CN101087794A - 药用化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的稠合嘧啶及其药学上可接受的盐：其中A表示噻吩或呋喃环；n为1或2；R1为式(II)的基团；其中m为0或1；R30为H或C1－C6烷基；R4和R5与其连接的N原子一起形成包含0或1个选自N、S和O的另外的杂原子的5－或6－元饱和含N杂环基团，所述杂环基团可与苯环稠合并且为未取代或取代的；或者R4与R5中的一个为烷基而另一个为如上定义的5－或6－元饱和含N杂环基团或被如上定义的5－或6－元饱和含N杂环基团取代的烷基；R2选自式(a)，其中R6和R7与其连接的氮原子一起形成未取代或取代的吗啉、硫代吗啉、哌啶、哌嗪、氧杂氮杂环庚烷或硫杂氮杂环庚烷基团；和式(b)，其中Y为在链的组成碳原子之间和/或在链的一个或两个末端包含1或2个选自O、N和S的杂原子的未取代或取代的C2－C4亚烷基；R3为未取代或取代的吲唑基，所述化合物具有作为PI3K抑制剂的活性并可因此用于治疗由与PI3激酶有关的异常细胞生长、功能或行为引起的疾病或病症，例如癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌疾病和神经疾病。同时还描述了用于合成化合物的方法。

Description

药用化合物
发明领域
本发明涉及嘧啶衍生物及其作为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的用途。
发明背景
磷脂酰肌醇(下文缩写为“PI”)为细胞膜上发现的多种磷脂之一。近年来，逐渐清楚PI在细胞内信号转导中起重要作用。二十世纪八十年代末期，发现PI3激酶(PI3K)是可使磷脂酰肌醇的肌醇环3-位磷酸化的酶(D.Whitman等，1988，Nature，332，664)。
最初认为PI3K是单种酶，但现在已经明确PI3K中存在许多亚型。每种亚型具有其自身的调节活性机理。根据它们体外底物特异性，已鉴定三类主要类型的PI3K(B.Vanhaesebroeck，1997，Trend inBiol.Sci，22，267)。I类PI3K的底物为PI、PI4-磷酸酯(PI4P)和PI4，5-二磷酸酯(PI(4，5)P2)。按照它们的激活机理，I类PI3Ks进一步分成两类，即Ia类和Ib类。Ia类PI3Ks包括PI3K p110α、p110β和p110γ亚型，它们传送来自酪氨酸激酶偶联受体的信号。Ib类PI3K包括G蛋白偶联受体激活的p110γ亚型。已知PI和PI(4)P为II类PI3K的底物。II类PI3K包括PI3K C2α、C2β和C2γ亚型，其特征为在C末端含C2区。III类PI3K的底物仅为PI。
在PI3K亚型中，迄今为止已经对Ia类亚型进行了最深入研究。Ia类的三种亚型为110kDa催化亚基和85kDa或55kDa调节亚基的异源二聚体。调节亚基含SH2区并与被具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体或致癌产物磷酸化的酪氨酸残基结合，因而诱导使其脂类底物磷酸化的p110催化亚基的PI3K活性。因此，认为Ia类亚型与细胞增殖和致癌作用有关。
WO 01/083456描述了具有作为PI3K抑制剂活性并且抑制癌细胞生长的一系列稠合杂芳基衍生物。
发明概述
现已发现一类新的稠合嘧啶化合物为具有类似药物的理化和药物动力学性质的有效的PI3K抑制剂。相对于Ib类PI3K，所述化合物对Ia类PI3K尤其是对P110α亚型表现出选择性。
因此，本发明提供了一种化合物，所述化合物为式(I)的稠合嘧啶或其药学上可接受的盐：
Figure A20058004463800131
其中
A表示噻吩或呋喃环；
n为1或2；
R1为下式的基团：
Figure A20058004463800132
其中
m为0或1；
R30为H或C1-C6烷基；
R4和R5与其连接的N原子一起形成包含0或1个选自N、S和O的另外的杂原子的5-或6-元饱和含N杂环基团，所述杂环基团可与苯环稠合并且为未取代或取代的；或者R4与R5中的一个为烷基而另一个为如上定义的5-或6-元饱和含N杂环基团或被如上定义的5-或6-元饱和含N杂环基团取代的烷基；
R2选自：
(a)
Figure A20058004463800141
其中R6和R7与其连接的氮原子一起形成未取代或取代的吗啉、硫代吗啉、哌啶、哌嗪、氧杂氮杂环庚烷或硫杂氮杂环庚烷基团；
和
(b)
Figure A20058004463800142
其中Y为在链的组成碳原子之间和/或在链的一个或两个末端包含1或2个选自O、N和S的杂原子的未取代或取代的C2-C4亚烷基；
并且R3为未取代或取代的吲唑基。
发明详述
式(I)中的噻吩或呋喃环A可为两种可得到的区域化学定向中的任何一种。因此式(I)包括式(Ia)的噻吩并[3，2-d]嘧啶和呋喃并[3，2-d]嘧啶以及式(Ib)的噻吩并[2，3-d]嘧啶和呋喃并[2，3-d]嘧啶：
Figure A20058004463800143
其中各R1-R3和n如上定义并且X为S或O。
在式(I)中，R1基团或多个基团R1，在给定的化合物中当n为2时，为相同或不同的，可键合于噻吩或呋喃环A上两个可用的环位置中的任何一个或两者。因此，关于以上结构(Ia)和(Ib)，当n为1时，呋喃或噻吩环在2-位或3-位用R1单取代。当n为2时，噻吩或呋喃环在2和3位用R1二取代。
如在此详细说明的，烷基为未取代或取代的直链或支链的饱和烃基。通常，它为C1-C20烷基，例如C1-C10烷基如C1-C6烷基或C1-C4烷基，例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基。它也可以是戊基、己基、庚基、辛基及它们的各种支链异构体。
当烷基被取代时，它通常具有一个或多个R20取代基，该取代基选自卤素、烷氧基、碳环基、如上定义的5-或6-元饱和含N杂环基、OH、SR、CN、硝基、NR2、-COOR、-C(O)R、-CH2OR、S(O)mR、-NRC(O)R、-S(O)mNR2、-OC(O)R、-OC(O)NR2、-NRS(O)mR、-NRC(O)NR2和-CONR2，其中各R为H、未取代的烷基或C3-C10环烷基并且m为1或2。
通常R20选自卤素、烷氧基、碳环基、如上定义的5-或6-元饱和含N杂环基、OH、CN、NR2、-COOR和-CONR2，其中各R为H或如上定义的未取代的烷基。
取代的烷基可为例如卤代烷基或基团-alk-N(R4)(R5)，其中alk为亚烷基链并且R4和R5与其连接的N原子一起形成包含0或1个选自N、S和O的另外的杂原子的5-或6-元饱和含N杂环基团，所述杂环基团可与苯环稠合并且为未取代或取代的。更通常地它为卤代烷基或基团-alk-N(R4)(R5)，其中alk为亚烷基链并且R4和R5与其连接的N原子一起形成如上定义的5-或6-元饱和含N杂环基团。
亚烷基为未取代或取代的、直链或支链的饱和二价烃基。通常它为C1-C8亚烷基例如C1-C6亚烷基。其优选为C1-C4亚烷基例如C2-C4亚烷基如亚甲基、亚乙基、亚异丙基、亚正丙基、亚叔丁基、亚仲丁基或亚正丁基。它也可为亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基及其的各种支链异构体。当亚烷基被取代时，它通常用如上定义的基团R20或者用未取代或用如上定义的基团R20取代的烷基取代。
链烯基为具有一个或多个双键的未取代或取代的、直链或支链的烃基。通常它为C2-C8链烯基例如C2-C6链烯基，如烯丙基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基或己烯基。当链烯基被取代时，它通常用如上定义的基团R20或者用未取代或用如上定义的基团R20取代的烷基取代。
链炔基为具有一个或多个叁键的未取代或取代的、直链或支链的烃基。通常它为C2-C8链炔基例如C2-C6链炔基，如乙炔基、丙炔基或丁炔基。当链炔基被取代时，它通常用如上定义的基团R20或者用未取代或用如上定义的基团R20取代的烷基取代。
卤代烷基为用一个或多个卤素原子取代的如上定义的烷基。它可为全卤代烷基例如三氟甲基或全氟己基。
卤素为氯、氟、溴或碘。它通常为溴或碘。
烷氧基为直链或支链的。通常它为C1-C6烷氧基例如C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基或仲丁氧基。它为未取代的或者例如用如上定义的基团R20取代或者用未取代或被如上定义的基团R20取代的烷基取代。通常它用碳环基、吗啉代、OH、CN、NR2、-COOR或-CONR2取代，其中各R为H或如上定义的未取代烷基。
碳环基为非芳族饱和或不饱和单环烃环，通常具有3-10个碳原子。它可为C3-C8环烷基或C5-C10环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。或者它可为环烯基，通常为C4-C8环烯基，例如环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环辛烯基或环辛二烯基。碳环基可为未取代的或者例如用如上定义的基团R20取代或者用未取代或被如上定义的基团R20取代的烷基取代。通常它用烷氧基、吗啉代、OH、CN、NR2、-COOR或-CONR2取代，其中各R为H或如上定义的未取代烷基。
包含0或1个选自N、S和O的另外的杂原子的5-或6-元饱和含N杂环基团，所述杂环基团可与苯环稠合并且为未取代或取代的，通常选自吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、硫代吗啉、喹啉、异喹啉、二氮杂环庚烷、氧杂氮杂环庚烷和硫杂氮杂环庚烷。
当如上定义的5-或6-元饱和含N杂环基团被取代时，通常它用一个或多个取代基例如1、2或3个取代基取代，通常为用1或2个取代基取代。通常所述取代基选自未取代或取代的烷基、未取代或取代的烷氧基、-NR2、-N(R)-alk-OR、-alk-OR、-O-alk-OR、-alk-C(O)NR2、-C(O)NR2、-alk-Het、-N(R)-Het、-O-Het、-N(R)-C(O)-alk-OR、-C(O)-N(R)-alk-OR、-alk-S(O)2R、-N(R)-alk-OR、-alk-NR’R”、-N(R)-S(O)2R、S(O)2R、-alk-N(R)-alk-OR、-S(O)2-alk-OR、第二个如上定义的5-或6-元饱和含N杂环基团、未取代或取代的并且可与苯环稠合的5-或6-元含N杂芳基、-COOR、-CONR2、氧代(＝O)、-SO2NR2、-SO2-alk-NR2和-CO-alk-OR，其中：alk为如上定义的亚烷基链；Het为如本文定义的未取代或取代的5-或6-元含N杂芳基；R为H或烷基，或者当两个基团R键合于N时，它们可与N原子一起形成本文所定义的未取代或取代的5-或6-元含N杂环基团；R’与R”各自独立为H、烷基或烷氧基；并且R为未取代或例如用CF3、NR2、OR、本文所定义的5-或6-元饱和含N杂环基团或者本文所定义的5-或6-元含N杂芳基取代的烷基，所述杂环基和杂芳基为未取代或取代的。
含有1或2个选自N、S和O的杂原子并且为未取代或取代的5-6-或7-元饱和杂环基团通常选自四氢吡喃、四氢噻喃、四氢呋喃和四氢噻吩。
当含有1或2个选自N、S和O的杂原子的5-、6-或7-元饱和杂环基团被取代时，它可用如上定义的基团R20取代。通常它用一个或多个选自未取代或者取代的如上定义的烷基取代，所述烷基的取代基例如有如上定义的R20或者用未取代或用如上定义的基团R20、如上定义的卤代烷基、如上定义的未取代或取代的烷氧基、卤素、羟基、CN、硝基、氨基、氧代(＝O)和-NR’R”取代的烷基，其中R’与R”各自独立为H或烷基。
所述杂芳基为含有1、2、3或4个环氮原子和0、1或2个另外的选自O、N和S的杂原子的杂芳基，所述基团为单环或双环的并且为未取代或取代的。通常它为5-到12-元环。杂芳基的实例包括吡咯、吡唑、三唑、四唑、吲唑、噻唑、异噻唑、唑、异唑、吲哚、异吲哚、1，3-二氢-吲哚-2-酮、吡啶-2-酮、吡啶、吡啶-3-醇、咪唑、1，3-二氢-苯并咪唑啉酮、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、吡唑并吡啶、氨基吡唑啉酮、咪唑并吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪和二氢吲哚二酮基。优选的实例包括吲唑、吲哚、吡唑和四唑基。这些基团可为未取代的或者例如用如上列举的基团R20或用未取代或者用如上定义的基团R20取代的烷基取代。
可与苯环稠合的5-或6-元含氮杂芳基通常选自吡咯、吡唑、三唑、四唑、吲唑、噻唑、异噻唑、唑、异唑、吲哚、异吲哚、1，3-二氢-吲哚-2-酮、吡啶-2-酮、吡啶、吡啶-3-醇、咪唑、1，3-二氢-苯并咪唑啉酮、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、吡唑并吡啶、氨基吡唑啉酮、咪唑并吡啶、嘧啶、哒嗪和吡嗪。当这样的杂芳基被取代时，它可用如上定义的基团R20或者用未取代或用如上定义的基团R20取代的烷基取代。
在R1中，m为0或1，通常为1。R30通常为H。R4和R5通常与其连接的N原子一起形成选自吗啉、硫代吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、喹啉、异喹啉、二氮杂环庚烷、氧杂氮杂环庚烷和硫杂氮杂环庚烷的饱和含氮杂环基团。由R4和R5形成的杂环基为未取代的或者例如用一个或多个选自未取代或取代的烷基、未取代或取代的烷氧基、-N(R)-alk-OR、-alk-OR、-O-alk-OR、-alk-C(O)NR2、-C(O)NR2、-alk-Het、-N(R)-Het、-O-Het、-N(R)-C(O)-alk-OR、-NR-S(O)2R、-N(R)-alk-S(O)2R、-N(R)-alk-OR、-alk-NR’R”、-N(R)-S(O)2R、S(O)2R、-alk-N(R)-alk-OR、-S(O)2-alk-OR和未取代或取代的并且可与苯环稠合的5-或6-元含N杂芳基、-COOR、-CONR2、氧代(＝O)、-SO2NR2、-SO2-alk-NR2和-CO-alk-OR的取代基取代，其中：alk为如上定义的亚烷基链；Het为本文所定义的未取代或取代的5-或6-元含N杂芳基；R为H或烷基，或者当两个基团R键合于N时，它们可与N原子一起形成本文所定义的饱和的未取代或取代的5-或6-元含N杂环基团；R’与R”各自独立为H、烷基或烷氧基；并且R为未取代或例如用CF3、NR2、OR、本文所定义的5-或6-元饱和含N杂环基团或者本文所定义的5-或6-元含N杂芳基取代的烷基，所述杂环基和杂芳基为未取代或取代的。
在R1的该定义中，Het通常选自吡啶(例如吡啶-1-基、吡啶-2-基或吡啶-3-基)、嘧啶、咪唑、呋喃、唑、异唑和噻唑，自其各为未取代或取代的。“alk”通常为直链C1-C4亚烷基，更通常地为C1-C3亚烷基例如-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
在式(I)中R2的定义(a)中，由R6和R7形成的环通常为未取代或例如用如上列举的基团R20取代的吗啉。或者它可为选自四氢吡喃、四氢噻喃、四氢呋喃和四氢噻吩的基团，其各自为未取代的或者例如用如上列举的基团R20取代。当由R6和R7形成的环被取代时，它可在环杂原子或环碳原子上例如用如上定义的基团R20或者用未取代或用如上定义的基团R20取代的烷基取代。
在式(I)中R2的定义(b)中，用Y表示的亚烷基链与它连接的碳原子一起形成含有1或2个选自O、N和S的杂原子并且为未取代或取代的饱和5-、6-或7-元杂环。杂环的实例包括四氢吡喃、四氢呋喃、四氢噻喃、四氢噻吩和吗啉。当杂环被取代时，通常它用一个或多个取代基，例如1、2或3个选自卤素、烷基、卤代烷基(例如三氟甲基)、烷氧基、OH、CN、NR2、氧代(＝O)、-COOR和-CONR2的取代基取代，其中各R为H或如上定义的未取代的烷基。
在R3定义中的吲唑基为未取代或取代的。如果它被取代，它可用一个或多个选自基团Z的取代基取代，其中Z选自OR、、CH2OR、CO2R、CF2OH、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-(CH2)qOR和-(CH2)qNR2，其中各R独立为H或烷基并且q为0、1或2；可用一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、烷基、链烯基、链炔基、CN、NO2、OR、SR、NR2、C(O)R、SOR、SO2R、SO2NR2、NC(O)R和CO2R的取代基，其中各R独立为H或烷基；和氧代基团(＝O)。通常，如果被取代，所述吲唑基用OH、NH2或氧代基团取代。在一个实施方案中，所述吲唑基未取代。
吲唑基R3为3-羟基苯基或4-羟基苯基的电子等排体。本文所述的电子等排体为具有与本文中式(I)结构的3-羟基苯基或4-羟基苯基相同或相似的键合性质的官能团。
在一个实施方案中，所述稠合嘧啶为具有式(Ic)结构的稠合嘧啶或其药学上可接受的盐：
Figure A20058004463800201
其中
R2和R3如上定义；
n为1；和
R1为下式的基团：
Figure A20058004463800202
其中
m为0或1；
R4和R5与其连接的N原子一起形成包含0或1个选自N、S和O的另外的杂原子的5-或6-元饱和含N杂环基团，所述杂环基团为未取代或取代的，并且可与苯环稠合，所述取代基为一个或多个选自以下的基团：未取代或取代的烷基、未取代或取代的烷氧基、-NR2、-N(R)-alk-OR、-alk-OR、-O-alk-OR、-alk-C(O)NR2、-C(O)NR2、-alk-Het、-N(R)-Het、-O-Het、-N(R)-C(O)-alk-OR、-C(O)-NR-alk-OR、-alk-S(O)2R、-N(R)-alk-OR、-alk-NR’R”、-N(R)-S(O)2R、S(O)2R、-alk-N(R)-alk-OR、-S(O)2-alk-OR和未取代或取代的5-或6-元含N杂芳基，其中alk为如上定义的亚烷基链，Het为本文所定义的未取代或取代的5-或6-元含N杂芳基，R为H或烷基，或当两个基团R键合于N时。它们可与N原子一起形成本文所定义的未取代或取代的饱和5-或6-元含N杂环基团；R’与R”各自独立为H、烷基或烷氧基，并且R为未取代或取代的烷基，或者R4与R5中的一个为烷基而另一个为如上定义的未取代或如以上定义的那样取代的5-或6-元饱和含N杂环基团或者用如上定义的5-或6-元饱和含N杂环基团取代的烷基。
在式(Ic)中，“alk”通常为直链C1-C4亚烷基，更通常为C1-C3亚烷基例如-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。用R4和R5形成的杂环基团通常选自吗啉、哌啶和哌嗪，其各自为未取代的或如以上定义的那样被取代。R2通常为吗啉。R3通常为未取代的吲唑基。
本发明化合物的具体实例包括以下化合物及其药学上可接受的盐。
1.2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2.{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-磺酰胺；
3.{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-吗啉-4-基-甲醛
4.{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-甲酰胺；
5.{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
6.{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-甲酰胺；
7. 2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(3-吗啉-4-基-丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
8.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-4-基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺；
9.(3-{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-磺酰基}-丙基)-二甲基-胺；
10.2-{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-醇；
11.1’-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-[1，4’]联哌啶；
12.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
13.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
14.1-(2-羟基-乙基)-4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-2-酮；
15.6-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
16.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
17.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
18.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
19.2-(6-氟-1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
20.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
21.2-(1 H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-噻唑-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
22.2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
23.1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
24.2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
25.2-(1H-吲唑-4-基)-6-[(3R，5S)-4-(2-甲氧基-乙基)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
26.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-甲酰胺；
27.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-N，N-二甲基-甲酰胺；
28.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
29.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-N-甲基-甲酰胺；
30.2-{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-异丁酰胺；
31.2-{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮；
32.2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
33.2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(5-甲基-异唑-3-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
34.1-{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-2-醇；
35.环丙基甲基-{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-(2-甲氧基-乙基)-胺；
36.6-[4-(1-乙基-1-甲氧基甲基-丙基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
37.2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(1-甲氧基甲基-环丙基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
38.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-(2-甲氧基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺；
39.2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
40.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-甲醇；
