JP5329395B2 - 医薬化合物 - Google Patents
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Description
Aはチオフェンもしくはフラン環を表し;
nは0、1または2であり;
R1は式
mは0または1であり;
R30はHまたはC1−C6アルキルであり;
R4およびR5は、結合されているN原子と一緒になって、N、S、およびOから選択される0または1個の更なるヘテロ原子を含み、ベンゼン環に縮合されてよく、ならびに非置換もしくは置換された5もしくは6員の飽和N含有複素環基を形成するか;もしくは
R4およびR5の一方はアルキルであり、他方は上記に定義したような5もしくは6員の飽和N含有複素環基または上記に定義したような5もしくは6員の飽和N含有複素環基により置換されるアルキル基である)
の基であり;
R2は1、2、3もしくは4個の環窒素原子と、O、N、およびSから選択される0、1もしくは2個の更なるヘテロ原子を含有し、単環もしくは双環であり、ならびに非置換もしくは置換されるヘテロアリール基であり;ならびに
R3は(a)以下の式
の基;
(b)1、2、3もしくは4個の環窒素原子と、O、およびSから選択される0、1もしくは2個の更なるヘテロ原子を含有し、単環もしくは双環であり、ならびに非置換もしくは置換されるヘテロアリール基;および
(c)非置換もしくは置換され、上記に定義したようなヘテロアリール基に縮合しているベンゼン環を含む基
から選択される)
の縮合ピリミジンである化合物;またはこれらの医薬的に許容可能な塩を提供する。
Aはチオフェンもしくはフラン環を表し;
nは0、1または2であり;
R1は式
mは0または1であり;
R30はHまたはC1−C6アルキルであり;
R4およびR5は、結合するN原子と一緒になって、N、S、およびOから選択される0または1個の更なるヘテロ原子を含み、ベンゼン環に縮合されてよく、ならびに非置換もしくは置換された5もしくは6員の飽和N含有複素環基を形成するか;もしくはR4およびR5の一方はアルキルであり、他方は上記に定義した5もしくは6員の飽和N含有複素環基または上記に定義した5もしくは6員の飽和N含有複素環基により置換されるアルキル基である)
の基であり;
R2は1、2、3もしくは4個の環窒素原子と、O、N、およびSから選択される0、1もしくは2個の更なるヘテロ原子を含有し、単環もしくは双環であり、ならびに非置換もしくは置換されるヘテロアリール基であり;ならびに
R3は(a)以下の式
の基;
(b)1、2、3もしくは4個の環窒素原子と、O、およびSから選択される0、1もしくは2個の更なるヘテロ原子を含有し、単環もしくは双環であり、ならびに非置換もしくは置換されるヘテロアリール基;および
(c)非置換もしくは置換され、上記に定義したようなヘテロアリール基に縮合しているベンゼン環を含む基
から選択される)
の縮合ピリミジンである化合物;またはこれらの医薬的に許容可能な塩を更に提供する。
異常な細胞成長、機能もしくは挙動から生じる疾患または障害の処置で使用するための、上記に定義した式(I’)の縮合ピリミジン、またはこれらの医薬的に許容可能な塩である化合物;
上記で定義した式(I’)の縮合ピリミジン、またはこれらの医薬的に許容可能な塩である化合物をこれらを必要とする患者に投与することを含む、異常な細胞成長、機能または挙動から生じる疾患または障害を処置する方法;
異常な細胞成長、機能または挙動から生じる疾患または障害を処置するための薬剤の製造における、上記で定義した式(I’)の縮合ピリミジン、またはこれらの医薬的に許容可能な塩である化合物の使用
も提供する。
である。
の縮合ピリミジンである化合物を更に提供する。
YはN、OまたはSであり;および
Bは5、6もしくは7員の飽和もしくは不飽和炭素環もしくは複素環である)
の通りである。
各R11は−OR10および−N(R10)2(R10は上記に定義した通りである)から独立に選択され;
各R12は独立にH、F、またはCF3であり;
各WはCR10およびN(R10は上記に定義した通りである)から独立に選択され;および
W’はO、S、およびNR12(R12は上記に定義した通りである)から選択される)
を含む。
を、Pd触媒の存在下でボロン酸または式R2B(OR15)2のこれらのエステル(R2は上記に定義した通りであり、各R15はHまたはC1−C6アルキルであるか、もしくは2個の基OR15は結合するホウ素原子と一緒になって、ピナコラトボロネートエステル基を形成する)
により処理することを含む方法により製造されてもよい。
を製造するための好適な合成戦略は、式(II’)
(a)式(II’)
により処理し;ならびに式(III’)
(b)上記に定義した式(II’)の化合物を好適な還元剤の存在下で式NHR4R5のアミン(R4およびR5は上記に定義した通りである)により処理し;ならびに式(V)
の化合物を好適な還元剤の存在下で式NHR4R5のアミン(R4およびR5は上記に定義した通りである)により処理する工程と、
(b)ヒドロキシ保護基を除去する工程とを含む、nが1または2であり、mは1であり、かつR3は3もしくは4−ヒドロキシフェニル基である、式(I)の化合物を製造するための方法を更に提供する。
