CN101479277A - 作为pi3k抑制剂的嘧啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
式(Ia)或(Ib)的噻吩并嘧啶，其中R1、R2、R3在权利要求书中定义。
Description
发明领域
本发明涉及嘧啶衍生物及其作为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的用途。
发明背景
磷脂酰肌醇(下文简称＂PI＂)为细胞膜中发现的众多磷脂中的一种。最近几年中，已明确PI在细胞内信号转导中发挥重要作用。在八十年代后期，发现PI3激酶(PI3K)为使磷脂酰肌醇的肌醇环的3-位磷酸化的酶(D.Whitman等，1988，Nature，332，664)。
最初认为PI3K为单一酶，但是现已明确PI3K存在多个亚型。各亚型具有其特有的调节活性的机理。基于体外底物特异性，已确定PI3K的三种主要类型(B.Vanhaesebroeck，1997，Trend in Biol.Sci，22，267)。类型I的PI3K的底物为PI、PI 4-磷酸酯(PI4P)和PI 4，5-双磷酸酯(PI(4，5)P2)。根据其激活机理将类型I的PI3K进一步分为两组(类型Ia和类型Ib)。类型Ia的PI3K包括PI3K p110α、p110β和p110δ亚型，其传送源自酪氨酸激酶-偶合受体的信号。类型Ib的PI3K包括由G蛋白-偶合受体激活的p110γ亚型。PI和PI(4)P已知为类型II的PI3K的底物。类型II的PI3K包括PI3K C2α、C2β和C2γ亚型，其特征为含有C末端C2区域。类型III的PI3K的底物仅为PI。
在PI3K亚型中，至今已对类型Ia亚型进行最广泛的研究。类型Ia的三种亚型为110kDa的催化亚单位和85kDa或55kDa的调节亚单位的异二聚体。调节亚单位含SH2区并与被具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体或致癌基因产物磷酸化的酪氨酸残基结合，因而诱导使其脂类底物磷酸化的p110催化亚单位的PI3K活性。因此，认为类型Ia的亚型与细胞增殖和癌发生、免疫病症和症状(包括炎症)有关。
WO 01/083456描述了一系列的稠合杂芳基衍生物，其具有作为PI3K抑制剂的活性并且其抑制癌细胞生长。
发明概述
现已发现新型稠合嘧啶化合物为有效的PI3K抑制剂，其具有药物样理化和药代动力学性质。与类型Ib的PI3Ks比较该化合物显示出对类型Ia的PI3K、特别是对于P110δ(delta)亚型的选择性。
因此，本发明提供了一种化合物或其可药用盐，所述化合物为式(Ia)或(Ib)的噻吩并嘧啶：
其中
R1为下式基团：
R2为H、卤素或C1-C6烷基；
R3为未被取代或被取代的吲哚基；
R4和R5与其所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：哌嗪、哌啶和吡咯烷，所述基团未被取代或被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、-S(O)2R10、-S(O)2-(烷基)q-NR11R12、氧代基(＝O)、-alk-OR10、-(烷基)q-Het、杂环基团和-NR13R14；或者R4和R5中的一个为C1-C6烷基，而另一个为哌嗪、哌啶或吡咯烷基团，所述基团未被取代或被取代；
R10为H或未被取代的C1-C6烷基；
R11和R12各自独立选自H和未被取代的C1-C6烷基，或R11和R12与其所连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环基团；
R13和R14各自独立选自C1-C6烷基、-S(O)2R10、alk-OR10、-(alk)q-Ph和-(alk)q-Het；
Ph为苯基；
q为0或1；
Het为噻唑、咪唑、吡咯、吡啶或嘧啶基团，所述基团未被取代或被取代；且
alk为C1-C6亚烷基；
前提条件是，仅在式(Ia)中，如果R2为H且R3为未被取代的吲哚，则-NR4R5不为(i)未被取代的哌嗪或被一个选自甲基、-S(O)2Me和-CH2CH2OH的取代基取代的哌嗪；和(ii)被一个选自-NMe2、-N(Me)(CH2CH2OMe)和吗啉代的取代基取代的哌啶。
在一个实施方案中，本发明提供了一种化合物或其可药用盐，所述化合物为式(Ia’)的噻吩并嘧啶：
其中
R1为下式基团：
R2为卤素或C1-C6烷基；
R3为未被取代或被取代的吲哚基；
R4和R5与其所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：哌嗪、哌啶和吡咯烷，所述基团未被取代或被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、-S(O)2R10、-S(O)2-(alk)q-NR11R12、氧代基(＝O)、-alk-OR10、-(alk)q-Het、杂环基团和-NR13R14；
或者R4和R5中的一个为C1-C6烷基，而另一个为哌嗪、哌啶或吡咯烷基团，所述基团未被取代或被取代；
R10为H或未被取代的C1-C6烷基；
R11和R12各自独立选自H和未被取代的C1-C6烷基，或R11和R12与其所连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环基团；
R13和R14各自独立选自C1-C6烷基、-S(O)2R10、alk-OR10、-(alk)q-Ph和-(alk)q-Het；
Ph为苯基；
q为0或1；
Het为噻唑、咪唑、吡咯、吡啶或嘧啶基团，所述基团未被取代或被取代；且
alk为C1-C6亚烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种化合物或其可药用盐，所述化合物为式(Ia”)的噻吩并嘧啶：
其中
R1为下式基团：
R2为H、卤素或C1-C6烷基；
R3为未被取代的吲哚基；
R4和R5与其所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：哌嗪、哌啶和吡咯烷，所述基团未被取代或被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、-S(O)2R10、-S(O)2-(alk)q-NR11R12、氧代基(＝O)、-alk-OR10、-(alk)q-Het、杂环基团和-NR13R14；
或者R4和R5中的一个为C1-C6烷基，而另一个为哌嗪、哌啶或吡咯烷基团，所述基团未被取代或被取代；
R10为H或未被取代的C1-C6烷基；
R11和R12各自独立选自H和未被取代的C1-C6烷基，或R11和R12与其所连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环基团；
R13和R14各自独立选自C1-C6烷基、-S(O)2R10、alk-OR10、-(alk)q-Ph和-(alk)q-Het；
Ph为苯基；
q为0或1；
Het为噻唑、咪唑、吡咯、吡啶或嘧啶基团，所述基团未被取代或被取代；且
alk为C1-C6亚烷基。
在又一实施方案中，本发明提供了一种化合物或其可药用盐，所述化合物为式(Ia”’)的噻吩并嘧啶：
其中
R1为下式基团：
R2为H；
R3为未被取代的吲哚基；
R4和R5与其所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：
-哌嗪，其被以下基团取代：-S(O)2-(alk)q-NR11R12、C2-C6烷基、氧代基(＝O)、-(alk)q-Het、杂环基团或-NR13R14；
-哌啶，其未被取代或被以下基团取代：-S(O)2R10、-S(O)2-(alk)q-NR11R12、C1-C6烷基、氧代基(＝O)、-alk-OR10、-(alk)q-Het或杂环基团；
-吡咯烷，其未被取代或被以下基团取代：-S(O)2R10、-S(O)2-(alk)q-NR11R12、C1-C6烷基、氧代基(＝O)、-alk-OR10、-(alk)q-Het、杂环基团或-NR13R14；
或者R4和R5中的一个为C1-C6烷基，而另一个为哌嗪、哌啶或吡咯烷基团，所述基团未被取代或被取代；
R10为H或未取代的C1-C6烷基；
R11和R12各自独立选自H和未被取代的C1-C6烷基，或R11和R12与其所连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环基团；
R13和R14各自独立选自C1-C6烷基、-S(O)2R10、alk-OR10、-(alk)q-Ph和-(alk)q-Het；
Ph为苯基；
q为0或1；
Het为噻唑、咪唑、吡咯、吡啶或嘧啶基团，所述基团未被取代或被取代；且
alk为C1-C6亚烷基；
前提条件是，所述噻吩并嘧啶不选自：
{1-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺；
2-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙醇；和
{1-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-二甲基-胺。
在又一实施方案中，本发明提供了一种化合物或其可药用盐，所述化合物为式(Ib′)的噻吩并嘧啶：
其中
R1为下式基团：
R2为H、卤素或C1-C6烷基；
R3为未被取代或被取代的吲哚基；
R4和R5与其所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：哌嗪、哌啶和吡咯烷，所述基团未被取代或被以下基团取代：-S(O)2R10、-S(O)2-(alk)q-NR11R12、C1-C6烷基、氧代基(＝O)、-alk-OR10、-(alk)q-Het、杂环基团或-NR13R14；
或者R4和R5中的一个为C1-C6烷基，而另一个为哌嗪、哌啶或吡咯烷基，所述基团未被取代或被取代；
R10为H或未被取代的C1-C6烷基；
R11和R12各自独立选自H和未被取代的C1-C6烷基，或R11和R12与其所连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环基团；
R13和R14各自独立选自C1-C6烷基、-S(O)2R10、alk-OR10、-(alk)q-Ph和-(alk)q-Het；
Ph为苯基；
q为0或1；
Het为噻唑、咪唑、吡咯、吡啶或嘧啶基，该基团未被取代或被取代；且
alk为C1-C6亚烷基。
发明详述
式Ia和Ib化合物为区域异构体(regioisomers)，即根据噻吩并嘧啶中S原子的位置而不同。包括在式Ia和Ib内的两种可能的环体系区域异构形式为：
噻吩并[3，2-d]嘧啶 噻吩并[2，3-d]嘧啶
因此，本发明化合物包括各个式(Ia)、(Ia’)、(Ia”)、(Ia”’)、(Ib)和(Ib’)化合物的4-吗啉代噻吩并嘧啶的各种区域异构体。
如文中所述，烷基为未被取代或被取代的饱和直链或支链烃基。通常，其为C1-C20烷基，例如C1-C10烷基诸如C1-C6烷基。C1-C6烷基通常为C1-C4烷基。其可为例如，甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)或3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。
当烷基被取代时，其通常带有一个或多个选自以下的取代基R20：卤素、烷氧基、碳环基、如下文所定义的5-或6-元饱和含N杂环基团、OH、SR、CN、硝基、NR2、-COOR、-C(O)R、S(O)mR和-CONR2，其中各R为H、未被取代的烷基或C3-C10环烷基，而m为1或2。例如，其为羟烷基、卤代烷基或基团-烷-N(R4)(R5)，其中alk为亚烷基链，且R4和R5与其所连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和含N杂环基团，该杂环基团包含0或1个额外的选自N、S和O的杂原子，其可与苯环稠合且其未被取代或被取代。
通常R20选自卤素、烷氧基、碳环基、如下文所定义的5-或6-元饱和含N杂环基团、OH、CN、NR2、-COOR和-CONR2，其中各R为H或如上定义的未被取代的烷基。
例如，被取代的烷基可为卤代烷基或基团-烷-N(R4)(R5)，其中alk为亚烷基链，且R4和R5与其所连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和含N杂环基团，其包含0或1个额外的选自N、S和O的杂原子，其可与苯环稠合且其未被取代或被取代。更通常，它为卤代烷基或基团-烷-N(R4)(R5)，其中alk为亚烷基链，R4和R5与其所连接的氮原子一起形成如上定义的5-或6-元饱和含N杂环基团。
亚烷基为未被取代或被取代的直链或支链饱和二价烃基。通常，其为C1-C8亚烷基，例如C1-C6亚烷基。其优选C1-C4亚烷基，例如C2-C4亚烷基，诸如亚甲基、亚乙基、亚异丙基、亚正丙基、亚叔丁基、亚仲丁基或亚正丁基。其还可为亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基及其各种支链异构体。当亚烷基被取代时，其通常被如上定义的基团R20取代或被烷基取代，所述烷基未被取代或被如上定义的基团R20取代。例如，其可为C1-C3亚烷基诸如-CH2-、-CH2CH2或-CH2CH2CH2-。
链烯基为具有一个或多个双键的未被取代或被取代的直链或支链烃基。通常，其为C2-C8链烯基，例如C2-C6链烯基，诸如烯丙基、丁烯基、1，3-丁二烯基、戊烯基或己烯基。当链烯基被取代时，通常其被如上定义的基团R20取代或被烷基取代，所述烷基未被取代或被如上定义的基团R20取代。
炔基为具有一个或多个三键的未被取代或被取代的直链或支链烃基。通常，其为C2-C8炔基，例如C2-C6炔基诸如乙炔基、丙炔基或丁炔基。当炔基被取代时，其通常被如上定义的基团R20取代或被烷基取代，所述烷基未被取代或被如上定义的基团R20取代。
卤代烷基为被一个或多个卤原子取代的如上定义的烷基。其可为全卤代烷基，例如三氟甲基或全氟己基。
卤素为氯、氟、溴或碘。通常，其为溴或碘。
烷氧基为直链或支链。通常，其为C1-C6烷氧基，例如C1-C4烷氧基诸如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基或仲丁氧基。其未被取代或被取代，例如被如上定义的基团R20取代或被烷基取代，所述烷基未被取代或被如上定义的基团R20取代。通常，其被以下基团取代：碳环基、吗啉代、OH、CN、NR2、-COOR或-CONR2，其中各R为H或如上定义的未被取代的烷基。
碳环基为非芳族的饱和或不饱和单环烃环，通常具有3-10个碳原子。其可为C3-C8环烷基或C5-C10环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。或者，其可为环烯基，通常为C4-C8环烯基，例如环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环辛烯基或环辛二烯基。碳环基可为未被取代或被取代的，例如被如上定义的基团R20取代或被烷基取代，所述烷基未被取代或被如上定义的基团R20取代。通常，其被以下基团取代：烷氧基、吗啉代、OH、CN、NR2、-COOR或-CONR2，其中各R为H或如上定义的未取代烷基。
包含0或1个额外的选自N、S和O的杂原子并可与苯环稠合且为未被取代或被取代的5-或6-元饱和含N杂环基团通常选自：吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、硫代吗啉、四氢喹啉和四氢异喹啉。
当如上定义的5-或6-元饱和含N杂环基团被取代时，其可被如上定义的基团R20取代或被烷基取代，所述烷基未被取代或被如上定义的基团R20取代。通常，其被以下基团取代：未被取代或被取代的烷基、未被取代或被取代的烷氧基、第二个如上定义的5-或6-元饱和含N杂环基团、未被取代或被取代且可与苯环稠合的5-或6-元含N杂芳基、-NR′R″、-alk-OR、-C(O)NR′R″、-alk-C(O)NR′R″、-alk-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)-alk-OR、-S(O)2-alk-NR′R″、-N(R)-alk-OR、-COOR、氧代基(＝O)、OR、-N(R)SO2R、-SO2NR2、-SO2R″′或-CO-alk-OR，其中alk为亚烷基链，R为H或烷基，R′和R″各自独立为H、烷基或烷氧基，或R′和R″一起形成如上定义的5-或6-元饱和的含N杂环基团，而R″′为未被取代或被取代的烷基，例如被NR2或如上定义的5-或6-元饱和含N杂环基团取代。
含1或2个选自N、S和O的杂原子且未被取代或被取代的5-、6-或7-元饱和杂环基团通常选自四氢吡喃、四氢噻喃、四氢呋喃和四氢噻吩。
当包含1或2个选自N、S和O的杂原子的5-、6-或7-元饱和杂环基团被取代时，其可被如上定义的基团R20取代或被烷基取代，所述烷基未被取代或被如上定义的基团R20取代。通常，其被一个或多个选自以下的取代基取代：未被取代或被取代的烷基(例如被如上定义的基团R20)、如上定义的卤代烷基、如上定义的未被取代或被取代的烷氧基、卤素、羟基、CN、硝基、氨基、氧代基(＝O)和-NR′R″，其中R′和R″各自独立为H或烷基。
Het为噻唑、咪唑、吡咯、吡啶或嘧啶基团，该基团未被取代或被取代。当Het被取代时，其可例如被如上定义的基团R20取代或被烷基取代，所述烷基未被取代或被如上定义的基团R20取代。特别地，Het未被取代或被C1-C6烷基取代。
-(alk)q-Het的实例包括-(CH2)m-吡啶、-(CH2)m-嘧啶、-(CH2)m-吡咯、-(CH2)m-咪唑和-(CH2)m-噻唑，其中m为0、1、2或3，其中所述吡啶、嘧啶、吡咯、咪唑或噻唑基团未被取代或被如上定义地取代。Het基团经任何可利用的环碳原子或杂原子连接。因此，例如，嘧啶可作为嘧啶-2-基或嘧啶-4-基连接。吡啶可作为吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基连接。吡咯可作为吡咯-1-基、吡咯-2-基或吡咯-3-基连接。咪唑可作为咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-3-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基连接。
-S(O)2-(alk)q-NR11R12的实例包括-S(O)2-N(Me)2、-S(O)2-NHMe、-S(O)2-(CH2)mNMe2、-S(O)2-(CH2)mNHMe和-S(O)2-(CH2)mNH2，其中m为0、1、2或3。具体实例包括-S(O)2-(CH2)NMe2、-S(O)2-(CH2)2NMe2和-S(O)2-(CH2)3NMe2。其他实例包括
-alk-OR10的实例包括-CH2OH、-CH2OMe、-CH2CH2OMe、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2Ome和-CH2CH2CH2OH。
杂环基的实例包括如下基团：哌啶，例如哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，特别是哌啶-4-基；吗啉；和吡咯烷，例如吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基。
在-S(O)2R10中，R10一般为H、甲基或丙基(或为正丙基或为异丙基)。
本发明化合物中的如上定义的-NR4R5部分的实例包括以下结构：
其中m为0、1、2或3，且各R独立为甲基或H，或两个基团R与其所连接的N原子形成吗啉环。
-NR4R5部分的其他实例包括以下结构：
其中m为0、1、2或3，各R为甲基或H。
R2为H、卤素或C1-C6烷基。通常，其为H、F、Cl或Me。
在R3定义中的吲哚基经任何可利用的环N原子或C原子与噻吩并嘧啶核的嘧啶环连接。因此，其可为如下基团：吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基或吲哚-7-基。
所述吲哚基未被取代或被取代。如果其被取代，其可被一个或多个选自以下的取代基取代：基团Z，其中Z选自H、-OR、-SR、CH2OR、-CO2R、CF3、CF2OH、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-(CH2)qOR、-(CH2)qNR2、-C(O)N(R)2、-NR2、-N(R)C(O)R、-S(O)mN(R)2、-OC(O)R、OC(O)N(R)2、-N(R)S(O)mR、-NRC(O)N(R)2、CN、卤素和-NO2，其中各R独立选自H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基和5-至12-元芳基或杂芳基，所述基团未被取代或被取代，m为1或2而q为0、1或2；和一个或多个选自以下的取代基：卤素、烷基、链烯基、炔基、CN、NO2、OR、SR、NR2、C(O)R、SOR、SO2R、SO2NR2、NRC(O)R和CO2R，其中各R独立为H或烷基。
通常，如果被取代，所述吲哚基被如下基团取代：-OR、C1-C6烷基、卤素、氰基、NH2或氧代基，其中R为H或C1-C6烷基。特别地，所述吲哚基可被-OMe、-OEt、OH、-CN、F或Cl取代。
本发明化合物的具体实例包括如下表1中所列的那些化合物和其可药用盐：
表1：
根据取代基的类型，本发明化合物可以几何异构体或互变异构体的形式存在，并且在本发明中可使用这些异构体的分离后的形式或其混合物。如果所述化合物具有不对称碳原子，则基于这些碳原子可存在旋光异构形式。这些旋光异构体的所有混合物和分离后的形式均可用于本发明。
用于制备如上定义的本发明化合物的合适的合成策略使用式(IIa)或(IIb)的甲醛母体：
其中R2如上定义。由该母体开始，该合成包括按下述任一顺序进行的钯介导的(Suzuki型)交联偶合反应和还原胺化。该方法包括
(a)在Pd催化剂存在下，将式(IIa)或(IIb)化合物：
用式R3B(OR15)2的硼酸或其酯处理，式(IIa)或(IIb)中R2如上定义，式R3B(OR15)2中R3如上定义，且各R15为H或C1-C6烷基或两个基团OR15与其所连接的硼原子一起形成频哪醇硼酸酯基团；随后在合适的还原剂存在下，将所得的式(IIIa)或(IIIb)化合物：
用式NHR4R5的胺处理，式(IIIa)或(IIIb)中R2和R3如上定义，式NHR4R5中R4和R5如上定义；或
(b)在合适的还原剂存在下，将如上定义的式(IIa)或(IIb)化合物用式NHR4R5的胺处理，其中R4和R5如上定义；随后在Pd催化剂存在下，将所得的式(IVa)或(IVb)化合物：
用式R3B(OR15)2的硼酸或其酯处理，式(IVa)或(IVb)中R2、R4和R5如上定义，式R3B(OR15)2中R3如上定义，且各R15为H或C1-C6烷基或两个基团OR15与其所连接的硼原子一起形成频哪醇硼酸酯基团。
因此，本发明提供了一种制备如上定义的本发明化合物的方法，所述方法包括在合适的还原剂存在下，将式(IIIa)或(IIIb)化合物：
用式NHR4R5的胺处理，式(IIIa)或(IIIb)中R2和R3如上定义，式NHR4R5中R4和R5如上定义。
本发明还包括制备式(IIIa)或(IIIb)化合物，即在Pd催化剂存在下，通过将式(IIa)或(IIb)化合物：
用式R3B(OR15)2的硼酸或其酯处理，式(IIa)或(IIb)中R2如上定义，式R3B(OR15)2中R3如上定义，且各R15为H或C1-C6烷基或两个基团OR15与其所连接的硼原子一起形成频哪醇硼酸酯基。
本发明还提供制备如上定义的本发明化合物的方法，所述方法包括在Pd催化剂存在下，将式(IVa)或(IVb)化合物：
用式R3B(OR15)2的硼酸或其酯处理，式(IVa)或(IVb)中R2、R4和R5如上定义，式R3B(OR15)2中R3如上定义，且各R15为H或C1-C6烷基或两个基团OR15与其所连接的硼原子一起形成频哪醇硼酸酯基。
所述方法可进一步包括制备式(IVa)或(IVb)化合物，即在合适的还原剂存在下，通过将式(IIa)或(IIb)化合物：
用式NHR4R5的胺处理，式(IIa)或(IIb)中R2如上定义，式NHR4R5中R4和R5如上定义。
本发明的噻吩并嘧啶的可药用盐可使用常规技术制备。通常，所述方法包括在合适的溶剂中用合适的酸处理如上定义的式(I)噻吩并嘧啶。同样地，通过常规方法可将盐转化为游离化合物。
在如上定义发明的方法中，胺化步骤和Pd-介导的交联偶合步骤均在常规条件下进行。钯催化剂可为任何通常用于Suzuki-类型交联偶合的催化剂，例如PdCl2(PPh3)2。还原剂通常为硼氢化物，例如NaBH(OAc)3、NaBH4或NaCNBH3，特别是NaBH(OAc)3。
可药用盐的实例包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；所述有机酸为例如甲磺酸、苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乙磺酸、天冬氨酸和谷氨酸。通常，所述盐为甲磺酸盐、盐酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐或硫酸盐。更通常，所述盐为甲磺酸盐或盐酸盐。
所述盐，例如与上述任何无机或有机酸形成的盐，可为单盐(mono-salt)或双盐(bis-salt)。因此甲磺酸盐可为单-甲磺酸盐或双-甲磺酸盐。
本发明的噻吩并嘧啶及其盐可作为水合物或溶剂合物存在。
在生物学试验中已经发现本发明化合物为PI3激酶抑制剂。所述化合物对Ia类PI3激酶比对Ib类PI3激酶更具选择性，并且通常对Ia类PI3激酶所显示的选择性比对Ib类PI3激酶的选择性大至少20倍。特别地，所述化合物对p110δ(delta)亚型具有选择性。特别地，这些化合物对δ亚型的选择性大于对α和/或γ亚型的选择性。本发明的某些化合物对δ亚型的选择性大于对α、β和γ亚型的选择性。
因此本发明化合物可用作PI3激酶抑制剂。具体而言，其可用作Ia类PI3激酶抑制剂，更具体而言，其可用作PI3激酶p110δ亚型抑制剂。本发明化合物可用于治疗由异常细胞生长、功能或行为、特别是与PI3激酶(尤其是PI3激酶的p110δ亚型)有关的异常细胞生长、功能或行为引起的疾病或病症。Drees等在Expert Opin.Ther.Patents(2004)14(5)：第703-732页中讨论了这些疾病或病症的实例。这些疾病或病症包括免疫病症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌紊乱和神经疾病。代谢/内分泌紊乱的实例包括糖尿病和肥胖症。
根据本发明的方法，可治疗的患者所患疾病和病症的具体实例包括但不限于中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病、阿尔茨海默病、囊性纤维化、病毒性疾病、自身免疫病症、动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、变态反应性疾病、炎症、神经系统疾病、与激素相关的疾病、与器官移植相关的病症、免疫缺陷性疾患、破坏性骨障碍(destructivebone disorders)、增殖性疾病、感染性疾病、与细胞死亡相关的病症、凝血酶诱导的血小板凝集、慢性髓性白血病(CML)、肝病、与T细胞活化相关的病理免疫病症和CNS紊乱。在一个实施方案中，使用式Ia或Ib化合物和可药用载体(carrier)、佐剂或赋形剂治疗人类患者，其中所述式Ia或Ib化合物以可检测地抑制PI3激酶活性的量存在。
