JP5302186B2 - Pi3k阻害剤としてのピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、ピリミジン誘導体、およびそれらのホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)の阻害剤としての使用に関する。
ホスファチジルイノシトール(以下「PI」と略す)は、細胞膜に見られるリン脂質類の1つである。近年、PIが細胞内シグナル伝達変換において重要な役割を担っていることが明らかになっている。1980代後半に、PI3キナーゼ(PI3K)がホスファチジルイノシトールのイノシトール環の3位をリン酸化する酵素であることが見出された(D.Whitmanら,1988, Nature, 332, 664)。
国際公開第01/083456号には、PI3Kの阻害剤としての活性を有し、癌細胞の成長を阻害する縮合ヘテロアリール誘導体のシリーズが記載されている。
新規なクラスの縮合ピリミジン化合物が、薬剤様の物理化学的および薬物動態学的作用を有する有効なPI3K阻害剤であることが知られている。該化合物は、クラスIb、特にP110δ(デルタ)サブタイプに対するクラスIaのPI3Kの選択性を示す。
R1は、下記式の基であり:
R3は、無置換もしくは置換されたインドール基であり;
R4およびR5はそれらが結合するN原子と一体となって、ピペラジン、ピペリジンおよびピロリジンから選択される基(無置換またはC1−C6アルキル、−S(O)2R10、−S(O)2−(alk)q−NR11R12、オキソ(=O)、−alk−OR10、−(alk)q−Het、ヘテロシクリル基および−NR13R14から選択される1以上の基で置換される)を形成するものであるか;
または、R4およびR5の一方が、C1−C6アルキルであって、他方は無置換もしくは置換されたピペラジン、ピペリジンもしくはピロリジン基であり;
R10は、Hまたは無置換のC1−C6アルキルであり;
R11およびR12は、各々独立してHおよび無置換C1−C6アルキルから選択されるものであるか、またはそれらが結合するN原子と一体となって、5または6員飽和ヘテロ環基を形成するものであり;
R13およびR14は各々独立してC1−C6アルキル、−S(O)2R10、alk−OR10、−(alk)q−Phおよび−(alk)q−Hetから選択されるものであり;
Phはフェニルであり;
qは0または1であり;
Hetは無置換もしくは置換されたチアゾール、イミダゾール、ピロール、ピリジンまたはピリミジン基であり;
alkはC1−C6アルキレンである。]
のチエノピリミジン化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
ただし、式(Ia)においてのみ、R2がHであり且つR3が無置換のインドールのとき、−NR4R5は、(i)無置換、またはメチル、−S(O)2Meおよび−CH2CH2OHから選択される置換基で一置換されたピペラジン;ならびに(ii)−NMe2、−N(Me)(CH2CH2OMe)およびモルホリノから選択される置換基で置換されたピペリジン、以外のものである。
R1は下記式であり:
R3は無置換もしくは置換されたインドール基であり;
R4およびR5は、それらが結合するN原子と一体となって、ピペラジン、ピペリジンおよびピロリジンから選択される基(無置換またはC1−C6アルキル、−S(O)2R10、−S(O)2−(alk)qNR11R12、オキソ(=O)、−alk−OR10、−(alk)q−Het、ヘテロシクリル基および−NR13R14から選択される1以上の基で置換される)を形成するものであるか;
または、R4およびR5の一方がC1−C6アルキルであって、他方は無置換もしくは置換されたピペラジン、ピペリジンまたはピロリジン基であり;
R10はHまたはC1−C6無置換アルキルであり;
R11およびR12は、各々独立して、Hおよび無置換C1−C6アルキルから選択されるものであるか、またはそれらが結合するN原子と一体となって、5または6員飽和ヘテロ環基を形成するものであり;
R13およびR14は各々独立してC1−C6アルキル、−S(O)2R10、alk−OR10、(alk)q−Phおよび−(alk)q−Hetから選択されるものであり;
Phはフェニルであり;
qは0または1であり;
Hetは、無置換もしくは置換されたチアゾール、イミダゾール、ピロール、ピリジンまたはピリミジン基であり;
alkはC1−C6アルキレンである。]
のチエノピリミジン化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。
R1は下記式の基であり:
R3は置換されたインドール基であり;
R4およびR5は、それらが結合するN原子と一体となって、ピペラジン、ピペリジンおよびピロリジン(無置換またはC1−C6アルキル、−S(O)2R10、−S(O)2−(alk)q−NR11R12、オキソ(=O)、−alk−OR10、−(alk)q−Het、ヘテロシクリル基および−NR13R14から選択される1以上の基で置換される)から選択される基を形成するものであるか;
または、R4およびR5の一方は、C1−C6アルキルで、他方は無置換もしくは置換されたピペラジン、ピペリジンまたはピロリジン基であり;
R10はHまたは無置換C1−C6アルキルであり;
R11およびR12は、各々独立して、Hおよび無置換C1−C6アルキルから選択されるものであるか、またはそれらが結合するN原子と一体となって、5または6員飽和ヘテロ環基を形成するものであり;
R13およびR14は各々独立してC1−C6アルキル、−S(O)2R10、alk−OR10、(alk)q−Phおよび−(alk)q−Hetから選択されるものであり;
Phはフェニルであり;
qは0または1であり;
Hetは無置換もしくは置換されたチアゾール、イミダゾール、ピロール、ピリジンまたはピリミジン基であり;
alkはC1−C6アルキレンである。]
のチエノピリミジン化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
R1は下記式であり:
R3は、無置換インドール基であり;
R4およびR5は、それらが結合するN原子と一体となって、下記から選択される基を形成するものであり:
・−S(O)2−(alk)q−NR11R12、C2−C6アルキル、オキソ(=O)、−(alk)q−Het、ヘテロシクリル基または−NR13R14で置換されたピペラジン
・無置換または−S(O)2R10、−S(O)2−(alk)q−NR11R12、C1−C6アルキル、オキソ(=O)、−alk−OR10、−(alk)q−Hetまたはヘテロシクリル基で置換されたピペリジン;
・無置換または−S(O)2R10、−S(O)2−(alk)q−NR11R12、C1−C6アルキル、オキソ(=O)、−alk−OR10、−(alk)q−Het、ヘテロシクリル基または−NR13R14で置換されたピロリジン、
または、R4およびR5の一方は、C1−C6アルキルで、他方は無置換もしくは置換されたピペラジン、ピペリジンまたはピロリジン基であり;
R10はHまたは無置換C1−C6アルキルであり;
R11およびR12は、各々独立して、Hおよび無置換C1−C6アルキルから選択されるものであるか、またはそれらが結合するN原子と一体となって、5または6員飽和ヘテロ環基を形成するものであり;
R13およびR14は各々独立してC1−C6アルキル、−S(O)2R10、alk−OR10、−(alk)q−Phおよび−(alk)q−Hetから選択されるものであり;
Phはフェニルであり;
qは0または1であり;
Hetは無置換もしくは置換されたチアゾール、イミダゾール、ピロール、ピリジンまたはピリミジン基であり;
alkはC1−C6アルキレンである。]
のチエノピリミジン化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。
ただし、チエノピリミジンは、下記のものからは選択されないものである。
{1−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミン;
2−{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−エタノール;および
{1−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−ジメチル−アミン]
R1は下記式の基であり:
R3は、無置換もしくは置換されたインドール基であり;
R4およびR5は、それらが結合するN原子と一体となって、ピペラジン、ピペリジンおよびピロリジン(無置換または−S(O)2R10、−S(O)2−(alk)q−NR11R12、C1−C6アルキル、オキソ(=O)、−alk−OR10、−(alk)q−Het、ヘテロシクリル基または−NR13R14で置換される)から選択される基を形成するものであるか;
またはR4およびR5の一方は、C1−C6アルキルで、他方は、無置換もしくは置換されたピペラジン、ピペリジンまたはピロリジン基であり;
R10はHまたは無置換C1−C6アルキルであり;
R11およびR12は、各々独立して、Hおよび無置換C1−C6アルキルから選択されるものであるか、またはそれらが結合するN原子と一体となって、5または6員飽和ヘテロ環基を形成するものであり;
R13およびR14は各々独立してC1−C6アルキル、−S(O)2R10、alk−OR10、−(alk)q−Phおよび−(alk)q−Hetから選択されるものであり;
Phはフェニルであり;
qは0または1であり;
Hetは無置換もしくは置換されたチアゾール、イミダゾール、ピロール、ピリジンまたはピリミジン基であり;
alkはC1−C6アルキレンである。]
のチエノピリミジン化合物またはその薬学的に許容可能な塩も提供する。
式IaおよびIbの化合物は、位置異性体、すなわち、チエノピリミジンにおける原子Sの配置が異なる。式IaおよびIbに含まれる環システムの可能性のある2つの位置異性形態は以下のものである:
典型的には、R20は、ハロゲン、アルコキシ、カルボシクリル、以下に示す5または6員飽和含窒素ヘテロ環基、OH、CN、NR2、−COORおよび−CONR2(式中、各RはHまたは前記に記載の無置換アルキルである)から選択される。
アルキレン基は無置換もしくは置換された、直鎖または分枝状の飽和二価の炭化水素基である。一般的には、C1−C8アルキレン、例えば、C1−C6アルキレンである。好ましくは、C1−C4アルキレン、例えばメチレン、エチレン、i−プロピレン、n−プロピレン、t−ブチレン、s−ブチレンまたはn−ブチレンなどのC2−C4アルキレンである。ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレンおよび種々の分枝状の鎖状異性体でもよい。該アルキレン基が置換される場合、通常、前記に記載の1つのR20または無置換もしくは前記に記載の1つのR20基で置換されたアルキルで置換される。例えば、−CH2−、−CH2CH2、または−CH2CH2CH2−などのC1−C3アルキレンである。
アルキニル基は無置換もしくは置換された、1以上の三重結合を有する直鎖または分枝状の炭化水素基である。一般的には、C2−C8アルキニル、例えば、エチニル、プロピニルまたはブチニルなどのC2−C6アルキニルである。該アルキニル基が置換される場合、前記に記載のR1つの20基または、無置換もしくは前記に記載の1つのR20基で置換されたアルキルで置換される。
ハロアルキル基は1以上のハロゲン原子で置換された前記に記載のアルキル基である。パーハロアルキル基、例えば、トリフルオロメチルまたはペルフルオロヘキシルであってもよい。
ハロゲンは塩素、フッ素、臭素またはヨウ素である。典型的には、臭素またはヨウ素である。
カルボシクリル基は、一般的には、炭素原子3〜10個を有する非芳香族の飽和または不飽和の単環炭化水素環である。C3−C8シクロアルキル基、またはC5−C10シクロアルキル基であってもよく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。または、一般的には、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘパジエニル、シクロオクテニルまたはシクロオクタジエニルのC4−C8シクロアルケニルであってもよい。カルボシクリル基は、無置換または、例えば、前記に記載の1つのR20基または、無置換もしくは前記に記載の1つのR20基で置換されてもよい。典型的には、アルコキシ、モルホリノ、OH、CN、NR2、−COORまたは−CONR2(式中、各RはHまたは前記に記載の無置換アルキル)で置換される。
前記に記載の5または6員飽和含窒素ヘテロ環基が置換される場合、前記に記載の1つのR20基または、無置換もしくは前記に記載の1つのR20基で置換されたアルキルで置換されてもよい。典型的には、無置換もしくは置換されたアルキル、無置換もしくは置換されたアルコキシ、前記に記載の第二の5または6員飽和含窒素ヘテロ環基、ベンゼン環と縮合してもよい無置換もしくは置換された5または6員含窒素ヘテロアリール基、−NR’R’’、−alk−OR、−C(0)NR’R’’、−alk−C(O)NR’R’’、−alk−N(R)C(O)R、−C(O)N(R)−alk−OR、−S(O)2−alk−NR’R’’、−N(R)−alk−OR、−COOR、オキソ(=O)、OR、−N(R)SO2R、−SO2NR2、−SO2R’’または−CO−alk−OR(式中、alkはアルキレン鎖、RはHまたはアルキル、各R’およびR’’は独立してH、アルキルまたはアルコキシ、またはR’およびR’’は一体となって前記に記載の5または6員飽和含窒素ヘテロ環基を形成、およびR’’は無置換またはNR2もしくは前記に記載の5または6員飽和含窒素ヘテロ環基などで置換されたアルキル)で置換される。
N、SおよびOから選択される1または2個のヘテロ原子を含む5、6または7員飽和ヘテロ環基が置換される場合、前記に記載の1つのR20基、または無置換もしくは前記に記載の1つのR20基で置換されたアルキルで置換されてもよい。典型的には、無置換もしくは前記に記載の1つのR20などで置換されたアルキル、前記に記載のハロアルキル、無置換もしくは置換された前記に記載のアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、ニトロ、アミノ、オキソ(=O)、および−NR’R’’(式中、R’およびR’’はそれぞれ独立してHまたはアルキル)から選択される1以上の置換基で置換される。
さらに下記例が含まれる。
−S(O)2R10において、R10は通常H、メチルまたはプロピル(n−プロピルまたはi−プロピルのいずれか)である。
インドール基は無置換または置換されている。置換されている場合、以下から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい:Z基、ここで、ZはH、−OR、−SR、CH2OR、−CO2R、CF3、CF2OH、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、−(CH2)qOR、−(CH2)qNR2、−C(O)N(R)2、−NR2、−N(R)C(O)R、−S(O)mN(R)2、−OC(O)R、OC(O)N(R)2、−N(R)S(O)mR、−NRC(O)N(R)2、CN、ハロゲンおよび−NO2(式中、Rは独立してH、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキルおよび無置換もしくは置換された5〜12員アリールまたはヘテロアリール基、mは1または2、ならびにqは0、1または2から選択される);およびハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、CN、NO2、OR、SR、NR2、C(O)R、SOR、SO2R、SO2NR2、NRC(O)RおよびCO2R(式中、各Rは独立してHまたはアルキル)から選択される1以上の置換基。
通常、置換される場合、インドール基は、−OR、C1−C6アルキル、ハロ、シアノ、NH2またはオキソ基(式中、RはHまたはC1−C6アルキル)で置換される。特に該インドール基は、−OMe、−OEt、OH、−CN、FまたはCLで置換されてもよい。
(a)式(IIa)または(IIb)の化合物:
前記の本発明の方法において、アミノ化工程とPd−媒介クロスカップリング工程の両者は、従来の条件下で行う.パラジウム触媒は、PdCl2(PPh3)2などの通常のスズキ型クロスカップリングで用いられるいずれであってもよい。還元剤は、通常ホウ化水素、例えば、NaBH(OAc)3、NaBH4またはNaCNBH3、特にNaBH(OAc)3である。
例えば、上記の無機または有機酸類との塩などの塩は、モノ塩またはビス塩であってもよい。従って、例えば、メシル酸塩は、モノメシル酸塩またはビスメシル酸塩であってもよい。
本発明のチエノピリミジンおよびその塩は、水和物または溶媒和物として存在しうる。
本発明の方法により治療しうる心血管系疾患には、再狭窄、心肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、およびうっ血性心不全が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の方法により治療しうる神経系および神経変性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および外傷性傷害により引き起こされる脳虚血もしくは神経変性疾患、グルタミン酸神経毒性および低酸素症が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、癌を患っているまたは腫瘍を宿している患者の癌を治療またはその状態を寛解するのにも有用でありうる。そのような癌の例には、白血病、脳腫瘍、腎臓癌、胃部癌および皮膚、膀胱、乳房、子宮、肺、大腸、前立腺、卵巣および膵臓の癌が含まれる。
投与量は、患者の年齢、体重および状態や、投与経路を含む種々の因子によって決まる。1日投与量は、限度幅の範囲内で変えることができ、個々の特定の場合において個々の必要性に合わせられる。しかしながら、通常、化合物が単独で成人に投与される場合のそれぞれの投与経路に適合する投与量は、体重当たり、0.0001〜50mg/kg、最も典型的には、0.001〜10mg/kgの範囲であり、例えば、0.01〜1mg/kgである。そのような投与量は、例えば、1日に1〜5回与えてもよい。静脈内注射に対する適する1日用量は、0.0001〜1mg/体重kg、好ましくは0.0001〜0.1mg/体重kgである。1日投与量は1回投与量として、または分割用量計画により投与される。
本発明の化合物は、医薬または動物用組成物として使用されるように製剤化され、薬学的にまたは獣医学的に許容可能な担体または希釈剤を含んでいてもよい。該組成物は、一般的に下記の従来の方法により調製され、薬学的にまたは獣医学的に適する形態で投与される。本発明の化合物は、従来のあらゆる形態で投与される。例えば、以下に示すものがある:
錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で薬学的に許容可能な添加剤を含む混合物中に活性成分を含む。これらの添加剤は、不活性希釈剤(炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ、ポテトスターチ、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど);造粒剤および崩壊剤(例えば、コーンスターチ、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム);結合剤(例えばスターチ、ゼラチンまたはアカシア);潤滑剤(例えばシリカ、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、またはタルク);発泡性混合物;色素、甘味料、湿潤剤(レシチン、ポリソルベートまたはラウリル硫酸ナトリウムなど)である。
錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または消化管における崩壊および吸収を遅らせそれにより、より長時間の持続作用が得られる公知技術によりコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質が用いられる。そのような製剤は、例えば混合、造粒、打錠、糖衣またはフィルムコーティング方法などの手段による既知の方法で製造してもよい。
経口使用の製剤は、硬ゼラチンカプセル(活性成分は、不活性固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン))、または柔ゼラチンカプセル(活性成分は、それ自体で存在するか、または、水または油状媒体(例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン、またはオリーブ油)と混合される)として存在してもよい。
水溶性懸濁液には、水溶性懸濁液の製造に適する添加剤を含む混合物中に活性物質を含む。そのような添加剤は、懸濁化剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ゴムトラガントおよびアラビアゴム)を含む;分散剤または湿潤剤は、天然のリン脂質(例えばレシチン)、または、アルキレンオキシドと脂肪酸との凝縮生成物(例えばポリオキシエチレンステアリン酸)、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール類の凝縮生成物(例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール)、またはエチレンオキシドおよび脂肪酸とヘキシトール類から誘導される部分エステル類との凝縮生成物(ポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸など)、またはエチレンオキシドと脂肪酸ヘキシトール無水物から誘導される部分エステル類との凝縮生成物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレート)である。
前記水溶性懸濁液は、1以上の保存料、例えば、エチルまたはn−プロピルp−ヒドロキシ安息香酸、スクロースまたはサッカリンなどの1以上の着色料を含んでいてもよい。
上述したような甘味料や嬌味嬌臭剤を口当たりがいい経口調合剤を提供するために加えてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存できる。水の添加による水溶性懸濁液の調製に適する分散性粉末や顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および1以上の保存料の混合物中に活性成分を供給する。適する分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記で述べられたものによって例示される。更なる添加剤、例えば甘味料、嬌味嬌臭剤および着色料も、存在してもよい。
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油性相は、例えばオリーブ油またはラッカセイ油、などの植物油、または例えば液体パラフィンなどの鉱物油またはそれらの混合物であってもよい。適する乳化物質は、天然の粘性物質(例えばアラビアゴム、またはゴムトラガカント)、天然のリン脂質(例えば大豆レシチン)、および脂肪酸ヘキシトール無水物から誘導されるエステル類または部分エステル類(例えばソルビタンモノオレート)、および前記部分エステル類とエチレンオキシドとの縮合生成物(例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレート)である。エマルジョンは、甘味料および嬌味嬌臭剤を含んでもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料(例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロース)で製剤化されてもよい。特に、糖尿病患者用のシロップ剤は、グルコースに代謝されない、または極少量のグルコースに代謝される、例えばソルビトールなどの製品のみを担体として含むことができる。
そのような製剤形態は、粘滑薬、保存料や嬌味嬌臭および着色剤を含むこともできる。
使用してもよい許容可能な担体および溶媒は、水、リンゲル液および等張食塩液である。さらに、無菌の固定油が溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。この目的には、合成のモノまたはジグリセリドを含めて、任意の無刺激性の固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸には注射可能液調製の用途がある。
D)薬物を、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って直腸で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性添加剤と混合することによって製造された座剤の形での直腸投与。このような材料はカカオ脂およびポリエチレングリコール類である。
E)クリーム、軟膏、ゼリー、洗眼剤、溶液または懸濁液の形での局所投与。
F)活性成分に加え、当該技術において適切であることが知られている担体をさらに含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤の形態での経膣的投与。
本発明の化合物は、単独で、または、ここに記載された、免疫障害、炎症性状態、心血管系障害または神経変性障害などの疾患または障害の治療用の第二の治療の物質と組み合わせて用いてもよい。ある種の態様において、本発明の化合物は、組み合わせ医薬製剤、または組み合わせ療法としての投与計画で、そのような治療の第二薬剤と組み合わせられる。医薬組み合わせ製剤または投与計画の第二化合物は、好ましくは、相互に悪影響を与えないような、本発明の化合物に対し相補的な活性を有する。そのような化合物は、組み合わせ中に意図する目的に効果的な量で存在することが望ましい。
上記のあらゆる同時投与剤に適する投与量は、現在用いられている量であり、新規に見出された物質および他の化学療法剤または治療の付加された作用(相乗効果)により少なくすることができる。
本発明を、以下の具体例によりさらに詳細に説明する。
以下の一般的なスキーム1〜10は、以下の参考例および実施例について述べる。
全ての反応は、特に言及しない限り、窒素雰囲気下で行った。
NMRスペクトルは、5mm逆検出三重共鳴プローブを用い400MHzでVarian Unity Inova 400分光計により、または5mm逆検出三重共鳴プローブを用い400MHzでBruker Avance DRX 400分光計により、または1Hについては、5mm 1H/13C Dualオートチューンプローブを用い400MHzでBruker Avance DPX 400分光計により、または、標準5mm二重周波数プローブを用い300MHzでBruker Avance DPX 300分光計により得た。シフトは、相対的なとしてテトラメチルシラン 303Kに対し相対的なppmで得られる。
クロマトグラフィにより精製された化合物は、シリカゲルまたはIsolute(登録商標)カートリッジまたはRedisep(登録商標)カートリッジを用いてカラムクロマトグラフィで精製され、シクロヘキサン/EtOAcの100〜0から0〜100%勾配で、またはペンタン/EtOAcの100〜0から0〜100%、またはDCM/MeOHの100〜0から70〜30%(NH3 0.1%をさらに含むか、含まずに)で溶出する。「シリカゲル」は、クロマトグラフィ用のシリカゲルをいい、0.035〜0.070mm(220〜440メッシュ)(例えば、Flukaシリカゲル60)、および10p.s.iまでの窒素圧負荷により、カラム溶出を促進した。薄層クロマトグラフィ(TLC)を使用する場合、通常、蛍光指標(254nm)、(例えば、Fluka60778)とアルミ箔プレート上で3x6cmシリカゲルのプレートを用いるシリカゲルTLCをいう。
分離用HPLCにより精製された化合物は、下記条件のいずれかで調製した。
条件A:Waters XBridge Prepフェニルカラム(5μm粒径で内径150x19mm、PDA/MS検出、流速21.25ml/分)で、0.1%ジメチルエチルアミンを含む水/アセトニトリルの95〜5%から5〜95%勾配で溶出する;または
条件B:C18−逆相カラム(内径100x22.5mm、粒径でのGenesisカラム、230または254nmでのUV検出、流速5〜15mL/分)、またはフェニル−ヘキシルカラム(内径250x21.2mm、5μm粒径でのGeminiカラム、230または254nmでのUV検出、流速5〜20mL/min)、水/アセトニトリル、または0.1%TFA含有水/MeOH、あるいは0.1%ギ酸含有水/アセトニトリルの100〜0%から0〜100%勾配で溶出する。遊離塩基を、EtOAcと飽和炭酸水素ナトリウム溶液間で分配し、遊離した。有機層を乾燥(MgSO4)し減圧下濃縮した。または、遊離塩基を、Isolute(登録商標)SCX−2カートリッジにかけ、メタノール中NH3で溶出し遊離した。
aq.=水溶性
BOC=t−ブトキシカルボニル
bs=ブロード一重項(NMR)
Cs2CO3=炭酸セシウム
d=二重項(NMR)
DCM=ジクロロメタン
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMA=ジメチルアセトアミド
DMAP=ジメチルアミノピリジン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
eq.=当量
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
h=時間
HCl=塩酸
H2O=水
HPLC=高圧液体クロマトグラフィ
IMS=工業用メタノール変性アルコール
iPrOH=イソプロパノール
LCMS=液体クロマトグラフィマススペクトル分析
M=モル
m=多重項(NMR)
MeOH=メタノール
mg=ミリグラム
MgSO4=硫酸マグネシウム
min=分
mL=ミリリットル
Na2CO3=炭酸ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
Na2SO4=硫酸ナトリウム
NMR=核磁気共鳴
q=四重項(NMR)
Rt=保持時間
RT=室温
sat=飽和
s=一重項(NMR)
t=三重項(NMR)
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィ
上記スキーム6のボロン酸エステル生成物を次のように調製した:ハライド(1当量(eq.))およびビス(ピナコラート)ジボロン(1.3当量)のDMSO中の溶液に、KOAc(3当量)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]ジクロロパラジウム(0.05当量)を加えた。混合物を90℃で反応の完了まで加熱した。反応混合物を、EtOAcおよびH2O間で分配した。有機層を、続けてH2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートして、乾固するまで濃縮した。次いで得られた残渣をカラムクロマトグラフィで精製した。
上記スキーム7で示されたスズキカップリングを、以下の3つの合成計画のうちの1つを用いて実施した。
方法A
2−クロロ−ピリミジン(1当量)、Na2CO3(2当量)、インドールボロン酸エステル(1.5当量)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.1当量)のアセトニトリル/水(2:1)中の混合物を140℃で20−50分マイクロ波反応機(Smith synthetiserまたはCEM Discover)で加熱した。得られた混合液を水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を乾燥(Na2SO4)し、濾過し濃縮し次いでHPLCまたはカラムクロマトグラフィのどちらかで精製し、所望の生成物を得た。
方法B
2−クロロ−ピリミジン(1当量)、Cs2CO3(1.5当量)、インドールボロン酸エステル(1.2当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.05当量)のジオキサン/水(3:1)中の混合物を125℃で10〜30分マイクロ波反応機(Smith synthetiser)で加熱した。得られた混合液を水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、濾過し濃縮し次いで分離用HPLCまたはカラムクロマトグラフィのどちらかでで精製して、所望の生成物を得た。または、該反応混合物をIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジにかけ、MeOHで洗浄し、次いで、MeOH中2MのNH3で溶出した。得られた残渣を次いで、分離用HPLCまたはカラムクロマトグラフィのどちらかでで精製し、所望の生成物を得た。
方法C
2−クロロ−ピリミジン(1当量)、Na2CO3(3当量)、インドールボロン酸エステル(2.0当量)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.05当量)のトルエン/エタノール/水(4:2:1)中の混合物を、130℃で1−1.5hマイクロ波反応機(Smith synthetiserまたはCEM Discover)で加熱した。得られた混合液を水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を乾燥(Na2SO4)し、濾過し濃縮し次いでHPLCまたはカラムクロマトグラフィのどちらかで精製し、所望の生成物を得た。
δH(400MHz,d−6DMSO)11.60−11.10(2H,br,s),8.10(1H,d,J 5.2),6.90(1H,d,J 5.2).
