MX2011003962A - Metilenaminas de tieno[2,3-d] pirimidina y su uso como antagonistas de receptores de adenosina a2a. - Google Patents
Metilenaminas de tieno[2,3-d] pirimidina y su uso como antagonistas de receptores de adenosina a2a.Info
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Abstract
Esta invención se refiere a un nuevo tieno[2,3-d]pirimidina, A, y sus usos terapéuticos y profilácticos, en donde R1 y R2 se definieron en la descripción. Los trastornos que se tratan y/o previenen incluyen la enfermedad de Parkinson. (Ver fórmula (A)).
Description
METILENAMINAS DE ?????G2.3-?1 PIRIMIDINA Y SU USO COMO
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE ADENOSINA A2A
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con una novedosa arilindenopirimidina y sus usos terapéuticos y profilácticos. Los trastornos que se tratan y/o se previenen incluyen trastornos neurodegenerativos y motores que se mejoran mediante la antagonización de los receptores de adenosina A2a.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Receptores de adenosina A2a. La adenosina es un nucleótido de purina producido por todas las células metabólicamente activas dentro del cuerpo. La adenosina ejerce sus efectos por medio de cuatro subtipos de receptores superficiales de las células (A1 , A2a, A2b y A3), que pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G (Stiles, G.L. Journal of Biological Chemistry, 1992, 267, 6451). Los subtipos A1 y A3 se acoplan a la proteína G inhibidora, mientras que los subtipos A2a y A2b se acoplan a la proteína G estimuladora. Los receptores A2a se encuentran principalmente en el cerebro, tanto en las neuronas como en las células gliales (la máxima concentración se encuentra en el cuerpo estriado y en el núcleo accumbens; una concentración de moderada a alta se encuentra en las regiones del tubérculo
olfatorio, hipotálamo e hipocampo etc.) (Rosin, D. L; Robeva, A.; Woodard, R. L; Guyenet, P. G.; Linden, J. Journal of Comparative Neurology, 1998, 401 , 163).
En los tejidos periféricos los receptores A2a se encuentran en plaquetas, neutrófilos, músculo liso vascular y endotelio (Gessi, S.; Varani, K.; Merighi, S.; Ongini, E.; Bores, P. A. British Journal of Pharmacology, 2000, 129, 2). El cuerpo estriado es la región principal del cerebro para regular la actividad motora, especialmente a través de su inervación por parte de neuronas dopaminérgicas que se originan en la sustancia negra. El cuerpo estriado es el objetivo principal de degeneración de neuronas dopaminérgicas en pacientes con la enfermedad de Parkinson (PD, por sus siglas en inglés). Dentro del cuerpo estriado, los receptores A2a se colocalizan con los receptores de dopamina D2, lo que sugiere un punto importante para la integración de señales de adenosina y dopamina en el cerebro (Fink, J. S.; Weaver, D. Ri; Rivkees, S. A.; Peterfreund, R. A.; Pollack, A. E.; Adler, E. M.; Reppert, S. M. Brain Research Molecular Brain Research, 1992, 14, 186).
Los estudios neuroquímicos han demostrado que la activación de los receptores A2a reduce la afinidad de unión del agonista D2 a sus receptores. Esta interacción receptor-receptor de D2R y A2aR se ha demostrado en preparaciones de membrana estriada de ratas (Ferré, S.; con Euler, G.; Johansson, B.; Fredholm, B. B.; Fuxe, K. Proceedings of the National Academy of Sciences I of the United States of America, 1991 , 88, 7238) así como en las líneas celulares de fibroblastos después de la transfección con cDNA A2aR y D2R (Salim, H.; Ferré, S.; Dalal, A.; Peterfreund, R. A.; Fuxe, K.;
Vincent, J. D.; Lledo, P. . Journal of Neurochemistry, 2000, 74, 432). In vivo, el bloqueo farmacológico de los receptores A2a con el uso de un antagonista A2a produce efectos benéficos en la PC inducida por la neurotoxina dopaminérgica 1 -metil-4-fenil-1 ,2,3,6 tetrahidropiridina (MPTP) en diversas especies, que incluyen ratones, ratas y monos (Ikeda, K.; Kurokawa, M.; Aoyana, S.; Kuwana, Y. Journal of Neurochemistry, 2002, 80, 262).
Además, se descubrió que los ratones con bloqueo de A2a con el bloqueo genético de la función de A2a son menos sensibles a la disfunción motora y a los cambios neuroquímicos cuando se exponen a la neurotoxina MPTP (Chen, J. F.; Xu, K.; I Petzer, J. P.; Steal, R.; Xu, Y. H.; Beilstein, M.; Sonsalla, P. K.; Castagnoli, K.; Castagnoli, N., Jr.; Schwarsschild, M. A. Journal of Neuroscience, 2001 , 1 21 , RC1 43).
Se ha descubierto que en los seres humanos la teofilina que actúa como antagonista de los receptores de adenosina produce efectos positivos en pacientes con PD (Mally, J.; Stone, T. W. Journal of the Neurological Sciences, 1995, 132, 129). Consecuentemente, el reciente estudio epidemiológico ha demostrado que el alto consumo de cafeína hace que la gente tenga menos probabilidad de desarrollar PD (Ascherio, A.; Zhang, S. M.; Hernán, M. A.; Kawachi, I.; Colditz, G. A.; Speizer, F. E.¡ Willett, W. C. Annals of Neurology, 2001 , 50, 56). En resumen, los bloqueadores de los receptores de adenosina A2a pueden proporcionar una nueva clase de agentes antiparkinsonianos (Impagnatiello, F.; Bastía, E.¡ Ongini, E.; Monopoli, A. Emerging Therapeutic Targets, 2000, 4, 635).
Los antagonistas del receptor A2A constituyen terapias potencialmente útiles para el tratamiento de adicciones. Los principales fármacos de abuso (opiáceos, cocaína, etanol, y similares) modulan directa o indirectamente los mecanismos de señal de la dopamina en neuronas, especialmente las que se encuentran en el núcleo accumbens, que contienen altos niveles de receptores de adenosina A2A. Se ha demostrado que la dependencia aumenta por la vía de señales de adenosina y que la administración de un antagonista del receptor A2A reduce la ansiedad por sustancias adictivas ("The Critical Role of Adenosine A2A Receptors and Gi ß? Subunits in Alcoholism and Addiction: From Cell Biology to Behavior", por Ivan Diamond y Lina Yao, (The Cell Biology of Addiction, 2006, págs. 291-316) y "Adaptations in Adenosine Signaling in Drug Dependence: Therapeutic Implications", por Stephen P. Hack and Macdonald J. Christie, Critical Review in Neurobiology, Vol. 15, 235-274 (2003)). También véase Alcoholism: Clinical and Experimental Research (2007), 31 (8), 1302-1307.
Se podría usar un antagonista del receptor ?2? para tratar el trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD, por sus siglas en inglés), puesto que la cafeína (un antagonista no selectivo de la adenosina) puede ser útil para tratar el ADHD, y existen muchas interacciones entre la dopamina y la adenosina a nivel neuronal. "Clinical Genetics" (2000), 58(1 ), 31 -40 y referencias incluidas en esta publicación.
Los antagonistas del receptor A2A constituyen terapias potencialmente útiles para el tratamiento de la depresión. Los antagonistas A2A son conocidos por inducir actividad en diversos modelos de depresión, incluso las pruebas de natación forzada y de suspensión por la cola. La respuesta positiva es mediada por la transmisión dopaminérgica y se causa por una prolongación de la conducta orientada al escape más que por un efecto estimulante motor. "Neurology" (2003), 61 (supl. 6) S82-S87.
Los antagonistas del receptor A2A constituyen terapias potencialmente útiles para el tratamiento de la ansiedad. Se ha demostrado que los antagonistas A2A previenen respuestas emocionales/ansiosas in vivo. Neurobiology of Disease (2007), 28(2) 197-205.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención incluye compuestos de la Fórmula A
en donde:
R1 es ciclopropilo, benzo[1 ,3]dioxolilo o R es fenilo, en donde el fenilo se sustituye, opcionalmente, con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br y OCH3 o un solo sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: OH, OCH2CF3, OCeujalquilo, C^alquilo, CHF2, OCF3l CF3 y CN; o R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: -OH, OC(i.4)alquilo, CF3, OCF3, Cl, Br, -CN, F, CHF2 y C(1-4)alqu¡lo;
A1 es H o -C(i-4)alquilo;
A2 es -C(i-4)alqu¡lo, -C(i-6)C¡cloalquilo, -CH2CH2ORa, -CORa, heteroarilo, adamantilo o fenilo, en donde el heteroarilo o fenilo se sustituye, opcionalmente, con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Cl, F, Br, OC(i. 4)alquilo, OCF3, C(i-4)alquilo y C(O)C(i-4)alquilo;
alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de:
en donde éstos
se sustituyen, opcionalmente, con Ra, Rc, oxo, fenilo o
)alquilo;
en donde:
n es 1 ó 2;
Ra es H, CF3, OH, F o C(i.4)alquilo;
Rb es H, -C(i-4)alquilo o -C(0)C(i-4)alquilo; y
Rc es H o F;
y solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención incluye compuestos de la Fórmula A
R1 es ciclopropilo, benzo[1 ,3]dioxolilo o R1 es fenilo, en donde el fenilo se sustituye, opcionalmente, con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br y OCH3 o un solo sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: OH, OCH2CF3, CHF2, OCF3, CF3 y CN; o R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: -OH, OC(i-4)alquilo, CF3, OCF3, Cl, Br, -CN, F, CHF2 y C(1 ^alquilo;
A1 es H o— C(i-4)alquilo;
A2 es -C( -4)alquilo, -C( -6)Cicloalquilo, -CH2CH2ORa, -CORa, heteroarilo, adamantilo o fenilo, en donde el heteroarilo o fenilo se sustituye, opcionalmente, con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Cl, F, Br, OC(i . 4)alquilo, OCF3, C^alquilo y C(O)C(i-4)alquilo;
alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de:
se sustituyen, opcionalmente, con Ra, R , oxo, fenilo o
4)alquilo;
en donde:
n es 1 ó 2;
Ra es H, CF3, OH, F o C^alquilo;
Rb es H, -C(i-4)alquilo o -C(0)C(i.4)alqu¡lo; y
Rc es H o F;
y solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
En otra modalidad de la invención:
R1 es ciclopropilo, furilo, tiazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, pirrolilo, benzofuranilo, fluorofenilo o fenilo, en donde el furilo, tiazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, pirrolilo, benzofuranilo o fenilo se sustituye, opcionalmente, con OH, OC(i.4)alquilo, Cl, Br, -CN, F, CHF2, OCF3, C( -4)alquilo o ciclopropilo;
A1 es H o -C(i- )alquilo;
A2 es -C(i.4)alquilo, -C(i-6)CÍcloalquilo, -CH2CH2ORa, -CORa, heteroarilo, adamantilo o fenilo, en donde el heteroarilo o fenilo se sustituye, opcionalmente, con hasta tres sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste de Cl, F, Br, OC(i . 4)alquilo, OCF3, C(i-4)alquilo y C(0)C(i-4)alquilo;
alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de:
se sustituyen, opcionalmente, con Ra, Rc, oxo, fenilo o CH2OC( . 4)alquilo;
en donde:
n es 1 ó 2;
Ra es H, CF3, OH, F o C(1-4)alquilo;
Rb es H, -C(i-4)alquilo o -C(0)C(i-4)alquilo; y
Rc es H o F;
y solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
En otra modalidad de la invención:
R1 es ciclopropilo, furilo, tiazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, pirrolilo, benzofuranilo, fluorofenilo o fenilo, en donde el furilo, tiazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, benzo[1 ,3]d¡oxolilo, pirrolilo, benzofuranilo o fenilo se sustituye, opcionalmente, con OH, OC(i-4)alquilo, Cl, Br, -CN, F, CHF2, OCF3, (Desalquilo o ciclopropilo;
A1 es H o -C(i-4)alquilo;
A2 es -C(i -4)alquilo, -C( -6)CÍcloalquilo, -CH2CH2ORa, -COR3, piridilo, adamantilo o fenilo, en donde el heteroarilo o fenilo se sustituye, opcionalmente, con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Cl, F, Br, OC(i. 4)alquilo, OCF3, C^alquilo y C(O)C(i-4)alquilo;
alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
en donde:
n es 1 ó 2
Ra es H, CF3, OH, F o C(i-4)alqu¡lo;
Rb es H, -C(i-4)alquilo o -C(0)C(i-4)alquilo; y
R° es H o F;
y solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
En otra modalidad de la invención:
R1 es ciclopropilo, furilo, tiazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, pirrolilo, benzofuranilo, fluorofenilo o fenilo, en donde el furilo, tiazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, pirrolilo, benzofuranilo, fluorofenilo o fenilo se sustituye, opcionalmente, con OH, OCH3, Cl, Br, -CN, F, CHF2, OCF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3 o ciclopropilo; A1 es H o C(i-4)alquilo;
A2 es C(1-4)alquilo, -CH2CH2OCH3, ciclopropilo, adamantilo o ciclohexilo;
alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
en donde n es 1 ó 2;
y solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
En otra modalidad de la invención:
R1 es ciclopropilo; furilo, en donde el furilo se sustituye, opcionalmente, con Cl, Br, ciclopropilo, CH3, CH2CH3, CHF2 o CH(CH3)2; tiazolilo, en donde el tiazolilo se sustituye, opcionalmente, con CH3; tiofenilo, en donde el tiofenilo se sustituye, opcionalmente, con C(CH3)3 o -CN; oxazolilo; isoxazolilo; piridilo, en donde el piridilo es sustituido con -CN o Cl; benzo[1 ,3]dioxolilo, pirrolilo, en donde el pirrolilo se sustituye, opcionalmente, con CH3; benzofuranilo, fluorofenilo, en donde el fluorofenilo se sustituye, opcionalmente, con F; o fenilo, en donde el fenilo es sustituido con CN, Cl, OCH3, CON(CH3)2, CH(CH3)2 o OH;
A1 es H, -CH3 o -CH2CH3;
A2 es -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OCH3, ciclopropilo, adamantilo o ciclohexilo;
alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo heterocíclico seleccionado de los siguientes:
en donde n es 1 ó 2;
y solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
Otra modalidad de la invención comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste de:
??
??
??
20
21
??
??
30
31
y solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
La presente invención proporciona, además, un método para tratar un sujeto que tiene una condición mejorada mediante la antagonización de los receptores de adenosina A2a; el método comprende administrar al sujeto una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula A.
Esta invención proporciona, además, un método para prevenir un trastorno mejorada por la antagonización de los receptores de adenosina A2a en un sujeto; el método comprende administrar al sujeto una dosis profilácticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 1 , ya sea antes o después de un evento que se piensa causará un trastorno que se mejora por la antagonización de los receptores de adenosina A2a en el sujeto.
Los compuestos de la Fórmula A se pueden aislar y usar como bases libres. También pueden estar aislados y usarse como sales farmacéuticamente aceptables.
Algunos ejemplos de estas sales incluyen sales de los ácidos hidrobrómico, hidroiódico, hidroclorhídrico, perclorhídrico, sulfúrico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, adípico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroetanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, palmoico, 2 naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexanosulfámico y sacárico.
La presente invención proporciona, además, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula A y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los portadores farmacéuticamente aceptables son del conocimiento de aquellos con experiencia en la materia e incluyen, pero no se limitan a, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.1 M y, preferentemente, 0.05 M de fosfato o 0.8 % de suero salino. Estos portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones y emulsiones. Algunos ejemplos de solventes no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Los portadores acuosos incluyen agua, etanol, soluciones alcohólicas/acuosas, glicerol, emulsiones o suspensiones, lo que incluye medios salinos y tampones. Los
portadores por vía oral pueden ser elixires, jarabes, cápsulas, tabletas, y similares. El portador sólido típico es una sustancia inerte, tal como lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicalcio, manitol, y similares. Los portadores por vía parenteral incluyen solución de cloruro de sodio, dextrosa en solución de Ringer, dextrosa y cloruro de sodio, lactato de Ringer y aceites fijos. Los portadores por vía intravenosa incluyen reabastecedores de nutrientes y fluidos, reabastecedores de electrolitos, tales como los basados en la dextrosa en solución de Ringer, y similares.
También pueden estar presentes conservantes y otros aditivos, tales como, por ejemplo, antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes, gases inertes, y similares. Todos los portadores se pueden mezclar según sea necesario con desintegrantes, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, y similares usando técnicas convencionales conocidas en la materia.
La presente invención proporciona, además, un método para tratar un sujeto que tiene una condición mejorada mediante la antagonización de los receptores de adenosina A2a; el método comprende administrar al sujeto una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula A.
En una modalidad, el trastorno es un trastorno neurodegenerativo o motor. Algunos ejemplos de trastornos que se pueden tratar con la composición farmacéutica de la presente incluyen, sin limitarse a, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, atrofia sistémica múltiple, degeneración corticobasal, enfermedad de Alzheimer y demencia senil.
En una modalidad preferida, el trastorno es la enfermedad de
Parkinson.
Como se usa en la presente descripción, el término "sujeto" incluye, sin limitarse a, cualquier animal o animal modificado artificialmente que sufra un trastorno que se mejora por la antagonización de los receptores de adenosina A2a. En una modalidad preferida, el sujeto es un ser humano.
La administración de la composición farmacéutica de la presente puede efectuarse o llevarse a cabo por medio de cualquiera de los diversos métodos conocidos para aquellos con conocimiento en la materia. Los compuestos de la Fórmula A se pueden administrar, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular, oral y subcutánea. En la modalidad preferida la composición farmacéutica de la presente se administra por vía oral. Además, la administración puede comprender suministrar al sujeto una pluralidad de dosis durante un período adecuado de tiempo. Estos regímenes de administración se pueden determinar de acuerdo con los métodos de rutina.