因此，患有免疫病症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌紊乱或神经疾病的人或动物患者可通过包括给予其如上定义的本发明化合物的方法来治疗。患者的病症可因此改善或好转。
本发明方法可治疗的心血管疾病包括但不限于再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗死和充血性心力衰竭。
本发明方法可治疗的神经和神经变性疾病包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿舞蹈病和大脑局部缺血，和外伤性损伤、谷氨酸盐神经毒性和缺氧引起的神经变性疾病。
本发明方法可治疗的炎症疾病包括但不限于风湿性关节炎、牛皮癣、接触性皮炎和迟发型超敏反应。
本发明化合物还可用于治疗癌症或缓解癌症患者或患有肿瘤患者的病症。这些癌症实例包括白血病，脑肿瘤，肾癌，胃癌，和皮肤、膀胱、乳腺、子宫、肺、结肠、前列腺、卵巢和胰腺的癌症。
除具有生化效力外，本发明化合物表现出令其特别适合药物用途的物理化学和药代动力学性质。具体地，在生理pH下所述化合物具有良好的水溶性；许多所述化合物具有至少40μM的溶解度且大量的所述化合物的溶解度大于100μM。在生理pH下高溶解性是需要的，原因在于它提高生物利用度。该化合物还具有高度的代谢稳定性。本发明化合物在具有作为PI3激酶(特别是p110δ)抑制剂的生化效力的同时，具有改善的物理化学和药物动力学性质。
本发明化合物可以各种给药形式给予，例如口服给予(如以片剂、胶囊剂、糖衣或薄膜衣片剂、液体溶液或混悬剂的形式)或胃肠外给予(例如肌内、静脉内或皮下给予)。因此，本化合物可注射或输注给予。
剂量取决于各种因素，包括患者的年龄、体重或病症以及给予途径。日剂量可在较大范围内变化，并且可在各具体情况中根据个体需求调整。但是，当将化合物单独给予成人时，通常各给药途径采用的剂量为0.0001-50mg/kg，最普遍为0.001-10mg/kg体重，例如0.01-1mg/kg。这些剂量可给予，例如每日1-5次。对于静脉内注射，合适的日剂量为0.0001-1mg/kg体重，优选0.0001-0.1mg/kg体重。日剂量可以单剂量或根据分剂量方案给予。
通常，治疗人类患者的剂量可为约10mg-约1000mg的本发明化合物。典型的剂量可为约100mg至约300mg化合物。剂量可每天给予一次(QID)、每天给予两次(BID)或更频繁地给予，这取决于药代动力学和药效学性质，包括具体化合物的吸收、分布、代谢和排泄。此外，毒性因素影响剂量和给药方案。当口服给予时，丸剂、胶囊剂或片剂可每日摄入或在指定时期以较低的频率摄入。给药方案可重复多个治疗周期。
将化合物配制成用作药用或兽用的组合物，其还含有药学上或兽医学上可接受的载体或稀释剂。通常按照常规方法制备组合物并且以药用上或兽用上合适的形式给予。可以任何常规形式给予所述化合物，例如以下：
A)口服给药，例如作为片剂、包衣片剂、糖衣丸(dragee)、锭剂(troche)、糖锭、水或油混悬剂、液体溶液剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、或者糖浆剂或酏剂给药。用于口服的组合物可按照本领域已知的制备药用组合物的任何方法制备，并且这类组合物可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂以提供药物上美观和可口的制剂。
片剂包含与适用于片剂制备的非毒性可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉、磷酸钙或磷酸钠；颗粒剂和崩解剂诸如玉米淀粉、海藻酸、海藻酸盐或者羟乙酸淀粉钠；粘合剂诸如淀粉、明胶或者阿拉伯胶；润滑剂诸如二氧化硅、硬脂酸镁或硬脂酸钙、硬脂酸或滑石粉；泡腾剂混合物；染料、甜味剂、湿润剂诸如卵磷脂、聚山梨醇酯或者月桂基硫酸盐。片剂可不包衣，或者其可以通过已知技术包衣以延迟在胃肠道的崩解和吸收，并且因而提供更长期的持续作用。例如，可以采用时间延缓材料例如单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯。这样的制剂可使用已知的方式制备，例如通过混合、制粒、压片、包糖衣或者薄膜衣的方法。
用于口服使用的制剂也可为硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土混合，或者为软明胶胶囊形式，其中活性成分以其本身的形式存在，或者与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或者橄榄油)混合。
水性混悬剂包含与适合于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。这些赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可为天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物例如十七亚乙氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和失水己糖醇(hexitol anhydride)的部分酯的缩合产物例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。
所述水性混悬剂还可包含一种或多种防腐剂(例如对-羟基苯甲酸乙酯或对-羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂(如蔗糖或糖精)。
油性混悬剂可通过将活性成分混悬在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六烷基醇。
可加入甜味剂(诸如上所述的那些)和矫味剂来提供可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存。适于通过加入水制备水性混悬剂的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或者湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。将合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂通过已有提及的上文举例说明。还可存在其他赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明药用组合物还可为水包油乳剂的形式。油相可为植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可为天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或西黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆磷脂；衍生自脂肪酸和失水己糖醇的酯或部分酯，例如失水山梨糖醇单油酸酯；和所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂也可以含甜味剂和矫味剂。可以用甜味剂例如甘油、山梨醇或者蔗糖配制糖浆剂和酏剂。具体地，用于糖尿病患者的糖浆剂可仅包含不代谢为葡萄糖或者仅非常少量地代谢为葡萄糖的产品作为载体，例如山梨糖醇。
这样的制剂也可以含缓和剂、防腐剂和矫味剂及着色剂；
B)胃肠外给药，以灭菌注射水性或油性混悬剂的形式或者皮下、或静脉内、或肌内、或胸骨内(intrasternally)，或者通过输注方法给药。该混悬剂可按照已知技术配制，采用上文已提及的润湿剂和助悬剂的合适分散。灭菌注射制剂也可以为在非毒性胃肠外可接受的稀释剂或者溶剂中的灭菌可注射溶液或混悬剂，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液剂。
可以使用的可接受的赋形剂和溶剂为水、林格氏溶液和等张氯化钠溶液。此外，灭菌不挥发油一般用作溶剂或助悬介质。就此目的而言，可使用任何温和的不挥发油(包括合成的单甘油酯或甘油二酯)。此外，脂肪酸、例如油酸在可注射制剂中使用；
C)经吸入给药，以用于喷雾器的气雾剂或溶液剂的形式给药；
D)直肠给药，以栓剂的形式给药，所述栓剂的制备方法如下：使药物与合适的非刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因而会在直肠中熔融以释放药物。这样的材料为可可豆油和聚乙二醇；
E)局部给药，以乳膏剂、软膏剂、胶冻剂、洗眼剂、溶液剂或混悬剂的形式给药；
F)阴道给药，以阴道栓、止血棉(tampon)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式给药，除活性成分外，所述制剂含有本领域已知的那些合适载体。
可制备本发明化合物的缓释制剂。缓释制剂的合适的实例包括含式Ia或Ib化合物的半透性的固体疏水性聚合物基质，所述基质为成形物件的形式，例如膜或微囊。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟乙基-异丁烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯(美国专利第3,773,919号)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸酯(盐)的共聚物、不可降解乙烯-醋酸乙烯酯、可降解乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物、醋酸亮丙立德组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
本发明化合物可单独或与用于治疗文中所述疾病或病症(如免疫病症、炎性病症、心血管疾病或神经变性疾病)的第二种治疗剂联用。在某些实施方案中，将本发明化合物与第二种上述治疗剂组合在药物组合制剂中或联合治疗的给药方案中。药物组合制剂或给药方案的第二种化合物优选具有对本发明化合物的补充活性，以使它们相互间无不良作用。这些化合物以对所设计的目的有效的量适当地存在于组合中。
联合治疗可作为同时或序贯方案给予。当序贯给予时，该组合可分两次或多次给予。所述联合给予包括同时给予，使用分离的制剂或单个药物制剂；和以任意顺序连续给予，其中优选存在两种(或所有)活性药物同时发挥其生物活性的时间周期。
用于任何以上同时给予的药剂的合适剂量为那些最近所使用的，并且可为更低的剂量，原因在于最近鉴定的物质和其他化学疗法药剂或治疗的联合作用(协同作用)。
在以下实施例中进一步描述了本发明：
实施例1：一般合成方法
在以下参考实施例和实施例中提及以下一般流程1至10：
流程1
条件：(i)尿素，190℃，2小时；(ii)POCl3，100℃，24小时；(iii)吗啉，室温，1小时；(iv)n-BuLi，-78℃，1小时，随后DMF-78℃→室温；(v)Na(OAc)3BH，1，2-二氯乙烷，N-甲基哌嗪，HOAc，室温。
流程2
条件：(i)H2SO4，21小时；(ii)二噁烷，DMF-DMA，80℃，24小时，90℃，16小时；(iii)MeOH-THF 
Nickel，NH2NH2·H2O，室温，40分钟，(iv)DMSO，KOAc，Pd(dppf)2Cl2，80℃。
流程3
条件：(i)DMF，TFAA，0℃；(ii)10％NaOH水溶液，100℃，1小时；(iii)MeOH，H2SO4，65℃，18小时；(iv)T1(OCOCF3)3，TFA，室温，2小时；(v)H2O，KI，室温；(vi)MeOH，40％NaOH水溶液，65℃，2小时；(vii)硼酸频哪醇酯，Et3N，二噁烷，Pd(OAc)2，双(环己基)膦基-2-联苯，80℃，30分钟；(viii)(Me3Sn)2，PdCl2(PPh3)2，二噁烷，90℃，微波，2小时。
流程4
条件：(i)(COCl)2，DCM，2小时，室温；(ii)NH3-H2O，3天，室温；(iii)POCl3，甲苯，111℃，45分钟。
流程5
条件：(i)DCM-吡啶，0℃，TFAA，2小时，室温；(ii)过氧化苯甲酰，CCl4，80℃，辐照，Br2，16小时；(iii)甲苯，PPh3，60℃，2小时，随后DMF，16小时，回流。
流程6
流程7
流程8
条件：(i)尿素，190℃，2小时；(ii)POCl3，100℃，24小时；(iii)吗啉，室温，1小时；(iv)n-BuLi，-78℃，1小时，随后DMF-78℃→室温；(v)NaBH4，THF-IMS，室温，2小时；(vi)DCM，PPh3，CBr4，室温，5小时；(vii)Na(OAc)3BH，1，2-二氯乙烷，R1R2NH，HOAc，室温。
流程9
条件：(i)NaBH4，THF-IMS，室温，2小时；(ii)4-吲哚硼酸酯，CH3CN-H2O，Na2CO3，PdCl2(PPh3)2，140℃微波；(iii)THF-DCM，NaH，室温，10分钟，随后TsCl，40℃，3小时；(iv)R2R2NH，DMF，K2CO3，2小时，室温；(v)二噁烷-IMS，NaOH，H2O，室温，3小时。
一般试验性详述：
除非另有说明，否则所有反应在氮气气氛下进行。
NMR光谱
NMR谱在Varian Unity Inova 400光谱仪(用5mm逆向检测三共振探头(inverse detection triple resonance probe)，在400MHz操作)或在Bruker Avance DRX 400光谱仪上(用5mm逆向检测三共振TXI探头，在400MHz操作)或在Bruker Avance DPX 400光谱仪上(5mm 1H/13C双自动调谐探头，针对1H在400MHz操作)或在Bruker Avance DPX300光谱仪(用标准5mm双频探头，在300MHz操作)上获得。在303K，将化学位移参照四甲基甲硅烷以ppm给出。
色谱纯化：
经色谱纯化的化合物用柱色谱(硅胶或柱或
柱)纯化，用100-0％至0-100％的环己烷/EtOAc，或100-0％至0-100％的戊烷/EtOAc或100-0％至70-30％的DCM/MeOH(加或不加0.1％NH3)的梯度洗脱。“硅胶”是指色谱用硅胶，0.035-0.070mm(220-440目)(例如Fluka silica gel 60)，和使用至多为10p.s.i的氮气压力来加速柱洗脱。如使用薄层色谱(TLC)，它是指硅胶TLC，所述硅胶TLC使用平板(通常为铝箔板上的3×6cm硅胶板)和荧光检测器(254nm)(例如Fluka60778)。
制备HPLC的纯化：
由制备HPLC纯化的化合物的纯化或者使用条件A：WatersXBridge Prep苯基柱(150 x 19mm内径的柱，粒径5μm，PDA/MS检测，流速21.25ml/分钟)，用含0.1％二甲基乙基胺的95-5％至5-95％水/乙腈的梯度洗脱；或者使用条件B：C18-反相柱(100 x 22.5mm内径的Genesis柱，粒径7μm，在230或254nm处UV检测，流速5-15mL/分钟)，或苯基-己基柱(250 x 21.2mm内径的Gemini柱，粒径5μm，在230或254nm处UV检测，流速5-20mL/分钟)，用100-0％至0-100％水/乙腈或水/MeOH(含0.1％TFA)或水/乙腈进行(含0.1％甲酸)梯度洗脱。通过在EtOAc和饱和碳酸氢钠溶液间分配释放游离碱。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。或者，通过流经
SCX-2柱(用NH3/甲醇洗脱)来释放游离碱。
在实验部分使用的缩写：
aq.＝水溶液
BOC＝叔丁氧基羰基
bs＝宽单峰(NMR)
Cs2CO3＝碳酸铯
d＝双峰(NMR)
DCM＝二氯甲烷
DIPEA＝二异丙基乙基胺
DMA＝二甲基乙酰胺
DMAP＝二甲基氨基吡啶
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
eq.＝当量
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
h＝小时
HCl＝盐酸
H2O＝水
HPLC＝高压液相色谱
IMS＝工业用甲醇变性酒精
iPrOH＝异丙醇
LCMS＝液相色谱质谱
M＝摩尔
m＝多重峰(NMR)
MeOH＝甲醇
mg＝毫克
MgSO4＝硫酸镁
min＝分钟
mL＝毫升
Na2CO3＝碳酸钠
NaOH＝氢氧化钠
Na2SO4＝硫酸钠
NMR＝核磁共振
q＝四重峰(NMR)
Rt＝保留时间
RT＝室温
sat＝饱和
s＝单峰(NMR)
t＝三重峰(NMR)
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层层析
参考实施例1：用于形成硼酸酯的一般方法
流程6的硼酸酯产物制备如下：往卤化物(1当量)和二硼酸双频哪醇酯(1.3当量)的DMSO溶液中加入KOAc(3当量)和[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.05当量)。将该混合物于90℃下加热直至反应完成。将反应混合物在EtOAc和H2O间分配。将有机层依次用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸干。随后将得到的残余物经柱层析纯化。
参考实施例2：Suzuki偶合
上述流程7中描述的Suzuki偶合使用以下三种合成策略中的一种进行：
方法A
在140℃下、微波反应器中，将2-氯-嘧啶(1当量)、Na2CO3(2当量)、吲哚硼酸酯(1.5当量)和氯化双(三苯基膦)合钯(II)(0.1当量)在乙腈/水(2:1)中的混合物加热20-50分钟(Smith synthetiser或CEMDiscover)。将得到的混合物用水稀释，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，随后经HPLC或柱层析纯化，以得到所需产物。
方法B
在125℃下、微波反应器中(Smith synthetiser)中，将2-氯-嘧啶(1当量)、Cs2CO3(1.5当量)、吲哚硼酸酯(1.2当量)和四(三苯基膦)合钯(0.05当量)在二噁烷/水(3:1)中的混合物加热10-30分钟。将得到的混合物用水稀释，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，随后经制备HPLC或柱层析纯化，得到所需产物。或者，将反应化合物加载在
SCX-2柱上，用MeOH洗涤，随后用2M NH3/MeOH洗脱。随后将得到的残余物经制备HPLC或柱层析纯化，得到所需产物。
方法C
在130℃下、微波反应器(Smith synthetiser或CEM Discover)中，将2-氯-嘧啶(1当量)、Na2CO3(3当量)、吲哚硼酸酯(2.0当量)和氯化双(三苯基膦)合钯(II)(0.05当量)在甲苯/乙醇/水(4:2:1)中的混合物加热1-1.5小时。得到的化合物用水稀释，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，随后经HPLC或柱层析纯化，以得到所需产物。
参考实施例3：1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮
在190℃下，将3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(13.48g，85.85mmol)和脲(29.75g，5当量)的混合物加热2小时。随后将热的反应混合物倾至氢氧化钠溶液(2N，300mL)中，并通过过滤除去任何不溶物质。随后通过加入浓HCl将该混合物酸化至pH 6并冷却。通过过滤收集得到白色沉淀并风干(9.49g，66％)。
δH(400MHz，d-6 DMSO)11.60-11.10(2H，br，s)，8.10(1H，d，J5.2)，6.90(1H，d，J5.2).
参考实施例4：2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶
往1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(10.0g，59.52mmol)的乙腈(50mL)悬浮液中加入磷酰氯(300mmol，5当量，28mL)并在装有机械搅拌器的烧瓶中将该混合物于回流下加热24小时。随后将反应混合物冷却并小心地倾入冰-水(250mL)中，保持温度低于20℃。将该混合物过滤，以得到灰白色固体状的2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(9.15g，75％)。
δH(400MHz，CDCl3)8.13(1H，d，J 5.5)，7.56(1H，d，J 5.5).
参考实施例5：2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
在室温下将2，4-二氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(8.68g，42.34mmol)、吗啉(8.11mL，2.2当量)和甲醇(150mL)的混合物搅拌1小时。随后将反应混合物过滤，用水洗涤，以得到白色固体状的标题化合物(11.04g，100％)。
δH(400MHz，d-6 DMSO)8.30(1H，d，J 5.6)，7.40(1H，d，J 5.6)，3.90(4H，t，J 4.9)，3.74(4H，t，J 4.9).
参考实施例6：2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛
在-78℃下，往2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(1.75g，6.85mmol)的无水四氢呋喃(40mL)悬浮液中加入nBuLi(3.3mL，1.2当量，2.5M的己烷溶液)。在搅拌1小时后，加入无水N，N-二甲基甲酰胺(796μL，1.5当量)。在-78℃下将反应混合物搅拌1小时，随后缓慢升至室温。在室温下继续保持2小时后，将反应混合物倾入冰-水中，得到黄色沉淀。通过过滤收集该沉淀并风干，以得到标题化合物(1.50g，77％)。
δH(400MHz，d-6 DMSO)10.20(1H，s)，8.28(1H，s)，3.95(4H，t，J 4.9)，3.76(4H，t，J 4.9).
参考实施例7：2-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并
[3，2-d]嘧啶
往2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(147mg，0.52mmol)、1-甲基-哌嗪(1.5当量，87μL)和乙酸(1.05当量，32μL)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.1当量，121mg)，随后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，分离并干燥(MgSO4)。将粗品真空蒸发，随后经层析纯化，以得到标题化合物(51mg，45％)，为灰白色晶状固体。
参考实施例8：
4-N，N-三甲基-3-硝基-苯磺酰胺
在0℃下，经30分钟往二甲基胺/H2O(40％重量/重量，15.0mL，120mmol)的溶液中加入4-甲基-3-硝基-苯磺酰氯(9.42g，40mmol)的DCM(60mL)溶液。在0℃下将得到的混合物搅拌30分钟，随后让其升至室温并搅拌过夜。将反应混合物用H2O(100mL)和DCM(40mL)稀释，随后将所得层分离。将有机层依次用水、HCl(水溶液，0.1M)和盐水洗涤，随后经Na2SO4干燥并蒸干，以得到浅黄色固体状的标题化合物(9.13g，94％)。
[M+H]+244.9
参考实施例9：
3-溴-4，N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺
往4，N，N-三甲基-3-硝基-苯磺酰胺(8.57g，34.7mmol)在浓硫酸(80mL)中的溶液中加入1，3-二溴-[1，3，5]三嗪烷(triazinane)-2，4，6-三酮(5.97g，20.8mmol)并在室温下将橙色反应混合物搅拌16小时。再加入2g1，3-二溴-[1，3，5]三嗪烷-2，4，6-三酮，并继续搅拌5小时。随后将反应混合物倾入冰和水中并搅拌15分钟。将得到的乳白色/白色固体过滤并用H2O洗涤，随后将其溶解在EtOAc中。有机层经Na2SO4干燥并蒸干，以得到白色固体状的标题化合物(10.41g，93％)。
[M+H]+323.1(79Br)325.0(81Br)
参考实施例10：
1-溴-5-甲磺酰基-2-甲基-3-硝基-苯
按照在3-溴-4，N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺的制备中所使用的方法制备，不同之处在于用4-甲磺酰基-1-甲基-2-硝基-苯代替4，N，N-三甲基-3-硝基-苯磺酰胺。得到白色固体状的标题化合物(17.0g，85％)。
[M+H]+294.1(79Br)296.0(81Br)
参考实施例11：
1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯
按照在3-溴-4，N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺的制备中所使用的方法制备，不同之处在于用4-氟-1-甲基-2-硝基-苯代替4，N，N-三甲基-3-硝基-苯磺酰胺。得到黄色固体状的标题化合物(68.0g，79％)。
NMR δH(300MHz，CDCl3)2.59(s，3H)，7.50(dd，J＝2.8，7.6，1H)和7.58(dd，J＝2.9，7.4，1H).
参考实施例12：
N，N-二甲基-4-溴-1H-吲哚-6-磺酰胺
往3-溴-4，N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺(9.15g，28.3mmol)的二噁烷(60mL)溶液中加入DMF-DMA(11.3mL，84.9mmol)。在80℃下将该深红色反应混合物加热24小时，随后在90℃下加热16小时。将该化合物冷却至室温并浓缩至50％体积，倾入H2O中并用EtOAc萃取。将有机层分离并用H2O洗涤，随后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，随后蒸干，以得到红色固体状的3-溴-4-(2-二甲基氨基-乙烯基)-N，N-二甲基-5-硝基-苯磺酰胺(10.4g，91％)。在0℃下往该酰胺(10.4g，25.7mmol)和
-Nickel(在H2O中的悬浮液，20mL)的MeOH:THF(1:1，200mL)悬浮液中加入一水合肼(1.9mL，38.6mmol)，并在室温下将该混合物搅拌40分钟。
随后，反应混合物经Celite硅藻土过滤并用EtOAc和H2O洗涤滤饼。将水层分离，随后用EtOAc萃取。将合并的有机层用H2O洗涤，随后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，随后蒸干。将得到的粉红色固体经柱层析纯化，随后用异丙醇和EtOH重结晶，以得到白色固体状的标题化合物(3.5g，41％)。
NMR δH(400MHz，CDCl3)2.72(s，6H)，6.70(m，1H)，7.49(近似t，J＝2.7，1H)，7.68(d，J＝1.1，1H)，7.94(m，1H)和9.04(bs，1H).
