MX2011003967A - Tieno[2,3-d]pirimidina sustituida con heterociclilo y cicloalquilo y su uso como antagonistas del receptor de adenosina a2a. - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a un nuevo tieno[2,3-d]pirimidina, Z, y sus usos terapéuticos y profilácticos, en donde X, R1 y R2 se definieron en la descripción. Los trastornos que se tratan y/o evitan incluyen la enfermedad de Parkinson. Fórmula (1) (Ver fórmula (Z)).

Description

TIENOr2,3-DlPIRIMIPINA SUSTITUIDA CON HETEROCICLILO Y CICLOALQUILO Y SU USO COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADENOSINA A2A CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a una nueva arilindenopirimidina y sus usos terapéutico y profiláctico. Los trastornos que se tratan o previenen incluyen los trastornos neurodegenerativos y motores que se mejoran por la antagonización de los receptores de adenosina A2a.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Receptores de adenosina A2a. La adenosina es un nucleótido de purina producido por todas las células metabólicamente activas dentro del cuerpo. La adenosina ejerce sus efectos por medio de cuatro subtipos de receptores superficiales de las células (A1 , A2a, A2b y A3) que pertenecen a i la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G (Stiles, G.L. Journal of Biological Chemistry, 1992, 267, 6451 ). Los subtipos A1 y A3 se acoplan a la proteína G inhibidora, en tanto que A2a y A2b se acoplan a la proteína G estimuladora. Los receptores A2a se encuentran principalmente en el cerebro, tanto en las neuronas como en las células gliales (la mayor concentración se encuentra en el cuerpo estriado y en el núcleo accumbens; una concentración de moderada a alta en las regiones del tubérculo olfatorio, hipotálamo e hipocampo, etc.) (Rosin, D. L; Robeva, A.; Woodard, R. L; Guyenet, P. G.; Linden, J. Journal of Comparative Neurology, 1998, 401 , 163).

En los tejidos periféricos, los receptores A2a se encuentran en plaquetas, neutrófilos, músculo liso vascular y endotelio (Gessi, S.; Varani, K.; Merighi, S.; Ongini, E.; Bores, P. A. "British Journal of Pharmacology", 2000, 129, 2). El cuerpo estriado es la región principal del cerebro para regular la actividad motora, especialmente a través de su inervación por parte de neuronas dopaminérgicas que se originan en la sustancia negra. El cuerpo estriado es el objetivo principal de degeneración de neuronas dopaminérgicas en pacientes con la enfermedad de Parkinson (PD, por sus siglas en inglés). Dentro del cuerpo estriado, los receptores A2a se co-localizan con los receptores de dopamina D2, lo que sugiere un punto importante para la integración de los mecanismos de señalización de la adenosina y dopamina en el cerebro (Fink, J. S.; Weaver, D. Ri; Rivkees, S. A.; Peterfreund, R. A.; Pollack, A. E.; Adler, E. M.; Reppert, S. M. Brain Research Molecular Brain Research, 1992,14,186).

Los estudios neuroquímicos han demostrado que la activación de los receptores A2a reduce la afinidad de unión del agonista D2 a sus receptores. Esta interacción receptor-receptor D2R y A2aR se demostró en las preparaciones de membrana estriatal de ratas (Ferré, S.; con Euler, G.; Johansson, B.; Fredholm, B. B.; Fuxe, K. Proceedings of the National Academy of Sciences I of the United States of America, 1991 , 88, 7238) así como en líneas celulares de fibroblasto después de transfectarlas con ADNc de A2aR y D2R (Salim, H.¡ Ferré, S.; Dalal, A.; Peterfreund, R. A.; Fuxe, K.; Vincent, J. D.; Lledo, P. M. Journal of Neurochemistry, 2000, 74, 432). In vivo, la obstrucción farmacológica de los receptores A2a mediante el uso de un antagonista A2a conduce a efectos benéficos en la PC inducida por la neurotoxina dopaminérgica 1-metil-4-fenil-1 ,2,3,6 tetrahidropiridina (MPTP) en diversas especies, que incluyen ratones, ratas y monos (Ikeda, K.; Kurokawa, M.; Aoyana, S.; Kuwana, Y. Journal of Neurochemistry, 2002, 80, 262).

Además, se encontró que los ratones knockout A2a con bloqueo genético de la función de A2a son menos sensibles al deterioro motor y cambios neuroquímicos cuando se exponen a la neurotoxina MPTP (Chen, J. F.; Xu, K.; I Petzer, J. P.; Steal, R.; Xu, Y. H.; Beilstein, M.; Sonsalla, P. K.; Castagnoli, K.; Castagnoli, N., Jr.; Schwarsschild, M. a. Journal of Neuroscience, 2001 , 1 21 , RC1 43).

En humanos, se ha descubierto que la teofilina que actúa como antagonista de los receptores de adenosina produce efectos benéficos en pacientes con PD (Mally, J.; Stone, T. W. Journal of the Neurological Sciences, 1995, 132, 129). Consecuentemente, un estudio epidemiológico reciente demostró que un alto consumo de cafeína hace a las personas menos propensas a desarrollar PD (Ascherio, A.; Zhang, S. M.; Hernán, M. A.; Kawachi, I.; Colditz, G. A.; Speizer, F. E.; Willett, W. C. Annals of Neurology, 2001 , 50, 56). En síntesis, los bloqueadores de los receptores de adenosina A2a pueden proporcionar una nueva clase de agentes antiparkinsonianos (Impagnatiello, F.; Bastía, E.; Ongini, E.¡ Monopoli, A. Emerging Therapeutic Targets, 2000, 4, 635).