Como se usa en la presente descripción, una "dosis terapéuticamente eficaz" de una composición farmacéutica es una cantidad suficiente para detener, revertir o reducir el avance de un trastorno. Una "dosis profilácticamente eficaz" de una composición farmacéutica es una cantidad suficiente para prevenir un trastorno, es decir, eliminar, mejorar o demorar el inicio del trastorno. En la materia se conocen los métodos para determinar las dosis terapéutica y profilácticamente eficaces para la composición farmacéutica de la invención. Por ejemplo, la dosis eficaz para administrar la composición farmacéutica a un ser humano se puede determinar matemáticamente a partir de los resultados de estudios practicados en animales.
En una modalidad, la dosis terapéutica o profilácticamente eficaz es una dosis que sea suficiente para suministrar de aproximadamente 0.001 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal de un compuesto de la Fórmula A. En otra modalidad, la dosis terapéutica o profilácticamente eficaz es una dosis suficiente para suministrar de aproximadamente 0.05 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal. Más específicamente, en una modalidad, las dosis por vía oral varían de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg por día. En otra modalidad las dosis por vía oral varían de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg por día y, en otra modalidad, de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg por día. En todavía otra modalidad las dosis en infusión varían de aproximadamente 1.0 ug/kg/min a aproximadamente 10 mg/kg/min de inhibidor, mezclado con un portador farmacéutico durante un período que varía desde aproximadamente varios minutos a aproximadamente varios días. En otra modalidad para administrarse tópicamente el compuesto de la invención se puede combinar con un portador farmacéutico en una relación fármaco-portador de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.1.
La presente invención proporciona, además, un método para tratar adicciones en mamíferos; el método comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula A.
La presente invención proporciona, además, un método para tratar ADHD en mamíferos; el método comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula A.
La presente invención proporciona, además, un método para tratar depresiones en mamíferos; el método comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula A.
La presente invención proporciona, además, un método para tratar la ansiedad en mamíferos; el método comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula A.
Definiciones:
El término "Ca._>" (en donde a y b son enteros que se refieren a una cantidad designada de átomos de carbono) se refiere a un alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo radical o a la porción de alquilo de un radical en el cual el alquilo aparece como la raíz prefija que contiene de a a b átomos de carbono inclusivos. Por ejemplo, C-i-4 indica un radical que contiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono.
El término "adamantilo" se refiere al siguiente radical
El término "alquilo", ya sea solo o como parte de un grupo de sustituyentes, se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente de cadena
saturada lineal o ramificada, en donde el radical se deriva mediante la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono. A menos que se especifique de otra manera (por ejemplo, con el uso de un término limitante como "átomo de carbono terminal"), los variables de los sustituyentes se pueden colocar en cualquier átomo de la cadena de carbono. Los radicales alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo y similares. Los ejemplos incluyen los grupos alquilo de C-i-s, alquilo de C-1-5 y alquilo de C-M.
El término "benzo[1 ,3]dioxolilo" se refiere al siguiente radical
El término "heteroarilo" se refiere a un radical derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un átomo del anillo de carbono de un sistema de anillos heteroaromáticos. Los radicales heteroarilo incluyen furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiofenilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, 4/-/-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalzinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 ,8-naftiridinilo, pteridinilo y similares.
El término "heterociclilo" se refiere a un radical derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un átomo del anillo de carbono o del anillo de nitrógeno de un sistema de anillos heteroaromáticos saturado o
parcialmente saturado. Los radicales heterociclilo típicos incluyen morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y similares.
El término "oxo" se refiere a una sustitución disponible para un grupo metileno, en donde ambos enlaces C-H se reemplazaron por enlaces con el oxígeno mismo. Por ejemplo, la acetona es un propano sustituido por oxo.
Abreviaturas:
En la presente y a lo largo de esta solicitud, se puede usar las siguientes abreviaturas.
Ci Ciclohexilo
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfoxida
Et Etilo
EtOAc Acetato de etilo
KOtBu Terc-butóxido de potasio
Me Metilo
NBS N-bromo succinimida
OAc Acetato
Pd(dppf)CI2 [1 , 1 '-B¡s(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio
(I")
Pi Piridina
THF Tetrahidrofurano
Xantfos 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno
La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. Generalmente, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos, que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. De esta manera, en los métodos de tratamiento de la presente invención el término "administrar" abarca el tratamiento de los diversos trastornos indicados con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto que puede no estar descrito específicamente, pero que se convierte in vivo en el compuesto especificado después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para seleccionar y preparar derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen por lo menos un centro quiral, pueden existir, por consiguiente, como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o varios centros quirales, también pueden existir como diastereómeros. Se debe comprender que tales isómeros y mezclas de estos se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
En donde los procesos para la preparación de compuestos de acuerdo con la invención dan como resultado una mezcla de estereoisómeros. Estos isómeros pueden separarse con técnicas convencionales tales como cromatografía. Los compuestos se pueden preparar de forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus componentes enantiómeros mediante técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos mediante la formación de sal con un ácido ópticamente activo tal como ácido tartárico (-)-dip-toluoil-D- y/o ácido tartárico (+)-dip-toluoil-L- seguido de cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver mediante la formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguidos por separación cromatográfica y eliminación del auxiliar de helicidad. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver usando una columna de HPLC helicoidal.
Durante cualquiera de los procedimientos de preparación de los compuestos de la presente invención puede ser necesario o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas. Esto puede lograrse mediante grupos de protección convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. cOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente con métodos conocidos en la materia.
Esguemas generales:
Los compuestos de la Fórmula A se pueden preparar mediante métodos conocidos para aquellos con experiencia en la materia. Los siguientes esquemas de reacción sólo representan ejemplos de la invención y de ninguna forma pretenden limitarla.
Procedimiento
Esquema 1
A
El Esquema 1 ilustra las vías sintéticas (vías 1 y 2) para producir los compuestos de la Fórmula A. Empezando con 2-amino-5-metil-tiofeno-3- carbonitrilo I, la condensación bajo condiciones básicas con R1-CN, en donde R1 es tal como se define en la Fórmula A, proporciona la aminopirimidina II. Al seguir la vía 1 , la aminopirimidina II se hace reaccionar con d\-terc- butildicarbonato [(Boc)2Ü] en presencia de 4-dimetílamino piridina (DMAP) para proporcionar la amina protegida III correspondiente. El metiltiofeno III puede experimentar bromación radical con el uso de 1 ,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (DBDMH) seguida por la desprotección con el uso de ácido trifluoacético (TFA) para proporcionar el bromuro IV. El desplazamiento del bromuro se logra con el uso de A1A2NH, en donde A1 y A2 son tal como se define en la Fórmula A, para proporcionar los compuestos de la Fórmula A. Alternativamente, al seguir la vía 2, la aminopirimidina II se puede hacer reaccionar con dióxido de selenio (Se02) para proporcionar el aldehido V correspondiente que después puede experimentar aminación reductiva con el uso de A A2NH, en donde A1 y A2 son tal como se define en la Fórmula A, para proporcionar los compuestos de la Fórmula A.
Esquema 2
Se02, RUTA 2 1. DBDMH, peróxido
Dioxano de benzoílo bencenol
2. TFA, CH2CI2
3. A1A2NH, THF
/-Pr2NEt
El Esquema 2 ilustra las vías sintéticas (vías 1 y 2) para producir los compuestos de la Fórmula A, en donde R1 = 5-cloro-furano-2-ilo. Empezando con la aminopirimidina VI, obtenida de la condensación de 2-amino-5-metilo-tiofeno-3-carbonitrilo I con 2-furonitrilo según el Esquema 1 , de conformidad con la vía 1 , se hace reaccionar con N-clorosuccinimida (NCS) para proporcionar el clorofurano VII. El clorofurano VII se hace reaccionar con (Boc)20 en presencia de DMAP para proporcionar la amina protegida VIII correspondiente. El Compuesto VIII es bromado, desprotegido y alquilatado de la misma manera que se describe en el Esquema 1 para proporcionar los compuestos de la Fórmula A, en donde R = 5-cloro-furano-2-ilo. Alternativamente, al seguir la vía 2, la aminopirimidina VI se puede hacer reaccionar con dióxido de selenio (Se02) para proporcionar el aldehido IX correspondiente que después se hace reaccionar con NCS para proporcionar el cloruro X que después puede experimentar aminación reductiva con el uso de A A2NH tal como se describe en el Esquema 1 para proporcionar los compuestos de la Fórmula A, en donde R1 = 5-cloro-furano-2-¡lo.
Esquema 3
XII XIII
El Esquema 3 ¡lustra la vía sintética para los compuestos de la Fórmula R1-CN, en donde R1 es un furano sustituido de C(i-4)alquilo. El Esquema 3 también ilustra cómo cualquier R1-C02CH3 se puede convertir en R1-CN. El bromofurano XI se puede hacer reaccionar con reactivos de alquilzinc en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar XII. El éster XII (o cualquier R -C02CH3) se hace reaccionar con hidróxido amónico para proporcionar la amida XIII correspondiente. La deshidratación de la amida se logra con el uso de POCI3 en piridina para proporcionar el nitrilo heterocíclico R1-CN deseado.
Esquema 4
XIX A
El Esquema 5 ¡lustra las vías sintéticas (vías 1 y 2) para producir los compuestos de la Fórmula A. Empezando con 2-am¡no-3-cianotiofeno XIV y al seguir la vía 1 indicada por las flechas, la condensación bajo condiciones básicas con R1-CN, en donde R1 es tal como se define en la Fórmula A, proporciona la aminopirimidina XV. Después la aminopirimidina XV se hace reaccionar con N-bromosuccinimida (NBS) que proporciona el bromotiofeno XVI. Al seguir la vía 1 , el acoplamiento catalizado por paladio con éster de dibutilo de ácido vinilborónico proporciona el aducto de vinilo XVII correspondiente. La olefina presente en XVII se puede dihidroxilar con el uso de mezcla AD para proporcionar diol XVIII que después se oxida con el uso de ácido periódico para proporcionar el aldehido XIX. Después el aldehido XIX puede experimentar aminación reductiva con el uso de A1A2NH, según el Esquema 1 para proporcionar los compuestos de la Fórmula A. Alternativamente, al seguir la vía 2, el bromotiofeno XVI puede experimentar reacciones catalizadas por paladio con trifluoroboratos potásicos de aminometilo para proporcionar los compuestos de la Fórmula A.
Esquema 5
I XX XXI
A1A2NH, THF, NaBH(OAc)3
XXIII XXII
El Esquema 5 ¡lustra la vía sintética para producir los compuestos de la Fórmula A. Empezando con 2-amino-5-metil-tiofeno-3-carbonitrilo (I) se hace reaccionar con tiocianato de metilo en presencia de un ácido para formar la aminopirimidina XX. La aminopirimidina XX se puede hacer reaccionar con dióxido de selenio (Se02) para proporcionar el aldehido XXI correspondiente que después puede experimentar aminación reductiva con el uso de A1A2NH, en donde A1 y A2 son tal como se define en la Fórmula A, para proporcionar el compuesto XXII. La aminopirimidina XXII se hace reaccionar con (Boc)20 en presencia de DMAP para proporcionar la amina protegida XXIII
correspondiente. El acoplamiento cruzado catalizado por paladio de la funcionalidad del éter de tiometilo se puede obtener con una gran variedad de ácidos borónicos R1-B(OH)2 en presencia de cobre (I) tiofeno-2-carboxilato (CuTC), en donde R1 es tal como se define en la Fórmula A, para proporcionar la pirimidina sustituida XXIV correspondiente. Finalmente, la desprotección con el uso de TFA proporciona los compuestos de la Fórmula A.
Ejemplos:
Ejemplo 1 : 2-(5-cloro-furano-2-il)-6-(3,3-difluoro-piperidin-1 -ilmetil)-tieno[2,3-dlpirimidina-4-ilamina
Ejemplo 1 : etapa a
2-furan-2-il-6-metil-tieno[2,3-dlp¡rimidina-4-ilamina
Se agregó ferc-butóxido de potasio sólido (325 mg, 2.9 mmol) a una solución de dioxano (7 mi) de 2-amino-5-metil-tiofeno-3-carbonitrilo (2.0 g, 14.5 mmol) y 2-furonitrilo (1.3 g, 14.5 mmol). La mezcla resultante se calentó a 130 °C durante 10 minutos. La suspensión oscura se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con THF y se compactó en seco en gel de
sílice. Después, el material se purificó por medio de cromatografía de columna para proporcionar 1.6 g del compuesto titulado.
Ejemplo 1 : etapa b
2-(5-cloro-furano-2-il)-6-metil-tieno[2,3-dlpirimidina-4-ilamina
El NCS sólido (916 mg, 6.9 mmol) se agregó a una solución de DMF (25 mi) de 2-furano-2-il-6-metil-tieno[2,3-d]pirimidina-4-¡lamina (1 .4 g, 6.2 mmol) y la mezcla se calentó hasta 50 °C. Después de 16 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. El sólido precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar 1 .2 g del compuesto titulado que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 1 : etapa c
éster de tere-butilo de ácido f2-(5-cloro-furano-2-il)-6-metil-tienof2,3-dlpirimidina-4-iH-bis-carbámico
El DMAP sólido (29 mg, 0.2 mmol) se agregó a una solución de THF (12 mi) de (Boc)20 (1 .3 g, 5.9 mmol) y 2-(5-cloro-furano-2-il)-6-metil-tieno[2,3-d]pirimidina-4-ilamina (630 mg, 2.4 mmol). Después de 6 h, la mezcla se diluyó con EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por medio de cromatografía de columna para proporcionar 928 mg del compuesto titulado.
Ejemplo 1 : etapa d
éster de tere-butilo de ácido [6-bromometil-2-(5-cloro-furano-2-¡l)-tieno[2,3-dlpirimidina-4-ill-bis-carbámico
Se agregó peróxido de benzoílo sólido (34 mg, 0.1 mmol) a una solución de benceno (10 mi) de DBDMH (314 mg, 1 .1 mmol) y éster de tere-butilo de ácido [2-(5-cloro-furano-2-il)-6-metil-tieno[2,3-d]pirimidina-4-il]-bis-carbámico (928 mg, 2.0 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta reflujo. Después de 14 h, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por medio de cromatografía de columna para proporcionar 651 mg del compuesto titulado.
Ejemplo 1 : etapa e
6-bromometil-2-(5-cloro-furano-2-il)-tieno[2,3-(.npirímidina-4-ilamina
Se agregó TFA puro (2 mi) a una solución de CH2CI2 (8 mi) de éster de tere-butilo de ácido [6-bromometil-2-(5-cloro-furano-2-il)-tieno[2,3-d]pirimidina-4-il]-bis-carbámico (651 mg). Después de 4 h, se agregó aHC03 acuoso saturado y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los elementos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron para proporcionar 369 mg del compuesto titulado que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 1 : etapa f
2-(5-cloro-furano-2-il)-6-(3,3-difluoro-piperidin-1 -ilmetil)-tienof2,3-dlpirimid¡na- 4-ilamina
Se agregó clorhidrato de 3,3-difluoro-piperidina sólido (34 mg, 0.22 mmol) a una solución de THF (1 mi) de amina de diisopropiletilo (0.10 mi,
0.56 mmol) y 6-bromometil-2-(5-cloro-furano-2-il)-tieno[2,3-d]pirimidina-4-ilamina (50 mg, 0.14 mmol) y la mezcla se calentó hasta 40 °C. Después de 2 h, la mezcla se diluyó con EtOAc después se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), se concentró y se purificó por medio de cromatografía de columna para proporcionar 31 mg del compuesto titulado. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300MHz): d = 7.23 (d, J=3A Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.34 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 5.31 (br. s., 2 H), 3.86 (s, 2 H), 2.75 (t, J=1 1.1 Hz, 2 H), 2.57 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 1.73 - 1.99 ppm (m, 4 H); MS m/e 385 (M+H).
Ejemplo 2: 2-(5-cloro-furano-2-il)-6-(4-trifluorometil-piperidin-1 -ilmetil)-tieno[2,3-dlpirimidina-4-ilamina
El compuesto titulado se preparó con el uso de clorhidrato de 4-trifluorometil-piperidina en vez de clorhidrato de 3,3-difluoro-piperidina, tal como se describió en el Ejemplo 1. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300MHz): d = 7.23 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.34 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 3.75 (s, 2 H), 3.02-3.10 (m, 2 H), 1.98 - 2.11 (m, 3 H), 1.80 - 1.91 (m, 2 H), 1.61 - 1.75 ppm (m, 2 H); MS m/e 417 (M+H).
Ejemplo 3: 2-(5-cloro-furano-2-il)-6-ciclopropilaminometil-tieno[2,3- dlpirimidina-4-ilamina
El compuesto titulado se preparó con el uso de ciclopropilamina en vez de clorhidrato de 3,3-difluoro-piperidina, tal como se describió en el Ejemplo 1. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300MHz): d = 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.33 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 5.31 (br. s., 2 H), 4.09 (s, 2 H), 2.17 - 2.30 (m, 1 H), 1.58 (br. s„ 1 H), 0.37 - 0.54 ppm (m, 4 H); MS m/e 321 (M+H).
Ejemplo 4: 2-(5-cloro-furano-2-il)-6-(3-fluoro-pirrolidin-1-¡lmetil)-tieno|"2.3- dlpirimidina-4-ilamína
El compuesto titulado se preparó con el uso de clorhidrato de
(S)-3-fluoro-pirrolidina en vez de clorhidrato de 3,3-difluoro-piperidina, tal como se describió en el Ejemplo 1. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300MHz): d =
7.22 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.33 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 5.33 (br. s., 2 H), 5.04 - 5.16 (m, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 2.82 - 2.99 (m, 3 H), 2.57 - 2.69 (m, 1 H), 1.99 - 2.31 ppm (m, 2 H); MS m/e 353 (M+H).