参考实施例13：
4-溴-6-甲磺酰基-1H-吲哚
按照在N，N-二甲基-4-溴-1H-吲哚-6-磺酰胺的制备中所使用的方法制备，不同之处在于用1-溴-5-甲磺酰基-2-甲基-3-硝基-苯代替3-溴-4，N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺。得到白色固体状的标题化合物(1.8g，76％)。
NMR δH(300MHz，CDCl3)3.11(s，3H)，6.70(m，1H)，7.52(dd，J＝2.5，3.0，lH)，7.81(d，J＝1.5，1H)，8.10(dd，J＝1.0，1.5，1H)和9.34(bs，1H).
参考实施例14：
4-溴-6-氟-1H-吲哚
按照在N，N-二甲基-4-溴-1H-吲哚-6-磺酰胺的制备中所使用的方法制备，不同之处在于用1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基苯代替3-溴-4，N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺。得到白色固体状的标题化合物(6.06g，33％)。
NMR δH(300MHz，CDCl3)6.57(近似t，J＝2.7，1H)，7.04(dd，J＝2.1，9.1，1H)，7.12(dd，J＝2.1，9.1，1H)，7.20-7.25(m，1H)和8.25(s，1H).
参考实施例15：
4-溴-1H-吲哚-2-甲酰胺
往4-溴-1H-吲哚-2-甲酸(2.1g，8.8mmol)的DCM悬浮液中加入草酰氯(0.9mL，10mmol)并将该混合物搅拌2小时。将形成的溶液滴加至搅拌中的氨(37％，50mL)和冰(50mL)的混合物中。将得到的混合物静置3天。将该混合物过滤，滤液用EtOAc萃取。将过滤得到的固体溶解在EtOAc中并将有机溶液合并、干燥(MgSO4)，随后蒸发，以得到褐色固体状的标题化合物(2.1g，100％)。
NMR δH(400MHz，CD3OD)7.11(dd，J＝7.5，8.3，1H)，7.16(d，J＝0.9，1H)，7.25(dd，J＝0.78，7.54，1H)和7.43(d，J＝8.3，1H).
参考实施例16：
4-溴-1H-吲哚-2-甲腈
往4-溴-1H-吲哚-2-甲酰胺(1.32g，5.5mmol.)的甲苯(10mL)悬浮液中加入磷酰氯(1.9mL，20mmol)，并在回流下将该混合物搅拌45分钟。在冷却下，将该混合物倾入Na2CO3水溶液(饱和，50mL)中，并将该混合物搅拌直至冒泡现象消失。将所得层分离，水相用EtOAc萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)并蒸干。将粗品经柱层析纯化，以得到固体状的标题化合物(1.00g，82％)。
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.22-7.28(m，2H)，7.35-7.40(m，2H)和8.79(s，1H).
参考实施例17：
4-溴-2-三氟甲基-1H-吲哚
将2-甲基-3-溴-苯胺(6.05g，37mmol)在吡啶(8mL)和DCM(150mL)中的溶液冷却至0℃并滴加三氟乙酸酐(11.5mL，81.4mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，随后用氯化铵水溶液猝灭。将有机层经MgSO4干燥，随后蒸干，以得到灰白色固体状的N-(3-溴-2-甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺，其无需进一步纯化即可使用(10g)。
NMR δH(400MHz，CDCl3)2.38(s，3H)，7.14(近似t，J＝8.0，1H)，7.53(d，J＝8.0，1H)，7.66(d，J＝8.0，1H)和7.75(bs，1H).
在辐照(150W钨灯)下，将N-(3-溴-2-甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(2.1g，7.4mmol)和过氧化苯甲酰(100mg)的四氯化碳(50mL)溶液加热至回流。随后往回流的溶液中滴加溴(0.55mL，10.4mmol)的四氯化碳(3mL)溶液，继续加热16小时。将反应混合物冷却至室温，并用DCM稀释。将有机层用硫代硫酸钠洗涤，随后蒸干，以得到N-(3-溴-2-溴甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺，为褐色残余物，其无需进一步纯化即可使用(2.9g)。
NMR δH(400MHz，CDCl3)4.71(s，2H)，7.30(近似t，J＝8.0，1H)，7.55(d，J＝8.0，1H)，7.82(d，J＝8.0，1H)和8.79(bs，1H).
将N-(3-溴-2-溴甲基-苯基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(2.9g)的甲苯(40mL)溶液用三苯基膦(2.3g，8.7mmol)处理。在60℃下将该溶液搅拌2小时，随后冷却至0℃。将沉淀出的浅褐色固体通过过滤收集，用乙醚洗涤，随后溶解在DMF(60mL)中并在氮气下加热至回流16小时。将反应混合物蒸干，随后在EtOAc和饱和的碳酸钠溶液间分配。将有机层分离、干燥(MgSO4)，随后经柱层析纯化，以得到黄色固体状的标题化合物(1.55g，84％)。
NMR δH(400MHz，CDCl3)7.00(s，1H)，7.19(近似t，J＝7.9，1H)，7.36-7.41(m，2H)和8.53(bs，1H).
参考实施例18：
2-甲基-1，3-二硝基-5-三氟甲基-苯
往4-甲基-1-三氟甲基苯(4-methylbenzo-trifluoride)(9.51g，59.4mmol)的浓硫酸(120mL)溶液中加入硝酸钾(15.0g，0.149mol)，并在室温下将得到的混合物搅拌16小时。将反应混合物倾入冰和水中，随后用EtOAc萃取。将有机层依次用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸干，以得到黄色固体状的标题化合物(13.84g，93％)。
NMR δH(400MHz，CDCl3)2.67(s，3H)和8.27(s，2H).
参考实施例19：
6-三氟甲基-1H-吲哚-4-基胺
按照在N，N-二甲基-4-溴-1H-吲哚-6-磺酰胺的制备中所使用的方法制备，不同之处在于用2-甲基-1，3-二硝基-5-三氟甲基-苯代替3-溴-4，N，N-三甲基-5-硝基-苯磺酰胺。得到白色固体状的标题化合物(10.7g，99％)。
[M+H]+201.1
参考实施例20：
4-碘-6-三氟甲基-1H-吲哚
在0℃下，往6-三氟甲基-1H-吲哚-4-基胺(10.7g，53.4mmol)的HCl(水溶液，15％，240mL)悬浮液中缓慢加入亚硝酸钠(5.52g，80.1mmol)的H2O(10mL)溶液。在室温下将反应混合物搅拌1小时，随后加入四氟硼酸钠(23.5g，0.214mol)的H2O(30mL)溶液。在搅拌15分钟后，将得到的沉淀通过过滤收集并用四氟硼酸钠溶液(水溶液，饱和)洗涤，随后溶解在乙腈(100mL)中。将该溶液缓慢加至碘化钠(24.0g，0.160mol)的乙腈(100mL)悬浮液中，并在室温下将该混合物搅拌16小时。将反应混合物浓缩至体积的30％，并在EtOAc和H2O间分配。将有机层分离，随后依次用硫代硫酸钠、H2O和盐水洗涤，经干燥Na2SO4并蒸干。将得到的褐色油状物经柱层析纯化，以得到标题化合物(9.77g，59％)。
[M-H]-310.1
参考实施例21：
N，N-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-
基)-1H-吲哚-6-磺酰胺
按照流程6的一般方法制备。得到白色固体状的标题化合物(1.85g，46％)。
[M+H]+350.2(10B)351.2(11B)
参考实施例22：
4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6-三氟甲基
-1H-吲哚
按照流程6的一般方法制备。得到浅黄色固体状的标题化合物(1.37g，92％)。
[M+H]+311.2(10B)312.2(11B)
参考实施例23：
6-甲磺酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-
基)-1H-吲哚
按照流程6的一般方法制备。得到浅黄色固体状的标题化合物(2.4g，51％)。
NMR δH(300MHz，DMSO-d6)1.36(s，12H)，3.18(s，3H)，6.87(m，1H)，7.73(近似t，J＝2.5，1H)，7.85(d，J＝1.5，1H)，8.07(dd，J＝1.0，1.5，1H)和11.73(bs，1H).
参考实施例24：
4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-三氟甲基
-1H-吲哚
按照流程6的一般方法制备。得到白色固体状的标题化合物(1.5g，55％)。
NMR δH(400MHz，CDCl3)1.40(s，12H)，7.33(dd，J＝7.0，8.3，1H)，7.42(s，1H)，7.53(d，J＝8.3，1H)，7.70(d，J＝7.0，1H)和8.37(bs，1H).
参考实施例25：
6-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚
按照流程2的一般方法制备。得到白色固体状的标题化合物(4.6g，61％)。
NMR δH(300MHz，CDCl3)1.39(s，12H)，7.02(m，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.38(dd，J＝2.4，9.9，1H)和8.16(s，1H).
参考实施例26：
4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-甲
酰胺
将4-溴-1H-吲哚-6-甲腈(1g，4.50mmol)的甲醇(10mL)溶液用30％过氧化氢水溶液(2.7mL，4.95mmol)和1M氢氧化钠水溶液(5mL)处理，随后在40℃下加热1小时。将反应混合物冷却，用水处理并在冰浴中冷却。将得到的沉淀通过过滤收集，用水洗涤并真空干燥，以得到4-溴-1H-吲哚-6-甲酰胺(1.05g，97％)，将其通过一般方法转化为标题硼酸酯(流程1)(0.80g，67％)。
NMR δH(300MHz，DMSO-d6)1.35(s，12H)，6.78(m，1H)，7.10(s，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.94-7.97(m，2H)，8.06(s，1H)和11.40(bs，1H).
参考实施例27：
5-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚
在0℃下，将5-氟吲哚(5g，37.0mmol)的DMF(40mL)溶液用三氟乙酸酐(6.1mL，42.6mmol)处理。在30分钟后，将该反应物倾入水中并通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，随后真空干燥。随后将该固体溶解在10％NaOH水溶液(200mL)中，并在回流下加热1小时。随后将反应混合物冷却，用二氯甲烷洗涤并用HCl水溶液酸化。将得到的白色沉淀通过过滤收集，用水洗涤，溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发。将得到的产物(5g，75％)溶解在甲醇(80mL)中并用浓硫酸(2mL)处理，随后在回流下加热过夜。将该反应冷却并收集得到的沉淀，用水洗涤并真空蒸发，以得到粉色固体状的5-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(4.5g，83％)。
在室温下，往5-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(2g，10.4mmol)的TFA(10mL)溶液中加入三(三氟乙酸)铊(8.45g，15.6mmol)的TFA(35mL)溶液并搅拌2小时。将反应混合物真空蒸发，并将得到的残余物悬浮在水(25mL)中，随后用碘化钾(5.2g，31.3mmol)的水(50mL)溶液处理。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)和甲醇(5mL)处理，将得到的沉淀通过celite硅藻土过滤除去。
将有机层分离，依次用硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤，随后干燥(MgSO4)并真空蒸发。将得到的产物溶解在甲醇(60mL)中并用40％NaOH水溶液(60mL)处理，随后回流2小时。将反应混合物冷却并用DCM/MeOH(比例为95:5)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发，以得到粗制固体。经柱层析纯化，得到浅褐色固体状的5-氟-4-碘-1H-吲哚(1.05g，39％)。
NMR δH(300MHz，CDCl3)6.49-6.52(m，1H)，6.95(近似t，J＝0.4，8.6，1H)，7.26-7.33(m，2H)和8.35(s，1H).
将5-氟-4-碘-1H-吲哚(261mg，1.0mmol)的二噁烷(1mL)溶液用三乙胺(0.2mL，1.4mmol)、乙酸钯(4.5mg，0.02mmol)和双(环己基)膦基-2-联苯(28mg，0.08mmol)处理，随后加热至80℃。经注射器加入硼酸频哪醇酯溶液(1M THF溶液，2.66mL，2.66mmol)。在30分钟后，将反应混合物冷却，随后用水(10mL)和DCM(10mL)稀释。将得到的混合物流经相分离柱，将二氯甲烷层真空蒸发，以得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
参考实施例28：
4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲
腈
在80℃下，往4-溴-1H-吲哚-2-甲腈(1.27g，5.8mmol)、乙酸钯(33mg，0.145mmol)、三乙胺(1.21mL，8.7mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(203mg，0.58mmol)在二噁烷中的混合物中滴加4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(2.1mL，14.5mmol)。在80℃下将反应混合物搅拌5小时，随后将其在室温下静置过夜。将反应混合物用DCM稀释并用水洗涤，随后将有机层分离、干燥(MgSO4)，随后真空浓缩。将得到的粗品经柱层析纯化，以得到褐色固体状的标题化合物(1.02g，66％)。
NMR δH(400MHz，CDCl3)1.40(s，12H)，7.36-7.42(m，1H)，7.51(近似dt，J＝1.0，8.3，1H)，7.67-7.74(m，2H)和8.51(s，1H).
参考实施例29：
5-氟-4-三甲基甲锡烷基-1H-吲哚
将5-氟-4-碘-1H-吲哚(1.0g，3.83mmol)、六甲基二锡(1.6mL，7.66mmol)和二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(280mg，0.38mmol)的二噁烷(5mL)溶液脱气，随后置于氮气气氛下，随后在微波中、于90℃加热1小时。
加入额外量的六甲基二锡(0.8mL，3.83mmol)和二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(280mg，0.38mmol)，随后在微波中、于90℃，将反应混合物继续加热1小时。将反应混合物真空蒸发，经氧化铝柱层析纯化，得到油状的5-氟-4-(三甲基甲锡烷基)-1H-吲哚(498mg，44％)，其无需进一步纯化即可使用。
参者实施例30：
(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-甲醇
往2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(3.2g，11.31mmol)在无水THF(100mL)和IMS(70mL)中的悬浮液中加入硼氢化钠(0.47g，12.42mmol)并在室温下将得到混合物搅拌2小时。将反应混合物在DCM和饱和NaHCO3水溶液间分配。将有机层分离，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将得到的残余物用水研磨，以得到白色固体状的标题化合物(2.9g，91％)。
NMR δH(300MHz，DMSO-d6)3.75(m，4H)，3.89(m，4H)，4.81(d，J＝5，2H)，5.96(t，J＝5，1H)和7.22(s，1H).
参考实施例31：
6-溴甲基-2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
在0℃下，往(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基)-甲醇(1.46g，5.11mmol)的无水DCM(30mL)溶液中加入三苯基膦(1.74g，6.64mmol)和四溴化碳(2.03g，6.13mmol)。在室温下，将得到的褐色溶液搅拌5小时，随后加入额外量的三苯基膦和四溴化碳(分别为0.4g和0.34g)并在室温下继续搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩并加入DCM和EtOAc。将得到的白色沉淀通过过滤收集并风干，以得到白色固体状的标题化合物(0.82g，46％)。
[M+H]+348.1(79Br)350.1(81Br)
参考实施例32：
[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-甲
醇
按照参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备。得到白色固体状的标题化合物(1.2g，40％)。
NMR δH(300MHz，DMSO-d6)3.83(m，4H)，4.00(m，4H)，4.85(d，J＝5.8，2H)，5.92(t，J＝5.8，1H)，7.31(dd，J＝2.7，9.5，1H)，7.39(s，1H)，7.41-7.47(m，2H)，7.90(dd，J＝2.7，11.5，1H)和11.30(bs，1H).
参考实施例33：
[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-二
甲基-胺
往2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(0.30g，1.06mmol)的无水THF(5mL)悬浮液中加入二甲基-哌啶-4-基-胺(0.27g，2.11mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.34g，1.60mmol)和冰醋酸(90μL，1.59mmol)。在室温下，将得到的溶液搅拌17小时，随后在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液间分配。将有机层分离，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将得到的残余物经柱层析纯化，以得到白色固体状的标题化合物(0.10g，27％)。
NMR δH(300MHz，CDCl3)1.62(m，2H)，1.86(d，J＝11.8，2H)，2.12(dt，J＝1.8，11.8，2H)，2.24(m，1H)，2.34(s，6H)，3.00(d，J＝11.8，2H)，3.78(s，2H)，3.84(m，4H)，3.99(m，4H)和7.14(s，1H).
参考实施例34：
甲苯-4-磺酸2-[6-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-4-吗啉-4-
基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲酯
往[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-甲醇(0.54g，1.41mmol)在无水THF(20mL)和DMF(5mL)中的悬浮液中加入氢氧化钠(60％的矿物油悬浮液，0.34g，8.5mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌10分钟，随后加入对甲苯磺酰氯(1.08g，5.66mmol)，并在40℃下将反应混合物加热3小时。
将得到的溶液在EtOAc和饱和氯化铵水溶液间分配。将有机层分离、干燥(MgSO4)并真空浓缩。将得到的残余物经柱层析纯化，以得到白色固体状的标题化合物(0.60g，62％)。
NMR δH(300MHz，CDCl3)2.35(s，3H)，2.44(s，3H)，3.89(m，4H)，4.01(m，4H)，5.33(s，2H)，7.23(d，J＝8.7，2H)，7.34(m，3H)，7.63(d，J＝3.7，1H)，7.68(d，J＝3.7，1H)，7.77(d，J＝8.3，2H)，7.81-7.86(m，3H)和7.98(dd，J＝2.5，10.6，1H).
参考实施例35：
2-[4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-
基]-N，N-二甲基-异丁酰胺
往6-溴甲基-2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(146mg，0.42mmol)的DMF(5mL)溶液中加入N，N-二甲基-2-哌嗪-1-基-异丁酰胺(100mg，0.50mmol)、碳酸铯(273mg，0.837mmol)和水(23μL，1.26mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌17小时。将反应混合物直接加载在
SCX-2柱上，用MeOH洗涤，随后用2M NH3/MeOH洗脱。将得到的残余物经柱层析纯化，以得到灰白色固体状的标题化合物(131mg，67％)。
[M+H]+467.3
参考实施例36：
[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-3-基]-二
甲基-胺
采用在2-[4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-异丁酰胺的制备中使用的方法制备，不同之处在于用二甲基-哌啶-3-基-胺代替N，N-二甲基-2-哌嗪-1-基-异丁酰胺。得到灰白色固体状的标题化合物(180mg，76％)。
[M+H]+396.3
参考实施例37：
(S)-4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-2-异丙基-
哌嗪-1-甲酸叔丁酯
采用在2-[4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-N，N-二甲基-异丁酰胺的制备中使用的方法制备，不同之处在于用(S)-2-异丙基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替N，N-二甲基-2-哌嗪-1-基-异丁酰胺。得到灰白色固体状的标题化合物(182mg，80％)。
[M+H]+496.3
参考实施例38：
2-氯-6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并
[3，2-d]嘧啶
往6-溴甲基-2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(150mg，0.43mmol)的DMF(4mL)溶液中加入(顺式)-2，6-二甲基-哌嗪(74mg，0.648mmol)和碳酸钾(117mg，0.847mmol)。在室温下，将得到的混合物搅拌17小时，随后真空浓缩。将得到的残余物用水研磨，以得到灰白色固体状的标题化合物(127mg，77％)。
[M+H]+382.3
参考实施例39：
2-氯-6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并
[3，2-d]嘧啶
往4-哌啶乙醇(1.95g)的乙腈(25mL)溶液中加入三乙胺(2.53mL)，随后加入二碳酸叔丁酯(3.63g)。在室温下将该混合物搅拌22小时，随后在0.5M盐酸和乙酸乙酯间分配。有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并将溶剂蒸发，以得到4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.46g)。
在0℃下，将其溶解在四氢呋喃(50mL)中并加入氢氧化钠(664mg；60％的矿物油分散液)。在30分钟后，加入碘甲烷(3.76mL)并将该混合物搅拌22小时。该混合物用乙酸乙酯稀释并用水、盐水洗涤，随后干燥(MgSO4)。将溶剂蒸发，将残余物经快速层析法纯化，得到4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.12g)。
往4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.12g)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入4M盐酸的二噁烷(16mL)溶液，并将该混合物搅拌21小时。将溶剂蒸发，以得到白色固体状的4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶盐酸盐。
在三乙胺存在下，采用已描述的方法使用2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛进行还原胺化，以得到白色固体状的标题化合物(1.73g)。
δH(400MHz，CDCl3)1.31(m，2H)，1.37(m，1H)，1.56(m，2H)，1.71(m，2H)，2.10(m，2H)，2.94(m，2H)，3.35(s，3H)，3.44(t，J＝6.5，2H)，3.78(s，2H)，3.86(t，J＝4.9，4H)，4.01(t，J＝4.9，4H)，7.16(s，1H).
参考实施例40：
4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔
丁酯
采用标准还原胺化条件，使用2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛和1-哌嗪甲酸叔丁酯制备。
δH(400MHz，CDCl3)1.48(s，9H)，2.51(t，J＝4.8，4H)，3.49(t，J＝4.8，4H)，3.82(s，2H)，3.86(t，J＝4.8，4H)，4.01(t，J＝4.8，4H)，7.19(s，1H).
参考实施例41：
4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔
丁酯
采用标准还原胺化条件，使用2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛制备。
δH(400MHz，CDCl3)1.46(s，9H)，2.45(m，4H)，3.44(m，4H)，3.72(s，2H)，3.83(m，4H)，3.93(m，4H)，7.09(s，1H).
参考实施例42：
2-[4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-基]-
异丁酰胺
在0℃下，往1-哌嗪甲酸叔丁酯(15.0g)在二氯甲烷(150mL)和甲醇(150ml)中的溶液中加入盐酸(40mL；2M的乙醚溶液)。在室温下将该混合物搅拌1.5小时并在真空下浓缩，以得到1-哌嗪甲酸叔丁酯·盐酸盐(17.9g)。
在室温下，往1-哌嗪甲酸叔丁酯·盐酸盐(17.9g)在水(200mL)中的溶液中加入氰化钠(3.94g)。随后滴加丙酮(5.9mL)的水(20mL)溶液，并在室温下搅拌48小时。将该混合物在乙酸乙酯和水间分配。将合并的有机层用盐水洗涤、分离、干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，以得到4-(氰基-二甲基-甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(17.5g)。
在0℃下，往4-(氰基-二甲基-甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(960mg)的二甲亚砜(20mL)溶液中加入碳酸钾(104mg)。随后滴加过氧化氢(2.0mL；27.5重量％水溶液)。将得到的混合物加热至40℃过夜。往冷却的混合物中加入水并将沉淀出的固体过滤，随后干燥，得到4-(1-氨基甲酰基-2-甲基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(677mg)。在标准条件下，使用HCl/乙醚除去BOC-基团，得到2-哌嗪-1-基-异丁酰胺·二盐酸盐(600mg)，其在标准还原胺化条件下与2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛反应，以得到标题化合物(143mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.25(s，6H)，2.60(m，8H)，3.82(s，2H)，3.86(t，J＝4.8，4H)，4.01(t，J＝4.8，4H)，5.20(br s，1H)，7.07(br s，1H)，7.18(s，1H).
参考实施例43：
2-氯-4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
在标准条件下，通过将哌啶与2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛还原胺化来制备。
δH(400MHz，CDCl3)1.50(m，2H)，1.64(m，4H)，2.49(m，4H)，3.76(s，2H)，3.86(t，J＝4.8，4H)，4.01(t，J＝4.8，4H)，7.16(s，1H).
参考实施例44：
2-氯-4-吗啉-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并
[3，2-d]嘧啶
如J.Org.Chem.，1966，31，第3867-3868页中的描述制备4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪。在标准还原胺化条件下，与2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛还原胺化得到标题化合物。
δH(400MHz，CDCl3)2.60-2.62(m，4H)，2.75-2.77(m，4H)，3.01(q，J＝9.6，2H)，3.82(s，2H)，3.85-3.87(m，4H)，4.00-4.02(m，4H)，7.19(s，1H).
参考实施例45：
2-氯-6-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]
嘧啶
如J.Med.Chem.，2004，47，2833-2838中的描述制备4-环丙基甲基哌嗪。在标准还原胺化条件下，与2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛还原胺化得到标题化合物。
δH(400MHz，CDCl3)-0.02-0.02(m，2H)，0.42-0.48(m，2H)，0.75-0.80(m，1H)，2.18(d，J＝6.4，2H)，2.51(br s，8H)，3.71(s，2H)，3.73-3.75(m，4H)，3.88-3.90(m，4H)，7.07(s，1H).
