30(3H，s，Me)，2.48-2.64(8H，m，CH2)，3.71(2H，s，CH2)，3.88-3.93(4H，m，CH2)，3.98-4.03(4H，m，CH2)，7.15(1H，s，Ar)，9.21(1H，s，Ar)和9.62(2H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+412.33。
实施例87  5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-甲腈170
通过一般操作A使通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与3-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，得到170。(400MHz CDCl3)：2.68-2.71(4H，m，CH2)，2.81(3H，s，CH3)，3.30-3.32(4H，m，CH2)，3.90-3.92(6H，m，CH2)，4.06-4.08(4H，m，CH2)，7.35(1H，s，ar)，8.92(1H，d(J＝2.09)，ar)，8.96-8.97(1H，m，ar)，9.81(1H，d(J＝2.03)，ar)。MH+500.20。
实施例88  2-(4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N，2-二甲基丙酰胺171
在0℃向二氯甲烷(10毫升)、碳酸氢钠水溶液(2M，10毫升)和碳酸钠水溶液(2M，10毫升)的混合物中加入盐酸甲胺(300毫克)。剧烈搅拌下向其中加入2-溴异丁酰溴(0.50毫升)。2小时后，进行标准后处理，得到2-溴-2，N-二甲基-丙酰胺(548毫克)，其为灰白色固体。
将2-溴-2，N-二甲基-丙酰胺(312毫克)、1-BOC-哌嗪(323毫克)和氧化银(800毫克)的混合物在甲苯(5毫升)中回流搅拌。24小时后，将反应混合物冷却，通过硅藻土过滤，用氯仿稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空除去溶剂，得到4-(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(461毫克)。用HCl脱除BOC基团，得到N-甲基-2-哌嗪-1-基-异丁酰胺，其分离为盐酸盐。
使用一般操作B-3使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(实施例3)和N-甲基-2-哌嗪-1-基-异丁酰胺之间发生反应，得到2-[4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-N-甲基-异丁酰胺。
在一般操作A中使2-[4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-N-甲基-异丁酰胺与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺反应。在硅胶上纯化，得到171。(400MHz CDCl3)：1.21(6H，s，ar)，2.56(8H，b，CH2)，2.80(3H，d(J＝5.03)，CH3)，3.82(2H，s，ar)，3.87-3.89(4H，m，CH2)，4.01-4.04(4H，m，CH2)，4.61(1H，s，NH)，6.56(1H，d(J＝8.40)，ar)，7.15(1H，d，ar)，8.45-8.47(1H，m，ar)，9.15(1H，s，ar)。MH+511.52。
实施例89  2-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺172
通过一般操作A使2-[4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺(实施例80)与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。在硅胶上纯化，得到172。(400MHzCDCl3)：2.61(8H，s，CH2)，2.94(3H，s，CH3)，3.07(3H，s，CH3)，3.19(2H，s，CH2)，3.82(2H，s，CH2)，3.87(4H，m，CH2)，4.01(4H，m，CH2)，5.19(2H，s，NH)，7.26(1H，s，ar)，9.28(2H，s，ar)。MH+498.37。
实施例90  2-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N，2-二甲基丙酰胺173
在一般操作A中使2-[4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例88)与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。在硅胶上纯化，得到173。NMR400MHz(CDCl3)：2.56(6H，b，CH3)，2.80(3H，d(J＝4.93)，CH3)，3.83(2H，s，CH2)，3.88(4H，m，CH2)，4.03(4H，m，CH2)，5.19(2H，s，NH)，7.26(1H，s，ar)，9.28(2H，s，ar)。MH+512.37。
实施例91  N，N-二甲基-2-(4-((2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺174
在一般操作A中使2-[4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺(实施例80)与2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶反应。在硅胶上纯化，得到174。(400MHz CDCl3)：2.54(8H，m，CH2)，2.55(3H，s，CH3)，2.87(3H，s，CH3)，3.00(3H，s，CH3)，3.12(2H，s，CH2)，3.76(2H，s，CH2)，3.81-3.83(4H，m，CH2)，3.96-3.99(4H，m，CH2)，7.16(1H，m，ar)，7.23(1H，s，ar)，8.48(1H，dd(J＝8.06，2.23)，ar)，9.43(1H，d(J＝1.87)，ar)。MH+496.37。
实施例92  4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺175
通过一般操作A使4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-羧酸二甲酰胺(实施例26)与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。在硅胶上纯化，得到175。NMR(CDCl3)：2.57-2.59(m，4H，2×CH2)，2.85(s，6H，2×CH3)，3.31-3.33(m，4H，2×CH2)，3.86(s，2H，CH2)，3.89-3.92(m，4H，2×CH2)，4.04-4.06(m，4H，2×CH2)，5.27(sbr，2H，NH2)，7.29(s，H，ArH)，9.30(s，2H，2×ArH)。MS：(ESI+)：MH+484.35。
实施例93  2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶176
向2-异丙基咪唑(28毫克)于无水N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)中的溶液中加入氢化钠(10毫克，60％于矿物油中的分散体)。30分钟后，加入通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶，然后将反应混合物在微波中在120℃加热45分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空除去溶剂，残余物使用快速色谱纯化，得到176。NMR(400MHz CDCl3)：1.19(1H，s，CH)，1.30(6H，d(J＝6.84)，2.61-2.63(4H，m，CH2)，2.74(3H，s，CH3)，3.23-3.25(4H，m，CH2)，3.79-3.82(6H，m，CH2)，3.92-3.94(4H，m，CH2)，6.92(1H，s，ar)，7.18(1H，s，ar)，7.66(1H，d(J＝1.49)，ar)。MH+506.30。
实施例94  N，2-二甲基-2-(4-((2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺177
通过一般操作A使2-[4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-N-甲基-异丁酰胺(实施例88)与2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶反应。在硅胶上纯化，得到177。NMR(400MHz CDCl3)：1.27(6H，s，CH3)，2.58(8H，b，CH2)，2.65(3H，s，CH3)，2.82(3H，d(J＝4.97)，CH3)，3.86(2H，s，CH2)，3.90-3.92(4H，m，CH2)，4.06-4.09(4H，m，CH2)，7.21(1H，b，NH)，7.26(1H，d(J＝8.23)，ar)，7.33(1H，s，ar)，8.58(1H，dd(J＝8.07，2.17)，ar)，9.53(1H，d(J＝1.80)，ar)。MH+510.24。
实施例95  1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮178
通过一般操作A使1-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮(60毫克)与34毫克5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应。产物经反相HPLC纯化，得到6.9毫克178。MS(Q1)485.1(M)+。
实施例96  1-(4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮179
通过一般操作B-2使2-氯-7-甲基-4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶的HCl盐(300毫克)与羟乙酸反应，得到306毫克1-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮。
通过一般操作A使1-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮(60毫克)与34毫克5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺反应。产物经反相HPLC纯化，得到23毫克179。MS(Q1)484.1(M)+。
实施例97  1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮180
通过一般操作B-3使获自一般操作D-2的2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(720毫克)与BOC-哌嗪反应，产生4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。通过一般操作E将4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.1克)转化为2-氯-4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶的HCl盐。通过一般操作B-2使2-氯-4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶(600毫克)与羟乙酸反应，得到1-(4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮。通过一般操作A使1-(4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮(265毫克)与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到180。MS(Q1)471.2(M)+。
实施例98  1-(4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮181
通过一般操作A使1-(4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮(265毫克)与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺反应，得到16.5毫克181。MS(Q1)470.2(M)+。
实施例99  (S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮182
通过一般操作B-2使2-氯-4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶(600毫克)与乳酸反应，得到(S)-1-(4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮。
通过一般操作A使(S)-1-(4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮(265毫克)与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到64毫克182。MS(Q1)485.2(M)+。
实施例100  (S)-1-(4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮183
通过一般操作A使(S)-1-(4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮(265毫克)与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺反应，得到113毫克183。MS(Q1)484.3(M)+。
实施例101  N-(5-(6-((4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺184
使1-(4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙酮(110毫克)与80μL乙酸酐在500μL吡啶中在40℃反应过夜，得到N-(5-(4-吗啉代-6-((4-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺。该中间体进行操作E以除去THP保护基，纯化后得到6.3毫克184。MS(Q1)512.3(M)+。
实施例102  1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮185
通过一般操作E将获自一般操作B-3的4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(800毫克)转化为2-氯-4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶的HCl盐。
通过一般操作B-2使2-氯-4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(630毫克)与羟乙酸反应，得到1-(4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮。
使1-(4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮(730毫克)与17毫克对甲苯磺酸和245μL 3，4-二氢-2H-吡喃在乙酸乙酯中反应过夜，得到1-(4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙酮。
通过一般操作A使1-(4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙酮(250毫克)与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，产生1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙酮。
使1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙酮(75毫克)进行一般操作E以除去保护基，纯化后得到12.4毫克185。MS(Q1)471.2(M)+。
实施例103  1-(4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮186
通过一般操作A使通过一般操作B-3制备的1-(4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙酮(250毫克)与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺反应，得到1-(4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙酮。
使1-(4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙酮(75毫克)进行一般操作E以除去保护基，纯化后得到3.1毫克186。MS(Q1)470.2(M)+。
实施例104  5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌嗪-2-胺187
遵循一般操作A使2-氯-6-((4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(75毫克)与5-氨基吡嗪-2-硼酸频哪醇酯反应，反相HPLC纯化后得到20毫克187。MS(Q1)491(M)+。
实施例105  2-(5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基氨基)乙醇188
遵循一般操作A使2-氯-6-((4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(100毫克)与2-氟吡啶-5-硼酸反应。将一半粗物质在微波中与过量羟基胺在DMF中加热，经反相HPLC纯化后得到188。MS(Q1)534(M)+。
实施例106  5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-醇189
在一般操作A中使用通过一般操作B-3制备的2-氯-6-((4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(100毫克)，以及使用2-甲氧基吡啶-5-硼酸作为硼酸进行反应。得到的粗制品(60毫克)用1毫升48％HBr/乙酸处理，然后在微波中加热至125℃并保持6分钟。将2-羟基吡啶萃取到乙酸乙酯中，然后用水洗涤。蒸发有机层后，粗制品经反相HPLC纯化法进行纯化，得到17毫克189。NMR(CDCl3)：2.67(m，4H，2×CH2)，2.80(s，3H，CH3)，3.30(m，4H，2×CH2)，3.87-3.89(m，6H，3×CH2)，3.98-4.00(m，4H，2×CH2)，6.65(d，H，ArH，J＝10.27Hz)，7.25(s，H，ArH)8.50-8.53(m，2H，2×ArH)，11.6(sbr，H，OH)。MS：(ESI+)：MH+491.22。
实施例107  5-(6-((1-甲基哌啶-4-基-N-甲基氨基)甲基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺190
使用一般操作A：Suzuki偶联使按照实施例115制备的N-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，1-二甲基哌啶-4-胺(0.23mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到190(TFA盐)，5％收率。MS(Q1)469(M)+。
实施例108  5-(7-甲基-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺191
使用一般操作A：Suzuki偶联使获自实施例133的2-氯-6-((4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(2.24mmol)进行反应，通过以下方式对其进行后处理：滤出沉淀，将其溶于1M HCl中，用NaHCO3碱化得到的水层，用EtOAc和DCM萃取，经MgSO4干燥，然后真空浓缩，得到191，88％收率(进一步纯化是不必要的)。MS(Q1)505(M)+。
实施例109  7-甲基-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶192
使用一般操作A：Suzuki偶联使获自实施例133的2-氯-6-((4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.24mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到192(TFA盐)，12％收率。MS(Q1)490(M)+。
实施例110  (S)-1-((S)-4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮193
根据一般操作B-3使用来自实施例3的2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(200毫克)以及(S)-4-N-三苯甲基-2-甲基-哌嗪。然后将粗产物溶于10毫升甲醇中，与0.5毫升浓HCl反应几小时，然后用NaOH碱化，萃取到EtOAc中。蒸发后，通过一般操作B-2使含有200毫克2-氯-6-(((S)-2-甲基哌嗪-1-基)甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶的粗反应混合物与乳酸反应。通过一般操作A使120毫克(S)-1-((S)-4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮与88毫克5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺反应，得到19.6毫克193。MS(Q1)498.3(M)+。
实施例111  2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶194
在一般操作A中使通过一般操作B-3制备的2-氯-6-((4-甲磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-甲基吡啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，然后用乙醚研磨得到194。NMR(CDCl3)：2.63(3H，s)，2.67-2.71(4H，m)，2.81(3H，s)，3.29-3.33(4H，m)，3.89(2H，s)，3.89-3.93(4H，m)，4.08-4.12(4H，m)，7.23(1H，d，J＝8.1)，7.35(1H，s)，8.55(1H，dd，J＝8.1，2.1)，9.50(1h，d，J＝2.1)。MS(ESI+)：MH+489.24(95％)。
实施例112  N-甲基-5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺195
通过一般操作A使通过一般操作B-3制备的2-氯-6-((4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯反应(Kumar等人(2003)J.Label Compd.Radiopharm.，46：1055-1065)。在硅胶上纯化，得到195(注意BOC基团在Suzuki反应过程中断裂)。NMR(CDCl3)：2.66-2.68(m，4H，2×CH2)，2.80(s，3H，CH3)，3.00(s，3H，CH3)，3.28-3.30(m，4H，2× CH2)，3.86-3.88(m，6H，3× CH2)，4.00-4.02(m，4H，2× CH2)，4.12(s，H，NH)，6.57(d，H，ArH，J＝9.03Hz)，7.26(s，H，ArH)，8.62(d，H，ArH，J＝9.04Hz)，9.00(s，H，ArH)。MS：(ESI+)：MH+504.33。
实施例113  N-甲基-N-(5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺196
将N-甲基-5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺195(1当量)与乙酰氯(1当量)和NEt3(1当量)一起在无水CH2Cl2(10毫升)中在室温搅拌过夜。经水/CH2Cl2后处理，然后在硅胶上纯化，得到196(28％)。NMR(CDCl3)：2.17(s，3H，CH3)，2.69-2.70(m，4H，2×CH2)，2.81(s，3H，CH3)，3.31(m，4H，2×CH2)，3.44(s，3H，CH3)，3.88-3.90(m，6H，3×CH2)，4.04-4.07(m，4H，2×CH2)，7.33(s，H，ArH)，7.39(m，H，ArH)，8.70(dd，H，ArH，J＝6.08Hz，2.3Hz)，9.47(d，H，ArH，J＝2.12Hz)。MS：(ESI+)：MH+546.34。
实施例114  5-(6-((1-甲基哌啶-4-基氨基)N-甲基氨基甲基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺197
使用一般操作A：Suzuki偶联使按照实施例115得到的N-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，1-二甲基哌啶-4-胺(0.23mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到197(TFA盐)，15％收率。MS(Q1)453(M)+。
实施例115  N，1-二甲基-N-((7-甲基-4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-胺198
将2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(0.5克)溶于10毫升1，2-DCE中，加入1.0当量AcOH和1.3当量1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶，然后将反应混合物搅拌15分钟，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物搅拌24小时，然后经LCMS证实产物形成。反应混合物用饱和NaHCO3稀释，用二氯甲烷萃取，经MgSO4干燥，然后真空浓缩。粗产物经快速色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到0.61克N-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，1-二甲基哌啶-4-胺(88％收率)。MS(Q1)411(M)+。
使用一般操作A：Suzuki偶联使N-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，1-二甲基哌啶-4-胺(0.23mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到198(TFA盐)，67％收率。MS(Q1)453(M)+。
实施例116  N-(5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酰胺199
在0℃向236(1.0当量)于甲酸96％(0.07M)中的溶液中加入60当量乙酸酐。允许反应混合物温热至室温，然后搅拌60h。加入水/甲醇(1∶1)，然后将混合物浓缩，得到粗中间体。该中间体经反相HPLC纯化，得到5毫克199。MS(Q1)502(M+)。
实施例117  N-(5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)甲酰胺200
在0℃向来自实施例138的221(1.0当量)于甲酸96％(0.01M)中的溶液中加入60当量乙酸酐。允许反应混合物温热至室温，然后搅拌60h。加入水/甲醇(1∶1)，然后将混合物浓缩，得到粗中间体。该中间体经反相HPLC纯化，得到3毫克200。MS(Q1)519(M+)。
实施例118  (S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮201
通过一般操作B-3使2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(495毫克)与BOC-哌嗪反应，得到4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
使4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(777毫克)进行一般操作E，得到2-氯-7-甲基-4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶的HCl盐。通过一般操作B-2使2-氯-7-甲基-4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶的HCl盐(590毫克)与乳酸反应，得到(S)-1-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮。
通过一般操作A使(S)-1-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮(60毫克)与50毫克5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到10毫克201。MS(Q1)499.3(M)+。
实施例119  (S)-1-(4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮202
通过一般操作A使(S)-1-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮(60毫克)与50毫克5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺反应，得到67.3毫克202。MS(Q1)498.3(M)+。
实施例120  (S)-2-羟基-1-(4-((2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮203
通过一般操作A使(S)-1-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮(60毫克)与35毫克2-甲氧基嘧啶-5-硼酸反应，得到7.2毫克203。MS(Q1)514.3(M)+。
实施例121  (S)-2-羟基-1-(4-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮204
通过一般操作A使(S)-1-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮(60毫克)与35毫克6-甲氧基吡啶-3-硼酸反应，得到51.7毫克204。MS(Q1)513.3(M)+。
实施例122  (S)-2-羟基-1-(4-((7-甲基-4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮205
通过一般操作A使(S)-1-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮(60毫克)与28毫克嘧啶-5-硼酸反应，得到45.7毫克205。MS(Q1)484.3(M)+。
实施例123  (S)-2-羟基-1-(4-((7-甲基-4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮206
通过一般操作A使(S)-1-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮(60毫克)与27毫克吡啶-3-硼酸反应，得到56.2毫克206。MS(Q1)483.3(M)+。
实施例124  (S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮207
通过一般操作B-2使2-氯-4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(600毫克)与乳酸反应，得到(S)-1-(4-((2-氯-4吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮。
通过一般操作A使(S)-1-(4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮(61毫克)与51毫克5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到34.2毫克207。MS(Q1)485.3(M)+。
实施例125  (S)-1-(4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮208
通过一般操作A使(S)-1-(4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮(61毫克)与50毫克5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺反应，得到63.4毫克208。MS(Q1)484.3(M)+。
实施例126  (S)-2-羟基-1-(4-((2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮209
通过一般操作A使(S)-1-(4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮(61毫克)与35毫克2-甲氧基嘧啶-5-硼酸反应，得到33.3毫克209。MS(Q1)500.3(M)+。
实施例127  (S)-2-羟基-1-(4-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮210
通过一般操作A使(S)-1-(4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮(61毫克)与35毫克6-甲氧基吡啶-3-硼酸反应，得到39.4毫克210。MS(Q1)499.3(M)+。
实施例128  (S)-2-羟基-1-(4-((4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮211
通过一般操作A使(S)-1-(4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮(61毫克)与29毫克嘧啶-5-硼酸反应，得到20.9毫克211。MS(Q1)470.3(M)+。
实施例129  (S)-2-羟基-1-(4-((4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮212
通过一般操作A使(S)-1-(4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮(61毫克)与28毫克吡啶-3-硼酸反应，得到18.1毫克212。MS(Q1)469.3(M)+。
实施例130  N，1-二甲基-N-((4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-胺213
向2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(0.5克，1.8mmol)于1，2-二氯乙烷(10毫升)中的溶液中加入N，1-二甲基哌啶-4-胺(0.3克，2.3mmol)和AcOH(100μL，1.8mmol)。在室温搅拌10分钟后，加入Na(OAc)3BH(0.5克，2.1mmol)，然后将得到的混合物搅拌过夜。反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，然后分离有机层。水层用CH2Cl2萃取，合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。粗反应混合物经硅胶色谱纯化(95∶5；CH2Cl2∶2M NH3/MeOH)。遵循一般操作A将一部分经纯化的中间体(0.3mmol)与3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶偶联，经反相HPLC纯化后得到213(27毫克)。MS(Q1)439(M)+。
实施例131  N，1-二甲基-N-((4-吗啉代-2-(6-氨基吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-胺214
向2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(0.5克，1.8mmol)于1，2-二氯乙烷(10毫升)中的溶液中加入N，1-二甲基哌啶-4-胺(0.3克，2.3mmol)和AcOH(100μL，1.8mmol)。在室温搅拌10分钟后，加入Na(OAc)3BH(0.5克，2.1mmol)，然后将得到的混合物搅拌过夜。反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，然后分离有机层。水层用CH2Cl2萃取，合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。粗反应混合物经硅胶色谱纯化(95∶5；CH2Cl2∶2M NH3/MeOH)。遵循一般操作A将一部分经纯化的中间体(0.3mmol)与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺偶联，经反相HPLC纯化后得到214(25毫克)。MS(Q1)454(M)+。
实施例132  N-(5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)乙酰胺215
在80℃将来自实施例138的化合物221(1.0当量)用60当量乙酰氯于吡啶中的溶液(约0.1M)处理。将反应混合物搅拌直到结束。加入水/甲醇(1∶1)，然后将混合物浓缩，得到粗中间体。该中间体经反相HPLC纯化，得到13毫克215。MS(Q1)533(M+)。
实施例133  5-(6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺216
将2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(0.58克)和1.3当量BOC-哌嗪溶于10毫升1，2-DCE中，然后加入1.0当量AcOH。将反应混合物搅拌15分钟后，加入1.2当量三乙酰氧基硼氢化钠，然后将溶液在室温搅拌24小时。经LCMS证实反应结束，溶液用饱和NaHCO3稀释，用二氯甲烷萃取，然后真空浓缩。粗物质经快速色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到880毫克化合物A(97％收率)。将化合物A溶于8毫升二氯甲烷和2毫升MeOH中，接着加入10毫升4N HCl/二氧杂环己烷，然后允许在室温搅拌1小时，此时经LCMS证实BOC脱保护，真空除去溶剂。将该物质溶于20毫升二氯甲烷和1.3当量Et3N中，然后冷却至0℃，接着加入1.2当量MeO2SCl，然后允许在室温搅拌1小时，接着加入另外5.2当量Et3N和1.2当量MeO2SCl，然后再搅拌2小时。经LCMS认定反应结束，将反应混合物用H2O稀释，用二氯甲烷萃取，用盐水洗涤，然后真空浓缩。粗产物经快速色谱纯化，得到0.84克2-氯-6-((4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(97％总收率)。MS(Q1)447(M)+。
使用一般操作A：Suzuki偶联使2-氯-6-((4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.24mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到216(TFA盐)，42％收率。MS(Q1)504(M)+。
实施例134  7-甲基-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶217
使用一般操作A：Suzuki偶联使来自实施例133的2-氯-6-((4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.24mmol)进行反应，经反相HPLC纯化后得到217(TFA盐)，25％收率。MS(Q1)489(M)+。
实施例135  N-((2-(2-氨基吡啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基(N-1-甲基磺酰基)哌啶-4-胺218
通过一般操作A使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-甲基-胺(实施例137)与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，得到218。NMR(CDCl3)：1.60-1.70(2H，br)，1.71-1.81(2H，m)，1.94-1.98(2H，br m)，2.39(3H，s)，2.61-2.73(2H+1H，m)，2.79(3H，s)，3.86-3.90(4H，m)，3.86-3.90(2H，m)，3.94(2H，s)，4.03-4.07(4H，m)，4.65(2H，br)，6.58(1H，d，J＝8.6)，7.28(1H，s，在CHCl3峰下)，8.48(1H，d，J＝8.6)，9.17(1H，s)。MS(ESI+)：MH+518.4(33％)。
实施例136  N-((2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基(N-1-甲基磺酰基)哌啶-4-胺219
通过一般操作A使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-甲基-胺(实施例137)与2，4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到219。NMR(CDCl3)：1.60-1.70(2H，br)，1.71-1.81(2H，m)，1.94-1.98(2H，br m)，2.39(3H，s)，2.61-2.73(2H+1H，m)，2.79(3H，s)，3.86-3.90(4H，m)，3.86-3.94(2H，m)，3.94(2H，s)，4.03-4.07(4H，m)，7.31(1H，s)，8.94(1H，s)。MS(ESI+)：MH+ 564.38(100％)。
实施例137  N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基(N-1-甲基磺酰基)哌啶-4-胺220
在标准条件下使1-甲磺酰基-哌啶-4-酮(331毫克)与(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-胺(430毫克)进行还原胺化，接着对水溶液进行后处理，在硅胶上纯化，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-甲基-胺(520毫克)。
通过一般操作A使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-甲基-胺与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到220。NMR(CDCl3)：1.60-1.70(2H，br)，1.71-1.81(2H，m)，1.94-1.98(2H，br m)，2.39(3H，s)，2.61-2.73(2H+1H，m)，2.79(3H，s)，3.86-3.90(4H，m)，3.86-3.90(2H，m)，3.94(2H，s)，4.03-4.07(4H，m)，5.23(2H，br)，7.28(1H，s，在CHCl3峰下)，9.30(1H，s)。MS(ESI+)：MH+519.41。
实施例138  5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺221
Figure A20078005106001901
通过一般操作A使2-氯-6-((4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到10毫克221。MS(Q1)491(M+)。
实施例139  5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺222
通过一般操作A使2-氯-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶(在实施例153中制备)与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到4毫克5-(6-((4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺。MS(Q1)475(M+)。
实施例140  N-(5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺223
在80℃将来自化合物236(1.0当量)用10当量吡啶/乙酰氯(约0.1M)处理。将反应混合物搅拌直到结束。加入水/甲醇(1∶1)，然后将混合物浓缩，得到粗中间体。该中间体经反相HPLC纯化，得到14毫克223。MS(Q1)516(M+)。
实施例141  4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-2-(吡啶-3-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶224
通过一般操作A使2-氯-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶(实施例153)与吡啶-3-硼酸反应，经反相HPLC纯化后得到14毫克224。MS(Q1)459(M+)。
实施例142  2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶225
在一般操作A中使通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2，4-二甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶反应。在硅胶上纯化，得到225。NMR(400MHz CDCl3)：2.68(4H，m，CH2)，2.81(3H，s，CH3)，3.30(4H，m，CH2)，3.85-3.88(6H，m，CH2)，4.00-4.03(4H，m，CH2)，4.06(3H，s，CH3)，4.09(3H，s，CH3)，7.33(1H，s，ar)，8.93(1H，s，ar)。MH+＝536.30。
实施例143  (5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)呋喃-2-基)甲醇226
在一般操作A中使通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与5-甲酰基-呋喃-2-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到5-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-呋喃-2-甲醛。
将5-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-呋喃-2-甲醛用硼氢化钠/甲醇处理，得到226。NMR(400MHz CDCl3)：2.67(4H，t(J＝4.81)，CH2)，2.81(3H，s，CH3)，3.30(4H，t(J＝4.72)，CH2)，3.87-3.89(6H，m，CH2)，4.00-4.03(4H，m，CH2)，4.74(2H，d(J＝6.11)，CH2)，6.46(1H，d(J＝3.32)，ar)，7.18(1H，d(J＝3.29)，ar)，7.36(1H，s，ar)。MH+494.16。