Ejemplo 5: 2-(5-cloro-furano-2-il)-6-morfolin-4-ilmetil-tienof2,3-d1pirimidina-4-ilamina
El compuesto titulado se preparó con el uso de morfolina en vez de clorhidrato de 3,3-difluoro-piperidina, tal como se describió en el Ejemplo 1. H NMR (CLOROFORMO-d, 300MHz): d = 7.23 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.34 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 5.39 (br. s., 2 H), 3.68 - 3.80 (m, 6 H), 2.46 -2.61 ppm (m, 4 H); MS m/e 351 (M+H).
Ejemplo 6: 2-(5-cloro-furano-2-il)-6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-ilmetil)-tienof2,3-dlpirimidina-4-ilamina
El compuesto titulado se preparó con el uso de clorhidrato de 3,3-difluoro-pirrolidina en vez de clorhidrato de 3,3-difluoro-piperidina, tal como se describió en el Ejemplo 1. H NMR (CLOROFORMO-d, 300MHz): d = 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.34 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 5.41 (br. s., 2 H), 3.90 (s, 2 H), 3.01 (t, J=13.2 Hz, 2 H), 2.86 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.33 ppm (tt, J=14.4, 7.1 Hz, 2 H); MS m/e 371 (M+H).
Ejemplo 7: 2-(5-bromo-furano-2-il)-6-morfolin-4-¡lmetil-tieno[2,3-d1pirimidina-4-ilamina
Ejemplo 7: etapa a
5-bromo-furano-2-carbonitrilo
Se agregó POC puro (0.69 mi, 7.4 mmol) a una solución de piridina (13 mi) de amida de ácido 5-bromo-furano-2-carboxílico (1 .0 g, 5.3 mmol). Después de 2 horas, la mezcla se enfrió hasta 0 °C y el pH se ajustó hasta 4 5 con HCI acuoso concentrado. La mezcla acuosa se extrajo con Et2Ü y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se concentraron y se usaron sin purificación adicional para proporcionar 900 mg del compuesto titulado.
Ejemplo 7: etapa b
2-(5-cloro-furano-2-il)-6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-ilmetil)-tienof2l3-dlpirí
4-¡lamina
El compuesto titulado se preparó con el uso de 5-bromo-furano-2-carbonitrilo y morfolina en vez de 2-furonitrilo y 3,3-clorhidrato de difluoro-piperidina, respectivamente, tal como se describió en el Ejemplo 1 . 1H NMR (CLOROFORMO-d,400MHz): d = 7.20 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.48 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 5.40 (br. s., 2 H), 3.61 - 3.86 (m, 6 H), 2.40 - 2.65 ppm (m, 4 H); MS m/e 396 (M+H).
Ejemplo 8: 2-(5-etil-furanc>-2-il)-6-morfolin^-ilmetil-tienor2,3-dlpirimidina-4-ilamina
Se agregó solución de A 1 M THF de Et2Zn (0.6 mi, 0.60 mmol) a una solución de THF (1.5 mi) de Pd(dppf)CI2 (10 mg, 0.01 mmol) y 2-(5-bromo-furano-2-il)-6-morfolin-4-ilmetil-tieno[2,3-d]pirimidina-4-ilamina (60 mg, 0.15 mmol) y la mezcla se reflujo. Después de 4 h, la mezcla se enfrió y se
diluyó cuidadosamente con EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los elementos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se compactaron en seco en gel de sílice. La cromatografía de columna proporcionó 33 mg del compuesto titulado. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300MHz): d = 7.19 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.17 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 3.68 - 3.77 (m, 6 H), 2.81 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 2.44 - 2.58 (m, 4 H), 1.25 - 1.34 ppm (m, 3 H); MS m/e 345 (M+H).
Ejemplo 9: 6-(2,6-dimetil-piper¡din-1-¡lmetil)-2-(4-metil-tiazol-2-in-tienor2,3-dlpirimidina-4-ilamina
Ejemplo 9: etapa a
2-(4-metil-t¡azol-2-il)-t¡eno[2,3-dlpirimidina-4-ilamina
El compuesto titulado se preparó con el uso de 4-metil-tiazol-2 carbonitrilo y 2-amino-3-cianotiofeno en vez'de 2-furonitrilo y 2-amino-5-metil tiofeno-3-carbonitrilo, respectivamente, tal como se describió en el Ejemplo 1.
Ejemplo 9: etapa b
6-bromo-2-(4-metil-tiazol-2-il)-tieno[2,3-d1pirimidina-4-ilamina
Ejemplo 9: etapa c
2-(4-metil-tiazol-2-il)-6-vinil-tienor2,3-d1pirimidina-4-ílamina
Se agregó éster de dibutilo de ácido vinilborónico puro (1 .0 mi,
4.7 mmol) a una solución de dioxano (20 ml)/agua (5 mi) de 6-bromo-2-(4- metil-tiazol-2-il)-tieno[2,3-d]pirimidina-4-ilamina (775 mg, 2.4 mmol), Pd(dppf)CI2 (196 mg, 0.2 mmol) y K2C03 (650 mg, 4.7 mmol) y la mezcla se calentó hasta 80 °C. Después de 3 h, la mezcla se enfrió y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se compactó en seco en gel de sílice. La cromatografía de columna proporcionó 460 mg del compuesto titulado.
Ejemplo 9: etapa d
1-[4-amino-2-(4-met¡l-tiazol-2-il)-tieno[2,3-d1p¡rimidina-6-ill-etano-1 ,2-diol
Se agregó MeS02NH2 sólido (162 mg, 1.7 mmol) a una solución de f-BuOH (8 ml)/agua (8 mi) de AD mix-a (2.4 g). Después de 15 min, la mezcla resultante se agregó a una suspensión de acetona (8 mi) de 2-(4-metil-tiazol-2-il)-6-vinil-tieno[2,3-d]pirimidina-4-ilamina (460 mg, 1 .7 mmol) y la mezcla se agitó con fuerza. Después de 18 h, se agregó sulfito sódico (2.5 g) y la mezcla se agitó durante 30 minutos más. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron para proporcionar 350 mg del compuesto titulado que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 9: etapa e
4-amino-2-(4-metil-tiazol-2-il)-tienoí2,3-dlpirimidina-6-carbaldehído
Se agregó HI04 sólido (775 mg, 3.4 mmol) a una solución de THF
(20 mi) de 1-[4-amino-2-(4-meti tiazol-2-il)-tieno[2,3-d]pirimidina-6-il]-etano-1 ,2-diol (350 mg, 1.1 mmol). Después de 2 h, se agregó NaHC03 acuoso saturado y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04) y se compactaron en seco en gel de sílice. La cromatografía de columna proporcionó 113 mg del compuesto titulado.
Ejemplo 9: etapa f
6-(2.6-dimetil-piperidin-1-ilmetil)-2-(4-metil-tiazol-2-in-tienoí2,3-d1pirimidina-4-¡lamina
Se agregó NaBH(OAc)3 sólido (45 mg, 0.21 mmol) a una solución de THF (2 mi) de 4-amino-2-(4-metil-tiazol-2-il)-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldehído (40 mg, 0.14 mmol) y c/s-2,6-dimetil-piperidina (58 µ?, 0.43 mmol) y la mezcla se calentó hasta 45 °C. Después de 16 h, la mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se compactó en seco en gel de sílice. La cromatografía de columna proporcionó 15 mg del compuesto titulado. 1H NMR (acetona,300MHz): d = 7.29 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.87 (br. s., 2 H), 3.96 (s, 2 H), 2.43 (br. s., 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.38 - 1.58 (m, 2 H), 1.10 - 1.23 (m, 4 H), 1.02 ppm (d, J=6.4 Hz, 6 H); MS m/e 374 (M+H).
Ejemplo 0: 6-(2,6-d¡met¡l-piper¡din-1 -ilmetil)-2-(5-isopropil-furano-2-il)- t¡eno[2,3-d1pirimidina-4-ilamina
El compuesto titulado se preparó con el uso de /'-PrZnBr y 2-(5- bromo-furano-2-¡l)-6-(2,6-dimet¡l-p¡perid¡n-1 -¡lmet¡l)-t¡eno[2,3-d]p¡rimid¡na-4- ¡lamina en vez de Et2 n y 2-(5-bromo-furano-2-¡l)-6-morfolin-4-ilmet¡l- t¡eno[2,3-d]p¡rimid¡na-4-ilamina, respectivamente, tal como se describió en el Ejemplo 8. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300MHz): d = 7.17 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.14 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 5.34 (br. s., 2 H), 4.13 (s, 2 H), 3.12 (quin, J=6.9 Hz, 1 H), 2.57 (br. s., 2 H), 1.51 - 1 .80 (m, 6 H), 1 .32 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1 .20 ppm (d, J=6.0 Hz, 6 H); MS m/e 385 (M+H).
Ejemplo 1 1 : 6-(2,6-dimetil-piperidin-1-ilmetil)-2-(5-etil-furano-2-il)-tienor2.3- dlpirimídina-4-ilamina
El compuesto titulado se preparó con el uso de 2-(5-bromo-furano- 2-il)-6-(2,6-dimetil-piperidin-1-ilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidina-4-ilamina en vez de 2- (5-bromo-furano-2-il)-6-morfo tal como se describió en el Ejemplo 8. 1H NMR (CLOROFOR O-d, 300MHz): d = 7.18 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.16 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 5.34 (br. s., 2 H), 4.13 (s, 2 H), 2.81 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 2.57 (br. s., 2 H), 1.78 (br. s., 4 H), 1.51 - 170 (m, 2 H), 1.23 - 1.35 (m, 3 H), 1.21 ppm (d, J=6.0 Hz, 6 H); MS m/e 371 (M+H).
Ejemplo 12: 2-(5-c¡clopropil-furano-2-il)-6-(2,6-dimetil-piperidin-1-ilmetil)- tieno[2,3-d1pirimidina-4-ilamina
Se agregó ácido ciclopropilborónico sólido (31 mg, 0.36 mmol) a una suspensión de tolueno (1 ml)/agua (0.05 mi) de 2-(5-bromo-furano-2-il)-6- (2,6-dimetil-piperidin-1-ilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidina-4-ilamina (60 mg,
0.14 mmol), Pd(OAc)2 (2 mg, 0.01 mmol), P(Ci)3 (5 mg, 0.02 mmol) y K3P04 (104 mg, 0.49 mmol) y la mezcla se calentó hasta 100 °C. Después de 4 h, la mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se compactó en seco en gel de sílice. La cromatografía de columna proporcionó 30 mg del compuesto titulado. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300MHz): d = 7.15 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.87 - 6.99 (m, 1 H), 6.03 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 4.12 (s, 2 H), 2.56 (br. s, 2 H), 2.00 - 2.1 1 (m, 1 H), 1.58-1.71 (m, 2 H), 1.23 - 1.41 (m, 4 H), 1.21 (s, 3 H), 1.19 (s, H), 0.89 - 0.99 (m, 2 H), 0.79 - 0.88 ppm (m, 2 H); MS m/e 383 (M+H).
Ejemplo 13: 2-(5-terc-butilo-tiofeno-2-il)-6-(2,6-dimetil-piperidin-1 -ilmetil)-tieno[213-d1pirimidina-4-ilamina
Ejemplo 13: etapa a
2-(5-terc-butil-tiofeno-2-il)-6-metil-tieno[2,3-dlpirimidina-4-ilamina
El compuesto titulado se preparó con el uso de 5-íerc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo en vez de 2-furonitrilo, tal como se describió en el Ejemplo 1.
Ejemplo 13: etapa b
4-amino-2-(5-terc-butil-tiofeno-2-il)-tienor2,3-d1pirimidina-6-carbaldehído
Se agregó SeÜ2 sólido (1.3 g, 1 1 .6 mmol) a una suspensión de dioxano (20 ml)/agua (0.2 ml) de 2-(5-terc-butil-tiofeno-2-il)-6-metil-tieno[2,3- d]pirimidina-4-ilamina (885 mg, 2.9 mmol) y la mezcla se calentó hasta 100 °C. Después de 20 h, la mezcla se filtró en caliente y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se compactó en seco en gel de sílice. La cromatografía de columna proporcionó 521 mg del compuesto titulado.
Ejemplo 13: etapa c
2-(5-terc-butil-tiofeno-2-il)-6-(2,6-dimetil-piperidin-1-ilmetil)-tienoí2,3-dlpirimidi 4-ilamina
Se agregó NaBH(OAc)3 sólido (124 mg, 0.59 mmol) a una solución de THF (3 mi) de c/'s-2,6-dimetil-piperidina (0.16 mi, 1.18 mmol) y 4-amino-2-(5-terc-butil-tiofeno-2-il)-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldehído (125 mg, 0.39 mmol) y la mezcla se calentó hasta 45 °C. Después de 16 h, la mezcla se enfrió y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se compactó en seco en gel de sílice. La cromatografía de columna proporcionó 60 mg del compuesto titulado. ?? NMR (CLOROFORMO-d, 300MHz): d = 7.75 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 6.85 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 4.12 (s, 2 H), 2.48 - 2.64 (m, 2 H), 1.53 - 1.70 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H), 1.22 - 1.37 (m, 4 H), 1.21 (s, 3 H), 1.19 ppm (s, 3 H); MS m/e 415 (M+H).
Eiemplo 14: 2-(5-terc-butil-tiofeno-2-¡l)-6-morfol¡n-4-ilmetil-tienoí2,3-d1pirimidina-
El compuesto titulado se preparó con el uso de morfolina en vez de c s-2,6-dimetil-piperidina, tal como se describió en el Ejemplo 13. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300MHz): d = 7.76 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.85 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 3.63 - 3.81 (m, 6 H), 2.42 - 2.62 (m, 4 H), 1.42 ppm (s, 9 H); MS m/e 389 (M+H).
Eiemplo 15: 2-(4-metil-tiazol-2-il)-6-morfolin-4-ilmetil-tieno[213-dlpirimidina-4- ilamina
El compuesto titulado se preparó con el uso de morfolina en vez de c/'s-2,6-dimetil-piperidina, tal como se describió en el Ejemplo 9. 1H NMR (acetona,300MHz): d = 7.31 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.88 (br. s., 2 H), 3.65 (s, 2 H), 3.47 - 3.56 (m, 4 H), 2.35 - 2.40 (m, 4 H), 2.34 ppm (s, 3 H); MS m/e 348 (M+H).
Ejemplo 16: 2-isoxazol-3-il-6-morfolin-4-ilmetil-tienor2,3-d1pirimidina-4-ilam
Ejemplo 16: etapa a
amida de ácido isoxazol-3-carboxílico
Se agregó NaH sólido (60 % en peso en aceite) (425 mg,
10.6 mmol) a una solución de THF (50 mi) de ácido ¡soxazol-3-carboxílico (1.0 g, 8.8 mmol). Después de 15 min, se agregó etilcloroformato puro (1.0 ml, 10.6 mmol). Después de 45 min, se agregó una solución de amoníaco 7 N en MeOH (5.0 mi, 35 mmol). Después de 30 min, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se compactó en seco en gel de sílice. La cromatografía de columna proporcionó 600 mg del compuesto titulado.
Ejemplo 16: etapa b
I soxazol-3-ca rbonitrilo
El compuesto titulado se preparó con el uso de amida de ácido isoxazol-3-carboxílico en vez de amida de ácido 5-bromo-furano-2-carboxílico, tal como se describió en el Ejemplo X.
Ejemplo 16: etapa c
2-isoxazol-3-il-6-morfolin-4-ilmetil-tienof2,3-dlpirimidina-4-ilamina
El compuesto titulado se preparó con el uso de morfolina e isoxazol-3-carbonitrilo en vez de c/'s-2,6-dimetil-p¡peridina y 5-ferc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, tal como se describió en el Ejemplo 13. 1H NMR (acetona,300MHz): d = 8.68 (d, J=1 .5 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 6.83 - 6.91 (m, 3 H), 3.66 (s, 2 H), 3.46 - 3.56 (m, 4 H), 2.31 - 2.43 ppm (m, 4 H); MS m/e 318 (M+H).
Ejemplo 17: 3-[4-amino-6-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-tieno[2,3-d1pirimidina-2-in-benzonitrilo
El compuesto titulado se preparó con el uso de c/s-2,6-dimetil-morfolina y 1 ,3-dicianobenceno en vez de c/'s-2,6-dimetil-piperidina y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, tal como se describió en el
Ejemplo 13. H NMR (acetona,300MHz): d = 8.54 - 8.65 (m, 2 H), 7.72 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.57 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 6.84 (br. s., 2 H), 3.64 (s, 2 H), 3.42 - 3.58 (m, 2 H), 2.62 - 2.77 (m, 2 H), 1.63 (t, J=10.7 Hz, 2 H), 0.95 (s, 3 H), 0.93 ppm (s, 3 H); MS m/e 380 (M+H).
Ejemplo 18: 6-(2,6-dimetil-piperidin-1-¡lmetil)-2-isoxazol-3-¡l-tienoí2,3-dlpirimidina-4-ilamina
El compuesto titulado se preparó con el uso de isoxazol-3-carbonitrilo en vez de 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, tal como se describió en el Ejemplo 13. 1H NMR (acetona,300MHz): d = 8.67 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 6.88 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 6.82 (br. s., 2 H), 3.97 (s, 2 H), 2.33 -2.51 (m, 2 H), 1.42 - 1.56 (m, 2 H), 1.10 - 1 .26 (m, 4 H), 1.03 ppm (d, J=6.0 Hz, 6 H); MS m/e 344 (M+H).
Ejemplo 19: 2-(5-bromo-furano-2-¡l)-6-(2,6-dimetil-piperidin-1-ilmetil)-tieno[2,3-d1pirimidina-4-ilam¡na
El compuesto titulado se preparó con el uso de 5-bromo-furano-2-carbonitrilo y c/'s-2,6-dimetil-piperidina en vez de 2-furonitrilo y clorhidrato de 3,3-difluoro-piperidina, respectivamente, tal como se describió en el Ejemplo 1 . 1H NMR (CLOROFORMO-d,400MHz): d = 7.19 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.48 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 5.44 (br. s., 2 H), 4.1 1 (s, 2 H), 2.45 - 2.66 (m, 2 H), 1 .55 - 1.70 (m, 2 H), 1 .26 - 1.39 (m, 4 H), 1.19 ppm (d, J=6.1 Hz, 6 H); MS m/e 422 (M+H).