参考实施例46：
2-[4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-
基]-N-甲基-异丁酰胺
在0℃下，往二氯甲烷(20mL)、饱和碳酸氢钠(20mL)、碳酸钠(1.84g)和水(20mL)的混合物中加入甲基胺·盐酸盐(640mg)，随后加入2-溴异丁酰溴(2.0g)，并将该混合物剧烈搅拌。在0℃下，将该混合物搅拌2小时，随后用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、分离、干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，以得到2-溴-2-N-二甲基-丙酰胺(1.74g)。
在回流、避光下，将2-溴-2-N-二甲基-丙酰胺(1.74g)、1-哌嗪甲酸叔丁酯(1.79g)和氧化银(I)(2.67g)在甲苯(20mL)中的混合物加热过夜。该混合物经celite硅藻土过滤。将滤液在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠间分配。将合并的有机层用盐水洗涤、分离、干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，以得到4-(1-甲基-1-甲基氨基甲酰基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.08g)。在标准条件下使用HCl/乙醚/乙醚脱除BOC-基团，以得到N-甲基-2-哌嗪-2-基-1-哌嗪-1-基-异丁酰胺·二盐酸盐(1.96g)，将其在标准还原胺化条件下与2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛反应，以得到标题化合物(138mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.13(s，6H)，2.48(m，8H)，2.72(d，J＝5.0，3H)，3.72(s，2H)，3.76(t，J＝4.8，4H)，3.91(t，J＝4.8，4H)，7.10(br m，2H).
参考实施例47：
2-[4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-
基]-2-甲基-丙-1-醇
在室温下，往搅拌中的2-溴异丁酸乙酯(2.65g，13.6mmol)的无水乙腈(25mL)溶液中加入1-哌嗪甲酸叔丁酯(2.48g，13.3mmol)，随后加入碳酸钾(1.88g，13.6mmol)。将该混合物加热至85℃保持过夜。将冷却的反应混合物在乙酸乙酯和水间分配。将合并的有机层用盐水洗涤、分离并干燥(MgSO4)。将粗产物经柱层析纯化，得到无色油状的4-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.28g)。
在0℃、氩气下，往氢化铝锂粉末(0.324g)的无水四氢呋喃(30mL)悬浮液中加入4-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.28g)。将反应混合物升至室温并搅拌2小时，随后用饱和氯化铵水溶液(10mL)猝灭。将反应混合物在水和二氯甲烷间分配，就合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将溶剂蒸发，以得到4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.43g)。
往4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.42g)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中加入2MHCl(8.4ml)，并将该混合物搅拌12小时。将溶剂蒸发，以得到白色固体状的盐酸盐形式的2-甲基-2-哌嗪-1-基-丙-1-醇。
在三乙胺存在下，在标准条件下与2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛还原胺化，得到白色固体状的标题化合物(0.169g)。
δH(400MHz，CDCl3)2.25(br s，8H)，3.34(s，2H)，3.72(s，2H)，3.77(m，4H)，3.92(m，4H)，7.10(s，1H).
参考实施例48：
2-[4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-
基]-2-甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮
往1-哌嗪甲酸叔丁酯(1.20g)的乙腈(15mL)溶液中加入2-溴异丁酸乙酯(5.00g)，随后加入碳酸钾(0.975g)。在80℃下将反应混合物加热12小时，随后冷却并在水和二氯甲烷间分配。将有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO4)。将溶剂蒸发，残余物经快速层析纯化，以得到4-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.19g)。
在0℃、氩气气氛下，往吡咯烷(0.331g)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中加入正丁基锂(1.86mL；2.5M的己烷溶液)，并在0℃下搅拌30分钟，随后在室温下搅拌12小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭，并在水和二氯甲烷间分配。将合并的有机溶剂干燥，随后经快速层析纯化，以得到4-(1，1-二甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.745g)。
往4-(1，1-二甲基-2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.745g)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入2M氯化氢/乙醚(4mL)，并在室温下将该混合物搅拌12小时。将溶剂蒸发，以得到浅褐色固体状的2-甲基-2-哌嗪-1-基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮·盐酸盐。在三乙胺存在下，使用标准方法与2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛还原胺化，以得到白色固体状的标题化合物(0.355g)。
参考实施例49：
2-氯-7-甲基-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛
将3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(10.0g，58.4mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液冷却至-78℃。经2分钟滴加氯磺酰异氰酸酯(6.6mL，75.8mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌20分钟，随后除去冷浴并将该混合物升至室温。反应混合物变稠后，用二氯甲烷稀释并蒸干，以得到灰白色固体。将其用6M盐酸(150mL)处理，并加热至回流2小时。
往冷却的反应混合物中加入水，随后将沉淀出的固体过滤并干燥，以得到白色固体状的4-甲基-3-脲基-噻吩-2-甲酸甲酯(9.46g)。在甲醇(150mL)和2M氢氧化钠溶液(100mL)中将该中间体加热至回流2小时。将冷却后的反应混合物用浓盐酸酸化，并将沉淀出的固体过滤，用水洗涤并干燥，以得到白色固体状的7-甲基-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮(6.96g)。使用上述方法将其转化为标题化合物。
δH(400MHz，CDCl3)2.78(s，3H)，3.87(t，J＝4.8，4H)，4.07(t，J＝4.8，4H)，10.41(s，1H).
参考实施例50：
[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-甲
基-氨基甲酸叔丁酯
往6-溴甲基-2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(85mg，0.244mmol)的DMF(2mL)溶液中加入水(13μL)、甲基-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(105mg，0.489mmol)和碳酸铯(159mg，0.489mmol)。在室温下，将得到的混合物搅拌18小时。将反应混合物加载在
SCX-2柱上，用MeOH洗涤，随后用2M NH3/MeOH洗脱。将得到的残余物经柱层析纯化，以得到浅褐色固体状的标题化合物(73mg，62％)。
[M+H]+482.2
参考实施例51：
(R)-4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-2-异丙基-
哌嗪-1-甲酸叔丁酯
往6-溴甲基-2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(100mg，0.29mmol)的DMF(3mL)溶液中加入(R)-2-异丙基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯·盐酸盐(87mg，0.33mmol)和碳酸钾(124mg，0.90mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌18小时，随后用水和DCM稀释。将有机层分离、干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将得到的残余物经柱层析纯化，以得到白色固体状的标题化合物(139mg，97％)。
[M]+496.3
实施例2：2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(3-吗啉-4-基-丙烷
-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶
4-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，往1-BOC-哌嗪(3.26g)和三乙胺(2.68mL)的无水氯仿(25mL)溶液中加入3-氯丙磺酰氯(2.62g)。在用水洗涤2小时后，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，以得到粗品。将产物经快速层析分离(95％)。
4-[3-(哌嗪-1-磺酰基)-丙基]-吗啉·二盐酸盐
将4-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.64g)、吗啉(1.6mL，1.3当量)、碳酸钾(2.17g，1.1当量)、碘化钾(1.11g，0.47当量)一起在无水MeCN(100mL)中回流过夜。真空浓缩，随后用水处理，随后经快速层析纯化，得到4-(3-吗啉-4-基-丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(89％)。用2M HCl/乙醚处理，得到产物(4.46g)。
2-氯-4-吗啉-4-基-6-[4-(3-吗啉-4-基-丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲
基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶
按照标准方法，使用4-[3-(哌嗪-1-磺酰基)-丙基]-吗啉·二盐酸盐(650mg)制备2-氯-4-吗啉-4-基-6-[4-(3-吗啉-4-基-丙-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶。用水处理随后经快速层析纯化，得到产物(31％)。
在标准条件(如所述用于2-(1H-吲哚-4-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶的条件)下，将2-氯-4-吗啉-4-基-6-[4-(3-吗啉-4-基-丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶(66mg)与吲哚硼酸反应，随后用水处理并经快速层析纯化，得到产物(8.8％)。
NMR：(DMSO)：1.81(m，2H，CH2)，2.33-2.36(m，6H，3 x CH2)，2.58(m，4H，2 xCH2)，3.06-3.10(m，2H，CH2)，3.21(m，4H，2 x CH2)，3.55-3.57(m，4H，2 x CH2)，3.81-3.82(m，4H，2 x CH2)，3.93(s，2H，CH2)，3.96-3.98(m，4H，2 x CH2)，7.17(t，H，ArH，J＝7.76Hz)，7.41-7.43(m，2H，2 x ArH)，7.50(d，H，ArH，J＝8.02Hz)，8.10(d，H，ArH，J＝7.37Hz)，11.32(bs，H，NH).
MS：(ESI+)：MH+＝626.15
实施例3：(3-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
-6-基甲基]-哌嗪-1-磺酰基}-丙基)-二甲基-胺
制备二甲基-[3-(哌嗪-1-磺酰基)-丙基]-胺·二盐酸盐
在0℃下，往在无水二氯甲烷(60ml)和三乙胺(5.85ml)中的1-BOC-哌嗪(6.00g)中加入3-氯丙磺酰氯(4.5ml)。将反应混合物搅拌2小时，用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤，随后将挥发物真空除去。经硅胶纯化，得到4-(3-氯-丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9.85g)。将其与二甲基胺·盐酸盐的乙腈溶液和碳酸钾反应，以得到4-(3-二甲基氨基-丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。在标准方法下，使用HCl/乙醚除去BOC-基团，得到标题化合物。
由6-溴甲基-2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3.2-d]嘧啶和二甲基-[3-(哌嗪-1-磺酰基)-丙基]-胺·二盐酸盐的DMF溶液和碳酸钾制备{3-[4-(2-氯-4-基-噻吩并[3.2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-丙基}-二甲基-胺。
在130℃、微波中，将在甲苯(2ml)、乙醇(1ml)和水(0.5ml)中的{3-[4-(2-氯-4-基-噻吩并[3.2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-磺酰基]-丙基}-二甲基-胺(80mg)、4-吲哚-硼酸(51mg)、碳酸氢钠(40mg)和PdCl2(PPh3)2(10mg)加热120分钟。用二氯甲烷/水萃取并经硅胶纯化，得到标题化合物(27mg)。
NMR：(CDCl3)：2.00-2.08(2H，m)，2.26(6H，s)，2.42(2H，t，J＝6.7)，2.68-2.72(4H，m)，3.00-3.05(2H，m)，3.37-3.41(4H，m)，3.90(2H，s)，3.92-3.96(4H，m)，4.08-4.12(4H，m)，7.28-7.33(2H，m)，7.38(1H，s)，7.50(1H，d，J＝8.0)，7.56(1H，s)，8.20(1H，d，J＝7.3)，8.30(1H，br)
MS：(ESI+)MH+584(4％)
实施例4：2-(1H-吲哚-4-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-
基-噻吩并[2，3-d]嘧啶
2-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶
将2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(400mg)和N-甲基哌嗪(1.3当量)一起在无水1，2-二氯乙烷(20mL)中搅拌。在4小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.3当量)，随后将该混合物搅拌过夜。该混合物用Na2CO3溶液稀释，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩，随后经快速层析纯化，得到产物(57％)。
在130℃下、微波反应器中将2-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶(100mg)、Na2CO3(3当量)、吲唑硼酸酯(1.5当量)和氯化双(三苯基膦)合钯(II)(0.05当量)在甲苯/乙醇/水(4:2:1)中的混合物加热1.5小时，随后冷却。将得到的化合物用水稀释，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，随后研磨，以得到产物(87％)。
400MHz(1H NMR CDCl3)2.31(s，3H，CH3)，2.49(m，4H，2 x CH2)，2.59(m，4H，2x CH2)，3.77(s，2H，CH2)，3.90-3.93(m，4H，2 x CH2)，3.97-3.99(m，4H，2 x CH2)，7.14(s，H，ArH)，7.28-7.33(m，2H，2 x ArH)，7.49(d，H，ArH，J＝8.13Hz)，7.59(m，H，ArH)，8.23(s，H，ArH)，8.24(bs，H，NH).
MH+＝449.20
实施例5：2-(1H-吲哚-4-基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗
啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶
2-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶
将2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲醛(400mg)和1-甲磺酰基-哌嗪·盐酸盐(1.3当量)一起在无水1，2-二氯乙烷(20mL)中搅拌。在4小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.3当量)，随后将该混合物搅拌过夜。该混合物用Na2CO3溶液稀释，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。研磨得到产物(60％)。
在标准条件下，用4-吲哚硼酸酯进行Suzuki偶合，得到标题化合物，将其通过研磨纯化(61％)。
400MHz(1H NMR CDCl3)2.66-2.68(m，4H，2 x CH2)，2.80(s，3H，CH3)，3.29(m，4H，2 x CH2)，3.82(s，2H，CH2)，3.91-3.93(m，4H，2 x CH2)，3.97-4.00(m，4H，2 xCH2)，7.15(s，H，ArH)，7.28-7.33(m，2H，2 x ArH)，7.50(d，H，ArH，J＝8.08Hz)，7.57(s，H，ArH)，8.23(m，2H ArH+NH).
MH+＝513.13
实施例6：2-(7-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-
吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
在-40℃下，经15分钟往4-溴-2-硝基甲苯(3.0g，13.9mmol)的THF(40mL)溶液中滴加溴化乙烯基镁(48.6mmol，48.6mL；1.0M的THF溶液)，并在-40℃下将该混合物搅拌1.5小时。该反应物通过加入饱和氯化铵猝灭，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，分离并干燥(MgSO4)。将残余物蒸发并经柱层析纯化，得到4-溴-7-甲基吲哚(1.03g)。
往4-溴-7-甲基吲哚(349mg，1.66mmol)、二硼酸双频哪醇酯(2.66mmol，674mg)和乙酸钾(4.98mmol，489mg)的DMSO(12mL)悬浮液中加入Pd(dppf)2Cl2(0.05mmol，41mg)。该混合物用氩气脱气，并在80℃下加热8小时。将该混合物冷却并在醚和水间分配，随后将水层用乙醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，分离并干燥。将粗品经层析纯化，以得到固体状的7-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚，将其用汽油研磨，得到白色晶状固体(117mg)。
往2-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.23mmol，84mg)和7-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(0.46mmol，117mg)在甲苯(2mL)、乙醇(1mL)和水(0.5mL)中的混合物中加入碳酸钠(0.69mmol，73mg)。加入Pd(PPh3)2Cl2(0.012mmol，8mg)，随后在130℃下、微波反应器中将该混合物加热1.5小时。将该混合物冷却并在水和二氯甲烷间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，分离并干燥(MgSO4)。将溶剂蒸发，并将粗品经柱层析纯化，以得到浅奶油色固体状的2-(7-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(75mg)。
δH(400MHz，CDCl3)2.34(s，3H)，2.56(s，7H)，2.64(s，4H)，3.85(s，2H)，3.98(t，J＝4.8，4H)，4.07(t，J＝4.8，4H)，7.11(d，J＝7.6，1H)，7.33(m1H)，7.36(s，1H)，7.58(m，1H)，8.13(d，J＝7.6，1H)，8.17(br s，1H).
[M+H]+463.
实施例7：2-(1H-吲哚-4-基)-7-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-
吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过所述通用方法制备4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚。使用上述方法由3-氨基-4-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯制备2-氯-7-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶。使用所述通用方法进行Suzuki偶合，得到灰白色固体状的标题化合物(32mg)。
δH(400MHz，CDCl3)2.32(s，3H)，2.50(br s，4H)，2.53(s，3H)，2.63(br s，4H)，3.83(s，2H)，3.91(t，J＝4.8，4H)，4.08(t，J＝4.8，4H)，5.49(t，J＝7.8，1H)，7.33(m，1H)，7.49(d，J＝8.0，1H)，7.72(m，1H)，8.24(br s，1H)，8.30(d，J＝7.1，1H)
[M+H]+463.
实施例8：苄基-{1-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]
嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-(2-甲氧基-乙基)-胺
在室温下将1-BOC-4-哌啶酮(2.00g)和2-甲氧基乙基胺(872μl)一起在甲醇(20ml)中搅拌12小时。经30分钟将硼氢化钠(760mg)以数等份加入，并在环境温度下将反应混合物继续搅拌12小时。将溶剂真空除去，并将残余物用二氯甲烷(50ml)稀释并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。将溶剂真空除去，以得到残余物，将其经硅胶层析纯化，以得到无色油状的4-(2-甲氧基-乙氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.69g)。往搅拌的4-(2-甲氧基-乙氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(425mg)的无水乙腈(10ml)溶液中加入苄基溴(215μl)，随后加入碳酸钾(340mg)并将反应混合物加热至回流12小时。
将反应混合物冷却并用二氯甲烷(30ml)稀释，用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将溶剂真空除去，以得到残余物，将其经硅胶快速层析纯化，以得到白色固体状的4-[苄基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(484mg)。在标准还原胺化条件下，处理4-[苄基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(442mg)和2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(300mg)，以得到油状的苄基-[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-甲氧基-乙基)-胺(379mg)，其静置后可结晶。
将苄基-[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-甲氧基-乙基)-胺(150mg)与4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(141mg)进行Suzuki偶合，以得到白色固体状的标题化合物(105mg)。
1H NMR(400MHz CDCl3)8.24(bs，1H)；8.18(d，1H，J＝7.2Hz)；7.49(m，3H)；7.34-7.22(m，7H)；4.09(m，4H)；3.92(m，4H)；3.80(s，CH2)；3.72(s，CH2)；3.34(t，2H，J＝6.6Hz)；3.26(s，3H)；3.04(m，2H)；2.75(t，2H，J＝6.7Hz)；2.56(m，1H)；2.06(m，2H)；1.72(m，4H)
LC/MS(m+1)＝597.3
纯度>95％
实施例9：2-(6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲
基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过所述通用方法制备6-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚，并使用标准Suzuki偶合与2-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶偶合，得到浅黄色固体状的标题化合物。
δH(400MHz，CDCl3)2.18(s，3H)，2.51(br s，4H)，2.63(br s，4H)，3.84(s，2H)，3.90(t，J＝4.8，4H)，4.07(t，J＝4.8，4H)，7.01(d，J＝1.7，1H)，7.21(m，1H)，7.37(s，1H)，7.46(m，1H)，7.89(d，J＝2.3，1H)，8.12(br s，1H).
[M+H]+479.
实施例10：1-(2-羟基-乙基)-4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻
吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-2-酮
在0℃下，往4-Cbz-哌嗪-2-酮(1.95g)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，以数等份加入氢氧化钠(60％的矿物油分散液，660mg)。在搅拌1小时后，加入乙酸2-溴乙酯(1.38ml)。在室温下搅拌过夜后，将该化合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并将溶剂真空除去。将残余物经快速层析纯化，以得到4-(2-乙酰氧基-乙基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸苄酯(925mg)。
往4-(2-乙酰氧基-乙基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸苄酯(925mg)的甲醇(10ml)溶液中加入碳酸钾(800mg)的水(4mL)溶液。在室温下2小时后，将该混合物用氯仿稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并将溶剂真空除去，以得到4-(2-羟基-乙基)-3-氧代-哌嗪-1-甲酸苄酯(780mg)。将该物质溶解在乙醇中，并在氢气气氛下与10％Pd/C搅拌24小时。随后反应混合物经celite硅藻土过滤并将溶剂真空除去，以得到1-(2-羟基-乙基)-哌嗪-2-酮(413mg)，将其用在标准还原胺化方法中与2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛反应，得到4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-1-(2-羟基-乙基)-哌嗪-2-酮。将该化合物(150mg)与4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(96mg)进行Suzuki偶合，在快速硅胶纯化后得到白色固体状的标题化合物(39mg)。
1H NMR(400MHz CDCl3)8.28(bs，1H)；8.19(d，1H，J＝7.3Hz)；7.52(m，2H)；7.40(s，1H)；7.29(m，2H)；4.09(m，4H)；3.91(m，4H)；3.83(m，CH2)；3.59(m，CH2)；3.47(m，CH2)；3.37(s，CH2)；2.91(bs，1H)；2.82(m，CH2)
LC/MS(m+1)＝493.2；
纯度>95％
实施例11：2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-噻唑-4-基甲基-哌
嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶
往4-噻唑甲酸(500mg)的四氢呋喃(10mL)悬浮液中加入硼烷-二甲基硫醚络合物(0.73mL)。在24小时后，将该混合物冷却至0℃并通过加入2M盐酸猝灭，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将溶剂蒸发，随后将残余物在二氯甲烷-甲醇中搅拌过夜。将该混合物浓缩，随后将残余物经快速层析纯化，以得到噻唑-4-基-甲醇(173mg)。
在0℃下，往噻唑-4-基-甲醇(168mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.33mL)，随后加入甲磺酰氯(0.17mL)。在室温下将该混合物搅拌10分钟，并用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将粗制产物经快速层析纯化，以得到甲磺酸噻唑-4-基甲基酯(263mg)。
往2-氯-4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(300mg)和甲磺酸噻唑-4-基甲酯(213mg)的乙腈(10mL)溶液中加入碳酸钾(164mg)，并将该混合物加热至80℃8小时。将冷却的混合物过滤，将溶剂蒸发，随后将残余物在二氯甲烷和水间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并将溶剂蒸发。将残余物经快速层析纯化，以得到2-氯-4-吗啉-4-基-6-(4-噻唑-4-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(249mg)。
使用所述通用方法，将该化合物(83mg)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(87mg)进行Suzuki偶合，得到灰白色固体状的标题化合物(54mg)。
δH(400MHz，CDCl3)2.63(br s，8H)，3.78(s，2H)，3.85(s，2H)，3.91(t，＝4.8，4H)，3.99(t，J＝4.8，4H)，7.20(d，J＝1.7,1H)，7.30-7.33(m，2H)，7.36(s，1H)，7.48(d，J＝8.1，1H)，7.54(m，1H)，8.18(d，J＝7.4，1H)，8.28(br s，1H)，8.78(d，J＝2.0，1H).
[M+H]+532.
实施例12：6-[4-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(1H-吲哚
-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
将2-氯-4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶在标准还原胺化条件下使用1-BOC-哌嗪制备，并随后用HCl处理。使用标准还原胺化条件，将该化合物与咪唑-2-甲醛反应，得到2-氯-6-[4-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(75mg)，将其与4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(84mg)进行Suzuki偶合，在快速硅胶纯化后，得到白色固体状的标题化合物(36mg)。
1H NMR(400MHz CDCl3)8.29(bs，1H)；8.18(d，1H，J＝8.1Hz)；7.51(m，2H)；7.31(m，3H)；7.00(s，2H)；4.08(m，4H)；3.91(m，4H)；3.86(s，2H)；3.69(s，2H)；2.60(bs，8H).
LC/MS(m＝1)＝515.2；纯度＝95％
实施例13：2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-2-基甲基-哌
啶-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶
按照J.Org.Chem，2001，66，第2487-2492页中提及的方法合成4-吡啶-2-基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。将其进一步用HCl/二氯甲烷/甲醇处理，得到2-哌啶-4-基甲基-吡啶·二盐酸盐。
采用用于制备2-氯-4-吗啉-4-基-6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶的方法制备2-氯-4-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
通过标准Suzuki偶合制备2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
δH(400MHz；CDCl3)1.43(2H，m)；1.66(2H，m)；1.84(1H，m)；2.10(2H，t，J＝10.6Hz)；2.75(2H，d，J＝7.1Hz)；2.98(2H，d，J＝11.4Hz)；3.82(2H，s)；3.98(4H，t，J＝4.8Hz)；4.08(4H，t，J＝4.8Hz)；7.10(2H，m)；7.30(3H，m)；7.49(1H，d，J＝8.1Hz)；7.55(2H，m)；8.19(1H，d，J＝7.2Hz)；8.27(1H，br s)；8.57(1H，m).
M+H(525)
实施例14：2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-
基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶
将1-(2-嘧啶基)哌嗪·二盐酸盐(0.218g)、2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(0.20g)和三乙胺(0.28ml)在1，2-二氯乙烷(3ml)中的混合物搅拌1小时。随后加入乙酸(0.040ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.195g)。在搅拌24小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)并将溶剂真空除去。将残余物经快速层析纯化，以得到2-氯-4-吗啉-4-基-6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.115g)。
使用标准Suzuki偶合制备2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
δH(400MHz；CDCl3)2.64(4H，t，J＝5.0Hz)；3.90(10H，m)；4.10(4H，t，J＝4.8Hz)；6.49(1H，t，J＝4.8Hz)；7.32(2H，m)；7.40(1H，s)；7.50(1H，d，J＝8.0Hz)；7.56(1H，s)；8.20(1H，d，J＝7.3Hz)；8.251H，br s)；8.30(2H，d，J＝4.7Hz).