δH(400MHz,CDCl3)8.13(1H,d,J 5.5),7.56(1H,d,J 5.5).
δH(400MHz,d−6DMSO)8.30(1H,d,J 5.6),7.40(1H,d,J 5.6),3.90(4H,t,J 4.9),3.74(4H,t,J 4.9).
δH(400MHz,d−6DMSO)10.20(1H,s),8.28(1H,s),3.95(4H,t,J 4.9),3.76(4H,t,J 4.9).
ジメチルアミンのH2O(40%w/w,15.0mL,120mmol)中の溶液に、0℃で4−メチル−3−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライド(9.42g,40mmol)のDCM(60mL)中溶液を、30分かけて加えた。得られた混合液を0℃で30分攪拌し、室温にさせておき、一晩撹拌した。反応混合物をH2O(100mL)およびDCM(40mL)で希釈し、および該層を分離した。有機層を続けて水、HCl(aq.,0.1M)および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートして乾固し、標題化合物を淡黄色固体として得た(9.13g,94%)。[M+H]+244.9
4−N,N−トリメチル−3−ニトローベンゼンスルホンアミド(8.57g,34.7mmol)の濃硫酸(80mL)中の溶液に、1,3−ジブロモ−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオン(5.97g,20.8mmol)を加え、橙色反応混合物を室温で16時間攪拌した。さらに2gの1,3−ジブロモ−[1,3,5]トリアジナン−2,4,6−トリオンを加え、5時間撹拌し続けた。次いで反応混合物を氷水に注ぎ、15分間撹拌した。得られた乳白色固体を濾過しH2Oで洗浄し、EtOAc中に溶解した。有機層をNa2SO4で乾燥し、エバポレートして乾固し、標題化合物を白色固体として得た(10.41g,93%)。
[M+H]+323.1(79Br)325.0(81Br)
3−ブロモ−4−N,N−トリメチル−5−ニトローベンゼンスルホンアミドの調製において用いた方法に従い、4−N,N−トリメチル−3−ニトローベンゼンスルホンアミドを4−メタンスルホニル−1−メチル−2−ニトロベンゼンに替えて使用し調製した。標題化合物を白色固体として得た(17.0g,85%)。
[M+H]+294.1(79Br)296.0(81Br)
3−ブロモ−4−N,N−トリメチル−5−ニトローベンゼンスルホンアミドの調製において用いた方法に従い、4−N,N−トリメチル−3−ニトローベンゼンスルホンアミドを4−フルオロ−1−メチル−2−ニトロ−ベンゼンに替えて調製した。標題化合物を黄色固体として得た(68.0g,79%)。
NMR δH(300MHz,CDCl3)2.59(s,3H),7.50(dd,J=2.8,7.6,1H),7.58(dd,J=2.9,7.4,1H).
3−ブロモ−4−N,N−トリメチル−5−ニトローベンゼンスルホンアミド(9.15g,28.3mmol)のジオキサン(60mL)中の溶液に、DMF−DMA(11.3mL,84.9mmol)を加えた。深紅色の反応混合物を80℃で24時間加熱し、続いて90℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、該容量の50%に濃縮し、H2Oに注ぎ、EtOAcに抽出した。有機層を分離し、H2O、次いで塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートして乾固し、3−ブロモ−4−(2−ジメチルアミノ−ビニル)−N,N−ジメチル−5−ニトローベンゼンスルホンアミドを赤色固体として得た(10.4g,91%)。アミド(10.4g,25.7mmol)およびラネーニッケル(登録商標)(H2O中懸濁液,20mL)のMeOH:THF(1:1,200mL)中の懸濁液に、ヒドラジン一水和物(1.9mL,38.6mmol)を0℃で加え、混合物を室温で40分撹拌した。
次いで、反応混合物をセライトおよび濾過ケーキで濾過し、EtOAcおよびH2Oで洗浄した。水層を分離し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層をH2O、続いて塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次にエバポレートして乾固した。得られた淡紅色固体をカラムクロマトグラフィで精製し、続いてiPrOHおよびEtOHから再結晶し、標題化合物を白色固体として得た(3.5g,41%)。
NMR δH(400MHz,CDCl3)2.72(s,6H),6.70(m,1H),7.49(アパレント t,J=2.7,1H),7.68(d,J=1.1,1H),7.94(m,1H),9.04(bs,1H).
4−ブロモ−1H−インドール−6−スルホン酸ジメチルアミドの調製において用いた方法に従い、3−ブロモ−4−N,N−トリメチル−5−ニトローベンゼンスルホンアミドに替えて1−ブロモ−5−メタンスルホニル−2−メチル−3−ニトロ−ベンゼンを用い調製した。標題化合物を白色固体として得た(1.8g,76%)。
NMR δH(300MHz,CDCl3)3.11(s,3H),6.70(m,1H),7.52(dd,J=2.5,3.0,1H),7.81(d,J=1.5,1H),8.10(dd,J=1.0,1.5,1H),9.34(bs,1H).
4−ブロモ−1H−インドール−6−スルホン酸ジメチルアミドの調製において用いた方法に従い、3−ブロモ−4−N,N−トリメチル−5−ニトローベンゼンスルホンアミドに替えて1−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−3−ニトロ−ベンゼンを用い調製した。標題化合物を白色固体として得た(6.06g,33%)。
NMR δH(300MHz,CDCl3)6.57(アパレント t,J=2.7,1H),7.04(dd,J=2.1,9.1,1H),7.12(dd,J=2.1,9.1,1H),7.20−7.25(m,1H),8.25(s,1H).
塩化オキサリル(0.9mL,10mmol)を4−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸(2.1g,8.8mmol)のDCM中の懸濁液に加え、混合物を2時間攪拌した。形成した溶液をアンモニア(37%,50mL)および氷(50mL)の混合物を撹拌しながら滴下した。得られた混合液を、3日間放置した。混合物を濾過し、濾液をEtOAcで抽出した。濾過した固体をEtOAcに溶解し、有機溶液を合わせ、乾燥(MgSO4)し、次いでエバポレートし、標題化合物を褐色固体として得た(2.1g,100%)。
NMR δH(400MHz,CD3OD)7.11(dd,J=7.5,8.3,1H),7.16(d,J=0.9,1H),7.25(dd,J=0.78,7.54,1H),7.43(d,J=8.3,1H).
オキシ塩化リン(1.9mL,20mmol)を、4−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸アミド(1.32g,5.5mmol)のトルエン(10mL)の懸濁液に加え、混合物を45分間還流攪拌した。冷却し、混合物をNa2CO3水溶液(飽和,50mL)に注ぎ、混合物を泡立ちがおさまるまで撹拌した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を乾燥(MgSO4)し、エバポレートして乾固した。粗物質をカラムクロマトグラフィで精製した。標題化合物を固体として得た(1.00g,82%)。
NMR δH(400MHz,CDCl3)7.22−7.28(m,2H),7.35−7.40(m,2H),8.79(s,1H).
2−メチル−3−ブロモ−アニリン(6.05g,37mmol)のピリジン(8mL)およびDCM(150mL)中の溶液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物(11.5mL,81.4mmol)を滴下して処理した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで塩化アンモニウム溶液でクエンチした。その後、有機層をMgSO4で乾燥し、およびエバポレートして乾固し、N−(3−ブロモ−2−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドを灰白色固体として得、さらなる精製をせずに用いた。(10g)。
NMR δH(400MHz,CDCl3)2.38(s,3H),7.14(アパレント t,J=8.0,1H),7.53(d,J=8.0,1H),7.66(d,J=8.0,1H),7.75(bs,1H).
N−(3−ブロモ−2−メチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(2.1g,7.4mmol)および過酸化ベンゾイル(100mg)の四塩化炭素(50mL)中の溶液を照射(150Wタングステンランプ)下で加熱還流した。臭素(0.55mL,10.4mmol)の四塩化炭素(3mL)中の溶液を、還流中の溶液に滴下し、16時間加熱を続けた。反応混合物を室温に放冷し、DCMで希釈した。有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、エバポレートして乾固し、N−(3−ブロモ−2−ブロモメチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドを褐色の残渣として得、さらに精製せずに用いた(2.9g)。
NMR δH(400MHz,CDCl3)4.71(s,2H),7.30(アパレント t,J=8.0,1H),7.55(d,J=8.0,1H),7.82(d,J=8.0,1H),8.79(bs,1H).
N−(3−ブロモ−2−ブロモメチル−フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド(2.9g)のトルエン(40mL)中の溶液を、トリフェニルホスフィン(2.3g,8.7mmol)で処理した。溶液を60℃で2時間攪拌し、次いで0℃に冷却した。沈殿したベージュ色固体を濾過して集め、ジエチルエーテルで洗浄し、次いでDMF(60mL)に溶解し、窒素下で16時間加熱還流した。反応混合物をエバポレートして乾固し、次いでEtOAcおよび飽和炭酸ナトリウム溶液間で分配した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、およびカラムクロマトグラフィで精製した。標題化合物を黄色固体として得た(1.55g,84%)。
NMR δH(400MHz,CDCl3)7.00(s,1H),7.19(アパレント t,J=7.9,1H),7.36−7.41(m,2H),8.53(bs,1H).
4−メチルベンゾ−トリフルオライド(9.51g,59.4mmol)の濃硫酸酸(120mL)中の溶液に、硝酸カリウム(15.0g,0.149mol)を加え、得られた混合液を室温で16時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、次いでEtOAcに抽出した。有機層を続けてH2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートして乾固し標題化合物を黄色固体として得た(13.84g,93%)。
NMR δH(400MHz,CDCl3)2.67(s,3H),8.27(s,2H).
4−ブロモ−1H−インドール−6−スルホン酸ジメチルアミドの調製において用いた方法に従い、3−ブロモ−4,N,N−トリメチル−5−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドに替えて2−メチル−1,3−ジニトロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼンを用いて調製した。標題化合物を白色固体として得た(10.7g,99%)。
[M+H]+201.1
6−トリフルオロメチル−1H−インドール−4−イルアミン(10.7g,53.4mmol)のHCl(aq.,15%,240mL)中の懸濁液に、亜硝酸ナトリウム(5.52g,80.1mmol)のH2O(10mL)中の溶液をゆっくり0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、テトラフルオロホウ酸ナトリウム(23.5g,0.214mol)のH2O(30mL)中の溶液を加えた。15分撹拌後、得られた沈殿を濾過して集め、テトラフルオロホウ酸ナトリウム溶液(aq.,sat)で洗浄し、アセトニトリル(100mL)に溶解した。この溶液をヨウ化ナトリウム(24.0g,0.160mol)のアセトニトリル(100mL)中の懸濁液にゆっくりと加え、混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を30%の量に濃縮し、EtOAcおよびH2O間で分配した。有機層を分離し、続けてチオ硫酸ナトリウム、H2Oおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートして乾固した。得られた褐色のオイルをカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物を得た。(9.77g,59%)。
[M−H]-310.1
スキーム6の一般方法に従い調製した。標題化合物を白色固体として得た(1.85g,46%)。
[M+H]+350.2(10B)351.2(11B)
スキーム6の一般方法に従い調製した。標題化合物を淡黄色固体として得た(1.37g,92%)。
[M+H]+311.2(10B)312.2(11B)
スキーム6の一般方法に従い調製した。標題化合物を淡黄色固体として得た(2.4g,51%)。
NMR δH(300MHz,DMSO−d6)1.36(s,12H),3.18(s,3H),6.87(m,1H),7.73(アパレント t,J=2.5,1H),7.85(d,J=1.5,1H),8.07(dd,J=1.0,1.5,1H),11.73(bs,1H).
スキーム6の一般方法に従い調製した。標題化合物を白色固体として得た(1.5g,55%)。
NMR δH(400MHz,CDCl3)1.40(s,12H),7.33(dd,J=7.0,8.3,1H),7.42(s,1H),7.53(d,J=8.3,1H),7.70(d,J=7.0,1H),8.37(bs,1H).
スキーム2の一般方法に従い調製した。標題化合物を白色固体として得た(4.6g,61%)。
NMR δH(300MHz,CDCl3)1.39(s,12H),7.02(m,1H),7.14−7.19(m,1H),7.20−7.26(m,1H),7.38(dd,J=2.4,9.9,1H),8.16(s,1H).
4−ブロモ−1H−インドール−6−カルボニトリル(1g,4.50mmol)のメタノール(10mL)中の溶液を、30%の過酸化水素水溶液(2.7mL,4.95mmol)および1Mの水酸化ナトリウム水溶液(5mL)で処理し、次いで40℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で処理し、氷浴で冷却した。得られた沈殿を濾過して集め、水で洗浄しおよび減圧下乾燥し、4−ブロモ−1H−インドール−6−カルボン酸アミド(1.05g,97%)を得,一般方法(スキーム1)により標題のボロン酸エステルに変換した(0.80g,67%)。
NMR δH(300MHz,DMSO−d6)1.35(s,12H),6.78(m,1H),7.10(s,1H),7.51−7.54(m,1H),7.94−7.97(m,2H),8.06(s,1H),11.40(bs,1H).
5−フルオロインドール(5g,37.0mmol)のDMF(40mL)中の溶液を、0℃でトリフルオロ酢酸無水物(6.1mL,42.6mmol)で処理した。30分後、反応物を水に注ぎ、得られた沈殿を濾過して集め、水で洗浄し、次いで減圧下乾燥した。次いで固体を10%NaOH水溶液(200mL)に溶解し、1時間加熱還流した。次いで反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで洗浄し、HCl水溶液で酸性にした。得られた白色沈殿を濾過して集め、水で洗浄し、ジクロロメタンにとり、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)および減圧下エバポレートした。得られた物質(5g,75%)をメタノール(80mL)に溶解し、濃硫酸酸(2mL)で処理し、次いで一晩加熱還流した。反応物を冷却し、得られた沈殿を集め、水で洗浄し、減圧下エバポレートして、5−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステルを桃色固体として得た(4.5g,83%)。
タリウムトリス(トリフルオロ酢酸)(8.45g,15.6mmol)のTFA(35mL)中の溶液を、5−フルオロ−1H−インドール−3−カルボン酸メチルエステル(2g,10.4mmol)のTFA(10mL)溶液に室温で加え、2時間攪拌した。反応混合物を減圧下エバポレートし、得られた残渣を水(25mL)に懸濁し、ヨウ化カリウム(5.2g,31.3mmol)の水(50mL)中溶液で処理した。反応混合物をジクロロメタン(100mL)およびメタノール(5mL)で処理し、得られた沈殿をセライトで濾過して除去した。
有機層を分離し、続けてチオ硫酸ナトリウム溶液と塩水で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)し、減圧下エバポレートした。得られた物質をメタノール(60mL)に溶解し、40%NaOH水溶液(60mL)で処理し、次いで2h還流した。反応混合物を冷却し、DCM/MeOH(95:5比)、で抽出し、乾燥(MgSO4)し、濾過し減圧下でエバポレートして、粗固体を得た。カラムクロマトグラフィで精製し、5−フルオロ−4−ヨード−1H−インドールを淡褐色固体として得た(1.05g,39%)。
NMR δH(300MHz,CDCl3)6.49−6.52(m,1H),6.95(アパレント dt,J=0.4,8.6,1H),7.26−7.33(m,2H),8.35(s,1H).
