ES2350093T3 - Compuestos químicos. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la formula (I): **fÓRMULA** en la que: X es O; Y es un enlace; Z es C(O); R1 es fenilo sustituido con uno, dos o tres de: fluoro, cloro o metilo; R4 es hidrogeno; R1, R3, R5, R6, R7 y R8 son todos hidrogeno; m y n son ambos 0; R9 es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido o un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, opcionalmente condensado con uno o mas anillos adicionales, que comprende al menos un heteroatomo seleccionado del grupo que comprende nitrogeno, oxigeno y azufre, o un N-oxido del mismo, o un S-oxido o S-dioxido; donde R9 no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas de: oxo (cuando sea posible), halogeno, alquilo C1-4, CF3, alcoxi C1-4, S(O)2(alquilo C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo C1-4), S(O)2N(alquilo C1-4)2 o OCF3; R32 es hidrogeno; o un N-oxido del mismo; o una sal, solvato, o solvato de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Description

La presente invención se refiere a derivados de piperidina que tienen actividad farmacéutica, a procedimientos para preparar dichos derivados, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos derivados y al uso de dichos derivados como agentes terapéuticos activos.

Derivados de piperidina farmacéuticamente activos están descritos en los documentos WO 01/62728, WO 01/62729 y WO 01/62757. Los documentos WO 00/35453, WO 00/35451, WO 00/35499, WO 00/58305 y EP 0903349 describen derivados de piperidina como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina.

Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que se liberan por una amplia diversidad de células para atraer a los macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos a los sitios de inflamación y también juegan un papel en la maduración de las células del sistema inmunitario. Las quimiocinas juegan un papel importante en las respuestas inmunitarias e inflamatorias en diversas enfermedades y trastornos, incluidos el asma y las enfermedades alérgicas, así como las patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y ateroesclerosis. Estas pequeñas moléculas segregadas son una superfamilia en crecimiento de proteínas de 8-14 kDa, caracterizadas por un motivo conservado de cuatro cisteínas. La superfamilia de quimiocinas se puede dividir en dos grupos principales que presentan motivos estructurales característicos, las familias Cys-X-Cys (C-X-C, o �) y Cys-Cys (C-C, o �). Éstas se distinguen sobre la base de una inserción de un solo aminoácido entre el par NH-proximal de restos de cisteína y la similitud de la secuencia.

Las quimiocinas C-X-C incluyen varios quimioatrayentes y activadores potentes de neutrófilos tales como la interleucina-8 (IL-8) y el péptido 2 activador de neutrófilos (NAP-2).

Las quimiocinas C-C incluyen potentes quimioatrayentes de monocitos y linfocitos, pero no de neutrófilos tales como las proteínas 1-3 quimiotácticas para monocitos, humanas (MCP-1, MCP-2 y MCP-3), RANTES (siglas inglesas de Reguladas tras la Activación, T Normales Expresadas y Segregadas), eotaxinas y las proteínas inflamatorias de los macrófagos 1� y1� (MIP-1� y MIP-1�).

Estudios han demostrado que las acciones de las quimiocinas están mediadas por subfamilias de receptores acoplados a la proteína G, entre los cuales se encuentran los receptores designados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 y CXCR4. Estos receptores representan buenas dianas para el desarrollo de fármacos, puesto

que los agentes que modulen estos receptores serán útiles en el tratamiento de

trastornos y enfermedades tales como los mencionados anteriormente.

La histamina es una amina básica, 2-(4-imidazolil)-etilamina, y se forma a partir

de histidina mediante la histidina-descarboxilasa. Se encuentra en la mayoría de los

�� tejidos del cuerpo, pero está presente en altas concentraciones en los pulmones, piel y en el tracto gastrointestinal. Al nivel celular, las células inflamatorias tales como mastocitos y basófilos almacenan grandes cantidades de histamina. Se reconoce que la desgranulación de los mastocitos y basófilos, y la subsiguiente liberación de histamina es un mecanismo fundamental responsable de la manifestación clínica de

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un proceso alérgico. La histamina produce sus acciones por un efecto sobre receptores específicos acoplados a la proteína G de la histamina, que son de tres tipos principales, H1, H2 y H3. Los antagonistas de histamina H1 comprenden la mayor clase de medicaciones utilizadas en el tratamiento de pacientes con trastornos alérgicos, especialmente rinitis y urticaria. Los antagonistas de H1 son útiles para

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controlar la respuesta alérgica, bloqueando, por ejemplo, la acción de la histamina sobre el músculo liso de la vénula post-capilar, dando como resultado una disminución de la permeabilidad vascular, exudación y edema. Los antagonistas también producen un bloqueo de las acciones de la histamina sobre los receptores H1 sobre fibras nerviosas nociceptivas del tipo c, dando como resultado una disminución de los

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picores y estornudos.

Se conocen infecciones víricas que provocan inflamación de los pulmones. Se ha demostrado experimentalmente que el resfriado común aumenta la expulsión en la mucosa de eotaxina en las vías respiratorias. La instilación de eotaxina en la nariz puede simular algunos de los signos y síntomas de un resfriado común. (Véase, Greiff

���

L et al. Allergy (1999) 54(11) 1204-8 [Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals] y Kawaguchi M et al. Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 S 1 44 [Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection].)

La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I):

imagen1

en la que: X es O; Y es un enlace; Z es C(O); R1 es fenilo sustituido con uno, dos o tres de: fluoro, cloro o metilo; R4 es hidrógeno; R2, R3, R5, R6, R7 y R8 son todos hidrógeno; m y n son ambos 0; R9 es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, opcionalmente condensado con uno o más anillos adicionales, que comprende al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno y azufre, o un N-óxido del mismo, o un S-óxido o S-dióxido; donde R9 no está sustituido o está

�� sustituido con uno o más de: oxo (cuando sea posible), halógeno, alquilo C1-4, CF3, alcoxi C1-4, S(O)2(alquilo C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo C1-4), S(O)2N(alquilo C1-4)2 o OCF3; R32 es hidrógeno; o un N-óxido del mismo; o una sal, solvato, o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes

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formas isoméricas (tales como enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros geométricos o tautómeros). La presente invención cubre todo este tipo de isómeros y mezclas de los mismos en todas las proporciones.

Las sales adecuadas incluyen sales de adición de ácidos tales como un hidrocloruro, dihidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, sulfato, acetato, diacetato,

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fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato. Los compuestos de la invención pueden existir en forma de solvatos (tales

como hidratos), y la presente invención cubre todo este tipo de solvatos. Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Los grupos y restos alquilo son de cadena lineal o ramificada y son, por

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ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo o terc-butilo. Los grupos alquilo comprenden preferiblemente 1-6 átomos de carbono.

Heterociclilo es un anillo aromático o no aromático, de 5 o 6 miembros, opcionalmente condensado con uno o más anillos adicionales, que comprende al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno y

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azufre; o un N-óxido del mismo, o un S-óxido o S-dióxido del mismo. Heterociclilo es, por ejemplo, furilo, tienilo (conocido también como tiofenilo), pirrolilo, 2,5dihidropirrolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piridinilo, 1,6-dihidropiridinilo (por ejemplo en un resto 6-oxo-1,6dihidropiridinilo), pirimidinilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzo[b]furilo (conocido

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también como benzofurilo), benzo[b]tienilo (conocido también como benzotienilo o benzotiofenilo), 2,3-dihidrobenzo[b]tienilo (por ejemplo en un resto 1,1-dioxo-2,3dihidrobenzo[b]tienilo), indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, 1,2-dihidrobenzotiazolilo (por ejemplo en un resto 1H-benzotiazol-2-onilo), 2,3-dihidrobenzotiazolilo (por ejemplo en un resto 2,3-dihidrobenzotiazol-2-on-ilo),

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1,2,3-benzotiadiazolilo, un imidazopiridinilo (tal como imidazo[1,2-a]piridinilo),

tieno[3,2-b]piridin-6-ilo, 1,2,3-benzoxadiazolilo (conocido también como benzo[1,2,3]tiadiazolilo), 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzofurazan (conocido también como 2,1,3-benzoxadiazolilo), quinoxalinilo, 3,4-dihidro-1H-2,1-benzotiazinilo (por ejemplo en un resto 2-dioxo-3,4-dihidro-1H-2,1-benzotiazinilo), a pirazolopiridina (por

�� ejemplo 1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo), una purina, 3,7-dihidro-purinilo (por ejemplo en un resto 3,7-dihidropurin-2,6-dion-8-ilo), quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2-dihidroisoquinolinilo (por ejemplo en un resto 2H-isoquinolin-1-on-ilo (llamado alternativamente 1-oxo-1,2dihidroisoquinolinilo o 1,2-dihidroisoquinolinil-1-ona)), un naftiridinilo (por ejemplo [1,6]naftiridinilo o [1,8]naftiridinilo), 1,4-dihidro[1,8]naftiridinilo (por ejemplo en un resto

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1H-[1,8]naftiridin-4-on-ilo), o a benzotiazinilo, 4H-benzo[1,4]tiazinilo (por ejemplo en un resto 4H-benzo[1,4]tiazin-3-on-ilo); o un N-óxido de los mismos (tal como un N-óxido de piridina), o un S-óxido o S-dióxido de los mismos. 1,2-Dihidropiridinilo (una numeración alternativa para un 1,6-dihidropiridinilo) también puede estar presente en un resto 2-oxo-1,2-dihidropiridinilo; y 2,3-dihidro-1H-indazolilo también puede estar

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presente en un resto 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazolilo.

Heterociclilo incluye también cinolinilo, ftalazinilo, 3,4-dihidroftalazinilo (por ejemplo en un resto 4-oxo-3,4-dihidroftalazinilo), benzoxazinilo, 2,3-dihidro-4H-1,4benzoxazinilo (por ejemplo en un resto 3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazinilo), 3,4dihidro-2H-1,4-benzoxazinilo (por ejemplo en un resto 3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4

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benzoxazinilo), isoindolilo, 1,3-dihidro-2H-isoindolilo (por ejemplo en un resto 1,3dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindolilo), pirazolotriazinilo (por ejemplo pirazolo[5,1c][1,2,4]triazinilo), pirazinilo, piridazinilo, 9H-purinilo, pirazolopirimidinilo (por ejemplo pirazolo[1,5-a]pirimidinilo), imidazobenzotiazolilo (por ejemplo imidazo[2,1b][1,3]benzotiazolilo), 1,2,5-oxadiazolilo, imidazopirimidinilo (por ejemplo imidazo[1,2

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a]pirimidinilo), quinolinilo, 1,2-dihidroquinolinilo (por ejemplo en un resto 2-oxo-1,2dihidroquinolinilo) o 2,1,3-benzoxadiazolilo (por ejemplo como un 1-óxido); o puede ser adicionalmente un N-óxido de los mismos, o un S-óxido o S-dióxido de los mismos. Otros ejemplos de heterociclilo son 1,3-benzotiazol, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (por ejemplo en un resto 2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol), 4,5,6,7-tetrahidroindazol, 2,3

���

dihidro-1H-bencimidazol (por ejemplo en un resto 2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol) y 1,4-dihidroquinolina (por ejemplo en un resto 4-oxo-1,4-dihidroquinolina). Un N-óxido de un compuesto de la fórmula (I) es, por ejemplo, un compuesto

de 1-oxi-piperidinilo. Heteroarilo es un heterociclilo aromático. Por lo tanto es, por ejemplo furilo,

���

tienilo, pirrolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piridinilo,

pirimidinilo, indolilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, 1,2,3-benzotiadiazolilo, un imidazopiridinilo, tieno[3,2-b]piridin-6-ilo 1,2,3-benzoxadiazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzofurazan, quinoxalinilo, una pirazolopiridina, una purina, quinolinilo, isoquinolinilo,

�� un naftiridinilo, un benzotiazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, benzoxazinilo, isoindolilo, pirazolotriazinilo pirazinilo, piridazinilo, pirazolopirimidinilo, imidazobenzotiazolilo, imidazopirimidinilo quinolinilo o 2,1,3-benzoxadiazolilo; o un N-óxido de los mismos (tal como un N-óxido de piridina), o un S-óxido o S-dióxido de los mismos.

En otro aspecto R1 es, por ejemplo, 2-metil-4-clorofenilo, 3-metil-2,4

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diclorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-fluoro-4-clorofenilo o 4-clorofenilo. En otro aspecto más R1 es 3,4-diclorofenilo.

En un aspecto adicional más, R9 es fenilo mono-o di-sustituido, heterociclilo no sustituido o heterociclilo mono-o di-sustituido, siendo elegidos los sustituyentes entre los descritos anteriormente.

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En otro aspecto R9 es heterociclilo opcionalmente sustituido donde el grupo heterociclilo es: tienilo, pirrolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, piridinilo, 1,6-dihidropiridinilo (por ejemplo en un resto 6-oxo-1,6dihidropiridinilo o un resto 2-oxo-1,2-dihidropiridinilo), pirimidinilo, indolilo, indazolilo, 2,3-dihidro-1H-indazolilo (por ejemplo en un resto 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazolilo), un

���

imidazopiridinilo (tal como imidazo[1,2-a]piridinilo), 2,1,3-benzotiadiazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, 1,2-dihidroquinolinilo (por ejemplo en un resto 2-oxo-1,2dihidroquinolinilo), 1,4-dihidroquinolina (por ejemplo en un resto 4-oxo-1,4dihidroquinolina), isoquinolinilo, 1,2-dihidroisoquinolinilo (por ejemplo en un resto 2Hisoquinolin-1-on-ilo (llamado alternativamente 1-oxo-1,2-dihidroisoquinolinilo o 1,2

���

dihidroisoquinolinil-1-ona)), cinolinilo, 3,4-dihidroftalazinilo (por ejemplo en un resto 4oxo-3,4-dihidroftalazinilo), 2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazinilo (por ejemplo en un resto 3oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazinilo), 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinilo (por ejemplo en un resto 3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinilo), 1,3-dihidro-2H-isoindolilo (por ejemplo en un resto 1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindolilo), pirazolotriazinilo (por ejemplo

���

pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazinilo), pirazolopirimidinilo (por ejemplo pirazolo[1,5a]pirimidinilo), imidazobenzotiazolilo (por ejemplo imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazolilo), imidazopirimidinilo (por ejemplo imidazo[1,2-a]pirimidinilo), o 2,1,3-benzoxadiazolilo (por ejemplo como un 1-óxido), 1,3-benzotiazol, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazol (por ejemplo en un resto 2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol), 4,5,6,7-tetrahidroindazol o 2,3

���

dihidro-1H-bencimidazol (por ejemplo en un resto 2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol).

En otro aspecto más el grupo fenilo o heterociclilo R9 no está sustituido o está sustituido con uno o más de: oxo (cuando sea posible), halógeno, alquilo C1-4, CF3, alcoxi C1-4, S(O)2(alquilo C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo C1-4), S(O)2N(alquilo C1-4)2 o OCF3.

�� En un aspecto adicional cuando R9 es heterociclilo, es un tienilo, quinolinilo, 1,2-dihidroquinolinilo, 1,3-benzotiazolilo, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazolilo, imidazo[1,2a]piridinilo, isoquinolinilo o 1,2-dihidroisoquinolinilo, opcionalmente sustituido; o una 1,2-dihidropiridona, una 1,6-dihidropiridona, un pirazolilo, un pirrolilo o un indolilo.

En otro aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de

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la fórmula (I) en el que: R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 2 halógenos (tal como cloro); y R9 es fenilo, tienilo, quinolinilo, 1,3-benzotiazolilo, 2,3-dihidro-1,3benzotiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo o 1,2-dihidroisoquinolinilo opcionalmente sustituido con S(O)2(alquilo C1-4) (por ejemplo S(O)2CH3), halógeno (por ejemplo cloro

o flúor), NH2, alcoxi C1-4 (tal como OCH3), ciano o, cuando sea posible, oxo.

���

En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula

(I) en el que: R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógenos (tal como cloro), o con 1 o 2 halógenos (tal como cloro) y un alquilo C1-4 (tal como metilo); y R9 es fenilo, tienilo, quinolinilo, 1,3-benzotiazolilo, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 1,2-dihidroisoquinolinilo, 1,2-dihidropiridinilo, 1,6

���

dihidropiridinilo o pirazolilo, todos opcionalmente sustituidos con S(O)2(alquilo C1-4) (por ejemplo S(O)2CH3), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo C1-4), S(O)2N(alquilo C1-4)2 (y los dos grupos alquilo se pueden unir entre sí para formar un anillo de azetidina), halógeno (por ejemplo cloro o flúor), NH2, alquilo C1-4 (tal como CH3), alcoxi C1-4 (tal como OCH3), CF3, ciano o, cuando sea posible, oxo.

���

En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula

(I) en el que: R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógenos (tal como cloro), y opcionalmente sustituido con 0 o 1 alquilo C1-6 (tal como metilo); y R9 es fenilo, tienilo, quinolinilo, 1,3-benzotiazolilo, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazolilo, imidazo[1,2a]piridinilo, 1,2-dihidroisoquinolinilo, 1,2-dihidropiridinilo, 1,6-dihidropiridinilo, pirazolilo,

���

pirrolilo o indolilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con S(O)2(alquilo C1-4) (por ejemplo S(O)2CH3), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo C1-4), S(O)2N(alquilo C1-4)2, halógeno (por ejemplo cloro o flúor), NH2, alcoxi C1-4 (tal como OCH3), alquilo C1-4 (tal como metilo), CF3, OCF3, ciano o, cuando sea posible, oxo.

