JP7078960B2 - 置換二環式ピリミジン系化合物および組成物ならびにその使用 - Google Patents
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Description
R1はピロリン酸生物学的等価体であり、
XはO、CH2、NHおよびN(C1~4アルキル)から選択され、
ZおよびYは独立してS、O、NR3およびCR3R3’から選択され、
Cy1はC6~10アリール、C5~10ヘテロアリール、C3~10シクロアルキルおよびC3~10ヘテロシクロアルキルから選択され、これらは各々非置換であるか、または独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、NH2、NHC1~6アルキル、NHC3~6シクロアルキル、N(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)、C1~6フルオロアルキル、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6フルオロアルコキシ、C1~6アルコキシおよびC3~6シクロアルコキシから選択される1または2個の置換基で置換されており、
Cy2はC3~10シクロアルキル、C3~10ヘテロシクロアルキル、C6~10アリールおよびC5~10ヘテロアリールから選択され、これらは各々非置換であるか、または独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、NH2、NHC1~6アルキル、N(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)、NHC3~6シクロアルキル、C1~6フルオロアルキル、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6フルオロアルコキシ、C3~6シクロアルコキシ、フェニル、C3~6ヘテロシクロアルキル、C5~6ヘテロアリールおよびC1~6アルコキシから選択される1~3個の置換基で置換されており、
Lは、直接結合、C(O)、O、AC(O)(CR4R4’)m(A’)p、ASO2(CR4R4’)m(A’)p、C(O)A(CR4R4’)m(A’)pおよびSO2A(CR4R4’)m(A’)pから選択され、
R3およびR3’は独立してH、C3~6シクロアルキルおよびC1~4アルキルから選択されるか、またはR3が結合する原子がsp2混成している場合、R3は存在せず、
R4およびR4’は独立してH、ハロ、C1~4フルオロアルキル、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~4フルオロアルコキシ、C3~6シクロアルコキシおよびC1~4アルコキシから選択され、
mは0、1および2から選択され、
pは0および1から選択され、
AはNHおよびN(C1~4アルキル)から選択され、
mが1または2であるとき、A’はO、NHおよびN(C1~4アルキル)から選択され、mが0であるとき、A’はNHおよびN(C1~4アルキル)から選択され、
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物および/もしくはプロドラッグを含む。
R1はピロリン酸生物学的等価体であり、
XはO、CH2、NHおよびN(C1~4アルキル)から選択され、
ZおよびYは独立してS、O、NR3およびCR3R3’から選択され、
Cy1はC6~10アリール、C5~10ヘテロアリール、C3~10シクロアルキルおよびC3~10ヘテロシクロアルキルから選択され、これらは各々非置換であるか、または独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、NH2、NHC1~6アルキル、N(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)、C1~6フルオロアルキル、C1~6アルキル、C1~6フルオロアルコキシおよびC1~6アルコキシから選択される1または2個の置換基で置換されており、
Cy2はC3~10シクロアルキル、C3~10ヘテロシクロアルキル、C6~10アリールおよびC5~10ヘテロアリールから選択され、これらは各々非置換であるか、または独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、NH2、NHC1~6アルキル、N(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)、C1~6フルオロアルキル、C1~6アルキル、C1~6フルオロアルコキシおよびC1~6アルコキシから選択される1~3個の置換基で置換されており、
Lは、直接結合、C(O)、O、AC(O)(CR4R4’)m(A’)p、ASO2(CR4R4’)m(A’)p、C(O)A(CR4R4’)m(A’)pおよびSO2A(CR4R4’)m(A’)pから選択され、