Los antagonistas del receptor A2A constituyen terapias potencialmente útiles para el tratamiento de adicciones. Los principales fármacos de abuso (opiáceos, cocaína, etanol, y similares) modulan directa o indirectamente los mecanismos de señalización de la dopamina en las neuronas, especialmente las que se encuentran en el núcleo accumbens, que contienen altos niveles de receptores de adenosina A2A. Se demostró que la dependencia aumenta por la vía de señalización de la adenosina, y se demostró que la administración de un antagonista del receptor de A2A reduce el ansia de sustancias adictivas ("The Critical Role of Adenosine A2A Receptors and Gi ß? Subunits in Alcoholism and Addiction: From Cell Biology to Behavior", de Ivan Diamond y Lina Yao, (The Cell Biology of Addiction, 2006, págs. 291-316) y "Adaptations in Adenosine Signaling in Drug Dependence: Therapeutic Implications", de Stephen P. Hack y Macdonald J. Christie, Critical Review in Neurobiology, Vol. 15, 235-274 (2003)). Ver además Alcoholism: Clinical and Experimental Research (2007), 31 (8), 1302- 307.

Se podría usar un antagonista del receptor A2A para tratar el trastorno de hiperactividad y déficit de atención (ADHD, por sus siglas en inglés), puesto que la cafeína (un antagonista no selectivo de la adenosina) puede ser útil para tratar el ADHD, y existen muchas interacciones entre la dopamina y la adenosina a nivel neuronal. "Clinical Genetics" (2000), 58(1), 31-40 y referencias incluidas en esta publicación.

Los antagonistas del receptor A2A constituyen terapias potencialmente útiles para el tratamiento de la depresión. Los antagonistas A2A son conocidos por inducir actividad en diversos modelos de depresión, incluso las pruebas de natación forzada y de suspensión por la cola. La respuesta positiva es mediada por la transmisión dopaminérgica y se causa por una prolongación de la conducta orientada al escape más que por un efecto estimulante motor. "Neurology" (2003), 61 (supl. 6) S82-S87.

Los antagonistas del receptor A2A constituyen terapias potencialmente útiles para el tratamiento de la ansiedad. Se ha demostrado que los antagonistas A?A previenen respuestas emocionales/ansiosas in vivo. Neurobiology of Disease (2007), 28(2) 197-205.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la Fórmula (Z) son antagonistas moleculares pequeños y potentes del receptor de adenosina A2a. en donde X se selecciona del grupo que consiste de: R es fenilo en donde dicho fenilo se sustituye, opcionalmente, con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, y OCH3, o un solo sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: OH, OCH2CF3, OC(i-4)alquil, alquilo de C<i-4), CHF2, OCF3, CF3, y CN; o R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: -OH, OC( - )alquil, CF3, OCF3, Cl, Br, -CN, F, CHF2, y alquilo de C(i-4); R2 se selecciona del grupo que consiste de: en donde Ra, Rb, y Rc son independientemente H o alquilo de C(i-4); Rd es H, alquilo de C(1.4), -CH2CH2OCH2CH2OCH3, - CH2CO2H, -C(O) C(1-4) alquilo, o -CH2C(O)C(1-4)alquilo; y solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la Fórmula (Z) son antagonistas moleculares pequeños y potentes del receptor de adenosina A2a. en donde X se selecciona del grupo que consiste de: OH >O , >¿ : , ?G ? , ?? , y \- ; OH OH R1 es fenilo en donde dicho fenilo se sustituye, opcionalmente, con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, Br, y OCH3, o un solo sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: OH, OCH2CF3, OC(1-4)alquilo, alquilo de C(1-4), CHF2, OCF3, CF3, y CN; o R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: -OH, OC(i. 4)alquilo, CF3, OCF3, Cl, Br, -CN, F, CHF2, y alquilo de C(1-4); R2 se selecciona del grupo que consiste de: en donde Ra, Rb, y Rc son independientemente H o alquilo de C(i-4); Rd es H, alquilo de C(1.4), -CH2CH20CH2CH2OCH3l - CH2CO2H, -C(O) C(i-4) alquilo, o -CH2C(O)C(i-4)alquilo; y solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos.

En una modalidad de la invención: X se selecciona del grupo que consiste de: OH W , > , - c, >?? , y ¦ OH OH R1 se selecciona del grupo que consiste de pirrolilo, isoxazolilo, furilo, tiofenilo, fenilo, oxazolidinilo, y tiazolidinilo, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con OC(i. 4)alquilo, alquilo de C(i-4), CHF2, OCF3, CF3, o CN; R2 se selecciona del grupo que consiste de: en donde Ra, Rb, y Rc son independientemente H o alquilo de C(i-4); Rd es H, alquilo de C(i-4), -CH2C02H, -C(O) C(i-4) alquilo, o - CH2C(0)C(i.4)alquilo; y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos.

En una modalidad de la invención: X se selecciona del grupo que consiste de: R se selecciona del grupo que consiste de furilo, tiofenilo, fenilo, oxazolidinilo, y tiazolidinilo, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con alquilo de C(i.4), CHF2, CF3, o CN; R2 se selecciona del grupo que consiste de: en donde Ra, Rb, y Rc son independientemente H o CH3; Rd es H, CH3, -CH2CO2H, -C(0)CH3, o -CH2C(0)CH3; y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos.

En una modalidad de la invención: X se selecciona del grupo que consiste de: OH \-y , > * , X X , y CsX ; OH R1 se selecciona del grupo que consiste de furilo, tiofenilo, fenilo, oxazolidinilo, y tiazolidinilo, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con alquilo de C^, CHF2, o CN; R2 se selecciona del grupo que consiste de: en donde Ra, Rb, y Rc son independientemente H o CH3; Rd es H, CH3, -CH2C02H, -C(0)CH3, o -CH2C(0)CH3; y solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos.

En una modalidad de la invención: X se selecciona del grupo que consiste de: R1 se selecciona del grupo que consiste de: R2 se selecciona del grupo que consiste de: y solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos.

Otra modalidad de la invención comprende un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de estos.

Esta invención proporciona, además, un método para tratar a un sujeto que tiene una condición mejorada por la antagonización de los receptores de adenosina A2a; el método comprende administrar al sujeto una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula Z.

Esta invención proporciona, además, un método para prevenir un trastorno que se mejora por la antagonización de los receptores de adenosina A2a en un sujeto; el método comprende administrar al sujeto una dosis profilácticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 1 , ya sea antes o después de un evento que se piensa causará un trastorno que se mejora por la antagonización de los receptores de adenosina A2a en el sujeto.