En otro aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de

���

la fórmula (I) en el que: R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 halógenos (tal

como cloro), y opcionalmente sustituido con 0 o 1 alquilo C1-6 (tal como metilo); y R9 es fenilo, tienilo, quinolinilo, 1,3-benzotiazolilo, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazolilo, imidazo[1,2a]piridinilo o 1,2-dihidroisoquinolinilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con S(O)2(alquilo C1-4) (por ejemplo S(O)2CH3), halógeno (por ejemplo cloro o flúor),

�� NH2, alcoxi C1-4 (tal como OCH3), alquilo C1-4 (tal como metilo), CF3, OCF3, ciano o,

cuando sea posible, oxo. En otro aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula

(I) en el que R9 es isoquinolinilo, 1-oxo-1,2-dihidroisoquinolinilo, quinolinilo, 2-oxo-1,2dihidroquinolinilo, 2-oxo-1,2-dihidropiridinilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridinilo o pirazolilo;

���

cada uno de ellos opcionalmente sustituido con halógeno (tal como flúor), alquilo C1-4 (tal como metilo o etilo), CF3, alcoxi C1-4 (tal como metoxi), S(O)2(alquilo C1-4) (por ejemplo S(O)2CH3), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo C1-4), S(O)2N(alquilo C1-4)2 o OCF3.

En un aspecto adicional la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en el que R9 es isoquinolinilo, 1-oxo-1,2-dihidroisoquinolinilo, quinolinilo o 2

���

oxo-1,2-dihidroquinolinilo; cada uno de ellos opcionalmente sustituido con halógeno (tal como flúor), alquilo C1-4 (tal como metilo o etilo), CF3, alcoxi C1-4 (tal como metoxi), S(O)2(alquilo C1-4) (por ejemplo S(O)2CH3) o OCF3.

En otro aspecto más, R9 es 1-oxo-1,2-dihidroisoquinolinilo opcionalmente sustituido con halógeno (tal como flúor), alquilo C1-4 (tal como metilo o etilo), CF3,

���

alcoxi C1-4 (tal como metoxi), S(O)2(alquilo C1-4) (por ejemplo S(O)2CH3) o OCF3. Alternativamente, R9 es 2-oxo-1,2-dihidroquinolinilo opcionalmente sustituido con halógeno (tal como flúor), alquilo C1-4 (tal como metilo o etilo), CF3, alcoxi C1-4 (tal como metoxi), S(O)2(alquilo C1-4) (por ejemplo S(O)2CH3) o OCF3.

En otro aspecto R9 es un dihidropiridinilo sustituido con oxo (tal como 6-oxo

���

1,6-dihidropiridin-3-ilo, 2-oxo-1,2-dihidropiridin-5-ilo o 2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-ilo), un dihidroisoquinolinilo sustituido con oxo (tal como 1-oxo-1,2-dihidroisoquinolinil-4-ilo) o pirazinilo (tal como pirazin-4-ilo), cada uno de los cuales no está sustituido a su vez, o está sustituido con: halógeno (tal como cloro o fluoro), alquilo C1-4 (tal como metilo) o CF3.

���

Un ejemplo de un compuesto de la fórmula (I) es: N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-(metilsulfonil)benzamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-4-(metilsulfonil)benzamida;

2-cloro-N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-4-(metilsulfonil)benzamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3-(metilsulfonil)benzamida;

�� N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-5-(metilsulfonil)tiofen-2carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}quinolin-6-carboxamida; sal acetato de N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-oxo-2,3dihidro-1,3-benzotiazol-6-carboxamida;

���

N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-6-fluoroimidazo[1,2a]piridin-2-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1,3-benzotiazol-6

���

carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(2,4-dicloro-3-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-(metilsulfonil)benzamida; N-{(2R)-3-[4-(2,4-dicloro-3-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida;

���

N-{(2S)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-(metilsulfonil)benzamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3-[(metilamino)sulfonil]benzamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1H-pirazol-4-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3

���

carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}quinolin-4-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1H-indol-4-carboxamida;

���

5-cloro-N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxamida; 1-terc-butil-N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3-metil-1Hpirazol-5-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-4,5,6,7-tetrahidro-2H

���

indazol-3-carboxamida;

N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida;

�� N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-4-(1H-pirazol-3il)benzamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}cinolin-4-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-hidroxiquinolin-4carboxamida;

���

N-{3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-oxo-2,3-dihidro-1Hbencimidazol-1-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-4-oxo-3,4-dihidroftalazin1-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1H-indol-3-carboxamida;

���

N-{(2R)-3-[4-(4-clorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-(metilsulfonil)benzamida; N-{(2R)-3-[4-(4-clorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(4-cloro-3-fluorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida;

���

N-{(2R)-3-[4-(3,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-metoxibenzamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}nicotinamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}isonicotinamida;

���

N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro2H-isoindol-2-il)acetamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-6-hidroxinicotinamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-(1H-indol-3-il)acetamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-4,7-dimetilpirazolo[5,1

���

c][1,2,4]triazin-3-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}pirazin-2-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-9H-purin-6-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}quinolin-6-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2,7-dimetilpirazolo[1,5

���

a]pirimidin-6-carboxamida;

N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-5-fluoro-1H-indol-2carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1,3-benzotiazol-6carboxamida;

�� N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-6-hidroxipiridin-2carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazin-7-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3-hidroxipiridin-2

���

carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1H-bencimidazol-5carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1H-indol-5-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1-metil-1H-indol-2

���

carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1H-imidazol-4carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1H-indol-6-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1-metil-1H-indol-3

���

carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1H-indol-7-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3,4-bis(metilsulfonil)benzamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-piridin-3-ilacetamida;

���

N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1,5-dimetil-1H-pirazol-3carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-5-(metilsulfonil)-1H-indol2-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}quinoxalin-6-carboxamida;

���

N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1,8-naftiridin-2carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2,6-dimetilimidazo[1,2

���

a]piridin-3-carboxamida;

N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3-oxo-2,3-dihidro-1Hindazol-4-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3-hidroxi-1H-indazol-6carboxamida;

�� N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-carboxamida; 2-(1H-bencimidazol-1-il)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil} acetamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1-etil-3-metil-1H-pirazol-5

���

carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-5-metil-1H-pirazol-3carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-4-metil-1,2,5-oxadiazol-3carboxamida;

���

6-cloro-N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}imidazo[1,2a]piridin-2-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-metilimidazo[1,2a]piridin-3-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}imidazo[1,2-a]pirimidin-2

���

carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-4-hidroxiquinolin-2carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}quinolin-8-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-5-metilimidazo[1,2

���

a]piridin-2-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hydxoxipropil}imidazo[1,2-a]piridin-2carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1,6-naftiridin-2carboxamida;

���

1-óxido de N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2,1,3benzoxadiazol-5-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxamida; 4-cloro-N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1H-pirazol-3

���

carboxamida;

N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3,5-dimetil-1H-pirazol-4carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida;

�� N-[(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]-2-hidroxipropil]-1,4-dihidro-4-oxo-3quinolincarboxamida; acetato de N-{(2S)-3-[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1-oxo-1,2dihidroisoquinolin-4-carboxamida; N-{(2S)-3-{4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1-oxo-1,2

���

dihidroisoquinolin-4-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-7-[(metilamino)sulfonil]-1oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; 7-(aminosulfonil)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1-oxo1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida;

���

N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-7-[(dimetilamino)sulfonil]1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; N-{(2R)-3-{4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxi-2-metilpropil}-6(metilsulfonil)-1H-indol-3-carboxamida; N-{(2R)-3-(4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-6-(metilsulfonil)-1H-indol

���

3-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-7-fluoro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-7-fluoro-1-oxo-1,2dihidroisoquinolin-4-carboxamida;

���

N-{(2R)-3-[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-6-(metilsulfonil)-1-oxo1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(2,4-dicloro-3-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-6-(metilsulfonil)-1oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; sal acetato de N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-7

���

(metilsulfonil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; sal acetato de N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-7(metilsulfonil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida; sal acetato de N-{(2R)-3-[4-(2,4-dicloro-3-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-7(metilsulfonil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida;

N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-6-(metilsulfonil)-1-oxo-1,2dihidroisoquinolin-4-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-6-fluoro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida;

�� N-{(2R)-3-[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-6-fluoro-1-oxo-1,2dihidroisoquinolin-4-carboxamida; sal acetato de N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-6-oxo-4(trifluorometil)-1,6-dihidropiridin-3-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(2,4-dicloro-3-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-6-oxo-4

���

(trifluorometil)-1,6-dihidropiridin-3-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-carboxamida;

���

N-{(2R)-3-[4-(2,4-dicloro-3-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3-(trifluorometil)1H-pirazol-4-carboxamida; N-{(2R)-3-{4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il}-2-hidroxipropil}-1-oxo-1,2-dihidro-2metilisoquinolin-4-carboxamida; N-{(2R)-3-{4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-oxo-1,2-dihidro-1

���

metilquinolin-4-carboxamida; N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-8-fluoro-1-oxo-1,2dihidroisoquinolin-4-carboxamida; o N-{(2R)-3-[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-8-fluoro-1-oxo-1,2dihidroisoquinolin-4-carboxamida.

Un compuesto de la fórmula (I) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II):

imagen2

en la que Y, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R32, m y n son como se han definido

��� antes, con un compuesto de la fórmula (IIIa): L1-CO-Y-R9 (IIIa)

en la que R9 es como se ha definido antes y L1 es un grupo saliente (por ejemplo un grupo saliente hidroxilo o cloruro) en presencia de una base (por ejemplo diisopropiletilamina), opcionalmente en presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinfosfonio, PyBrOP o hexafluorofosfato

�� de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio).

Un compuesto de la fórmula (II) se puede preparar como se describe en el

documento WO 00/58305 o WO 01/77101, o haciendo reaccionar un compuesto de la

fórmula (IV):

imagen2

en la que X y R1 son como se han definido antes, con los siguientes compuestos:

(i) cuando m y n son 0, R2, R3, R5 y R6 son hidrógeno, y R4 y R32 son como se han definido para la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (V):

imagen2

��� en la que L2 es un grupo saliente (por ejemplo cloro o nosiloxi{3-NO2-C6H4-S(O)2O-}) seguido por reacción con amoníaco, una amina R32-NH2 o con azida de sodio y posterior reducción, por ejemplo, con trifenilfosfina; o

(ii) cuando m y n son 0, R2 y R3 son hidrógeno y R4, R5, R6 y R32 son como se han definido para la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (VI):

imagen2

en la que P1 y P2 son, individualmente o juntos, grupos protectores adecuados (por ejemplo juntos forman ftalamida), o cualquiera de P1 o P2 es R32, seguido por la desprotección, por ejemplo, cuando P1 y P2 forman juntos ftalamida, usando hidrazina.

��� Cuando m es 0 y n es 0, y R2, R3, R5 y R6 son hidrógeno, los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XIII): en la que X y R1 son como se han definido para la fórmula (I), y L3 es hidrógeno o un grupo saliente (por ejemplo etoxi, N,O-dimetilhidroxilamina), con un compuesto de la fórmula (XIV):

imagen2

�� M-CR5R6-CO-L4 (XIV)

en la que M representa un metal (por ejemplo Li o Na) y L4 es un grupo amino (por ejemplo amonio) seguido por reordenación (por ejemplo con diacetato de fenilyodonio, Tetrahedron Letters, 2001, 42, 1449.) y reducción apropiada (por ejemplo con

��� borohidruro de sodio), o una adición de un organometálico apropiado (por ejemplo R4MgW, donde W es un haluro).

Un compuesto de la fórmula (V) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XXII):

imagen2

con un perácido (por ejemplo ácido meta-cloroperbenzoico) o usando las condiciones de epoxidación asimétrica de Sharpless (J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974-5976), seguido por la activación del alcohol como un grupo saliente (por ejemplo como nosiloxi).

Un compuesto de la fórmula (VI) se puede preparar:

(a) cuando R5 y R6 son ambos hidrógeno, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XXIII):

imagen2

���

con un perácido (por ejemplo ácido meta-cloroperbenzoico) o usando las condiciones de epoxidación asimétrica de Sharpless, seguido, por ejemplo, por una reacción de Mitsunobu utilizando ftalimida, 1,1-(azodicarbonil)dipiperidina y tributilfosfina (Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1639).

(b) cuando R5 y R6 son hidrógeno, haciendo reaccionar un compuesto de la

���

fórmula (XXIV):

imagen2

en la que P1 y P2 son, individualmente o juntos, grupos protectores adecuados (por ejemplo forman juntos ftalamida), o cualquiera de P1 o P2 es R32, con un iluro de azufre (por ejemplo metiluro de trimetilsulfonio, J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 1353-1364); o

�� un iluro de fosfonio (por ejemplo metiluro de trifenilfosfonio); seguido por epoxidación del alqueno resultante utilizando un perácido (por ejemplo ácido metacloroperbenzoico).

Un compuesto de la fórmula (VII) se puede preparar haciendo reaccionar un

��� compuesto de la fórmula (XXV):

imagen2

en la que P1 y P2 son, individualmente o juntos, grupos protectores adecuados (por ejemplo forman juntos ftalamida), o cualquiera de P1 o P2 es R32, con un iluro de azufre (por ejemplo metiluro de trimetilsulfonio), o un iluro de fosfonio (por ejemplo metiluro

���

de trifenilfosfonio) seguido por epoxidación del alqueno resultante utilizando un perácido (por ejemplo ácido meta-cloroperbenzoico).

Un compuesto de la fórmula (VIII) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XXV) con el anión de acetato de etilo (que se puede

���

preparar por la acción de diisopropilamiduro de litio en acetato de etilo) seguido por la reducción del éster resultante, o por ejemplo, con vinil-magnesio de Grignard y posterior hidroboración (por ejemplo con borano de catecol)/oxidación (por ejemplo con peróxido de hidrógeno) del alqueno.

���

Un compuesto de la fórmula (IX) se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula (XXIV) de un modo similar al compuesto (VIII).

Un compuesto de la fórmula (X) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XXVI):

imagen2

con un perácido (por ejemplo ácido meta-cloroperbenzoico), seguido por activación selectiva del alcohol primario como un grupo saliente (por ejemplo nosiloxi).

Además, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por: las rutas

�� descritas anteriormente, los métodos descritos en la técnica o los Ejemplos recogidos más adelante, o por adaptación rutinaria de los mismos. Los intermedios identificados antes están comercialmente disponibles o se pueden preparar utilizando o adaptando los métodos descritos en la técnica.

En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para la

���

preparación de compuestos de la fórmula (I).

Los compuestos de la invención tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina (especialmente CCR3), y se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamatorias, proliferativas o hiperproliferativas, o

���

enfermedades mediadas inmunológicamente (incluidos el rechazo de órganos o tejidos

trasplantados y el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA)). En un aspecto, son ejemplos de estas enfermedades:

(1) (tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías respiratorias que incluyen: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (tal como COPD

���

irreversible); asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía o hiperreactividad de las vías respiratorias)}; bronquitis {tal como bronquitis eosinófila}; rinitis atrófica aguda, alérgica, o rinitis crónica, incluida rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa

���

incluyendo rinitis cruposa, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluida rinitis nerviosa (fiebre de heno) o rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades relacionadas; poliposis nasal; pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, actividad antitusiva, tratamiento de la tos crónica asociada con procesos inflamatorios de las vías respiratorias o tos yatrogénica

���

inducida;

(2)

(huesos y articulaciones) artritis incluyendo espondiloartropatías reumáticas, infecciosas, autoinmunes, seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriásica o enfermedad de Reiter), enfermedad de Behçet, síndrome de Sjogren o esclerosis sistémica;

(3)

(piel y ojos) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, líquen plano, pénfigo, pénfigo ampolloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angiodermas, eritemas vasculares, eosinofilias cutáneas, uveitis, alopecia areata o conjuntivitis primaveral;

�� (4) (tracto gastrointestinal) enfermedad celíaca, proctitis, gastro-enteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad del intestino irritable

o alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos alejados del intestino (por ejemplo migraña, rinitis o eczema);

(5) (rechazo de aloinjertos) agudo y crónico, por ejemplo después de trasplante de

���

riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea; o enfermedad crónica del injerto contra el receptor; y/o

(6) (otros tejidos o enfermedades) enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ateroesclerosis, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), trastornos de lupus (tales como lupus eritematoso o lupus sistémico), eritematoso, tiroiditis de Hashimoto,

���

miastenia grave, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinofílica, síndrome de hiper IgE, lepra (tal como lepra lepromatosa), enfermedad periodontal, síndrome de Sezary, púrpura trombocitopénica idiopática o trastornos del ciclo menstrual.

Los compuestos de la invención son también antagonistas de H1 y se pueden

���

usar en el tratamiento de trastornos alérgicos.

Los compuestos de la invención se pueden usar también para controlar los signos y/o síntomas de lo que se denomina comúnmente un resfriado (por ejemplo signos y/o síntomas de un resfriado común o gripe u otra infección vírica respiratoria asociada).

���

La invención proporciona también un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, para uso como un medicamento.

En otro aspecto la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo, en la

���

fabricación de un medicamento para uso en terapia (por ejemplo modulando la actividad del receptor de quimiocina (especialmente la actividad del receptor CCR3), o antagonizando la H1, en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano).

La invención proporciona además, el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento

���

para uso en el tratamiento de:

(1) (tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías respiratorias que incluyen: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) (tal como COPD irreversible); asma {tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía o

�� hiperreactividad de las vías respiratorias)}; bronquitis {tal como bronquitis eosinófila}; rinitis atrófica aguda, alérgica, o rinitis crónica, incluida rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa incluyendo rinitis cruposa, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluida rinitis nerviosa (fiebre de heno) o rinitis vasomotora; sarcoidosis;

���

pulmón de granjero y enfermedades relacionadas; poliposis nasal; pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, actividad antitusiva, tratamiento de la tos crónica asociada con procesos inflamatorios de las vías respiratorias o tos yatrogénica inducida;

(2) (huesos y articulaciones) artritis incluyendo espondiloartropatías reumáticas,

���

infecciosas, autoinmunes, seronegativas (tales como espondilitis anquilosante, artritis psoriásica o enfermedad de Reiter), enfermedad de Behçet, síndrome de Sjogren o esclerosis sistémica;

(3) (piel y ojos) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatitis eczematosas, dermatitis seborreica, líquen plano, pénfigo, pénfigo ampolloso,

���

epidermólisis ampollosa, urticaria, angiodermas, eritemas vasculares, eosinofilias cutáneas, uveitis, alopecia areata o conjuntivitis primaveral;

(4) (tracto gastrointestinal) enfermedad celíaca, proctitis, gastro-enteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad del intestino irritable

o alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos alejados del intestino (por

���

ejemplo migraña, rinitis o eczema);

(5)

(rechazo de aloinjertos) agudo y crónico, por ejemplo después de trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea; o enfermedad crónica del injerto contra el receptor; y/o

(6)

(otros tejidos o enfermedades) enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple,

���

ateroesclerosis, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), trastornos de lupus (tales como lupus eritematoso o lupus sistémico), eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinofílica, síndrome de hiper IgE, lepra (tal como lepra lepromatosa), enfermedad periodontal, síndrome de Sezary, púrpura trombocitopénica idiopática o trastornos del ciclo menstrual.