R3およびR3’は独立してHおよびC1~4アルキルから選択されるか、またはR3が結合する原子が、sp2混成している場合、R3は存在せず、
R4およびR4’は独立してH、ハロ、C1~4フルオロアルキル、C1~4アルキル、C1~4フルオロアルコキシおよびC1~4アルコキシから選択され、
mは0、1および2から選択され、
pは0および1から選択され、
AはNHおよびN(C1~4アルキル)から選択され、
mが1または2であるとき、A’はO、NHおよびN(C1~4アルキル)から選択され、mが0であるとき、A’はNHおよびN(C1~4アルキル)から選択され、
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物および/もしくはプロドラッグを含む。
別段の指示のない限り、本項および他の項に記載される定義および実施形態は、当業者に理解されるように、好適であることが本明細書に記載されている本出願のすべての実施形態および態様に適用可能であることが意図される。本出願内で別段の指定のない限り、または当業者により別に理解されていない限り、本出願で使用する名称は、「有機化学命名法」(Pergamon Press、1979)、A、B、C、D、E、FおよびH項に記載される例および規則に概ね従う。任意で、化合物の名称は、ChemDraw、ACD/ChemSketch、Version 5.09/2001年9月、Advanced Chemistry Development, Inc.、Toronto、カナダなどの化学命名プログラムを用いて作製されてもよい。
本出願の化合物が調製され、これは、hGGPPSにより直接または間接的に影響を受ける無制御および/または異常な細胞活性を阻害することが判明した。特に、本出願の化合物は、hGGPPS阻害剤としての活性を示し、したがって、癌などの新生物障害の治療のための療法に有用である。
R1はピロリン酸生物学的等価体であり、
XはO、CH2、NHおよびN(C1~4アルキル)から選択され、
ZおよびYは独立してS、O、NR3およびCR3R3’から選択され、
Cy1はC6~10アリール、C5~10ヘテロアリール、C3~10シクロアルキルおよびC3~10ヘテロシクロアルキルから選択され、これらは各々非置換であるか、または独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、NH2、NHC1~6アルキル、NHC3~6シクロアルキル、N(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)、C1~6フルオロアルキル、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6フルオロアルコキシ、C3~6シクロアルコキシおよびC1~6アルコキシから選択される1または2個の置換基で置換されており、
Cy2はC3~10シクロアルキル、C3~10ヘテロシクロアルキル、C6~10アリールおよびC5~10ヘテロアリールから選択され、これらは各々非置換であるか、または独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、NH2、NHC1~6アルキル、NHC3~6シクロアルキル、N(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)、C1~6フルオロアルキル、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6フルオロアルコキシ、C3~6シクロアルコキシ、フェニル、C3~6ヘテロシクロアルキル、C5~6ヘテロアリールおよびC1~6アルコキシから選択される1~3個の置換基で置換されており、
Lは、直接結合、C(O)、O、AC(O)(CR4R4’)m(A’)p、ASO2(CR4R4’)m(A’)p、C(O)A(CR4R4’)m(A’)pおよびSO2A(CR4R4’)m(A’)pから選択され、
R3およびR3’は独立してH、C3~6シクロアルキルおよびC1~4アルキルから選択されるか、またはR3が結合する原子がsp2混成している場合、R3は存在せず、
R4およびR4’は独立してH、ハロ、C1~4フルオロアルキル、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~4フルオロアルコキシ、C3~6シクロアルコキシおよびC1~4アルコキシから選択され、
mは0、1および2から選択され、
pは0および1から選択され、
AはNHおよびN(C1~4アルキル)から選択され、
mが1または2であるとき、A’はO、NHおよびN(C1~4アルキル)から選択され、mが0であるとき、A’はNHおよびN(C1~4アルキル)から選択され、
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物および/もしくはプロドラッグを含む。