41.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
42.2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
43.2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
44.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-吡啶-2-基-胺；
45.N-{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-N-甲基-2-甲氧基-乙酰胺；
46.N-{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-N-甲基-甲磺酰胺；
47.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-(3-甲氧基-丙基)-甲基-胺；
48.6-((3S，5R)-3，5-二甲基-4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
49.2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲氧基甲基-哌啶-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
50.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-(2-甲氧基-乙基)-噻唑-2-基甲基-胺；
51.1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-4-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-醇；
52.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-异丙基-(2-甲氧基-乙基)-胺；
53.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
54.N-{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-甲磺酰胺；
55.2-{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-丙-2-醇；
56.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(1-氧-吡啶-3-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
57.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吗啉-4-基甲基-哌啶-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
58.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基甲基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺；
59.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基甲基}-二甲基-胺；
60.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺；
61.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-N-甲基-甲酰胺；
62.2-(1H-吲唑-4-基)-6-(3-甲氧基甲基-哌啶-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
63.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
64.2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
65.6-((3S，5R)-3，5-二甲基-4-噻唑-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
66.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(1-氧-吡啶-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
67.2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
68.2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
69.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-(3-甲磺酰基-丙基)-甲基-胺；
70.2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
71.(R)-1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基-N-甲基-甲酰胺；
72.{(S)-1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-N-甲基-甲酰胺；
73.6-(4-咪唑-1-基甲基-哌啶-1-基甲基)-2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
74.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-吗啉-4-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
75.2-(1H-吲唑-4-基)-6-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
76.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-甲醇；
77.2-{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-乙醇；
78.1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-4-噻唑-2-基-哌啶-4-醇；
79.2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
80.2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
81.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-噻唑-4-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
82.1-{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-苯氧基-丙-2-醇；
83.6-[4-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
84.6-[4-(3H-咪唑-4-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
85.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-((2S，6R)-2，4，6-三甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
86.{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-1-甲磺酰基-哌嗪-2-基}-甲醇；和
87.2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲氧基甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
根据取代基的种类，式(I)化合物可以几何异构体或互变异构体的形式存在，并且以分离形式或其混合物存在的这些异构体可用于本发明。当化合物具有不对称碳原子时，可基于这样的碳原子存在光学异构形式。这些光学异构体的混合物和分离形式都可用于本发明。
用于制备其中m为1的式(I)化合物的合适的合成方案采用式(II)的前体甲醛：
Figure A20058004463800281
其中A和R2如上定义。从该前体开始，合成包括以任一顺序进行钯催化的(苏楚基型(Suzuki-type))交叉偶联反应和还原氨化。因此本发明进一步提供了用于制备如上定义的其中m为1的式(I)化合物的方法，所述方法包括：
(a)在Pd催化剂存在下，用式R3B(OR15)2的硼酸或其酯处理式(II)化合物，式R3B(OR15)2中R3如上定义和各R15为H或C1-C6烷基或者两个基团OR15与其连接的硼原子一起形成频哪醇硼酸酯基团，式(II)中A和R2如上定义；
Figure A20058004463800282
并且在合适的还原剂存在下，用式NHR4R5的胺处理得到的式(III)化合物，式NHR4R5中R4和R5如上定义，式(III)中A、R2和R3如上定义；
Figure A20058004463800291
或者
(b)在合适的还原剂存在下，用式NHR4R5的胺处理如上定义的式(II)化合物，其中R4和R5如上定义；并且在Pd催化剂存在下，用式R3B(OR15)2的硼酸或其酯处理得到的式(IV)化合物，式R3B(OR15)2中R3如上定义和各R15为H或C1-C6烷基或者两个基团OR15与其连接的硼原子一起形成频哪醇硼酸酯基团，式(IV)中A、R2、R4和R5如上定义
氨基化步骤和Pd催化的交叉偶联步骤均在常规条件下进行。钯催化剂可为通常用于苏楚基型(Suzuki-type)交叉偶联的任何催化剂，例如PdCl2(PPh3)2。还原剂通常为硼氢化物例如NaBH(OAc)3、NaBH4或NaCNBH4，尤其是NaBH(OAc)3。
例如可采用以下参考实施例5或6中描述的方法制备频哪醇硼酸酯。
如上定义的其中R2为-NR6R7的式(II)化合物可通过这样的方法制备，所述方法包括先后用锂化剂和N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)处理式(IX)化合物，其中A、R6和R7如上定义。
Figure A20058004463800301
通常通过向式(IX)化合物在有机溶剂例如四氢呋喃(THF)中的悬浮液中加入锂化剂在非极性有机溶剂(例如烃溶剂如己烷)中的溶液进行反应。如果使用THF，在约-78℃的低温下加入。锂化剂一般为烷基锂例如正丁基锂。
如上定义的式(IX)化合物可通过这样的方法制备，所述方法包括在有机溶剂中用式NHR6R7的胺处理式(X)化合物，其中R6和R7如上定义。
溶剂通常为醇例如甲醇。反应通常在室温下进行。
通过在参考实施例1中描述的用于制备2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法或者通过与这样的方法类似的方法可制备式(X)化合物。
如上定义的其中R2具有下式的式(II)化合物可通过这样的方法制备，
Figure A20058004463800303
所述方法包括使其中A和R3如上定义的式(XI)化合物
Figure A20058004463800304
与式(XII)化合物进行钯催化的交叉偶联：
Figure A20058004463800311
其中L为H或选自卤素、-OSO2CF3、-B(OR)2、-Sn(R)3和-Si(R)3的基团，其中R为H或如上定义的烷基，随后还原，得到式(XIII)化合物，其中A、R3和Y如上定义。
Figure A20058004463800312
通过例如在以上对式(IX)化合物转化为式(II)化合物描述的条件下先后用锂化剂和N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)处理，可将式(XIII)化合物转化为相应的甲醛。锂化剂通常如上定义。然后通过在合适的还原剂例如如上列举的硼氢化物尤其是NaBH(OAc)3存在下用式NHR4R5的胺处理，其中R4和R5如上定义，得到的甲醛可转化为如上定义的要求的最终式(I)化合物，其中m为1。
通过Buchwald型钯催化的氮插入反应可制备其中m为0的如上定义的式(I)化合物。这样的方法可包括在钯催化剂存在下用式NHR4R5的胺，其中R4和R5如上定义，处理式(XIV)化合物，其中A、R2和R3如上定义和W为选自Br和I的卤基。
Figure A20058004463800313
通过用锂化剂和选自溴和碘的卤素处理式(XV)化合物，其中A、R2和R3如上定义，可制备式(XIV)化合物。
Figure A20058004463800321
锂化剂一般为烷基锂例如丁基锂。卤素一般为碘，得到其中W为I的式(XIV)化合物。
例如在由D.Prim和G.Kirsch于Tetrahedron 1999，55(21)，6511-6526中描述的条件下，通过SNAr置换反应也可制备其中m为0的如上定义的式(I)化合物。这种方法包括在回流下在H2O中用其中R4和R5如上定义的式NHR4R5的胺处理如上定义的式(XIV)化合物12小时。
或者通过在CuI/En和K3PO4存在下在1，4-二烷中用式NHR4R5的胺(其中R4和R5如上定义)处理如上定义的式(XIV)化合物(其中W为I)可制备其中m为0的如上定义的式(I)化合物。反应在约110℃下进行24小时。该方法由Kang-K等在Synlett，(3)，427-430，2002中描述。
式(I)的稠合嘧啶可转化为药学上可接受的盐，并且盐可通过常规方法转化为游离化合物。药学上可接受盐的实例包括与无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；和有机酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸及谷氨酸的酸加成盐。在本发明化合物具有游离羧基取代基的情况下，所述盐包括碱和碱土金属及铵的盐，例如钠、钾、镁、钙和铵的盐。后者通过用相应的金属碱或氨处理式(I)的游离稠合嘧啶或其酸加成盐制备。式(I)化合物及其的盐可作为水合物或溶剂合物存在。
在生物学试验中已经发现本发明化合物为PI3激酶抑制剂。化合物对Ia类型PI3激酶比对Ib类型更具有选择性并且通常对Ia类型比对Ib类型PI3激酶呈现至少20倍的选择性。尤其是所述化合物对p110α同工型具有选择性。
因此本发明化合物可用作PI3激酶尤其是Ia型PI3激酶的抑制剂。因此，本发明化合物可用于治疗由与PI3激酶有关的异常细胞生长、功能(function)或行为(behavior)引起的疾病或病症。这样疾病和紊乱的实例由Drees等在Expert Opin.Ther.Patents(2004)14(5)：703-732中讨论。这些疾病和紊乱包括癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌疾病和神经疾病。代谢/内分泌疾病的实例包括糖尿病和肥胖症。可用本发明化合物治疗的癌症的实例包括白血病、脑瘤、肾癌、胃癌和皮肤、膀胱、乳腺、子宫、肺、结肠、前列腺、卵巢和胰腺的癌症。因此，患有免疫疾病、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌疾病或神经疾病的人或动物患者可通过包括给予如上定义的本发明化合物的方法治疗。因而可以改善或缓解患者的症状。
除具有生化效力以外，本发明化合物呈现特别适合于药物用途的物理化学和药物动力学性质。例如，这在以下实施例3中描述的生物试验的结果表现出来。具体地讲，所述化合物在生理pH下具有高水溶性；其中的许多化合物具有至少40μM的溶解度，并且其中的数量显著的化合物具有大于100μM的溶解度。在生理pH下具有高溶解度是合乎需要的，因为它促进生物利用度。如实施例3中描述的肝细胞清除率试验具体显示，所述化合物也具有高代谢稳定性，其中大多数受试化合物显示具有低的肝细胞清除率。低的肝细胞清除率与肝代谢的低速率相关。因此可见本发明化合物在具有作为PI3激酶抑制剂的生化效力的同时，具有改善的理化和药物动力学性质。
本发明化合物可以多种剂型给药，例如以片剂、胶囊剂、糖或者薄膜包衣片剂、液体溶液剂或者混悬剂的形式口服给药，或者例如肌内、静脉内或皮下非肠道给药。因此，所述化合物可通过注射或输注给予。
剂量依多种因素而定，包括患者的年龄、体重和身体状况及给药途径。每日剂量可在广泛限度内变化并且应在每种具体情况下调节至个体需要量。然而，当单独给予成人所述化合物时，对每种给药途径采用的剂量为0.0001-50mg/kg，最通常为0.001-10mg/kg体重，例如0.01-1mg/kg范围内。这样的剂量可给予例如每天1-5次。对静脉注射合适的每日剂量为0.0001-1mg/kg体重，优选为0.0001-0.1mg/kg体重。可作为单次剂量或者按照分开的剂量方案给予每日剂量。
所述化合物可配制成用作药用或兽用并含有药学上或兽医学上可接受的载体或稀释剂的组合物。通常按照常规方法制备组合物并且以药用或兽用合适的形式给予。可以任何常规形式给予化合物，例如以下：
A)例如作为片剂、包衣片剂、糖衣丸(dragee)、锭剂(troch)、糖剂(lozenge)、水或油混悬剂、液体溶液剂、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂口服。用于口服的组合物按照本领域公知的制备药物组合物的任何方法制备，并且这类组合物可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的添加剂以提供药物上美观和可口的制剂。
片剂包含与适用于片剂制备的非毒性药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉、磷酸钙或磷酸钠；颗粒剂和崩解剂例如玉米淀粉、藻酸、藻酸盐或者淀粉羟乙酸钠；粘合剂例如淀粉、明胶或者阿拉伯胶；润滑剂例如硅石、硬脂酸镁或硬脂酸钙、硬脂酸或滑石；泡腾剂混合物；染料、甜味剂、湿润剂例如卵磷脂、聚山梨醇酯或者月桂基硫酸盐。片剂可为未包衣或者可以通过已知技术包衣以延迟在胃肠道崩解和吸收并且因而提供更长期的持续作用。例如，可以采用时间缓释材料例如单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯。以已知的方式例如通过混合、制粒、压片、糖包衣或者薄膜包衣方法可以制备这样的制剂。
用于口服使用的制剂也可为硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土混合，或者为软明胶胶囊形式，其中活性成分为其本身的形式，或者与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或者橄榄油)混合。
水混悬液含有与适合于制备水混悬液的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂为悬浮剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂可以为天然存在的磷脂类例如卵磷脂，或者环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七烷氧乙烯鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。
所述水混悬剂也可包含一种或多种防腐剂例如对-羟基苯甲酸乙酯或者正丙酯，一种或更多种着色剂例如蔗糖或者糖精。
通过使活性成分悬浮于植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或者悬浮于矿物油例如液体石蜡中可配制油混悬剂。油混悬剂可以含增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或者鲸蜡醇。
可以加入甜味剂，例如上面列出的那些，和矫味剂以提供可口的口服制剂。通过加入抗氧剂例如抗坏血酸可以使这些组合物防腐。通过加入水，适于制备水混悬剂的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或者湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。通过以上已提及的那些举例说明合适的分散剂或者润湿剂及悬浮剂。也可存在另外的赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明药物组合物也可以水包油乳剂的形式存在。油相可以为植物油例如橄榄油或花生油，或者矿物油例如液体石蜡或者这些的混合物。合适的乳化剂可以为天然存在的树胶(例如阿拉伯胶或者黄蓍胶)、天然存在的磷脂类(例如大豆卵磷脂)和衍生自脂肪酸和己糖醇酐混合物的酯或部分酯例如脱水山梨醇单油酸酯，和所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含甜味剂和矫味剂。可以用甜味剂例如甘油、山梨醇或者蔗糖配制糖浆剂和酏剂。具体地讲，用于糖尿病患者的糖浆剂可仅包含作为载体的产物例如山梨醇，它不代谢为果糖或者它仅有非常少量代谢为葡萄糖。
这样的制剂也可以含缓和剂、防腐剂和矫味剂及着色剂；
B)以灭菌注射水混悬剂或者油混悬剂的形式或者通过皮下，或者静脉内，或者肌内，或者胸骨内，或者通过灌注技术胃肠外给药。按照已知技术，采用以上已经提及的那些合适分散的湿润剂和悬浮剂可以配制该混悬剂。灭菌注射制剂也可以为在非毒性胃肠外可接受的稀释剂或者溶剂中的灭菌注射溶液剂或混悬剂，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液剂。
在可接受的溶媒和溶剂当中可以采用的有水、Ringer溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌固定油(fixed oil)常规用作溶剂或者悬浮介质。为了该目的，可以采用任何牌号的固定油包括合成单-或二甘油酯。此外，发现可在制备注射剂时使用脂肪酸(例如油酸)；
C)以用于喷雾器的气溶胶或溶液剂形式经吸入给药；
D)以栓剂的形式直肠给药，栓剂的制备方法如下：使药物与在常温下为固体但在直肠温度下为液体并且因而在直肠中熔融以释放药物的合适的非刺激性赋形剂混合。这样的材料为可可豆油和聚乙二醇；
E)以霜剂、膏剂、凝胶剂、洗眼剂、溶液剂或混悬剂形式局部给药。
通过以下实施例对本发明进行进一步描述：
参考实施例1：2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(64)
Figure A20058004463800371
将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(13.48g，85.85mmol)和尿素(29.75g，5当量)的混合物在190℃下加热2小时。然后将热反应混合物倾入到氢氧化钠溶液中，随后经过滤除去任何不溶性物质。然后用2N HCl酸化混合物，得到为白色沉淀的1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(63)，经过滤收集并空气干燥(9.49g，66％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)6.90(1H，d，J＝5.2Hz)，8.10(1H，d，J＝5.2Hz)，11.60-11.10(2H，brs).
将1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(9.49g，56.49mmol)和氧氯化磷(150mL)的混合物在回流下加热6小时。然后冷却反应混合物并在剧烈搅拌下倾入到冰/水中，得到沉淀。然后过滤混合物，得到为白色固体的2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(64)(8.68g，75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.56(1H，d，J＝5.5Hz)，8.13(1H，d，J＝5.5Hz).
参考实施例2：2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(65)
Figure A20058004463800372
将2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(64)(8.68g，42.34mmol)、吗啉(8.11mL，2.2当量)和MeOH(150mL)的混合物在室温下搅拌1小时。然后过滤反应混合物，用水和MeOH洗涤，得到为白色固体的标题化合物(11.04g，100％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)3.74(4H，t，J＝4.9Hz)，3.90(4H，t，J＝4.9Hz)，7.40(1H，d，J＝5.6Hz)，8.30(1H，d，J＝5.6Hz).