の化合物をリチウム化剤により処理し、続いてN,N’−ジメチルホルムアミド(DMF)により処理することを含む方法により製造されてもよい。この反応は、通常、非極性有機溶媒、例えば炭化水素溶媒、例えばヘキサン中のリチウム化剤の溶液を有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン(THF)中の式(VI)の化合物の懸濁液に添加することにより行われる。THFを使用する場合には、添加は約−78℃の低温で行われる。このリチウム化剤は、通常、アルキルリチウム、例えばn−ブチルリチウムである。
により処理する工程を含んでもよい。
の化合物をリチウム化剤および臭素とヨウ素から選択されるハロゲンにより処理することにより製造されてもよい。このリチウム化剤は、通常、アルキルリチウム、例えばブチルリチウムである。このハロゲンは、通常ヨウ素であり、WがIである式(XIV)の化合物を生じる。
A)例えば、経口的な方法。例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、液体溶液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルション、硬質もしくは軟カプセルまたはシロップまたはエリキシル。経口使用に意図される組成物は、医薬組成物の製造の分野で公知のいかなる方法によって調製してもよく、このような組成物は、医薬的に的確で、口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される1個以上の剤を含有してよい。
B)非経口的な方法。無菌の注射用水性もしくは油性の懸濁液の形態のものにおける、皮下的、もしくは静脈内、もしくは筋肉内、もしくは胸骨内の方法、もしくは注入法。この懸濁液は、上記に挙げた湿潤剤および懸濁剤の好適な分散剤を用いる公知の技術にしたがって製剤されてもよい。無菌の注射用製剤は、例えば1,3−ブタンジオール中の溶液として非毒性の非経口で許容可能な希釈剤もしくは溶媒中の無菌の注射用溶液もしくは懸濁液でもあってもよい。
C)吸入による方法。ネブライザー用のエアロゾルまたは溶液の形態のもの。
D)直腸経由の方法。常温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって直腸中で融解して、薬剤を放出する好適な非刺激性の賦形剤と薬剤を混合することにより調製される坐薬の形態のもの。このような材料はココアバターおよびポリエチレングリコールである。
E)局所的な方法。クリーム、軟膏、ゼリー、洗眼液、溶液または懸濁液の形態のもの。
F)膣経由の方法。活性成分に加えて、当分野で適切であることが公知であるキャリアーを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤の形態のもの。
1H NMR(400MHz,CDCl3)3.89(s,3H)、3.93(s,3H)、7.12(dd,1H,J=2.2、8.4)、7.42(t,1H,J=7.9)、7.54(d,1H,J=5.5)、7.58(m,1H)、8.29(d,1H,J=5.5)、11.17(brs,1H)。
3−(3−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル、24、(12.78g)をアンモニアにより予め飽和したメタノール(200mL)に添加した。この混合物をボンベ反応器に入れ、100°で2日間加熱した。次に、溶媒を真空中で除去し、得られる残渣をイソプロパノール(250mL)中で懸濁し;次に、2M水酸化ナトリウム溶液(83mL)を添加し、混合物を還流まで5時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、pH1まで酸性化した。2−(3−メトキシ−フェニル)−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン、25、(12.16g)を白色固体として集めた。
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)3.86(s,3H)、7.14(dd,1H,J=2.2,8.2)、7.45(m,2H)、7.70(s,1H)、7.74(d,1H,J=7.8)、8.22(d,1H,J=5.2)、12.70(brs,1H)
酢酸(75mL)と臭化水素酸(48%水溶液、75mL)中の2−(3−メトキシ−フェニル)−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン、25、(12.59g、48.7ミリモル)の攪拌した混合物を還流温度で3日間加熱した。冷却した反応混合物を氷(500mL)上に注ぎ、氷がすべて融解するまで攪拌した。得られる沈殿物を濾過により集め、真空中で乾燥して、2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン、26、を灰色固体として得た(10.95g、92%)。
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)6.87(m,1H)、7.23(t,1H,J=8.0)、7.36(d,1H,J=5.2)、7.45(m,2H)、8.13(d,1H,J=5.2)、9.67(brs,1H)、12.52(brs,1H)。