���

en un animal de sangre caliente, tal como el ser humano.

En un aspecto adicional un compuesto de la fórmula (I), o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil en el tratamiento del asma {tal como

asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o por polvo, particularmente asma

�� crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía o hiperreactividad de las vías respiratorias)}; o rinitis (incluida rinitis aguda, alérgica, atrófica o crónica, tal como rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca o rinitis medicamentosa; rinitis membranosa incluyendo rinitis cruposa, fibrinosa o pseudomembranosa o rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluida rinitis nerviosa (fiebre de heno) o rinitis

���

vasomotora). Todavía en un aspecto adicional, un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es útil en el tratamiento del asma.

La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un

���

medicamento para uso en el tratamiento del asma o de la rinitis.

Con el fin de utilizar un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o solvato del mismo, para el tratamiento terapéutico de un animal de sangre caliente, tal como el ser humano, en particular para modular la actividad de los receptores de quimiocina (por ejemplo el receptor

���

CCR3) o antagonizar el H1, dicho ingrediente se formula normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica.

Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo (ingrediente activo), y

���

un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de dicha composición, que comprende mezclar el ingrediente activo con un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a

���

99 % en peso (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,05 a 80 % en peso, aún más preferiblemente de 0,10 a 70 % en peso e incluso más preferiblemente de 0,10 a 50 % en peso del ingrediente activo, estando todos los porcentajes en peso referidos a la composición total.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar de

���

una manera estándar para la enfermedad que se desee tratar, por ejemplo mediante

administración tópica (tal como a los pulmones y/o a las vías respiratorias o a la piel), oral, rectal o parenteral. Para estos fines los compuestos de esta invención se pueden formular por medios conocidos en la técnica en la forma de, por ejemplo, aerosoles, formulaciones en polvo seco, comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos, gránulos,

�� soluciones o suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones (lipídicas), polvos dispersables, supositorios, pomadas, cremas, gotas y soluciones inyectables estériles acuosas u oleosas o suspensiones.

Una composición farmacéutica adecuada de esta invención es una apropiada para administración oral en una forma farmacéutica unitaria, por ejemplo un

��� comprimido o una cápsula que contiene entre 0,1 mg y 1 g de ingrediente activo. En otro aspecto, una composición farmacéutica de la invención es una

apropiada para inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular. Cada paciente puede recibir, por ejemplo, una dosis intravenosa, subcutánea

o intramuscular de 0,01 mgkg-1 a 100 mgkg-1 del compuesto, preferiblemente en el

���

intervalo de 0,1 mgkg-1 a 20 mgkg-1 de esta invención, siendo administrada la composición 1 a 4 veces al día. La dosis intravenosa, subcutánea e intramuscular se puede administrar mediante una inyección en bolo. Alternativamente, la dosis intravenosa se puede administrar por perfusión continua durante un periodo de tiempo. Alternativamente cada paciente recibirá una dosis oral diaria que es aproximadamente

���

equivalente a la dosis parenteral diaria, siendo administrada la composición 1 a 4 veces al día.

La invención se ilustrará ahora por medio de los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se indique otra cosa:

(i) cuando se dan, los datos de 1H NMR se citan y están en la forma de valores delta

���

para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300MHz o 400MHz utilizando perdeuterio DMSO-D6 (CD3SOCD3), metanol-D4 (CD3OD) o CDCl3 como disolvente a menos que se indique otra cosa;

(ii) los espectros de masas (MS) se llevaron a cabo con una energía de electrones de

���

70 electrón voltios en el modo de ionización química (CI), usando una sonda de exposición directa; cuando estuvo indicada, la ionización se efectuó por impacto de electrones (EI) o bombardeo rápido con átomos (FAB) o electroatomización (ESI); en los casos en los que se dan valores para m/z, generalmente solo se presentan iones que indican la masa parental y, a menos que se afirme otra cosa, el ion de masa

���

citado es el ion de masa positiva -(M+H)+;

(iii) los compuestos del título y subtítulo de los ejemplos y métodos se nombraron utilizando el programa de nombres de Advanced Chemistry Development Inc; version 4.55;

(iv) a menos que se indique otra cosa, la HPLC en fase inversa se realizó utilizando

�� una columna de sílice de fase inversa Symmetry, NovaPak o Ex-Terra; y

(v) se utilizan las siguientes abreviaturas:

APCI

CI a presión atmosférica imagen2 DMSO dimetilsulfóxido

DMF

N,N'-dimetilformamida imagen2 THF tetrahidrofurano

HPLC

Cromatografía de líquidos de alta presión imagen2 DCM diclorometano

MTBE

Metil terc-butil éter

Preparación 1

���

(2R)-1-Amino-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]propan-2-ol

Etapa 1: 2-{(2S)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1H-isoindol1,3(2H)-diona

���

Se trató la (R)-2-(oxiranilmetil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (Tetrahedron Asymmetry, 1996, 7, 1641, 5 g) en una mezcla de 50 ml de etanol y 15 ml de DMF, con 4-(3,4diclorofenoxi)-piperidina (6 g). Se agitó la mezcla durante una noche a temperatura ambiente. Se concentró la solución a vacío y el residuo se trató azeotrópicamente dos veces con tolueno. El material crudo se purificó por cromatografía (acetato de etilo)

���

para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo. MS (APCI) 449/451 (M+H)+ 1H NMR � (CDCl3) 7,92-7,81 (2H, m), 7,77-7,70 (2H, m), 7,30 (1H, d), 6,98 (1H, t), 6,74 (1H, dt), 4,34-4,20 (1H, m), 4,09-3,97 (1H, m), 3,83 (1H, dd), 3,73 (1H, dd), 2,93-2,79 (1H, m), 2,73-2,60 (1H, m), 2,59-2,37 (3H, m), 2,31 (1H, t), 2,02-1,86 (2H, m), 1,86

���

1,67 (2H, m).

imagen2

Etapa 2: (2R)-1-Amino-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]propan-2-ol

imagen2

La (S)-2-[3-[4-(3,4-diclorofenoxi)-1-piperidinil]-2-hidroxipropil]-1H-isoindol-1,3(2H)diona (4 g) en etanol (100 ml), se trató con 20 ml de monohidrato de hidrazina y la

�� mezcla resultante se mantuvo a reflujo durante 3 h. Se enfrió la reacción y se filtró. Se evaporó el filtrado y se cromatografió (acetato de etilo) el producto para dar el compuesto del título como un aceite amarillo que solidificó en reposo (2,5 g). MS (APCI) 319/321 (M+H)+ 1H NMR � (CDCl3) 7,31 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,75 (1H, dd), 4,00 (1H, septete

��� aparente), 3,74-3,62 (1H, m), 2,94-2,84 (1H, m), 2,82 (1H, d), 2,72-2,61 (1H, m), 2,65 (1H, d); 2,60-2,49 (1H, m), 2,46-2,21 (3H, m), 2,06-1,91 (2H, m), 1,90-1,72 (2H, m).

Preparación 2

4-Amino-1-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]butan-2-ol

Etapa 1: 2-{4-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-3-hidroxibutil}-1H-isoindol-1,3(2H)diona

imagen2

Una mezcla de 4-(3,4-diclorofenoxi)piperidina (WO 0058305, WO 0177101) (4,40 g) y

���

2-(2-oxiran-2-iletil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (J. Med. Chem. 1979, 22(6), 631-9. 5,00 g) en etanol (50 ml), se agitó a 60 ºC durante 12 h. Se enfrió la mezcla y se dejó durante la noche. Se recogieron los cristales formados por filtración, se lavaron con etanol frío y se secaron a vacío para obtener el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (3,0 g).

���

MS (APCI) 463/465 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 7,90-7,80 (4H, m), 7,49 (1H, d), 7,25 (1H, d), 6,97 (1H, dd), 4,534,33 (2H, m), 3,80-3,69 (1H, m), 3,69-3,58 (2H, m), 2,77-2,60 (2H, m), 2,38-2,17 (4H, m), 1,94-1,84 (2H, m), 1,85-1,75 (1H, m), 1,65-1,50 (3H, m).

Etapa 2: 4-Amino-1-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]butan-2-ol

imagen2

Una solución de mezcla de 2-{4-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-3-hidroxibutil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (3,00 g) en una mezcla de etanol (75 ml) e hidrazina acuosa al

�� 35 % (15 ml) se calentó a reflujo durante 4 h. Se enfrió la mezcla y se separaron los disolventes a vacío. Se trituró el residuo con diclorometano caliente. Se separó el sólido blanco por filtración y se secó el filtrado sobre sulfato de sodio. Se filtró la mezcla y se evaporó el disolvente para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo (2,10 g) que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa.

���

MS (APCI) 333/335 (M+H)+ 1H NMR � (CDCl3) 7,29 (1H, d), 6,96 (1H. d), 6,76 (1H, dd), 4,40-4,25 (1H, m), 3,953,85 (1H, m), 3,20-3,00 (2H, m), 2,96-2,79 (1H, m), 2,78-2,63 (1H, m), 2,60-2,45 (1H, m), 2,41-2,23 (3H, m), 2,10-1,88 (2H, m), 1,88-1,70 (3H, m), 1,70-1,58 (1H, m).

���

Preparación 3

1-Amino-4-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]butan-2-ol

Etapa 1: 4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-(2-oxiran-2-iletil)piperidina

imagen2

���

Una mezcla de 4-(3,4-diclorofenoxi)piperidina (WO 0058305, WO 0177101) (2,00 g), 2(2-bromoetil)oxirano (J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 7520-8) (1,36 g) y carbonato de potasio (2,2 g) en acetona (20 ml), se agitó a 50 ºC durante 12 h. El disolvente se eliminó a vacío. Se sometió a reparto el residuo entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró la

���

mezcla y se evaporó el disolvente para obtener el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo (2,50 g) que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. MS (APCI) 316/318 (M+H)+ 1H NMR � (CDCl3) 7,31 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,75 (1H, dd), 4,27 (1H, d quintete), 3,022,95 (1H, m), 2,78 (1H, t), 2,77-2,68 (2H, m), 2,57-2,49 (3H, m), 2,39-2,24 (2H, m),

���

2,03-1,94 (2H, m), 1,87-1,75 (2H, m), 1,77-1,72 (1H, m), 1,73-1,61 (1H, m).

Etapa 2: 1-Amino-4-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]butan-2-ol

imagen2

En un tubo metálico sellado, se calentó a 70 ºC durante 12 h una solución de 4-(3,4diclorofenoxi)-1-(2-oxiran-2-iletil)piperidina (1,00 g) en amoníaco 7 N en metanol (25

�� ml). Se separó el disolvente a vacío y se purificó el residuo sobre gel de sílice (0 a 10 % de amoníaco 7 N en metanol/diclorometano) para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo (0,55 g). MS (APCI) 333/335 (M+H)+ 1H NMR � (CDCl3) 7,31 (1H, d), 6,99 (1H, d), 6,75 (1H, dd), 4,36-4,27 (1H, m), 3,79

��� 3,70 (1H, m), 2,93-2,78 (1H, m), 2,76-2,59 (5H, m), 2,61-2,50 (1H, m), 2,37-2,27 (1H, m), 2,03-1,90 (2H, m), 1,89-1,76 (2H, m), 1,74-1,61 (1H, m), 1,54-1,46 (1H, m).

Preparación 4

(2R)-1-Amino-3-[4-(4-clorofenoxi)piperidin-1-il]propan-2-ol

imagen1

Preparado como se describe en la Preparación 1. 1H NMR � (CD3OD) 7,13 (2H, d), 6,80 (2H, d), 4,26 (1H, septete), 3,68-3,59 (1H, m), 2,77-2,65 (2H, m), 2,62 (1H, dd), 2,46 (1H, dd), 2,38-2,24 (4H, m), 1,95-1,85 (2H, m), 1,73-1,61 (2H, m).

Preparación 5

(2R)-1-Amino-3-[4-(4-cloro-3-fluorofenoxi)piperidin-1-il]propan-2-ol

imagen2

Preparado como se describe en la Preparación 1.

��� MS (ESI) 303/305 (M+H)+ 1H NMR � (CD3OD) 7,32 (1H, t), 6,86 (1H, dd), 6,77 (1H, ddd), 4,40 (1H, quintete), 3,74 (1H, ddd), 2,87-2,75 (2H, m), 2,72 (1H, dd), 2,56 (1H, dd), 2,50-2,37 (4H, m), 2,08-1,95 (2H, m), 1,85-1,72 (2H, m).

Preparación 6

(2R)-1-Amino-3-[4-(3,4-difluorofenoxi)piperidin-1-il]propan-2-ol

imagen2

Preparado como se describe en la Preparación 1.

�� MS (ESI) 287 (M+H)+ 1H NMR � (CD3OD) 7,14 (1H, dt), 6,87 (1H, ddd), 6,75-6,69 (1H, m), 4,35 (1H, septete), 3,80-3,71 (1H, m), 2,88-2,75 (2H, m), 2,75 (1H, dd), 2,58 (1H, dd), 2,51-2,34 (4H, m), 2,07-1,94 (2H, m), 1,85-1,71 (2H, m).

��� Preparación 7

(2R)-1-Amino-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]propan-2-ol.

Etapa 1: 4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidina Se añadió 4-hidroxipiperidina (50 g, 494 mmol) en porciones a una suspensión en

���

agitación de terc-butóxido de potasio (110,9 g, 990 mmol) en THF (900 ml) a temperatura ambiente y bajo nitrógeno. Se calentó la mezcla a reflujo y se añadió 1,2dicloro-4-fluorobenceno (98 g, 594 mmol) gota a gota durante 30 minutos. Se agitó la mezcla a reflujo durante 1 hora más y después se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se lavó con agua (500 ml). La fase orgánica

���

se diluyó adicionalmente con acetato de etilo (500 ml) y se extrajo con ácido clorhídrico 1 M (200 ml). El extracto acuoso se ajustó a pH>10 mediante adición de una solución de hidróxido de sodio y se extrajo dos veces con terc-butilmetil-éter (750 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del subtítulo como un aceite oscuro que

���

se usó tal cual en la siguiente etapa. MS (ESI) 246/248 (M+H)+ 1H NMR � (CDCl3) 7,31 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,78 (1H, dd), 4,29-4,37 (1H, m), 3,15 (2H, dt), 2,75 (2H, td), 1,97-2,03 (2H, m), 1,60-1,70 (2H, m).

���

Etapa 1 alternativa: 4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidina Se añadió una suspensión fina de 4-hidroxipiperidina (50 g, 494 mmol) en THF (200 ml) a una suspensión en agitación de terc-butóxido de potasio (110,9 g, 990 mmol) en THF (650 ml) a temperatura ambiente, y se lavó con THF (50 ml). La mezcla resultante se agitó bajo nitrógeno durante 20 minutos. Se añadió 1,2-dicloro-4-fluorobenceno (98

g, 594 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 90 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se añadió agua (500 ml). Se separaron las capas y se separó el disolvente de la fracción orgánica. Se sometió entonces el material a reparto entre MTBE y solución acuosa de ácido cítrico al 10 %.

�� Se separaron las capas y se lavó la capa acuosa con más MTBE (2 x 250 ml). Se alcalinizó la fase acuosa hasta pH>10 mediante adición de solución de NaOH 10 N y se extrajo el producto con acetato de iso-propilo (2 x 300 ml). Se lavaron los extractos orgánicos con salmuera (300 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del subtítulo como un aceite oscuro

��� que se usó tal cual en la siguiente etapa (109,1 g, 90 %).

Etapa 2: (2S)-1-Azido-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]propan-2-ol

imagen2

Se trató 3-nitrobencenosulfonato de (2R)-oxiran-2-ilmetilo (21,1 g, 81,3 mmol) en DMF

���

(300 ml) con trietilamina (22,6 ml, 163,0 mmol) seguido por 4-(3,4-diclorofenoxi)piperidina (20 g, 81,3 mmol). Se agitó la mezcla durante la noche a 60 ºC. Se añadió azida de sodio (16 g, 243,9 mmol) a la mezcla y se agitó la reacción durante otras 72

h. Se concentró la solución cuidadosamente a vacío y se diluyó el residuo con agua (600 ml) y se extrajo con acetato de etilo (1500 ml). La capa orgánica se lavó dos

���

veces con agua (500 ml), después con salmuera (200 ml) y se concentró a vacío para obtener un aceite.

Etapa 3: (2R)-1-Amino-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]propan-2-ol El aceite resultante de la etapa 2 se disolvió en tetrahidrofurano húmedo (225 ml) y se

���

trató con trifenilfosfina (53,3 g, 203 mmol). Se calentó la reacción a 60 ºC y se agitó durante 4 h. Se separó el disolvente a vacío, se disolvió de nuevo el residuo en ácido clorhídrico 2 N (1000 ml) y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 700 ml). Se alcalinizó la fase acuosa con una solución 2 N de hidróxido de sodio y se extrajo con diclorometano (3 x 1000 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con

���

salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. El material crudo se purificó por cromatografía (8 % de amoníaco 7 N en metanol/DCM) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (17 g). MS (APCI) 319/321 (M+H)+

1H NMR � (CDCl3) 7,31 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,75 (1H, dd), 4,0 (1H, septete aparente), 3,74-3,62 (1H, m), 2,94-2,84 (1H, m), 2,82 (1H, d), 2,72-2,61 (1H, m), 2,65 (1H, d), 2,60-2,49 (1H, m), 2,46-2,21 (3H, m), 2,06-1,91 (2H, m), 1,90-1,72 (2H, m).