参考实施例3：2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(66)
Figure A20058004463800381
在-78℃下，向2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(65)(1.75g，6.85mmol)在干燥THF(40mL)中的悬浮液中加入nBuLi在己烷中的2.5M溶液(3.3mL，1.2当量)。搅拌1小时后，加入干燥DMF(796μL，1.5当量)。在-78℃下搅拌反应混合物1小时，然后缓慢温热至室温。在室温下再反应2小时后，将反应混合物倾入到冰/水中，得到黄色沉淀。经过滤收集并空气干燥，得到标题化合物(1.50g，77％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)3.76(4H，t，J＝4.9)，3.95(4H，t，J＝4.9)，8.28(1H，s)，10.20(1H，s)，
参考实施例4：2-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(72)
Figure A20058004463800391
向2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(66)(147mg，0.52mmol)、1-甲基-哌嗪(1.5当量，87μL)和乙酸(1.05当量，32μL)在1，2-二氯乙烷(3mL)中混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.1当量，121mg)，然后在室温下搅拌过夜。用DCM稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，分离并经MgSO4干燥。真空蒸发粗品产物并经层析法纯化，得到为灰白色结晶固体的标题化合物72(51mg，45％)。
参考实施例5：吲唑-4-硼酸酯(70)：途径1
向2-甲基-3-硝基苯胺(2.27g，14.91mmol)在乙酸(60mL)中的溶液中加入亚硝酸钠(1.13g，1.1当量)在水(5mL)中的溶液。2小时后，将深红色溶液倾入到冰/水中，随后经过滤收集得到的沉淀，得到4-硝基-1H-吲唑(67)(1.98g，81％)。
将4-硝基-1H-吲唑(760mg，4.68mmol)、披钯炭(10％，催化剂)和乙醇(30mL)的混合物在氢气气囊产生的氢气气氛下搅拌4小时。然后用Celite硅藻土过滤反应混合物并真空除去溶剂，得到1H-吲唑-4-基胺(68)(631mg，100％)。
在低于0℃下，将亚硝酸钠(337mg，4.89mmol)在水(2mL)中的溶液滴加到1H-吲唑-4-基胺(631mg，4.74mmol)在6M盐酸(7.2mL)中的悬浮液中。搅拌30分钟后，向反应混合物中加入四氟硼酸钠(724mg)。生成粘性溶液，过滤并用水简单洗涤，得到为深红色固体的四氟硼酸1H-吲唑-4-重氮盐(69)(218mg，20％)。
用氩气吹扫干燥MeOH(4mL)5分钟。向其中加入四氟硼酸1H-吲唑-4-重氮盐(218mg，0.94mmol)、联硼酸频哪醇酯(239mg，1.0当量)和氯化[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)(20mg)。搅拌反应混合物5小时，然后用Celite硅藻土过滤。采用快速层析法纯化残余物，得到要求的标题化合物(70)(117mg)。
参考实施例6：吲唑-4-硼酸酯(70)：途径2
Figure A20058004463800411
向3-溴-2-甲基苯胺(5.0g，26.9mmol)在氯仿(50mL)中的溶液中加入乙酸钾(1.05当量，28.2mmol，2.77g)。同时用冰水冷却下加入乙酸酐(2.0当量，53.7mmol，5.07mL)。然后在室温下搅拌混合物10分钟，之后形成白色胶状固体。然后加入18-冠-6(0.2当量，5.37mmol，1.42g)，随后加入亚硝酸异戊酯(2.2当量，59.1mmol，7.94mL)并把混合物在回流下加热18小时。使反应混合物冷却，在氯仿(3×100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)之间分配。用盐水(100mL)洗涤合并的有机萃取液，分离并经MgSO4干燥。
将粗品产物蒸发到硅胶上并经层析法纯化，用20％→40％EtOAc-汽油洗脱，先后得到为橙色固体的N-乙酰基吲唑(73)(3.14g，49％)和为浅橙色固体的吲唑(74)(2.13g，40％)。
73：1H NMR(400MHz，CDCl3)2.80(3H，s)，7.41(1H，t，J＝7.8Hz)，7.50(1H，d，J＝7.8Hz)，8.15(1H，s)，8.40(1H，d，J＝7.8Hz).
74：1H NMR(400MHz，CDCl3)7.25(1H，t，J＝7.3Hz)，7.33(1H，d，J＝7.3Hz)，7.46(1H，d，J＝7.3Hz)，8.11(1H，s)，10.20(1H，brs)，
向N-乙酰基吲唑(3.09g，12.9mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入6N HCl水溶液(30mL)并在室温下搅拌混合物7小时。蒸发MeOH并在EtOAc(2×50mL)和水(50mL)之间分配混合物。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，分离并经MgSO4干燥。经减压蒸发除去溶剂，得到橙色固体(2.36g，93％)。
向4-溴吲唑(500mg，2.54mmol)和联硼酸频哪醇酯(1.5当量，3.81mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中加入乙酸钾(3.0当量，7.61mmol，747mg；用干燥枪干燥)和PdCl2(dppf)2(3mol％，0.076mmol，62mg)。用氩气将混合物脱气并在80℃下加热40小时。使反应混合物冷却并在水(50mL)和乙醚(3×50mL)之间分配。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，分离并经MgSO4干燥。经层析法纯化粗产物，用30％→40％EtOAc-汽油洗脱，得到硼酸酯(369mg，60％)与吲唑(60mg，20％)不可分离的3∶1混合物；将其分离为黄色胶状物，放置固化，得到灰白色固体(70)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)(70)1.41(12H，s)，7.40(1H，dd，J＝8.4Hz，6.9Hz)，7.59(1H，d，J＝8.4Hz)，7.67(1H，d，J＝6.9Hz)，10.00(1H，brs)，8.45(1H，s)，
吲唑：7.40(1H，t)，7.18(1H，t，J＝7.9Hz)，7.50(1H，d，J＝9.1Hz)，7.77(1H，d，J＝7.9Hz)，8.09(1H，s).
1.25处为杂质。
参考实施例7：6-氟吲唑-4-硼酸酯(75)
向4-氟-2-硝基甲苯(3.44g)在三氟乙酸(13mL)中的溶液中先后加入浓硫酸(4mL)和N-溴代琥珀酰亚胺(5.92g)。搅拌反应混合物16小时，然后用盐水猝灭，用乙酸乙酯萃取并经MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到粗品1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯(5.96g)。
向粗品1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯(5.96g)在MeOH(90mL)中的溶液中加入浓盐酸(11.7mL)和铁(6.1g)并把反应混合物加热至回流。16小时后，冷却混合物，用DCM稀释，用碳酸钠溶液洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂。采用快速层析法纯化残余物，得到3-溴-5-氟-2-甲基-苯基胺(1.46g)。
向3-溴-5-氟-2-甲基-苯基胺(470mg)在二烷(6mL)中的溶液中加入三乙胺(1.28mL)、乙酸钯(25mg)、2-二环己基膦基联苯(161mg)和硼酸频哪醇酯(pinacol borane)(1.001mL)并把混合物加热至80℃反应4小时。冷却反应混合物，用氯仿稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂。采用快速层析法纯化残余物，得到要求的标题化合物(466mg)。
参考实施例8：2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(71)的制备
Figure A20058004463800431
将2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(66)(100mg，0.35mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(70)(95mg，0.39mmol)和碳酸钠(112mg)的混合物悬浮于甲苯(2.5mL)、乙醇(1.5mL)和水(0.7mL)中。向其中加入氯化双(三苯基膦)合钯(II)(13.5mg)并用氩气吹扫反应容器。在120℃下将反应混合物微波照射1小时，然后在DCM和水之间分配，用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。采用快速层析法纯化得到的残余物，得到标题化合物71(97mg)。
实施例1：经途径1制备2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(59)
向2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(91mg，0.26mmol)、1-甲基哌嗪(34mg，0.36mmol)和乙酸(15μL)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(60mg，0.28mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后碱化(NaHCO3，饱和)，用DCM稀释并用盐水洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。采用快速层析法纯化残余物，得到标题化合物(33mg)。
1H NMR 400MHz，d6-DMSO)2.18(s，3H)，2.30-2.45(brm，4H)，2.48-2.55(brm，4H)，3.82-3.84(m，4H)3.86(s，2H)，3.98-4.00(m，4H)，7.44-7.47(m，2H)，7.65(d，1H，J＝8.2Hz)，8.21(d，1H，J＝7.2Hz)，8.87(s，1H)，13.16(brs，1H)；MS(ESI+)450.1(MH+).
实施例2：经途径2制备2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(59)
Figure A20058004463800442
将吲唑-4-硼酸酯(indazole-4-boronate ester)(2.0当量，0.82mmol)、2-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(在参考实施例4中制备的化合物72：150mg，0.41mmol)和碳酸钠(3.0当量，130mg)在甲苯(2mL)、乙醇(1mL)和水(0.5mL)的混合物中混合。加入PdCl2(PPh3)2(0.1当量)并用氩气吹扫反应混合物，然后在微波反应器中于130℃下加热2小时。在萃取(DCM/盐水)和快速柱层析后，分离为白色固体的产物(149mg，81％)。
实施例2A：本发明的其他化合物
通过与实施例2类似的方法制备以下本发明化合物。在每一种情况中用经参考实施例4的方法采用相应的胺替代1-甲基哌嗪制备的合适的前体氯代化合物替代化合物72。必要时，胺的制备在下文中进行描述。对每一种本发明标题化合物给出NMR数据。
2-{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙醇(60)
经2-[4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-乙醇制备。
1H NMR 400MHz，d6-DMSO)2.40(brm，2H)，2.42-2.52(b，8H，在DMSO峰下)，3.48(q，2H，J＝6.0Hz)，3.82-3.86(m，6H)，3.98-4.01(m，4H)，4.34(brs，1H，)，7.44-7.48(m，2H)，7.65(d，1H，J＝8.3Hz)，8.21(d，1H，J＝6.8Hz)，8.87(s，1H)，13.15(br s，1H)；MS(ESI+)480.1(MH+).
{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-磺酰胺(62)
经[4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-磺酰胺制备。
1H NMR 400MHz，CDCl3)2.63-2.66(m，4H)，2.84(s，6H)，3.31-3.34(m，4H)，3.89(s 2H)，3.92-3.94(m，4H)，4.08-4.11(m，4H)，7.39(s，1H)，7.51(t，1H，J＝8.1Hz)，7.60(d，1H，J＝8.1Hz)，8.28(d，1H，J＝6.7Hz)，9.02(s，1H)，10.12(br s，1H)；MS(ESI+)543.1(MH+)
{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-吗啉-4-基-甲醛(76)
经自吗啉-4-基-哌嗪-1-基-甲醛制备的[4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-吗啉-4-基-甲醛制备。
胺的制备：将4-吗啉代碳酰氯(0.38mL)、1-BOC-哌嗪(552mg)和碳酸钾(439mg)在MeCN(7mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。然后用DCM稀释反应混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到4-(吗啉-4-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(865mg)。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到要求的化合物，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：2.55-2.58(4H，m)，3.28-3.32(4H，m)，3.35-3.39(4H，m)，3.67-3.71(4H，m)，3.88(2H，s)，3.92-3.96(4H，m)，4.08-4.12(4H，m)，7.39(1H，s)，7.52(1H，t，J＝8.0Hz)，7.60(1H，d，J＝6.3Hz)，8.30(1H，d，J＝7.0Hz)，9.02(1H，s)，10.10(1H，br)；MS(ESI+) 549(MH+).
{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-甲酰胺(77)
经自(哌嗪-1-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-甲酰胺制备的[4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-甲酰胺制备。
胺的制备：向在DCM(5mL)中的N-BOC-哌嗪(500mg)和三乙胺(0.41mL)中加入氯甲酸4-硝基苯酯(541mg)。1小时后，用DCM稀释反应混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到哌嗪-1，4-二甲酸叔丁酯4-硝基-苯酯(940mg)。
向在THF(5mL)中的哌嗪-1，4-二甲酸叔丁酯4-硝基-苯酯(500mg)中加入N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(254mg)并把反应混合物加热回流24小时。真空浓缩反应混合物并采用快速柱层析法纯化，得到4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(304mg)。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到要求的化合物，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：2.59-2.63(4H，m)，2.90(3H，s)，3.27-3.30(4H，m)，3.31(3H，s)，3.48(2H，t)，3.57(2H，t)，3.90(2H，s)，3.92-3.96(4H，m)，4.08-4.12(4H，m)，7.39(1H，s)，7.52(1H，t)，7.60(1H，d，J＝6.3Hz)，8.30(1H，d，J＝7.0Hz)，9.02(1H，s)，10.10(1H，br)；MS(ESI+)551(MH+).
2-{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺(78)
经自N，N-二甲基-2-哌嗪-1-基-乙酰胺制备的2-[4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺制备。
胺的制备：在室温下搅拌1-BOC-哌嗪(387mg)、2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(0.43mL)和三乙胺(0.58mL)在氯仿中的混合物。搅拌过夜后，用DCM稀释反应混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到4-二甲基氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(558mg)。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到要求的化合物，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：2.63(sbr，8H，4xCH2)，2.95(s，3H，CH3)，3.07(s，3H，CH3)，3.20(s，2H，CH2)，3.85(s，2H，CH2)，3.90-3.93(m，4H，2xCH2)，4.07-4.10(m，4H，2xCH2)，4.36(s，H，ArH)，7.49(t，H，ArH，J＝7.74Hz)，7.57(d，H，ArH，J＝8.26Hz)，8.26(d，H，ArH，J＝7.23Hz)，9.00(s，H，ArH)，10.25(brs，H，NH)；MS(ESI+)521.29(MH+).
{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-甲酰胺(79)
经自(哌嗪-1-基)-N，N-二甲基-甲酰胺制备的[4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-甲酰胺制备。
胺的制备：向1-BOC-哌嗪(867mg)在干燥THF(8mL)中的溶液中先后加入三乙胺(0.97mL)和二甲基氨基甲酰氯(0.51mL)。在搅拌24小时后，然后用DCM稀释反应混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到4-二甲基氨基甲酰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(940mg)。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到要求的化合物，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：2.57-2.61(4H，m)，2.87(6H，s)，3.30-3.35(4H，m)，3.89(2H，s)，3.92-3.96(4H，m)，4.08-4.12(4H，m)，7.39(1H，s)，7.52(1H，t，J＝8.0Hz)，7.60(1H，d，J＝6.3)，8.30(1H，d，J＝7.0Hz)，9.02(1H，s)，10.10(1H，br)；(ESI+)：MS(ESI+)507(MH+).
2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(3-吗啉-4-基-丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶(80)
经自4-[3-(哌嗪-1-磺酰基)-丙基]-吗啉制备的2-氯-4-吗啉-4-基-6-[4-(3-吗啉-4-基-丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
胺的制备：在室温下，于DCM(25mL)中搅拌1-BOC-哌嗪(3.26g)、3-氯丙磺酰氯(2.63g)和三乙胺(2.68mL)的混合物。2小时后，用DCM稀释反应混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到4-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.65g)。将4-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.65g)、碘化钾(1.1g)、碳酸钾和吗啉(1.6mL)的混合物在MeCN(100mL)中加热至回流。16小时后，冷却反应混合物，用DCM稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到4-(3-吗啉-4-基-丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.8g)。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到要求的化合物，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.98-2.02(m，2H)，2.44-2.47(m，6H)，2.67-2.69(m，4H)，2.99-3.03(m，2H)，3.36-3.38(m，4H)，3.69-3.71(m，4H)，3.90(s，2H)，3.91-3.93(m，4H)，4.08-4.10(m，4H)，7.39(s，H，ArH)，7.50(t，H，ArH，J＝7.7Hz)，7.58(d，H，ArH，J＝8.32Hz)，8.27(d，H，ArH，J＝7.44Hz)，9.00(s，H，ArH)，10.10(brs，H，NH)；MS(ESI+)627.29(MH+).
{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺(81)
经自(2-甲氧基-乙基)-甲基-哌啶-4-基-胺制备的[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺的制备。
胺的制备：在室温下，于1，2-二氯乙烷(5mL)中搅拌N-BOC-4-哌啶(500mg)、N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(335mg)、乙酸(0.15mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(797mg)的混合物。搅拌过夜后，用氯仿稀释反应混合物，用碳酸氢钠溶液洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂。采用快速柱层析法纯化残余物，得到4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到要求的化合物，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.62-1.72(2H，m)，1.76-1.84(2H，m)，2.10-2.18(2H，m)，2.36(3H，s)，2.40-2.48(1H，m)，2.68(2H，t，J＝6.0Hz)，3.04-3.11(2H，m)，3.38(3H，s)，3.50(2H，t，J＝6.3Hz)，3.85(2H，s)，3.92-3.97(4H，m)，4.08-4.12(4H，m)，7.39(1H，s)，7.52(1H，t，J＝8.0Hz)，7.60(1H，d，J＝6.3Hz)，8.30(1H，d，J＝7.0Hz)，9.02(1H，s)，10.10(1H，br)；MS(ESI+)522(MH+).
(3-{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-磺酰基}-丙基)-二甲基-胺(82)
经自二甲基-[3-(哌嗪-1-磺酰基)-丙基]-胺制备的{3-[4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-丙基}二甲基-胺制备。胺的制备如以上对化合物80那样。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：2.00-2.08(2H，m)，2.26(6H，s)，2.42(2H，t，J＝6.7)，2.68-2.72(4H，m)，3.00-3.05(2H，m)，3.37-3.41(4H，m)，3.90(2H，s)，3.92-3.96(4H，m)，4.08-4.12(4H，m)，7.39(1H，s)，7.52(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，d，J＝6.3)，8.30(1H，d，J＝7.0)，9.02(1H，s)，10.10(1H，br)；MS(ESI+)585(MH+).
2-{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-醇(83)
经自2-甲基-2-哌嗪-1-基-丙-1-醇制备的2-[4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-丙-1-醇制备。
胺的制备：在80℃下，将BOC-哌嗪(1.87g)、2-溴代异丁酸乙酯(5.90g)和碳酸钾(1.53g)在MeCN(20mL)中的混合物在密封管中加热3天。冷却反应混合物，用氯仿稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂。经快速柱层析法纯化残余物，得到4-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.97g)。
用在乙醚中的氢化铝锂处理4-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到相应的醇，4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到要求的化合物，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.02(1H，s)，8.25(1H，d)，7.60(1H，d)，7.51-7.49(1H，m)，7.39(1H，s)，4.08-4.06(4H，m)，3.90-3.88(4H，m)，3.85(2H，s)，3.46(2H，s)，2.70-2.50(8H，m)，1.05(6H，s)；MS(ESI+)508(MH+).
1’-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-[1，4’]联哌啶(84)
经自4-哌啶基哌啶制备的1’-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-[1，4’]联哌啶制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.40-1.50(2H，br)，1.50-1.75(6H，br) 1.80-1.90(2H，br)，2.21(2H，t，J＝10.7)，2.35-2.43(1H，br)，2.50-2.60(4H，br)，3.04-3.10(2H，br.d，J＝11.4)，3.84(2H，s)，3.92-3.96(4H，m)，4.08-4.12(4H，m)，7.39(1H，s)，7.52(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，d，J＝6.3)，8.30(1H，d，J＝7.0)，9.02(1H，s)，10.10(1H，br)；MS(ESI+)518(MH+).
2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(85)
经自4-吗啉代哌啶制备的2-氯-4-吗啉-4-基-6-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.55-1.68(2H，m)，1.83-1.90(2H，m)，2.11-2.18(2H，m)，2.18-2.25(1H，m)，2.54-2.60(4H，m)，3.05-3.11(2H，m)，3.70-3.76(4H，m)，3.84(2H，s)，3.92-3.96(4H，m)，4.08-4.12(4H，m)，7.39(1H，s)，7.52(1H，t，J＝8.0)，7.60(1H，d，J＝6.3)，8.30(1H，d，J＝7.0)，9.02(1H，s)，10.10(1H，br)；MS(ESI+)520(MH+).
2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(86)
经自1-(2-嘧啶基)哌嗪制备的2-氯-4-吗啉-4-基-6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：2.64-2.70(4H，m)，3.87-3.96(10H，m)，4.10-4.14(4H，m)，6.50(1H，t，J＝4.8)，7.40(1H，s)，7.52(1H，t，J＝7.8)，7.60(1H，d，J＝8.3)，8.29-8.33(3H，m)，9.02(1H，s)，10.10(1H，br)；MS(ESI+)514(MH+).