M+H(513)
实施例15：1′-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
-6-基甲基]-[1，4′]联哌啶
使用上述通用的方法制备该化合物。
δH(400MHz，CDCl3)1.37(m，2H)，1.51-1.62(m，6H)，1.69(m，2H)，2.03(m，2H)，2.21(m，2H)，2.46(m，4H)，2.98(m，2H)，3.74(s，2H)，3.83(t，J＝4.8，4H)，4.00(t，J＝4.8，4H)，7.19(s，1H)，7.20-7.24(m，3H)，7.40(d，J＝8.2，1H)，7.47(m，1H)，8.11(dd，J＝7.4，0.7，1H)，8.25(br s，1H).
[M+H]+517.
实施例16：2-(1H-吲哚-4-基)-6-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-
哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
采用与制备6-[4-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶类似的方法制备。
1H NMR(400MHz CDCl3)8.28(bs，1H)；8.18(d，1H，J＝7.1Hz)；7.51(m，2H)；7.38(m，3H)；6.93(s，1H)；6.84(s，1H)；4.08(m，4H)；3.91(m，4H)；3.83(s，2H)；3.70(s，3H)；3.63(s，2H)；2.54(bs，8H)
LC/MS(m＝1)＝529.3纯度>95％
实施例17：[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-
基甲基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-甲基-胺
往搅拌中的1-甲磺酰基-哌啶-4-酮的溶液(173mg；以N-BOC-哌啶酮为原料，通过将哌啶-4-酮(piperidone-4-one)的TFA盐与甲磺酰氯反应制备)的无水1，2-二氯乙烷(10ml)溶液中加入2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并嘧啶-6-基甲基甲基胺(291mg；在还原胺化条件下由2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并嘧啶-6-甲醛和甲基胺制备)，随后加入冰醋酸(59μl)。将三乙酰氧基硼氢化钠(269mg)分数等份加入，随后在室温下搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷(30ml)稀释，并用50％碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，随后干燥(MgSO4)。将溶剂真空除去，得到残余物，在其经快速硅胶层析纯化后，得到(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-甲基-胺(408mg)，将其与4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚进行Suzuki偶合，在经快速硅胶纯化后，得到白色固体状的标题化合物(55mg)。
1H NMR(400MHz CDCl3)8.25(bs，1H)；8.19(d，1H，J＝7.4Hz)；7.52(m，2H)；7.31(m，3H)；4.08(m，4H)；3.95(s，2H)；3.89(m，4H+CH2)；2.78(s，3H)；2.68(m，CH2+CH)；2.39(s，3H)；1.95(m，2H)；1.76(m，2H).
LC/MS(m＝1)＝541.3纯度>95％
实施例18：N-{1-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧
啶-6-基甲基]-吡咯烷-3-基}-N-甲基-甲磺酰胺
将3-甲基氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯如下述用于制备[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-甲基-胺的方法制备。
往3-甲基氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.50g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(0.38ml)，随后加入甲磺酰氯(0.21ml)。在搅拌24小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(Mg2SO4)并将溶剂真空除去。将残余物经快速层析纯化，得到3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.52g)。将该化合物用HCl/二氯甲烷/甲醇处理，得到N-甲基-N-吡咯烷-3-基-甲磺酰胺·盐酸盐(0.41g)。
通过所述用于制备N-[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-吡咯烷-2-基甲基]-N-甲基-甲磺酰胺的方法制备N-[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-甲磺酰胺。
通过标准Suzuki偶合制备N-{1-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-吡咯烷-3-基}-N-甲基-甲磺酰胺。
δH(400MHz；CDCl3)1.93(1H，m)；2.22(1H，m)；2.47(1H，q，J＝8.3Hz)；2.68(1H，t，J＝9.2Hz)；2.80(3H，s)；2.87(1H，dd，J＝3.9Hz)；2.94(3H，s)；3.00(1H，m)；3.906H，m)；4.10(4H，t，J＝4.8Hz)；4.62(1H，m)；7.32(3H，m)；7.50(1H，d，J＝8.0Hz)；7.551H，s)；8.20(1H，d，J＝7.4Hz)；8.27(1H，br s).
M+H(527)
实施例19：{1-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
-6-基甲基]哌啶-4-基}-(2-甲氧基-乙基)-噻唑-2-基甲基-胺
在室温下将1-BOC-4-哌啶酮(2.00g)和2-甲氧基乙基胺(872μl)一起在甲醇(20ml)中搅拌12小时。经30分钟以数等份加入硼氢化钠(760mg)，随后在环境温度下将反应混合物继续搅拌12小时。将溶剂真空除去，将残余物用二氯甲烷(50ml)稀释并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。将溶剂真空除去，得到残余物，其经快速硅胶层析纯化，以得到无色油状的4-(2-甲氧基-乙氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.69g)。
往搅拌中的4-(2-甲氧基-乙氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(465mg)和2-噻唑甲醛(190μl)在无水1，2-二氯乙烷(5ml)中的混合物中加入冰醋酸(1当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(458mg)。在室温下将反应混合物搅拌12小时，随后用二氯甲烷(40ml)稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并将溶剂真空除去。将残余物经快速硅胶层析纯化，以得到4-[(2-甲氧基-乙基)-噻唑-2-基甲基-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(574mg)。该化合物用HCl/二氯甲烷/甲醇处理并用碳酸氢钠进行碱性洗涤，得到(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基-噻唑-2-基甲基-胺。
在标准还原胺化条件下该化合物用2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛处理，得到白色固体状的[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-甲氧基-乙基)-噻唑-2-基甲基-胺，将其与4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚进行Suzuki偶合，在快速硅胶纯化后，得到白色固体状的标题化合物(145mg)。
1H NMR(400MHz CDCl3)8.25(bs，1H)；8.18(d，1H，J＝7.3Hz)；7.69(d，1H，J＝3.3Hz)；7.54(s，1H)；7.49(d，1H，J＝7.9Hz)；7.28(m，4H)；4.09(m，4H+CH2)；3.92(m，4H)；3.80(s，2H)；3.47(t，2H，J＝6.2Hz)；3.30(s，3H)；3.04(m，2H)；2.86(t，2H，J＝6.2Hz)；2.62(m，2H)；2.08(m，2H)1.82(m，2H)；1.67(m，2H).
LC/MS(m＝1)＝604.3纯度>95％
实施例20：N-{1-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧
啶-6-基甲基]-吡咯烷-2-基甲基}-N-甲基-甲磺酰胺
在0℃下往甲醇(120mL)中鼓泡通入氯化氢气体(4g)。随后加入脯氨酸(3.80g)并搅拌4.5小时，在真空下浓缩，得到吡咯烷-2-甲酸甲酯·盐酸盐(5.5g)。
往吡咯烷-2-甲酸甲酯·盐酸盐(5.5g)的乙腈(90mL)悬浮液中加入三乙胺(10.2mL)和二碳酸二叔丁酯(8.0g)。在搅拌16小时后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物重新溶解在二氯甲烷(40mL)中，用盐水(40mL)洗涤、干燥(MgSO4)、在真空下浓缩并经柱层析纯化，得到吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(6.33g)。
在-78℃下，往吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(3.5g)的甲苯(40mL)溶液中滴加二异丁基氢化铝(20mL，1.5M的甲苯溶液)并保持温度低于-65℃。在-78℃下将反应混合物搅拌2小时，随后用甲醇(10mL)猝灭。随后将该混合物用乙醚(50mL)稀释，加入酒石酸钾钠四水合物，并在室温下将该混合物剧烈搅拌20分钟。随后将两相分离，将水层用二氯甲烷(2 x 50mL)萃取。随后将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤、干燥(MgSO4)、在真空下浓缩，并经柱层析纯化，以得到2-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.68g)。
往2-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.68g)的甲醇(30mL)悬浮液中加入甲基胺(0.83g)在甲醇(3mL)中的溶液。将反应混合物搅拌72小时，随后加入硼氢化钠(0.76g)和分子筛。在搅拌2小时后，将反应混合物过滤并将滤液在真空下浓缩。将残余物重新溶解在二氯甲烷(30mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，以得到2-甲基氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.56g)。
往2-甲基氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.50g)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(0.36mL)，随后加入甲磺酰氯(0.20mL)。在搅拌3小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，随后真空除去溶剂。残余物经快速层析纯化，以得到白色固体状的2-[(甲磺酰基-甲基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.63g)。该化合物用在二氯甲烷/甲醇中HCl的处理，以得到N-甲基-N-吡咯烷-2-基甲基-甲磺酰胺·盐酸盐(0.49g)。
通过标准Suzuki偶合方法制备N-[1-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-吡咯烷-2-基甲基]-N-甲基-甲磺酰胺。
δH(400MHz；CDCl3)1.82(3H，m)；2.03(1H，m)；2.41(1H，m)；2.80(3H，s)；2.97(4H，m)；3.17(2H，d，J＝5.9Hz)；3.88(1H，d，J＝14.8Hz)；4.00(4H，t，J＝4.8Hz)；4.08(4H，t，J＝4.8Hz)；4.28(1H，d，J＝14.6Hz)；7.30(2H，m)；7.38(1H，s)；7.50(1H，d，J＝8.0Hz)；7.55(1H，m)；8.18(1H，d，J＝7.2Hz)；8.27(1H，br s).
M+H(541)
实施例21：2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-
吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
如J.AmChem.Soc.，2006，128，第1058-1059页中所述制备4-溴-2-甲基-1H-吲哚。
使用标准方法制备2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚并将其在标准Suzuki反应中偶合，以得到标题化合物。
δH(400MHz；CDCl3)2.33(3H，s)；2.58(8H+3H，m)；3.86(2H，s)；3.92(4H，t，J＝4.7Hz)；4.08(4H，t，J＝4.7Hz)；7.22(2H，m)；7.38(2H，m)；7.96(1H，br s)；8.14(1H，d，J＝7.4Hz).
M+H(463)
实施例22：2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-
吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
往4-氟-2-硝基甲苯(2.0g)的三氟乙酸(8ml)溶液中加入浓硫酸(2.5ml)，随后加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.4g)。在搅拌24小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，随后将溶剂真空除去。将残余物经快速层析纯化，以得到1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯(2.48g)。
制备4-溴-6-氟-1H-吲哚
往1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯(1.78g)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入二甲基甲酰胺缩二甲醇(3.0ml)，随后加入吡咯烷(0.63ml)并加热至110℃。在24小时后，将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，随后将溶剂真空除去，以得到粗制的1-[2-(2-溴-4-氟-6-硝基-苯基)-乙烯基]-吡咯烷。
往粗制的1-[2-(2-溴-4-氟-6-硝基-苯基)-乙烯基]-吡咯烷(2.74g)在四氢呋喃(25ml)和甲醇(25ml)中的溶液中加入拉尼镍(50％在水中的浆状物，活性催化剂(5.0ml))，随后小心加入一水合肼(0.63ml)。在搅拌24小时后，反应混合物经celite硅藻土过滤，随后将滤液在真空下浓缩。将残余物经快速层析纯化，以得到4-溴-6-氟-1H-吲哚(0.80g)。
使用所述一般方法由4-溴-6-氟-1H-吲哚制备6-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚。
在标准Suzuki偶合条件下，使2-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(0.125g)和6-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(0.17g)反应，以得到标题化合物(0.033g)。
δH(400MHz；CDCl3)2.24(3H，s)；2.58(8H，m)；3.84(2H，s)；3.92(4H，t，J＝4.8Hz)；4.08(4H，t，J＝4.8Hz)；7.17(1H，dd，J＝1.7，7.1Hz)；7.30(1H，m)；7.37(1H，s)；7.56(1H，m)；7.98(1H，dd，J＝2.3，8.9Hz)；8.25(1H，br s).
M+H(467).
实施例23：4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并
[3，2-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-甲腈
采用所述通用方法制备4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-甲腈并使用标准方法与2-氯-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶偶合，以得到标题化合物，其为白色蜡状固体。
δH(400MHz，CDCl3)2.32(s，3H)，2.51(br s，4H)，2.63(s，4H)，3.85(s，2H)，3.92(t，J＝4.9，4H)，4.08(t，J＝4.09，4H)，7.37(s，1H)，7.51(m，1H)，7.67(m，1H)，7.77(s，1H)，8.45(d，J＝1.3，1H)，8.74(br s，1H).
实施例24：[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-
基甲基]-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-甲基-胺
往1-N-BOC-3-吡咯烷酮(3.0g)在甲醇(30ml)中的溶液中加入新鲜甲胺(0.75g)的甲醇(3.1ml)溶液。将反应混合物搅拌1小时，随后加入硼氢化钠(0.61g)。在搅拌4小时后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，随后将溶剂真空除去，以得到3-甲基氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.18g)。
往将6-溴甲基-2-氯-4-吗啉代-4-基-噻吩并[3，2，-d]嘧啶(0.50g)和3-甲基氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.34g)在乙腈(10ml)中的混合物加入碳酸钾(0.30g)并加热至80℃3小时。随后反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂。将残余物经快速层析纯化，得到3-[(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2，-d]嘧啶-6-基甲基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.65g)。该化合物用HCl/二氯甲烷/甲醇处理，得到(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2，-d]嘧啶-6-基甲基)-氨基-吡咯烷-3-胺·盐酸盐(0.56g)。
往(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2，-d]嘧啶-6-基甲基)-氨基-吡咯烷-3-胺·盐酸盐(0.56g)的二氯甲烷(10ml)悬浮液中加入三乙胺(0.42ml)，随后加入甲磺酰氯(0.12ml)。在搅拌3小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)并将溶剂真空除去。将残余物经快速层析纯化，以得到(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2，-d]嘧啶-6-基甲基)-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-甲基-胺(0.25g)。
在标准Suzuki条件下，将(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2，-d]嘧啶-6-基甲基)-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-甲基-胺(0.090g)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚(0.098g)的混合物反应，得到标题化合物(0.052g)。
δH(400MHz；CDCl3)；2.03(1H，m)；2.22(1H，m)；2.36(3H，s)；2.87(3H，s)；3.22-3.70(5H，m)；3.92(4H+2H，m)；4.10(4H，t，J＝4.5Hz)；7.32(3H，m)；7.50(1H，d，J＝8.0Hz)；7.50(1H，m)；8.20(1H，d，J＝7.4Hz)；8.30(1H，br s).
M+H(527)
实施例25：N，N-二甲基-4-(4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并
[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-磺酰胺
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A随后使用TFA/DCM(1∶1)进行BOC-脱保护制备。得到白色固体状的标题化合物(43.9mg，37％)。
[M+H]+542.1
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)2.62(s，6H)，2.71(bs，4H)，3.11(bs，4H)，3.78(m，4H)，3.94(m，6H)，7.49(s，1H)，7.51(m，1H)，7.75(近似t，J＝2.8，1H)，7.90(s，1H)，8.41(d，J＝1.4，1H)，8.60(bs，1H)和11.74(bs，1H).
实施例26：N，N-二甲基-4-[6-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-
吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-磺酰胺
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备。得到白色固体状的标题化合物(100mg，76％)。
[M+H]+596.3
NMR δH(400MHz，CDCl3)0.08(m，2H)，0.49(m，2H)，0.85(m，1H)，2.26(d，J＝6.7，2H)，2.61(m，8H)，2.69(s，6H)，3.83(s，2H)，3.87(dd，J＝4.4，5.1，4H)，4.04(dd，J＝4.4，5.1，4H)，7.34(s，1H)，7.50(近似t，J＝2.8，1H)，7.61(m，1H)，7.96(m，1H)，8.53(d，J＝1.6，1H)和8.96(bs，1H).
实施例27：2-{4-[2-(6-二甲基氨磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-
基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺
通过使用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备。得到白色固体状的标题化合物(32mg，23％)。
[M+H]+627.4
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)1.08(s，6H)，2.47(bs，4H)，2.56(bs，4H)，2.63(s，6H)，3.83(m，4H)，3.87(s，2H)，4.00(m，4H)，6.95(d，J＝3.2，1H)，7.07(d，J＝3.2，1H)，7.50(s，1H)，7.52(m，1H)，7.78(近似t，J＝2.7，1H)，7.92(m，1H)，8.42(d，J＝1.2，1H)和11.75(bs，1H).
实施例28：N，N-二甲基-4-{4-吗啉-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-
哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-磺酰胺
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备。得到白色固体状的标题化合物(74.9mg，55％)。
[M+H]+624.3
NMR δH(400MHz，CDCl3)2.62(m，4H)，2.72(s，6H)，2.76(m，4H)，2.95(d，J＝9.6，1H)，3.03(d，J＝9.6，1H)，3.84(s，2H)，3.91(m，4H)，4.07(m，4H)，7.37(m，1H)，7.53(dd，J＝2.7，2.9，1H)，7.63(m，1H)，7.99(m，1H)，8.55(m，1H)和8.94(bs，1H).
实施例29：4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-2-(6-三氟甲基-1H-吲哚
-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A随后使用TFA:DCM(1:1)进行BOC-脱保护制备。得到白色固体状的标题化合物(48.3mg，57％)。
[M+H]+503.4
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)2.42(bs，4H)，2.72(t，J＝4.1，4H)，3.84(m，6H)，4.00(m，4H)，7.47(s，1H)，7.52(bs，1H)，7.72(m，1H)，7.85(bs，1H)，8.37(bs，1H)和11.70(bs，1H).
实施例30：6-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-2-(6-三
氟-甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备。得到白色固体状的标题化合物(76mg，62％)。
[M+H]+557.5
NMR δH(400MHz，CDCl3)0.11(m，2H)，0.52(m，2H)，0.88(m，1H)，2.29(d，J＝6.6，2H)，2.64(bs，8H)，3.85(m，2H)，3.91(m，4H)，4.08(m，4H)，7.38(s，1H)，7.44(近似t，J＝3.2，1H)，7.60(m，1H)，7.73(bs，1H)，8.44(m，1H)和8.66(bs，1H)，
实施例31：2-{4-[4-吗啉-4-基-2-(6-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩
并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺
通过使用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备。得到白色固体状的标题化合物(107mg，83％)。
[M+H]+588.5
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)1.08(s，6H)，2.47(bs，4H)，2.56(bs，4H)，3.84(m，6H)，4.00(m，4H)，6.95(d，J＝3.5，1H)，7.07(d，J＝3.5，1H)，7.48(s，1H)，7.52(bs，1H)，7.72(近似t，J＝2.8，1H)，7.85(bs，1H)，8.36(bs，1H)和11.68(bs，1H).
实施例32：4-吗啉-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基甲
基]-2-(6-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备。得到白色固体状的标题化合物(48.3mg，38％)。
[M+H]+585.3
NMR δH(400MHz，CDCl3)2.61(m，4H)，2.76(m，4H)，2.97(d，J＝9.8，1H)，3.02(d，J＝9.8，1H)，3.84(s，2H)，3.92(m，4H)，4.08(m，4H)，7.37(m，1H)，7.44(近似t，J＝2.9，1H)，7.59(m，1H)，7.72(m，1H)，8.43(s，1H)和8.63(bs，1H).
实施例33：4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-2-(2-三氟甲基-1H-吲哚
-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过如下方法制备：使用参考实施例2的Suzuki偶合方法B，随后使用TFA:DCM(1:4)进行BOC-脱保护。得到黄色固体状的标题化合物(75mg，90％)。
[M+H]+502.6
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)2.71(s，4H)，3.15(s，4H)，3.84(m，4H)，4.01(m，6H)，7.41(近似t，J＝7.9，1H)，7.56(s，1H)，7.63(d，J＝8.1，1H)，7.96(s，1H)，8.25(d，J＝7.5，1H)，8.63(bs，1H)和12.44(s，1H).
实施例34：2-{4-[4-吗啉-4-基-2-(2-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩
并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺
通过使用参考实施例2的Suzuki偶合方法B制备。得到白色固体状的标题化合物(65mg，55％)。
[M+H]+587.7
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)1.02(s，6H)，2.42(s，4H)，2.52(s，4H)，3.78(t，J＝5.0，4H)，3.81(s，2H)，3.95(t，J＝4.7，4H)，6.9(d，J＝3.5，1H)，7.03(d，J＝3.5，1H)，7.38(近似t，J＝7.9，1H)，7.48(s，1H)，7.61(d，J＝8.1，1H)，7.96(s，1H)，8.23(d，J＝7.5，1H)和12.36(s，1H).
实施例35：6-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-2-(2-三
氟-甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法B制备。得到浅褐色固体状的标题化合物(80mg，72％)。
[M+H]+556.7
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)0.05(m，2H)，0.44(m，2H)，0.75-0.86(m，1H)，2.17(d，J＝6.8，2H)，2.50(m，8H)，3.82(t，J＝4.8，4H)，3.85(s，2H)，3.99(t，J＝4.8，4H)，7.42(近似t，J＝7.8，1H)，7.48(s，1H)，7.6(d，J＝8.1，1H)，7.96(s，1H)，8.26(d，J＝7.5，1H)和12.39(s，1H).
实施例36：4-吗啉-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基甲
基]-2-(2-三氟-甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法B制备。得到白色固体状的标题化合物(80mg，69％)。
[M+H]+584.6
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)2.46-2.54(m，4H)，2.66(m，4H)，3.16(q，J＝10.6，2H)，3.81(t，J＝4.6，4H)，3.86(s，2H)，3.98(t，J＝4.6，4H)，7.40(近似t，J＝7.9，1H)，7.47(s，1H)，7.59(d，J＝8.1，1H)，7.95(s，1H)，8.23(d，J＝7.5，1H)和12.39(bs，1H).
实施例37：2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-
基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过如下方法制备：使用参考实施例2的Suzuki偶合方法A，随后使用TFA/DCM(1:1)进行BOC-脱保护。得到白色固体状的标题化合物(52mg，39％)。
[M+H]+512.7
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)2.49(m，4H)，2.75(t，J＝4.6，4H)，3.21(s，3H)，3.83(m，6H)，4.00(m，4H)，7.45(s，1H)，7.52(m，1H)，7.78(近似t，J＝2.6，1H)，8.06(m，1H)，8.56(d，J＝1.7，1H)和11.84(bs，1H).
实施例38：6-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-甲磺酰基-1H-
吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备。得到白色固体状的标题化合物(82.4mg，66％)。
[M+H]+566.8
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)0.02-0.07(m，2H)，0.40-0.46(m，2H)，0.76-0.88(m，1H)，2.16(d，J＝6.7，2H)，2.48-2.56(m，8H)，3.21(s，3H)，3.84(m，4H)，3.85(s，2H)，4.01(m，4H)，7.49(s，1H)，7.51(m，1H)，7.78(近似t，J＝2.7，1H)，8.07(m，1H)，8.57(d，J＝1.8，1H)和11.84(bs，1H).
实施例39：2-{4-[2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩
并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备。得到白色固体状的标题化合物(41.5mg，34％)。
[M+H]+597.8
NMR δH(400MHz，CD3OD)1.2(s，6H)，2.58-2.72(m，8H)，3.2(s，3H)，3.91(m，6H)，4.10(m，4H)，7.38(s，1H)，7.46(dd，J＝0.8，3.0，1H)，7.67(d，J＝3.1，1H)，8.12(dd，J＝0.9，1.8，1H)和8.49(d，J＝1.8，1H).
实施例40：2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(2，2，2-
三氟-乙基)哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备。得到白色固体状的标题化合物(66.7mg，50％)。
[M+H]+594.7
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)2.48-2.56(m，4H)，2.64-2.72(m，4H)，3.18(q，J＝10.3，2H)，3.23(s，3H)，3.81-3.87(m，4H)，3.88(s，2H)，3.98-4.04(m，4H)，7.49(s，1H)，7.53(d，J＝2.8，1H)，7.80(m，1H)，8.07(m，1H)，8.57(d，J＝1.6，1H)和11.85(s，1H).