Los compuestos de la Fórmula Z se pueden aislar y usar como bases libres. También pueden estar aislados y usarse como sales farmacéuticamente aceptables.

Algunos ejemplos de estas sales incluyen sales de los ácidos hidrobrómico, hidroiódico, hidroclorhídrico, perclorhídrico, sulfúrico, maleico, fumárico, mélico, tartárico, cítrico, adípico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroetanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, palmoico, 2 naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexanosulfámico y sacárico.

Esta invención proporciona, además, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula Z y un portador farmacéuticamente aceptable.

Los portadores farmacéuticamente aceptables son muy conocidos para aquellos con experiencia en la materia e incluyen, pero no se limitan a, de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.1 M y, preferentemente, 0.05 M de fosfato o 0.8 % de suero salino. Estos portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones y emulsiones. Algunos ejemplos de solventes no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Los portadores acuosos incluyen agua, etanol, soluciones alcohólicas/acuosas, glicerol, emulsiones o suspensiones, lo que incluye medios salinos y tampones. Los portadores por vía oral pueden ser elixires, jarabes, cápsulas, tabletas, y similares. El portador sólido típico es una sustancia inerte, tal como lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicalcio, manitol, y similares. Los portadores por vía parenteral incluyen solución de cloruro de sodio, dextrosa en solución de Ringer, dextrosa y cloruro de sodio, lactato de Ringer y aceites fijos. Los portadores por vía intravenosa incluyen reabastecedores de nutrientes y fluidos, reabástecedores de electrolitos, tales como los basados en la dextrosa en solución de Ringer, y similares.

También pueden estar presentes conservantes y otros aditivos, tales como, por ejemplo, antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes, gases inertes, y similares. Todos los portadores se pueden mezclar según sea necesario con desintegrantes, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, y similares usando técnicas convencionales conocidas en la materia.

Esta invención proporciona, además, un método para tratar a un sujeto que tiene una condición mejorada por la antagonizacion de los receptores de adenosina A2a; el método comprende administrar al sujeto una dosis terapéuticamente eficaz de a compuesto de la Fórmula Z.

En una modalidad, el trastorno es un trastorno neurodegenerativo o motor. Algunos ejemplos de trastornos que se pueden tratar con la composición farmacéutica de la presente incluyen, sin limitarse a, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, atrofia sistémica múltiple, degeneración corticobasal, enfermedad de Alzheimer y demencia senil.

En una modalidad preferida, el trastorno es la enfermedad de Parkinson.

Como se usa en la presente descripción, el término "sujeto" incluye, sin limitarse a, cualquier animal o animal modificado artificialmente que sufra un trastorno que se mejora por la antagonización de los receptores de adenosina A2a. En una modalidad preferida el sujeto es un ser humano.

La administración de la composición farmacéutica de la presente invención puede efectuarse o llevarse a cabo por medio de cualquiera de los diversos métodos conocidos para aquellos con conocimiento en la materia. Los compuestos de la Fórmula Z se pueden administrar, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular, oral y subcutánea. En la modalidad preferida la composición farmacéutica de la presente se administra por vía oral. Además, la administración puede comprender suministrar al sujeto una pluralidad de dosis durante un período adecuado de tiempo. Estos regímenes de administración se pueden determinar de acuerdo con los métodos de rutina.

Como se usa en la presente descripción, una "dosis terapéuticamente eficaz" de una composición farmacéutica es una cantidad suficiente para detener, revertir o reducir el avance de un trastorno. Una "dosis profilácticamente eficaz" de una composición farmacéutica es una cantidad suficiente para prevenir un trastorno, es decir, eliminar, mejorar o demorar el inicio del trastorno. En la materia se conocen los métodos para determinar las dosis terapéutica y profilácticamente eficaces para la composición farmacéutica de la invención. Por ejemplo, la dosis eficaz para administrar la composición farmacéutica a un ser humano se puede determinar matemáticamente a partir de los resultados de estudios practicados en animales.

En una modalidad la dosis terapéuticamente y/o profilácticamente eficaz es una dosis suficiente para suministrar de aproximadamente 0.001 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal de un compuesto de la Fórmula Z. En otra modalidad la dosis terapéutica o profilácticamente eficaz es una dosis suficiente para suministrar de aproximadamente 0.05 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal. Más específicamente, en una modalidad las dosis por vía oral varían de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg por día. En otra modalidad las dosis por vía oral varían de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg por día y, en otra modalidad, de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg por día. En todavía otra modalidad las dosis de infusión varían de aproximadamente 1.0 ug/kg/min a aproximadamente 10 mg/kg/min de inhibidor, mezclado con un portador farmacéutico durante un período que varía desde aproximadamente varios minutos a aproximadamente varios días. En otra modalidad para administrarse tópicamente, el compuesto de la invención se puede combinar con un portador farmacéutico en una relación fármaco-portador de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.1.

La invención proporciona, además, un método para tratar adicciones en mamíferos; el método comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula Z.

La invención proporciona, además, un método para tratar ADHD en mamíferos; el método comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula Z.

La invención proporciona, además, un método para tratar la depresión en mamíferos; el método comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula Z.

La invención proporciona, además, un método para tratar la ansiedad en mamíferos; el método comprende administrar una dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula Z.

Definiciones: El término "Ca-_>" (donde a y b son números enteros que se refieren a un número designado de átomos de carbono) se refiere a un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo o a la porción alquilo de un radical en el que el alquilo aparece como raíz prefijo que contiene de a a b átomos de carbono, inclusive. Por ejemplo, Ci-4 se refiere a un radical que contiene 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono.

El término "alquilo", si se usa solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente, de cadena lineal o ramificada, saturado, en el que el radical se obtiene a partir de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono. A menos que se indique específicamente (por ejemplo, por el uso de un término limitante tal como "átomo de carbono terminal"), las variables de los sustituyentes pueden reemplazarse en cualquier átomo de la cadena de carbono. Los radicales alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo y similares. Los ejemplos incluyen grupos alquilo de d-s, alquilo de y alquilo de C- .