1-(2-羟基-乙基)-4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-2-酮(87)
经自1-(2-羟基-乙基)-哌嗪-2-酮制备的4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-1-(2-羟基-乙基)-哌嗪-2-酮制备。
胺的制备：在0℃下，向在DMF(5mL)中的4-CBZ-哌嗪-2-酮(1.95g)中分成多份加入氢化钠(60％悬浮液在矿物油中，660mg)。搅拌1小时后，加入乙酸2-溴乙酯(1.38mL)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂。采用快速层析法纯化得到的残余物，得到4-(2-乙酰氧基-乙基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸苄酯(925mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：2.77(2H，d，J＝5.5Hz)，3.16(2H，s)，3.32-3.36(2H，m)，3.38-3.42(2H，m)，3.51-3.55(2H，m)，3.80-3.85(4H，m)，3.97(2H，s)，4.00-4.04(4H，m)，4.70(1H，t，J＝5.4Hz，OH)，7.45(1H，t，J＝7.7Hz)，7.50(1H，s)，7.66(1H，d，J＝8.2Hz)，8.22(1H，d，J＝7.3Hz)，8.89(1H，s)，13.15(1H，br，NH)；MS(ESI+) 494(MH+).
6-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(88)
经自1-环丙基甲基-哌嗪制备的2-氯-6-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
胺的制备：将BOC-哌嗪(887mg)、(溴甲基)环丙烷(0.5mL)和碳酸钾(779mg)在MeCN(10mL)中的混合物加热回流16小时。冷却反应混合物，用氯仿稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂。采用快速层析法纯化残余物，得到4-环丙基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.05g)。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到要求的化合物，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：0.07-0.14(m，2H，2xCH2)，0.48-0.51(m，2H，2xCH)，0.8-0.95(m，H，CH)，2.28-2.32(m，2H，CH2)，2.5-2.7(m，8H，4xCH2)，3.86(s，2H，CH2)，3.90-3.93(m，4H，2xCH2)，4.07-4.11(m，4H，2xCH2)，7.38(s，H，ArH)，7.50(t，H，Ar，J＝7.79Hz)，7.58(d，H，ArH，J＝8.28Hz)，8.28(d，H，ArH，J＝7.57Hz)，9.02(s，H，ArH)，10.15(sbr，H，NH)；MS(ESI+) 490.19(MH+).
2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(89)
经自1-吡啶-2-基-哌嗪(可市售得到)制备的2-氯-4-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.1(1H，brs)，9.02(1H，s)，8.25(1H，d)，8.22-8.20(1H，m)，7.60(1H，d)，7.51-7.43(2H，m)，7.39(1H，s)，6.61-6.60(1H，m)，4.08-4.06(4H，m)，3.90-3.88(6H，m)，3.60-3.58(4H，m)，2.72-2.70(4H，m)；MS(ESI+)513(MH+).
2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶(90)
经自1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪制备的2-氯-4-吗啉-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
胺的制备：向在DCM(40mL)中的BOC-哌嗪(4g)中加入三氟乙酸酐(6.06mL)和三乙胺(3.29mL)。搅拌过夜后，用DCM稀释反应混合物，用碳酸氢钠溶液洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.06g)。
向在干燥THF(60mL)中的4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.06g)中加入硼烷-二甲硫醚络合物(4.5mL)并把反应混合物加热至回流。2小时后，使反应混合物冷却至0℃并小心加入MeOH，随后加入水。用乙酸乙酯萃取有机物，经MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.46g)。用在DCM/MeOH中的HCl处理，得到要求的化合物，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：2.56(4H，m)，2.69(4H，m)，2.93(2H，q)，3.79(2H，s)，3.85(4H，m)，4.02(4H，m)，7.23(1H，s)，7.44(1H，d)，7.52(1H，d)，8.21(1H，d)，8.94(1H，s).
2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(91)
经自1-噻唑-2-基-哌嗪(可市售得到)制备的2-氯-4-吗啉-4-基-6-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.1(1H，br s)，9.02(1H，s)，8.25(1H，d)，7.60(1H，d)，7.51-7.49(2H，m)，7.39(1H，s)，7.20(1H，d)，6.60(1H，d)，4.08-4.06(4H，m)，3.90-3.88(6H，m)，3.55-3.50(4H，m)，2.72-2.70(4H，m)；MS(ESI+)519(MH+).
2-(6-氟-1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(92)
通过用在氯仿和乙酸中的亚硝酸异戊酯处理5-氟-2-甲基-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-苯基胺制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.1(1H，brs)，9.02(1H，s)，8.10(1H，dd)，7.39(1H，s)，7.22(1H，dd)，4.08-4.06(4H，m)，3.90-3.88(4H，m)，3.85(2H，s)，2.70-2.50(8H，m)，2.30(3H，s)；MS(ESI+)468(MH+).
2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(93)
经2-氯-4-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。如对化合物95描述的那样制备胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：2.61(m，8H，4xCH2)，3.70(s，2H，CH2)，3.86(s，2H，CH2)，3.90-3.93(m，4H，2xCH2)，4.07-4.10(m，4H，2xCH2)，7.14-7.17(m，H，ArH)，7.36(s，H，ArH)，7.40(d，H，ArH，J＝7.78Hz)，7.49(t，H，ArH，J＝7.77Hz)，7.57(d，H，ArH，J＝8Hz)，7.64(t，H，ArH，J＝7.64Hz)，8.27(d，H，ArH，J＝6.64Hz)，8.56(d，H，ArH，J＝4.83Hz)，9.0(s，H，ArH)，10.12(sbr，H，NH)；MS(ESI+) 527.28(MH+).
2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-噻唑-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(94)
经自1-噻唑-2-基甲基-哌嗪制备的2-氯4-吗啉-4-基-6-(4-噻唑-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。如以下对化合物95描述的那样制备胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：2.67(m，8H，4xCH2)，3.87(s，2H，CH2)，3.91-3.93(m，6H，3xCH2)，4.07-4.10(m，4H，2xCH2)，7.28(d，H，ArH，J＝3.23Hz)，7.37(s，H，ArH)，7.49(t，H，ArH，J＝7.73Hz)，7.58(d，H，ArH，J＝8.31Hz)，7.70(d，H，ArH，J＝3.32Hz)，8.27(d，H，ArH，J＝6.79Hz)，9.0(s，H，ArH)，10.1(sbr，H，NH).
2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(95)
经自1-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-哌嗪制备的2-氯-6-[4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
胺的制备：在室温下，于1，2-二氯乙烷(10mL)中搅拌1-BOC-哌嗪(1.63g)、5-甲基呋喃甲醛(964mg)和乙酸(0.50mL)的混合物。向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.04g)并搅拌反应混合物过夜。用氯仿稀释反应混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到为橙色油的4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到要求的化合物，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.1(1H，brs)，9.02(1H，s)，8.28(1H，d)，7.60(1H，d)，7.51-7.48(1H，m)，6.10(1H，d)，5.88(1H，d)，4.08-4.06(4H，m)，3.90-3.88(4H，m)，3.83(2H，s)，3.51(2H，s)，2.70-2.50(8H，m)，2.26(3H，s)；MS(ESI+)530(MH+).
{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-甲酰胺(96)
经使用(哌啶-4-基)-甲酰胺(可市售得到)制备的[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-甲酰胺制备。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：1.52-1.74(4H，m)；2.00-2.16(3H，m)；2.90-2.98(2H，m)；3.80-3.90(6H，m)；(4H，t，J＝4.7Hz)；6.70(1H，s)；7.20(1H，s)；7.48(2H，t，J＝7.7Hz)；7.65(1H，d，J＝8.2Hz)；8.22(1H，d，J＝7.3Hz)，8.88(1H，s)，13.15(1H，s)；MS(ESI+)478(MH+).
2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(97)
经自1-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-哌嗪制备的2-氯-6-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
胺的制备：在DCM中搅拌苄基哌嗪、甲氧基乙酰氯和三乙胺的混合物2小时，在标准处理后得到1-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-甲氧基-乙酮。
在-10℃下，向1-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-甲氧基-乙酮(6.14g)在干燥THF(80mL)中的溶液中加入氯化锆(5.76g)。30分钟后，以滴加的方式加入甲基溴化镁(3.0M的乙醚溶液，49.6mL)。让反应混合物升至室温。搅拌1天后，冷却反应混合物，用氯仿稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂。采用快速层析法纯化得到的残余物，得到1-苄基-4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-哌嗪。接着使用甲酸铵和在MeOH中的10％披钯炭转化氢化，得到要求的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.07(s，6H，2xCH3)，2.61(m，4H，2xCH2)，2.69(m，4H，2xCH2)，3.26(s，2H，CH2)，3.33(s，3H，CH3)，3.83(s，2H，CH2)，3.90-3.93(m，4H，2xCH2)，4.07-4.10(m，4H，2xCH2)，7.36(s，H，ArH)，7.49(t，H，ArH，J＝7.72Hz)，7.57(d，H，ArH，J＝8.25Hz)，8.26(d，H，ArH，J＝7.13Hz)，9.0(s，H，ArH)，10.1(sbr，H，NH)；MS(ESI+)522(MH+).
2-(1H-吲唑-4-基)-6-[(3R，5S)-4-(2-甲氧基-乙基)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(98)
经自(2R，6S)-1-(2-甲氧基-乙基)-2，6-二甲基-哌嗪制备的2-氯-6-[(3R，5S)-4-(2-甲氧基-乙基)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
胺的制备：向2，6-二甲基哌嗪(主要为顺式)(250mg)、叔丁醇(2.5mL )、氢氧化钠(88mg)和水(0.5mL)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(478mg)在叔丁醇(0.5mL)中的溶液。搅拌过夜后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到(3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg)。
将(3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g)、2-溴乙基甲基醚(1.32mL)和碳酸钾(1.06g)的混合物在DMF(15mL)中加热至120℃反应2天。冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂，在柱层析后得到(3R，5S)-4-(2-甲氧基-乙基)-3，5-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.4g)。
用HCl除去BOC基团，得到要求的化合物，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.01(6H，d)，1.9(2H，m)，2.61(4H，m)，2.82(2H，t)，3.27(3H，s)，3.37(2H，t)，3.71(2H，s)，3.85(4H，m)，4.02(4H，m)，7.3(1H，s)，7.43(1H，t)，7.51(1H，d)，8.21(1H，d)，8.95(1H，s)，10.10(1H，m)；MS(ESI+) 522.35(MH+).
{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-甲酰胺(99)
经自(哌啶-4-基)-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-甲酰胺制备的{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-甲酰胺制备。如对化合物100描述的那样制备胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.71(2H，m)，1.98(2H，t)，2.18(2H，m)，2.46-2.70(1H，m)；2.99+3.12(3H，s，2 x rotamers)，3.08(2H，m)；3.34(3H，s)，3.42-3.62(4H，m)，3.86(2H，s)，3.95(4H，m)，4.10(4H，m)，7.36(1H，s)，7.50(1H，t)，7.58(1H，d)，8.28(1H，d)，9.01(1H，s)，10.07(1H，brs)；MS(ESI+)550(MH+).
{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-N，N-二甲基-甲酰胺(100)
经自(哌啶-4-基)-N，N-二甲基-甲酰胺制备的{1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基}-N，N-二甲基-甲酰胺制备。
胺的制备：向BOC-哌啶-4-甲酸(400mg)在DMF(4mL)中的搅拌着的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(560mg)。搅拌反应混合物过夜，然后加入二甲胺盐酸盐(280mg)和三乙胺(0.48mL)。5小时后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到4-二甲基氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
用HCl除去BOC基团，得到要求的化合物，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.72(2H，m)，1.98(2H，m)，2.20(2H，t)，2.55(1H，m)，2.97(3H，s)，3.00-3.10(5H，m)，3.86(2H，s)，3.94(4H，m)，4.10(4H，m)，7.36(1H，s)，7.50(1H，t，J＝7.7Hz)，7.60(1H，d，J＝8.2Hz)，8.28(1H，d，J＝7.3Hz)；9.02(1H，s)；10.15(1H，brs)；MS(ESI+)506(MH+).
2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(101)
经自1-吡啶-3-基甲基-哌嗪制备的2-氯-4-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。如对化合物95描述的那样制备胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：2.50-2.65(m，8H)，3.55(s，2H)，3.85(s，2H)，3.90-3.93(m，4H)，4.07-4.10(m，4H)，7.24(m，1H)，7.36(s，1H)，7.49(t，1H)，7.57(d，1H)，7.66(d，1H)，8.27(d，1H，)，8.50(d，1H)，8.54(s，1H)，9.0(s，1H)，10.1(sbr，H，NH)；MS(ESI+)527.25(MH+).
{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-N-甲基-甲酰胺(102)
经自(哌啶-4-基)-N-甲基-甲酰胺制备的[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-N-甲基-甲酰胺制备。如对化合物100描述的那样制备胺。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：1.58-1.70(4H，m)，2.00-2.15(3H，m)，2.57(3H，d，J＝4.5Hz)，2.94(2H，m)，3.84(6H，m)，4.00(4H，m)，7.46(2H，t)，7.65(2H，d)，8.20(1H，d)，8.87(1H，s)；13.14(1H，s)；MS(ESI+) 492(MH+).
2-{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-异丁酰胺(103)
经自N-甲基-2-哌嗪-1-基-异丁酰胺制备的2-[4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-N-甲基-异丁酰胺制备。
胺的制备：在0℃下，向DCM(10mL)、碳酸氢钠水溶液(2M，10mL)和碳酸钠水溶液(2M，10mL)的混合物中加入甲胺盐酸盐。伴随剧烈搅拌下向其中加入2-溴异丁酰溴(0.50mL)。搅拌2小时后，标准处理，得到为灰白色固体的2-溴-2，N-二甲基-丙酰胺(548mg)。
在回流下，于甲苯(5mL)中搅拌2-溴-2，N-二甲基-丙酰胺(312mg)、1-BOC-哌嗪(323mg)和氧化银(800mg)的混合物。24小时后，冷却反应混合物，用Celite硅藻土过滤，用氯仿稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到4-(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(461mg)。用HCl除去BOC基团，得到要求的化合物，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.1(1H，br s)，9.02(1H，s)，8.30(1H，d)，7.60(1H，d)，7.51-7.49(1H，m)，7.39(1H，s)，7.20(1H，q)，4.12-4.09(4H，m)，3.95-3.90(4H，m)，3.87(2H，s)，2.80(3H，d)，2.65-2.50(8H，m)，1.21(6H，s)；MS(ESI+) 535(MH+).
2-{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮(104)
经自2-甲基-2-哌嗪-1-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮制备的2-[4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮制备。
胺的制备：在0℃下，向在干燥THF(4mL)中的吡咯烷(390uL)中加入nBuLi(1.86mL)。搅拌反应混合物5分钟，然后加入在THF(5mL)中的4-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(700mg)。在室温下搅拌反应混合物24小时，然后用氯化铵水溶液猝灭，用DCM萃取，用水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到4-(1，1-二甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(745mg)。用HCl除去BOC基团，得到要求的化合物，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.24(6H，s)，1.79-1.92(4H，m)，2.52-2.66(8H，br)，3.49(2H，t)，3.82(2H，s)，3.92(4H，t)，4.00(2H，t)，4.05(4H，t)，7.35(1H，s)，7.51(1H，t)，7.59(1H，d)，8.29(1H，d)，9.03(1H，s)，10.10(1H，br)；MS(ESI+)575(MH+).
2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(105)
经自1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-哌嗪制备的2-氯-6-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。如对化合物95描述的那样制备胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：2.50-2.65(8H，br)，3.63(2H，s)，3.71(3H，s)，3.85(2H，s)，3.92(4H，t)，4.05(4H，t)，6.85(1H，s)，6.92(1H，s)，7.38(1H，s)，7.51(1H，t)，7.60(1H，d)，8.29(1H，d)，9.02(1H，s)；MS(ESI+)530(MH+).
2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(5-甲基-异唑-3-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(106)
经自1-(5-甲基-异唑-3-基甲基)-哌嗪制备的2-氯-6-[4-(5-甲基-异咪唑-3-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
胺的制备：向氢化铝锂(1.04g)在THF(10mL)中的悬浮液中加入作为在THF(10mL)中的溶液的5-甲基异唑-3-甲酸甲酯(1.00g)。24小时后，用氯化铵水溶液将反应猝灭，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到(5-甲基-异唑-3-基)-MeOH(579mg)。
向(5-甲基-异唑-3-基)-MeOH(579mg)在DCM(15mL)中的溶液中先后加入三乙胺(0.98mL)和甲磺酰氯(0.51mL)。1小时后，用DCM稀释反应混合物，用水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到甲磺酸5-甲基-异唑-3-基甲酯(887mg)。
向N-BOC-哌嗪(300mg)在MeCN(5mL)中的溶液中先后加入碳酸钾(289mg)和甲磺酸5-甲基-异唑-3-基甲酯(369mg)。将反应混合物加热回流24小时。冷却后，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到4-(5-甲基-异唑-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(404mg)。
用HCl除去BOC基团，得到要求的化合物，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：2.41(s，3H)，2.59(brs，8H)，3.59(s，2H)，3.85(s，2H)，3.92(t，4H)，4.09(t，4H)，5.99(s，1H)，7.37(s，1H)，7.50(t，1H)，7.58(d，1H)，8.28(d，1H)，9.02(s，1H)，10.15(brs，1H)；MS(ESI+)531(MH+).
1-{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-2-醇(107)
经自2-甲基-1-哌嗪-1-基-丙-2-醇制备的1-[4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-丙-2-醇制备。
胺的制备：在室温下，于MeCN(50mL)中搅拌1-苄基哌嗪(5g)、溴乙酸乙酯(3.15mL)和碳酸钾(4.31g)的混合物。搅拌过夜后，用氯仿稀释反应混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到4-乙氧基羰基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.86g)。
在0℃下，向在干燥THF(10mL)中的4-乙氧基羰基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g)中加入甲基溴化镁(3.0M的乙醚溶液，8.6mL)。然后将反应混合物加热回流24小时。将反应混合物倾入到冰/水/盐水中，然后用乙酸乙酯萃取。经MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。用甲酸铵和在MeOH中的10％披钯炭转化氢化，得到要求的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.17(6H，s)，2.36(2H，s)，2.62(4H，m)，2.73(4H，m)，3.86(2H，s)，3.92(4H，m)，4.1(4H，m)，7.38(1H，s)，7.50(1H，t)，7.58(1H，d)，8.28(1H，d)，9.02(1H，s)；MS(ESI+)508(MH+).