实施例144  2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶227
在一般操作A中使通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-甲氧基-吡啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到227。NMR(CDCl3)：2.67-2.69(m，4H，2×CH2)，2.80(s，3H，CH3)，3.293.31(m，4H，2×CH2)，3.86-3.89(m，6H，3×CH2)，4.01-4.05(m，7H，2×CH2+CH3)，6.80(d，H，ArH，J＝8.56Hz)，7.30(s，H，ArH)，8.57(dd，H，ArH，J＝8.64Hz，2.31Hz)，9.23(d，H，ArH，J＝2.22Hz)。MS：(ESI+)：MH+505.15。
实施例145  4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-2-(吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶228
在一般操作A中使通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与吡啶-4-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到228。NMR(CDCl3)：2.68-2.70(m，4H，2×CH2)，2.81(s，3H，CH3)，3.29-3.32(m，4H，2×CH2)，3.89-3.91(m，6H，3×CH2)，4.06-4.08(m，4H，2×CH2)，7.35(s，H，ArH)，8.26(dd，2H，2×ArH，J＝4.53Hz，3Hz)，8.72(dd，2H，2×ArH，J＝4.66Hz，3Hz)。MS：(ESI+)：MH+＝475.15。
实施例146  (5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)噻吩-2-基)甲醇229
在一般操作A中使通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与5-甲酰基-噻吩-2-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到5-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-噻吩-2-甲醛。
将5-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-噻吩-2-甲醛用硼氢化钠/甲醇处理，得到229。NMR(400MHz CDCl3)：2.67(4H，t(J＝4.81)，CH2)2.81(3H，s，CH3)，3.30(4H，t(J＝3.78)，CH2)，3.86-3.89(6H，m，CH2)，4.01-4.03(4H，m，CH2)，4.86(2H，s，CH2)，7.02(1H，d(J＝3.77)，ar)，7.30(1H，b，ar)，7.82(1H，b，ar)。MH+510.24。
实施例147  2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶230
在一般操作A中使通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶与3-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，得到230。NMR(CDCl3)：2.65-2.67(m，4H，2×CH2)，2.80(s，3H，CH3)，3.27-3.30(m，4H，2×CH2)，3.82(s，2H，CH2)，3.88-3.90(m，4H，2×CH2)，3.96-3.99(m，4H，2× CH2)，7.16(s，H，ArH)，8.20(m，H，ArH)，8.37(m，H，ArH)，9.23(s，H，ArH)。MS：(ESI+)：MH+505.17。
实施例148  2-(呋喃-3-基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶231
在一般操作A中使通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与呋喃-3-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到231。NMR(CDCl3)：2.66-2.68(m，4H，2×CH2)，2.80(s，3H，CH3)，3.28-3.31(m，4H，2×CH2)，3.86-3.88(m，6H，3×CH2)，3.98-4.01(m，4H，2×CH2)，7.04(d，H，ArH，J＝1.65Hz)，7.26(ms，H，ArH-部分在CDCl3下)，7.46(ms，H，ArH)，8.18(s，H，ArH)。MS：(ESI+)：MH+464.16。
实施例149  (5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲醇232
在一般操作A中使通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶与5-甲酰基吡啶-3-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-甲醛，80％纯度。
将5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-甲醛(95毫克)和三乙酰氧基硼氢化钠(55毫克)于无水1，2-二氯乙烷(10毫升)中的溶液在40℃加热过夜。然后加入另一部分三乙酰氧基硼氢化钠(49毫克)，再继续加热4h。经水/CH2Cl2处理，然后在硅胶上纯化，得到232(37毫克)。NMR(CDCl3)：2.65-2.67(m，4H，2× CH2)，2.80(s，3H，CH3)，3.27-3.30(m，4H，2×CH2)，3.82(s，2H，CH2)，3.88-3.91(m，4H，2×CH2)，3.97-4.0(m，4H，2×CH2)，4.84(s，2H，CH2)，7.17(s，H，ArH)，8.67(s，H，ArH)，8.69(s，H，ArH)，9.55(s，H，ArH)。MS：(ESI+)：MH+505.18。
实施例150  N-(5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺233
向2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(120毫克)于无水DCM(3毫升)和三乙胺(1.5当量，114μl)中的溶液中加入乙酸酐(1.1当量，57μl)，然后将反应混合物在室温搅拌过夜。将二氯甲烷/盐水萃取，然后在硅胶上纯化，得到66毫克N-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]-乙酰胺。
通过一般操作A使通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与N-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]-乙酰胺反应。在硅胶上纯化，然后用乙醚研磨得到233。NMR(CDCl3)：2.25(3H，s)，2.67-2.71(4H，m)，2.81(3H，s)，3.29-3.33(4H，m)，3.89(2H，s)，3.89-3.93(4H，m)，4.08-4.12(4H，m)，7.35(1H，s)，7.97(1H，br.s)，8.28(1H，d)，8.71(1H，d)，9.30(1H，s)。MS(ESI+)：MH+532.28(100％)。
实施例151  5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺234
在一般操作A中使通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺反应。在硅胶上纯化，得到234。NMR(CDCl3)：2.63-2.66(m，4H，2× CH2)，2.79(s，3H，CH3)，3.26-3.29(m，4H，2×CH2)，3.79(s，2H，CH2)，3.86-3.89(m，4H，2×CH2)，3.92-3.95(m，4H，2×CH2)，4.63(sbr，2H，NH2)，6.55(d，H，ArH，J＝8.71Hz)，7.11(s，H，ArH)，8.44(dd，H，ArH，J＝8.64Hz，J＝2.25Hz)，9.14(d，H，ArH，J＝2.13Hz)。MS：(ESI+)：MH+＝490.16。
实施例152  (5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲醇235
向60毫克5-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-吡啶-3-甲醛241(实施例158)于无水DMF中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(66毫克)，然后将反应混合物在40℃加热过夜。SCX-2柱后处理后，在硅胶上纯化，然后从DCM/己烷重结晶，得到235(45毫克)。NMR(CDCl3)：1.80-1.90(1H，br，OH)，2.67-2.71(4H，m)，2.81(3H，s)，3.29-3.33(4H，m)，3.89(2H，s)，3.89-3.93(4H，m)，4.08-4.12(4H，m)，4.86(2H，s)，7.35(1H，s)，8.70(1H，s)，8.71(1H，s)，9.56(1H，s)。MS(ESI+)：MH+505.17(100％)。
实施例153  5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺236
将遵循实施例16制备的2-氯-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛39(65毫克，1.0当量)溶于1，2-二氯乙烷(9.7毫升)中，然后用1-甲磺酰基哌嗪的盐酸盐(69毫克，1.4当量)、乙酸钠(28毫克，1.4当量)和原甲酸三甲酯(0.27毫升，10当量)处理。将反应混合物在室温搅拌12h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(62毫克，1.2当量)，然后将反应混合物在室温搅拌8h。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。粗反应混合物经快速色谱纯化，得到2-氯-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶(70毫克，68％)：MS(Q1)416(M)+。
通过一般操作E使2-氯-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺反应，经反相HPLC纯化后得到22毫克236。MS(Q1)474(M+)。
实施例154  2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3，2-d]嘧啶237
通过一般操作A使2-氯-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶(实施例153)与2-甲氧基嘧啶-5-硼酸反应，经反相HPLC纯化后得到4毫克237。MS(Q1)490(M+)。
实施例155  5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-甲醛238
通过一般操作A使2-氯-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶(实施例153)与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-甲醛反应，经反相HPLC纯化后得到11毫克238。MS(Q1)487(M+)。
实施例156  2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3，2-d]嘧啶239
通过一般操作A使2-氯-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶(实施例153)与3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶反应，经反相HPLC纯化后得到29毫克239。MS(Q1)489(M+)。
实施例157  5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺240
在一般操作A中使通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氨基-吡啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，然后用乙醚研磨得到240。NMR(CDCl3)：2.67-2.71(4H，m)，2.81(3H，s)，3.29-3.33(4H，m)，3.89(2H，s)，3.89-3.93(4H，m)，4.08-4.12(4H，m)，4.60-4.65(2H，br.s)，6.57(1H，d，J＝8.6)，7.40(1H，s)，8.45(1H，dd，J＝8.6，2.2)，9.17(1H，d，J＝2.2)。MS(ESI+)：MH+490.18(100％)。
实施例158  5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-甲醛241
在一般操作A中使通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与5-甲酰基吡啶-3-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，然后用乙醚研磨得到241。NMR(CDCl3)：2.67-2.71(4H，m)，2.81(3H，s)，3.29-3.33(4H，m)，3.89(2H，s)，3.89-3.93(4H，m)，4.08-4.12(4H，m)，7.38(1H，s)，9.18(2H，m)，9.37(1H，s)，10.25(1H，s)。MS(ESI+)：MH+503.17(100％)。
实施例160  2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶243
在一般操作A中使通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与3-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，然后用乙醚研磨得到243。NMR(CDCl3)：2.68-2.72(4H，m)，2.82(3H，s)，3.29-3.33(4H，m)，3.90(2H，s)，3.90-3.94(4H，m)，4.00(3H，s)，4.05-4.10(4H，m)，7.35(1H，s)，8.23(1H，s)，8.38(1H，s)，9.26(1H，s)。MS(ESI+)：MH+505.19(100％)。
实施例161  N，N-二甲基-5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺244
在一般操作A中使通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-二甲基氨基-嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，然后用乙醚研磨得到244。NMR(CDCl3)：2.68-2.72(4H，m)，2.82(3H，s)，3.29(6H，s)，3.29-3.33(4H，m)，3.90(2H，s)，3.90-3.94(4H，m)，4.05-4.10(4H，m)，7.31(1H，br.s)，9.30(2H，s)。MS(ESI+)：519.3(100％)。
实施例162  4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-2-(嘧啶-5-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶245
通过一般操作A使2-氯-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代呋喃并[3，2-d]嘧啶(实施例153)与嘧啶-5-硼酸反应，经反相HPLC纯化后得到30毫克6-((4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶。MS(Q1)460(M+)。
实施例163  2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶246
在一般操作A中使通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-甲氧基-5-嘧啶-硼酸反应。在硅胶上纯化，然后用乙醚研磨得到246。NMR(CDCl3)：2.68-2.72(4H，m)，2.82(3H，s)，3.29-3.33(4H，m)，3.90(2H，s)，3.90-3.94(4H，m)，4.05-4.10(4H，m)，4.12(3H，s)，7.32(1H，br.s)，9.48(2H，s)。MS(ESI+)：MH+506.2(100％)。
实施例164  1-(5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)脲247
在室温向236(1.0当量)于乙腈(0.1M)中的溶液中滴加氯磺酰异氰酸酯(10当量)。将反应混合物搅拌40分钟，然后浓缩。向残余物中加入2N HCl，然后将混合物加热至80℃并保持20分钟。允许反应混合物冷却至室温，然后NaOH 6M中和。然后将混合物浓缩。粗产物经反相HPLC纯化，得到6毫克247。MS(Q1)517(M+)。
实施例174  5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-甲基磺酰胺257
向5-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基胺240(100毫克)于吡啶(2毫升)中的溶液中加入甲磺酰氯(4当量，60μl)，将反应混合物在80℃加热4小时。经二氯甲烷/盐水萃取，在硅胶上纯化，然后用DCM/乙醚研磨，得到257(23毫克)。NMR(CDCl3/MeOD)：2.56-2.59(4H，m)，2.72(3H，s)，3.10(3H，s)，3.17-3.20(4H，m)，3.74-3.79(4H，m)，3.79(2H，s)，3.92-3.95(4H，m)，7.10(1H，d，J＝8.9)，7.19(1H，s)，8.49(1H，d，J＝8.9)，8.90(1H，s)。MS(ESI+)：MH+568.27。
实施例175  6-甲基-5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺258
将6-氨基-3-溴-2-甲基吡啶(1当量)与BOC酸酐(1.14当量)和DMAP(1当量)一起在无水CH2Cl2中在室温搅拌过夜。经水/CH2Cl2后处理，然后在硅胶上纯化，得到期望的化合物(51％)，得到5-溴-6-甲基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯。
5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6-甲基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯遵循Kumar等人(2003)J.Label Compd.Radiopharm.46：1055-1065中的操作，从5-溴-6-甲基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯制备。
通过一般操作A使通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6-甲基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯反应。在硅胶上纯化，得到258。NMR(CDCl3)：2.60-2.63(m，4H，2×CH2)，2.65(s，3H，CH3)，2.74(s，3H，CH3)，3.22-3.24(m，4H，2×CH2)，3.78-3.81(m，6H，3×CH2)，3.91-3.94(m，4H，2×CH2)，4.43(s，2H，NH2)，6.36(d，H，ArH，J＝8.38Hz)，7.22(s，H，ArH)，7.98(d，H，ArH，J＝8.41Hz)。MS：(ESI+)：MH+504.22。
实施例176  5-(4-吗啉代-6-((4-N-异丁基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺259
NMR(400MHz，CDCl3)：1.14(6H，(J＝6.74)，CH3)，2.31-2.34(1H，m，CH)，2.66-2.68(4H，m，CH2)，2.79(2H，d(J＝6.55)，CH2)，3.35-3.36(4H，m，CH2)，3.88(2H，s，CH2)，3.89-3.92(4H，m，CH2)，4.04-4.06(4H，m，CH2)，4.68(2H，b，NH2)，6.59(1H，d(J＝8.05)，ar)，7.28(1H，s，ar)，8.49(1H，d(J＝8.64)，ar)，9.17(1H，d(J＝1.86)，ar)。(M+H)+532.35。
实施例177  2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代-6-((4-N-苯基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶260
在一般操作A中使6-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(如上所述)与2，4-二甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶反应。在硅胶上纯化，得到260。NMR(400MHz，CDCl3)：2.56-2.58(4H，m，CH2)，3.04(4H，m，CH2)，3.74-3.77(6H，m，CH2)，3.88-3.91(4H，m，CH2)，3.98(3H，s，CH3)，4.01(3H，s，CH3)，7.21(1H，s，ar)，7.47-7.51(2H，m，ar)，7.54-7.58(1H，m，ar)，7.71(2H，d(J＝7.13)，ar)，8.84(1H，s，ar)。(M+H)+598.28。
实施例178  2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代-6-((4-N-环丙基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶261
通过一般操作A使2-氯-6-(4-环丙烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(实施例39)与2，4-二甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶反应。在硅胶上纯化，得到期望的化合物。NMR(400MHz，CDCl3)：1.01-1.04(2H，m，CH2)，1.20-1.25(2H，m，CH2)，2.30(1H，m，CH)，2.67-2.70(4H，m，CH2)，3.39-3.41(4H，m，CH2)，2.87-3.88(4H，m，CH2)，3.90(2H，s，CH2)，4.03-4.05(4H，m，CH2)，4.08(3H，s，CH3)，4.11(3H，s，CH3)，7.36(1H，s，ar)，8.95(1H，s，ar)。
实施例179  5-(6-(((S)-3-甲基-(4-N-甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺262
在0℃向(S)-3-甲基哌嗪(400毫克)于二氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(871毫克)。将反应混合物搅拌在室温4h，然后用水(20毫升)淬灭，萃取到二氯甲烷(2×40毫升)中。合并的有机物用饱和盐水溶液(40毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到(S)-3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为白色固体(669毫克，84％)。
在0℃向(S)-3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(669毫克)和三乙胺(0.56毫升)于二氯甲烷(10毫升)中的溶液中滴加甲磺酰氯(0.28毫升)。将反应混合物在室温搅拌16h，然后用水(10毫升)淬灭，萃取到二氯甲烷(2×20毫升)中。合并的有机层用饱和盐水溶液(2×20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到(S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为浅黄色固体(924毫克，99％)。
在0℃向(S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(924毫克)于二氯甲烷(20毫升)中的溶液中滴加HCl(6.65毫升2M的乙醚溶液)。将反应混合物在室温搅拌2h。然后经过滤收集形成的沉淀并干燥，得到(S)-1-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪盐酸盐，其为白色固体(583毫克，82％)。
通过一般操作B-3使(S)-1-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪盐酸盐与10(实施例3)反应。在硅胶上纯化，得到2-氯-6-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
在一般操作A中使2-氯-6-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶反应。在硅胶上纯化，得到262。NMR(CDCl3)：1.34(3H，d，J 6.8，Me)，2.18-2.24(1H，m)，2.32-2.38(1H，m)，2.66-2.69(1H，m)，2.77(3H，s，Me)，2.80-2.84(1H，m)，3.19-3.23(1H，m)，3.50-3.53(1H，m)，3.64(1H，d，J 14.8，CH)，3.70(1H，d，J 14.8，CH)，3.80-3.84(4H，m，CH2)，3.91-3.95(4H，m，CH2)，4.01-4.05(1H，m)，4.58(2H，br s，NH2)，6.49(1H，d，J 8.0，Ar)，7.20(1H，s，Ar)，8.38(1H，dd，J 8.0and 2.3，Ar)and 9.07(1H，d，J 2.3，Ar)。MS：(ESI+)：MH+504.25。
实施例180  5-(6-(((S)-3-甲基-(4-N-甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺263
通过一般操作A使2-氯-6-((S)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(实施例179)与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，得到期望的化合物。NMR(CDCl3)：1.44(3H，d，J 6.8，Me)，2.28-2.34(1H，m)，2.41-2.44(1H，m)，2.75-2.80(1H，m)，2.89(3H，s，Me)，2.91-2.94(1H，m)，3.32-3.39(1H，m)，3.60-3.66(1H，m)，3.78(1H，d，J 14.8，CH)，3.82(1H，d，J 14.8，CH)，3.90-3.94(4H，m，CH2)，4.00-4.05(4H，m，CH2)，4.07-4.09(1H，m)，5.29(2H，br s，NH2)，7.30(1H，s，Ar)和9.29(2H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+＝505.12。
实施例181  5-(6-(((2R，6S)-2，6-二甲基-(4-N-甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺264
向2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(1.5g)于乙醇(30毫升)中的溶液中加入硼氢化钠(1g)。4小时后，反应混合物用盐水淬灭，经过滤收集得到的固体并风干，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-甲醇(1.42g)。
向温热至40℃的(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-甲醇(1.42g)于甲苯(14毫升)中的溶液中加入三溴氧化磷(0.16毫升)，然后将混合物加热至100℃。加热6小时后，反应混合物冷却，用氯仿稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空除去溶剂，得到6-溴甲基-2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(1.40g)。
在0℃向顺式-2，6-二甲基-哌嗪(600毫克)和三乙胺(0.80毫升)于二氯甲烷(10毫升)中的溶液中滴加甲磺酰氯(0.43毫升)。将反应混合物在室温搅拌16h，然后用水(10毫升)淬灭，萃取到二氯甲烷(2×20毫升)中。合并的有机层用饱和盐水溶液(2×20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到(3S，5R)-1-甲磺酰基-3，5-二甲基-哌嗪，其为白色固体(817毫克，81％)。
向6-溴甲基-2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(380毫克)和(3S，5R)-1-甲磺酰基-3，5-二甲基-哌嗪(314毫克)于乙腈(10毫升)中的混合物中加入碳酸钾(620毫克)。将反应混合物在80℃加热16h，然后允许冷却至室温。然后将反应混合物在二氯甲烷(20毫升)和碳酸氢钠水溶液(20毫升)之间分配。合并的有机物用盐水(30毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后经柱色谱纯化，得到2-氯-6-((2S，6R)-4-甲磺酰基-2，6-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
在一般操作A中使2-氯-6-((2S，6R)-4-甲磺酰基-2，6-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶反应。在硅胶上纯化，得到264。NMR(CDCl3)：1.12(6H，d，J 7.0，Me)，2.49-2.52(2H，m)，2.71(3H，s，Me)，2.68-2.72(2H，m)，3.47-3.49(2H，m)，3.80-3.83(4H，m，CH2)，3.94-3.97(4H，m，CH2)，4.08(2H，s，CH2)，6.48(1H，d，J 8.0，Ar)，7.19(1H，s，Ar)，8.38(1H，dd，J 8.0和2.2，Ar)和9.07(1H，d，J 2.2，Ar)。MS：(ESI+)：MH+＝518.26。
实施例182  5-(6-(((2R，6S)-2，6-二甲基-(4-N-甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺265
在一般操作A中使2-氯-6-((2S，6R)-4-甲磺酰基-2，6-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(实施例181)与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，得到265。NMR(CDCl3)：1.13(6H，d，J 7.0，Me)，2.48-2.53(2H，m)，2.71(3H，s，Me)，2.79-2.81(2H，m)，3.51-3.54(2H，m)，3.81-3.84(4H，m，CH2)，3.94-3.97(4H，m，CH2)，4.09(2H，s，CH2)，5.19(2H，br s，NH2)，7.20(1H，s，Ar)和9.20(2H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+＝519.34。
实施例183  5-(4-吗啉代-6-((1-O，O-S-硫吗啉-4-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺266
在一般操作A中使2-氯-6-((1-O，O-S-硫吗啉-4-基)甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(实施例193)与2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶反应。在硅胶上纯化，得到266。NMR：(DMSO)2.90-2.99(8H，m)，3.62-3.70(4H，m)，3.82(2H，s，CH2)，3.83-3.88(4H，m)，5.13(2H，br s，NH2)，6.57(1H，d，J 8.1，Ar)，7.07(1H，s，Ar)，8.13(1H，dd，J 8.1和2.0，Ar)和8.72(1H，d，J 2.0，Ar)。MS：(ESI+)：MH+＝461.27。
实施例184  N，N-二甲基-1-((4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺267
使用一般操作B-3使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(一般操作D-2)和哌啶-4-羧酸二甲酰胺(实施例42)之间发生反应，得到1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-羧酸二甲酰胺。
在一般操作A中使1-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，N-二甲基哌啶-4-甲酰胺与嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到267。NMR (CDCl3)：1.71-1.4(m，2H，CH2)，1.9-1.99(m，2H，CH2)，2.14-2.20(m，2H，CH2)，2.52-2.57(m，H，CH)，2.97(s，H，CH3)，3.04-3.07(m，5H，CH3+CH2)，3.80(s，2H，CH2)，3.91-3.93(m，4H，2×CH2)，3.98-4.02(m，4H，2×CH2)，7.19(s，H，ArH)，9.29(s，H，ArH)，9.70(s，2H，2× ArH)。MS：(ESI+)：MH+＝468.26。
实施例185  N，N-二甲基-4-((4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺268
使用一般操作B-3使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(一般操作D-2)和哌嗪-1-羧酸二甲酰胺(实施例26)之间发生反应，得到4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺。
在一般操作A中使4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺与嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到268。NMR(CDCl3)：2.55-2.57(m，4H，2×CH2)，2.84(s，6H，2×CH3)，3.31-3.33(m，4H，2×CH2)，3.80(s，2H，CH2)，3.90-3.92(m，4H，2×CH2)，3.99-4.02(m，4H，2×CH2)，7.19(s，H，ArH)，9.28(s，H，ArH)，9.69(s，2H，2×ArH)。MS：(ESI+)：MH+＝469.24。
实施例186  N-甲基-1-((4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺269
使用一般操作B-3使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(一般操作D-2)和哌啶-4-羧酸甲酰胺(实施例25)之间发生反应，得到1-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺。
在一般操作A中使1-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺与嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到269。NMR(CDCl3)：1.71(s，3H，CH3)，1.77-1.90(m，4H，2×CH2)，2.10-2.17(m，3H，CH2+CH)，2.85(d，3H，CH3，J＝4.81Hz)，3.02-3.05(m，2H，CH2)，3.78(s，2H，CH2)，3.90-3.94(m，4H，2×CH2)，3.97-4.01(m，4H，2×CH2)，5.54(s，H，NH)，7.18(s，H，ArH)，9.28(s，H，ArH)，9.69(s，2H，2×ArH)。MS：(ESI+)：MH+＝454.21。
实施例187  N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1-((4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-胺270
将N-BOC-4-哌啶(500毫克)、N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(335毫克)、乙酸(0.15毫升)和三乙酰氧基硼氢化钠(797毫克)的混合物在室温在1，2-二氯乙烷(5毫升)中搅拌。搅拌过夜后，反应混合物用氯仿稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空除去溶剂，残余物使用快速色谱纯化，得到4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。在二氯甲烷/甲醇中用HCl处理该化合物，得到(2-甲氧基-乙基)-甲基-哌啶-4-基-胺，其分离为盐酸盐。
使用一般操作B-3使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(一般操作D-2)和(2-甲氧基-乙基)-甲基-哌啶-4-基-胺之间发生反应，得到1-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基哌啶-4-胺。
在一般操作A中使1-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基哌啶-4-胺与嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到270。NMR(CDCl3)：1.60-1.68(m，2H，CH2)，1.77-1.79(m，2H，CH2)，2.06-2.11(m，2H，CH2)，2.34(s，3H，CH3)，2.42-2.48(m，H，CH)，2.67-2.70(m，2H，CH2)，3.03-3.06(m，2H，CH2)，3.37(s.3H，CH3)，3.47-3.50(m，2H，CH2)，3.77(s，2H，CH2)，3.90-3.92(m，4H，2×CH2)，3.99-4.01(m，4H，2×CH2)，7.16(s，H，ArH)，9.28(s，H，ArH)，9.69(s，2H，2× ArH)。MS：(ESI+)：MH+＝484.26。
实施例188  5-(7-甲基-4-吗啉代-6-((4-N-环丙基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺271
在0℃向2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-(哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(100毫克)于无水DCM(2毫升)和三乙胺(1.5当量，60μl)中的溶液中加入环丙烷磺酰氯(1.1当量，31μl)，然后允许反应混合物温热至室温过夜。经DCM/盐水萃取，然后在硅胶上纯化，得到2-氯-6-(4-环丙烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(101毫克)。
在一般操作A中使2-氯-6-(4-环丙烷磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，然后从热的DCM/己烷重结晶，得到271。NMR(CDCl3)：1.00-1.04(2H，m)，1.18-1.22(2H，m)，2.27-2.33(1H，m)，2.45(3H，s)，2.67-2.70(4H，m)，3.38-3.41(4H，m)，3.86(2H，s)，3.39-3.41(4H，m)，4.03-4.05(4H，m)，5.23(2H，br)，9.35(2H，s)。MS(ESI+)：MH+531.29(70％)。
实施例189  5-(7-甲基-4-吗啉代-6-((4-N-苯基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺272
在0℃向2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-(哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(100毫克)于无水DCM(2毫升)和三乙胺(1.5当量，60μl)中的溶液中加入苯磺酰氯(1.3当量，45.5μl)，然后允许反应混合物温热至室温过夜。经氯仿/盐水萃取，然后在硅胶上纯化，得到2-氯-6-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(104毫克)。
在一般操作A中使2-氯-6-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，然后用乙醚研磨得到272。NMR(CDCl3)：2.45(3H，s)，2.67-2.70(4H，m)，3.10-3.15(4H，br)，3.86(2H，s)，3.39-3.41(4H，m)，4.03-4.05(4H，m)，5.23(2H，br)，7.55-7.60(2H，m)，7.62-7.65(1H，m)，7.79(2H，d，J＝8.6)，9.35(2H，s)。MS(ESI+)：MH+567.27(35％)。
实施例190  5-(7-甲基-4-吗啉代-6-((4-N-异丙基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺273
在0℃向2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-(哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(100毫克)于无水DCM(2毫升)和三乙胺(1.5当量，60μl)中的溶液中加入异丙基磺酰氯(1.3当量，45.5μl)，然后允许反应混合物温热至室温过夜。氯仿/盐水萃取，然后在硅胶上纯化，得到2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-[4-(丙-2-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶(105毫克)。
在一般操作A中使2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-6-[4-(丙-2-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶(105毫克)与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，然后从热的DCM/己烷重结晶，得到273。NMR(CDCl3)：1.37(6H，d，J＝6.8)，2.44(3H，s)，2.63-2.66(4H，m)，3.18-3.25(1H，m)，3.43-3.46(4H，m)，3.86(2H，s)，3.89-3.91(4H，m)，4.03-4.05(4H，m)，5.23(2H，br)，9.35(2H，s)。MS(ESI+)：MH+533.31(40％)。
实施例191  N，1-二甲基-N-((4-吗啉代-2-(2-氨基-嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-胺274
使用一般操作B-3使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(实施例3)和1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶之间发生反应，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺。
在一般操作A中使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到274。NMR(400MHz，CDCl3)：1.62-1.69(2H，m)，1.80-1.83(2H，m)，1.95-2.00(2H，m)，2.25(3H，s)，2.31(3H，s)2.45-2.55(1H，m)，2.93-3.01(2H，m)，3.88-3.90(4H，m)，3.91(2H，s)，4.00-4.02(4H，m)，5.25(2H，br，s)，7.24(1H，s)，9.37(1H，s)。(M+H)+455。
实施例192  5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺275
在一般操作A中使通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，得到275，其为次要的组分。NMR(CDCl3)：2.68-2.72(4H，m)，2.82(3H，s)，3.29-3.33(4H，m)，3.90(2H，s)，3.90-3.94(4H，m)，4.05-4.10(4H，m)，5.59(1H，br)，7.38(1H，s)，7.94(1H，br)，8.30(1H，d，J＝8.1)，8.86(1H，d，J＝8.2)，9.60(1H，s)。MS(ESI+)：MH+518.24(100％)。
实施例193  5-(4-吗啉代-6-((1-O，O-S-硫吗啉-4-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺276
通过一般操作B-3使1，1-二氧化硫吗啉(Thiomorpholine 1，1-dioxide)与10(实施例3)反应。在硅胶上纯化，得到2-氯-6-((1-O，O-S-硫吗啉-4-基)甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
在一般操作A中使2-氯-6-((1-O，O-S-硫吗啉-4-基)甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，得到276。NMR(DMSO)：3.01-3.03(4H，m)，3.14-3.18(4H，m)，3.77-3.80(4H，m)，3.94-3.97(4H，m)，4.08(2H，s，CH2)，7.08(2H，s，NH2)，7.37(1H，s，Ar)and 9.11(2H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+462.16。
实施例194  5-(6-(((R)-3-甲基-(4-N-甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺277