El término "heteroarilo" se refiere a un radical obtenido a partir de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo de un sistema de anillos heteroaromático. Los radicales heteroarilo típicos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, ¡midazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, pirídinilo, piridazínílo, pírimídinilo, pirazinilo, indolizinilo, indolílo, isoíndolilo, benzo[¿»]furilo, benzo[&]tienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, 4/-/-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinílo, ftalzinílo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 ,8-naftiridinilo, pteridinilo y similares.

Abreviaturas: En la presente invención, y a través de toda esta solicitud, se pueden usar las siguientes abreviaturas. 9-BBN 9-borab¡ciclo[3.3.1 Jnonano (BOC)20 di-terc-butildicarbonato Bu Butil DMAP Dimetilaminopiridina DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido Et Etilo Me Metilo Ms Mesil NBS N-bromo succinimida OAc Acetato Pd(dppf)CI2 [1 ,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) Pr Propilo TFA Ácido trifluoacético THF Tetrahidrofurano Esquemas generales: Los compuestos de la Fórmula Z pueden prepararse por métodos conocidos por los especialistas en la materia. Los siguientes esquemas de reacción sólo pretenden representar ejemplos de la invención y de ninguna manera pretenden limitar la invención.

Esquema 1 I El Esquema 1 ilustra las rutas de síntesis (Rutas 1 y 2) que lleva a los compuestos de la Fórmula Z donde X es CH2 (A) y OH (B). Comenzando con 2-amino-3-cianotiofeno I y después de la ruta que se indica por las flechas, la condensación en condiciones básicas con R1-CN, en donde R1 es como se definió en la Fórmula Z, proporciona la aminopirimidina II. La aminopirimidina II reacciona con N-bromosuccinimida (NBS), para dar el bromotiofeno III. Después de la ruta 1 , el bromotiofeno III reacciona con R2CH2ZnCI o R2CH2?nBr, en donde R2 es como se definió en la Fórmula Z, en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar los compuestos de la Fórmula Z, donde X es CH2 (A). Después de la ruta 2, el bromotiofeno III reacciona con di-terc-butildicarbonato [(Boc^O] en presencia de 4-dimetilamino piridina (DMAP) para dar IV que se somete a un intercambio metal-halógeno y reacciona con R2CHO, en donde R2 es como se definió en la Fórmula Z para dar los compuestos V. La amina V protegida se trata con ácido trifluoacético (TFA) para proporcionar los compuestos de la Fórmula Z, en donde X es OH ^ (B).

Esquema 2 El Esquema 2 ilustra una ruta de síntesis alternativa que lleva a los compuestos de la Fórmula A. Comenzando con el aldehido VI, en donde R2 es como se definió en la Fórmula A, la reacción con malononitrilo y azufre elemental en condiciones básicas da el tiofeno VII. El tiofeno VII se condensa bajo condiciones básicas con R -CN, en donde R1 es como se definió en la Fórmula Z, para proporcionar los compuestos de la Fórmula Z, en donde X es CH2 (A).

El Esquema 3 ilustra las rutas de síntesis (rutas 1 y 2) que llevan a los compuestos de la Fórmula Z, en donde X es (D). El bromotiofeno III se somete a un acoplamiento catalizado por paladio con dibutil éster del ácido vinilborónico para proporcionar el aducto de vinilo VIII correspondiente. Después de la ruta 1 , la olefina se hidroborata por medio del uso de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN) para dar el alcohol IX. El alcohol se convierte al mesilato correspondiente que reacciona después con A1A2NH, en donde A1 y A2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, para dar los compuestos de la Fórmula Z, en donde X es (C). Después de la ruta 2, la olefina presente en VIII se puede dihidroxilar por medio del uso de AD-mix-a para dar el diol X. El alcohol primario se convierte al mesilato correspondiente y reacciona con A1A2NH para dar los compuestos de la Fórmula Z, en donde X es OH (D).

Ejemplos: Ejemplo 1 : 6-ciclohexilmetil-2-(5-metil-furan-2-il)-tieno[2,3-dlpirimidin-4-ilamina Ejemplo 1 : etapa a 2-(5-Metil-furan-2-il)-tieno[2,3-dlpirimidin-4-ilamina f-BuOK (904 mg, 8.1 mmol) sólido se añadió a una suspensión de dioxano (20 mi) de 2-amino-tiofeno-3-carbonitrilo (5.0 g, 40.3 mmol) y 5-metil-furan-2-carbonitrilo (4.5 g, 40.3 mmol) y la mezcla se sumergió en un baño de aceite a 130 °C. Después de 10 min, el frasco se eliminó del baño de aceite, se diluyó con THF, se filtró y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía de columna dio 5.8 g de 2-(5-met¡l-furan-2-il)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamina.

Ejemplo 1 : etapa b 6-Bromo-2-(5-metil-furan-2-il)-tienor2,3-dlpirim¡d¡n-4-ilamina NBS (4.7 g, 26.4 mmol) sólido se añadió a una solución de THF (100 mi) de 2-(5-metil-furan-2-il)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (5.8 g, 25.1 mmol). Después de 2 h, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó consecutivamente con NaHCÜ3 acuoso saturado, Na2S203 acuoso 1 M, y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04) y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía de columna dio 6.3 g de 6-bromo-2-(5-metil-furan-2-il)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamina. 6-ciclohexilmetil-2-i5-metil-furan-2-il)-tieno[2,3-dlpirimidin-4-ilamina Una solución 0.5 M de THF de bromuro de ciclohexilmetilzinc (5.8 mi, 2.9 mmol) se añadió a una solución de THF (5 mi) de 6-bromo-2-(5-metil-furan-2-il)-tieno[2,3-d]pirim¡din-4-ilamina (180 mg, 0.58 mmol) y Pd(dppf)CI2 (47 mg, 0.06 mmol) y la mezcla se calentó hasta reflujo. Después de 3 h, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y después salmuera, se secó (Na2S04), y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía de columna dio 109 mg del compuesto del título. 1H NMR (Acetona, 300 MHz): d = 7.20 (s, 1 H), 7.02 - 7.08 (m, 1 H), 6.70 (br. s., 2 H), 6.15-6.20 (m, 1 H), 2.70-2.80 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 1.55-1.85 (m, 6 H), 0.95-1.35 ppm (m, 5 H); MS m/e 328 (M+H) Ejemplo 2: 2-(5-terc-butil-tiofen-2-il)-6-(2-morfolin-4-il-etil)-tienor2.3-dlpirimidin-4-ilamina Ejemplo 2: etapa a 4-Morfolin-4-il-buliraldehído Se añadió DMSO puro (2.7 mi, 37.8 mmol) a una solución de CH2CI2 (25 mi) -78 °C de oxalil cloruro (2.6 mi, 30.3 mmol). Después de 10 min a -78 °C se añadió una solución de CH2CI2 (25 mi) de 4-(4-n orfolinil)-1-butanol (2.4 g, 15.1 mmol). Después de 10 min a -78 °C se añadió trietilamina puro (8.4 mi, 60.5 mmol), se agitó por 10 min a -78 °C, y después se dejó calentar a 0 °C y se agitó por 30 min adicionales. La suspensión blanca resultante se vertió en dietil éter y la suspensión se filtró. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía de columna para proporcionar 2.2 g del compuesto del título como un líquido marrón (2.23 g, 94 %).

