JP5048504B2 - 医薬化合物 - Google Patents
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Description
Aはチオフェンまたはフラン環を表し;
nは1または2であり;
R1は式:
mは0または1であり;
R30はHまたはC1−C6アルキルであり;
R4およびR5は、それらが結合しているN原子と共に、ベンゼン環と縮合していてもよく、非置換型もしくは置換型である、N、S、およびOより選択される0もしくは1個の付加的なヘテロ原子を含む5もしくは6員の飽和N含有複素環式基を形成しているか;または、R4およびR5のうちの1つがアルキルであり、かつ他方が上で定義された5もしくは6員の飽和N含有複素環式基、もしくは上で定義された5もしくは6員の飽和N含有複素環式基により置換されたアルキル基である]の基であり;
R2は以下より選択され:
(a)
(b)
R3は非置換型または置換型であるインドール基である];
またはそれらの医薬的に許容される塩を提供する。
R2およびR3は上で定義された通りであり;
nは1であり;かつ
R1は式
mは0または1であり、かつ
R4およびR5は、それらが結合しているN原子と共に、O、N、およびSより選択される0または1個の付加的なヘテロ原子を含み、非置換型であるか、またはアルキル、−S(O)2R、−C(O)NR'R’’、−alk−C(O)NR’R’’、−alk−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)−alk−OR、−S(O)2−alk−NR’R’’、−N(R)−alk−OR、−S(O)2−alk−NR’R’’、−N(R)−alk−OR、および−C(O)−alk−OR[式中、alkはアルキレン鎖であり、RはHまたはアルキルであり、かつR’およびR’’は各々独立してH、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはR’およびR’’は、共に、上で定義された5または6員の飽和N含有複素環式基を形成している]により置換されている、5または6員の飽和N含有複素環式基を形成している]の基である。典型的には、R’およびR’’は、共に、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジン基、より典型的には、モルホリン基を形成している。
2−(1H−インドール−4−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(1H−インドール−4−イル)−6−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−カルボン酸ジメチルアミド;
{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン;
4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミド;
{1−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミン;
2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−ピペラジン−1−イルメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]ピペラジン−1−イル}−エタノール;
{1−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−ジメチル−アミン;
4−((2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルピペラジン−1−カルボキサミド;および
2−(4−((2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド;
並びにそれらの医薬的に許容される塩。
[式中、AおよびR2は上で定義された通りである]の前駆物質カルボキサルデヒドを利用する。この前駆物質から出発して、合成は、パラジウムにより媒介される(鈴木式)交差カップリング反応および還元的アミノ化をいずれかの順序で実施することを含む。従って、本発明は、
(a)式(II):
[式中、AおよびR2は上で定義された通りである]の化合物を、Pd触媒の存在下で、式R3B(OR15)2[式中、R3は上で定義された通りであり、かつR15は各々HもしくはC1−C6アルキルであるか、または2つの基OR15が、それらが結合しているホウ素原子と共に、ピナコラートボロネートエステル基を形成している]のボロン酸またはそのエステルにより処理すること;および
得られた式(III):
[式中、A、R2、およびR3は上で定義された通りである]の化合物を、適当な還元剤の存在下で、式NHR4R5[式中、R4およびR5は上で定義された通りである]のアミンにより処理すること;または
(b)上で定義された式(II)の化合物を、適当な還元剤の存在下で、式NHR4R5[式中、R4およびR5は上で定義された通りである]のアミンにより処理すること;および、得られた式(IV):
[式中、A、R2、R4、およびR5は上で定義された通りである]の化合物を、Pd触媒の存在下で、式R3B(OR15)2[式中、R3は上で定義された通りであり、かつR15は各々HもしくはC1−C6アルキルであるか、または2つの基OR15が、それらが結合しているホウ素原子と共に、ピナコラートボロネートエステル基を形成している]のボロン酸またはそのエステルにより処理すること
を含む、mが1である、上で定義された式(I)の化合物を作製する方法をさらに提供する。