5−フルオロ−4−ヨード−1H−インドール(261mg,1.0mmol)のジオキサン(1mL)中の溶液を、トリエチルアミン(0.2mL,1.4mmol)、パラジウム酢酸(4.5mg,0.02mmol)およびビス(シクロヘキシル)ホスフィノ−2−ビフェニル(28mg,0.08mmol)で処理し、次いで80℃に加熱した。ピナコールボラン(1M(THF中),2.66mL,2.66mmol)の溶液を注入器で加えた。30分後、反応混合物を冷却し、次いで水(10mL)およびDCM(10mL)で希釈した。得られた混合液を相分離カートリッジにかけ、ジクロロメタン層を減圧下でエバポレートし、標題化合物を得、さらに精製せずに用いた。
4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(2.1mL,14.5mmol)を、4−ブロモ−1H−インドール−2−カルボニトリル(1.27g,5.8mmol)、酢酸パラジウム(33mg,0.145mmol),トリエチルアミン(1.21mL,8.7mmol)および2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル(203mg,0.58mmol)のジオキサンの混合物に80℃で滴下した。反応混合物を80℃で5時間攪拌し、室温で一晩放冷した。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、次いで有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、次いで減圧下濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィで精製した。標題化合物を褐色固体として得た(1.02g,66%)。
NMR δH(400MHz,CDCl3)1.40(s,12H),7.36−7.42(m,1H),7.51(アパレント dt,J=1.0,8.3,1H),7.67−7.74(m,2H),8.51(s,1H).
5−フルオロ−4−ヨード−1H−インドール(1.0g,3.83mmol),ヘキサメチルジチン(1.6mL,7.66mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(280mg,0.38mmol)のジオキサン(5mL)中の溶液を脱気し、次いで、窒素雰囲気下に置き、90℃で1hマイクロ波で加熱した。
ヘキサメチルジチン(0.8mL,3.83mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(280mg,0.38mmol)のさらなる量を加え、次いで反応混合物を、さらに1h、90℃でマイクロ波で加熱した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、アルミナのカラムクロマトグラフィで精製し5−フルオロ−4−(トリメチルスタンニル)−1H−インドール(498mg,44%)をオイルとして得、さらに精製をせずに用いた。
2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒド(3.2g,11.31mmol)の無水THF(100mL)とIMS(70mL)中の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.47g,12.42mmol)を加え、得られた混合液を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液間で分配した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、減圧下濃縮した。得られた残渣を水で粉砕し、標題化合物を白色固体として得た(2.9g,91%)。
NMR δH(300MHz,DMSO−d6)3.75(m,4H),3.89(m,4H),4.81(d,J=5,2H),5.96(t,J=5,1H),7.22(s,1H).
(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−メタノール(1.46g,5.11mmol)の無水DCM(30mL)中の溶液に、0℃でトリフェニルホスフィン(1.74g,6.64mmol)および四臭化炭素(2.03g,6.13mmol)を加えた。得られた褐色溶液を室温で5時間攪拌し、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素のさらなる量(それぞれ0.4gおよび0.34g)を加え、室温で1時間撹拌を続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、DCMおよびEtOAcを加えた。得られた白色沈殿を濾過して集め、空気乾燥し、標題化合物を白色固体として得た(0.82g,46%)。
[M+H]+348.1(79Br)350.1(81Br)
参考例2のスズキカップリングの方法Aにより調製した。標題化合物を白色固体として得た(1.2g,40%)。
NMR δH(300MHz,DMSO−d6)3.83(m,4H),4.00(m,4H),4.85(d,J=5.8,2H),5.92(t,J=5.8,1H),7.31(dd,J=2.7,9.5,1H),7.39(s,1H),7.41−7.47(m,2H),7.90(dd,J=2.7,11.5,1H),11.30(bs,1H).
2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒド(0.30g,1.06mmol)の無水THF(5mL)中の懸濁液に、ジメチル−ピペリジン−4−イル−アミン(0.27g,2.11mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.34g,1.60mmol)および氷酢酸(90μL,1.59mmol)を加えた。得られた溶液を室温で17時間攪拌し、次いでEtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液間で分配した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物を白色固体として得た(0.10g,27%)。
NMR δH(300MHz,CDCl3)1.62(m,2H),1.86(d,J=11.8,2H),2.12(dt,J=1.8,11.8,2H),2.24(m,1H),2.34(s,6H),3.00(d,J=11.8,2H),3.78(s,2H),3.84(m,4H),3.99(m,4H),7.14(s,1H).'
[2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル]−メタノール(0.54g,1.41mmol)の無水THF(20mL)およびDMF(5mL)中の懸濁液に、水素化ナトリウム(60%懸濁液(鉱油中),0.34g,8.5mmol)を加えた。得られた混合液を室温で10分間攪拌し次いでp−トルエンスルホニルクロライド(1.08g,5.66mmol)を加え、反応混合物を40℃で3時間加熱した。
得られた溶液をEtOAcおよび飽和塩化アンモニウム溶液で分配した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物を白色固体として得た(0.60g,62%)。
NMR δH(300MHz,CDCl3)2.35(s,3H),2.44(s,3H),3.89(m,4H),4.01(m,4H),5.33(s,2H),7.23(d,J=8.7,2H),7.34(m,3H),7.63(d,J=3.7,1H),7.68(d,J=3.7,1H),7.77(d,J=8.3,2H),7.81−7.86(m,3H),7.98(dd,J=2.5,10.6,1H).
6−ブロモメチル−2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(146mg,0.42mmol)のDMF(5mL)中の溶液に、N,N−ジメチル−2−ピペラジン−1−イル−イソブチルアミド(100mg,0.50mmol)、炭酸セシウム(273mg,0.837mmol)および水(23μL,1.26mmol)を加えた。得られた混合液を室温で17時間攪拌した。反応混合物をIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジに直接かけ、MeOHで洗浄し、次いで2MのNH3(MeOH中)で溶出した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物を灰白色固体として得た(131mg,67%)。
[M+H]+467.3
2−[4−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチル−イソブチルアミドの調製で用いた方法を使用し、N,N−ジメチル−2−ピペラジン−1−イル−イソブチルアミドに替えてジメチル−ピペリジン−3−イル−アミンを用いて調製した。標題化合物を灰白色固体として得た(180mg,76%)。
[M+H]+396.3
2−[4−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチル−イソブチルアミドの調製で用いた方法を使用し、N,N−ジメチル−2−ピペラジン−1−イル−イソブチルアミドに替えて(S)−2−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル用い、標題化合物を灰白色固体として得た(182mg,80%)。
[M+H]+496.3
6−ブロモメチル−2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(150mg,0.43mmol)のDMF(4mL)中の溶液に(cis)−2,6−ジメチル−ピペラジン(74mg,0.648mmol)および炭酸カリウム(117mg,0.847mmol)を加えた。得られた混合液を室温で17時間攪拌し、次いで減圧下濃縮した。得られた残渣を水で粉砕し、標題化合物を灰白色固体として得た(127mg,77%)。
[M+H]+382.3
4−ピペリジンエタノール(1.95g)のアセトニトリル(25mL)中の溶液に、トリエチルアミン(2.53mL)、続いてtert−ブチルジカーボネート(3.63g)を加えた。混合物を室温で22時間攪拌し、0.5Mの塩酸および酢酸エチル間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒をエバポレートして4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た(3.46g)。
これをテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、水素化ナトリウム(664mg;60%鉱油中に分散)を0℃で加えた。30分後、ヨウ化メタン(3.76mL)を加え、混合物を22時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒をエバポレートし、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た(3.12g)。
4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.12g)のジクロロメタン(40mL)中の溶液に、ジオキサン(16mL)中の4Mの塩化水素を加え混合物を21時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン塩酸塩を白色固体として得た。2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒドとトリエチルアミンの存在下で記載された方法を用いて還元的アミノ化し、標題化合物を白色固体として得た(1.73g)。
δH(400MHz,CDCl3)1.31(m,2H),1.37(m,1H),1.56(m,2H),1.71(m,2H),2.10(m,2H),2.94(m,2H),3.35(s,3H),3.44(t,J=6.5,2H),3.78(s,2H),3.86(t,J=4.9,4H),4.01(t,J=4.9,4H),7.16(s,1H).
2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒドおよびtert−ブチル−1−ピペラジンカルボキシレートとで標準の還元的アミノ化条件を用いて調製した。
δH(400MHz,CDCl3)1.48(s,9H),2.51(t,J=4.8,4H),3.49(t,J=4.8,4H),3.82(s,2H),3.86(t,J=4.8,4H),4.01(t,J=4.8,4H),7.19(s,1H).
2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒドで標準の還元的アミノ化条件を用いて調製した。
δH(400MHz,CDCl3)1.46(s,9H),2.45(m,4H),3.44(m,4H),3.72(s,2H),3.83(m,4H),3.93(m,4H),7.09(s,1H).
tert−ブチル−1−ピペラジンカルボキシレート(15.0g)のジクロロメタン(150mL)およびメタノール(150ml)中の溶液に0℃で塩化水素(40mL;2M溶液(ジエチルエーテル中))を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、減圧下容量を低減し、tert−ブチル−1−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩を得た(17.9g)。
tert−ブチル−1−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩(17.9g)の水(200mL)中の溶液に、室温でシアン化ナトリウム(3.94g)を加えた。次いでアセトン(5.9mL)の水(20mL)中の溶液を滴下し、室温で48時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水間で分配した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、分離し、乾燥(MgSO4)し、減圧下容量を低減し、4−(シアノ−ジメチル−メチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た(17.5g)。
4−(シアノ−ジメチル−メチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(960mg)のメチルスルホキシド(20mL)中の溶液に0℃で炭酸カリウム(104mg)を加えた。次いで、過酸化水素(2.0mL;27.5wt%溶液(水中))を滴下した。得られた混合液を40℃で一晩加熱した。冷却した混合物に水を加え、沈殿した固体を濾過し、乾燥し、4−(1−カルバモイル−2−メチル−エチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(677mg)を得た。BOC−基を標準の条件下でエーテル中HClを用いて除去し、2−ピペラジン−1−イル−イソブチルアミド二塩酸塩(600mg)を得、2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒドと標準の還元的アミノ化条件で反応させ、標題化合物を得た(143mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.25(s,6H),2.60(m,8H),3.82(s,2H),3.86(t,J=4.8,4H),4.01(t,J=4.8,4H),5.20(br s,1H),7.07(br s,1H),7.18(s,1H).
2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒドとピペリジンとの標準の条件下での還元的アミノ化により調製した。
δH(400MHz,CDCl3)1.50(m,2H),1.64(m,4H),2.49(m,4H),3.76(s,2H),3.86(t,J=4.8,4H),4.01(t,J=4.8,4H),7.16(s,1H).
4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジンをJ.Org.Chem.,1966,31,3867−3868に記載されたように調製した。2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒドと標準の還元的アミノ化条件下での還元的アミノ化により、標題化合物を得た。
δH(400MHz,CDCl3)2.60−2.62(m,4H),2.75−2.77(m,4H),3.01(q,J=9.6,2H),3.82(s,2H),3.85−3.87(m,4H),4.00−4.02(m,4H),7.19(s,1H).
4−シクロプロピルメチルピペラジンをJ.Med.Chem.,2004,47,2833−2838に記載されたように調製した。標準の還元的アミノ化条件下で2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒドの還元的アミノ化により、標題化合物を得た。
δH(400MHz,CDCl3)−0.02−0.02(m,2H),0.42−0.48(m,2H),0.75−0.80(m,1H),2.18(d,J=6.4,2H),2.51(br s,8H),3.71(s,2H),3.73−3.75(m,4H),3.88−3.90(m,4H),7.07(s,1H).
ジクロロメタン(20mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)、炭酸ナトリウム(1.84g)および水(20mL)の混合物に、0℃でメチルアミン塩酸塩(640mg)、続いて2−ブロモイソブチリルブロマイド(2.0g)を加え、混合物を激しく撹拌した。混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで、ジクロロメタンに抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、分離し、乾燥(MgSO4)し、減圧下容量を低減し2−ブロモ−2−N−ジメチル−プロパンアミドを得た(1.74g)。
2−ブロモ−2−N−ジメチル−プロパンアミド(1.74g)、tert−ブチル−1−ピペラジンカルボキシレート(1.79g)および酸化銀(I)(2.67g)をトルエン(20mL)中闇の中で一晩加熱還流した。混合物をセライトで濾過した。濾液をジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム間で分配した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、分離し、乾燥(MgSO4)し、減圧下容量を低減し、4−(1−メチル−1−メチルカルバモイル−エチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.08g)を得た。BOC−基を標準の条件下でエーテル中HClを用いて除去し、N−メチル−2−ピペラジン−2−イル−1−ピペラジン−1−イル−イソブチルアミド二塩酸塩(1.96g)を得、2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒド標準の還元的アミノ化条件下で反応させ、標題化合物を得た(138mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.13(s,6H),2.48(m,8H),2.72(d,J=5.0,3H),3.72(s,2H),3.76(t,J=4.8,4H),3.91(t,J=4.8,4H),7.10(br m,2H).
エチル−2−ブロモイソブチレート(2.65g,13.6mmol)の無水アセトニトリル(25mL)中の撹拌溶液に、室温でtert−ブチル−1−ピペラジンカルボキシレート(2.48g,13.3mmol)、続いて炭酸カリウム(1.88g,13.6mmol)を加えた。混合物を85℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルと水間で分配した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、分離し、乾燥(MgSO4)した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、4−(1−エトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色オイルとして得た(1.28g)。
水素化アルミニウムリチウム粉末(0.324g)の無水テトラヒドロフラン(30mL)中の懸濁液に0℃でアルゴン下、4−(1−エトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.28g)を加えた。反応混合物が室温に温まり、2時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を水とジクロロメタン間で分配し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶液をエバポレートし4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.43g)を得た。
4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.42g)の無水ジクロロメタン(10mL)中の溶液に、2Mの塩化水素(8.4ml)を加え、混合物を12時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、2−メチル−2−ピペラジン−1−イル−プロパン−1−オール塩酸塩を白色固体として得た。
トリエチルアミン存在下での2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒドの標準の条件下での還元的アミノ化で、標題化合物を白色固体として得た(0.169g)。
δH(400MHz,CDCl3)2.25(br s,8H),3.34(s,2H),3.72(s,2H),3.77(m,4H),3.92(m,4H),7.10(s,1H).
tert−ブチル−1−ピペラジンカルボキシレート(1.20g)のアセトニトリル(15mL)中の溶液に、エチル2−ブロモイソブチレート(5.00g)、続いて炭酸カリウム(0.975g)を加えた。反応混合物を80℃で12時間加熱し、次いで冷却し、水とジクロロメタン間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒をエバポレートし、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、4−(1−エトキシカルボニル−1−メチル−エチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た(2.19g)。
ピロリジン(0.331g)の無水テトラヒドロフラン(10mL)中の溶液に0℃でアルゴン雰囲気下でn−ブチルリチウム(1.86mL;2.5Mヘキサン中)を加え、30分0℃、次いで室温で12時間で撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水とジクロロメタン間で分配した。合わせた有機溶媒を乾燥し、フラッシュクロマトグラフィで精製し、4−(1,1−ジメチル−2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た(0.745g)。
4−(1,1−ジメチル−2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.745g)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、ジエチルエーテル(4mL)中2Mの塩化水素を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、2−メチル−2−ピペラジン−1−イル−1−ピロリジン−1−イル−プロパン−1−オン塩酸塩をベージュ色固体として得た。トリエチルアミンの存在下、2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒドでの標準の方法を用いた還元的アミノ化により、標題化合物を白色固体として得た(0.355g)。
メチル 3−アミノ−4−メチルチオフェン−2−カルボキシレート(10.0g,58.4mmol)のジクロロメタン(120mL)中の溶液を、−78℃に冷却した。クロロスルホニルイソシアネート(6.6mL,75.8mmol)を2分かけて滴下した。反応混合物を−78℃で20分攪拌し、次いで氷浴を除去し、混合物は室温に温まった。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、エバポレートし、灰白色固体を得た。これを6Mの塩酸(150mL)で処理し、2時間加熱還流した。
冷却した反応混合物に水を加え、沈殿した固体を濾過しおよび乾燥し、白色固体として4−メチル−3−ウレイド−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを得た(9.46g)。この中間体をメタノール(150mL)および2M水酸化ナトリウム溶液(100mL)中2時間加熱還流した。冷却した反応混合物を濃塩酸で酸性にし、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、白色固体として7−メチル−1H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジオンを得た(6.96g)。これを上記に記載された方法を用いて標題化合物に変換した。
δH(400MHz,CDCl3)2.78(s,3H),3.87(t,J=4.8,4H),4.07(t,J=4.8,4H),10.41(s,1H).
6−ブロモメチル−2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(85mg,0.244mmol)のDMF(2mL)中の溶液に、水(13μL),メチル−ピペリジン−4−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(105mg,0.489mmol)および炭酸セシウム(159mg,0.489mmol)を加えた。得られた混合液を室温で18時間撹拌した。反応混合物をIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジにかけ、MeOHで洗浄し次いでMeOH中2MのNH3で溶出した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物を淡褐色固体として得た(73mg,62%)。
[M+H]+482.2
6−ブロモメチル−2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(100mg,0.29mmol)のDMF(3mL)中の溶液に、(R)−2−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル塩酸塩(87mg,0.33mmol)および炭酸カリウム(124mg,0.90mmol)を加えた。得られた混合液を室温で18時間攪拌し、次いで水およびDCMで希釈した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物を白色固体として得た(139mg,97%)。[M]+496.3
4−(3−クロロ−プロパン−1−スルホニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1−BOC−ピペラジン(3.26g)およびトリエチルアミン(2.68mL)の乾燥クロロホルム(25mL)中の溶液に、3−クロロプロパンスルホニルクロライド(2.62g)を0℃で加えた。2h後、水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過、濃縮し、粗物質を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィで分離した(95%)。
4−(3−クロロ−プロパン−1−スルホニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.64g),モルホリン(1.6mL,1.3当量)、炭酸カリウム(2.17g,1.1当量)、ヨウ化カリウム(1.11g,0.47当量)を、乾燥MeCN(100mL)中一晩一緒に還流した。減圧下濃縮に次いで、水系処理(aqueous work-up)、続いてフラッシュクロマトグラフィにより、4−(3−モルホリン−4−イル−プロパン−1−スルホニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(89%)を得た。エーテル中2MのHClで処理し、生成物を得た(4.46g)。
2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−6−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロパン−1−スルホニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−チエノ[3,2−d]ピリミジンを、4−[3−(ピペラジン−1−スルホニル)−プロピル]−モルホリン二塩酸塩(650mg)を用いて標準の手順に従い調製した。水系処理に続いて、フラッシュクロマトグラフィにより、生成物を得た(31%)。
2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−6−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロパン−1−スルホニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン(66mg)とインドールボロン酸を標準の条件下での反応(前述の2−(1H−インドール−4−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[2,3−d]ピリミジンのように)、続いて水系処理およびフラッシュクロマトグラフィにより、生成物を得た(8.8%)。
NMR:(DMSO):1.81(m,2H,CH2),2.33−2.36(m,6H,3xCH2),2.58(m,4H,2xCH2),3.06−3.10(m,2H,CH2),3.21(m,4H,2xCH2),3.55−3.57(m,4H,2xCH2),3.81−3.82(m,4H,2xCH2),3.93(s,2H,CH2),3.96−3.98(m,4H,2xCH2),7.17(t,H,ArH,J=7.76Hz),7.41−7.43(m,2H,2xArH),7.50(d,H,ArH,J=8.02Hz),8.10(d,H,ArH,J=7.37Hz),11.32(bs,H,NH).