MeCN(150mL)中の2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−3H−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−オン、26、(10.95g、44.8ミリモル)、KOAc(6.6g、67.2ミリモル)、およびAc2O(16.5mL、0.175モル)の混合物を還流温度で24時間加熱した。冷却した反応混合物を水(500mL)上に注ぎ、得られる沈殿物を濾過により集めた。次に、これを水により洗浄し、乾燥して、酢酸3−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−フェニルエステル、27を灰色固体として得た(10.87g、85%)。
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)2.32(s,3H)、7.36(dd,1H,J=2.0,8.0)、7.47(d,1H,J=5.2)、7.59(d,1H,J=8.0)、7.93(s,1H)、8.04(d,1H,J=7.9)、8.22(d,1H,J=5.2)、12.75(brs,1H)。
窒素雰囲気下のMeCN(25mL)中の酢酸3−(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−フェニルエステル、27、(1.72g、6.0ミリモル)の攪拌した混合物にPOBr3(8.6g、30ミリモル)を添加し、得られる混合物を還流で2.5時間加熱した。この反応混合物を氷水(200mL)上に注ぐことによりクエンチし、固体のNaHCO3を添加することにより水層を中和した。形成される沈殿物を濾過により集め、乾燥した。得られる褐色固体(1.6g)をTHF/MeOH(1:1v/v、20mL)に溶解した。K2CO3(1.76g、12.8ミリモル)を添加し、混合物を室温で3.5時間攪拌した。反応混合物をH2O(20mL)により希釈し、2M HClによりpH3〜4まで酸性化し、EtOAc(2×100mL)により抽出した。組み合わされた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ(溶離液として70:30ヘキサン/EtOAc)により精製して、表題化合物IVaを無色固体として得た(0.76g;41%)。
参照例2で述べたように作製した化合物(IVa)のヒドロキシ保護された誘導体を次のように調製した。
R3がインダゾール基であり、2個の基OR15が一緒になってピナコラト基を形成する式R3B(OR15)2のボロン酸エステルを次の2個の合成戦略により作製した。
工程1
A:1H NMR(400MHz,CDCl3)2.80(3H,s)、7.41(1H,t,J=7.8Hz)、7.50(1H,d,J=7.8Hz)、8.15(1H,s)、8.40(1H,d,J=7.8Hz)。
B:1H NMR(400MHz,CDCl3)7.25(1H,t,J=7.3Hz)、7.33(1H,d,J=7.3Hz)、7.46(1H,d,J=7.3Hz)、8.11(1H,s)、10.20(1H,brs)。
た。
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)1.41(12H,s)、7.40(1H,dd,J=8.4Hz,6.9Hz)、7.59(1H,d,J=8.4Hz)、7.67(1H,d,J=6.9Hz)、10.00(1H,brs)、8.45(1H,s)、およびインダゾール:7.40(1H,t)、7.18(1H,t,J=7.9Hz)、7.50(1H,d,J=9.1Hz)、7.77(1H,d,J=7.9Hz)、8.09(1H,s)。不純物1.25。
4−ブロモ−2−[3−(1,1,2,2−テトラメチル−プロピルシラニルオキシ)−フェニル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン、(72mg)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−ピリジン(52mg)、炭酸ナトリウム(57mg)、PdCl2(PPh3)2(0.1当量)、トルエン(2mL)、エタノール(1mL)、および水(0.5mL)の混合物を130℃で5分間マイクロ波照射下で加熱した。この反応混合物を冷却し、クロロホルムにより希釈し、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィを用いて残渣を精製して、4−ピリジン−4−イル−2−[3−(1,1,2,2−テトラメチル−プロピルシラニルオキシ)−フェニル]−チエノ[3,2−d]ピリミジン(67mg)を得た。
n−BuOH、還流)
n−ブタノール(2mL)中の3−(4−ブロモ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−フェノール(92mg;0.3ミリモル)およびイミダゾール(45mg;0.66ミリモル)の攪拌した溶液を105℃で3日間加熱した。その時点で白色固体を沈殿した。この固体を濾過により集め、水(2mL)、MeOH(2mL)で洗浄し、次に乾燥して、表題化合物(2)を白色固体として得た(63mg;71%)。
NMR:(DMSO):6.95(1H,dd,J=8.0および1.8)、7.34−7.38(2H,m)、7.80(1H,d,J=5.4)、7.99−8.02(2H、m)、8.17(1H,s)、8.67(1H,d,J=5.4)、8.79(1H,s)、9.64(1H,br)。