Ejemplo 20: 3-[4-amino-6-(2-fenil-pirrolidin-1-ilmetil)-tieno[2,3-d1pirimidina-2-in-benzonitrilo
El compuesto titulado se preparó con el uso de 2-fenil-pirrolidina y 1 ,3-dicianobenceno en vez de c/'s-2,6-dimetil-piperid¡na y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitrílo, respectivamente, tal como se describió en el Ejemplo 13. 1H NMR (CLOROFORMO-d,400MHz): d = 8.76 (t, J=1 .5 Hz, 1 H), 8.67 (dt, J=8.1 , 1 .3 Hz, 1 H), 7.69 (dt, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.55 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.43 - 7.50 (m, 2 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H), 7.19 - 7.30 (m, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 3.99 (dd, J=14.4, 1.5 Hz, 1 H), 3.41 - 3.53 (m, 2 H), 3.24 - 3.35 (m, 1 H), 2.35 (q, J=8.5 Hz, 1 H), 2.14 - 2.29 (m, 1 H), 1 .89 -2.02 (m, 1 H), 1 .69 - 1 .89 ppm (m, 2 H); MS m/e 412 (M+H).
Ejemplo 21 : 2-(5-isopropil-furano-2-il)-6-morfolin-4-ilmetil-tienof2,3-d1pirimidi^ 4-¡lamina
Ejemplo 21 : etapa a
éster metílico de ácido 5-isopropil-furano-2-carboxílico
Una solución de 0.5 M de THF (7.3 mi, 3.6 mmol) de bromuro de isopropilzinc se agregó a una solución de THF (2 mi) de éster metílico de ácido 5-bromo-furano-2-carboxíl¡co (250 mg, 1.2 mmol) y Pd(dppf)CI2 (98 mg, 0.1 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta 70 °C. Después de 15 h, la mezcla se enfrió, se agregó agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por medio de cromatografía de columna para proporcionar 150 mg de éster metílico de ácido 5-isopropil-furano-2-carboxílico. Las etapas b y c del Ejemplo 14 se siguieron para conseguir el carbonitrilo deseado.
Ejemplo 21 : etapa b
amida de ácido 5-isopropil-furano-2-carboxílico
El éster metílico de 5-isopropil-furano-2-carboxíli<
(150 mg, 3.9 mmol) se suspendió en NH4OH concentrado (5 mi) y se agitó con fuerza. Después de 16 h, la mezcla se diluyó con agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se concentraron y se usaron sin purificación adicional para proporcionar 1 10 mg del compuesto titulado.
Ejemplo 21 : etapa c
5-isopropil-furano-2-carbonitrilo
El compuesto titulado se preparó con el uso de amida de ácido 5-isopropil-furano-2-carboxílico en vez de ácido isoxazol-3-carboxílico, tal como se describió en el Ejemplo X.
Ejemplo 21 : etapa d
2-(5-isopropil-furano-2-il)-tienor2,3-d1pirimidina-4-ilam¡na
El compuesto titulado se preparó con el uso de 4-metil-tiazol-2- carbonitrilo y 2-amino-3-cianotiofeno en vez de 2-furonitrilo y 2-amino-5-metil- tiofeno-3-carbonitrilo, respectivamente, tal como se describió en el Ejemplo 1.
Ejemplo 21 : etapa e
6-bromo-2-(5-isopropil-furano-2-il)-tieno[2,3-dlpirimidina-4-ilam¡na
El compuesto titulado se preparó con el uso de 2-(5-isopropil- furano-2-il)-tieno[2,3-d]pirimidina-4-ilamina en vez de 2-(4-metil-tiazol-2-il)- tieno[2,3-d]pirimidina-4-ilamina, tal como se describió en el Ejemplo 9
Ejemplo 21 : etapa f
Trifluoro[(morfolin-1-il)metillborato de potasio
Se agregó bromometiltrifluoroborato de potasio sólido (200 mg, 1.0 mmol) a morfolina pura (4 mi) y la mezcla se calentó hasta 80 °C. Después de 30 min, la mezcla se concentró al vacío. El sólido resultante se disolvió en una solución de acetona (30 mi) de K2CO3 (138 mg, 1.0 mmol) y se agitó. Después de 30 min, las sales insolubles se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 103 mg del compuesto titulado que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 21 : etapa q
2-(5-isopropil-furano-2-il)-6-morfolin-4-ilmetil-tieno[2,3-d1pirimidina-4-ilamina
Se agregó 6-bromo-2-(5-isopropil-furano-2-il)-tieno[2,3- d]pirim¡dina-4-ilamina sólida (30 mg, 0.09 mmol) a una solución de THF (1 ml)/agua (0.1 mi) de trifluoro[(morfolin-1-il)metil]borato de potasio (103 mg, 0.50 mmol), Pd(OAc)2 (1 mg, 0.004 mmol), Xphos (4 mg, 0.009 mmol) y Cs2C03 (88 mg, 0.27 mmol) y la mezcla resultante se reflujo. Después de
18 h, la mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se compactó en seco en gel de sílice. La cromatografía de columna proporcionó 13 mg del compuesto titulado. 1H NMR (CLOROFORMO-d,400MHz): d = 7.18 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.15 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 5.26 (br. s., 2 H), 3.68 - 3.79 (m, 6 H), 3.07 - 3.19 (m, 1 H), 2.45 - 2.59 (m, 4 H), 1 .32 ppm (d, J=7.1 Hz, 6 H); MS m/e 359 (M+H).
Ejemplo 22: 2-(5-c¡clopropil-furano-2-il)-6-morfolin-4-ilmetil-tieno[213-d1pirimidina-4-ilamina
Ejemplo 22: etapa a
éster metílico de ácido 5-ciclopropil-furano-2-carboxílico
Se agregó ácido ciclopropilborónico sólido (575 mg, 6.7 mmol) a una solución de tolueno (22 mi)/ agua (1.1 mi) de éster metílico de ácido 5-bromo-furano-2-carboxílico (980 mg, 4.8 mmol), Pd(OAc)2 (54 mg, 0.2 mmol), P(Ci)3 (135 mg, 0.5 mmol) y K3P04 (3.6 g, 16.8 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 90 °C. Después de 5 h, la mezcla se enfrió, se filtró y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por medio de
cromatografía de columna para proporcionar 650 mg de éster metílico de ácido 5-ciclopropil-furano-2-carboxílico.
Ejemplo 22: etapa b
amida de ácido 5-ciclopropil-furano-2-carboxílico
El éster metílico de ácido 5-ciclopropil-furano-2-carboxílico (650 mg, 3.9 mmol) se suspendió en NH4OH concentrado (20 mi) y se agitó con fuerza. Después de 16 h, la mezcla se diluyó con agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2S04), se concentraron y se usaron sin purificación adicional para proporcionar 550 mg de amida de ácido 5- ciclopropil-furano-2-carboxílico.
Ejemplo 22: etapa c
5-ciclopropil-furano-2-carbonitrilo
Se agregó POCI3 puro (0.48 mi, 5.1 mmol) a una solución de piridina (9 mi) de amida de ácido 5-ciclopropil-furano-2-carboxílico (550 mg, 3.6 mmol). Después de 2 horas, la mezcla se enfrió hasta 0 °C y el pH se ajustó hasta 4.5 con HCI acuoso concentrado. La mezcla acuosa se extrajo con Et20 y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se concentraron y se usaron sin purificación adicional para proporcionar 478 mg de 5-ciclopropil-furano-2-carbonitrilo.
Ejemplo 22: etapa d
2-(5-ciclopropil-furano-2-il)-6-metil-tieno[2,3-d1pirimidina-4-ilamina
El compuesto titulado se preparó con el uso de 5-ciclopropil-furano-2-carbonitrilo en vez de 2-furonitrilo, tal como se describió en el Ejemplo 1.
2-(5-ciclopropil-furano-2-il)-6-morfolin-4-¡lmetil-tieno[2,3-dlpirimidina-4-¡lamina
El compuesto titulado se preparó con el uso de morfolina y 5-ciclopropil-furano-2-carbonitrilo en vez de c/s-2,6-dimetilo-piperidina y 5-ferc- butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, tal como se describió en el Ejemplo 13. H NMR (CLOROFOR O-d, 300MHz): d = 7.16 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.03 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 5.29 (s, 2 H), 3.62 - 3.83 (m, 6 H), 2.47 - 2.56 (m, 4 H), 1 .99 - 2.12 (m, 1 H), 0.90 - 1 .00 (m, 2 H), 0.79 - 0.89 ppm (m, 2 H); MS m/e 357 (M+H).
Ejemplo 23: 3-[4-amino-6-(2,6-dimetil-piperid¡n-1 -ilmetil)-tieno[2,3-dlpirimidina- 2-ill-benzonitrilo
El compuesto titulado se preparó con el uso de 1 ,3- dicianobenceno en vez de y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, tal como se describió en el Ejemplo 13. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300MHz): d = 8.77 (s, 1 H), 8.68 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 5.25 (br. s., 2 H), 3.74 (d, J=2.3 Hz, 2 H), 2.80 - 3.00 (m, 2 H), 1.93 - 2.15 (m, 2 H), 1.57 - 1.78 (m, 2 H), 1.19 - 1.39 (m, 2 H), 0.82 - 0.97 ppm (m, 6 H); MS m/e 378 (M+H).
Ejemplo 24: 6-(2,6-dimetil-piperidin-1 -ilmetil)-2-(5-metil-furano-2-¡l)-t¡eno[2,3-d]pir¡m¡d¡na-4-ilam¡na
Se agregó ácido metilborónico sólido (34 mg, 0.57 mmol) a una solución de dioxano (1.6 ml)/agua (0.4 mi) de 2-(5-bromo-furano-2-il)-6-(2,6-dimetil-piperidin-1-ilmetil)-tieno[2,3-d]pirimidina-4-ilamina (60 mg, 0.14 mmol), Pd(dppf)CI2 (11 mg, 0.01 mmol) y K2C03 (79 mg, 0.57 mmol) y la mezcla se calentó hasta 80 °C. Después de 6 h, la mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se compactó en seco en gel de sílice. La cromatografía de columna proporcionó 29 mg del compuesto titulado. H NMR (CLOROFORMO-d, 300MHz): d = 7.16 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.15 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 5.27 (br. s., 2 H), 4.12 (s, 2 H), 2.50 - 2.64 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 1.24 - 1.39 (m, 6 H), 1.20 ppm (d, J=6.0 Hz, 6 H); MS m/e 357 (M+H).
Ejemplo 25: 6-morfolin-4-ilmetil-2-t¡azol-2-il-tienof2,3-dlpirimidina-4-ilamina
Ejemplo 25: etapa a
Tiazol-2-carbonitrilo
El compuesto titulado se preparó con el uso de éster metílico de ácido tiazol-2-carboxílico en vez de éster metílico de ácido 5-isopropil-furano-2-carboxílico, tal como se describió en el Ejemplo 21.
Ejemplo 25: etapa b
6-morfol¡n-4-ilmetil-2-tiazol-2-il-tieno[2,3-dlpirimidina-4-ilamina
El compuesto titulado se preparó con el uso de morfolina y tiazol-2-carbonitrilo en vez de c/'s-2,6-dimetil-piperidina y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, tal como se describió en el Ejemplo 3. 1H NMR (CLOROFORMO-d,400MHz): d = 7.99 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 5.49 (br. s., 2 H), 3.66 - 3.80 (m, 6 H), 2.46 -2.63 ppm (m, 4 H); MS m/e 334 (M+H).
Ejemplo 26: 6-morfolin-4-ilmetil-2-tiofeno-2-il-tieno[2,3-dlpirimidina-4-ilamina
El compuesto titulado se preparó con el uso de morfolina y tiofeno-2-carbonitrilo en vez de c/s-2,6-dimetil-piperid¡na y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbon¡tr¡lo, respectivamente, tal como se describió en el Ejemplo 13. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300MHz): d = 7.95 (dd, J=3.7, 1 .2 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=5.0, 1 .2 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=5.0, 3.7 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 5.18 (br. s. , 2 H), 3.65 - 3.85 (m, 6 H), 2.47 - 2.65 ppm (m, 4 H)¡ MS m/e 333 (M+H).
Ejemplo 27: 2-(5-cloro-furano-2-il)-6-(2-metoximetil-pirrolidin-1 -ilmetil)-tieno[2,3-dlpirimidina-4-ilamina
El compuesto titulado se preparó con el uso de {R)-2-metoximetil-pirrolidina en vez de clorhidrato de 3,3-difluoro-piperidina, tal como se describió en el Ejemplo 1. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300MHz): d = 7.22 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.33 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 4.31 (d, J=14.3 Hz, 1 H), 3.78 (d, J=14.3 Hz, 1 H), 3.37 - 3.48 (m, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.09 (ddd, J=9.1 , 6.5, 3.2 Hz, 1 H), 2.73 - 2.91 (m, 1 H), 2.22 - 2.45 (m, 1 H), 1 .85 - 2.01 (m, 1 H), 1 .53 - 1 .84 ppm (m, 3 H); MS m/e 379 (M+H).
Ejemplo 28: 2-furano-2-il-6-pirrolidin-1 -ilmetil-tieno[2,3-d1p¡rimidina-4-ilamina
El compuesto titulado se preparó con el uso de pirrolidina y 4-am¡no-2-furano-2-il-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldehído en vez de c/s-2,6-dimetil-piperidina y 5-ferc-but¡l-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, tal como se describió en el Ejemplo 13. 1H NMR (CLOROFORMO-d,400MHz): d = 7.59 (s, 1 H), 7.25 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.54 (dd, J=3.3, 1.8 Hz, 1 H), 5.44 (br. s., 2 H), 3.92 (s, 2 H), 2.61 - 2.74 (m, 4 H), 1.85 ppm (dt, J=6.8, 3.3 Hz, 4 H); MS m/e 301 (M+H).
Eiemplo 29: 6-ciclopropilaminometil-2-furano-2-il-t¡enoí2,3-dlpirimidina-4-¡lamina
El compuesto titulado se preparó con el uso de ciclopropilamina y 4-amino-2-furano-2-il-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldehído en vez de c/'s-2,6-dimetil-piperidina y 5-ferc-butil-tiofeno-2-carbon¡tr¡lo, respectivamente, tal como se describió en el Ejemplo 13. 1 H NMR (CLOROFORMO-d, 300MHz): d = 7.60 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.55 (dd, J=3.5,
1.8 Hz, 1 H), 5.42 (br. s., 2 H), 4.09 (s, 2 H), 2.15 - 2.32 (m, 1 H), 0.33 -0.56 ppm (m, 4 H); MS m/e 287 (M+H).
Ejemplo 30: 6-pirrol¡din-1-ilmetil-2-tiofeno-2-il-tieno 2,3-d1pirimidina-4-ilamin^
El compuesto titulado se preparó con el uso de pirrolidina y 4-am¡no-2-tiofeno-2-il-tieno[2,3-d]pirim¡d¡na-6-carbaldehído en vez de c/s-2,6-dimetil-pipe dina y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, tal como se describió en el Ejemplo 13. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300MHz): d = 7.95 (dd, J=3.7, 1.2 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=5.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.11 (dd, J=5.0, 3.7 Hz, 2 H), 5.33 (br. s., 2 H), 3.95 (s, 2 H), 2.71 (br. s., 4 H), 1 .86 ppm (dt, J=6.7, 3.2 Hz, 4 H); MS m/e 317 (M+H).
Ejemplo 31 : 6-dietilaminometil-2-furano-2-il-tienof2,3-dlpirimidina-4-ilamina
El compuesto titulado se preparó con el uso de dietilamina y 4-amino-2-furano-2-il-t¡eno[2,3-d]p¡rimid¡na-6-carbaldehído en vez de c/s-2,6-
dimetil-piperidina y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbon¡tr¡lo, respectivamente, tal como se describió en el Ejemplo 13. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300MHz): d = 7.59 (dd, J=1.7, 0.9 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=3.5, 0.8 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.54 (dd, J=3.4, 1.7 Hz, 1 H), 5.28 (br. s., 2 H), 3.83 (s, 2 H), 2.61 (q, J=7.2 Hz, 4 H), 1.08 ppm (t, J=7.2 Hz, 6 H); MS m/e 303 (M+H).
Ejemplo 32: 6-ciclohexilaminometil-2-furano-2-il-tieno[2,3-d1pirimidina-4-ilam¡na
El compuesto titulado se preparó con el uso de ciclohexilamina y 4-amino-2-furano-2-il-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldehído en vez de c s-2,6- dimetil-piperidina y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbon¡tr¡lo, respectivamente, tal como se describió en el Ejemplo 13. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300MHz): d = 7.59 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.54 (dd, J=3.4, 1.7 Hz, 1 H), 5.44 (br. s., 2 H), 4.05 - 4.13 (m, 2 H), 3.49 (s, 1 H), 2.52 - 2.66 (m, 1 H), 2.06 (s, 2 H), 1.73 (br. s., 2 H), 1.06 - 1.35 ppm (m, 6 H); MS m/e 329 (M+H).
Ejemplo 33: 2-furano-2-i[-6-[(2-metoxi-etilamino)-metil1-tieno[2,3-d1pirimid
4-ilamina
El compuesto titulado se preparó con el uso de 2-metoxi-etilamina y 4-am¡no-2-furano-2-¡l-t¡eno[2,3-d]p¡rimidina-6-carbaldehído en vez de c/s-2,6-dimetil-piperidina y 5-terc-butil-t¡ofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, tal como se describió en el Ejemplo 13. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300MHz): d = 7.56 -7.61 (m, 1 H), 7.25 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.54 (dd, J=3.4, 1.7 Hz, 1 H), 5.29 (br. s., 2 H), 4.07 (s, 2 H), 3.50 - 3.57 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 2.81 -2.90 ppm (m, 2 H); MS m/e 305 (M+H).
