JP2008517892A - 医薬化合物 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）の縮合ピリミジンおよびその医薬的に許容され得る塩は、ＰＩ３Ｋのインヒビターとしての活性を有し、そしてＰＩ３キナーゼと関連する異常な細胞の増殖、機能または挙動から生じる疾患または障害（例えば癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌障害および神経性障害）を治療するのに使用され得る。これらの化合物を合成する方法も記載される。

Description

（発明の分野）
本発明は、ピリミジン誘導体と、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のインヒビターとしてのこれらの使用に関する。
（発明の背景）
ホスファチジルイノシトール（これ以降「ＰＩ」と略記する）は細胞膜中に見出される多数のリン脂質の一つである。近年、ＰＩは細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たすということが明らかになった。１９８０年代の終わりに、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の３位をリン酸化する酵素であることが見出された（D.Whitman et al,1988,Nature,332,664）。
ＰＩ３Ｋは、当初、単一の酵素であると考えられたが、今では複数のサブタイプがＰＩ３Ｋに存在するということが明らかにされている。各サブタイプは活性の調節のためにそれ自身の独特な機構を有する。インビトロ基質特異性に基づいて、ＰＩ３Ｋの３つの主要なクラスが識別された（B. Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci, 22, 267）。クラスＩ ＰＩ３Ｋに対する基質は、ＰＩ、ＰＩ４−ホスフェート（ＰＩ４Ｐ）およびＰＩ４，５−ビホスフェート（ＰＩ（４，５）Ｐ２）である。クラスＩ ＰＩ３Ｋは、それらの活性化機構について２つの群、クラスＩａおよびクラスＩｂに更に区分される。クラスＩａ ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δサブタイプを含み、チロシンキナーゼと結合した受容体からシグナルを伝達する。クラスＩｂ ＰＩ３Ｋは、Ｇタンパク質と結合した受容体により活性化されるｐ１１０γサブタイプを含む。ＰＩおよびＰＩ（４）ＰはクラスＩＩ ＰＩ３Ｋに対する基質として知られている。クラスＩＩ ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３ＫＣ２α、Ｃ２βおよびＣ２γサブタイプを含み、Ｃ末端においてＣ２ドメインを含むことを特徴とする。クラスＩＩＩ ＰＩ３Ｋに対する基質はＰＩのみである。
ＰＩ３Ｋサブタイプにおいて、クラスＩａサブタイプはこれまで最も広範に研究されている。クラスＩａの３つのサブタイプは、触媒１１０ｋＤａサブユニットおよび８５ｋＤａまたは５５ｋＤａの調節サブユニットのヘテロダイマーである。この調節サブユニットはＳＨ２ドメインを含み、そしてチロシンキナーゼ活性を持つ成長因子受容体によりリン酸化されるチロシン残基または癌遺伝子生成物に結合し、それにより脂質基質をリン酸化するｐ１１０触媒サブユニットのＰＩ３Ｋ活性を誘導する。このように、クラスＩａサブタイプは、細胞増殖および発癌と関連するように考えられている。
ＷＯ０１／０８３４５６は、ＰＩ３Ｋのインヒビターとしての活性を有し、そして癌細胞の増殖を抑制する一連の縮合ヘテロアリール誘導体を記載している。
（発明の要旨）
今では、縮合ピリミジン化合物の新規なクラスは、薬物様の物理化学的性質および薬物動態学的性質を有するＰＩ３Ｋの有効なインヒビターであるということが見出されている。この化合物は、クラスＩｂよりもクラスＩａ ＰＩ３Ｋに対して、特にＰ１１０αサブタイプに対して選択性を呈する。
したがって、本発明は、
式（Ｉ）
Figure 2008517892
 （式中、
Ａはチオフェンまたはフラン環を表し；
ｎは１または２であり；
Ｒ1は式
Figure 2008517892
 （式中、
ｍは０または１であり；
Ｒ30はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4およびＲ5は、これらが結合するＮ原子と一緒になって、ベンゼン環に融合され得、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０個または１個の更なるヘテロ原子を含み、かつ非置換であるかまたは置換されている５員あるいは６員の飽和Ｎ含有ヘテロ環基を形成するか；またはＲ4およびＲ5の一方はアルキルであり、他方は上記に定義した５員あるいは６員の飽和Ｎ含有ヘテロ環基または上記に定義した５員あるいは６員の飽和Ｎ含有ヘテロ環基により置換されているアルキル基である）
の基であり；
Ｒ2は、
（ａ）
Figure 2008517892
 （式中、
Ｒ6およびＲ7は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換であるかまたは置換されているモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサゼパンまたはチアゼパン基を形成する）；および
（ｂ）
Figure 2008517892
 （式中、
Ｙは鎖の構成炭素原子の間で、および／または鎖の一方あるいは両方の末端で、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、かつ非置換であるかまたは置換されているＣ2−Ｃ4アルキレン鎖である）
から選択され；および
Ｒ3は非置換であるかまたは置換されているインダゾール基である）
の縮合ピリミジンである化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
（発明の詳細な説明）
式（Ｉ）中のチオフェンまたはフラン環Ａは、２つの使用可能な立体化学的配向（regiochemical orientation）のいずれかをとる。従って、式（Ｉ）は、次式（Ｉａ）のチエノ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびフラノ［３，２−ｄ］ピリミジンならびに次式（Ｉｂ）のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびフラノ［２，３−ｄ］ピリミジンを包含する。
Figure 2008517892
 式中、Ｒ1〜Ｒ3の各々およびｎは上記に定義した通りであり、そしてＸはＳまたはＯである。
式（Ｉ）中で、基Ｒ1は、ｎが２である場合与えられた化合物中で同一であるか、または異なるが、チオフェンまたはフラン環Ａ上の２つの使用可能な環位置のいずれかあるいは両方に結合され得る。それゆえ、上記の構造（Ｉａ）および（Ｉｂ）を参照すると、ｎが１である場合、このフランまたはチオフェン環は、２位または３位でＲ1により単置換される。ｎが２である場合、このチオフェンまたはフラン環は、２位および３位でＲ1により二置換される。
本明細書中で特定される場合、アルキル基は、非置換であるかまたは置換されている直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基である。典型的には、これは、Ｃ1−Ｃ20アルキル、例えばＣ1−Ｃ10アルキル、例えばＣ1−Ｃ6アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルキル、例えばメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチルまたはｎ−ブチルである。これは、また、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびこれらの種々分岐鎖異性体でもあり得る。
アルキル基を置換する場合には、これは、典型的には、ハロゲン、アルコキシ、炭素環（carbocyclyl）、上記に定義した５員あるいは６員の飽和Ｎ含有ヘテロ環基、ＯＨ、ＳＲ、ＣＮ、ニトロ、ＮＲ2、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＨ2ＯＲ、Ｓ（Ｏ）mＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）mＮＲ2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2、−ＮＲＳ（Ｏ）mＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ2および−ＣＯＮＲ2から選択される１つ以上の置換基Ｒ20を有し、ここで各ＲはＨ、非置換アルキルまたはＣ3−Ｃ10シクロアルキルであり、ｍは１または２である。
典型的には、Ｒ20は、ハロゲン、アルコキシ、炭素環、上記に定義した５員あるいは６員の飽和Ｎ含有ヘテロ環基、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ2、−ＣＯＯＲおよび−ＣＯＮＲ2から選択され、ここで各ＲはＨまたは上記に定義した非置換アルキルである。
置換アルキルは、例えばハロアルキル基または基−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）であり得、ここでａｌｋはアルキレン鎖であり、そしてＲ4およびＲ5は、これらが結合するＮ原子と一緒になって、ベンゼン環に融合され得、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０個または１個の更なるヘテロ原子を含み、かつ非置換であるかまたは置換されている５員あるいは６員飽和Ｎ含有ヘテロ環基を形成する。より典型的には、これは、ハロアルキル基または基−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ4）（Ｒ5）であり、ここでａｌｋはアルキレン鎖であり、そしてＲ4およびＲ5は、これらが結合するＮ原子と一緒になって、上記に定義した５員あるいは６員の飽和Ｎ含有ヘテロ環基を形成する。
アルキレン基は、非置換であるかまたは置換されている直鎖または分岐鎖の飽和二価炭化水素基である。典型的には、これはＣ1−Ｃ8アルキレン、例えばＣ1−Ｃ6アルキレンである。好ましくは、これは、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、例えばＣ2−Ｃ4アルキレン、例えばメチレン、エチレン、ｉ−プロピレン、ｎ−プロピレン、ｔ−ブチレン、ｓ−ブチレンまたはｎ−ブチレンである。これは、また、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレンおよびこれらの種々の分岐鎖異性体であり得る。アルキレン基を置換する場合には、これは、典型的には、上記に定義した基Ｒ20により置換されているか、あるいは非置換であるかまたは上記に定義した基Ｒ20により置換されているアルキルにより置換される。
アルケニル基は、１つ以上の二重結合を有する非置換であるかまたは置換されている、直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。典型的には、これは、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、例えばＣ2−Ｃ6アルケニル、例えばアリル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニルまたはヘキセニルである。アルケニル基を置換する場合には、これは、典型的には、上記に定義した基Ｒ20により置換されているか、あるいは非置換であるかまたは上記に定義した基Ｒ20により置換されているアルキルにより置換される。
アルキニル基は、１つ以上の三重結合を有する非置換であるかまたは置換されている直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。通常、これは、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、例えばＣ2−Ｃ6アルキニル、例えばエチニル、プロピニルまたはブチニルである。アルキニル基を置換する場合には、これは、典型的には、上記に定義した基Ｒ20により置換されているか、あるいは非置換であるかまたは上記に定義した基Ｒ20により置換されているアルキルにより置換される。
ハロアルキル基は、１つ以上のハロゲン原子により置換された、上記に定義したアルキル基である。これは、ペルハロアルキル基、例えばトリフルオロメチルまたはペルフルオロヘキシルであることができる。
ハロゲンは塩素、フッ素、臭素またはヨウ素である。これは典型的には、臭素またはヨウ素である。
アルコキシ基は直鎖または分岐鎖である。これは、典型的には、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、例えばＣ1−Ｃ4アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシまたはｓ−ブトキシである。これは、非置換であるか、または例えば上記に定義した基Ｒ20により置換されているか、あるいは非置換であるかまたは上記に定義した基Ｒ20により置換されているアルキルにより置換されている。典型的には、これは、炭素環、モルホリノ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ2、−ＣＯＯＲまたは−ＣＯＮＲ2により置換され、ここで各ＲはＨまたは上記に定義した非置換アルキルである。
炭素環基は、典型的に３〜１０個の炭素原子を有する非芳香族の飽和または不飽和の単環炭化水素環である。これは、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基またはＣ5−Ｃ10シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり得る。代替的には、これは、シクロアルケニル基、典型的には、Ｃ4−Ｃ8シクロアルケニル、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクテニルまたはシクロオクタジエニルであり得る。炭素環基は、非置換であり得るか、または例えば上記に定義した基Ｒ20により置換されているか、あるいは非置換であるかまたは上記に定義した基Ｒ20により置換されているアルキルにより置換され得る。典型的には、これは、アルコキシ、モルホリノ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ2、−ＣＯＯＲまたは−ＣＯＮＲ2により置換され、ここで各ＲはＨまたは上記に定義した非置換アルキルである。
ベンゼン環に融合され得、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０個または１個の更なるヘテロ原子を含み、かつ非置換であるかまたは置換されている５員あるいは６員の飽和Ｎ含有ヘテロ環基は、典型的には、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、チオモルホリン、キノリン、イソキノリン、ジアゼパン、オキサゼパンおよびチアゼパンから選択される。
上記に定義した５員あるいは６員の飽和Ｎ含有ヘテロ環基を置換する場合には、これは、典型的には、１つ以上の置換基、例えば１個、２個または３個の置換基により、典型的には、１個または２個の置換基により置換される。典型的には、この置換基は、非置換であるかまたは置換されているアルキル、非置換であるかまたは置換されているアルコキシ、−ＮＲ2、−Ｎ（Ｒ’’’）−ａｌｋ−ＯＲ、−ａｌｋ−ＯＲ、−Ｏ−ａｌｋ−ＯＲ、−ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ）−Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−ａｌｋ−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、−ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）2Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、−ａｌｋ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｓ（Ｏ）2Ｒ、Ｓ（Ｏ）2Ｒ’’’、−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）2−ａｌｋ−ＯＲ、上記に定義した第２の５員あるいは６員の飽和Ｎ含有ヘテロ環基、非置換であるかまたは置換されており、そしてベンゼン環に融合され得る５員あるいは６員のＮ−含有ヘテロアリール基、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ2、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＯ2ＮＲ2、−ＳＯ2−ａｌｋ−ＮＲ2および−ＣＯ−ａｌｋ−ＯＲから選択される。上記で、ａｌｋは上記に定義したアルキレン鎖であり；Ｈｅｔは非置換であるかまたは置換されている本明細書において定義した５員あるいは６員のＮ含有ヘテロアリール基であり；ＲはＨまたはアルキル、または２つの基ＲがＮに結合している場合には、このＮ原子と一緒になって、非置換であるかまたは置換されている本明細書において定義した飽和５員あるいは６員のＮ含有ヘテロ環基を形成し得；Ｒ’およびＲ’’の各々は、独立して、Ｈ、アルキルまたはアルコキシであり；そしてＲ’’’は非置換であるか、または例えばＣＦ3、ＮＲ2、ＯＲ、本明細書中に定義した５員あるいは６員の飽和のＮ含有ヘテロ環基または本明細書中に定義した５員あるいは６員のＮ含有ヘテロアリール基により置換されているアルキルであり、前記ヘテロ環およびヘテロアリール基は、非置換であるかまたは置換されている。
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、かつ非置換であるかまたは置換されている５員、６員あるいは７員の飽和ヘテロ環基は、典型的には、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロチオフランから選択される。
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員、６員あるいは７員の飽和ヘテロ環基を置換する場合には、これは上記に定義した基Ｒ20により置換され得る。典型的には、これは、非置換あるいは置換されている上記に定義したアルキルから選択される１つ以上の置換基により、例えば上記に定義した基Ｒ20により、あるいは非置換であるかまたは上記に定義した基Ｒ20により置換されているアルキル、上記に定義したハロアルキル、非置換あるいは置換されている上記に定義したアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ニトロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、および−ＮＲ’Ｒ’’により置換され、ここでＲ’およびＲ’’の各々は独立して、Ｈまたはアルキルである。
ヘテロアリール基は、１、２、３あるいは４環の窒素原子（1, 2, 3 or 4 ring nitrogen atoms）およびＯ、ＮおよびＳから選択される、０個、１個または２個の更なるヘテロ原子を含有し、単環あるいは二環であり、かつ非置換であるかまたは置換されているヘテロアリール基である。これは、典型的には、５〜１２員環である。ヘテロアリール基の例は、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、インダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、ピリジン−２−オン、ピリジン、ピリジン−３−オール、イミダゾール、１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾロン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピラゾロピリジン、アミノピラゾリノン、イミダゾピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンおよびイサチン基を含む。好ましい例は、インダゾール、インドール、ピラゾールおよびテトラゾール基を含む。これらの基は、非置換であってもよいし、または例えば上記に規定した基Ｒ20により、あるいは非置換であるかまたは上記に定義した基Ｒ20により置換されているアルキルにより置換されていてもよい。
ベンゼン環に縮合され得る５員あるいは６員のＮ含有ヘテロアリール基は、典型的には、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、インダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、ピリジン−２−オン、ピリジン、ピリジン−３−オール、イミダゾール、１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾロン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピラゾロピリジン、アミノピラゾリノン、イミダゾピリジン、ピリミジン、ピリダジンおよびピラジンから選択される。このようなヘテロアリール基を置換する場合には、これは、上記に定義した基Ｒ20により置換され得るか、あるいは非置換であるかまたは上記に定義した基Ｒ20により置換されているアルキルにより置換され得る。
Ｒ1においては、ｍは０または１、典型的には１である。Ｒ30は典型的にはＨである。Ｒ4およびＲ5は、典型的には、これらが結合するＮ原子と一緒になって、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、キノリン、イソキノリン、ジアゼパン、オキサゼパンおよびチアゼパンから選択される飽和Ｎ含有ヘテロ環基を形成する。Ｒ4およびＲ5により形成されるヘテロ環基は、非置換であるか、または、例えば非置換であるかまたは置換されているアルキル、非置換であるかまたは置換されているアルコキシ、−Ｎ（Ｒ’’’）−ａｌｋ−ＯＲ、−ａｌｋ−ＯＲ、−Ｏ−ａｌｋ−ＯＲ、−ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ）−Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−ａｌｋ−ＯＲ、−ＮＲ−Ｓ（Ｏ）2Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）2Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、−ａｌｋ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｓ（Ｏ）2Ｒ、Ｓ（Ｏ）2Ｒ’’’、−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）2−ａｌｋ−ＯＲ、および非置換であるかまたは置換されており、かつベンゼン環に融合され得る５員あるいは６員のＮ含有ヘテロアリール基、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ2、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＯ2ＮＲ2、−ＳＯ2−ａｌｋ−ＮＲ2および−ＣＯ−ａｌｋ−ＯＲから選択される１つ以上の置換基により置換されている。ここで、ａｌｋは上記に定義したアルキレン鎖であり；Ｈｅｔは非置換であるかまたは置換されている本明細書中に定義した５員あるいは６員のＮ含有ヘテロアリール基であり；ＲはＨまたはアルキル、または２つの基ＲがＮに結合している場合には、これらは、このＮ原子と一緒になって、非置換であるかまたは置換されている本明細書中に定義した飽和の５員あるいは６員のＮ含有ヘテロ環基を形成し得；Ｒ’およびＲ’’の各々は、独立して、Ｈ、アルキルまたはアルコキシであり；そしてＲ’’’は非置換であるかまたは例えばＣＦ3、ＮＲ2、ＯＲ、本明細書中に定義した５員あるいは６員の飽和Ｎ含有ヘテロ環基または本明細書中に定義した５員あるいは６員のＮ含有ヘテロアリール基により置換されているアルキルである。前記ヘテロ環およびヘテロアリール基は非置換であるかまたは置換されている。
Ｒ1のこの定義においては、Ｈｅｔは、典型的には、ピリジン（例えばピリジン−１−イル、ピリジン−２−イルまたはピリジン−３−イル）、ピリミジン、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソキサゾールおよびチアゾールから選択される。この各々は非置換であるかまたは置換されている。部分「ａｌｋ」は、典型的には、直鎖Ｃ1−Ｃ4アルキレン基であり、より典型的には、Ｃ1−Ｃ3アルキレン、例えば−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−である。
式（Ｉ）中のＲ2の定義（ａ）において、Ｒ6およびＲ7により形成される環は、典型的には、非置換であるかまたは例えば上記で規定した基Ｒ20により置換されているモルホリンである。代替的には、これは、非置換であるかまたは例えば上記で規定した基Ｒ20により置換されている、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロチオフランから選択される基であり得る。Ｒ6およびＲ7により形成される環を置換する場合には、これは、例えば上記で定義した基Ｒ20により、あるいは非置換であるかまたは上記で規定した基Ｒ20により置換されているアルキルにより、環ヘテロ原子または環炭素原子のいずれかにおいて置換されたものであり得る。
式（Ｉ）中のＲ2の定義（ｂ）においては、Ｙにより表されるアルキレン鎖は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、かつ非置換であるかまたは置換されている飽和５員、６員あるいは７員のヘテロ環を形成する。このヘテロ環の例は、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフランおよびモルホリンを含む。このヘテロ環を置換する場合には、これは、典型的には、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）、アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ2、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＯＯＲおよび−ＣＯＮＲ2から選択される１つ以上の置換基（例えば１個、２個または３個の置換基）により置換されている。ここで、各ＲはＨまたは上記に定義した非置換アルキルである。
Ｒ3の定義中のインダゾール基は非置換であるかまたは置換されている。これを置換する場合には、これは、基Ｚから選択される１つ以上の置換基により置換され得、ここで、Ｚは、ＯＲ、ＣＨ2ＯＲ、ＣＯ2Ｒ、ＣＦ2ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ3）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ3）2ＯＨ、−（ＣＨ2）qＯＲおよび−（ＣＨ2）qＮＲ2（式中、各Ｒは独立して、Ｈまたはアルキルであり、そしてｑは０、１または２である）；ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ2、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＳＯＲ、ＳＯ2Ｒ、ＳＯ2ＮＲ2、ＮＣ（Ｏ）ＲおよびＣＯ2Ｒ（式中、各Ｒは独立して、Ｈまたはアルキルである）から選択される１つ以上の置換基；およびオキソ基（＝Ｏ）から選択される。典型的には、置換する場合には、このインダゾール基はＯＨ、ＮＨ2またはオキソ基により置換される。一つの実施形態においては、このインダゾール基は非置換である。
インダゾール基Ｒ3は３−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒドロキシフェニル基の同配体である。この明細書で使用される同配体は、式（Ｉ）の構造の文脈において３−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒドロキシフェニル基と同一であるか、または類似である結合の性質を有する官能基である。
一つの実施形態においては、この縮合ピリミジンは、式（Ｉｃ）
Figure 2008517892
 で表されるものまたはその医薬的に許容され得る塩であり、
式中、
Ｒ2およびＲ3は上記に定義した通りであり；
ｎは１であり；および
Ｒ1は式
Figure 2008517892
 の基である。
式中、
ｍは０または１であり；
Ｒ4およびＲ5は、これらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０個または１個の更なるヘテロ原子を含み、かつ非置換であるか、あるいは、非置換であるかまたは置換されているアルキル、非置換であるかまたは置換されているアルコキシ、−ＮＲ2、−Ｎ（Ｒ’’’）−ａｌｋ−ＯＲ、−ａｌｋ−ＯＲ、−Ｏ−ａｌｋ−ＯＲ、−ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ）−Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−ａｌｋ−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−ａｌｋ−ＯＲ、−ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）2Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、−ａｌｋ−ＮＲ’Ｒ’’、−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｓ（Ｏ）2Ｒ、Ｓ（Ｏ）2Ｒ’’’、−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）2−ａｌｋ−ＯＲ、および非置換であるかまたは置換されており、かつベンゼン環に融合され得る５員あるいは６員のＮ含有ヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基により置換されている、５員あるいは６員の飽和Ｎ含有ヘテロ環基を形成し、上記で、ａｌｋは上記に定義したアルキレン鎖であり；Ｈｅｔは非置換であるかまたは置換されている本明細書中に定義した５員あるいは６員のＮ含有ヘテロアリール基であり；ＲはＨまたはアルキル、または２つの基ＲがＮに結合している場合には、このＮ原子と一緒になって、非置換であるかまたは置換されている上記に定義した飽和５員あるいは６員のＮ含有ヘテロ環基を形成し得；Ｒ’およびＲ’’の各々は、独立して、Ｈ、アルキルまたはアルコキシであり；およびＲ’’’は非置換であるかまたは置換されているアルキルであるか、あるいはＲ4およびＲ5の一方はアルキルであり、他方は上記に定義したように非置換であるかまたは置換されている上記に定義した５員あるいは６員の飽和Ｎ含有ヘテロ環基、または上記に定義した５員あるいは６員の飽和Ｎ含有ヘテロ環基により置換されているアルキル基である。
式（Ｉｃ）においては、部分「ａｌｋ」は、典型的には、直鎖Ｃ1−Ｃ4アルキレン基、より典型的にはＣ1−Ｃ3アルキレン、例えば−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−である。Ｒ4およびＲ5から形成されるヘテロ環基は、典型的には、各々が上記に定義したように非置換であるかまたは置換されているモルホリン、ピペリジンおよびピペラジンから選択される。Ｒ2は、典型的にはモルホリンである。Ｒ3は、典型的には、非置換であるインダゾール基である。
本発明の化合物の特定の例としては、以下が挙げられる：
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド；
｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド；
｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセタミド；
４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
（３−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−スルホニル｝−プロピル）−ジメチル−アミン；
２−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オール；
１’−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−［１，４’］ビピペリジニル；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−２−オン；
６−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−チアゾール−２−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−メトキシ−エチル）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド；
１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド；
２−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
２−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール；
シクロプロピルメチル−｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミン；
６−［４−（１−エチル−１−メトキシメチル−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（１−メトキシメチル−シクロプロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ピリジン−２−イル−アミン；
Ｎ−｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−メトキシ−Ｎ−メチル−アセタミド；
Ｎ−｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−（３−メトキシ−プロピル）−メチル−アミン；
６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メトキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル−アミン；
１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−オール；
｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−イソプロピル−（２−メトキシ−エチル）−アミン；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−メタンスルホンアミド；
２−｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−プロパン−２−オール；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−モルホリン−４−イルメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−ジメチル−アミン；
｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（３−メトキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−チアゾール−２−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−（３−メタンスルホニル−プロピル）−メチル−アミン；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
（Ｒ）−１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
（Ｓ）−１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
６−（４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−メタノール；
２−｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール；
１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−４−オール；