(a)ビスホスホネート、ビスホスホネートエステル、または式(CR5R5’)PO(OR6)2(式中、R5はPO(OR6’)2、ならびにCO2R6’、C(O)NHR7、SO3R7、SO2NHR7から選択されるリン酸およびリン酸エステルの生物学的等価体、ならびに例えば、Elliott、T.S.ら,The use of phosphate bioisosteres inmedical chemistry and chemical biology.Chem.Med.Comm.2012、3、735-751による報告に記載されているように、当技術分野で公知の他のこのような生物学的等価体から選択され;R5’はH、OHおよびハロから選択され;R6およびR6’は独立してHおよびC1~6アルキルから選択され;R7はH、OHおよびC1~6アルキルから選択される)のビスホスホネートもしくはビスホスホネートエステルの類似体もしくは生物学的等価体;ならびに
(b)α,γ-ジケト酸(以下に示す)、またはジケト酸生物学的等価体として機能し得る複素環部分、例えば、HIVインテグラーゼ活性部位阻害剤の設計に利用されるもの。例としては、欧州特許第1422218号、国際公開第2002/30426号、国際公開第2002/30930号、国際公開第2002/30931号および国際公開第2002/36734号に記載の化合物が挙げられる(がこれらに限定されない)。
を有する。
を有する。
を有する。
を有する。
を有する。
を有する。
本出願の化合物は、hGGPPS活性の選択的阻害剤であることが示された。いくつかの実施形態において、本出願の化合物は、hFPPS活性よりもhGGPPS活性の阻害により選択的である。いくつかの実施形態において、hFPPSの阻害における追加(ではあるが弱い)活性は、これらの化合物の提案された治療的価値を害するものではなく、さらなる利点となり得る。
本出願の化合物は、様々な合成方法により調製される。特定の構造的特徴および/または置換基の選択は、別の方法に勝る一方の方法の選択に影響を与え得る。本出願の所与の化合物を調製するための特定の方法の選択は、当業者の認識範囲内である。本出願の化合物を調製するためのいくつかの出発物質は、市販の化学供給源から入手可能である。例えば、以下に記載されるように、他の出発物質は、当技術分野で周知の直接的な変換を用いて入手可能な前駆体から容易に調製される。
化学薬品および溶媒を商業的供給業者から購入し、さらなる精製なしで使用した。シリカゲル上での順相カラムクロマトグラフィーが、示されるように、溶媒勾配を用いてCombiFlash装置を用いて行われた。逆相分取HPLCを、Waters Atlantis Prep T3 OBD C18 5μm 19×50mmカラムを用いて行った;溶媒A:H2O、0.1%ギ酸;溶媒B:CH3CN、0.1%ギ酸;移動相;取得時間17分で95%Aおよび5%Bから5%Aおよび95%Bの勾配;流速:1mL/分。Waters ALLIANCE(登録商標)装置(2489UV検出器を有するe2695、3100質量分析計、C18 5μmカラム)を用いて、逆相HPLCにより、最終化合物の均一性は≧95%であることが確認された:溶媒A:H2O、0.1%ギ酸;溶媒B:CH3CN、0.1%ギ酸;移動相;13分で95%Aおよび5%Bから0%Aおよび100%Bの直線勾配。重要な化合物を、1H、13C、31P NMRおよびMSおよびHRMSにより十分に特徴付けた。化学シフト(δ)は、内部重水素化溶媒に対してppmで報告される。すべての最終ビスホスホネート化合物のNMRスペクトルをD2O中で得た(対応するトリナトリウム塩への変換後、または約2%ND4ODの添加によるのいずれか)。場合によっては、ビスホスホネートに対するCαは、HSQCで確認されたように、広範であり、溶媒ピークと重複していた。最終生成物の高分解能MSスペクトルを、エレクトロスプレーイオン化(ESI+/-)およびフーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析計(FTMS)を用いて記録した。
2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(2、R=H)(スキームI)の合成
2-アミノチオフェン-3-カルボニトリル(1、R=H;1.0等量)をジオキサン中のHCl(4M;6.0等量)、次いでチオシアン酸メチル(1.0等量)に添加した。得られた懸濁液を密閉圧力管で70℃に24時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、得られた緑色沈殿物を真空濾過により回収した。固体をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。層を分離し、水相をEtOAcでさらに抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。生成物を薄茶色固体として得(典型的には単離収率は60%~80%であった)、さらなる精製なしで次のステップで使用した。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ7.55(br_s、2H)、7.47(d、J=5.9Hz、1H)、7.36(d、J=5.9Hz、1H)、2.46(s、3H)。13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ167.5、166.5、158.3、120.7、120.2、113.4、13.8。MS[ESI+]m/z:198.0[M+H]+
