JP2012505264A - チエノ［２，３−Ｄ］ピリミジンのメチレンアミン、並びに、アデノシンＡ２ａ受容体拮抗薬としてのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ａ）の新規チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、並びにその治療的及び予防的使用に関し、式中、Ｒ¹及びＲ²は明細書に定義される。治療される及び／又は予防される疾患としては、パーキンソン病が挙げられる。
【化１】

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２００８年１０月１３日に出願された米国仮出願第６１／１０４，７８１号の出願の利益を主張するものである。前述の関連特許出願の開示全体は、全ての目的のために参照することにより本明細書に組み込まれる。

（発明の分野）
本発明は、新規アリルインデノピリミジン並びにその治療的及び予防的使用に関する。治療される及び／又は予防される疾患としては、アデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することにより寛解する神経変性及び運動性疾患が挙げられる。

アデノシンＡ２ａ受容体のアデノシンは、体内の全ての代謝的に活性な細胞により産生されるプリンヌクレオチドである。アデノシンはその効果を４種のサブタイプの細胞表面受容体（Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ及びＡ３）を介して発揮し、これらは、Ｇタンパク質結合受容体スーパーファミリーに属する（Ｓｔｉｌｅｓ，Ｇ．Ｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，２６７，６４５１）。Ａ１及びＡ３は抑制性Ｇタンパク質に結合し、一方、Ａ２ａ及びＡ２ｂは刺激性Ｇタンパク質に結合する。Ａ２ａ受容体は、主に脳の、ニューロン及びグリア細胞の両方で見られる（線条体及び側坐核で最も高濃度であり、嗅結節、視床下部、及び海馬等の領域で中〜高濃度である）（Ｒｏｓｉｎ，Ｄ．Ｌ．；Ｒｏｂｅｖａ，Ａ．；Ｗｏｏｄａｒｄ，Ｒ．Ｌ．；Ｇｕｙｅｎｅｔ，Ｐ．Ｇ．；Ｌｉｎｄｅｎ，Ｊ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９８，４０１，１６３）。

末梢組織では、Ａ２ａ受容体は、血小板、好中球、血管平滑筋、及び内種皮に見られる（Ｇｅｓｓｉ，Ｓ．；Ｖａｒａｎｉ，Ｋ．；Ｍｅｒｉｇｈｉ，Ｓ．；Ｏｎｇｉｎｉ，Ｅ．；Ｂｏｒｅｓ，Ｐ．Ａ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，１２９，２）。線条体は、特に黒質（substantial nigra）で生じるドーパミン作動性ニューロンからの神経支配を通じて、運動活性を制御するための主な脳領域である。線条体は、パーキンソン病（ＰＤ）患者におけるドーパミン作動性ニューロン変性の主な標的である。線条体内では、Ａ２ａ受容体はドーパミンＤ２受容体と共存し、これは脳内のアデノシン及びドーパミンシグナル伝達の統合に重要な部位であることを示唆する（Ｆｉｎｋ，Ｊ．Ｓ．；Ｗｅａｖｅｒ，Ｄ．Ｒｉ；Ｒｉｖｋｅｅｓ，Ｓ．Ａ．；Ｐｅｔｅｒｆｒｅｕｎｄ，Ｒ．Ａ．；Ｐｏｌｌａｃｋ，Ａ．Ｅ．；Ａｄｌｅｒ，Ｅ．Ｍ．；Ｒｅｐｐｅｒｔ，Ｓ．Ｍ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９２，１４，１８６）。

神経化学的研究により、Ａ２ａ受容体の活性化はその受容体に対するＤ２作用物質の結合親和性を低下させることが示れている。このＤ２ＲとＡ２ａＲの受容体同士の相互作用は、ラットの線条体内膜（instriatal membrane）標本（Ｆｅｒｒｅ，Ｓ．；ｃｏｎ Ｅｕｌｅｒ，Ｇ．；Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ，Ｂ．；Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．；Ｆｕｘｅ，Ｋ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，１９９１，８８，７２３８）、並びに、Ａ２ａＲ及びＤ２ＲのｃＤＮＡを導入後の線維芽細胞の細胞株（Ｓａｌｉｍ，Ｈ．；Ｆｅｒｒｅ，Ｓ．；Ｄａｌａｌ，Ａ．；Ｐｅｔｅｒｆｒｅｕｎｄ，Ｒ．Ａ．；Ｆｕｘｅ，Ｋ．；Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ｊ．Ｄ．；Ｌｌｅｄｏ，Ｐ．Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，７４，４３２）において示されている。Ｉｎ ｖｉｖｏでは、Ａ２ａ拮抗物質を用いたＡ２ａ受容体を薬理学的に妨害すると、マウス、ラット及びサルなどの様々な種でドーパミン作動性神経毒ＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）誘導性ＰＣ）に対して有益な効果を生じる（Ｉｋｅｄａ，Ｋ．；Ｋｕｒｏｋａｗａ，Ｍ．；Ａｏｙａｎａ，Ｓ．；Ｋｕｗａｎａ，Ｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，８０，２６２）。

更に、Ａ２ａの機能を遺伝的に遮断したＡ２ａノックアウトマウスは、神経毒ＭＰＴＰに曝露したとき運動不全及び神経科学的変化に対して感度が低いことが分かっている（Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｆ．；Ｘｕ，Ｋ．；Ｉ Ｐｅｔｚｅｒ，Ｊ．Ｐ．；Ｓｔｅａｌ，Ｒ．；Ｘｕ，Ｙ．Ｈ．；Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ，Ｍ．；Ｓｏｎｓａｌｌａ，Ｐ．Ｋ．；Ｃａｓｔａｇｎｏｌｉ，Ｋ．；Ｃａｓｔａｇｎｏｌｉ，Ｎ．，Ｊｒ．；Ｓｃｈｗａｒｓｓｃｈｉｌｄ，Ｍ．Ａ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，１ ２１，ＲＣ１ ４３）。

ヒトでは、アデノシン受容体拮抗物質テオフィリンは、ＰＤ患者において有益な効果をもたらすことが分かっている（Ｍａｌｌｙ，Ｊ．；Ｓｔｏｎｅ，Ｔ．Ｗ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９５，１３２，１２９）。一貫して、最近の疫学研究は、カフェインを大量に消費することにより、ヒトがＰＤを発症しにくくなることを示している（Ａｓｃｈｅｒｉｏ，Ａ．；Ｚｈａｎｇ，Ｓ．Ｍ．；Ｈｅｒｎａｎ，Ｍ．Ａ．；Ｋａｗａｃｈｉ，Ｉ．；Ｃｏｌｄｉｔｚ，Ｇ．Ａ．；Ｓｐｅｉｚｅｒ，Ｆ．Ｅ．；Ｗｉｌｌｅｔｔ，Ｗ．Ｃ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，５０，５６）。要約すると、アデノシンＡ２ａ受容体遮断剤は、新しい部類の抗パーキンソン病薬を提供できる（Ｉｍｐａｇｎａｔｉｅｌｌｏ，Ｆ．；Ｂａｓｔｉａ，Ｅ．；Ｏｎｇｉｎｉ，Ｅ．；Ｍｏｎｏｐｏｌｉ，Ａ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ，２０００，４，６３５）。

Ａ_2A受容体の拮抗物質は、潜在的に嗜癖の治療に有用な療法である。主な依存性薬物（アヘン、コカイン、エタノール等）は、直接的に又は間接的に、特に側坐核に見られるニューロンのドーパミンシグナル伝達を調節し、側坐核は高濃度のＡ_2Aアデノシン受容体を含有する。依存症はアデノシン信号伝達経路により増大することが示されており、またＡ_2A受容体拮抗物質が依存性物質への欲求を低減することが示されている（「Ｔｈｅ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ_2A Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｇｉ βγ Ｓｕｂｕｎｉｔｓ ｉｎ Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ：Ｆｒｏｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｂｅｈａｖｉｏｒ」、ｂｙ Ｉｖａｎ Ｄｉａｍｏｎｄ及びＬｉｎａ Ｙａｏ（Ｔｈｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ，２００６，ｐｐ ２９１〜３１６）及び「Ａｄａｐｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、ｂｙ Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｐ．Ｈａｃｋ及びＭａｃｄｏｎａｌｄ Ｊ．Ｃｈｒｉｓｔｉｅ，Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１５，２３５〜２７４（２００３））。Ａｌｃｏｈｏｌｉｓｍ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００７），３１（８），１３０２〜１３０７も参照されたい。

Ａ_2A受容体拮抗物質を用いて、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療することができ、これはカフェイン（非選択的アデノシン拮抗物質）はＡＤＨＤの治療に有用であり得、ドーパミンとアデノシンニューロンとの間には多くの相互作用が存在するためである。Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０００）、５８（１）、３１〜４０頁、及び本明細書中の参考文献。

Ａ_2A受容体の拮抗物質は、潜在的に鬱病の治療に有用な療法である。Ａ_2A拮抗物質は、強制水泳及び尾懸垂試験を含む種々の鬱病モデルにおいて活動を誘発することが知られている。陽性応答は、ドーパミン作動性伝達により媒介され、運動刺激剤作用ではなく、逃避指向行動（escape-directed behavior）の延長により引き起こされる。Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００３年）、６１巻（ｓｕｐｐｌ ６）、Ｓ８２〜Ｓ８７。

Ａ_2A受容体の拮抗物質は、潜在的に不安症の治療に有用な療法である。Ａ_2A拮抗物質は、インビボで情動／不安反応を予防することが示されている。

Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ（２００７年）、２８（２）、１９７〜２０５頁。

本発明は、式Ａ

式中、
Ｒ¹は、シクロプロピル、ベンゾ［１，３］ジオキソリルであり、又は、Ｒ¹はフェニルであり、ここで上記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＯＣＨ₃からなる群から独立して選択される最大３個の置換基で、又は、ＯＨ、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＯＣ_(1〜4)アルキル、Ｃ_(1〜4)アルキル、ＣＨＦ₂、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃及びＣＮからなる群から選択される１個の置換基で、所望により置換され、あるいは、Ｒ¹は、−ＯＨ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｆ、ＣＨＦ₂及びＣ_(1〜4)アルキルからなる群から選択される１個の置換基で所望により置換されるヘテロアリールであり、
Ａ¹はＨ又は−Ｃ_(1〜4)アルキルであり、
Ａ²は、−Ｃ_(1〜4)アルキル、−Ｃ_(1〜6)シクロアルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＯＲ^a、ヘテロアリール、アダマンチル又はフェニルであり、上記ヘテロアリール又はフェニルは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＯＣＦ₃、Ｃ_(1〜4)アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ_(1〜4)アルキルからなる群から選択される最大３個の置換基で所望により置換され、
あるいは、Ａ¹及びＡ²は、これらが結合した窒素と一緒になって

からなる群から選択される複素環を形成してもよく、
ここで上記

は、Ｒ^a、Ｒ^c、オキソ、フェニル又はＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキルで所望により置換され、
式中、
ｎは１又は２であり、
Ｒ^aは、Ｈ、ＣＦ₃、ＯＨ、Ｆ又はＣ_(1〜4)アルキルであり、
Ｒ^bは、Ｈ、−Ｃ_(1〜4)アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ_(1〜4)アルキルであり、
Ｒ^cは、Ｈ又はＦである、
の化合物、並びに、その溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩を含む。

本発明は、式Ａ

式中、
Ｒ¹は、シクロプロピル、ベンゾ［１，３］ジオキソリルであり、又は、Ｒ¹はフェニルであり、ここで上記フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＯＣＨ₃からなる群から独立して選択される最大３個の置換基で、又は、ＯＨ、ＯＣＨ₂ＣＦ₃、ＯＣ_(1〜4)アルキル、Ｃ_(1〜4)アルキル、ＣＨＦ₂、ＯＣＦ₃、ＣＦ₃及びＣＮからなる群から選択される１個の置換基で、所望により置換され、あるいは、Ｒ¹は、−ＯＨ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｆ、ＣＨＦ₂及びＣ_(1〜4)アルキルからなる群から選択される１個の置換基で所望により置換されるヘテロアリールであり、
Ａ¹はＨ又は−Ｃ_(1〜4)アルキルであり、
Ａ²は、−Ｃ_(1〜4)アルキル、−Ｃ_(1〜6)シクロアルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＯＲ^a、ヘテロアリール、アダマンチル又はフェニルであり、上記ヘテロアリール又はフェニルは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＯＣＦ₃、Ｃ_(1〜4)アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ_(1〜4)アルキルからなる群から選択される最大３個の置換基で所望により置換され、
あるいは、Ａ¹及びＡ²は、これらが結合した窒素と一緒になって

からなる群から選択される複素環を形成してもよく、
ここで上記

は、Ｒ^a、Ｒ^c、オキソ、フェニル又はＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキルで所望により置換され、
式中、
ｎは１又は２であり、
Ｒ^aは、Ｈ、ＣＦ₃、ＯＨ、Ｆ又はＣ_(1〜4)アルキルであり、
Ｒ^bは、Ｈ、−Ｃ_(1〜4)アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ_(1〜4)アルキルであり、
Ｒ^cは、Ｈ又はＦである、
の化合物、並びに、その溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩を含む。

本発明の別の実施形態は、式中、
Ｒ¹は、シクロプロピル、フリル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロリル、ベンゾフラニル、フルオロフェニル又はフェニルであり、ここで上記フリル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロリル、ベンゾフラニル又はフェニルは、ＯＨ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｆ、ＣＨＦ₂、ＯＣＦ₃、Ｃ_(1〜4)アルキル又はシクロプロピルで所望により置換され、
Ａ¹はＨ又は−Ｃ_(1〜4)アルキルであり、
Ａ²は、−Ｃ_(1〜4)アルキル、−Ｃ_(1〜6)シクロアルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＯＲ^a、ヘテロアリール、アダマンチル又はフェニルであり、上記ヘテロアリール又はフェニルは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＯＣＦ₃、Ｃ_(1〜4)アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ_(1〜4)アルキルからなる群から選択される最大３個の置換基で所望により置換され、
あるいは、Ａ¹及びＡ²は、これらが結合した窒素と一緒になって