Ejemplo 2: etapa b 2-Amino-5-(2-morfolin-4-il-etil)-tiofeno-3-carbonitr¡lo Azufre sólido (485 mg, 11.8 mmol) y trietilamina (0.99 mi, 7.1 mmol) se añadieron en secuencia a una solución DMF 0 °C (2.5 mi) de 4-morfolin- -il- buliraldehído (2.2 g, 14.2 mmol). Después de 50 min, la mezcla se enfrió a 0 °C, y se añadió una solución DMF (2.5 mi) de malononitrilo (781 mg, 11.8 mmol). Después de 40 min la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), concentraron, y purificaron por cromatografía de columna para dar 189 mg del compuesto del título. 1H NMR (MeOD, 300 MHz): d (ppm) 6.40 (s, 1H), 3.71 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.78 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.47 - 2.58 (m, 6H).

Ejemplo 2: etapa c 2-(5-terc-butil-tiofen-2-il)-6-(2-morfolin-4-il-et¡l)-tieno[2.3-d1pirimidin-4-ilamina Se añadió f-BuOK sólido (3 mg, 0.03 mmol) a una solución de dioxano (0.1 mi) de 2-amino-5-(2-morfolin-4-il-etil)-tiofeno-3-carbonitrilo (34 mg, 0.14 mmol) y 5-terc-but¡l-tiofeno-2-carbon¡trilo (23 mg, 0.14 mmol) y la mezcla se calentó en el microondas a 130 °C por 15 min. El lodo resultante se disolvió en THF y MeOH, se envasó en seco sobre gel de sílice, y se purificó por cromatografía de columna para dar 33 mg del compuesto del título H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 7.74 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 6.73 - 6.90 (m, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 3.67 - 3.85 (m, 4 H), 3.04 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.69 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.47 - 2.59 (m, 4 H), 1.42 ppm (s, 9 H); MS m/e 403 (M+H).

Ejemplo 3: 6-(2-morfolin-4-¡l-etil)-2-oxazol-2-il-tienoí2,3-dlpirimidin-4-ilamina Ejemplo 3: etapa a Amida del ácido oxazol-2-carboxílico Se suspendió etil éster del ácido oxazol-2-carboxílico (1.6 g, 11.4 mmol) en NH4OH concentrado (32 mi) y se agitó vigorosamente. Después de 26 h, el precipitado se recogió por filtración al vacío, lo que proporciona 1.1 g del compuesto del título que se usó sin purificación adicional.

Ejemplo 3: etapa b Oxazol-2-carbonitrilo POCI3 puro (1.12 mi, 12.3 mmol) se añadió a una solución de piridina (17 mi) de la amida del ácido oxazol-2-carboxílico (982 mg, 8.8 mmol). Después de 4 h la mezcla se enfrió a 0 °C y se llevó a pH 3 con HCI acuoso concentrado. La mezcla acuosa se extrajo con Et20 y los extractos combinados se lavaron con agua y después salmuera, se secaron (Mg2S04), se concentraron y se usaron sin purificación adicional para dar 478 mg de 5-ciclopropil-furan-2-carbonitrilo. El residuo contenía agua y, por lo tanto, se disolvió en CH2CI2, se secó (Na2S04), y se concentró para dar 573 mg del compuesto del título que se usó sin purificación adicional.

Ejemplo 3: etapa c 6-(2-Morfolin-4-il-etil)-2-oxazol-2-il-tienor2,3-dlpirimidin-4-ilamina El compuesto del título se preparó por medio del uso de oxazol-2-carbonitrilo en lugar de 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 7.85 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 5.80 (br. s., 2 H), 3.70 - 3.80 (m, 4 H), 3.00 - 3.15 (m, 2 H), 2.65 - 2.75 (m, 2 H), 2.50 -2.60 ppm (m, 4 H); MS m/e 332 (M+H).

Ejemplo 4: 2-(4- etil-tiazol-2-il)-6-(2-morfolin-4-il-etil)-tienor2,3-dlpir¡midin-4-ilamina El compuesto del título se preparó por medio del uso de 4-metil-tiazol-2-carbonitrilo en lugar de 5-terc-butil-tiofeno-2-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 7.05 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 5.40 (br. s., 2 H), 3.70 - 3.90 (m, 4 H), 3.00 - 3.20 (m, 2 H), 2.65 - 2.80 (m, 2 H), 2.45 - 2.65 (m, 4 H), 2.55 ppm (s, 3 H); MS m/e 362 (M+H).