２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−チアゾール−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
１−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フェノキシ−プロパン−２−オール；
６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
６−［４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，４，６−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−１−メタンスルホニル−ピペラジン−２−イル｝−メタノール；および
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−３−メトキシメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；ならびに
その医薬的に許容され得る塩。
式（Ｉ）の化合物は、置換基の種類に依って幾何異性体または互変異性体の形態で存在し得、そして分離された形態のこれらの異性体またはその混合物が、本発明で使用され得る。この化合物が不斉炭素原子を有する場合、光学異性体形態がこのような炭素原子に基づいて存在し得る。これらの光学異性体の混合物および単離形態のすべては、本発明で使用することができる。
ｍが１である式（Ｉ）の化合物を製造するための好適な合成方法は、式（ＩＩ）
Figure 2008517892
 （式中、ＡおよびＲ2は上記に定義した通りである）
の前駆体カルボキシアルデヒドを使用する。この前駆体から出発して、この合成は、いずれの順序であれ、パラジウム媒介の（Ｓｕｚｕｋｉ−ｔｙｐｅ）クロスカップリング反応および還元的アミノ化を実施する工程を含む。それゆえ、本発明は、ｍが１である上記に定義される式（Ｉ）の化合物を製造するための方法をさらに提供し、この方法は、
（ａ）式（ＩＩ）
Figure 2008517892
 （式中、ＡおよびＲ2は請求項１で定義した通りである）
の化合物をボロン酸または式Ｒ3Ｂ（ＯＲ15）2（式中、Ｒ3は上記で定義した通りであり、そして各Ｒ15はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、あるいは２つの基ＯＲ15は、これらが結合したホウ素原子と一緒になって、ピナコラートホウ酸（pinacolato boronate）エステル基を形成するものである）
のエステルによりＰｄ触媒の存在下で処理する工程；および
式（ＩＩＩ）
Figure 2008517892
 （式中、Ａ、Ｒ2およびＲ3は上記に定義した通りである）
の生成化合物を式ＮＨＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4およびＲ5は上記で定義した通りである）のアミンにより好適な還元剤の存在下で処理する工程；または
（ｂ）上記に定義した式（ＩＩ）の化合物を式ＮＨＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4およびＲ5は上記で定義した通りである）のアミンにより好適な還元剤の存在下で処理する工程；および
式（ＩＶ）
Figure 2008517892
 （式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は上記に定義した通りである）
の生成化合物をボロン酸または式Ｒ3Ｂ（ＯＲ15）2（式中、Ｒ3は上記で定義した通りであり、そして各Ｒ15はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり、あるいは２つの基ＯＲ15は、これらが結合したホウ素原子と一緒になって、ピナコラートホウ酸エステル基を形成する）のエステルによりＰｄ触媒の存在下で処理する工程
を包含する。
アミノ化工程とＰｄ媒介のクロスカップリング工程は両方とも従来の条件下で起こる。このパラジウム触媒は、典型的にＳｕｚｕｋｉタイプのクロスカップリングに使用される任意のもの、例えばＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2であり得る。この還元剤は、典型的には、ホウ化水素、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）3、ＮａＢＨ4またはＮａＣＮＢＨ4、特にＮａＢＨ（ＯＡｃ）3である。
ピナコラートホウ酸エステルは、例えば以下の参照実施例５および６のいずれかで記載されるように調製することができる。
上記に定義した式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ2は−ＮＲ6Ｒ7である）は、式（ＩＸ）
Figure 2008517892
 （式中、Ａ、Ｒ6およびＲ7は上記に定義した通りである）
の化合物をリチウム化剤により処理し、続いてＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）により処理する工程を含む方法により調製することができる。この反応は、典型的には、非極性有機溶媒、例えば炭化水素溶媒、例えばヘキサン中のリチウム化剤の溶液を、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の式（ＩＸ）の化合物の懸濁液に添加することにより行われる。ＴＨＦを使用する場合には、この添加は約−７８℃の低い温度で行われる。このリチウム化剤は、典型的には、アルキルリチウム、例えばｎ−ブチルリチウムである。
上記に定義した式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）
Figure 2008517892
 の化合物を式ＮＨＲ6Ｒ7（式中、Ｒ6およびＲ7は上記に定義した通りである）のアミンにより有機溶媒中で処理する工程を含む方法により製造することができる。この溶媒は、典型的には、アルコール、例えばメタノールである。この反応は一般に室温で行われる。
式（Ｘ）の化合物は、２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの調製のために参照実施例１で記載される方法により、またはこのような方法との類似方法により調製することができる。
上記に定義した式（ＩＩ）（式中、Ｒ2は式
Figure 2008517892
 のものである）の化合物は、式（ＸＩ）
Figure 2008517892
 （式中、ＡおよびＲ3は上記で定義した通りである）
の化合物を式（ＸＩＩ）
Figure 2008517892
 （式中、ＬはＨまたはハロ、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−Ｂ（ＯＲ）2、−Ｓｎ（Ｒ）3および−Ｓｉ（Ｒ）3（式中、ＲはＨまたは上記で定義したアルキルである）から選択される基である）
の化合物とのパラジウム媒介のクロスカップリングに供し、続いて還元して、式（ＸＩＩＩ）
Figure 2008517892
 （式中、Ａ、Ｒ3およびＹは上記で定義した通りである）
の化合物を得る工程を含む方法により調製することができる。
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に変換するために、リチウム化剤により、続いてＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）により例えば上記に定義した条件下で処理することにより対応するカルボキシアルデヒドに変換することができる。このリチウム化剤は、典型的には、上記で定義した通りである。次に、得られるカルボキシアルデヒドは、式ＮＨＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4およびＲ5は上記で定義した通りである）のアミンにより好適な還元剤、例えば上記に規定したホウ化水素、特にＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で処理することによって、上記に定義した式（Ｉ）（ここで、ｍは１である）の所望の最終化合物に変換することができる。
上記に定義した式（Ｉ）（ここで、ｍは０である）の化合物は、Ｂｕｃｈｗａｌｄタイプのパラジウム媒介の窒素挿入反応により調製することができる。このような方法は、式（ＸＩＶ）
Figure 2008517892
 （式中、Ａ、Ｒ2およびＲ3は上記で定義した通りであり、そしてＷはＢｒおよびＩから選択されるハロ基である）
の化合物を式ＮＨＲ4Ｒ5（ここで、Ｒ4およびＲ5は上記で定義した通りである）のアミンによりパラジウム触媒の存在下で処理する工程を含み得る。
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶ）
Figure 2008517892
 （式中、Ａ、Ｒ2およびＲ3は上記で定義した通りである）
の化合物をリチウム化剤および臭素およびヨウ素から選択されるハロゲンにより処理することにより製造することができる。このリチウム化剤は、典型的には、アルキルリチウム、例えばブチルリチウムである。このハロゲンは、通常、ヨウ素であり、式（ＸＦＶ）（式中、ＷはＩである）の化合物を生じる。
ｍが０である上記に定義した式（Ｉ）の化合物は、ＳＮＡｒ置換反応によっても、例えばD.Prim and G.Kirsch in Tetrahedron1999, 55(21),6511-6526により記載された条件下で調製することができる。このような方法は、上記に定義した式（ＸＩＶ）（式中、ＷはＢｒである）の化合物を式ＮＨＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4およびＲ5は上記で定義した通りである）のアミンによりＨ2Ｏ中還流下で１２時間処理する工程を含む。
別法としては、ｍが０である上記に定義した式（Ｉ）の化合物は、上記に定義した式（ＸＩＶ）（式中、ＷはＩである）の化合物を式ＮＨＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4およびＲ5は上記で定義した通りである）のアミンにより１，４−ジオキサン中ＣｕＩ／ＥｎおよびＫ3ＰＯ4の存在下で処理することにより調製することができる。この反応は約１１０℃で２４時間行われる。この手順はＫａｎｇＳ−ＫらによりSynlett, (3), 427-430,2002で記載されている。
式（Ｉ）の縮合ピリミジンは、従来の方法により、医薬的に許容され得る塩に変換され得、そして塩は遊離の化合物に変換され得る。医薬的に許容され得る塩の例は、無機酸（例えば塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸）との酸付加塩；および有機酸（例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸）との酸付加塩を含む。遊離のカルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合には、この塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属およびアンモニウムの塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムの塩を含む。後者は、式（Ｉ）の遊離の縮合ピリミジンまたはこれらの酸付加塩を、対応する金属塩基またはアンモニアにより処理することにより調製される。式（Ｉ）の化合物およびその塩は、水和物または溶媒和物として存在し得る。
本発明の化合物は、生物学的試験においてＰＩ３キナーゼのインヒビターであることが見出された。この化合物は、クラスＩｂよりもクラスＩａ ＰＩ３キナーゼに対して選択的であり、そして典型的には、クラスＩｂ ＰＩ３キナーゼよりもクラスＩａに対して少なくとも２０倍の選択性を示す。特に、この化合物はｐ１１０αイソ型に対して選択的である。
このように、本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼの、特にクラスＩａ ＰＩ３キナーゼのインヒビターとして使用され得る。したがって、本発明の化合物を使用して、ＰＩ３キナーゼと関連する異常な細胞の増殖、機能または挙動から生じる疾患または障害を処置することができる。このような疾患および障害の例は、DreesらによりExpert Opin. Ther. Patents (2004)14(5): 703-732で議論されている。これらとしては、癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌障害および神経性障害が挙げられる。代謝／内分泌障害の例は糖尿病および肥満を含む。本発明の化合物を使用して処置することができる癌の例は、白血病、脳腫瘍、腎臓癌、胃癌ならびに皮膚、膀胱、乳房、子宮、肺、大腸、前立腺、卵巣および膵臓の癌を含む。従って、免疫障害、癌、心臓血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌障害または神経性障害にかかっているヒトまたは動物の患者は、上記に定義した本発明の化合物を患者に投与する工程を含む方法により処置することができる。この患者の状態は、これにより改良あるいは改善され得る。
生物化学的効力を有することに加えて、本発明の化合物は、これらを薬剤使用に対して特に都合よく適合させる物理化学的性質および薬物動態学的性質を呈する。これは、例えば後出の実施例３に記載される生物学的アッセイの結果において示される。特に、この化合物は、生理学的ｐＨにおいて高い水溶解度を有し；多数のものが少なくとも４０μＭの溶解度を有し、そしてかなりの数のものが１００μＭよりも大きい溶解度を有する。生理学的ｐＨにおける高い溶解度は、生物学的利用能を促進するので望ましい。また、特に試験化合物の大部分が低い肝細胞クリアランスを有することが示されている、実施例３に記載の肝細胞クリアランスアッセイにより示されるように、この化合物は、高い代謝安定性も有する。肝細胞クリアランスが低いことは肝臓代謝速度が低いことと相関する。それゆえ、本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼのインヒビターとしての生物化学的効力を保持する一方で、改善された物理化学的性質および薬物動態学的性質を有するということが判る。
本発明の化合物は、種々の投薬形態で、例えば、錠剤、カプセル、糖被覆またはフィルム被覆の錠剤、液体溶液または懸濁液などの形態で経口的に、あるいは非経口的に（例えば筋肉内、静脈内あるいは皮下）投与可能である。それゆえ、この化合物は注射または注入により提供することができる。
投薬量は、患者の年齢、体重および状態、ならびに投与経路を含む種々の因子に依存する。一日の投薬量は、広い範囲内で変わることができ、そして各特定の場合で個人の必要量に応じて調整される。しかしながら、典型的には、化合物を成体ヒトに単独で投与する場合には各投与経路に対して採られる投薬量は、０．０００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、最も一般的には０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、例えば０．０１〜１ｍｇ／ｋｇである。このような投薬量は、例えば一日１〜５回与え得る。静脈内注射には、好適な一日の用量は、０．０００１〜１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。一日の投薬量は、一回投薬量として、または分割投与スケジュールにしたがって投与することができる。
化合物は、医薬あるいは獣医薬組成物として使用するために処方され、医薬的あるいは獣医薬的に許容し得るキャリアまたは希釈剤も含む。この組成物は、典型的には、以下の従来の方法にしたがって調製され、そして医薬的あるいは獣医薬的に好適な形態で投与される。この化合物は、いずれの従来の形態でも投与され得、例えば次の通りである。
Ａ）例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、トローチ、ロゼンジ、水性または油性の懸濁液、液体溶液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬カプセルもしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシルの経口用形態。
経口使用が意図された組成物は、医薬組成物の製造のために当分野で公知の任意の方法によって調製することができ、そしてこのような組成物は、医薬的に上品（elegant）で、かつ口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤からなる群より選択される１つ以上の薬剤を含有し得る。
錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混和した活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、アルギニン酸、アルギネートまたはデンプングリコール酸ナトリウム；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；潤滑剤、例えばシリカ、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸またはタルク；発泡性混合物；染料、甘味剤、湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベートまたは硫酸ラウリルであり得る。この錠剤は非被覆のものであってもよいし、または胃腸管中での崩壊および吸着を遅らせ、それにより長時間にわたって持続した作用を提供するための公知の方法により被覆されたものであってもよい。例えば、時間遅延材料、例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートが使用され得る。このような調製物は、公知の方法で、例えば混合、顆粒化、錠剤化、シュガーコートまたはフィルム被覆法により製造することができる。
経口使用の処方物は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合される硬いゼラチンカプセルとしても提供されてもよいし、あるいは活性成分がそのまま存在するか、あるいは水またはオイル媒体（例えばピーナッツオイル、液体パラフィンまたはオリーブオイル）と混合される軟ゼラチンカプセルとしても提供されてもよい。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和された活性材料を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムアルギネート、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムであり；分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド（例えばレシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸とヘキトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。
前記水性懸濁液は、１つ以上の保存剤（例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート）、１つ以上の着色剤（例えばスクロースまたはサッカリン）も含有し得る。
油性懸濁液は、植物油（例えばラッカセイオイル、オリーブオイル、ゴマ油またはココナッツオイル）中に、あるいはミネラルオイル（例えば液体パラフィン）中に活性成分を懸濁することにより処方することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜ろう、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。
口当たりのよい経口調製物を提供するために、上記に記載のものなどの甘味剤、および芳香剤が添加され得る。これらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸を添加することにより保存することができる。水を添加することによって、水性懸濁液の調製に好適な分散性の粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の保存剤と混和した活性成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上記に既に述べたものにより例示される。更なる賦形剤、例えば甘味剤、芳香剤および着色剤も存在し得る。
本発明の医薬組成物は水中油エマルジョンの形態のものであってもよい。油性相は、植物油（例えばオリーブオイルまたはラッカセイオイル）、またはミネラルオイル（例えば液体パラフィン）またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在するゴム（例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば大豆レシチン）、および脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル（例えばソルビタンモノ−オレエート）および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。このエマルジョンは甘味剤と芳香剤も含有し得る。シロップおよびエリキシルは、甘味剤（例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロース）と処方することができる。特に、糖尿病患者用のシロップは、グルコースに代謝されないか、または極めて少量しかグルコースに代謝されない生成物、例えばソルビトールのみをキャリアとして含有することができる。
このような処方物は、粘滑剤、保存剤および芳香剤と着色剤も含有し得る。
Ｂ）無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液の形態の非経口用のもの（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内のいずれか）、または注入法により投与されるもの。
この懸濁液は、上記に挙げた湿潤剤および懸濁剤の好適な分散を用いる既知の方法により処方することができる。この無菌の注射可能な調製物は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤あるいは溶媒中（例えば１，３−ブタンジオール中の溶液）の無菌の注射可能な溶液または懸濁液でもあり得る。
使用され得る許容し得るビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。加えて、慣習的には、無菌の固定オイルが、溶媒または懸濁性媒体として使用される。この目的で、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いかなる刺激の強くない固定オイルも使用することができる。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸が注射液の調製に使用される。
Ｃ）ネブライザー用のエアロゾルまたは溶液の形態の吸入用のもの。
Ｄ）通常の温度で固体であるが、直腸温度で液体であり、それゆえ直腸中で融解して、薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤とこの薬剤を混合することにより調製される座薬の形態の直腸経由用のもの。このような材料はココアバターおよびポリエチレングリコールである。
Ｅ）クリーム、軟膏、ゼリー、洗眼液、溶液または懸濁液の形態の局所用のもの。
本発明は続く実施例で更に説明される。
（参照実施例１：２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６４））
Figure 2008517892
メチル３−アミノ−２−チオフェンカルボキシレート（１３．４８ｇ、８５．８５ミリモル）および尿素（２９．７５ｇ、５等量）の混合物を１９０℃で２時間加熱した。次に、この熱い反応混合物を水酸化ナトリウム溶液上に注ぎ、そして全ての不溶材料を濾過により除去した。次に、この混合物を酸性（ＨＣｌ、２Ｎ）として、１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（６３）を白色沈殿物として得、これを濾過により集め、風乾した（９．４９ｇ、６６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳ０）６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、１１．６０−１１．１０（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（９．４９ｇ、５６．４９ミリモル）とオキシ塩化リン（１５０ｍＬ）の混合物を６時間加熱して還流した。次に、この反応混合物を冷却し、激しく攪拌しながら氷／水上に注いで、沈殿物を得た。次に、この混合物を濾過して、２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６４）を白色固体として得た（８．６８ｇ、７５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
（参照実施例２：２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６５））
Figure 2008517892
２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６４）（８．６８ｇ、４２．３４ミリモル）、モルホリン（８．１１ｍＬ、２．２等量）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。次に、この反応混合物を濾過し、水とＭｅＯＨにより洗浄して、標題化合物を白色固体として得た（１１．０４ｇ、１００％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．９０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
（参照実施例３：２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（６６））
Figure 2008517892
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６５）（１．７５ｇ、６．８５ミリモル）の懸濁液に−７８℃で、ヘキサン中のｎＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（３．３ｍＬ、１．２等量）を添加した。１時間攪拌後、乾燥ＤＭＦ（７９６μＬ、１．５等量）を添加した。この反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次に室温までゆっくりと温めた。室温で更に２時間後、この反応混合物を氷／水上に注いで、黄色沈殿物を得た。これを濾過により集め、風乾して、標題化合物を得た（１．５０ｇ、７７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）３．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９）、３．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、１０．２０（１Ｈ，ｓ）。
（参照実施例４：２−クロロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（７２））
Figure 2008517892
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（６６）（１４７ｍｇ、０．５２ミリモル）、１−メチル−ピペラジン（１．５等量、８７μＬ）および酢酸（１．０５等量、３２μＬ）の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１等量、１２１ｍｇ）を添加し、次に室温で一晩攪拌した。この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、ブラインにより洗浄し、分離し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。この粗生成物を真空中で蒸発させ、そしてクロマトグラフィにより精製して、標題化合物７２をオフホワイト色結晶性固体（５１ｍｇ、４５％）として得た。
（参照実施例５：インダゾール−４−ホウ酸エステル（７０）：経路１）
Figure 2008517892
酢酸（６０ｍＬ）中の２−メチル−３−ニトロアニリン（２．２７ｇ、１４．９１ミリモル）の溶液に水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．１３ｇ、１．１等量）の溶液を添加した。２時間後、深赤色溶液を氷／水上に注ぎ、そして生成する沈殿物を濾過により集めて、４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（６７）（１．９８ｇ、８１％）を得た。
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（７６０ｍｇ、４．６８ミリモル）、パラジウム・チャーコール（１０％、触媒）およびエタノール（３０ｍＬ）の混合物を水素のバルーンの下で４時間攪拌した。次に、この反応混合物をセライトにより濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、１Ｈ−インダゾール−４−イルアミン（６８）（６３ｌｍｇ、１００％）を得た。
水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３３７ｍｇ、４．８９ミリモル）の水溶液を６Ｍ塩化水素酸（７．２ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−４−イルアミン（６３ｌｍｇ、４．７４ミリモル）の懸濁液に０℃以下で滴下した。３０分間攪拌後、ナトリウムテトラフルオロボレート（７２４ｍｇ）をこの反応混合物に添加した。粘稠な溶液が生成し、これを濾過し、水により手短に洗浄して、１Ｈ−インダゾール−４−ジアゾニウムテトラフルオロボレート塩（６９）（２１８ｍｇ、２０％）を深赤色固体として得た。
乾燥ＭｅＯＨ（４ｍＬ）をアルゴンにより５分間パージした。これに１Ｈ−インダゾール−４−ジアゾニウムテトラフルオロボレート塩（２１８ｍｇ、０．９４ミリモル）、ビス−ピナコラート二ホウ素（２３９ｍｇ、ｌ．０等量）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（２０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を５時間攪拌し、次にセライトにより濾過した。フラッシュクロマトグラフィを用いてこの残渣を精製して、所望の標題化合物（７０）（１１７ｍｇ）を得た。
（参照実施例６：インダゾール−４−ホウ酸エステル（７０）：経路２）
Figure 2008517892
クロロホルム（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチルアニリン（５．０ｇ、２６．９ミリモル）の溶液に、酢酸カリウム（１．０５等量、２８．２ミリモル、２．７７ｇ）を添加した。酢酸無水物（２．０等量、５３．７ミリモル、５．０７ｍＬ）を氷水中で同時に冷却しながら添加した。次に、この混合物を室温で１０分間攪拌した。この後白色ゼラチン状固体が生成した。次に、１８−クラウン−６（０．２等量、５．３７ミリモル、１．４２ｇ）と、続いて亜硝酸イソアミル（２．２等量、５９．１ミリモル、７．９４ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を１８時間還流下で加熱した。この反応混合物を冷却し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、分離し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。
この粗生成物をシリカ上に蒸発させ、そして２０％→４０％ＥｔＯＡｃ−ペトロールにより溶出するクロマトグラフィにより精製して、Ｎ−アセチルインダゾール（７３）（３．１４ｇ、４９％）を黄橙色固体として、続いてインダゾール（７４）（２．１３ｇ、４０％）を淡黄橙色固体として得た。
７３：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．８０（３Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｓ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
７４：1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）、１０．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮ−アセチルインダゾール（３．０９ｇ、１２．９ミリモル）の溶液に、６Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）水溶液を添加し、そしてこの混合物を室温で７時間攪拌した。このＭｅＯＨを蒸発させ、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、分離し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を減圧下での蒸発により除去して、黄橙色固体（２．３６ｇ、９３％）を得た。
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の４−ブロモインダゾール（５００ｍｇ、２．５４ミリモル）およびビス（ピナコラート）二ホウ素（１．５等量、３．８１ミリモル）の溶液に、酢酸カリウム（３．０等量、７．６１ミリモル、７４７ｍｇ；乾燥ピストル中で乾燥）とＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2（３モル％、０．０７６ミリモル、６２ｍｇ）を添加した。この混合物をアルゴンにより脱ガスし、８０℃で４０時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして水（５０ｍＬ）とエーテル（３×５０ｍＬ）の間で分配した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、分離し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。この粗材料を３０％→４０％ＥｔＯＡｃ−ペトロールにより溶出するクロマトグラフィにより精製して、ホウ酸エステル（３６９ｍｇ、６０％）とインダゾール（６０ｍｇ、２０％）の分離不能な３：１混合物を得た；これを放置時に固体化して、（７０）をオフホワイトの固体で生じる黄色ゴムとして単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）（７０）１．４１（１２Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６．９Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１０．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ）およびインダゾール：７．４０（１Ｈ，ｔ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ）。不純物１．２５。
（参照実施例７：６−フルオロインダゾール−４−ホウ酸エステル（７５））
トリフルオロ酢酸（１３ｍＬ）中の４−フルオロ−２−ニトロトルエン（３．４４ｇ）の溶液に濃硫酸（４ｍＬ）と、続いてＮ−ブロモスクシンイミド（５．９２ｇ）を添加した。この反応混合物を１６時間攪拌し、次にブラインによりクエンチし、酢酸エチルの中に抽出し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を真空中で除去して、粗１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（５．９６ｇ）を得た。
ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中の粗１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（５．９６ｇ）の溶液に濃塩化水素酸（１１．７ｍＬ）と鉄（６．１ｇ）を添加し、そしてこの反応混合物を加熱して還流した。１６時間後、この混合物を冷却し、ＤＣＭにより希釈し、炭酸ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィを用い、この残渣を精製して、３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン（１．４６ｇ）を得た。