からなる群から選択される複素環を形成してもよく、
ここで上記

は、Ｒ^a、Ｒ^c、オキソ、フェニル又はＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキルで所望により置換され、
式中、
ｎは１又は２であり、
Ｒ^aは、Ｈ、ＣＦ₃、ＯＨ、Ｆ又はＣ_(1〜4)アルキルであり、
Ｒ^bは、Ｈ、−Ｃ_(1〜4)アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ_(1〜4)アルキルであり、
Ｒ^cは、Ｈ又はＦである、
化合物、並びに、その溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩を含む。

本発明の別の実施形態は、式中、
Ｒ¹は、シクロプロピル、フリル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロリル、ベンゾフラニル、フルオロフェニル又はフェニルであり、ここで上記フリル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロリル、ベンゾフラニル又はフェニルは、ＯＨ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｆ、ＣＨＦ₂、ＯＣＦ₃、Ｃ_(1〜4)アルキル又はシクロプロピルで所望により置換され、
Ａ¹はＨ又は−Ｃ_(1〜4)アルキルであり、
Ａ²は、−Ｃ_(1〜4)アルキル、−Ｃ_(1〜6)シクロアルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＯＲ^a、ピリジル、アダマンチル又はフェニルであり、上記ヘテロアリール又はフェニルは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＯＣＦ₃、Ｃ_(1〜4)アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ_(1〜4)アルキルからなる群から選択される最大３個の置換基で所望により置換され、
あるいは、Ａ¹及びＡ²は、これらが結合した窒素と一緒になって以下から選択される複素環を形成してもよく、

式中、
ｎは１又は２であり、
Ｒ^aは、Ｈ、ＣＦ₃、ＯＨ、Ｆ又はＣ_(1〜4)アルキルであり、
Ｒ^bは、Ｈ、−Ｃ_(1〜4)アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ_(1〜4)アルキルであり、
Ｒ^cは、Ｈ又はＦである、
化合物、並びに、その溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩を含む。

本発明の別の実施形態は、式中、
Ｒ¹は、シクロプロピル、フリル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロリル、ベンゾフラニル、フルオロフェニル又はフェニルであり、ここで上記フリル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロリル、ベンゾフラニル、フルオロフェニル又はフェニルは、ＯＨ、ＯＣＨ₃、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｆ、ＣＨＦ₂、ＯＣＦ₃、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（ＣＨ₃）₃又はシクロプロピルで所望により置換され、
Ａ¹はＨ又は−Ｃ_(1〜4)アルキルであり、
Ａ²は、Ｃ_(1〜4)アルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、シクロプロピル、アダマンチル又はシクロヘキシルであり、
あるいは、Ａ¹及びＡ²は、これらが結合した窒素と一緒になって以下から選択される複素環を形成してもよく、

式中、ｎは１又は２である、
化合物、並びに、その溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩を含む。

本発明の別の実施形態は、式中、
Ｒ¹は、シクロプロピル；Ｃｌ、Ｂｒ、シクロプロピル、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨＦ₂又はＣＨ（ＣＨ₃）₂で所望により置換されるフリル；ＣＨ₃で所望により置換されるチアゾリル；Ｃ（ＣＨ₃）₃又は−ＣＮで所望により置換されるチオフェニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；−ＣＮ又はＣｌで置換されるピリジル；ベンゾ［１，３］ジオキソリル；ＣＨ₃で所望により置換されるピロリル；ベンゾフラニル；Ｆで所望により置換されるフルオロフェニル；あるいは、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＣＨ₃、ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、ＣＨ（ＣＨ₃）₂又はＯＨで置換されるフェニルであり、
Ａ¹は、Ｈ、−ＣＨ₃又は−ＣＨ₂ＣＨ₃であり、
Ａ²は、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、シクロプロピル、アダマンチル又はシクロヘキシルであり、
あるいは、Ａ¹及びＡ²は、これらが結合した窒素と一緒になって以下から選択される複素環を形成してもよく、

式中、ｎは１又は２である、
化合物、並びに、その溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩を含む。

本発明の別の実施形態は、

からなる群から選択される化合物、並びに、その溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩を含む。

本発明は更に、アデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することにより寛解する症状を有する被験体を治療する方法であって、被験体に治療的に有効な用量の式Ａの化合物を投与することを含む方法を提供する。

この発明は、更に、被験体におけるアデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することにより寛解する疾患を予防する方法であって、被験体においてアデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することにより寛解する疾患を引き起こすことが予期される事象の前又は後に、被験体に予防的に有効な用量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法を提供する。

式Ａの化合物は、単離し、遊離塩基として用いることができる。それらはまた、単離し、製薬上許容できる塩類として用いることもできる。

このような塩類の例としては、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ヒドロエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（palmoic）、２ナフタレンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、及び糖酸塩が挙げられる。

本発明はまた、式Ａの化合物と、製薬上許容できる担体と、を含む医薬組成物を提供する。

製薬上許容できる担体は当業者に周知であり、約０．０１〜約０．１Ｍ、好ましくは０．０５Ｍのリン酸塩バイヤー（buyer）又は０．８％の生理食塩水が挙げられるが、これらに限定されない。このような製薬上許容できる担体は、水性、又は非水性溶液、懸濁液、及びエマルションであってもよい。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルである。水性担体としては、水、エタノール、アルコール性／水性溶液、グリセロール、エマルション、又は生理食塩水及び緩衝媒質を含む懸濁液が挙げられる。経口担体は、エリキシル剤、シロップ剤、カプセル、錠剤等であってもよい。典型的な固体担体は、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトール等のような不活性物質である。非経口担体としては、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸化リンゲル及び固定油が挙げられる。静脈内担体としては、流体及び栄養素補充液、リンゲルデキストロースに基づくもののような電解質補充液等が挙げられる。

防腐剤、及び抗微生物剤、抗酸化剤、キレート化剤、不活性ガスなどの他の添加剤を添加してもよい。必要に応じて全ての担体を、当該技術分野では既知の従来の方法を用いて崩壊剤、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤などと混合することができる。

本発明は更に、アデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することにより寛解する症状を有する被験体を治療する方法であって、被験体に治療的に有効な用量の式Ａの化合物を投与することを含む方法を提供する。

１つの実施形態では、疾患は神経変性又は運動性疾患である。即時型医薬組成物により治療可能な疾患の例としては、制限するわけではないが、パーキンソン病、ハンチントン病、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、アルツハイマー病、及び老年性認知症が挙げられる。

１つの好ましい実施形態では、疾患はパーキンソン病である。

本明細書で使用するとき、用語「被験体」としては、制限するわけではないが、アデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することにより寛解する疾患を有する任意の動物又は人工的に改変された動物が挙げられる。好ましい一実施形態では、患者はヒトである。

即時型医薬組成物の投与は、当業者に既知の種々の方法のいずれかを用いて効果を及ぼす又は行うことができる。式Ａの化合物は、例えば、静脈内に、筋肉内に、経口で、及び皮下に投与することができる。好ましい実施形態では、即時型医薬組成物は経口で投与される。更に、投与は、好適な期間にわたって、被験体に複数回投与することを含んでもよい。このような投与計画は、日常的な方法に従って決定することができる。

ここで用いる医薬組成物の「治療上有効な用量」とは、疾患の進行を停止、逆転、又は低減するうえで充分な量である。医薬組成物の「予防上有効な用量」とは、疾患を防止、すなわち疾患の発症を防止、改善、及び／又は遅延させるうえで充分な量である。本発明の医薬組成物の治療上及び予防上有効な用量を決定するための方法は、当該技術分野では既知である。医薬組成物を例えばヒトに投与するための有効な用量は、動物実験の結果から数学的に求めることができる。

１つの実施形態では、治療的に及び／又は予防的に有効な用量は、約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約２００ｍｇ／体重ｋｇの式Ａの化合物を送達するのに十分な用量である。別の実施形態では、治療的に及び／又は予防的に有効な用量は、約０．０５ｍｇ／体重ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇを送達するのに十分な用量である。より具体的には、１つの実施形態では、経口用量は、毎日約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。別の実施形態では、経口用量は、毎日約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、更なる実施形態では、毎日約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。更に別の実施形態では、注入用量は、約数分間〜約数日間の範囲の期間にわたって医薬担体と混合された、阻害物質約１．０μｇ／ｋｇ／分〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。更なる実施形態では、局所投与の場合、即時型化合物は、約０．００１〜約０．１の薬物／担体比で、医薬担体と組み合わせてもよい。

本発明はまた、治療的に有効な用量の式Ａの化合物を投与することを含む、哺乳類の嗜癖を治療する方法を提供する。

本発明はまた、治療的に有効な用量の式Ａの化合物を投与することを含む、哺乳類のＡＤＨＤを治療する方法を提供する。

本発明はまた、治療的に有効な用量の式Ａの化合物を投与することを含む、哺乳類の鬱病を治療する方法を提供する。

本発明はまた、治療的に有効な用量の式Ａの化合物を投与することを含む、哺乳類の不安症を治療する方法を提供する。

定義：
「Ｃ_a〜b」なる用語（ａ及びｂは、炭素原子の指定された数を示す整数である）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ又はシクロアルキルラジカルを指すか、又はアルキルがａ〜ｂ個の炭素原子を包括的に有する接頭語根として示されるラジカルのアルキル部分を指す。例えば、Ｃ_1〜4は１、２、３又は４個の炭素原子を有するラジカルを表わす。

用語「アダマンチル」は、以下のラジカル

を指す。

用語「アルキル」は、単独又は置換基の部分としてのいずれかで使用され、飽和した分枝鎖又は直鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、ここでこのラジカルは１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られる。特に示さない限り（例えば、「末端炭素原子」などの限定表現の使用により）、可変置換基は任意の炭素鎖原子上に位置してもよい。典型的なアルキルラジカルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。例としては、Ｃ_1〜8アルキル、Ｃ_1〜6アルキル及びＣ_1〜4アルキル基が挙げられる。

用語「ベンゾ［１，３］ジオキソリル」は、以下のラジカル

を指す。

用語「ヘテロアリール」は、複素芳香環系の環炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られるラジカルを指す。典型的なヘテロアリールラジカルとしては、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル及びこれらに類するものが挙げられる。

用語「ヘテロシクリル」は、飽和又は部分飽和複素芳香環系の環炭素若しくは環窒素原子から１個の水素原子を除去することにより得られるラジカルを指す。典型的なヘテロシクリルラジカルとしては、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル及びこれらに類するものが挙げられる。

用語「オキソ」は、Ｃ−Ｈ結合がどちらも同一の酸素への結合により置換されたメチレン基に対して利用可能な置換基を指す。例えば、アセトンは、オキソ置換プロパンである。

略語：
本明細書において、及び、本出願を通して、以下の略語が使用され得る。

本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。通常、このようなプロドラッグは、化合物の機能的誘導体であり、必要とされる化合物にｉｎ ｖｉｖｏで容易に変換される。それゆえに、本発明の治療方法では、用語「投与する」は、本明細書で開示されている化合物と共に、又は、本明細書で開示されてはいないものの患者への投与後にｉｎ ｖｉｖｏで本明細書の化合物に変換する化合物と共に記載されている種々の治療を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている。

本発明による化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、化合物はしたがって鏡像異性体として存在し得る。化合物が２個以上のキラル中心を有する場合、化合物は追加的にジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体及びこれらの混合物は全て本発明の範囲内に包含されているものと理解される。

本発明による化合物の調製プロセスが立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離することができる。化合物はラセミ形態で調製してもよく、あるいは、個々の鏡像異性体は鏡像特性的合成又は解像度のいずれかにより調製してもよい。例えば、化合物は、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学活性酸での塩形成、これに続く分別結晶及び遊離塩基の再生によりジアステレオマー対を形成するなどの標準的方法によりこれらの構成成分の鏡像異性体に分割してもよい。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドの形成、これに続くクロマトグラフ分離及びキラル補助剤の除去により分割してもよい。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分割してもよい。

本発明の化合物の任意の調製プロセス中、関与する分子のいずれかにおける感受性又は反応性基を保護することが必要であり得る及び／望ましいものであり得る。このことは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載のものなどの従来の保護基を用いることにより達成され得る。保護基は、当該技術分野で既知の方法を使用して便宜的後工程で除去することができる。

一般スキーム：
式Ａの化合物は、当業者に既知の方法により調製することができる。以下の反応スキームは、本発明の代表的な実施例であるということのみを意味し、本発明の限定であることは全く意味しない。

手順

スキーム１は、式Ａの化合物を導く合成経路（経路１及び２）を示す。２−アミノ−５−メチル−チオフェン−３−カルボニトリルＩで出発し、塩基条件下でＲ¹−ＣＮ（式中、Ｒ¹は式Ａにおいて定義した通りである）と縮合させて、アミノピリミジンＩＩを得る。経路１に従うと、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下でアミノピリミジンＩＩをジ−ｔ−ブチルジカーボネート［（Ｂｏｃ）₂Ｏ］と反応させて、対応する保護されたアミンＩＩＩを得る。１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）を用い、メチルチオフェンＩＩＩをラジカル臭素化し、その後、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて脱保護化して、臭化物ＩＶを得ることができる。Ａ¹Ａ²ＮＨ（式中、Ａ¹及びＡ²は、式Ａにおいて定義した通りである）を用い、臭化物を置換して、式Ａの化合物を得る。あるいは、経路２に従い、アミノピリジンＩＩを二酸化セレン（ＳｅＯ₂）と反応させて、対応するアルデヒドＶを得、次にこれをＡ¹Ａ²ＮＨ（式中、Ａ¹及びＡ²は、式Ａにおいて定義した通りである）を用いて還元的アミン化して、式Ａの化合物を得ることができる。