MS:(ESI+):MH+295(38%)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δH6.95(1H,d,J=8.0Hz)、7.48(1H,t,J=8.0Hz)、7.81(1H,d,J=3.5Hz)、8.04−8.07(2H,m)、8.22(2H,d,J=4.5Hz)、8.63(1H,d,J=3.5Hz)、8.93(2H,d,J=4.5Hz)、9.62(1H,s)。(ESI+):MH+306
3−(4−ブロモ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−フェノールからであることを除いて、適切なボロン酸/ボロニレート(boronylate)エステルを用いて、次の化合物を実施例1の化合物と同一の方法で調製した。下記に述べる化合物の合成においては、TBAFを含む、実施例1の化合物の調製における最終段階を使用しなかった。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δH6.92−6.95(1H,m)、7.36(1H,t,J=7.8Hz)、7.72−7.75(1H,m)、7.80(1H,d,J=5.5Hz)、8.03−8.05(2H,m)、8.61−8.65(2H,m)、8.85−8.86(1H,m)、9.44−9.45(1H,m)、9.61(1H,br)。(ESI+):MH+306。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを用いてこの化合物を調製し;スズキ交差カップリング段階時にBOC保護基の除去を行った。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δH6.90(1H,dd)、7.32(1H,t,J=6.5Hz)、7.69(1H,d,J=5.4Hz)、8.03−8.06(2H,m)、8.50(1H,d,J=5.5Hz)、8.45−8.63(2H,br)、9.55(1H,br)、13.60(1H,br)。(ESI+):MH+295。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δH6.93−6.96(1H,m)、7.36(1H,t,J=8.1Hz)7.82(1H,d,J=5.5Hz)、8.04−8.06(2H,m)、8.66(1H,d,J=5.5Hz)、9.47(1H,s)、9.61(1H,br)、9.62(2H,s)。(ESI+):MH+307。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δH6.93−6.96(1H,m)、7.37(1H,t,J=8.1Hz)、7.83(1H,d,J=5.5Hz)、7.94(1H,s)、8.03−8.05(2H,m)、8.15−8.17(1H,m)、8.60(1H,d,J=5.3Hz)、8.66(1H,d,J=5.5Hz)、9.63(1H,br)。(ESI+):MH+324。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δH6.91−6.93(1H,m)、7.32−7.36(1H,m)、7.81(1H,d,J=5.4Hz)、7.86(1H,d,J=4.9Hz)、7.93−7.95(2H,m)、8.61(1H,d,J=5.4Hz)、8.81(1H,d,J=4.9Hz)、8.96(1H,s)、9.59(1H,s)。(ESI+):MH+322。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δH6.95(1H,d、J=8.3Hz)、7.38(1H,t,J=8.1Hz)、7.82(1H,d,J=5.5Hz)、8.01−8.04(2H,m)、8.20−8.22(1H,m)、8.26(1H,s)、8.67(1H,d,J=5.5Hz)、8.78(1H,d,J=5.2Hz)、9.62(1H、s)。(ESI+):MH+340。
前の実施例で述べた化合物を誘導体化することにより、次の化合物を調製した。
3−[4−(2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−フェノール、(60mg)、HCl水溶液(2M、2mL)、および1,4−ジオキサン(2mL)の混合物を24時間還流まで加熱した。冷却時、沈殿物を形成し;これを濾過により集め、水とエーテルで洗浄して、表題化合物(50mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δH6.92−6.98(2H,m)、7.11(1H,s)、7.36(1H,t,J=7.8Hz)、7.68(1H,d,J=6.6Hz)、7.80(2H,1H,d,J=5.5Hz)、8.00−8.03(2H,m)、8.61(1H,d,J=5.5Hz)、9.61(1H,s)、12.00(1H,br)
(ESI+):MH+322。