乾燥トルエン(1.0M)中の2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(2、R=H;1.0等量)を導入した圧力容器に、亜リン酸ジエチル(7.0等量)およびオルトギ酸トリエチル(1.7等量)を添加した。混合物を130℃で40時間加熱した(TLCおよびLC-MSにより監視した)。次いで、室温まで冷却し、真空濃縮した。粗生成物を、CombiFlash装置を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した(生成物はEtOAc中20%MeOHで溶出した)。生成物を茶色固体として単離した(収率40%)。1H NMR(50MHz、DMSO-d6)δ8.70(d、J=9.7Hz、-NH)、7.97(d、J=6.0Hz、1H)、7.45(d、J=6.0Hz、1H)、5.70(td、J=23.6、9.7Hz、1H)、4.14~4.02(m、8H)、2.50(s、3H)、1.22~1.12(m、12H)。31P NMR(203MHz、DMSO-d6)δ16.77(s)。13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ167.3、165.4、155.12(t、J=4.1Hz)、121.1、120.1、113.6、62.9~62.7(m)、44.4(t、J=147.3Hz)、16.2~16.1(m)、13.5.MS[ESI+]m/z:484.1[M+H]+
手順はわずかに変更された文献(Barbay,J.K.ら、国際公開第2010/045006号;Liebeskind,L.S.;Srogl,J.Org.Lett.2002、4、979-981)に基づくものであった。したがって、テトラエチル(((2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチレン)ビス(ホスホネート)(中間体4、882mg、1.8mmol)、アリールボロン酸(4.6mmol;注意:ボロン酸は商業的に得られたか、または確立された方法を用いて調製された)、CuTC(1.04g、5.5mmol)およびPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(149mg、0.18mmol)をオーブン乾燥した丸底フラスコに導入した。フラスコをArで脱気およびパージし、次いで乾燥ジオキサン(10.0mL)を添加した。フラスコを密閉し、50℃で4~16時間加熱した(Arバルーン下;TLCおよびLC-MSにより監視)。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、セライトを通して濾過した。濾過物を回収し、10%NH4OH水溶液(3回)、次いで塩水で洗浄した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の25%EtOAcから100%EtOAc、次いでEtOAc中の20%MeOHの勾配でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物は典型的には、EtOAc中の10%~20%MeOHで溶出する。典型的な単離収率は約80~85%であった。
テトラエチル(((2-(メチルチオ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチレン)ビス(ホスホネート)(4、Ra=SMe、R=H;1.0等量)、3-ニトロフェニルボロン酸(2.5等量)、CuTC(3.0等量)およびPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.10等量)をオーブン乾燥した丸底フラスコに導入した。フラスコをArで脱気およびパージし、次いで乾燥ジオキサン(4、1.0mmolあたり5.5mL)を添加した。フラスコを密閉し、50℃で4時間加熱した(Arバルーン下)。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、セライトを通して濾過した。濾過物を回収し、10%NH4OH水溶液(3回)、次いで塩水で洗浄した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した(生成物は、EtOAc中の15%MeOHで溶出した)。生成物を、薄茶色固体(収率80%)として単離した。