スキーム２は、式Ａの化合物（式中、Ｒ¹＝５−クロロ−フラン−２−イルである）を導く合成経路（経路１及び２）を示す。スキーム１に概略を示しているように２−アミノ−５−メチル−チオフェン−３−カルボニトリルＩを２−フロニトリルと縮合することから得られるアミノピリミジンＶＩで出発し、経路１に従い、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）と反応させて、クロロフランＶＩＩを得る。ＤＭＡＰの存在下でクロロフランＶＩＩを（Ｂｏｃ）₂Ｏと反応させて、対応する保護されたアミンＶＩＩＩを得る。化合物ＶＩＩＩをスキーム１に記載したのと同様に臭素化し、脱保護化し、アルキル化して、式Ａの化合物（式中、Ｒ¹＝５−クロロ−フラン−２−イルである）を得る。あるいは、経路２に従い、アミノピリミジンＶＩを二酸化セレン（ＳｅＯ₂）と反応させて、対応するアルデヒドＩＸを得、次にこれをＮＣＳと反応させて、塩化物Ｘを得ることができ、次にこれをＡ¹Ａ²ＮＨを用いてスキーム１に記載のように還元的アミン化して、式Ａの化合物（式中、Ｒ¹＝５−クロロ−フラン−２−イルである）を得ることができる。

スキーム３は式Ｒ¹−ＣＮの化合物（式中、Ｒ¹はＣ_(1〜4)アルキル置換フランである）への合成経路を示す。スキーム３はまた、どのようにして任意のＲ¹−ＣＯ₂ＣＨ₃をＲ¹−ＣＮに転換することができるかを表す。パラジウム触媒の存在下でブロモフランＸＩをアルキル亜鉛試薬と反応させて、ＸＩＩを得ることができる。エステルＸＩＩ（又は任意のＲ¹−ＣＯ₂ＣＨ₃）を水酸化アンモニウムと反応させて、対応するアミドＸＩＩＩを得る。ピリジン中のＰＯＣｌ₃を用いてアミドの脱水を達成して、所望の複素環式ニトリルＲ¹−ＣＮを得る。

スキーム４は、式Ａの化合物を導く合成経路（経路１及び２）を示す。２−アミノ−３−シアノチオフェンＸＩＶで出発し、矢印で示される経路１に従って、塩基条件下でＲ¹−ＣＮ（式中、Ｒ¹は式Ａにおいて定義した通りである）と縮合させることによりアミノピリミジンＸＶを得る。次にアミノピリミジンＸＶをＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応させ、これによりブロモチオフェンＸＶＩを得る。経路１に従うと、ビニルボロン酸ジブチルエステルとパラジウム触媒下でカップリングさせ、対応するビニル付加物ＸＶＩＩを得る。ＡＤ−ｍｉｘを用いてＸＶＩＩ内に存在するオレフィンをジヒドロキシル化して、ジオールＸＶＩＩＩを得ることができ、これを次に過ヨウ素酸を用いて酸化して、アルデヒドＸＩＸを得る。次に、Ａ¹Ａ²ＮＨを用い、スキーム１に概略を示しているように、アルデヒドＸＩＸを還元アミノ化して、式Ａの化合物を得ることができる。あるいは、経路２に従い、ブロモチオフェンＸＶＩをパラジウム触媒下でアミノメチルカリウムトリフルオロ臭化物と反応させて、式Ａの化合物を得ることができる。

スキーム５は、式Ａの化合物に導く合成経路を示す。２−アミノ−５−メチル−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｉ）で出発し、酸の存在下でチオシアン酸メチルと反応させて、アミノピリミジンＸＸを形成させる。アミノピリジンＸＸを二酸化セレン（ＳｅＯ₂）と反応させて、対応するアルデヒドＸＸＩを得、次にこれをＡ¹Ａ²ＮＨ（式中、Ａ¹及びＡ²は、式Ａにおいて定義した通りである）を用いて還元的アミン化して、化合物ＸＸＩＩを得ることができる。ＤＭＡＰの存在下でアミノピリミジンＸＸＩＩを（Ｂｏｃ）₂Ｏと反応させて、対応する保護されたアミンＸＸＩＩＩを得る。パラジウム触媒下でのチオメチルエーテル官能基のクロスカップリングを、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（ＣｕＴＣ）の存在下で種々のボロン酸Ｒ¹−Ｂ（ＯＨ）₂（式中、Ｒ¹は、式Ａにおいて定義した通りである）を用いて達成して、対応する置換されたピリミジンＸＸＩＶを得ることができる。最後に、ＴＦＡを用いて脱保護し、式Ａの化合物を得る。

実施例１：２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
実施例１：工程ａ
２−フラン−２−イル−６−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

固体カリウム−ｔ−ブトキシド（３２５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を２−アミノ−５−メチル−チオフェン−３−カルボニトリル（２．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及び２−フロニトリル（１．３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（７ｍＬ）に添加した。得られた混合物を１３０℃にて１０分にわたって加熱した。暗色スラリーを室温に冷却し、ＴＨＦで希釈し、シリカゲル上にドライパックした。カラムクロマトグラフィーを介して物質を精製して、１．６ｇの標題化合物を得た。

実施例１：工程ｂ
２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

固体ＮＣＳ（９１６ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を２−フラン−２−イル−６−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（１．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）に添加し、混合物を５０℃に加熱した。１６時間後、混合物を室温に冷却し、水で希釈した。沈殿した固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、１．２ｇの標題化合物を得、これを更なる精製なしで使用した。

実施例１：工程ｃ
［２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ビス−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル

固体ＤＭＡＰ（２９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を（Ｂｏｃ）₂Ｏ（１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及び２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（６３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）に添加した。６時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを介して精製して、９２８ｍｇの標題化合物を得た。

実施例１：工程ｄ
［６−ブロモメチル−２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ビス−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル

固体過酸化ベンゾイル（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＢＤＭＨ（３１４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び［２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ビス−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（９２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（１０ｍＬ）に添加し、得られた混合物を加熱して還流させた。１４時間後、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを介して精製して、６５１ｍｇの標題化合物を得た。

実施例１：工程ｅ
６−ブロモメチル−２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

未希釈のＴＦＡ（２ｍＬ）を［６−ブロモメチル−２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ビス−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６５１ｍｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液（８ｍＬ）に添加した。４時間後、飽和水性ＮａＨＣＯ₃を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、３６９ｍｇの標題化合物を得、これを更なる精製なしに使用した。

実施例１：工程ｆ
２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

固体３，３−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）及び６−ブロモメチル−２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に添加し、混合物を４０℃に加熱した。２時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次に水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを介して精製して、３１ｍｇの標題化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．２３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．９９（ｓ，１ Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），５．３１（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．８６（ｓ，２ Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２ Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２ Ｈ），１．７３〜１．９９ｐｐｍ（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３８５（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２：２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

３，３−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩の代わりに４−トリフルオロメチル−ピペリジン塩酸塩を用いて実施例１に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．２３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．９６（ｓ，１ Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），５．２８（ｓ，２ Ｈ），３．７５（ｓ，２ Ｈ），３．０２〜３．１０（ｍ，２ Ｈ），１．９８〜２．１１（ｍ，３ Ｈ），１．８０〜１．９１（ｍ，２ Ｈ），１．６１〜１．７５ｐｐｍ（ｍ，２ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４１７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３：２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−シクロプロピルアミノメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

３，３−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩の代わりにシクロプロピルアミンを用いて実施例１に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．１７〜７．２４（ｍ，１ Ｈ），６．９７（ｓ，１ Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），５．３１（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），４．０９（ｓ，２ Ｈ），２．１７〜２．３０（ｍ，１ Ｈ），１．５８（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），０．３７〜０．５４ｐｐｍ（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３２１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４：２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

３，３−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩の代わりに（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン塩酸塩を用いて実施例１に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．２２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．９８（ｓ，１ Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），５．３３（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），５．０４〜５．１６（ｍ，１ Ｈ），３．９３（ｓ，２ Ｈ），２．８２〜２．９９（ｍ，３ Ｈ），２．５７〜２．６９（ｍ，１ Ｈ），１．９９〜２．３１ｐｐｍ（ｍ，２ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３５３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５：２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

３，３−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩の代わりにモルホリンを用いて実施例１に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．２３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１ Ｈ），６．９７（ｓ，１ Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１ Ｈ），５．３９（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．６８〜３．８０（ｍ，６ Ｈ），２．４６〜２．６１ｐｐｍ（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３５１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６：２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

３，３−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩の代わりに３，３−ジフルオロ−ピロリジン塩酸塩を用いて実施例１に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．２２〜７．２６（ｍ，１ Ｈ），７．００（ｓ，１ Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），５．４１（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．９０（ｓ，２ Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２ Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２ Ｈ），２．３３ｐｐｍ（ｔｔ，Ｊ＝１４．４，７．１Ｈｚ，２ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３７１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７：２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
実施例７：工程ａ
５−ブロモ−フラン−２−カルボニトリル

未希釈のＰＯＣｌ₃（０．６９ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸アミド（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１３ｍＬ）に添加した。２時間後、混合物を０℃に冷却し、濃水性ＨＣｌでｐＨ ４．５にした。水性混合物をＥｔ₂Ｏで抽出し、組み合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、更なる精製なしで使用して、９００ｍｇの標題化合物を得た。

実施例７：工程ｂ
２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、２−フロニトリル及び３，３−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩の代わりに５−ブロモ−フラン−２−カルボニトリル及びモルホリンを用いて実施例１に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．２０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．９７（ｓ，１ Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），５．４０（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．６１〜３．８６（ｍ，６ Ｈ），２．４０〜２．６５ｐｐｍ（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３９６（Ｍ＋Ｈ）。

実施例８：２−（５−エチル−フラン−２−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

Ｅｔ₂Ｚｎ（０．６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の１ＭのＴＨＦ溶液をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の１ＭのＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）に添加し、混合物を還流させた。４時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で注意深く希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、シリカゲル上にドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより、３３ｍｇの標題化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．１９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．９５（ｓ，１ Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），５．３２（ｓ，２ Ｈ），３．６８〜３．７７（ｍ，６ Ｈ），２．８１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ Ｈ），２．４４〜２．５８（ｍ，４ Ｈ），１．２５〜１．３４ｐｐｍ（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３４５（Ｍ＋Ｈ）。

実施例９：６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
実施例９：工程ａ
２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、２−フロニトリル及び２−アミノ−５−メチル−チオフェン−３−カルボニトリルの代わりに４−メチル−チアゾール−２−カルボニトリル及び２−アミノ−３−シアノチオフェンを用いて実施例１に記載のように標題化合物を調製した。

実施例９：工程ｂ
６−ブロモ−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

実施例９：工程ｃ
２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−ビニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

未希釈のビニルボロン酸ジブチルエステル（１．０ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を６−ブロモ−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（７７５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１９６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（６５０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）／水（５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を８０℃に加熱した。３時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、シリカゲル上にドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより、４６０ｍｇの標題化合物を得た。

実施例９：工程ｄ
１−［４−アミノ−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタン−１，２−ジオール

固体ＭｅＳＯ₂ＮＨ₂（１６２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＡＤ ｍｉｘ−α（２．４ｇ）のｔ−ＢｕＯＨ（８ｍＬ）／水（８ｍＬ）溶液に添加した。１５分後、得られた混合物を２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−ビニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（４６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のアセトン懸濁液（８ｍＬ）に添加し、混合物を激しく撹拌した。１８時間後、亜硫酸ナトリウム（２．５ｇ）を添加し、混合物を更に３０分にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた抽出物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、３５０ｍｇの標題化合物を得、これを更なる精製なしに使用した。

実施例９：工程ｅ
４−アミノ−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド

固体ＨＩＯ₄（７７５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を１−［４−アミノ−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタン−１，２−ジオール（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に添加した。２時間後、飽和水性ＮａＨＣＯ₃を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、シリカゲル上にドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより、１１３ｍｇの標題化合物を得た。

実施例９：工程ｆ
６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を４−アミノ−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びシス−２，６−ジメチル−ピペリジン（５８μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に添加し、混合物を４５℃に加熱した。１６時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、シリカゲル上にドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより、１５ｍｇの標題化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（アセトン，３００ＭＨｚ）：δ＝７．２９（ｓ，１ Ｈ），７．１３（ｓ，１ Ｈ），６．８７（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．９６（ｓ，２ Ｈ），２．４３（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），２．３４（ｓ，３ Ｈ），１．３８〜１．５８（ｍ，２ Ｈ），１．１０〜１．２３（ｍ，４ Ｈ），１．０２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３７４（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０：６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（５−イソプロピル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、Ｅｔ₂Ｚｎ及び２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンの代わりにｉ−ＰｒＺｎＢｒ及び２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを用いて実施例８に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．１７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．９５（ｓ，１ Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１ Ｈ），５．３４（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），４．１３（ｓ，２ Ｈ），３．１２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１ Ｈ），２．５７（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），１．５１〜１．８０（ｍ，６ Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６ Ｈ），１．２０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３８５（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１１：６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（５−エチル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンの代わりに２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを用いて実施例８に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．１８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．９５（ｓ，１ Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），５．３４（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），４．１３（ｓ，２ Ｈ），２．８１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２ Ｈ），２．５７（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），１．７８（ｂｒ．ｓ．，４ Ｈ），１．５１〜１．７０（ｍ，２ Ｈ），１．２３〜１．３５（ｍ，３ Ｈ），１．２１ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３７１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１２：２−（５−シクロプロピル−フラン−２−イル）−６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