�� Preparación 8

(2R)-1-Amino-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]propan-2-ol

Etapa1: (2S)-1-Cloro-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]propan-2-ol

imagen2

���

Se añadió (S)-(+)-epiclorhidrina (3,50 ml, 44,7 mmol) a una solución en agitación de 4(3,4-diclorofenoxi)piperidina (10,0 g, 40,6 mmol) en etanol (50 ml). Después de 20 h, se añadió agua (50 ml). Se agitó la mezcla durante otras 2 h y después se recogió el sólido precipitado por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío a 50 ºC durante 2 h para dar el compuesto del subtítulo.

���

MS (ESI) 338/340/342/344 (M+H)+ 1H NMR � (CDCl3) 7,31 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,75 (1H, dd), 4,28-4,33 (1H, m), 3,893,96 (1H, m), 3,54-3,62 (3H, m), 2,84-2,92 (1H, m), 2,65-2,72 (1H, m), 2,45-2,59 (3H, m), 2,32-2,36 (1H, m), 1,90-2,01 (2H, m), 1,77-1,87 (2H, m).

���

Etapa 2: (2R)-1-Amino-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]propan-2-ol

Se añadió una solución de hidróxido de sodio (1,62 g, 40,6 mmol) en metanol (200 ml) al producto de la etapa anterior y se agitó la mezcla durante 1 h con lo que se disolvió todo el sólido. Se añadió solución acuosa de amoníaco (al 28 %, 80 ml) y se continuó

���

agitando a temperatura ambiente durante 3 días. Se concentró la solución a vacío hasta un volumen de 100 ml y después se disolvió en ácido clorhídrico (0,5 M, 800 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 200 ml). Se filtró el extracto acuoso para separar las impurezas insolubles y entonces se alcalinizó mediante adición de hidróxido de sodio y se extrajo con diclorometano (4 x 200 ml) con filtración de la mezcla de dos fases para

���

separar las impurezas insolubles adicionales. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para obtener el compuesto del título como un aceite (10,6 g). MS (APCI) 319/321 (M+H)+

imagen2

1H NMR � (CDCl3) 7,31 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,75 (1H, dd), 4,0 (1H, septete aparente), 3,74-3,62 (1H, m), 2,94-2,84 (1H, m), 2,82 (1H, d), 2,72-2,61 (1H, m), 2,65 (1H, d), 2,60-2,49 (1H, m), 2,46-2,21 (3H, m), 2,06-1,91 (2H, m), 1,90-1,72 (2H, m).

�� Preparación 9

(2R)-1-Amino-3-[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)-piperidin-1-il]propan-2-ol

imagen2

Preparado como se describe en la Preparación 7 (etapas 2 y 3) a partir de 4-(4-cloro2-metilfenoxi)-piperidina.

���

MS (ESI) 299/301 (M+H)+ 1H NMR � (CD3OD) 7,12-7,05 (2H, m), 6,87 (1H, d), 4,39 (1H, septete), 3,77-3,70 (1H, m), 2,84-2,72 (2H, m), 2,71 (1H, dd), 2,55 (1H, dd), 2,50-2,39 (2H, m), 2,40 (1H, d), 2,39 (1H, d), 2,18 (3H, s), 2,04-1,95 (2H, m), 1,86-1,75 (2H, m).

���

Preparación 10

(R)-1-[4-(3,4-Dicloro-fenoxi)-piperidin-1-il]-3-metilamino-propan-2-ol

imagen2

Una solución de 4-(3,4-diclorofenoxi)-1-[(2R)-oxiran-2-ilmetil]piperidina (1 g, 3,31 mmol) y metilamina (2,56 ml al 40 % en H2O, 33,1 mmol) en etanol (15 ml), se calentó

��� a 60 ºC en un recipiente sellado durante 16 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía rápida en columna eluyendo con 8 % de amoníaco metanólico 7 M en diclorometano para dar el compuesto del título (875 mg). MS (APCI) 333/335 (M+H)+

��� 1H NMR � (CDCl3) 7,31 (1H, d), 6,99 (1H, d), 6,75 (1H, dd), 4,32-4,26 (1H, m), 3,863,80 (1H, m), 2,91-2,86 (1H, m), 2,71-2,65 (2H, m), 2,65 (1H, dd), 2,56-2,51 (2H, m), 2,54 (1H, dd), 2,48-2,42 (2H, m), 2,46 (3H, s), 2,38-2,27 (3H, m).

Preparación 11

(2R)-1-Amino-3-[4-(2,4-dicloro-3-metilfenoxi)piperidin-1-il]propan-2-ol

imagen2

Preparado como se describe en la Preparación 9 utilizando 4-(2,4-dicloro-3

�� metilfenoxi)-piperidina. MS (APCI) 333/335 (M+H)+ 1H NMR � (CD3OD) 7,25 (2H, d), 6,94 (2H, d), 4,54-4,37 (1H, m), 3,88-3,71 (1H, m), 3,35-3,24 (2H, m), 2,93-2,72 (4H, m), 2,72-2,57 (1H, m), 2,08-1,90 (2H, m), 1,92-1,75 (2H, m).

Preparación 12

(2S)-1-Amino-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]propan-2-ol

imagen2

Preparado como se describe en la Preparación 7 utilizando (2S)-oxiran-2-ilmetil-3

��� nitrobencenosulfonato. MS (ESI) 319/321 (M+H)+ 1H NMR � (CDCl3) 7,30 (1H, d), 6,99 (1H, d), 6,75 (1H, dd), 4,36-4,24 (1H, m), 3,753,65 (1H, m), 2,94-2,78 (2H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 2,59-2,51 (1H, m), 2,41-2,25 (3H, m), 2,03-1,93 (2H, m), 1,87-1,77 (2H, m).

Preparación 13

Ácido 7-(clorosulfonil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico

imagen2

Se añadió ácido 1-oxo-7-sulfo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico (5 g) a ácido

��� clorosulfónico (25 ml). Se calentó la mezcla a 100 ºC durante 84 h y después se vertió lentamente gota a gota sobre hielo con agitación. Se filtró la mezcla y se lavó el residuo con agua y éter y se secó para obtener el ácido 7-(clorosulfonil)-1-oxo-1,2dihidroisoquinolin-4-carboxílico como un sólido veige (7,5 g).

MS (APCI) 286 (M-H)1H NMR � (DMSO) 11,81 (1H, d), 8,79 (1H, d), 8,48 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,96 (1H, dd).

�� Preparación 14

Ácido 7-[(metilamino)sulfonil]-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico

imagen2

Se añadió ácido 7-(clorosulfonil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico (1 g) a metilamina acuosa (60 ml) y se agitó la mezcla durante 18 h. Se añadió ácido

���

clorhídrico concentrado para acidificar la mezcla, la cual se filtró para obtener el ácido 7-[(metilamino)sulfonil]-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico como un sólido veige (0,84 g). MS (APCI) 283 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 12,93 (1H, s), 12,13 (1H, d), 9,03 (1H, d), 8,61 (1H, d), 8,16 (1H, d),

���

8,12 (1H, dd), 7,65 (1H, q), 2,43 (3H, d).

Preparación 15

Ácido 7-(aminosulfonil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico

imagen2

��� Se añadió ácido 7-(clorosulfonil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico (1 g) a amoníaco 0,880 (60 ml) y se agitó la mezcla durante 18 h. Se añadió ácido clorhídrico concentrado para acidificar la mezcla, la cual se filtró para obtener el ácido 7(aminosulfonil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico como un sólido blanco. MS (APCI) 269 (M+H)+

��� 1H NMR � (DMSO) 12,91 (1H, s), 12,08 (1H, d), 8,99 (1H, d), 8,68 (1H, d), 8,16 (1H, dd), 8,14 (1H, d), 7,53 (2H, s).

Preparación 16

Ácido 7-[(dimetilamino)sulfonil]-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico

imagen2

Se añadió ácido 7-(clorosulfonil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico (0,8 g) a

�� dimetilamina (15 ml) y se agitó la mezcla durante 18 h. Se acidificó la mezcla con ácido clorhídrico concentrado y después se filtró para obtener el ácido 7[(dimetilamino)sulfonil]-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico como un sólido blanco. MS (APCI) 295 (M-H)

��� 1H NMR � (DMSO) 12,96 (1H, s), 12,19 (1H, d), 9,07 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 2,65 (6H, s).

Preparación 17

Ácido 7-(metilsulfonil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico

imagen1

A una solución de bicarbonato de sodio (500 mg) y sulfito de sodio (353 mg) en 4 ml de agua a 0 ºC, se añadió en porciones el ácido 7-(clorosulfonil)-1-oxo-1,2dihidroisoquinolin-4-carboxílico (véase la Preparación 13) (400 mg). Se templó la reacción a temperatura ambiente y después se calentó a 80 ºC durante 2 h. Se enfrió

���

la reacción a 0 ºC y se acidificó a pH~1 con ácido clorhídrico concentrado. Se diluyó la suspensión con 4 ml de agua y se agitó durante 15 minutos a 0 ºC y después se filtró bajo nitrógeno. Se lavó dos veces el sólido con agua y se añadió a una solución acuosa desgasificada (3 ml) de hidrogenocarbonato de potasio (280 mg) a 45 ºC. Se añadió entonces lentamente etanol hasta que la solución se puso ligeramente turbia.

���

Se añadió entonces yodometano (262 µl) y se mantuvo la reacción a reflujo (45-50 ºC) durante 5 h. Se concentró la reacción a vacío, se extrajo con acetato de etilo y se acidificó la fase acuosa con ácido clorhídrico concentrado. Se agitó la reacción a 0 ºC

durante 30 min y se recogió el sólido por filtración y después se recristalizó en acetona para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (325 mg). MS (ESI) 266 (M-H)1H NMR � (DMSO) 12,97 (1H, bs), 12,19 (1H, d), 9,07 (1H, d), 8,70 (1H, d), 8,27 (1H,

�� dd), 8,19 (1H, d), 3,30 (3H, s).

Preparación 18

Ácido 6-(metilsulfonil)-1H-indol-3-carboxílico

imagen2

��� Preparado como se describe en la Preparación 17 siguiendo la Preparación 13 utilizando ácido indol-3-carboxílico. MS (ESI) 238 (M-H)1H NMR � (DMSO) 12,34 (1H, bd s), 12,29 (1H, v bd s), 8,31 (1H, s), 8,21 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,69 (1H, dd), 3,20 (1H, d).

Preparación 19

Ácido 6-fluoro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico Preparado siguiendo procedimientos de la bibliografía: Liebigs Annalen der Chemie, 1981, 5, 819-27 y Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1983, 31, 1277-82.

��� Etapa 1: [5-Fluoro-2-(metoxicarbonil)fenil]malonato de dimetilo

imagen2

(Preparado según el documento US 5189168) A una suspensión con agitación rápida de ácido 2-bromo-4-fluorobenzoico (4,5 g) y bromuro de cobre(I) (175 mg) en 25 ml de malonato de dimetilo a 0 ºC se añadió en

���

porciones hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral, 1,3 g). Después de 10 min, se templó la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se calentó a 70 ºC durante 2 h. Se diluyó entonces la reacción solidificada con agua (80 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Se acidificó la capa acuosa con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de

���

etilo (3 x 100). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron a vacío y el material crudo se recristalizó en éter

dietílico/iso-hexano para obtener el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (1,9 g). 1H NMR � (DMSO) 13,36 (1H, bs), 8,05 (1H, dd), 7,35 (1H, ddd), 7,14 (1H, dd), 5,08 (1H, s), 3,70 (6H, s).

Etapa 2: Ácido 2-(carboximetil)-4-fluorobenzoico

imagen2

Una suspensión de [5-fluoro-2-(metoxicarbonil)fenil]malonato de dimetilo (1,80 g) en ácido clorhídrico concentrado (25 ml) se calentó a 110 ºC durante 48 h. Se enfrió la

���

reacción y se recogió el compuesto del subtítulo como un sólido blanco mediante filtración (1,50 g). MS (ESI) 197 (M-H)1H NMR � (DMSO) 7,97 (1H, dd), 7,24 (1H, dd), 7,20 (1H, dd), 3,96 (2H, s).

���

Etapa 3: (4Z)-6-Fluoro-4-(metoximetilen)-1H-isocromen-1,3(4H)-diona

imagen2

Se calentó a 110 ºC durante 3 h ácido 2-(carboximetil)-4-fluorobenzoico (1,40 g) en una mezcla de ácido acético (3 ml) y ortoformiato de trimetilo (1 ml). Durante este tiempo el acetato de metilo generado se separó por destilación. Cuando se terminó, se

��� enfrió la reacción a 0 ºC. Se recogió el sólido blanco por filtración y se lavó con agua fría y metanol (1,32 g). MS (ESI) 207 (M-Me)

Etapa 4: 6-Fluoro-1-oxo-1H-isocromen-4-carboxilato de metilo

imagen1

A una suspensión de (4Z)-6-fluoro-4-(metoximetilen)-1H-isocromen-1,3(4H)-diona (1,30 g) en metanol (20 ml) se añadió lentamente ácido sulfúrico (1,5 ml). Se calentó la mezcla a 40-50 ºC durante 3 h. Cuando se hubo completado la reacción, cristalizó el

compuesto del subtítulo. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se recogió un sólido blanco por filtración y se lavó con metanol frío. MS (ESI) 222 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 8,49 (1H, s), 8,30 (1H, dd), 8,25 (1H, dd), 7,56 (1H, td), 3,87 (3H,

�� s).

Etapa 5: 6-Fluoro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxilato de metilo

imagen2

Una mezcla de 6-fluoro-1-oxo-1H-isocromen-4-carboxilato de metilo (1,53 g) y acetato

���

de amonio (2,5 g) en 4 ml de ácido acético glacial se calentó a 80 ºC durante 16 h. Se enfrió la reacción a 40 ºC, se diluyó con 8 ml de agua y se recogió el sólido por filtración (1,38 g). MS (ESI) 220 (M-H)1H NMR � (DMSO) 12,00 (1H, s), 8,46 (1H, dd), 8,32 (1H, dd), 8,10 (1H, s), 7,44 (1H,

���

td), 3,83 (3H, s).

Etapa 6: Ácido 6-fluoro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico

imagen2

A una solución de 6-fluoro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxilato de metilo (1,3 g)

���

en metanol (3 ml) se añadió una solución acuosa (3 ml) de hidróxido de sodio (1 g) y se calentó la mezcla de reacción a 80 ºC durante 3 h. Se enfrió la reacción a 20 ºC y se acidificó cuidadosamente con ácido clorhídrico concentrado. Se aisló el precipitado blanco por filtración, se lavó con agua y metanol para obtener el compuesto del título (1,16 g)

���

MS (ESI) 206 (M-H)1H NMR � (DMSO) 12,85 (1H, s), 11,91 (1H, d), 8,58 (1H, dd), 8,31 (1H, dd), 8,09 (1H, d), 7,41 (1H, td).

Preparación 20

Ácido 7-fluoro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico Preparado siguiendo procedimientos de la bibliografía: Liebigs Annalen der Chemie, 1981, 5, 819-27 y Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1983, 31, 1277-82.

�� Etapa 1: [4-Fluoro-2-(metoxicarbonil)fenil]malonato de dimetilo

imagen2

Preparado como se describe en la Preparación 19, etapa1 utilizando ácido 2-bromo-5fluorobenzoico. MS (ESI) 269/237 (M-H)

��� 1H NMR � (DMSO) 7,70 (1H, dd), 7,49 (1H, td), 7,39 (1H, dd), 5,71 (1H, s), 3,68 (6H, s).

Etapa 2: Ácido 2-(carboximetil)-5-fluorobenzoico

imagen2

���

Preparado como se describe en la Preparación 19, etapa 2 utilizando [4-fluoro-2(metoxicarbonil)fenil]malonato de dimetilo. MS (ESI) 197 (M-H)1H NMR � (DMSO) 7,81-7,74 (1H, m), 7,62 (1H, dd), 7,41-7,35 (1H, m), 3,92 (2H, s).

���

Etapa 3: 7-Fluoro-1-oxo-1H-isocromen-4-carboxilato de metilo

imagen2

Preparado como se describe en la Preparación 19, etapas 3 y 4 utilizando ácido 2(carboximetil)-5-fluorobenzoico. MS (ESI) 223 (M+H)+

��� 1H NMR � (DMSO) 8,60 (1H, dd), 8,42 (1H, s), 7,95 (1H, dd), 7,86 (1H, ddd), 3,87 (3H, s).

Etapa 4: 7-Fluoro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxilato de metilo Preparado como se describe en la Preparación 19, etapa 5 utilizando 7-fluoro-1-oxo1H-isocromen-4-carboxilato de metilo. MS (ESI) 221 (M-H)

imagen2

�� 1H NMR � (DMSO) 12,04 (1H, s), 8,82 (1H, dd), 8,03 (1H, s), 7,91 (1H, dd), 7,73 (1H, td), 3,83 (3H, s).

Etapa 5: Ácido 7-fluoro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico

imagen2

��� Preparado como se describe en la Preparación 19, etapa 6 utilizando 7-fluoro-1-oxo1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxilato de metilo. MS (ESI) 206 (M-H)1H NMR � (DMSO) 12,81 (1H, s), 12,00 (1H. d), 8,93 (1H, dd), 8,02 (1H, d), 7,90 (1H, dd), 7,71 (1H, td).