Ejemplo 34: 2-(5-met¡l-furano-2-in-6-piperid¡n-1-ilmet¡l-tieno[2,3-dlpirimidina-4-ilamina
Ejemplo 34: etapa a
4-amino-2-(5-metil-furano-2-il)-tieno[2,3-dlpirimidina-6-carbaldehído
El compuesto titulado se preparó con el uso de 1 -[4-amino-2-(5-met¡l-furano-2-il)-t¡eno[2,3-d]p¡rimidina-6-¡l]-etano-1 ,2-diol en vez de 1-[4-amino-2-(4-metil-tiazol-2-il)-tieno[2,3-d]pirimidina-6-il]-etano-1 ,2-diol, tal como se describió en el Ejemplo 9.
Ejemplo 34: etapa b
2-(5-metil-furano-2-il)-6-piperidin-1-ilmetil-tieno[2,3-d]pirimidina-4-ilamina
El compuesto titulado se preparó con el uso de piperidina y 4-amino-2-(5-metil-furano-2-il)-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldehído en vez de c/s-2,6-dimetil-piperidina y 4-amino-2-(5-terc-butil-tiofeno-2-il)-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldehido, respectivamente, tal como se describió en el Ejemplo 13. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 400MHz): d = 7.09 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.08 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 5.21 (br. s, 2 H), 3.65 (s, 2 H), 2.42 (br. s., 4 H), 2.38 (s, 3 H), 1.55 (quin, J=5.6 Hz, 4 H), 1.39 ppm (d, J=5.1 Hz, 2 H); MS m/e 329 (M+H).
Ejemplo 35: 2-(5-bromo-furano-2-il)-6-pirrolidin-1 -ilmetil-tienof2,3-d1pirimidina-4-ilamina
El compuesto titulado se preparó con el uso de pirrolidina y 5-bromo-furano-2-carbonitrilo en vez de c/s-2,6-dimetil-piper¡d¡na y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, tal como se describió en el Ejemplo 13. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300MHz): d = 7.20 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.47 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 5.47 (br. s., 2 H), 3.91 (s, 2 H), 2.61 - 2.74 (m, 4 H), 1.85 ppm (dt, J=6.7, 3.2 Hz, 4 H); MS m/e 380 (M+H).
Ejemplo 36: 2-(5-metil-furan-2-il)-6-(4-metil-piperaz¡n-1 -ilmet¡l)-tieno[2,3-dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de 1 -metil-piperazina en lugar de piperidina como se describe en el Ejemplo 34. 1 H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 7.16 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1
H), 6.15 (dd, J=3.2, 0.9 Hz, 1 H), 5.33 (br. s., 2 H), 3.74 (s, 2 H), 2.47 - 2. (m, 8 H), 2.45 (s, 3 H), 2.33 ppm (s, 3 H); MS m/e 344 (M+H).
Ejemplo 37: 6-(1 ,3-Dihidro-isoindol-2-ilmetil)-2-(5-metil-furan-2-in-tienor2.3-dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de 2,3-dihidro-1 H-isoindol en lugar de piperidina como se describe en el Ejemplo 34. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 7.20 (s, 4 H), 7.17 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.1 1 - 6.18 (m, 1 H), 5.30 (br. s., 2 H), 4.13 (s, 2 H), 4.04 (s, 4 H), 2.45 ppm (s, 3 H); MS m/e 363 (M+H).
Ejemplo 38: 2-(5-met¡l-furan-2-il)-6-morfolin-4-ilmet¡l-tieno[2,3-dlp¡rimidin-4- ¡lamina
compuesto del título se preparó por medio del uso morfolina en lugar de piperidina como se describe en el Ejemplo 34. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 400 MHz): d = 7.17 (d, J=3.3 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.15 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 5.27 (br. s., 2 H), 3.61 - 3.80 (m, 6 H), 2.49 - 2.58 (m, 4 H), 2.45 ppm (s, 3 H); MS m/e 331 (M+H).
Eiemplo 39: 2-(5-metil-furan-2-il)-6-p¡rrolidin-1 -¡Imetil-tieno^.S-dlpirímidin^-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de pirrolidina en lugar de piperidina como se describe en el Ejemplo 34. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 7.17 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 7.1 1 (s, 1 H), 6.15 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 5.50 (br. s., 2 H), 3.94 (s, 2 H), 2.66 - 2.80 (m, 4 H), 2.44 (s, 3 H), 1.86 ppm (dt, J=6.4, 3.3 Hz, 4 H); MS m/e 315 (M+H).
Eiemplo 40: 1-f4-amino-2-(5-metil-furan-2-il)-tienoí2,3-dlpirimidin-6-ilmetin-pirrolidin-3-ol
El compuesto del título se preparó por medio del uso de pirrolidin-3-ol en lugar de piperidina como se describe en el Ejemplo 34. H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 7.17 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.85 - 7.02 (m, 1 H), 6.06 - 6.25 (m, 1 H), 5.25 (br. s., 2 H), 4.26 - 4.45 (dddd, J=7.0, 4.8, 2.3, 2.3 Hz, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 2.96 (td, J=8.6, 5.7 Hz, 1 H), 2.72 - 2.79 (m, 1 H), 2.59 - 2.69 (m, 1 H), 2.38 - 2.50 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.12 - 2.30 ppm (m, 2 H); MS m/e 331 (M+H).
Ejemplo 41 : 6-(3,4-Dihidro-1 H-isoquinolin-2-ilmetil)-2-(5-metil-furan-2-il)-tieno[2,3-dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de 1 ,2,3,4-tetrahidro-ísoquinolina en lugar de piperidina como se describe en el Ejemplo 34. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 7.06 - 7.23 (m, 4 H), 6.95 - 7.04 (m, 2 H), 6.14 (dd, J=3.3, 0.8 Hz, 1 H), 5.35 (br. s., 2 H), 3.91 (s, 2 H), 3.74 (s, 2 H), 2.91 (t, J=5.3 Hz, 3 H), 2.82 ppm (t, J=5.5 Hz, 2 H); MS m/e 377 (M+H).
Ejemplo 42: 2-Furan-2-il-6-morfolin-4-ilmetil-tieno[213-d1pirimidin-4-ilamin
El compuesto del título se preparó por medio del uso de morfolina y 2-furonitrilo en lugar de c/s-2,6-dimetil-piperidina y 5-ferc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente como se describe en el Ejemplo 13. 1H NMR (DMSO-de, 300 MHz): d = 7.81 (s, 1 H), 7.50 (s, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.1 1 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.51 - 6.72 (m, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 3.60 (t, J=4.3 Hz, 4 H), 2.44 ppm (br. s., 4 H); MS m/e 317 (M+H).
Ejemplo 43: 2-Ciclopropil-6-pirrolidin-1 -ilmetil-tieno[2,3-dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de pirrolidina y ciclopropilnitrilo en lugar de c/'s-2,6-dimetil-piperidina y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 7.07 (s, 1 H), 5.59 (br. s., 2 H), 3.92 (s, 2 H), 2.59 - 2.86 (m, 4 H), 2.00 - 2.16 (m, 1 H), 1.86 (dt, =6.7, 3.3 Hz, 4 H), 1.07 -1.18 (m, 2 H), 0.90 - 1.02 ppm (m, 2 H); MS m/e 275 (M+H).
Ejemplo 44: 6-(2,6-Dimetil-piperidin-1-ilmetil)-2-furan-2-il-tienof2,3- dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de 2- furonitrilo en lugar de 5-rerc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo como se describe en el Ejemplo 13. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 7.59 (s, 1 H), 7.25 (d, J=3A Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.55 (dd, J=3.4, 1.5 Hz, 1 H), 5.32 (br. s., 2 H), 4.1 1 (s, 2 H), 2.56 (br. s., 2 H), 1 .76 (br. s., 2 H), 1.52 - 1.70 (m, 4 H), 1.21 (s, 3 H), 1.19 ppm (s, 3 H); MS m/e 343 (M+H).
Ejemplo 45: 1-(4-amino-2-furan-2-¡l-t¡eno[2,3-d|pirimidin-6-ilmetil)-piperidin-4-ona
El compuesto del título se preparó por medio del uso de hidrocloruro de 4-piperidona monohidrato y 2-furonitrilo en lugar de c/s-2,6- dimetil-piperidina y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 7.60 (s, 1
H), 7.26 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.55 (dd, J=3.4, 1.5 Hz, 1 H), 5.47 (s, 2 H), 3.86 (s, 2 H), 2.84 (t, J=6.0 Hz, 4 H), 2.49 ppm (t, J=6.0 Hz, 4 H); MS m/e 329 (M+H).
Ejemplo 46: 6-Dimetilaminometil-2-furan-2-il-tienor2,3-d1pirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de una solución THF 2.0 M de dimetilamina y 2-furonitrilo en lugar de c/s-2,6-dimetíl-piperidina y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbon¡trilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 7.59 (s, 1 H), 7.20 - 7.33 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.55 (dd, J=3.4, 1.9 Hz, 1 H), 5.82 (br. s., 2 H), 3.78 (s, 2 H), 2.38 ppm (s, 6 H); MS m/e 275 (M+H).
Ejemplo 47: 2-(3,5-difluoro-fenil)-6-morfolin-4-¡lmetil-tienof213-d1pirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de morfolina y 3,5-difluoro-benzonitrílo en lugar de c/'s-2,6-dimetil-piperid¡na y 5-
ferc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 7.87 - 8.05 (m, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 6.87 (tt, J=8.7, 2.4 Hz, 1 H), 5.23 (br. s., 2 H), 3.59 - 3.83 (m, 6 H), 2.41 - 2.67 ppm (m, 4 H); MS m/e 363 (M+H).
Ejemplo 48: 2-(3-Cloro-fenil)-6-(4-fluoro-piperidin-1 -ilmetil)-tienoí2,3- dlpirímidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de hidrocloruro de 4-fluoro-piperidina y 3-cloro-benzonitrilo en lugar de c/s-2,6- dimetil-piperidina y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitr¡lo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 8.44 (s, 1 H), 8.31 (td, J=4.2, 2.1 Hz, 1 H), 7.32 - 7.45 (m, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 5.20 (br. s„ 2 H), 4.57-4.90 (m, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 2.57 - 2.73 (m, 2 H), 2.40 - 2.57 (m, 2 H), 1 .78 - 2.05 ppm (m, 4 H); MS m/e 377 (M+H).
Ejemplo 49: 2-(3-Cloro-fenil)-6-morfolin-4-ilm^
El compuesto del título se preparó por medio del uso de morfolina y 3-cloro-benzonitrilo en lugar de c/'s-2,6-dimetil-piperidina y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 8.44 (s, 1 H), 8.31 (dt, J=6.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.33 - 7.47 (m, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 5.25 (br. s., 2 H), 3.67 - 3.85 (m, 6 H), 2.44 - 2.63 ppm (m, 4 H); MS m/e 361 (M+H).
Ejemplo 50: 2-(3,4-difluoro-fenil)-6-morfolin-4-ilmetil-tieno[2,3-dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de morfolina y 3,4-difluoro-benzonitrilo en lugar de c/s-2,6-dimetil-piperidina y 5-ferc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 8.28 (ddd, J=1 1.9, 7.9, 2.1 Hz, 1 H), 8.20 (ddd, J=8.7, 4.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 5.19 (br. s., 2 H), 3.52 - 3.88 (m, 6 H), 2.46 - 2.62 ppm (m, 4 H); MS m/e 363 (M+H).
Ejemplo 51 : 6-(3-fluoro-pirrolídin-1 -ilmet¡n-2-furan-2-il-tienor2,3-d1pirimidin ¡lamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de 3-fluoro-pirrolidina y 2-furonitrilo en lugar de c/s-2,6-dimetil-piperid¡na y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonjthlo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 7.60 (s, 1 H), 7.25 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.55 (dd, J=3.4, 1.9 Hz, 1 H), 5.34 (br. s., 2 H), 5.20 -5.32 (m, 1 H), 3.92 (s, 2 H), 2.93 - 2.98 (m, 1 H), 2.82 - 2.94 (m, 2 H), 2.57 -2.68 (m, 1 H), 2.06 - 2.27 ppm (m, 2 H); MS m/e 319 (M+H).
Ejemplo 52: 1 -(4-amino-2-furan-2-il-tieno[2,3-dlpirimidin-6-ilmetil)-piperidin-4-ol
El compuesto del título se preparó por medio del uso de piperidin-4-ol y 2-furonitrilo en lugar de c/'s-2,6-dimetil-piperidina y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300 Hz): d = 7.60 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H),
6.55 (dd, J=3.4, 1.9 Hz, 1 H), 5.33 (br. s., 2 H), 3.85 (s, 2 H), 2.75 (t, J=1 1.1 Hz, 2 H), 2.56 (t, J=5.3 Hz, 2 H), 1.70 - 1.99 ppm (m, 5 H); MS m/e 331 (M+H).
Ejemplo 53: 6-(3-fluoro-pírrolidin-1 -ilmetil)-2-furan-2-il-tieno[2,3-d1pirimidin-4-
El compuesto del título se preparó por medio del uso de (S)-3- fluoro-pirrolidina y 2-furonitrilo en lugar de c/s-2,6-dimetil-piperidina y 5-terc- butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 7.60 (s, 1 H), 7.25 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.55 (dd, J=3.4, 1.9 Hz, 1 H), 5.34 (br. s., 2 H), 5.20 - 5.32 (m, 1 H), 3.92 (s, 2 H), 2.93 - 2.98 (m, 1 H), 2.82 - 2.94 (m, 2 H), 2.57 - 2.68 (m, 1 H), 2.06 - 2.27 ppm (m, 2 H); MS m/e 319 (M+H).
Ejemplo 54: 6-(3-fluoro-pirrolidin-1 -ilmetil)-2-furan-2-il-t¡eno[2,3-d1pirimidin-4- ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de (R)-3- fluoro-pirrolidina y 2-furonitrilo en lugar de c/s-2,6-dimet¡l-piperidina y 5-terc- butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1 H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 7.60 (s, 1 H), 7.25 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.55 (dd, J=3.4, 1 .9 Hz, 1 H), 5.34 (br. s. , 2 H), 5.20 - 5.32 (m, 1 H), 3.92 (s, 2 H), 2.93 - 2.98 (m, 1 H), 2.82 - 2.94 (m, 2 H), 2.57 - 2.68 (m, 1 H), 2.06 - 2.27 ppm (m, 2 H); MS m/e 319 (M+H).
Ejemplo 55: 2-(3,5-difluoro-fenil)-6-(4-fluoro-piperidin-1 -ilmetil)-tieno[2,3- dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de hidrocloruro de 4-fluoro-piperidina y 3,5-difluoro-benzonitrilo en lugar de cis- 2,6-dimetil-piperidina y 5-ferc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 7.98 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 6.68 - 6.93 (m, 1 H), 5.20 (br. s., 2 H), 4.60-4.87 (m, 1 H), 3.77 (s, 2 H), 2.46 - 2.72 (m, 4 H), 1 .79 - 2.10 ppm (m, 4 H); MS m/e 379 (M+H).
Ejemplo 56: 6-(4.4-' difluoro-piperidin-1-ilmetil)-2-furan-2-il-tieno[2,3-dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de hidrocloruro de 4,4-difluoro-piperidina y 2-furonitrilo en lugar de c/s-2,6-dimetil-piperidina y 5-íerc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 7.59 (s, 1 H), 7.26 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.55 (dd, J=3.4, 1.5 Hz, 1 H), 5.46 (s, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 2.63 (t, J=5.5 Hz, 4 H), 1.91 - 2. 1 (m, 4 H); MS m/e 351 (M+H).
Ejemplo 57: 6-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-2-furan-2-il-tienoí2,3-dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de hidrocloruro de 3,3-difluoro-piperidina y 2-furonitrilo en lugar de c s-2,6-dimetil-piperidina y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1H NMR (Acetona, 300 MHz): d = 7.70 (s, 1 H),
7.36 (s, 1 H), 7.16 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.79 (br. s., 2 H), 6.59 (dd, J=3.4, 1.9 Hz, 1 H), 3.74 (s, 2 H), 3.63 (br. s., 2 H), 2.13 - 2.31 (m, 2 H), 1.83 (dd, =12.6, 3.6 Hz, 2 H), 1 .46 - 1 .65 ppm (m, 2 H); MS m/e 351 (M+H).
Ejemplo 58: 2-(3-Flouro-fenil)-6-tiomorfolin-4-ilm
El compuesto del título se preparó por medio del uso de tiomorfolina y 3-fluoro-benzonitrilo en lugar de c/s-2,6-dimetil-piperidina y 5- terc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 8.24 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.10 - 8.20 (m, 1 H), 7.44 (td, J=7.9, 6.0 Hz, 1 H), 7.09 - 7.20 (m, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 5.22 (br. s., 2 H), 3.80 (s, 2 H), 2.79 - 2.91 (m, 4 H), 2.67 - 2.79 ppm (m, 4 H); MS m/e 362 (M+H).
Ejemplo 59: 2-benzofuran-2-il-6-(4-fluoropiperdin-1 -ilmetil)t¡eno[2,3- dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de hidrocloruro de 4-fluoropiperidina y benzofuran-2-carbonitrilo en lugar de cis-2,6-dimetil-piperidina y 5-terc-butil-t¡ofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 7.45 - 7.74 (m, 3 H), 7.30 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 6.94 (br. s., 1 H), 5.28 (br. s., 2 H), 4.66 (d, J=48.6 Hz, 1 H), 4.46 - 4.67 (m, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 2.38 - 2.66 (m, 4 H), 1.72 - 1 .94 ppm (m, 4 H); MS m/e 383 (M+H).
Ejemplo 60: 2-(3-fluoro-fenil)-6-(4-fluoro-piperdin-1-ilmetil)-tienor2,3-dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de hidrocloruro de 4-fluoropiperidina y 3-fluoro-benzonitrilo en lugar de c s-2,6-dimetil-piperidina y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitr¡lo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 8.22 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.13 (m, 1 H), 7.42 (td, J=8.0, 5.8 Hz, 1 H), 7.08 -7.19 (m, 1 H), 7.02 (br. s., 1 H), 5.22 (br. s., 2 H), 4.74 (d, J=48.6 Hz, 1 H), 3.79 (s, 2 H), 2.65 (m, 4 H), 1 .80 - 2.03 ppm (m, 4 H); MS m/e 361 (M+H).