通过一般操作A使2-氯-6-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(实施例195)与2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶反应。在硅胶上纯化，得到277。NMR(CDCl3)：1.34(3H，d，J 6.8，Me)，2.18-2.24(1H，m)，2.32-2.38(1H，m)，2.66-2.69(1H，m)，2.77(3H，s，Me)，2.80-2.84(1H，m)，3.19-3.23(1H，m)，3.50-3.53(1H，m)，3.64(1H，d，J 14.8，CH)，3.70(1H，d，J 14.8，CH)，3.80-3.84(4H，m，CH2)，3.91-3.95(4H，m，CH2)，4.01-4.05(1H，m)，4.58(2H，br s，NH2)，6.49(1H，d，J 8.0，Ar)，7.20(1H，s，Ar)，8.38(1H，dd，J 8.0和2.3，Ar)和9.07(1H，d，J 2.3，Ar)。MS：(ESI+)：MH+504.23。
实施例195  5-(6-(((R)-3-甲基-(4-N-甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺278
在0℃向(R)-3-甲基哌嗪(400毫克)于二氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入一缩二碳酸二叔丁酯(871毫克)。将反应混合物在室温搅拌4h，然后用水(20毫升)淬灭，萃取到二氯甲烷(2×40毫升)中。合并的有机物用饱和盐水溶液(40毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到(R)-3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为白色固体(669毫克，84％)。
在0℃向(R)-3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(669毫克)和三乙胺(0.56毫升)于二氯甲烷(10毫升)中的溶液中滴加甲磺酰氯(0.28毫升)。将反应混合物在室温搅拌16h，然后用水(10毫升)淬灭，萃取到二氯甲烷(2×20毫升)中。合并的有机层用饱和盐水溶液(2×20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到(R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为浅黄色固体(924毫克，99％)。
在0℃向(R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(924毫克)于二氯甲烷(20毫升)中的溶液中滴加HCl(6.65毫升2M的乙醚溶液)。将反应混合物在室温搅拌2h。然后经过滤收集形成的沉淀并干燥，得到(R)-1-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪盐酸盐，其为白色固体(520毫克，73％)。
通过一般操作B-3使(R)-1-甲磺酰基-2-甲基-哌嗪盐酸盐与10(实施例3)反应。在硅胶上纯化，得到2-氯-6-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
在一般操作A中使2-氯-6-((R)-4-甲磺酰基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，得到278。NMR(CDCl3)：1.44(3H，d，J 6.8，Me)，2.28-2.34(1H，m)，2.41-2.44(1H，m)，2.75-2.80(1H，m)，2.89(3H，s，Me)，2.91-2.94(1H，m)，3.32-3.39(1H，m)，3.60-3.66(1H，m)，3.78(1H，d，J 14.8，CH)，3.82(1H，d，J14.8，CH)，3.90-3.94(4H，m，CH2)，4.00-4.05(4H，m，CH2)，4.07-4.09(1H，m)，5.29(2H，br s，NH2)，7.30(1H，s，Ar)和9.29(2H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+505.15。
实施例196  4-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2，6-二胺279
在N2下将2-氯-7-甲基-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(2.38mM)加到甲硫醇钠于50毫升甲苯中的溶液中，然后加热至回流。将反应混合物回流搅拌24小时，经LCMS检测存在非常少的产物。向反应混合物中加入50毫升DMF以溶解原料，然后再次加热至回流并保持小时。经LCMS证实产物形成结束。将反应混合物倒在冰水上，用乙醚萃取，经MgSO4干燥，然后真空浓缩。该粗产物经快速色谱(MeOH/DCM)纯化，得到7-甲基-2-(甲硫基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶。MS(Q1)445(M+)。
Figure A20078005106002071
向4-溴-2，6-二氨基吡啶于20毫升乙酸酐中的溶液中加入几滴硫酸，然后将反应混合物加热至回流并保持72小时，此时经LCMS检测反应结束。将反应混合物冷却至室温，将得到的沉淀溶于水中，进一步用饱和NaHCO3溶液稀释，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，然后真空浓缩。向其中加入3.0当量二(三丁基锡)，0.02当量二(PPh3)二氯化钯II和20毫升甲苯。将该反应混合物在N2下加热至回流并保持1.5小时，然后经LCMS证实反应结束。将其装载到硅胶柱上，然后经快速色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到0.28克4-三丁基甲锡烷基-2，6-二乙烯基氨基吡啶。
将7-甲基-2-(甲硫基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.29mM)加到4-三丁基甲锡烷基-2，6-二乙烯基氨基吡啶于10毫升1，2-DME中的溶液中，接着加入溴化亚铜(I)-二甲硫醚，然后在室温搅拌十分钟。最后，加入Pd(PPh3)4，然后将反应混合物在N2下加热至回流并保持2小时。经LCMS证实产物形成结束。反应混合物用EtOAc稀释，用水萃取1次，然后用1M HCl萃取1次。合并的水层用10％w/w KOH碱化，用EtOAc萃取产物，经MgSO4干燥，然后真空浓缩。将粗产物溶于2NHCl中，然后加热至回流并保持12小时，以除去乙酰基，真空浓缩和HPLC纯化后，得到279。MS(Q1)506(M+)。
实施例197  5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-甲腈280
在一般操作A中使通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，得到280。NMR(CDCl3)：2.68-2.72(4H，m)，2.82(3H，s)，3.29-3.33(4H，m)，3.90(2H，s)，3.90-3.94(4H，m)，4.05-4.10(4H，m)，7.38(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.1)，8.84(1H，d，J＝8.2)，9.75(1H，s)。MS(ESI+)：MH+541.30(50％)。
实施例198  5-(4-吗啉代-6-((4-N-(噻吩-2-基)磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺281
向N-BOC-哌嗪(500毫克)于DCM(10毫升)中的溶液中加入三乙胺(450μl)和噻吩-2-磺酰氯(530毫克)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在二氯甲烷和水之间分配，用盐水洗涤，有机物经MgSO4干燥，过滤，然后真空除去挥发物，得到4-(噻吩-2-磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(759毫克)。
将4-(噻吩-2-磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(759毫克)溶于甲醇(10毫升)和二氯甲烷(5毫升)中，加入2M HCl于乙醚中的溶液(11.4毫升)，将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在冰浴中冷却，将得到的沉淀过滤，用乙醚洗涤，得到4-(噻吩-2-磺酰基)-哌嗪盐酸盐(529毫克)。
通过一般操作B-3使4-(噻吩-2-磺酰基)-哌嗪盐酸盐与10(实施例3)反应。经氯仿/盐水萃取和热乙酸乙酯研磨，得到2-氯-6-[4-(噻吩-2-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(224毫克)。
在一般操作A中使2-氯-6-[4-(噻吩-2-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，然后从热的DCM/己烷重结晶，得到281。NMR(CDCl3)：2.68-2.72(4H，m)，3.15-3.20(4H，m)，3.85(2H，s)，3.85-3.90(4H，m)，4.00-4.04(4H，m)，5.24(2H，br)，7.18-7.20(1H，m)，7.28(1H，s)，7.57(1H，m)，7.67(1H，m)，9.29(2H，s)。MS(ESI+)：MH+559.21(100％)。
实施例199  5-(4-吗啉代-6-((4-N-2-氟苯基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺282
向N-BOC-哌嗪(500毫克)于DCM(10毫升)中的溶液中加入三乙胺(450μl)和2-氟苯磺酰氯(380μl)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在二氯甲烷和水之间分配，用盐水洗涤，有机物经MgSO4干燥，过滤，然后真空除去挥发物，得到4-(2-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(891毫克)。
将4-(2-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(891毫克)溶于甲醇(10毫升)和二氯甲烷(5毫升)中，加入2M HCl于乙醚中的溶液(12.9毫升)，将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在冰浴中冷却，将得到的沉淀过滤，用乙醚洗涤，得到4-(2-氟-苯磺酰基)-哌嗪盐酸盐(600毫克)。
在一般操作B-3中使4-(2-氟-苯磺酰基)-哌嗪盐酸盐与10(实施例3)反应。经氯仿/盐水萃取和热的乙酸乙酯研磨，得到2-氯-6-[4-(2-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(277毫克)。
在一般操作A中使2-氯-6-[4-(2-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，然后从热的DCM/己烷重结晶，得到282。NMR(CDCl3/MeOD)：2.53-2.56(4H，m)，3.15-3.20(4H，m)，3.75(2H，s)，3.75-3.81(4H，m)，3.89-3.93(4H，m)，7.15(1H，s)，7.14-7.25(2H，m)，7.51-7.58(1H，m)，7.71-7.77(1H，m)，9.08(2H，s)。MS(ESI+)：MH+571.22(80％)。
实施例200  5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺283
使用一般操作B-3使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(一般操作D-2)和4-甲磺酰基-哌啶(实施例34)之间发生反应，得到2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶。
在一般操作A中使2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到283。NMR(400MHz，CDCl3)：1.88-2.00(2H，m)，2.04-2.20(4H，m)，2.83-2.86(4H，m)，3.13-3.20(2H，m)，3.81(2H，s)，3.88-3.90(4H，m)，3.92-3.96(4H，m)，5.25(2H，br，s)，7.18(1H，s)，9.37(1H，s)。(M+H)+490。
实施例201  5-(4-吗啉代-6-((4-N-3-氟苯基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺284
向N-BOC-哌嗪(500毫克)于DCM(10毫升)中的溶液中加入三乙胺(450μl)和3-氟苯磺酰氯(390μl)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在二氯甲烷和水之间分配，用盐水洗涤，有机物经MgSO4干燥，过滤，然后真空除去挥发物，得到4-(3-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(919毫克)。
将4-(3-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(919毫克)溶于甲醇(10毫升)中，加入二氯甲烷(5毫升)、2M HCl于乙醚中的溶液(12毫升)，然后将反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去挥发物，得到4-(3-氟-苯磺酰基)-哌嗪盐酸盐(807毫克)。
在一般操作B-3中使4-(3-氟-苯磺酰基)-哌嗪盐酸盐与10(实施例3)反应。经氯仿/盐水萃取和热的乙酸乙酯研磨，得到2-氯-6-[4-(3-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(100毫克)。
通过一般操作A使2-氯-6-[4-(3-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，然后从热的DCM/己烷重结晶，得到284。NMR(DMSO)：2.55-2.58(4H，m)，2.98-3.03(4H，m)，3.73-3.77(4H，m)，3.88(2H，s)，3.90-3.94(4H，m)，7.06(2H，br.s)，7.32(1H，s)，7.55-7.65(2H，m)，7.70-7.75(1H，m)，9.10(2H，s)。MS(ESI+)：MH+571.20(100％)。
实施例202  5-(4-吗啉代-6-((4-N-(1-甲基咪唑-4-基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺285
向N-BOC-哌嗪(500毫克)于DCM(10毫升)中的溶液中加入三乙胺(450μl)和1-甲基咪唑-4-磺酰氯(524毫克)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在二氯甲烷和水之间分配，用盐水洗涤，有机物经MgSO4干燥，过滤，然后真空除去挥发物，得到4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(730毫克)。
将4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(730毫克)溶于甲醇(10毫升)中，加入二氯甲烷(5毫升)、2M HCl于乙醚中的溶液(11毫升)，然后将反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去挥发物，得到4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基)-哌嗪盐酸盐(704毫克)。
通过一般操作B-3使4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基)-哌嗪盐酸盐与10(实施例3)反应。经氯仿/盐水萃取和热的乙酸乙酯研磨，得到2-氯-6-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(93毫克)。
通过一般操作A使2-氯-6-[4-(1-甲基咪唑-4-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，然后从热的DCM/己烷重结晶，得到285。NMR(DMSO)：2.55-2.58(4H，m)，2.98-3.03(4H，m)，3.72(3H，s)，3.73-3.77(4H，m)，3.88(2H，s)，3.90-3.94(4H，m)，7.06(2H，br.s)，7.32(1H，s)，7.83(1H，d，J＝1.3)，7.89(1H，d，J＝1.3)，9.10(2H，s)。MS(ESI+)：MH+557.24(100％)。
实施例203  5-(4-吗啉代-6-((4-N-4-氟苯基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺286
向N-BOC-哌嗪(500毫克)于DCM(10毫升)中的溶液中加入三乙胺(450μl)和4-氟苯磺酰氯(564毫克)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在二氯甲烷和水之间分配，用盐水洗涤，有机物经MgSO4干燥，过滤，然后真空除去挥发物，得到4-(4-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(937毫克)。
将4-(4-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(937毫克)溶于甲醇(10毫升)中，加入二氯甲烷(5毫升)、2M HCl于乙醚中的溶液(13.6毫升)，然后将反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去挥发物，得到4-(4-氟-苯磺酰基)-哌嗪盐酸盐(819毫克)。
在一般操作B-3中使4-(4-氟-苯磺酰基)-哌嗪盐酸盐与10(实施例3)反应。经氯仿/盐水萃取和热的乙酸乙酯研磨，得到2-氯-6-[4-(4-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(85毫克)。
在一般操作A中使2-氯-6-[4-(4-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，然后从热的DCM/己烷重结晶，得到286。NMR(DMSO)：2.55-2.58(4H，m)，2.98-3.03(4H，m)，3.73-3.77(4H，m)，3.88(2H，s)，3.90-3.94(4H，m)，7.06(2H，br.s)，7.32(1H，s)，7.50-7.55(2H，t)，7.80-7.84(2H，m)，9.10(2H，s)。MS(ESI+)：MH+570.23(100％)。
实施例204  5-(4-吗啉代-6-((4-(二甲基氨基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺287
向在0℃搅拌的4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.2克)于二氯甲烷(170毫升)中的溶液中加入甲磺酰氯(5.33毫升)和三乙胺(10.24毫升)。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。反应混合物在氯仿和水之间分配。合并的有机物用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，得到14克4-甲磺酰基-哌啶-羧酸叔丁酯。
将4-甲磺酰基-哌啶-羧酸叔丁酯(2.82克)、硫代乙酸钠(2.31克)和DMF(40毫升)的混合物在60℃进行搅拌。4小时后，将反应混合物冷却，然后在乙酸乙酯和盐水之间分配。合并的有机物干燥(MgSO4)，然后真空除去溶剂。得到的粗混合物经快速色谱纯化，得到4-乙酰基磺酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.8克)。
在0℃将4-乙酰基磺酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(400毫克)在乙酸(3毫升)和水(3毫升)中搅拌。将氯气通入反应混合物中。将反应混合物搅拌1.5小时。然后将反应混合物用水稀释，得到沉淀，将其经过滤收集，得到4-氯磺酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(295毫克)。
向在0℃搅拌的4-氯磺酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(310毫克)于二氯甲烷中的溶液中加入三乙胺(610μl)和二甲基胺HCl盐(268毫克))。将反应混合物搅拌过夜，然后用水淬灭，萃取到二氯甲烷中。合并的有机物用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，得到4-(吗啉-4-磺酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(250毫克)。
向4-(二甲基胺-4-磺酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯于二氯甲烷(10毫升)和甲醇(10毫升)中的溶液中加入2M氯化氢于乙醚(2μL)中的溶液。将反应混合物搅拌过夜。真空除去溶剂，得到4-(哌啶-4-磺酰基)-二甲基酰胺盐酸盐。
在一般操作B-3中使4-(哌啶-4-磺酰基)-二甲基酰胺盐酸盐与10(实施例3)反应。经氯仿/盐水萃取和热的乙酸乙酯研磨，得到1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-磺酸二甲酰胺。
在一般操作A中使1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-磺酸二甲酰胺与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，然后用乙醚研磨，得到287。NMR(DMSO)：1.62-1.72(2H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.10-2.18(2H，m)，2.83(6H，s)，3.20-3.26(1H，m)，3.77-3.81(4H，m)，3.85(2H，s)，3.94-3.98(4H，m)，7.05(2H，s)，7.34(1H，s)，9.11(2H，s)。MS(ESI+)：MH+519.35(100％)。
实施例205  5-(4-吗啉代-6-((4-(二甲基氨基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺288
通过一般操作A使1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-磺酸二甲酰胺(实施例204)与2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，然后用乙醚研磨得到288。NMR(DMSO)：1.62-1.72(2H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.10-2.18(2H，m)，2.83(6H，s)，3.20-3.26(1H，m)，3.77-3.81(4H，m)，3.85(2H，s)，3.94-3.98(4H，m)，6.31(2H，br)，6.52(1H，d)，7.33(1H，s)，8.29(1H，dd)，8.94(1H，d)。MS(ESI+)：MH+518.37(45％)。
实施例206  1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-4-苯基哌啶-4-醇289
通过一般操作B-3使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(实施例3)和4-羟基-4-苯基哌啶之间发生反应，得到1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-4-苯基-哌啶-4-醇。
在一般操作A中使1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-4-苯基-哌啶-4-与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到289，纯度为95％。NMR(400MHz 1H DMSO)：9.12(s，2H)；7.50(d，2H，J＝7.26)；7.34(d，2H，J＝11.96)；7.32(d，1H，J＝15.36)；7.21(t，1H，J＝7.28)；7.04(s，2H)；3.96(t，4H，J＝4.70)；3.89(s，2H)；3.79(t，4H，J＝4.67)；2.74(d，2H，J＝10.55)；2.58(t，2H，J＝10.65)；2.97(m，2H)；1.65，(d，2H，J＝12.40)。LC-MS(m+1)＝503.63。
实施例207  5-(6-((4-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺290
使用一般操作B-3使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(实施例3)和(2-甲氧基-乙基)-甲基-哌啶-4-基-胺(实施例187)之间发生反应，得到1-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基哌啶-4-胺。
在一般操作A中使1-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基哌啶-4-胺与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。在硅胶上纯化，得到290。NMR(CDCl3)：1.63-1.70(m，2H，CH2)，1.78(m，2H，CH2)，2.09-2.15(m，2H，CH2)，2.36(s，3H，CH3)，2.50(m，H，CH)，2.69(m，2H，CH2)，3.04-3.06(m，2H，CH2)，3.38(s，3H，CH3)，3.49(m，2H，CH2)，3.82(s，2H，CH2)，389-3.91(m，4H，2×CH2)，4.04-4.06(m，4H，2×CH2)，5.23(s，2H，NH2)，7.27(s，H，ArH)，9.30(s，2H，2×ArH)。MS：(ESI+)：MH+＝499.29。
实施例208  5-(4-吗啉代-6-((4-N-乙基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺291
在0℃向获自一般操作B-3的2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶HCl盐(50毫克)于无水DCM(3毫升)和三乙胺(3.5当量，60μl)中的溶液中加入乙磺酰氯(1.1当量，10μl)，然后允许反应混合物温热至室温过夜。用DCM/盐水萃取，得到2-氯-6-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶，其为粗产物(67毫克)，在一般操作A中使其与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，然后用乙醚研磨得到291。NMR(CDCl3)：1.40(3H，t，J＝7.4)，2.65-2.69(4H，m)，3.00(2H，q，J＝7.4)，3.37-3.41(4H，m)，3.86(2H，s)，3.89-3.91(4H，m)，4.03-4.05(4H，m)，5.23(2H，br)，9.35(2H，s)。MS(ESI+)：MH+505.15(100％)。
实施例209  5-(6-((4-(N-甲基，N-甲基磺酰基氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺292
向1-BOC-4-哌啶酮(3.5克，17.5mmol)于甲醇(10毫升)中的溶液中加入2M甲胺于甲醇(13毫升，26mmol)中的溶液。将反应混合物搅拌16小时，然后加入氰基硼氢化钠(1.1g，17.5mmol)。搅拌2小时后，然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空除去溶剂。残余物经快速色谱(使用10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂)纯化，得到4-甲基氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.72g，46％)。
向4-甲基氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.72g，8mmol)于二氯甲烷(10毫升)中的溶液中先后加入三乙胺(1.30毫升，8.8mmol)和甲磺酰氯(0.68毫升，8.8mmol)。搅拌16小时后，然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空除去溶剂。残余物经快速色谱(使用50％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂)纯化，得到4-(甲磺酰基-甲基-氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为白色固体(1.85g，75％)。将该化合物用三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液处理，得到N-甲基-N-哌啶-4-基-甲磺酰胺，其分离为TFA盐。
N-[1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺是通过根据一般操作B-3处理2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10和N-甲基-N-哌啶-4-基-甲磺酰胺制得的。
将N-[1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺(148毫克，0.32mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺(86毫克，0.39mmol)、1M Na2CO3(1毫升，1mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(21毫克，0.03mmol)于乙腈中的混悬液在微波中在140℃加热25分钟。然后将反应混合物用2N HCl(水溶液)酸化，用乙酸乙酯萃取，分离水层，然后用K2CO3(饱和水溶液)碱化，得到白色沉淀，其为292，将其过滤并干燥(120毫克，72％)。NMR(DMSO，400MHz)，1.62-1.67(2H，m)，1.74-1.82(2H，m)，2.18-2.24(2H，m)，2.77(3H，s)，2.95(3H，s)，2.97-3.03(2H，m)，3.57-3.66(1H，m)，3.85(4H，t，J＝4.4)，3.89(2H，s)，4.00(4H，t，J＝4.4)，6.37(2H，s)，6.56(1H，d，J＝8.8)，7.36(1H，s)，8.34(1H，dd，J＝8.8，2.4)，8.99(1H，d，J＝2.4)。MS：(ESI+)：MH+518。
实施例210  4-甲氧基-5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺293
将2，4-二氯嘧啶(5克)于氢氧化铵(28％溶液，100毫升)中的混合物在室温搅拌16h。将得到的固体过滤，用乙醚洗涤并风干。向该粗产物于甲醇(20毫升)中的溶液中加入甲醇钠(28％溶液，3.38毫升)，然后将混合物回流加热16h。冷却至室温后，将溶剂真空浓缩，残余物经柱色谱纯化，得到4-甲氧基-嘧啶-2-基胺，其为白色固体。
向4-甲氧基-嘧啶-2-基胺(405毫克)于乙酸(10毫升)中的溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(950毫克)，然后将混合物在80℃加热4h。冷却至室温后，反应混合物用5％硫代硫酸钠水溶液(20毫升)淬灭，然后真空除去溶剂。然后将产物萃取到二氯甲烷(3×20毫升)中，合并的有机物用盐水洗涤(40毫升)，干燥(MgSO4)，然后真空浓缩，得到5-碘-4-甲氧基-嘧啶-2-基胺，其为白色固体。
向5-碘-4-甲氧基-嘧啶-2-基胺(320毫克)于1，4-二氧杂环己烷(10毫升)中的溶液中加入二(三丁基锡)(1.29毫升)、四(三苯基膦)钯(0)(74毫克)和氯化锂(162毫克)，然后将反应混合物回流加热16h。冷却至室温后，混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。滤液用水(2× 20毫升)、盐水(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后经柱色谱纯化，得到4-甲氧基-5-三丁基甲锡烷基-嘧啶-2-基胺，其为黄色油状物。
向6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲硫基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(70毫克)于1，2-二甲氧基乙烷(10毫升)中的溶液中加入4-甲氧基-5-三丁基甲锡烷基-嘧啶-2-基胺(131毫克)和溴化亚铜(I)-二甲硫醚(65毫克)，然后将反应混合物在室温搅拌10分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(9毫克)，将反应混合物回流加热16h。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(20毫升)稀释，然后用水(2×20毫升)和盐水(2× 20毫升)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后经柱色谱纯化，得到293。NMR：(CDCl3)2.58-2.62(4H，m)，2.73(3H，s，Me)，3.18-3.22(4H，m)，3.76-3.80(6H，m)，3.89-3.94(7H，m)，4.98(2H，br s，NH)，7.24(1H，s，Ar)and 8.72(1H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+521.25。
实施例211  5-(6-((4-(N-甲基，N-甲基磺酰基氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺294
将N-[1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺(137毫克，0.3mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺(76毫克，0.36mmol)、1M Na2CO3(1毫升，1mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(21毫克，0.03mmol)于乙腈中的混悬液在微波中在140℃加热25分钟。然后将反应混合物用2N HCl(水溶液)酸化，用乙酸乙酯萃取，分离水层，然后用K2CO3(饱和水溶液)碱化，得到白色沉淀，其为294，将其过滤并干燥燥(128毫克，83％)。NMR(DMSO，400MHz)，1.55-1.63(2H，m)，1.68-1.79(2H，m)，2.11-2.18(2H，m)，2.70(3H，s)，2.89(3H，s)，2.94-2.98(2H，m)，3.53-3.61(1H，m)，3.79(4H，t，J＝5.2)，3.84(2H，s)，3.95(4H，t，J＝4.4)，7.04(2H，s)，7.32(1H，s)，9.11(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝519。
实施例212  5-(6-((甲基((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺295
使用标准还原胺化条件使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)甲基胺与1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛反应。得到的粗物质用乙醚和甲醇研磨，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺，其为固体(93％收率)。
根据一般操作A使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。得到的固体经快速柱色谱(使用10％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，得到295，其为固体(49％收率)。NMR(DMSO，400MHz)，2.19(3H，s)，3.62(2H，s)，3.68(3H，s)，3.75-3.78(4H，m)，3.85(2H，s)，3.93-3.97(4H，m)，6.85(1H，s)，7.04(2H，s)，7.36(1H，s)，7.58(1H，s)，9.11(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝452。
实施例213  5-(4-吗啉代-6-((4-N-异丁酰基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺296
在0℃向2-氯-6-[4-哌嗪-1-基甲基]-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(115毫克)于DCM(3毫升)和三乙胺(91μl)中的溶液中加入异丁磺酰氯(63μl)。历时4小时允许反应混合物温热至室温。对水溶液进行后处理，然后在硅胶上纯化，得到2-氯-6-[4-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(86毫克)。
通过一般操作A使2-氯-6-[4-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到296。NMR(CDCl3)：1.14(6H，d，J＝6.7)，2.28-2.38(1H，m)，2.66-2.69(4H，m)，2.79(2H，d，J＝6.6)，3.33-3.36(4H，m)，3.86(2H，s)，3.89-3.91(4H，m)，4.03-4.05(4H，m)，5.23(2H，br)，7.31(1H，s)，9.35(2H，s)。MS(ESI+)：MH+533.31(100％)。
实施例214  6-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺297
使用一般操作A将2-氯-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.44mM)与6-氨基吡啶-2-硼酸频哪醇酯偶联，经反相HPLC纯化后得到297(TFA盐)。MS(Q1)491(M+)。
实施例215  1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)吡咯烷-3-醇298
向获自一般操作D-2的2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(200毫克，0.7mmol)于1，2-二氯乙烷(4毫升)中的溶液中加入吡咯烷-3-醇(1mmol)和AcOH(0.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟后，加入Na(OAc)3BH(0.8mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物通过加入饱和NaHCO3(水溶液)淬灭。分离有机层，水层用EtOAc和CH2Cl2萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。遵循一般操作A将粗物质与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺偶联，经反相HPLC纯化后得到298(7毫克)。MS(Q1)414(M)+。
实施例216  5-(4-吗啉代-6-(1-(4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)乙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺299
在一般操作A中使2-氯-6-[1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶反应。在硅胶上纯化，得到299。NMR：(CDCl3)：1.43(3H，d，J 7.2，Me)，2.56-2.68(4H，m，CH2)，2.73(3H，s，Me)，3.18-3.29(4H，m，CH2)，3.80-3.83(4H，m，CH2)，3.94-3.99(5H，m)，4.58(2H，br s，NH2)，6.48(1H，d，J 8.1，Ar)，7.19(1H，s，Ar)，8.38(1H，dd，J 8.1and 2.0，Ar)and 9.07(1H，d，J2.0，Ar)。MS：(ESI+)：MH+＝504.26。
实施例217  5-(4-吗啉代-6-(1-(4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)乙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺300
在-78℃向2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶4于THF(一般操作D-1，10毫升)中的溶液中加入正丁基锂(0.94毫升2.5M的己烷溶液)。在-78℃搅拌1后，加入乙醛(0.33毫升)，然后历时16h允许混合物温热至室温。然后将反应混合物用水淬灭，萃取到二氯甲烷中。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-乙醇(540毫克)。
在0℃向1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-乙醇(509毫克)于二氯甲烷(20毫升)中的溶液中先后加入三乙胺(0.28毫升)和甲磺酰氯(0.14毫升)。将反应混合物在室温搅拌16h，然后用水淬灭，萃取到二氯甲烷中。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到甲磺酸1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-乙基酯(640毫克)。
向甲磺酸1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-乙基酯(640毫克)和1-甲磺酰基-哌嗪盐酸盐(如上所述)(511毫克)于乙腈(50毫升)中的溶液中加入碳酸钾(1.170克)，然后反应混合物回流搅拌16h。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，再溶于二氯甲烷中，然后先后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后在硅胶上纯化，得到2-氯-6-[1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
在一般操作A中使2-氯-6-[1-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，得到300。NMR：(CDCl3)：1.44(3H，d，J 7.1，Me)，2.52-2.64(4H，m，CH2)，2.73(3H，s，Me)，3.21-3.23(4H，m，CH2)，3.80-3.83(4H，m，CH2)，3.94-4.06(5H，m)，5.16(2H，s，NH2)和9.20(2H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+＝505.20。
实施例218  (R)-1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-3-醇301
向获自一般操作D-2的2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(200毫克，0.7mmol)于1，2-二氯乙烷(4毫升)中的溶液中加入(R)-(+)-3-羟基哌啶盐酸盐(1mmol)和AcOH(0.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟后，加入Na(OAc)3BH(0.8mmol)。混合物在室温搅拌过夜。反应混合物通过加入饱和NaHCO3(水溶液)淬灭。分离有机层，水层用EtOAc和CH2Cl2萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。遵循一般操作A将粗物质与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺偶联，经反相HPLC纯化后得到301(5毫克)。MS(Q1)428(M)+。
实施例219  1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-醇302
向获自一般操作D-2的2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(200毫克，0.7mmol)于1，2-二氯乙烷(4毫升)中的溶液中加入4-羟基哌啶(1mmol)和AcOH(0.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟后，加入Na(OAc)3BH(0.8mmol)。混合物在室温搅拌过夜。反应混合物通过加入饱和NaHCO3(水溶液)淬灭。分离有机层，水层用EtOAc和CH2Cl2萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。遵循一般操作A将粗物质与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺偶联，经反相HPLC纯化后得到302(12毫克)。MS(Q1)428(M)+。
实施例220  5-(6-((3-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺303
向获自一般操作D-2的2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(200毫克，0.7mmol)于1，2-二氯乙烷(4毫升)中的溶液中加入3-(甲基磺酰基)吡咯烷(1mmol)和AcOH(0.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟后，加入Na(OAc)3BH(0.8mmol)。混合物在室温搅拌过夜。反应混合物通过加入饱和NaHCO3(水溶液)淬灭。分离有机层，水层用EtOAc和CH2Cl2萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。遵循一般操作A将粗物质与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺偶联，经反相HPLC纯化后得到303(148毫克)。MS(Q1)476(M)+。
实施例221  2-(2-甲基嘧啶-5-基)-吗啉代-6-(4-N-甲基磺酰基(哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶304
向6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲硫基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶(104毫克)于1，2-二甲氧基乙烷(10毫升)中的溶液中加入2-甲基-5-三丁基甲锡烷基-嘧啶(180毫克)(如上制备)和溴化亚铜(I)-二甲硫醚(96毫克)，然后将反应混合物在室温搅拌10分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(14毫克)，将反应混合物回流加热16h。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(20毫升)稀释，用水(2×20毫升)和盐水(2×20毫升)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后经柱色谱纯化，得到304。NMR：(CDCl3)2.67-2.70(4H，m)，2.82(3H，s，Me)，2.84(3H，s，Me)，3.30-3.32(4H，m)，3.85(2H，s，CH2)，3.91-3.92(4H，m)，3.98-4.01(4H，m)，7.01(1H，s，Ar)和9.58(2H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+＝490.14。