Preparación 21

Ácido 6-(metilsulfonil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico Preparado siguiendo procedimientos de la bibliografía: Liebigs Annalen der Chemie, 1981, 5, 819-27 y Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1983, 31, 1277-82.

Etapa 1: Ácido 2-[2-etoxi-1-(etoxicarbonil)-2-oxoetil]-4-(metilsulfonil)benzoico

imagen2

Preparado siguiendo un procedimiento de la bibliografía: Journal of Organic Chemistry, 1998, 63, 4116-4119.

��� A una suspensión, con agitación muy rápida, de ácido 2-cloro-4-(metilsulfonil)benzoico (10,0 g) y bromuro de cobre(I) (1,0 g) en 50 ml de malonato de dietilo a 20 ºC, se añadió en porciones etóxido de sodio (10,0 g). Se agitó la reacción durante 30 min a temperatura ambiente y después se calentó a 90 ºC durante 36 h. Se diluyó la suspensión con agua (200 ml), se añadió amoníaco acuoso (3 ml) y se extrajo la mezcla con éter dietílico (3 x 100 ml). Se acidificó la capa acuosa con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. MS (ESI) 357/311 (M-H)

�� 1H NMR � (CD3OD) 8,28 (1H, d), 8,06 (1H, dd), 7,99 (1H, d), 5,78 (1H, s), 4,20 (4H, q), 3,19 (3H, s), 1,28 (6H, t).

Etapa 2: Ácido 2-(carboximetil)-4-(metilsulfonil)benzoico

imagen2

���

Preparado siguiendo un procedimiento de la bibliografía: Journal of Organic Chemistry, 1998, 63, 4116-4119. El material crudo de la etapa 1 se disolvió en metanol (200 ml) y se añadió lentamente una solución (200 ml) de hidróxido de sodio (13 g). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se separó el metanol a vacío. Se extrajo la capa acuosa con

���

éter dietílico (3x100 ml), se acidificó con ácido clorhídrico concentrado, se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron hasta un tercio de volumen y se calentaron a 65 ºC durante 3 h para completar la descarboxilación. Se formó un sólido que se recogió por filtración (7,1 g).

���

MS (ESI) 257/213 (M-H)1H NMR � (DMSO) 8,10 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,93 (1H, dd), 4,07 (2H, s), 3,28 (3H, s).

Etapa 3: (4Z)-4-(Metoximetilen)-6-(metilsulfonil)-1H-isocromen-1,3(4H)-diona

���

Preparado como se describe en la Preparación 19, etapa 3 utilizando ácido 2(carboximetil)-4-(metilsulfonil)benzoico. MS (ESI) 267 (M-Me)1H NMR � (DMSO) 8,68 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,31 (1H, s), 7,98 (1H, dd), 4,36 (3H, s), 3,46 (3H, s).

imagen2

Etapa 4: 6-(Metilsulfonil)-1-oxo-1H-isocromen-4-carboxilato de metilo

imagen2

Preparado como se describe en la Preparación 19, etapa 4 utilizando (4Z)-4

�� (metoximetilen)-6-(metilsulfonil)-1H-isocromen-1,3(4H)-diona. 1H NMR � (DMSO) 9,08 (1H, d), 8,56 (1H, s), 8,44 (1H, d), 8,18 (1H, dd), 3,89 (3H, s), 3,34 (3H, s).

Etapa 5: 6-(Metilsulfonil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxilato de metilo

imagen2

Preparado como se describe en la Preparación 19, etapa 5 utilizando 6-(metilsulfonil)1-oxo-1H-isocromen-4-carboxilato de metilo. MS (ESI) 280 (M-H)1H NMR � (DMSO) 12,23 (1H, s), 9,35 (1H, d), 8,47 (1H, d), 8,17 (1H, s), 8,06 (1H, dd),

��� 3,86 (3H, s), 3,78 (3H, s).

Etapa 6: Ácido 6-(metilsulfonil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico

imagen2

Preparado como se describe en la Preparación 19, etapa 6 utilizando 6-(metilsulfonil)

��� 1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxilato de metilo. MS (ESI) 266 (M-H)1H NMR � (DMSO) 12,99 (1H, s), 12,14 (1H, d), 9,45 (1H, d), 8,46 (1H, d), 8,15 (1H, d), 8,04 (1H, dd), 3,30 (3H, s).

Preparación 22

Ácido 8-fluoro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico Etapa 1: Ácido 2-(carboximetil)-6-fluorobenzoico

imagen2

Preparado como se describe en la Preparación 19, etapas 1 y 2 utilizando ácido 2bromo-6-fluorobenzoico. MS (ESI) 197 (M-H)1H NMR � (DMSO) 7,46 (1H, td), 7,20 (1H. dd), 7,18 (1H, d), 3,77 (2H, s).

Etapa 2: (4Z)-8-Fluoro-4-(metoximetilen)-1H-isocromen-1,3(4H)-diona

imagen2

Preparado como se describe en la Preparación 19, etapa 3 utilizando ácido 2(carboximetil)-6-fluorobenzoico.

��� MS (ESI) 207 (M-Me)

Etapa 3: 8-Fluoro-1-oxo-1H-isocromen-4-carboxilato de metilo

imagen2

Preparado como se describe en la Preparación 19, etapa 4 utilizando (4Z)-8-fluoro-4

��� (metoximetilen)-1H-isocromen-1,3(4H)-diona. MS (ESI) 222 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 8,42 (1H, s), 8,34 (1H, d), 7,96 (1H, td), 7,50 (1H, dd), 3,86 (2H, s).

Etapa 4: 8-Fluoro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxilato de metilo Preparado como se describe en la Preparación 19, etapa 5 utilizando 8-fluoro-1-oxo1H-isocromen-4-carboxilato de metilo MS (ESI) 220 (M-H)

imagen2

�� 1H NMR � (DMSO) 11,86 (1H, s), 8,57 (1H, d), 8,03 (1H, s), 7,80 (1H, td), 7,30 (1H, dd), 3,82 (3H, s).

Etapa 5: Ácido 8-fluoro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico

imagen2

��� Preparado como se describe en la Preparación 19, etapa 6 utilizando 8-fluoro-1-oxo1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxilato de metilo. MS (ESI) 206 (M-H)1H NMR � (DMSO) 12,75 (19H, s), 11,76 (19H, d), 8,69 (22H, d), 8,02 (23H, d), 7,78 (24H, td), 7,29 (22H, dd).

Ejemplo 1

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-(metilsulfonil)benzamida.

imagen2

Una mezcla de ácido 2-(metilsulfonil)benzoico (0,063 g), (2R)-1-amino-3-[4-(3,4diclorofenoxi)piperidin-1-il]propan-2-ol (0,1 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,1 M en dimetilformamida seca (3 ml), se enfrió a 0 ºC con agitación. Se añadió hexafluorofosfato de 2-(1H-9-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (0,13 g) y se

��� agitó la mezcla a 0 ºC durante 1-2 h. Se añadió solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se filtró la mezcla y se evaporó el disolvente. Se purificó el aceite resultante por cromatografía en fase normal utilizando metanol/diclorometano como eluyente, y por HPLC en fase inversa utilizando acetonitrilo y 0,1 % de acetato de amonio acuoso como eluyente, para dar el

�� compuesto del título como un sólido blanco (0,055 g). MS (APCI) 501/503 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 8,57 (1H, t), 7,96 (1H, dd), 7,78 (1H, td), 7,69 (1H, td), 7,57 (1H, dd), 7,49 (1H, d), 7,25 (1H, d), 6,98 (1H, dd), 4,48-4,37 (1H, m), 3,85-3,74 (1H, m), 3,40-3,25 (1H, m), 3,37 (3H, s), 3,26-3,13 (1H, m), 2,83-2,69 (2H, m), 2,44 (1H, dd),

��� 2,37-2,26 (3H, m), 1,95-1,84 (2H, m), 1,65-1,50 (2H, m).

Ejemplo 2

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-4-(metilsulfonil)

��� benzamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 a partir de (2R)-1-amino-3-[4-(3,4diclorofenoxi)piperidin-1-il]propan-2-ol (0,1 g) y ácido 4-(metilsulfonil)benzoico (0,063 g). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0,038 g).

���

MS (APCI) 501/503 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 8,69 (1H, t), 8,05 (4H, dd), 7,49 (1H. d), 7,25 (1H, d), 6,98 (1H, dd), 4,76 (1H, brs), 4,43 (1H, mult), 3,86-3,78 (1H, m), 3,43 (1H, dt), 3,26 (3H, s), 3,20 (1H, dd), 2,79-2,67 (2H, m), 2,41-2,24 (4H, m), 1,95-1,85 (2H, m), 1,66-1,54 (2H, m).

���

Ejemplo 3

2-Cloro-N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-4(metilsulfonil)benzamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 utilizando (2R)-1-amino-3-[4-(3,4diclorofenoxi)piperidin-1-il]propan-2-ol (0,1 g) y ácido 3-(metilsulfonil)benzoico (0,074 g). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0,033 g). MS (APCI) 535/537 (M+H)+

�� 1H NMR � (DMSO) 8,60 (1H, t), 8,03 (1H, d), 7,93 (1H, dd), 7,70 (1H, d), 7,49 (1H. d), 7,25 (1H, d), 6,98 (1H, dd), 4,70 (1H, brs), 4,47-4,39 (1H, m), 3,82-3,74 (1H, m), 3,413,31 (1H, m), 3,29 (3H, s), 3,23-3,15 (1H, m), 2,80-2,69 (2H, m), 2,44-2,25 (4H, m), 1,96-1,86 (2H, m), 1,65-1,54 (2H, m).

��� Ejemplo 4

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3-(metilsulfonil)benzamida

imagen2

���

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 a partir de (2R)-1-amino-3-[4-(3,4diclorofenoxi)piperidin-1-il]propan-2-ol (0,1 g) y ácido 3-(metilsulfonil)benzoico (0,063 g). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0,017 g). MS (APCI) 501/503 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 8,74 (1H, t), 8,39 (1H, t), 8,18 (1H, dt), 8,07 (1H, ddt), 7,76 (1H, t),

���

7,49 (1H. d), 7,25 (1H, d), 6,98 (1H, dd), 4,77 (1H, brs), 4,47-4,39 (1H, m), 3,86-3,78 (1H, m), 3,45 (1H, dt), 3,26 (3H, s), 3,24-3,14 (1H, m), 2,80-2,66 (2H, m), 2,41-2,24 (4H, m), 1,95-1,86 (2H, m), 1,65-1,54 (2H, m).

Ejemplo 5

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-5-(metilsulfonil)tiofen-2-carboxamida.

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 a partir de (2R)-1-amino-3-[4-(3,4

��� diclorofenoxi)piperidin-1-il]propan-2-ol (0,1 g) y ácido 5-(metilsulfonil)tiofen-2

carboxílico (0,065 g). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0,039 g). MS (APCI) 507/509 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 8,85 (1H, t), 7,84 (2H, dd), 7,49 (1H, d), 7,26 (1H, d), 6,98 (1H, dd),

�� 4,80 (1H,brs), 4,47-4,39 (1H, m), 3,83-3,75 (1H, m), 3,45-3,38 (1H, m), 3,38 (3H, s), 3,18-3,09 (1H, m), 2,79-2,66 (2H, m), 2,37-2,22 (4H, m), 1,95-1,85 (2H, m), 1,65-1,53 (2H, m).

Ejemplo 6

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}quinolin-6carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo a partir de (2R)-1-amino-3-[4-(3,4

���

diclorofenoxi)piperidin-1-il]propan-2-ol (0,1 g) y ácido quinolin-6-carboxílico (0,054 g). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0,032 g). MS (APCI) 474/476 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 8,98 (1H, dd), 8,68 (1H, t), 8,52 (1H, d), 8,47 (1H, dd), 8,19 (1H, dd), 8,08 (1H, d), 7,61 (1H, dd), 7,49 (1H, d), 7,24 (1H, d), 6,97 (1H, dd), 4,78 (1H,

���

brs), 4,48-4,39 (1H, m), 3,90-3,82 (1H, m), 3,46 (1H, dt), 3,31-3,23 (1H, m), 2,82-2,70 (2H, m), 2,45-2,25 (4H, m), 1,96-1,87 (2H, m), 1,67-1,55 (2H, m).

Ejemplo 7

��� Sal acetato de N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2oxo-2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-6-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 a partir de (2R)-1-amino-3-[4-(3,4diclorofenoxi)piperidin-1-il]propan-2-ol (0,1 g) y ácido 2-oxo-2,3-dihidro-1,3

��� benzotiazol-6-carboxílico (0,061 g). El compuesto del título se obtuvo como sal acetato, un sólido blanco (0,10 g).

MS (APCI) 496/498 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 8,36 (1H, t), 8,05 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 7,49 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,15 (1H, d), 6,98 (1H, dd), 4,47-4,40 (1H, m), 3,80 (1H, quintete), 3,38 (1H, dt), 3,223,14 (1H, m), 2,80-2,67 (2H, m), 2,41-2,25 (4H, m), 1,95-1,86 (2H, m), 1,91 (3H, s),

�� 1,66-1,54 (2H, m).

Ejemplo 8

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil-6-fluoroimidazo

��� [1,2-a]piridin-2-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 a partir de (2R)-1-amino-3-[4-(3,4diclorofenoxi)piperidin-1-il]propan-2-ol (0,1 g) y ácido 6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-2carboxílico (0,056 g). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0,076

��� g). MS (APCI) 481/482 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 8,80-8,78 (1H, m), 8,63 (1H, t), 8,33 (1H, s), 7,68 (1H, dd), 7,50 (1H, d), 7,52-7,44 (1H, m), 7,28 (1H, d), 7,00 (1H, dd), 4,89 (1H, s), 4,52-4,44 (1H, m), 3,83-3,74 (1H, m), 3,44-3,28 (2H, m), 2,83-2,66 (2H, m), 2,44-2,23 (4H, m), 2,02-1,90

��� (2H, m), 1,82-1,72 (2H, m).

Ejemplo 9

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1-oxo-1,2-dihidro

��� isoquinolin-4-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 a partir de (2R)-1-amino-3-[4-(3,4diclorofenoxi)piperidin-1-il]propan-2-ol (0,1 g) y ácido 1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4carboxílico (0,059 g). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0,047

��� g).

MS (APCI) 490/492 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 11,59 (1H, d), 8,33 (1H, t), 8,22 (2H, dd), 7,73 (1H, t), 7,54-7,48 (3H, m), 7,26 (1H, d), 6,98 (1H, dd), 4,79 (1H, s), 4,48-4,40 (1H, m), 3,85-3,76 (1H, m), 3,43-3,31 (1H, m), 3,14 (1H, quintete), 2,83-2,69 (2H, m), 2,45-2,25 (4H, m), 1,96-1,87

�� (2H, m), 1,67-1,55 (2H, m).

Ejemplo 10

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1,3-benzotiazol-6

��� carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 a partir de (2R)-1-amino-3-[4-(3,4diclorofenoxi)piperidin-1-il]propan-2-ol (0,1 g) y ácido 1,3-benzotiazol-6-carboxílico (0,056 g). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0,066 g).

���

MS (APCI) 480/482 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 9,54 (1H, s), 8,67 (1H, d), 8,60 (1H, t), 8,15 (1H, d), 8,02 (1H, dd), 7,49 (1H, d), 7,25 (1H, d), 6,98 (1H, dd), 4,78 (1H, brs), 4,47-4,39 (1H, m), 3,87-3,79 (1H, m), 3,44 (1H, dt), 3,23 (1H, quintete), 2,82-2,68 (2H, m), 2,40 (1H, dd), 2,37-2,23 (3H, m), 1,96-1,86 (2H, m), 1,66-1,54 (2H, m).

���

Los compuestos de los ejemplos 11 y 12 se prepararon de una forma similar al Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 11 empezando a partir de 4-(2,4-dicloro-3metilfenoxi)piperidina (WO 00/58305, WO 01/77101).

Ejemplo 11

N-{(2R)-3-[4-(2,4-Dicloro-3-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1-oxo-1,2dihidroisoquinolin-4-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 11.

��� MS (APCI) 504/506 (M+H)+

1H NMR � (DMSO) 11,58 (1H, s), 8,31 (1H, t), 8,22 (2H, d), 7,72 (1H, t), 7,56-7,48 (2H, m), 7,35 (1H, d), 7,10 (1H, d), 4,80-4,70 (1H, m), 4,53-4,44 (1H, m), 3,85-3,75 (1H, m), 3,39 (1H, dt), 3,15 (1H, quintete), 2,78-2,64 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,39-2,27 (4H, m), 1,96-1,83 (2H, m), 1,74-1,61 (2H, m).

Ejemplo 12

N-{(2R)-3-[4-(2,4-Dicloro-3-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2(metilsulfonil)benzamida

imagen1

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 11. MS (APCI) 515/517 (M+H)+ 1H NMR � (CDCl3) 8,10 (1H, dd), 7,67 (1H, t), 7,62 (1H, t), 7,54 (1H, dd), 7,19 (1H, d), 6,74 (1H, d), 6,55 (1H, t), 4,41-4,27 (1H, m), 4,03-3,89 (1H, m), 3,68 (1H, ddd), 3,44

��� (1H, dt), 3,36 (3H, s), 3,00-2,87 (1H, m), 2,80-2,66 (1H, m), 2,63-2,51 (2H, m), 2,512,42 (1H, m), 2,47 (3H, s), 2,42-2,29 (1H, m), 2,03-1,76 (4H, m).

Ejemplo 13

��� N-{(2S)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-(metilsulfonil)benzamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 12.

MS (APCI) 501/503 (M+H)+

��� 1H NMR � (CDCl3) 8,10 (1H, dd), 7,68 (1H, td), 7,62 (1H, td), 7,54 (1H, dd), 7,31 (1H, d), 6,99 (1H, d), 6,75 (1H, dd), 6,53 (1H, t), 4,35-4,22 (1H, m), 4,04-3,91 (1H, m), 3,68 (1H, ddd), 3,45 (1H, dt), 3,36 (3H, s), 2,98-2,85 (1H, m), 2,80-2,66 (1H, m), 2,65-2,52 (2H, m), 2,46 (1H, dd), 2,41-2,28 (1H, m), 2,04-1,88 (2H, m), 1,87-1,67 (2H, m).