上記の4に類似の方法で、5−[2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−2−オルを3−[4−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−フェノールから作製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δH6.63(1H,d,J=9.5Hz)、6.91(1H,d,J=9.5Hz)、7.35(1H,t,J=7.9Hz)、7.72(1H,d,J=5.4Hz)、7.98−8.02(2H,m)、8.38−8.42(2H,m)、8.53(1H,d,J=3.5Hz)、9.56(1H,s)、12.20(1H,br)。(ESI+):MH+322。
3−[4−(2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−フェノール、(60mg)、ジメチルアミンヒドロクロリド(151mg)、トリエチルアミン(0.31mL)、および1,4−ジオキサン(3mL)の混合物を封管中で130℃まで加熱した。24時間加熱後、この反応混合物を冷却し、クロロホルムにより希釈し、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィを用いてこの残渣を精製して、表題化合物(40mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δH3.16(6H,s)、6.91−6.95(1H,m)、7.31−7.39(3H,m)、7.79(1H,d,J=3.5Hz)、8.01−8.03(2H,m)、8.38(1H,d,J=5.5Hz)、8.60(1H,d,J=5.5Hz)、9.60(1H、s)。(ESI+):MH+349。
12と類似の方法で、封管中で3−[4−(6−フルオロ−ピリジン−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−フェノールをアンモニア水溶液により処置することにより、3−[4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−フェノールを調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δH6.69(1H,d,J=8.8Hz)、6.73(2H,br.s)、6.91(1H,d,J=8.5Hz)、7.32(1H,t,J=7.8Hz)、7.70(1H,d,J=5.5Hz)、8.00−8.03(2H,m)、8.36(1H,dd,J=8.8Hz,2.5Hz)、8.50(1H,d,J=5.5Hz)、8.95(1H,d,J=2.5Hz)、9.55(1H,s)。(ESI+):MH+321。
類似の方法で、封管中で3−[4−(2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−フェノールをアンモニア水溶液により処置することにより、3−[4−(2−アミノ−ピリジン−4−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−フェノールを調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δH6.35(2H,br)、6.93−6.95(1H,m)、7.25−7.28(2H,m)、7.34−7.38(1H,m)、7.77、(1H,d,J=5.5Hz)、8.01−8.03(2H,m)、8.20(1H,d,J=5.2Hz)、8.59(1H,d,J=5.5Hz)、9.61(1H,br)。(ESI+):MH+322。
3−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−フェノール(90mg)、シアン化ナトリウム(26mg)、臭化ニッケル(II)(58mg)、およびNMPの混合物をマイクロ波照射下で200℃で30分間加熱した。この混合物を冷却し、水により希釈し、沈殿物を濾過により集めた。次のフラッシュカラムクロマトグラフィ(31mg)にしたがってこの表題化合物を単離した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δH6.95(1H,d,J=8.0Hz)、7.38(1H,t,J=7.8Hz)、7.84(1H,d,J=5.5Hz)、8.04−8.09(2H,m)、8.51(1H,d,J=5.0Hz)、8.70(1H,d,J=5.5Hz)、8.79(1H,s)、9.10(1H,d,J=5.2)、9.62(1H,s)。(ESI+):MH+331。
4−[2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル、(48mg)、水酸化ナトリウム(1M、0.3mL)、および過酸化水素水(30%、0.1mL)の混合物をメタノール(3mL)中室温で攪拌した。一晩攪拌後、この反応混合物を真空中で濃縮し、HCl(2M)により中和し、水により希釈して、沈殿物を得た。これを濾過により集め、フラッシュクロマトグラフィを用いて精製して、表題化合物(29mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δH6.94−6.98(1H,m)、7.38(1H,t,J=8.0Hz)、7.30−7.36(2H,m)、8.04−8.08(2H,m)、8.30(1H,br)、8.43(1H,dd)、8.67(1H,d,J=5.5Hz)、8.87(1H,s)、9.00(1H,d,J=5.1Hz)、9.69(1H,s)。(ESI+):MH+349。