实施例222  2-(2-甲基氨基嘧啶-5-基)-吗啉代-6-(4-N-甲基磺酰基(哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶305
向6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲硫基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶(80毫克)于1，2-二甲氧基乙烷(10毫升)中的溶液中加入甲基-(5-三丁基甲锡烷基-嘧啶-2-基)-胺(143毫克)(如上制备)和溴化亚铜(I)-二甲硫醚(74毫克)，将反应混合物在室温搅拌10分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(10毫克)，将反应混合物回流加热16h。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(20毫升)稀释，用水(2×20毫升)和盐水(2×20毫升)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后经柱色谱纯化，得到305。NMR：(CDCl3)：2.65-2.68(4H，m)，2.82(3H，s，Me)，3.12(3H，d，J 5.1，Me)，3.29-3.31(4H，m)，3.82(2H，s，CH2)，3.89-3.90(4H，m)，3.94-3.96(4H，m)，5.30(1H，q，J 5.1，NH)，7.14(1H，s，Ar)和9.30(2H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+＝505.19。
实施例223  2-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-吗啉代-6-(4-N-甲基磺酰基(哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶306
向乙脒盐酸盐(6.0克)于乙醇(20毫升)中的溶液中加入乙醇钠(20毫升21％于乙醇中的溶液)，将反应混合物在50℃加热，然后加入二溴马来醛酸(mucobromic acid)(6.82克)于乙醇(10毫升)中的溶液。在50℃搅拌1h后，加入另一批乙醇钠(10毫升21％于乙醇中的溶液)，然后将混合物在室温搅拌16h。然后对混合物进行过滤，滤液真空浓缩。然后将残余物2M盐酸水溶液(30毫升)处理，并剧烈搅拌30分钟。将得到的固体过滤，用水洗涤并风干，得到5-溴-2-甲基-嘧啶-4-羧酸(1.46克)。然后将其在175℃加热16h。冷却至室温后，混合物经Kugelrohr蒸馏进行纯化，得到5-溴-2-甲基-嘧啶，其为白色固体(746毫克)。
向5-溴-2-甲基-嘧啶(300毫克)于1，4-二氧杂环己烷(10毫升)中的溶液中加入二(三丁基锡)(1.75毫升)、四(三苯基膦)钯(0)(100毫克)和氯化锂(221毫克)，然后将反应混合物回流加热16h。冷却至室温后，混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。滤液用水(2×20毫升)、盐水(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后经柱色谱纯化，得到2-甲基-5-三丁基甲锡烷基-嘧啶，其为黄色油状物。
向6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲硫基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(100毫克)于1，2-二甲氧基乙烷(10毫升)中的溶液中加入2-甲基-5-三丁基甲锡烷基-嘧啶(176毫克)和溴化亚铜(I)-二甲硫醚(94毫克)，然后反应混合物在室温搅拌10分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(13毫克)，将反应混合物回流加热16h。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(20毫升)稀释，用水(2×20毫升)和盐水(2×20毫升)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后经柱色谱纯化，得到306。NMR：(CDCl3)2.69-2.72(4H，m)，2.83(3H，s，Me)，2.84(3H，s，Me)，3.31-3.34(4H，m)，3.90-3.93(6H，m)，4.06-4.08(4H，m)，7.37(1H，Ar)和9.58(1H，Ar)。MS：(ESI+)：MH+＝490.15。
实施例224  5-(4-吗啉代-6-(4-N-(噻吩-2-基)磺酰基(哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺307
在0℃向2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶(150毫克)于无水DCM(4毫升)和三乙胺(90μl)中的溶液中加入噻吩-2-磺酰氯(101μl)。历时4小时允许反应混合物温热至室温。对水溶液进行后处理，然后在硅胶上纯化，得到2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-[4-(噻吩-2-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶(208毫克)。
在一般操作A中使2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-[4-(噻吩-2-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到307。NMR(DMSO)：2.53-2.58(4H，m)，3.20-3.23(4H，m)，3.74-3.77(4H，m)，3.80(2H，s)，3.88-3.91(4H，m)，7.08(2H，br)，7.30-7.32(1H，m)，7.52(1H，s)，7.65-7.67(1H，m)，8.08-8.10(1H，m)，9.08(2H，s)。MS(ESI+)：MH+559.15(15％)。
实施例225  5-(4-吗啉代-6-((4-N-环丙基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺308
在一般操作B-3中使获自一般操作B-3的2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(1.00g)与1-哌嗪羧酸叔丁酯(0.85g)反应。对水溶液进行后处理，然后在硅胶上纯化，得到4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基0-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.61g)。
将4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基0-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.61g)用过量的氯化氢的乙醚溶液在室温处理过夜。除去挥发物，然后用氢氧化钠水溶液碱化，得到2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.90g)。
在0℃向2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶(187毫克)于无水DCM(5毫升)和三乙胺(111μl)中的溶液中加入环丙烷磺酰氯(65μl)。历时4小时允许反应混合物温热至室温。对水溶液进行后处理，然后在硅胶上纯化，得到2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-[4-(环丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶(159毫克)。
在一般操作A中使2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-[4-(环丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到308。NMR(DMSO)：0.90-0.92(2H，m)，0.97-1.00(2H，m)，2.53-2.58(4H，m)，2.60-2.64(1H，m)，3.20-3.23(4H，m)，3.74-3.77(4H，m)，3.80(2H，s)，3.88-3.91(4H，m)，7.08(2H，br)，7.52(1H，s)，9.08(2H，s)。MS(ESI+)：MH+517.22(50％)。
实施例226  2-(1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基磺酰基)-N，N-二甲基乙酰胺309
在0℃向氢化钠(60％wt.于矿物油中的混悬液，108毫克)于无水DMF(5毫升)中的溶液中滴加巯基乙酸甲酯(160μl)。30分钟后，加入4-甲磺酰基-哌啶-羧酸叔丁酯(500毫克)于DMF(1.5毫升)中的溶液，然后历时5小时将反应混合物温热至室温。对水溶液进行后处理，然后在硅胶上纯化，得到4-甲氧基羰基甲硫基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(414毫克)。
向4-甲氧基羰基甲硫基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(414毫克)于氯仿(5毫升)中的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(MCPBA，796毫克)，然后将反应混合物在室温搅拌过夜。对水溶液进行后处理，然后在硅胶上纯化，得到4-甲氧基羰基甲基磺酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(254毫克)。在室温使4-甲氧基羰基甲基磺酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(238毫克)与过量二甲基胺的MeOH溶液(2.0M，7毫升)反应过夜。除去挥发物，得到4-N，N-二甲基氨基-羰基甲基磺酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(280毫克)，将其在室温用过量氯化氢的乙醚溶液(2.0M，3毫升)处理过夜，得到4-N，N-二甲基氨基-羰基甲基磺酰基-哌啶HCl盐(209毫克)。
在一般操作B-3中使4-N，N-二甲基氨基-羰基甲基磺酰基-哌啶HCl盐(101毫克)与实施例3的化合物10(120毫克)反应。对水溶液进行后处理，然后在硅胶上纯化，得到2-[1-(氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌啶-4-磺酰基]-N，N-二甲基-乙酰胺(110毫克)。
在一般操作A中使2-[1-(氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌啶-4-磺酰基]-N，N-二甲基-乙酰胺与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到309。NMR(CDCl3)：1.98-2.08(2H，m)，2.18-2.28(4H，m)，3.04(3H，s)，3.13-3.17(2H，m)，3.22(3H，s)，3.45-3.53(1H，m)，3.85(2H，s)，3.90-3.93(4H，m)，4.03-4.06(4H，m)，4.08(2H，s)，5.20(2H，br)，7.27(1H，s)，9.30(2H，s)。MS(ESI+)：MH+561.20(100％)。
实施例227  5-(4-吗啉代-6-((4-(噻唑-2-基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺310
向在0℃搅拌的4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.2克)于二氯甲烷(170毫升)中的溶液中加入甲磺酰氯(5.33毫升)和三乙胺(0.24毫升)。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。反应混合物在氯仿和水之间分配。合并的有机物用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，得到14克4-甲磺酰基-哌啶-羧酸叔丁酯。
在0℃向氢化钠(60％wt.于矿物油中的混悬液，108毫克)于无水DMF(5毫升)中的溶液中加入1，3-噻唑-2-硫醇(315毫克)。30分钟后，加入4-甲磺酰基-哌啶-羧酸叔丁酯(500毫克)于DMF(2毫升)中的溶液，然后将反应混合物温热至室温过夜，然后在50℃加热3小时。对水溶液进行后处理，然后在硅胶上纯化，得到4-(噻唑-2-基磺酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(174毫克)。
将4-(噻唑-2-基磺酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(172毫克)用MCPBA(311毫克)于氯仿(5毫升)中的溶液中在室温处理7小时。经DCM/NaHCO3水溶液萃取，然后在硅胶上纯化，得到4-(噻唑-2-基磺酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(166毫克)，将其用过量的氯化氢的乙醚溶液(2.0M，3毫升)在室温处理过夜，得到4-(噻唑-2-磺酰基)-哌啶HCl盐(126毫克)。
在一般操作B-3中使4-(噻唑-2-磺酰基)-哌啶HCl盐(124毫克)与实施例3的化合物10(130毫克)反应。对水溶液进行后处理，在硅胶上纯化，然后用热乙酸乙酯研磨，得到2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-[4(噻唑-2-磺酰基)-哌啶-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶(73毫克)。
在一般操作A中使2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-[4(噻唑-2-磺酰基)-哌啶-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到310。NMR(CDCl3)：2.03-2.18(4H，m)，2.18-2.22(2H，m)，3.12-3.16(2H，m)，3.39-3.46(1H，m)，3.84(2H，s)，3.90-3.93(4H，m)，4.03-4.06(4H，m)，5.20(2H，br)，7.26(1H，s)，7.79(1H，d，J＝3.0)，8.11(1H，d，J＝3.0)，9.29(2H，s)。MS(ESI+)：MH+559.13(100％)。
实施例228  4-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2，6-二胺311
在一般操作A中使2-氯-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶与2，6-二氟吡啶-4-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到2-(2，6-二氟-吡啶-4-基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
将2-(2，6-二氟-吡啶-4-基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(107毫克)在氢氧化铵(90毫升)中在密封的不锈钢加压容器中在150℃加热6天。萃取到氯仿中，然后在反相硅胶HPLC上纯化，得到311。NMR(CDCl3)：2.67-2.71(4H，m)，2.81(3H，s)，3.29-3.33(4H，m)，3.89(2H，s)，3.89-3.93(4H，m)，4.08-4.12(4H，m)，4.35(4H，br s)，6.93(2H，s)，7.35(1H，s)。MS(ESI+)：MH+505.15(70％)。
实施例229  5-(6-((4-((甲基磺酰基)甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺312
在0℃向2-氯-4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(54毫克)于DCM(2毫升)和三乙胺(44μl)中的溶液中加入甲基磺酰基甲基磺酰氯(45μl)。允许反应混合物温热至室温过夜。对水溶液进行后处理，然后在硅胶上纯化，得到2-氯-6-(4-甲磺酰基甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(35毫克)。
在一般操作A中使2-氯-6-(4-甲磺酰基甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到312。NMR(CDCl3)：2.67-2.70(4H，m)，3.24(3H，s)，3.49-3.54(4H，m)，3.90(2H，s)，3.90-3.93(4H，m)，4.03-4.06(4H，m)，4.42(2H，s)，5.24(2H，br s)，7.30(1H，s)，9.30(2H，s)。MS(ESI+)：MH+569.17(100％)。
实施例230  2-(2-甲基氨基嘧啶-5-基)-吗啉代-6-(4-N-甲基磺酰基(哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶313
向5-溴-2-(甲基氨基)嘧啶(200毫克)于1，4-二氧杂环己烷(10毫升)中的溶液中加入二(三丁基锡)(1.07毫升)、四(三苯基膦)钯(0)(61毫克)和氯化锂(135毫克)，然后将反应混合物回流加热16h。冷却至室温后，混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。滤液用水(2×20毫升)、盐水(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后经柱色谱纯化，得到甲基-(5-三丁基甲锡烷基-嘧啶-2-基)-胺，其为黄色油状物。
向6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲硫基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(80毫克)于1，2-二甲氧基乙烷(10毫升)中的溶液中加入甲基-(5-三丁基甲锡烷基-嘧啶-2-基)-胺(143毫克)和溴化亚铜(I)-二甲硫醚(74毫克)，然后将反应混合物在室温搅拌10分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(10毫克)，将反应混合物回流加热16h。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(20毫升)稀释，用水(2×20毫升)和盐水(2×20毫升)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后经柱色谱纯化，得到313。NMR：(CDCl3)：2.59-2.61(4H，m)，2.73(3H，s，Me)，3.01(3H，d，J 5.1，Me)，3.21-3.24(4H，m)，3.78-3.81(6H，m)，3.93-3.96(4H，m)，7.22(1H，s，Ar)和9.21(2H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+505.20。
实施例231  4-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺314
在一般操作A中使2-氯-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氟吡啶-4-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到2-(2-氟-吡啶-4-基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
将2-(2-氟-吡啶-4-基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(107毫克)在氢氧化铵(90毫升)中在密封的不锈钢加压容器中在150℃加热5天。萃取到氯仿中，然后在硅胶上纯化，得到314(57毫克)。NMR(CDCl3)：2.67-2.71(4H，m)，2.81(3H，s)，3.29-3.33(4H，m)，3.89(2H，s)，3.89-3.93(4H，m)，4.08-4.12(4H，m)，4.55(2H，br s)，7.36(1H，s)，7.54(1H，s)，7.65(1H，d，J＝5.3)，8.21(1H，d，J＝5.3)。MS(ESI+)：MH+490.16(74％)。
实施例232  N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基(N-1-异丙基)哌啶-4-胺315
(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基胺是根据一般操作B-4，通过在水中处理2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(实施例3)和40％甲胺制得的。
(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(1-异丙基-哌啶-4-基)-甲基-胺是根据一般操作B-4，通过处理(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-胺和1-异丙基-4-哌啶酮，以类似的方式制得的。
将(2-氯-4-吗啉-4-基噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(1-异丙基-哌啶-4-基)-甲基胺(61毫克，0.144mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺(37毫克，0.17mmol)、1M Na2CO3(0.5毫升，0.5mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(10毫克，0.014mmol)于乙腈中的混悬液中在微波中在140℃加热25分钟。然后将反应混合物用2N HCl(水溶液)酸化，用乙酸乙酯萃取，分离水层，然后用K2CO3(饱和水溶液)碱化，得到不纯的沉淀，将其在氧化铝上(使用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂)纯化，得到315(11毫克，16％)。NMR(CDCl3，400MHz)，1.05(6H，d，J＝6.8)，1.60-1.69(2H，m)，1.72-1.76(2H，m)，2.08-2.15(2H，m)，2.37(3H，s)，2.48-2.54(1H，m)，2.71-2.76(1H，m)，2.95-3.00(2H，m)，3.89(4H，t，J＝4.4)，3.99(2H，s)，4.05(4H，t，J＝4.8)，5.2(2H，s)，7.27(1H，s)，9.30(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝483。
实施例233  5-(7-甲基-6-(((2R，6S)-2，6-二甲基-(4-N-甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺316
在0℃向顺式-2，6-二甲基哌嗪和三乙胺于DCM中的混合物中滴加甲磺酰氯，将反应混合物在室温搅拌过夜。用水淬灭后，萃取到DCM中，然后用盐水洗涤，将有机层干燥，减压除去溶剂，得到1-甲磺酰基-哌嗪，其为浅黄色固体。
在0℃向2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(400毫克，1.34mmol)于甲醇中的混悬液中加入硼氢化钠。搅拌2小时后，混合物用50∶50H2O∶NaHCO3(饱和水溶液)淬灭。减压除去甲醇，得到混悬液，对其进行过滤，先后用H2O和乙醚洗涤，得到(2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-甲醇。
在40℃向搅拌的(2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-甲醇于甲苯中的混悬液中加入PBr3，然后将反应混合物在100℃搅拌过夜。用DCM/饱和NaHCO3水溶液萃取冷却的混合物，得到6-溴甲基-2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
向1-甲磺酰基-哌嗪和6-溴甲基-2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶于乙腈中的混合物中加入碳酸钾，然后将混合物回流过夜。冷却至室温后，减压除去乙腈。经DCM/饱和NaHCO3水溶液萃取，然后在硅胶上纯化，得到2-氯-6-((2S，6R)-4-甲磺酰基-2，6-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
在一般操作A中使2-氯-6-((2S，6R)-4-甲磺酰基-2，6-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(135毫克，0.29mmol)与2-氨基-嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(88毫克，0.4mmol)反应。萃取到2M HCl中后，混合物用乙酸乙酯洗涤，然后碱化，经过滤收集沉淀。使用硫脲SPE柱纯化，得到316，其为膏状固体(90毫克，0.17mmol)NMR(CDCl3，400MHz)，9.25(s，2H)；5.12(s，2H)；3.95(t，4H，J＝4.6Hz)；3.95(s，2H)；3.82(t，4H，J＝4.8Hz)；3.51(d，2H，J＝11.3Hz)；2.82(m，2H)；2.74(s，3H)；2.55(t，2H，J＝10.8Hz)；2.33(s，3H)；1.06(d，6H，J＝6.3Hz)。MS：(ESI+)：MH+533.30。
实施例234  1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇317
向4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶(368毫克，1.74mmol)于二氯乙烷中的溶液中加入来自实施例3的2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(400毫克，1.41mmol)和原甲酸三甲酯。在室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠，然后将反应混合物搅拌过夜。混合物用饱和Na2CO3水溶液淬灭。经氯仿/盐水萃取，得到粗物质，然后将其用热乙酸乙酯研磨，得到1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-醇(272毫克，0.56mmol)。
在一般操作A中使1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-醇(146毫克，0.30mmol)与2-氨基-嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(94毫克，0.45mmol)反应。萃取到2M HCl中后，混合物用EtOAc洗涤，然后碱化，经过滤收集沉淀。在硅胶上纯化，得到317，其为浅黄色固体(75毫克，0.14mmol)。NMR(CD3OD，400MHz)，9.19(s，2H)；7.52(m，2H)；7.39(s，1H)，7.35(m，2H)；4.08(t，4H，J＝4.1Hz)；3.97(s，2H)；3.89(t，4H，J＝4.8Hz)；2.87(d，2H)；2.70(t，2H，J＝11.2Hz)；2.18(m，2H)；1.77(d，2H，J＝13.2Hz)。MS：(ESI+)：MH+＝538.27。
实施例235  2-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶318
遵循本申请描述的一般操作，制备了318。MS：(ESI+)：MH+。
实施例236  5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺319
将2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶(100毫克)、1M Na2CO3(0.7毫升)、5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基胺(1.5当量)[WO 2007/084786]和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.05当量)于MeCN(1.5毫升)中的混合物在微波中在140℃加热25分钟。得到的混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，然后经制备性HPLC纯化，得到319(19毫克)。NMR：(CDCl3)：2.58-2.60(m，4H，2×CH2)，2.73(s，3H，CH3)，3.21-3.22(m，4H，2×CH)，3.75(s，2H，CH2)，3.76-3.78(m，4H，2×CH2)，3.85-3.88(m，4H，2×CH2)，5.34(sbr，2H，NH2)，7.10(s，H，ArH)，8.90(s，H，ArH)。MS：(ESI+)：MH+＝559.28。
实施例237  5-(6-((甲基(哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺320
使用标准还原胺化条件使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-胺(如上所述)和4-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯之间发生反应，得到4-{[(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，在一般操作A中使其与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应，接着用HCl处理，以断裂BOC基团，得到320。400MHz 1H NMR CDCl3：9.21(s，2H)；7.18(s，1H)；5.18(brs，NH2)；3.96(t，4H，J＝4.7HZ)；3.81(t，4H，J＝4.7Hz)；3.71(s，2H，CH2)；3.01(d，2H，J＝12.2Hz)；2.56-1.50(m，2H)；2.23(m，5H，CH2&Me)；1.73(d，2H，J＝12.8Hz)；1.65-1.50(m，1H)；1.07-0.97(m，2H)。LC-MS(m+1)＝455.34。
实施例238  5-(6-((甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺321
将(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺(100毫克)、1M Na2CO3(0.7毫升)、5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基胺(1.5当量)[WO 2007/084786]和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.05当量)于MeCN(1.5毫升)中的混合物在微波中在140℃加热25分钟。得到的混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，然后经制备性HPLC纯化，得到321(45毫克)。NMR：(CDCl3)：1.2(s，2H，CH2)，1.57-1.65(m，2H，CH2)，1.72-1.74(m，2H，CH2)，1.87-1.92(m，2H，CH2)，2.21(s，3H，CH3)，2.26(s，3H，CH3)，2.54(m，H，CH)，2.85-2.87(m，2H，CH2)，3.76-3.78(m，4H，2×CH2)，3.84-3.86(m，4H，2×CH2)，5..34(sbr，2H，NH2)，7.06(s，H，ArH)，8.91(s，H，ArH)。MS：(ESI+)：MH+＝523.35。
实施例239  4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯322
遵循本申请描述的一般操作，制备了322。MS：(ESI+)：MH+＝527。
实施例240  5-(7-甲基-4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺323
通过一般操作A将在实施例118中制备的4-(2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200毫克)与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基胺偶联，得到30毫克4-[2-(2-氨基-4-三氟甲基-嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
将30毫克4-[2-(2-氨基-4-三氟甲基-嘧啶-5-基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯于4.0M氯化氢于1，4-二氧杂环己烷的溶液中的混合物搅拌1h。将混合物蒸发。产物经反相HPLC纯化，得到6毫克323。MS(Q1)495.2(M)+。
实施例241  (S)-1-(4-((2-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮324
4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基))嘧啶-2-基胺根据WO2007/084786制备。通过一般操作A将110毫克1-[4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-羟基丙-1-酮与4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基))嘧啶-2-基胺偶联，得到50毫克324。MS(Q1)499.2(M)+。
实施例242  (S)-1-(4-((2-(2-氨基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮325
5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基胺根据WO2007/084786制备。通过一般操作A将在实施例118中制备的110毫克1-[4-(2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙-1-酮与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基胺偶联，得到20毫克325。MS(Q1)567.2(M)+。
实施例243  1-(4-((2-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮326
通过一般操作A将在实施例118中制备的1-[4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮(200毫克)与4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基))嘧啶-2-基胺偶联，得到133毫克326。MS(Q1)527.2(M)+。
实施例244  5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺327
通过一般操作A将通过一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(200毫克)与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4-三氟甲基-嘧啶-2-基胺偶联，得到20毫克327。MS(Q1)559.2(M)+。
实施例245  5-(6-((4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺328
使用标准还原胺化条件使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-醛10与4-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-哌啶二盐酸盐反应。得到的粗固体在硅胶上(使用0％-40％甲醇/乙酸乙酯的梯度作为洗脱剂)纯化，得到2-氯-6-[4-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-哌啶-1-基甲基]-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶，其为纯白色固体(27％收率)，根据一般操作A使其与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。得到的固体用甲醇研磨，得到328，其为灰白色固体(62％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，1.32-1.46(2H，m)，1.65(2H，d，J＝11.6)，1.69-1.75(1H，m)，2.08(2H，t，J＝11.2)，2.39(3H，s)，3.01(2H，d，J＝11.2)，3.75(2H，d，J＝7.2)，3.82(2H，s)，3.89-3.91(4H，m)，4.03-4.06(4H，m)，5.22(2H，br s)，6.80(1H，s)，6.93(1H，s)，9.30(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝506。
实施例246  5-(4-吗啉代-6-((4-(吗啉代甲基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺329
使用标准还原胺化条件使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-醛10与4-(哌啶-4-基甲基)-吗啉二盐酸盐反应。得到的粗固体在硅胶上(使用0％-40％甲醇/乙酸乙酯的梯度作为洗脱剂)纯化，得到2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(4-(吗啉-4-基甲基)-哌啶-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶，其为白色固体(43％收率)，根据一般操作A使其与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。得到的固体用甲醇研磨，得到329，其为灰白色固体(88％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，1.26-1.34(2H，m)，1.78(2H，d，J＝11.9)，2.09(2H，t，J＝10.8)，2.21(2H，d，J 7.2)，2.38-2.43(4H，m)，2.99(2H，d，J＝11.3)，3.70-3.73(4H，m)，3.82(2H，s)，3.88-3.90(4H，m)，4.03-4.06(4H，m)，5.21(2H，br s)，7.28(1H，s)，9.30(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝511。
实施例247  5-(4-吗啉代-6-((4-(哌啶-1-基甲基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺330
使用标准还原胺化条件使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-醛10与1-(哌啶-4-基甲基)哌啶反应。得到的粗固体用甲醇研磨，得到2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(4-(哌啶-1-基甲基)-哌啶-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶，根据一般操作A使其与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。得到的固体用甲醇研磨，得到330，其为灰白色固体(23％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，1.27-1.31(3H，m)，1.42-1.46(2H，m)，1.50-1.56(4H，m)，1.77(2H，d，J＝13.1)，2.09(2H，t，J＝11.2)，2.15(2H，d，J＝7.1)，2.30-2.35(4H，m)，2.97(2H，d，J＝10.9)，3.82(2H，s)，3.88-3.91(4H，m)，4.03-4.06(4H，m)，5.21(1H，br s)，7.27(1H，s)，9.30(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝509。
实施例248  5-(4-吗啉代-6-((4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺331
使用标准还原胺化条件使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-醛10与4-(吡咯烷-1-基甲基)-哌啶二盐酸盐反应。得到的粗固体用甲醇研磨，得到2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)-哌啶-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶，其为灰白色固体(63％收率)，根据一般操作A使其与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。得到的固体用甲醇研磨，得到331，其为灰白色固体(84％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，1.28-1.36(2H，m)，1.48-1.52(1H，m)，1.77-1.82(6H，m)，2.10(2H，t，J＝11.0)，2.34(2H，d，J＝7.0)，2.44-2.49(4H，m)，2.99(2H，d，J 11.0)，3.82(2H，s)，3.88-3.91(4H，m)，4.03-4.06(4H，m)，5.21(2H，br s)，7.27(1H，s)，9.30(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝495。
实施例249  5-(6-((4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺332
使用标准还原胺化条件使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-醛10与二甲基-哌啶-4-基甲基-胺反应。得到的粗固体用甲醇研磨，得到[1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-二甲基-胺，其为灰白色固体(51％收率)，根据一般操作A使其与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。得到的固体用甲醇研磨，得到332，其为灰白色固体(36％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，1.29-1.35(2H，m)，1.46-1.51(1H，m)，1.77(2H，d，J＝11.8)，2.08-2.15(4H，m)，2.22(6H，s)，2.99(2H，d，J＝11.5)，3.82(2H，s)，3.88-3.91(4H，m)，4.03-4.06(4H，m)，5.21(2H，br s)，7.27(1H，s)，9.30(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝469。
实施例250  5-(6-((1-甲基哌啶-4-基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺333
使用标准还原胺化条件使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-醛10与1-甲基-哌啶-4-基胺反应。得到的粗固体在硅胶(使用0-20％甲醇/乙酸乙酯的梯度作为洗脱剂)上纯化，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺，其为灰白色固体(34％收率)，根据一般操作A使其与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。得到的固体用甲醇研磨，得到333，其为灰白色固体(35％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，1.42-1.50(3H，m)，1.94-2.02(4H，m)，2.28(3H，s)，2.54-2.60(1H，m)，2.84(2H，d，J＝11.9)，3.88-3.91(4H，m)，4.04-4.06(4H，m)，4.18(2H，s)，5.23(2H，br s)，7.27(1H，s)，9.30(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝441。
实施例251  5-(6-(((1-异丙基哌啶-4-基)(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺334
使用标准还原胺化条件使2-甲氧基乙基胺与2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10反应，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-胺，使用标准还原胺化条件使其与1-异丙基-4-哌啶酮反应，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(1-异丙基-哌啶-4-基)-(2-甲氧基乙基)胺。
在一般操作A中使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(1-异丙基-哌啶-4-基)-(2-甲氧基-乙基)-胺与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。经酸/碱后处理，然后用乙醚研磨，得到334。400MHz，1H NMR CDCl3：9.30(s，2H)，7.26(s，1H)，5.22(br s，2H，NH2)，4.06(s，2H)，4.05(t，4H，J 4.4)，3.90(t，4H，J4.6)，3.50(t，2H，J6.0)，3.32(s，3H)，2.94(d，2H，J 11.2)，2.85(t，2H，J 6.1)，2.75-2.68(m，1H)，2.61-2.55(m，1H)，2.10(t，2H，J 11.4)，1.85(d，2H，J12.0)，1.65-1.53(m，2H)，1.03(d，6H，J 6.4)。LC-MS(m+1)＝527.41。
实施例252  5-(6-((甲基((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺335
使用标准还原胺化条件使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-胺和1-甲基哌啶-4-甲醛之间发生反应，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺，在一般操作A中使其与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。酸/碱后处理，然后用乙醚研磨，得到335。400MHz 1H NMR CDCl3：9.30(s，2H)，7.26(s，1H)，5.30(br s，2H，NH2)，4.04(t，4H，J4.5)，3.90(t，4H，J4.5)，3.80(s，2H)，2.87(d，2H，J11.5)，2.33(d，2H，J7.1)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H)，1.93(t，2H，J11.7)，1.83(d，2H，J13.1)，1.57-1.51(m，1H)，1.32-1.22(m，2H)。LC-MS(m+1)＝469.35。