实施例41：2-{4-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并
[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备。得到白色固体状的标题化合物(77mg，78％)。
[M+H]+538.4
NMR δH(400MHz，CD3OD)1.90(s，6H)，2.56-2.64(m，8H)，3.82(m，4H)，3.87(m，2H)，4.02(m，4H)，6.58(dd，J＝0.8，3.7，1H)，6.95(dd，J＝8.8，11.0，1H)，7.28(s，1H)，7.30(s，1H)和7.41(ddd，J＝0.8，4.0，8.8，1H).
实施例42：2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟-
乙基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备。得到白色固体状的标题化合物(41.9mg，42％)。
[M+H]+535.1
NMR δH(400MHz，CD3OD)2.59(m，4H)，2.71(m，4H)，3.04(q，J＝9.9，2H)，3.81(m，4H)，3.85(s，2H)，4.01(m，4H)，6.58(d，J＝3.0，1H)，6.95(dd，J＝8.9，10.7，1H)，7.28(m，2H)和7.40(dd，J＝4.0，8.7，1H).
实施例43：6-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(5-氟-1H-吲哚-4-
基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备。得到白色固体状的标题化合物(67.8mg，77％)。
[M+H]+507.1
NMR δH(400MHz，CD3OD)0.10-0.14(m，2H)，0.49-0.54(m，2H)，0.81-0.91(m，1H)，2.28(d，J＝6.8，2H)，3.81(m，8H)，3.89(s，2H)，4.00-4.04(m，8H)，6.30(dd，J＝8.8，11.0，1H)，6.58(dd，J＝0.9，3.4，1H)，7.29(m，2H)和7.41(ddd，J＝0.9，3.8，8.8，1H).
实施例44：4-(4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-
基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
通过如下方法制备：使用参考实施例2的Suzuki偶合方法A，随后使用TFA:DCM(1:1)进行BOC-脱保护制备。得到白色固体状的标题化合物(44mg，42％)。
[M+H]+478.3
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)2.46(m，4H)，2.80(m，4H)，3.79(m，4H)，3.81(s，2H)，3.96(m，4H)，7.12(bs，1H)，7.37(m，1H)，7.41(s，1H)，7.54(近似t，J＝3.0，1H)，7.93(bs，1H)，8.00(m，1H)，8.55(m，1H)和11.47(s，1H).
实施例45：4-{6-[4-(1-氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-哌嗪-1-基甲
基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备。得到白色固体状的标题化合物(40mg，31％)。
[M+H]+563.1
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)1.03(s，6H)，2.40-2.50(m，8H)，3.77-3.82(m，6H)，3.96(m，4H)，6.90(d，J＝3.6，1H)，7.03(d，J＝3.6，1H)，7.13(bs，1H)，7.38(m，1H)，7.40(s，1H)，7.55(近似t，J＝3.0，1H)，7.95(bs，1H)，8.01(s，1H)，8.56(d，J＝1.6，1H)和11.47(s，1H).
实施例46：4-{4-吗啉-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基甲
基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备。得到白色固体状的标题化合物(71mg，61％)。
[M+H]+560.1
NMR δH(400MHz，CD3OD)2.57-2.61(m，4H)，2.71(m，4H)，3.04(q，J＝9.7，2H)，3.85(m，6H)，4.07(m，4H)，7.29(dd，J＝1.4，3.2，1H)，7.33(s，1H)，7.49(d，J＝3.0，1H)，8.06(m，1H)和8.44(d，J＝1.4，1H).
实施例47：4-[6-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩
并[3，2-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-甲酰胺
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备。得到白色固体状的标题化合物(60mg，46％)。
[M+H)+532.2
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)0.07(m，2H)，0.43-0.48(m，2H)，0.77-0.87(m，1H)，2.20(s，2H)，2.40-2.60(m，8H)，3.83(m，4H)，3.87(s，2H)，3.99-4.03(m，4H)，7.18(bs，1H)，7.42(m，1H)，7.45(s，1H)，7.59(近似t，J＝2.7，1H)，7.99(bs，1H)，8.05(m，1H)，8.60(d，J＝1.6，1H)和11.52(s，1H).
实施例48：4-{4-吗啉-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基甲
基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-2-甲腈
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法B制备。得到浅褐色固体状的标题化合物(21mg，13％)。
[M+H]+542.1
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)2.52(m，4H)，2.67(m，4H)，3.18(q，J＝10.4，2H)，3.82(m，4H)，3.87(s，2H)，3.99(m，4H)，7.46(近似t，J＝7.7，1H)，7.51(s，1H)，7.59(d，J＝8.2，1H)，8.26(m，1H)，8.27(d，J＝0.7，1H)和12.53(bs，1H).
实施例49：2-{4-[2-(2-氰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并
[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法B制备。得到浅黄色固体状的标题化合物(52.9mg，32％)。
[M+H]+545.1
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)1.08(s，6H)，2.47(m，4H)，2.56(m，4H)，3.82(t，J＝4.6，4H)，3.87(s，2H)，3.98(t，J＝4.6，4H)，6.94(d，J＝3.2，1H)，7.07(d，J＝3.2，1H)，7.47(近似t，J＝7.6，1H)，7.51(s，1H)，7.59(d，J＝8.2，1H)，8.26(m，2H)和12.50(bs，1H).
实施例50：4-[6-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩
并[3，2-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-2-甲腈
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法B制备。得到浅褐色固体状的标题化合物(21mg，14％)。
[M+H]+514.1
NMR δH(400MHz，CDCl3)0.12(m，2H)，0.53(m，2H)，0.89(m，1H)，2.31(d，J＝6.6，2H)，2.66(m，8H)，3.87(s，2H)，3.92(t，J＝4.8，4H)，4.08(t，J＝4.7，4H)，7.38(s，1H)，7.49(d，J＝4.4，2H)，8.27(m，2H)和9.02(bs，1H).
实施例51：4-{4-吗啉-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基甲
基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲腈
通过使用参考实施例2的Suzuki偶合方法B制备。得到白色固体状的标题化合物(65mg，60％)。
[M+H]+542.3
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)2.53(m，4H)，2.67(t，J＝4.0，4H)，3.18(m，2H)，3.83(t，J＝4.5，4H)，3.87(s，2H)，3.99(t，J＝4.5，4H)，7.46(s，1H)，7.56(d，J＝2.4，1H)，7.77(d，J＝2.7，1H)，8.00(m，1H)，8.34(d，J＝1.4，1H)和11.8(s，1H).
实施例52：4-[6-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩
并[3，2-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-甲腈
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法B制备。得到浅黄色固体状的标题化合物(75mg，49％)。
[M+H]+514.4
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)0.06(m，2H)，0.44(m，2H)，0.81(m，1H)，2.18(d，J＝6.7，2H)，2.51(m，8H)，3.83(t，J＝4.5，4H)，3.86(s，2H)，4.0(t，J＝4.5，4H)，7.46(s，1H)，7.57(m，1H)，7.77(近似t，J＝2.7，1H)，8.00(m，1H)，8.34(d，J＝1.5，1H)和11.81(bs，1H).
实施例53：6-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-氟-1H-吲哚-4-
基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法B制备。得到浅黄色固体状的标题化合物(65mg，64％)。
[M+H]+507.3
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)0.06(m，2H)，0.44(m，2H)，0.81(m，1H)，2.18(d，J＝6.5，2H)，2.51(m，8H)，3.82(t，J＝4.6，4H)，3.86(s，2H)，3.98(t，J＝4.6，4H)，7.30(dd，J＝2.5，9.3，1H)，7.44(m，3H)，7.89(dd，J＝2.5，11.5，1H)和11.28(bs，1H).
实施例54：2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟-
乙基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶
采用参考实施例2的方法B制备。得到浅黄色固体状的标题化合物(65mg，61％)。
[M+H]+535.0
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)2.47(m，4H)，2.57(bs，4H)，3.12(q，J＝10.2，2H)，3.77(t，J＝4.4，4H)，3.81(s，2H)，3.93(t，J＝4.4，4H)，7.24(dd，J＝2.5，9.2，1H)，7.39(m，3H)，7.84(dd，J＝2.5，11.4，1H)和11.2(bs，1H).
实施例55：2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-
噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过如下方法制备：采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A，随后使用TFA/DCM(1:1)进行BOC-脱保护。得到白色固体状的标题化合物(40.9mg，41％)。
[M+H]+453.3
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)2.41(m，4H)，2.72(t，J＝4.5，4H)，3.78(m，6H)，3.98(t，J＝5.2，4H)，7.30(dd，J＝2.5，9.2，1H)，7.44(m，3H)，7.89(dd，J＝2.5，11.5，1H)和11.3(bs，1H).
实施例56：2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-
噻吩并[3，2-d]嘧啶
在100℃下、密封管中、氮气下，将4-(2-氯-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.22mmol)和甲硫醇钠(30mg，0.44mmol)在DMF中的溶液加热1小时。加入更多甲硫醇钠(15mg，0.22mmol)，随后继续加热1小时。让该混合物冷却至室温，随后在饱和碳酸钠溶液和EtOAc间分配。将有机层分离、干燥(MgSO4)，随后蒸干，以得到黄色固体状的4-(2-甲硫基-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，98％)。
NMR δH(400MHz，CDCl3)1.46(s，9H)，2.48(s，4H)，2.56(s，3H)，3.46(s，4H)，3.78(s，2H)，3.80-3.85(m，4H)，3.92-3.99(m，4H)和7.12(s，1H).
将5-氟-4-(三甲基甲锡烷基)-1H-吲哚(100mg，0.33mmol)、4-(2-甲硫基-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(71mg，0.15mmol)和溴化铜(I)-二甲基硫醚络合物(70mg，0.33mmol)的THF(3mL)溶液用氩气脱气，用四(三苯基膦)合钯(0)处理(10mg，0.008mmol)并在90℃下加热过夜。反应混合物经柱层析纯化。将前述化合物用TFA-DCM(1:1，2mL)处理，真空蒸发并经离子交换色谱(
SCX-2柱，用NH3/甲醇洗脱)和制备TLC纯化，以得到标题化合物(6.5mg，10％)。
[M+H]+453.1
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)2.45-2.41(m，4H)，2.74(m，4H)，3.50(s，1H)，3.77(m，4H)，3.82(s，2H)，3.93(m，4H)，6.67(t，J＝2.2，1H)，6.99(dd，J＝8.8，11.1，1H)，7.38(s，1H)，7.42(近似t，J＝2.7，1H)，7.45(dd，J＝4.0，8.8，1H)和11.29(s，1H).
实施例57：4-(4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-
基)-1H-吲哚-6-甲腈
通过以下方法制备：采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A，随后采用标准BOC脱保护并通过水性萃取产生游离碱，得到浅褐色固体(26mg)。
δH(400MHz，CDCl3)2.48(br s，4H)，2.88(br s，4H)，3.76(s，2H)，3.85(t，J＝4.8，4H)，4.02(t，J＝4，8，4H)，7.30(s，1H)，7.45(t，J＝2.8，1H)，7.61(t，J＝2.1，1H)，7.72(d，J＝1.0，1H)，8.38(d，J＝1.3，1H)，8.54(br s，1H).
[M+H]+460.25.
实施例58：4-[6-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并
[3，2-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-甲腈
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到白色固体(67mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.00(d，6H)，2.55(br s，9H)，3.78(s，2H)，3.85(t，J＝4.8，4H)，4.01(t，J＝4.83，4H)，7.30(s，1H)，7.45(t，J＝2.9，1H)，7.62(t，J＝2.3，1H)，7.72(t，J＝1.1，1H)，8.38(d，J＝1.4，1H)，8.48(br s，1H).
[M+H]+502.36.
实施例59：2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-
基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到灰白色固体(139mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.51(m，2H)，1.66(m，4H)，2.54(s，4H)，3.17(s，3H)，3.83(s，2H)，3.94(t，J＝4.8，4H)，4.11(t，J＝4.8，4H)，7.37(s，1H)，7.58(t，J＝2.84，1H)，7.70(t，J＝2.3，1H)，8.14(t，J＝1.2，1H)，8.73(br s，1H)，8.74(d，J＝1.6，1H).
[M+H]+512.27.
实施例60：2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-6-[4-(2-甲氧基-乙基)-
哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到灰白色固体(122mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.28(dt，J＝12.2，3.3，2H)，1.47(q，J＝6.5，2H+m，1H)，1.64(m，2H)，2.03(t，J＝10.6，2H)，2.90(m，2H)，3.07(s，3H)，3.26(s，3H)，3.35(t，J＝6.5，4H)，3.84(t，J＝4.8，4H)，4.01(t，J＝4.8，4H)，7.27(s，1H)，7.48(t，J＝2.8，1H)，7.60(t，J＝2.2，1H)，8.05(s，1H)，8.65(d，J＝1.6，1H)，8.74(br s，1H).
[M+H]+570.38.
实施例61：4-{6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-
噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到蜡状白色固体(54mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.33(m，1H)，1.47(q，J＝6.5，2H)，1.63(m，2H)，2.02(m，2H)，2.90(m，2H)，3.26(s，3H)，3.45(t，J＝4.5，2H)，3.74(d，J＝0.4，2H)，3.84(t，J＝4.8，4H)，4.00(t，J＝4.8，4H)，7.19(s，1H)，7.41(t，J＝2.7，1H)，7.57(m，1H)，7.66(t，J＝1.1，1H)，8.35(d，J＝1.3，1H)，8.92(br s，1H).
[M+H]+517.34.
实施例62：N，N-二甲基-4-{6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基甲
基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-磺酰基
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到白色固体(92mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.25(m，1H)，1.46(m，3H)，1.64(m，2H)，2.00(t，J＝12.1，2H)，2.67(s，6H)，2.90(m，2H)，3.26(s，3H)，3.35(t，J＝6.5，2H)，3.75(s，2H)，3.83(t，J＝4.8，4H)，4.00(t，J＝4.8，4H)，7.28(s，1H)，7.46(t，J＝2.9，1H)，7.90(t，J＝2.2，1H)，8.50(d，J＝1.7，1H)，8.53(br s，1H).
[M+H]+599.36.
实施例63：2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-
基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶
通过如下方法制备：采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A，随后采用标准BOC脱保护并用碱性水溶液洗涤，得到白色固体(38mg)。
δH(400MHz，CDCl3)2.47(br s，4H)，2.87(t，J＝4.8，4H)，3.08(s，3H)，3.70(s，2H)，3.86(t，J＝4.5，4H)，3.92(t，J＝4.6，4H)，6.93(s，1H)，7.50(t，J＝2.8，1H)，7.65(m，1H)，8.05(s，1H)，8.56(br s，1H)，8.70(d，J＝1.6，1H).
[M+H]+513.45.
实施例64：2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-
基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到白色固体(70mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.19(m，2H)，1.29(m，1H)，1.47(q，J＝6.5，2H)，1.64(m，2H)，2.02(m，2H)，2.91(m，2H)，3.26(s，3H)，3.35(t，J＝6.6，2H)，3.74(s，2H)，3.79(t，J＝4.8，4H)，3.98(t，J＝4.8，4H)，6.83(m，1H)，6.98(dd，J＝10.9，8.7，1H)，7.21(t，J＝2.8，1H)，7.27(s，1H)，7.29(m，1H)，8.21(br s，1H).
[M+H]+510.25.
实施例65：4-{6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-
噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-2-甲腈
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法B制备，得到灰白色固体(65mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.35-1.41(m，3H)，1.57(m，2H)，1.73(m，2H)，2.13(m，2H)，3.00(m，2H)，3.36(s，3H)，3.45(t，J＝6.5，2H)，3.85(s，2H)，3.94(t，J＝4.8，4H)，4.10(t，J＝4.8，4H)，7.38(s，1H)，7.52(d，J＝4.7，2H)，8.30(m，2H)，8.62(br s，1H).
[M+H]+517.35.
实施例66：N，N-二甲基-4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-
基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-甲酰胺
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到灰白色固体(2mg)。
δH(400MHz，CDCl3)2.38(s，3H)，2.60(m，8H)，3.10(s，6H)，3.86(s，2H)，3.90(t，J＝4.7，4H)，4.07(t，J＝4.7，4H)，7.38(s，1H)；7.40(m，1H)，7.60(m，1H)，7.64(s，1H)，8.29(s，1H)，8.43(br s，1H).
[M+H]+520.45.
实施例67：2-{4-[2-(6-氰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并
[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到奶油色固体(41mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.27(s，6H)，2.63(m，8H)，3.88(s，2H)，3.94(t，J＝4.7，4H)，4.11(t，J＝4.7，4H)，5.21(br s，1H)，7.12(br s，1H)，7.39(s，1H)，7.55(t，J＝5.6，1H)，7.69(s，1H)，7.82(s，1H)，8.47(s，1H)，8.60(br s，1H).
[M+H]+545.35.
实施例68：2-{4-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并
[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到灰白色固体(95mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.26(s，6H)，2.63(m，8H)，3.87(s，2H)，3.93(t，J＝4.8，4H)，4.10(t，J＝4.8，4H)，5.18(br s，1H)，7.10(br s，1H)，7.20(dd，J＝1.1，6.5，1H)，7.32(m，1H)，7.38(s，1H)，7.56(s，1H)，8.99(dd，J＝2.3，8.8，1H)，8.26(br s，1H).
[M+H]+538.38.
实施例69：2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基甲基-
噻吩并[3，2-d]嘧啶
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到白色固体(68mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.50(m，2H)，1.65(m，4H)，2.53(m，4H)，3.82(s，2H)，3.93(t，J＝4.8，4H)，4.10(t，J＝4.8，4H)，7.19(dd，J＝1.1，6.5，1H)，7.31(m，1H)，7.36(s，1H)，7.56(m，1H)，7.99(dd，J＝2.3，8.9，1H)，8.23(br s，1H).
[M+H]+452.25.
实施例70：2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-
基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到白色固体(91mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.26-1.62(m，5H)，1.73(m，2H)，2.12(t，J＝10.7，2H)，3.00(d，J＝11.3，2H)，3.35(s，3H)，3.44(t，J＝6.5，2H)，3.83(s，2H)，3.93(t，J＝4.7，4H)，4.10(t，J＝4.7，4H)，7.19(dd，J＝1.9，6.7，1H)，7.31(m，1H)，7.36(s，1H)，7.56(m，1H)，7.99(dd，J＝2.3，8.9，1H)，8.24(br s，1H).
[M+H]+510.30
实施例71：4-(4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-
基)-1H-吲哚-6-甲腈
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到白色固体(48mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.51(m，2H)，1.65(m，4H)，2.53(m，4H)，3.83(s，2H)，3.94(t，J＝4.8，4H)，4.11(t，J＝4.8，4H)，7.36(s，1H)，7.54(m，1H)，7.71(m，1H)，7.81(s，1H)，8.47(s，1H)，8.55(br s，1H).
[M+H]+459.26.
实施例72：2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-
噻吩并[2，3-d]嘧啶
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到白色固体状的2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(91mg)。在标准条件下，使用HCl/乙醚脱去BOC-基团，得到黄色固体(40mg)。
δH(400MHz，CDCl3)2.63(m，4H)，3.04(m，4H)，3.81(s，2H)，3.95(m，4H)，4.00(m，4H)，7.18(m，2H)7.32(m，2H)，7.60(m，1H)，8.03(dd，1H)，8.25(br s，1H).
[M+H]+453.27.
实施例73：2-{4-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并
[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-异丁酰胺
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到黄色固体(80mg)。
δH(400MHz，CDCl3)2.23(s，6H)，2.58(brm，8H)，2.83(d，J＝4.9，3H)，3.88(s，2H)，3.93(t，J＝4.7，4H)，4.10(t，J＝4.7，4H)，7.20(dd，J＝1.5，7.2，1H)，7.26(m，1H)7.33(m，1H)，7.38(s，1H)，7.53(m，1H)，7.98(dd，J＝2.3，8.8，1H)，8.32(br s，1H).
[M+H]+552.32.
实施例74：2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-
基甲基]-7-甲基-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到灰白色固体(53mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.17-1.50(m，5H)，1.63(m，2H)，2.04(t，J＝1.5，2H)，2.43(s，3H)，2.92(m，2H)，3.26(s，3H)，3.35(t，J＝6.9，2H)，3.72(s，2H)，3.83(t，J＝4.8，4H)，4.00(t，J＝4.8，4H)，7.10(dd，1H)，7.23(t，1H)，7.62(m，1H)，8.01(dd，1H)，8.14(br s，1H).
[M+H]+524.32.
实施例75：4-{6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-7-甲基-4-吗
啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲腈
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到灰白色固体(45mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.27-1.62(m，5H)，1.73(m，2H)，2.13(brt，J＝10.5，2H)，2.53(s，3H)，3.02(m，2H)，3.35(s，3H)，3.44(t，J＝6.5，2H)，3.82(s，2H)，3.94(t，J＝4.7，4H)，4.10(t，J＝4.7，4H)，7.55(t，J＝2.8，1H)，7.82(s，1H)，7.85(m，1H)，8.54(br s，1H)，8.57(s，1H).
[M+H]+531.33.
实施例76：2-{4-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-7-甲基-4-吗啉-4-基-噻吩
并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到白色固体(61mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.26(s，6H)，2.55(s，3H)，2.63(m，8H)，3.85(s，2H)，3.93(t，J＝4.7，4H)，4.10(t，J＝4.7，4H)，5.22(br s，1H)，7.14(br s，1H)，7.20(dd，J＝1.6，7.2，1H)，7.34(t，J＝2.8，1H)，7.71(t，J＝2.2，1H)，8.09(dd，J＝2.3，9.0，1H)，8.28(br s，1H).
[M+H]+552.36.
实施例77：2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-6-[4-(2-甲氧基-乙基)-
哌啶-1-基甲基]-7-甲基-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到白色固体(46mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.26-1.60(m，5H)，1.73(m，2H)，2.13(brt，J＝10.5，2H)，2.53(s，3H)，3.02(m，2H)，3.16(s，3H)，3.35(s，3H)，3.45(t，J＝6.4，2H)，3.83(s，3H)，3.93(t，J＝4.7，4H)，4.10(t，J＝4.7，4H)，7.59(t，J＝2.7，1H)，7.84(s，1H)，8.14(s，1H)，8.68(br s，1H)，8.81(s，1H).
[M+H]+584.39.
实施例78：2-{4-[2-(6-氰基-1H-吲哚-4-基)-7-甲基-4-吗啉-4-基-
噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到白色固体(61mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.27(s，6H)，2.55(s，3H)，2.64(m，8H)，3.86(s，2H)，3.94(t，J＝4.8，4H)，4.10(t，J＝4.8，4H)，5.20(br s，1H)，7.12(br s，1H)，7.55(t，J＝2.8，1H)，7.82(s，1H)，7.84(t，J＝2.5，1H)，8.57(s，2H).
[M+H]+559.28.
实施例79：2-{4-[2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-7-甲基-4-吗啉-4-
基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到白色固体(85mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.27(s，6H)，2.55(s，3H)，2.63(m，8H)，3.16(s，3H)，3.86(s，2H)，3.93(t，J＝4.8，4H)，4.10(t，J＝4.8，4H)，5.2(br s，1H)，7.12(br s，1H)，7.59(t，J＝2.8，1H)，7.83(t，J＝2.2，1H)，8.15(s，1H)，8.78(br s，1H)，8.81(s，1H).
[M+H]+612.27.
实施例80：2-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧
啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法B制备，得到白色固体(102mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.28(s，6H)，1.82(m，4H)，2.57(s，8H)，3.48(m，4H)，3.83(s，2H)，3.91(m，4H)，4.11(m，4H)，7.32(m，3H)，7.49(d，J＝7.9，1H)，7.54(s，1H)，8.18(d，J＝7.4，1H)8.29(br s，1H).
[M+H]+574.4.
实施例81：环丙基甲基-{1-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并
[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-(2-甲氧基-乙基)-胺
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法B制备，得到灰白色固体(83mg)。
δH(400MHz，CDCl3)0.10(m，2H)，0.40(m，2H)，0.73(m，1H)，1.62(m，4H)，1.99(m，2H)，2.35(m，2H)，2.56(m，2H)，2.65(m，2H)，2.93(m，2H)，3.25(s，3H)，3.37(m，2H)，3.71(s，2H)，3.81(m，4H)，3.98(m，4H)，7.20(m，3H)，7.38(d，J＝7.9，1H)，7.43(s，1H)，
8.07(d，J＝7.2，1H)，8.16(br s，1H).