环丙基甲基-{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-(2-甲氧基-乙基)-胺(108)
经自环丙基甲基-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基-胺制备的[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-环丙基甲基-(2-甲氧基-乙基)-胺的制备。
胺的制备：在室温下，于MeOH中搅拌1-BOC-4-哌啶酮(500mg)和2-甲氧基乙胺(218μL)。16小时后，小心加入硼氢化钠(190mg)。另外3小时后，用DCM稀释反应混合物，用水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到4-(2-甲氧基-乙基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(560mg)。
将4-(2-甲氧基-乙基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(525mg)、环丙基甲基溴(218μL)和碳酸钾(340mg)的混合物在MeCN中加热回流16小时。冷却后，用氯仿稀释反应混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到4-[环丙基甲基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(475mg)。用HCl除去BOC基团，得到要求的化合物，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：-0.01-0.01(2H，m)，0.40-0.48(2H，m)，1.45-1.60(3H，m)，1.62-1.70(2H，m)，1.97-2.04(2H，m)，2.33(2H，d)，2.52-2.61(1H，m)，2.67(2H，t)，2.92-3.00(2H，m)，3.25(3H，s)，3.34(2H，t)，3.71(2H，s)，3.82(4H，t)，4.00(4H，t)，7.22(1H，s)，7.49(1H，t)，7.48(1H，d)，8.28(1H，d)，8.90(1H，s)，10.00(1H，br)；MS(ESI+)562(MH+).
6-[4-(1-乙基-1-甲氧基甲基-丙基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(109)
经自1-(1-乙基-1-甲氧基甲基-丙基)-哌嗪制备的2-氯-6-[4-(1-乙基-1-甲氧基甲基-丙基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
在-10℃下，向1-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-甲氧基-乙酮(2.60g)在干燥THF(30mL)中的溶液中先后加入异丙氧基钛(3.22mL)和乙基溴化镁(1.0M溶液在THF中，22.05mL)。将反应混合物加热回流2天。冷却后，冷却反应混合物，用氯仿稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂。采用快速层析法纯化残余物，得到1-苄基-4-(1-甲氧基甲基-环丙基)-哌嗪(452mg)和1-苄基-4-(1-乙基-1-甲氧基甲基-丙基)-哌嗪(248mg)。用甲酸铵和在MeOH中的10％Pd/C转化氢化，得到要求的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)0.85(6H，t)，1.58-1.33(4H，m)，2.55-2.50(4H，m)，2.75-2.70(4H，m)，3.30(5H，s)，3.85(2H，s)，3.95-3.91(4H，m)，4.12-4.09(4H，m)，7.39(1H，s)，7.51-7.49(1H，m)，7.60(1H，d)，8.30(1H，d)，9.02(1H，s)，10.2(1H，brs)；MS(ESI+)550(MH+).
2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(1-甲氧基甲基-环丙基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(110)
经自1-(1-甲氧基甲基-环丙基)-哌嗪制备的2-氯-6-[4-(1-甲氧基甲基-环丙基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。如对化合物109概述的那样制备胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)0.65-0.52(4H，m)，2.55-2.50(4H，m)，2.85-2.80(4H，m)，3.32(3H，s)，3.40(2H，s)，3.85(2H，s)，3.95-3.91(4H，m)，4.12-4.09(4H，m)，7.39(1H，s)，7.51-7.49(1H，m)，7.60(1H，d)，8.30(1H，d)，9.02(1H，s)，10.2(1H，brs)；MS(ESI+)520(MH+).
111{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-(2-甲氧基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺
经自(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基-(2，2，2-三氟-乙基)-胺制备的[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-甲氧基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺制备。
胺的制备：在室温下，将1-BOC-4-哌啶酮(2.00g)和2-甲氧基乙基胺(872μL)在MeOH(20mL)中一起搅拌过夜。然后分批加入硼氢化钠(760mg)并在环境温度下进一步搅拌反应混合物。16小时后，真空除去溶剂，用DCM稀释残余物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂。采用快速层析法纯化残余物，得到为无色油的4-(2-甲氧基-乙基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.69g)。
向4-(2-甲氧基-乙基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg)在DCM(5mL)和三乙胺(540μL)中的溶液中加入三氟乙酸酐(548μL)。在室温下搅拌反应混合物过夜，用DCM稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂。采用快速层析法纯化残余物，得到为油的4-[(2-甲氧基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(685mg)。
在惰性气氛下，于0℃下，向4-[(2-甲氧基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(685mg)在干燥THF(7mL)中的溶液中加入硼烷-二甲硫醚络合物(405μL)。把反应混合物回流3小时，然后在室温下搅拌过夜，用MeOH猝灭，用DCM稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂。采用快速层析法纯化残余物，得到为油的4-[(2-甲氧基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(635mg)。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到所需的胺，分离为盐酸盐。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.55-1.64(2H，m)，1.76-1.82(2H，m)，2.12-2.18(2H，m)，2.58-2.62(1H，m)，2.86(2H，t，J＝6.3Hz)，3.03-3.08(2H，m)，3.20(2H，q，J＝9.4Hz)，3.33(3H，s)，3.45(2H，t，J＝6.4Hz)，3.84(2H，s)，4.00(4H，t，J＝5.1Hz)，7.22(1H，s)，7.49(1H，t，J＝7.2Hz)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，8.28(1H，d，J＝7.1Hz)，8.90(1H，s)，10.00(1H，br)；MS(ESI+)590(MH+).
121 2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
经自1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪制备的2-氯-6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)2.55-2.70(m，10H，5xCH2)，3.35(s，2H，CH2)，3.50-3.53(m，2H，CH2)，3.85(s，2H，CH2)，3.90-3.93(m，4H，2xCH2)，4.07-4.11m，4H，2xCH2)，7.37(s，H，ArH)，7.49(t，H，ArH，J＝7.76Hz)，7.57(d，H，ArH，J＝8.3Hz)，8.27(d，H，ArH，J＝6.71Hz)，9.0(s，H，ArH)，10.15(brs，H，NH).MS(ESI+)494.18(MH+).
122 2-{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺
经自2-哌嗪-1-基-异丁酰胺制备的2-[4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-异丁酰胺制备。
胺的制备：在0℃下，搅拌1-BOC-哌嗪(1.063g)、DCM/MeOH(20mL)和2.0M HCl/乙醚(3.14mL)的混合物。1小时后，真空除去溶剂，得到白色固体。使其溶于水中并加入氰化钠(280mg)。向其中加入丙酮(420μL)在水2mL中的溶液。搅拌48小时后，使反应混合物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到4-(氰基-二甲基-甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.11g)。
向4-(氰基-二甲基-甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(102.9mg)在干燥DMSO中的冷却(冰/水浴)溶液中加入K2CO3(9.8mg)，随后滴加28％过氧化氢溶液(200μL)。在40℃下加热生成物过夜。加入水并收集白色固体，用水洗涤并空气干燥，得到4-(1-氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(59.6mg)。(参见Tetrahedron 2002，58，3217)。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到所需的胺，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.24(s，6H，2xCH2)，2.55-2.65(m，8H，4xCH2)，3.85(s，2H，CH2)，3.90-3.92(m，4H，2xCH2)，4.07-4.09(m，4H，2xCH2)，5.35(m，H，NH)，7.09(m，H，NH)，7.37(s，H，ArH)，7.48(t.H，ArH，J＝7.72Hz)，7.57(d，H，ArH，J＝8.22Hz)，8.26(d，H，ArH，J＝7.14Hz)，9.0(s，H，ArH，10.4(brs，H，NH).MS(ESI+)521.27(MH+).
123{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-甲醇
经自哌啶-4-基-甲醇制备的[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-甲醇制备。
胺的制备：向在干燥MeCN(70mL)中搅拌着的哌啶-4-甲酸乙酯(5.0g)的溶液中先后加入三乙胺(5.3mL)和二碳酸二叔丁酯(7.64g)。在室温下搅拌反应混合物24小时，然后用水(150mL)稀释，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥并真空除去溶剂。采用快速层析法纯化残余物，得到为无色油的1-BOC-哌啶-4-乙酯(6.8g)。在氮气气氛下，向在干燥THF(10mL)中搅拌着的氢化铝锂粉末(300mg)的悬浮液中加入溶于干燥THF(5mL)中的1-BOC-哌啶-4-乙酯。在室温下搅拌反应混合物。2小时后，用饱和氯化铵溶液(10mL)将反应猝灭，用Celite硅藻土床过滤并真空除去溶剂，得到为浅黄色固体的4-羟基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.793g)。用TFA处理，得到所需的胺，分离TFA酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)1.18(m，2H)，1.37(m，1H)，1.64(m，2H)，2.04(t，2H)，2.92(m，2H)，3.27(m，2H)，3.82(m，4H&CH2)，3.99(m，4H)，4.39(t，1H)，7.45(t，2H)，7.65(d，1H，J＝8.2Hz)，8.21(d，1H，J＝7.3Hz)，8.87(s，1H)，13.16(brs，1H)；MS(ESI+) 465.17(MH+).
124 2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶
经自1-吡啶-4-基甲基-哌嗪制备的2-氯-4-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
胺的制备：在室温下，于干燥的1，2-二氯乙烷(15mL)中一起搅拌1-BOC-哌嗪(2g)、4-吡啶甲醛(1.26g)、三乙酰氧基硼氢化钠(2.96g)和乙酸(0.6mL)的混合物。4小时后，用饱和NaHCO3溶液猝灭反应并用DCM萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3g)。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到所需的胺，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)2.40-2.60(m，8H，4xCH2)，3.45(s，2H，CH2)，3.78(s，2H，CH2)，3.82-3.84(m，4H，2xCH2)，3.99-4.01(m，4H，2xCH2)，7.18-7.19(m，2H，2xArH)，7.30(s，H，ArH)，7.39(t，H，ArH，J＝7.7Hz)，7.47(d，H，ArH，J＝8.55Hz)，8.18(d，H，ArH，J＝7.17Hz)，8.46(d，H，ArH，J＝5.34Hz)，8.93(s，H，ArH)，10.25(brs，H，NH)；MS(ESI+)527.29(MH+).
125 2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
经自1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-哌嗪制备的2-氯-6-[4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。类似于124，使用6-甲基-2-吡啶甲醛制备胺，1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-哌嗪。
1H NMR(400MHz，CDCl3)2.54(s，3H，CH3)，2.60-2.70(m，8H，4xCH2)，3.67(s，2H，CH2)，3.86(s，2H，CH2)，3.90-3.93(m，4H，2xCH2)，4.07-4.10(m，4H，2xCH2)，7.00(d，H，ArH，J＝7.6Hz)，7.22-7.25(m，H，ArH part under CDCl3)，7.36 (s，H，ArH)，7.47-7.57(m，3H，3xArH)，8.27(d，H，ArH，J＝7.2Hz)，9.00(s，H，ArH)，10.2(brs，H，NH)；MS(ESI+)541.24(MH+).
126 2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
经自1-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-哌嗪制备的2-氯-6-[4-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。类似于125，使用4-甲基噻唑-2-甲醛制备胺，1-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-哌嗪。
1H NMR(400MHz，CDCl3)2.43(s，3H)，(brs，8H)，3.85(m，4H)，3.92(m，4H)，4.09(m，4H)，6.83(s，1H)，7.38(s，1H)，7.5 1(m，1H)，7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，8.28(d，J＝6.8Hz，1H)，9.02(s，1H)；MS(ESI+)547(MH+).
127{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-吡啶-2-基-胺
经自哌啶-4-基-吡啶-2-基-胺制备的[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-吡啶-2-基-胺制备。
胺的制备：在室温下，于干燥1，2-二氯乙烷(10mL)中一起搅拌1-BOC-4-哌啶酮(496mg)、2-氨基吡啶(234mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(580mg)和乙酸(0.14mL)的混合物。24小时后，用饱和NaHCO3溶液猝灭反应并用DCM萃取，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，快速层析后，得到4-(吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(135mg)。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到所需的胺，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.65-1.55(2H，m)，2.10-2.08(2H，m)，2.40-2.30(2H，m)，3.01(2H，d)，3.73-3.67(1H，m)，3.85(2H，s)，3.95-3.91(4H，m)，4.12-4.09(4H，m)，4.40(1H，brd)，6.39(1H，d)，6.56-6.521(1H，m)，7.48-7.40(2H，m)，7.51-7.49(1H，m)，7.60(1H，d)，8.09(1H，d)，8.30(1H，d)，9.02(1H，s)，10.2(1H，brs)；MS(ESI+)527(MH+).
128 N-{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-2-甲氧基-N-甲基-乙酰胺
经自2-甲氧基-N-甲基N-哌啶-4-基-乙酰胺制备的N-[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-2-甲氧基-N-甲基-乙酰胺制备。
胺的制备：向1-BOC-4-哌啶酮(1.0g)在MeOH(10mL)中的溶液中加入新鲜制备的甲胺在MeOH(1.0mL)中的溶液。搅拌反应混合物1小时，然后加入氰基硼氢化钠(0.315g)。搅拌24小时后，然后用DCM稀释反应混合物，用碳酸氢钠溶液洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂。经快速层析法纯化残余物，得到4-甲基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.85g)。
向4-甲基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.42g)在DCM(10mL)中的溶液中先后加入三乙胺(0.30mL)和甲氧基乙酰氯(0.20mL)。搅拌3小时后，然后用DCM稀释反应混合物，用碳酸氢钠溶液洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂。经快速层析法纯化残余物，得到4-[(2-甲氧基-乙酰基)-甲基-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.293g)。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到所需的胺，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.66(2H，m)，1.80+1.97(2H，m，2旋转异构体)，2.36(2H，m)，2.90(3H，s)，3.08(2H，m)，3.43(3H，s)，3.65+4.50(1H，m，2旋转异构体)，3.86(2H，s)，3.94(4H，m)，4.10(4H，m)，7.40(1H，s)，7.51(1H，t，J＝7.7Hz)，7.54(1H，d，J＝8.2Hz)，8.28(1H，d，J＝7.2Hz)，9.02(1H，s)，10.18(1H，brs)；MS(ESI+)536(MH+).
129 N-{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-N-甲基-甲磺酰胺
经自N-甲基-N-哌啶-4-基-甲磺酰胺制备的N-[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺制备。类似于128，通过用甲磺酰氯处理4-甲基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备胺，N-甲基-N-哌啶-4-基-甲磺酰胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.72(2H，m)，1.90(2H，m)，2.23(2H，t，J＝11.0Hz)，2.85(6H，s)，3.08(2H，brd，J＝11.4Hz)，3.80(1H，m)，3.86(2H，s)，3.94(4H，m)，4.10(4H，m)，7.39(1H，s)，7.52(1H，t，J＝7.7Hz)，7.60(1H，d，J＝8.0Hz)，8.29(1H，d，J＝7.1Hz)，9.03(1H，s)，10.15(1H，brs)；MS(ESI+)542(MH+).
130{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-(3-甲氧基-丙基)-甲基-胺
经自(3-甲氧基-丙基)-甲基-哌啶-4-基-胺制备的[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(3-甲氧基-丙基)-甲基-胺制备。类似于128，自4-甲基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯(采用标准条件自3-甲氧基-1-丙醇产生)制备胺，(3-甲氧基-丙基)-甲基-哌啶-4-基-胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.55-1.85(6H，3xCH2)，2.11(m，2H，CH2)，2.31(s，3H，CH3)，2.44(m，H，CH)，2.57(m，2H，CH2)，3.05(m，2H，CH2)，3.33(s，3H，CH3)，3.42(m，2H，CH2)，3.83(s，2H，CH2)，3.91-3.93(m，4H，2xCH2)，4.08-4.10(m，4H，2xCH2)，7.35(s，H，ArH)，7.50(t，H，ArH，J＝7.77Hz)，7.58(d，H，ArH，J＝8.27Hz)，8.26(d，H，ArH，J＝6.77Hz)，9.00(s，H，ArH)，10.23(s br，H，NH)；MS(ESI+)536.46(MH+).
131 6-((3S，5R)-3，5-二甲基-4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
经自(2S，6R)-2，6-二甲基-1-吡啶-2-基甲基-哌嗪制备的2-氯-6-((3S，5R)-3，5-二甲基-4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。胺的制备：将(3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(845mg)、2-(溴甲基)-吡啶氢溴酸盐(1g)和碳酸钾(1.15g)在MeCN(10mL)中加热至回流。加热24小时后，用DCM稀释反应混合物，用碳酸氢钠溶液洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂。经快速层析法纯化残余物，得到(3S，5R)-3，5-二甲基-4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(867mg)。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到所需的胺，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.00(d，J＝6.0Hz，6H)，1.54(s，2H)，2.05(m，2H)，2.84(m，4H)，3.81(s，2H)，3.92(m，4H)，4.10(m，4H)，7.11(m，1H)，7.38(s，1H)，7.51(m，1H)，7.61(m，3H)，8.29(d，J＝7.4Hz，1H)，8.51(d，J＝4.5Hz，1H)，9.03(s，1H)；MS(ESI+)555(MH+).
132 2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲氧基甲基-哌啶-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
经自4-甲氧基甲基-哌啶制备的2-氯-6-(4-甲氧基甲基-哌啶-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。胺的制备：在氮气气氛下，向在干燥THF(10mL)中搅拌着的4-羟基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(212mg)的溶液中加入氢化钠(60％在石蜡油中；45mg)，20分钟后加入碘甲烷并使混合物温热至70℃。4小时后，冷却混合物并用水(10mL)猝灭，用乙酸乙酯萃取并经MgSO4干燥。采用快速层析法纯化残余物，得到为无色油的4-甲氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(158mg)。用TFA处理，得到所需的胺，将其分离为TFA盐。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.23(m，2H)，1.54(m，1H)，1.63(m，2H)，2.05(m，2H)，2.91(m，2H)，3.18(d，2H，J＝6.2Hz)，3.22(s，3H)，3.82(m，4H，+CH2)，3.99(m，4H)，7.45(t，2H，J＝7.0Hz)，7.65(d，1H，J＝8.2Hz)，8.21(d，1H，J＝7.1Hz)，8.87(s，1H)，13.16(br，s，1H)；MS(ESI+) 479.2(MH+).
133{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-(2-甲氧基-乙基)-噻唑-2-基甲基-胺
经自(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基-噻唑-2-基甲基-胺制备的[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-甲氧基-乙基)-噻唑-2-基甲基-胺制备。
胺的制备：在干燥1，2-二氯乙烷(5mL)中搅拌4-(2-甲氧基-乙基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(465mg)和2-噻唑甲醛(190μl)1小时。接着加入乙酸(1当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(458mg)。在室温下搅拌反应混合物过夜，用DCM稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂。采用快速层析法纯化残余物，得到4-[(2-甲氧基-乙基)-噻唑-2-基甲基-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(574mg)。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物并用碳酸氢钠碱化，得到所需的胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.62-1.73(2H，m)，1.81-1.88(2H，m)，2.06-2.14(2H，m)，2.60-2.68(1H，m)，2.88(2H，t，J＝6.4Hz)，3.02-3.08(2H，m)，3.30(3H，s)，3.49(2H，t，J＝6.4Hz)，3.82(2H，s)，3.92-3.96(4H，m)，4.10(2H，s)，4.10-4.14(4H，m)，7.22(1H，d，J＝3.2)，7.35(1H，s)，7.51(1H，t，J＝8.0Hz)，7.59(1H，d，J＝8.3)，7.72(1H，d，J＝3.2)，8.29(1H，d，J＝6.6Hz)，9.03(1H，s)，10.10(1H，br)；MS(ESI+)605(MH+).