ジオキサン（６ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン（４７０ｍｇ）の溶液にトリエチルアミン（１．２８ｍＬ）、酢酸パラジウム（２５ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル（１６１ｍｇ）およびピナコールボラン（１．００１ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で４時間加熱した。この反応混合物を冷却し、クロロホルムにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィを用い、この残渣を精製して、所望の標題化合物（４６６ｍｇ）を得た。
（参照実施例８：２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（７１）の調製）
Figure 2008517892
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（６６）（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（７０）（９５ｍｇ、０．３９ミリモル）および炭酸ナトリウム（１１２ｍｇ）の混合物をトルエン（２．５ｍＬ）、エタノール（１．５ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）中で懸濁させた。これにビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１３．５ｍｇ）を添加し、そして反応容器をアルゴンによりフラッシングした。この反応混合物を１２０℃で１時間マイクロウエーブにかけ、次にＤＣＭと水の間で分配し、この有機層をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィを用いて、この得られた残渣を精製して、標題化合物７１（９７ｍｇ）を得た。
（実施例１：経路１による２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（５９））
Figure 2008517892
１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（９１ｍｇ、０．２６ミリモル）、１−メチルピペラジン（３４ｍｇ、０．３６ミリモル）および酢酸（１５μＬ）の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６０ｍｇ、０．２８ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に塩基性（ＮａＨＣＯ3、飽和）とし、ＤＣＭにより希釈し、そしてブラインにより洗浄した。この有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、そして真空中で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィを用い、この残渣を精製して、標題化合物（３３ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．３０−２．４５（ｂｒ ｍ，４Ｈ）、２．４８−２．５５（ｂｒ ｍ，４Ｈ）、３．８２−３．８４（ｍ，４Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、３．９８−４．００（ｍ，４Ｈ）、７．４４−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、１３．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳI+）４５０．１（ＭＨ+）。
（実施例２：経路２による２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（５９））
Figure 2008517892
インダゾール−４−ホウ酸エステル（２．０等量、０．８２ミリモル）、２−クロロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（参照実施例４で調製した化合物７２：１５０ｍｇ、０．４１ミリモル）および炭酸ナトリウム（３．０等量、１３０ｍｇ）をトルエン（２ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物中で合わせた。ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．１等量）を添加し、そしてこの反応混合物をアルゴンによりフラッシングし、次にマイクロウエーブ反応器中１３０℃で２時間加熱した。抽出（ＤＣＭ／ブライン）およびフラッシュカラムクロマトグラフィに続いて、この生成物を白色固体（１４９ｍｇ、８１％）として単離した。
（実施例２Ａ：本発明の更なる化合物）
実施例２の方法と類似の方法によって、本発明の次の化合物を調製した。各々の場合１−メチルピペラジンの代わりに関連するアミンを用いる参照実施例４の方法により調製された適切な前駆体クロロ化合物により化合物７２を置き換えた。必要な場合には、このアミンの調製を下記に記載する。本発明の標題化合物の各々に対してＮＭＲデータを示す。
（２−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノール（６０））
２−［４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール経由で調製。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）２．４０（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．５２（ｂ，８Ｈ，ＤＭＳＯピーク下）、３．４８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８２−３．８６（ｍ，６Ｈ）、３．９８−４．０１（ｍ，４Ｈ）、４．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，）、７．４４−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、１３．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４８０．１（ＭＨ+）。
（４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド（６２））
４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド経由で調製。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．６３−２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｓ，６Ｈ）、３．３１−３．３４（ｍ，４Ｈ）、３．８９（ｓ２Ｈ）、３．９２−３．９４（ｍ，４Ｈ）、４．０８−４．１１（ｍ，４Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）、１０．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５４３．１（ＭＨ+）。
（｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（７６））
モルホリン−４−イル−ピペラジン−１−イル−メタノンから調製される［４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン経由で調製。
アミン調製：ＭｅＣＮ（７ｍＬ）中の４−モルホリノカルボニルクロリド（０．３８ｍｌ）、１−ＢＯＣ−ピペラジン（５５２ｍｇ）および炭酸カリウム（４３９ｍｇ）の混合物を室温で３時間攪拌した。次に、この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去して、４−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６５ｍｇ）を得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望の化合物を得、塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５５−２．５８（４Ｈ，ｍ）、３．２８−３．３２（４Ｈ，ｍ）、３．３５−３．３９（４Ｈ，ｍ）、３．６７−３．７１（４Ｈ，ｍ）、３．８８（２Ｈ，ｓ）、３．９２−３．９６（４Ｈ，ｍ）、４．０８−４．１２（４Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）、１０．１０（１Ｈ，ｂｒ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５４９（ＭＨ+）。
（４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド（７７））
ピペラジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミドから調製される４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド経由で調製。
アミン調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−ピペラジン（５００ｍｇ）とトリエチルアミン（０．４１ｍｌ）に４−ニトロフェニルクロロホルメート（５４１ｍｇ）を添加した。１時間後、この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去して、ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル（９４０ｍｇ）を得た。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のピペラジン−１，４−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−ニトロ−フェニルエステル（５００ｍｇ）にＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（２５４ｍｇ）を添加し、そしてこの反応混合物を２４時間加熱して還流した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィを用いて精製して、４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０４ｍｇ）を得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望の化合物を得、塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５９−２．６３（４Ｈ，ｍ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、３．２７−３．３０（４Ｈ，ｍ）、３．３１（３Ｈ，ｓ）、３．４８（２Ｈ，ｔ）、３．５７（２Ｈ，ｔ）、３．９０（２Ｈ，ｓ）、３．９２−３．９６（４Ｈ，ｍ）、４．０８−４．１２（４Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｔ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）、１０．１０（１Ｈ，ｂｒ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５５１（ＭＨ+）。
（２−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセタミド（７８））
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピペラジン−１−イル−アセタミドから調製される、２−［４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド経由で調製。
アミン調製：クロロホルム中の１−ＢＯＣ−ピペラジン（３８７ｍｇ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（０．４３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５８ｍＬ）の混合物を室温で攪拌した。一晩攪拌後、この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去して、４−ジメチルカルバモイルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５８ｍｇ）を得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望の化合物を得、これを塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．６３（ｓｂｒ，８Ｈ，４×ＣＨ2）、２．９５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、３．０７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、３．２０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．８５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．９０−３．９３（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、４．０７−４．１０（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、４．３６（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．４９（ｔ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ）、７．５７（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ）、８．２６（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ）、９．００（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、１０．２５（ｂｒ ｓ，Ｈ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５２１．２９（ＭＨ+）。
（４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド（７９））
ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミドから調製される４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド経由で調製。
アミン調製：乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１−ＢＯＣ−ピペラジン（８６７ｍｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．９７ｍＬ）と、続いてジメチルカルバモイルクロリド（０．５１ｍＬ）を添加する。次に、２４時間攪拌後、この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去して、４−ジメチルカルバモイル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９４０ｍｇ）を得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望の化合物を得、これを塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５７−２．６１（４Ｈ，ｍ）、２．８７（６Ｈ，ｓ）、３．３０−３．３５（４Ｈ，ｍ）、３．８９（２Ｈ，ｓ）、３．９２−３．９６（４Ｈ，ｍ）、４．０８−４．１２（４Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）、１０．１０（１Ｈ，ｂｒ）；（ＥＳＩ+）：ＭＳ（ＥＳＩ+）５０７（ＭＨ+）。
（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（８０））
４−［３−（ピペラジン−１−スルホニル）−プロピル］−モルホリンから調製される２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由で調製。
アミン調製：１−ＢＯＣ−ピペラジン（３．２６ｇ）、３−クロロプロパンスルホニルクロリド（２．６３ｇ）およびトリエチルアミン（２．６８ｍＬ）の混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）中室温で攪拌した。２時間後、この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去して、４−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．６５ｇ）を得た。４−（３−クロロ−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．６５ｇ）、ヨウ化カリウム（１．１ｇ）、炭酸カリウムおよびモルホリン（１．６ｍＬ）の混合物をＭｅＣＮ（１００ｍｌ）中で加熱して還流した。１６時間後、この反応混合物を冷却し、ＤＣＭにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去して、４−（３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．８ｇ）を得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望の化合物を得、これを塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．９８−２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．４７（ｍ，６Ｈ）、２．６７−２．６９（ｍ，４Ｈ）、２．９９−３．０３（ｍ，２Ｈ）、３．３６−３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．６９−３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．９１−３．９３（ｍ，４Ｈ）、４．０８−４．１０（ｍ，４Ｈ）、７．３９（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．５０（ｔ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５８（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ）、８．２７（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ）、９．００（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、１０．１０（ｂｒ ｓ，Ｈ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）６２７．２９（ＭＨ+）。
（｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン（８１））
（２−メトキシ−エチル）−メチル−ピペリジン−４−イル−アミンから調製される［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン経由で調製。
アミン調製：Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジン（５００ｍｇ）、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（３３５ｍｇ）、酢酸（０．１５ｍＬ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７９７ｍｇ）の混合物を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中室温で攪拌した。一晩攪拌後、この反応混合物をクロロホルムにより希釈し、重炭酸ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィを用いて、この残渣を精製して、４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望の化合物を得、これを塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．６２−１．７２（２Ｈ，ｍ）、１．７６−１．８４（２Ｈ，ｍ）、２．１０−２．１８（２Ｈ，ｍ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．４０−２．４８（１Ｈ，ｍ）、２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．０４−３．１１（２Ｈ，ｍ）、３．３８（３Ｈ，ｓ）、３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．８５（２Ｈ，ｓ）、３．９２−３．９７（４Ｈ，ｍ）、４．０８−４．１２（４Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）、１０．１０（１Ｈ，ｂｒ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５２２（ＭＨ+）。
（３−４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−スルホニル−プロピル−ジメチル−アミン（８２））
ジメチル−［３−（ピペラジン−１−スルホニル）−プロピル］−アミンから調製される｛３−［４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−プロピル｝−ジメチル−アミン経由で調製。このアミン調製は上記の化合物８０に対する通りであった。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．００−２．０８（２Ｈ，ｍ）、２．２６（６Ｈ，ｓ）、２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７）、２．６８−２．７２（４Ｈ，ｍ）、３．００−３．０５（２Ｈ，ｍ）、３．３７−３．４１（４Ｈ，ｍ）、３．９０（２Ｈ，ｓ）、３．９２−３．９６（４Ｈ，ｍ）、４．０８−４．１２（４Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、９．０２（１Ｈ，ｓ）、１０．１０（１Ｈ，ｂｒ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５８５（ＭＨ+）。
（２−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オール（８３））
２−メチル−２−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オールから調製される２−［４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−１−オール経由で調製。
アミン調製：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のＢＯＣ−ピペラジン（１．８７ｇ）、エチル２−ブロモイソブチレート（５．９０ｇ）および炭酸カリウム（１．５３ｇ）の混合物を封管中８０℃で３日間加熱した。この反応混合物を冷却し、クロロホルムにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィを用いて、この残渣を精製して、４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９７ｇ）を得た。
４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをリチウムアルミニウムヒドリドによりエーテル中で処理することによって、対応するアルコール、４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望の化合物を得、これを塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：９．０２（１Ｈ，ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｄ）、７．６０（１Ｈ，ｄ）、７．５１−７．４９（１Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）、４．０８−４．０６（４Ｈ，ｍ）、３．９０−３．８８（４Ｈ，ｍ）、３．８５（２Ｈ，ｓ）、３．４６（２Ｈ，ｓ）、２．７０−２．５０（８Ｈ，ｍ）、１．０５（６Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５０８（ＭＨ+）。
（１’−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−［１，４’］ビピペリジニル（８４））
４−ピペリジノピペリジンから調製される１’−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−［１，４’］ビピペリジニル経由で調製。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．４０−１．５０（２Ｈ，ｂｒ）、１．５０−１．７５（６Ｈ，ｂｒ）、１．８０−１．９０（２Ｈ，ｂｒ）、２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．７）、２．３５−２．４３（１Ｈ，ｂｒ）、２．５０−２．６０（４Ｈ，ｂｒ）、３．０４−３．１０（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１１．４）、３．８４（２Ｈ，ｓ）、３．９２−３．９６（４Ｈ，ｍ）、４．０８−４．１２（４Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、９．０２（１Ｈ，ｓ）、１０．１０（１Ｈ，ｂｒ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５１８（ＭＨ+）。
（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（８５））
４−モルホリノピペリジンから調製される２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由で調製。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．５５−１．６８（２Ｈ，ｍ）、１．８３−１．９０（２Ｈ，ｍ）、２．１１−２．１８（２Ｈ，ｍ）、２．１８−２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．５４−２．６０（４Ｈ，ｍ）、３．０５−３．１１（２Ｈ，ｍ）、３．７０−３．７６（４Ｈ，ｍ）、３．８４（２Ｈ，ｓ）、３．９２−３．９６（４Ｈ，ｍ）、４．０８−４．１２（４Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３）、８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）、９．０２（１Ｈ，ｓ）、１０．１０（１Ｈ，ｂｒ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５２０（ＭＨ+）。
（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（８６））
１−（２−ピリミジル）ピペラジンから調製される２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由で調製。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．６４−２．７０（４Ｈ，ｍ）、３．８７−３．９６（１０Ｈ，ｍ）、４．１０−４．１４（４Ｈ，ｍ）、６．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３）、８．２９−８．３３（３Ｈ，ｍ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）、１０．１０（１Ｈ，ｂｒ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５１４（ＭＨ+）。
（１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−２−オン（８７））
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−２−オンから調製される４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−２−オン経由で調製。
アミン調製：０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−ＣＢＺ−ピペラジン−２−オン（１．９５ｇ）に水素化ナトリウム（ミネラルオイル中の６０％分散、６６０ｍｇ）をいくつかのアリコートで添加した。１時間攪拌後、２−ブロモエチルアセテート（１．３８ｍｌ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した；次に、これを酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィを用いて、得られた残渣を精製して、４−（２−アセトキシ−エチル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（９２５ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：２．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．１６（２Ｈ，ｓ）、３．３２−３．３６（２Ｈ，ｍ）、３．３８−３．４２（２Ｈ，ｍ）、３．５１−３．５５（２Ｈ，ｍ）、３．８０−３．８５（４Ｈ，ｍ）、３．９７（２Ｈ，ｓ）、４．００−４．０４（４Ｈ，ｍ）、４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＯＨ）、７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｓ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．８９（１Ｈ，ｓ）、１３．１５（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４９４（ＭＨ+）。
（６−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（８８））
１−シクロプロピルメチル−ピペラジンから調製される２−クロロ−６−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由で調製。
アミン調製：ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のＢＯＣ−ピペラジン（８８７ｍｇ）、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．５ｍＬ）および炭酸カリウム（７７９ｍｇ）の混合物を１６時間加熱して還流した。この反応混合物を冷却し、クロロホルムにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィを用いて、この残渣を精製して、４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０５ｇ）を得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望の化合物を得、これを塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：０．０７−０．１４（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨ2）、０．４８−０．５１（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨ）、０．８−０．９５（ｍ，Ｈ，ＣＨ）、２．２８−２．３２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．５−２．７（ｍ，８Ｈ，４×ＣＨ2）、３．８６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．９０−３．９３（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、４．０７−４．１１（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、７．３８（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．５０（ｔ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ）、７．５８（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ）、８．２８（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ）、９．０２（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、１０．１５（ｓｂｒ，Ｈ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４９０．１９（ＭＨ+）。
（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（８９））
１−ピリジン−２−イル−ピペラジン（市販されている）から調製される２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由で調製。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１０．１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｄ）、８．２２−８．２０（１Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｄ）、７．５１−７．４３（２Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）、６．６１−６．６０（１Ｈ，ｍ）、４．０８−４．０６（４Ｈ，ｍ）、３．９０−３．８８（６Ｈ，ｍ）、３．６０−３．５８（４Ｈ，ｍ）、２．７２−２．７０（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５１３（ＭＨ+）。
（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（９０））
１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジンから調製される２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由で調製。
アミン調製：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＢＯＣ−ピペラジン（４ｇ）にトリフルオロ酢酸無水物（６．０６ｍＬ）とトリエチルアミン（３．２９ｍＬ）を添加する。一晩攪拌後、この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、重炭酸ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去して、４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０６ｇ）を得た。
乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０６ｇ）にボランジメチルスルフィド錯体（４．５ｍｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を加熱して還流した。２時間後、この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＭｅＯＨと、続いて水を注意深く添加した。この有機物を酢酸エチルの中に抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去して、４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．４６ｇ）を得た。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望の化合物を得、これを塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５６（４Ｈ，ｍ）、２．６９（４Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｑ）、３．７９（２Ｈ，ｓ）、３．８５（４Ｈ，ｍ）、４．０２（４Ｈ，ｍ）、７．２３（１Ｈ，ｓ）、７．４４（１Ｈ，ｄ）、７．５２（１Ｈ，ｄ）、８．２１（１Ｈ，ｄ）、８．９４（１Ｈ，ｓ）。
（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（９１））
１−チアゾール−２−イル−ピペラジン（市販されている）から調製される２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由で調製。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１０．１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｄ）、７．６０（１Ｈ，ｄ）、７．５１−７．４９（２Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｄ）、６．６０（１Ｈ，ｄ）、４．０８−４．０６（４Ｈ，ｍ）、３．９０−３．８８（６Ｈ，ｍ）、３．５５−３．５０（４Ｈ，ｍ）、２．７２−２．７０（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５１９（ＭＨ+）。
（２−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（９２））
５−フルオロ−２−メチル−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェニルアミンを亜硝酸イソアミルによりクロロホルムおよび酢酸中で処理することにより調製。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１０．１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｄｄ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）、７．２２（１Ｈ，ｄｄ）、４．０８−４．０６（４Ｈ，ｍ）、３．９０−３．８８（４Ｈ，ｍ）、３．８５（２Ｈ，ｓ）、２．７０−２．５０（８Ｈ，ｍ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４６８（ＭＨ+）。
（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（９３））
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由で調製。化合物９５に対して記載のようにこのアミンを調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．６１（ｍ，８Ｈ，４×ＣＨ2）、３．７０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．８６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．９０−３．９３（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、４．０７−４．１０（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、７．１４−７．１７（ｍ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．３６（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．４０（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ）、７．４９（ｔ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ）、７．５７（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６４（ｔ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ）、８．２７（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ）、８．５６（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝４．８３Ｈｚ）、９．０（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、１０．１２（ｓｂｒ，Ｈ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５２７．２８（ＭＨ+）。
（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−チアゾール−２−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（９４））
１−チアゾール−２−イルメチル−ピペラジンから調製される２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−（４−チアゾール−２−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由で調製。下記の化合物９５に対して記載のようにこのアミンを調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．６７（ｍ，８Ｈ，４×ＣＨ2）、３．８７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．９１−３．９３（ｍ，６Ｈ，３×ＣＨ2）、４．０７−４．１０（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、７．２８（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝３．２３Ｈｚ）、７．３７（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．４９（ｔ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ）、７．５８（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，７＝８．３ＩＨｚ）、７．７０（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝３．３２Ｈｚ）、８．２７（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ）、９．０（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、１０．１（ｓｂｒ，Ｈ，ＮＨ）。
（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（９５））
１−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−ピペラジンから調製される２−クロロ−６−［４−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由で調製。
アミン調製：１−ＢＯＣ−ピペラジン（１．６３ｇ）、５−メチルフルフラール（furfural）（９６４ｍｇ）および酢酸（０．５０ｍＬ）の混合物を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中室温で攪拌した。これにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．０４ｇ）を添加し、そしてこの反応混合物を一晩攪拌した。この反応混合物をクロロホルムにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去して、４−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄橙色オイルとして遊離させた。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望の化合物を得、これを塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１０．１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｄ）、７．６０（１Ｈ，ｄ）、７．５１−７．４８（１Ｈ，ｍ）、６．１０（１Ｈ，ｄ）、５．８８（１Ｈ，ｄ）、４．０８−４．０６（４Ｈ，ｍ）、３．９０−３．８８（４Ｈ，ｍ）、３．８３（２Ｈ，ｓ）、３．５１（２Ｈ，ｓ）、２．７０−２．５０（８Ｈ，ｍ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５３０（ＭＨ+）。
（１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド（９６））
イソニペコタミド（市販されている）を使用して調製される１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド経由で調製。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．５２−１．７４（４Ｈ，ｍ）；２．００−２．１６（３Ｈ，ｍ）；２．９０−２．９８（２Ｈ，ｍ）；３．８０−３．９０（６Ｈ，ｍ）；（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）；６．７０（１Ｈ，ｓ）；７．２０（１Ｈ，ｓ）；７．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．８８（１Ｈ，ｓ）、１３．１５（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４７８（ＭＨ+）。
（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（９７））
１−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピペラジンから調製される２−クロロ−６−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由で調製。
アミン調製：ベンジルピペラジン、メトキシアセチルクロリドおよびトリエチルアミンの混合物をＤＣＭ中で２時間攪拌して、標準の仕上げにしたがって１−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−エタノンを得た。
−１０℃の乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−エタノン（６．１４ｇ）の溶液に塩化ジルコニウム（５．７６ｇ）を添加した。３０分後、メチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍ溶液、エーテル中、４９．６ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を室温まで温めた。１日間攪拌後、この反応混合物を冷却し、クロロホルムにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィを用いて、この得られた残渣を精製して、１−ベンジル−４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピペラジンを得た。ギ酸アンモニウムと１０％パラジウム・カーボンをＭｅＯＨ中で用いる転位水素化によって、所望の化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．０７（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ3）、２．６１（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、２．６９（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、３．２６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、３．８３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．９０−３．９３（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、４．０７−４．１０（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、７．３６（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．４９（ｔ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ）、７．５７（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ）、８．２６（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ）、９．０（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、１０．１（ｓｂｒ，Ｈ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５２２（ＭＨ+）。
（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−｛（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−メトキシ−エチル）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル｝−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（９８））
（２Ｒ，６Ｓ）−１−（２−メトキシ−エチル）−２，６−ジメチル−ピペラジンから調製される２−クロロ−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−メトキシ−エチル）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由で調製。
アミン調製：２，６−ジメチルピペラジン（大部分シス）（２５０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（２．５ｍＬ）、水酸化ナトリウム（８８ｍｇ）および水（０．５ｍＬ）の溶液にｔｅｒｔ−ブタノール（０．５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（４７８ｍｇ）の溶液を添加した。一晩攪拌後、この反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去して、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ）を得た。
（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（１．３２ｍＬ）および炭酸カリウム（１．０６ｇ）の混合物をＤＭＦ（１５ｍＬ）中１２０℃で２日間加熱した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去して、カラムクロマトグラフィ後、（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−メトキシ−エチル）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ）を遊離させた。
このＢＯＣ基をＨＣｌにより除去することによって、所望の化合物を得、これを塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．０１（６Ｈ，ｄ）、１．９（２Ｈ，ｍ）、２．６１（４Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｔ）、３．２７（３Ｈ，ｓ）、３．３７（２Ｈ，ｔ）、３．７１（２Ｈ，ｓ）、３．８５（４Ｈ，ｍ）、４．０２（４Ｈ，ｍ）、７．３（１Ｈ，ｓ）、７．４３（１Ｈ，ｔ）、７．５１（１Ｈ，ｄ）、８．２１（１Ｈ，ｄ）、８．９５（１Ｈ，ｓ）、１０．１０（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５２２．３５（ＭＨ+）。
（１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド（９９））
ピペリジン−４−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミドから調製される１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド経由で調製。化合物１００に対して記載のようにこのアミンを調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．７１（２Ｈ，ｍ）、１．９８（２Ｈ，ｔ）、２．１８（２Ｈ，ｍ）、２．４６−２．７０（１Ｈ，ｍ）；２．９９＋３．１２（３Ｈ，ｓ，２×回転異性体）、３．０８（２Ｈ，ｍ）；３．３４（３Ｈ，ｓ）、３．４２−３．６２（４Ｈ，ｍ）、３．８６（２Ｈ，ｓ）、３．９５（４Ｈ，ｍ）、４．１０（４Ｈ，ｍ）、７．３６（１Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｔ）、７．５８（１Ｈ，ｄ）、８．２８（１Ｈ，ｄ）、９．０１（１Ｈ，ｓ）、１０．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５５０（ＭＨ+）。
（１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド（１００））
ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミドから調製される１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド経由で調製。
アミン調製：ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＢＯＣ−イソニペコチン酸（４００ｍｇ）の攪拌溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（５６０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、次にジメチルアミンヒドロクロリド（２８０ｍｇ）とトリエチルアミン（０．４８ｍＬ）を添加した。５時間後、この反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、水により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去して、４−ジメチルカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。このＢＯＣ基をＨＣｌにより除去することによって、所望の化合物を得、これを塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．７２（２Ｈ，ｍ）、１．９８（２Ｈ，ｍ）、２．２０（２Ｈ，ｔ）、２．５５（１Ｈ，ｍ）、２．９７（３Ｈ，ｓ）、３．００−３．１０（５Ｈ，ｍ）、３．８６（２Ｈ，ｓ）、３．９４（４Ｈ，ｍ）、４．１０（４Ｈ，ｍ）、７．３６（１Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；９．０２（１Ｈ，ｓ）；１０．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５０６（ＭＨ+）。
（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１０１））
１−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジンから調製される２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由で調製。化合物９５に対して記載のようにこのアミンを調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５０−２．６５（ｍ，８Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、３．９０−３．９３（ｍ，４Ｈ）、４．０７−４．１０（ｍ，４Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ，）、８．５０（ｄ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｓ，１Ｈ）、１０．１（ｓｂｒ，Ｈ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５２７．２５（ＭＨ+）。
（１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド（１０２））
ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミドから調製される１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド経由で調製。化合物１００に対して記載のようにこのアミンを調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．５８−１．７０（４Ｈ，ｍ）、２．００−２．１５（３Ｈ，ｍ）、２．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、２．９４（２Ｈ，ｍ）、３．８４（６Ｈ，ｍ）、４．００（４Ｈ，ｍ）、７．４６（２Ｈ，ｔ）、７．６５（２Ｈ，ｄ）、８．２０（１Ｈ，ｄ）、８．８７（１Ｈ，ｓ）；１３．１４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４９２（ＭＨ+）。
（２−[４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル]−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（１０３））
Ｎ−メチル−２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミドから調製される２−［４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド経由で調製。
アミン調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）の混合物にメチルアミンヒドロクロリド（３００ｍｇ）を０℃添加した。これに２−ブロモイソブチリルブロミド（０．５０ｍＬ）を激しく攪拌しながら添加した。２時間の振盪の後、標準的な仕上げによって、２−ブロモ−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド（５４８ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。
２−ブロモ−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド（３１２ｍｇ）、１−ＢＯＣ−ピペラジン（３２３ｍｇ）および酸化銀（８００ｍｇ）の混合物をトルエン（５ｍＬ）中で還流で攪拌した。２４時間後、この反応混合物を冷却し、セライトにより濾過し、クロロホルムにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去して、４−（１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６１ｍｇ）を得た。このＢＯＣ基をＨＣｌにより除去することによって、所望の化合物を得、これを塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１０．１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）、８．３０（１Ｈ，ｄ）、７．６０（１Ｈ，ｄ）、７．５１−７．４９（１Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｑ）、４．１２−４．０９（４Ｈ，ｍ）、３．９５−３．９０（４Ｈ，ｍ）、３．８７（２Ｈ，ｓ）、２．８０（３Ｈ，ｄ）、２．６５−２．５０（８Ｈ，ｍ）、１．２１（６Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５３５（ＭＨ+）。
（２−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン（１０４））
２−メチル−２−ピペラジン−１−イル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オンから調製される２−［４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン経由で調製。
アミン調製：０℃の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中のピロリジン（３９０μＬ）にｎ−ＢｕＬｉ（１．８６ｍｌ）を添加した。この反応混合物を５分間攪拌し、次にＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次に塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、ＤＣＭの中に抽出し、水により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去して、４−（１，１−ジメチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７４５ｍｇ）を得た。このＢＯＣ基をＨＣｌにより除去することによって、所望の化合物を得、これを塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．２４（６Ｈ，ｓ）、１．７９−１．９２（４Ｈ，ｍ）、２．５２−２．６６（８Ｈ，ｂｒ）、３．４９（２Ｈ，ｔ）、３．８２（２Ｈ，ｓ）、３．９２（４Ｈ，ｔ）、４．００（２Ｈ，ｔ）、４．０５（４Ｈ，ｔ）、７．３５（１Ｈ，ｓ）、７．５１（１Ｈ，ｔ）、７．５９（１Ｈ，ｄ）、８．２９（１Ｈ，ｄ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）、１０．１０（１Ｈ，ｂｒ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５７５（ＭＨ+）。
（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１０５））
１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジンから調製される２−クロロ−６−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由で調製。化合物９５に対して記載のようにこのアミンを調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５０−２．６５（８Ｈ，ｂｒ）、３．６３（２Ｈ，ｓ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、３．８５（２Ｈ，ｓ）、３．９２（４Ｈ，ｔ）、４．０５（４Ｈ，ｔ）、６．８５（１Ｈ，ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｓ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）、７．５１（１Ｈ，ｔ）、７．６０（１Ｈ，ｄ）、８．２９（１Ｈ，ｄ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５３０（ＭＨ+）。
（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１０６））
１−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ピペラジンから調製される２−クロロ−６−［４−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由で調製。
アミン調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のリチウムアルミニウムヒドリド（１．０４ｇ）の懸濁液にメチル５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシレート（１．００ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液として添加した。２４時間後、この反応混合物を塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、酢酸エチルの中に抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去して、（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−ＭｅＯＨ（５７９ｍｇ）を得た。
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−ＭｅＯＨ（５７０ｍｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．９８ｍＬ）と、続いてメタンスルホニルクロリド（０．５１ｍＬ）を添加した。１時間後、この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、水により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去して、メタンスルホン酸５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチルエステル（８８７ｍｇ）を得た。
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−ピペラジン（３００ｍｇ）の溶液に炭酸カリウム（２８９ｍｇ）と、続いてメタンスルホン酸５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチルエステル（３６９ｍｇ）を添加した。この反応混合物を２４時間加熱して還流した。冷却後、この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルの中に抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去して、４−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０４ｍｇ）を得た。
このＢＯＣ基をＨＣｌにより除去することによって、所望の化合物を得、これを塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｂｒ ｓ，８Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，４Ｈ）、４．０９（ｔ，４Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）、１０．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５３１（ＭＨ+）。
（１−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール（１０７））
２−メチル−１−ピペラジン−１−イル−プロパン−２−オールから調製される１−［４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール経由で調製。
アミン調製：１−ベンジルピペラジン（５ｇ）、エチルブロモアセテート（３．１５ｍＬ）および炭酸カリウム（４．３１ｇ）の混合物をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中室温で攪拌した。一晩攪拌後、この反応混合物をクロロホルムにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去して、４−エトキシカルボニルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．８６ｇ）を得た。
０℃で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−エトキシカルボニルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）にメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液、８．６ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物を２４時間加熱して還流した。この反応混合物を氷／水／ブラインの中に注ぎ、次に酢酸エチルの中に抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去して、４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭｅＯＨ中のギ酸アンモニウムと１０％パラジウム・カーボンによる転位水素化によって、所望の化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．１７（６Ｈ，ｓ）、２．３６（２Ｈ，ｓ）、２．６２（４Ｈ，ｍ）、２．７３（４Ｈ，ｍ）、３．８６（２Ｈ，ｓ）、３．９２（４Ｈ，ｍ）、４．１（４Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｔ）、７．５８（１Ｈ，ｄ）、８．２８（１Ｈ，ｄ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５０８（ＭＨ+）。
（シクロプロピルメチル−｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミン（１０８））
シクロプロピルメチル−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル−アミンから調製される［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロピルメチル−（２−メトキシ−エチル）−アミン経由で調製。
アミン調製：１−ＢＯＣ−４−ピペリドン（５００ｍｇ）と２−メトキシエチルアミン（２１８μＬ）をＭｅＯＨ中室温で攪拌した。１６時間後、水素化ホウ素ナトリウム（１９０ｍｇ）を注意深く添加した。更に３時間後、この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、水により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去して、４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６０ｍｇ）を得た。
４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２５ｍｇ）、シクロプロピルメチルブロミド（２１８μＬ）および炭酸カリウム（３４０ｍｇ）の混合物をＭｅＣＮ中で１６時間加熱して還流した。冷却後、この反応混合物をクロロホルムにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去して、４−［シクロプロピルメチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７５ｍｇ）を得た。このＢＯＣ基をＨＣｌにより除去することによって、所望の化合物を得、これを塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：−０．０１−０．０１（２Ｈ，ｍ）、０．４０−０．４８（２Ｈ，ｍ）、１．４５−１．６０（３Ｈ，ｍ）、１．６２−１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．９７−２．０４（２Ｈ，ｍ）、２．３３（２Ｈ，ｄ）、２．５２−２．６１（１Ｈ，ｍ）、２．６７（２Ｈ，ｔ）、２．９２−３．００（２Ｈ，ｍ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）、３．３４（２Ｈ，ｔ）、３．７１（２Ｈ，ｓ）、３．８２（４Ｈ，ｔ）、４．００（４Ｈ，ｔ）、７．２２（１Ｈ，ｓ）、７．４９（１Ｈ，ｔ）、７．４８（１Ｈ，ｄ）、８．２８（１Ｈ，ｄ）、８．９０（１Ｈ，ｓ）、１０．００（１Ｈ，ｂｒ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５６２（ＭＨ+）。