[M+H]+561.3.
实施例82：2-(1H-吲哚-4-基)-6-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉
-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到灰白色固体(172mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.07(d，J＝5.5，6H)，1.57(br s，1H)，2.62(br s，8H)，3.84(s，2H)，3.91(t，J＝4.8，4H)，4.08(t，J＝4.8，4H)，7.29(t，J＝7.7，1H)，7.32(m，1H)，9.82(s，1H)，7.49(d，J＝8.2，1H)，7.55(m，1H)，8.31(d，J＝7.2，1H)，8.27(br s，1H).
[M+H]+477.2.
实施例83：2-(1H-吲哚-4-基)-6-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉
-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法B制备，得到白色固体(160mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.06(d，6H)，1.61(br s，1H)，2.59(br s，8H)，3.77(s，2H)，3.92(m，4H)，3.99(m，4H)，7.14(s，1H)，7.32(m，2H)，7.49(d，J＝7.9，1H)，7.59(s，1H)，8.25(br s，1H).
[M+H]+477.3.
实施例84：6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基
-2-(6-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶
采用Suzuki偶合方法B制备。
δH(400MHz，CDCl3)1.27-1.52(m，3H)，1.73(m，2H)，2.12(t，J＝10.7，2H)，3.99(m，2H)，3.35(s，3H)，3.44(t，J＝6.5，2H)，3.84(s，3H)，3.94(t，J＝4.7，4H)，4.10(t，J＝4.7，4H)，7.38(s，1H)，7.48(m，1H)，7.64(m，4H)，7.11(s，1H)，8.47(br s，2H).
[M+H]+560.21.
实施例85：2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩
并[2，3-d]嘧啶
通过如下方法制备：采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A，然后采用标准BOC脱保护方法，得到灰白色固体(34mg)。
δH(400MHz，CDCl3)2.38(m，4H)，2.70(m，4H)，3.73(s，2H)，3.81(m，4H)，3.92(m，4H)，7.18(m，1H)，7.38(s，1H)，7.41(m，1H)，7.51(m，2H)，8.11(d，J＝7.3，1H)，11.25(br s，1H).
[M+H]+435.2.
实施例86：4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-2-(6-三氟甲基-1H-吲哚
-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶
通过如下方法制备：采用参考实施例2的Suzuki偶合方法B，然后采用标准BOC脱保护方法，得到灰白色固体(33mg)。
δH(400MHz，CDCl3)2.56(br s，4H)，2.96(t，J＝4.7，4H)，3.79(s，2H)，3.95(t，J＝4.6，4H)，4.01-(t，J＝4.6，4H)，7.19(s，1H)，7.50(t，J＝3.0，1H)，7.69(s，1H)，7.79(s，1H)，8.52(br s，8.52).
[M+H]+503.18.
实施例87：2-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧
啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙醇
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法B制备，得到白色固体(22mg)。
δH(400MHz，CDCl3)2.63(br s，10H)，3.65(m，2H)，3.79(s，2H)，3.92(m，4H)，3.98(m，4H)，7.15(s，1H)，7.29(m，2H)，7.50(d，J＝7.9，1H)，7.58(s，1H)，8.23(d，J＝7.4，1H)，8.25(br s，1H).
[M+H]+479.3.
实施例88：4-[6-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并
[2，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-甲腈
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到白色固体(124mg)。
δH(400MHz，CDCl3)0.99(br s，6H)，2.52(br s，8H)，2.67(br s，2H)，3.84(m，6H)，3.94(m，4H)，7.52(s，1H)，7.58(s，1H)，7.79(d，J＝5.5，1H)，8.01(s，1H)，8.35(s，1H)，11.9(br s，1H).
[M+H]+502.4
实施例89：4-(4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-
基)-1H-吲哚-6-甲腈
通过如下方法制备：采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A，然后采用标准BOC脱保护方法，得到灰白色固体(70mg)。
δH(400MHz，d6-DMSO)2.49(m，4H)，2.72(m，4H)，3.76(s，2H)，3.83(m，4H)，3.94(m，4H)，7.52(d，1H)，7.55(s，1H)，7.80(d，1H)，8.02(s，1H)，8.35(s，1H).
[M+H]+501.3.
实施例90：4-(4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-
基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到白色固体(24mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.49(m，2H)，1.65(m，4H)，2.54(m，4H)，3.50(m，2H)，3.83(s，2H)，3.94(m，4H)，4.12(m，4H)，7.37(s，1H)，7.49(t，J＝5.6，1H)，7.58(s，1H)，8.20(s，1H)，8.51(s，1H)，8.56(br s，1H).
[M+H]+477.3
实施例91：N，N-二甲基-4-(4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基甲基-噻吩并
[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-磺酰胺
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到白色固体(103mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.50(m，2H)，1.64(m，4H)，2.54(m，4H)，2.76(s，6H)，3.83(s，2H)，3.93(m，4H)，4.09(m，4H)，7.37(s，1H)，7.55(m，1H)，7.68(m，1H)，7.99(s，1H)，8.59(s，1H)，8.66(br s，1H).
[M+H]+541.3.
实施例92：4-{6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-
噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到白色固体(51mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.39(m，1H)，1.58-1.54(m，8H)，1.73(d，J＝11.5，2H)，2.10(t，J＝9.7，2H)，2.99(d，2H)，3.35(s，3H)，3.84(s，2H)，3.94(m，4H)，4.14(m，4H)，7.37(s，1H)，7.49(t，J＝5.6，1H)，7.57(s，1H)，8.19(s，1H)，8.56(s，1H)，8.62(br s，1H).
[M+H]+535.4.
实施例93：N，N-二甲基-4-(4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并
[2，3-d]嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-磺酰胺
通过如下方法制备：采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A，然后采用标准BOC脱保护方法，得到白色固体(140mg)。
δH(400MHz，d6-DMSO)2.41(m，4H)，2.64(s，6H)，2.73(m，4H)，3.76(s，2H)，3.83(m，4H)，3.94(m，4H)，7.50(s，1H)，7.57(s，1H)，7.79(s，1H)，7.92(s，1H)，8.43(s，1H).
[M+H]+542.6.
实施例94：4-(4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-
基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
通过如下方法制备：采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A，然后采用标准BOC脱保护方法，得到白色固体(58mg)。
δH(400MHz，DMSO)2.39(m，4H)，2.71(m，4H)，3.75(s，2H)，3.83(m，4H)，3.95(m，4H)，7.20(br s，1H)，7.40(s，1H)，7.54(s，1H)，7.62(s，1H)，8.02(br s，1H)，8.06(s，1H)，8.61(s，1H).
[M+H]+478.3.
实施例95：2-{4-[2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩
并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-异丁酰胺
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到白色固体(86mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.21(s，6H)，2.60(m，8H)，2.83(d，J＝4.8，1H)，3.17(s，3H)，3.89(s，2H)，3.94(m，4H)，4.11(m，4H)，7.21(d，J＝4.4，1H)，7.39(s，1H)，7.58(t，J＝6.0，1H)，7.69(t，J＝4.4，1H)，8.15(t，J＝2.4，1H)，8.73(br s，1H)，8.76(s，1H).
[M+H]+612.3.
实施例96：2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基甲基-
噻吩并[3，2-d]嘧啶
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到白色固体(69mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.68-1.49(m，6H)，2.53(br s，4H)，3.83(s，2H)，3.89(m，4H)，4.08(m，4H)，6.92(m，1H)，7.06(m，1H)，7.39-7.30(m，3H)，8.28(br s，1H).
[M+H]+452.3
实施例97：4-(4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-
基)-1H-吲哚-2-甲腈
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到白色固体(98mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.42(m，2H)，1.57(m，4H)，2.45(m，4H)，3.74(s，2H)，3.84(m，4H)，4.0(m，4H)，7.28(s，1H)，7.42(m，2H)，8.22(m，2H)，8.52(br s，1H).
[M+H]+459.2.
实施例98：4-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-
噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲腈
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到白色固体(20mg)。
δH(400MHz，CDCl3)2.52(m，2H)，2.62(m，8H)，3.66(m，2H)，3.82(s，2H)，3.93(m，4H)，4.06(m，4H)，7.39(s，1H)，7.53(t，J＝5.6，1H)，7.69(t，J＝4.3，1H)，7.79(s，1H)，8.46(s，1H)，8.76(br s，1H).
[M+H]+504.2
实施例99：2-{4-[2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩
并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙醇
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到白色固体(23mg)。
δH(400MHz，DMSO)2.70(m，2H)，3.31(s，3H)，3.35(m，8H)，3.88(m，4H)，3.95(m，2H)，4.04(m，4H)，7.55(s，2H)，7.82(s，1H)，8.12(s，1H)，8.60(s，1H)，11.85(br s，1H).
[M+H]+557.3.
实施例100：4-{6-[4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-4-
吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲腈
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到白色固体(23mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.01(br s，6H)，2.59(br s，8H)，3.39(br s，2H)，3.78(s，2H)，3.86(m，4H)，4.01(m，4H)，7.30(s，1H)，7.45(m，1H)，7.62(s，1H)，7.73(s，1H)，8.39(s，1H)，8.50(br s，1H).
[M+H]+532.4.
实施例101：2-{4-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并
[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-醇
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备，得到白色固体(23mg)。
δH(400MHz，CDCl3)0.89(br s，6H)，2.68(br s，8H)，3.51(br s，2H)，3.93(m，4H)，4.11(m，4H)，7.20(m，1H)，7.32(m，1H)，7.39(s，1H)，7.57(s，1H)，8.00(m，1H)，8.25(br s，1H).
[M+H]+525.4.
实施例102：4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基甲基-2-(2-三氟甲基-1H-吲
哚-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法B制备，得到白色固体(34mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.48-1.69(m，6H)，2.53(br s，4H)，3.83(s，2H)，3.94(t，J＝4.8，4H)，4.11(t，J＝4.8，4H)，7.39(s，1H)，7.46(dd，J＝8.0和7.6，1H)，7.55(d，J＝8.0，1H)，8.02(s，1H)，8.28(d，J＝7.6，1H)，8.47(br s，1H).
[M+H]+502.
实施例103：6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基
-2-(2-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法B制备，得到黄色固体(68mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.32-1.61(m，5H)，1.71-1.75(m，2H)，2.08-2.15(m，2H)，2.98-3.02(m，2H)，3.35(s，3H)，3.44(t，J＝6.4，2H)，3.84(s，2H)，3.93(t，J＝4.8，4H)，4.11(t，J＝4.8，4H)，7.39(s，1H)，7.44-7.56(m，2H)，8.02(s，1H)，8.28(d，J＝8.4，1H)，8.49(br s，1H).
[M+H]+560.
实施例104：4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-2-(2-三氟甲基-1H-吲
哚-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶
通过如下方法制备：采用参考实施例2的Suzuki偶合方法B，随后采用Boc脱保护，得到浅黄色固体(111mg)。
δH(400MHz，d6-DMSO)2.41(br s，4H)，2.72-2.76(brm，4H)，3.76(s，2H)，3.82(t，J＝4.6，4H)，3.95(t，J＝4.6，4H)，7.43(t，J＝8.4，1H)，7.54(s，1H)，7.62(d，J＝8.4，1H)，7.91(s，1H)，8.26(d，J＝8.4，1H)，12.40(br s，1H).
[M+H]+503.
实施例105：4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基甲基-2-(6-三氟甲基-1H-吲
哚-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法B制备，得到灰白色固体(92mg)。
δH(400MHz，CDCl3)1.50-1.68(m，6H)，2.53(br s，4H)，3.83(s，2H)，3.94(t，J＝4.8，4H)，4.11(t，J＝4.8，4H)，7.38(s，1H)，7.48(t，J＝2.8，1H)，7.63(br s，1H)，7.78(s，1H)，8.46(s，1H)，8.56(br s，1H).
[M+H]+502.
实施例106：2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基
-噻吩并[2，3-d]嘧啶
通过如下方法制备：采用参考实施例2的Suzuki偶合方法B，随后采用Boc脱保护，得到浅黄色固体(59mg)。
δH(400MHz，d6-DMSO)2.41(br s，4H)，2.72-2.75(m，4H)，3.74-3.78(m，6H)，3.87-3.90(m，4H)，6.71(t，J＝2.2，1H)，7.01(dd，J＝11.2和8.8，1H)，7.43-7.48(m，2H)，7.56(s，1H)，11.24(br s，1H).
[M+H]+453.
实施例107：4-(4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶
-2-基)-1H-吲哚-2-甲腈
采用参考实施例2的Suzuki偶合方法B制备，得到灰白色固体(30mg)。
δH(400MHz，d6-DMSO)2.40(br s，4H)，2.70-2.73(m，4H)，3.75(s，2H)，3.81-3.83(m，4H)，3.92-3.95(m，4H)，7.47(t，J＝8.0，1H)，7.55(s，1H)，7.61(d，J＝8.0，1H)，8.17(d，J＝0.8，1H)，8.26(dd，J′＝8.0和0.8，1H).
[M+H]+460.
实施例108：4-(4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶
-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
也作为产物从实施例107的反应分离。得到灰白色固体(18mg)。
δH(400MHz，d6-DMSO)2.41(br s，4H)，2.70-2.73(m，4H)，3.76(s，2H)，3.82(t，J＝4.8，4H)，3.93(t，J＝4.8，4H)，7.30(t，J＝8.0，1H)，7.38(br s，1H)，7.54(s，1H)，7.55(d，J＝8.0，1H)，8.05(d，J＝0.8，1H)，8.12(br s，1H)，8.14(dd，J＝8.0和0.8，1H).
[M+H]+478.
实施例109：1-丁氧基-3-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩
并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-丙-2-醇
在室温下往搅拌的2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(50mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入0.1M Na2HPO4的pH6.8缓冲液(0.5mL)和丁基缩水甘油醚(18μL)，并将得到的混浊混合物于55℃下加热3天，在此期间另加入2当量丁基缩水甘油醚(18μL)。将反应混合物在EtOAc(15mL)和盐水(15mL)间分配，将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩，将残余物经快速层析纯化(硅胶；96:4的EtOAc/MeOH作为洗脱液)，得到灰白色固体(38mg)。
δH(400MHz，CDCl3)0.81(t，J＝6.8，3H)，1.21-1.53(m，4H)，2.35-2.69(brm，10H)，3.32-3.57(m，5H)，3.78(s，2H)，3.84(t，J＝4.8，4H)，4.00(t，J＝4.8，4H)，7.22-7.28(m，2H)，7.30(s，1H)，7.42(d，J＝8.0，1H)，7.47(br s，1H)，8.11(d，J＝8.0，1H)，8.18(br s，1H).
[M+H]+565.
实施例110：6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-氟-1H-吲哚
-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
往甲苯-4-磺酸2-[6-氟-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基酯(100mg，0.144mmol)的DMF(1mL)溶液中加入碳酸钾(100mg，0.724mmol)和(顺式)-2，6-二甲基-哌嗪(33mg，0.289mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，随后加入水和DCM。使用疏水性玻璃料(hydrophobic frit)分离各相并将有机相真空浓缩。将得到的残余物溶解在二噁烷(1mL)和IMS(1mL)中，随后加入NaOH水溶液(12M，1mL，12mmol)。在室温下将该混合物搅拌3小时，随后加入氯化铵饱和水溶液和DCM。
使用疏水性玻璃料分离各相并将有机相真空浓缩。将得到的残余物经柱层析纯化，以得到白色固体状的标题化合物(33.0mg，48％)。
[M+H]+481.4
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)0.90(s，3H)，0.92(s，3H)，1.61(t，J＝10.5，2H)，2.72-2.81(m，4H)，3.82(m，6H)，3.98(m，4H)，7.30(m，1H)，7.41-7.46(m，3H)，7.89(dd，J＝2.5，11.5，1H)和11.28(bs，1H).
实施例111：{1-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]
嘧啶-6-基甲基]-吡咯烷-3-基}-二甲基-胺
按照制备6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶中使用的方法制备，不同之处在于用二甲基-吡咯烷-3-基-胺代替2，6-二甲基-哌嗪。得到白色固体状的标题化合物(21.8mg，36％)。
[M+H]+481.3
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)1.58-1.70(m，1H)，1.83-1.94(m，1H)，2.09(s，6H)，2.41(dd，J＝6.5，8.5，1H)，2.58(m，1H)，2.67-2.83(m，3H)，3.82(m，4H)，3.95-4.00(m，6H)，7.30(m，1H)，7.41(s，1H)，7.44(m，2H)，7.90(dd，J＝2.5，11.5，1H)和11.29(bs，1H).
实施例112：2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-
吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
按照制备6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶中使用的方法制备，不同之处在于用2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替2，6-二甲基-哌嗪，随后使用TFA:DCM(1:1)进行BOC-脱保护。得到白色固体状的标题化合物(19.8mg，33％)。
[M+H]+467.3
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)0.91(d，J＝6，3H)，1.68(t，J＝10，1H)，2.02(m，1H)，2.64-2.83(m，5H)，3.81(m，6H)，3.98(m，4H)，7.30(m，1H)，7.43(m，3H)，7.89(dd，J＝2.5，11.5，1H)和11.28(bs，1H).
实施例113：1-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]
嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基胺
按照制备6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶中使用的方法制备，不同之处在于用哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯代替2，6-二甲基-哌嗪，随后使用TFA:DCM(1:1)进行BOC-脱保护。得到白色固体状的标题化合物(25mg，33％)。
[M+H]+467.3
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)1.22-1.34(m，2H)，1.69(m，2H)，2.10(近似t，J＝11，2H)，2.56(m，1H)，2.85(m，2H)，3.83(m，6H)，3.99(m，4H)，7.30(m，1H)，7.39-7.46(m，3H)，7.89(dd，J＝2.5，11.5，1H)和11.28(bs，1H).
实施例114：2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吡咯烷-1-
基-哌啶-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶
按照制备6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶中使用的方法制备，不同之处在于用4-吡咯烷-1-基-哌啶代替2，6-二甲基-哌嗪。得到白色固体状的标题化合物(31.5mg，48％)。
[M+H]+521.3
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)1.39-1.47(m，2H)，1.65(m，4H)，1.80(m，2H)，1.95(m，1H)，2.10(近似t，J＝11，2H)，2.45(m，4H)，2.87(m，2H)，3.83(m，6H)，3.97(m，4H)，7.30(m，1H)，7.41(s，1H)，7.44(m，2H)，7.90(dd，J＝2.5，11.5，1H)和11.29(bs，1H).
实施例115：{1-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]
嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-二甲基-胺
通过使用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备。得到白色固体状的标题化合物(110mg，74％)。
[M+H]+495.3
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)1.40(m，1H)，1.72(m，2H)，2.00-2.11(m，4H)，2.09(m，6H)，2.95(m，2H)，3.78(m，4H)，3.83(s，2H)，3.92(m，4H)，6.67(m，1H)，6.98(dd，J＝2.5，11，1H)，7.37(s，1H)，7.42(近似t，J＝2.5，1H)，7.45(m，1H)和11.23(bs，1H).
实施例116：{1-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]
嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-二甲基-胺
通过使用参考实施例2的Suzuki偶合方法A制备。得到白色固体状的标题化合物(10mg，21％)。
[M+H]+495.3
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)1.40(m，1H)，1.72(m，2H)，1.97-2.11(m，4H)，2.18(m，6H)，2.95(m，2H)，3.78-3.85(m，6H)，3.98(m，4H)，7.30(m，1H)，7.41-7.47(m，3H)，7.89(dd，J＝2.5，11.5，1H)和11.36(bs，1H).
实施例117：2-{4-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并
[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-异丁酰胺
通过使用参考实施例2的Suzuki偶合方法B制备。得到无色玻璃状的标题化合物(48mg，30％)。
[M+H]+544.4
NMR δH(400MHz，CDCl3)1.29(s，6H)，1.57(m，2H)，2.61(m，6H)，2.93(m，3H)，3.49(m，3H)，3.86(m，2H)，3.92(m，4H)，4.10(m，4H)，7.17(dd，J＝2.7，9.4，1H)，7.30(dd，J＝2.1，2.7，1H)，7.37-7.56(m，2H)，7.97(dd，J＝2.1，11，1H)和8.32(bs，1H).
实施例118：{1-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]
嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-二甲基-胺
通过使用参考实施例2的Suzuki偶合方法B制备。得到褐色玻璃状的标题化合物(61mg，54％)。
[M+H]+495.4
NMR δH(400MHz，CDCl3)1.21-1.35(m，1H)，1.56-1.69(m，1H)，1.74-1.82(m，1H)，1.93-2.13(m，3H)，2.36(m，6H)，2.54(m，1H)，2.89(m，1H)，3.14(m，1H)，3.86(s，2H)，3.91(m，4H)，4.08(m，4H)，7.17(dd，J＝1.7，9，1H)，7.30(近似t，J＝2.7，1H)，7.35(s，1H)，7.54(m，1H)，7.97(dd，J＝2.4，11.4，1H)和8.28(bs，1H).
实施例119：2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-((S)-3-异丙基-哌嗪-1-基甲
基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过如下方法制备：采用参考实施例2的Suzuki偶合方法B，随后使用TFA:DCM(1:8)进行BOC-脱保护。得到白色固体状的标题化合物(62mg，34％)。
[M+H]+495.2
NMR δH(400MHz，CDCl3)0.92(d，J＝7，3H)，0.96(d，J＝7，3H)，1.62(m，1H)，1.94(t，J＝10.6，1H)，2.17(m，1H)，2.57(m，1H)，2.88(d，J＝10.6，1H)，2.90-2.99(m，2H)，3.06(m，1H)，3.84(m，2H)，3.91(m，4H)，4.08(m，4H)，7.17(ddd，J＝0.8，2.2，8.8，1H)，7.30(dd，J＝2.2，3.2，1H)，7.36(s，1H)，7.54(m，1H)，7.97(dd，J＝2.2，11，1H)和8.27(bs，1H).