固体シクロプロピルボロン酸（３１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）₃（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＫ₃ＰＯ₄（１０４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）／水（０．０５ｍＬ）懸濁液に添加し、混合物を１００℃に加熱した。４時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、シリカゲル上にドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより、３０ｍｇの標題化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．１５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．８７〜６．９９（ｍ，１ Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１ Ｈ），５．２７（ｓ，２ Ｈ），４．１２（ｓ，２ Ｈ），２．５６（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），２．００〜２．１１（ｍ，１ Ｈ），１．５８〜１．７１（ｍ，２ Ｈ），１．２３〜１．４１（ｍ，４ Ｈ），１．２１（ｓ，３ Ｈ），１．１９（ｓ，３ Ｈ），０．８９〜０．９９（ｍ，２ Ｈ），０．７９〜０．８８ｐｐｍ（ｍ，２ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３８３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１３：２−（５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−イル）−６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
実施例１３：工程ａ
２−（５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−イル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

２−フロニトリルの代わりに５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルを用いて実施例１に記載のように標題化合物を調製した。

実施例１３：工程ｂ
４−アミノ−２−（５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド

固体ＳｅＯ₂（１．３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を２−（５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−イル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（８８５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）懸濁液に添加し、混合物を１００℃に加熱した。２０時間後、混合物を加熱濾過し（filtered hot）、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、シリカゲル上にドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより、５２１ｍｇの標題化合物を得た。

実施例１３：工程ｃ
２−（５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−イル）−６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（１２４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をシス−２，６−ジメチル−ピペリジン（０．１６ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−２−（５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（１２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に添加し、混合物を４５℃に加熱した。１６時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、シリカゲル上にドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより、６０ｍｇの標題化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．７５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１ Ｈ），６．９３（ｓ，１ Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１ Ｈ），５．３１（ｓ，２ Ｈ），４．１２（ｓ，２ Ｈ），２．４８〜２．６４（ｍ，２ Ｈ），１．５３〜１．７０（ｍ，２ Ｈ），１．４２（ｓ，９ Ｈ），１．２２〜１．３７（ｍ，４ Ｈ），１．２１（ｓ，３ Ｈ），１．１９ｐｐｍ（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４１５（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１４：２−（５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

シス−２，６−ジメチル−ピペリジンの代わりにモルホリンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．７６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１ Ｈ），６．９４（ｓ，１ Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１ Ｈ），５．１８（ｓ，２ Ｈ），３．６３〜３．８１（ｍ，６ Ｈ），２．４２〜２．６２（ｍ，４ Ｈ），１．４２ｐｐｍ（ｓ，９ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３８９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１５：２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

シス−２，６−ジメチル−ピペリジンの代わりにモルホリンを用いて実施例９に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（アセトン，３００ＭＨｚ）：δ＝７．３１（ｓ，１ Ｈ），７．１３（ｓ，１ Ｈ），６．８８（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．６５（ｓ，２ Ｈ），３．４７〜３．５６（ｍ，４ Ｈ），２．３５〜２．４０（ｍ，４ Ｈ），２．３４ｐｐｍ（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３４８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１６：２−イソオキサゾール−３−イル−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
実施例１６：工程ａ
イソオキサゾール−３−カルボン酸アミド

固体ＮａＨ（油中６０重量％）（４２５ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をイソオキサゾール−３−カルボン酸（１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に添加した。１５分後、未希釈のクロロ蟻酸エチル（１．０ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）中の７Ｎのアンモニア溶液を添加した。３０分後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、シリカゲル上にドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより、６００ｍｇの標題化合物を得た。

実施例１６：工程ｂ
イソオキサゾール−３−カルボニトリル

５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸アミドの代わりにイソオキサゾール−３−カルボン酸アミドを用いて実施例Ｘに記載のように標題化合物を調製した。

実施例１６：工程ｃ
２−イソオキサゾール−３−イル−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにモルホリン及びイソオキサゾール−３−カルボニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（アセトン，３００ＭＨｚ）：δ＝８．６８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．３３（ｓ，１ Ｈ），６．８３〜６．９１（ｍ，３ Ｈ），３．６６（ｓ，２ Ｈ），３．４６〜３．５６（ｍ，４ Ｈ），２．３１〜２．４３ｐｐｍ（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３１８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１７：３−［４−アミノ−６−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにシス−２，６−ジメチル−モルホリン及び１，３−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（アセトン，３００ＭＨｚ）：δ＝８．５４〜８．６５（ｍ，２ Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１ Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．３０（ｓ，１ Ｈ），６．８４（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．６４（ｓ，２ Ｈ），３．４２〜３．５８（ｍ，２ Ｈ），２．６２〜２．７７（ｍ，２ Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２ Ｈ），０．９５（ｓ，３ Ｈ），０．９３ｐｐｍ（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３８０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１８：６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−イソオキサゾール−３−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにイソオキサゾール−３−カルボニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（アセトン，３００ＭＨｚ）：δ＝８．６７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１ Ｈ），７．３０（ｓ，１ Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１ Ｈ），６．８２（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．９７（ｓ，２ Ｈ），２．３３〜２．５１（ｍ，２ Ｈ），１．４２〜１．５６（ｍ，２ Ｈ），１．１０〜１．２６（ｍ，４ Ｈ），１．０３ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３４４（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１９：２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、２−フロニトリル及び３，３−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩の代わりに５−ブロモ−フラン−２−カルボニトリル及びシス−２，６−ジメチル−ピペリジンを用いて実施例１に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．１９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．９５（ｓ，１ Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１ Ｈ），５．４４（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），４．１１（ｓ，２ Ｈ），２．４５〜２．６６（ｍ，２ Ｈ），１．５５〜１．７０（ｍ，２ Ｈ），１．２６〜１．３９（ｍ，４ Ｈ），１．１９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４２２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２０：３−［４−アミノ−６−（２−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに２−フェニル−ピロリジン及び１，３−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝８．７６（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１ Ｈ），８．６７（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１ Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．４３〜７．５０（ｍ，２ Ｈ），７．３１〜７．４０（ｍ，２ Ｈ），７．１９〜７．３０（ｍ，１ Ｈ），６．９１（ｓ，１ Ｈ），５．２３（ｓ，２ Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１．５Ｈｚ，１ Ｈ），３．４１〜３．５３（ｍ，２ Ｈ），３．２４〜３．３５（ｍ，１ Ｈ），２．３５（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１ Ｈ），２．１４〜２．２９（ｍ，１ Ｈ），１．８９〜２．０２（ｍ，１ Ｈ），１．６９〜１．８９ｐｐｍ（ｍ，２ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４１２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２１：２−（５−イソプロピル−フラン−２−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
実施例２１：工程ａ
５−イソプロピル−フラン−２−カルボン酸メチルエステル

イソプロピル亜鉛ブロミドの０．５ＭのＴＨＦ溶液（７．３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（９８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に添加し、得られた溶液を７０℃に加熱した。１５時間後、混合物を冷却し、水を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを介して精製して、１５０ｍｇの５−イソプロピル−フラン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。実施例１４の工程ｂ及びｃに従って、所望のカルボニトリルを利用可能にした。

実施例２１：工程ｂ
５−イソプロピル−フラン−２−カルボン酸アミド

５−イソプロピル−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を濃縮ＮＨ₄ＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁し、激しく撹拌した。１６時間後、混合物を水で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、更なる精製なしに使用して、１１０ｍｇの標題化合物を得た。

実施例２１：工程ｃ
５−イソプロピル−フラン−２−カルボニトリル

イソオキサゾール−３−カルボン酸の代わりに５−イソプロピル−フラン−２−カルボン酸アミドを用いて実施例Ｘに記載のように標題化合物を調製した。

実施例２１：工程ｄ
２−（５−イソプロピル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、２−フロニトリル及び２−アミノ−５−メチル−チオフェン−３−カルボニトリルの代わりに４−メチル−チアゾール−２−カルボニトリル及び２−アミノ−３−シアノチオフェンを用いて実施例１に記載のように標題化合物を調製した。

実施例２１：工程ｅ
６−ブロモ−２−（５−イソプロピル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンの代わりに２−（５−イソプロピル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを用いて実施例９に記載のように標題化合物を調製した。

実施例２１：工程ｆ
トリフルオロ［（モルホリン−１−イル）メチル］ホウ酸カリウム

固体ブロモメチルトリフルオロホウ酸カリウム（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を未希釈モルホリン（４ｍＬ）に添加し、混合物を８０℃に加熱した。３０分後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体をＫ₂ＣＯ₃（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（３０ｍＬ）に溶解させた。３０分後、不溶性塩を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１０３ｍｇの標題化合物を得、これを更なる精製なしに使用した。

実施例２１：工程ｇ
２−（５−イソプロピル−フラン−２−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

固体６−ブロモ−２−（５−イソプロピル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ［（モルホリン−１−イル）メチル］ホウ酸カリウム（１０３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及びＣｓ₂ＣＯ₃（８８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を還流させた。１８時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、シリカゲル上にドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより、１３ｍｇの標題化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．１８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．９５（ｓ，１ Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），５．２６（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．６８〜３．７９（ｍ，６ Ｈ），３．０７〜３．１９（ｍ，１ Ｈ），２．４５〜２．５９（ｍ，４ Ｈ），１．３２ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３５９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２２：２−（５−シクロプロピル−フラン−２−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
実施例２２：工程ａ
５−シクロプロピル−フラン−２−カルボン酸メチルエステル

固体シクロプロピルボロン酸（５７５ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（９８０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）₃（１３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＫ₃ＰＯ₄（３．６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２２ｍＬ）／水（１．１ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を９０℃に加熱した。５時間後、混合物を冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを介して精製して、６５０ｍｇの５−シクロプロピル−フラン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。

実施例２２：工程ｂ
５−シクロプロピル−フラン−２−カルボン酸アミド

５−シクロプロピル−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（６５０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を濃縮ＮＨ₄ＯＨ（２０ｍＬ）中に懸濁し、激しく撹拌した。１６時間後、混合物を水で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、更なる精製なしに使用して、５５０ｍｇの５−シクロプロピル−フラン−２−カルボン酸アミドを得た。

実施例２２：工程ｃ
５−シクロプロピル−フラン−２−カルボニトリル

未希釈のＰＯＣｌ₃（０．４８ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を５−シクロプロピル−フラン−２−カルボン酸アミド（５５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（９ｍＬ）に添加した。２時間後、混合物を０℃に冷却し、濃水性ＨＣｌでｐＨ ４．５にした。水性混合物をＥｔ₂Ｏで抽出し、組み合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮し、更なる精製なしで使用して、４７８ｍｇの５−シクロプロピル−フラン−２−カルボニトリルを得た。

実施例２２：工程ｄ
２−（５−シクロプロピル−フラン−２−イル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

２−フロニトリルの代わりに５−シクロプロピル−フラン−２−カルボニトリルを用いて実施例１に記載のように標題化合物を調製した。

実施例２２：工程ｅ
２−（５−シクロプロピル−フラン−２−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにモルホリン及び５−シクロプロピル−フラン−２−カルボニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．１６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．９５（ｓ，１ Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），５．２９（ｓ，２ Ｈ），３．６２〜３．８３（ｍ，６ Ｈ），２．４７〜２．５６（ｍ，４ Ｈ），１．９９〜２．１２（ｍ，１ Ｈ），０．９０〜１．００（ｍ，２ Ｈ），０．７９〜０．８９ｐｐｍ（ｍ，２ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３５７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２３：３−［４−アミノ−６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル

それぞれ、５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに１，３−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．７７（ｓ，１ Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１ Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１ Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１ Ｈ），７．００（ｓ，１ Ｈ），５．２５（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２ Ｈ），２．８０〜３．００（ｍ，２ Ｈ），１．９３〜２．１５（ｍ，２ Ｈ），１．５７〜１．７８（ｍ，２ Ｈ），１．１９〜１．３９（ｍ，２ Ｈ），０．８２〜０．９７ｐｐｍ（ｍ，６ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３７８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２４：６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

固体メチルボロン酸（３４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（７９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．６ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）溶液に添加し、混合物を８０℃に加熱した。６時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、シリカゲル上にドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより、２９ｍｇの標題化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．１６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．９４（ｓ，１ Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１ Ｈ），５．２７（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），４．１２（ｓ，２ Ｈ），２．５０〜２．６４（ｍ，２ Ｈ），２．４５（ｓ，３ Ｈ），１．２４〜１．３９（ｍ，６ Ｈ），１．２０ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３５７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２５：６−モルホリン−４−イルメチル−２−チアゾール−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
実施例２５：工程ａ
チアゾール−２−カルボニトリル

５−イソプロピル−フラン−２−カルボン酸メチルエステルの代わりにチアゾール−２−カルボン酸メチルエステルを用いて実施例２１に記載のように標題化合物を調製した。

実施例２５：工程ｂ
６−モルホリン−４−イルメチル−２−チアゾール−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにモルホリン及びチアゾール−２−カルボニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．９９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．０３（ｓ，１ Ｈ），５．４９（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．６６〜３．８０（ｍ，６ Ｈ），２．４６〜２．６３ｐｐｍ（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３３４（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２６：６−モルホリン−４−イルメチル−２−チオフェン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにモルホリン及びチオフェン−２−カルボニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．７Ｈｚ，１ Ｈ），６．９６（ｓ，１ Ｈ），５．１８（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．６５〜３．８５（ｍ，６ Ｈ），２．４７〜２．６５ｐｐｍ（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３３３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２７：２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