（６−［４−（１−エチル−１−メトキシメチル−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１０９））
１−（１−エチル−１−メトキシメチル−プロピル）−ピペラジンから調製される２−クロロ−６−［４−（１−エチル−１−メトキシメチル−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由で調製。
−１０℃の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−エタノン（２．６０ｇ）の溶液にチタンイソプロポキシド（３．２２ｍＬ）と、続いてエチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、２２．０５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２日間加熱して還流した。冷却後、この反応混合物を冷却し、クロロホルムにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィを用いて、この残渣を精製して、１−ベンジル−４−（１−メトキシメチル−シクロプロピル）−ピペラジン（４５２ｍｇ）と１−ベンジル−４−（１−エチル−１−メトキシメチル−プロピル）−ピペラジン（２４８ｍｇ）を得た。ＭｅＯＨ中でギ酸アンモニウムと１０％パラジウム・カーボンを用いる転位水素化条件によって、所望の化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）０．８５（６Ｈ，ｔ）、１．５８−１．３３（４Ｈ，ｍ）、２．５５−２．５０（４Ｈ，ｍ）、２．７５−２．７０（４Ｈ，ｍ）、３．３０（５Ｈ，ｓ）、３．８５（２Ｈ，ｓ）、３．９５−３．９１（４Ｈ，ｍ）、４．１２−４．０９（４Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）、７．５１−７．４９（１Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｄ）、８．３０（１Ｈ，ｄ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）、１０．２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５５０（ＭＨ+）。
（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（１−メトキシメチル−シクロプロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１１０））
１−（１−メトキシメチル−シクロプロピル）−ピペラジンから調製される２−クロロ−６−［４−（１−メトキシメチル−シクロプロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由で調製。化合物１０９に対して概述したようにこのアミンを調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）０．６５−０．５２（４Ｈ，ｍ）、２．５５−２．５０（４Ｈ，ｍ）、２．８５−２．８０（４Ｈ，ｍ）、３．３２（３Ｈ，ｓ）、３．４０（２Ｈ，ｓ）、３．８５（２Ｈ，ｓ）、３．９５−３．９１（４Ｈ，ｍ）、４．１２−４．０９（４Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）、７．５１−７．４９（１Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｄ）、８．３０（１Ｈ，ｄ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）、１０．２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５２０（ＭＨ+）。
（１１１：｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン）
［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メトキシ−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン経由、（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミンから調製。
アミン調製：１−ＢＯＣ−４−ピペリジノン（２．００ｇ）と２−メトキシエチルアミン（８７２μＬ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中室温で一晩一緒に攪拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（７６０ｍｇ）を小分けにして添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で更に攪拌した。１６時間後、この溶媒を真空中で除去し、この残渣をＤＣＭにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィを用いて、この残渣を精製して、４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色オイル（１．６９ｇ）として得た。
ＤＣＭ（５ｍＬ）とトリエチルアミン（５４０μＬ）中の４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）の溶液にトリフルオロ酢酸無水物（５４８μＬ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＤＣＭにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィを用いて、この残渣を精製して、４−［（２−メトキシ−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物（６８５ｍｇ）として得た。
乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中の４−［（２−メトキシ−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８５ｍｇ）の溶液にボラン−メチルスルフィド錯体（４０５μＬ）を不活性雰囲気下０℃で添加した。この反応混合物を３時間還流し、次に室温で一晩攪拌し、ＭｅＯＨによりクエンチし、ＤＣＭにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィを用いて、この残渣を精製して、４−［（２−メトキシ−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物（６３５ｍｇ）として得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望のアミンを得、塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．５５−１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．７６−１．８２（２Ｈ，ｍ）、２．１２−２．１８（２Ｈ，ｍ）、２．５８−２．６２（１Ｈ，ｍ）、２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．０３−３．０８（２Ｈ，ｍ）、３．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、３．３３（３Ｈ，ｓ）、３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８４（２Ｈ，ｓ）、４．００（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｓ）、７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、８．９０（１Ｈ，ｓ）、１０．００（１Ｈ，ｂｒ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５９０（ＭＨ+）。
（１２１：２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３．２−ｄ］ピリミジン）
２−クロロ−６−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由、１−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジンから調製。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．５５−２．７０（ｍ，１０Ｈ，５×ＣＨ2）、３．３５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．５０−３．５３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．８５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．９０−３．９３（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、４．０７−４．１１ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、７．３７（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．４９（ｔ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ）、７．５７（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２７（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ）、９．０（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、１０．１５（ｂｒ ｓ，Ｈ，ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ+）４９４．１８（ＭＨ+）。
（１２２：２−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−イソブチルアミド）
２−［４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミド経由、２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミドから調製。
アミン調製：エーテル（３．１４ｍＬ）中の１−ＢＯＣ−ピペラジン（１．０６３ｇ）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および２．０Ｍ ＨＣｌの混合物を０℃で攪拌した。１時間後、溶媒を真空中で除去して、白色固体を得た。これを水に溶解し、そしてシアン化ナトリウム（２８０ｍｇ）を添加した。これに２ｍＬの水中のアセトン（４２０μＬ）の溶液を添加した。４８時間攪拌後、この反応混合物を酢酸エチルに溶解し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去して、４−（シアノ−ジメチル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１１ｇ）を得た。
乾燥ＤＭＳＯ中の４−（シアノ−ジメチル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０２．９ｍｇ）の冷却（氷／水浴）した溶液にＫ2ＣＯ3（９．８ｍｇ）と、続いて２８％の過酸化水素溶液（２００μＬ）を滴下した。生成物を４０℃で一晩加熱した。水を添加し、そしてこの白色固体を集め、水により洗浄し、そして風乾して、４−（１−カルバモイル−１−メチル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９．６ｍｇ）を得た（Tetrahedron 2002,58,3217を参照）。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望のアミンを得、これを塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．２４（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ2）、２．５５−２．６５（ｍ，８Ｈ，４×ＣＨ2）、３．８５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．９０−３．９２（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、４．０７−４．０９（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、５．３５（ｍ，Ｈ，ＮＨ）、７．０９（ｍ，Ｈ，ＮＨ）、７．３７（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．４８（ｔ．Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ）、７．５７（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ）、８．２６（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，７＝７．１４Ｈｚ）、９．０（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ，１０．４（ｂｒ ｓ，Ｈ，ＮＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ+）５２１．２７（ＭＨ+）。
（１２３：｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール）
［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール経由、ピペリジン−４−イル−メタノールから調製。
アミン調製：乾燥ＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中で攪拌するピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５．０ｇ）の溶液にトリエチルアミン（５．３ｍＬ）と、続けてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．６４ｇ）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間攪拌し，次に水（１５０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチルの中に抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィを用いて、この残渣を精製して、１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−エチルエステル（６．８ｇ）を無色の油状物として得た。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で攪拌されたリチウムアルミニウムヒドリド粉末（３００ｍｇ）の懸濁液に窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−エチルエステルを添加した。この反応混合物を室温で攪拌した。２時間後、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）によりクエンチし、セライト床により濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７９３ｇ）を淡黄色固体として得た。ＴＦＡにより処理することによって、所望のアミンを得、ＴＦＡ塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｔ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，４Ｈ＆ＣＨ2）、３．９９（ｍ，４Ｈ）、４．３９（ｔ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、１３．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４６５．１７（ＭＨ+）。
（１２４：２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由、１−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジンから調製。
アミン調製：１−ＢＯＣ−ピペラジン（２ｇ）、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（１．２６ｇ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．９６ｇ）および酢酸（０．６ｍＬ）の混合物を乾燥１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中で室温で一緒に攪拌した。４時間後、この反応を飽和ＮａＨＣＯ3溶液によりクエンチし、ＤＣＭにより抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｇ）を得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望のアミンを得、これを塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．４０−２．６０（ｍ，８Ｈ，４×ＣＨ2）、３．４５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．７８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．８２−３．８４（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、３．９９−４．０１（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、７．１８−７．１９（ｍ，２Ｈ，２×ＡｒＨ）、７．３０（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．３９（ｔ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．４７（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ）、８．１８（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ）、８．４６（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．３４Ｈｚ）、８．９３（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、１０．２５（ｂｒ ｓ，Ｈ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５２７．２９（ＭＨ+）。
（１２５：２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
２−クロロ−６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由、１−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジンから調製。６−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて、このアミン、１−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジンを１２４と同じように調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．５４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．６０−２．７０（ｍ，８Ｈ，４×ＣＨ2）、３．６７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．８６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．９０−３．９３（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、４．０７−４．１０（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、７．００（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２２−７．２５（ｍ，Ｈ，ＣＤＣｌ3下ＡｒＨ部分）、７．３６（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．４７−７．５７（ｍ，３Ｈ，３×ＡｒＨ）、８．２７（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、９．００（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、１０．２（ｂｒ ｓ，Ｈ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳI+）５４１．２４（ＭＨ+）。
（１２６：２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
２−クロロ−６−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由、１−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−ピペラジンから調製。４−メチルチアゾール−２−カルボキシアルデヒドを用いて、このアミン、１−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−ピペラジンを１２５と同じように調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．４３（ｓ，３Ｈ）、（ｂｒ ｓ，８Ｈ）、３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｍ，４Ｈ）、４．０９（ｍ，４Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５４７（ＭＨ+）。
（１２７：[１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル]−ピリジン−２−イル−アミン）
［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−ピリジン−２−イル−アミン経由、ピペリジン−４−イル−ピリジン−２−イル−アミンから調製。
アミン調製：１−ＢＯＣ−４−ピペリドン（４９６ｍｇ）、２−アミノピリジン（２３４ｍｇ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５８０ｍｇ）および酢酸（０．１４ｍＬ）の混合物を乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中で室温で一緒に攪拌した。２４時間後、この反応を飽和ＮａＨＣＯ3溶液によりクエンチし、ＤＣＭにより抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、４−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィの後に得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望のアミンを得、これを塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．６５−１．５５（２Ｈ，ｍ）、２．１０−２．０８（２Ｈ，ｍ）、２．４０−２．３０（２Ｈ，ｍ）、３．０１（２Ｈ，ｄ）、３．７３−３．６７（１Ｈ，ｍ）、３．８５（２Ｈ，ｓ）、３．９５−３．９１（４Ｈ，ｍ）、４．１２−４．０９（４Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｂｒ ｄ）、６．３９（１Ｈ，ｄ）、６．５６−６．５２１（１Ｈ，ｍ）、７．４８−７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．５１−７．４９（１Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｄ）、８．０９（１Ｈ，ｄ）、８．３０（１Ｈ，ｄ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）、１０．２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５２７（ＭＨ+）。
（１２８：Ｎ−[１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル]−２−メトキシ−Ｎ−メチル−アセタミド）
Ｎ−［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−２−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド経由、２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミドから調製。
アミン調製：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−ＢＯＣ−４−ピペリドン（１．０ｇ）の溶液にＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の新しく調製したメチルアミンの溶液を添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、次にナトリウムシアノボロヒドリド（０．３１５ｇ）を添加した。２４時間攪拌後、この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、重炭酸ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８５ｇ）を得た。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４２ｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．３０ｍＬ）と、続けてメトキシアセチルクロリド（０．２０ｍＬ）を添加した。３時間攪拌後、この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、重炭酸ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、４−［（２−メトキシ−アセチル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２９３ｇ）を得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望のアミンを得、塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．６６（２Ｈ，ｍ）、１．８０＋１．９７（２Ｈ，ｍ，２回転異性体）、２．３６（２Ｈ，ｍ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、３．０８（２Ｈ，ｍ）、３．４３（３Ｈ，ｓ）、３．６５＋４．５０（１Ｈ，ｍ，２回転異性体）、３．８６（２Ｈ，ｓ）、３．９４（４Ｈ，ｍ）、４．１０（４Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）、１０．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳI+）５３６（ＭＨ+）。
（１２９：Ｎ−｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド）
Ｎ−［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド経由、Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミドから調製。４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをメタンスルホニルクロリドにより処理することにより、このアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミドを１２８と同様に調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．７２（２Ｈ，ｍ）、１．９０（２Ｈ，ｍ）、２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、２．８５（６Ｈ，ｓ）、３．０８（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、３．８０（１Ｈ，ｍ）、３．８６（２Ｈ，ｓ）、３．９４（４Ｈ，ｍ）、４．１０（４Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）、１０．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５４２（ＭＨ+）。
（１３０：｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ−［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−（３−メトキシ−プロピル）−メチル−アミン）
［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（３−メトキシ−プロピル）−メチルアミン経由、（３−メトキシ−プロピル）−メチル−ピペリジン−４−イル−アミンから調製。このアミン、（３−メトキシ−プロピル）−メチル−ピペリジン−４−イル−アミンを４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとトルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル（標準条件を用いて３−メトキシ−１−プロパノールから調製）から１２８と類似の方法で調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．５５−１．８５（６Ｈ，３×ＣＨ2）、２．１１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．４４（ｍ，Ｈ，ＣＨ）、２．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、３．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．８３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．９１−３．９３（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、４．０８−４．１０（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、７．３５（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．５０（ｔ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ）、７．５８（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ）、８．２６（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ）、９．００（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、１０．２３（ｓ ｂｒ，Ｈ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５３６．４６（ＭＨ+）。
（１３１：６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
２−クロロ−６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジンから調製。アミン調製：（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４５ｍｇ）、２−（ブロモメチル）−ピリジンヒドロブロミド（１ｇ）および炭酸カリウム（１．１５ｇ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中で加熱して還流した。２４時間加熱した後、この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、重炭酸ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６７ｍｇ）を得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望のアミンを得、塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、１．５４（ｓ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，４Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，４Ｈ）、４．１０（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，３Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５５５（ＭＨ+）。
（１３２：２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メトキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
２−クロロ−６−（４−メトキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由、４−メトキシメチル−ピペリジンから調製。アミン調製：乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で窒素雰囲気下で攪拌した４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１２ｍｇ）の溶液に水素化ナトリウム（６０％パラフィンオイル中；４５ｍｇ）と、続けて２０分後にヨウ化メチルを添加し、そしてこの反応混合物を７０℃まで温めた。４時間後、この混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチルの中に抽出し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。フラッシュクロマトグラフィを用いて、この残渣を精製して、４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５８ｍｇ）を無色の油状物として得た。ＴＦＡにより処理することによって、所望のアミンを得、ＴＦＡ塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｍ，４Ｈ，＋ＣＨ2）、３．９９（ｍ，４Ｈ）、７．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、１３．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４７９．２（ＭＨ+）。