Ejemplo 5: 3-f4-amino-6-(2-morpholin-4-il-etil)-tieno[2,3-dlpirimidin-2-ill-benzonitrilo Ejemplo 5: etapa a 3-(4-amino-6-bromo-tieno[2,3-dlpir¡midin-2-il)-benzonitrilo El compuesto del título se preparó por medio del uso de 1 ,3-dicianobenceno en lugar de 2-amino-5-metil-tiofeno-3-carbonitrilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

Ejemplo 5: etapa b 3-(4-amino-6-vinilo-tienof2.3-dlpir¡midin-2-il)-benzonitrilo Se añadió dibutil éster del ácido vinilborónico puro (0.53 mi, 2.4 mmol) a una solución de dioxano (10 ml)/agua (2.5 mi) de 3-(4-amino-6-bromo-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-benzonitrilo (400 mg, 1.2 mmol), Pd(dppf)CI2 (98 mg, 0.1 mmol), y K2C03 (332 mg, 2.4 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C. Después de 3 h, la mezcla se enfrió y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía de columna dio 291 mg del compuesto del título.

Ejemplo 5: etapa c 3-f4-Amino-6-(2-hidroxi-etil)-tieno[2,3-d1pirimidin-2-in-benzonitrilo Una solución 0.5 M de THF de 9-BBN se añadió a una solución 0 °C de THF (8 mi) de 3-(4-amino-6-vinilo-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-benzonitrilo (225 mg, 0.81 mmol). Después de 1 h a 0 °C se añadió NaBO4-4H2O sólido (1.9 g, 11.2 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente a t.a. Después de 2 h la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y después salmuera, se secó (Na2SO4) y se envasó en seco sobre gel de sílice. La cromatografía de columna dio 87 mg del compuesto del título.

Ejemplo 5: etapa d 2-r4-amino-2-(3-c¡ano-fenil)-tieno[2,3-d1pirimidin-6-il1-etil éster del ácido metanosulfónico Se añadió MsCI puro (8 µ?, 0.10 mmol) a una solución de THF (1 mi) de 3-[4-amino-6-(2-hidroxi-etil)-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il]-benzonitrilo (25 mg, 0.08 mmol) y Et3N (56 µ?, 0.40 mmol). Después de 1 h la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y después salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró para dar 24 mg del compuesto del título que se usó directamente sin purificación adicional.

Ejemplo 5: etapa e 3-r4-amino-6-(2-morfolin-4-il-etil)-tienor2.3-d1p¡rimidin-2-il1-benzonitrilo Se añadió morfolina pura (11 µ?, 0.12 mmol) a una solución de THF (0.5 mi) de 2-[4-amino-2-(3-ciano-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]-etil éster del ácido metanosulfónico (24 mg, 0.06 mmol) y la mezcla se calentó a 45 °C. Después de 1 h la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y después salmuera, se secó (Na2S04) y concentró. La cromatografía de columna dio 16 mg del compuesto del título. 1H NMR (CLOROFORMO-d, 300 MHz): d = 8.00-8.10 (m, 2 H), 7.60 - 7.70 (m, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 6.95 -7.05 (m, 1 H), 5.75 (br. s., 2 H), 4.20 - 4.30 (m, 2 H), 3.70 - 3.80 (m, 4 H), 2.80 - 2.90 (m, 2 H), 2.60 - 2.70 ppm (m, 4 H); MS m/e 366 (M+H).

Ejemplo 6: 3-í4-amino-6-(1 -hidroxi-2-morfol¡n-4-il-etil)-tienof2,3-dlpirimidin-2-il]-benzonitrilo Ejemplo 6: etapa a 3-f4-amino-6-(1 ,2-dihidroxi-etil)-tienof2,3-dlpirimidin-2-¡n-benzonitr¡lo MeS02NH2 sólido (152 mg, 1.6 mmol) se añadió a una solución de f-BuOH (10 ml)/agua (10 mi) de AD mix-a (2.5 g). Después de 15 min, la mezcla resultante se añadió a una suspensión de acetona (8 mi) de 3-(4-am¡no-6-vin¡l-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il)-benzonitrilo (452 mg, 1 .6 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente. Después de 18 h se añadió sulfito sódico (2.5 g) y la mezcla se agitó por 30 minutos adicionales. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, secaron (Na2SO4), y se envasaron en seco sobre gel de sílice, cromatografía de columna dio 234 mg del compuesto del título.

Ejemplo 6: etapa b 2-f4-am¡no-2-(3-ciano-fenil)-tienof2,3-dlpirimidin-6-ill-2-hidroxi-etil éster el ácido metanosulfónico Se añadió MsCI puro (42 µ?, 0.54 mmol) a una solución de THF (5 ml_) de 3-[4-am¡no-6-(1 ,2-dih¡droxi-etil)-tieno[2,3-d]pirim¡din-2-il]-benzonitrilo (153 mg, 0.49 mmol) y Et3N (0.14 mi, 0.98 mmol). Después de 1 h la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y después salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar 87 mg del compuesto del título que se usó directamente sin purificación adicional.

Ejemplo 6: etapa c 3-f4-Amino-6-(1-hidroxi-2-morfolin^-il-etil)-tieno[2,3-d1pirimidin-2-il1-benzon Se añadió morfolina pura (17 µ?, 0.20 mmol) a una solución de THF (1 mi) de 2-[4-amino-2-(3-ciano-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]-2-hidroxi-etil éster del ácido metanosulfónico(40 mg, 0.10 mmol) y la mezcla se calentó a 45 °C. Después de 1 h la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y después salmuera, se secó (Na2SO ) y concentró. La cromatografía de columna dio 21 mg del compuesto del título. 1H NMR (CLOROFORMO -d, 300 MHz): d = 8.60-8.80 (m, 2 H), 7.65 - 7.75 (m, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.30 (br. s., 2 H), 5.00 - 5.10 (m, 1 H), 3.65 - 3.80 (m, 4 H), 2.65 - 2.80 (m, 4 H), 2.50 - 2.60 ppm (m, 2 H); MS m/e 382 (M+H).

Ejemplo 7: 3-(4-amino-6-í2-(2,6-dimetil-piperidm^ dlpir¡midin-2-il)-benzonitrilo El compuesto del título se preparó por medio del uso de c/s-2,6-dimetilpiperidina en lugar de morfolina como se describe en el Ejemplo 6. H NMR (CLOROFORMO -d, 300 MHz): d = 8.65-8.85 (m, 2 H), 7.65 - 7.75 (m, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 5.35 (br. s., 2 H), 4.50 - 4.60 (m, 1 H), 3.85 - 4.00 (m, 4 2), 2.95 - 3.10 (m, 1 H), 2.80 - 2.95 (m, 1 H), 1.25 -1.90 (m, 6 H), 1 .10 - 1.25 ppm (m, 6 H); MS m/e 408 (M+H).