化合物14に類似の方法で次の化合物を2−クロロ−4−ピリジン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジンと適切なボロン酸/ボロニレート(borony1ate)エステルから調製した。
1H NMR(400MHz,MeOD,CDCl3)δH7.58(1H,t,J=8.2Hz)、7.69(1H,d,J=8.3Hz)、7.78(1H,d,J=5.4Hz)、8.12(1H,d,J=5.4Hz)、8.22(2H,d,J=4.5Hz)、8.57(1H,d,J=7.4Hz)、8.92(2H,d,J=4.4Hz)、9.21(1H,s)、10.20(1H,br)。(ESI+):MH+330。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH7.36−7.41(2H,m)、7.59(1H,d,J=7.9Hz)、7.75−7.78(2H,m)、8.04(1H,d,J=5.6Hz)、8.22(2H,d,J=4.5Hz)、8.35(1H,br)、8.48(1H,d,J=7.9Hz)、8.92(2H,d,J=4.5Hz)。(ESI+):MH+329。
無水DMA(4mL)中の3−(4−ブロモ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−フェノール(150mg、0.49ミリモル)、5−トリブチルスタニル−チアゾール(275mg、0.735ミリモル)、およびPd(PPh3)4(28mg、0.0245ミリモル)の懸濁液をマイクロ波中150℃で15分間加熱した。この反応物を酢酸エチルの中に抽出し、有機層をMgSO4の上で乾燥する前に、塩水と水で洗浄した。1:1酢酸エチル/ペトロールを溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィによりこの粗材料を精製した。得られる固体をジクロロメタンにより磨砕して、表題化合物を灰白色の固体(22mg、14%)として得た。
NMR(DMSO,400MHz)、6.94(1H,dd,J=1.6,0.7)、7.37(1H,t,J=8)、7.79(1H,d,J=5.5)、7.97−7.99(2H,m)、8.63(1H,d,J=5.5)、8.87(1H,s)、9.48(1H,s)、9.68(1H,s)。MS:(ESI+):MH+=312(M+MeCN)=353。
無水DMA(4mL)中の3−(4−ブロモ−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−フェノール(128mg、0.42ミリモル)、(5−トリブチルスタニル−チアゾール−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(306mg、0.63ミリモル)、およびPd(PPh3)4(25mg、0.021ミリモル)の懸濁液をマイクロ波中150℃で15分間加熱した。この反応物をシリカ上に吸収させ、酢酸エチル中の10%メタノールを溶離液として用いて精製し、表題化合物を灰白色の固体(30mg、22%)を得た。
NMR(DMSO,400MHz)、6.97(1H,dd,J=7,2.3)、7.38(1H,t,J=8)、7.73(1H,d,J=5.5)、7.96−8.0(4H,m)、8.1(1H,s)、8.52(1H,d,J=5.4)、9.65(1H,s)。
MS:(ESI+):MH+=368。
先行する実施例で述べたように調製された本発明の化合物をPI3K生化学スクリーニングアッセイにかけた。
各々0.15gの秤量で、25mgの本発明の化合物を含有する錠剤を次のように製造した。
活性化合物(250g)
ラクトース(800g)
とうもろこしでんぷん(415g)
タルク粉末(30g)
ステアリン酸マグネシウム(5g)
製剤A
活性化合物 200mg
塩酸溶液0.1Mまたは水酸化ナトリウム溶液0.1M適量 pH4.0から7.0まで
無菌水適量 10mLまで
活性化合物 125mg
無菌の、発熱物質を含まないpH7のリン酸緩衝液適量 25mLまで
活性化合物 200mg
ベンジルアルコール 0.10g
グリコフロール75 1.45g
注射用水適量 3.00mLまで
活性化合物 250mg
ソルビトール溶液 1.50g
グリセロール 2.00g
安息香酸ナトリウム 0.005g
芳香剤 0.0125mL
純水適量 5.00mLまで
Claims (25)
- 式(I)
(式中、
Aはチオフェン環を表し;
R2は1、2、3、または4個の環窒素原子と、O、N、およびSから選択される0、1、または2個の更なるヘテロ原子とを含有するヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基は、単環または双環であり、非置換または置換され;ならびに
R3は
(a)以下の式