A)経口的に、例えば、錠剤、被包錠、糖衣錠、トローチ、ロゼンジ(lozenges)、水性もしくは油性の懸濁物、液体溶液、分散可能な粉末もしくは顆粒、エマルション、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシルとして。経口用の組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野において既知の任意の方法に従い調製され得、そのような組成物は、医薬的に優れた、摂取可能(palatable)な調製物を提供するため、甘味剤、芳香剤、着色剤、および保存剤からなる群より選択される1以上の薬剤を含有し得る。
B)非経口的に、すなわち無菌の注射可能な水性または油性の懸濁物の形態で、皮下もしくは静脈内もしくは筋肉内もしくは胸骨内に、または注入技術により。この懸濁物は、上述の湿潤剤および懸濁化剤の適当な分散を使用して、公知の技術に従い製剤化され得る。無菌の注射可能調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒の中の無菌の注射可能な溶液または懸濁物、例えば、1,3−ブタンジオール溶液であってもよい。
C)噴霧器用のエアロゾルまたは溶液の形態で、吸入により;
D)常温では固体であるが直腸の温度では液体であり、従って、直腸で融解して薬物を放出するであろう適当な非刺激性の賦形剤と、薬物を混合することにより調製された坐剤の形態で、直腸に。そのような材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである;
E)クリーム、軟膏、ゼリー、洗眼剤、溶液、または懸濁物(suspesions)の形態で、局所的に。
2,4−ジクロロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン(64)
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)11.60−11.10(2H,br,s),8.10(1H,d,J5.2),6.90(1H,d,J5.2)。
δH(400MHz,CDCl3)8.13(1H,d,J5.5),7.56(1H,d,J5.5)。
2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(65)
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)8.30(1H,d,J5.6),7.40(1H,d,J5.6),3.90(4H,t,J4.9),3.74(4H,t,J4.9)。
2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルバルデヒド(66)
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)10.20(1H,s),8.28(1H,s),3.95(4H,t,J4.9),3.76(4H,t,J4.9)。
2−クロロ−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(72)
2−(1H−インドール−4−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(61)
1H NMR(400MHz,CDCl3)2.33(s,3H),2.52(brm,4H),2.63(brm,4H),4.85(s,2H),3.90−3.92(m,4H),4.07−4.10(m,4H),7.26−7.33(m,2H),7.37(s,1H),7.49(d,1H,J=8.0),7.55(m,1H),8.19(d,1H,J=7.3),8.26(brs,1H)。
MS(ESI+)449.1(MH+)
さらなる本発明の化合物
以下の本発明の化合物は、実施例1の方法と類似の方法により調製した。化合物72がは、各場合において、1−メチルピペラジンの代わりに関連するアミンを使用して参照実施例4の方法により調製された適切な前駆物質クロロ化合物に交換した。必要である場合には、アミンの調製が下に記載される。本発明の標題化合物の各々についてNMRデータが与えられる。
1−メタンスルホニル−ピペラジンから調製された2−クロロ−6−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジンを介して。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.67−2.71(4H,m),2.81(3H,s),3.29−3.33(4H,m),3.89(2H,s),3.89−3.93(4H,m),4.08−4.12(4H,m),7.28−7.33(2H,m),7.39(1H,s),7.50(1H,d,J=8.2Hz),7.53−7.54(1H,m),8.19(1H,d,J=8.0Hz),8.28(1H,br s);MS(ESI+)513(MH+)。
ピペラジン−1−カルボン酸ジメチルアミドから調製された4−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸ジメチルアミドを介して。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.56−2.62(4H,m),2.83(6H,s),3.30−3.35(4H,m),3.87(2H,s),3.92−3.96(4H,m),4.08−4.12(4H,m),7.28−7.33(2H,m),7.38(1H,s),7.50(1H,d,J=8.0Hz),7.56(1H,s),8.20(1H,d,J=7.3Hz),8.30(1H,br m);MS(ESI+)506(MH+)。