Ejemplo 61 : 2-(3-fluoro-fenil)-6-morfolin-4^
El compuesto del título se preparó por medio del uso de morfolina y 3-fluoro-benzonitrilo en lugar de c/'s-2,6-dimetil-piperidina y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 8.24 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.15 (dt, J=10.5, 2.1 Hz, 1 H), 7.44 (td, J=8.0, 5.8 Hz, 1 H), 7.07 - 7.22 (m, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 5.23 (br. s., 2 H), 3.69 - 3.84 (m, 6 H), 2.51 - 2.63 ppm (m, 4 H); MS m/e 345 (M+H).
Ejemplo 62: 3-[4-am¡no-6-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-tieno[2,3-dlpirimidin-2-ill-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó por medio del uso de hidrocloruro de 3,3-difluoropiperidina y 1 ,3-dicianobenceno en lugar de cs-2,6-dimetil-piperidina y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1 H NMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.77 (t, J=1.5 Hz, 1 H), 8.68 (dt, J=7.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.70 (dt, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 5.27 (br s, 2 H), 3.89 (s, 2 H), 2.76 (t, JHF=1 1.1 HZ, 2 H), 2.55 - 2.63 (m, 2 H), 1.77 - 1.99 (m, 4 H); MS m/e 386 (M+H).
Ejemplo 63: 4-[4-amino-6-(3,6-dihidro-2H-piridin-1 -ilmetil)-tienor2,3-d1pirimidin-2-iM-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó por medio del uso de 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina y 1 ,4-dicianobenceno en lugar de c/s-2,6-dimetil-piper¡d¡na y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1 H NMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.56 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.74 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 5.76 - 5.84 (m, 1 H), 5.62 - 5.73 (m, 1 H), 5.22 (br s, 2 H), 3.86 (s, 2 H), 3.08 - 3.13 (m, 2 H), 2.66 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.17 - 2.24 (m, 2 H), MS m/e 348 (M+H).
Ejemplo 64: 3-[4-amino-6-(2,5-dihidro-pirrol-1-ilmet¡l)-tienoí2,3-dlpir¡m¡din-2-¡n-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó por medio del uso de 3-pirrolina y 1 ,3-dicianobenceno en lugar de c/s-2,6-dimetil-piperidina y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 8.60 - 8.69 (m, 2 H), 7.91 - 7.99 (m, 1 H), 7.70 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.60 (br s, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 5.83 (s, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 3.52 (s, 4 H); MS m/e 334 (M+H).
Ejemplo 65: 3-(4-amino-6-p¡rrolidin-1-¡lmetil-tienor2,3-d1pirimidin-2-il)-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó por medio del uso de pirrolidina y 1 ,3-dicianobenceno en lugar de c/s-2,6-dimetil-piperidina y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1 H NMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.76 (s, 1 H), 8.67 (dt, J=7.9, 1.3 Hz, 1 H), 7.69 (dt, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.55 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 5.32 (br s, 2 H), 3.90 (s, 2 H), 2.58 - 2.68 (m, 4H), 1.77 - 1.89 (m, 4 H); MS m/e 336 (M+H).
Ejemplo 66: 4-f4-amino-6-(4-fluoro-piperidin-1-¡lmet¡l)-tienof2,3-dlpirimidin-2-ill-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó por medio del uso de hidrocloruro de 4-fluoropiperidina y 1 ,4-dicianobenceno en lugar de c/s-2,6-dimetil-piperidina y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbon¡trilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1 H NMR (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.74 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.01 (s, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 4.74 (d, JHF=48.6 HZ, 1 H), 3.78 (s, 2 H), 2.48 - 2.69 (m, 4 H), 1.85 - 1 .99 (m, 4 H); MS m/e 368 (M+H).
Ejemplo 67: 4-(4-amino-6-azepan-1 -ilmetil-t¡eno[2,3-dlpirimidin-2-il)-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó por medio del uso de hexametilenoimina y 1 ,4-dicianobenceno en lugar de c/s-2,6-dimetil-piperidina y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitr¡lo, respectivamente, como se
describe en el Ejemplo 13. 1 H NMR (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.55 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.74 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 5.24 (br s, 2 H), 3.90 (s, 2 H), 2.65 - 2.75 (m, 4 H), 1.64 (m, 8 H); MS m/e 364 (M+H).
Ejemplo 68: 3-r4-amino-6-(3,6-dihidro-2H-piridin-1 -ilmetil)-tienof2,3-dlpirimidin-2-iH-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó por medio del uso de 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina y 1 ,3-dicianobenceno en lugar de c/s-2,6-dimetil-piperidina y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitr¡lo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1 H NMR (300 MHz, CLOROFORMO-D d ppm 8.75 (t, J=1 .5 Hz, 1 H), 8.66 (ddd, J=8.1 , 1.3, 1.1 Hz, 1 H), 7.69 (ddd, J=7.7, 1 .3, 1 .1 Hz, 1 H), 7.55 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 5.75 - 5.82 (m, 1 H), 5.64 - 5.71 (m, 1 H), 5.39 (br s, 2 H), 3.86 (s, 2 H), 3.06 - 3.15 (m, 2 H), 2.67 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.17 - 2.24 (m, 2 H); MS m/e 348 (M+H).
Ejemplo 69: 6-(2,5-Dihidro-pirrol-1 -ilmetil)-2-oxazol-4-il-tieno[2,3-d1pirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de 3-pirrolina y 4-oxazolcarbonitrilo en lugar de c s-2,6-dimet¡l-piperidina y 5-ferc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1 H NMR (300 MHz, MeOD) d ppm 8.51 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 5.83 (s, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 3.63 (s, 4 H); MS m/e 300 (M+H).
Ejemplo 70: 6-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1-ilmetil)-2-oxazol-4-il-tieno[2,3-dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina y 4-oxazolcarbonitrilo en lugar de c s-2,6-dimet¡l-piperidina y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1 H NMR (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.41 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 5.74 - 5.83 (m, 1 H), 5.64 - 5.71 (m, 1 H), 5.44 (br s, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 3.06 - 3.12 (m, 2 H), 2.65 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.15 - 2.24 (m, 2 H); MS m/e 314 (M+H).
Ejemplo 71 : 6-(4-fluoro-piperidin-1 -ilmetil)-2-(3-metoxi-fenil)-tienor2,3-dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de hidrocloruro de 4-fluoropiperidina y 3-metoxibenzonitrilo en lugar de c/s-2,6-dimetil-piperidina y 5-terc-butil-t¡ofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1 H NMR (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.02 (dt, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=2.6, 1 .5 Hz, 1 H), 7.37 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.96 - 7.02 (m, 2 H), 5.18 (br s, 2 H), 4.72 (d, JHF=49.0 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.76 (s, 2 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.47 - 2.57 (m, 2 H), 1 .85 - 1.99 (m, 4 H); MS m/e 373 (M+H).
Ejemplo 72: 5-f4-amino-6-(4-fluoro-piperidin-1 -ilmetil)-t¡eno[2,3-dlpirimidin-2-ill-tiofeno-2-carbonitrilo
Ejemplo 72: etapa a
6-metil-2-met¡lsulfaníl-tienof2,3-d1p¡rimidin-4-ilamina
2-amino-5-metiltiofeno-3-carbonitrilo sólido (6.0 g, 43.5 mmol,
1 equiv.) se añadió a una 4 M solución de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (60 mi) seguido por tiocianato de metilo (2.98 mi, 43.5 mmol, 1 equiv.). La suspensión resultante se calentó hasta 70 °C en un tubo sellado de presión por 24 h. La mezcla se dejó enfriar hasta 23 °C y el precipitado marrón sólido se recogió por filtración al vacío. El sólido se particionó entre EtOAc y NaHC03 saturado acuoso. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), filtraron, y concentraron, para producir un sólido marrón (5.4 g). 2.5 g adicionales del producto crudo se recogieron por filtración de la fase acuosa. Los dos lotes de 6-metil-2-(metiltio)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina se combinaron y se usaron sin purificación adicional.
Ejemplo 72: etapa b
4-amino-2-metilsulfanil-tieno[2,3-dlpirimidina-6-carbaldehído
Se02 sólido (12.2 g, 109.7 mmol, nominalmente 3 equiv.) se añadió a una suspensión de dioxano (250 mi)/ agua (2 mi) de 6-metil-2-metilsulfanil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamina cruda (7.7 g) y se calentó hasta reflujo. Después de 23 h se añadió una porción adicional de dióxido de selenio (4.1 g) y se continuó la mezcla hasta el reflujo. Después de 24 h los sólidos precipitados se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró. El sólido residual (17.5 g), consistente de 4-amino-2-metilsulfanil-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldehído crudo se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 72: etapa c
6-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-2-metilsulfanil-tieno[2,3-dlpirimidin-4-ilamina
NaBH(OAc)3 sólido (3.1 g, 14.4 mmol) se añadió a una solución de THF (80 mi) de 4-amino-2-metilsulfanil-tieno[2,3-d]pirimidina-6-
carbaldehído crudo (4.3 g) e hidrocloruro de 4-fluoropiperidina (2.7 g, 19.3 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta 40 °C. Después de 3 días, el análisis por TLC indicó restos del aldehido de partida; se añadieron porciones adicionales de hidrocloruro de amina y triacetoxiborohidruro sódico (la mitad de las cantidades anteriores). Después de agitar por 3 h se añadió 1.5 g adicionales de triacetoxiborohidruro sólido, que resultó en el consumo del aldehido después de 1 h a 40 °C. El reactivo hidruro en exceso se apagó por la adición de agua (3 mi). La mezcla se concentró y el residuo se particionó entre EtOAc y NaHC03 saturado acuoso. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI saturado acuoso. La fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía rápida de columna (Si02, gradiente 60-100 % EtOAc-heptano), que proporcionó 782 mg del compuesto del título.
Ejemplo 72: etapa d
Terc-butil éster del ácido í6-(4-fluoro-piperidin-1 -ilmetil)-2-metilsulfanil-tieno[2,3-d1pirimidin-4-in-bis-carbámico
DMAP sólido (37 mg, 0.30 mmol) se añadió a una solución de THF (8 mi) de 6-(4-fluoro-piperidin-1 -ilmetil)-2-metilsulfanil-tieno[2,3- d]pirimidin-4-ilamina (951 mg, 3.04 mmol) y (Boc^O (1.7 g, 7.61 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 2.5 h la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de columna para dar 1.24 g del compuesto del título. 1 H NMR (300 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 6.89 (s, 1 H), 4.72 (dm, JHF=48.6 HZ, 1 H), 3.74 (s, 2 H), 2.58 - 2.72 (m, 5 H), 2.45 - 2.56 (m, 2 H), 1.84 - 1.99 (m, 4 H), 1.43 (s, 18 H).
Ejemplo 72; etapa e
5-[4-amino-6-(4-fluoro-piperidin-1 -ilmet¡l)-tienor2,3-d1p¡rimidin-2-in-tiofeno-2-
(21 ): Un tubo de presión se cargó con terc-butil éster del ácido [6- (4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-2-metilsulfanil-tieno[2,3-d]pirim¡din-4-il]-bis-carbámico (54 mg, 0.11 mmol), ácido 5-cianotiofeno-2-borónico (32 mg, 0.21 mmol), cobre(l) tiofeno-2-carboxilato (40 mg, 0.212 mmol) y Pd(dppf)CI2 (9 mg, 0.01 mmol). El frasco se evacuó y se purgó con nitrógeno (3 ciclos), después se añadió 1 ,4- dioxano (0.5 ml). El tubo sellado se calentó en un baño de aceite a 80 °C. Se añadieron porciones adicionales de ácido borónico, y catalizadores de cobre y paladio (cantidades como las anteriores) después de los tiempos totales de reacción de 16 h y 22 h. Después de un tiempo total de reacción de 2 d, la
mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró para eliminar los sólidos precipitados. El filtrado se lavó con 10 % hidróxido de amonio acuoso (3 x 50 mi) y la fase orgánica se secó (Na2S04), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna, se disolvió en diclorometano (3 mi) y ácido trifluoacético (3 mi) y la mezcla se agitó a 23 °C por 20 min. La mezcla se concentró y el residuo se particionó entre diclorometano y NaHC03 saturado acuoso. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna para dar 20 mg del compuesto del título. H NMR (300 MH.z, CLOROFORMO-D) d ppm 7.87 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.60 (t, J=4.5 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 4.76 (d, JHF=48.6 Hz, 1 H), 3.83 (s, 2 H), 2.53 - 2.77 (m, 4 H), 1.86 - 2.08 (m, 4 H); MS m/e 374 (M+H).
Ejemplo 73: 2-[4-amino-6-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-tieno[2,3-dlpirimidin-2-ill-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó por medio del uso de ácido 2-cianobencenoborónico en lugar de ácido 5-cianotiofeno-2-borónico como se describe en el Ejemplo 85. 1 H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm
8.36 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.67 (td, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 4.74 (d, JHF=48.7 HZ, 1 H), 3.79 (s, 2 H), 2.47 - 2.70 (m, 4 H), 1.83 - 2.02 (m, 4 H); MS m/e 368 (M+H).
Ejemplo 74: 3-(4-amino-6-morfolin-4-ilmetil-tieno[2,3-d1pirimidin-2-il)-benzonitri
El compuesto del título se preparó por medio del uso de morfolina y 1 ,3-dicianobenceno en lugar de c s-2,6-d¡metil-p¡per¡dina y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1 H NMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.76 (s, 1 H), 8.67 (dt, J=7.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.70 (dt, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.55 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 5.34 (br s, 2 H), 3.71 - 3.81 (m, 6 H), 2.51 - 2.63 (m, 4 H); MS m/e 352 (M+H).
Ejemplo 75: 6-morfolin-4-¡lmetil-2-oxazol-2-¡l-tienof2,3-dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de hidrocloruro de morfolina y 2-oxazolcarbonitrilo en lugar de c/'s-2,6-dimetil- piperidina y 5-terc-but¡l-t¡ofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1 H NMR (300 MHz, METANOL-D4) d ppm 8.10 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 3.79 (s, 2 H), 3.68 - 3.73 (m, 4 H), 2.49 -2.59 (m, 4 H); MS m/e 318 (M+H).
Ejemplo 76: 2-Benzof1 ,31dioxol-5-il-6-(4-fluoro-piperidin-1 -ilmetil)-tieno[2,3-dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de ácido 3,4-metilenodioxibencenoborónico en lugar de ácido 5-cianotiofeno-2-borónico como se describe en el Ejemplo 85. 1 H NMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.02 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=1 .5 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.89 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.02 (s, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 4.72 (d, JHF=49.0 HZ, 1 H), 3.74 (s, 2 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.46 - 2.55 (m, 2 H), 1.83 - 2.03 (m, 4 H); MS m/e 387 (M+H).
Ejemplo 77: 3-r4-amino-6-(7-aza-biciclor2.2.nhept-7-ilmetil)-tienof2.3-dlpirímidin-2-ill-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó por medio del uso de hidrocloruro de 7-azabiciclo[2.2.1]heptano y 1 ,3-dicianobenceno en lugar de c/'s-2,6-dimetil-piperidina y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitr¡lo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 8.60 - 8.66 (m, 2 H), 7.92 (ddd, J=7.7, 1 .5, 1 .3 Hz, 1 H), 7.69 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.55 (br s, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 3.74 (s, 2 H), 3.26 (s, 2 H), 1 .71 (d, J=5.9 Hz, 4 H), 1 .29 (d, J=6.6 Hz, 4 H); MS m/e 362 (M+H).
Ejemplo 78: 6-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-2-(1-metil-1 H-pirrol-2-¡n-tienor2.3-dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de pinacol éster del ácido W-metilpirrol-2-borónico en lugar de ácido 5-cianotiofeno-2-
borónico como se describe en el Ejemplo 85. 1 H NMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.05 (dd, J=3.8, 1 .9 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.73 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 6.17 (dd, J=3.8, 2.6 Hz, 1 H), 5.25 (br s, 2 H), 4.71 (d,
HZ, 1 H), 4.09 (s, 3 H), 3.72 (s, 2 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.45 -2.53 (m, 2 H), .84 - 1.99 (m, 4 H); MS m/e 346 (M+H).
Ejemplo 79: 6-(4-fluoro-piper¡din-1 -ilmetil)-2-(2-isopropil-fenil)-tienor2,3-dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de ácido 2-isopropil fenilborónico en lugar de ácido 5-cianotiofeno-2-borónico como se describe en el Ejemplo 85. 1 H NMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.51 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.35 - 7.44 (m, 2 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 4.73 (d, JHF=48.6 HZ, 1 H), 3.77 (s, 2 H), 3.44 (sept, J=6.9 Hz, 1 H), 2.49 -2.70 (m, 4 H), .85 - 2.04 (m, 4 H), 1.22 (d, J=6.8 Hz, 6 H); MS m/e 385 (M+H).
Ejemplo 80: 6-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1-ilmetil)-2-(3-metoxi-fenil)-tienor2,3-dlpir¡midin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina y 3-metoxibenzonitrilo en lugar de c/s-2,6-dimetil-piperidina y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1 H NMR (300 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 7.98 - 8.04 (m, 2 H), 7.36 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.97 - 7.02 (m, 2 H), 5.74 - 5.82 (m, 1 H), 5.63 -5.72 (m, 1 H), 5.28 (br s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 3.05 - 3.14 (m, 2 H), 2.65 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.14 - 2.24 (m, 2 H); MS m/e 353 (M+H).