Ejemplo 14

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3-[(metilamino)sulfonil]benzamida

imagen3

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 7. MS (APCI) 516/518 (M+H)+ 1H NMR � (CDCl3) 8,25 (1H, s), 7,99 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,55 (1H, t), 7,41 (1H, t), 7,31 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,75 (1H, dd), 4,95 (1H, s), 4,36-4,25 (1H, m), 4,16-4,05 (1H,

��� m), 3,75 (1H, ddd), 3,31 (1H, ddd), 3,02-2,90 (1H, m), 2,74-2,56 (2H, m), 2,68 (3H, s), 2,51 (1H, dd), 2,37-2,26 (1H, m), 2,37 (1H, dd), 2,07-1,91 (2H, m), 1,91-1,72 (2H, m).

Ejemplo 15

��� N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1H-pirazol-4carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 7.

MS (APCI) 413/415 (M+H)+

��� 1H NMR � (CDCl3) 8,02 (2H, s), 7,33 (1H, d), 7,00 (1H, s), 6,95 (1H, t), 6,76 (1H, d), 4,44-4,33 (1H, m), 4,07-3,98 (1H, m), 3,74-3,61 (1H, m), 3,40 (1H, td), 2,98 (1H, td), 2,89-2,77 (2H, m), 2,62 (2H, d), 2,68-2,56 (1H, m), 2,18-1,99 (2H, m), 1,98-1,82 (2H, m).

��� Ejemplo 16

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 7. MS (APCI) 440/442 (M+H)+. 1H NMR � (CDCl3) 9,86 (1H, t), 8,61 (1H, dd), 7,53 (1H, dd), 7,31 (1H, d), 6,99 (1H, d),

�� 6,75 (1H, dd), 6,52 (1H, t), 4,33-4,24 (1H, m), 3,97-3,89 (1H, m), 3,70 (1H, ddd), 3,44 (1H, td), 2,94-2,85 (1H, m), 2,73-2,63 (1H, m), 2,59-2,50 (1H, m), 2,49-2,37 (2H, m), 2,30 (1H, t), 2,04-1,90 (2H, m), 1,87-1,72 (2H, m).

Ejemplo 17

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1-oxo-1,2dihidroisoquinolin-5-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 7.

��� MS (APCI) 490/492 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 11,34 (1H, d), 8,46 (1H, t), 8,28 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 7,50 (1H, t), 7,49 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,23-7,16 (1H, m), 6,98 (1H, dd), 6,81 (1H, d), 4,72 (1H, d), 4,49-4,37 (1H, m), 3,87-3,76 (1H, m), 3,46-3,35 (1H, m), 3,30-3,16 (1H, m), 2,83-2,67 (2H, m), 2,47-2,23 (4H, m), 1,97-1,84 (2H, m), 1,68-1,50 (2H, m).

Ejemplo 18

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}quinolin-4carboxamida

imagen1

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 7. MS (APCI) 474/476 (M+H)+

1H NMR � (CD3OD) 1,69-1,79 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,53-2,65 (m, 4H), 2,84-2,94 (m, 2H), 3,39 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H), 3,99-4,05 (m, 1H), 4,33-4,40 (m, 1H), 6,81 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,73 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,83 (d, 1H).

Ejemplo 19

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1H-indol-4carboxamida

imagen1

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 7. MS (APCI) 462/464 (M+H)+ 1H NMR � (CD3OD) 1,82-1,91 (m, 2H), 2,00-2,13 (m, 2H), 2,63-2,76 (m, 4H), 2,96-3,05 (m, 2H), 3,44 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H), 4,04-4,11 (m, 1H), 4,43-4,50 (m, 1H), 5,50 (s,

��� 1H), 6,56 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H).

Ejemplo 20

��� 5-Cloro-N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3carboxamida

imagen2

A una solución de (2R)-1-amino-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]propan-2-ol (150 mg, 0,47 mmol) y trietilamina (48 mg, 66 µl, 0,47 mmol) en diclorometano (20 ml), se

���

añadió una solución de cloruro de 5-cloro-6-hidroxinicotinilo (90 mg, 0,47 mmol) en diclorometano (10 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h y después se concentró la solución en vacío para obtener un aceite crudo. Por purificación mediante HPLC en fase inversa (Symmetry, acetato de amonio al 0,1 %/ acetonitrilo) se obtuvo el compuesto del título como cristales incoloros (150 mg, 67 %).

���

MS (APCI) 474/476/478 (M+H)+

1H NMR � (CDCl3) 8,07 (1H, d), 8,04 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,09 (1H, bd s), 6,99 (1H, d), 6,75 (1H, dd), 4,36-4,26 (1H, m), 4,00-3,90 (1H, m), 3,68-3,58 (1H, m), 3,32-3,22 (1H, m), 2,96-2,86 (1H, m), 2,76-2,58 (2H, m), 2,51-2,35 (3H, m), 2,04-1,94 (2H, m), 1,88-1,76 (2H, m).

Ejemplo 21

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1H-indazol-3carboxamida

imagen1

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 7. MS (APCI) 463/465 (M+H)+ 1H NMR � (CDCl3) 8,43-8,33 (2H, m), 7,54 (1H, d), 7,43 (1H, t), 7,32 (1H, d), 6,99 (1H, d), 6,75 (1H, dd), 4,38-4,28 (1H, m), 4,15-4,05 (1H, m), 3,75-3,65 (1H, m), 3,60-3,48

��� (1H, m), 3,02-2,92 (1H, m), 2,80-2,50 (4H, m), 2,45-2,37 (1H, m), 2,10-1,95 (2H, m), 1,90-1,75 (2H, m).

Ejemplo 22

��� 1-terc-Butil-N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3metil-1H-pirazol-5-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 7.

MS (APCI) 483/485 (M+H)+

��� 1H NMR � (CDCl3) 7,31 (1H, d), 6,99 (1H, d), 6,75 (1H, dd), 6,43 (1H, bd s), 6,21 (1H, s), 4,35-4,25 (1H, m), 3,92-3,82 (1H, m), 3,70-3,58 (1H, m), 3,38-3,28 (1H, m), 2,952,85 (2H, m), 2,70-2,50 (2H, m), 2,45-2,30 (3H, m), 2,24 (3H, s), 2,05-1,90 (2H, m), 1,90-1,78 (2H, m), 1,67 (9H, s).

Ejemplo 23

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-4,5,6,7-tetrahidro2H-indazol-3-carboxamida

imagen3

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 7. MS (APCI) 467/469 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 12,69 (1H, s), 7,83 (1H, bd s), 7,49 (1H, d), 7,25 (1H, d), 6,98 (1H, dd), 4,80 (1H, d), 4,43 (1H, quintete), 3,73 (1H, q), 3,39-3,16 (2H, m), 2,80-2,52 (6H,

��� m), 2,38-2,23 (4H, m), 1,96-1,86 (2H, m), 1,78-1,58 (6H, m).

Ejemplo 24

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3-(trifluorometil)

��� 1H-pirazol-4-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 7. MS (APCI) 481/483 (M+H)+ 1H NMR � (CDCl3) 8,11 (1H, s), 7,32 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,75 (1H, dd), 6,70 (1H, bd

��� s), 4,38-4,28 (1H, m), 4,00-3,90 (1H, m), 3,70-3,60 (1H, m), 3,42-3,32 (1H, m), 2,982,88 (1H, m), 2,75-2,58 (2H, m), 2,50-2,36 (3H, m), 2,10-1,96 (2H, m), 1,92-1,76 (2H, m).

Ejemplo 25

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 7. MS (APCI) 477/479 (M+H)+ 1H NMR � (CDCl3) 9,40 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,36-7,30 (2H, m), 7,00 (1H, d), 6,92 (1H, t), 6,76 (1H, dd), 6,35 (1H, bd s), 4,38-4,28 (1H, m), 4,01-3,93 (1H, m), 3,82-3,72 (1H,

�� m), 3,48-3,40 (1H, m), 2,98-2,90 (1H, m), 2,75 (3H, s), 2,70-2,58 (1H, m), 2,54-2,30 (4H, s), 2,06-1,96 (2H, m), 1,94-1,76 (2H, m).

Ejemplo 26

��� N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}cinolin-4carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 7.

MS (APCI) 475/477 (M+H)+

��� 1H NMR � (CDCl3) 9,41 (1H, s), 8,61 (1H, d), 8,38 (1H, d), 7,94-7,82 (2H, m), 7,33 (1H, d), 7,20 (1H, bd s), 7,01 (1H, d), 6,76 (1H, dd), 4,46-4,36 (1H, m), 4,18-4,08 (1H, m), 3,88-3,78 (1H, m), 3,56-3,46 (1H, m), 3,06-2,96 (1H, m), 2,94-2,78 (2H, m), 2,70-2,60 (3H, m), 2,03-1,89 (4H, m).

��� Ejemplo 27

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-oxo-1,2dihidroquinolin-4-carboxamida

imagen2

���

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 7. MS (APCI) 490/492 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 8,69 (1H, t), 7,74 (1H, d), 7,53 (1H, t), 7,49 (1H, d), 7,34 (1H, d), 7,25 (1H, d), 7,18 (1H, t), 6,98 (1H, dd), 6,54 (1H, s), 4,50-4,40 (1H, m), 3,87-3,77 (1H, m), 3,48-3,40 (1H, m), 3,28-3,18 (1H, m), 2,82-2,70 (2H, m), 2,44-2,24 (4H, m), 1,97

���

1,87 (2H, m), 1,68-1,56 (2H, m).

Ejemplo 28

N-{3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-oxo-2,3-dihidro-1H

�� bencimidazol-1-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 20, utilizando cloruro de 2-oxo-2,3-dihidro1H-bencimidazol-1-carbonilo. MS (APCI) 479/481 (M+H)+

��� 1H NMR � (CDCl3) 9,02 (1H, t), 8,17-8,14 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,18-7,12 (2H, m), 7,087,05 (1H, m), 7,00 (1H, d), 6,75 (1H, dd), 4,42-4,32 (1H, m), 4,16-4,06 (1H, m), 3,713,61 (1H, m), 3,49-3,39 (1H, m), 3,04-2,94 (1H, m), 2,85-2,75 (2H, m), 2,71-2,57 (3H, m), 2,16-1,98 (2H, m), 1,96-1,80 (2H, m).

��� Ejemplo 29

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-4-oxo-3,4dihidroftalazin-1-carboxamida

imagen2

���

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 7. MS (APCI) 491/493/495 (M+H)+ 1H NMR � (CDCl3) 9,13 (1H, d), 8,43 (1H, d), 7,91-75 (3H, m), 7,32 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,76 (1H, dd), 4,40-4,32 (1H, m), 4,08-3,98 (1H, m), 3,76-3,66 (1H, m), 3,46-3,38 (1H, m), 3,00-2,92 (1H, m), 2,80-2,66 (2H, m), 2,58-2,44 (3H, m), 2,14-1,98 (2H, m),

���

1,96-1,80 (2H, m).

Ejemplo 30

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1H-indol-3

��� carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 7. MS (APCI) 462/464/466 (M+H)+ 1H NMR � (CDCl3) 9,03 (1H, bd s), 8,07-8,04 (1H, d), 7,84 (1H, s), 7,45-7,41 (1H, m),

�� 7,32 (1H, d), 7,28-7,22 (2H, m), 6,99 (1H, d), 6,82 (1H, t), 6,74 (1H, dd), 4,44-4,34 (1H, m), 4,16-4,06 (1H, m), 3,78-3,68 (1H, m), 3,56-3,44 (1H, m), 3,04-2,94 (1H, m), 2,922,82 (2H, m), 2,77-2,65 (3H, m), 2,18-1,98 (2H, m), 1,98-1,78 (2H, m).

Ejemplo 31

N-{(2R)-3-[4-(4-Clorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-(metilsulfonil)benzamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 4.

���

MS (APCI) 467/469 (M+H)+ 1H NMR � (CD3OD) 8,08 (1H, d), 7,79 (1H, t), 7,71 (1H, t), 7,61 (1H, d), 7,26 (2H, d), 6,95 (2H, d), 4,56-4,45 (1H, m), 4,21-4,08 (1H, m), 3,47 (2H, d), 3,35 (3H, s), 3,22-3,08 (2H, m), 3,01-2,77 (4H, m), 2,18-2,00 (2H, m), 1,99-1,83 (2H, m).

���

Ejemplo 32

N-{(2R)-3-[4-(4-Clorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida

imagen2

��� Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 4. MS (APCI) 466/468 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 11,57 (1H, d), 8,30 (1H, t), 8,22 (2H, d), 7,73 (1H, t), 7,58-7,45 (2H, m), 7,30 (2H, d), 6,97 (2H, d), 4,75 (1H, s), 4,41-4,29 (1H, m), 3,87-3,74 (1H, m), 3,463,26 (1H, m), 3,22-3,07 (1H, m), 2,85-2,67 (2H, m), 2,41-2,21 (4H, m), 2,00-1,84 (2H, m), 1,70-1,51 (2H, m).

Ejemplo 33

N-{(2R)-3-[4-(4-Cloro-3-fluorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1-oxo-1,2dihidroisoquinolin-4-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 5.

���

MS (APCI) 474/476 (M+H)+ 1H NMR � (CD3OD) 8,25 (1H, d), 8,08 (1H, d), 7,67 (1H, ddd), 7,48 (2H, t), 7,21 (1H, t), 6,75 (1H. d), 6,66 (1H, ddd), 4,30 (1H, dq), 3,95-3,87 (1H, m), 3,45 (1H, dd), 3,29-3,24 (1H, m), 2,80-2,69 (2H, m), 2,45-2,31 (4H, m), 1,95-1,86 (2H, m), 1,73-1,62 (2H, m).

���

Ejemplo 34

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Difluorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1-oxo-1,2dihidroisoquinolin-4-carboxamida

imagen2

���

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 6. MS (APCI) 458 (M+H)+ 1H NMR � (CD3OD) 8,25 (1H, dd), 8,08 (1H, d), 7,67 (1H, ddd), 7,50-7,46 (2H, m), 7,03 (1H, dt), 6,76 (1H, ddd), 6,63-6,59 (1H, m), 4,24 (1H, dquintete), 3,94-3,87 (1H, m), 3,45 (1H, dd), 3,26 (1H, dd), 2,74 (2H, d), 2,45-2,30 (4H, m), 1,90 (2H, dt), 1,72-1,61

���

(2H, m).

Otros ejemplos de compuestos de la invención que han sido preparados como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 7 se presentan en la Tabla presentada a continuación.

Ejemplo Nombre 35 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2metoxibenzamida 36 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}nicotinamida 37 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}isonicotinamida 38 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-(1,3dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)acetamida 39 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-6hidroxinicotinamida 40 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-(1Hindol-3-il)acetamida 41 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-4,7dimetilpirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-carboxamida 42 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}pirazin-2carboxamida 43 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-9Hpurin-6-carboxamida 44 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}quinolin6-carboxamida 45 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2,7dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida 46 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)pipendin-1-il]-2-hidroxipropil}-5-fluoro1H-indol-2-carboxamida 47 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1,3benzotiazol-6-carboxamida 48 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-6hidroxipiridin-2-carboxamida

(M+H)+ 452

423

423

505

439

475

492

424

464

473

491

479

479

439

Ejemplo Nombre 49 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3-oxo3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-carboxamida 50 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3hidroxipiridin-2-carboxamida 51 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1Hbencimidazol-5-carboxamida 52 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1Hindol-5-carboxamida 53 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1-metil1H-indol-2-carboxamida 54 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1Himidazol-4-carboxamida 55 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1Hindol-6-carboxamida 56 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1-metil1H-indol-3-carboxamida 57 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1Hindol-7-carboxamida 58 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3,4bis(metilsulfonil)benzamida 59 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-piridin3-ilacetamida 60 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)pipendin-1-il]-2-hidroxipropil}-1,5dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida 61 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-5(metilsulfonil)-1H-indol-2-carboxamida 62 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}quinoxalin-6-carboxamida

(M+H)+ 493

439

462

461

475

412

461

475

461

578

437

440

539

474

Ejemplo Nombre 63 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1,8naftiridin-2-carboxamida 64 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-carboxamida 65 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2,6dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida 66 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3-oxo2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida 67 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3-oxo2,3-dihidro-1H-indazol-6-carboxamida 68 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida 69 2-(1H-bencimidazol-1-il)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1il]-2-hidroxipropil}acetamida 70 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1-etil-3metil-1H-pirazol-5-carboxamida 71 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-5-metil1H-pirazol-3-carboxamida 72 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-4-metil1,2,5-oxadiazol-3-carboxamida 73 6-cloro-N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida 74 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida 75 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}imidazo[1,2-a]pirimidin-2-carboxamida 76 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-4-oxo1,4-dihidroquinolin-2-carboxamida

(M+H)+ 474

518

490

478

478

480

476

454

426

428

496

476

463

489

Ejemplo Nombre (M+H)+

77 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}quinolin-473 8-carboxamida

78 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-5-metil-476 imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida

79 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-462 imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida

80 N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1,6-474 naftiridin-2-carboxamida

81 1-óxido de N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxi-480 propil}2,1,3-benzoxadiazol-5-carboxamida

Ejemplo 82

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-6-oxo-1,6

�� dihidropiridin-3-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 7. MS (APCI) 440/442 (M+H)+ 1H NMR � (CD3OD) 8,07 (1H, d), 7,99 (1H, dd), 7,39 (1H, d), 7,15 (1H, d), 6,92 (1H,

��� dd), 6,53 (1H, d), 4,52 (1H, septete), 4,09-4,01 (1H, m), 3,49 (1H, dd), 3,34 (1H, d), 3,11-3,02 (2H, m), 2,86-2,67 (4H, m), 2,14-2,03 (2H, m), 1,95 (3H, s), 1,97-1,84 (2H, m).