Ensayos v actividad biológica Ensayo de unión de liqandos para el receptor de adenosina A2a (A2A-B) El ensayo de unión de ligandos del receptor de adenosina A2a se llevó a cabo por medio del uso de la membrana plasmática de células HEK293 que contiene receptor de adenosina A2a humano (PerkinElmer, RB-HA2a) y radioligando [3H]CGS21680 (PerkinElmer, NET1021). El ensayo se preparó en una placa de polipropileno de 96 pocilios en un volumen total de 200 µ? al añadir en secuencia 20 µ? 1:20 de membrana diluida, 130 µ? tampón del ensayo (50 mM Tris HCI, pH7.4 10 mM MgCI2, 1 mM EDTA) que contiene [3H] CGS21680, 50 µ? de compuesto diluido (4X) o control tratado con vehículo en el tampón de ensayo. Se determinó la unión no específica con 80 mM de ÑECA. Se llevó a cabo la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas antes de realizar la filtración a través de la placa con filtro GF/C de 96 pocilios que se impregnó previamente en 50 mM de Tris HCI, pH7.4 que contiene 0.3 % de polietilenimina. Seguidamente, se lavaron las placas 5 veces con 50 mM de Tris HCI frío, pH7.4, se secaron y sellaron en la parte inferior. Se añadió 30 µ? de fluido de microescintilación en cada pocilio y se selló la parte superior. Las placas se contaron en un Packard Topcount para [3H], El dato se analizó en los programas Microsoft Excel y GraphPad Prism. (Varani, K.; Gessi, S.; Dalpiaz, A.; Borea, P.A. British Journal of Pharmacology, 1996, 117, 1693) Ensayo funcional del receptor de adenosina A2a (A2AGAL2) Para iniciar el ensayo funcional, las células CHO-K1 crioconservadas que sobreexpresan el receptor de adenosina A2a humano y que contienen un gen reportero beta-galactosidasa inducible cAMP se descongelaron, centrifugaron, se eliminaron del medio que contiene DMSO, y después se sembraron con medio de cultivo fresco en placas tratadas con cultivo de tejidos de 384 pocilios claras (BD núm. 353961) a una concentración de 10K célula/pocilio. Antes del ensayo estas placas se cultivaron por dos días a 37 °C, 5 % C02, 90 % HR. El día del ensayo funcional, el medio de cultivo se eliminó y se reemplazó con 45 ul del medio de ensayo (Hams/F-12 Modificado (Mediatech núm. 10-080CV) suplementado con 0.1 % BSA). Los compuestos de prueba se diluyeron y se crearon 11 curvas de puntos a una concentración de 1000x en 100 % DMSO. Inmediatamente después de la adición del medio de ensayo a las placas de células, se adicionaron 50 ni de las curvas de control del antagonista o agonista del compuesto de prueba adecuado a las placas de células por medio del uso de un Cartesian Hummingbird. Las curvas del compuesto se dejaron incubar a temperatura ambiente en las placas de célula por aproximadamente 15 minutos antes de la adición de 15 nM del reto con agonista ÑECA (Sigma E2387) (volumen 5 ul). Una curva de control de ÑECA, un control DMSO/medio, y una dosis simple de forescolina (Sigma F3917) se incluyeron además en cada placa. Después de las adiciones las placas de células se dejaron incubar a 37 °C, 5 % C02, 90 % HR por 5.5 - 6 horas. Después de la incubación el medio se eliminó, y las placas de células se lavaron 1x 50 ul con DPBS sin Ca & Mg (Mediatech 21-031-CV). En los pocilios secos, 20 ul de 1x tampón de lisis reportero (Promega E3971 (diluido en dh^O de 5x solución madre)) se añadieron a cada pocilio y las placas se congelaron a -20 °C toda la noche. Para el ensayo colorimétrico de la enzima ß-galactosidasa, las placas se descongelaron a temperatura ambiente y se añadieron 20 µ? 2X tampón de ensayo (Promega) a cada pocilio. Se dejó desarrollar el color a 37 °C, 5 % C02, 90 % HR por 1 - 1.5 h o hasta que apareció una señal razonable. La reacción colorimétrica se detuvo con la adición de 60 µ?/pocillo de carbonato sódico 1 M. Las placas se contaron a 405 nm en un lector de microplacas SpectraMax (Molecular Devices). Los datos se analizaron en Microsoft Excel y las curvas IC/EC50 se ajustaron por medio del uso de un macro estándar.