(式中、Bは非置換または置換されるフェニル環であり、Zは、H、−OR、−SR、CH2OR、−CO2R、CF2OH、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、−(CH2)qOR、−(CH2)qNR2、−C(O)N(R)2、−NR2、−NRC(O)R、−S(O)mN(R)2、−OC(O)R、OC(O)N(R)2、−NRS(O)mR、−RC(O)N(R)2、CN、および−NO2(各RはH、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、および5から12員のアリールまたはヘテロアリール基から独立に選択され、非置換または置換され、mは1または2であり、qは0、1、または2である)から選択される)の基と;
(b)1、2、3、または4個の環窒素原子と、OおよびSから選択される0、1、または2個の更なるヘテロ原子とを含有し、単環または双環であり、非置換もしくは置換されるヘテロアリール基と;
(c)非置換もしくは置換され、上記に定義したようなヘテロアリール基に縮合しているベンゼン環を含む基と、から選択される)
の縮合ピリミジンである化合物;またはこれらの医薬的に許容可能な塩。 - 縮合ピリミジンが式(Ia)
(式中、XはSであり、R 2 およびR 3 は請求項1に記載の通りである)
のものである、請求項1に記載の化合物。 - 縮合ピリミジンが式(Ib)
(式中、XはSであり、R 2 およびR 3 は請求項1に記載の通りである)
のものである、請求項1に記載の化合物。 - 3−(4−ピリジン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−フェノール;
3−(4−イミダゾール−1−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−フェノール;
3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−フェノール;
4−[2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−1H−ピリジン−2−オン;
3−(4−ピリジン−3−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−フェノール;
2−(1H−インダゾール−4−イル)−4−ピリジン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
2−(1H−インドール−4−イル)−4−ピリジン−4−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン;
3−(4−ピリミジン−5−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−フェノール;
3−[4−(2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−フェノール;
3−[4−(2−アミノ−ピリジン−4−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−フェノール;
3−[4−(3−クロロ−ピリジン−4−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−フェノール;
3−[4−(2−ジメチルアミノ−ピリジン−4−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−フェノール;
5−[2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−2−オル;
3−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−フェノール;
3−[4−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−フェノール;
4−[2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル;および
4−[2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−ピリジン−2−カルボン酸アミド;
3−(4−チアゾール−5−イル−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−フェノール;および
3−[4−(2−アミノ−チアゾール−5−イル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−フェノール;および上述の遊離の化合物の医薬的に許容可能な塩、から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 式(II)
(式中、AおよびR2は請求項1に記載の通りである)
の化合物をボロン酸または式R3B(OR15)2(R3は請求項1に記載の通りであり、各R15はHまたはC1−C6アルキルであるか、もしくは2個の基OR15は結合するホウ素原子と一緒になって、ピナコラトボロネートエステル基を形成する)のこれらのエステルにより、Pd触媒の存在下で処理することを含む、nが0である、請求項1に記載の化合物を製造するための方法。 - 式(IV)
(式中、Aは請求項1に記載の通りであり、R’はHまたはヒドロキシ保護基である)