（１３３：｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル−アミン）
［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（２−メトキシ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル−アミン経由、（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル−チアゾール−２−イルメチル−アミンから調製。
アミン調製：４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６５ｍｇ）と２−チアゾールカルボキシアルデヒド（１９０μｌ）を乾燥１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中で１時間攪拌した。次に、酢酸（１等量）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４５８ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温で一夜攪拌し、ＤＣＭにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィを用いて、この残渣を精製して、４−［（２−メトキシ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７４ｍｇ）を得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理し、炭酸水素ナトリウムにより塩基洗浄することによって、所望のアミンを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．６２−１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．８１−１．８８（２Ｈ，ｍ）、２．０６−２．１４（２Ｈ，ｍ）、２．６０−２．６８（１Ｈ，ｍ）、２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．０２−３．０８（２Ｈ，ｍ）、３．３０（３Ｈ，ｓ）、３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８２（２Ｈ，ｓ）、３．９２−３．９６（４Ｈ，ｍ）、４．１０（２Ｈ，ｓ）、４．１０−４．１４（４Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２）、７．３５（１Ｈ，ｓ）、７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）、１０．１０（１Ｈ，ｂｒ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）６０５（ＭＨ+）。
（１３４：１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−オール）
１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−オール経由、４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−オールから調製。
アミン調製：−７８℃の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−ピコリン（３３３ｍｇ）の溶液にｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ溶液ヘキサン中、１．５０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を３０分かけて室温まで温め、次に−７８℃まで冷却した。次に、１−ＢＯＣ−４−ピペリドン（７１３ｍｇ）を添加し、そしてこの反応混合物を２０分かけて０℃まで上昇させた。この反応混合物を一夜攪拌し、次に水によりクエンチした。この有機分を酢酸エチルの中に抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィを用いてこの残渣を精製して、４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９０ｍｇ）を得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望のアミンを得、塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．５５−１．７５（４Ｈ，ｍ）、２．５５−２．６１（２Ｈ，ｍ）、２．６８−２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．９１（２Ｈ，ｓ）、３．８８（２Ｈ，ｓ）、３．９１−３．９４（４Ｈ，ｍ）、４．０５−４．１０（４Ｈ，ｍ）、５．８０（１Ｈ，ｓ）、７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｓ）、７．４６−７．５１（１Ｈ，ｓ）、７．５５−７．６２（２Ｈ，ｍ）、８．２９（１Ｈ，ｄ）、８．５０（１Ｈ，ｄ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）、１０．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５４２（ＭＨ+）。
（１３５：｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−イソプロピル−（２−メトキシ−エチル）−アミン）
［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−イソプロピル−（２−メトキシ−エチル）−アミン経由、イソプロピル−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル−アミンから調製。
アミン調製：ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の４−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２１の調製を参照）（３００ｍｇ）と２−ブロモプロパン（１．２０ｍＬ）の混合物を炭酸カリウム（１９２ｍｇ）と共に封管中で６０℃で７日間加熱した。この反応混合物を冷却し、ＤＣＭにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィを用いてこの残渣を精製して、４−［イソプロピル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状物（１３１ｍｇ）として得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理し、重炭酸ナトリウム水溶液により塩基洗浄することによって、所望のアミンを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６２−１．７２（４Ｈ，ｍ）、２．０８−２．１４（２Ｈ，ｍ）、２．５２−２．６０（１Ｈ，ｍ）、２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．０３−３．１２（４Ｈ，ｍ）、３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、３．８２（２Ｈ，ｓ）、３．９２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．０５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｓ）、７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）、１０．１０（１Ｈ，ｂｒ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５５０（ＭＨ+）。
（１３６：２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリジンから調製。
アミン調製：１−ベンジル−ピペリジン−４−オール（１ｇ）、２−クロロピリジン（０．５ｍＬ）、１８−クラウン−６（７２ｍｇ）およびＫＯＨ（２９０ｍｇ）の混合物を乾燥トルエン中で還流した。１８時間後、この反応混合物を水により希釈し、ＤＣＭにより抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、そして真空中で濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィにより精製して、４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８９ｍｇ）を得た。この化合物をＭｅＯＨ中で水素、１０％パラジウム・カーボンおよびギ酸アンモニウムにより処理することによって、所望のアミンを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．８８−１．９０（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨ）、２．０４−２．０８（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨ）、３．４８−２．５２（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨ）、２．８５−２．９０（ｍ，２Ｈ，２×ＣＨ）、３．８８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．９１−３．９３（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、４．０８−４．１１（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、５．１０−５．１８（ｍ，Ｈ，ＣＨ）、６．７１（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）、６．８２（ｔ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ）、７．３７（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．４７−７．５８（ｍ，３Ｈ，３×ＡｒＨ）、８．１２（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ）、８．２７（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、９．０１（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、１０．０９（ｂｒ ｓ，Ｈ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５２８．３１（ＭＨ+）。
（１３７：Ｎ−｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−メタンスルホンアミド）
Ｎ−［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−メタンスルホンアミド経由、Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミドから調製。
アミン調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（２−メトキシエチルアミン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２１の調製を参照）（０．５０ｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．３０ｍＬ）と、続けてメタンスルホニルクロリド（０．１６ｍＬ）を添加した。４時間攪拌した後、この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、重炭酸ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、４−［メタンスルホニル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４７４ｇ）を得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望のアミンを得、塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．７８（２Ｈ，ｍ）、１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、３．０７（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝Ｉ１．６Ｈｚ）、３．３８（５Ｈ，ｍ）、３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．６８（１Ｈ，ｍ）、８．８３（２Ｈ，ｓ）、３．９４（４Ｈ，ｍ）、４．１０（４Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）、１０．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５８６（ＭＨ+）。
（１３８：２−｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−プロパン−２−オール）
２−［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−プロパン−２−オール経由、２−ピペリジン−４−イル−プロパン−２−オールから調製。
アミン調製：乾燥ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中で攪拌したピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３．０ｇ）の溶液に炭酸カリウム（２．９０ｇ）と、続けて臭化ベンジル（２．５ｍＬ）を添加した。この混合物を７８℃まで温めた。３時間後、この混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）の中に注ぎ、そして酢酸エチルの中に抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィを用いてこの残渣を精製して、１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２．１７ｇ）を淡黄色油状物として得た。
窒素雰囲気下０℃で乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で攪拌した１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ）の溶液にメチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍ溶液ジエチルエーテル中、８．１０ｍＬ）を添加し、そして０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液によりクエンチし、そして酢酸エチルの中に抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去して、２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−プロパン−２−オール（１．１１ｇ）を白色固体として得た。
窒素雰囲気下で乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で攪拌した１０％パラジウム・チャーコール（４０ｍｇ）の懸濁液に２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−プロパン−２−オール（０．２５ｇ）を添加し、そしてこの混合物を６０℃まで温めた。３時間後、この混合物を冷却し、セライト床により濾過し、そして溶媒を真空中で除去して、所望のアミン（１５３ｍｇ）を無色の油状物として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１．０３（ｓ，６Ｈ）、１．０９（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，ＣＨ2×２＋ＣＨ2）、４．００（ｍ，４Ｈ）、７．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．２１（ｄ，１ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、１３．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４９３．２（ＭＨ+）。
（１３９：２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由、１−（１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−ピペラジンから調製。
アミン調製：乾燥クロロホルム（２０ｍＬ）中の３−ピリジルカルビノール−Ｎ−オキシド（２．０９ｇ）と塩化チオニル（１．６５ｍＬ）の混合物を６０℃で加熱した。３時間後、エタノール（０．５ｍＬ）を添加することにより、過剰の塩化チオニルを分解した。この生成混合物を真空中で濃縮した。エーテル／アセトンにより粉砕することによって、３−クロロメチル−ピリジン１−オキシド（２．２７ｇ）を得た。３−クロロメチル−ピリジン１−オキシド（１．２５ｇ）、１−ＢＯＣ−ピペラジン（１．４７ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（１．２３ｇ）の混合物を乾燥ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中で加熱して還流した。１８時間後、この反応混合物を冷却し、水により希釈し、ＤＣＭにより抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、そして真空中で濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィ（４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、４−（１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１８ｇ）を得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望のアミンを得、塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．５４（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、２．６１（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、３．４９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．８５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．９０−３．９３（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、４．０７−４．１０（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、７．１８−７．２２（ｍ，２Ｈ，２×ＡｒＨ）、７．３７（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、７．４９（ｔ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ）、８．１１（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．２７（ｍ，２Ｈ，２×ＡｒＨ）、９．３０（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）、１０．２７（ｂｒ ｓ，Ｈ，ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５４３．３（ＭＨ+）。
（１４０：２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−モルホリン−４−イルメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−（４−モルホリン−４−イルメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由、４−ピペリジン−４−イルメチル−モルホリンから調製。
アミン調製：窒素雰囲気下−７８℃で乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）中で攪拌した１−ＢＯＣ−ピペリジン−４−エチルエステル（２．０ｇ）の溶液にジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液（１．０Ｍヘキサン中、８．０ｍＬ）を添加し，この混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次に室温まで温め、そしてＭｅＯＨ（１ｍＬ）によりクエンチした。この混合物をＤＣＭの中に抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そしてこの溶媒を真空中で除去して、残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィを用いて精製して、１−ＢＯＣ−４−ホルミル−ピペリジン（４５７ｍｇ）を得た。
乾燥１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の１−ＢＯＣ−４−ホルミル−ピペリジン（２１０ｍｇ）の溶液にモルホリン（８６ｍｇ）と氷酢酸（６０μＬ）を添加し、そして室温で１時間攪拌した。この混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２７２ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物を１２時間攪拌した。この反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）の中に抽出し、５０％重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を真空中で除去して、残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィにより精製して、４−モルホリン−４−イルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ）を得た。ＴＦＡにより処理することによって、所望のアミンを得、ＴＦＡ塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）１．６７（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．２８（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．７７（ｍ，４Ｈ＋ＣＨ2）、３．９９（ｍ，４Ｈ）、７．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、１３．１５（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５３４．３（ＭＨ+）。
（１４１：｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン）
［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン経由、（２−メトキシ−エチル）−メチル−ピペリジン−４−イルメチル−アミンから調製。Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを用いて、このアミン、（２−メトキシ−エチル）−メチル−ピペリジン−４−イルメチルアミンを１４０に対するのと類似の方法で調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１．０９（ｍ，ＣＨ2）、１．４４（ｍ，ＣＨ2）１．６７（ｍ，ＣＨ2）、２．０４（ｔ，ＣＨ2，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、２．１５（ｍ，３Ｈ＋ＣＨ2）、２．４３（ｔ，ＣＨ2，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．９０（ｍ，ＣＨ2）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｍ，ＣＨ2）、３．８３（ｍ，４Ｈ＋ＣＨ2）、３．９９（ｍ，４Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、１３．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５３６．４（ＭＨ+）。
（１４２：｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−ジメチル−アミン）
［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−ジメチル−アミン経由、ジメチル−ピペリジン−４−イルメチル−アミンから調製。ジメチルアミンを用いて、このアミン、ジメチル−ピペリジン−４イルメチル−アミンを１４０に対するのと類似の方法で調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．１１（ｍ，ＣＨ2）、１．４２（ｍ，ＣＨ）、１．６６（ｍ，ＣＨ2）、２．０３（ｍ，ＣＨ2×２）、２．０８（ｓ，６Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，４ｈ，＋ＣＨ2）、３．９９（ｍ，４Ｈ）、７．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、１３．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４９２．３（ＭＨ+）。
（１４３：｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン）
［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−３−イル］−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン経由、（２−メトキシ−エチル）−メチル−ピペリジン−３−イル−アミンから調製。
アミン調製：１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の１−ＢＯＣ−３−ピペリドン（０．５０ｇ）、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（０．２９ｇ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．７４ｇ）および酢酸（０．１４ｍＬ）の混合物を室温で６時間攪拌した。この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、重炭酸ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、３−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５５６ｇ）を得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望のアミンを得、塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．２７（１Ｈ，ｍ）、１．６０（１Ｈ，ｍ）、１．７７（１Ｈ，ｍ）、１．９８（３Ｈ，ｍ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．６８（３Ｈ，ｍ）、２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．１０（１Ｈ，ｍ）、３．３４（３Ｈ，ｓ）、３．４４（２Ｈ，ｍ）、３．８６（２Ｈ，ｓ）、３．９２（４Ｈ，ｍ）、４．０８（４Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、９．０１（１Ｈ，ｓ）、１０．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５２２（ＭＨ+）。
（１４４：１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチルアミド）
１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸メチルアミド経由、ピペリジン−３−カルボン酸メチルアミドから調製。
アミン調製：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピペリジン−カルボン酸（０．５０ｇ）の溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．７０ｇ）を添加した。この反応混合物を４時間攪拌し、次にトリエチルアミン（０．６０ｍＬ）と、続けてメチルアミンヒドロクロリド（０．２９ｇ）を添加した。２４時間攪拌後、この反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、水により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、３−メチルカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４１ｇ）を得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望のアミンを得、塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．５８−１．９４（４Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．８４（３Ｈ，ｄ）、２．８０（１Ｈ，ｍ）、３．８５（２Ｈ，ｍ）、３．９２（４Ｈ，ｍ）、４．１０（４Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）、１０．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４９２（ＭＨ+）。
（１４５：２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（３−メトキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
２−クロロ−６−（３−メトキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由、３−メトキシメチル−ピペリジンから調製。
アミン調製：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の１−ＢＯＣ−３−ピペリジンカルボン酸（３．０ｇ）の溶液に炭酸カリウム（３．６２ｇ）と、続けてヨードメタン（４．０７ｍＬ）を添加した。２．５時間後、この反応物を水により希釈し、そしてジエチルエーテルの中に抽出した。この有機層をブラインにより洗浄し、分離し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を蒸発させて、ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（２．９８ｇ）を得た。
０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中のリチウムアルミニウムヒドリド（１．４１ｇ）の懸濁液にピペリジン−１，３−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルをＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液として添加し、そしてこの混合物を室温で３時間攪拌した。この反応物を０℃まで冷却し、そして塩化アンモニウム水溶液を添加することによりクエンチし、そしてこの混合物をセライトにより濾過した。この濾液を酢酸エチルにより希釈し、水により洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を蒸発させて、３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ）を得た。ＴＨＦ（８ｍＬ）中のこのアルコール（４２２ｍｇ）の溶液に水素化ナトリウム（９４ｍｇ；６０％分散、ミネラルオイル中）を添加した。１５分後、ヨードメタン（０．４９ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を１８時間攪拌した。次に、この混合物を酢酸エチルにより希釈し、そして水、ブラインにより順次洗浄し、分離し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、３−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１４ｍｇ）を得た。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３−メトキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０４ｍｇ）の溶液にジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素を添加し、そしてこの混合物を１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、所望のアミン（１６８ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．０６（ｓ，１Ｈ）、１．６３−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．９５（ｍ，３Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）、１０．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４７９．２６（ＭＨ+）。
（１４６：２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由、２−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジンから調製。
アミン調製：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，２４８７に記載の手順により、４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを合成した。これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより更に処理することによって、所望のアミンを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．４０−１．５０（２Ｈ，ｍ）、１．６４−１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．８１−１．９２（１Ｈ，ｍ）、２．０６−２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．９６−３．０３（２Ｈ，ｍ）、３．８３（２Ｈ，ｓ）、３．９０−３．９６（４Ｈ，ｍ）、４．０５（４Ｈ，ｍ）、７．１０−７．１３（２Ｈ，ｍ）、７．３２（１Ｈ，ｓ）、７．５０−７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．５６−７．６２（２Ｈ，ｍ）、８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．５２−８．５４（１Ｈ，ｍ）、９．０１（１Ｈ，ｓ）、１０．２０（１Ｈ，ｂｒ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５２６（ＭＨ+）。
（１４７：２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
２−クロロ−６−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由、４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピペリジンから調製。