Ejemplo 83

4-Cloro-N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1Hpirazol-3-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 7. MS (APCI) 447/449 (M+H)+ 1H NMR � (CD3OD) 7,77 (1H, s), 7,37 (1H, d), 7,09 (1H, d), 6,88 (1H, dd), 4,39 (1H, t), 3,95 (1H, quintete), 3,49 (1H, dd), 3,40 (1H, dd), 2,86-2,77 (2H, m), 2,52-2,39 (2H, m),

�� 2,49 (2H, d), 2,06-1,96 (2H, m), 1,85-1,74 (2H, m).

Ejemplo 84

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3,5-dimetil-1H

��� pirazol-4-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 7. MS (APCI) 441/443 (M+H)+ 1H NMR � (CD3OD) 7,28 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,79 (1H, dd), 4,34-4,26 (1H, m), 3,86

��� (1H, quintete), 3,41 (1H, dd), 3,21 (1H, dd), 2,78-2,67 (2H, m), 2,41-2,30 (4H, m), 2,29 (6H, s), 1,95-1,86 (2H, m), 1,73-1,63 (2H, m).

Ejemplo 85

��� N-{(2R)-3-[4-(4-Cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1-oxo-1,2dihidroisoquinolin-4-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 9.

MS (APCI) 470/472 (M+H)+

��� 1H NMR � (CD3OD) 8,25 (1H, d), 8,08 (1H, d), 7,67 (1H, t), 7,48 (2H, t), 7,05-6,96 (2H, m), 6,77 (1H, d), 4,36-4,25 (1H, m), 3,98-3,87 (1H, m), 3,45 (1H, dd), 3,28 (1H, dd), 2,80-2,67 (2H, m), 2,49-2,34 (4H, m), 2,08 (3H, s), 1,98-1,84 (2H, m), 1,78-1,64 (2H, m).

��� Ejemplo 86

N-[(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-1-piperidinil]-2-hidroxipropil]-1,4-dihidro-4-oxo3-quinolincarboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 7 utilizando

�� ácido 4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico. MS (APCI) 490/492 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 10,21 (5H, t), 8,74 (6H, s), 8,26 (6H, dd), 7,74 (10H, ddd), 7,68 (8H, d), 7,49 (11H, d), 7,48-7,44 (11H, m), 7,25 (6H, d), 6,98 (6H, dd), 4,80 (4H, s), 4,44 (6H, septete), 3,75 (6H, s), 3,55 (7H, ddd), 3,26-3,19 (20H, m), 2,78-2,68 (12H, m),

��� 2,34 (20H, d), 2,33-2,25 (24H, m), 1,96-1,88 (12H, m), 1,69-1,58 (12H, m).

Ejemplo 87

Sal acetato de N-{(2S)-3-[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}

��� 1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 20 siguiendo la Preparación 9 utilizando (2S)-oxiran-2-ilmetil-3-nitrobencenosulfonato y cloruro de 1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin4-carbonilo.

��� MS (APCI) 470/472 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 8,32 (1H, t), 8,22 (2H, d), 7,73 (1H, td), 7,52 (1H, td), 7,52 (1H, s), 7,20 (1H, d), 7,14 (1H, dd), 6,98 (1H, d), 4,38 (1H, septete), 3,81 (1H, quintete), 3,433,36 (1H, m), 3,18-3,11 (1H, m), 2,75-2,63 (2H, m), 2,42-2,28 (4H, m), 2,14 (3H, s), 1,94-1,84 (2H, m), 1,88 (3H, s, OAc), 1,70-1,58 (2H, m).

Ejemplo 88

N-{(2S)-3-{4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-1-oxo-1,2dihidroisoquinolin-4-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 20 siguiendo la Preparación 12 utilizando cloruro de 1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carbonilo. MS (APCI) 490/492/494 (M+H)+

�� 1H NMR � (CD3OD) 8,40 (1H, d), 8,21 (1H, d), 7,74 (1H, t), 7,54 (1H, t), 7,50 (1H, s), 7,32 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,76 (1H, dd), 4,36-4,24 (1H, m), 3,99-3,93 (1H, d), 3,733,68 (1H, d), 3,33-3,28 (1H, m), 2,96-2,84 (1H, m), 2,75-2,30 (5H, m), 2,04-1,94 (2H, m), 1,88-1,76 (2H, s).

��� Ejemplo 89

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-7-[(metilamino)sulfonil]-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida

imagen2

���

Se trató ácido 7-[(metilamino)sulfonil]-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico (0,1 g) en dimetilformamida (7 ml) con N,N-carbonildiimidazol (0,06 g) y se calentó la mezcla a 55 ºC durante 45 min. Se añadió (2R)-1-amino-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1il]propan-2-ol (0,11 g) en dimetilformamida (1 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió 1 gota de agua y se evaporó el disolvente. Por

���

purificación utilizando HPLC de fase inversa (columna Symmetry C8) y acetonitrilo/acetato de amonio acuoso como eluyente se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (0,03 g). MS (APCI) 583/585 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 8,59 (1H, s), 8,44 (1H, d), 8,42 (1H, t), 8,04 (1H, dd), 7,73 (1H, s),

���

7,62 (1H, s), 7,49 (1H, d), 7,25 (1H, d), 6,98 (1H, dd), 4,79 (1H, s), 4,44 (1H, septete), 3,80 (1H, quintete), 3,45-3,37 (1H, m), 3,18-3,11 (1H, m), 2,81-2,69 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,39-2,25 (4H, m), 1,96-1,87 (2H, m), 1,66-1,55 (2H, m).

Ejemplo 90

7-(Aminosulfonil)-N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 89 siguiendo la Preparación 7 utilizando

�� ácido 7-(aminosulfonil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico. MS (APCI) 569/571 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 8,65 (1H, s), 8,40 (1H, d), 8,39 (1H, t), 8,09 (1H, dd), 7,69 (1H, s), 7,49 (1H, d), 7,50 (2H, s), 7,25 (1H, d), 6,98 (1H, dd), 4,77 (1H, s), 4,44 (1H, septete), 3,85-3,77 (1H, m), 3,41 (1H, dt), 3,14 (1H, dt), 2,81-2,69 (2H, m), 2,41-2,25 (4H, m),

��� 1,96-1,86 (2H, m), 1,67-1,54 (2H, m).

Ejemplo 91

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-7-[(dimetilamino)

��� sulfonil]-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 89 siguiendo la Preparación 7 utilizando ácido 7-[(dimetilamino)sulfonil]-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico. MS (APCI) 597/599 (M+H)+

��� 1H NMR � (DMSO) 8,49 (1H, s), 8,48 (1H, d), 8,43 (1H, t), 8,04 (1H, dd), 7,75 (1H, s), 7,49 (1H, d), 7,25 (1H, d), 6,98 (1H, dd), 4,44 (1H, septete), 3,81 (1H, quintete), 3,463,37 (1H, m), 3,18-3,11 (1H, m), 2,82-2,69 (2H, m), 2,64 (6H, s), 2,42-2,26 (4H, m), 1,95-1,86 (2H, m), 1,89 (3H, s, OAc), 1,60 (2H, dt).

��� Ejemplo 92

N-{(2R)-3-{4-(4-Cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxi-2-metilpropil}-6(metilsulfonil)-1H-indol-3-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 89 siguiendo la Preparación 9 utilizando ácido 6-(metilsulfonil)-1H-indol-3-carboxílico. MS (APCI) 520/522/524 (M+H)+

�� 1H NMR � (CD3OD) 8,35 (1H, d), 8,19 (1H, s), 8,07 (1H, d), 7,69 (1H, dd), 7,11 (1H, d), 7,08 (1H, dd), 6,88 (1H, d), 4,56-4,48 (1H, m), 4,20-4,12 (1H, m), 3,57 (1H, dd), 3,43 (1H, dd), 3,19-3,12 (5H, s), 3,03-2,98 (2H, m), 2,94 (1H, dd), 2,85 (1H, m), 2,18 (3h, s), 2,16-2,08 (2H, m), 2,03-1,94 (2H, m).

��� Ejemplo 93

N-{(2R)-3-{4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-6-(metilsulfonil)1H-indol-3-carboxamida

imagen2

���

Preparado como se describe en el Ejemplo 89 siguiendo la Preparación 8 utilizando ácido 6-(metilsulfonil)-1H-indol-3-carboxílico. MS (APCI) 540/542/544 (M+H)+ 1H NMR � (CD3OD) 8,35 (1H, d), 8,34 (1H, s), 8,06 (1H, d), 7,69 (1H, dd), 7,38 (1H, d), 7,09 (1H, d), 6,87 (1H, dd), 4,50-4,43 (1H, m), 4,12-4,06 (1H, m), 3,57 (1H, dd), 3,41

���

(1H, dd), 3,13 (3H, s), 3,07-2,99 (2H, m), 2,81-2,68 (4H, m), 2,12-2,04 (2H, m), 1,941,82 (2H, m).

Ejemplo 94

��� N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-7-fluoro-1-oxo1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 89 siguiendo la Preparación 7 utilizando ácido 7-fluoro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico.

MS (APCI) 508/510 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 11,73 (1H, s), 8,39-8,26 (2H, m), 7,88 (1H, dd), 7,64 (1H, td), 7,54 (1H, s), 7,49 (1H, d), 7,25 (1H, d), 6,98 (1H, dd), 4,79-4,71 (1H, m), 4,48-4,38 (1H, m), 3,85-3,75 (1H, m), 3,46-3,34 (1H, m), 3,19-3,09 (1H, m), 2,82-2,65 (2H, m), 2,43-2,23

�� (4H, m), 1,97-1,84 (2H, m), 1,67-1,53 (2H, m).

Ejemplo 95

N-{(2R)-3-[4-(4-Cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-7-fluoro-1

��� oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 189 siguiendo la Preparación 9 utilizando ácido 7-fluoro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico. MS (APCI) 488 (M+H)+

��� 1H NMR � (DMSO) 8,42-8,28 (2H, m), 7,88 (1H, dd), 7,64 (1H, td), 7,55 (1H, s), 7,20 (1H, d), 7,14 (1H, dd), 6,98 (1H, d), 4,43-4,33 (1H, m), 3,85-3,75 (1H, m), 3,45-3,34 (1H, m), 3,20-3,08 (1H, m), 2,75-2,60 (2H, m), 2,42-2,25 (4H, m), 2,14 (3H, s), 1,941,81 (2H, m), 1,70-1,56 (2H, m).

��� Ejemplo 96

N-{(2R)-3-[4-(4-Cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-6(metilsulfonil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida

imagen2

��� Preparado como se describe en el Ejemplo 89 siguiendo la Preparación 9 utilizando ácido 6-(metilsulfonil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico. MS (APCI) 548 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 11,98 (1H, s), 8,89 (1H, d), 8,44 (1H, d), 8,42 (1H, t), 8,01 (1H, dd), 7,76-7,72 (1H, m), 7,20 (1H, d), 7,14 (1H, dd), 6,98 (1H, d), 4,77 (1H, d), 4,43-4,34 (1H, m), 3,86-3,77 (1H, m), 3,42 (1H, td), 3,28 (3H, s), 3,17 (1H, quintete), 2,77-2,63 (2H, m), 2,42-2,29 (4H, m), 2,14 (3H, s), 1,95-1,84 (2H, m), 1,71-1,58 (2H, m).

Ejemplo 97

N-{(2R)-3-[4-(2,4-Dicloro-3-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-6(metilsulfonil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 89 siguiendo la Preparación 11 utilizando

���

ácido 6-(metilsulfonil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico. MS (APCI) 581/583 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 11,97 (1H, d), 8,89 (1H, d), 8,44 (1H, d), 8,42 (1H, t), 8,01 (1H, dd), 7,76-7,72 (1H, m), 7,35 (1H, d), 7,10 (1H, d), 4,80-4,73 (1H, m), 4,53-4,44 (1H, m), 3,86-3,76 (1H, m), 3,42 (1H, td), 3,28 (3H, s), 3,21-3,12 (1H, m), 2,79-2,65 (2H, m),

���

2,40 (3H, s), 2,42-2,30 (4H, m), 1,95-1,85 (2H, m), 1,74-1,61 (2H, m).

Ejemplo 98

Sal acetato de N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-7

��� (metilsulfonil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 89 siguiendo la Preparación 7 utilizando ácido 7-(metilsulfonil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico. MS (APCI) 568/566 (M+H)+

��� 1H NMR � (DMSO) 8,70 (1H, s), 8,46 (1H, d), 8,16 (1H, dd), 8,10 (1H, t), 7,70 (1H, s), 7,45 (1H, d), 7,18 (1H, d), 6,94 (1H, dd), 4,39 (1H, septete), 3,82 (1H, quintete), 3,42 (1H, dt), 3,30-3,09 (1H, m), 3,22 (3H, s), 2,82-2,67 (2H, m), 2,45-2,27 (4H, m), 1,991,80 (2H, m), 1,89 (3H, s, OAc), 1,72-1,53 (2H, m).

Ejemplo 99

Sal acetato de N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-7(metilsulfonil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida

imagen3

Preparado como se describe en el Ejemplo 89 siguiendo la Preparación 9 utilizando ácido 7-(metilsulfonil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico. MS (APCI) 548/550 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 8,68 (1H, d), 8,48 (1H, d), 8,43 (1H, t), 8,20 (1H, dd), 7,76 (1H, s),

��� 7,21 (1H, d), 7,15 (1H, dd), 6,98 (1H, d), 4,84-4,72 (1H, m), 4,46-4,31 (1H, m), 3,883,74 (1H, m), 3,49-3,34 (1H, m), 3,28 (3H, s), 3,22-3,08 (1H, m), 2,78-2,60 (2H, m), 2,44-2,24 (4H, m), 2,14 (3H, s), 1,98-1,79 (2H, m), 1,74-1,54 (2H, m).

Ejemplo 100

Sal acetato de N-{(2R)-3-[4-(2,4-dicloro-3-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2hidroxipropil}-7-(metilsulfonil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 89 siguiendo la Preparación 11 utilizando

���

ácido 7-(metilsulfonil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico. MS (APCI) 582/584 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 8,68 (1H, d), 8,47 (1H, d), 8,44 (1H, t), 8,20 (1H, dd), 7,76 (1H, s), 7,35 (1H, d), 7,10 (1H, d), 4,53-4,44 (1H, m), 3,81 (1H, quintete), 3,42 (1H, dt), 3,203,09 (1H, m), 2,77-2,65 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,39-2,28 (4H, m), 1,95-1,85 (2H, m),

���

1,87 (3H, s, OAc), 1,73-1,61 (2H, m).

Ejemplo 101

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-6-(metilsulfonil)-1oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 89 siguiendo la Preparación 7 utilizando

�� ácido 6-(metilsulfonil)-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico. MS (ESI) 568/570 (M+H)+

Ejemplo 102

��� N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-6-fluoro-1-oxo1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 89 siguiendo la Preparación 7 utilizando ácido 6-fluoro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico.

��� MS (APCI) 508/510 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 11,70 (1H, d), 8,34 (1H, t), 8,28 (1H, dd), 8,03 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,38 (1H, td), 7,25 (1H, d), 6,98 (1H, dd), 4,80-4,70 (1H, m), 4,44 (1H, septete), 3,87-3,73 (1H, m), 3,45-3,36 (1H, m), 3,14 (1H, quintete), 2,84-2,66 (2H, m), 2,43-2,21 (4H, m), 1,99-1,84 (2H, m),1,69-1,51 (2H, m).

Ejemplo 103

N-{(2R)-3-[4-(4-Cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-6-fluoro-1oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida

imagen1

Preparado como se describe en el Ejemplo 89 siguiendo la Preparación 9 utilizando ácido 6-fluoro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico.

MS (ESI) 488/490 (M+H)+

Ejemplo 104

�� N-{(2R)-3-[4-(4-Cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-oxo-4(trifluorometil)-1,2-dihidropirimidin-5-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 20 siguiendo la Preparación 9 utilizando cloruro de 2-oxo-4-(trifluorometil)-1,2-dihidropirimidin-5-carbonilo.

��� MS (ESI) 489/491 (M+H)+

Ejemplo 105

N-{(2R)-3-[4-(2,4-Dicloro-3-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-oxo-4

��� (trifluorometil)-1,2-dihidropirimidin-5-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 20 siguiendo la Preparación 11 utilizando cloruro de 2-oxo-4-(trifluorometil)-1,2-dihidropirimidin-5-carbonilo. MS (ESI) 523/525 (M+H)+

Ejemplo 106

Sal acetato de N-{(2R)-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-6oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropiridin-3-carboxamida

imagen1

Preparado como se describe en el Ejemplo 20 siguiendo la Preparación 7 utilizando cloruro de 6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropiridin-3-carbonilo, que se preparó por hidrólisis con hidróxido de sodio seguido por tratamiento con cloruro de tionilo del metil-nicotinato de 6-cloro-4-trifluorometilo disponible comercialmente).

MS (APCI) 508/510 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 8,35 (1H, t), 7,77 (1H, s), 7,49 (1H, d), 7,25 (1H, d), 6,98 (1H, dd), 6,72 (1H, s), 4,43 (1H, septete), 3,71 (1H, quintete), 3,29 (1H, dt), 3,06 (1H, dt), 2,78 2,66 (2H, m), 2,36-2,24 (4H, m), 1,95-1,86 (2H, m), 1,90 (3H, s), 1,65-1,54 (2H, m).