MS:(ESI+):MH+=626.15
ジメチル−[3−(ピペラジン−1−スルホニル)−プロピル]−アミン二塩酸塩の調製
乾燥ジクロロメタン(60ml)およびトリエチルアミン(5.85ml)中の1−BOC−ピペラジン(6.00g)に0℃で3−クロロプロパンスルホニルクロライド(4.5ml)を加えた。反応混合物を2時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、揮発物を減圧下除去した。シリカで精製し、4−(3−クロロ−プロパン−1−スルホニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た(9.85g)。これをジメチルアミン塩酸塩とアセトニトリルおよび炭酸カリウム中反応させ、4−(3−ジメチルアミノ−プロパン−1−スルホニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。BOC−基を標準の手順を用いてエーテル中HClで除去し、標題化合物を得た。
{3−[4−(2−クロロ−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペラジン−1−スルホニル]−プロピル}−ジメチル−アミンをDMFおよび炭酸カリウム中、6−ブロモメチル−2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジンおよびジメチル−[3−(ピペラジン−1−スルホニル)−プロピル]−アミン二塩酸塩から調製した。
トルエン(2ml),エタノール(1ml)および水(0.5ml)中、{3−[4−(2−クロロ−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペラジン−1−スルホニル]−プロピル}−ジメチル−アミン(80mg)、4−インドール−ボロン酸(51mg)、炭酸水素ナトリウム(40mg)およびPdCl2(PPh3)2(10mg)を130℃で120分、マイクロ波で加熱した。ジクロロメタン/水で抽出し、シリカで精製し、標題化合物を得た(27mg)。
NMR:(CDCl3):2.00−2.08(2H,m),2.26(6H,s),2.42(2H,t,J=6.7),2.68−2.72(4H,m),3.00−3.05(2H,m),3.37−3.41(4H,m),3.90(2H,s),3.92−3.96(4H,m),4.08−4.12(4H,m),7.28−7.33(2H,m),7.38(1H,s),7.50(1H,d,J=8.0),7.56(1H,s),8.20(1H,d,J=7.3),8.30(1H,br)
MS:(ESI+)MH+584(4%)
2−クロロ−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[2,3−d]ピリミジン
2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒド(400mg)およびN−メチルピペラジン(1.3当量)を、乾燥1,2−ジクロロエタン(20mL)中で一緒に撹拌した。4h後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.3当量)を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をNa2CO3溶液で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィで精製し、生成物を得た(57%)。
2−クロロ−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[2,3−d]ピリミジン(100mg)、Na2CO3(3当量)、インダゾールボロン酸エステル(1.5当量)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.05当量)の混合物を、トルエン/エタノール/水(4:2:1)中、冷却しながら、1.5hマイクロ波反応機で130℃で加熱した。得られた混合液を水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し次いで粉砕し生成物を得た(87%)。
400MHz(1H NMR CDCl3)2.31(s,3H,CH3),2.49(m,4H,2xCH2),2.59(m,4H,2xCH2),3.77(s,2H,CH2),3.90−3.93(m,4H,2xCH2),3.97−3.99(m,4H,2xCH2),7.14(s,H,ArH),7.28−7.33(m,2H,2xArH),7.49(d,H,ArH,J=8.13Hz),7.59(m,H,ArH),8.23(s,H,ArH),8.24(bs,H,NH).
MH+=449.20
2−クロロ−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[2,3−d]ピリミジン
2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒド(400mg)および1−メタンスルホニル−ピペラジン塩酸塩(1.3当量)を乾燥1,2−ジクロロエタン(20mL)中一緒に撹拌した。4h後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.3当量)を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物をNa2CO3溶液で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粉砕により生成物を得た(60%)。
標準の条件下で4−インドールボロン酸エステルとのスズキカップリングで、標題化合物を得、粉砕により精製した(61%)。
400MHz(1H NMR CDCl3)2.66−2.68(m,4H,2xCH2),2.80(s,3H,CH3),3.29(m,4H,2xCH2),3.82(s,2H,CH2),3.91−3.93(m,4H,2xCH2),3.97−4.00(m,4H,2xCH2),7.15(s,H,ArH),7.28−7.33(m,2H,2xArH),7.50(d,H,ArH,J=8.08Hz),7.57(s,H,ArH),8.23(m,2HArH+NH).
MH+=513.13
4−ブロモ−2−ニトロトルエン(3.0g,13.9mmol)のTHF(40mL)中の溶液に−40℃で、ビニルマグネシウムブロマイド(48.6mmol,48.6mL;1.0MTHF中)を15分かけて滴下し、混合物を−40℃で1.5時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、分離し、乾燥(MgSO4)した。残渣をエバポレートし、カラムクロマトグラフィで精製し、4−ブロモ−7−メチルインドールを得た(1.03g)。
4−ブロモ−7−メチルインドール(349mg,1.66mmol),ビスピナコレートジボロン(2.66mmol,674mg)および酢酸カリウム(4.98mmol,489mg)のDMSO(12mL)中の懸濁液に、Pd(dppf)2Cl2(0.05mmol,41mg)を加えた。混合物をアルゴンで脱気し、80℃で8時間加熱した。混合物を冷まし、エーテルと水間で分配し、および水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、分離し、乾燥した。粗生成物をクロマトグラフィで精製し、7−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドールを固体として得、ペトロール(petrol)中で粉砕し、白色結晶固体を得た(117mg)。
2−クロロ−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(0.23mmol,84mg)および7−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(0,46mmol,117mg)のトルエン(2mL),エタノール(1mL)および水(0.5mL)中の混合物に、炭酸ナトリウム(0.69mmol,73mg)を加えた。Pd(PPh3)2Cl2(0.012mmol,8mg)を加え、混合物をマイクロ波反応機で130℃で1.5時間加熱した。混合物が冷め、水とジクロロメタン間で分配した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、分離し、乾燥(MgSO4)した。溶媒をエバポレートし、粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し、2−(7−メチル−1H−インドール−4−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジンを淡クリーム色固体として得た(75mg)。
δH(400MHz,CDCl3)2.34(s,3H),2.56(s,7H),2.64(s,4H),3.85(s,2H),3.98(t,J=4.8,4H),4.07(t,J=4.8,4H),7.11(d,J=7.6,1H),7.33(m,1H),7.36(s,1H),7.58(m,1H),8.13(d,J=7.6,1H),8.17(br s,1H).
[M+H]+463.
4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドールを記載された一般方法により調製した。2−クロロ−7−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジンを3−アミノ−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルから、上記に記載された方法を用いて調製した。記載された一般方法を用いてスズキカップリングを行い、標題化合物(32mg)を灰白色固体として得た。
δH(400MHz,CDCl3)2.32(s,3H),2.50(br s,4H),2.53(s,3H),2.63(br s,4H),3.83(s,2H),3.91(t,J=4.8,4H),4.08(t,J=4.8,4H),5.49(t,J=7.8,1H),7.33(m,1H),7.49(d,J=8.0,1H),7.72(m,1H),8.24(br s,1H),8.30(d,J=7.1,1H)
[M+H]+463.
1−BOC−4−ピペリドン(2.00g)および2−メトキシエチルアミン(872μl)をメタノール(20ml)中室温で12時間一緒に撹拌した。ホウ化水素ナトリウム(760mg)を30分かけて、何回かに分けて加え、反応混合物をさらに12時間周囲温度で撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をジクロロメタン(50ml)で希釈し、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を減圧下除去し、残渣を得、フラッシュシリカクロマトグラフィで精製し、4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.69g)を無色のオイルとして得た。無水アセトニトリル(10ml)中で撹拌している4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(425mg)の溶液に、臭化ベンジル(215μl)、続いて炭酸カリウム(340mg)を加え、反応混合物を12時間加熱還流した。
反応混合物を冷却し、ジクロロメタン(30ml)で希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を減圧下除去し、残渣を得、シリカフラッシュクロマトグラフィで精製し、4−[ベンジル−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色固体として得た(484mg)。4−[ベンジル−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(442mg)、および2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒド(300mg)を標準の還元的アミノ化条件下で処理し、ベンジル−[1−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メトキシ−エチル)−アミン(379mg)を、オイルとして得、静置により結晶化した。
ベンジル−[1−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メトキシ−エチル)−アミン(150mg)を、4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(141mg)とのスズキカップリングを用い,フラッシュシリカ精製後、標題化合物(105mg)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz CDCl3)8.24(bs,1H);8.18(d,1H,J=7.2Hz);7.49(m,3H);7.34−7.22(m,7H);4.09(m,4H);3.92(m,4H);3.80(s,CH2);3.72(s,CH2);3.34(t,2H,J=6.6Hz);3.26(s,3H);3.04(m,2H);2.75(t,2H,J=6.7Hz);2.56(m,1H);2.06(m,2H);1.72(m,4H)
LC/MS(m+1)=597.3 純度>95%
6−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドールを記載された一般方法により、2−クロロ−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジンと標準のスズキカップリングを用いてカップリングさせて調整した。標題化合物を淡黄色固体として得た。
δH(400MHz,CDCl3)2.18(s,3H),2.51(br s,4H),2.63(br s,4H),3.84(s,2H),3.90(t,J=4.8,4H),4.07(t,J=4.8,4H),7.01(d,J=1.7,1H),7.21(m,1H),7.37(s,1H),7.46(m,1H),7.89(d,J=2.3,1H),8.12(br s,1H).
[M+H]+479.
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の4−Cbz−ピペラジン−2−オン(1.95g)に、0℃で水素化ナトリウム(鉱油中に60%分散,660mg)を数回に分けて加えた。1時間撹拌後、2−ブロモエチルアセテート(1.38ml)を加えた。一晩室温で撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィを用いて精製し、4−(2−アセトキシ−エチル)−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(925mg)を得た。
メタノール(10ml)中の4−(2−アセトキシ−エチル)−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(925mg)に、水(4mL)中炭酸カリウム(800mg)を加えた。室温で2時間後、混合物をクロロホルムで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下除去し、4−(2−ヒドロキシ−エチル)−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(780mg)を得た。この物質をエタノールに溶解し、水素雰囲気下で24時間10%Pd/Cで撹拌した。次いで反応混合物をセライトで濾過し溶媒を減圧下除去し、1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−2−オン(413mg)を得、2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒドとの標準の還元的アミノ化手順に用いて、4−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−2−オンを得た。この化合物(150mg)を、4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(96mg)とのスズキカップリングに用い、フラッシュシリカ精製後、標題化合物(39mg)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz CDCl3)8.28(bs,1H);8.19(d,1H,J=7.3Hz);7.52(m,2H);7.40(s,1H);7.29(m,2H);4.09(m,4H);3.91(m,4H);3.83(m,CH2);3.59(m,CH2);3.47(m,CH2);3.37(s,CH2);2.91(bs,1H);2.82(m,CH2)
LC/MS(m+1)=493.2;純度>95%
4−チアゾールカルボン酸(500mg)のテトラヒドロフラン(10mL)中の懸濁液に、ボランジメチルスルフィド複合体(0.73mL)を加えた。24時間後、混合物を0℃に冷却し、2M塩酸の添加によりクエンチし、酢酸エチルに抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒をエバポレートし、残渣をジクロロメタン−メタノール中で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、チアゾール−4−イル−メタノールを得た(173mg)。
チアゾール−4−イル−メタノール(168mg)のジクロロメタン(5mL)の溶液に、トリエチルアミン(0.33mL)、続いてメタンスルホニルクロライド(0.17mL)を0℃で加えた。混合物を室温で10分撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製し、メタンスルホン酸チアゾール−4−イルメチルエステルを得た(263mg)。
2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−6−ピペラジン−1−イルメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(300mg)およびメタンスルホン酸チアゾール−4−イルメチルエステル(213mg)のアセトニトリル(10mL)中の溶液に、炭酸カリウム(164mg)を加え、混合物を80℃で8時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、溶媒をエバポレートして、残渣をジクロロメタンと水間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒をエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−6−(4−チアゾール−4−イルメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−チエノ[3,2−d]ピリミジンを得た(249mg)。この化合物(83mg)と4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(87mg)とで、記載された一般方法を用いスズキカップリングを行い、標題化合物を灰白色固体として得た(54mg)。
δH(400MHz,CDCl3)2.63(br s,8H),3.78(s,2H),3.85(s,2H),3.91(t,=4.8,4H),3.99(t,J=4.8,4H),7.20(d,J=1.7,1H),7.30−7.33(m,2H),7.36(s,1H),7.48(d,J=8.1,1H),7.54(m,1H),8.18(d,J=7.4,1H),8.28(br s,1H),8.78(d,J=2.0,1H).
[M+H]+532.
2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−6−ピペラジン−1−イルメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジンを1−BOC−ピペラジンで標準の還元的アミノ化条件を用い調製し、続いてHClで処理した。この化合物とイミダゾール−2−カルボキシアルデヒドで標準の還元的アミノ化条件を用いて反応させ、2−クロロ−6−[4−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(75mg)を得、4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(84mg)とのスズキカップリングに用い、フラッシュシリカ精製後、標題化合物(36mg)を白色固体として得た
1H NMR(400MHz CDCl3)8.29(bs,1H);8.18(d,1H,J=8.1Hz);7.51(m,2H);7.31(m,3H);7.00(s,2H);4.08(m,4H);3.91(m,4H);3.86(s,2H);3.69(s,2H);2.60(bs,8H).
LC/MS(m=l)=515.2;純度=95%
4−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、J.Org.Chem,2001,66,pp2487−2492に述べられた手順に従って合成した。ジクロロメタン/メタノール中HClでさらに処理し、2−ピペリジン−4−イルメチル−ピリジン二塩酸塩を得た。
2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−6−(4−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−チエノ[3,2−d]ピリミジンを、2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−6−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−チエノ[3,2−d]ピリミジンの手順を用いて調製した。2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−(4−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−チエノ[3,2−d]ピリミジンを、標準のスズキカップリングにより調製した。
δH(400MHz;CDCl3)1.43(2H,m);1.66(2H,m);1.84(1H,m);2.10(2H,t,J=10.6Hz);2.75(2H,d,J=7.1Hz);2.98(2H,d,J=11.4Hz);3.82(2H,s);3.98(4H,t,J=4.8Hz);4.08(4H,t,J=4.8Hz);7.10(2H,m);7.30(3H,m);7.49(1H,d,J=8.1Hz);7.55(2H,m);8.19(1H,d,J=7.2Hz);8.27(1H,br s);8.57(1H,m).
M+H(525)
1−(2−ピリミジル)ピペラジン二塩酸塩(0.218g),2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒド(0.20g)およびトリエチルアミン(0.28ml)の混合物を1,2−ジクロロエタン(3ml)中、1時間攪拌した。次いで、酢酸(0.040ml)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.195g)を加えた。24時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−6−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン(0.115g)を得た。2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−チエノ[3,2−d]ピリミジンを標準のスズキカップリングを用いて調製した。
δH(400MHz;CDCl3)2.64(4H,t,J=5.0Hz);3.90(10H,m);4.10(4H,t,J=4.8Hz);6.49(1H,t,J=4.8Hz);7.32(2H,m);7.40(1H,s);7.50(1H,d,J=8.0Hz);7.56(1H,s);8.20(1H,d,J=7.3Hz);8.25(1H,br s);8.30(2H,d,J=4.7Hz).
M+H(513)
この化合物を、上記に記載された一般方法を用いて調製した。
δH(400MHz,CDCl3)1.37(m,2H),1.51−1.62(m,6H),1.69(m,2H),2.03(m,2H),2.21(m,2H),2.46(m,4H),2.98(m,2H),3.74(s,2H),3.83(t,J=4.8,4H),4.00(t,J=4.8,4H),7.19(s,1H),7.20−7.24(m,3H),7.40(d,J=8.2,1H),7.47(m,1H),8.11(dd,J=7.4,0.7,1H),8.25(br s,1H).
[M+H]+517.
6−[4−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジンと同様の方法で調製した。
1H NMR(400MHz CDCl3)8.28(bs,1H);8.18(d,1H,J=7.1Hz);7.51(m,2H);7.38(m,3H);6.93(s,1H);6.84(s,1H);4.08(m,4H);3.91(m,4H);3.83(s,2H);3.70(s,3H);3.63(s,2H);2.54(bs,8H)
LC−MS(m+1)529.3 純度>95%
1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−オン(173mg;N−BOC−ピペリドンからピペリドン−4−オンTFA塩とメタンスルホニルクロライドとの反応により調製)を無水1.2−ジクロロエタン(10ml)中で撹拌し、2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノピリミジン−6−イルメチルメチルアミン(291mg;2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノピリミジン−6−カルボアルデヒドおよびメチルアミンから、還元的アミノ化条件下で調製)、続いて氷酢酸(59μl)を加えた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(269mg)を数回に分けて滴下し、次いで、12時間室温で撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(30ml)で希釈し、50%炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を減圧下除去し、残渣を得、フラッシュシリカクロマトグラフィで精製し、(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−メチル−アミン(408mg)を得、4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドールとのスズキカップリングに用い、フラッシュシリカ精製後、標題化合物(55mg)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz CDCl3)8.25(bs,1H);8.19(d,1H,J=7.4Hz);7.52(m,2H);7.31(m,3H);4.08(m,4H);3.95(s,2H);3.89(m,4H+CH2);2.78(s,3H);2.68(m,CH2+CH);2.39(s,3H);1.95(m,2H);1.76(m,2H).
LC−MS(m+1)=541.3 純度>95%
3−メチルアミノ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−(1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イル)−メチル−アミンのために以下に記載したように調製した。
3−メチルアミノ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.50g)のジクロロメタン(10ml)中の溶液に、トリエチルアミン(0.38ml)、続いてメタンスルホニルクロライド(0.21ml)を加えた。24時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(Mg2SO4)し、溶媒を減圧下除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、3−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.52g)を得た。この化合物をジクロロメタン/メタノール中HClで処理し、N−メチル−N−ピロリジン−3−イル−メタンスルホンアミド塩酸塩を得た(0.41g)。
N−[1−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピロリジン−3−イル]−N−メチル−メタンスルホンアミドを、N−[1−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピロリジン−2−イルメチル]−N−メチル−メタンスルホンアミドのために記載した方法により調製した。
N−{1−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−メタンスルホンアミドを標準のスズキカップリングにより調製した。
δH(400MHz;CDCl3)1.93(1H,m);2.22(1H,m);2.47(1H,q,J=8.3Hz);2.68(1H,t,J=9.2Hz);2.80(3H,s);2.87(1H,dd,J=3.9Hz);2.94(3H,s);3.00(1H,m);3.90(6H,m);4.10(4H,t,J=4.8Hz);4.62(1H,m);7.32(3H,m);7.50(1H,d,J=8.0Hz);7.55(1H,s);8.20(1H,d,J=7.4Hz);8.27(1H,br s).
M+H(527)
1−BOC−4−ピペリドン(2.00g)および2−メトキシエチルアミン(872μl)をメタノール(20ml)中室温で12時間一緒に撹拌した。ホウ化水素ナトリウム(760mg)を30分かけて数回に分けて加え、反応混合物をさらに12時間周囲温度で撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をジクロロメタン(50ml)で希釈し、および塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を減圧下除去し、残渣を得、フラッシュシリカクロマトグラフィで精製し、4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.69g)を無色オイルとして得た。
4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(465mg)、および2−チアゾールカルボキシアルデヒド(190μl)を無水1,2−ジクロロエタン(5ml)中で攪拌した混合物に、氷酢酸(1等量)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(458mg)を加えた。反応混合物を12時間室温で攪拌し、次いで、ジクロロメタン(40ml)で希釈し、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下除去した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィで精製し、4[(2−メトキシ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル−アミノ]−ピぺリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(574mg)を得た。この化合物をジクロロメタン/メタノール中HClで処理し、炭酸水素ナトリウムで塩基性洗浄し、(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−4−イル−チアゾール−2−イルメチル−アミンを得た。
この化合物を2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボアルデヒドと標準の還元的アミノ化条件下で処理し、[1−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メトキシ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル−アミンを白色固体として得、4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドールとのスズキカップリングに用い、フラッシュシリカ精製後、標題化合物(145mg)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz CDCl3)8.25(bs,1H);8.18(d,1H,J=7.3Hz);7.69(d,1H,J=3.3Hz);7.54(s,1H);7.49(d,1H,J=7.9Hz);7.28(m,4H);4.09(m,4H+CH2);3.92(m,4H);3.80(s,2H);3.47(t,2H,J=6.2Hz);3.30(s,3H);3.04(m,2H);2.86(t,2H,J=6.2Hz);2.62(m,2H);2.08(m,2H)1.82(m,2H);1.67(m,2H).
LC−MS(m+1)=604.3 純度>95%
塩化水素ガス(4g)を0℃でメタノール(120mL)に通してバブリングした。次いでプロリン(3.80g)を加え、4.5時間撹拌し、減圧下容量を低減し、ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を得た(5.5g)。ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(5.5g)のアセトニトリル(90mL)中の懸濁液に、トリエチルアミン(10.2mL)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(8.0g)を加えた。16時間撹拌後、反応混合物を減圧下容量を低減した。残渣をジクロロメタン(40mL)に溶解し、塩水(40mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下容量を低減し、カラムクロマトグラフィで精製し、ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル(6.33g)を得た。
ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル2−メチルエステル(3.5g)のトルエン(40mL)中の溶液に、−78℃でジイソブチルアルミニウムハライド(20mLのトルエン中1.5M溶液)を滴下し、温度を−65℃以下に維持した。反応混合物を−78℃で2時間攪拌し、次いでメタノール(10mL)でクエンチした。次いで混合物をジエチルエーテル(50mL)で希釈し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物を加え、混合物を20分室温で激しく撹拌した。次いで2相を分離し、水層をジクロロメタン(2x50mL)で抽出した。次いで合わせた有機物を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下容量を低減しおよびカラムクロマトグラフィで精製し、2−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.68g)を得た。
2−ホルミル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.68g)のメタノール(30mL)中の懸濁液に、メチルアミン(0.83g)のメタノール(3mL)溶液を加えた。反応混合物を72時間攪拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(0.76g)およびモレキュラシーブを加えた。2時間撹拌後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下容量を低減した。残渣をジクロロメタン(30mL)に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下容量を低減し、2−メチルアミノメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た(2.56g)。2−メチルアミノメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.50g)のジクロロメタン(10mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.36mL)、続いてメタンスルホニルクロライド(0.20mL)を加えた。3時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、2−[(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色固体として得た(0.63g)。この化合物をジクロロメタン/メタノール中HClで処理し、N−メチル−N−ピロリジン−2−イルメチル−メタンスルホンアミド塩酸塩を得た(0.49g)。
N−[1−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピロリジン−2−イルメチル]−N−メチル−メタンスルホンアミドを標準のスズキカップリング方法により調製した。
δH(400MHz;CDCl3)1.82(3H,m);2.03(1H,m);2.41(1H,m);2.80(3H,s);2.97(4H,m);3.17(2H,d,J=5.9Hz);3.88(1H,d,J=14.8Hz);4.00(4H,t,J=4.8Hz);4.08(4H,t,J=4.8Hz);4.28(1H,d,J=14.6Hz);7.30(2H,m);7.38(1H,s);7.50(1H,d,J=8.0Hz);7.55(1H,m);8.18(1H,d,J=7.2Hz);8.27(1H,br s).