３，３−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩の代わりに（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジンを用いて実施例１に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．２２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．９６（ｓ，１ Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），５．３９（ｓ，２ Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１ Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１ Ｈ），３．３７〜３．４８（ｍ，２ Ｈ），３．３６（ｓ，３ Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，６．５，３．２Ｈｚ，１ Ｈ），２．７３〜２．９１（ｍ，１ Ｈ），２．２２〜２．４５（ｍ，１ Ｈ），１．８５〜２．０１（ｍ，１ Ｈ），１．５３〜１．８４ｐｐｍ（ｍ，３ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３７９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２８：２−フラン−２−イル−６−ピロリジン−１−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにピロリジン及び４−アミノ−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．５９（ｓ，１ Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１ Ｈ），７．０６（ｓ，１ Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．８Ｈｚ，１ Ｈ），５．４４（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．９２（ｓ，２ Ｈ），２．６１〜２．７４（ｍ，４ Ｈ），１．８５ｐｐｍ（ｄｔ，Ｊ＝６．８，３．３Ｈｚ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３０１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例２９：６−シクロプロピルアミノメチル−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにシクロプロピルアミン及び４−アミノ−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．６０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．２５（ｓ，１ Ｈ），６．９９（ｓ，１ Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１ Ｈ），５．４２（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），４．０９（ｓ，２ Ｈ），２．１５〜２．３２（ｍ，１ Ｈ），０．３３〜０．５６ｐｐｍ（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ２８７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３０：６−ピロリジン−１−イルメチル−２−チオフェン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにピロリジン及び４−アミノ−２−チオフェン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．７Ｈｚ，２ Ｈ），５．３３（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．９５（ｓ，２ Ｈ），２．７１（ｂｒ．ｓ．，４ Ｈ），１．８６ｐｐｍ（ｄｔ，Ｊ＝６．７，３．２Ｈｚ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３１７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３１：６−ジエチルアミノメチル−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにジエチルアミン及び４−アミノ−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．９Ｈｚ，１ Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．８Ｈｚ，１ Ｈ），６．９６（ｓ，１ Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ，１ Ｈ），５．２８（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．８３（ｓ，２ Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４ Ｈ），１．０８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３０３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３２：６−シクロヘキシルアミノメチル−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにシクロヘキシルアミン及び４−アミノ−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．５９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），７．０６（ｓ，１ Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ，１ Ｈ），５．４４（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），４．０５〜４．１３（ｍ，２ Ｈ），３．４９（ｓ，１ Ｈ），２．５２〜２．６６（ｍ，１ Ｈ），２．０６（ｓ，２ Ｈ），１．７３（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），１．０６〜１．３５ｐｐｍ（ｍ，６ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３２９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３３：２−フラン−２−イル−６−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに２−メトキシ−エチルアミン及び４−アミノ−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．５６〜７．６１（ｍ，１ Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．９８（ｓ，１ Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ，１ Ｈ），５．２９（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），４．０７（ｓ，２ Ｈ），３．５０〜３．５７（ｍ，２ Ｈ），３．３７（ｓ，３ Ｈ），２．８１〜２．９０ｐｐｍ（ｍ，２ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３０５（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３４：２−（５−メチル−フラン−２−イル）−６−ピペリジン−１−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
実施例３４：工程ａ
４−アミノ−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド

１−［４−アミノ−２−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタン−１，２−ジオールの代わりに１−［４−アミノ−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタン−１，２−ジオールを用いて実施例９に記載のように標題化合物を調製した。

実施例３４：工程ｂ
２−（５−メチル−フラン−２−イル）−６−ピペリジン−１−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び４−アミノ−２−（５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドの代わりにピペリジン及び４−アミノ−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．０９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１ Ｈ），６．９０（ｓ，１ Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１ Ｈ），５．２１（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．６５（ｓ，２ Ｈ），２．４２（ｂｒ．ｓ．，４ Ｈ），２．３８（ｓ，３ Ｈ），１．５５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４ Ｈ），１．３９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３２９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３５：２−（５−ブロモ−フラン−２−イル）−６−ピロリジン−１−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにピロリジン及び５−ブロモ−フラン−２−カルボニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．２０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），７．０７（ｓ，１ Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１ Ｈ），５．４７（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．９１（ｓ，２ Ｈ），２．６１〜２．７４（ｍ，４ Ｈ），１．８５ｐｐｍ（ｄｔ，Ｊ＝６．７，３．２Ｈｚ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３８０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３６：２−（５−メチル−フラン−２−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

ピペリジンの代わりに１−メチル−ピペラジンを用いて実施例３４に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．１６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１ Ｈ），６．９４（ｓ，１ Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．９Ｈｚ，１ Ｈ），５．３３（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．７４（ｓ，２ Ｈ），２．４７〜２．６９（ｍ，８ Ｈ），２．４５（ｓ，３ Ｈ），２．３３ｐｐｍ（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３４４（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３７：６−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

ピペリジンの代わりに２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを用いて実施例３４に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．２０（ｓ，４ Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．０３（ｓ，１ Ｈ），６．１１〜６．１８（ｍ，１ Ｈ），５．３０（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），４．１３（ｓ，２ Ｈ），４．０４（ｓ，４ Ｈ），２．４５ｐｐｍ（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３６３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３８：２−（５−メチル−フラン−２−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

ピペリジンの代わりにモルホリンを用いて実施例３４に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．１７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１ Ｈ），６．９５（ｓ，１ Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１ Ｈ），５．２７（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．６１〜３．８０（ｍ，６ Ｈ），２．４９〜２．５８（ｍ，４ Ｈ），２．４５ｐｐｍ（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３３１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３９：２−（５−メチル−フラン−２−イル）−６−ピロリジン−１−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

ピペリジンの代わりにピロリジンを用いて実施例３４に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．１７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），７．１１（ｓ，１ Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），５．５０（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．９４（ｓ，２ Ｈ），２．６６〜２．８０（ｍ，４ Ｈ），２．４４（ｓ，３ Ｈ），１．８６ｐｐｍ（ｄｔ，Ｊ＝６．４，３．３Ｈｚ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３１５（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４０：１−［４−アミノ−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−ピロリジン−３−オール

ピペリジンの代わりにピロリジン−３−オールを用いて実施例３４に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．１７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１ Ｈ），６．８５〜７．０２（ｍ，１ Ｈ），６．０６〜６．２５（ｍ，１ Ｈ），５．２５（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），４．２６〜４．４５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．０，４．８，２．３，２．３Ｈｚ，１ Ｈ），３．８８（ｓ，２ Ｈ），２．９６（ｔｄ，Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ，１ Ｈ），２．７２〜２．７９（ｍ，１ Ｈ），２．５９〜２．６９（ｍ，１ Ｈ），２．３８〜２．５０（ｍ，１ Ｈ），２．４５（ｓ，３ Ｈ），２．１２〜２．３０ｐｐｍ（ｍ，２ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３３１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４１：６−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

ピペリジンの代わりに１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを用いて実施例３４に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．０６〜７．２３（ｍ，４ Ｈ），６．９５〜７．０４（ｍ，２ Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．３，０．８Ｈｚ，１ Ｈ），５．３５（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．９１（ｓ，２ Ｈ），３．７４（ｓ，２ Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３ Ｈ），２．８２ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３７７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４２：２−フラン−２−イル−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにモルホリン及び２−フロニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）：δ＝７．８１（ｓ，１ Ｈ），７．５０（ｓ，２ Ｈ），７．４１（ｓ，１ Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．５１〜６．７２（ｍ，１ Ｈ），３．７１（ｓ，２ Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４ Ｈ），２．４４ｐｐｍ（ｂｒ．ｓ．，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３１７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４３：２−シクロプロピル−６−ピロリジン−１−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにピロリジン及びシクロプロピルニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．０７（ｓ，１ Ｈ），５．５９（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．９２（ｓ，２ Ｈ），２．５９〜２．８６（ｍ，４ Ｈ），２．００〜２．１６（ｍ，１ Ｈ），１．８６（ｄｔ，Ｊ＝６．７，３．３Ｈｚ，４ Ｈ），１．０７〜１．１８（ｍ，２ Ｈ），０．９０〜１．０２ｐｐｍ（ｍ，２ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ２７５（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４４：６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに２−フロニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．５９（ｓ，１ Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．９５（ｓ，１ Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．５Ｈｚ，１ Ｈ），５．３２（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），４．１１（ｓ，２ Ｈ），２．５６（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），１．７６（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），１．５２〜１．７０（ｍ，４ Ｈ），１．２１（ｓ，３ Ｈ），１．１９ｐｐｍ（ｓ，３ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３４３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４５：１−（４−アミノ−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−オン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに４−ピペリドン一水和物塩酸塩及び２−フロニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．６０（ｓ，１ Ｈ），７．２６（ｓ，１ Ｈ），７．００（ｓ，１ Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．５Ｈｚ，１ Ｈ），５．４７（ｓ，２ Ｈ），３．８６（ｓ，２ Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４ Ｈ），２．４９ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３２９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４６：６−ジメチルアミノメチル−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにジメチルアミン及び２−フロニトリルの２．０ＭのＴＨＦ溶液を用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．５９（ｓ，１ Ｈ），７．２０〜７．３３（ｍ，１ Ｈ），７．１２（ｓ，１ Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ，１ Ｈ），５．８２（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．７８（ｓ，２ Ｈ），２．３８ｐｐｍ（ｓ，６ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ２７５（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４７：２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにモルホリン及び３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．８７〜８．０５（ｍ，２ Ｈ），７．００（ｓ，１ Ｈ），６．８７（ｔｔ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１ Ｈ），５．２３（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．５９〜３．８３（ｍ，６ Ｈ），２．４１〜２．６７ｐｐｍ（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３６３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４８：２−（３−クロロ−フェニル）−６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに４−フルオロ−ピペリジン塩酸塩及び３−クロロ−ベンゾニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．４４（ｓ，１ Ｈ），８．３１（ｔｄ，Ｊ＝４．２，２．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．３２〜７．４５（ｍ，２ Ｈ），６．９８（ｓ，１ Ｈ），５．２０（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），４．５７〜４．９０（ｍ，１ Ｈ），３．７６（ｓ，２ Ｈ），２．５７〜２．７３（ｍ，２ Ｈ），２．４０〜２．５７（ｍ，２ Ｈ），１．７８〜２．０５ｐｐｍ（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３７７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４９：２−（３−クロロ−フェニル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにモルホリン及び３−クロロ−ベンゾニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．４４（ｓ，１ Ｈ），８．３１（ｄｔ，Ｊ＝６．２，２．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．３３〜７．４７（ｍ，２ Ｈ），６．９９（ｓ，１ Ｈ），５．２５（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．６７〜３．８５（ｍ，６ Ｈ），２．４４〜２．６３ｐｐｍ（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３６１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５０：２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにモルホリン及び３，４−ジフルオロ−ベンゾニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．９，２．１Ｈｚ，１ Ｈ），８．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５，１．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．１５〜７．２５（ｍ，１ Ｈ），６．９９（ｓ，１ Ｈ），５．１９（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．５２〜３．８８（ｍ，６ Ｈ），２．４６〜２．６２ｐｐｍ（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３６３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５１：６−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに３−フルオロ−ピロリジン及び２−フロニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．６０（ｓ，１ Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．９９（ｓ，１ Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ，１ Ｈ），５．３４（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），５．２０〜５．３２（ｍ，１ Ｈ），３．９２（ｓ，２ Ｈ），２．９３〜２．９８（ｍ，１ Ｈ），２．８２〜２．９４（ｍ，２ Ｈ），２．５７〜２．６８（ｍ，１ Ｈ），２．０６〜２．２７ｐｐｍ（ｍ，２ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３１９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５２：１−（４−アミノ−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル）−ピペリジン−４−オール