の化合物をボロン酸または式R2B(OR15)2(R2は請求項1に記載の通りであり、各R15はHもしくはC1−C6アルキルであるか、または2個の基OR15は結合するホウ素原子と一緒になってピナコラトボロネートエステル基を形成する)のこれらのエステルによりPd、触媒の存在下で処理することを含む、nが0であり、R3が3−ヒドロキシフェニル基である、請求項1に記載の化合物を製造するための方法。 - R’が保護基であり、保護基を除去する工程を更に含む、請求項6に記載の方法。
- 請求項1に記載の式(I)の縮合ピリミジンを好適な溶媒中で好適な酸により処理する工程を含む、請求項1に記載の医薬的に許容可能な塩を製造するための方法。
- 酸が塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸から選択される、請求項8に記載の方法。
- 酸がメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、リン酸、および硫酸から選択される、請求項8または9に記載の方法。
- 医薬的に許容可能なキャリアーまたは希釈剤と、活性成分として請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
- 経口投与用に製剤されている、請求項11に記載の組成物。
- PI3キナーゼの阻害剤として使用するための、式(I’):
(式中、
Aはチオフェン環を表し;
R2は1、2、3または4個の環窒素原子と、O、N、およびSから選択される0、1、または2個の更なるヘテロ原子とを含有するヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基は、単環または双環であり、非置換または置換され;ならびに
R3は
(a)以下の式:
(式中、Bは非置換もしくは置換されるフェニル環であり、Zは、H、−OR、−SR、CH2OR、−CO2R、CF2OH、CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、−(CH2)qOR、−(CH2)qNR2、−C(O)N(R)2、−NR2、−NRC(O)R、−S(O)mN(R)2、−OC(O)R、OC(O)N(R)2、−NRS(O)mR、−RC(O)N(R)2、CN、ハロゲン、および−NO2(各RはH、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、および5から12員のアリールまたはヘテロアリール基から独立に選択され、非置換または置換され、mは1または2であり、qは0、1または2である)から選択される)
の基と;
(b)1、2、3、または4個の環窒素原子と、OおよびSから選択される0、1、または2個の更なるヘテロ原子とを含有し、単環または双環であり、非置換または置換されるヘテロアリール基と;
(c)非置換もしくは置換され、上記に定義したようなヘテロアリール基に縮合しているベンゼン環を含む基と、
から選択される)
の縮合ピリミジンである化合物;またはこれらの医薬的に許容可能な塩。 - 異常な細胞成長、機能、または挙動から生じる疾患または障害の処置における使用のための剤であって、請求項13に記載の式(I’)の縮合ピリミジンまたはこれらの医薬的に許容可能な塩である化合物を含む、剤。
- 異常な細胞成長、機能、もしくは挙動がPI3キナーゼと関連する、請求項14に記載の剤。
- 疾患または障害が癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌障害、および神経障害から選択される、請求項14に記載の剤。
- 癌が結腸、乳房、脳、肝臓、卵巣、消化管、肺、および頭および首の固形腫瘍から選択される、請求項16に記載の剤。
- 癌が膠芽細胞腫、黒色腫、前立腺、子宮内膜、卵巣、乳房、肺、頭および首、肝細胞、および甲状腺癌から選択される、請求項16に記載の剤。
- 癌が乳房、卵巣、子宮頚部、前立腺、睾丸、尿生殖路、食道、喉頭、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、ケラトアカントーマ、肺、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆道、腎癌、骨髄性障害、リンパ障害、ヘアリー細胞、口腔および咽頭(経口)、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ホジキン病、および白血病から選択される、請求項16に記載の剤。
- (a)請求項13に記載の化合物を含む第1の医薬組成物;および
(b)使用説明書
を含む、PI3K仲介の病態を処置するためのキット。 - (c)抗過剰増殖性活性を有する第2の化合物を含む第2の医薬組成物を更に含む、請求項20に記載のキット。
- 前記第1および第2医薬組成物を、これらを必要とする患者に、同時、順次、または独立に投与するための説明書を更に含む、請求項21に記載のキット。
- 前記第1および第2の医薬組成物が別々の容器に収められている、請求項21または22に記載のキット。
- 前記第1および第2の医薬組成物が同一の容器に収められている、請求項21または22に記載のキット。
- 癌の予防的または治療的処置において、独立、同時、または順次投与するための、
(a)請求項13に記載の化合物と、
(b)抗過剰増殖性活性を有する化合物と、
を含む製品。
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