M+H(541)
4−ブロモ−2−メチル−1H−インドールをJ.Am.Chem.Soc,2006,128,1058−1059に記載されたように調製した。
2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドールを標準方法を用いて調製し、標準のスズキ反応でカップリングし、標題化合物を得た。
δH(400MHz;CDCl3)2.33(3H,s);2.58(8H+3H,m);3.86(2H,s);3.92(4H,t,J=4.7Hz);4.08(4H,t,J=4.7Hz);7.22(2H,m);7.38(2H,m);7.96(1H,br s);8.14(1H,d,J=7.4Hz).
M+H(463)
4−フルオロ−2−ニトロトルエン(2.0g)のトリフルオロ酢酸(8ml)中の溶液に、濃硫酸(2.5ml)、続いてN−ブロモスクシンイミド(3.4g)を加えた。24時間撹拌後、次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈した、水、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、1−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−3−ニトロ−ベンゼンを得た(2.48g)。
1−ブロモ−5−フルオロ−2−メチル−3−ニトロ−ベンゼン(1.78g)のジメチルホルムアミド(15ml)中の溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(3.0ml)、続いてピロリジン(0.63ml)を加え、110℃に加熱した。24時間後、冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下除去し、粗1−[2−(2−ブロモ−4−フルオロ−6−ニトロ−フェニル)−ビニル]−ピロリジンを得た。
粗1−[2−(2−ブロモ−4−フルオロ−6−ニトロ−フェニル)−ビニル]−ピロリジン(2.74g)のテトラヒドロフラン(25ml)およびメタノール(25ml)中の溶液に、ラネーニッケル(Raney nickel)、水中50%スラリー、活性触媒(5.0ml)を加え、続いてヒドラジン一水和物(0.63ml)を注意深く添加した。24時間撹拌後、反応混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧下容量を低減した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、4−ブロモ−6−フルオロ−1H−インドールを得た(0.80g)。
6−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドールを、4−ブロモ−6−フルオロ−1H−インドールから、記載された一般方法を用いて調製し、2−クロロ−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(0.125g)および6−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(0.17g)を標準のスズキカップリングの条件に従い処理し、標題化合物を得た(0.033g)。
δH(400MHz;CDCl3)2.24(3H,s);2.58(8H,m);3.84(2H,s);3.92(4H,t,J=4.8Hz);4.08(4H,t,J=4.8Hz);7.17(1H,dd,J=1.7,7.1Hz);7.30(1H,m);7.37(1H,s);7.56(1H,m);7.98(1H,dd,J=2.3,8.9Hz);8.25(1H,br s).
M+H(467).
4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール−6−カルボニトリルを一般方法に記載された方法で調製し、標準の方法を用い、2−クロロ−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジンとカップリングし、標題化合物を白色蝋状固体として得た。
δH(400MHz,CDCl3)2.32(s,3H),2.51(br s,4H),2.63(s,4H),3.85(s,2H),3.92(t,J=4.9,4H),4.08(t,J=4.09,4H),7.37(s,1H),7.51(m,1H),7.67(m,1H),7.77(s,1H),8.45(d,J=1.3,1H),8.74(br s,1H).
1−N−BOC−3−ピロリジノン(3.0g)のメタノール(30ml)中の溶液に、新たに調製したメチルアミン(0.75g)のメタノール(3.1ml)中溶液を加えた。反応混合物を1時間攪拌し、次いでホウ化水素ナトリウム(0.61g)を加えた。4時間撹拌後、次いで反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下除去し、3−メチルアミノ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.18g)を得た。
6−ブロモメチル−2−クロロ−4−モルホリノ−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(0.50g)および3−メチルアミノ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.34g)のアセトニトリル(10ml)中の混合物に、炭酸カリウム(0.30g)を加え、80℃に3時間加熱した。次いで反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、3−[(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−アミノ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た(0.65g)。この化合物をジクロロメタン/メタノール中HClで処理し、(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−アミノ−ピロリジン−3−アミン塩酸塩を得た(0.56g)。
(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−アミノ−ピロリジン−3−アミン塩酸塩(0.56g)のジクロロメタン(10ml)中の懸濁液に、トリエチルアミン(0.42ml)、続いてメタンスルホニルクロライド(0.12ml)を加えた。3時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製し、(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−(1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イル)−メチル−アミンを得た(0.25g)。
(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−(1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イル)−メチル−アミン(0.090g)および4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(0.098g)の混合物を標準のスズキ条件下で反応させ、標題化合物を得た(0.052g)。
δH(400MHz;CDCl3);2.03(1H,m);2.22(1H,m);2.36(3H,s);2.87(3H,s);3.22−3.70(5H,m);3.92(4H+2H,m);4.10(4H,t,J=4.5Hz);7.32(3H,m);7.50(1H,d,J=8.0Hz);7.50(1H,m);8.20(1H,d,J=7.4Hz);8.30(1H,br s).
M+H(527)
参考例2のスズキカップリング方法Aを用い、続いてTFA:DCM(1:1)を用いたBOC−脱保護により調製した。標題化合物を白色固体として得た(43.9mg,37%)。
[M+H]+542.1
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)2.62(s,6H),2.71(bs,4H),3.11(bs,4H),3.78(m,4H),3.94(m,6H),7.49(s,1H),7.51(m,1H),7.75(アパレント t,J=2.8,1H),7.90(s,1H),8.41(d,J=1.4,1H),8.60(bs,1H),11.74(bs,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製した。標題化合物を白色固体として得た(100mg,76%)。
[M+H]+596.3
NMR δH(400MHz,CDCl3)0.08(m,2H),0.49(m,2H),0.85(m,1H),2.26(d,J=6.7,2H),2.61(m,8H),2.69(s,6H),3.83(s,2H),3.87(dd,J=4.4,5.1,4H),4.04(dd,J=4.4,5.1,4H),7.34(s,1H),7.50(アパレント t,J=2.8,1H),7.61(m,1H),7.96(m,1H),8.53(d,J=1.6,1H),8.96(bs,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製した。標題化合物を白色固体として得た(32mg,23%)。
[M+H]+627.4
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)1.08(s,6H),2.47(bs,4H),2.56(bs,4H),2.63(s,6H),3.83(m,4H),3.87(s,2H),4.00(m,4H),6.95(d,J=3.2,1H),7.07(d,J=3.2,1H),7.50(s,1H),7.52(m,1H),7.78(アパレント t,J=2.7,1H),7.92(m,1H),8.42(d,J=1.2,1H),11.75(bs,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製した。標題化合物を白色固体として得た(74.9mg,55%)。
[M+H]+624.3
NMR δH(400MHz,CDCl3)2.62(m,4H),2.72(s,6H),2.76(m,4H),2.95(d,J=9.6,1H),3.03(d,J=9.6,1H),3.84(s,2H),3.91(m,4H),4.07(m,4H),7.37(m,1H),7.53(dd,J=2.7,2.9,1H),7.63(m,1H),7.99(m,1H),8.55(m,1H),8.94(bs,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Aを用い、続いてTFA:DCM(1:1)を用いたBOC−脱保護により調製した。標題化合物を白色固体として得た(48.3mg,57%)。
[M+H]+503.4
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)2.42(bs,4H),2.72(t,J=4.1,4H),3.84(m,6H),4.00(m,4H),7.47(s,1H),7.52(bs,1H),7.72(m,1H),7.85(bs,1H),8.37(bs,1H),11.70(bs,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製した。標題化合物を白色固体として得た(76mg,62%)。
[M+H]+557.5
NMR δH(400MHz,CDCl3)0.11(m,2H),0.52(m,2H),0.88(m,1H),2.29(d,J=6.6,2H),2.64(bs,8H),3.85(m,2H),3.91(m,4H),4.08(m,4H),7.38(s,1H),7.44(アパレント t,J=3.2,1H),7.60(m,1H),7.73(bs,1H),8.44(m,1H),8.66(bs,1H),
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製した。標題化合物を白色固体として得た(107mg,83%)。
[M+H]+588.5
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)1.08(s,6H),2.47(bs,4H),2.56(bs,4H),3.84(m,6H),4.00(m,4H),6.95(d,J=3.5,1H),7.07(d,J=3.5,1H),7.48(s,1H),7.52(bs,1H),7.72(アパレント t,J=2.8,1H),7.85(bs,1H),8.36(bs,1H),11.68(bs,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製した。標題化合物を白色固体として得た(48.3mg,38%)。
[M+H]+585.3
NMR δH(400MHz,CDCl3)2.61(m,4H),2.76(m,4H),2.97(d,J=9.8,1H),3.02(d,J=9.8,1H),3.84(s,2H),3.92(m,4H),4.08(m,4H),7.37(m,1H),7.44(アパレント t,J=2.9,1H),7.59(m,1H),7.72(m,1H),8.43(s,1H),8.63(bs,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Bを用い、続いてTFA:DCM(1:4)を用いたBOC−脱保護により調製した。標題化合物を黄色固体として得た(75mg,90%)。
[M+H]+502.6
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)2.71(s,4H),3.15(s,4H),3.84(m,4H),4.01(m,6H),7.41(アパレント t,J=7.9,1H),7.56(s,1H),7.63(d,J=8.1,1H),7.96(s,1H),8.25(d,J=7.5,1H),8.63(bs,1H),12.44(s,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Bを用いて調製した。標題化合物を白色固体として得た(65mg,55%)。
[M+H]+587.7
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)1.02(s,6H),2.42(s,4H),2.52(s,4H),3.78(t,J=5.0,4H),3.81(s,2H),3.95(t,J=4.7,4H),6.9(d,J=3.5,1H),7.03(d,J=3.5,1H),7.38(アパレント t,J=7.9,1H),7.48(s,1H),7.61(d,J=8.1,1H),7.96(s,1H),8.23(d,J=7.5,1H),12.36(s,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Bを用いて調製した。標題化合物をベージュ色固体として得た(80mg,72%)。
[M+H]+556.7
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)0.05(m,2H),0.44(m,2H),0.75−0.86(m,1H),2.17(d,J=6.8,2H),2.50(m,8H),3.82(t,J=4.8,4H),3.85(s,2H),3.99(t,J=4.8,4H),7.42(アパレント t,J=7.8,1H),7.48(s,1H),7.6(d,J=8.1,1H),7.96(s,1H),8.26(d,J=7.5,1H),12.39(s,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Bを用いて調製した。標題化合物を白色固体として得た(80mg,69%)。
[M+H]+584.6
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)2.46−2.54(m,4H),2.66(m,4H),3.16(q,J=10.6,2H),3.81(t,J=4.6,4H),3.86(s,2H),3.98(t,J=4.6,4H),7.40(アパレント t,J=7.9,1H),7.47(s,1H),7.59(d,J=8.1,1H),7.95(s,1H),8.23(d,J=7.5,1H),12.39(bs,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Aを用い、続いてTFA:DCM(1:1)を用いたBOC−脱保護により調製した。標題化合物を白色固体として得た(52mg,39%)。
[M+H]+512.7
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)2.49(m,4H),2.75(t,J=4.6,4H),3.21(s,3H),3.83(m,6H),4.00(m,4H),7.45(s,1H),7.52(m,1H),7.78(アパレント t,J=2.6,1H),8.06(m,1H),8.56(d,J=1.7,1H),11.84(bs,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製した。標題化合物を白色固体として得た(82.4mg,66%)。
[M+H]+566.8
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)0.02−0.07(m,2H),0.40−0.46(m,2H),0.76−0.88(m,1H),2.16(d,J=6.7,2H),2.48−2.56(m,8H),3.21(s,3H),3.84(m,4H),3.85(s,2H),4.01(m,4H),7.49(s,1H),7.51(m,1H),7.78(アパレント t,J=2.7,1H),8.07(m,1H),8.57(d,J=1.8,1H),11.84(bs,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製した。標題化合物を白色固体として得た(41.5mg,34%)。
[M+H]+597.8
NMR δH(400MHz,CD3OD)1.2(s,6H),2.58−2.72(m,8H),3.2(s,3H),3.91(m,6H),4.10(m,4H),7.38(s,1H),7.46(dd,J=0.8,3.0,1H),7.67(d,J=3.1,1H),8.12(dd,J=0.9,1.8,1H),8.49(d,J=1.8,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製した。標題化合物を白色固体として得た(66.7mg,50%)。
[M+H]+594.7
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)2.48−2.56(m,4H),2.64−2.72(m,4H),3.18(q,J=10.3,2H),3.23(s,3H),3.81−3.87(m,4H),3.88(s,2H),3.98−4.04(m,4H),7.49(s,1H),7.53(d,J=2.8,1H),7.80(m,1H),8.07(m,1H),8.57(d,J=1.6,1H),11.85(S,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製した。標題化合物を白色固体として得た(77mg,78%)。
[M+H]+538.4
NMR δH(400MHz,CD3OD)1.90(s,6H),2.56−2.64(m,8H),3.82(m,4H),3.87(m,2H),4.02(m,4H),6.58(dd,J=0.8,3.7,1H),6.95(dd,J=8.8,11.0,1H),7.28(s,1H),7.30(s,1H),7.41(ddd,J=0.8,4.0,8.8,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製した。標題化合物を白色固体として得た(41.9mg,42%)。
[M+H]+535.1
NMR δH(400MHz,CD3OD)2.59(m,4H),2.71(m,4H),3.04(q,J=9.9,2H),3.81(m,4H),3.85(s,2H),4.01(m,4H),6.58(d,J=3.0,1H),6.95(dd,J=8.9,10.7,1H),7.28(m,2H),7.40(dd,J=4.0,8.7,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製した。標題化合物を白色固体として得た(67.8mg,77%)。
[M+H]+507.1
NMR δH(400MHz,CD3OD)0.10−0.14(m,2H),0.49−0.54(m,2H),0.81−0.91(m,1H),2.28(d,J=6.8,2H),3.81(m,8H),3.89(s,2H),4.00−4.04(m,8H),6.30(dd,J=8.8,11.0,1H),6.58(dd,J=0.9,3.4,1H),7.29(m.2H),7.41(ddd,J=0.9,3.8,8.8,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Aを用い、続いてTFA:DCM(1:1)を用いたBOC−脱保護により調製した。標題化合物を白色固体として得た(44mg,42%)。
[M+H]+478.3
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)2.46(m,4H),2.80(m,4H),3.79(m,4H),3.81(s,2H),3.96(m,4H),7.12(bs,1H),7.37(m,1H),7.41(s,1H),7.54(アパレント t,J=3.0,1H),7.93(bs,1H),8.00(m,1H),8.55(m,1H),11.47(s,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製した。標題化合物を白色固体として得た(40mg,31%)。
[M+H]+563.1
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)1.03(s,6H),2.40−2.50(m,8H),3.77−3.82(m,6H),3.96(m,4H),6.90(d,J=3.6,1H),7.03(d,J=3.6,1H),7.13(bs,1H),7.38(m,1H),7.40(s,1H),7.55(アパレント t,J=3.0,1H),7.95(bs,1H),8.01(s,1H),8.56(d,J=1.6,1H),11.47(s,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製した。標題化合物を白色固体(71mg,61%).
[M+H]+560.1
NMR δH(400MHz,CD3OD)2.57−2.61(m,4H),2.71(m,4H),3.04(q,J=9.7,2H),3.85(m,6H),4.07(m,4H),7.29(dd,J=1.4,3.2,1H),7.33(s,1H),7.49(d,J=3.0,1H),8.06(m,1H),8.44(d,J=1.4,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製した。標題化合物を白色固体として得た(60mg,46%)。
[M+H]+532.2
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)0.07(m,2H),0.43−0.48(m,2H),0.77−0.87(m,1H),2.20(s,2H),2.40−2.60(m,8H),3.83(m,4H),3.87(s,2H),3.99−4.03(m,4H),7.18(bs,1H),7.42(m,1H),7.45(s,1H),7.59(アパレント t,J=2.7,1H),7.99(bs,1H),8.05(m,1H),8.60(d,J=1.6,1H),11.52(s,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Bを用いて調製した。標題化合物をベージュ色固体として得た(21mg,13%)。
[M+H]+542.1
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)2.52(m,4H),2.67(m,4H),3.18(q,J=10.4,2H),3.82(m,4H),3.87(s,2H),3.99(m,4H),7.46(アパレント t,J=7.7,1H),7.51(s,1H),7.59(d,J=8.2,1H),8.26(m,1H),8.27(d,J=0.7,1H),12.53(bs,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Bを用いて調製した。標題化合物を淡黄褐色固体として得た(52.9mg,32%)。
[M+H]+545.1
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)1.08(s,6H),2.47(m,4H),2.56(m,4H),3.82(t,J=4.6,4H),3.87(s,2H),3.98(t,J=4.6,4H),6.94(d,J=3.2,1H),7.07(d,J=3.2,1H),7.47(アパレント t,J=7.6,1H),7.51(s,1H),7.59(d,J=8.2,1H),8.26(m,2H),12.50(bs,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Bを用いて調製した。標題化合物をベージュ色固体(21mg,14%)として得た。
[M+H]+514.1
NMR δH(400MHz,CDCl3)0.12(m,2H),0.53(m,2H),0.89(m,1H),2.31(d,J=6.6,2H),2.66(m,8H),3.87(s,2H),3.92(t,J=4.8,4H),4.08(t,J=4.7,4H),7.38(s,1H),7.49(d,J=4.4,2H),8.27(m,2H),9.02(bs,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Bを用いて調製した。標題化合物を白色固体として得た(65mg,60%)。
[M+H]+542.3
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)2.53(m,4H),2.67(t,J=4.0,4H),3.18(m,2H),3.83(t,J=4.5,4H),3.87(s,2H),3.99(t,J=4.5,4H),7.46(s,1H),7.56(d,J=2.4,1H),7.77(d,J=2.7,1H),8.00(m,1H),8.34(d,J=1.4,1H),11.8(s,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Bを用いて調製した。標題化合物を淡黄色固体として得た(75mg,49%)。
[M+H]+514.4
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)0.06(m,2H),0.44(m,2H),0.81(m,1H),2.18(d,J=6.7,2H),2.51(m,8H),3.83(t,J=4.5,4H),3.86(s,2H),4.0(t,J=4.5,4H),7.46(s,1H),7.57(m,1H),7.77(アパレント t,J=2.7,1H),8.00(m,1H),8.34(d,J=1.5,1H),11.81(bs,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Bを用いて調製した。標題化合物を淡黄色固体として得た(65mg,64%)。
[M+H]+507.3
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)0.06(m,2H),0.44(m,2H),0.81(m,1H),2.18(d,J=6.5,2H),2.51(m,8H),3.82(t,J=4.6,4H),3.86(s,2H),3.98(t,J=4.6,4H),7.30(dd,J=2.5,9.3,1H),7.44(m,3H),7.89(dd,J=2.5,11.5,1H),11.28(bs,1H).
参考例2の方法Bを用いて調製した。標題化合物を淡黄色固体として得た(65mg,61%)。
[M+H]+535.0
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)2.47(m,4H),2.57(bs,4H),3.12(q,J=10.2,2H),3.77(t,J=4.4,4H),3.81(s,2H),3.93(t,J=4.4,4H),7.24(dd,J=2.5,9.2,1H),7.39(m,3H),7.84(dd,J=2.5,11.4,1H),11.2(bs,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Aを用い、続いてTFA:DCM(1:1)を用いたBOC−脱保護により調製した。標題化合物を白色固体として得た(40.9mg,41%)。
[M+H]+453.3
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)2.41(m,4H),2.72(t,J=4.5,4H),3.78(m,6H),3.98(t,J=5.2,4H),7.30(dd,J=2.5,9.2,1H),7.44(m,3H),7.89(dd,J=2.5,11.5,1H),11.3(bs,1H).
DMF中の4−(2−クロロ−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(100mg,0.22mmol)およびナトリウムチオメトキシド(30mg,0.44mmol)の溶液を、窒素下密閉チューブで100℃で1時間加熱した。さらにナトリウムチオメトキシド(15mg,0.22mmol)を加え、1時間加熱を続けた。混合物を室温に放冷し、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液とEtOA間で分配した。有機層を分離し、乾燥(MgSO4)し、およびエバポレートして乾固し、4−(2−メチルスルファニル−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを黄色固体として得た(100mg,98%)。
NMR δH(400MHz,CDCl3)1.46.(s,9H),2.48(s,4H),2.56(s,3H),3.46(s,4H),3.78(s,2H),3.80−3.85(m,4H),3.92−3.99(m,4H),7.12(s,1H).