134 1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-4-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-醇
经自4-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-醇制备的1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-4-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-醇制备。
胺的制备：在-78℃下，向2-甲基吡啶(333mg)在干燥THF(5mL)中的溶液中加入nBuLi(2.5 M溶液在己烷中，1.50mL)。使反应混合物经30分钟温热至室温，然后冷却至-78℃。然后加入1-BOC-4-哌啶酮(713mg)并使反应混合物经20分钟升至0℃。搅拌反应混合物过夜，然后用水猝灭。用乙酸乙酯萃取有机物，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品产物。采用快速层析法纯化残余物，得到4-羟基-4-吡啶-2-基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(290mg)。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到所需的胺，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.55-1.75(4H，m)，2.55-2.61(2H，m)，2.68-2.72(2H，m)，2.91(2H，s)，3.88(2H，s)，3.91-3.94(4H，m)，4.05-4.10(4H，m)，5.80(1H，s)，7.05-7.11(2H，m)，7.37(1H，s)，7.46-7.51(1H，s)，7.55-7.62(2H，m)，8.29(1H，d)，8.50(1H，d)，9.03(1H，s)，10.10(1H，brs)；MS(ESI+)542(MH+).
135{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-异丙基-(2-甲氧基-乙基)-胺
经自异丙基-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基-胺制备的[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-异丙基-(2-甲氧基-乙基)-胺制备。
胺的制备：在60℃下，于密封管中加热4-(2-甲氧基-乙基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(参见121的制备)(300mg)和2-溴丙烷(1.20mL)在MeCN(3mL)中的混合物与碳酸钾(192mg)7天。使反应混合物冷却，用DCM稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂。采用快速层析法纯化残余物，得到为油的4-[异丙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(131mg)。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物并用碳酸氢钠水溶液碱性洗涤，得到所需的胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.03(6H，d，J＝6.6Hz)，1.62-1.72(4H，m)，2.08-2.14(2H，m)，2.52-2.60(1H，m)，2.69(2H，t，J＝7.4Hz)，3.03-3.12(4H，m)，3.33(2H，t，J＝7.3Hz)，3.35(3H，s)，3.82(2H，s)，3.92(4H，t，J＝4.5Hz)，4.05(4H，t，J＝4.5Hz)，7.35(1H，s)，7.51(1H，t，J＝8.0Hz)，7.59(1H，d，J＝8.3Hz)，8.29(1H，d，J＝6.6Hz)，9.03(1H，s)，10.10(1H，br)；MS(ESI+)550(MH+).
136 2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶
经自2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶制备的2-氯-4-吗啉-4-基-6-[4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
胺的制备：将1-苄基-哌啶-4-醇(1g)、2-氯吡啶(0.5mL)、18-冠-6(72mg)和KOH(290mg)的混合物在干燥甲苯中回流。18小时后，用水稀释反应混合物，用DCM萃取，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，然后经快速层析法纯化，得到4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(789mg)。用氢气、10％披钯炭和在MeOH中的甲酸铵处理该化合物，得到所需的胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.88-1.90(m，2H，2xCH)，2.04-2.08(m，2H，2xCH)，3.48-2.52(m，2H，2xCH)，2.85-2.90(m，2H，2xCH)，3.88(s，2H，CH2)，3.91-3.93(m，4H，2xCH2)，4.08-4.11(m，4H，2xCH2)，5.10-5.18(m，H，CH)，6.71(d，H，ArH，J＝8.34Hz)，6.82(t，H，ArH，J＝6.11Hz)，7.37(s，H，ArH)，7.47-7.58(m，3H，3x ArH)，8.12(d，H，ArH，J＝5.01Hz)，8.27(d，H，ArH，J＝6.8Hz)，9.01(s，H，ArH)，10.09(br s，H，NH)；MS(ESI+) 528.31(MH+).
137 N-{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-甲磺酰胺
经自N-(2-甲氧基-乙基)-N-哌啶-4-基-甲磺酰胺制备的N-[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-N-(2-甲氧基-乙基)-甲磺酰胺制备。
胺的制备：向4-(2-甲氧基乙基胺)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(参见121的制备)(0.50g)在DCM(10mL)中的溶液中先后加入三乙胺(0.30mL)和甲磺酰氯(0.16mL)。搅拌4小时后，然后用DCM稀释反应混合物，用碳酸氢钠溶液洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂。经快速层析法纯化残余物，得到4-[甲磺酰基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.474g)。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到所需的胺，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.78(2H，m)，1.92(2H，m)，2.21(2H，t，J＝10.9Hz)，2.90(3H，s)，3.07(2H，br d，J＝11.6Hz)，3.38(5H，m)，3.54(2H，t，J＝6.3Hz)，3.68(1H，m)，8.83(2H，s)，3.94(4H，m)，4.10(4H，m)，7.38(1H，s)，7.50(1H，t，J＝7.7Hz)，7.60(1H，d，J＝8.2Hz)，8.29(1H，d，J＝7.1Hz)，9.02(1H，s)，10.10(1H，brs)；MS(ESI+)586(MH+).
138 2-{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-丙-2-醇
经自2-哌啶-4-基-丙-2-醇制备的2-[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-丙-2醇制备。
胺的制备：向在干燥MeCN(30mL)中搅拌着的哌啶-4-甲酸乙酯(3.0g)的溶液中先后加入碳酸钾(2.90g)和苄基溴(2.5mL)。使混合物温热至78℃。3小时后冷却混合物，倾入到水(100mL)中并用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥并真空除去溶剂。采用快速层析法纯化残余物，得到为浅黄色油的1-苄基-哌啶-4-甲酸乙酯(2.17g)。
在0℃下，于氮气气氛下，向在干燥THF(15mL)中搅拌着的1-苄基-哌啶-4-甲酸乙酯(1.0g)的溶液中加入甲基溴化镁(3.0M的乙醚溶液；8.10mL)并在0℃下搅拌2小时。用饱和氯化铵溶液将反应猝灭并用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到为白色固体的2-(1-苄基-哌啶-4-基)-丙-2-醇(1.11g)。
在氮气气氛下，向在干燥MeOH(10mL)中搅拌着的10％披钯炭(40mg)的悬浮液中加入2-(1-苄基-哌啶-4-基)-丙-2-醇(0.25g)并使混合物温热至60℃。3小时后冷却混合物，用Celite硅藻土床过滤并真空除去溶剂，得到为无色油的要求的胺(153mg)。
1HNMR(400MHz，d6-DMSO)1.03(s，6H)，1.09(m，1H)，1.23(m，2H)，1.66(m，2H)，1.98(m，2H)，2.97(m，2H)，3.83(m，CH2x2+CH2)，4.00(m，4H)，7.46(t，2H，J＝7.3Hz)，7.65(d，1H，J＝8.2Hz)，8.21(d，1h，J＝7.1Hz)，8.87(s，1H)，13.15(br s，1H)；MS(ESI+)493.2(MH+).
139 2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(1-氧-吡啶-3-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶
经自1-(1-氧-吡啶-3-基甲基)-哌嗪制备的2-氯-4-吗啉-4-基-6-[4-(1-氧-吡啶-3-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
胺的制备：在60℃下加热3-吡啶基甲醇-N-氧化物(2.09g)和亚硫酰氯(1.65mL)在干燥氯仿(20mL)中的混合物。3小时后，通过加入乙醇(0.5mL)分解过量的亚硫酰氯。真空浓缩得到的混合物。用乙醚/丙酮研磨，得到3-氯甲基-吡啶1-氧化物(2.27g)。在回流下，于干燥MeCN(25mL)中加热3-氯甲基-吡啶1-氧化物(1.25g)、1-BOC-哌嗪(1.47g)、K2CO3(1.23g)的混合物。18小时后，冷却反应混合物，用水稀释，用DCM萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，然后经快速层析法纯化(4％MeOH/DCM)，得到4-(1-氧-吡啶-3-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.18g)。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到所需的胺，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)2.54(m，4H，2xCH2)，2.61(m，4H，2xCH2)，3.49(s，2H，CH2)，3.85(s，2H，CH2)，3.90-3.93(m，4H，2xCH2)，4.07-4.10(m，4H，2xCH2)，7.18-7.22(m，2H，2xArH)，7.37(s，H，ArH)，7.49(t，H，ArH，J＝7.75Hz)，8.11(d，H，ArH，J＝5.2Hz)，8.27(m，2H，2xArH)，9.30(s，H，ArH)，10.27(brs，H，NH)；MS(ESI+)543.3(MH+).
140 2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吗啉-4-基甲基-哌啶-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶
经自4-哌啶-4-基甲基-吗啉制备的2-氯-4-吗啉-4-基-6-(4-吗啉-4-基甲基-哌啶-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
胺的制备：在-78℃下，于氮气气氛下，向在干燥DCM(30mL)中搅拌着的1-BOC-哌啶-4-乙酯(1-BOC-piperidine-4-ethyl ester)(2.0g)的溶液中加入二异丁基氢化铝溶液(1.0M在己烷中；8.0mL)，在-78℃下搅拌混合物2小时，然后温热至室温并用MeOH(1mL)猝灭。用DCM萃取混合物并经MgSO4干燥，真空除去溶剂，得到残余物，采用快速层析法纯化，得到1-BOC-4-甲酰基-哌啶(457mg)。
向1-BOC-4-甲酰基-哌啶(210mg)在干燥1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中加入吗啉(86mg)和冰乙酸(60μL)并在室温下搅拌1小时。向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(272mg)并搅拌混合物12小时。用DCM(25mL)萃取反应混合物，用50％碳酸氢钠溶液(10mL)、盐水(10mL)洗涤并经MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到残余物，经快速层析法纯化，得到4-吗啉-4-基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg)。用TFA处理，得到所需的胺，将其分离为TFA盐。
1HNMR(400MHz，d6-DMSO)1.13(m，2H)，1.50(m，1H)，1.67(m，2H)，2.04(m，2H)，2.10(d，2H，J＝7.2Hz)，2.28(brs，4H)，2.89(m，2H)，3.53(m，4H)，3.77(m，4H+CH2)，3.99(m，4H)，7.45(t，2H，J＝9.8Hz)，7.65(d，1H，J＝8.2Hz)，8.21(d，1H，J＝6.8Hz)，8.87(s，1H)，13.15(bs，1H)；MS(ESI+)534.3(MH+).
141{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基甲基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺
经自(2-甲氧基-乙基)-甲基-哌啶-4-基甲基胺制备的[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺制备。使用N-(2-甲氧基乙基)甲基胺，以与140类似的方法制备胺，(2-甲氧基-乙基)-甲基-哌啶-4-基甲基胺。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)1.09(m，CH2)，1.44(m，CH2)1.67(m，CH2)，2.04(t，CH2，J＝11.5Hz)，2.15(m，3H+CH2)，2.43(t，CH2，J＝6.0Hz)，2.90(m，CH2)，3.21(s，3H)，3.39(m，CH2)，3.83(m，4H+CH2)，3.99(m，4H)，7.46(t，1H，J＝6.2Hz)，7.66(d，1H，J＝8.3Hz)，8.21(d，1H，J＝7.4Hz)，8.87(s，1H)，13.25(br s，1H)；MS(ESI+)536.4(MH+).
142{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基甲基}-二甲基-胺
经自二甲基-哌啶-4-基甲基-胺制备的[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基甲基]-二甲基-胺制备。使用二甲胺，以与140类似的方法制备胺，二甲基-哌啶-4-基甲基-胺。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：1.11(m，CH2)，1.42(m，CH)，1.66(m，CH2)，2.03(m，CH2x2)，2.08(s，6H)2.89(m，2H)，3.82(m，4h，+CH2)，3.99(m，4H)，7.45(t，2H，J＝7.3Hz)，7.65(d，1H，J＝8.3Hz)，8.21(d，1H，J＝7.3Hz)，8.87(s，1H)，13.2(brs，1H)；MS(ESI+)492.3(MH+).
143{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺
经自(2-甲氧基-乙基)-甲基-哌啶-3-基-胺制备的[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-3-基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺制备。
胺的制备：在室温下，搅拌1-BOC-3-哌啶酮(0.50g)、N-(2-甲氧基乙基)甲基胺(0.29g)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.74g)和乙酸(0.14mL)在1，2-二氯乙烷(30mL )中的混合物6小时。然后用DCM稀释反应混合物，用碳酸氢钠溶液洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂。经快速层析法纯化残余物，得到3-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.556g)。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到所需的胺，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.27(1H，m)，1.60(1H，m)，1.77(1H，m)，1.98(3H，m)，2.35(3H，s)，2.68(3H，m)，2.92(1H，d，J＝10.5Hz)，3.10(1H，m)，3.34(3H，s)，3.44(2H，m)，3.86(2H，s)，3.92(4H，m)，4.08(4H，m)，7.37(1H，s)，7.50(1H，t，J＝7.7Hz)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，8.27(1H，d，J＝7.3Hz)，9.01(1H，s)，10.20(1H，brs)；MS(ESI+)522(MH+).
144{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-N-甲基-甲酰胺
经自(哌啶-3-基)-N-甲基-甲酰胺制备的[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-3-基]-N-甲基-甲酰胺制备。
胺的制备：向1-(叔丁氧基羰基)-3-哌啶-甲酸(0.50g)在DMF(3mL)中的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(0.70g)。搅拌反应混合物4小时，然后先后加入三乙胺(0.60mL)和甲胺盐酸盐(0.29g)。搅拌24小时后，然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂。经快速层析法纯化残余物，得到3-甲基氨基甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.41g)。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到所需的胺，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.58-1.94(4H，m)，2.50(2H，m)，2.65(2H，m)，2.84(3H，d)，2.80(1H，m)，3.85(2H，m)，3.92(4H，m)，4.10(4H，m)，7.00(1H，brs)，7.40(1H，s)，7.50(1H，t，J＝7.7Hz)，7.60(1H，d，J＝8.2Hz)，8.29(1H，d，J＝7.1Hz)，9.03(1H，s)，10.10(1H，brs)；MS(ESI+) 492(MH+).
145 2-(1H-吲唑-4-基)-6-(3-甲氧基甲基-哌啶-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
经自3-甲氧基甲基-哌啶制备的2-氯-6-(3-甲氧基甲基-哌啶-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
胺的制备：向1-BOC-3-哌啶甲酸(3.0g)在DMF(25mL)中的溶液中先后加入碳酸钾(3.62g)和碘甲烷(4.07mL)。2.5小时后，用水稀释反应物并用乙醚萃取。用盐水洗涤有机层，分离并经MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(2.98g)。
在0℃下，向氢化铝锂(1.41g)在THF(15mL)中的悬浮液中加入作为在THF(10mL)中的溶液的哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯并在室温下搅拌混合物3小时。使反应物冷却至0℃并通过加入氯化铵水溶液猝灭，用Celite硅藻土过滤混合物。用乙酸乙酯稀释滤液，用水洗涤，分离并经MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到3-羟基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.25g)。向该醇(422mg)在THF(8mL)中的溶液中加入氢化钠(94mg；60％悬浮液在矿物油中)。15分钟后加入碘甲烷(0.49mL)并搅拌反应物18小时。然后用乙酸乙酯稀释混合物并用水、盐水依次洗涤，分离并经MgSO4干燥。蒸发溶剂并经快速层析法纯化残余物，得到3-甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(414mg)。向3-甲氧基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(204mg)在DCM(3mL)中的溶液中加入在乙醚中的2M氯化氢并搅拌混合物18小时。蒸发溶剂，得到所需的胺(168mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.06(s，1H)，1.63-1.75(m，2H)，1.90-1.95(m，3H)，2.12(m，1H)，2.88(m，1H)，2.99(m，1H)，3.25(m，2H)，3.31(s，3H)，3.83(s，2H) 3.92(t，J＝4.8Hz，4H)，4.09(t，J＝4.8Hz，4H)，7.35(s，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，8.28(d，J＝7.4Hz，1H)，9.02(s，1H)，10.10(brs，1H)；MS(ESI+)479.26(MG+).
146 2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶
经自2-哌啶-4-基甲基-吡啶制备的2-氯-4-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
胺的制备：按照在J Org.Chem.2001，66，2487中描述的方法合成4-吡啶-2-基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。用在DCM/MeOH中的HCl进一步处理，得到所需的胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.40-1.50(2H，m)，1.64-1.70(2H，m)，1.81-1.92(1H，m)，2.06-2.13(2H，m)，2.74(2H，d，J＝7.2Hz)，2.96-3.03(2H，m)，3.83(2H，s)，3.90-3.96(4H，m)，4.05(4H，m)，7.10-7.13(2H，m)，7.32(1H，s)，7.50-7.53(1H，m)，7.56-7.62(2H，m)，8.26(1H，d，J＝6.8Hz)，8.52-8.54(1H，m)，9.01(1H，s)，10.20(1H，br)；MS(ESI+)526(MH+).
147 2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
经自4-(2-甲氧基-乙氧基)-哌啶制备的2-氯-6-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
胺的制备：向在干燥DMF(15mL)中的4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g)中加入氢化钠(447mg)。在室温下搅拌2小时后，加入2-溴乙基甲基醚(0.7mL)。将反应混合物加热至40℃反应过夜，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤并经MgSO4干燥。蒸发溶剂并经快速层析法纯化残余物，得到4-(2-甲氧基-乙氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(447mg)。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到所需的胺，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.72(m，2H)，1.94(m，2H)，2.30(m，2H)，2.85(m，2H)，3.40(s，4H)，3.55(m，2H)，3.61(m，2H)，3.84(s，2H)，3.92(m，4H)，4.09(m，4H)，7.35(s，1H)，7.52(m，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，8.28(d，J＝6.8Hz，1H)，9.02(s，1H)；MS(ESI+)509(MH+).
148 6-((3R，5S)-3，5-二甲基-4-噻唑-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
经自(2R，6S)-2，6-二甲基-1-噻唑-2-基甲基-哌嗪制备的2-氯-6-((3R，5S)-3，5-二甲基-4-噻唑-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
胺的制备：通过用硼氢化钠处理将2-噻唑甲醛转化为相应的醇。与甲磺酰氯反应，得到甲磺酸噻唑-2-基甲酯。将甲磺酸噻唑-2-基甲酯(393mg)、(3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(先前描述，435mg)、碳酸钾(309mg)和四丁基碘化铵(827mg)的混合物在MeCN(10mL)中加热至回流。4天后，冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤并经MgSO4干燥。蒸发溶剂并经快速层析法纯化残余物，得到(R)-3，5-二甲基-4-噻唑-2-基甲基-哌嗪-1-甲酸(S)叔丁酯(314mg)。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到所需的胺，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.12(d，J＝6.0Hz，6H)，2.06(m，2H)，2.85(m，4H)，3.80(s，2H)，3.92(m，4H)，4.09(m，4H)，4.17(s，2H)，7.24(d，J＝3.2Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.51(m，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，7.74(d，J＝3.3Hz，1H)，8.29(d，J＝7.3Hz，1H)，9.03(s，1H)，10.1(brs，1H)；MS(ESI+)561(MH+).