Ejemplo 81 : 6-(4-fluoro-piperidin-1 -ilmet¡n-2-(1 H-pirrol-2-¡n-tienor2,3-dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)pirrol-2-borón¡co en lugar de ácido 5-cianotiofeno-2- borónico como se describe en el Ejemplo 85. 1 H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 9.63 (br s, 1 H), 7.09 (s, 2 H), 6.95 (s, 1 H), 6.31 -6.38 (m, 1 H), 4.77 (d, HZ, 1 H), 3.85 (s, 2 H), 2.73 (br m, 4 H), 1 .96 (br m, 4 H); MS m/e 332 (M+H).
Ejemplo 82: 3-[4-amino-6-(4-fluoro-piperidin-1 -¡lmet¡l)-tienoí2,3-dlpirimidin-2-ill-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó por medio del uso de hidrocloruro de 4-fluoropiperidina y 1 ,3-dicianobenceno en lugar de c/s-2,6-dimetil-piperidina y 5-rerc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1 H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.77 (s, 1 H), 8.68 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.70 (dt, J=7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.56 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 4.73 (d, JHF=48.7 Hz, 1 H), 3.78 (s, 2 H), 2.59 -2.69 (m, 2 H), 2.48 - 2.58 (m, 2 H), 1.87 - 1.02 (m, 4 H); MS m/e 368 (M+H).
Ejemplo 83: 3-(4-amino-6-tiomorfolin-4-ilmetil-tienor2,3-dlpirim¡dín-2-il)- benzonitrilo
El compuesto del título se preparó por medio del uso de tiomorfoiina y 1 ,3-dicianobenceno en lugar de c/s-2,6-dimetil-piperidina y 5- ferc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1 H NMR (300 MHz, MeOD) d ppm 8.61 - 8.67 (m, 2 H), 7.93 (ddd, J=7.7, 1.3, 1.1 Hz, 1 H), 7.70 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.60 (br s, 2 H), 7.45 (s, 1 H), 3.78 (s, 2 H), 2.69 - 2.76 (m, 4 H), 2.61 - 2.67 (m, 4 H); MS m/e 368 (M+H).
Ejemplo 84: 2-(3-metoxi-fenil)-6-morfolin-4-ilmetil-tieno[213-dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de morfolina y 3-metoxibenzonitrilo en lugar de c/'s-2,6-dimetil-piperidina y 5-ferc- butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1 H NMR (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 7.97 - 8.06 (m, 2 H), 7.37
(t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J-2.6, 0.8 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 5.27 (br s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.71 - 3.77 (m, 6 H), 2.52 - 2.57 (m, 4 H); MS m/e 357 (M+H).
Ejemplo 85: 2-(3-metoxi-fen¡l)-6-tiomorfolin-4-il^
El compuesto del título se preparó por medio del uso de tiomorfolina y 3-metoxibenzonitrilo en lugar de c/s-2,6-dimetil-piperidina y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1H NMR (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 7.97 - 8.04 (m, 2 H), 7.37 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.00 (ddd, J=8.1 , 2.6, 0.9 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.76 (s, 2 H), 2.76 - 2.84 (m, 4 H), 2.67 - 2.74 (m, 4 H); MS m/e 373 (M+H).
Ejemplo 86: 6-(3,3-difluoro-piperidin-1 -ilmetil)-2-(3-metoxi-fenil)-tieno[2,3-dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de hidrocloruro de 3,3-difluoropiperidina y 3-metoxibenzonitrilo en lugar de c/s-
2,6-dimetil-piperidina y 5-ferc-but¡l-t¡ofeno-2-carbon¡tr¡lo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1 H NMR (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 7.97 - 8.05 (m, 2 H), 7.37 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 6.96 - 7.03 (m, 2 H), 5.32 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.85 (s, 2 H), 2.74 (t, JHF= 1 1 .1 HZ, 2 H), 2.49 - 2.60 (m, 2 H), 1 .73 - 1 .98 (m, 4 H); MS m/e 391 (M+H).
Ejemplo 87: 5-r4-amino-6-(4-fluoro-p¡peridin-1-ilmetil)-t¡enor2,3-dlpirimidin-2- ¡?-nicotinonitrilo
El compuesto del título se preparó por medio del uso de 3-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]d¡oxaborolan-2-il)piridina en lugar de ácido 5-cianotiofeno-2-borónico como se describe en el Ejemplo 85. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-D6) d ppm 9.66 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 9.1 1 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.93 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 7.70 (br s, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 4.72 (d, JHF=49.0 Hz, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 2.37 - 2.67 (m, 4 H), 1.66 - 1.97 (m, 4 H); MS m/e 369 (M+H).
Ejemplo 88: 4-[4-amino-6-(2,5-dihidro-pirrol-1 -ilmetil)-tienoí2,3-d1pirimidin-2-ill-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó por medio del uso de 3-pirrolina y 1 ,4-dicianobenceno en lugar de c/s-2,6-dimetil-piperidina y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1 H NMR (300 MHz, CLOROFORMO-D) d ppm 8.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.74 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 5.81 (s, 2 H), 5.23 (br s, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 3.61 (s, 4 H); MS m/e 334 (M+H).
Ejemplo 89: Hidrocloruro de 2-(5-cloro-furan-2-il)-6-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-tieno[2,3-d1pirimidin-4-ilamina
Ejemplo 89: etapa a
4-amino-2-furan-2-il-tieno[2,3-d1pirimidina-6-carbaldehído
El compuesto del título se preparó por medio del uso de 2-furan-2-¡l-6-metil-t¡eno[2,3-d]pirimíd¡n-4-¡lamina (preparada en el Ejemplo 1 ) en lugar de 2-(5-terc-but¡l-tiofen-2-¡l)-6-met¡l-t¡eno[2,3-d]p¡r¡midin-4-ilamina como se describe en el Ejemplo 13.
Ejemplo 89: etapa b
4-amino-2-(5-cloro-furan-2-il)-tieno[2,3-d1pirimidina-6-carbaldehído
NCS sólido (196 mg, 1 .5 mmol) se añadió a una solución de THF (10 mi) de 4-amino-2-furan-2-il-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldehído (300 mg, 1.2 mmol) y la mezcla se calentó hasta 50 °C. Después de 16 h la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04), y se concentró para dar 325 mg del compuesto del título que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 89: etapa c
Hidrocloruro de 2-(5-cloro-furan-2-il)-6-(4-fluoro-piperidin-1 -ilmetil)-tienor2,3-dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de hidrocloruro de 4-fluoropiperidina y 4-amino-2-(5-cloro-furan-2-il)-tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldehído en lugar de c/s-2,6-dimetil-piperidina y 4-amino-2-(5-terc-butil-tiofen-2-il)-tieno[2,3-d]pir¡midina-6-carbaldehído, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d = 7.72 (s, 1 H), 7.24 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 4.64 (br. s., 2 H), 3.35 (br. s., 1 H), 3.16 (br. s., 4 H), 2.08 ppm (br. s., 4 H); MS m/e 367 (M+H)
Ejemplo 90: Hidrocloruro de 2-(5-cloro-furan-2-il)-6-p¡rrolidin-1-ilmetil-tieno[2,3-dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de pirrolidina en lugar de hidrocloruro de 4-fluoropiperidina como se describe en el Ejemplo 107. 1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d = 7.65 (br. s., 1 H), 7.18 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 3.99 (br. s., 2 H), 2.68 (br. m, 4 H), 1.66 - 1.89 (m, 4 H); MS m/e 335 (M+H)
Eiemplo 91 : 6-(Adamantan-1 -ilam¡nomet¡l)-2-furan-2-il-tieno[2,3-dlp¡rimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de 1 -adamantilamina y 2-furonitrilo en lugar de c/'s-2,6-dimetil-piperidina y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. H NMR (DMSO-de, 300 MHz): d = 9.98 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.13 (br. s., 2 H), 7.92 (s, 1 H), 7.29 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 4.30 (br. s., 2 H), 1.75 - 1.91 (m, 8 H), 1.69 (br. s., 4 H), 1.57 ppm (br. s„ 3 H); MS m/e 381 (M+H)
Eiemplo 92: Hidrocloruro de 6-(4-fluoro-piperidin-1 -ilmetil)-2-fu ran-2-il-tienof2,3-dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de hidrocloruro de 4-fluoropiperidina y 2-furonitrilo en lugar de c s-2,6-dimetil-piperidina y 5- erc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d = 7.93 (br. s., 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.24 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.70 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 4.64 (br. s., 2 H), 3.35 (m., 1 H), 3.16 (br. s., 4 H), 2.08 ppm (br. s., 4 H); MS m/e 333 (M+H)
Ejemplo 93: 6-Azepan-1-ilmetil-2-(5-cloro-furan-2-il)-tieno[2,3-dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del titulo se preparó por medio del uso de hexametilenoimina en lugar de hidrocloruro de 4-fluoropiperidina como se describe en el Ejemplo 107. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d = 7.74 (s, 1 H), 7.24 (br. s„ 1 H), 6.79 (s, 1 H), 4.61 (br. s., 2 H), 4.50 (br. s., 2 H), 3.38 (br. s., 2 H), 3.13 (br. s., 4 H), 1.84 (br. s., 4 H), 1.63 (br. s., 4 H); MS m/e 363 (M+H)
Ejemplo 94: 6-(3.3-difluoro-pirrolidin-1 -ilmetil)-2-furan-2-il-tienor2,3-dlpírimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de hidrocloruro de 3,3-difluoro-pirrolidina y 2-furonitrilo en lugar de c/s-2,6-dimetil-piperidina y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1 H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d = 7.82 (s, 1 H), 7.54 (s, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.12 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J=3.4, 1 .9 Hz, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 2.97 (t, J=13.4 Hz, 2 H), 2.80 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.13 -2.40 ppm (m, 2 H); MS m/e 337 (M+H)
Ejemplo 95: 2-(5-cloro-furan-2-il)-6-(3,6-dihidro-2H-piridin-1 -ilmetil)-tienoí2.3-dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina en lugar de hidrocloruro de 4-fluoropiperidina como se describe en el Ejemplo 107. H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 7.22 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.33 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 5.73 - 5.85 (m, 1 H), 5.60 - 5.73 (m, 1 H), 5.29 (br. s., 2 H), 3.83 (s, 2 H), 3.04 - 3.15 (m, 2 H), 2.64 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 2.14 - 2.25 ppm (m, 2 H); MS m/e 347 (M+H)
Ejemplo 96: 2-ciclopropil-6-(3,6-dihidro-2H-piridin-1 -ilmet¡l)-tienor2,3- dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de 1 ,2,3,6- tetrahidropiridina y ciclopropilnitrilo en lugar de c/'s-2,6-dimetil-piperidina y 5-terc- butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d = 7.84 (s, 1 H), 5.91 (br. s., 1 H), 5.72 (br. s., 1 H), 4.65 (br. s., 2 H), 3.65 (br. s., 2 H), 3.15 (br. s., 2 H), 2.35 (m, 2 H), 2.15 (br. s., 2 H), 1.26 (m, 1 H), 1.12 ppm (br. s., 4 H); MS m/e 287 (M+H)
Ejemplo 97: 2-(5-cloro-furan-2-il)-6-(2,5-dihidro-pirrol-1 -ilmet¡[)-tienoí2.3- dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de 3- pirrolina en lugar de hidrocloruro de 4-fluoropiperidina como se describe en el Ejemplo 107. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d = 7.45 (s, 1 H), 7.19 (d,
J=3.0 Hz, 1 H), 6.85 (s, 2 H), 6.67 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 4.28 ppm (br. s., 6 H); MS m/e 333 (M+H)
Ejemplo 98: 6-(3,6-Dihidro-2H-piridin-1 -ilmetil)-2-furan-2-il-tienof2,3-dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina y 2-furonitrllo en lugar de c/'s-2,6-dimetil-piperidina y 5-terc-but¡l-t¡ofeno-2-carbon¡tr¡lo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 7.60 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.55 (dd, =3.4, 1 .9 Hz, 1 H), 5.77 (br. s., 1 H), 5.69 (br. s., 1 H), 5.25 (br. s., 2 H), 3.83 (s, 2 H), 2.99 - 3.16 (m, 2 H), 2.64 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.12 - 2.26 ppm (m, 2 H); MS m/e 313 (M+H)
Ejemplo 99: 2-(5-difluorometil-furan-2-il)-6-(4,4-difluoro-piperidin-1 -ilmetil)-tienoí2,3-d1pirimidin-4-ilamina
Ejemplo 99: etapa a
5-difluorometil-furan-2-carbonitrilo
A una solución de Et2NSF3 (2.8 mi, 21.4 mmol) y CH2CI2 (10 mi) a 4 °C se añadió una solución de 5-formil-furan-2-carbonitrilo (2.44 g, 20.2 mmol; W. Hoile y G. P. Roberts, J. Med. Chem. 1973, 16, 709) en CH2CI2 (10 mi). Después de 30 min. a 4 °C se añadió NaHC03 saturado acuoso, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2. Los productos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar 2.15 g de 5-difluorometil-furan-2-carbonitrilo que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 99: etapa b
2-(5-difluorometil-furan-2-il)-6-(4,4-difluoro-piperidin-1-¡lmetil)-tieno[2,3-dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de 4,4-difluoropiperidina y 5-difluorometil-furan-2-carbonitrilo en lugar de c s-2,6-dimetil-piperidina y 5-ferc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1 H NMR (400 MHz, Acetone-d6) d = 7.41 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.01 (t, J = 53.7 Hz, 1 H), 6.94 - 6.99 (m, 1 H), 6.92 (br. s., 2 H), 3.87 (d, J = 1 .0 Hz, 2 H), 2.66 (t, J = 5.5 Hz, 4 H), 1 .95 -2.04 (m, 4 H); MS m/e 401 (M+H).
Ejemplo 100: 2-(5-difluorometil-furan-2-il)-6-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-tieno[2,3-d1pirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de hidrocloruro de 4-fluoropiperidina en lugar de 4,4-difluoropiperidina hidrocloruro como se describe en el Ejemplo 1 19. 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) d = 7.39 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.01 (t, J = 53.7 Hz, 1 H), 6.94 - 6.98 (m, 1 H), 6.89 (br. s., 2 H), 3.78 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 2.61 - 2.71 (m, 2 H), 2.43 - 2.52 (m, 2 H), 2.08 - 2.10 (m, 1 H), 1.74 - 1.99 (m, 4 H)¡ MS m/e 383 (M+H).
Ejemplo 101 : 2-(5-difluorometil-furan-2-il)-6-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-tienof2,3-dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del titulo se preparó por medio del uso de hidrocloruro de 3,3-difluoropiperidina en lugar de 4,4-difluoropiperidina hidrocloruro como se describe en el Ejemplo 119. 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) d = 7.41 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.01 (t, J = 53.7 Hz, 1 H), 6.89 - 6.98 (m, 3 H), 3.90 (s, 2 H), 2.77 (t, J = 1 1.5 Hz, 2 H), 2.58 (t, J Hz, 2 H), 1 .85 - 1.98 (m, 2 H), 1.71 - 1.81 (m, 2 H); MS m/e 401 (M+H).
Ejemplo 102: 2-(5-difluorometil-furan-2-il)-6-(2,6-dimetil-piperidin-1-ilmetil)-tieno .S-djpirimidin^-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de c/s-2,6-dimetíl-piperídina en lugar de 4,4-difluoropiperídína hídrocloruro como se describe en el Ejemplo 1 19. 1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) d = 7.40 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.00 (t, J = 53.7 Hz, 1 H), 6.93 - 6.97 (m, 1 H), 6.89 (br. s., 1 H), 4.08 (s, 2 H), 2.50 - 2.62 (m, 2 H), 1 .53 - 1 .67 (m, 4 H), 1 .27 - 1 .33 (m, 2 H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); MS m/e 393 (M+H).
Eiemplo 103: 6-dietilaminometil-2-(5-difluorometil-furan-2-il)-tieno[2,3-d]pir¡midin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de dietilamina en lugar de hídrocloruro de 4,4-difluoropiperidina como se describe
en el Ejemplo 1 19. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d = 7.27 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.80 - 6.85 (m, 1 H), 6.78 (t, J = 54.3 Hz, 1 H), 6.52 (br. s., 2 H), 3.85 (s, 2 H), 2.61 (q, J = 7.2 Hz, 4 H), 1 .08 (t, J = 7.0 Hz, 6 H); MS m/e 353 (M+H).
Ejemplo 104: 2-(2-cloro-piridin-4-il)-6-piperidin-1-ilmetil-tienor2l3-cl1pirimidin- 4-ilamina
compuesto del título se preparó por medio del uso piperidina y 2-cloro-isonicotinonitrilo en lugar de c/'s-2,6-d¡met¡l-p¡perid¡na y 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 8.53 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.13 -8.29 (m, 2 H), 7.68 (s, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 3.70 (s, 2 H), 2.91 - 3.1 1 (m, 2 H), 2.29 - 2.45 (m, 4 H), 1.34 - 1.58 (m, 4 H); MS m/e 360/362 (M+H).
Ejemplo 105: 2-(2-cloro-piridin-4-il)-6-morfolin-4-ilmetil-tieno[2,3-dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de morfolina y 2-cloro-isonicotinonitrilo en lugar de c/s-2,6-dimet¡l-piper¡dina y 5-ferc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d = 8.48 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.21 (dd, J = 1.5, 5.3 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 5.36 (br. s., 2 H), 3.70 -3.86 (m, 6 H), 2.47 - 2.65 (m, 4 H); MS m/e 362/364 (M+H).
Ejemplo 106: 3-(4-amino-6-morfolin-4-ilmetil-tienof2,3-d1pirimidin-2-il)-fenol
El compuesto del título se preparó por medio del uso de morfolina y 3-hidroxi-benzonitrilo en lugar de c/'s-2,6-dimetil-piperidina y 5-íerc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo, respectivamente, como se describe en el Ejemplo 13. 1 H NMR (300 MHz, Acetone-d6) d = 8.36 (br. s., 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 2.6, 7.9 Hz, 1 H), 6.74 (br. s., 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.64 (t, J = 4.5 Hz, 4 H), 2.38 - 2.59 (m, 4 H); MS m/e 343 (M+H).