THF(3mL)中の5−フルオロ−4−(トリメチルスタンニル)−1H−インドール(100mg,0.33mmol)、4−(2−メチルスルファニル−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(71mg,0.15mmol)および臭化銅(I)−ジメチルスルフィド複合体(70mg,0.33mmol)の溶液を、アルゴンで脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10mg,0.008mmol)で処理し、90℃で一晩加熱した。反応混合物をカラムクロマトグラフィで精製した。先の化合物をTFA−DCM(1:1,2mL)で処理し、減圧下でエバポレートし、イオン交換クロマトグラフィ(Isolute(登録商標)SCX−2カートリッジ、メタノール中NH3で溶出)および分取TLCで精製し標題化合物を得た(6.5mg,10%)。
[M+H]+453.1
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)2.45−2.41(m,4H),2.74(m,4H),3.50(s,1H),3.77(m,4H),3.82(s,2H),3.93(m,4H),6.67(t,J=2.2,1H),6.99(dd,J=8.8,11.1,1H),7.38(s,1H),7.42(アパレント t,J=2.7,1H),7.45(dd,J=4.0,8.8,1H),11.29(s,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Aを用い、続いて標準のBOC脱保護、水系抽出による遊離塩基の生成により調製し、淡褐色固体を得た(26mg)。
δH(400MHz,CDCl3)2.48(br s,4H),2.88(br s,4H),3.76(s,2H),3.85(t,J=4.8,4H),4.02(t,J=4,8,4H),7.30(s,1H),7.45(t,J=2.8,1H),7.61(t,J=2.1,1H),7.72(d,J=1.0,1H),8.38(d,J=1.3,1H),8.54(br s,1H).
[M+H]+460.25.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し白色固体を得た(67mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.00(d,6H),2.55(br s,9H),3.78(s,2H),3.85(t,J=4.8,4H),4.01(t,J=4.83,4H),7.30(s,1H),7.45(t,J=2.9,1H),7.62(t,J=2.3,1H),7.72(t,J=1.1,1H),8.38(d,J=1.4,1H),8.48(br s,1H).
[M+H]+502.36.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し灰白色固体(139mg)を得た。
δH(400MHz,CDCl3)1.51(m,2H),1.66(m,4H),2.54(s,4H),3.17(s,3H),3.83(s,2H),3.94(t,J=4.8,4H),4.11(t,J=4.8,4H),7.37(s,1H),7.58(t,J=2.84,1H),7.70(t,J=2.3,1H),8.14(t,J=1.2,1H),8.73(br s,1H),8.74(d,J=1.6,1H).[M+H]+512.27.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し灰白色固体を得た(122mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.28(dt,J=12.2,3.3,2H),1.47(q,J=6.5,2H+m,1H),1.64(m,2H),2.03(t,J=10.6,2H),2.90(m,2H),3.07(s,3H),3.26(s,3H),3.35(t,J=6.5,4H),3.84(t,J=4.8,4H),4.01(t,J=4.8,4H),7.27(s,1H),7.48(t,J=2.8,1H),7.60(t,J=2.2,1H),8.05(s,1H),8.65(d,J=1.6,1H),8.74(br s,1H).
[M+H]+570.38.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し蝋状の白色固体を得た(54mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.33(m,1H),1.47(q,J=6.5,2H),1.63(m,2H),2.02(m,2H),2.90(m,2H),3.26(s,3H),3.45(t,J=4.5,2H),3.74(d,J=0.4,2H),3.84(t,J=4.8,4H),4.00(t,J=4.8,4H),7.19(s,1H),7.41(t,J=2.7,1H),7.57(m,1H),7.66(t,J=1.1,1H),8.35(d,J=1.3,1H),8.92(br s,1H).
[M+H]+517.34.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し白色固体を得た(92mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.25(m,1H),1.46(m,3H),1.64(m,2H),2.00(t,J=12.1,2H),2.67(s,6H),2.90(m,2H),3.26(s,3H),3.35(t,J=6.5,2H),3.75(s,2H),3.83(t,J=4.8,4H),4.00(t,J=4.8,4H),7.28(s,1H),7.46(t,J=2.9,1H),7.90(t,J=2.2,1H),8.50(d,J=1.7,1H),8.53(br s,1H).
[M+H]+599.36.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用い、続いて標準のBOC脱保護、基本的な水系洗浄により調製し、白色固体を得た(38mg)。
δH(400MHz,CDCl3)2.47(br s,4H),2.87(t,J=4.8,4H),3.08(s,3H),3.70(s,2H),3.86(t,J=4.5,4H),3.92(t,J=4.6,4H),6.93(s,1H),7.50(t,J=2.8,1H),7.65(m,1H),8.05(s,1H),8.56(br s,1H),8.70(d,J=1.6,1H).
[M+H]+513.45.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し白色固体を得た(70mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.19(m,2H),1.29(m,1H),1.47(q,J=6.5,2H),1.64(m,2H),2.02(m,2H),2.91(m,2H),3.26(s,3H),3.35(t,J=6.6,2H),3.74(s,2H),3.79(t,J=4.8,4H),3.98(t,J=4.8,4H),6.83(m,1H),6.98(dd,J=10.9,8.7,1H),7.21(t,J=2.8,1H),7.27(s,1H),7.29(m,1H),8.21(br s,1H).
[M+H]+510.25.
参考例2のスズキカップリング方法Bを用いて、灰白色固体を得た(65mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.35−1.41(m,3H),1.57(m,2H),1.73(m,2H),2.13(m,2H),3.00(m,2H),3.36(s,3H),3.45(t,J=6.5,2H),3.85(s,2H),3.94(t,J=4.8,4H),4.10(t,J=4.8,4H),7.38(s,1H),7.52(d,J=4.7,2H),8.30(m,2H),8.62(br s,1H).
[M+H]+517.35.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、灰白色固体を得た(2mg)。
δH(400MHz,CDCl3)2.38(s,3H),2.60(m,8H),3.10(s,6H),3.86(s,2H),3.90(t,J=4.7,4H),4.07(t,J=4.7,4H),7.38(s,1H);7.40(m,1H),7.60(m,1H),7.64(s,1H),8.29(s,1H),8.43(br s,1H).
[M+H]+520.45.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、クリーム色固体を得た(41mg).
δH(400MHz,CDCl3)1.27(s,6H),2.63(m,8H),3.88(s,2H),3.94(t,J=4.7,4H),4.11(t,J=4.7,4H),5.21(br s,1H),7.12(br s,1H),7.39(s,1H),7.55(t,J=5.6,1H),7.69(s,1H),7.82(s,1H),8.47(s,1H),8.60(br s,1H).
[M+H]+545.35.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し灰白色固体を得た(95mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.26(s,6H),2.63(m,8H),3.87(s,2H),3.93(t,J=4.8,4H),4.10(t,J=4.8,4H),5.18(br s,1H),7.10(br s,1H),7.20(dd,J=1.1,6.5,1H),7.32(m,1H),7.38(s,1H),7.56(s,1H),8.99(dd,J=2.3,8.8,1H),8.26(br s,1H).
[M+H]+538.38.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、白色固体を得た(68mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.50(m,2H),1.65(m,4H),2.53(m,4H),3.82(s,2H),3.93(t,J=4.8,4H),4.10(t,J=4.8,4H),7.19(dd,J=1.1,6.5,1H),7.31(m,1H),7.36(s,1H),7.56(m,1H),7.99(dd,J=2.3,8.9,1H),8.23(br s,1H).
[M+H]+452.25.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、白色固体を得た(91mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.26−1.62(m,5H),1.73(m,2H),2.12(t,J=10.7,2H),3.00(d,J=11.3,2H),3.35(s,3H),3.44(t,J=6.5,2H),3.83(s,2H),3.93(t,J=4.7,4H),4.10(t,J=4.7,4H),7.19(dd,J=1.9,6.7,1H),7.31(m,1H),7.36(s,1H),7.56(m,1H),7.99(dd,J=2.3,8.9,1H),8.24(br s,1H).
[M+H]+510.30.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、白色固体を得た(48mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.51(m,2H),1.65(m,4H),2.53(m,4H),3.83(s,2H),3.94(t,J=4.8,4H),4.11(t,J=4.8,4H),7.36(s,1H),7.54(m,1H),7.71(m,1H),7.81(s,1H),8.47(s,1H),8.55(br s,1H).
[M+H]+459.26.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色固体として得た(91mg)。BOC基を標準の条件下でエーテル中HClで除去し黄色固体を得た(40mg)。
δH(400MHz,CDCl3)2.63(m,4H),3.04(m,4H),3.81(s,2H),3.95(m,4H),4.00(m,4H),7.18(m,2H)7.32(m,2H),7.60(m,1H),8.03(dd,1H),8.25(br s,1H).
[M+H]+453.27.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、黄色固体を得た(80mg)。
δH(400MHz,CDCl3)2.23(s,6H),2.58(br m,8H),2.83(d,J=4.9,3H),3.88(s,2H),3.93(t,J=4.7,4H),4.10(t,J=4.7,4H),7.20(dd,J=1.5,7.2,1H),7.26(m,1H)7.33(m,1H),7.38(s,1H),7.53(m,1H),7.98(dd,J=2.3,8.8,1H),8.32(br s,1H).
[M+H]+552.32.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、灰白色固体を得た(53mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.17−1.50(m,5H),1.63(m,2H),2.04(t,J=1.5,2H),2.43(s,3H),2.92(m,2H),3.26(s,3H),3.35(t,J=6.9,2H),3.72(s,2H),3.83(t,J=4.8,4H),4.00(t,J=4.8,4H),7.10(dd,1H),7.23(t,1H),7.62(m,1H),8.01(dd,1H),8.14(br s,1H).
[M+H]+524.32.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、灰白色固体を得た(45mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.27−1.62(m,5H),1.73(m,2H),2.13(br t,J=10.5,2H),2.53(s,3H),3.02(m,2H),3.35(s,3H),3.44(t,J=6.5,2H),3.82(s,2H),3.94(t,J=4.7,4H),4.10(t,J=4.7,4H),7.55(t,J=2.8,1H),7.82(s,1H),7.85(m,1H),8.54(br s,1H),8.57(s,1H).
[M+H]+531.33.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、白色固体を得た(61mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.26(s,6H),2.55(s,3H),2.63(m,8H),3.85(s,2H),3.93(t,J=4.7,4H),4.10(t,J=4.7,4H),5.22(br s,1H),7.14(br s,1H),7.20(dd,J=1.6,7.2,1H),7.34(t,J=2.8,1H),7.71(t,J=2.2,1H),8.09(dd,J=2.3,9.0,1H),8.28(br s,1H).
[M+H]+552.36.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、白色固体を得た(46mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.26−1.60(m,5H),1.73(m,2H),2.13(br t,J=10.5,2H),2.53(s,3H),3.02(m,2H),3.16(s,3H),3.35(s,3H),3.45(t,J=6.4,2H),3.83(s,3H),3.93(t,J=4.7,4H),4.10(t,J=4.7,4H),7.59(t,J=2.7,1H),7.84(s,1H),8.14(s,1H),8.68(br s,1H),8.81(s,1H).
[M+H]+584.39.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、白色固体を得た(61mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.27(s,6H),2.55(s,3H),2.64(m,8H),3.86(s,2H),3.94(t,J=4.8,4H),4.10(t,J=4.8,4H),5.20(br s,1H),7.12(br s,1H),7.55(t,J=2.8,1H),7.82(s,1H),7.84(t,J=2.5,1H),8.57(s,2H).
[M+H]+559.28.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、白色固体を得た(85mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.27(s,6H),2.55(s,3H),2.63(m,8H),3.16(s,3H),3.86(s,2H),3.93(t,J=4.8,4H),4.10(t,J=4.8,4H),5.2(br s,1H),7.12(br s,1H),7.59(t,J=2.8,1H),7.83(t,J=2.2,1H),8.15(s,1H),8.78(br s,1H),8.81(s,1H).
[M+H]+612.27.
参考例2のスズキカップリング方法Bを用いて調製し、白色固体を得た(102mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.28(s,6H),1.82(m,4H),2.57(s,8H),3.48(m,4H),3.83(s,2H),3.91(m,4H),4.11(m,4H),7.32(m,3H),7.49(d,J=7.9,1H),7.54(s,1H),8.18(d,J=7.4,1H)8.29(br s,1H).
[M+H]+574.4.
参考例2のスズキカップリング方法Bを用いて調製し、灰白色固体を得た(83mg)。
δH(400MHz,CDCl3)0.10(m,2H),0.40(m,2H),0.73(m,1H),1.62(m,4H),1.99(m,2H),2.35(m,2H),2.56(m,2H),2.65(m,2H),2.93(m,2H),3.25(s,3H),3.37(m,2H),3.71(s,2H),3.81(m,4H),3.98(m,4H),7.20(m,3H),7.38(d,J=7.9,1H),7.43(s,1H),8.07(d,J=7.2,1H),8.16(br s,1H).
[M+H]+561.3.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、灰白色固体を得た(172mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.07(d,J=5.5,6H),1.57(br s,1H),2.62(br s,8H),3.84(s,2H),3.91(t,J=4.8,4H),4.08(t,J=4.8,4H),7.29(t,J=7.7,1H),7.32(m,1H),9.82(s,1H),7.49(d,J=8.2,1H),7.55(m,1H),8.31(d,J=7.2,1H),8.27(br s,1H).
[M+H]+477.2.
参考例2のスズキカップリング方法Bを用いて調製し、白色固体を得た(160mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.06(d,6H),1.61(br s,1H),2.59(br s,8H),3.77(s,2H),3.92(m,4H),3.99(m,4H),7.14(s,1H),7.32(m,2H),7.49(d,J=7.9,1H),7.59(s,1H),8.25(br s,1H).
[M+H]+477.3.
スズキカップリング方法Bを用いて調製した。
δH(400MHz,CDCl3)1.27−1.52(m,3H),1.73(m,2H),2.12(t,J=10.7,2H),3.99(m,2H),3.35(s,3H),3.44(t,J=6.5,2H),3.84(s,3H),3.94(t,J=4.7,4H),4.10(t,J=4.7,4H),7.38(s,1H),7.48(m,1H),7.64(m,4H),7.11(s,1H),8.47(br s,2H).
[M+H]+560.21.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、次いで標準のBOC脱保護方法により、灰白色固体を得た(34mg)。
δH(400MHz,CDCl3)2.38(m,4H),2.70(m,4H),3.73(s,2H),3.81(m,4H),3.92(m,4H),7.18(m,1H),7.38(s,1H),7.41(m,1H),7.51(m,2H),8.11(d,J=7.3,1H),11.25(br s,1H).
[M+H]+435.2.
参考例2のスズキカップリング方法Bを用いて調製し、次いで標準のBOC脱保護方法により、灰白色固体を得た(33mg)。
δH(400MHz,CDCl3)2.56(br s,4H),2.96(t,J=4.7,4H),3.79(s,2H),3.95(t,J=4.6,4H),4.01(t,J=4.6,4H),7.19(s,1H),7.50(t,J=3.0,1H),7.69(s,1H),7.79(s,1H),8.52(br s,8.52).
[M+H]+503.18.
参考例2のスズキカップリング方法Bを用いて調製し、白色固体を得た(22mg)。
δH(400MHz,CDCl3)2.63(br s,10H),3.65(m,2H),3.79(s,2H),3.92(m,4H),3.98(m,4H),7.15(s,1H),7.29(m,2H),7.50(d,J=7.9,1H),7.58(s,1H),8.23(d,J=7.4,1H),8.25(br s,1H).
[M+H]+479.3.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、白色固体を得た(124mg)。
δH(400MHz,CDCl3)0.99(br s,6H),2.52(br s,8H),2.67(br s,2H),3.84(m,6H),3.94(m,4H),7.52(s,1H),7.58(s,1H),7.79(d,J=5.5,1H),8.01(s,1H),8.35(s,1H),11.9(br s,1H).
[M+H]+502.4
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、次いで標準のBOC脱保護方法により灰白色固体を得た(70mg)。
δH(400MHz,d6−DMSO)2.49(m,4H),2.72(m,4H),3.76(s,2H),3.83(m,4H),3.94(m,4H),7.52(d,1H),7.55(s,1H),7.80(d,1H),8.02(s,1H),8.35(s,1H).
[M+H]+501.3.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、白色固体を得た(24mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.49(m,2H),1.65(m,4H),2.54(m,4H),3.50(m,2H),3.83(s,2H),3.94(m,4H),4.12(m,4H),7.37(s,1H),7.49(t,J=5.6,1H),7.58(s,1H),8.20(s,1H),8.51(s,1H),8.56(br s,1H).
[M+H]+477.3
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、白色固体を得た(103mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.50(m,2H),1.64(m,4H),2.54(m,4H),2.76(s,6H),3.83(s,2H),3.93(m,4H),4.09(m,4H),7.37(s,1H),7.55(m,1H),7.68(m,1H),7.99(s,1H),8.59(s,1H),8.66(br s,1H).
[M+H]+541.3.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、白色固体を得た(51mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.39(m,1H),1.58−1.54(m,8H),1.73(d,J=11.5,2H),2.10(t,J=9.7,2H),2.99(d,2H),3.35(s,3H),3.84(s,2H),3.94(m,4H),4.14(m,4H),7.37(s,1H),7.49(t,J=5.6,1H),7.57(s,1H),8.19(s,1H),8.56(s,1H),8.62(br s,1H).
[M+H]+535.4.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、次いで標準のBOC脱保護方法により、白色固体を得た(140mg)。
δH(400MHz,d6−DMSO)2.41(m,4H),2.64(s,6H),2.73(m,4H),3.76(s,2H),3.83(m,4H),3.94(m,4H),7.50(s,1H),7.57(s,1H),7.79(s,1H),7.92(s,1H),8.43(s,1H).
[M+H]+542.6.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、次いで標準のBOC脱保護方法により、白色固体を得た(58mg)。
δH(400MHz,DMSO)2.39(m,4H),2.71(m,4H),3.75(s,2H),3.83(m,4H),3.95(m,4H),7.20(br s,1H),7.40(s,1H),7.54(s,1H),7.62(s,1H),8.02(br s,1H),8.06(s,1H),8.61(s,1H).
[M+H]+478.3.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、白色固体を得た(86mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.21(s,6H),2.60(m,8H),2.83(d,J=4.8,1H),3.17(s,3H),3.89(s,2H),3.94(m,4H),4.11(m,4H),7.21(d,J=4.4,1H),7.39(s,1H),7.58(t,J=6.0,1H),7.69(t,J=4.4,1H),8.15(t,J=2.4,1H),8.73(br s,1H),8.76(s,1H).
[M+H]+612.3.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、白色固体を得た(69mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.68−1.49(m,6H),2.53(br s,4H),3.83(s,2H),3.89(m,4H),4.08(m,4H),6.92(m,1H),7.06(m,1H),7.39−7.30(m,3H),8.28(br s,1H).
[M+H]+452.3
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、白色固体を得た(98mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.42(m,2H),1.57(m,4H),2.45(m,4H),3.74(s,2H),3.84(m,4H),4.0(m,4H),7.28(s,1H),7.42(m,2H),8.22(m,2H),8.52(br s,1H).
[M+H]+459.2.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、白色固体を得た(20mg)。δH(400MHz,CDCl3)2.52(m,2H),2.62(m,8H),3.66(m,2H),3.82(s,2H),3.93(m,4H),4.06(m,4H),7.39(s,1H),7.53(t,J=5.6,1H),7.69(t,J=4.3,1H),7.79(s,1H),8.46(s,1H),8.76(br s,1H).[M+H]+504.2
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、白色固体を得た(23mg)。
δH(400MHz,DMSO)2.70(m,2H),3.31(s,3H),3.35(m,8H),3.88(m,4H),3.95(m,2H),4.04(m,4H),7.55(s,2H),7.82(s,1H),8.12(s,1H),8.60(s,1H),11.85(br s,1H).
[M+H]+557.3.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、白色固体を得た(23mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.01(br s,6H),2.59(br s,8H),3.39(br s,2H),3.78(s,2H),3.86(m,4H),4.01(m,4H),7.30(s,1H),7.45(m,1H),7.62(s,1H),7.73(s,1H),8.39(s,1H),8.50(br s,1H).[M+H]+532.4.
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製し、白色固体を得た(23mg)。δH(400MHz,CDCl3)0.89(br s,6H),2.68(br s,
8H),3.51(br s,2H),3.93(m,4H),4.11(m,4H),7.20(m,1H),7.32(m,1H),7.39(s,1H),7.57(s,1H),8.00(m,1H),8.25(br s,1H).
[M+H]+525.4.
参考例2のスズキカップリング方法Bを用いて調製し、白色固体を得た(34mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.48−1.69(m,6H),2.53(br s,4H),3.83(s,2H),3.94(t,J=4.8,4H),4.11(t,J=4.8,4H),7.39(s,1H),7.46(dd,J=8.0および7.6,1H),7.55(d,J=8.0,1H),8.02(s,1H),8.28(d,J=7.6,1H),8.47(br s,1H).
[M+H]+502.