实施例253  5-(4-吗啉代-6-((4-吗啉代哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺336
使用标准还原胺化条件使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-醛10与4-(哌啶-4-基)-吗啉反应，得到的粗固体用甲醇研磨，得到2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(4-(吗啉-4-基)-哌啶-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶，其为灰白色固体(50％收率)，根据一般操作A使其与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。得到的固体经质量定向的色谱(mass directedchromatography)纯化，得到336，其为灰白色固体(21％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，1.60-1.67(2H，m)，1.86(2H，d，J＝12.2)，2.14(2H，t，J＝10.6)，2.17-2.23(1H，m)，2.57-2.59(4H，m)，3.05(2H，d，J＝11.7)，3.73-3.75(4H，m)，3.83(2H，s)，3.88-3.91(4H，m)，4.03-4.06(4H，m)，5.21(2H，br s)，7.27(1H，s)，9.30(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝497。
实施例254  5-(6-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺337
使用标准还原胺化条件使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-醛10与二甲基-哌啶-4-基-胺反应。得到的粗固体用乙醚研磨，得到[1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-二甲基-胺，其为灰白色固体(45％收率)，根据一般操作A使其与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。得到的固体经质量定向的色谱纯化(20％收率)，得到337。NMR(CDCl3，400MHz)，1.60-1.65(2H，m)，1.83-1.86(2H，d，J12.2)，2.11-2.17(3H，m)，2.32(6H，s)，3.04(2H，d，J 11.4)，3.83(2H，s)，3.88-3.91(4H，m)，4.03-4.06(4H，m)，5.24(2H，br s)，7.27(1H，br s)，7.27(1H，s)，9.30(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝455。
实施例255  5-(6-((甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺338
使用标准还原胺化条件使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-醛10与N，N-二甲基-3-氨基吡咯烷反应。根据一般操作A使得到的粗油状物(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-胺与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。得到的固体经质量定向的色谱纯化(14％收率)，得到338。NMR(CDCl3，400MHz)，1.83-1.90(1H，m)，2.06-2.12(1H，m)，2.30(3H，s)，2.31(3H，s)，2.57-2.62(2H，m)，2.58-2.65(1H，m)，2.72(1H，t，J＝9.2)，3.30-3.35(1H，m)，3.80-3.88(2H，m)，3.88-3.94(4H，m)，4.03-4.09(4H，m)，5.22(2H，br s)，7.28(1H，s)，9.30(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝441。
实施例256  5-(6-(((1-环丙基哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺339
使用标准还原胺化条件使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)甲基胺与1-环丙基四氢-4(1H)-吡啶酮反应。得到的粗固体用乙醚和甲醇研磨，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(1-环丙基-哌啶-4-基)甲基-胺，其为固体(57％收率)，根据一般操作A使其与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。得到的固体经质量定向的色谱纯化(18％收率)，得到339。NMR(CDCl3，400MHz)，0.39-0.47(4H，m)，1.58-1.66(3H，m)，1.83(2H，d，J＝12.1)，2.19(2H，t，J＝9.9)，2.36(3H，s)，2.54-2.58(1H，m)，3.13(2H，d，J＝11.5)，3.88-3.92(6H，m)，4.03-4.06(4H，m)，5.22(2H，br s)，7.27(1H，s)，9.30(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝481。
实施例257  5-(6-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺340
使用标准还原胺化条件使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-醛10与4-(N-BOC-氨基)-哌啶反应。得到的粗油状物用乙醚和甲醇研磨，得到[1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯，其为固体(71％收率)，根据一般操作A使其与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。得到的固体用乙醚和甲醇研磨，得到340，其为灰白色固体(18％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，1.43-1.48(2H，m)，1.84(2H，d，J＝10.3)，2.19(2H，t，J＝11.3)，2.70-2.73(1H，m)，2.93-2.96(2H，m)，3.83(2H，s)，3.88-3.91(4H，m)，4.03-4.06(4H，m)，5.21(2H，br s)，7.27(1H，s)，9.30(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝427。
实施例258  5-(6-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺341
使用标准还原胺化条件使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-醛10与3-(二甲基氨基)吡咯烷反应。得到的粗油状物用乙醚和甲醇研磨，得到[1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-吡咯烷-3-基]二甲基-胺，其为固体(61％收率)，根据一般操作A使其与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。得到的固体用乙醚和甲醇研磨，得到341，其为灰白色固体(86％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，1.76-1.82(1H，m)，2.20-2.10(1H，m)，2.23(6H，s)，2.48(2H，dd，J＝7.4and 8.5)，2.66-2.17(2H，m)，2.81-2.95(3H，m)，3.88-3.90(4H，m)，3.90-3.99(2H，m)，4.03-4.06(4H，m)，5.23(2H，br s)，7.28(1H，s)，9.30(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝441。
实施例259  5-(6-((甲基(哌啶-4-基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺342
使用标准还原胺化条件使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基胺与4-氧代-1-哌啶羧酸1-叔丁酯反应。得到的粗固体用乙醚研磨，得到4-[(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为灰白色固体(72％收率)，根据一般操作A使其与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。将得到的固体在2N HCl(5毫升)和甲醇(5毫升)的溶液中搅拌过夜，然后将溶液真空蒸发，以除去甲醇，将酸性溶液用饱和K2CO3水溶液变成碱性。将得到的固体过滤，然后用乙醚洗涤，得到342，其为固体(52％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，1.48-1.55(3H，m)，1.86(2H，d，J＝12.7)，2.38(3H，s)，2.58-2.64(3H，m)，3.18(2H，d，J＝12.2)，3.88-3.91(4H，m)，3.94(2H，s)，4.03-4.06(4H，m)，5.23(2H，br s)，7.28(1H，s)，9.30(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝441。
实施例260  5-(6-(((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺343
向4-哌啶酮一水合物盐酸盐(2.2g，14.32mmol，1当量)于乙腈中的溶液中加入2-溴乙基甲基醚(5.9毫升，28.6mmol，2当量)和K2CO3(2当量)，然后回流加热过夜。将反应混合物萃取到二氯甲烷(50毫升)中，用水洗涤(2×50毫升)，干燥(MgSO4)，然后真空蒸发，得到1-(2-甲氧基-乙基)哌啶-4-酮，其为黄色油状物。
使用标准还原胺化条件使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)甲基胺与1-(2-甲氧基-乙基)哌啶-4-酮反应。得到的粗固体用乙醚和甲醇研磨，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-甲基-胺，其为灰白色固体(32％收率)，根据一般操作A使其与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。得到的固体用乙醚和甲醇研磨，得到343，其为固体(43％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，0.95-0.99(2H，m)，1.68-1.77(2H，m)，1.81-1.84(2H，m)，2.02(2H，t，J＝10.3)，2.37(3H，s)，2.50-2.59(3H，m)，3.06(2H，d，J＝11.5)，3.37(3H，s)，3.88-3.91(4H，m)，3.93(2H，s)，4.03-4.06(4H，m)，5.23(2H，br s)，7.26(1H，s)，9.30(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝499。
实施例261  5-(6-((甲基(1-丙基哌啶-4-基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺344
使用标准还原胺化条件使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基胺与1-丙基-哌啶-4-酮反应。得到的粗固体用乙醚和甲醇研磨，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-(1-丙基-哌啶-4-基)胺，其为固体(30％收率)，根据一般操作A使其与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。得到的固体用乙醚和甲醇研磨，得到344，其为固体(77％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，0.92(3H，t，J＝7.3)，1.49-1.56(2H，m)，1.64-1.72(2H，m)，1.82-1.86(2H，m)，1.93(2H，t，J＝11.3)，2.29(2H，dd，J＝7.7and 7.9)，2.37(3H，s)，2.50-2.56(1H，m)，3.03(2H，d，J＝11.6)，3.88-3.91(4H，m)，3.93(2H，s)，4.03-4.06(4H，m)，5.22(2H，br s)，7.27(1H，s)，9.30(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝483。
实施例262  5-(6-(((1-环己基哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺345
使用标准还原胺化条件使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)甲基胺与1-环己基四氢-4(1H)-吡啶酮反应。得到的粗固体用乙醚和甲醇研磨，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(1-环己基-哌啶-4-基)-甲基-胺，其为固体(72％收率)，根据一般操作A使其与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。得到的固体用乙醚和甲醇研磨，得到345，其为固体(76％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，1.06-1.21(5H，m)，1.51-1.57(3H，m)，1.74-1.81(6H，m)，2.12-2.18(3H，m)，2.24(3H，s)，2.41-2.47(1H，m)，2.94-2.96(2H，m)，3.84(4H，t，J＝4.4)，3.87(2H，s)，3.99(4H，t，J＝4.4)，5.26(2H，s)，7.21(1H，s)，9.25(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝523。
实施例263  5-(6-(((1-异丁基哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺346
使用标准还原胺化条件使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基胺与1-(2-甲基丙基)-4-哌啶酮反应。得到的粗固体用乙醚和甲醇研磨，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(1-异丁基-哌啶-4-基)-甲基-胺，其为固体(48％收率)，根据一般操作A使其与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。得到的固体用乙醚和甲醇研磨，得到346，其为固体(60％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，0.91(6H，d，J＝6.6)，1.587-1.70(2H，m)，1.71-1.79(3H，m)，1.89(2H，t，J＝11.7)，2.07(2H，d，J＝7.3)，2.37(3H，s)，2.48-2.54(1H，m)，2.96(2H，d，J 11.6)，3.88-3.90(4H，m)，3.93(2H，s)，4.03-4.06(4H，m)，5.22(2H，br s)，7.27(1H，s)，9.30(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝497。
实施例264  5-(6-(((1-乙基哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺347
使用标准还原胺化条件使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)甲基胺与1-乙基-4-哌啶酮反应。得到的粗固体用少量乙醚和甲醇研磨，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(1-乙基-哌啶-4-基)-甲基-胺，其为固体(50％收率)，根据一般操作A使其与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。得到的固体用乙醚和甲醇研磨，得到347，其为固体(75％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，1.10(3H，t，J＝7.2)，1.56-1.73(2H，m)，1.84-1.95(4H，m)，2.38(3H，s)，2.42(2H，q，J＝7.0)，2.51-2.58(1H，m)，3.06(2H，d，J＝11.8)，3.88-3.91(4H，m)，3.93(2H，s)，4.03-4.06(4H，m)，5.21(2H，br s)，7.27(1H，s)，9.30(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝469。
实施例265  4-甲基-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺348
通过一般操作A将根据一般操作B-3制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶(300毫克)与4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基))嘧啶-2-基胺偶联，得到36.1毫克348。MS(Q1)505.2(M)+。
实施例266  (S)-1-(4-((2-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮349
通过一般操作A将1-[4-(2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙-1-酮(200毫克)与4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基))嘧啶-2-基胺偶联，得到20毫克349。MS(Q1)513.2(M)+。
实施例267  1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮350
通过一般操作B-2使5-(7-甲基-4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺的粗HCl盐(74毫克)与50毫克2-(甲基磺酰基)乙酸反应，经反相HPLC纯化后得到54.6毫克350。MS(Q1)547.2(M)+。
实施例268  (1-氨基环丙基)(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)甲酮351
通过一般操作B-2使5-(7-甲基-4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺的粗HCl盐(74毫克)与70毫克1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙烷羧酸反应，用TFA处理，然后经反相HPLC纯化，经反相HPLC纯化后得到89.1毫克351。MS(Q1)510.3(M)+。
实施例269  2-氨基-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮352
通过一般操作B-2使5-(7-甲基-4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺的粗HCl盐(74毫克)与70毫克2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酸反应，用TFA处理，然后经反相HPLC纯化，经反相HPLC纯化后得到71.3毫克352。MS(Q1)512.3(M)+。
实施例270  (R)-2-氨基-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮353
通过一般操作B-2使5-(7-甲基-4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺的粗HCl盐(74毫克)与60毫克BOC-D-丙氨酸反应，用TFA处理，然后经反相HPLC纯化后，得到33.7毫克353。MS(Q1)498.3(M)+。
实施例271  (S)-2-氨基-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮354
通过一般操作B-2使5-(7-甲基-4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺的粗HCl盐(74毫克)与60毫克BOC-L-丙氨酸反应，用TFA处理，然后经反相HPLC纯化后得到52.7毫克354。MS(Q1)498.3(M)+。
实施例272  1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮355
通过一般操作B-2使5-(7-甲基-4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺的粗HCl盐(74毫克)与40毫克2-(二甲基氨基)乙酸反应，经反相HPLC纯化后得到38.2毫克355。MS(Q1)512.3(M)+。
实施例273  2-氨基-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酮356
通过一般操作B-2使5-(7-甲基-4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺的粗HCl盐(74毫克)与60毫克BOC-甘氨酸反应，用TFA处理，然后经反相HPLC纯化后得到45.3毫克356。MS(Q1)484.3(M)+。
实施例274  1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮357
通过一般操作B-2使5-(7-甲基-4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺的粗HCl盐(74毫克)与40毫克2-羟基-2-甲基丙酸反应，经反相HPLC纯化后得到58.3毫克357。MS(Q1)513.3(M)+。
实施例275  5-(7-甲基-4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺358
将4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(75毫克)用TFA处理，然后经反相HPLC纯化，得到74.4毫克358。MS(Q1)427.2(M)+。
实施例276  5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-胺359
向3-氨基-5-溴吡啶(300毫克)于二氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入一缩二碳酸二叔丁酯(832毫克)和二甲基氨基吡啶(11毫克)，然后将反应混合物在室温搅拌16h。混合物在二氯甲烷(30毫升)和水(30毫升)之间分配。有机层用盐水(2×40毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到(5-溴吡啶-3-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯。
向(5-溴吡啶-3-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(413毫克)于DMSO(8毫升)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼烷(450毫克)、乙酸钾(326毫克)和Pd(dppf)2Cl2(45毫克)，然后将反应混合物在80℃搅拌16h。冷却至室温后，反应混合物用水(20毫升)淬灭，然后萃取到乙酸乙酯(3×30毫升)中。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-亚氨基二碳酸二叔丁酯。
在一般操作A中使5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-亚氨基二碳酸二叔丁酯与2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶反应。在硅胶上纯化，得到359。
实施例277  5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-3-硝基吡啶-2-胺360
根据Suzuki反应的一般操作使4-(2-氯-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉(100毫克，0.2mmol)与3-硝基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.24克，0.9mmol)反应，反相HPLC纯化后得到360(18毫克)。MS(Q1)535(M)+。
实施例278  N，3-二甲基-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺361
向2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶(500毫克)于THF(5毫升)中的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(5.35毫升1M的THF溶液)，然后将反应混合物在室温搅拌15分钟。接着加入一缩二碳酸二叔丁酯(554毫克)，然后将反应混合物在室温搅拌16h。反应混合物用水淬灭(30毫升)，然后萃取到二氯甲烷(3×20毫升)中。将有机层用盐水(2×40毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后在硅胶上纯化，得到(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯。
向(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(409毫克)于THF(20毫升)中的溶液中加入氢化钠(68毫克)，然后将反应混合物在室温搅拌20分钟。接着加入碘甲烷(0.11毫升)，然后将反应混合物在室温搅拌16h。反应混合物用水(30毫升)淬灭，然后萃取到乙酸乙酯(2×20毫升)中。将有机层用盐水(2×40毫升)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其为黄色油状物。
向呈黄色油状物形式的(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(354毫克)于DMSO(5毫升)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼烷(476毫克)、乙酸钾(345毫克)和Pd(dppf)2Cl2(48毫克)，然后将反应混合物在80℃搅拌16h。冷却至室温后，反应混合物用水(20毫升)淬灭，然后萃取到乙酸乙酯(3×30毫升)中。将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后在硅胶上纯化，得到甲基-[3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。
在一般操作A中使甲基-[3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯与2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶反应。在硅胶上纯化，得到361。NMR：(CDCl3)：2.54-2.58(4H，m)，2.72(3H，s)，3.04-3.07(3H，m)，3.18-3.21(4H，m)，3.72(2H，s)，3.78-3.80(4H，m)，3.85-3.88(4H，m)，4.40(1H，s，NH)，7.031(1H，s，Ar)，8.16(1H，s，Ar)and 9.09(1H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+＝518.24。
实施例279  (5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲醇362
向5-溴吡啶-2-甲醛(300毫克)于甲醇(10毫升)中的溶液中加入硼氢化钠(61毫克)，然后将反应混合物在室温搅拌72h。反应混合物用饱和碳酸钠水溶液(20毫升)和水(20毫升)淬灭，然后萃取到二氯甲烷(3×30毫升)中。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到(5-溴-吡啶-2-基)-甲醇，其为白色固体。
向(5-溴-吡啶-2-基)-甲醇(300毫克)于二氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入咪唑(217毫克)和叔丁基二苯基氯甲硅烷(tert-butyldiphenylsilylchloride)(0.41毫升)，然后将反应混合物在室温搅拌16h。反应混合物用水(20毫升)淬灭，然后萃取到二氯甲烷(2×30毫升)中。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到5-溴-2-(叔丁基二苯基硅烷基氧基甲基)-吡啶，其为油状物。
向5-溴-2-(叔丁基二苯基硅烷基氧基甲基)-吡啶(640毫克)于DMSO(5毫升)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼烷(610毫克)、乙酸钾(442毫克)和Pd(dppf)2Cl2(61毫克)，然后将反应混合物在80℃搅拌16h。冷却至室温后，反应混合物用水(20毫升)淬灭，然后萃取到乙酸乙酯(3×30毫升)中。将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后在硅胶上纯化，得到2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶，其为无色油状物。
在一般操作A中使2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶与2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶反应。在硅胶上纯化，得到362。NMR：(CDCl3)：2.58-2.60(4H，m)，2.73(3H，s，Me)，3.20-3.22(4H，m)，3.75(2H，s)，3.81-3.84(4H，m)，3.90-3.92(4H，m)，4.76(2H，s，NH2)，6.92(1H，s，Ar)，7.25(1H，d，J 8.3，Ar)，8.61(1H，d，J 8.3，Ar)and 9.51(1H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+＝505.14。
实施例280  4-(2-(4-甲基吡啶-3-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉363
在一般操作A中使2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶与4-甲基吡啶-3-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到363。NMR：(CDCl3)：2.63(3H，s，Me)，2.65-2.69(4H，m)，2.82(3H，s，Me)，3.29-3.31(4H，m)，3.85(2H，s，CH2)，3.88-3.90(4H，m)，3.95-3.97(4H，m)，7.20(2H，s，Ar)，8.50-8.51(1H，m，Ar)and 9.10(1H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+＝489.12。
实施例281  4-(2-(5-甲基吡啶-3-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉364
在一般操作A中使2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶与5-甲基吡啶-3-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到364。NMR：(CDCl3)：2.36(3H，s，Me)，2.57-2.60(4H，m)，2.73(3H，s，Me)，3.20-3.23(4H，m)，3.75(2H，s)，3.81-3.85(4H，m)，3.90-3.92(4H，m)，7.09(1H，s，Ar)，8.41(1H，s，Ar)，8.43(1H，s，Ar)and 9.36(1H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+＝489.09。
实施例282  N-乙基-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺365
在0℃向2-(BOC-氨基)-5-溴吡啶(500毫克)于THF(20毫升)中的溶液中加入氢化钠(88毫克)，然后将反应混合物20分钟。接着加入碘乙烷(0.18毫升)，然后将反应混合物在室温搅拌16h。反应混合物用水(20毫升)淬灭，然后萃取到乙酸乙酯(3× 20毫升)中。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到(5-溴-吡啶-2-基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。
向呈白色固体形式的(5-溴-吡啶-2-基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯(706毫克)于DMSO(8毫升)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼烷(953毫克)、乙酸钾(691毫克)和Pd(dppf)2Cl2(96毫克)，然后将反应混合物在80℃搅拌16h。冷却至室温后，反应混合物用水(20毫升)淬灭，然后萃取到乙酸乙酯(3×30毫升)中。将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后在硅胶上纯化，得到乙基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯，其为无色油状物。
在一般操作A中使2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶与乙基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯反应。在硅胶上纯化，得到365。NMR：(CDCl3)：1.31(3H，t，J 7.2，Me)，2.65-2.68(4H，m)，2.82(3H，s，Me)，3.28-3.31(4H，m)，3.38-3.44(2H，m，CH2)，3.81(2H，s，CH2)，3.88-3.90(4H，m)，3.94-3.97(4H，m)，4.71-4.74(1H，m，NH)，6.45(1H，d，J 8.7，Ar)，7.12(1H，s，Ar)，8.46(1H，dd，J 8.7和2.3，Ar)和9.19(1H，d，J 2.3，Ar)。MS：(ESI+)：MH+＝518.22。
实施例283  5-(6-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺366
使用标准还原胺化条件使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-醛)与(2-甲氧基-乙基)-甲基-哌啶-4-基-胺反应，得到[1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基胺，其为固体，根据一般操作A使其与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基胺反应。得到的固体用乙醚和甲醇研磨，得到366，其为灰白色固体(53％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，1.59-1.70(2H，m)，1.78-1.81(2H，m)，2.10(2H，t，J＝12.3)，2.37(3H，s)，2.42-2.48(1H，m)，2.70(2H，t，J＝5.9)，3.07(2H，d，J＝11.3)，3.41(3H，s)，3.49-3.54(2H，m)，3.78(2H，s)，3.92-3.94(4H，m)，3.97-4.00(4H，m)，4.67(2H，br s)，6.60(1H，d，J＝8.9)，7.13(1H，s)，8.51(1H，dd，J＝8.6和2.2)，9.20(1H，d，J＝1.6)。MS：(ESI+)：MH+＝498。
实施例284  5-(6-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺367
向2-(BOC-氨基)-5-溴吡啶(3.06克)于THF(50毫升)中的溶液中加入氢化钠(538毫克)，然后将反应混合物在室温搅拌20分钟。接着，加入碘甲烷(0.84毫升)，然后将反应混合物在室温搅拌16h。反应混合物用水淬灭(30毫升)，然后萃取到二氯甲烷(3×30毫升)中。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到(5-溴-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其为油状物。
在-78℃向(5-溴-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.286克)于THF(50毫升)中的溶液中加入正丁基锂(5.15毫升2.5M的己烷溶液)。在-78℃搅拌20分钟后，加入硼酸三异丙酯(5.31毫升)。历时4h将反应混合物温热至-45℃，然后加入新戊二醇(1.19克)。历时16h将反应混合物温热至室温，然后用冰/水(70毫升)淬灭，萃取到二氯甲烷(3×40毫升)中。将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后在硅胶上纯化，得到甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯，其为灰白色固体。
使用标准还原胺化条件使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-醛与(2-甲氧基-乙基)-甲基-哌啶-4-基-胺反应，得到[1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基胺，其为固体，根据一般操作A使其与甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯反应。得到的固体用乙醚研磨，得到367，其为灰白色固体(35％收率)。NMR(DMSO，400MHz)，1.38-1.50(2H，m)，1.60-1.66(2H，m)，1.97-2.03(2H，m)，2.09(2H，s)，2.19(3H，s)，2.24-2.33(1H，m)，2.55(2H，dd，J＝7.8and 6.2)，2.84(3H，d，J＝4.8)，2.88-2.94(2H，m)，3.31-3.36(2H，m)，3.71(2H，s)，3.75-3.79(4H，m)，3.86-3.89(4H，m)，6.50(1H，d，J＝8.8)，6.90-6.94(1H，m)，7.43(1H，s)，8.26(1H，dd，J＝8.8和2.3)，9.00(1H，d，J＝2.1)。MS：(ESI+)：MH+＝512。
实施例285  5-(6-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺368
在0℃向[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(457毫克，1.43mmol，1当量)于无水四氢呋喃中的溶液中加入氢化钠(60％于矿物油中的分散体，69毫克，1.7mmol，1.3当量)，在0℃搅拌20分钟，接着加入碘甲烷(134ul，2.1mmol，1.5当量)，然后在室温搅拌过夜。将溶液萃取到乙酸乙酯(20毫升)中，用水(20×20毫升)洗涤，接着将MgSO4干燥并蒸发。得到的橙色固体(甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯)以粗制品形式使用。
使用标准还原胺化条件使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-醛与(2-甲氧基-乙基)-甲基-哌啶-4-基-胺反应，得到[1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基胺，其为固体，根据一般操作A使其与甲基-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯反应。得到的固体经质量定向的色谱纯化，得到368，其为灰白色固体(14％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，1.59-1.62(2H，m)，1.64-1.67(2H，m)，2.04-2.07(2H，m)，2.34(3H，s)，2.37-2.42(1H，m)，2.66-2.69(2H，m)，3.02-3.05(2H，m)，3.10(3H，d，J＝4.8)，3.37(3H，s)，3.48-3.51(2H，m)，3.74(2H，s)，3.87-3.89(4H，m)，3.93-3.95(4H，m)，5.33-5.34(1H，m)，7.10(1H，s)，9.30(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝513。
实施例286  N-甲基-5-(6-((甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺369
遵循本申请描述的一般操作，制备了369。MS：(ESI+)：MH+＝469.6
实施例287  4-甲基-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺370
向-氨基-5-溴-4-甲基吡啶(300毫克)于二氯甲烷(10毫升)中的溶液中加入二甲基氨基吡啶(10毫克)和一缩二碳酸二叔丁酯(770毫克)，将反应混合物在室温搅拌16h。反应混合物用水(20毫升)淬灭，然后萃取到二氯甲烷(3×20毫升)中。将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后在硅胶上纯化，得到(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯，其为黄色油状物，在静置时固化。
向(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(564毫克)于DMSO(8毫升)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼烷(592毫克)、乙酸钾(429毫克)和Pd(dppf)2Cl2(60毫克)，然后将反应混合物在80℃加热16h。冷却至室温后，将混合物倒在水上，产物萃取到乙酸乙酯(3×20毫升)中。将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后在硅胶上纯化，得到4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-亚氨基二碳酸二叔丁酯，其为油状物。
在一般操作A中使4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-亚氨基二碳酸二叔丁酯与2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶反应。在硅胶上纯化，得到370。NMR：(CDCl3)：(400MHz，CDCl3)：2.51(3H，s，Me)，2.57-2.59(4H，m)，2.72(3H，s，Me)，3.19-3.20(4H，m)，3.73(2H，s，CH2)，3.78-3.80(4H，m)，3.82-3.84(4H，m)，2.21(2H，s，NH2)，6.31(1H，s，Ar)，7.06(1H，s，Ar)and 8.65(1H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+504.18。
实施例288  4-(2-(5，6-二甲基吡啶-3-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉371
在155℃历时2h向2，3-卢剔啶(0.51毫升)于发烟硫酸(10毫升)中的溶液中滴加溴(0.3毫升)。然后将反应混合物在155℃加热16h。冷却至室温后，将混合物倒在冰上，然后用氢氧化钠水溶液将pH调节至10。产物萃取到乙酸乙酯(3×40毫升)中，将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后在硅胶上纯化，得到5-溴-2，3-二甲基-吡啶，其为黄色油状物。
向5-溴-2，3-二甲基-吡啶(170毫克)于DMSO(5毫升)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼烷(371毫克)、乙酸钾(269毫克)和Pd(dppf)2Cl2(37毫克)，然后将反应混合物在80℃加热16h。冷却至室温后，混合物倒在水上，将产物萃取到乙酸乙酯(3×20毫升)中。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到2，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶，其为油状物。
在一般操作A中使2，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶与2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶反应。在硅胶上纯化，得到371。NMR：(CDCl3)：(400MHz，CDCl3)：2.40(3H，s，Me)，2.59(3H，s，Me)，2.63-2.68(4H，m)，2.82(3H，s，Me)，3.29-3.31(4H，m)，3.84(2H，s，CH2)，3.90-3.92(4H，m)，3.98-4.00(4H，m)，7.17(1H，s，Ar)，8.41(1H，s，Ar)和9.35(1H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+503.15。
实施例289  3，4-二甲基-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺372
向2-氨基-5-溴-3，4-二甲基吡啶(300毫克)于二氯甲烷(10毫升)中的溶液中加入二甲基氨基吡啶(9毫克)和一缩二碳酸二叔丁酯(717毫克)，然后将反应混合物在室温搅拌16h。反应混合物用水(20毫升)淬灭，然后萃取到二氯甲烷(2×20毫升)中。将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后在硅胶上纯化，得到(5-溴-3，4-二甲基吡啶-2-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯，其为白色固体.