149 2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(1-氧-吡啶-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶
经自1-(1-氧-吡啶-2-基甲基)-哌嗪制备的2-氯-4-吗啉-4-基-6-[4-(1-氧-吡啶-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
胺的制备：在0℃下，向在氯仿(20mL)中的2-吡啶基甲醇(2.26g)中加入mCPBA(5.57g)。在该温度下搅拌反应混合物1小时，真空除去溶剂并采用快速层析法纯化残余物，得到为白色固体的(1-氧-吡啶-2-基)-甲醇(2.73g)。向(1-氧-吡啶-2-基)-甲醇(2.73g)在干燥氯仿(25mL)中的预冷却(0℃)溶液中滴加亚硫酰氯(2.07mL)。在60℃下加热反应混合物3小时，冷却至室温，用乙醇(1mL)猝灭并真空减少。将残余物溶于DCM中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到为油的2-氯甲基-吡啶1-氧化物(2.60g)，放置固化。使BOC-哌嗪(500mg)和2-氯甲基-吡啶1-氧化物(385mg)在MeCN(10mL)中与碳酸钾(550mg)回流。4小时后，真空减少反应混合物，将残余物溶于DCM中，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到4-(1-氧-吡啶-2-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(788mg)。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到所需的胺，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：2.65-2.76(8H，m)，3.88(2H，s)，3.89(2H，s)，3.90-3.92(4H，m)，4.03-4.05(4H，m)，7.14-7.18(1H，m)，7.26-7.29(1H，m)，7.37(1H，s)，7.48-7.51(1H，m)，7.55-7.59(2H，m)，8.23-8.29(2H，m)，9.02(1H，s)；MS(ESI+)543(MH+).
150 2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
经自4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶制备的2-氯-6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
胺的制备：向4-哌啶乙醇(540mg)在MeCN(8mL)中的溶液中先后加入三乙胺(0.70mL)和二碳酸二叔丁酯(1.00g)。在室温下搅拌混合物22小时并在0.5M盐酸与乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并蒸发溶剂，得到4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(897mg)。使其溶于THF(14mL)中并在0℃下加入氢化钠(172mg；60％悬浮液在矿物油中)。30分钟后，加入碘甲烷(0.97mL)并搅拌混合物22小时。用乙酸乙酯稀释混合物并用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥。蒸发溶剂并经快速层析法纯化残余物，得到4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(724mg)。向4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(284mg)在DCM(5mL)中的溶液中加入在乙醚中的2 M氯化氢(5.0mL)并搅拌混合物21小时。蒸发溶剂，得到为白色固体的要求的胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.45-1.25(m，5H)，1.71(m，2H)，2.10(m，2H)，2.98(m，2H)，3.33(s，3H)，3.42(t，J＝6.5Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.92(t，J＝4.8Hz，4H)，4.09(t，J＝4.8Hz，4H)，7.36(s，1H)，7.51(t，J＝7.7Hz，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，8.28(d，J＝6.7Hz，1H)，9.02(s，1H)，10.05(br s，1H)；MS(ESI+) 493.27(MH+).
151 2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
经自4-甲磺酰基-哌啶制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
胺的制备：将4-甲磺酰氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.015g)、硫代甲醇钠(635mg)的混合物在DMF(10mL)中加热至80℃。4小时后，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，然后经快速层析法纯化，得到4-甲硫基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg)。向4-甲硫基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg)在氯仿(15mL)中的溶液中加入mCPBA(1.46g)。搅拌2天后，用DCM稀释反应混合物，用碳酸氢钠溶液洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到为白色固体的4-甲磺酰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(505mg)。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到所需的胺，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.90-2.05(2H，m)，2.10-2.18(4H，m)，2.90(3H，s)，2.91-2.94(1H，m)，3.21(2H，d)，3.88(2H，s)，3.91-3.93(4H，m)，4.10-4.12(4H，m)，7.40(1H，s)，7.48-7.52(1H，m)，7.58(1H，d)，8.25(1H，d)，9.05(1H，s)，10.25(s br，1H)；MS(ESI+)513(MH+).
152{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-(3-甲磺酰基-丙基)-甲基-胺
经自(3-甲磺酰基-丙基)-甲基-哌啶-4-基-胺制备的[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(3-甲磺酰基-丙基)-甲基-胺制备。
胺的制备：采用标准条件，自3-(甲硫基)-1-丙醇制备甲苯-4-磺酸3-甲硫基-丙酯。用在DCM中的mCPBA处理，得到甲苯-4-磺酸3-甲磺酰基-丙酯。在碳酸钾存在下，于MeCN中加热4-甲基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和甲苯-4-磺酸3-甲磺酰基-丙酯的混合物，得到4-[(3-甲磺酰基-丙基)-甲基-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到所需的胺，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.50-1.70(m，4H，2xCH2)，1.90-1.97(m，2H，CH2)，2.00-2.05(m，2H，CH2)，2.21(s，3H，CH3)，2.38(m，H，CH)，2.55(m，2H，CH2)，2.74(s，3H，CH2)，2.96-3.04(m，4H，2xCH2)，3.75(s，2H，CH2)，3.83-3.89(m，4H，2xCH2)，4.00-4.02(m，4H，2xCH2)，7.28(s，H，CH)，7.41(t，H，ArH，J＝7.74Hz)，7.50(d，H，ArH，J＝8.2Hz)，8.18(d，H，ArH，J＝7.05Hz)，8.93(s，H，ArH)；MS(ESI+)584.39(MH+).
153 2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
经自4-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-哌啶制备的2-氯-6-[4-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
胺的制备：将4-甲磺酰氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.82g)和硫代乙酸钾(2.31g)的混合物在DMF(10mL)中加热至60℃。4小时后，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，然后经快速层析法纯化，得到4-乙酰基硫基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.80g)。向4-乙酰基硫基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(607mg)在干燥MeOH(5mL)中的溶液中加入甲醇钠在MeOH中的溶液(25％重量，0.59mL)。搅拌15分钟后，加入在MeOH中的甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙酯(在别处描述，571mg)。24小时后，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到4-(3-甲氧基-丙硫基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。用mCPBA处理(如上描述)，得到4-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到所需的胺，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.95-2.20(8H，m)，2.85-2.91(1H，m)，3.02-3.06(2H，t)，3.13-3.20(2H，d)，3.31(3H，s)，3.52(2H，t)，3.88(2H，s)，3.94-3.99(4H，m)，4.09-4.13(4H，m)，7.35(1H，s)，7.45-7.52(1H，m)，7.55(1H，d)，8.29(1H，d)，9.05(1H，s)，10.30(1H，brs)；MS(ESI+)571(MH+).
154{(R)-1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-N-甲基-甲酰胺
经自[(R)-哌啶-3-基]-N-甲基-甲酰胺制备的[(R)-1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-3-基]-N-甲基-甲酰胺制备。
胺的制备：向(S)-(-)-3-哌啶甲酸盐酸盐(1.0g)在MeCN(10mL)中的悬浮液中先后加入三乙胺(1.85mL)和二碳酸二叔丁酯(1.45g)。搅拌24小时后，然后用DCM稀释反应混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂。经快速层析法纯化残余物，得到哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯(0.54g)。继续进行144的方法。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.58-1.94(4H，m)，2.50(2H，m)，2.65(2H，m)，2.84(3H，d)，2.80(1H，m)，3.85(2H，m)，3.92(4H，m)，4.10(4H，m)，7.00(1H，brs)7.40(1H，s)，7.50(1H，t，J＝7.7Hz)，7.60(1H，d，J＝8.2Hz)，8.29(1H，d，J＝7.1Hz)，9.03(1H，s)，10.10(1H，br s)；MS(ESI+)492(MH+).
155{(R)-1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-N-甲基-甲酰胺
经自[(S)-哌啶-3-基]-N-甲基-甲酰胺制备的[(S)-1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-3-基]-N-甲基-甲酰胺制备。采用(R)-(+)-3-哌啶甲酸盐酸盐作为起始原料，如154那样制备胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：1.58-1.94(4H，m)，2.50(2H，m)，2.65(2H，m)，2.84(3H，d)，2.80(1H，m)，3.85(2H，m)，3.92(4H，m)，4.10(4H，m)，7.00(1H，br s)，7.40(1H，s)，7.50(1H，t，J＝7.7Hz)，7.60(1H，d，J＝8.2Hz)，8.29(1H，d，J＝7.1Hz)，9.03(1H，s)，10.10(1H，br s)；MS(ESI+)492(MH+).
156 6-(4-咪唑-1-基甲基-哌啶-1-基甲基)-2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
经自4-咪唑-1-基甲基-哌啶制备的2-氯-6-(4-咪唑-1-基甲基-哌啶-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
胺的制备：向4-羟基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg)在干燥THF(15mL)中的溶液中加入四溴化碳(769mg)和三苯基膦(609mg)。在室温下搅拌使混合物反应24小时，然后真空蒸发溶剂，得到残余物，经快速层析法纯化，得到为无色油的4-溴甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(279mg)。向4-溴甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(240mg)在干燥DMF(5.0mL)中的溶液中加入咪唑(129mg)。在100℃下，于密封反应瓶中加热反应混合物，然后冷却并把内容物蒸发到用于快速层析纯化的硅胶上。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到所需的胺，分离为盐酸盐。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)1.23(m，2H)，1.47(m，2H)，1.69(m，CH)，2.01(m，2H)，2.92(m，2H)，3.83(m，4H+CH2x2)，3.99(m，4H)，6.87(s，1H)，7.13(s，1H)，7.46(t，1H，J＝7.6Hz)，7.58(g，1H)，7.65(d，1H，J＝8.2Hz)，8.21(d，1H，J＝7.3Hz)，8.87(s，1H)，13.2(brs，1H)；MS(ESI+)515.2(MH+).
157 2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-吗啉-4-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
经自吗啉制备的2-氯-4-吗啉-4-基-6-吗啉-4-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)2.58-2.63(4H，m)，3.72-3.78(4H，m)，3.82(2H，s)，3.88-3.93(4H，m)，4.05-4.11(4H，m)，7.38(1H，s)，7.50-7.55(2H，m)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，8.28(1H，d，J＝7.2Hz)，9.00(1H，s)，10.10(1H，br)；MS(ESI+)437(MH+).
158 2-(1H-吲唑-4-基)-6-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
经自3-甲基-哌啶制备的2-氯-6-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)0.88(4H，m)，1.70(5H，m)，2.04(1H，m)，2.90(2H，m)，3.80(2H，s)，3.90(4H，m)，4.10(4H，m)，7.36(1H，s)，7.50(1H，t，J＝7.7Hz)，7.58(1H，d，J＝8.2Hz)，8.29(1H，d，J＝7.1Hz)，9.02(1H，s)，10.10(1H，brs)；MS(ESI+)490(MH+).
159{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-甲醇
经自哌啶-3-基-甲醇制备的[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-3-基]-甲醇制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.18(m，1H)，1.58-1.88(m，4H)，2.12(m，1H)，2.27(m，1H)，2.77(m，1H)，2.93(m，1H)，3.56(dd，J＝10.6Hz，6.4Hz，1H)，3.64(dd，J＝10.6Hz，5.5Hz，1H)，3.84(s，2H)，3.92(t，J＝4.8Hz，4H)，4.09(t，J＝4.8Hz，4H)，7.36(s，1H)，7.51(t，J＝7.7Hz，1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，8.27(d，J＝7.3Hz，1H)，9.01(s，1H)，10.10(brs，1H)；MS(ESI+)465.20(MH+).
160 2-{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-乙醇
经自2-哌啶-4-基-乙醇制备的2-[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-乙醇制备。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO)1.18(m，2H)，1.36(m，3H)，1.63(m，2H)，2.02(m，2H)，2.91(m，2H)，3.30-3.45(m，2H)，3.84(m，6H)，3.99(t，J＝4.8Hz，4H)，4.35(t，J＝4.8Hz，4H)，7.46(m，2H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，8.21(d，J＝7.8Hz，1H)，8.87(s，1H)；MS(ESI+)479.25(MH+).
161 1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-4-噻唑-2-基-哌啶-4-醇
经自4-噻唑-2-基-哌啶-4-醇制备的1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-4-噻唑-2-基-哌啶-4-醇制备。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)1.73(m，2H)，2.14(m，2H)，2.53(m，2H)，2.78(m，2H)，3.83(m，4H)，3.91(s，2H)，4.01(m，4H)，5.95(s，1H)，7.46(t，1H，J＝7.6Hz)，7.49(s，1H)，7.57(d，1H，J＝3.1 Hz)，7.65(d，1H，J＝8.3 Hz)，7.72(d，1H，J＝3.3Hz)，8.21(d，1H，J＝7.3Hz)，8.88(s，1H)，13.1 8(br s，1H)；MS(ESI+)534.3(MH+).
用于162和163的合成的硼酸酯单体的制备
在惰性气氛下，在-78℃下将4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(400mg)在干燥DMF(4mL)中的预冷却至0℃的溶液加入到氢化钠(80mg)在干燥THF(5mL)中的悬浮液中。30分钟后，在-78℃下向混合物中加入碘甲烷(112μL)。使反应混合物缓慢温热至室温反应过夜，然后用DCM稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂。采用快速层析法纯化残余物，得到1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(143mg)和2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-吲唑(160mg)。
162 2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
类似于59制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)2.32(3H，s)，2.45-2.55(4H，brm)，2.55-2.70(4H，brm)，3.83(2H，s)，3.90-3.93(4H，m)，4.03-4.06(4H，m)，4.12(3H，s)，7.40(1H，s)，7.49-7.52(2H，m)，8.25-8.27(1H，m)，8.90(1H，s)；MS(ESI+)464(MH+).
163 2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
类似于59制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)2.32(3H，s)，2.45-2.55(4H，brm)，2.55-2.70(4H，brm)，3.83(2H，s)，3.90-3.93(4H，m)，4.03-4.06(4H，m)，4.30(3H，s)，7.48(2H，m)，7.81(1H，d，J＝8.4Hz)，8.28(1H，d，J＝6.8Hz)，8.90(1H，s)；MS(ESI+)464(MH+).
另一种合成方法
164 2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-噻唑-4-基甲基-哌秦-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶
经自1-噻唑-4-基甲基-哌嗪制备的2-氯-4-吗啉-4-基-6-(4-噻唑-4-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备，2-氯-4-吗啉-4-基-6-(4-噻唑-4-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶按照以下方法制备：向4-噻唑甲酸(500mg)在THF(10mL)中的悬浮液中加入硼烷-二甲硫醚络合物(0.73mL)。24小时后，使混合物冷却至0℃并通过加入2 M盐酸猝灭，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层并经MgSO4干燥。蒸发溶剂并在DCM/MeOH中将残余物搅拌过夜。浓缩混合物并经快速层析法纯化残余物，得到噻唑-4-基-甲醇(173mg)。在0℃下，向噻唑-4-基-甲醇(168mg)在DCM(5mL)中的溶液中先后加入三乙胺(0.33mL)和甲磺酰氯(0.17mL)。在室温下搅拌混合物10分钟并用DCM稀释，用盐水洗涤并经MgSO4干燥。经快速层析法纯化粗品产物，得到甲磺酸噻唑-4-基-甲酯(263mg)。向2-氯-4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(300mg)和甲磺酸噻唑-4-基-甲酯(213mg)在MeCN(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(164mg)并在80℃下加热混合物8小时。过滤冷却的混合物，蒸发溶剂并在DCM和水之间分配残余物。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并蒸发溶剂。经快速层析法纯化残余物，得到要求的产物(249mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)2.57(br s，4H)，3.71(s，2H)，3.79(s，2H)，3.85(t，J＝4.8Hz，4H)，4.02(t，J＝4.8Hz，4H)，7.13(s，1H)，7.30(s，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H)，8.21(d，J＝6.9Hz，1H)，8.71(d，J＝2.0Hz，1H)，8.95(s，1H)，10.10(brs，1H)；MS(ESI+)533.25(MH+).
165 1-{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-苯氧基-丙-2-醇
经自1-BOC-哌嗪制备的4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备。
用在DCM/MeOH中的HCl处理4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，得到2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶。使2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(150mg)和1，2-环氧-3-苯氧基丙烷(40mg)的混合物悬浮于50％DMF/0.1M磷酸钠缓冲液(2mL)中并在55℃下振动过夜。在搅拌24小时后，然后用DCM稀释反应混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂。经快速层析法纯化残余物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)2.50-2.70(8H，br)，2.70-2.82(2H，br)，3.85(2H，s)，3.90-3.93(4H，m)，3.99-4.01(2H，m)，4.07-4.14(5H，m)，6.90-6.98(3H，m)，7.26-7.30(2H，m)，7.40(1H，s)，7.50-7.53(1H，m)，7.59(1H，d，J＝8.3Hz)，8.29(1H，d，J＝7.0Hz)，9.02(1H，s)；MS(ESI+)568(MH+).
166 6-[4-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
经自1-BOC-哌嗪制备的2-氯-4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶，随后用HCl处理并接着采用标准还原氨化条件与咪唑-2-甲醛反应。随后分离胺，2-氯-6-[4-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：2.55-2.72(8H，br m)，3.71(2H，s)，3.89(2H，s)，3.92-3.96(4H，m)，4.03-4.11(4H，m)，7.02(2H，s)，7.32(1H，s)，7.51(1H， t，J＝8.0Hz)，7.59(1H，d，J＝8.3)，8.29(1H，d，J＝6.6Hz)，9.03(1H，s)，10.10(1H，br m)；MS(ESI+)516(MH+).
167 6-[4-(3H-咪唑-4-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
以与167(PI 1343)类似的方式，通过用5-甲酰基-咪唑-1-甲酸叔丁酯还原氨化随后用HCl除去BOC基团制备2-氯-6-[4-(3H-咪唑-4-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)2.45(brs，4H)，3.29(s，2H)，3.42 (brs，4H)，3.84(m，6H)，3.99(t，4H)，7.46(m，3H)，7.47(s，1H)，7.65(d，J＝7.4Hz，1H)，8.21(d，J＝7.4Hz，1H)，8.86(s，1H)，13.20(s，1H).MS(ESI+)516(MH+).
经烷基溴(路径3)合成
Figure A20058004463800891
rt表示室温
173 2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-((2S，6R)-2，4，6-三甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶
向在乙醇(30mL)中的(66)(1.5g)中加入硼氢化钠(1g)。4小时后，用盐水将反应猝灭，随后经过滤收集得到的固体，空气干燥，得到168(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-甲醇(1.42g)。
向168(1.42g)在甲苯(14mL)中的温热至40℃的溶液中加入三溴化磷(0.16mL)。然后将得到的混合物加热至100℃反应6小时，冷却，用氯仿稀释，用盐水洗涤并经MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到6-溴甲基-2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶，169(1.40g)。
将(3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.92g)、6-溴甲基-2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(1g)和碳酸钾(1.59g)在MeCN(10mL)中的混合物加热回流5天。随后冷却反应混合物，用氯仿稀释，用盐水洗涤并经MgSO4干燥，真空除去溶剂。经快速柱层析法纯化残余物，得到(3S，5R)-4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-3，5-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯170(1.2g)。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到2-氯-6-(2S，6R)-2，6-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶171，然后使用37％甲醛溶液和在MeOH中的硼氢化钠甲基化，得到172。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.17(6H，d)，1.92(2H，t)，2.3(3H，s)，2.73(2H，d)，2.83(2H，m)，3.95(4H，m)，4.03(4H，m)，4.18(2H，s)，7.36(1H，s)，7.48(1H，t)，7.56(1H，d)，8.26(1H，d)，9.00(1H，s)，10.40(1H，br m)；MS(ESI+)478(MH+).