参考例2のスズキカップリング方法Bを用いて調製し、黄色固体を得た(68mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.32−1.61(m,5H),1.71−1.75(m,2H),2.08−2.15(m,2H),2.98−3.02(m,2H),3.35(s,3H),3.44(t,J=6.4,2H),3.84(s,2H),3.93(t,J=4.8,4H),4.11(t,J=4.8,4H),7.39(s,1H),7.44−7.56(m,2H),8.02(s,1H),8.28(d,J=8.4,1H),8.49(br s,1H).
[M+H]+560.
参考例2のスズキカップリング方法Bを用いて調製し、次いでBOC脱保護により、淡黄色固体を得た(111mg)。
δH(400MHz,d6−DMSO)2.41(br s,4H),2.72−2.76(br m,4H),3.76(s,2H),3.82(t,J=4.6,4H),3.95(t,J=4.6,4H),7.43(t,J=8.4,1H),7.54(s,1H),7.62(d,J=8.4,1H),7.91(s,1H),8.26(d,J=8.4,1H),12.40(br s,1H).
[M+H]+503.
参考例2のスズキカップリング方法Bを用いて調製し、灰白色固体を得た(92mg)。
δH(400MHz,CDCl3)1.50−1.68(m,6H),2.53(br s,4H),3.83(s,2H),3.94(t,J=4.8,4H),4.11(t,J=4.8,4H),7.38(s,1H),7.48(t,J=2.8,1H),7.63(br s,1H),7.78(s,1H),8.46(s,1H),8.56(br s,1H).
[M+H]+502.
参考例2のスズキカップリング方法Bを用いて調製し、次いでBOC脱保護により、淡黄褐色固体を得た(59mg)。
δH(400MHz,dδ−DMSO)2.41(br s,4H),2.72−2.75(m,4H),3.74−3.78(m,6H),3.87−3.90(m,4H),6.71(t,J=2.2,1H),7.01(dd,J=11.2および8.8,1H),7.43−7.48(m,2H),7.56(s,1H),11.24(br s,1H).
[M+H]+453.
参考例2のスズキカップリング方法Bを用いて調製し、灰白色固体を得た(30mg)。
δH(400MHz,d6−DMSO)2.40(br s,4H),2.70−2.73(m,4H),3.75(s,2H),3.81−3.83(m,4H),3.92−3.95(m,4H),7.47(t,J=8.0,1H),7.55(s,1H),7.61(d,J=8.0,1H),8.17(d,J=0.8,1H),8.26(dd,J=8.0および0.8,1H).
[M+H]+460.
実施例107の反応から生成物として単離した。灰白色固体として得た(18mg)。
δH(400MHz,d6−DMSO)2.41(br s,4H),2.70−2.73(m,4H),3.76(s,2H),3.82(t,J=4.8,4H),3.93(t,J=4.8,4H),7.30(t,J=8.0,1H),7.38(br s,1H),7.54(s,1H),7.55(d,J=8.0,1H),8.05(d,J=0.8,1H);8.12(br s,1H),8.14(dd,J=8.0および0.8,1H).
[M+H]+478.
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の、2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−ピペラジン−1−イルメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン(50mg)の撹拌溶液に、室温で0.1MのNa2HPO4のpH6.8バッファ(0.5mL)およびブチルグリシジルエーテル(18μL)を加え、得られた濁った混合物を55℃で3日間加熱し、2倍量のブチルグリシジルエーテル(18μL)をこの間に加えた。反応混合物をEtOAc(15mL)および塩水(15mL)間で分配し、有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製(シリカ;96:4EtOAc/MeOH溶出液)し、灰白色固体を得た(38mg)。
δH(400MHz,CDCl3)0.81(t,J=6.8,3H),1.21−1.53(m,4H),2.35−2.69(br m,10H),3.32−3.57(m,5H),3.78(s,2H),3.84(t,J=4.8,4H),4.00(t,J=4.8,4H),7.22−7.28(m,2H),7.30(s,1H),7.42(d,J=8.0,1H),7.47(br s,1H),8.11(d,J=8.0,1H),8.18(br s,1H).
[M+H]+565.
DMF(1mL)中の、トルエン−4−スルホン酸2−[6−フルオロ−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−インドール−4−イル]−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチルエステル(100mg,0.144mmol)の溶液に、炭酸カリウム(100mg,0.724mmol)および(cis)−2,6−ジメチル−ピペラジン(33mg,0.289mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、水およびDCMを加えた。疎水性フリットを用いて相を分離し、有機相を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジオキサン(1mL)およびIMS(1mL)に溶解し、NaOH水溶液(12M,1mL,12mmol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液およびDCMを加えた。
疎水性フリットを用いて相を分離し、有機相を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、標題化合物を白色固体として得た(33.0mg,48%)。
[M+H]+481.4
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)0.90(s,3H),0.92(s,3H),1.61(t,J=10.5,2H),2.72−2.81(m,4H),3.82(m,6H),3.98(m,4H),7.30(m,1H),7.41−7.46(m,3H),7.89(dd,J=2.5,11.5,1H),11.28(bs,1H).
6−(cis−3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジンの調製において用いた方法に従い、2,6−ジメチル−ピペラジンに替えてジメチル−ピロリジン−3−イル−アミンを用い調製した。標題化合物を白色固体として得た(21.8mg,36%)。
[M+H]+481.3
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)1.58−1.70(m,1H),1.83−1.94(m,1H),2.09(s,6H),2.41(dd,J=6.5,8.5,1H),2.58(m,1H),2.67−2.83(m,3H),3.82(m,4H),3.95−4.00(m,6H),7.30(m,1H),7.41(s,1H),7.44(m,2H),7.90(dd,J=2.5,11.5,1H),11.29(bs,1H).
6−(cis−3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジンの調製において用いた方法に従い、2,6−ジメチル−ピペラジンに替えて2−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル用い、続いてTFA:DCM(1:1)を用いたBOC−脱保護により調製した。標題化合物を白色固体として得た(19.8mg,33%)。
[M+H]+467.3
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)0.91(d,J=6,3H),1.68(t,J=10,1H),2.02(m,1H),2.64−2.83(m,5H),3.81(m,6H),3.98(m,4H),7.30(m,1H),7.43(m,3H),7.89(dd,J=2.5,11.5,1H),11.28(bs,1H).
6−(cis−3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジンの調製において用いた方法に従い、2,6−ジメチル−ピペラジンに替えてピペリジン−4−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを用い、続いてTFA:DCM(1:1)を用いたBOC−脱保護により調製した。標題化合物を白色固体として得た(25mg,33%)。
[M+H]+467.3
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)1.22−1.34(m,2H),1.69(m,2H),2.10(アパレント t,J=11,2H),2.56(m,1H),2.85(m,2H),3.83(m,6H),3.99(m,4H),7.30(m,1H),7.39−7.46(m,3H),7.89(dd,J=2.5,11.5,1H),11.28(bs,1H).
6−(cis−3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジンの調製において用いた方法に従い、2,6−ジメチル−ピペラジンに替えて4−ピロリジン−1−イル−ピペリジンを用い調製した。標題化合物を白色固体として得た(31.5mg,48%)。
[M+H]+521.3
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)1.39−1.47(m,2H),1.65(m,4H),1.80(m,2H),1.95(m,1H),2.10(アパレント t,J=11,2H),2.45(m,4H),2.87(m,2H),3.83(m,6H),3.97(m,4H),7.30(m,1H),7.41(s,1H),7.44(m,2H),7.90(dd,J=2.5,11.5,1H),11.29(bs,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製した。標題化合物を白色固体として得た(110mg,74%)。
[M+H]+495.3
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)1.40(m,1H),1.72(m,2H),2.00−2.11(m,4H),2.09(m,6H),2.95(m,2H),3.78(m,4H),3.83(s,2H),3.92(m,4H),6.67(m,1H),6.98(dd,J=2.5,11,1H),7.37(s,1H),7.42(アパレント t,J=2.5,1H),7.45(m,1H),11.23(bs,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Aを用いて調製した。標題化合物を白色固体として得た(10mg,21%)。
[M+H]+495.3
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)1.40(m,1H),1.72(m,2H),1.97−2.11(m,4H),2.18(m,6H),2.95(m,2H),3.78−3.85(m,6H),3.98(m,4H),7.30(m,1H),7.41−7.47(m,3H),7.89(dd,J=2.5,11.5,1H),11.36(bs,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Bを用いて調製した。標題化合物を無色のガラス状として得た(48mg,30%)。
[M+H]+544.4
NMR δH(400MHz,CDCl3)1.29(s,6H),1.57(m,2H),2.61(m,6H),2.93(m,3H),3.49(m,3H),3.86(m,2H),3.92(m,4H),4.10(m,4H),7.17(dd,J=2.7,9.4,1H),7.30(dd,J=2.1,2.7,1H),7.37−7.56(m,2H),7.97(dd,J=2.1,11,1H),8.32(bs,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Bを用いて調製した。標題化合物を褐色ガラス状として得た(61mg,54%)。
[M+H]+495.4
NMR δH(400MHz,CDCl3)1.21−1.35(m,1H),1.56−1.69(m,1H),1.74−1.82(m,1H),1.93−2.13(m,3H),2.36(m,6H),2.54(m,1H),2.89(m,1H),3.14(m,1H),3.86(s,2H),3.91(m,4H),4.08(m,4H),7.17(dd,J=1.7,9,1H),7.30(アパレント t,J=2.7,1H),7.35(s,1H),7.54(m,1H),7.97(dd,J=2.4,11.4,1H),8.28(bs,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Bを用いて調製し、続いてTFA:DCM(1:8)を用いたBOC−脱保護により調製した。標題化合物を白色固体として得た(62mg,34%)。
[M+H]+495.2
NMR δH(400MHz,CDCl3)0.92(d,J=7,3H),0.96(d,J=7,3H),1.62(m,1H),1.94(t,J=10.6,1H),2.17(m,1H),2.57(m,1H),2.88(d,J=10.6,1H),2.90−2.99(m,2H),3.06(m,1H),3.84(m,2H),3.91(m,4H),4.08(m,4H),7.17(ddd,J=0.8,2.2,8.8,1H),7.30(dd,J=2.2,3.2,1H),7.36(s,1H),7.54(m,1H),7.97(dd,J=2.2,H,1H),8.27(bs,1H).
上記に記載された一般方法を用いて中間体を合成した。平行合成による化合物120〜151の調製に以下の方法を用いた:
2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−ピペラジン−1−イルメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン、アルキルハライドおよびトリエチルアミンをDMF中で一緒に混合し、20−80℃で撹拌した。反応が完了したと判断したら、溶媒を減圧下除去し、残渣をDMSOに溶解し、分取HPLCで精製した。クロマトグラフィーの溶媒を減圧下除去し、生成物を>85%純度で得た。
メタンスルホン酸2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチルエステル、アミンおよびトリエチルアミンをDMF中に一緒に混合し、室温で撹拌した。反応が完了したと判断したら、溶媒を減圧下除去し、残渣をDMSOに溶解し、分取HPLCで精製した。クロマトグラフィーの溶媒を減圧下除去し、生成物を>85%純度で得た。
[M+H]+493.
121:3−{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−プロパン−1−オール
[M+H]+493.
122:3−{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−プロピオニトリル
[M+H]+488.
123:2−{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−アセトアミド
[M+H]+492.
124:1−{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−プロパン−2−オール
[M+H]+493.
125:3−{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−プロパンアミド
[M+H]+506.
[M+H]+503.
127:N−シクロプロピル−2−{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−アセトアミド
[M+H]+532.
128:6−[4−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン
[M+H]+594.
129:2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−(4−プロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン
[M+H]+477.
130:1−{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン
[M+H]+533.
[M+H]+491.
132:2−{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−エチルアミン
[M+H]+478.
133:ジエチル−(2−{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−アミン
[M+H]+534.
134:6−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン
[M+H]+463.
135:2−(1H−インドール−4−イル)−6−(4−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン
[M+H]+448.
[M+H]+448.
137:6−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン
[M+H]+462.
138:6−(2−エチル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン
[M+H]+462.
139:{1−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−3−イル}−メタノール
[M+H]+464.
140:2−(1H−インドール−4−イル)−6−(2−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン
[M+H]+448.
[M+H]+560.
142:2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−(4−ピリジン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン
[MH−H]+526.
143:4−{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−ブチロニトリル
[MH−H]+502.
144:2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−ピペリジン−1−イルメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン
[MH−H]+434.
145:2−(1H−インドール−4−イル)−6−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン
[MH−H]+434.
[MH−H]+512.
147:{1−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピロリジン−3−イル}−メタノール
[M+H]+450.
148:2−(1H−インドール−4−イル)−6−{4−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ピペラジン−1−イルメチル}−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン
[MH−H]+546.
149:2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン
[MH−H]+546.
150:2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン
[M+H]+532.
151:6−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン
[MH−H]+489.
参考例2のスズキカップリング方法Bを用いて調製した。標題の化合物を黄褐色固体として得た(61.6mg,78%)。
[M+H]+463.3
NMR δH(400MHz,CDCl3)1.05(d,J=6.8,6H),1.74(アパレント t,J=11.3,2H),2.88(m,2H),3.00(m,2H),3.82(s,2H),3.91(m,4H),4.09(m,4H),7.29−7.34(m,2H),7.37(s,1H),7.49(d,J=8.5,1H),7.54(m,1H),8.18(d,J=6.8,1H),8.29(bs,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Bを用いて調製した。標題化合物を白色固体として得た(102mg,81%)。
[M+H]+481.3
NMR δH(400MHz,DMSO−d6)0.92(d,J=6.3,6H),1.62(アパレント t,J=10.3,2H),2.78(m,4H),3.77(m,4H),3.82(s,2H),3.93(m,4H),6.66(m,1H),7.00(dd,J=8.8,11.1,1H),7.37(s,1H),7.42−7.47(m,2H),11.24(bs,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Bを用いて調製し、続いてTFA:DCM(1:4)を用いたBOC−脱保護により調製し、標題化合物を黄色固体として得た(14mg,20%)。
[M+H]+481.2
NMR δH(400MHz,CDCl3)1.46(m,2H),1.91(m,2H),2.19(t,J=10.7,2H),2.38−2.47(m,4H),2.96(m,2H),3.84(s,2H),3.91(m,4H),4.08(m,4H),7.17(dd,J=2.1,8.8,1H),7.29(dd,J=2.6,3.3,1H),7.34(s,1H),7.53(m,1H),7.97(dd,J=2.1,10.9,1H),8.27(bs,1H).
参考例2のスズキカップリング方法Bを用いて調製し、続いてTFA:DCM(1:1)を用いたBOC−脱保護により標題化合物をクリーム色固体として得た(78mg,79%)。
[M+H]+495.2
NMR δH(400MHz,CDCl3)0.91(d,J=6.6,3H),0.95(d,J=6.6,3H),1.55−1.65(m,1H),1.93(t,J=10.2,1H),2.15(dt,J=3,10.2,1H),2.54−2.59(m,1H),2.85−2.99(m,3H),3.05(m,1H),3.82(d,J=14.5,1H),3.86(d,J=14.5,1H),3.91(m,4H),4.08(m,4H),7.17(dd,J=1.9,8.7,1H),7.30(t,J=2.7,1H),7.36(s,1H),7.53(m,1H),7.96(dd,J=2.7,11.1,1H),8.29(bs,1H).
先の実施例において記載されたように製造された、本発明の化合物を、以下の一連の生物学的アッセイにかけた。
(i)PI3K生化学的スクリーニング
化合物のPI3Kの阻害を、精製した組み換え型酵素および1μMの濃度のATPを用いた放射測定アッセイで測定した。全ての化合物を100%DMSOで連続的に希釈した。キナーゼ反応を1時間室温でインキュベートし、反応をPBSの添加により終了させた。IC50値を、続いて用量反応S字曲線適合(可変勾配)を用いて順次決定した。PI3Kのp110δアイソフォームに対し試験を行った全ての化合物は、50μM以下のPI3Kに対するIC50を示した。典型的には、PI3Kに対するIC50は5−500nMであった。
(ii)細胞増殖抑制
96ウェルプレートに最適密度で細胞を撒き、4日間試験化合物の存在下でインキュベートした、AlamarBlue(商標)を、アッセイ培地に順次加え、細胞を6時間インキュベートし、544nm励起、590nm放出で読み取った。EC50値を、用量反応S字曲線適合を用いて計算した。試験を行った全ての化合物は使用された細胞株の範囲内で50μM以下のEC50を示した。
(iii)B細胞増殖抑制
末梢血単核細胞(PBMCs)を全血から分離し96ウェルプレートに最適密度で撒き、抗−IgMと試験化合物の存在下で5日間インキュベートした。BrdUラベル溶液を4日目に加え、細胞を一晩インキュベートし、ELISAで細胞増殖の測定を行った。EC50値をS字型用量−抑制曲線適合を用いて計算した。試験を行った化合物は、通常EC50<50μMを示した。
各重量0.15gで25mgの本発明化合物を含む錠剤を以下のように製造する。
10,000錠剤用組成物
活性化合物(250g)
ラクトース(800g)
コーンスターチ(415g)
タルク粉末(30g)
ステアリン酸マグネシウム(5g)
活性化合物、ラクトースおよびコーンスターチの半量を混合する。次いで混合物を0.5mmメッシュサイズの篩に通す。コーンスターチ(10g)を温水(90ml)に懸濁する。得られたペーストを用いて粉末を顆粒状にする。顆粒を乾燥し、1.4mmメッシュサイズの篩で小断片に分割する。スターチの残りの量、タルクおよびマグネシウムを加え、注意深く混合し、錠剤に加工する。
製剤A
活性化合物 200mg
塩酸溶液0.1M、または水酸化ナトリウム溶液0.1M適量 pH4.0〜7.0まで
無菌水適量 10mlまで
本発明の化合物をほとんどの水(35°40℃)に溶解し、pHを4.0および7.0の間に塩酸または水酸化ナトリウムで適当に調節する。次いでバッチを水で容量にし、無菌のミクロポアフィルターで濾過し、無菌の10mlアンバーガラスバイアル(タイプ1)に入れ、無菌の栓およびオーバーシール(overseals)で密封する。
製剤B
活性化合物 125mg
無菌の発熱物質を含まないpH7リン酸バッファ適量 25mlまで
活性化合物 200mg
ベンジルアルコール 0.10g
グリコフロール75 1.45g
注射用水適量 3.00mlまで
活性化合物をグリコフロールに溶解する。次いでベンジルアルコールを加えて溶解し、水を加えて3mlにする。次いで混合物を無菌のミクロポアフィルターを通じて濾過し、無菌の3mlガラスバイアル(タイプ1)に入れて密封する。
活性化合物 250mg
ソルビトール溶液 1.50g
グリセロール 2.00g
安息香酸ナトリウム 0.005g
着香料 0.0125ml
精製水適量 5.00mlまで
本発明の化合物を、グリセロールと精製水の大部分の混合物に溶解する。次いで安息香酸ナトリウムの水溶液を該溶液に加え、続いてソルビトール溶液、最後に着香料を加える。容量を精製水で調整し、よく撹拌する。
Claims (26)
- 式(Ia)または(Ib):
R1は、下記式の基であり:
R3は、無置換もしくは置換されたインドール基であり;
R4およびR5は、それらが結合するN原子と一体となり、ピペラジン、ピペリジンおよびピロリジンから選択される基を形成(該基は、無置換、またはC1−C6アルキル、−S(O)2R10、−S(O)2−(alk)q−NR11R12、オキソ(=O)、−alk−OR10、−(alk)q−Hetおよび−NR 13 R 14 、ならびにピペリジン、モルホリンおよびピロリジンから選択されるヘテロシクリル基から選択される1以上の基で置換される)するものであるか;
またはR4およびR5の一方は、C1−C6アルキルで、他方は、無置換、もしくはC 1 −C 6 アルキル、−S(O) 2 R 10 、−S(O) 2 −(alk) q −NR 11 R 12 、オキソ(=O)、−alk−OR 10 、−(alk) q −Hetおよび−NR 13 R 14 、ならびにピペリジン、モルホリンおよびピロリジンから選択されるヘテロシクリル基から選択される1以上の基で置換されたピペラジン、ピペリジンまたはピロリジン基であり;
R10はHまたは無置換C1−C6アルキルであり;
R11およびR12は、それぞれ独立して、Hおよび無置換C1−C6アルキルから選択されるものであるか、またはR11およびR12は、それらが結合するN原子と一体となり、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、チオモルホリン、テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリンから選択される5または6員飽和ヘテロ環基を形成するものであり;
R13およびR14は、それぞれ独立して、C1−C6アルキル、−S(O)2R10、alk−OR10、−(alk)q−Phおよび−(alk)q−Hetから選択されるものであり;
Phはフェニルであり;
qは0または1であり;
Hetは、無置換、あるいは、R 20 基、または無置換もしくはR 20 基で置換されたC 1 −C 6 アルキルで置換されたチアゾール、イミダゾール、ピロール、ピリジンまたはピリミジン基であり、該R 20 基は、ハロゲン、アルコキシ、カルボシクリル、OH、SR、CN、ニトロ、NR 2 、−COOR、−C(O)R、S(O) m Rおよび−CONR 2 、ならびにモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、チオモルホリン、テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリンから選択される5または6員飽和含窒素ヘテロ環基(各RはH、無置換アルキルまたはC 3 −C 10 シクロアルキルであり、mは1または2である)から選択されるものであり;
alkはC1−C6アルキレンであり;
前記C 1 −C 6 アルキルは、無置換、または前記R 20 基により置換されたものである。]
のチエノピリミジン化合物またはその薬学的に許容可能な塩であり、
ただし、式(Ia)においてのみ、R2がHであり且つR3が無置換インドールのとき、−NR4R5は、(i)無置換、またはメチル、−S(O)2Meおよび−CH2CH2OHから選択される1の置換基で置換されたピペラジン;ならびに(ii)−NMe2、−N(Me)(CH2CH2OMe)およびモルホリノから選択される1の置換基で置換されたピペリジン、以外のものである。 - 式(Ia’):
R3は無置換もしくは置換されたインドール基であり;
R4およびR5は、それらが結合するN原子と一体となり、ピペラジン、ピペリジンおよびピロリジンから選択される基を形成(該基は、無置換、またはC1−C6アルキル、−S(O)2R10、−S(O)2−(alk)q−NR11R12、オキソ(=O)、−alk−OR10、−(alk)q−Hetおよび−NR13R14 、ならびにピペリジン、モルホリンおよびピロリジンから選択されるヘテロシクリル基から選択される1以上の基で置換される)するものであるか;
またはR4およびR5の一方は、C1−C6アルキルで、他方は、無置換、もしくはC 1 −C 6 アルキル、−S(O) 2 R 10 、−S(O) 2 −(alk) q −NR 11 R 12 、オキソ(=O)、−alk−OR 10 、−(alk) q −Hetおよび−NR 13 R 14 、ならびにピペリジン、モルホリンおよびピロリジンから選択されるヘテロシクリル基から選択される1以上の基で置換されたピペラジン、ピペリジンまたはピロリジン基であり;
R10はHまたは無置換C1−C6アルキルであり;
R11およびR12は、それぞれ独立して、Hおよび無置換C1−C6アルキルから選択されるものであるか、またはR11およびR12は、それらが結合するN原子と一体となり、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、チオモルホリン、テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリンから選択される5または6員飽和ヘテロ環基を形成するものであり;
R13およびR14はそれぞれ独立して、C1−C6アルキル、−S(O)2R10、alk−OR10、−(alk)q−Phおよび−(alk)q−Hetであり;
Phはフェニルであり;
qは0または1であり;
Hetは、無置換、あるいは、前記R 20 基、または無置換もしくは前記R 20 基で置換されたC 1 −C 6 アルキルで置換されたチアゾール、イミダゾール、ピロール、ピリジンまたはピリミジン基であり;
alkはC1−C6アルキレンであり;
前記C 1 −C 6 アルキルは、無置換、または前記R 20 基により置換されたものである。]
のチエノピリミジンである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 式(Ia’’):
R1は下記式の基であり:
R3は置換されたインドール基であり;
R4およびR5は、それらが結合するN原子と一体となり、ピペラジン、ピペリジンおよびピロリジンから選択される基を形成(該基は、無置換、またはC1−C6アルキル、−S(O)2R10、−S(O)2−(alk)q−NR11R12、オキソ(=O)、−alk−OR10、−(alk)q−Hetおよび−NR13R14 、ならびにピペリジン、モルホリンおよびピロリジンから選択されるヘテロシクリル基から選択される1以上の基で置換される)するものであるか;
またはR4およびR5の一方は、C1−C6アルキルで、他方は、無置換、もしくはC 1 −C 6 アルキル、−S(O) 2 R 10 、−S(O) 2 −(alk) q −NR 11 R 12 、オキソ(=O)、−alk−OR 10 、−(alk) q −Hetおよび−NR 13 R 14 、ならびにピペリジン、モルホリンおよびピロリジンから選択されるヘテロシクリル基から選択される1以上の基で置換されたピペラジン、ピペリジンまたはピロリジン基であり;
R10はHまたは無置換C1−C6アルキルであり;
R11およびR12は、それぞれ独立して、Hおよび無置換C1−C6アルキルから選択されるものであるか、またはR11およびR12は、それらが結合するN原子と一体となり、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、チオモルフィン、テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリンから選択される5または6員飽和ヘテロ環基を形成するものであり;
R13およびR14は、それぞれ独立して、C1−C6アルキル、−S(O)2R10、alk−OR10、−(alk)q−Phおよび−(alk)q−Hetから選択されるものであり;
Phはフェニルであり;
qは0または1であり;
Hetは、無置換、あるいは、前記R 20 基、または無置換もしくは前記R 20 基で置換されたC 1 −C 6 アルキルで置換されたチアゾール、イミダゾール、ピロール、ピリジンまたはピリミジン基であり;
alkはC1−C6アルキレンであり;
前記C 1 −C 6 アルキルは、無置換、または前記R 20 基により置換されたものである。]
のチエノピリミジンである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 式(Ia’’’):
R1は下記式の基であり:
R3は無置換インドール基であり;
R4およびR5は、それらが結合するN原子と一体となり、下記から選択される基を形成するものであるか:
・−S(O)2−(alk)q−NR11R12、C2−C6アルキル、オキソ(=O)、−(alk)q−Het、ヘテロシクリル基、または−NR13R14で置換されたピペラジン
・無置換、または−S(O)2R10、−S(O)2−(alk)q−NR11R12、C1−C6アルキル、オキソ(=O)、−alk−OR10、−(alk)q−Het、もしくはピペリジン、モルホリンおよびピロリジンから選択されるヘテロシクリル基で置換されたピペリジン;.