向(5-溴-3，4-二甲基吡啶-2-基)亚氨基二碳酸二叔丁酯(597毫克)于DMSO(8毫升)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼烷(605毫克)、乙酸钾(438毫克)和Pd(dppf)2Cl2(61毫克)，然后将反应混合物在80℃搅拌16h。冷却至室温后，反应混合物用水(20毫升)淬灭，然后萃取到乙酸乙酯(3×30毫升)中。将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后在硅胶上纯化，得到3，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-亚氨基二碳酸二叔丁酯。
在一般操作A中使3，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-亚氨基二碳酸二叔丁酯与2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶反应。在硅胶上纯化，得到372。NMR：(CDCl3)：(400MHz，CDCl3)：2.02(3H，s，Me)，2.51(3H，s，Me)，2.66-2.69(4H，m)，2.82(3H，s，Me)，3.29-3.32(4H，m)，3.81(2H，s，CH2)，3.81-3.88(4H，m)，3.92-3.95(4H，m)，4.53(2H，s，NH2)，7.17(1H，s，Ar)和8.45(1H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+518.23。
实施例290  (S)-2-羟基-1-(4-((2-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮373
通过一般操作A使4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(75毫克)与83毫克甲基(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯反应。粗中间体用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液萃取。将有机层浓缩至干，然后用TFA处理以除去叔丁氧基羰基。通过一般操作B-2使N-甲基-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺的粗TFA盐与L-乳酸反应，经反相HPLC纯化后得到44.2毫克373。MS(Q1)498.3(M)+。
实施例291  (S)-2-羟基-1-(4-((2-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮374
通过一般操作A使4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(75毫克)与83毫克甲基(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯反应。粗中间体用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液萃取。将有机层浓缩至干，然后用TFA处理以除去叔丁氧基羰基。
通过一般操作B-2使N-甲基-5-(4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺的粗TFA盐与L-乳酸反应，经反相HPLC纯化后得到46毫克374。MS(Q1)498.3(M)+。
实施例292  (S)-2-羟基-1-(4-((7-甲基-2-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮375
通过一般操作A使4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(84毫克)与90毫克甲基(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯反应。粗中间体用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液萃取。将有机层浓缩至干，然后用TFA处理以除去叔丁氧基羰基。通过一般操作B-2使N-甲基-5-(7-甲基-4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺的粗TFA盐与L-乳酸反应，经反相HPLC纯化后得到56毫克375。MS(Q1)512.3(M)+。
实施例293  3-氯-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺376
根据Suzuki反应的一般操作使4-(2-氯-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉(0.8克，1.7mmol)与3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.6克)反应，硅胶(0-15％MeOH/CH2Cl2)纯化后得到376(0.8克)MS(Q1)524(M)+。
实施例294  3-氯-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺377
根据Suzuki反应的一般操作使4-(2-氯-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉(100毫克)与3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(83毫克)反应，反相HPLC纯化后得到377(22毫克)。MS(Q1)524(M)+。
实施例295  3-甲基-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺378
在一般操作A Suzuki偶联中使2-氯-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶和3-甲基-2-氨基吡啶硼酸反应，经RP-HPLC纯化后得到378，80％收率。MS(Q1)504.2(M)+，经UV 254nm、1H NMR(DMSO)检测纯度为100％。
实施例296  4-甲基-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺379
通过一般操作A将2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(225毫克)与4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基))嘧啶-2-基胺偶联，得到42毫克379。MS(Q1)505.2(M)+。
实施例297  1-((2-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)吡咯烷-3-醇380
向2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(1.1克，3.9mmol)于1，2-二氯乙烷(20毫升)中的溶液中加入吡咯烷-3-醇(5.4mmol)和AcOH(3.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟后，加入Na(OAc)3BH(4.6mmol)，然后将混合物在室温搅拌72h。反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。粗物质经硅胶色谱(0-20％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到1-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)吡咯烷-3-醇(0.5克)。MS(Q1)355(M)+。
Figure A20078005106002501
根据Suzuki反应的一般操作，在Suzuki偶联中利用1-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)吡咯烷-3-醇(235毫克，0.67mmol)和甲基(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(311毫克，0.93mmol)，经反相HPLC纯化后得到380(83毫克)。MS(Q1)428(M)+。
实施例298  1-((2-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-醇381
向2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(1.1克，3.9mmol)于1，2-二氯乙烷(20毫升)中的溶液中加入哌啶-4-醇(5.4mmol)和AcOH(3.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟后，加入Na(OAc)3BH(4.6mmol)，然后将混合物在室温搅拌72h。反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。粗反应混合物经硅胶色谱(0-20％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到1-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-醇(0.6克)。MS(Q1)369(M)+。
Figure A20078005106002511
根据Suzuki反应的一般操作，在Suzuki偶联中利用1-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-醇(187毫克，0.5mmol)和甲基(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(238毫克，0.7mmol)，经反相HPLC纯化后得到381(53毫克)。MS(Q1)442(M)+。
实施例299  1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-醇382
向BOC-哌啶酮(2.5g)于无水乙醚(50毫升)中的溶液中缓慢加入甲基溴化镁(3.0M的乙醚溶液，4.4.毫升)。将反应混合物加热至回流并保持16小时，冷却，然后加入15毫升2M HCl。收集乙醚层，用水洗涤，干燥(MgSO4)，然后真空除去溶剂。残余物使用快速色谱纯化，得到4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。BOC基团的断裂用2M HCl的乙醚溶液实现，得到4-甲基-哌啶-4-醇。
使用标准还原胺化条件使4-甲基-哌啶-4-醇与2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10反应，得到1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-4-甲基-哌啶-4-醇，在一般操作A中使其与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到382。400MHz 1H NMR CDCl3：9.21(s，2H，2×Ar)：7.19(s，1H，ArH)；5.17(brs，NH2)：3.95(t，4H，2×CH2，J＝4.7Hz)；3.80(t，4H，2×CH2，J＝4.7Hz)；3.76(s，2H，CH2)；2.60-2.54(m，2H，CH2)；2.44(t，2H，CH2，J＝10.9Hz)；1.69-1.62(m，2H，CH2)；1.55(d，2H，CH2，J＝16.1Hz)；1.20(s，3H，Me)；1.12(s，1H，OH)。LC-MS(m+1)＝442.13。
实施例300  N-(5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺383
使5-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-]嘧啶-2-基]-吡啶-2-基胺与乙酸酐在DCM和三乙胺中在室温反应过夜，得到383。(CDCl3)：2.17(3H，s)，2.56-2.59(4H，m)，2.73(3H，s)，3.20-3.23(4H，m)，3.74(2H，s)，3.81-3.84(4H，m)，3.87-3.90(4H，m)，7.08(1H，s)，7.89(1H，s)，8.19(1H，d)，8.62(1H，d)，9.22(1H，s)。(ESI+)：MH+532.22(30％)。
实施例301  N-甲基-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺384
向2-(BOC-氨基)-5-溴吡啶(3.06克)于THF(50毫升)中的溶液中加入氢化钠(538毫克)，然后将反应混合物在室温搅拌20分钟。接着，加入碘甲烷(0.84毫升)，然后将反应混合物在室温搅拌16h。反应混合物用水淬灭(30毫升)，然后萃取到二氯甲烷(3×30毫升)中。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到(5-溴-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其为油状物。
在-78℃向(5-溴-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.286克)于THF(50毫升)中的溶液中加入正丁基锂(5.15毫升2.5M的己烷溶液)。在-78℃搅拌20分钟后，加入硼酸三异丙酯(5.31毫升)。历时4h将反应混合物温热至-45℃，接着，加入新戊二醇(1.19克)。历时16h将反应混合物温热至室温，然后用冰/水(70毫升)淬灭，萃取到二氯甲烷(3×40毫升)中。将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，在硅胶上纯化，得到[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其为灰白色固体，在一般操作A中使其与2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶反应。在硅胶上纯化，得到384。NMR：(CDCl3)：2.65-2.68(4H，m)，2.81(3H，s，Me)，3.02(3H，d，J 5.2，NMe)，3.28-3.30(4H，m)，3.81(2H，s)，3.88-3.90(4H，m)，3.94-3.97(4H，m)，4.78-4.80(1H，m，NH)，6.46(1H，d，J 8.8，Ar)，7.12(1H，s，Ar)，8.48(1H，dd，J 2.0和8.8，Ar)和9.21(1H，d，J 2.0，Ar)。MS：(ESI+)：MH+504.14。
实施例302  2-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)乙醇385
向2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(1.1克，3.9mmol)于1，2-二氯乙烷(20毫升)中的溶液中加入1-(2-羟基乙基)哌嗪(0.7毫升，5.4mmol)和AcOH(3.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟后，加入Na(OAc)3BH(4.6mmol)，然后将混合物在室温搅拌72h。反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。2-(4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)乙醇经硅胶色谱(0-20％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到2-(4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)乙醇(0.8g)。MS(Q1)398(M)+。
Figure A20078005106002531
根据Suzuki反应的一般操作，在Suzuki偶联中利用了2-(4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)乙醇(175毫克)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺，经反相HPLC纯化后得到385(20毫克)。MS(Q1)457(M)+。
实施例303  N，N-二甲基-2-(5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基氧基)乙胺386
向N，N-二甲基乙醇胺(0.36毫升)于THF(15毫升)中的溶液中加入氢化钠(145毫克)。在室温搅拌10分钟后，加入5-溴-2-氯嘧啶(500毫克)，然后将混合物回流加热16h。冷却至室温后，混合物萃取到2MHCl水溶液(30毫升)中，然后用乙酸乙酯(30毫升)洗涤。水层用碳酸钠变为碱性，产物萃取到乙酸乙酯(3×30毫升)中。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到[2-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-乙基]-二甲基胺，其为白色固体。
向[2-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-乙基]-二甲基胺(260毫克)于1，4-二氧杂环己烷(10毫升)中的溶液中加入二(三丁基锡)(1.07毫升)、四(三苯基膦)钯(0)(61毫克)和氯化锂(134毫克)，然后将反应混合物回流加热16h。冷却至室温后，混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。滤液用水(2×20毫升)、盐水(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后经柱色谱纯化，得到二甲基-[2-(5-三丁基甲锡烷基-吡啶-2-基氧基)-乙基]胺，其为黄色油状物。
向6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲基磺酰基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶(90毫克)于1，2-二甲氧基乙烷(10毫升)中的溶液中加入二甲基-[2-(5-三丁基甲锡烷基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-胺(184毫克)和溴化亚铜(I)-二甲硫醚(83毫克)，然后将反应混合物在室温搅拌10分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(12毫克)，将反应混合物回流加热16h。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(20毫升)稀释，用水(2×20毫升)和盐水(2×20毫升)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后经柱色谱纯化，得到386。NMR：(CDCl3)：2.22(6H，s，Me)，2.50-2.52(4H，m)，2.66-2.69(5H，m)，3.13-3.15(4H，m)，3.68(2H，s，CH2)，3.73-3.76(4H，m)，3.81-3.84(4H，m)，4.40-4.44(2H，m)，7.01(1H，s，Ar)和9.31(2H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+563.18。
实施例304  4-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(6-苯基吡啶-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉387
向2，5-二溴吡啶(1.00g)于甲苯(10毫升)和乙醇(5毫升)中的溶液中加入苯基硼酸(515毫克)、碳酸钠(1.34克)和四(三苯基膦)钯(0)(24毫克)，然后将反应混合物回流加热16h。冷却至室温后，反应混合物用水淬灭(30毫升)，然后萃取到乙酸乙酯(2×30毫升)中。将有机层用盐水洗涤(40毫升)，干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后在硅胶上纯化，得到5-溴-2-苯基-吡啶，其为白色固体。
向5-溴-2-苯基-吡啶(500毫克)于1，4-二氧杂环己烷(10毫升)中的溶液中加入二(三丁基锡)(2.16毫升)、四(三苯基膦)钯(0)(123毫克)和氯化锂(272毫克)，然后将反应混合物回流加热16h。冷却至室温后，混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。滤液用水(2×20毫升)、盐水(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后经柱色谱纯化，得到2-苯基-5-三丁基甲锡烷基-吡啶，其为黄色油状物。
向6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲硫基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶(90毫克)于1，2-二甲氧基乙烷(10毫升)中的溶液中加入2-苯基-5-三丁基甲锡烷基-吡啶(180毫克)和溴化亚铜(I)-二甲硫醚(84毫克)，然后将反应混合物在室温搅拌10分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(12毫克)，将反应混合物回流加热16h。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(20毫升)稀释，用水(2×20毫升)和盐水(2×20毫升)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后经柱色谱纯化，得到387。NMR：(CDCl3)：2.65-2.69(4H，m)，2.82(3H，s，Me)，3.28-3.32(4H，m)，3.84(2H，s，CH2)，3.90-3.93(4H，m)，4.00-4.02(4H，m)，7.18(1H，s，Ar)，7.45-7.53(3H，m，Ar)，7.85(1H，d，J 8.5，Ar)，8.09-8.12(2H，m，Ar)，8.76(1H，d，J 8.5，Ar)和9.72(1H，d，J 1.2，Ar)。MS：(ESI+)：MH+551.14。
实施例305  (S)-2-羟基-1-(4-((2-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮388
Figure A20078005106002551
向10克5-溴吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯中加入50毫升DMF和20克碳酸铯。在室温将4毫升碘甲烷缓慢加到搅拌的反应混合物中。经TLC对反应进行监测直到反应结束，约30分钟。在高真空下浓缩大部分DMF，反应混合物随后用乙酸乙酯和水萃取。将有机层浓缩，然后历时25分钟经ISCO(使用0-30％梯度(H/E))纯化。将含有产物的级份浓缩得到9.85克澄清油状物。向9.5克5-溴吡啶-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯于60毫升DMSO中的溶液中加入13克双(频哪醇合)二硼烷、9.7克KOAc和1.4克[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的复合物，然后将反应混合物在80℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，过滤并浓缩，得到黑色油状物。混合物经ISCO纯化；产物以12％EtOAc洗脱。经纯的级份浓缩，得到11.94克甲基(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，其为晶状白色固体。NMR指示存在按重量计30％的残余双(频哪醇合)二硼烷试剂。
Figure A20078005106002552
在室温将5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(250毫克)用3当量碘甲烷和碳酸铯处理一小时。粗反应混合物用乙酸乙酯和水萃取。弃去最初的有机层。将水层酸化至pH 5，产物用乙酸乙酯从水溶液中萃取出。该有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到150毫克粗制的甲基5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基氨基甲酸叔丁酯。
通过一般操作A使4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50毫克)与甲基5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基氨基甲酸叔丁酯反应。将该粗中间体用TFA处理30分钟，然后蒸发至干。
通过一般操作B-2使N-甲基-5-(4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺的粗TFA盐与L-乳酸反应，经反相HPLC纯化后得到28.3毫克388。MS(Q1)499.3(M)+。
实施例306  (S)-2-羟基-1-(4-((7-甲基-2-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮389
在室温将5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(250毫克)用3当量碘甲烷和碳酸铯处理一小时。粗反应混合物用乙酸乙酯和水萃取。弃去最初的有机层。将水层酸化至pH 5，产物用乙酸乙酯从水溶液中萃取出。该有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到150毫克粗制的甲基5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基氨基甲酸叔丁酯。
通过一般操作A使4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50毫克)与甲基5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基氨基甲酸叔丁酯反应。将该粗中间体用TFA处理30分钟，然后蒸发至干。
通过一般操作B-2使N-甲基-5-(7-甲基-4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺的粗TFA盐与L-乳酸反应，经反相HPLC纯化后得到24.5毫克389。MS(Q1)513.3(M)+。
实施例307  5-(6-(1，4′-联哌啶-1′-基甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺390
使用标准还原胺化一般操作使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛与4-哌啶子基哌啶反应，得到1′-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-[1，4′]联哌啶，在一般操作A中使其与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，得到390。NMR：(CDCl3)：1.45-1.48(2H，m)，1.52-1.56(6H，m)，1.79-1.81(2H，m)，2.02-2.05(2H，m)，2.25-2.27(1H，m)，2.53-2.56(4H，m)，(3.06(2H，d)，3.72(2H，s)，3.86-3.90(4H，m)，3.95-3.99(4H，m)，5.25(2H，s，br.)，7.10(1H，s)，9.30(1H，s)。MS ESI m/z 495(MH+，100％)。
实施例308  N-异丙基-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺391
向5-溴-2-氯嘧啶(600毫克)于THF(10毫升)中的溶液中加入异丙胺(5.30毫升)，然后将反应混合物在65℃加热16h。冷却至室温后，将混合物倒入2M HCl水溶液(30毫升)中，然后用二氯甲烷(30毫升)洗涤。水层用碳酸钠变为碱性，将产物萃取到二氯甲烷(3×20毫升)中。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到(5-溴-吡啶-2-基)-异丙基胺，其为灰白色固体。
向(5-溴-吡啶-2-基)-异丙基胺(490毫克)于1，4-二氧杂环己烷(10毫升)中的溶液中加入二(三丁基锡)(2.29毫升)、四(三苯基膦)钯(0)(131毫克)和氯化锂(288毫克)，然后反应混合物回流加热16h。冷却至室温后，混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。滤液用水(2×20毫升)、盐水(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后经柱色谱纯化，得到异丙基-(5-三丁基甲锡烷基-吡啶-2-基)-胺，其为黄色油状物。
向6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲硫基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(90毫克)于1，2-二甲氧基乙烷(10毫升)中的溶液中加入异丙基-(5-三丁基甲锡烷基-吡啶-2-基)-胺(173毫克)和溴化亚铜(I)-二甲硫醚(84毫克)，然后将反应混合物在室温搅拌10分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(12毫克)，将反应混合物回流加热16h。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(20毫升)稀释，用水(2×20毫升)和盐水(2×20毫升)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后经柱色谱纯化，得到391。NMR：(CDCl3)：1.24(6H，d，J 7.0，Me)，2.59-2.62(4H，m)，2.73(3H，s，Me)，3.21-3.24(4H，m)，3.78-3.81(6H，m)，3.92-3.95(4H，m)，4.14-4.19(1H，m，CH)，5.19(1H，d，J 7.5，NH)，7.21(1H，s，Ar)和9.19(2H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+533.48。
实施例309  N-乙基-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺392
将5-溴-2-氯嘧啶(300毫克)于乙胺(10毫升2M的THF溶液)中的溶液回流加热16h。冷却至室温后，将混合物倒入2M HCl水溶液(30毫升)中，然后用二氯甲烷(30毫升)洗涤。水层用碳酸钠变为碱性，将产物萃取到二氯甲烷(3×20毫升)中。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到(5-溴-吡啶-2-基)-乙基-胺，其为灰白色固体。
向(5-溴-吡啶-2-基)-乙基-胺(364毫克)于1，4-二氧杂环己烷(10毫升)中的溶液中加入二(三丁基锡)(1.82毫升)、四(三苯基膦)钯(0)(104毫克)和氯化锂(229毫克)，然后将反应混合物回流加热16h。冷却至室温后，混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。滤液用水(2×20毫升)、盐水(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后经柱色谱纯化，得到乙基-(5-三丁基甲锡烷基-吡啶-2-基)-胺，其为黄色油状物。
向6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲硫基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶(90毫克)于1，2-二甲氧基乙烷(10毫升)中的溶液中加入乙基-(5-三丁基甲锡烷基-吡啶-2-基)-胺(167毫克)和溴化亚铜(I)-二甲硫醚(84毫克)，然后将反应混合物在室温搅拌10分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(12毫克)，将反应混合物回流加热16h。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(20毫升)稀释，用水(2×20毫升)和盐水(2×20毫升)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后经柱色谱纯化，得到392。NMR：(CDCl3)：1.16(3H，t，J 7.0，Me)，2.56-2.59(4H，m)，2.72(3H，s，Me)，3.19-3.22(4H，m)，3.39-3.50(2H，m，CH2)，3.72(2H，s，CH2)，3.80-3.87(4H，m)，4.02-4.08(4H，m)，5.23-5.26(1H，m)，7.04(1H，s，Ar)和9.19(2H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+519.27。
实施例310  5-(6-((甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺393
使用标准还原胺化操作使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛与1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶反应，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺，在一般操作A中使其与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，得到393。NMR：(CDCl3)：1.61-1.64(2H，m)，1.79-1.86(2H，m)，1.91-1.96(2H，m)，2.27(3H，s)，2.31(3H，s)，2.48-2.52(1H，m)，2.92(2H，d)，3.81(2H，s)，3.85-3.89(4H，m)，3.92-3.96(4H，m)，5.23(2H，s，br.)，7.12(1H，s)，9.30(2H，s)。MS ESI m/z 455(MH+，100％)。
实施例311  N-异丙基-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺394
向6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲硫基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶(90毫克)于1，2-二甲氧基乙烷(10毫升)中的溶液中加入异丙基-(5-三丁基甲锡烷基-吡啶-2-基)-胺(173毫克)和溴化亚铜(I)-二甲硫醚(84毫克)，然后将反应混合物在室温搅拌10分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(12毫克)，将反应混合物回流加热16h。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(20毫升)稀释，用水(2×20毫升)和盐水(2×20毫升)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后经柱色谱纯化，得到394。NMR：(CDCl3)：1.21(6H，d，J 6.5，Me)，2.56-2.59(4H，m)，2.73(3H，s，Me)，3.19-3.22(4H，m)，3.73(2H，s)，3.78-3.80(4H，m)，3.85-3.87(4H，m)，4.08-4.18(1H，m)，5.15(1H，d，J 7.0，NH)，7.05(1H，s，Ar)和9.19(2H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+533.28。
实施例312  N-乙基-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺395
向6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲硫基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(152毫克)于1，2-二甲氧基乙烷(10毫升)中的溶液中加入乙基-(5-三丁基甲锡烷基-吡啶-2-基)-胺(283毫克)和溴化亚铜(I)-二甲硫醚(142毫克)，然后将反应混合物在室温搅拌10分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(20毫克)，将反应混合物回流加热16h。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(20毫升)稀释，用水(2×20毫升)和盐水(2×20毫升)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后经柱色谱纯化，得到395。NMR：(CDCl3)：1.21(3H，t，J 7.2，Me)，2.59-2.62(4H，m)，2.74(1H，s，Me)，3.21-3.24(4H，m)，3.41-3.50(2H，m，CH2)，3.79(2H，s)，3.80-3.81(4H，m)，3.93-3.96(4H，m)，5.23-5.25(1H，m，NH)，7.22(1H，s，Ar)和9.20(2H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+519.26。
实施例313  5-(6-((4-(苄基(甲基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺396
向1-BOC-4-哌啶酮(505毫克)于1，2-二氯乙烷(10毫升)中的混合物中先后加入N-苄基甲基胺(0.39毫升)和原甲酸三甲酯(0.83毫升)。1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(805毫克)。将反应混合物在室温搅拌2天。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂，得到4-(苄基-甲基-氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。
将4-(苄基-甲基-氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯溶于DCM和甲醇中，然后加入2.0M HCl的乙醚溶液。3小时后，真空除去溶剂，残余物从乙酸乙酯/甲醇重结晶，得到苄基-甲基-哌啶-4-基-胺(盐酸盐)。
使用标准还原胺化操作使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛与苄基-甲基-哌啶-4-基-胺(盐酸盐)反应，得到苄基-[1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-甲基-胺，在一般操作A中使其与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，得到396。NMR(CDCl3)；1.65-1.73(2H，m)，1.79-1.83(2H，m)，2.05-2.09(2H，m)，2.20(3H，s)，2.45-2.47(1H，m)；3.02(2H，d)，3.60(2H，s)，3.78(2H，s)，3.85-3.89(4H，m)，3.92-3.96(4H，m)，5.23(2H，s，br.)，7.12(1H，s)，7.23-7.24(1H，m)，7.31-7.33(4H，m)，9.30(2H，s)。MS ESI m/z 531(MH+，100％)。
实施例314  5-(6-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺397
使用标准还原胺化操作使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛与(2-甲氧基-乙基)-甲基-哌啶-4-基-胺反应，得到[1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，在一般操作A中使其与2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应。在硅胶上纯化，得到397。NMR(CDCl3)；1.55-1.58(2H，m)，1.71-1.74(2H，m)，2.02-2.05(2H，m)，2.30(3H，s)，2.41-2.43(1H，m)，2.62(2H，t)，3.00(2H，d)，3.39(3H，s)，3.46(2H，t)，3.75(2H，s)，3.85-3.89(4H，m)，3.92-3.96(4H，m)，5.23(2H，s，br.)，7.12(1H，s)，9.30(2H，s)。MS ESI m/z 499(MH+，100％)。
实施例315  (R)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮398
通过一般操作A使4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.08克)与2.79克5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到4.38克4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。使150毫克该粗中间体进行一般操作E，随后通过一般操作B-2使其与84毫克D-乳酸反应，经反相HPLC纯化后得到28毫克398。MS(Q1)485.3(M)+。
实施例316  (R)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮399
通过一般操作A使4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.49毫克)与985毫克5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到1.62克4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。使150毫克该粗中间体进行一般操作D，随后通过一般操作B-2使其与84毫克D-乳酸反应，经反相HPLC纯化后得到106.3毫克399。MS(Q1)499.3(M)+。
实施例317  (R)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮400
通过一般操作A使4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.4克)与1.64毫克5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺反应，得到2.4克4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。使150毫克该粗中间体进行一般操作E，随后通过一般操作B-2使其与84毫克D-乳酸反应，经反相HPLC纯化后得到102.5毫克400。MS(Q1)485.2(M)+。
实施例318  N-(5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺401
将2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(201毫克，0.465mmol)、(5-三丁基甲锡烷基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(341毫克，0.7mmol)和Pd(PPh3)4(27毫克，0.023mmol)于无水DMA中的混悬液在微波中在150℃加热10分钟。经乙酸乙酯/水萃取，然后在硅胶上(使用10％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，得到5-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-噻唑-2-基胺，其为灰白色固体(84毫克，36％)。
在室温向5-[6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-噻唑-2-基胺(12毫克，0.024mmol)于THF(1毫升)中的溶液中加入三乙胺(8ul，0.053mmol，2当量)和乙酰氯(2ul，0.026mmol，1.1当量)，然后允许反应混合物在室温搅拌过夜。将溶液萃取到乙酸乙酯(10毫升)中，用水(2×10毫升)洗涤，然后经MgSO4干燥。粗物质用乙醚研磨，得到401，其为黄色固体(7毫克，54％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，2.34(3H，s)，2.69(4H，t，J＝4.8)，2.83(3H，s)，3.22(4H，t，J＝4.8)，3.89-3.91(6H，m)，4.03(4H，t，J＝4.8)，7.33(1H，s)，8.23(1H，s)，9.44(1H，br s)。MS：(ESI+)：MH+＝538。
实施例319  1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-4-醇402
在-50℃向nBuLi(2.5m的己烷溶液，2.00毫升)中加入2-溴吡啶(780毫克)于无水乙醚(10毫升)中的溶液。10分钟后，加入BOC-哌啶酮(1.16g)的醚溶液，然后将反应混合物逐渐温热至室温。1小时后，反应混合物用氯化铵溶液淬灭，用乙醚萃取，干燥(MgSO4)，然后真空除去溶剂，得到油状物，使用快速色谱纯化，得到4′-羟基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶基-1′-羧酸叔丁酯。用HCl断裂BOC基团，得到2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]联吡啶基-4′-醇。
使用标准还原胺化条件使2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]联吡啶基-4′-醇与2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10反应，得到1′-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[2，4′]联吡啶基-4′-醇，在一般操作A中使其与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到402。400MHz 1H NMR CDCl3 9.16(s，2H)；8.47(d，1H，J＝4.8Hz)；7.70(t，1H，J＝7.7Hz)；7.45(d，1H，J＝7.9Hz)；7.26(s，1H)；7.19(t，1H，J＝6.2Hz)；4.00(t，4H，J＝4.6Hz)；3.87(s，2H)；3.85(t，4H，J＝4.7Hz)；2.875(d，2H，J＝11.0Hz)；2.63(t，2H，J＝11.2Hz)；2.16(m，2H)；1.63(d，2H，J＝12.6Hz)。LC-MS(m+1)＝505.18。
实施例320  4-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(5-苯基吡啶-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉403
向3，5-二溴吡啶(1.00g)于甲苯(10毫升)和乙醇(5毫升)中的溶液中加入苯基硼酸(515毫克)、碳酸钠(1.34克)和四(三苯基膦)钯(0)(24毫克)，然后将反应混合物回流加热16h。冷却至室温后，反应混合物用水淬灭(30毫升)，然后萃取到乙酸乙酯(2×30毫升)。将有机层用盐水洗涤(40毫升)，干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后在硅胶上纯化，得到3-溴-5-苯基-吡啶，其为白色固体。
向3-溴-5-苯基-吡啶(300毫克)于1，4-二氧杂环己烷(10毫升)中的溶液中加入二(三丁基锡)(1.30毫升)、四(三苯基膦)钯(0)(74毫克)和氯化锂(163毫克)，然后将反应混合物回流加热16h。冷却至室温后，混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。滤液用水(2×20毫升)、盐水(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后经柱色谱纯化，得到3-苯基-5-三丁基甲锡烷基-吡啶，其为黄色油状物。
向6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲硫基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶(135毫克)于1，2-二甲氧基乙烷(10毫升)中的溶液中加入3-苯基-5-三丁基甲锡烷基-吡啶(270毫克)和溴化亚铜(I)-二甲硫醚(125毫克)，然后将反应混合物在室温搅拌10分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(18毫克)，将反应混合物回流加热16h。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(20毫升)稀释，用水(2×20毫升)和盐水(2×20毫升)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后经柱色谱纯化，得到403。NMR：(CDCl3)：3.17(3H，s，Me)，3.93-3.95(4H，m)，4.13-4.16(4H，m)，5.28(2H，s，NH)，7.83(1H，t，J 7.0，Ar)，7.92(1H，s，Ar)，8.26(2H，td，J 7.7和1.5，Ar)，8.53-8.54(1H，m，Ar)和9.30(2H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+497.08。
实施例321  (S)-5-(6-((4-(2-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-甲腈404
通过一般操作A使4-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(75毫克)与6-氰基吡啶-3-硼酸酯反应。使该粗中间体进行一般操作D，其中通过一般操作B使5-(4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-甲腈的粗HCl盐与L-乳酸反应，经反相HPLC纯化后得到7毫克404。MS(Q1)494.2(M)+。
实施例322  (S)-5-(6-((4-(2-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-甲腈405
通过一般操作A使4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(75毫克)与6-氰基吡啶-3-硼酸酯反应。使该粗中间体进行一般操作D，其中通过一般操作B-2使5-(7-甲基-4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-甲腈的粗HCl盐与L-乳酸反应，经反相HPLC纯化后得到8.6毫克405。MS(Q1)508.2(M)+。
实施例323  (S)-1-(4-((2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮406
通过一般操作A使4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(75毫克)与2，4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸反应。使该粗中间体进行一般操作D，其中通过一般操作B-2使2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶的粗HCl盐与L-乳酸反应，经反相HPLC纯化后得到17.2毫克406。MS(Q1)544.2(M)+。
实施例324  (S)-1-(4-((2-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮407
通过一般操作A使4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100毫克)与70毫克2-(二甲基氨基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯反应。该粗中间体进行一般操作D，其中通过一般操作B-2使100毫克N，N-二甲基-5-(7-甲基-4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺的粗HCl盐与60毫克L-乳酸反应，经反相HPLC纯化后得到25.5毫克407。MS(Q1)527.3(M)+。
实施例325  1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-4-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇408
在-78℃向噻唑(470毫克)于无水THF(10毫升)中的溶液中加入nBuLi(2.5m的己烷溶液，2.21毫升)。在30分钟后，加入BOC-哌啶酮(1克)，然后将反应混合物逐渐温热至室温。搅拌过夜后，反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，然后真空除去溶剂，得到油状物，使用快速色谱纯化，得到4-羟基-4-噻唑-2-基-哌啶-1-羧酸叔丁酯。用HCl断裂BOC基团，得到4-噻唑-2-基-哌啶-4-醇.