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにピペリジン−４−オール及び２−フロニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．６０（ｓ，１ Ｈ），７．２５（ｓ，１ Ｈ），６．９９（ｓ，１ Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ，１ Ｈ），５．３３（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．８５（ｓ，２ Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２ Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２ Ｈ），１．７０〜１．９９ｐｐｍ（ｍ，５ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３３１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５３：６−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン及び２−フロニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．６０（ｓ，１ Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．９９（ｓ，１ Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ，１ Ｈ），５．３４（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），５．２０〜５．３２（ｍ，１ Ｈ），３．９２（ｓ，２ Ｈ），２．９３〜２．９８（ｍ，１ Ｈ），２．８２〜２．９４（ｍ，２ Ｈ），２．５７〜２．６８（ｍ，１ Ｈ），２．０６〜２．２７ｐｐｍ（ｍ，２ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３１９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５４：６−（３−フルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン及び２−フロニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．６０（ｓ，１ Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．９９（ｓ，１ Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ，１ Ｈ），５．３４（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），５．２０〜５．３２（ｍ，１ Ｈ），３．９２（ｓ，２ Ｈ），２．９３〜２．９８（ｍ，１ Ｈ），２．８２〜２．９４（ｍ，２ Ｈ），２．５７〜２．６８（ｍ，１ Ｈ），２．０６〜２．２７ｐｐｍ（ｍ，２ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３１９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５５：２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに４−フルオロ−ピペリジン塩酸塩及び３，５−ジフルオロ−ベンゾニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２ Ｈ），６．９８（ｓ，１ Ｈ），６．６８〜６．９３（ｍ，１ Ｈ），５．２０（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），４．６０〜４．８７（ｍ，１ Ｈ），３．７７（ｓ，２ Ｈ），２．４６〜２．７２（ｍ，４ Ｈ），１．７９〜２．１０ｐｐｍ（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３７９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５６：６−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに４，４−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩及び２−フロニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．５９（ｓ，１ Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．９６（ｓ，１ Ｈ）６．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．５Ｈｚ，１ Ｈ），５．４６（ｓ，２ Ｈ），３．７８（ｓ，２ Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４ Ｈ），１．９１〜２．１１（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３５１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５７：６−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに３，３−ジフルオロ−ピペリジン塩酸塩及び２−フロニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（アセトン，３００ＭＨｚ）：δ＝７．７０（ｓ，１ Ｈ），７．３６（ｓ，１ Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．７９（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ，１ Ｈ），３．７４（ｓ，２ Ｈ），３．６３（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），２．１３〜２．３１（ｍ，２ Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．６Ｈｚ，２ Ｈ），１．４６〜１．６５ｐｐｍ（ｍ，２ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３５１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５８：２−（３−フルオロ−フェニル）−６−チオモルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにチオモルホリン及び３−フルオロ−ベンゾニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１ Ｈ），８．１０〜８．２０（ｍ，１ Ｈ），７．４４（ｔｄ，Ｊ＝７．９，６．０ Ｈｚ，１ Ｈ），７．０９〜７．２０（ｍ，１ Ｈ），７．０１（ｓ，１ Ｈ），５．２２（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．８０（ｓ，２ Ｈ），２．７９〜２．９１（ｍ，４ Ｈ），２．６７〜２．７９ｐｐｍ（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３６２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５９：２−ベンゾフラン−２−イル−６−（４−フルオロピペリジン−１−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに４−フルオロピペリジン塩酸塩及びベンゾフラン−２−カルボニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．４５〜７．７４（ｍ，３ Ｈ），７．３０（ｍ，１ Ｈ），７．２０（ｍ，１ Ｈ），６．９４（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），５．２８（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４８．６Ｈｚ，１ Ｈ），４．４６〜４．６７（ｍ，１ Ｈ），３．７１（ｓ，２ Ｈ），２．３８〜２．６６（ｍ，４ Ｈ），１．７２〜１．９４ｐｐｍ（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３８３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６０：２−（３−フルオロ−フェニル）−６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに４−フルオロピペリジン塩酸塩及び３−フルオロ−ベンゾニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１ Ｈ），８．１３（ｍ，１ Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．０８〜７．１９（ｍ，１ Ｈ），７．０２（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），５．２２（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝４８．６Ｈｚ，１ Ｈ），３．７９（ｓ，２ Ｈ），２．６５（ｍ，４ Ｈ），１．８０〜２．０３ｐｐｍ（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３６１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６１：２−（３−フルオロ−フェニル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにモルホリン及び３−フルオロ−ベンゾニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１ Ｈ），８．１５（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，２．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．４４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．０７〜７．２２（ｍ，１ Ｈ），７．０３（ｓ，１ Ｈ），５．２３（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．６９〜３．８４（ｍ，６ Ｈ），２．５１〜２．６３ｐｐｍ（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３４５（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６２：３−［４−アミノ−６−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩及び１，３−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ ８．７７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１ Ｈ），８．６８（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１ Ｈ），７．０４（ｓ，１ Ｈ），５．２７（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），３．８９（ｓ，２ Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ_HF＝１１．１Ｈｚ，２ Ｈ），２．５５〜２．６３（ｍ，２ Ｈ），１．７７〜１．９９（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３８６（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６３：４−［４−アミノ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及び１，４−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ ８．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２ Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２ Ｈ），７．０５（ｓ，１ Ｈ），５．７６〜５．８４（ｍ，１ Ｈ），５．６２〜５．７３（ｍ，１ Ｈ），５．２２（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），３．８６（ｓ，２ Ｈ），３．０８〜３．１３（ｍ，２ Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２ Ｈ），２．１７〜２．２４（ｍ，２ Ｈ），ＭＳ ｍ／ｅ ３４８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６４：３−［４−アミノ−６−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに３−ピロリン及び１，３−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ ８．６０〜８．６９（ｍ，２ Ｈ），７．９１〜７．９９（ｍ，１ Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１ Ｈ），７．６０（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），７．４７（ｓ，１ Ｈ），５．８３（ｓ，２ Ｈ），４．０３（ｓ，２ Ｈ），３．５２（ｓ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３３４（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６５：３−（４−アミノ−６−ピロリジン−１−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンゾニトリル

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにピロリジン及び１，３−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ ８．７６（ｓ，１ Ｈ），８．６７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１ Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１ Ｈ），７．０３（ｓ，１ Ｈ），５．３２（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），３．９０（ｓ，２ Ｈ），２．５８〜２．６８（ｍ，４Ｈ），１．７７〜１．８９（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３３６（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６６：４−［４−アミノ−６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに４−フルオロピペリジン塩酸塩及び１，４−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２ Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２ Ｈ），７．０１（ｓ，１ Ｈ），５．２５（ｓ，２ Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ_HF＝４８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２ Ｈ），２．４８〜２．６９（ｍ，４ Ｈ），１．８５〜１．９９（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３６８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６７：４−（４−アミノ−６−アゼパン−１−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンゾニトリル

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにヘキサメチレンイミン及び１，４−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δｐｐｍ ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２ Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２ Ｈ），６．９８（ｓ，１ Ｈ），５．２４（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），３．９０（ｓ，２ Ｈ），２．６５〜２．７５（ｍ，４ Ｈ），１．６４（ｍ，８ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３６４（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６８：３−［４−アミノ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及び１，３−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ ８．７５（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１ Ｈ），８．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３，１．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３，１．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１ Ｈ），７．０６（ｓ，１ Ｈ），５．７５〜５．８２（ｍ，１ Ｈ），５．６４〜５．７１（ｍ，１ Ｈ），５．３９（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），３．８６（ｓ，２ Ｈ），３．０６〜３．１５（ｍ，２ Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２ Ｈ），２．１７〜２．２４（ｍ，２ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３４８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６９：６−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル）−２−オキサゾール−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに３−ピロリン及び４−オキサゾールカルボニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ８．５１（ｓ，１ Ｈ），８．２８（ｓ，１ Ｈ），７．３４（ｓ，１ Ｈ），５．８３（ｓ，２ Ｈ），４．１３（ｓ，２ Ｈ），３．６３（ｓ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３００（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７０：６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２−オキサゾール−４−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及び４−オキサゾールカルボニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ ８．４１（ｓ，１ Ｈ），７．９８（ｓ，１ Ｈ），７．０４（ｓ，１ Ｈ），５．７４〜５．８３（ｍ，１ Ｈ），５．６４〜５．７１（ｍ，１ Ｈ），５．４４（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），３．８５（ｓ，２ Ｈ），３．０６〜３．１２（ｍ，２ Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２ Ｈ），２．１５〜２．２４（ｍ，２ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３１４（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７１：６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに４−フルオロピペリジン塩酸塩及び３−メトキシベンゾニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ ８．０２（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１ Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１ Ｈ），６．９６〜７．０２（ｍ，２ Ｈ），５．１８（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ_HF＝４９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３ Ｈ），３．７６（ｓ，２ Ｈ），２．５９〜２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４７〜２．５７（ｍ，２ Ｈ），１．８５〜１．９９（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３７３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７２：５−［４−アミノ−６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル
実施例７２：工程ａ
６−メチル−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

固体２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボニトリル（６．０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、１当量）を塩化水素の４Ｍの１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）溶液に添加し、続いてチオシアン酸メチル（２．９８ｍＬｍ、４３．５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた懸濁物を封止した圧力管中で２４時間にわたって７０℃に加熱した。混合物を２３℃に放冷し、茶色の固体沈殿物を真空濾過により採取した。固体をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ₃との間で分離した。この水相をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮したところ、茶色の固体（５．４ｇ）が生じた。更に２．５ｇの粗生成物を水相の濾過により採取した。６−メチル−２−（メチルチオ）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの２つのバッチを組み合わせ、更なる精製なしに使用した。

実施例７２：工程ｂ
４−アミノ−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド

固体ＳｅＯ₂（１２．２ｇ、１０９．７ｍｍｏｌ、公称３当量）を粗６−メチル−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（７．７ｇ）のジオキサン（２５０ｍＬ）／水（２ｍＬ）懸濁液に添加し、加熱して還流させた。２３時間後、二酸化セレンの追加部（４．１ｇ）を添加し、混合物を還流させ続けた。２４時間後、沈殿した固体を濾過により取り出し、濾液を濃縮した。残留固体（１７．５ｇ）は、粗４−アミノ−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドからなり、これを更なる精製なしに使用した。

実施例７２：工程ｃ
６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）₃（３．１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を粗４−アミノ−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（４．３ｇ）及び４−フルオロピペリジン塩酸塩（２．７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８０ｍＬ）に添加し、得られた混合物を４０℃に加熱した。３日後、ＴＬＣ分析は、出発アルデヒドが残っていることを示した。アミン塩酸塩及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（上記量の半分）の追加部を添加した。３時間にわたって撹拌した後、更に１．５ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、その結果、４０℃にて１時間後、アルデヒドは消費された。過剰な水素化物試薬を水（３ｍＬ）の添加によりクィンチした。混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ₃との間で分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＣｌで洗浄した。有機相を洗浄し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、勾配６０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ヘプタン）により精製し、７８２ｍｇの標題化合物を得た。

実施例７２：工程ｄ
［６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ビス−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル

固体ＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（９５１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）₂Ｏ（１．７ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）に添加し、溶液を室温にて撹拌した。２．５時間後、反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．２４ｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ ６．８９（ｓ，１ Ｈ），４．７２（ｄｍ，Ｊ_HF＝４８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２ Ｈ），２．５８〜２．７２（ｍ，５ Ｈ），２．４５〜２．５６（ｍ，２ Ｈ），１．８４〜１．９９（ｍ，４ Ｈ），１．４３（ｓ，１８ Ｈ）。

実施例７２：工程ｅ
５−［４−アミノ−６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル

（２１）：圧力管に［６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メチルスルファニル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ビス−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、５−シアノチオフェン−２−ボロン酸（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を充填した。管を排気し、窒素でパージし（３サイクル）、その後、１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）を添加した。封止した管を８０℃油浴中で加熱した。１６時間及び２２時間の総反応時間後に、追加部のボロン酸、並びに、銅及びパラジウム触媒（上記量）を添加した。２日間の総反応時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過して、沈殿した固体を除去した。濾液を１０％水性水酸化アンモニウム（３×５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解させ、混合物を２３℃にて２０分にわたって撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンと飽和水性ＮａＨＣＯ₃との間で分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０ｍｇの標題化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ ７．８７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．０８（ｓ，１ Ｈ），５．３７（ｓ，２ Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ_HF＝４８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２ Ｈ），２．５３〜２．７７（ｍ，４ Ｈ），１．８６〜２．０８（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３７４（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７３：２−［４−アミノ−６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル

５−シアノチオフェン−２−ボロン酸の代わりに２−シアノベンゼンボロン酸を用いて実施例８５に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１ Ｈ），７．４８〜７．５３（ｍ，１ Ｈ），７．０５（ｓ，１ Ｈ），５．３６（ｓ，２ Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ_HF＝４８．７Ｈｚ，１ Ｈ），３．７９（ｓ，２ Ｈ），２．４７〜２．７０（ｍ，４ Ｈ），１．８３〜２．０２（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３６８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７４：３−（４−アミノ−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンゾニトリル

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにモルホリン及び１，３−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ ８．７６（ｓ，１ Ｈ），８．６７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１ Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１ Ｈ），７．０３（ｓ，１ Ｈ），５．３４（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），３．７１〜３．８１（ｍ，６ Ｈ），２．５１〜２．６３（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３５２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７５：６−モルホリン−４−イルメチル−２−オキサゾール−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにモルホリン塩酸塩及び２−オキサゾールカルボニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ４）δｐｐｍ ８．１０（ｓ，１ Ｈ），７．４１（ｓ，１ Ｈ），７．３５（ｓ，１ Ｈ），３．７９（ｓ，２ Ｈ），３．６８〜３．７３（ｍ，４ Ｈ），２．４９〜２．５９（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３１８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７６：２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

５−シアノチオフェン−２−ボロン酸の代わりに３，４−メチレンジオキシベンゼンボロン酸を用いて実施例８５に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１ Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１ Ｈ），６．９４（ｓ，１ Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１ Ｈ），６．０２（ｓ，２ Ｈ），５．１８（ｓ，２ Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ_HF＝４９．０Ｈｚ，１ Ｈ），３．７４（ｓ，２ Ｈ），２．５８〜２．６８（ｍ，２ Ｈ），２．４６〜２．５５（ｍ，２ Ｈ），１．８３〜２．０３（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３８７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７７：３−［４−アミノ−６−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩及び１，３−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ ８．６０〜８．６６（ｍ，２ Ｈ），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５，１．３Ｈｚ，１ Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．５５（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），７．４０（ｓ，１ Ｈ），３．７４（ｓ，２ Ｈ），３．２６（ｓ，２ Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４ Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３６２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７８：６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

５−シアノチオフェン−２−ボロン酸の代わりにＮ−メチルピロール−２−ボロン酸，ピナコールエステルを用いて実施例８５に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ ７．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．９Ｈｚ，１ Ｈ），６．８９（ｓ，１ Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１ Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝３．８，２．６Ｈｚ，１ Ｈ），５．２５（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ_HF＝４８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３ Ｈ），３．７２（ｓ，２ Ｈ），２．５８〜２．６８（ｍ，２ Ｈ），２．４５〜２．５３（ｍ，２ Ｈ），１．８４〜１．９９（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３４６（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７９：６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（２−イソプロピル−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

５−シアノチオフェン−２−ボロン酸の代わりに２−イソプロピルフェニルボロン酸を用いて実施例８５に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ ７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１ Ｈ），７．３５〜７．４４（ｍ，２ Ｈ），７．２１〜７．２８（ｍ，１ Ｈ），６．９９（ｓ，１ Ｈ），５．３６（ｓ，２ Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ_HF＝４８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２ Ｈ），３．４４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１ Ｈ），２．４９〜２．７０（ｍ，４ Ｈ），１．８５〜２．０４（ｍ，４ Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３８５（Ｍ＋Ｈ）。

実施例８０：６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及び３−メトキシベンゾニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ ７．９８〜８．０４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１ Ｈ），６．９７〜７．０２（ｍ，２Ｈ），５．７４〜５．８２（ｍ，１ Ｈ），５．６３〜５．７２（ｍ，１ Ｈ），５．２８（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），３．９１（ｓ，３ Ｈ），３．８４（ｓ，２ Ｈ），３．０５〜３．１４（ｍ，２ Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２ Ｈ），２．１４〜２．２４（ｍ，２ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３５３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例８１：６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