Ejemplo 107: 2-(5-difluorometil-furan-2-il)-6-morfolin-4-ilmetil-tienor213-dlpirimidin-4-ilamina
El compuesto del título se preparó por medio del uso de morfolina en lugar de hidrocloruro de 4,4-difluoropiperidina como se describe en el Ejemplo 1 19. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d = 7.63 (br. s., 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 53.3 Hz, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 3.72 (s, 2 H), 3.59 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 2.44 (m, 4 H); MS m/e 367 (M+H).
139
se reemplazó con 45 ul del medio de ensayo (Hams/F-12 Modificado (Mediatech núm. 10-080 CV) suplementado con 0.1 % BSA). Los compuestos de prueba se diluyeron y se crearon 11 curvas de puntos a una concentración de 1000x en 100 % DMSO. Inmediatamente después de la adición del medio de ensayo a las placas de células, 50 ni de las curvas de control del antagonista o agonista del compuesto de prueba adecuado se adicionaron a las placas de células por medio del uso de un Cartesian Hummingbird. Las curvas del compuesto se dejaron incubar a temperatura ambiente en las placas de células por aproximadamente 15 minutos antes de la adición de 4 nM r-PIA del reto con agonista(Sigma P4532)/1 uM forescolina (Sigma F3917) (5 ul volumen). Una curva de control de r-PIA en 1 uM forescolina, un control DMSO/medio, y una dosis simple de forescolina se incluyeron, además, en cada placa. Después de las adiciones, las placas de células se dejaron incubar a 37 °C, 5 % CO2, 90 % HR por 5.5 - 6 horas. Después de la incubación, el medio se eliminó, y las placas de células se lavaron 1x 50 ul con DPBS sin Ca & Mg (Mediatech 21-031-CV). En los pocilios secos, 20 ul de 1x tampón de lisis reportero (Promega E3971 (diluido en dH20 de 5x solución madre)) se añadieron a cada pocilio y las placas se congelaron a 20 °C toda la noche. Para el ensayo colorimétrico de la enzima ß-galactosidasa, las placas se descongelaron a temperatura ambiente y se añadieron 20 µ? 2X tampón de ensayo (Promega) a cada pocilio. Se dejó desarrollar el color a 37 °C, 5 % CO2, 90 % HR por 1 - 1.5 h o hasta que apareció una señal razonable. La reacción colorimétrica se detuvo con la adición de 60 µ?/pocillo de carbonato sódico 1 M. Las placas se contaron a 405 nm en un lector de microplacas
Actividad y ensayos biológicos
Ensayo de unión de liqandos para el receptor de adenosina A2a
El ensayo de unión de ligandos del receptor de adenosina A2a se llevó a cabo por medio del uso de la membrana plasmática de células HEK293 que contienen el receptor de adenosina A2a humano (PerkinElmer, RB-HA2a) y radioligando [3H]CGS21680 (PerkinElmer, NET1021 ). El ensayo se preparó en una placa de polipropileno de 96 pocilios en un volumen total de 200 µ? al añadir en secuencia 20 µ? 1 :20 de membrana diluida, 130 µ? tampón del ensayo (50 mM Tris HCI, pH7.4 10 mM MgCI2, 1 mM EDTA) que contiene [3H] CGS21680, 50 µ? de compuesto diluido (4X) o control tratado con vehículo en el tampón de ensayo. Se determinó la unión no específica con 80 mM de ÑECA. La reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente por 2 horas antes de realizar la filtración a través de la placa con filtro GF/C de 96 pocilios que se impregnó previamente con 50 mM de Tris HCI, pH7.4 que contiene 0.3 % de polietilenimina. Seguidamente, se lavaron las placas 5 veces con 50 mM de Tris HCI frío, pH7.4, se secaron y sellaron en la parte inferior. Se agregaron 30µ? de fluido para microescintilación en cada pocilio y se selló la parte superior. Las placas se contaron en Packard Topcount para [3H]. El dato se analizó en los programas Microsoft Excel y GraphPad Prism. (Varani, K.; Gessi, S.; Dalpiaz, A.; Borea, P.A. British Journal of Pharmacology, 1996, 1 17, 1693)
Ensayo funcional del receptor de adenosina A2a (A2AGAL2)
Para iniciar el ensayo funcional, las células CHO-K1 crioconservadas que sobreexpresan el receptor de adenosina A2a humano y que contienen un gen reportero beta-galactosidasa inducible cAMP se descongelaron, centrifugaron, se eliminaron del medio que contenía DMSO, y después se sembraron con medio de cultivo fresco en placas tratadas con cultivo de tejidos de 384 pocilios claras (BD núm. 353961 ) a una concentración de 10 K célula/pocilio. Antes del ensayo, estas placas se cultivaron por dos días a 37 °C, 5 % C02, 90 % HR. El día del ensayo funcional, el medio de cultivo se eliminó y se reemplazó con 45 ul del medio de ensayo (Hams/F-12 Modificado (Mediatech núm. 10-080CV) suplementado con 0.1 % BSA). Los compuestos de prueba se diluyeron y se crearon 1 1 curvas de puntos a una concentración de 1000x en 100 % DMSO. Inmediatamente después de la adición del medio de ensayo a las placas de células, 50 ni de las curvas de control del antagonista o agonista del compuesto de prueba adecuado se adicionaron a las placas de células por medio del uso de un Cartesian Hummingbird. Las curvas del compuesto se dejaron incubar a temperatura ambiente en las placas de células por aproximadamente 15 minutos antes de la adición de 15 nM del reto con agonista ÑECA (Sigma E2387) (volumen 5 ul). Una curva de control de ÑECA, un control DMSO/medio, y una dosis simple de forescolina (Sigma F3917) se incluyeron, además, en cada placa. Después de las adiciones, las placas de células se dejaron incubar a 37 °C, 5 % CO2, 90 % HR por 5.5 - 6 horas. Después de la incubación, el medio se eliminó, y las placas de células se lavaron 1 x 50 ul con DPBS sin Ca & Mg (Mediatech 21 -03 -CV). En los pocilios secos, 20 ul de 1 x tampón de lisis reportero (Promega E3971 (diluido en dh^O de 5x solución madre)) se añadieron a cada pocilio y las placas se congelaron a -20 °C toda la noche. Para el ensayo colorimétrico de la enzima ß-galactosidasa, las placas se descongelaron a temperatura ambiente y se añadieron 20 µ? 2X tampón de ensayo (Promega) a cada pocilio. Se dejó desarrollar el color a 37 °C, 5 % C02, 90 % HR por 1 - 1 .5 h o hasta que apareció una señal razonable. La reacción colorimétrica se detuvo con la adición de 60 µ?/pocillo de carbonato sódico 1 M. Las placas se contaron a 405 nm en un lector de microplacas SpectraMax (Molecular Devices). Los datos se analizaron en Microsoft Excel y las curvas IC/EC50 se ajustaron por medio del uso de un macro estándar.
Ensayo funcional del receptor de adenosina A1 (A1 GAL2)
Para iniciar el ensayo funcional, las células CHO-K1 crioconservadas que sobreexpresan el receptor de adenosina A1 humano y que contienen un gen reportero beta-galactosidasa inducible cAMP se descongelaron, centrifugaron, se eliminaron del medio que contiene DMSO, y después se sembraron con medio de cultivo fresco en placas tratadas con cultivo de tejidos de 384 pocilios claras (BD núm. 353961) a una concentración de 10 K célula/pocilio. Antes del ensayo, estas placas se cultivaron por dos días a 37 °C, 5 % CO2, 90 % HR. El día del ensayo funcional, el medio de cultivo se eliminó y SpectraMax (Molecular Devices). Los datos se analizaron en Microsoft Excel las curvas IC/EC50 se ajustaron por medio del uso de un macro estándar.
Datos del ensayo de A2A
Ejemplo A2AGAL2 Ki µ? A2A-B Ki µ? A1GAL2 Ki µ?
1 ND ND ND
2 ND ND ND
3 ND ND ND
4 ND ND ND
5 ND ND ND
6 ND ND ND
7 0.0183251 0.2024437 0.698433
8 0.0781628 ND >0.610098
9 0.0893717 ND 0.296893
10 0.0173061 ND 0.143781
1 1 0.0248886 ND 0.194133
12 0.1 14051 ND 0.332659
13 >2.33938 ND >0.92747
14 >2.33938 ND >0.92747
15 0.207683 ND >0.92747
16 1.01158 ND 0.677954
17 0.150349 ND 1.07152
18 0.130227 ND 0.504197
19 0.0120282 ND 0.0396187
20 0.153922 ND 0.761553
21 > 1 .36082 ND >0.593882
22 0.958297 ND >1.06832
23 0,0644614 ND 0.463767
24 ND ND ND
25 0.245301 ND 2.73401
26 ND 0.207491 ND
27 ND ND ND
28 0.0280608 0.0144212 6.43428
29 0.0362159 0.0933469 1.89496
30 0.114604 0.139091 >10
31 0.0552332 0.13671 2.13059
32 0.168035 0.1424839 2.47971
33 ND 0.215824 ND
34 0.0284053 0.0186681 0.605759
35 0.0220141 0.0150003 0.800018
36 ND 0.371278 ND
37 ND ND ND
38 0.0318713 0.0327416 1.05439
39 0.0259478 0.0108543 0.62044
40 ND 0.374628 ND
41 0.202162 0.186509 3.31971
42 0.053039 0.0880643 18.20878
43 0.403832 ND >10
44 0.00564807 0.0013999 0.099793
45 0.229087 0.19002 2.71894
46 0.142988 0.089002 3.55386
47 0.349301 ND 2.30356
48 0.733331 ND 0.85546
49 0.1166 ND 0.785417
50 0.360662 ND 2.89468
51 0.00979942 0.0059007 1.33906
52 0.297303 0.219989 4.00313
53 0.0122999 0.0139991 0.655843
54 0.0115001 0.0081997 0.878214
55 1.05925 ND 3.4135
56 0.0486968 0.0209991 2.22844
57 0.00662369 0.0084004 0.294036
58 0.0735868 ND 0.331207
59 0.348097 ND 0.63387
60 0.300331 ND 1.25026
61 0.123254 ND 0.616311
62 0.0502805 0.383972 1.18114
63 0.177582 0.150003 1.63155
64 0.0834833 0.0769662 2.06538 65 >10 0.0417638 0.129449
66 1.3938 ND 8.42753
67 0.383707 ND 8.5546
68 0.0132556 0.377833 0.211934
69 0.238451 1.01789 3.89493
70 0.240325 0.393007 2.96415
71 0.302831 ND 3.22181
72 0.0913061 ND .90634
73 1.02873 2.02116 5.04778
74 0.0358674 0.0932396 1.00531
75 0.356205 ND 3.24639
76 0.209315 ND 0.739605
77 0.0950167 0.0749204 2.1737
78 0.634308 0.733162 1.59845
79 1.0361 7.41481 4.46992
80 0.102282 0.183696 1.07696
81 0.795243 ND 3.89135
82 0.0537527 0.443608 2.94578
83 0.0649083 0.28132 1.77746
84 0.372649 ND 2.98951
85 0.169239 0.659326 2.95937
86 0.0974989 0.241824 1.80884
87 6.62217 ND >10
88 0.0788679 0.0759976 2.35342
89 0.0358922 0.0019002 1.07944
90 0.0222792 0.0037 0.712033
91 0.120531 0.0150003 1.02991
92 0.0189496 0.0119591 0.74114
93 0.0331971 0.0018001 1.42495
94 0.00822622 ND 1.23509
95 0.0107424 0.0034002 0.187629
96 0.324639 1.61994 3.01717
97 0.0102 0.00054 0.783069
98 0.008852 0.0203236 0.1584335
99 0.61038 ND 17.8238
100 0.0424326 ND 1.67456 101 0.0425109 ND 2.10426
102 0.0276248 ND 0.732487
103 0.130918 ND 2.0917
104 0.691 194 ND 3.85923
105 0.12314 0.9341 14 0.875588
106 0.815831 ND 2.43781
107 0.0304719 0.0661454 2.70147
ND indica que no hubo ningún dato disponible
Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención con ejemplos provistos para fines de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones o modificaciones usuales que entran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.
Todas las publicaciones descritas en la descripción anterior se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.
Claims (20)
1. Un compuesto de la Fórmula A en donde: R1 es ciclopropilo, benzo[1 ,3]d¡oxolilo, o un anillo aromático seleccionado del grupo que consiste de fenilo, fluorofenilo, y heteroanlo, en donde el anillo aromático se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: -OH, alquilo OC(1.4), Cl, Br, -CN, F, CHF2, alquilo de C(i-4), y ciclopropilo; A1 es H o alquilo de C(i-4); A2 es alquilo de C(i-4), cicloalquilo de C(i-6), -ChbChbOR9, -CORa, heteroarilo, adamantilo, o fenilo, en donde el heteroarilo o fenilo se sustituye opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Cl, F, Br, alquilo OC(1-4), OCF3, alquilo de C^), y alquilo C(O)C(1-4); alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar juntos con sus nitrógenos unidos para formar un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste de: son opcionalmente sustituidos con Ra, Rc, oxo, fenilo, o alquilo de CH2OC(1- ); en donde: n es 1 ó 2; Ra es H, CF3, OH, F, o alquilo de C(i -4); Rb es H, alquilo de C(i-4), o alquilo C(O)C(i-4); y R° es H o F; y solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R1 es ciclopropilo, furilo, tiazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, pirrolilo, benzofuranilo, fluorofenilo, o fenilo, en donde el furilo, tiazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, pirrolilo, benzofuranilo, o fenilo se sustituye opcionalmente con OH, alquilo OC(i-4), Cl, Br, -CN, F, CHF2, OCF3, alquilo de C(i-4), o ciclopropilo; y solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque: A1 es H o alquilo de C(i-4); A2 es alquilo de C(i. ), cicloalquilo de C(i-6), -CH2CH2ORa, -COR3, piridilo, adamantilo, o fenilo, en donde el heteroarilo o fenilo se sustituye opcionalmente con hasta tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de Cl, F, Br, alquilo OC(-|. 4), OCF3, alquilo de 0(?-4), y alquilo C(O)CCM); alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar juntos con sus nitrógenos unidos para formar un anillo heterocíclico seleccionado del siguiente: en donde: n es 1 ó 2; Ra es H, CF3, OH, F, o alquilo de C(i-4); Rb es H, alquilo de C(i-4), o alquilo C(O)C(i-4); y Rc es H o F; y solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 es ciclopropilo, furilo, tiazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, pirrolilo, benzofuranilo, fluorofenilo, o fenilo, en donde el furilo, tiazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, pirrolilo, benzofuranilo, fluorofenilo, o fenilo se sustituye opcionalmente con OH, OCH3, Cl, Br, -CN, F, CHF2, OCF3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, o ciclopropilo; A1 es H, o alquilo de C(i- ); A2 es alquilo de C(i-4), -CH2CH2OCH3, ciclopropilo, adamantilo, o ciclohexilo; alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar juntos con sus nitrógenos unidos para formar un anillo heterocíclico seleccionado de lo siguiente: en donde n es 1 o 2; y solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 es ciclopropilo; furilo, en donde el furilo se sustituye opcionalmente con Cl, Br, ciclopropilo, CH3, CH2CH3, CHF2, o CH(CH3)2; tiazolilo, en donde el tiazolilo se sustituye opcionalmente con CH3; tiofenilo, en donde el tiofenilo se sustituye opcionalmente con C(CH3)3, o -CN; oxazolilo; isoxazolilo; piridilo, en donde el piridilo es sustituido con -CN, o Cl; benzo[1 ,3]dioxolilo, pirrolilo, en donde el pirrolilo se sustituye opcionalmente con CH3; benzofuranilo, fluorofenilo, en donde el fluorofenilo se sustituye opcionalmente con F; o fenilo, en donde el fenilo se sustituye con CN, Cl, OCH3, CON(CH3)2, CH(CH3)2, o OH; A1 es H, -CH3, o -CH2CH3; A2 es -CH3, - CH2CH3, -CH2CH2OCH3, ciclopropilo, adamantilo, o ciclohexilo; alternativamente, A1 y A2 se pueden tomar juntos con sus nitrógenos unidos para formar un anillo heterocíclico seleccionado de lo siguiente: en donde n es 1 ó 2; y solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
6. Un compuesto seleccionado del grupo que comprende: 150 151 i52 i53 20 i55 ??? ??? ??? i63 i64 i65 y solvatos, hidratos y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
8. El uso del compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar un trastorno mejorado por antagonizacion de los receptores de adenosina A2a en las células apropiadas de un sujeto.
9. El uso del compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para prevenir un trastorno mejorado por antagonizacion de los receptores de adenosina A2a en las células apropiadas de un sujeto; en donde el medicamento está adaptado para ser administrable ya sea antes de, o posterior a, un evento que se piensa causa un trastorno mejorado por antagonización de los receptores de adenosina A2a las células apropiadas del sujeto.
10. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 7, para preparar un medicamento para tratar un trastorno mejorado por antagonización de los receptores de adenosina A2a en las células apropiadas de un sujeto.
11. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 7, para preparar un medicamento para prevenir un trastorno mejorado por antagonización de los receptores de adenosina A2a en las células apropiadas de un sujeto; en donde el medicamento está adaptado para ser administrable ya sea antes de, o posterior a, un evento que se piensa causa un trastorno mejorado por antagonización de los receptores de adenosina A2a las células apropiadas del sujeto.
12. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno es un trastorno neurodegenerativo o un trastorno motor.
13. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, atrofia sistémica múltiple, degeneración corticobasal, enfermedad de Alzheimer y demencia senil.
14. El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde el trastorno es un trastorno neurodegenerativo o un trastorno motor.
15. El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, atrofia sistémica múltiple, degeneración corticobasal, enfermedad de Alzheimer y demencia senil.
16. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno es la enfermedad de Parkinson.
17. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno es la adicción.
18. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno es la hiperactividad y el déficit de atención (ADHD).
19. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno es la depresión.
20. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno es la ansiedad.
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