使用标准还原胺化条件使4-噻唑-2-基-哌啶-4-醇与2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10反应，得到1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-4-噻唑-2-基-哌啶-4-醇，在一般操作A中使其与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到408。400MHz 1H NMR CDCl3 9.30(s，2H)；7.76(d，1H，J＝3.3Hz)；7.325(d，1H，J＝3.3Hz)；7.31(s，1H)；5.23(s，NH2)；4.07-3.90(m，8H)；2.92(d，2H，J＝11.7Hz)；2.66(t，2H)；2.36(m，2H)；1.95(d，2H，J＝11.6Hz)。LC-MS(m+1)＝511.14。
实施例326  4-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉409
向6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲硫基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶(104毫克)于1，2-二甲氧基乙烷(10毫升)中的溶液中加入2-甲基-5-三丁基甲锡烷基-嘧啶(180毫克)和溴化亚铜(I)-二甲硫醚(96毫克)，然后将反应混合物在室温搅拌10分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(14毫克)，将反应混合物回流加热16h。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(20毫升)稀释，用水(2×20毫升)和盐水(2×20毫升)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后经柱色谱纯化，得到409。NMR：(CDCl3)：2.67-2.70(4H，m)，2.82(3H，s，Me)，2.84(3H，s，Me)，3.30-3.32(4H，m)，3.85(2H，s，CH2)，3.91-3.92(4H，m)，3.98-4.01(4H，m)，7.01(1H，s，Ar)和9.58(2H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+＝490.14。
实施例327  N-甲基-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺410
6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲硫基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶(80毫克)于1，2-二甲氧基乙烷(10毫升)中的溶液中加入甲基-(5-三丁基甲锡烷基-嘧啶-2-基)-胺(143毫克)(如上制备)和溴化亚铜(I)-二甲硫醚(74毫克)，然后将反应混合物在室温搅拌10分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(10毫克)，将反应混合物回流加热16h。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(20毫升)稀释，用水(2×20毫升)和盐水(2×20毫升)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后经柱色谱纯化，得到410。NMR：(CDCl3)：2.65-2.68(4H，m)，2.82(3H，s，Me)，3.12(3H，d，J 5.1，Me)，3.29-3.31(4H，m)，3.82(2H，s，CH2)，3.89-3.90(4H，m)，3.94-3.96(4H，m)，5.30(1H，q，J 5.1，NH)，7.14(1H，s，Ar)and 9.30(2H，s，Ar)。MS：(ESI+)：MH+＝505.19
实施例328  4-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉411
向乙脒盐酸盐(6.0克)于乙醇(20毫升)中的溶液中加入乙醇钠(20毫升21％于乙醇中的溶液)，将反应混合物在50℃加热然后加入二溴马来醛酸(6.82克)于乙醇(10毫升)中的溶液。在50℃搅拌1h后，加入另一批乙醇钠(10毫升21％于乙醇中的溶液)，然后将混合物在室温搅拌16h。然后对混合物进行过滤，滤液真空浓缩。然后将残余物2M盐酸水溶液(30毫升)处理，并剧烈搅拌30分钟。得到的固体过滤，用水洗涤并风干，得到5-溴-2-甲基-嘧啶-4-羧酸(1.46克)。然后将其在175℃加热16h。冷却至室温后，混合物经Kugelrohr蒸馏进行纯化，得到5-溴-2-甲基-嘧啶，其为白色固体(746毫克)。
向5-溴-2-甲基-嘧啶(300毫克)于1，4-二氧杂环己烷(10毫升)中的溶液中加入二(三丁基锡)(1.75毫升)、四(三苯基膦)钯(0)(100毫克)和氯化锂(221毫克)，然后将反应混合物回流加热16h。冷却至室温后，混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。滤液用水(2×20毫升)、盐水(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后经柱色谱纯化，得到2-甲基-5-三丁基甲锡烷基-嘧啶，其为黄色油状物。
向6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲硫基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(100毫克)于1，2-二甲氧基乙烷(10毫升)中的溶液中加入2-甲基-5-三丁基甲锡烷基-嘧啶(176毫克)和溴化亚铜(I)-二甲硫醚(94毫克)，然后将反应混合物在室温搅拌10分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(13毫克)，将反应混合物回流加热16h。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(20毫升)稀释，用水(2×20毫升)和盐水(2×20毫升)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后经柱色谱纯化，得到411。NMR：(CDCl3)：2.69-2.72(4H，m)，2.83(3H，s，Me)，2.84(3H，s，Me)，3.31-3.34(4H，m)，3.90-3.93(6H，m)，4.06-4.08(4H，m)，7.37(1H，Ar)和9.58(1H，Ar)。MS：(ESI+)：MH+＝490.15。
实施例329  5-(4-吗啉代-6-((4-(噻吩-2-基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺412
在0℃向2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶(150毫克)于无水DCM(4毫升)和三乙胺(90μl)中的溶液中加入噻吩-2-磺酰氯(101μl)。历时4小时允许反应混合物温热至室温。对水溶液进行后处理，然后在硅胶上纯化，得到2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-[4-(噻吩-2-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶(208毫克)，在一般操作A中使其与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到412。NMR(DMSO)：2.53-2.58(4H，m)，3.20-3.23(4H，m)，3.74-3.77(4H，m)，3.80(2H，s)，3.88-3.91(4H，m)，7.08(2H，br)，7.30-7.32(1H，m)，7.52(1H，s)，7.65-7.67(1H，m)，8.08-8.10(1H，m)，9.08(2H，s)MS(ESI+)：MH+559.15(15％)。
实施例330  5-(6-((4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺413
使用标准还原胺化条件使2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(1.00g)与1-哌嗪羧酸叔丁酯(0.85g)反应。对水溶液进行后处理，然后在硅胶上纯化，得到4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.61g)。
在室温将4-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.61g)用过量氯化氢的乙醚溶液处理过夜。除去挥发物，然后用氢氧化钠水溶液碱化，得到2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.90克)。
在0℃向2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶(187毫克)于无水DCM(5毫升)和三乙胺(111μl)中的溶液中加入环丙烷磺酰氯(65μl)。历时4小时允许反应混合物温热至室温。对水溶液进行后处理，然后在硅胶上纯化，得到2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-[4-(环丙烷-2-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[2，3-d]嘧啶(159毫克)，在一般操作A中使其与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到413。NMR(DMSO)：0.90-0.92(2H，m)，0.97-1.00(2H，m)，2.53-2.58(4H，m)，2.60-2.64(1H，m)，3.20-3.23(4H，m)，3.74-3.77(4H，m)，3.80(2H，s)，3.88-3.91(4H，m)，7.08(2H，br)，7.52(1H，s)，9.08(2H，s)MS(ESI+)：MH+517.22(50％)。
实施例331  2-(1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基磺酰基)-N，N-二甲基乙酰胺414
在0℃向氢化钠(60％wt.于矿物油中的混悬液，108毫克)于无水DMF(5毫升)中的溶液中滴加巯基乙酸甲酯(160μl)。30分钟后加入4-甲磺酰基-哌啶-羧酸叔丁酯(500毫克)于DMF(1.5毫升)中的溶液中，然后历时5小时将反应混合物温热至室温。对水溶液进行后处理，然后在硅胶上纯化，得到4-甲氧基羰基甲硫基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(414毫克)。
向4-甲氧基羰基甲硫基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(414毫克)于氯仿(5毫升)中的溶液中加入mCPBA(796毫克)，然后将反应混合物在室温搅拌过夜。对水溶液进行后处理，然后在硅胶上纯化，得到4-甲氧基羰基甲基磺酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(254毫克)。使4-甲氧基羰基甲基磺酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(238毫克)在室温与过量二甲基胺的MeOH溶液(2.0M，7毫升)反应过夜。除去挥发物，得到4-N，N-二甲基氨基-羰基甲基磺酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(280毫克)，在室温将其用过量氯化氢的乙醚溶液(2.0M，3毫升)处理过夜，得到4-N，N-二甲基氨基-羰基甲基磺酰基-哌啶HCl盐(209毫克)。
使用标准还原胺化条件使4-N，N-二甲基氨基-羰基甲基磺酰基-哌啶HCl盐(101毫克)与2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(120毫克)反应。对水溶液进行后处理，然后在硅胶上纯化，得到2-[1-(氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)哌啶-4-磺酰基]-N，N-二甲基-乙酰胺(110毫克)，在一般操作A中使其与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到414。NMR(CDCl3)：1.98-2.08(2H，m)，2.18-2.28(4H，m)，3.04(3H，s)，3.13-3.17(2H，m)，3.22(3H，s)，3.45-3.53(1H，m)，3.85(2H，s)，3.90-3.93(4H，m)，4.03-4.06(4H，m)，4.08(2H，s)，5.20(2H，br)，7.27(1H，s)，9.30(2H，s)MS(ESI+)：MH+561.20(100％)。
实施例332  5-(4-吗啉代-6-((4-(噻唑-2-基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺415
向在0℃搅拌的4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.2克)于二氯甲烷(170毫升)中的溶液中加入甲磺酰氯(5.33毫升)和三乙胺(0.24毫升)。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。反应混合物在氯仿和水之间分配。合并的有机物用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，得到14g 4-甲磺酰基-哌啶-羧酸叔丁酯。
在0℃向氢化钠(60％wt.于矿物油中的混悬液，108毫克)于无水DMF(5毫升)中的溶液中加入1，3-噻唑-2-硫醇(315毫克)。30分钟后，加入4-甲磺酰基-哌啶-羧酸叔丁酯(500毫克)于DMF(2毫升)中的溶液，将反应混合物温热至室温并过夜，然后在50℃加热3小时。对水溶液进行后处理，然后在硅胶上纯化，得到4-(噻唑-2-基磺酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(174毫克)。
在室温将4-(噻唑-2-基磺酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(172毫克)用mCPBA(311毫克)于氯仿(5毫升)中的溶液处理7小时。经DCM/NaHCO3水溶液萃取，在硅胶上纯化，得到4-(噻唑-2-基磺酰基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(166毫克)，在室温将其用过量氯化氢的乙醚溶液(2.0M，3毫升)处理过夜，得到4-(噻唑-2-磺酰基)-哌啶HCl盐(126毫克)。
使用标准还原胺化条件使4-(噻唑-2-磺酰基)-哌啶HCl盐(124毫克)与2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(130毫克)反应。对水溶液进行后处理，在硅胶上纯化，然后用热乙酸乙酯研磨，得到2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-[4(噻唑-2-磺酰基)-哌啶-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶(73毫克)，在一般操作A中使其与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到415。NMR(CDCl3)：2.03-2.18(4H，m)，2.18-2.22(2H，m)，3.12-3.16(2H，m)，3.39-3.46(1H，m)，3.84(2H，s)，3.90-3.93(4H，m)，4.03-4.06(4H，m)，5.20(2H，br)，7.26(1H，s)，7.79(1H，d，J＝3.0)，8.11(1H，d，J＝3.0)，9.29(2H，s)MS(ESI+)：MH+559.13(100％)。
实施例333  5-(6-((4-(甲基磺酰基甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺416
在0℃向2-氯-4-(吗啉-4-基)-6-(哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(54毫克)于DCM(2毫升)和三乙胺(44μl)中的溶液中加入甲基磺酰基甲基磺酰氯(45μl)。允许反应混合物温热至室温过夜。对水溶液进行后处理，然后在硅胶上纯化，得到2-氯-6-(4-甲磺酰基甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(35毫克)。
在一般操作A中使2-氯-6-(4-甲磺酰基甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氨基嘧啶-5-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到416。NMR(CDCl3)：2.67-2.70(4H，m)，3.24(3H，s)，3.49-3.54(4H，m)，3.90(2H，s)，3.90-3.93(4H，m)，4.03-4.06(4H，m)，4.42(2H，s)，5.24(2H，br s)，7.30(1H，s)，9.30(2H，s)。MS(ESI+)：MH+569.17(100％)。
实施例334  N-甲基-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺417
向5-溴-2-(甲基氨基)嘧啶(200毫克)于1，4-二氧杂环己烷(10毫升)中的溶液中加入二(三丁基锡)(1.07毫升)、四(三苯基膦)钯(0)(61毫克)和氯化锂(135毫克)，然后将反应混合物回流加热16h。冷却至室温后，混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。滤液用水(2×20毫升)、盐水(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后经柱色谱纯化，得到甲基-(5-三丁基甲锡烷基-嘧啶-2-基)-胺，其为黄色油状物。
向6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲硫基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(80毫克)于1，2-二甲氧基乙烷(10毫升)中的溶液中加入甲基-(5-三丁基甲锡烷基-嘧啶-2-基)-胺(143毫克)和溴化亚铜(I)-二甲硫醚(74毫克)，然后将反应混合物在室温搅拌10分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(10毫克)，将反应混合物回流加热16h。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(20毫升)稀释，用水(2×20毫升)和盐水(2×20毫升)洗涤。有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，然后经柱色谱纯化，得到417。NMR：(CDCl3)：2.59-2.61(4H，m)，2.73(3H，s，Me)，3.01(3H，d，J 5.1，Me)，3.21-3.24(4H，m)，3.78-3.81(6H，m)，3.93-3.96(4H，m)，7.22(1H，s，Ar)and 9.21(2H，s，Ar)MS：(ESI+)：MH+＝505.20
实施例335  4-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺418
在一般操作A中使2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶与2-氟吡啶-4-硼酸反应。在硅胶上纯化，得到2-(2-氟-吡啶-4-基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
将2-(2-氟-吡啶-4-基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(107毫克)在氢氧化铵(90毫升)中在密封的不锈钢加压容器中在150℃加热5天。萃取到氯仿中，然后在硅胶上纯化，得到418(57毫克)。NMR(CDCl3)：2.67-2.71(4H，m)，2.81(3H，s)，3.29-3.33(4H，m)，3.89(2H，s)，3.89-3.93(4H，m)，4.08-4.12(4H，m)，4.55(2H，br s)，7.36(1H，s)，7.54(1H，s)，7.65(1H，d，J＝5.3)，8.21(1H，d，J＝5.3)MS(ESI+)：MH+490.16(74％)。
实施例336  5-(6-(((1-异丙基哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺419
(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)甲基胺是根据一般操作B-4，通过处理2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10和40％甲胺的水溶液制得的。
(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(1-异丙基-哌啶-4-基)-甲基-胺是根据一般操作B-4，通过处理(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-胺和1-异丙基-4-哌啶酮制得的。
将(2-氯-4-吗啉-4-基噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(1-异丙基-哌啶-4-基)-甲基-胺(61毫克，0.144mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺(37毫克，0.17mmol)、1M Na2CO3(0.5毫升，0.5mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(10毫克，0.014mmol)于乙腈中的混悬液中在微波中在140℃加热25分钟。然后将反应混合物用2N HCl(水溶液)酸化，用乙酸乙酯萃取，分离水层，然后用K2CO3(饱和水溶液)碱化，得到沉淀，将其在氧化铝上(使用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂)纯化，得到419(11毫克，16％)。NMR(CDCl3，400MHz)，1.05(6H，d，J＝6.8)，1.60-1.69(2H，m)，1.72-1.76(2H，m)，2.08-2.15(2H，m)，2.37(3H，s)，2.48-2.54(1H，m)，2.71-2.76(1H，m)，2.95-3.00(2H，m)，3.89(4H，t，J＝4.4)，3.99(2H，s)，4.05(4H，t，J＝4.8)，5.2(2H，s)，7.27(1H，s)，9.30(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝483。
实施例337  5-(6-(((2R，6S)-2，6-二甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺420
在0℃向顺式-2，6-二甲基哌嗪和三乙胺于DCM中的混合物中滴加甲磺酰氯，将反应混合物在室温搅拌过夜。用水淬灭后，萃取到DCM中，然后用盐水洗涤，将有机层干燥，减压除去溶剂，得到1-甲磺酰基-3，5-二甲基哌嗪，其为浅黄色固体。
在0℃向2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(400毫克，1.34mmol)于甲醇中的混悬液中加入硼氢化钠。搅拌2小时后，混合物用50∶50 H2O∶NaHCO3(饱和水溶液)淬灭。减压除去甲醇，得到混悬液，对其进行过滤，先后用H2O和乙醚洗涤，得到(2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-甲醇。
在40℃向搅拌的(2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-甲醇于甲苯中的混悬液中加入PBr3，然后将反应混合物在100℃搅拌过夜。用DCM/饱和NaHCO3水溶液萃取冷却的混合物，得到6-溴甲基-2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
向1-甲磺酰基-3，5-二甲基哌嗪和6-溴甲基-2-氯-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶于乙腈中的混合物中加入碳酸钾，然后将混合物回流过夜。冷却至室温后，减压除去乙腈。经DCM/饱和NaHCO3水溶液萃取，然后在硅胶上纯化，得到2-氯-6-((2S，6R)-4-甲磺酰基-2，6-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
在一般操作A中使2-氯-6-((2S，6R)-4-甲磺酰基-2，6-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-7-甲基-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(135毫克，0.29mmol)与2-氨基-嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(88毫克，0.4mmol)反应。萃取到2M HCl中后，混合物用乙酸乙酯洗涤，然后碱化，经过滤收集沉淀。使用硫脲SPE柱纯化，得到420，其为膏状固体(90毫克，0.17mmol)。NMR(CDCl3，400MHz)，9.25(s，2H)；5.12(s，2H)；3.95(t，4H，J＝4.6Hz)；3.95(s，2H)；3.82(t，4H，J＝4.8Hz)；3.51(d，2H，J＝11.3Hz)；2.82(m，2H)；2.74(s，3H)；2.55(t，2H，J＝10.8Hz)；2.33(s，3H)；1.06(d，6H，J＝6.3Hz)_MS：(ESI+)：MH+＝533.30。
实施例338  1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇421
向4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶(368毫克，1.74mmol)于二氯乙烷中的溶液中加入2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛10(400毫克，1.41mmol)和原甲酸三甲酯。在室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠，然后将反应混合物搅拌过夜。混合物用饱和Na2CO3水溶液淬灭。经氯仿/盐水萃取，得到粗物质，然后将其用热乙酸乙酯研磨，得到1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-醇。(272毫克，0.56mmol)。
在一般操作A中使1-(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-醇(146毫克，0.30mmol)与2-氨基-嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(94毫克，0.45mmol)反应。萃取到2M HCl中后，混合物用EtOAc洗涤，然后碱化，经过滤收集沉淀。在硅胶上纯化，得到421，其为浅黄色固体(75毫克，0.14mmol)。NMR(CD3OD，400MHz)，9.19(s，2H)；7.52(m，2H)；7.39(s，1H)，7.35(m，2H)；4.08(t，4H，J＝4.1Hz)；3.97(s，2H)；3.89(t，4H，J＝4.8Hz)；2.87(d，2H)；2.70(t，2H，J＝11.2Hz)；2.18(m，2H)；1.77(d，2H，J＝13.2Hz)_MS：(ESI+)：MH+＝538.27。
实施例339  (S)-3-甲基-4-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉422
遵循一般操作D，使(S)-2-氯-4-(3-甲基吗啉代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(100毫克，0.34mmol)、HOAc(25毫克)、NaBH(OAc)3(80毫克，0.37mmol)、N-甲基哌嗪(41毫克，0.40mmol)、1，2-二氯乙烷(1.0毫升)、原甲酸三甲酯在室温反应。粗产物不经纯化就用于下一步。MS(Q1)382(M)+。遵循一般操作A，将上述的粗产物、嘧啶-5-硼酸(27毫克)、Pd(PPh3)4(20毫克)、MeCN(1毫升)和1M KOAc于H2O(1毫升)中的混合物在150℃照射30分钟。反应混合物用CH2Cl2稀释，然后过滤。将滤液浓缩，得到粗制的422，将其经反相HPLC纯化。(14毫克)MS(Q1)426(M)+。
实施例340  (S)-5-(6-((甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)-4-(3-甲基吗啉代)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺423
向2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(0.3克，1.0mmol)于1，2-二氯乙烷(3.6毫升)中的溶液中加入N，1-二甲基哌啶-4-胺(1.4mmol)和AcOH(1.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟后，加入Na(OAc)3BH(1.1mmol)，然后将混合物在室温搅拌72h。反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，然后真空浓缩。粗物质经硅胶色谱纯化(0-20％MeOH/CH2Cl2)，得到纯的N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，1-二甲基哌啶-4-胺(0.2克)。MS(Q1)410(M)+。
Figure A20078005106002721
根据Suzuki反应的一般操作，在Suzuki偶联中利用N-((2-氯-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，1-二甲基哌啶-4-胺(80毫克)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺，经反相HPLC纯化后得到423。MS(Q1)469(M)+。
实施例341  (S)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺424
Figure A20078005106002731
遵循实施例2的操作，使3-(S)-甲基吗啉(2.2当量)、2，4-二氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(400毫克，1.95mmol)在5毫升MeOH中在室温反应3h。将混合物浓缩至干，用饱和NaHCO3溶液稀释，然后用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物浓缩，然后经硅胶色谱纯化，得到(S)-4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(286毫克，54％)。MS(Q1)270(M)+。
遵循一般操作D-2，将(S)-4-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(670毫克，2.48mmol)于THF(20毫升)中的溶液中先后用nBuLi(1.48毫升，2.5M的己烷溶液，3.7mmol)和二甲基甲酰胺(DMF，0.58毫升)处理。粗制的(S)-2-氯-4-(3-甲基吗啉代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛是足够纯的，以至于不经纯化就用于随后的操作中。MS(Q1)298(M)+。
遵循一般操作B-3，使(S)-2-氯-4-(3-甲基吗啉代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(110毫克，0.37mmol)、HOAc(22毫克)、NaBH(OAc)3(94毫克，0.44mmol)、1-甲磺酰基哌嗪(70毫克，0.43mmol)、1，2-二氯乙烷(1.0毫升)、原甲酸三甲酯在室温反应1h。粗产物不经纯化就用于下一步。MS(Q1)445(M)+。遵循一般操作A，将上述的粗产物、2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(106毫克，0.48mmol)，Pd(PPh3)4(30毫克)、MeCN(1.5毫升)和1M KOAc于H2O(1.5毫升)中的混合物在140℃照射30分钟。反应混合物用CH2Cl2稀释，然后过滤。滤液浓缩，经反相HPLC纯化得到424(28毫克)。MS(Q1)505(M)。
实施例342  (S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-(3-甲基吗啉代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酮425
遵循一般操作B-3，使(S)-2-氯-4-(3-甲基吗啉代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(110毫克，0.37mmol)、HOAc(22毫克)、NaBH(OAc)3(101毫克，0.48mmol)、N-乙酰基高哌嗪(63毫克，0.44mmol)、1，2-二氯乙烷(1.0毫升)、原甲酸三甲酯在室温反应2h。粗产物不经纯化就用于下一步。MS(Q1)424(M)+。遵循一般操作A，将上述的粗产物、2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(106毫克，0.48mmol)、Pd(PPh3)4(30毫克)、MeCN(1.5毫升)和1M KOAc于H2O(1.5毫升)中的混合物在140℃照射30分钟。反应混合物用CH2Cl2稀释，然后过滤。滤液浓缩，得到粗制的425，其经反相HPLC纯化(68毫克)。MS(Q1)483(M)+。
实施例343  5-(6-((甲基(吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺426
使用标准还原胺化条件使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基胺与吡啶-4-甲醛反应。得到的粗固体用乙醚研磨，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)甲基吡啶-4-基甲基胺，其为固体(93％收率)，根据一般操作A使其与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。得到的固体用乙醚和甲醇研磨，得到426，其为固体(80％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，2.35(3H，s)，3.66(2H，s)，3.88(2H，s)，3.91(4H，t，J＝5.2)，4.07(4H，t，J＝5.2)，5.27(2H，s)，7.32(1H，s)，7.36(2H，d，J＝6)，8.61-8.62(2H，m)，9.30(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝449。
实施例344  5-(6-((甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺427
使用标准还原胺化条件使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基胺与吡啶-3-甲醛反应。得到的粗固体用乙醚研磨，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-吡啶-3-基甲基-胺，其为固体(71％收率)，根据一般操作A使其与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。得到的固体用乙醚和甲醇研磨，得到427，其为固体(99％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，2.34(3H，s)，3.67(2H，s)，3.88(2H，s)，3.92(4H，t，J＝5.2)，4.06(4H，t，J＝5.2)，5.25(2H，s)，7.30-7.33(2H，m)，7.73-7.75(2H，m)，8.55-8.57(1H，m)，8.66-8.67(1H，m)，9.30(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝449。
实施例345  5-(6-((甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺428
使用标准还原胺化条件使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基胺与吡啶-2-甲醛反应。得到的粗固体用少量乙醚研磨，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-吡啶-2-基甲基-胺，其为固体(71％收率)，根据一般操作A使其与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。得到的固体用乙醚和甲醇研磨，得到428，其为固体(93％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，2.41(3H，s)，3.84(2H，s)，3.91(4H，t，J＝5.2)，3.94(2H，s)，4.06(4H，t，J＝5.2)，5.24(2H，s)，7.20-7.23(1H，m)，7.32(1H，s)，7.54(1H，d，J＝4.8)，7.70-7.74(1H，m)，8.59-8.60(1H，m)，9.30(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝449。
实施例346  5-(6-((甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺429
使用标准还原胺化条件使(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)甲基胺与4-甲基-噻唑-2-醛反应。得到的粗固体用乙醚研磨，得到(2-氯-4-(吗啉-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-甲基-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-胺，其为固体(62％收率)，根据一般操作A使其与5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺反应。得到的固体用乙醚和甲醇研磨，得到429，其为固体(95％收率)。NMR(CDCl3，400MHz)，2.46(3H，s)，2.47(3H，s)，3.91(4H，t，J＝4.4)，3.97(2H，s)，3.99(2H，s)，4.07(4H，t，J＝5.2)，5.24(2H，s)，6.90(1H，d，J＝0.8)，7.34(1H，s)，9.30(2H，s)。MS：(ESI+)：MH+＝469。
实施例347  p110α(α)PI3K结合测定
结合测定：初始偏振实验在Analyst HT 96-384(Molecular Devices Corp，Sunnyvale，CA.)上进行。用于荧光偏振亲和力测量的试样如下制备：将1∶3连续稀释的p110α PI3K(Upstate Cell Signaling Solutions，Charlottesville，VA)，由20ug/毫升于偏振缓冲液(10mM Tris pH 7.5、50mM NaCl、4mMMgCl2、0.05％Chaps和1mM DTT)中的最终浓度开始，加至10mM PIP2(Echelon-Inc.，Salt Lake City，UT.)的最终浓度。在室温孵育30分钟后，反应通过分别加入GRP-1和PIP3-TAMRA探针(Echelon-Inc.，Salt Lake City，UT.)至100nM和5nM的最终浓度来停止。在384孔黑色低容量Proxi板(PerkinElmer，Wellesley，MA.)中针对若丹明荧光团(rhodaminefluorophore)(λex＝530nm；λem＝590nm)用标准截止滤波器(cut-off filter)进行读数。将荧光偏振值描绘为蛋白质浓度的函数，EC50值通过使用KaleidaGraph软件(Synergy software，Reading，PA)将数据拟合成4-参数方程来获得。该实验还确立了在随后与抑制剂的竞争实验中使用的适当蛋白质浓度。
抑制剂的IC50值如下确定：将结合有PIP2(10mM最终浓度)的0.04毫克/毫升p110α PI3K(最终浓度)加至孔中，所述孔中含有1∶3连续稀释的拮抗剂，在偏振缓冲液中的最终浓度为25mM ATP(Cell Signaling Technology，Inc.，Danvers，MA)。在室温孵育30分钟后，反应通过分别加入GRP-1和PIP3-TAMRA探针(Echelon-Inc.，Salt Lake City，UT.)至100nM和5nM的最终浓度来停止。在384孔黑色低容量Proxiplates(PerkinElmer，Wellesley，MA.)中针对若丹明荧光团(λex＝530nm；λem＝590nm)用标准截止滤波器进行读数。将荧光偏振值描绘为拮抗剂浓度的函数，IC50值通过在Assay Explorer软件(MDL，San Ramon，CA.)中将数据拟合成4-参数方程来获得。
可供选择地，对PI3K的抑制在放射性测定中使用浓度为1uM的纯化的重组酶和ATP来确定。将化合物在100％DMSO中进行连续稀释。将激酶反应混合物在室温孵育1h，反应通过加入PBS终止。随后使用S形剂量响应曲线拟合(可变斜率)确定IC50值。
实施例348  体外细胞增殖测定
式Ia至Id化合物的功效通过采用以下方案进行细胞增殖测定来测量(Promega Corp.Technical Bulletin TB288；Mendoza等人(2002)Cancer Res.62：5485-5488)：
1.将等份的100毫升细胞培养物(在培养基中含有约104细胞(PC3，Detroit562，或MDAMB361.1))置于384孔不透明壁板的每孔中。
2.制备含有培养基以及不含细胞的对照孔。
3.将化合物加至实验孔中，然后孵育3-5天。
4.将板平衡至室温并保持约30分钟。
5.加入体积与每孔中存在的细胞培养基的体积相同的CellTiter-Glo试剂。
6.将内含物在定轨振荡器(orbital shaker)中混合2分钟以诱导细胞溶解。
7.将板在室温孵育10分钟以稳定发光信号。
8.记录发光信号并以图表形式报道，发光信号单位为RLU＝相对发光单位。
可供选择地，将细胞以最佳密度接种于96孔板中，然后在测试化合物的存在下孵育4天。随后将Alamar BlueTM加到测定培养基中，将细胞孵育6h，然后在544nm激发、590nm发射读数。使用S形剂量响应曲线拟合计算EC50值。
实施例349  Caco-2渗透性
将Caco-2细胞以1×105细胞/cm2接种于Millipore Multiscreen板上，然后孵育20天。随后进行化合物渗透性的评价。将化合物涂覆至细胞单层的顶端表面(A)，然后对化合物渗入基底外侧(B)隔室进行测量。将其反向进行(B-A)以研究主动转运。计算每种化合物的渗透性系数值Papp(化合物经过膜的渗透率的量度)。基于与已确立的人类吸收的对照化合物的比较，将化合物分为低吸收潜力组(Papp＜/＝1.0×106cm/s)或高吸收潜力组(Papp＞/＝1.0×106cm/s)。
为评价化合物的主动流出能力，确定基底外侧(B)至顶端(A)的转运与A至B的转运的比例。B-A/A-B＞/＝1.0的值表明主动细胞流出的发生。Papp值＞/＝1.0×106cm/s。
实施例350  肝细胞清除率
使用冷藏保存的人肝细胞的悬浮液。以1mM或3μM的化合物浓度、0.5×106活细胞/毫升的细胞密度进行孵育。在孵育中最终DMSO浓度为0.25％。对照孵育也在不存在细胞的情况下进行以揭露任何非酶降解。在0、5、10、20、40和60分钟(对照试样仅在60分钟)从孵育混合物中一式两份移取试样(50μL)，然后加至含有MeOH的内标(100μL)中以终止反应。甲苯磺丁脲、7-羟基香豆素和睾酮用作对照化合物。将试样进行离心，将在每个时间点汇集的上清液用于经LC-MSMS进行分析。从峰面积比(母体化合物峰面积/内标峰面积)的自然对数相对时间的描绘图，如下计算固有清除率(CLint)：CLint(μl/min/百万细胞)＝V×k，其中k为消除速率常数，获自相对时间描绘的自然对数浓度的梯度；V为从孵育体积得到的体积术语并表达为μL 106细胞-1。
根据低(CL＜/＝4.6μL/min/106细胞)、中(CL＞/＝4.6；＜/＝25.2μl/min/106细胞)和高(＞/＝25.2μl/min/106细胞)清除率，本发明化合物被确定为具有低肝细胞清除率。
实施例351  细胞色素P450抑制
针对五种CYP450靶标(1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)对本发明的一些化合物在10个浓度一式两份进行筛选，使用100μm的最高浓度。标准抑制剂(呋拉茶碱(furafylline)、磺胺苯吡唑(sulfaphenazole)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、奎尼丁(quinidine)、酮康唑(ketoconazole))用作对照。使用BMG LabTechnologies PolarStar以荧光模式对板进行读数。化合物显示出对抗CYP450的所有同工型的弱活性(IC50＞/＝5μm)。
实施例352  细胞色素P450诱导
将来自单一供体的新鲜分离的人肝细胞孵育48h，然后以三个浓度加入测试化合物，并孵育72h。在孵育结束前30分钟和1h加入CYP3A4和CYP1A2探针底物。在72h，移除细胞和培养基，每种探针底物的代谢程度通过LC-MS/MS定量。实验通过使用所述单个P450的诱导剂(在一个浓度孵育，一式三份)进行对照。本发明化合物显示出对细胞色素P450酶诱导的可忽略的作用。
实施例353  血浆蛋白结合
测试化合物溶液(5μm，0.5％最终DMSO浓度)在缓冲液和10％血浆(v/v，于缓冲液中)中制备。装配96孔HT透析板，以便使每孔通过半渗透纤维素膜分成两半。将缓冲液溶液加到膜的一侧，血浆溶液加到另一侧；然后历时2h以一式三份在37℃进行孵育。随后将细胞排空，然后将每批化合物溶液合并成两组(不含血浆的和含有血浆的)，然后使用两组校准标准(不含血浆的溶液(6个点)，含有血浆的溶液(7个点))通过LC-MSMS分析。计算化合物的分数未结合值：高的蛋白结合的化合物(＞/＝90％结合)具有＜/＝0.1的Fu。本发明化合物具有＞/＝0.1的Fu值。
实施例354  hERG通道阻滞
针对本发明化合物调节铷从稳定表达hERG钾通道的HEK-294细胞流出的能力，使用已确立的流出方法学对本发明化合物进行评价。细胞在含有RbCl的培养基中制备，然后铺板于96-孔板中，培养过夜以形成单层。流出实验通过在室温对培养基抽气并且用3×100μL预孵育缓冲液(含有低[K+])洗涤细胞来开始。末次抽气后，将50μL处理储备液(2x)化合物加至每孔，然后在室温孵育10分钟。然后将50μL刺激缓冲液(含有高[K+])加至每孔，得到最终测试化合物浓度。然后将细胞板在室温再孵育10分钟。然后将80μL上清液从每孔中转移到相等孔的96-孔板中，通过原子发射光谱法进行分析。化合物从100μM的最高浓度筛选为10pt一式两份IC50曲线。
前述说明书视为仅对本发明的原则的阐述。此外，由于多种修改和变化对本领域技术人员是容易显而易见的，因此，不期望将本发明限制为如上所述的精确解释和方法。因此，所述合适的变化和等价物都可视为落入由随后的权利要求定义的本发明的范围内。
当单词“包含(comprise)”、“包含(comprising)”“包括(include)”、“包括(including)”和“包括(includes)”用于本说明书和随后的权利要求时，旨在具体说明所述的特征、整数、组分或步骤的存在，但它们不排除其另外的一种或多种其它特征、整数、组分、步骤或基团的存在。

Claims (35)

1.选自式Ic和式Id的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或药用盐
Figure A2007800510600002C1
其中：
X为O或S；
R1为下式的基团：
Figure A2007800510600002C2
R2选自H、F、Cl、Br、I、C6-C20芳基、C1-C20杂芳基、C1-C6烷基、C2-C8烯基和C2-C8炔基；
R3为单环杂芳基，其选自吡啶基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基和四唑基，其中所述单环杂芳基任选被一个或多个选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-NR10R11、-OR10、-C(O)R10、-NR10C(O)R11、-N(C(O)R11)2、-NR10C(O)NR10R11、-NR12SO2R10、-NO2、-SR10、-C(＝O)OR10、-C(＝O)NR10R11、C6-C20芳基、C1-C12烷基和-(C1-C12烷基)-OR10；
R4和R5与它们所连接的N原子一起形成选自下列的基团：哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、噁唑烷酮基、吗啉基、硫吗啉基、二氮杂环庚烷基和2，5-二氮杂-二环[2，2，1]-庚烷基，所述基团任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-NO2、氧代、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-(CR14R15)nNR10R11、-(CR14R15)nNR12SO2R10、-(CR14R15)nOR10、-NR10R11、-NR12C(＝Y)R10、-NR12C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2R10、＝NR12、-OR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)，SR10、-S(O)R10、-S(O)2-(C1-C6烷基)-S(O)2R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基；