モルホリン−4−イル−ピペラジン−1−イル−メタノンから調製された[4−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−モルホリン−4−イル−メタノンを介して;
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.55−2.58(4H,m),3.28−3.32(4H,m),3.35−3.39(4H,m),3.67−3.71(4H,m),3.88(2H,s),3.92−3.96(4H,m),4.08−4.12(4H,m),7.28−7.33(2H,m),7.38(1H,s),7.50(1H,d,J=8.0),7.56(1H,s),8.20(1H,d,J=7.3Hz),8.30(1H,br m);(ESI+):MS(ESI+)548(MH+)。
ピペラジン−1−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミドから調製された4−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミドを介して。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.59−2.63(4H,m),2.90(3H,s),3.27−3.30(4H,m),3.31(3H,s),3.48(2H,t),3.57(2H,t),3.90(2H,s),3.92−3.96(4H,m),4.08−4.12(4H,m),7.28−7.33(2H,m),7.38(1H,s),7.50(1H,d),7.56(1H,s),8.20(1H,d,J=7.3Hz),8.30(1H,br m);MS(ESI+)550(MH+)。
(2−メトキシ−エチル)−メチル−ピペリジン−4−イル−アミンから調製された[1−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミンを介して。
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.62−1.72(2H,m),1.76−1.84(2H,m),2.10−2.18(2H,m),2.36(3H,s),2.40−2.48(1H,m),2.68(2H,t,J=6.0Hz),3.04−3.11(2H,m),3.38(3H,s),3.50(2H,t,J=6.3Hz),3.85(2H,s),3.92−3.97(4H,m),4.08−4.12(4H,m),7.28−7.33(2H,m),7.38(1H,s),7.50(1H,d,J=8.0Hz),7.56(1H,s),8.20(1H,d,J=7.3Hz),8.30(1H,br);MS(ESI+)521(MH+)。
4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルのエーテル性HClにより媒介されるBOC基切断を介して。
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):2.90−3.05(4H,br.m),3.15−3.28(4H,br.m),3.86−3.92(2H+4H,m),4.18−4.25(4H,br m),7.05(1H,br m),7.30(1H,t,J=7.8Hz),7.60(1H,s),7.72(1H,d,J=8.1Hz),7.78(1H,br s),7.95(1H,d,J=8.1Hz),9.30−9.40(2H,br m),11.60(1H,br m);MS(ESI+)435(MH+)。
4−モルホリノピペリジン(商業的に入手可能)から調製された2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−6−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−チエノ[3,2−d]ピリミジンを介して。
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.55−1.68(2H,m),1.83−1.90(2H,m),2.11−2.18(2H,m),2.18−2.25(1H,m),2.54−2.60(4H,m),3.05−3.11(2H,m),3.70−3.76(4H,m),3.84(2H,s),3.92−3.96(4H,m),4.08−4.12(4H,m),7.28−7.33(2H,m),7.38(1H,s),7.50(1H,d,J=8.0Hz),7.56(1H,s),8.20(1H,d,J=7.3Hz),8.30(1H,br);MS(ESI+)519(MH+)。
N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(商業的に入手可能)から調製された2−[4−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノールを介して。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.63(br m,10H,2×CH2),3.65(m,2H,CH2),3.84(2H,s),3.92−3.96(4H,m),4.08−4.12(4H,m),7.28−7.33(2H,m),7.38(1H,s),7.50(1H,d,J=8.0Hz),7.56(1H,s),8.20(1H,d,J=7.3Hz),8.30(1H,br);MS(ESI+)479(MH+)。
4−ジメチルアミノピペリジン(piperidne)(商業的に入手可能)から調製された[1−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−ジメチル−アミンを介して。