５−シアノチオフェン−２−ボロン酸の代わりに１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ボロン酸を用いて実施例８５に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ ９．６３（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），７．０９（ｓ，２ Ｈ），６．９５（ｓ，１ Ｈ），６．３１〜６．３８（ｍ，１ Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ_HF＝４８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２ Ｈ），２．７３（ｂｒ ｍ，４ Ｈ），１．９６（ｂｒ ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３３２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例８２：３−［４−アミノ−６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに４−フルオロピペリジン塩酸塩及び１，３−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ ８．７７（ｓ，１ Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１ Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．００（ｓ，１ Ｈ），５．２６（ｓ，２ Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ_HF＝４８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２ Ｈ），２．５９〜２．６９（ｍ，２ Ｈ），２．４８〜２．５８（ｍ，２ Ｈ），１．８７−１．０２（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３６８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例８３：３−（４−アミノ−６−チオモルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−ベンゾニトリル

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにチオモルホリン及び１，３−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ８．６１〜８．６７（ｍ，２ Ｈ），７．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３，１．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１ Ｈ），７．６０（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），７．４５（ｓ，１ Ｈ），３．７８（ｓ，２ Ｈ），２．６９〜２．７６（ｍ，４ Ｈ），２．６１〜２．６７（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３６８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例８４：２−（３−メトキシ−フェニル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにモルホリン及び３−メトキシベンゾニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ ７．９７〜８．０６（ｍ，２ Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１ Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．８Ｈｚ，１ Ｈ），６．９８（ｓ，１ Ｈ），５．２７（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），３．９１（ｓ，３ Ｈ），３．７１〜３．７７（ｍ，６ Ｈ），２．５２〜２．５７（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３５７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例８５：２−（３−メトキシ−フェニル）−６−チオモルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにチオモルホリン及び３−メトキシベンゾニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ ７．９７〜８．０４（ｍ，２ Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１ Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６，０．９Ｈｚ，１ Ｈ），６．９５（ｓ，１ Ｈ），５．２６（ｓ，２ Ｈ），３．９１（ｓ，３ Ｈ），３．７６（ｓ，２ Ｈ），２．７６〜２．８４（ｍ，４ Ｈ），２．６７〜２．７４（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３７３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例８６：６−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−（３−メトキシ−フェニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩及び３−メトキシベンゾニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ ７．９７〜８．０５（ｍ，２ Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ），６．９６〜７．０３（ｍ，２ Ｈ），５．３２（ｓ，２ Ｈ），３．９１（ｓ，３ Ｈ），３．８５（ｓ，２ Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ_HF＝１１．１Ｈｚ，２ Ｈ），２．４９〜２．６０（ｍ，２ Ｈ），１．７３〜１．９８（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３９１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例８７：５−［４−アミノ−６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ニコチノニトリル

５−シアノチオフェン−２−ボロン酸の代わりに３−シアノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いて実施例８５に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ ９．６６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１ Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１ Ｈ），８．９３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．７０（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），７．４７（ｓ，１ Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ_HF＝４９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２ Ｈ），２．３７〜２．６７（ｍ，４Ｈ），１．６６〜１．９７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３６９（Ｍ＋Ｈ）。

実施例８８：４−［４−アミノ−６−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−ベンゾニトリル

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに３−ピロリン及び１，４−ジシアノベンゼンを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δｐｐｍ ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２ Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２ Ｈ），７．０４（ｓ，１ Ｈ），５．８１（ｓ，２ Ｈ），５．２３（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），４．０９（ｓ，２ Ｈ），３．６１（ｓ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３３４（Ｍ＋Ｈ）。

実施例８９：２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン塩酸塩
実施例８９：工程ａ
４−アミノ−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド

２−（５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−イル）−６−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンの代わりに２−フラン−２−イル−６−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（実施例１において調製される）を用いることにより実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。

実施例８９：工程ｂ
４−アミノ−２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド

固体ＮＣＳ（１９６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を４−アミノ−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に添加し、混合物を５０℃に加熱した。１６時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、３２５ｍｇの標題化合物を得、これを更なる精製なしに使用した。

実施例８９：工程ｃ
２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン塩酸塩

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び４−アミノ−２−（５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドの代わりに４−フルオロピペリジン塩酸塩及び４−アミノ−２−（５−クロロ−フラン−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒドを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）：δ＝７．７２（ｓ，１ Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），４．６４（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．３５（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），３．１６（ｂｒ．ｓ．，４ Ｈ），２．０８ｐｐｍ（ｂｒ．ｓ．，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３６７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例９０：２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−ピロリジン−１−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン塩酸塩

４−フルオロピペリジン塩酸塩の代わりにピロリジンを用いて実施例１０７に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）：δ＝７．６５（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１ Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），３．９９（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），２．６８（ｂｒ．ｍ，４ Ｈ），１．６６〜１．８９（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３３５（Ｍ＋Ｈ）。

実施例９１：６−（アダマンタン−１−イルアミノメチル）−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに１−アダマンチルアミン及び２−フロニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）：δ＝９．９８（ｓ，１ Ｈ），８．５２（ｓ，１ Ｈ），８．１３（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），７．９２（ｓ，１ Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１ Ｈ），４．３０（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），１．７５〜１．９１（ｍ，８ Ｈ），１．６９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．５７ｐｐｍ（ｂｒ．ｓ．，３ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３８１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例９２：６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン塩酸塩

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに４−フルオロピペリジン塩酸塩及び２−フロニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）：δ＝７．９３（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），７．７２（ｓ，１ Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），４．６４（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．３５（ｍ．，１ Ｈ），３．１６（ｂｒ．ｓ．，４ Ｈ），２．０８ｐｐｍ（ｂｒ．ｓ．，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３３３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例９３：６−アゼパン−１−イルメチル−２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

４−フルオロピペリジン塩酸塩の代わりにヘキサメチレンイミンを用いて実施例１０７に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）：δ＝７．７４（ｓ，１ Ｈ），７．２４（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），６．７９（ｓ，１ Ｈ），４．６１（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），４．５０（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．３８（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．１３（ｂｒ．ｓ．，４ Ｈ），１．８４（ｂｒ．ｓ．，４ Ｈ），１．６３（ｂｒ．ｓ．，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３６３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例９４：６−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに３，３−ジフルオロ−ピロリジン塩酸塩及び２−フロニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）：δ＝７．８２（ｓ，１ Ｈ），７．５４（ｓ，２ Ｈ），７．４２（ｓ，１ Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ，１ Ｈ），３．８８（ｓ，２ Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２ Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２ Ｈ），２．１３〜２．４０ｐｐｍ（ｍ，２ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３３７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例９５：２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

４−フルオロピペリジン塩酸塩の代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを用いて実施例１０７に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．２２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），７．００（ｓ，１ Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），５．７３〜５．８５（ｍ，１ Ｈ），５．６０〜５．７３（ｍ，１ Ｈ），５．２９（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．８３（ｓ，２ Ｈ），３．０４〜３．１５（ｍ，２ Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２ Ｈ），２．１４〜２．２５ｐｐｍ（ｍ，２ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３４７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例９６：２−シクロプロピル−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及びシクロプロピルニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）：δ＝７．８４（ｓ，１ Ｈ），５．９１（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），５．７２（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），４．６５（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．６５（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．１５（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），２．３５（ｍ，２ Ｈ），２．１５（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），１．２６（ｍ，１ Ｈ），１．１２ｐｐｍ（ｂｒ．ｓ．，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ２８７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例９７：２−（５−クロロ−フラン−２−イル）−６−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

４−フルオロピペリジン塩酸塩の代わりに３−ピロリンを用いて実施例１０７に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，３００ＭＨｚ）：δ＝７．４５（ｓ，１ Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１ Ｈ），６．８５（ｓ，２ Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１ Ｈ），５．３７（ｓ，２ Ｈ），４．２８ｐｐｍ（ｂｒ．ｓ．，６ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３３３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例９８：６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに１，２，３，６−テトラヒドロピリジン及び２−フロニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ，３００ＭＨｚ）：δ＝７．６０（ｓ，１ Ｈ），７．２５（ｓ，１ Ｈ），７．００（ｓ，１ Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ，１ Ｈ），５．７７（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），５．６９（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），５．２５（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．８３（ｓ，２ Ｈ），２．９９〜３．１６（ｍ，２ Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２ Ｈ），２．１２〜２．２６ｐｐｍ（ｍ，２ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３１３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例９９：２−（５−ジフルオロメチル−フラン−２−イル）−６−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
実施例９９：工程ａ
５−ジフルオロメチル−フラン−２−カルボニトリル

Ｅｔ₂ＮＳＦ₃（２．８ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）の溶液に４℃にて５−ホルミル−フラン−２−カルボニトリル（２．４４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ；Ｗ．Ｈｏｙｌｅ ａｎｄ Ｇ．Ｐ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７３，１６，７０９）の溶液（溶媒ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ））を添加した。４℃にて３０分後、飽和水性ＮａＨＣＯ₃を添加し、層を分離させ、水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、２．１５ｇの５−ジフルオロメチル−フラン−２−カルボニトリルを得、これを更なる精製なしに使用した。

実施例９９：工程ｂ
２−（５−ジフルオロメチル−フラン−２−イル）−６−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりに４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩及び５−ジフルオロメチル−フラン−２−カルボニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆）δ＝７．４１（ｓ，１ Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，１ Ｈ），６．９４〜６．９９（ｍ，１ Ｈ），６．９２（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２ Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４ Ｈ），１．９５〜２．０４（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４０１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１００：２−（５−ジフルオロメチル−フラン−２−イル）−６−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩の代わりに４−フルオロピペリジン塩酸塩を用いて実施例１１９に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆）δ＝７．３９（ｓ，１ Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１ Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，１ Ｈ），６．９４〜６．９８（ｍ，１ Ｈ），６．８９（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２ Ｈ），２．６１〜２．７１（ｍ，２ Ｈ），２．４３〜２．５２（ｍ，２ Ｈ），２．０８〜２．１０（ｍ，１ Ｈ），１．７４〜１．９９（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３８３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０１：２−（５−ジフルオロメチル−フラン−２−イル）−６−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩の代わりに３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩を用いて実施例１１９に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆）δ＝７．４１（ｓ，１ Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１ Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，１ Ｈ），６．８９〜６．９８（ｍ，３ Ｈ），３．９０（ｓ，２ Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２ Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２ Ｈ），１．８５〜１．９８（ｍ，２ Ｈ），１．７１〜１．８１（ｍ，２ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４０１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０２：２−（５−ジフルオロメチル−フラン−２−イル）−６−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩の代わりにシス−２，６−ジメチル−ピペリジンを用いて実施例１１９に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆）δ＝７．４０（ｓ，１ Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，１ Ｈ），６．９３〜６．９７（ｍ，１ Ｈ），６．８９（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），４．０８（ｓ，２ Ｈ），２．５０〜２．６２（ｍ，２ Ｈ），１．５３〜１．６７（ｍ，４ Ｈ），１．２７〜１．３３（ｍ，２ Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３９３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０３：６−ジエチルアミノメチル−２−（５−ジフルオロメチル−フラン−２−イル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩の代わりにジエチルアミンを用いて実施例１１９に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１ Ｈ），６．８０〜６．８５（ｍ，１ Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１ Ｈ），６．５２（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．８５（ｓ，２ Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４ Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３５３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０４：２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−６−ピペリジン−１−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにピペリジン及び２−クロロ−イソニコチノニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝８．５３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１ Ｈ），８．１３〜８．２９（ｍ，２ Ｈ），７．６８（ｓ，２ Ｈ），７．４６（ｓ，１ Ｈ），３．７０（ｓ，２ Ｈ），２．９１〜３．１１（ｍ，２ Ｈ），２．２９〜２．４５（ｍ，４ Ｈ），１．３４〜１．５８（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３６０／３６２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０５：２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにモルホリン及び２−クロロ−イソニコチノニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ＝８．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１ Ｈ），８．３４（ｓ，１ Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．３Ｈｚ，１ Ｈ），７．０５（ｓ，１ Ｈ），５．３６（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．７０〜３．８６（ｍ，６ Ｈ），２．４７〜２．６５（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３６２／３６４（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０６：３−（４−アミノ−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール

それぞれ、シス−２，６−ジメチル−ピペリジン及び５−ｔ−ブチル−チオフェン−２−カルボニトリルの代わりにモルホリン及び３−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを用いて実施例１３に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆）δ＝８．３６（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），７．９９（ｓ，１ Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１ Ｈ），７．３８（ｓ，１ Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１ Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．９Ｈｚ，１ Ｈ），６．７４（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．７６（ｓ，２ Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４ Ｈ），２．３８〜２．５９（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３４３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１０７：２−（５−ジフルオロメチル−フラン−２−イル）−６−モルホリン−４−イルメチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン

４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩の代わりにモルホリンを用いて実施例１１９に記載のように標題化合物を調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ＝７．６３（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），７．４３（ｓ，１ Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１ Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝５３．３Ｈｚ，１ Ｈ），７．０２（ｍ，１ Ｈ），３．７２（ｓ，２ Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４ Ｈ），２．４４（ｍ，４ Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ３６７（Ｍ＋Ｈ）。

生物学的アッセイ及び活性
アデノシンＡ２ａ受容体についてのリガンド結合アッセイ
ヒトＡ２ａアデノシン受容体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＲＢ−ＨＡ２ａ）を含有するＨＥＫ２９３細胞の原形質膜とラジオリガンド［³Ｈ］ＣＧＳ２１６８０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＮＥＴ１０２１）を用いて、アデノシンＡ２ａ受容体のリガンド結合アッセイを実施した。アッセイ緩衝液に、順次、２０μＬの１：２０に希釈した膜、［³Ｈ］ＣＧＳ２１６８Ｏを含有する１３０μＬアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ₂、１ｍＭのＥＤＴＡ）、５０μＬの希釈した化合物（４Ｘ）又はビヒクル対照を添加することにより、合計体積２００μＬで、９６ウェルポリプロピレンプレート内にて、アッセイを準備した。非特異的結合は、８０ｍＭのＮＥＣＡにより測定した。反応を室温で２時間実行し、その後０．３％のポリエチレンイミンを含有する５０ｍＭのＴｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ７．４に予め浸漬した９６ウェルＧＦ／Ｃフィルタプレートを通して濾過した。次いでプレートを冷５０ｍＭのＴｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ７．４で５回洗浄し、乾燥させ、底部を密閉した。マイクロシンチレーション流体３０μＬを各ウェルに添加し、上部を密閉した。プレートを、［³Ｈ］用のＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ上でカウントした。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ及びＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍプログラムでデータを解析した（Ｖａｒａｎｉ，Ｋ．；Ｇｅｓｓｉ，Ｓ．；Ｄａｌｐｉａｚ，Ａ．；Ｂｏｒｅａ，Ｐ．Ａ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９６，１１７，１６９３）。