Ejemplo 107

Sal acetato de N-{(2R)-3-[4-(4-cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropiridin-3-carboxamida

imagen1

Preparado como se describe en el Ejemplo 20 siguiendo la Preparación 9 utilizando cloruro de 6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropiridin-3-carbonilo. MS (APCI) 488/490 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 8,35 (1H, t), 7,77 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,15 (1H, dd), 6,98 (1H, d),

��� 6,73 (1H, s), 4,42 -4,34 (1H, m), 3,72 (1H, quintete), 3,33 -3,27 (1H, m), 3,06 (1H, dt), 2,71 -2,61 (2H, m), 2,37 -2,25 (4H, m), 2,14 (3H, s), 1,93 -1,84 (2H, m), 1,91 (3H, s), 1,69 -1,58 (2H, m).

Ejemplo 108

N-{(2R)-3-[4-(2,4-Dicloro-3-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-6-oxo-4(trifluorometil)-1,6-dihidropiridin-3-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 20 siguiendo la Preparación 11 utilizando

��� cloruro de 6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropiridin-3-carbonilo. MS (APCI) 522/524 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 8,32 (1H, t), 7,79 (1H, s), 7,35 (1H, d), 7,10 (1H, d), 6,69 (1H, s), 4,49 (1H, septete), 3,72 (1H, quintete), 3,30 (1H, dt), 3,07 (1H, dt), 2,74 -2,64 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,37 -2,25 (4H, m), 1,94 -1,84 (2H, m), 1,89 (3H, s), 1,71 -1,61 (2H, m).

Ejemplo 110

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3-oxo-3,4dihidroquinoxalin-1(2H)-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 20 siguiendo la Preparación 7 utilizando cloruro de 3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-carbonilo. MS (APCI) 505/507 (M+H)+ 1H NMR � (CDCl3) 8,26 (1H, s), 7,43 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,19-7,09 (1H, m), 6,99 (1H,

���

d), 6,94 (1H, d), 6,75 (1H, dd), 5,72 (1H, t), 4,44 (2H, s), 4,30-4,22 (1H, m), 3,88-3,81 (1H, m), 3,58-3,52 (1H, m), 3,17-3,11 (1H, m), 2,93-2,85 (1H, m), 2,67-2,61 (1H, m), 2,57-2,53 (1H, m), 2,44-2,40 (1H, m), 2,36-2,29 (2H, m), 2,00-1,90 (2H, m), 1,80-1,70 (2H, m).

���

Ejemplo 111

N-{(2R)-3-[4-(4-Cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida

imagen2

���

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 9 utilizando ácido 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico. MS (APCI) 460/462 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 8,41 (1H, s), 8,15 (1H, t), 7,20 (1H, d), 7,14 (1H, dd), 6,98 (1H, d), 4,42-4,36 (1H, m), 3,77-3,71 (1H, m), 3,39-3,33 (1H, m), 3,10-3,04 (1H, m), 2,73-2,63

���

(2H, m), 2,36-2,26 (4H, m), 2,14 (3H, s), 1,92-1,82 (2H, m), 1,70-1,60 (2H, m).

Ejemplo 112

N-{(2R)-3-[4-(2,4-Dicloro-3-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-3(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 11 utilizando

�� ácido 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico. MS (APCI) 495/497 (M+H)+ 1H NMR � (DMSO) 8,41 (1H, s), 8,15 (1H, t), 7,34 (1H, d), 7,09 (1H, dd), 4,50-4,42 (1H, m), 3,77-3,71 (1H, m), 3,37-3,33 (1H, m), 3,10-3,04 (1H, m), 2,74-2,64 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,36-2,26 (4H, m), 1,96-1,86 (2H, m), 1,69-1,62 (2H, m).

Ejemplo 113

N-{(2R)-3-{4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il}-2-hidroxipropil}-1-oxo-1,2-dihidro2-metilisoquinolin-4-carboxamida

imagen1

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 7 utilizando ácido 2-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxílico. MS (APCI) 504/506/508 (M+H)+ 1H NMR � (CDCl3) 8,47 (1H, d), 8,14 (1H, d), 7,70 (1H, t), 7,61 (1H, s), 7,53 (1H, t),

��� 7,33 (1H, d), 7,00 (1H, d), 6,76 (1H, dd), 6,58 (1H, bd t), 4,42-4,32 (1H, m), 4,06-3,96 (1H, m), 3,80-3,70 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,44-3,34 (1H, m), 3,02-2,92 (1H, m), 2,782,68 (2H, m), 2,59-2,45 (3H, m), 2,16-2,00 (2H, m), 1,96-1,80 (2H, m).

Ejemplo 114

N-{{(2R)-3-{4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-oxo-1,2dihidro-1-metilquinolin-4-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 1 siguiendo la Preparación 7 utilizando ácido 1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-carboxílico. MS (APCI) m/z 504/506/508 (M+H)+ 1H NMR � (CDCl3) 7,97 (1H, d), 7,62 (1H, t), 7,40 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,28 (1H, t),

�� 7,00 (1H, d), 6,83 (1H, s), 6,76 (1H, dd), 6,72 (1H, t), 4,39-4,31 (1H, m), 4,04-3,94 (1H, m), 3,78-3,70 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,47-3,37 (1H, m), 3,00-2,90 (1H, m), 2,75-2,67 (2H, m), 2,56-2,42 (3H, m), 2,10-1,94 (2H, m), 1,94-1,78 (2H, m).

Ejemplo 115

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-8-fluoro-1-oxo1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 20 siguiendo la Preparación 7 utilizando

��� cloruro de 8-fluoro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carbonilo. MS (APCI) 508/510 (M+H)+

Ejemplo 116

N-{(2R)-3-[4-(4-Cloro-2-metilfenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-8-fluoro-1oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 20 siguiendo la Preparación 9 utilizando

��� cloruro de 8-fluoro-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-carbonilo. MS (APCI) 488/490 (M+H)+

Ejemplo 117

��� N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-2-oxo-4(trifluorometil)-1,2-dihidropirimidin-5-carboxamida

imagen2

Preparado como se describe en el Ejemplo 20 siguiendo la Preparación 7 utilizando cloruro de 2-oxo-4-(trifluorometil)-1,2-dihidropirimidin-5-carbonilo. MS (EPCI) 509/511 (M+H)+

Ejemplo 118

N-{(2R)-3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)piperidin-1-il]-2-hidroxipropil}-4-metil-2-oxo-1,2dihidropirimidin-5-carboxamida

imagen1

Preparado como se describe en el Ejemplo 20 siguiendo la Preparación 7 utilizando cloruro de 4-metil-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-5-carbonilo. MS (EPCI) 455/457 (M+H)+

��� Ejemplo 119

Análisis farmacológico: análisis del flujo de calcio [Ca 2+]i

Eosinófilos humanos

Se aislaron eosinófilos humanos a partir de sangre periférica anticoagulada con EDTA como se ha descrito anteriormente (Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110). Las células se suspendieron de nuevo (5x106 ml-1) y se cargaron con FLUO-3/AM 5 µM + Pluronic F127 2,2 µl/ml (Sondas Moleculares) en solución con

���

bajo contenido en potasio (LKS; NaCl 118 mM, MgSO4 0,8 mM, glucosa 5,5 mM, Na2CO3 8,5 mM, KCl 5 mM, HEPES 20 mM, CaCl2 1,8 mM, BSA al 0,1%, pH 7,4), durante una hora, a temperatura ambiente. Después de la carga, las células se centrifugaron a 200 g durante 5 min y se suspendieron de nuevo en LKS a razón de 2,5x106 ml-1. Las células se transfirieron después a placas FLIPr de 96 pocillos (placas

���

de poli-D-lisina de Becton Dickinson pre-incubadas con fibronectina 5 µM durante dos

horas) a razón de 25 µl/pocillo. La placa se centrifugó a 200 g durante 5 min y las

células se lavaron dos veces con LKS (200 µl; temperatura ambiente).

Un compuesto de los Ejemplos se disolvió previamente en DMSO y se añadió

hasta una concentración final de 0,1 % (v/v) en DMSO. Los análisis se iniciaron

�� mediante la adición de una concentración A50 de eotaxina y el aumento transitorio en la fluorescencia fluo-3 (lEx = 490 nm e lEm = 520 nm) se vigiló utilizando un FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader -lector de placas por formación de imágenes fluorométricas, Molecular Devices, Sunnyvale, EE.UU.).

Se encontró que los compuestos de los Ejemplos eran antagonistas si el

���

aumento de la fluorescencia inducida por eotaxina (un agonista selectivo de CCR3) se inhibía de una manera dependiente de la concentración. La concentración necesaria de antagonista para inhibir la florescencia en un 50 % se puede usar para determinar la IC50 para el antagonista en el receptor CCR3.

���

Ejemplo 120

Quimiotaxis de eosinófilos humanos

Se aislaron eosinófilos humanos a partir de sangre periférica anticoagulada

���

con EDTA como se ha descrito anteriormente (Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110). Las células se suspendieron de nuevo a 10x106 ml-1 en RPMI que contenía 200 UI/ml de penicilina, 200 µg/ml de sulfato de estreptomicina y se suplementaron con HIFCS al 10 %, a temperatura ambiente.

Los eosinófilos (700 µl) se pre-incubaron durante 15 min a 37 ºC con 7 µl de

���

vehículo o de compuesto (100x la concentración final requerida en DMSO al 10 %). La placa de quimiotaxis (ChemoTx, poro de 3 µm, Neuroprobe) se cargó añadiendo 28 µl de una concentración de eotaxina 0,1 a 100 nM (un agonista selectivo de CCR3 en este intervalo de concentración), que contenía una concentración de un compuesto de acuerdo con los Ejemplos o disolvente, a los pocillos inferiores de la placa de

���

quimiotaxis. Se colocó entonces el filtro sobre los pocillos y se añadieron 25 µl de suspensión de eosinófilos a la parte superior del filtro. Se incubó la placa durante 1 h a 37 ºC en una incubadora humidificada con una atmósfera de 95 % de aire/5 % de CO2 para permitir la quimiotaxis.

El medio, que contenía las células que no habían migrado, se aspiró

���

cuidadosamente desde encima del filtro y se desechó. Se lavó una vez el filtro con

solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contenía EDTA 5 mM para separar cualquier célula adherente. Las células que habían migrado a través del filtro se sedimentaron por centrifugación (300xg durante 5 min a temperatura ambiente) y se separó el filtro y se transfirió el sobrenadante a cada uno de los pocillos de una placa

�� de 96 pocillos (Costar). Las células sedimentadas se lisaron mediante la adición de 28 µl de PBS que contenía 0,5 % de Triton x100, seguido de dos ciclos de congelación/descongelación. Después, el lisado de las células se añadió al sobrenadante. Se cuantificó el número de eosinófilos que migran según el método de Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209 mediante la medida de la actividad

���

de la peroxidasa de eosinófilos en el sobrenadante.

Se encontró que los compuestos de los Ejemplos eran antagonistas de la quimiotaxis de los eosinófilos humanos mediada por eotaxina si la concentración de respuesta a la eotaxina se movía a la derecha de la curva de control. La medida de la concentración de eotaxina requerida para dar el 50 % de quimiotaxis en presencia o

���

ausencia de compuestos hace posible que se pueda calcular la afinidad aparente de los compuestos con CCR3, o el ensayo se puede usar para determinar la actividad de los compuestos a una serie de concentraciones de compuesto frente a una concentración predefinida de eotaxina.

Ejemplo

% de inhibición con eotaxina 3 nM (compuesto 1 uM)

9

106

11

103

28

102

29

105

30

104

87

104

97

103

100

103

111

103

Ejemplo 121

Tráquea aislada de cobaya

�� (Véase por ejemplo, Harrison, R.W.S., Carswell, H. & Young, J.M. (1984) European J. Pharmacol., 106,405-409.)

Se sacrificaron cobayas Dunkin-Hartley albinos machos (250 g) mediante dislocación cervical y se retiró la tráquea completa. Después de dejar al descubierto el tejido conjuntivo adherente, la tráquea se cortó en seis segmentos anulares, cada uno

���

de tres bandas de cartílago de anchura, y luego se suspendieron en baños de órganos de 20 ml que contenían solución de Krebs-Henseleit con la siguiente composición (mM): NaCl 117,6, NaH2PO4 0,9, NaHCO3 25,0, MgSO4 1,2, KCI 5,4, CaCl2 2,6 y glucosa 11,1. El tampón se mantuvo a 37 ºC y se gasificó con CO2 al 5 % en oxígeno. A la solución de Krebs se añadió indometacina (2,8 µM) para evitar el desarrollo del

���

tono del músculo liso debido a la síntesis de productos de ciclooxigenasa. Los anillos de tráquea se suspendieron entre dos ganchos de wolframio paralelos, uno fijado a un transductor de la fuerza isométrica por haz de Ormed y el otro a un soporte estacionario en el baño de órganos. Los cambios en la fuerza isométrica se grabaron en registradores de flujo en lecho plano Sekonic de 2 canales.

Protocolos experimentales

Al comienzo de cada experimento se aplicó una fuerza de 1 g a los tejidos, y ésta se restableció a lo largo de un periodo de equilibrio de 60 minutos hasta alcanzar

���

un tono de reposo estacionario. Posteriormente, se construyó una curva de efecto acumulativo de concentración de histamina (E/[A]) a incrementos de unidades de 0,5 log10, en cada tejido. Después se lavaron los tejidos y aproximadamente 30 minutos más tarde, se añadió el compuesto de ensayo o el vehículo (DMSO al 20 %). Tras un periodo de incubación de 60 minutos, se realizó una segunda curva E/[A] para la

���

histamina.

Las respuestas de contracción se registraron como un porcentaje del máximo de la primera curva.

Análisis de los datos

Los datos experimentales de la curva E/[A] se analizaron en cuanto a los fines de estimar las potencias (valores p[A50]) de histamina en ausencia y presencia del compuesto de ensayo. Los valores de afinidad (pA2) de los compuestos de ensayo se calcularon posteriormente utilizando la siguiente ecuación:

imagen2

en la que r = [A]50 en presencia de compuesto de ensayo/[A]50 en ausencia de antagonista y [B] es la concentración de compuesto de ensayo. Se encontró que los

��� compuestos de los Ejemplos eran antagonistas de H1.

Ejemplo 122

La actividad de unión al receptor H1 de histamina de los compuestos de la

���

invención se confirmó mediante desplazamiento competitivo de [3H]-pirilamina 1 nM (Amersham, Bucks, código del producto TRK 608, actividad específica 30 Ci/mmol) a 2 µg de membranas preparadas a partir de células CHO-K1 recombinantes que expresan el receptor H1 humano (Euroscreen SA, Bruselas, Bélgica, código del producto ES-390-M) en tampón de ensayo (Tris 50 mM pH 7,4 que contenía MgCl2 2

���

mM, sacarosa 250 mM y NaCl 100 mM) durante 1 hora a la temperatura ambiente.

Ejemplo

H1 pKi /[1328_S]

9

8,4

11

8,1

28

7,7

29

8,2

39

8,1

87

7,9

97

7,8

100

7,3

Ejemplo

H1 pKi /[1328_S]

111

7,6

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de la fórmula (I):

   imagen1

   en la que:

   X es O;

   Y es un enlace;

   ���

   Z es C(O); R1 es fenilo sustituido con uno, dos o tres de: fluoro, cloro o metilo; R4 es hidrógeno; R1, R3, R5, R6, R7 y R8 son todos hidrógeno; m y n son ambos 0;

   ���

   R9 es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, opcionalmente condensado con uno o más anillos adicionales, que comprende al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno y azufre, o un N-óxido del mismo, o un S-óxido o S-dióxido; donde R9 no está sustituido o está sustituido con uno o

   ���

   más de: oxo (cuando sea posible), halógeno, alquilo C1-4, CF3, alcoxi C1-4, S(O)2(alquilo C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo C1-4), S(O)2N(alquilo C1-4)2 o OCF3; R32 es hidrógeno;

   o un N-óxido del mismo; o una sal, solvato, o solvato de una sal farmacéuticamente

   ���

   aceptable del mismo.

2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R9 es heterociclilo opcionalmente sustituido; donde el grupo heterociclilo es: tienilo, pirrolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, piridinilo, 1,6

   ���

   dihidropiridinilo, pirimidinilo, indolilo, indazolilo, 2,3-dihidro-1H-indazolilo, un imidazopiridinilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, 1,2dihidroquinolinilo, 1,4-dihidroquinolina, isoquinolinilo, 1,2-dihidroisoquinolinilo,

   cinolinilo, 3,4-dihidroftalazinilo, 2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazinilo, 3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazinilo, 1,3-dihidro-2H-isoindolilo, pirazolotriazinilo, pirazolopirimidinilo, imidazobenzotiazolilo, imidazopirimidinilo, o 2,1,3-benzoxadiazolilo, 1,3-benzotiazol, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazol, 4,5,6,7-tetrahidroindazol o 2,3-dihidro-1H-bencimidazol;

   �� donde el heterociclilo no está sustituido o está sustituido con uno o más de: oxo (cuando sea posible), halógeno, alquilo C1-4, CF3, alcoxi C1-4, S(O)2(alquilo C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo C1-4), S(O)2N(alquilo C1-4)2 o OCF3.
3. 3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R9 es isoquinolinilo, 1-oxo

   ���

   1,2-dihidroisoquinolinilo, quinolinilo, 2-oxo-1,2-dihidroquinolinilo, 2-oxo-1,2dihidropiridinilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridinilo o pirazolilo; cada uno de ellos opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-4, CF3, alcoxi C1-4, S(O)2(alquilo C14), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo C1-4), S(O)2N(alquilo C1-4)2 o OCF3.

   ���

   4. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II):

   ���

   en la que X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R32, m y n son como se han definido antes, con un compuesto de la fórmula (IIIa):

   L1-CO-Y-R9 (IIIa)

   ���

   en la que R9 es como se ha definido antes y L1 es un grupo saliente, en presencia de una base, opcionalmente en presencia de un agente de acoplamiento;

4. 5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I),

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, o un

   ���

   solvato de una sal del mismo, según la reivindicación 1, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para estos.

   imagen1
5. 6. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, para uso en terapia.

   �� 7. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
6. 8. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato o solvato de una sal

   ��� farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, para el tratamiento del asma o de la rinitis.