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.58−1.68(2H,br m),1.87−1.95(2H,br m),2.10(2H,br t,J=10.7Hz),2.34(1H,br m),2.37(6H,br s),3.02(2H,br m),3.84(2H,s),3.92−3.96(4H,m),4.08−4.12(4H,m),7.28−7.33(2H,m),7.38(1H,s),7.50(1H,d,J=8.0Hz),7.56(1H,s),8.20(1H,d,J=7.3),8.30(1H,br m);MS(ESI+)477(MH+)。
生物学的試験
先の実施例に記載されたようにして調製された本発明の化合物を、以下の一連の生物学的アッセイに供した:
化合物によるPI3Kの阻害を、精製された組換え酵素および1uMの濃度のATPを使用した放射測定アッセイにおいて決定した。全ての化合物を、100% DMSOにより段階希釈した。キナーゼ反応物を室温で1時間インキュベートし、PBSの添加により反応を終結させた。その後、S字形の用量−応答曲線適合(可変勾配)を使用してIC50値を決定した。例示された化合物は、全て、510uM以下のPI3Kに対するIC50を有していた。特に、P13Kのp110δアイソフォームに対して試験された化合物は、全て、0.1μM以下のIC50を有していた。
細胞を96穴プレートに最適の密度で播き、試験化合物の存在下で4日間インキュベートした。その後、アラマーブルー(Alamar Blue)(商標)をアッセイ培地に添加し、細胞を6時間インキュベートした後、544nmの励起、590nmの発光で読み取った。S字形の用量応答曲線適合を使用して、EC50値を計算した。試験された化合物は、全て、利用された細胞系の範囲で、50uM以下のEC50を有していた。
Caco−2細胞を1×105細胞/cm2でミリポアマルチスクリーン(Millipore Multiscreen)プレートに播き、20日間培養した。その後、化合物の透過性の査定を実施した。化合物を細胞単層の頂端表面(A)に適用し、側底(B)コンパートメントへの化合物の透過を測定した。能動輸送を調査するため、これを逆方向(B−A)で実施した。膜を横切る化合物の透過の速度の尺度である透過係数値(Papp)を、各化合物について計算した。確立されたヒト吸収を有する対照化合物との比較に基づき、化合物を、低い吸収能(Papp</=1.0×106cm/s)または高い吸収能(Papp>/=1.0×106cm/s)へと分類した。
凍結保存されたヒト肝細胞の懸濁物を使用した。インキュベーションを、0.5×106生存細胞/mLの細胞密度で、1mMまたは3μMの化合物濃度で実施した。インキュベーション中の最終DMSO濃度は0.25%であった。非酵素的分解を示すため、細胞の非存在下での対照インキュベーションも実施した。0、5、10、20、40、および60分目(対照試料は60分目のみ)にインキュベーション混合物からデュプリケートの試料(50μL)を除去し、反応を終結させるため、内部標準を含有しているメタノール(100μL)に添加した。トルブタミド、7−ヒドロキシクマリン、およびテストステロンを、対照化合物として使用した。試料を遠心分離し、各時点における上清を、LC−MSMSによる分析のためプールした。時間に対するlnピーク面積比(親化合物ピーク面積/内部標準ピーク面積)のプロットから、以下のようにして、固有クリアランス(CLint)を計算した:CLint(μl/分/100万細胞)=V×k[式中、kは、時間に対してプロットされたln濃度の勾配から入手された排出速度定数であり;かつVは、インキュベーション容量に由来する容量項であり、uL 106細胞-1として表わされる]。
本発明の化合物を、デュプリケートで、10の濃度(使用された最高濃度は100uMであった)で、5つのCYP450標的(1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)に対してスクリーニングした。標準的な阻害剤(フラフィリン(furafylline)、スルファフェナゾール、トラニルシプロミン、キニジン、ケトコナゾール)を、対照として使用した。プレートは、蛍光モードで、BMGラブテクノロジーズポーラースター(Lab Technologies PolarStar)を使用して読み取った。このアッセイにおいて査定された試験された化合物の大半が、CYP450の全てのアイソフォームに対して弱い活性(IC50>/=5uM)を示した。
単一のドナーから新鮮に単離されたヒト肝細胞を、48時間培養した後、3つの濃度で試験化合物を添加し、72時間インキュベートした。CYP3A4およびCYP1A2のためのプローブ基質を、インキュベーションの終了前に、30分および1時間、添加した。72時間目に細胞および培地を除去し、各プローブ基質の代謝の程度をLC−MS/MSにより定量化した。実験は、トリプリケートで1つの濃度でインキュベートされた個々のP450の誘導剤を使用することにより制御された。このアッセイにおいて査定された本発明の化合物は、シトクロムP450酵素の誘導に対する無視し得る程度の効果を示した。
試験化合物(5um、0.5%最終DMSO濃度)の溶液を、緩衝液および10%血漿(緩衝液中のv/v)で調製した。各ウェルが半浸透セルロース膜により二分されるよう、96穴HT透析プレートを組み立てた。緩衝溶液を、膜の片側に添加し、反対側に血漿溶液を添加し;次いで、トリプリケートで2時間37℃でインキュベーションを実施した。その後、セルを空にし、化合物の各バッチの溶液を2つの群(血漿非含有および血漿含有)へと合わせ、次いで、血漿非含有溶液(6点)および血漿含有溶液(7点)のための2セットの較正標準を使用してLC−MSMSにより分析した。各化合物についての未結合分率値を計算した:高度にタンパク質に結合した化合物(>/=90%が結合)はFu</=0.1を有していた。このアッセイにおいて査定された本発明の化合物は、>/=0.1のFu値を有していた。