或R4和R5中的一个为C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)q-(C2-C20)杂环基或-(C1-C6烷基)q-OR10，另一个为哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、-磺酰基吡喃基、-(C1-C6烷基)-(C2-C20)杂环基或-(C1-C6烷基)-(C1-C20)杂芳基，其中所述哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、磺酰基吡喃基、杂环基或杂芳基是未取代的或被C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)q-OR10或-S(O)2R10取代；
R10、R11和R12独立为H、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基，
或R10和R11与它们所连接的氮一起任选形成任选含有一个或多个选自N、O或S的额外环原子的C3-C20杂环基，其中所述杂环基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氧代、-(CH2)nOR10、-NR10R11、-CF3、F、Cl、Br、I、-SO2R10、-C(＝O)R10、-NR12C(＝Y)R11、-C(＝Y)NR10R11、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12碳环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基和C1-C20杂芳基；
R14和R15独立选自H、C1-C12烷基或-(CH2)n-芳基，
或R14和R15与它们所连接的原子一起形成饱和或部分饱和的C3-C12碳环基，
R30为H或C1-C6烷基；
mor为任选被一个或多个选自下列的基团取代的吗啉基团：F、Cl、Br、I、-C(C1-C6烷基)2NR10R11、-(CR14R15)nNR10R11、-C(R14R15)nNR12C(＝Y)R10、-(CR14R15)nNR12S(O)2R10、-CH(OR10)R10、-(CR14R15)nOR10、-(CR14R15)nS(O)2R10、-(CR14R15)nS(O)2NR10R11、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-C(＝Y)NR12OR10、-C(＝O)NR12S(O)2R10、-C(＝O)NR12(CR14R15)mNR10R11、-NO2、-NR10R11、-NR12C(＝Y)R11、-NR12C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12S(O)2R10、-NR12SO2NR10R11、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12杂环基、C2-C20杂环基、C6-C20芳基或C1-C20杂芳基；
其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-NO2、氧代、-C(＝Y)R10、-C(＝Y)OR10、-C(＝Y)NR10R11、-(CR14R15)nNR10R11、-(CR14R15)nNR12SO2R10、-(CR14R15)nOR10、-NR10R11、-NR12C(＝Y)R10、-NR12C(＝Y)OR11、-NR12C(＝Y)NR10R11、-NR12SO2R10、＝NR12、-OR10、-OC(＝Y)R10、-OC(＝Y)OR10、-OC(＝Y)NR10R11、-OS(O)2(OR10)、-OP(＝Y)(OR10)(OR11)、-OP(OR10)(OR11)，SR10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-S(O)2NR10R11、-S(O)(OR10)、-S(O)2(OR10)、-SC(＝Y)R10、-SC(＝Y)OR10、-SC(＝Y)NR10R11、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C2-C8烯基、任选取代的C2-C8炔基、任选取代的C3-C12碳环基、任选取代的C2-C20杂环基、任选取代的C6-C20芳基和任选取代的C1-C20杂芳基；
Y为O、S或NR12；
每个q独立为0或1；
m为0或1；以及
n为1、2、3、4、5或6；
条件是：
(i)当在式(Ic)中mor是未取代的吗啉代，X为S，R1为(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基以及R2为H时，则R3不是选自以下的基团：未取代的咪唑基、被一个CH3基团取代的咪唑基、未取代的嘧啶基、未取代的吡啶基或被一个F基团取代的吡啶基；
(ii)当在式(Ic)中mor是未取代的吗啉代，X为S，R1为(4-甲基哌嗪-1-基)甲基以及R2为H时，则R3不是选自以下的基团：未取代的吡唑基或被一个OH基团取代的吡啶基；以及
(iii)当在式(Id)中mor是未取代的吗啉代，X为S，R1为(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基以及R2为H时，则R3不是选自以下的基团：未取代的吡啶基、未取代的嘧啶基或被一个-OCH3或-N(CH3)2基团取代的嘧啶基。
2.权利要求1的化合物，其选自式Ia和式Ib：
Figure A2007800510600005C1
3.权利要求1的化合物，其中mor选自以下结构：
Figure A2007800510600005C2
其中波浪线表示与嘧啶环的4-位的连接。
4.权利要求2的化合物，其为式Ia，其中X为S且具有式：
5.权利要求2的化合物，其为式Ib，其中X为S且具有式：
6.权利要求2的化合物，其为式Ia，其中X为O且具有式：
Figure A2007800510600006C3
7.权利要求2的化合物，其为式Ib，其中X为O且具有式：
Figure A2007800510600006C4
8.权利要求1的化合物，其中R2选自H、F、Cl、Br、I和C1-C6烷基。
9.权利要求1的化合物，其中R3选自以下结构：
10.权利要求1的化合物，其中R3选自以下结构：
Figure A2007800510600007C2
11.权利要求1的化合物，其中R3选自以下结构：
Figure A2007800510600008C1
12.权利要求1的化合物，其中所述单环杂芳基被一个或多个选自下列的基团取代：F、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OH、-OCH3、-C(O)CH3、-NHC(O)CH3、-N(C(O)CH3)2、-NHC(O)NH2、-CO2H、-CHO、-CH2OH、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)NH2和-CH3。
13.权利要求1的化合物，其中R4和R5与它们所连接的N原子一起形成选自下列的基团：哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、噁唑烷酮基、二氮杂环庚烷基和2，5-二氮杂-二环[2，2，1]-庚烷基，所述基团是未取代的或被-[(C1-C6烷基)q-NR]q-S(O)2-(C1-C6烷基)q-Z或-C(O)-(C1-C6烷基)q-S(O)2Z取代，其中Z为R10或-NR11R12，或所述基团被以下基团取代：未取代的C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、氧代(＝O)、-(C1-C6烷基)q-OR、-C(O)-CR2-NR2、-CR2-C(O)-NR2、-C(O)-(NR)q-(C1-C6烷基)q-OR、杂环基-C(O)-、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)-Tet或-NR13R14。
14.权利要求1的化合物，其中R1选自以下基团：
Figure A2007800510600009C1
Figure A2007800510600010C1
15.权利要求1的化合物，其中R1选自以下基团：
Figure A2007800510600011C1
16.权利要求1的化合物，其选自：
1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
2-氨基-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
(S)-2-氨基-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮；
1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮；
2-氨基-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酮；
5-(4-吗啉代-6-((4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
1-((2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺；
4-((2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-4-((2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-二甲基氨基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-二甲基氨基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代-6-((4-N-二甲基氨基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
5-(4-吗啉代-6-((4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-异丙基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-甲基-6-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
5-(7-甲基-6-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
5-(7-甲基-6-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-苯基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-苯基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-环丙基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-环丙基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
1-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺；
1-((2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，N-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，N-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-吗啉代-6-((4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
1-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，N-二甲基哌啶-4-甲酰胺；
2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代-6-((4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
5-(6-((4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)-6-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-((3-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
1-((4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-醇；
2-(1-((4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)乙醇；
5-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((3-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-醇；
(R)-1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-3-醇；
2-(1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)乙醇；
(R)-1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)吡咯烷-3-醇；
2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶；
4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-2-(噻唑-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)噻唑-2-胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-((2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺；
2-(4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)乙醇；
2-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)乙醇；
5-(4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-((哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
2-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺；
6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶；
N，1-二甲基-N-((4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-胺；
6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-甲腈；
2-(4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N，2-二甲基丙酰胺；
2-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺；
2-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-N，2-二甲基丙酰胺；
N，N-二甲基-2-(4-((2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺；
4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
2-(2-异丙基-1H-咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
N，2-二甲基-2-(4-((2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙酰胺；
1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮；
1-(4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮；
1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮；
1-(4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮；
(S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮；
(S)-1-(4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮；
N-(5-(6-((4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮；
1-(4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)哌嗪-2-胺；
2-(5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基氨基)乙醇；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-醇；
5-(6-((1-甲基哌啶-4-基-N-甲基氨基)甲基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(7-甲基-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
7-甲基-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
(S)-1-((S)-4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮；
2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
N-甲基-5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
N-甲基-N-(5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
5-(6-((1-甲基哌啶-4-基氨基)N-甲基氨基甲基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
N，1-二甲基-N-((7-甲基-4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-胺；
N-(5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酰胺；
N-(5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)甲酰胺；
(S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮；
(S)-1-(4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮；
(S)-2-羟基-1-(4-((2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(S)-2-羟基-1-(4-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(S)-2-羟基-1-(4-((7-甲基-4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(S)-2-羟基-1-(4-((7-甲基-4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮；
(S)-1-(4-((2-(6-氨基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮；
(S)-2-羟基-1-(4-((2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(S)-2-羟基-1-(4-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(S)-2-羟基-1-(4-((4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(S)-2-羟基-1-(4-((4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮；
N，1-二甲基-N-((4-吗啉代-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-胺；
N，1-二甲基-N-((4-吗啉代-2-(6-氨基吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-胺；
N-(5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基)乙酰胺；
5-(6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
7-甲基-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-2-(吡啶-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
N-((2-(2-氨基吡啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基(N-1-甲基磺酰基)哌啶-4-胺；
N-((2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基(N-1-甲基磺酰基)哌啶-4-胺；
N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基(N-1-甲基磺酰基)哌啶-4-胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-(5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-2-(吡啶-3-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶；
2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
(5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)呋喃-2-基)甲醇；
2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-2-(吡啶-4-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
(5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)噻吩-2-基)甲醇；
2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶；
2-(呋喃-3-基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
(5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲醇；
N-(5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
(5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲醇；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3，2-d]嘧啶；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-甲醛；
2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3，2-d]嘧啶；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-甲醛；
2-(5-甲氧基吡啶-3-基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
N，N-二甲基-5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)-2-(嘧啶-5-基)呋喃并[3，2-d]嘧啶；
2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
1-(5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)脲；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-甲基磺酰胺；
6-甲基-5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-异丁基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代-6-((4-N-苯基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-吗啉代-6-((4-N-环丙基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
5-(6-(((S)-3-甲基-(4-N-甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
5-(6-(((S)-3-甲基-(4-N-甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(((2R，6S)-2，6-二甲基-(4-N-甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
5-(6-(((2R，6S)-2，6-二甲基-(4-N-甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-((1-O，O-S-硫吗啉-4-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
N，N-二甲基-1-((4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N，N-二甲基-4-((4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-甲基-1-((4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1-((4-吗啉代-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-胺；
5-(7-甲基-4-吗啉代-6-((4-N-环丙基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(7-甲基-4-吗啉代-6-((4-N-苯基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(7-甲基-4-吗啉代-6-((4-N-异丙基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N，1-二甲基-N-((4-吗啉代-2-(2-氨基-嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-(4-吗啉代-6-((1-O，O-S-硫吗啉-4-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(((R)-3-甲基-(4-N-甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
5-(6-(((R)-3-甲基-(4-N-甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2，6-二胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-甲腈；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-(噻吩-2-基)磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-2-氟苯基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-3-氟苯基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-(1-甲基咪唑-4-基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-4-氟苯基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-(二甲基氨基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-(二甲基氨基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-4-苯基哌啶-4-醇；
5-(6-((4-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-乙基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((4-(N-甲基，N-甲基磺酰基氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
4-甲氧基-5-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((4-(N-甲基，N-甲基磺酰基氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-异丁酰基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
6-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)吡咯烷-3-醇；
5-(4-吗啉代-6-(1-(4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)乙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-(1-(4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)乙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
(R)-1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-3-醇；
1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-醇；
5-(6-((3-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
2-(2-甲基嘧啶-5-基)-吗啉代-6-(4-N-甲基磺酰基(哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶；
2-(2-甲基氨基嘧啶-5-基)-吗啉代-6-(4-N-甲基磺酰基(哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶；
2-(2-甲基嘧啶-5-基)-4-吗啉代-6-(4-N-甲基磺酰基(哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
5-(4-吗啉代-6-(4-N-(噻吩-2-基)磺酰基(哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-N-环丙基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
2-(1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基磺酰基)-N，N-二甲基乙酰胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-(噻唑-2-基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2，6-二胺；
5-(6-((4-((甲基磺酰基)甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
2-(2-甲基氨基嘧啶-5-基)-吗啉代-6-(4-N-甲基磺酰基(哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶；
4-(4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
N-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-N-甲基(N-1-异丙基)哌啶-4-胺；
5-(7-甲基-6-(((2R，6S)-2，6-二甲基-(4-N-甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇；以及
2-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)-4-吗啉代-6-((4-N-甲基磺酰基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶。
17.权利要求1的化合物，其选自：
5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((甲基(哌啶-4-基甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
5-(7-甲基-4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
(S)-1-(4-((2-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮；
(S)-1-(4-((2-(2-氨基-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮；
1-(4-((2-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-(吗啉代甲基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-(哌啶-1-基甲基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((1-甲基哌啶-4-基氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(((1-异丙基哌啶-4-基)(2-甲氧基乙基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((甲基((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-吗啉代哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(((1-环丙基哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((甲基(哌啶-4-基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((甲基(1-丙基哌啶-4-基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(((1-环己基哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(((1-异丁基哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(((1-乙基哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-甲基-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
(S)-1-(4-((2-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮；
1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
(1-氨基环丙基)(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)甲酮；
2-氨基-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮；
(R)-2-氨基-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(S)-2-氨基-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮；
1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酮；
2-氨基-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基-2-甲基丙-1-酮；
5-(7-甲基-4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-3-胺；
5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-3-硝基吡啶-2-胺；
N，3-二甲基-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
(5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲醇；
4-(2-(4-甲基吡啶-3-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉；
4-(2-(5-甲基吡啶-3-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉；
N-乙基-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
5-(6-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
5-(6-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-N-甲基吡啶-2-胺；
5-(6-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-N-甲基嘧啶-2-胺；
N-甲基-5-(6-((甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-甲基-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
4-(2-(5，6-二甲基吡啶-3-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉；
3，4-二甲基-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
(S)-2-羟基-1-(4-((2-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(S)-2-羟基-1-(4-((2-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(S)-2-羟基-1-(4-((7-甲基-2-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮；
3-氯-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
3-氯-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
3-甲基-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
4-甲基-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
1-((2-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)吡咯烷-3-醇；
1-((2-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-醇；
1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-醇；
N-(5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
N-甲基-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
2-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)乙醇；
N，N-二甲基-2-(5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-基氧基)乙胺；
4-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(6-苯基吡啶-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉；
(S)-2-羟基-1-(4-((2-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮；
(S)-2-羟基-1-(4-((7-甲基-2-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)丙-1-酮；
5-(6-(1，4′-联哌啶-1′-基甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-异丙基-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-乙基-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-异丙基-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-乙基-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((4-(苄基(甲基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
(R)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮；
(R)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮；
(R)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮；
N-(5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺；
1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-4-(吡啶-2-基)哌啶-4-醇；
4-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(5-苯基吡啶-3-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉；
(S)-5-(6-((4-(2-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-甲腈；
(S)-5-(6-((4-(2-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-甲腈；
(S)-1-(4-((2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮；
(S)-1-(4-((2-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮；
1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-4-(噻唑-2-基)哌啶-4-醇；
4-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)吗啉；
N-甲基-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉；
5-(4-吗啉代-6-((4-(噻吩-2-基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
2-(1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌啶-4-基磺酰基)-N，N-二甲基乙酰胺；
5-(4-吗啉代-6-((4-(噻唑-2-基磺酰基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((4-(甲基磺酰基甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
N-甲基-5-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
4-(6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；
5-(6-(((1-异丙基哌啶-4-基)(甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-(((2R，6S)-2，6-二甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
1-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-4-(4-氯苯基)哌啶-4-醇；
(S)-3-甲基-4-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-2-(嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)吗啉；
(S)-5-(6-((甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)-4-(3-甲基吗啉代)噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
(S)-5-(4-(3-甲基吗啉代)-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
(S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-(3-甲基吗啉代)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)甲基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酮；
5-(6-((甲基(吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((甲基(吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((甲基(吡啶-2-基甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；
5-(6-((甲基((4-甲基噻唑-2-基)甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；以及
5-(6-((甲基((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基)甲基)-4-吗啉代噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺。
18.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药用载体。
19.权利要求18的组合物，其还包含选自下列的另外的治疗药物：化学治疗药物、抗炎药、免疫调节剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗肝病的药物、抗病毒药、治疗血液病症的药物、治疗糖尿病的药物或治疗免疫缺陷病症的药物。
20.一种组合物，其包含以可检测性地抑制PI3激酶活性的量存在的权利要求1的化合物和药用载体、辅料或媒介物。
21.在需要所述治疗的哺乳动物中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
22.权利要求21的方法，其中所述癌症选自胃、皮肤、结肠、乳腺、脑、肝、卵巢、子宫颈、骨、前列腺、睾丸、胰腺、生殖泌尿道、食管、脑和中枢神经系统、喉、肺、甲状腺、肾和头与颈的实体瘤，以及选自以下的癌症：成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、黑素瘤、胃癌、子宫内膜癌、角化棘皮瘤、腺瘤、腺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、肺腺癌、肉瘤、霍杰金白血病、非霍杰金白血病和肝细胞癌。
23.制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物与药用载体混合。
24.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。
25.权利要求1的化合物在治疗癌症中的用途。
26.抑制或调节脂类激酶活性的方法，所述方法包括使脂类激酶与有效抑制量的权利要求1的化合物接触。
27.权利要求26的方法，其中所述脂类激酶为PI3K。
28.权利要求27的方法，其中所述PI3K为p110α亚单位。
29.在哺乳动物中抑制或调节脂类激酶活性的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
30.权利要求29的方法，其中所述脂类激酶为PI3K。
31.用于治疗PI3K介导的病症的试剂盒，其包含：
a)包含权利要求1的化合物的第一种药物组合物；以及
b)使用说明。
32.权利要求31的试剂盒，其还包含(c)第二种药物组合物，其中所述第二种药物组合物包含具有抗过度增殖活性的第二种化合物。
33.权利要求32的试剂盒，其还包含将所述第一种和第二种药物组合物同时、先后或分开给予需要所述制剂的患者的指示。
34.权利要求32的试剂盒，其中所述第一种和第二种药物组合物包含在分别的容器中。
35.权利要求32的试剂盒，其中所述第一种和第二种药物组合物包含在同一容器中。
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