アミン調製：乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ）に水素化ナトリウム（４４７ｍｇ）を添加した。室温で２時間攪拌後、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．７ｍＬ）を添加した。この反応混合物を４０℃で一夜加熱し、次に酢酸エチルにより希釈し、水により洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４７ｍｇ）を得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望のアミンを得、塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，４Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，４Ｈ）、４．０９（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５０９（ＭＨ+）。
（１４８：６−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−チアゾール−２−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
２−クロロ−６−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−チアゾール−２−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−１−チアゾール−２−イルメチル−ピペラジンから調製。
アミン調製：水素化ホウ素ナトリウムにより処理することにより、２−チアゾールカルボキシアルデヒドを対応するアルコールに変換した。メタンスルホニルクロリドと反応させることにより、メタンスルホン酸チアゾール−２−イルメチルエステルを得た。メタンスルホン酸チアゾール−２−イルメチルエステル（３９３ｍｇ）、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前述のもの，４３５ｍｇ）、炭酸カリウム（３０９ｍｇ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（８２７ｍｇ）の混合物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中で加熱して還流した。４日後、この反応混合物を冷却し、酢酸エチルにより希釈し、水により洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、（Ｒ）−３，５−ジメチル−４−チアゾール−２−イルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１４ｍｇ）を得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望のアミンを得、塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，４Ｈ）、４．０９（ｍ，４Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）、１０．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５６１（ＭＨ+）。
（１４９：２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由、１−（１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジンから調製。
アミン調製：クロロホルム（２０ｍＬ）中の２−ピリジルカルビノール（２．２６ｇ）にｍＣＰＢＡ（５．５７ｇ）を０℃で添加した。この反応混合物をこの温度で１時間攪拌し、溶媒を真空中で除去し、そしてフラッシュクロマトグラフィを用いて残渣を精製して、（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−メタノールを白色固体（２．７３ｇ）として得た。乾燥クロロホルム（２５ｍＬ）中の（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−メタノール（２．７３ｇ）の予備冷却（０℃）した溶液に塩化チオニル（２．０７ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を６０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、エタノール（１ｍＬ）によりクエンチし、そして真空中で減容した。残渣をＤＣＭに溶かし、重炭酸ナトリウム水溶液により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去して、２−クロロメチル−ピリジン１−オキシドを放置時固化する油状物（２．６０ｇ）として得た。ＢＯＣ−ピペラジン（５００ｍｇ）と２−クロロメチル−ピリジン１−オキシド（３８５ｍｇ）を炭酸カリウム（５５０ｍｇ）と共にＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中で還流させた。４時間後、この反応混合物を真空中で減容し、残渣をＤＣＭに溶かし、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去して、４−（１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８８ｍｇ）を得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望のアミンを得、塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．６５−２．７６（８Ｈ，ｍ）、３．８８（２Ｈ，ｓ）、３．８９（２Ｈ，ｓ）、３．９０−３．９２（４Ｈ，ｍ）、４．０３−４．０５（４Ｈ，ｍ）、７．１４−７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．２６−７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｓ）、７．４８−７．５１（１Ｈ，ｍ）、７．５５−７．５９（２Ｈ，ｍ）、８．２３−８．２９（２Ｈ，ｍ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５４３（ＭＨ+）。
（１５０：２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
２−クロロ−６−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジンから調製。
アミン調製：ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の４−ピペリジンエタノール（５４０ｍｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．７０ｍＬ）と、続けてｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．００ｇ）を添加した。この混合物を室温で２２時間攪拌し、そして０．５Ｍ塩化水素酸と酢酸エチルの間で分配した。この有機層をブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を蒸発させて、４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９７ｍｇ）を得た。これをＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解し、そして水素化ナトリウム（１７２ｍｇ；ミネラルオイル中の６０％分散）を０℃で添加した。３０分後、ヨードメタン（０．９７ｍＬ）を添加し、そして混合物を２２時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルにより希釈し、そして水、ブラインにより洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２４ｍｇ）を得た。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８４ｍｇ）の溶液にジエチルエーテル（５．０ｍＬ）中の２Ｍ塩化水素を添加し、そしてこの混合物を２１時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、所望のアミンを白色固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．４５−１．２５（ｍ，５Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）、１０．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４９３．２７（ＭＨ+）。
（１５１：２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由、４−メタンスルホニル−ピペリジンから調製。
アミン調製：４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０１５ｇ）、ナトリウムチオメトキシド（６３５ｍｇ）の混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で８０℃まで加熱した。４時間後、この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、そして真空中で濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィにより精製して、４−メチルスルファニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ）を得た。クロロホルム（１５ｍＬ）中の４−メチルスルファニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ）の溶液にｍＣＰＢＡ（１．４６ｇ）を添加した。２日間攪拌後、この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、重炭酸ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去して、４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０５ｍｇ）を白色固体として得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望のアミンを得、塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．１０−２．１８（４Ｈ，ｍ）、２．９０（３Ｈ，ｓ）、２．９１−２．９４（１Ｈ，ｍ）、３．２１（２Ｈ，ｄ）、３．８８（２Ｈ，ｓ）、３．９１−３．９３（４Ｈ，ｍ）、４．１０−４．１２（４Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．４８−７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｄ）、８．２５（１Ｈ，ｄ）、９．０５（１Ｈ，ｓ）、１０．２５（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５１３（ＭＨ+）。
（１５２：｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−（３−メタンスルホニル−プロピル）−メチル−アミン）
［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（３−メタンスルホニル−プロピル）−メチル−アミン経由、（３−メタンスルホニル−プロピル）−メチル−ピペリジン−４−イル−アミンから調製。
アミン調製：標準条件を用いて、トルエン−４−スルホン酸３−メチルスルファニル−プロピルエステルを３−（メチルチオ）−１−プロパノールから調製した。ＤＣＭ中でｍＣＰＢＡにより処理することによって、トルエン−４−スルホン酸３−メタンスルホニル−プロピルエステルを得た。４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとトルエン−４−スルホン酸３−メタンスルホニル−プロピルエステルの混合物を炭酸カリウムの存在下でＭｅＣＮ中で加熱して、４−［（３−メタンスルホニル−プロピル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望のアミンを得、塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．５０−１．７０（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、１．９０−１．９７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．００−２．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．３８（ｍ，Ｈ，ＣＨ）、２．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ2）、２．９６−３．０４（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、３．７５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）、３．８３−３．８９（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、４．００−４．０２（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ2）、７．２８（ｓ，Ｈ，ＣＨ）、７．４１（ｔ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ）、７．５０（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ）、８．１８（ｄ，Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）、８．９３（ｓ，Ｈ，ＡｒＨ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５８４．３９（ＭＨ+）。
（１５３：２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）ピペリジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
２−クロロ−６−［４−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由、４−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジンから調製。
アミン調製：４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８２ｇ）とチオ酢酸カリウム（２．３１ｇ）の混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で６０℃まで加熱した。４時間後、この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、そして真空中で濃縮し、次にフラッシュクロマトグラフィにより精製して、４−アセチルスルファニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８０ｇ）を得た。乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４−アセチルスルファニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０７ｍｇ）の溶液にＭｅＯＨ（２５重量％、０．５９ｍＬ）中のナトリウムメトキシドの溶液を添加した。１５分間攪拌後、トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル（既述のもの、５７１ｍｇ）をＭｅＯＨ中で添加した。２４時間後、この反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、そして真空中で濃縮し、４−（３−メトキシ−プロピルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ｍＣＰＢＡにより処理（上述のように）することによって、４−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望のアミンを得、塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．９５−２．２０（８Ｈ，ｍ）、２．８５−２．９１（１Ｈ，ｍ）、３．０２−３．０６（２Ｈ，ｔ）、３．１３−３．２０（２Ｈ，ｄ）、３．３１（３Ｈ，ｓ）、３．５２（２Ｈ，ｔ）、３．８８（２Ｈ，ｓ）、３．９４−３．９９（４Ｈ，ｍ）、４．０９−４．１３（４Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｓ）、７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｄ）、８．２９（１Ｈ，ｄ）、９．０５（１Ｈ，ｓ）、１０．３０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５７１（ＭＨ+）。
（１５４：（Ｒ）−１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチルアミド）
（Ｒ）−１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸メチルアミド経由、（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸メチルアミドから調製。
アミン調製：ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−（−）−ニペコチン酸ヒドロクロリド（１．０ｇ）の懸濁液にトリエチルアミン（１．８５ｍＬ）と、続けてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．４５ｇ）を添加した。２４時間攪拌後、この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５４ｇ）を得た。手順を１４４に対するように継続した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．５８−１．９４（４Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．８４（３Ｈ，ｄ）、２．８０（１Ｈ，ｍ）、３．８５（２Ｈ，ｍ）、３．９２（４Ｈ，ｍ）、４．１０（４Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）、１０．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４９２（ＭＨ+）。
（１５５：（Ｓ）−１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチルアミド）
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸メチルアミド経由、（Ｓ）−ピペリジン−３−カルボン酸メチルアミドから調製。（Ｒ）−（＋）−ニペコチン酸ヒドロクロリドを出発材料として使用して１５４に対するようにアミン調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．５８−１．９４（４Ｈ，ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．８４（３Ｈ，ｄ）、２．８０（１Ｈ，ｍ）、３．８５（２Ｈ，ｍ）、３．９２（４Ｈ，ｍ）、４．１０（４Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）、１０．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４９２（ＭＨ+）。
（１５６：６−（４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
２−クロロ−６−（４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由、４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジンから調製。
アミン調製：乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ）の溶液にカーボンテトラブロミド（７６９ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（６０９ｍｇ）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次に溶媒を真空中で蒸発させて、残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィにより精製して、４−ブロモメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７９ｍｇ）を無色の油状物として得た。乾燥ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の４−ブロモメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ）の溶液にイミダゾール（１２９ｍｇ）を添加した。この反応混合物を封入反応バイアル中で１００℃で２４時間加熱し、次に冷却し、そして精製するためにこの内容物をフラッシュシリカ上で蒸発させた。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望のアミンを得、塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，ＣＨ）、２．０１（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，４Ｈ＋ＣＨ2×２）、３．９９（ｍ，４Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、１３．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５１５．２（ＭＨ+）。
（１５７：２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由、モルホリンから調製。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．５８−２．６３（４Ｈ，ｍ）、３．７２−３．７８（４Ｈ，ｍ）、３．８２（２Ｈ，ｓ）、３．８８−３．９３（４Ｈ，ｍ）、４．０５−４．１１（４Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）、７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、９．００（１Ｈ，ｓ）、１０．１０（１Ｈ，ｂｒ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４３７（ＭＨ+）。
（１５８：２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
２−クロロ−６−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由、３−メチル−ピペリジンから調製。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）０．８８（４Ｈ，ｍ）、１．７０（５Ｈ，ｍ）、２．０４（１Ｈ，ｍ）、２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．８０（２Ｈ，ｓ）、３．９０（４Ｈ，ｍ）、４．１０（４Ｈ，ｍ）、７．３６（１Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）、１０．１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４９０（ＭＨ+）。
（１５９：｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−メタノール）
［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノール経由、ピペリジン−３−イル−メタノールから調製。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．５８−１．８８（ｍ，４Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，１Ｈ）、１０．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４６５．２０（ＭＨ+）。
（１６０：２−｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール）
２−［１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール経由、２−ピペリジン−４−イル−エタノールから調製。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｍ，３Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、３．３０−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，６Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４７９．２５（ＭＨ+）。
（１６１：１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−４−オール）
１−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−４−オール経由、４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−４−オールから調製。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１．７３（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，４Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｍ，４Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、１３．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５３４．３（ＭＨ+）。
（１６２および１６３の合成用のホウ酸エステルモノマーの調製）
０℃まで予備冷却された乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４００ｍｇ）の溶液を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（８０ｍｇ）の懸濁液に不活性雰囲気下で−７８℃で添加した。３０分後、ヨードメタン（１１２μＬ）をこの混合物に−７８℃で添加した。この反応混合物を一夜で室温までゆっくりと温め、次にＤＣＭにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィを使用して、この残渣を精製して、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［ｌ，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１４３ｍｇ）と２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（１６０ｍｇ）を得た。
（１６２：２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
５９と類似の方法で調製。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．４５−２．５５（４Ｈ，ｂｒ ｍ）、２．５５−２．７０（４Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．８３（２Ｈ，ｓ）、３．９０−３．９３（４Ｈ，ｍ）、４．０３−４．０６（４Ｈ，ｍ）、４．１２（３Ｈ，ｓ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．４９−７．５２（２Ｈ，ｍ）、８．２５−８．２７（１Ｈ，ｍ）、８．９０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４６４（ＭＨ+）。
（１６３：２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
５９と類似の方法で調製。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．４５−２．５５（４Ｈ，ｂｒ ｍ）、２．５５−２．７０（４Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．８３（２Ｈ，ｓ）、３．９０−３．９３（４Ｈ，ｍ）、４．０３−４．０６（４Ｈ，ｍ）、４．３０（３Ｈ，ｓ）、７．４８（２Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．９０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４６４（ＭＨ+）。
（代替の合成アプローチ）
（１６４：２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−チアゾール−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−（４−チアゾール−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由、１−チアゾール−４−イルメチル−ピペラジンから調製、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−（４−チアゾール−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由、次の手順によって調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−チアゾールカルボン酸（５００ｍｇ）の懸濁液にボラン−ジメチルスルフィド錯体（０．７３ｍＬ）を添加した。２４時間後、この混合物を０℃まで冷却し、そして２Ｍ塩化水素酸を添加することによりクエンチし、そして酢酸エチルの中に抽出した。この有機層をブラインにより洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中で一夜攪拌した。この混合物を濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、チアゾール−４−イル−メタノール（１７３ｍｇ）を得た。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のチアゾール−４−イル−メタノール（１６８ｍｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．３３ｍＬ）と、続けてメタンスルホニルクロリド（０．１７ｍＬ）を０℃で添加した。この混合物を室温で１０分間攪拌し、そしてＤＣＭにより希釈し、ブラインにより洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、メタンスルホン酸チアゾール−４−イルメチルエステル（２６３ｍｇ）を得た。ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−ピペラジン−１−イルメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ）とメタンスルホン酸チアゾール−４−イルメチルエステル（２１３ｍｇ）の溶液に炭酸カリウム（１６４ｍｇ）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で８時間加熱した。この冷却した混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、そして残渣をＤＣＭと水の間で分配した。この有機層をブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を蒸発させた。この残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の生成物（２４９ｍｇ）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．５７（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、１０．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５３３．２５（ＭＨ+）。
（１６５：１−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フェノキシ−プロパン−２−オール）
４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル経由、１−ＢＯＣ−ピペラジンから調製。
４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−ピペラジン−１−イルメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−ピペラジン−１−イルメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ）とｌ，２−エポキシ−３−フェノキシプロパン（４０ｍｇ）の混合物を５０％ＤＭＦ／０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（２ｍＬ）中に懸濁し、そして５５℃で一夜振盪した。次に、２４時間攪拌後、この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．５０−２．７０（８Ｈ，ｂｒ）、２．７０−２．８２（２Ｈ，ｂｒ）、３．８５（２Ｈ，ｓ）、３．９０−３．９３（４Ｈ，ｍ）、３．９９−４．０１（２Ｈ，ｍ）、４．０７−４．１４（５Ｈ，ｍ）、６．９０−６．９８（３Ｈ，ｍ）、７．２６−７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．５０−７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、９．０２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５６８（ＭＨ+）。
（１６６：６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−６−ピペラジン−１−イルメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由で、１−ＢＯＣ−ピペラジンから調製し、続けてＨＣｌにより処理し、その後、標準的な還元アミノ化条件を用いてイミダゾール−２−カルボキシアルデヒドと反応させた。引き続き、このアミン、２−クロロ−６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５５−２．７２（８Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．７１（２Ｈ，ｓ）、３．８９（２Ｈ，ｓ）、３．９２−３．９６（４Ｈ，ｍ）、４．０３−４．１１（４Ｈ，ｍ）、７．０２（２Ｈ，ｓ）、７．３２（１Ｈ，ｓ）、７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）、１０．１０（１Ｈ，ｂｒ ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５１６（ＭＨ+）。
（１６７：６−［４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