本発明の化合物を、確立された流入方法論を使用して、hERGカリウムチャンネルを安定的に発現しているHEK−294細胞からのルビジウム流出をモジュレートする能力について評価した。細胞をRbClを含有している培地において調製し、96穴プレートに播き、一夜増殖させて単層を形成させた。培地を吸引し、室温で3×100μLの(低い[K+]を含有している)プレインキュベーション緩衝液により各ウェルを洗浄することにより、流出実験を開始した。最後の吸引の後、50μLのワーキングストック(2×)化合物を各ウェルに添加し、10分間、室温でインキュベートした。次いで、50μLの(高い[K+]を含有している)刺激緩衝液を各ウェルに添加し、最終試験化合物濃度を与えた。次いで、細胞プレートを、さらに10分間、室温でインキュベートした。次いで、各ウェルからの80μLの上清を96穴プレートの等価なウェルに移し、原子放射分光法を介して分析した。化合物は、100μMの最高濃度から10ptデュプリケートIC50曲線、n=2としてスクリーニングされた。
(実施例4)
錠剤組成
各々、0.15gの重量であり、25mgの本発明の化合物を含有している錠剤を、以下のようにして製造した:
10,000個の錠剤のための組成
活性化合物(250g)
ラクトース(800g)
コーンスターチ(415g)
タルク粉末(30g)
マグネシウムステアレート(5g)
(実施例5)
注射可能製剤
製剤A
活性化合物 200mg
0.1M塩酸溶液または
0.1M水酸化ナトリウム溶液 pH4.0〜7.0にするために十分な量
滅菌水 10mlにするために十分な量
製剤B
活性化合物 125mg
発熱性物質を含まない無菌のpH7リン酸緩衝液 25mlにするために十分な量
活性化合物 200mg
ベンジルアルコール 0.10g
グリコフロール(Glycofurol)75 1.45g
注射用水 3.00mlにするために十分な量
(実施例6)
シロップ製剤
活性化合物 250mg
ソルビトール溶液 1.50g
グリセロール 2.00g
ナトリウムベンゾエート 0.005g
香料 0.0125ml
精製水 5.00mlにするために十分な量
Claims (10)
- 式(I)の縮合ピリミジンである化合物:
Aはチオフェンまたはフラン環を表し;
nは1または2であり;
R1は式:
mは0または1であり;
R30はHまたはC1−C6アルキルであり;
R4およびR5は、それらが結合しているN原子と共に、ベンゼン環と縮合していてもよく、N、S、およびOより選択される0もしくは1個の付加的なヘテロ原子を含む5もしくは6員の飽和N含有複素環式基であって、非置換型であるか、又は、ハロゲン、カルボシクリル、CN、非置換型もしくは置換型であるアルキル、非置換型もしくは置換型であるアルコキシ、第2の上で定義された5もしくは6員の飽和N含有複素環式基、非置換型もしくは置換型であり、ベンゼン環と縮合していてもよい5もしくは6員のN含有ヘテロアリール基、−NR’R’’、−alk−OR、−C(O)NR’R’’、−alk−C(O)NR’R’’、−alk−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)−alk−OR、−S(O) 2 −alk−NR’R’’、−N(R)−alk−OR、−COOR、オキソ(=O)、OR、−N(R)SO 2 R、−SO 2 NR 2 、−SO 2 R’’’、または−CO−alk−OR[式中、alkはアルキレン鎖であり、RはHまたはアルキルであり、R’およびR’’は各々独立してH、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはR’およびR’’は共に5または6員の飽和N含有複素環式基を形成しており、かつR’’’は、非置換型であるか、または置換されたアルキルである]より選択される1個以上の置換基により置換されている前記5もしくは6員の飽和N含有複素環式基を形成しているか;または、R4およびR5のうちの1つがアルキルであり、かつ他方が上で定義された5もしくは6員の飽和N含有複素環式基、もしくは上で定義された5もしくは6員の飽和N含有複素環式基により置換されたアルキル基である]の基であり;
R2は
R3は非置換型または置換基Z[Zは、H、−OR a 、−SR a 、CH 2 OR a 、−CO 2 R a 、CF 2 OH、CH(CF 3 )OH、C(CF 3 ) 2 OH、−(CH 2 ) q OR a 、−(CH 2 ) q NR a 2 、−C(O)N(R a ) 2 、−NR a 2 、−N(R a )C(O)R a 、−S(O) ma N(R a ) 2 、−OC(O)R a 、OC(O)N(R a ) 2 、−N(R a )S(O) ma R a 、−NR a C(O)N(R a ) 2 、CN、ハロゲン、および−NO 2 [式中、R a は各々独立してH、C 1 −C 6 アルキル、およびC 3 −C 10 シクロアルキルより選択され、maは1または2であり、かつqは0、1、または2である]より選択される];アルキル、アルケニル、アルキニル、C(O)R、SOR、SO 2 R、及びSO 2 NR 2 [式中、Rは各々独立してHまたはアルキルである]より選択される1つ以上の置換基;並びにオキソ基(=O)より選択される1個以上の置換基により置換されたインドール基であり、
上記定義において、