Ensayo funcional del receptor de adenosina A1 (A1GAL2) Para iniciar el ensayo funcional, las células CHO-K1 crioconservadas que sobreexpresan el receptor de adenosina A1 humano y que contienen un gen reportero beta-galactosidasa inducible cAMP se descongelaron, centrifugaron, se eliminaron del medio que contiene DMSO, y después se sembraron con medio de cultivo fresco en placas tratadas con cultivo de tejidos de 384 pocilios claras (BD núm. 353961) a una concentración de 10K célula/pocilio. Antes del ensayo estas placas se cultivaron por dos días a 37 °C, 5 % CO2, 90 % HR. El día del ensayo funcional el medio de cultivo se eliminó y se reemplazó con 45 ul del medio de ensayo (Hams/F-12 Modificado (Mediatech núm. 10-080CV) suplementado con 0.1 % BSA). Los compuestos de prueba se diluyeron y se crearon 11 curvas de puntos a una concentración de 1000x en 100 % DMSO. Inmediatamente después de la adición del medio de ensayo a las placas de células, 50 ni de las curvas de control del antagonista o agonista del compuesto de prueba adecuado se adicionaron a las placas de células por medio del uso de un Cartesian Hummingbird. Las curvas del compuesto se dejaron incubar a temperatura ambiente en las placas de células por aproximadamente 15 minutos antes de la adición de 4 nM r-PIA del reto con agonista(Sigma P4532)/1 uM forescolina (Sigma F3917) (5 ul volumen). Una curva de control de r-PIA en 1 uM forescolina, un control DMSO/medio, y una dosis simple de forescolina se incluyeron además en cada placa. Después de las adiciones, se dejaron incubar placas de células a 37 °C, 5 % CO2, 90 % HR por 5.5 - 6 horas. Después de la incubación el medio se eliminó, y las placas de células se lavaron 1x 50 ul con DPBS sin Ca & Mg (Mediatech 21-031-CV). En los pocilios secos, 20 ul de 1x tampón de lisis reportero (Promega E3971 (diluido en dh^O de 5x solución madre)) se añadió a cada pocilio y las placas se congelaron a -20 °C toda la noche. Para el ensayo colorimétrico de la enzima ß-galactosidasa, las placas se descongelaron a temperatura ambiente y se añadieron 20 µ? 2X tampón de ensayo (Promega) a cada pocilio. Se dejó desarrollar el color a 37 °C, 5 % CO2, 90 % HR por 1 - 1.5 h o hasta que apareció una señal razonable. La reacción colorimétrica se detuvo con la adición de 60 µ?/pocillo de carbonato sódico 1 M. Las placas se contaron a 405 nm en un lector de microplacas SpectraMax (Molecular Devices). Los datos se analizaron en Microsoft Excel y las curvas IC/EC50 se ajustaron por medio del uso de un macro estándar.

Datos del ensayo de A2A ND Índica que no hubo datos disponibles.

Aunque la especificación anterior enseña los principios de la presente invención con ejemplos provistos para fines de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones o modificaciones usuales que entran dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Todas las publicaciones descritas en la descripción anterior se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (Z) en donde X se selecciona del grupo que consiste de: OH OH OH R1 es fenilo, en donde el fenilo se sustituye, opcionalmente, con hasta tres sustituyentes F, hasta tres sustituyentes OCH3, hasta dos sustituyentes Br, hasta dos sustituyentes Cl, o un solo sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: OH, OCH2CF3, OC(i-4)alquilo, alquilo de C(i-4), CHF2, OCF3, CF3, y CN; o R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: -OH, OC(i-4)alquil, CF3, OCF3, Cl, Br, -CN, F, CHF2, y alquilo de C^)', R2 se selecciona del grupo que consiste de: en donde Ra, Rb, y Rc son independientemente H o alquilo de C^ , Rd es H, alquilo de C(1- ), -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2C02H, -C(O) C( -4) alquilo, o -CH2C(0)C(i.4)alquilo; y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: X se selecciona del grupo que consiste de: R1 se selecciona del grupo que consiste de pirrolilo, isoxazolilo, furilo, tiofenilo, fenilo, oxazolidinilo, y tiazolidinilo, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con OC^alquilo, alquilo de CC ), CHF2, OCF3, CF3, o CN; R2 se selecciona del grupo que consiste de: en donde Ra, Rb, y Rc son independientemente H o alquilo de C^ , Rd es H, alquilo de C(i-4), -CH2C02H, -C(0) C(i-4) alquilo, o -CH2C(0)C(i-4)alquilo; y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque: X se selecciona del grupo que consiste de: OH > r . , , y -N ; ÓH R1 se selecciona del grupo que consiste de furilo, tiofenilo, fenilo, oxazolidinilo, y tiazolidinilo, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con alquilo de C(i-4), CHF2, CF3, o CN; R2 se selecciona del grupo que consiste de: en donde Ra, Rb, y Rc son independientemente H o CH3; Rd es H, CH3, - CH2C02H, -C(0)CH3, o -CH2C(0)CH3; y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque: X se selecciona del grupo que consiste de: OH R1 se selecciona del grupo que consiste de furilo, tiofenilo, fenilo, oxazolidinilo, y tiazolidinilo, cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con alquilo de C(i-4), CHF2, o CN; R2 se selecciona del grupo que consiste de: en donde Ra, Rb, y Rc son independientemente H o CH3; Rd es H, CH3, - CH2CO2H, -C(0)CH3, o -CH2C(0)CH3; y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque: X se selecciona del grupo que consiste de: >Oí , X % , y > \' ; OH R1 se selecciona del grupo que consiste de: R2 se selecciona del grupo que consiste de: y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

6. Un compuesto que se selecciona del grupo que consiste de: y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

8. El uso del compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar un trastorno que se mejora por antagonización de los receptores de adenosina A2a en las células apropiadas de un sujeto.

9. El uso del compuesto de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para prevenir un trastorno que se mejora por la antagonización de los receptores de adenosina A2a en las células apropiadas de un sujeto; en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable ya sea antes o después de un evento que se piensa causará un trastorno que se mejora por la antagonización de los receptores de adenosina A2a en las células apropiadas del sujeto.

10. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 7, para preparar un medicamento para tratar un trastorno que se mejora por la antagonización de los receptores de adenosina A2a en las células apropiadas de un sujeto.

1 1 . El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 7, para preparar un medicamento para prevenir un trastorno que se mejora por la antagonización de los receptores de adenosina A2a en las células apropiadas de un sujeto; en donde dicho medicamento está adaptado para ser administrable ya sea antes o después de un evento que se piensa causará un trastorno que se mejora por la antagonización de los receptores de adenosina A2a en las células apropiadas del sujeto.

12. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno es un trastorno neurodegenerativo o un trastorno motor.

13. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, atrofia sistémica múltiple, degeneración corticobasal, enfermedad de Alzheimer y demencia senil.

14. El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde el trastorno es un trastorno neurodegenerativo o un trastorno motor.

15. El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, atrofia sistémica múltiple, degeneración corticobasal, enfermedad de Alzheimer y demencia senil.

16. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno es la enfermedad de Parkinson.

17. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno es la adicción.

18. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno es la hiperactividad y déficit de atención (ADHD).

19. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno es la depresión.

20. El uso como el que se reclama en la reivindicación 8, en donde el trastorno es la ansiedad.