アデノシンＡ２ａ受容体機能アッセイ（Ａ２ＡＧＡＬ２）
機能アッセイを開始するために、ヒトアデノシンＡ２ａ受容体を高発現しており、ｃＡＭＰ誘導性ベータ−ガラクトシダーゼレポーター遺伝子を含有する凍結保存ＣＨＯ−Ｋ１細胞を解凍し、遠心分離にかけ、ＤＭＳＯ含有培地を除去し、次いで１０Ｋ細胞／ウェルの濃度で、透明な３８４ウェル組織培養処理プレート（ＢＤ ＃３５３９６１）内に新鮮な培地を用いて播種した。アッセイに先立って、これらのプレートを３７℃、５％ ＣＯ₂、９０％相対湿度にて２日間にわたって培養した。機能アッセイの日に、培養培地を取り出し、４５μＬアッセイ培地（０．１％ ＢＳＡを補充したＨａｍｓ／Ｆ−１２ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ ＃ １０−０８０ＣＶ））と交換した。試験化合物を希釈し、１１のポイントを有するカーブが１００％ ＤＭＳＯにおいて１０００ｘの濃度にて形成した。アッセイ培地を細胞プレートに添加した直後に、Ｃａｒｔｅｓｉａｎ Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄを用いて５０ｎＬの適切な試験化合物拮抗物質又は作用物質対照カーブを細胞プレートに添加した。化合物カーブ（Compound curves）に、１５ｎＭのＮＥＣＡ（Ｓｉｇｍａ Ｅ２３８７）作用物質負荷（５μＬ体積）の添加前におよそ１５分にわたって細胞プレート上で室温にてインキュベートさせた。ＮＥＣＡ、ＤＭＳＯ／培地対照及び単一投与のＦｏｒｓｋｏｌｉｎ（Ｓｉｇｍａ Ｆ３９１７）の対照カーブもまた各プレート上に含まれる。添加後、細胞プレートに、５．５〜６時間にわたって３７℃、５％ ＣＯ₂、９０％相対湿度にてインキュベートさせた。インキュベート後、培地を取り出し、細胞プレートをＣａ及びＭｇを含まないＤＰＢＳ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ ２１−０３１−ＣＶ）１×５０μＬで洗浄した。乾燥ウェルの中に、２０μＬの１ｘＲｅｐｏｒｔｅｒ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｅ３９７１（原液から５×にｄＨ₂Ｏで希釈））を各ウェルに添加して、プレートを一晩−２０℃で凍結させた。β−ガラクトシダーゼ酵素比色分析アッセイのために、プレートを室温にて解凍し、２０μＬの２×アッセイ緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加した。３７℃、５％ ＣＯ₂、９０％の相対湿度にて１〜１．５時間にわたって又は適切な測標が現れるまで顕色させた。６０μＬ／ウェルの１Ｍ炭酸ナトリウムを添加して比色分析反応を停止させた。プレートをＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で４０５ｎｍにて計数した。データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌで分析し、標準化マクロを用いてＩＣ／ＥＣ５０曲線を適合させた。

アデノシンＡ１受容体機能アッセイ（Ａ１ＧＡＬ２）
機能アッセイを開始するために、ヒトアデノシンＡ１受容体を高発現しており、ｃＡＭＰ誘導性ベータ−ガラクトシダーゼレポーター遺伝子を含有する凍結保存ＣＨＯ−Ｋ１細胞を解凍し、遠心分離にかけ、ＤＭＳＯ含有培地を除去し、次いで１０Ｋ細胞／ウェルの濃度で、透明な３８４ウェル組織培養処理プレート（ＢＤ ＃３５３９６１）内に新鮮な培地を用いて播種した。アッセイに先立って、これらのプレートを３７℃、５％ ＣＯ₂、９０％相対湿度にて２日間にわたって培養した。機能アッセイの日に、培養培地を取り出し、４５μＬアッセイ培地（０．１％ ＢＳＡを補充したＨａｍｓ／Ｆ−１２ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ ＃ １０−０８０ＣＶ））と交換した。試験化合物を希釈し、１１箇所のカーブ（11 point curves）が１００％ ＤＭＳＯにおいて１０００ｘの濃度にて形成した。アッセイ培地を細胞プレートに添加した直後に、Ｃａｒｔｅｓｉａｎ Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄを用いて５０ｎＬの適切な試験化合物拮抗物質又は作用物質対照カーブ（test compound antagonist or agonist control curves）を細胞プレートに添加した。化合物カーブ（Compound curves）に、４ｎＭのｒ−ＰＩＡ（Ｓｉｇｍａ Ｐ４５３２）／１μＭのＦｏｒｓｋｏｌｉｎ（Ｓｉｇｍａ Ｆ３９１７）作物質負荷（５μＬ体積）の添加前におよそ１５分にわたって細胞プレート上で室温にてインキュベートさせた。１μＭのＦｏｒｓｋｏｌｉｎ中のｒ−ＰＩＡ、ＤＭＳＯ／培地対照及び単一投与のＦｏｒｓｋｏｌｉｎの対照カーブもまた各プレート上に含まれる。添加後、細胞プレートに、５．５〜６時間にわたって３７℃、５％ ＣＯ₂、９０％相対湿度にてインキュベートさせた。インキュベート後、培地を取り出し、細胞プレートをＣａ及びＭｇを含まないＤＰＢＳ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ ２１−０３１−ＣＶ）１×５０μＬで洗浄した。乾燥ウェルの中に、２０μＬの１ｘＲｅｐｏｒｔｅｒ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｅ３９７１（原液から５×にｄＨ₂Ｏで希釈））を各ウェルに添加して、プレートを一晩−２０℃で凍結させた。β−ガラクトシダーゼ酵素比色分析アッセイのために、プレートを室温にて解凍し、２０μＬの２×アッセイ緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加した。３７℃、５％ ＣＯ₂、９０％の相対湿度にて１〜１．５時間にわたって又は適切な測標が現れるまで顕色させた。６０μＬ／ウェルの１Ｍ炭酸ナトリウムを添加して比色分析反応を停止させた。プレートをＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で４０５ｎｍにて計数した。データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌで分析し、標準化マクロを用いてＩＣ／ＥＣ５０曲線を適合させた。

ＮＤは、データが入手不可能であったことを示す。

前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの等価物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。

上記明細書で開示した全ての刊行物は、その全文を参照により本明細書に組み込むものとする。

Claims (20)

1. 式Ａ
   

   

   式中、
   Ｒ¹は、シクロプロピル、ベンゾ［１，３］ジオキソリルであり、又は、フェニル、フルオロフェニル及びヘテロアリールからなる群から選択される芳香環であり、ここで前記芳香環は、−ＯＨ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｆ、ＣＨＦ₂、Ｃ_(1〜4)アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される１個の置換基で所望により置換され、
   Ａ¹はＨ又は−Ｃ_(1〜4)アルキルであり、
   Ａ²は、−Ｃ_(1〜4)アルキル、−Ｃ_(1〜6)シクロアルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＯＲ^a、ヘテロアリール、アダマンチル又はフェニルであり、前記ヘテロアリール又はフェニルは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＯＣＦ₃、Ｃ_(1〜4)アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ_(1〜4)アルキルからなる群から選択される最大３個の置換基で所望により置換され、
   あるいは、Ａ¹及びＡ²は、これらが結合した窒素と一緒になって
   

   

   からなる群から選択される複素環を形成してもよく、
   ここで前記
   

   

   は、Ｒ^a、Ｒ^c、オキソ、フェニル又はＣＨ₂ＯＣ_(1〜4)アルキルで所望により置換され、
   式中、
   ｎは１又は２であり、
   Ｒ^aは、Ｈ、ＣＦ₃、ＯＨ、Ｆ又はＣ_(1〜4)アルキルであり、
   Ｒ^bは、Ｈ、−Ｃ_(1〜4)アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ_(1〜4)アルキルであり、
   Ｒ^cは、Ｈ又はＦである、
   の化合物、並びに、その溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩。
2. 式中、
   Ｒ¹は、シクロプロピル、フリル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロリル、ベンゾフラニル、フルオロフェニル又はフェニルであり、ここで前記フリル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロリル、ベンゾフラニル又はフェニルは、ＯＨ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｆ、ＣＨＦ₂、ＯＣＦ₃、Ｃ_(1〜4)アルキル又はシクロプロピルで所望により置換される、
   請求項１に記載の化合物、並びに、その溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩。
3. 式中、
   Ａ¹はＨ又は−Ｃ_(1〜4)アルキルであり、
   Ａ²は、−Ｃ_(1〜4)アルキル、−Ｃ_(1〜6)シクロアルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＯＲ^a、ピリジル、アダマンチル又はフェニルであり、前記ヘテロアリール又はフェニルは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＣ_(1〜4)アルキル、ＯＣＦ₃、Ｃ_(1〜4)アルキル及びＣ（Ｏ）Ｃ_(1〜4)アルキルからなる群から選択される最大３個の置換基で所望により置換され、
   あるいは、Ａ¹及びＡ²は、これらが結合した窒素と一緒になって以下から選択される複素環を形成してもよく、
   

   

   式中、
   ｎは１又は２であり、
   Ｒ^aは、Ｈ、ＣＦ₃、ＯＨ、Ｆ又はＣ_(1〜4)アルキルであり、
   Ｒ^bは、Ｈ、−Ｃ_(1〜4)アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ_(1〜4)アルキルであり、
   Ｒ^cは、Ｈ又はＦである、
   請求項２に記載の化合物、並びに、その溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩。
4. 式中、
   Ｒ¹は、シクロプロピル、フリル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロリル、ベンゾフラニル、フルオロフェニル又はフェニルであり、ここで前記フリル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピロリル、ベンゾフラニル、フルオロフェニル又はフェニルは、ＯＨ、ＯＣＨ₃、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、Ｆ、ＣＨＦ₂、ＯＣＦ₃、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）₂、Ｃ（ＣＨ₃）₃又はシクロプロピルで所望により置換され、
   Ａ¹はＨ又はＣ_(1〜4)アルキルであり、
   Ａ²は、Ｃ_(1〜4)アルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、シクロプロピル、アダマンチル又はシクロヘキシルであり、
   あるいは、Ａ¹及びＡ²は、これらが結合した窒素と一緒になって以下から選択される複素環を形成してもよく、
   

   

   式中、ｎは１又は２である、
   請求項３に記載の化合物、並びに、その溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩。
5. 式中、
   Ｒ¹は、シクロプロピル；Ｃｌ、Ｂｒ、シクロプロピル、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＨＦ₂又はＣＨ（ＣＨ₃）₂で所望により置換されるフリル；ＣＨ₃で所望により置換されるチアゾリル；Ｃ（ＣＨ₃）₃又は−ＣＮで所望により置換されるチオフェニル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；−ＣＮ又はＣｌで置換されるピリジル；ベンゾ［１，３］ジオキソリル；ＣＨ₃で所望により置換されるピロリル；ベンゾフラニル；Ｆで所望により置換されるフルオロフェニル；あるいは、ＣＮ、Ｃｌ、ＯＣＨ₃、ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、ＣＨ（ＣＨ₃）₂又はＯＨで置換されるフェニルであり、
   Ａ¹は、Ｈ、−ＣＨ₃又は−ＣＨ₂ＣＨ₃であり、
   Ａ²は、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、シクロプロピル、アダマンチル又はシクロヘキシルであり、
   あるいは、Ａ¹及びＡ²は、これらが結合した窒素と一緒になって以下から選択される複素環を形成してもよく、
   

   

   式中、ｎは１又は２である、
   請求項４に記載の化合物、並びに、その溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩。
6. 

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   からなる群から選択される化合物、並びに、その溶媒和物、水和物及び製薬上許容できる塩。
7. 請求項１に記載の化合物と、製薬上許容できる担体と、を含む医薬組成物。
8. 被験体の適切な細胞内でアデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することにより寛解する疾患を有する前記被験体を治療する方法であって、前記被験体に治療的に有効な用量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む上記方法。
9. 被験体の適切な細胞内でアデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することにより寛解する疾患を予防する方法であって、前記被験体の適切な細胞内でアデノシンＡ２ａ受容体に拮抗することにより寛解する疾患を引き起こすことが予期される事象の前又は後に、被験体に予防的に有効な用量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
10. 治療的に又は予防的に有効な用量の請求項７に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、請求項８に記載の方法。
11. 治療的に又は予防的に有効な用量の請求項７に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、請求項９に記載の方法。
12. 前記疾患が、神経変性疾患又は運動性疾患である、請求項８に記載の方法。
13. 前記疾患が、パーキンソン病、ハンチントン病、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、アルツハイマー病、及び老年性認知症からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
14. 前記疾患が、神経変性疾患又は運動性疾患である、請求項９に記載の方法。
15. 前記疾患が、パーキンソン病、ハンチントン病、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、アルツハイマー病、及び老年性認知症からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
16. 前記疾患が、パーキンソン病である、請求項８に記載の方法。
17. 前記疾患が、嗜癖である、請求項８に記載の方法。
18. 前記疾患が、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である、請求項８に記載の方法。
19. 前記疾患が、鬱病である、請求項８に記載の方法。
20. 前記疾患が、不安症である、請求項８に記載の方法。