174{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-1-甲磺酰基-哌嗪-2-基}-甲醇
经自(1-甲磺酰基-哌嗪-2-基)-甲醇制备的[4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-1-甲磺酰基-哌嗪-2-基]-甲醇制备。
胺的制备：向冷却至0℃的哌嗪-2-甲酸二盐酸盐(10.0g)在1，4-二烷(100mL)和水(50mL)中的悬浮液中先后缓慢加入17M氢氧化钠溶液(8.6mL)和二碳酸二叔丁酯(11.8g)。使反应混合物温热至室温并搅拌5小时。然后先后加入三乙胺(13.7mL)和甲磺酰氯(3.8mL)。在搅拌24小时后，浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释残余物，用2M盐酸、盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂，得到粗品4-甲磺酰基-哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯(8.46g)。接着使其溶于DMF(50mL)中并加入碳酸钾(7.5g)和碘甲烷(8.5mL)处理。在搅拌24小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂。经快速层析法纯化残余物，得到4-甲磺酰基-哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(3.27g)。
在0℃下，向氢化铝锂(0.75g)在THF(30mL)中的悬浮液中加入4-甲磺酰基-哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(3.2g)在THF(20mL)中的溶液。接着使反应混合物温热至室温。在搅拌2.5小时后，向反应混合物中加入氯化铵溶液(5mL)，然后用Celite硅藻土过滤，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂。经快速层析法纯化残余物，得到3-羟基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.13g)。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到所需的胺，分离盐酸盐形式的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)2.38(1H，m)，2.50(1H，dd，J＝3.9Hz，7.7Hz)，2.70(1H，brs)，2.97(1H，m)，3.00(3H，s)，3.06(1H，d，J＝11.6Hz)，3.52(1H，m)，3.72(1H，d，J＝12.8Hz)，3.86(2H，m)，3.94(5H，m)，4.01(1H，m)，4.10(5H，m)，7.40(1H，s)，7.51(1H，t，J＝7.8Hz)，7.60(1H，d，J＝8.2Hz)；8.27(1H，d，J＝7.2Hz)；9.02(1H，s)；10.16(1H，brs).MS(ESI+)544(MH+).
175 2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲氧基甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
经自1-甲磺酰基-2-甲氧基甲基-哌嗪制备的2-氯-6-(4-甲磺酰基-3-甲氧基甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶制备。
胺的制备：向3-羟甲基-4-甲磺酰基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.30g，如174的制备中所描述的那样)的THF(5mL)溶液中加入氢化钠(0.043g)。搅拌反应混合物20分钟，然后加入碘甲烷(0.19mL)。在搅拌24小时后，然后用DCM稀释反应混合物，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空除去溶剂。经快速层析法纯化残余物，得到4-甲磺酰基-3-甲氧基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.254g)。用在DCM/MeOH中的HCl处理该化合物，得到所需的胺，分离为盐酸盐。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：2.34(1H，m)，2.42(1H，dd，J＝3.9，7.6Hz)，2.94(2H，m)，3.07(3H，s)，3.28(1H，m)，3.40(3H，s)，3.74(1H，d，J＝12.9Hz)，3.84(2H，m)，3.94(4H，m)，4.00(1H，t，J＝5.1Hz)，4.10(4H，m)，4.20(1H，m)，7.40(1H，s)，7.52(1H，t，J＝7.8Hz)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，8.28(1H，d，J＝7.1Hz)，9.00(1H，s)，10.15(1H，brs)；MS(ESI+)558(MH+).
实施例3生物试验
对如上述实施例中所述制备的本发明的化合物进行以下一系列生物试验：
(i)PI3 K生化筛选
用纯化的重组酶和浓度为1μM的ATP通过放射测定确定化合物的PI3K抑制作用。连续用100％DMSO稀释所有化合物。于室温下将激酶反应温育1小时，通过加入PBS终止反应。接着采用S形剂量-反应曲线拟合测定IC50值(斜率可变)。列出的所有化合物针对PI3K的IC50为510μM或者更小。特别是，针对PI3K的p110δ同工型所有受试化合物具有0.1μM或者更小的IC50。
(ii)对细胞增殖的抑制作用
在受试化合物存在下于96孔板中以最佳密度接种细胞并温育4天。随后把Alamar BlueTM加入到测定用培养基中，并把细胞温育6小时，之后在544nm激发波长，590nm发射波长下读数。采用S形剂量-反应曲线拟合计算EC50值。在所采用的细胞系范围中，所有受试化合物具有50μM或者更小的EC50。
(iii)Caco-2通透性
以1×105细胞/cm2将Caco-2细胞接种到Millipore Multiscreen板上并且培养20天。随后对各化合物进行通透性评价。将各化合物施加到单层细胞的顶端表面(A)，测定渗入基底外侧(B)的化合物。以反方向(B-A)进行来研究主动转运。计算每种化合物的渗透系数值Papp，该值为化合物穿透膜的渗透速率的量度。基于与已确定人吸收的对照化合物的比较，把各种化合物分为低(Papp＜/＝1.0×106cm/s)或者高(Papp＞/＝1.0×106cm/s)吸收效能的两组。
为了评价化合物进行主动外排的能力，进行B-A/A-B的测定。B-A/A-B＞/＝1.0表明发生了主动细胞外排。通过Caco-2通透性筛选的所有受试化合物的Papp值＞/＝1.0×106cm/s。通过双向试验评价的化合物PI540具有小于1.0的B-A/A-B不对称指数，表明该化合物不进行主动细胞外排。
(iv)肝细胞清除率
采用冷冻保存的人肝细胞悬浮液。在0.5×106活细胞/mL的细胞密度下，以1mM或者3μM的化合物浓度进行温育。在温育液中最终的DMSO浓度为0.25％。同时在不存在细胞下进行对照温育以表示任何非酶促降解。0、5、10、20、40和60分钟(对照组样品仅在60分钟)时从温育混合物中取出双份样品(50μL)并且加入到含MeOH的内标物(100μL)中以终止反应。用甲苯磺丁脲、7-羟基香豆素和睾酮作为对照化合物。把样品离心，并且对每一时间点集中的上清液进行LC-MSMS分析。自峰面积比(母体化合物峰面积/内标物峰面积)的自然对数与时间的关系曲线，如下计算内在清除率(CLint)：CLint(μl分钟/百万个细胞)＝V×k，其中k为消除率常数，得自浓度的自然对数与时间的关系曲线的斜率；V为衍生自温育体积的体积术语并且表示为uL 106个细胞-1。
将化合物分为低(CL≤4.6μL/分钟/106个细胞)、中(25.2μl分钟/106个细胞≥CL≥4.6μl分钟/106个细胞)和高(≥25.2μl/分钟/106个细胞)清除率三种。经测定，大部分本发明受试化合物具有低的肝细胞清除率。
(v)对细胞色素P450的抑制作用
用双份样品在10种浓度下针对5个靶CYP450(1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)来筛选本发明化合物，采用的最高浓度为100μM。标准抑制剂(呋拉茶碱、磺胺苯吡唑、反苯环丙胺、奎尼丁、酮康唑)用作对照物。用BMG Lab Technologies PolarStar在荧光模式下进行读板。在该测定中被评价的大部分受试化合物对CYP450的所有同工型的抑制活性弱(IC50＞/＝5μM)。
(vi)对细胞色素P450的诱导作用
将得自单一供体的新鲜分离的人肝细胞培养48小时，然后以三种浓度加入受试化合物并且温育72小时。温育结束前1.5小时，加入CYP3A4和CYP1A2的探针底物。72小时后，移去细胞和培养基，并通过LC-MS/MS定量测定每一种探针底物的代谢程度。采用在一种浓度下温育的各P450的诱导物进行对照实验，一式三份。在本测定种评估的本发明的化合物对细胞色素P450酶的诱导作用可忽略不计。
(vii)血浆蛋白结合
用缓冲液和10％血浆(v/v在缓冲液中)中制备受试化合物的溶液(5μm，0.5％最终DMSO浓度)。装配96孔HT透析板使得各孔通过半透纤维素膜分为两部分。向膜一侧加入缓冲溶液并向另一侧加入血浆溶液；然后在37℃下温育2小时，一式三份。随后排空小室(cell)，把每批化合物的溶液合并成两组(不含血浆组和含血浆组)，然后采用两组不含血浆(6个数据点)和含血浆溶液(7个数据点)的校准标准物通过LC-MSMS分析。计算各化合物的未结合部分值：高蛋白结合的化合物(结合＞/＝90％)的Fu＜/＝0.1。在该测定中评价的本发明化合物具有＞/＝0.1的Fu值。
(viii)对hERG通道的阻滞作用
采用已建立的通量方法学，评价本发明化合物调节从稳定表达hERG钾通道的HEK-294细胞流出铷的能力。在含RbCl的培养基中制备细胞并在96孔板中平板培养，生长过夜以形成单层。室温下通过吸取培养基并且用3×100μL的预孵育缓冲液(低[K+])冲洗各孔启动流出实验。吸取完后，将50μL的工作储备液(2x)化合物加入到各孔中并在室温下孵育10分钟。然后将50μL刺激缓冲液(高[K+])加入到各孔中，使受试化合物达到最终浓度。然后在室温下将细胞平板再孵育10分钟。然后把每孔取出的80μL上清液转移至96孔板的相应孔中并且通过原子发射光分析。用10个数据点(10pt)的IC50曲线筛选化合物，n＝2，始于100μm的最高浓度。
实施例4片剂组合物
如下制备片剂，每片重0.15g并且含25mg的本发明化合物：
10000片的组合物含：
活性化合物(250g)
乳糖(800g)
玉米淀粉(415g)
滑石粉(30g)
硬脂酸镁(5g)
把活性化合物、乳糖和一半玉米淀粉混合。然后使混合物通过0.5mm筛过筛。把玉米淀粉(10g)悬浮于温水(90mL)中。得到的糊状物用于把粉末制粒。干燥颗粒，然后在1.4mm筛上破碎成小的碎片。加入其余量的淀粉、滑石和硬脂酸镁，小心混合并加工成片剂。
实施例5注射制剂
制剂A
活性化合物                        200mg
盐酸溶液0.1M或者
氢氧化钠溶液0.1M，加水至pH        4.0-7.0
灭菌水加至                        10mL
使本发明化合物溶于大部分水(35℃-40℃)中，适当地用盐酸或者氢氧化钠把pH调至介于4.0-7.0之间。然后用水把每批容量补充至所需体积，并通过灭菌微孔滤膜过滤到已灭菌的10mL琥珀色玻璃小瓶(型号1)中，用灭菌密封结构密封。
制剂B
活性化合物                               125mg
灭菌，无致热原，pH7磷酸盐缓冲液，加至    25mL
活性化合物                               200mg
苯甲醇                                   0.10g
Glycofurol 75                            1.45g
注射用水加至                             3.00mL
使活性化合物溶于Glycofurol 75中。然后加入苯甲醇并溶解，水加至3mL。然后通过灭菌微孔滤膜过滤混合物，并密封在3mL玻璃小瓶(型号1)中。
实施例6：糖浆剂
活性化合物            250mg
山梨糖醇溶液          1.50g
甘油                  2.00g
甘油                  2.00g
苯甲酸钠              0.005g
香料                  0.0125mL
纯净水加至            5.00mL
使本发明化合物溶于甘油和大部分纯净水的混合物中。然后把苯甲酸钠水溶液加入到该溶液中，随后加入山梨糖醇溶液，最后加入香料。用纯净水补充剩余体积并且充分混合。

Claims (13)

1.一种式(I)的稠合嘧啶化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800446380002C1
其中
A表示噻吩或呋喃环；
n为1或2；
R1为下式的基团：
Figure A2005800446380002C2
其中
m为0或1；
R30为H或C1-C6烷基；
R4和R5与其连接的N原子一起形成包含0或1个选自N、S和O的另外的杂原子的5-或6-元饱和含N杂环基团，所述杂环基团可与苯环稠合并且为未取代或取代的；或者R4与R5中的一个为烷基而另一个为如上定义的5-或6-元饱和含N杂环基团或被如上定义的5-或6-元饱和含N杂环基团取代的烷基；
R2选自：
(a)
Figure A2005800446380002C3
其中R6和R7与其连接的氮原子一起形成未取代或取代的吗啉、硫代吗啉、哌啶、哌嗪、氧杂氮杂环庚烷或硫杂氮杂环庚烷基团；
和
Figure A2005800446380003C1
其中Y为在链的组成碳原子之间和/或在链的一个或两个末端包含1或2个选自O、N和S的杂原子的未取代或取代的C2-C4亚烷基；
并且R3为未取代或取代的吲唑基。
2.权利要求1的化合物，其中所述稠合嘧啶具有式(Ia)的结构：
Figure A2005800446380003C2
其中X为S或O且R1、R2、R3和n如权利要求1中定义。
3.权利要求1的化合物，其中所述稠合嘧啶具有式(Ib)的结构：
Figure A2005800446380003C3
其中X为S或O且R1、R2、R3和n如权利要求1中定义。
4.权利要求1的化合物，所述化合物选自以下游离化合物及其药学上可接受的盐：
1.2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2.{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-磺酰胺；
3.{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-吗啉-4-基-甲醛
4.{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-甲酰胺；
5.{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
6.{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-甲酰胺；
7.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(3-吗啉-4-基-丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
8.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-4-基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺；
9.(3-{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-磺酰基}-丙基)-二甲基-胺；
10.2-{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-醇；
11.1’-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-[1，4’]联哌啶；
12.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
13.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
14.1-(2-羟基-乙基)-4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-2-酮；
15.6-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
16.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
17.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
18.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
19.2-(6-氟-1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
20.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
21.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-噻唑-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
22.2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
23.1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-甲酰胺；
24.2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
25.2-(1H-吲唑-4-基)-6-[(3R，5S)-4-(2-甲氧基-乙基)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
26.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-甲酰胺；
27.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-N，N-二甲基-甲酰胺；
28.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
29.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-N-甲基-甲酰胺；
30.2-{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-异丁酰胺；
31.2-{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮；
32.2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
33.2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(5-甲基-异唑-3-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
34.1-{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-2-醇；
35.环丙基甲基-{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-(2-甲氧基-乙基)-胺；
36.6-[4-(1-乙基-1-甲氧基甲基-丙基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
37.2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(1-甲氧基甲基-环丙基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
38.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-(2-甲氧基-乙基)-(2，2，2-三氟-乙基)-胺；
39.2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
40.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-甲醇；
41.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
42.2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
43.2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
44.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-吡啶-2-基-胺；
45.N-{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-N-甲基-2-甲氧基-乙酰胺；
46.N-{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-N-甲基-甲磺酰胺；
47.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-(3-甲氧基-丙基)-甲基-胺；
48.6-((3S，5R)-3，5-二甲基-4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
49.2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲氧基甲基-哌啶-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
50.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-(2-甲氧基-乙基)-噻唑-2-基甲基-胺；
51.1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-4-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-醇；
52.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-异丙基-(2-甲氧基-乙基)-胺；
53.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
54.N-{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-甲磺酰胺；
55.2-{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-丙-2-醇；
56.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(1-氧-吡啶-3-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
57.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吗啉-4-基甲基-哌啶-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
58.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基甲基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺；
59.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基甲基}-二甲基-胺；
60.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺；
61.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-N-甲基-甲酰胺；
62.2-(1H-吲唑-4-基)-6-(3-甲氧基甲基-哌啶-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
63.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
64.2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
65.6-((3S，5R)-3，5-二甲基-4-噻唑-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
66.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(1-氧-吡啶-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
67.2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
68.2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲磺酰基-哌啶-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
69.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-(3-甲磺酰基-丙基)-甲基-胺；
70.2-(1H-吲唑-4-基)-6-[4-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
71.{(R)-1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-N-甲基-甲酰胺；
72.{(S)-1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-N-甲基-甲酰胺；
73.6-(4-咪唑-1-基甲基-哌啶-1-基甲基)-2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
74.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-吗啉-4-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
75.2-(1H-吲唑-4-基)-6-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
76.{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-甲醇；
77.2-{1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-乙醇；
78.1-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-4-噻唑-2-基-哌啶-4-醇；
79.2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
80.2-(2-甲基-2H-吲唑-4-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
81.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-噻唑-4-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
82.1-{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-苯氧基-丙-2-醇；
83.6-[4-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
84.6-[4-(3H-咪唑-4-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
85.2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-6-((2S，6R)-2，4，6-三甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
86.{4-[2-(1H-吲唑-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-1-甲磺酰基-哌嗪-2-基}-甲醇；和
87.2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲磺酰基-3-甲氧基甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
5.一种用于制备如权利要求1中定义的其中m为1的化合物的方法，所述方法包括：
(a)在Pd催化剂存在下，用式R3B(OR15)2的硼酸或其酯处理式(II)化合物，式R3B(OR15)2中R3如上定义和各R15为H或C1-C6烷基或者两个基团OR15与其连接的硼原子一起形成频哪醇硼酸酯基团，式(II)中A和R2如权利要求1中定义；
Figure A2005800446380010C1
并且在合适的还原剂存在下，用式NHR4R5的胺处理得到的式(III)化合物，式NHR4R5中R4和R5如权利要求1定义，式(III)中A、R2和R3如上定义；
Figure A2005800446380010C2
或者
(b)在合适的还原剂存在下，用式NHR4R5的胺处理如上定义的式(II)化合物，其中R4和R5如上定义；并且在Pd催化剂存在下，用式R3B(OR15)2的硼酸或其酯处理得到的式(IV)化合物，式R3B(OR15)2中R3如上定义和各R15为H或C1-C6烷基或者两个基团OR15与其连接的硼原子一起形成频哪醇硼酸酯基团，式(IV)中A、R2、R4和R5如上定义
6.一种用于制备如权利要求1中定义的其中m为0的化合物的方法，所述方法包括在钯催化剂存在下，用式NHR4R5的胺处理式(XIV)化合物，式NHR4R5中R4和R5如权利要求1中定义，式(XIV)中A、R2和R3如权利要求1中定义且W为选自Br和I的卤基
Figure A2005800446380011C2
7.权利要求5或6的方法，所述方法还包括使得到的式(I)化合物转化为其药学上可接受的盐。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体或稀释剂以及作为活性成分的权利要求1-4中任一项的化合物。
9.权利要求1的化合物在经疗法治疗人或动物体的方法中的用途。
10.权利要求1的化合物在制造用于治疗由与PI3激酶有关的异常细胞生长、功能或行为引起的疾病或病症的药物中的用途。
11.权利要求10的用途，其中所述疾病或病症选自癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌疾病和神经疾病。
12.一种用于治疗由与PI3激酶有关的异常细胞生长、功能或行为引起的疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要患者权利要求1的化合物。
13.权利要求12的方法，其中所述疾病或病症选自癌症、免疫疾病、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌疾病和神经疾病。
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