・無置換、または−S(O)2R10、−S(O)2−(alk)q−NR11R12、C1−C6アルキル、オキソ(=O)、−alk−OR10、−(alk)q−Het、ヘテロシクリル基もしくは−NR13R14で置換されたピロリジン;
またはR4およびR5の一方は、C1−C6アルキルで、他方は、無置換、もしくはC 1 −C 6 アルキル、−S(O) 2 R 10 、−S(O) 2 −(alk) q −NR 11 R 12 、オキソ(=O)、−alk−OR 10 、−(alk) q −Hetおよび−NR 13 R 14 、ならびにピペリジン、モルホリンおよびピロリジンから選択されるヘテロシクリル基から選択される1以上の基で置換されたピペラジン、ピペリジンまたはピロリジン基であり;
R10はHまたは無置換C1−C6アルキルであり;
R11およびR12は、それぞれ独立して、Hおよび無置換C1−C6アルキルから選択されるものであるか、またはR11およびR12はそれらが結合するN原子と一体となり、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、チオモルホリン、テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリンから選択される5または6員飽和ヘテロ環基を形成するものであり;
R13およびR14は、それぞれ独立して、C1−C6アルキル、−S(O)2R10、alk−OR10、−(alk)q−Phおよび−(alk)q−Hetから選択されるものであり;
Phはフェニルであり;
qは0または1であり;
Hetは、無置換、あるいは、前記R 20 基、または無置換もしくは前記R 20 基で置換されたC 1 −C 6 アルキルで置換されたチアゾール、イミダゾール、ピロール、ピリジンまたはピリミジン基であり;
alkはC1−C6アルキレンであり;
前記C 1 −C 6 アルキルは、無置換、または前記R 20 基により置換されたものである。]
のチエノピリミジン(但し、{1−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−ジメチル−アミンを除く。)である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 式(Ib’):
R1は下記式の基であり:
R3は無置換もしくは置換されたインドール基であり;
R4およびR5は、それらが結合するN原子と一体となり、ピペラジン、ピペリジンおよび.ピロリジンから選択される基を形成(該基は、無置換、または−S(O)2R10、−S(O)2−(alk)q−NR11R12、C1−C6アルキル、オキソ(=O)、−alk−OR10、−(alk)q−Het、−NR 13 R 14 、もしくはピペリジン、モルホリンおよびピロリジンから選択されるヘテロシクリル基で置換される)するものであるか;
またはR4およびR5の一方は、C1−C6アルキルで、他方は、無置換、または−S(O) 2 R 10 、−S(O) 2 −(alk) q −NR 11 R 12 、C 1 −C 6 アルキル、オキソ(=O)、−alk−OR 10 、−(alk) q −Het、−NR 13 R 14 、もしくはピペリジン、モルホリンおよびピロリジンから選択されるヘテロシクリル基で置換されたピペラジン、ピペリジンまたはピロリジン基であり;
R10はHまたは無置換C1−C6アルキルであり;
R11およびR12は、それぞれ独立して、Hおよび無置換C1−C6アルキルから選択されるものであるか、またはR11およびR12は、それらが結合するN原子と一体となり、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、チオモルホリン、テトラヒドロキノリンおよびテトラヒドロイソキノリンから選択される5または6員飽和ヘテロ環基を形成するものであり;
R13およびR14は、それぞれ独立して、C1−C6アルキル、−S(O)2R10、alk−OR10、−(alk)q−Phおよび−(alk)q−Hetから選択されるものであり;
Phはフェニルであり;
qは0または1であり;
Hetは、無置換、あるいは、前記R 20 基、または無置換もしくは前記R 20 基で置換されたC 1 −C 6 アルキルで置換されたチアゾール、イミダゾール、ピロール、ピリジンまたはピリミジン基であり;
alkはC1−C6アルキレンであり;
前記C 1 −C 6 アルキルは、無置換、または前記R 20 基により置換されたものである。]
のチエノピリミジンである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロパン−1−スルホニル)−ピペラジン−1−イルメチル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
(3−{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−スルホニル}−プロピル)−ジメチル−アミン;
2−(1H−インドール−4−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[2,3−d]ピリミジン;
2−(1H−インドール−4−イル)−6−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[2,3−d]ピリミジン;
2−(7−メチル−1H−インドール−4−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(1H−インドール−4−イル)−7−メチル−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
ベンジル−{1−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−(2−メトキシ−エチル)−アミン;
2−(6−メトキシ−1H−インドール−4−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
1−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−2−オン;
2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−(4−チアゾール−4−イルメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−[4−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−(4−ピリジン−2−イルメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−;
2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
1’−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−[1,4’]ビピペリジニル;
2−(1H−インドール−4−イル)−6−[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−メチル−アミン;
N−{1−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−メタンスルホンアミド;
{1−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]ピペリジン−4−イル}−(2−メトキシ−エチル)−チアゾール−2−イルメチル−アミン;
N−{1−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピロリジン−2−イルメチル}−N−メチル−メタンスルホンアミド;
2−(2−メチル−1H−インドール−4−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル;
[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−(1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イル)−メチル−アミン;
4−(4−モルホリン−4−イル−6−ピペラジン−1−イルメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−6−スルホン酸ジメチルアミド;
4−[6−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−6−スルホン酸ジメチルアミド;
2−{4−[2−(6−ジメチルスルファモイル−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−イソブチルアミド;
4−{4−モルホリン−4−イル−6−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}−1H−インドール−6−スルホン酸ジメチルアミド;
4−モルホリン−4−イル−6−ピペラジン−1−イルメチル−2−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−4−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−2−(6−トリフルオロ−メチル−1H−インドール−4−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−{4−[4−モルホリン−4−イル−2−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−4−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−イソブチルアミド;
4−モルホリン−4−イル−6−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−(6−トリ−フルオロメチル−1H−インドール−4−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−6−ピペラジン−1−イルメチル−2−(2−トリフルオロメチル−1H−インドール−4−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−{4−[4−モルホリン−4−イル−2−(2−トリフルオロメチル−1H−インドール−4−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−イソブチルアミド;
6−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−2−(2−トリフルオロ−メチル−1H−インドール−4−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−6−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−(2−トリ−フルオロメチル−1H−インドール−4−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(6−メタンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−ピペラジン−1−イルメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(6−メタンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−{4−[2−(6−メタンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−イソブチルアミド;
2−(6−メタンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)ピペラジン−1−イルメチル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−{4−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−イソブチルアミド;
2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
4−(4−モルホリン−4−イル−6−ピペラジン−1−イルメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸アミド;
4−{6−[4−(1−カルバモイル−1−メチル−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}−1H−インドール−6−カルボン酸アミド;
4−{4−モルホリン−4−イル−6−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}−1H−インドール−6−カルボン酸アミド;
4−[6−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−6−カルボン酸アミド;
4−{4−モルホリン−4−イル−6−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}−1H−インドール−2−カルボニトリル;
2−{4−[2−(2−シアノ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−イソブチルアミド;
4−[6−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−2−カルボニトリル;
4−{4−モルホリン−4−イル−6−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}−1H−インドール−6−カルボニトリル;
4−[6−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル;
6−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−ピペラジン−1−イルメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−ピペラジン−1−イルメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
4−(4−モルホリン−4−イル−6−ピペラジン−1−イルメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−6−カルボニトリル;
4−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル;
2−(6−メタンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−ピペリジン−1−イルメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(6−メタンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−6−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1−イルメチル]−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
4−{6−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1−イルメチル]−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}−1H−インドール−6−カルボニトリル;
4−{6−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1−イルメチル]−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}−1H−インドール−6−スルホン酸ジメチルアミド;
2−(6−メタンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−ピペラジン−1−イルメチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン;
2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1−イルメチル]−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
4−{6−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1−イルメチル]−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}−1H−インドール−2−カルボニトリル;
4−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−6−カルボン酸ジメチルアミド;
2−{4−[2−(6−シアノ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−イソブチルアミド;
2−{4−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−イソブチルアミド;
2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−ピペリジン−1−イルメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1−イルメチル]−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
4−(4−モルホリン−4−イル−6−ピペリジン−1−イルメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−6−カルボニトリル;
2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−ピペラジン−1−イルメチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン;
2−{4−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−N−メチル−イソブチルアミド;
2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1−イルメチル]−7−メチル−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
4−{6−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1−イルメチル]−7−メチル−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}−1H−インドール−6−カルボニトリル;
2−{4−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−7−メチル−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−イソブチルアミド;
2−(6−メタンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−6−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1−イルメチル]−7−メチル−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−{4−[2−(6−シアノ−1H−インドール−4−イル)−7−メチル−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−イソブチルアミド;
2−{4−[2−(6−メタンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−7−メチル−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−イソブチルアミド;
2−{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−2−メチル−1−ピロリジン−1−イル−プロパン−1−オン;
シクロプロピルメチル−{1−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−(2−メトキシ−エチル)−アミン;
2−(1H−インドール−4−イル)−6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン4イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(1H−インドール−4−イル)−6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[2,3−d]ピリミジン;
6−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1−イルメチル]−4−モルホリン−4−イル−2−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−4−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−ピペラジン−1−イルメチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−6−ピペラジン−1−イルメチル−2−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−4−イル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン;
2−{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−エタノール;
4−[6−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル]−1H−インドール−6−カルボニトリル;
4
−(4−モルホリン−4−イル−6−ピペラジン−1−イルメチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−6−カルボニトリル;
4−(4−モルホリン−4−イル−6−ピペリジン−1−イルメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸アミド;
4−(4−モルホリン−4−イル−6−ピペリジン−1−イルメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−6−スルホン酸ジメチルアミド;
4−{6−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1−イルメチル]−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}−1H−インドール−6−カルボン酸アミド;
4−(4−モルホリン−4−イル−6−ピペラジン−1−イルメチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−6−スルホン酸ジメチルアミド;
4−(4−モルホリン−4−イル−6−ピペラジン−1−イルメチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−6−カルボン酸アミド;
2−{4−[2−(6−メタンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−N−メチル−イソブチルアミド;
2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−ピペリジン−1−イルメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
4−(4−モルホリン−4−イル−6−ピペリジン−1−イルメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−2−カルボニトリル;
4−{6−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}−1H−インドール−6−カルボニトリル;
2−{4−[2−(6−メタンスルホニル−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−エタノール;
4−{6−[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル}−1H−インドール−6−カルボニトリル;
2−{4−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−2−メチル−プロパン−1−オール;
4−モルホリン−4−イル−6−ピペリジン−1−イルメチル−2−(2−トリフルオロメチル−1H−インドール−4−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペリジン−1−イルメチル]−4−モルホリン−4−イル−2−(2−トリフルオロメチル−1H−インドール−4−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−6−ピペラジン−1−イルメチル−2−(2−トリフルオロメチル−1H−インドール−4−イル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−モルホリン−4−イル−6−ピペリジン−1−イルメチル−2−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−4−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−ピペラジン−1−イルメチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(4−モルホリン−4−イル−6−ピペラジン−1−イルメチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−2−カルボニトリル;
4−(4−モルホリン−4−イル−6−ピペラジン−1−イルメチル−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸アミド;
1−ブトキシ−3−{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−プロパン−2−オール;
6−(cis−3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
{1−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピロリジン−3−イル}−ジメチル−アミン;
2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
1−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−4−イルアミン;
2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−(4−ピロリジン−1−イル−ピペリジン−1−イルメチル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
{1−[2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−ジメチル−アミン;
{1−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−ジメチル−アミン;
2−{4−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−N,N−ジメチル−イソブチルアミド;
{1−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−3−イル}−ジメチル−アミン;
2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−((S)−3−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(1H−インドール−4−イル)−6−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
3−{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−プロパン−1−オール;
3−{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−−ピペラジン−1−イル}−プロピオニトリル;
2−{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−アセトアミド;
1−{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−プロパン−2−オール;
3−{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−プロピオンアミド;
6−(4−シクロブチルメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
N−シクロプロピル−2−{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−アセトアミド;
6−[4−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−(4−プロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
1−{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン;
2−(1H−インドール−4−イル)−6−(4−イソブチル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−エチルアミン;
ジエチル−(2−{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−エチル)−アミン;
6−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(1H−インドール−4−イル)−6−(4−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(1H−インドール−4−イル)−6−(3−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(2−エチル−ピペリジン−1−イルメチル)−2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
{1−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−3−イル}−メタノール;
2−(1H−インドール−4−イル)−6−(2−メチル−ピペリジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−[4−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−ピペラジン−1−イルメチル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−(4−ピリジン−2−イルメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
4−{4−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペラジン−1−イル}−ブチロニトリル;
2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−ピペリジン−1−イルメチル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(1H−インドール−4−イル)−6−(2−メチル−ピロリジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
{1−[2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピロリジン−3−イル}−メタノール;
2−(1H−インドール−4−イル)−6−{4−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−ピペラジン−1−イルメチル}−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−6−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イルメチル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(4−シクロプロピルメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(cis−3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
6−(cis−3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−2−(5−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
{1−[2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−4−イル}−メチル−アミン;および
2−(6−フルオロ−1H−インドール−4−イル)−6−((R)−3−イソプロピル−ピペラジン−1−イルメチル)−4−モルホリン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジンから選択される化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩。 - 式(IIIa)または(IIIb):
の化合物を、式NHR4R5のアミン(式中、R4およびR5は、請求項1に記載の通り)により、適する還元剤の存在下で処理することを含む、請求項1に記載の化合物を製造する方法。 - さらに式(IIIa)または(IIIb)の化合物を、
式(IIa)または(IIb):
- 式(IVa)または(IVb):
- さらに式(IIa)または(IIb):
- 式(Ia)または(Ib):
- 酸が、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸から選択される、請求項11に記載の方法。
- 酸が、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、リン酸および硫酸から選択される、請求項11または12に記載の方法。
- 活性成分として、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 経口投与用に製剤化された、請求項14に記載の組成物。
- 請求項1に記載の化合物を含む、異常な細胞成長、機能または反応から生じる疾患または障害の治療剤。
- 異常な細胞成長、機能または反応がPI3キナーゼに関連する、請求項16に記載の治療剤。
- PI3キナーゼがp110デルタである、請求項17に記載の治療剤。
- 疾患または障害が、免疫障害、心血管系疾患、ウィルス性感染、炎症、代謝/内分泌障害および神経系障害から選択される、請求項16、17または18に記載の治療剤。
- 請求項1に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体を組み合わせることを含む、医薬組成物を製造する方法。
- (a)請求項1に記載の化合物を含む第一の医薬組成物;および
(b)使用の指示
を含むPI3Kに媒介される状態を治療するためのキット。 - さらに、第二の医薬組成物を含むキットであって、該第二の医薬組成物が、免疫障害、心血管系疾患、ウィルス性感染、炎症、代謝/内分泌障害または神経系障害の治療における活性を有する第二の化合物を含む、請求項21に記載のキット。
- さらに、それを必要とする患者に前記第一および第二医薬組成物を、同時に、連続してまたは別個に投与するための指示を含む、請求項22に記載のキット。
- 前記第一および第二の医薬組成物が別個の容器に含まれる、請求項22または23に記載のキット。
- 前記第一および第二の医薬組成物が、同一容器内に含まれる、請求項22または23に記載のキット。
- (a)請求項1に記載の化合物;および
(b)免疫障害、心血管系疾患、ウィルス性感染、炎症、代謝/内分泌障害または神経系障害の予防的または治療的な治療において、別個に、同時にまたは逐次投与するための、免疫障害、心血管系疾患、ウィルス性感染、炎症、代謝/内分泌障害または神経系障害に対する治療における活性を有する化合物を含む製品。
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