实施例120-151：通过平行合成制备的本发明化合物
使用上述通用方法制备中间体。采用以下方法通过平行合成制备化合物120-151：
将2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶、烷基卤和三乙胺在DMF中一起混合，并在20-80℃下搅拌。当判断反应完成时，将溶剂在减压下除去，将残余物溶解在DMSO中并经制备HPLC纯化。在减压下除去色谱溶剂，以得到纯度>85％的产物。
将甲磺酸2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲酯、胺和三乙胺在DMF中一起混合，并在室温下搅拌。当判断反应完成时，将溶剂在减压下除去，将残余物溶解在DMSO中并经制备HPLC纯化。在减压下除去色谱溶剂，得到纯度>85％的产物。
120：2-(1H-吲哚-4-基)-6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-4-
吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
[M+H]+493。
121：3-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-
基甲基]-哌嗪-1-基}-丙-1-醇
[M+H]+493。
122：3-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-
基甲基]-哌嗪-1-基}-丙腈
[M+H]+488。
123：2-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-
基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
[M+H]+492。
124：1-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-
基甲基]-哌嗪-1-基}-丙-2-醇
[M+H]+493。
125：3-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-
基甲基]-哌嗪-1-基}-丙酰胺
[M+H]+506。
126：6-(4-环丁基甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉
-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
[M+H]+503。
127：N-环丙基-2-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]
嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺
[M+H]+532。
128：6-[4-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(1H-吲哚
-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
[M+H]+594。
129：2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-丙基-哌嗪-1-基甲基)-噻
吩并[3，2-d]嘧啶
[M+H]+477。
130：1-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-
基甲基]-哌嗪-1-基}-3，3-二甲基-丁-2-酮
[M+H]+533。
131：2-(1H-吲哚-4-基)-6-(4-异丁基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-
噻吩并[3，2-d]嘧啶
[M+H]+491。
132：2-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-
基甲基]-哌嗪-1-基}-乙基胺
[M+H]+478。
133：二乙基-(2-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]
嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙基)-胺
[M+H]+534。
134：6-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻
吩并[3，2-d]嘧啶
[M+H]+463。
135：2-(1H-吲哚-4-基)-6-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻
吩并[3，2-d]嘧啶
[M+H]+448。
136：2-(1H-吲哚-4-基)-6-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻
吩并[3，2-d]嘧啶
[M+H]+448。
137：6-(3，5-二甲基-哌啶-1-基甲基)-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-
基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
[M+H]+462。
138：6-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4--基-噻
吩并[3，2-d]嘧啶
[M+H]+462。
139：{1-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲
基]-哌啶-3-基}-甲醇
[M+H]+464。
140：2-(1H-吲哚-4-基)-6-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻
吩并[3，2-d]嘧啶
[M+H]+448。
141：2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪
-1-基甲基]-啶吩并[3，2-d]嘧啶
[M+H]+560。
142：2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-
基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶
[M+H]+526。
143：4-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-
基甲基]-哌嗪-1-基}-丁腈
[M+H]+502。
144：2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基甲基-噻吩并
[3，2-d]嘧啶
[M+H]+434。
145：2-(1H-吲哚-4-基)-6-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-
噻吩并[3，2-d]嘧啶
[M+H]+434。
146：2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲
基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶
[M+H]+512。
147：{1-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲
基]-吡咯烷-3-基}-甲醇
[M+H]+450。
148：2-(1H-吲哚-4-基)-6-{4-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-哌嗪
-1-基甲基}-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
[M+H]+546。
149：2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌嗪
-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶
[M+H]+546。
150：2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-
哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶
[M+H]+532。
151：6-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉
-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
[M+H]+489。
实施例152：6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(1H-吲哚-4-
基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用参考实施例2的Suzuki偶合方法B制备。得到黄褐色固体状的标题化合物(61.6mg，78％)。
[M+H]+463.3
NMR δH(400MHz，CDCl3)1.05(d，J＝6.8，6H)，1.74(近似t，J＝11.3，2H)，2.88(m，2H)，3.00(m，2H)，3.82(s，2H)，3.91(m，4H)，4.09(m，4H)，7.29-7.34(m，2H)，7.37(s，1H)，7.49(d，J＝8.5，1H)，7.54(m，1H)，8.18(d，J＝6.8，1H)和8.29(bs，1H).
实施例153：6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(5-氟-1H-吲哚
-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过使用参考实施例2的Suzuki偶合方法B制备。得到白色固体状的标题化合物(102mg，81％)。
[M+H]+481.3
NMR δH(400MHz，DMSO-d6)0.92(d，J＝6.3，6H)，1.62(近似t，J＝10.3，2H)，2.78(m，4H)，3.77(m，4H)，3.82(s，2H)，3.93(m，4H)，6.66(m，1H)，7.00(dd，J＝8.8，11.1，1H)，7.37(s，1H)，7.42-7.47(m，2H)和11.24(bs，1H).
实施例154：{1-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]
嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-甲基-胺
通过如下方法制备：采用参考实施例2的Suzuki偶合方法B，随后使用TFA:DCM(1:4)进行BOC-脱保护，得到黄色固体状的标题化合物(14mg，20％)。
[M+H]+481.2
NMR δH(400MHz，CDCl3)1.46(m，2H)，1.91(m，2H)，2.19(t，J＝10.7，2H)，2.38-2.47(m，4H)，2.96(m，2H)，3.84(s，2H)，3.91(m，4H)，4.08(m，4H)，7.17(dd，J＝2.1，8.8，1H)，7.29(dd，J＝2.6，3.3，1H)，7.34(s，1H)，7.53(m，1H)，7.97(dd，J＝2.1，10.9，1H)和8.27(bs，1H).
实施例155：2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-((R)-3-异丙基-哌嗪-1-基甲
基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶
通过如下方法制备：采用参考实施例2的Suzuki偶合方法B，随后使用TFA:DCM(1:1)进行BOC-脱保护，得到奶油色固体状的标题化合物(78mg，79％)。
[M+H]+495.2
NMR δH(400MHz，CDCl3)0.91(d，J＝6.6，3H)，0.95(d，J＝6.6，3H)，1.55-1.65(m，1H)，1.93(t，J＝10.2，1H)，2.15(dt，J＝3，10.2，1H)，2.54-2.59(m，1H)，2.85-2.99(m，3H)，3.05(m，1H)，3.82(d，J＝14.5，1H)，3.86(d，J＝14.5，1H)，3.91(m，4H)，4.08(m，4H)，7.17(dd，J＝1.9，8.7，1H)，7.30(t，J＝2.7，1H)，7.36(s，1H)，7.53(m，1H)，7.96(dd，J＝2.7，11.1，1H)和8.29(bs，1H).
实施例156：生物试验
将如以上实施例中所述制备的本发明化合物进行以下一系列的生物试验：
(i)PI3K的生物化学筛选
使用纯化的重组酶和浓度为1μM的ATP，在放射分析中测定化合物对PI3K的抑制。将所有的化合物在100％DMSO中进行系列稀释。在室温下将激酶反应温育1小时，随后通过加入PBS终止反应。随后采用S形剂量-反应曲线拟合(可变斜率)测定IC50值。所有抑制P13Kp110δ亚型的试验化合物抑制PI3K的IC50值为50μM以下。通常抑制PI3K的IC50值为5-500nM。
(ii)细胞增殖抑制
将细胞以最佳密度接种在96孔板中并在试验化合物存在下温育4天。随后往试验介质中加入Alamar BlueTM，将细胞温育6天，随后在激发波长544nm、发射波长590nm处读数。采用S形剂量-反应曲线拟合计算EC50值。在所用细胞系范围中，所有试验化合物均具有50μM以下的EC50。
(iii)B细胞增殖抑制
将外周血单核细胞(PBMCs)从全血中分离并以最佳密度接种在96孔板中，并在抗-IgM和试验化合物存在下温育5天。在第4天加入BrdU标记溶液并将细胞温育过夜，随后使用ELISA测定细胞增殖。采用S形剂量-抑制曲线拟合计算EC50值。试验化合物通常显示EC50<50μM。
实施例157：片剂组合物
如下制备片剂(每片重0.15g并包含25mg本发明化合物)：
用于10，000片的组分
活性化合物(250g)
乳糖(800g)
玉米淀粉(415g)
滑石粉粉末(30g)
硬脂酸镁(5g)
将活性化合物、乳糖和一半的玉米淀粉混合。随后将该化合物过筛目大小为0.5mm的筛。将玉米淀粉(10g)悬浮在温水(90ml)中。将得到的糊剂用于将粉末制粒。将颗粒干燥并在筛目大小为1.4mm的筛上破碎成小碎片。加入剩余量的淀粉、滑石粉和硬脂酸镁，小心混合并加工成片剂。
实施例158：可注射制剂
配方A
活性化合物 200mg
盐酸溶液0.1M或
氢氧化钠溶液0.1M 适量至pH 4.0-7.0
无菌水 适量至10ml
将本发明化合物溶解在大部分水(35-40℃)中，并适合地用盐酸或氢氧化钠将pH调节至4.0-7.0。随后用水将该份补足体积并经无菌微孔滤膜过滤至10ml琥珀色无菌玻璃小瓶(型号1)中，用灭菌封口物和外封物密封。
配方B
活性化合物 125mg
灭菌、无热原、pH7磷酸盐
缓冲液 适量至25ml
活性化合物 200mg
苯甲醇 0.10g
四氢呋喃聚乙二醇醚(Glycofurol 75) 1.45g
注射用水 适量至3.00ml
将活性化合物溶解在四氢呋喃聚乙二醇醚中。随后加入苯甲醇并溶解，加入水至3ml。随后该化合物经微孔滤膜过滤并密封在3ml无菌玻璃小瓶(型号1)中。
实施例159：糖浆剂处方
活性化合物 250mg
山梨醇溶液 1.50g
丙三醇 2.00g
苯甲酸钠 0.005g
矫味剂 0.0125ml
纯化水 适量至5.00ml
将本发明化合物溶解于甘油和大部分纯化水的混合物中。然后将苯甲酸钠水溶液加入到该溶液中，随后加入山梨糖醇溶液，最后加入矫味剂。用纯化水补足体积并且充分混合。
Claims (31)
1.一种化合物或其可药用盐，所述化合物为式(Ia)或(Ib)的噻吩并嘧啶：
其中
R1为下式基团：
R2为H、卤素或C1-C6烷基；
R3为未被取代或被取代的吲哚基；
R4和R5与其所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：哌嗪、哌啶和吡咯烷，所述基团未被取代或被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、-S(O)2R10、-S(O)2-(alk)q-NR11R12、氧代基(＝O)、-alk-OR10、-(alk)q-Het、杂环基团和-NR13R14；
或者R4和R5中的一个为C1-C6烷基，而另一个为哌嗪、哌啶或吡咯烷基团，所述基团未被取代或被取代；
R10为H或未被取代的C1-C6烷基；
R11和R12各自独立选自H和未被取代的C1-C6烷基，或R11和R12与其所连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环基团；
R13和R14各自独立选自C1-C6烷基、-S(O)2R10、alk-OR10、-(alk)q-Ph和-(alk)q-Het；
Ph为苯基；
q为0或1；
Het为噻唑、咪唑、吡咯、吡啶或嘧啶基团，所述基团未被取代或被取代；且
alk为C1-C6亚烷基；
前提条件是，仅在式(Ia)中，如果R2为H且R3为未被取代的吲哚，则-NR4R5不为(i)未被取代的哌嗪或被一个选自甲基、-S(O)2Me和-CH2CH2OH的取代基取代的哌嗪；和(ii)被一个选自-NMe2、-N(Me)(CH2CH2OMe)和吗啉代的取代基取代的哌啶。
2.一种化合物或其可药用盐，所述化合物为式(Ia’)的噻吩并嘧啶：
其中
R1为下式基团：
R2为卤素或C1-C6烷基；
R3为未被取代或被取代的吲哚基；
R4和R5与其所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：哌嗪、哌啶和吡咯烷，所述基团未被取代或被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、-S(O)2R10、-S(O)2-(alk)q-NR11R12、氧代基(＝O)、-alk-OR10、-(alk)q-Het、杂环基团和-NR13R14；
或者R4和R5中的一个为C1-C6烷基，而另一个为哌嗪、哌啶或吡咯烷基团，所述基团未被取代或被取代；
R10为H或未被取代的C1-C6烷基；
R11和R12各自独立选自H和未被取代的C1-C6烷基，或R11和R12与其所连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环基团；
R13和R14各自独立选自C1-C6烷基、-S(O)2R10、alk-OR10、-(alk)q-Ph和-(alk)q-Het；
Ph为苯基；
q为0或1；
Het为噻唑、咪唑、吡咯、吡啶或嘧啶基团，所述基团未被取代或被取代；且
alk为C1-C6亚烷基。
3.一种化合物或其可药用盐，所述化合物为式(Ia”)的噻吩并嘧啶：
其中
R1为下式基团：
R2为H、卤素或C1-C6烷基；
R3为未被取代的吲哚基；
R4和R5与其所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：哌嗪、哌啶和吡咯烷，所述基团未被取代或被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、-S(O)2R10、-S(O)2-(alk)q-NR11R12、氧代基(＝O)、-alk-OR10、-(alk)q-Het、杂环基团和-NR13R14；
或者R4和R5中的一个为C1-C6烷基，而另一个为哌嗪、哌啶或吡咯烷基团，该基团未被取代或被取代；
R10为H或未被取代的C1-C6烷基；
R11和R12各自独立选自H和未被取代的C1-C6烷基，或R11和R12与其所连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环基团；
R13和R14各自独立选自C1-C6烷基、-S(O)2R10、alk-OR10、-(alk)q-Ph和-(alk)q-Het；
Ph为苯基；
q为0或1；
Het为噻唑、咪唑、吡咯、吡啶或嘧啶基团，所述基团未被取代或被取代；且
alk为C1-C6亚烷基。
4.一种化合物或其可药用盐，所述化合物为式(Ia”’)的噻吩并嘧啶：
其中
R1为下式基团：
R2为H；
R3为未被取代的吲哚基；
R4和R5与其所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：
-哌嗪，其被以下基团取代：-S(O)2-(alk)q-NR11R12、C2-C6烷基、氧代基(＝O)、-(alk)q-Het、杂环基团或-NR13R14；
-哌啶，其未被取代或被以下基团取代：-S(O)2R10、-S(O)2-(alk)q-NR11R12、C1-C6烷基、氧代基(＝O)、-alk-OR10、-(alk)q-Het或杂环基团；
-吡咯烷，其未被取代或被以下基团取代：-S(O)2R10、-S(O)2-(alk)q-NR11R12、C1-C6烷基、氧代基(＝O)、-alk-OR10、-(alk)q-Het、杂环基团或-NR13R14；
或者R4和R5中的一个为C1-C6烷基，而另一个为哌嗪、哌啶或吡咯烷基团，所述基团未被取代或被取代；
R10为H或未被取代的C1-C6烷基；
R11和R12各自独立选自H和未被取代的C1-C6烷基，或R11和R12与其所连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环基团；
R13和R14各自独立选自C1-C6烷基、-S(O)2R10、alk-OR10、-(alk)q-Ph和-(alk)q-Het；
Ph为苯基；
q为0或1；
Het为噻唑、咪唑、吡咯、吡啶或嘧啶基团，所述基团未被取代或被取代；且
alk为C1-C6亚烷基；
前提条件是，所述噻吩并嘧啶不选自：
{1-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺；
2-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙醇；和
{1-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-二甲基-胺。
5.一种化合物或其可药用盐，所述化合物为式(Ib’)的噻吩并嘧啶：
其中
R1为下式基团：
R2为H、卤素或C1-C6烷基；
R3为未被取代或被取代吲哚基；
R4和R5与其所连接的氮原子一起形成选自以下的基团：哌嗪、哌啶和吡咯烷，所述基团未被取代或被以下基团取代：-S(O)2R10、-S(O)2-(alk)q-NR11R12、C1-C6烷基、氧代基(＝O)、-alk-OR10、-(alk)q-Het、杂环基团或-NR13R14；
或者R4和R5中的一个为C1-C6烷基，而另一个为哌嗪、哌啶或吡咯烷基团，所述基团未被取代或被取代；
R10为H或未被取代的C1-C6烷基；
R11和R12各自独立选自H和未被取代的C1-C6烷基，或R11和R12与其所连接的氮原子一起形成5-或6-元饱和杂环基团；
R13和R14各自独立选自C1-C6烷基、-S(O)2R10、alk-OR10、-(alk)q-Ph和-(alk)q-Het；
Ph为苯基；
q为0或1；
Het为噻唑、咪唑、吡咯、吡啶或嘧啶基团，所述基团未被取代或被取代；且
alk为C1-C6亚烷基。
6.选自以下的化合物及其可药用盐：
2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(3-吗啉-4-基-丙烷-1-磺酰基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
(3-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-磺酰基}-丙基)-二甲基-胺；
2-(1H-吲哚-4-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶；
2-(1H-吲哚-4-基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶；
2-(7-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲哚-4-基)-7-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
苄基-{1-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-(2-甲氧基-乙基)-胺；
2-(6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
1-(2-羟基-乙基)-4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-2-酮；
2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-噻唑-4-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-[4-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-2-基甲基-哌啶-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
1’-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-[1，4’]联哌啶；
2-(1H-吲哚-4-基)-6-[4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-甲基-胺；
N-{1-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-吡咯烷-3-基}-N-甲基-甲磺酰胺；
{1-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]哌啶-4-基}-(2-甲氧基-乙基)-噻唑-2-基甲基-胺；
N-{1-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-吡咯烷-2-基甲基}-N-甲基-甲磺酰胺；
2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-甲腈；
[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-甲基-胺；
N，N-二甲基-4-(4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-磺酰胺；
N，N-二甲基-4-[6-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-磺酰胺；
2-{4-[2-(6-二甲基氨磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺；
N，N-二甲基-4-{4-吗啉-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-磺酰胺；
4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-2-(6-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-2-(6-三氟-甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-{4-[4-吗啉-4-基-2-(6-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺；
4-吗啉-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(6-三-氟甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-2-(2-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-{4-[4-吗啉-4-基-2-(2-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺；
6-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-2-(2-三氟-甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
4-吗啉-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(2-三-氟甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-{4-[2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺；
2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟-乙基)哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-{4-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺；
2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
4-(4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺；
4-{6-[4-(1-氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺；
4-{4-吗啉-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺；
4-[6-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-甲酰胺；
4-{4-吗啉-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-2-甲腈；
2-{4-[2-(2-氰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺；
4-[6-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-2-甲腈；
4-{4-吗啉-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲腈；
4-[6-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-甲腈；
6-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
4-(4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲腈；
4-[6-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-甲腈；
2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
4-{6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲腈；
N，N-二甲基-4-{6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-磺酰胺；
2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶；
2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
4-{6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-2-甲腈；
N，N-二甲基-4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-甲酰胺；
2-{4-[2-(6-氰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺；
2-{4-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺；
2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
4-(4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲腈；
2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶；
2-{4-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-异丁酰胺；
2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-7-甲基-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
4-{6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-7-甲基-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲腈；
2-{4-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-7-甲基-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺；
2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-7-甲基-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-{4-[2-(6-氰基-1H-吲哚-4-基)-7-甲基-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺；
2-{4-[2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-7-甲基-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-异丁酰胺；
2-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-1-吡咯烷-1-基-丙-1-酮；
环丙基甲基-{1-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-(2-甲氧基-乙基)-胺；
2-(1H-吲哚-4-基)-6-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲哚-4-基)-6-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶；
6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-2-(6-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶；
4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-2-(6-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶；
2-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙醇；
4-[6-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]-1H-吲哚-6-甲腈；
4-(4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲腈；
4-(4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺；
N，N-二甲基-4-(4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-磺酰胺；
4-{6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲酰胺；
N，N-二甲基-4-(4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-磺酰胺；
4-(4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺；
2-{4-[2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-异丁酰胺；
2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
4-(4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)-1H-吲哚-2-甲腈；
4-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲腈；
2-{4-[2-(6-甲磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙醇；
4-{6-[4-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基}-1H-吲哚-6-甲腈；
2-{4-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-2-甲基-丙-1-醇；
4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基甲基-2-(2-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-2-(2-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-2-(2-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶；
4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基甲基-2-(6-三氟甲基-1H-吲哚-4-基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶；
4-(4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-1H-吲哚-2-甲腈；
4-(4-吗啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
1-丁氧基-3-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-丙-2-醇；
6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
{1-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-吡咯烷-3-基}-二甲基-胺；
2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
1-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基胺；
2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
{1-[2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-二甲基-胺；
{1-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-二甲基-胺；
2-{4-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-N，N-二甲基-异丁酰胺；
{1-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-二甲基-胺；
2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-((S)-3-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲哚-4-基)-6-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
3-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-丙-1-醇；
3-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-丙腈；
2-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺；
1-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-丙-2-醇；
3-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-丙酰胺；
6-(4-环丁基甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
N-环丙基-2-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙酰胺；
6-[4-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基甲基]-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-丙基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
1-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-3，3-二甲基-丁-2-酮；
2-(1H-吲哚-4-基)-6-(4-异丁基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙基胺；
二乙基-(2-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-乙基)-胺；
6-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲哚-4-基)-6-(4-甲基-哌啶-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲哚-4-基)-6-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(3，5-二甲基-哌啶-1-基甲基)-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
{1-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-3-基}-甲醇；
2-(1H-吲哚-4-基)-6-(2-甲基-哌啶-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(3-哌啶-1-基-丙基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
4-{4-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌嗪-1-基}-丁腈；
2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-哌啶-1-基甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲哚-4-基)-6-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
{1-[2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-吡咯烷-3-基}-甲醇；
2-(1H-吲哚-4-基)-6-{4-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-哌嗪-1-基甲基}-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
6-(顺式-3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；
{1-[2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基]-哌啶-4-基}-甲基-胺；和
2-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-((R)-3-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶。
7.一种制备在权利要求1中定义的化合物的方法，所述方法包括在合适还原剂的存在下，将式(IIIa)或(IIIb)化合物：
用式NHR4R5的胺处理，式(IIIa)或(IIIb)中X、R2和R3在权利要求1中定义，式NHR4R5中R4和R5在权利要求1中定义。
8.权利要求7的方法，所述方法进一步包括制备式(IIIa)或(IIIb)化合物，所述制备通过在Pd催化剂的存在下，将式(IIa)或(IIb)化合物：
用式R3B(OR15)2的硼酸或其酯处理，式(IIa)或(IIb)中R2在权利要求1中定义，R3B(OR15)2中R3在权利要求1中定义且各R15为H或C1-C6烷基或两个基团OR15与其所连接的硼原子一起形成频哪醇硼酸酯基团。
9.一种制备在权利要求1中定义的化合物的方法，所述方法包括在Pd催化剂的存在下，将式(IVa)或(IVb)化合物：
用式R3B(OR15)2的硼酸或其酯处理，式(IVa)或(IVb)中R2、R4和R5在权利要求1中定义，式R3B(OR15)2中R3在权利要求1中定义且各R15为H或C1-C6烷基或两个基团OR15与其所连接的硼原子一起形成频哪醇硼酸酯基团。
10.权利要求9的方法，所述方法进一步包括制备式(IVa)或(IVb)化合物，所述制备在合适的还原剂的存在下，通过将式(IIa)或(IIb)化合物：
用式NHR4R5的胺处理，式(IIa)或(IIb)中R2在权利要求1中定义，式NHR4R5中R4和R5在权利要求1中定义。
11.一种制备在权利要求1中定义的可药用盐的方法，所述方法包括在合适的溶剂中，将式(Ia)或(Ib)的噻吩并嘧啶：
用合适的酸处理，式(Ia)或(Ib)中R1、R2和R3在权利要求1中定义。
12.权利要求11的方法，其中所述酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乙磺酸、天冬氨酸和谷氨酸。
13.权利要求11或12的方法，其中所述酸选自甲磺酸、苯磺酸、盐酸、磷酸和硫酸。
14.一种药用组合物，所述组合物包括可药用载体或稀释剂以及作为活性组分的权利要求1-6中任一项所要求的化合物。
15.权利要求14的组合物，所述组合物被配制用于口服给药。
16.在权利要求1中定义的化合物，所述化合物用于通过疗法治疗人或动物机体的方法。
17.在权利要求1中定义的化合物的用途，所述用途为制备用于治疗由异常细胞生长、功能或行为引起的疾病或病症的药物。
18.权利要求17的用途，其中所述异常细胞生长、功能或行为与PI3激酶相关。
19.权利要求18的用途，其中所述PI3激酶为p110δ。
20.权利要求17、18或19的用途，其中所述疾病或病症选自免疫病症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌紊乱和神经疾病。
21.一种治疗由异常细胞生长、功能或行为引起的疾病或病症的方法，所述方法包括给予有需要的患者在权利要求1中定义的化合物。
22.权利要求21的方法，其中所述异常细胞生长、功能或行为与PI3激酶相关。
23.权利要求22的方法，其中所述PI3激酶为p110δ。
24.权利要求21、22或23的方法，其中所述疾病或病症选自免疫病症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌紊乱和神经疾病。
25.一种制备药用组合物的方法，所述方法包括将在权利要求1中定义的化合物与可药用载体组合。
26.一种用于治疗PI3K-介导的病症的药盒，所述药盒包含：
(a)包含在权利要求1中定义的化合物的第一药用组合物；和
(b)使用说明书。
27.权利要求26的药盒，所述药盒进一步包含第二药用组合物，其中该第二药用组合物包含具有治疗免疫病症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌紊乱或神经疾病的活性的第二化合物。
28.权利要求27的药盒，所述药盒进一步包含同时、序贯或分别给予有需要的患者所述第一和第二药用组合物的说明书。
29.权利要求27或28的药盒，其中所述第一和第二药用组合物包含在单独的容器中。
30.权利要求27或28的药盒，其中所述第一和第二药用组合物包含在同一容器中。
31.一种产品，所述产品包含用于在预防或治疗免疫病症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌紊乱或神经疾病中分别、同时或序贯给予的
(a)在权利要求1中定义的化合物；和
(b)具有治疗免疫病症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌紊乱或神经疾病的活性的化合物。
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