(i)「置換型であるアルキル」は、ハロゲン、アルコキシ、カルボシクリル、5または6員の飽和N含有複素環式基、OH、SR b 、CN、ニトロ、NR b 2 、−COOR b 、−C(O)R b 、−CH 2 OR b 、S(O) ma R b 、−NR b C(O)R b 、−S(O) ma NR b 2 、−OC(O)R b 、−OC(O)NR b 2 、−NR b S(O) ma R b 、−NR b C(O)NR b 2 、および−CONR b 2 [式中、R b は各々H、非置換型アルキル、またはC 3 −C 10 シクロアルキルであり、かつmaは1または2である]より選択される1個以上の置換基R 20 を保持するアルキル基であり、
(ii)「置換型であるアルコキシ」は、上で定義された1個以上の置換基R 20 を保持するアルコキシ基であり、
(iii)「置換型である5または6員のヘテロアリール基」は、上で定義された置換基R 20 により、または非置換型であるかもしくは上で定義された置換基R 20 により置換されたアルキルにより置換された5または6員のヘテロアリール基であり;かつ
(iv)「置換型である5または6員の飽和N含有複素環式基」は、ハロゲン、カルボシクリル、CN、非置換型もしくは上記(i)で定義された置換型であるアルキル、非置換型もしくは上記(ii)で定義された置換型であるアルコキシ、第2の5もしくは6員の飽和N含有複素環式基、非置換型もしくは上記(iii)で定義された、置換型であり、ベンゼン環と縮合していてもよい5もしくは6員のN含有ヘテロアリール基、−NR’R’’、−alk−OR、−C(O)NR’R’’、−alk−C(O)NR’R’’、−alk−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)−alk−OR、−S(O) 2 −alk−NR’R’’、−N(R)−alk−OR、−COOR、オキソ(=O)、OR、−N(R)SO 2 R、−SO 2 NR 2 、−SO 2 R’’’、または−CO−alk−OR[式中、alkはアルキレン鎖であり、RはHまたはアルキルであり、R’およびR’’は各々独立してH、アルキル、もしくはアルコキシであるか、またはR’およびR’’は共に5または6員の飽和N含有複素環式基を形成しており、かつR’’’は、非置換型または置換されたアルキルである]より選択される1個以上の置換基により置換された5または6員の飽和N含有複素環式基である];
またはそれらの医薬的に許容される塩。 - 2−(1H−インドール−4−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
[2−(1H−インドール−4−イル)−6−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン
2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−カルボン酸ジメチルアミド;
{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−モルホリン−4−イル−メタノン;
4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−カルボン酸(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミド;
{1−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミン;
2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−ピペラジン−1−イルメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−(4−モルホリン−4−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−エタノール;
{1−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−ジメチル−アミン;
4−((2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)−N−(2−メトキシエチル)−N−メチルピペラジン−1−カルボキサミド;および
2−(4−((2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリノチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド;
から選択される、請求項1に記載の化合物並びにそれらの医薬的に許容される塩。 - (a)式(II):
得られた式(III):
(b)上で定義された式(II)の化合物を、適当な還元剤の存在下で、式NHR4R5[式中、R4およびR5は上で定義された通りである]のアミンにより処理すること;および、得られた式(IV):
を含む、mが1である、請求項1において定義された化合物を作製する方法。 - 得られた式(I)の化合物をそれらの医薬的に許容される塩に変換することをさらに含む、請求項5または6記載の方法。
- 医薬的に許容される担体または希釈剤および活性成分としての請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
- 治療によるヒトまたは動物の身体の処置において使用するための、請求項1において定義された化合物。
- 癌、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌障害、および神経学的障害より選択される疾患または障害を処置するための、請求項8に記載の医薬組成物。
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