１６７（ＰＩｌ３４３）と類似の方法で、５−ホルミル−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルにより還元アミノ化し、続けてＨＣｌを用いてＢＯＣ基を除去することにより、２−クロロ−６−［４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）２．４５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．２９（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．８４（ｍ，６Ｈ）、３．９９（ｔ，４Ｈ）、７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、１３．２０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ+）５１６（ＭＨ+）。
（アルキルブロミド経由の合成（経路３））
Figure 2008517892
（１７３：２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，４，６−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
エタノール（３０ｍＬ）中の（６６）（１．５ｇ）に水素化ホウ素ナトリウム（１ｇ）を添加した。４時間後、この反応混合物をブラインによりクエンチし、そして得られた固体を濾過により集め、そして風乾して、１６８（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−メタノール（１．４２ｇ）を得た。
４０℃まで温めたトルエン（１４ｍｌ）中の１６８（１．４２ｇ）の溶液に三臭化リン（０．１６ｍｌ）を添加した。次に、生成する混合物を１００℃で６時間加熱し、冷却し、クロロホルムにより希釈し、ブラインにより洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）させた。溶媒を真空中で除去して、６−ブロモメチル−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、１６９（１．４０ｇ）を得た。
ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中の（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９２ｇ）、６−ブロモメチル−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１ｇ）および炭酸カリウム（１．５９ｇ）の混合物を５日間加熱して還流した。引き続き、この反応混合物を冷却し、クロロホルムにより希釈し、ブラインにより洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１７０（１．２ｇ）を得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、２−クロロ−６−（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン，１７１を得、これを３７％ホルムアルデヒド溶液と水素化ホウ素ナトリウムをＭｅＯＨ中で用いてメチル化し、１７２を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．１７（６Ｈ，ｄ）、１．９２（２Ｈ，ｔ）、２．３（３Ｈ，ｓ）、２．７３（２Ｈ，ｄ）、２．８３（２Ｈ，ｍ）、３．９５（４Ｈ，ｍ）、４．０３（４Ｈ，ｍ）、４．１８（２Ｈ，ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｓ）、７．４８（１Ｈ，ｔ）、７．５６（１Ｈ，ｄ）、８．２６（１Ｈ，ｄ）、９．００（１Ｈ，ｓ）、１０．４０（１Ｈ，ｂｒ ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）４７８（ＭＨ+）。
（１７４：｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−１−メタンスルホニル−ピペラジン−２−イル｝−メタノール）
［４−（２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−１−メタンスルホニル−ピペラジン−２−イル］−メタノール経由，（１−メタンスルホニル−ピペラジン−２−イル）−メタノールから調製。
アミン調製：０℃まで冷却した、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）中のピペラジン−２−カルボン酸ジヒドロクロリド（１０．０ｇ）の懸濁液に１７Ｍ水酸化ナトリウム溶液（８．６ｍＬ）と、続けてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１１．８ｇ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして５時間攪拌した。次に、トリエチルアミン（１３．７ｍＬ）と、続けてメタンスルホニルクロリド（３．８ｍＬ）を添加した。２４時間攪拌後、この反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルにより希釈し、２Ｍ塩化水素酸、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去して、粗４−メタンスルホニル−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．４６ｇ）を得た。引き続き、これをＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、そして添加された炭酸カリウム（７．５ｇ）およびヨードメタン（８．５ｍＬ）により処理した。２４時間攪拌後、この反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、水、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、４−メタンスルホニル−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（３．２７ｇ）を得た。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のリチウムアルミニウムヒドリド（０．７５ｇ）の懸濁液にＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−メタンスルホニル−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（３．２ｇ）の溶液を０℃で添加した。引き続きこの反応混合物を室温まで温めた。２．５時間攪拌後、塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、次にセライトにより濾過し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、３−ヒドロキシメチル−４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１３ｇ）を得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望のアミンを得、塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．３８（１Ｈ，ｍ）、２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，７．７Ｈｚ）、２．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．９７（１Ｈ，ｍ）、３．００（３Ｈ，ｓ）、３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝Ｉ１．６Ｈｚ）、３．５２（１Ｈ，ｍ）、３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、３．８６（２Ｈ，ｍ）、３．９４（５Ｈ，ｍ）、４．０１（１Ｈ，ｍ）、４．１０（５Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；９．０２（１Ｈ，ｓ）；１０．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ＭＳ（ＥＳＩ+）５４４（ＭＨ+）。
（１７５：２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−３−メトキシメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）
２−クロロ−６−（４−メタンスルホニル−３−メトキシメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン経由、１−メタンスルホニル−２−メトキシメチル−ピペラジンから調製。
アミン調製：３−ヒドロキシメチル−４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０ｇ、１７４の調製に述べた）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（０．０４３ｇ）を添加した。この反応混合物を２０分間攪拌し、次にヨードメタン（０．１９ｍＬ）を添加した。次に、２４時間攪拌後、この反応混合物をＤＣＭにより希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、そして溶媒を真空中で除去した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製して、４−メタンスルホニル−３−メトキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５４ｇ）を得た。この化合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中でＨＣｌにより処理することによって、所望のアミンを得、塩酸塩として単離した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．３４（１Ｈ，ｍ）、２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，７．６Ｈｚ）、２．９４（２Ｈ，ｍ）、３．０７（３Ｈ，ｓ）、３．２８（１Ｈ，ｍ）、３．４０（３Ｈ，ｓ）、３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．８４（２Ｈ，ｍ）、３．９４（４Ｈ，ｍ）、４．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．１０（４Ｈ，ｍ）、４．２０（１Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、９．００（１Ｈ，ｓ）、１０．１５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ+）５５８（ＭＨ+）。
（実施例３：生物学的試験）
先述の実施例で記載のように調製した本発明の化合物を次の一連の生物学的アッセイにかけた。
（（ｉ）ＰＩ３Ｋ生物化学的スクリーニング）
精製組み換え酵素とＡＴＰを１μＭの濃度で用いて、ＰＩ３Ｋの化合物阻害を放射分析アッセイにおいて定量した。すべての化合物を１００％ＤＭＳＯに逐次希釈した。このキナーゼ反応を室温で１時間インキュベーションし、そしてＰＢＳを添加することによりこの反応を停止した。引き続き、シグモイド用量応答曲線フィッティング（可変勾配）を用いて、ＩＣ50値を求めた。例示した化合物はすべて５１０μＭ以下のＰＩ３Ｋに対するＩＣ50を有していた。特に、ＰＩ３Ｋのｐ１ｌ０δイソ型に対して試験した化合物はすべて、０．１μＭ以下のＩＣ50を有していた。
（（ｉｉ）細胞増殖阻害）
細胞を９６ウエルプレート中に最適な密度で播種し、そして試験化合物の存在下で４日間インキュベーションした。引き続き、Ａｌａｍａｒ ＢｌｕｅTMをアッセイ媒体に添加し、そして細胞を６時間インキュベーションし、その後で５４４ｎｍ励起で５９０ｎｍの発光を読み取った。シグモイド用量応答曲線フィッティングを用いて、ＥＣ50値を計算した。試験した化合物はすべて、使用した細胞株の範囲で５０μＭ以下のＥＣ50を有していた。
（（ｉｉｉ）Ｃａｃｏ−２透過性）
Ｃａｃｏ−２細胞をミリポア・マルチスクリーンプレート上に１×１０5細胞／ｃｍ2で播種し、そして２０日間培養した。引き続き、化合物透過性の評価を行った。この化合物を細胞単層の先端面（Ａ）に塗布し、そして側底（Ｂ）区画の中への化合物透過を測定した。これを逆方向（Ｂ−Ａ）で行って、活性移動を調べた。膜を通しての化合物の透過速度の尺度である、各化合物に対する透過性係数値、Ｐappを計算した。ヒトによる吸収が確立されているコントロール化合物との比較を基準として、化合物を低（Ｐapp＜／＝１．０×１０6ｃｍ／秒）または高（Ｐapp＞／＝１．０×１０6ｃｍ／秒）の吸収ポテンシャルにグループ分けした。
化合物が活性流出を行う能力を評価するために、Ｂに対するＡと比較した尖端（Ａ）移動に対する側底（Ｂ）移動の比を求めた。Ｂ−Ａ／Ａ−Ｂ＞／＝１．０の値は活性細胞流出が起こることを示すものであった。Ｃａｃｏ−２透過性スクリーニングにより試験された化合物はすべて、Ｐapp値＞／＝１．０×１０6ｃｍ／秒を有していた。二方向のアッセイにより評価された一つの化合物のＰＩ５４０は、１．０未満のＢ−Ａ／Ａ−Ｂ非対称インデックスを有し、この化合物が活性細胞流出を行わないということを示す。
（（ｉｖ）肝細胞クリアランス）
低温保存されたヒト肝細胞の懸濁液を使用した。インキュベーションを０．５×１０6生細胞／ｍＬの細胞密度で１ｍＭまたは３μＭの化合物濃度で行った。このインキュベーションにおける最終ＤＭＳＯ濃度は０．２５％であった。コントロールのインキュベーションも細胞の不在下で行って、全ての非酵素的分解を明らかにした。インキュベーション混合物から二重の試料（５０μＬ）を０分、５分、１０分、２０分、４０分および６０分（コントロール試料は６０分のみ）で取り出し、そしてＭｅＯＨ含有内部標準（１００μＬ）に添加して、この反応を停止した。トルブタミド、７−ヒドロキシクマリンおよびテストステロンをコントロール化合物として使用した。試料を遠心分離し、そして各時点における上清をＬＣ−ＭＳＭＳによる分析用にためた。時間に対するｌｎピーク面積比（親化合物ピーク面積／内部標準ピーク面積）のプロットから、固有のクリアランス（ＣＬint）を次のように計算した：ＣＬint（μｌ／分／１００万個細胞）＝Ｙ×ｋ、ここでｋは時間に対してプロットされるｌｎ濃度の勾配から得られる除去速度定数であり；Ｖはインキュベーション容積から誘導される容積項であり、そしてμＬ１０6細胞-1として表される。
低（ＣＬ＜／＝４．６μＬ／分／１０6細胞）、中（ＣＬ＞／＝４．６；＜／＝２５．２μｌ／分／１０6細胞）および高（＞／＝２５．２μｌ／分／１０6細胞）のクリアランスにより化合物を分類した。本発明の試験化合物の大部分は低肝細胞クリアランスを有すると定量された。
（（ｖ）シトクロムＰ４５０阻害）
５つのＣＹＰ４５０標的（１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）に対して本発明の化合物を１０種の濃度で二重にスクニーニングし、ｌ００μＭのトップ濃度を使用した。標準インヒビター（フラフィリン（furafylline）、スルファフェナゾール（sulfaphenazole）、トラニルシプロミン、キニジン、ケトコナゾール）をコントロールとして使用した。ＢＭＧ Ｌａｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｐｏｌａｒ Ｓｔａｒを蛍光モードで用いて、プレートを読み取った。このアッセイにおいて評価された試験化合物の大部分は、ＣＹＰ４５０のすべてのイソ型に対して弱い活性（ＩＣ50＞／＝５μＭ）を示した。
（（ｖｉ）シトクロムＰ４５０誘導）
単一ドナーからの新しく単離されたヒト肝細胞を、４８時間培養し、その後３種の濃度の試験化合物を添加して７２時間インキュベーションした。ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ１Ａ２に対するプローブ基質を３０分間および１時間添加し、その後にインキュベーションを停止した。７２時間において、細胞および媒体を取り出し、そして各プローブ基質の代謝の程度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより定量した。１つの濃度において三重でインキュベーションした個別のＰ４５０の誘導物質を使用することにより、この実験を制御した。このアッセイで評価した本発明の化合物は、シトクロムＰ４５０酵素の誘導に対して無視し得る影響を示した。
（（ｖｉｉ）血漿タンパク質結合）
試験化合物の溶液（５μｍ、０．５％最終ＤＭＳＯ濃度）を緩衝液と１０％血漿（ｖ／ｖ、緩衝液中）中で調製した。各ウエルが半透過性セルロース膜により２つに分割されるように、９６ウエルのＨＴ透析プレートを組み立てた。この緩衝液溶液を膜の片側に加え、そして血漿溶液を他の側に加え；次にインキュベーションを３７℃で２時間にわたって三重で行った。引き続き、この細胞を空にし、そして化合物の各バッチに対する溶液を合わせて２つの群（血漿を含まない群と血漿を含む群）とし、次に血漿を含まない溶液（６点）と血漿を含む溶液（７点）の２組の較正標準を用いて、ＬＣ−ＭＳＭＳにより分析した。各化合物に対する画分非結合値を計算した：高タンパク質結合化合物（＞／＝９０％結合）はＦｕ＜／＝０．１を有していた。このアッセイで評価された本発明の化合物は、Ｆｕ値＞／＝０．１を有していた。
（（ｖｉｉｉ）ｈＥＲＧチャネルブロック）
確立された流出方法論を用いて、ｈＥＲＧカリウムチャネルを安定に発現するＨＥＫ−２９４細胞からのルビジウム流出を調節する能力について、本発明の化合物を評価した。細胞をＲｂＣｌを含有する培地中に準備し、そして９６ウエルのプレートに蒔き、そして一夜成長させて、単層を形成した。培地を吸引し、そして各ウエルを３×ｌ００μＬの予備インキュベーション緩衝液（低［Ｋ+］を含有）により室温で洗浄することにより、この流出実験を開始した。最終の吸引に続き、５０μＬの作用ストック（２×）化合物を各ウエルに添加し、そして室温で１０分間インキュベーションした。次に、５０μＬの刺激緩衝液（高［Ｋ+］を含有）を各ウエルに添加し、最終の試験化合物濃度を得た。次に、細胞プレートを室温で更に１０分間インキュベーションした。次に、各ウエルからの８０μＬの上清を９６ウエルプレートの対応するウエルに移し、そして原子発光分光分析により分析した。化合物をｌ０点の二重のＩＣ50曲線、ｎ＝２としてｌ００μＭのトップ濃度からスクリーニングした。
（実施例４：錠剤組成物）
各々０．１５ｇの重量で、２５ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤を次のように製造した。
（１００００錠に対する組成）
活性化合物（２５０ｇ）
ラクトース（８００ｇ）
コーンスターチ（４１５ｇ）
タルク粉末（３０ｇ）
ステアリン酸マグネシウム（５ｇ）
活性化合物、ラクトースおよびコーンスターチの半量を混合した。次に、この混合物を０．５ｍｍメッシュサイズの篩を通した。コーンスターチ（１０ｇ）を温水（９０ｍＬ）に懸濁する。生成するペーストを使用して、粉末を顆粒化した。この顆粒を乾燥させ、そして１．４ｍｍメッシュサイズの篩上で小片に破砕した。残った量のスターチ、タルクおよびマグネシウムを添加し、注意深く混合し、そして錠剤に加工した。
（実施例５：注射用処方物）
（処方物Ａ）
活性化合物：２００ｍｇ
塩化水素酸溶液０．１Ｍまたは水酸化ナトリウム溶液０．１Ｍ：ｐＨ４．０〜７．０までの量
無菌水：１０ｍＬまでの量
本発明の化合物をこの水（３５°４０°Ｃ）の大部分に溶解し、そしてｐＨをこの塩化水素酸または水酸化ナトリウムにより４．０と７．０の間に適切に調整した。次に、このバッチを水により所定の容積とし、そして無菌のミクロポアフィルターにより無菌の１０ｍＬのこはく色のガラスバイアル（タイプ１）の中に濾過し、そして無菌の蓋とオーバーシールにより密封した。
（処方物Ｂ）
活性化合物：１２５ｍｇ
無菌の発熱物質を含まないｐＨ７リン酸塩緩衝液：２５ｍＬまでの量
活性化合物：２００ｍｇ
ベンジルアルコール：０．１０ｇ
グリコフロール（Glycofurol）７５：１．４５ｇ
注射用水：３．００ｍＬまでの量
この活性化合物をグリコフロールに溶解した。次に、ベンジルアルコールを添加し、溶解し、そして水を３ｍＬまで添加した。次に、この混合物を無菌のミクロポアフィルターにより濾過し、そして無菌の３ｍＬのガラスバイアル（タイプ１）中に密封した。
（実施例６：シロップ処方物）
活性化合物：２５０ｍｇ
ソルビトール溶液：１．５０ｇ
グリセロール：２．００ｇ
安息香酸ナトリウム：０．００５ｇ
香料：０．０１２５ｍＬ
純水：５．００ｍＬまでの量
本発明の化合物をグリセロールと大部分の純水の混合物に溶解した。次に、この安息香酸ナトリウムの水溶液をこの溶液に添加し、続けてソルビタール溶液と、最後に香料を添加した。純水により所定の容積とし、そしてよく混合した。

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2008517892
     （式中、
    Ａはチオフェンまたはフラン環を表し；
    ｎは１または２であり；
    Ｒ1は式
    Figure 2008517892
     （式中、
    ｍは０または１であり；
    Ｒ30はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
    Ｒ4およびＲ5は、これらが結合するＮ原子と一緒になって、ベンゼン環に融合され得、Ｎ、ＳおよびＯから選択される０個または１個の更なるヘテロ原子を含み、かつ非置換であるかまたは置換されている５員あるいは６員の飽和Ｎ含有ヘテロ環基を形成するか；または
    Ｒ4およびＲ5の一方はアルキルであり、他方は上記に定義した５員あるいは６員の飽和Ｎ含有ヘテロ環基または上記に定義した５員あるいは６員の飽和Ｎ含有ヘテロ環基により置換されているアルキル基である）
    の基であり；
    Ｒ2は、
    （ａ）
    Figure 2008517892
     （式中、
    Ｒ6およびＲ7は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、非置換であるかまたは置換されているモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサゼパンまたはチアゼパン基を形成する）；および
    （ｂ）
    Figure 2008517892
     （式中、
    Ｙは鎖の構成炭素原子の間で、および／または鎖の一方あるいは両方の末端で、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、かつ非置換であるかまたは置換されているＣ2−Ｃ4アルキレン鎖である）
    から選択され；および
    Ｒ3は非置換であるかまたは置換されているインダゾール基である）
    の縮合ピリミジンである化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  2. 前記縮合ピリミジンが式（Ｉａ）
    Figure 2008517892
     （式中、ＸはＳまたはＯであり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎは請求項１で定義した通りである）
    のものである、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記縮合ピリミジンが式（Ｉｂ）
    Figure 2008517892
     （式中、ＸはＳまたはＯであり、そしてＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎは請求項１で定義した通りである）
    のものである、請求項１に記載の化合物。
  4. ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド；
    ｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
    ４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド；
    ｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセタミド；
    ４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
    （３−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−スルホニル｝−プロピル）−ジメチル−アミン；
    ２−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オール；
    １’−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−［１，４’］ビピペリジニル；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    １−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−２−オン；
    ６−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−チアゾール−２−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    １−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［（３Ｒ，５Ｓ）−４−（２−メトキシ−エチル）−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    １−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド；
    １−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    １−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド；
    ２−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−メチル−イソブチルアミド；
    ２−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−１−ピロリジン−１−イル−プロパン−１−オン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    １−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール；
    シクロプロピルメチル−｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−アミン；
    ６−［４−（１−エチル−１−メトキシメチル−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（１−メトキシメチル−シクロプロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−ピリジン−２−イル−アミン；
    Ｎ−｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−２−メトキシ−Ｎ−メチル−アセタミド；
    Ｎ−｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド；
    ｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−（３−メトキシ−プロピル）−メチル−アミン；
    ６−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチル−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メトキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−チアゾール−２−イルメチル−アミン；
    １−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−オール；
    ｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−イソプロピル−（２−メトキシ−エチル）−アミン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    Ｎ−｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−メタンスルホンアミド；
    ２−｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−プロパン−２−オール；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−モルホリン−４−イルメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
    ｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イルメチル｝−ジメチル−アミン；
    ｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
    １−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（３−メトキシメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ピペリジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−４−チアゾール−２−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−［４−（１−オキシ−ピリジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−（３−メタンスルホニル−プロピル）−メチル−アミン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−（３−メトキシ−プロパン−１−スルホニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    （Ｒ）−１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
    （Ｓ）−１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−３−カルボン酸メチルアミド；
    ６−（４−イミダゾール−１−イルメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（３−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−３−イル｝−メタノール；
    ２−｛１−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−エタノール；
    １−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−４−オール；
    ２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（４−チアゾール−４−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    １−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−３−フェノキシ−プロパン−２−オール；
    ６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ６−［４−（３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−６−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，４，６−トリメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−１−メタンスルホニル−ピペラジン−２−イル｝−メタノール；および
    ２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−３−メトキシメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、
    ならびに上述の遊離化合物の医薬的に許容され得る塩
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. （ａ）式（ＩＩ）
    Figure 2008517892
     （式中、ＡおよびＲ2は請求項１で定義した通りである）
    の化合物をボロン酸または式Ｒ3Ｂ（ＯＲ15）2（式中、Ｒ3は上記で定義した通りであり、そして各Ｒ15はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであるか、あるいは２つの基ＯＲ15は、これらが結合したホウ素原子と一緒になって、ピナコラートホウ酸エステル基を形成する）のエステルによりＰｄ触媒の存在下で処理する工程；および
    式（ＩＩＩ）
    Figure 2008517892
     （式中、Ａ、Ｒ2およびＲ3は上記に定義した通りである）の生成化合物を式ＮＨＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4およびＲ5は請求項１で定義した通りである）のアミンにより好適な還元剤の存在下で処理する工程；または
    （ｂ）上記に定義した式（ＩＩ）の化合物を式ＮＨＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4およびＲ5は上記で定義した通りである）のアミンにより好適な還元剤の存在下で処理する工程；および
    式（ＩＶ）
    Figure 2008517892
     （式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は上記に定義した通りである）の生成化合物をボロン酸または式Ｒ3Ｂ（ＯＲ15）2（式中、Ｒ3は上記で定義した通りであり、そして各Ｒ15はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであるか、あるいは２つの基ＯＲ15は、これらが結合したホウ素原子と一緒になって、ピナコラートホウ酸エステル基を形成する）のエステルによりＰｄ触媒の存在下で処理する工程
    を包含する、ｍが１である、請求項１で定義した化合物を製造するための方法。
  6. 式（ＸＩＶ）
    Figure 2008517892
     （式中、Ａ、Ｒ2およびＲ3は請求項１で定義した通りであり、そしてＷはＢｒおよびＩから選択されるハロ基である）
    の化合物を式ＮＨＲ4Ｒ5（式中、Ｒ4およびＲ5は請求項１で定義した通りである）のアミンによりパラジウム触媒の存在下で処理する工程
    を包含する、ｍが０である、請求項１で定義した化合物を製造するための方法。
  7. 式（Ｉ）の生成化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換する工程を更に包含する、請求項５または６に記載の方法。
  8. 医薬的に許容され得るキャリアまたは希釈剤と、活性成分として、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  9. ヒトまたは動物の身体を治療により処置する方法において使用するための、請求項１に記載の化合物。
  10. ＰＩ３キナーゼと関連する異常な細胞の増殖、機能または挙動から生じる疾患または障害を処置するための薬物を製造することにおける、請求項１に記載の化合物の使用。
  11. 前記疾患または障害が癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌障害および神経性障害から選択される、請求項１０に記載の使用。
  12. 請求項１で定義される化合物をこれを必要とする患者に投与する工程を包含する、ＰＩ３キナーゼと関連する異常な細胞の増殖、機能または挙動から生じる疾患または障害を処置する方法。
  13. 前記疾患または障害が癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染症、炎症、代謝／内分泌障害および神経性障害からなる群より選択される、請求項１２に記載の方法。
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