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ9.12(t、J=1.9Hz、1H)、8.85(d、J=9.6Hz、-NH)、8.80(d、J=7.9Hz、1H)、8.35(ddd、J=8.2、2.4、0.9Hz、1H)、8.14(d、J=6.0Hz、1H)、7.84(t、J=8.0Hz、1H)、7.72(d、J=6.0Hz、1H)、5.99(td、J=23.5、9.6Hz、1H)、4.19~4.07(m、8H)、1.22~1.11(m、12H)。31P NMR(203MHz、DMSO-d6)δ16.9。13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ167.8、156.5(t、J=4.0Hz)、156.4、148.7、139.6、134.1、130.8、125.3、124.9、122.4、120.8、116.4、63.4~63.2(m)、45.0(t、J=147.2Hz)、16.7~16.6(m)。MS[ESI+]m/z:559.1[M+H]+
方法A:0℃での乾燥DCM(1.5mL)中のテトラエチル(((2(3-アミノフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチレン)ビス(ホスホネート)(0.15mmol)などのスキーム6の5dの撹拌溶液に、乾燥Et3N(0.45mmol)を添加した。次いで、酸塩化物(Ar-COCl)(0.18mmol)を滴下添加した。溶液を撹拌し室温まで昇温させた(反応の進行をTLCおよび/またはLC-MSにより監視した)。完了したら(典型的には約1時間後)、反応物を飽和NaHCO3水溶液に注入し、EtOAc(2回)で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の25%EtOAcから100%EtOAc、次いでEtOAc中の20%MeOHの勾配でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物は、典型的にはEtOAc中の10%~20%MeOHで溶出する。単離収率は典型的には75%~定量的であった。あるいは、アリールカルボン酸(酸塩化物の代わり)を、方法Bについて記載したのと同様の方法に従ってカップリング試薬としてHATUまたはHBTUを用いた反応で使用した。
ステップ1:中間体4を、上記のリーベスカインドスローグルクロスカップリング反応のための一般的なプロトコルを用いて(3-((ベンジルオキシ)カルボニル)フェニル)ボロン酸と反応させ、ベンジル3-(4-((ビス(ジエトキシホスホリル)メチル)アミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)ベンゾエート中間体などの中間体を得た。これを黄色固体として単離した。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ9.09(s、1H)、8.66(d、J=7.8Hz、1H)、8.14(dd、J=7.7、1.1Hz、1H)、7.72(d、J=6.0Hz、1H)、7.64~7.58(m、1H)、7.55(dd、J=6.0、1.5Hz、1H)、7.49(d、J=7.9Hz、2H)、7.41(t、J=7.5Hz、2H)、7.36~7.32(m、1H)、6.19(t、J=23.5Hz、1H)、5.42(s、2H)、4.24~4.18(m、8H)、1.27~1.21(m、12H)。31P NMR(203MHz、CD3OD)δ17.17(s)。13C NMR(126MHz、CD3OD)δ169.5、167.5、159.4、157.4(t、J=3.9Hz)、139.7、137.6、133.6、132.2、131.8、130.1、129.9、129.7、129.3、129.3、125.3、119.8、117.1、67.9、65.2~65.1(m)、45.5(t、J=150.0Hz)、16.7~16.6(m)。MS[ESI-]m/z:648.3[M-H]-
純粋TFA(4.6mL)中の上記の生成物、ベンジル3-(4-((ビス(ジエトキシホスホリル)メチル)アミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)ベンゾエート(271mg、0.42mmol)の溶液を80℃で14時間撹拌した(TLCにより監視)。次いで、TFAを真空蒸発により除去し、残渣をDCMに溶解し、次いで、減圧下で蒸発させた(少なくとも2回行った)。粗生成物をヘキサン中の50%EtOAcから100%EtOAc、次いでEtOAc中の15%MeOHの勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、薄茶色固体として単離した(定量的収率)。1H NMR(400MHz、CDCl3と約0.1%CD3OD)δ9.20(s、1H)、8.70(d、J=7.9Hz、1H)、8.19(d、J=7.7Hz、1H)、7.70(d、J=6.0Hz、1H)、7.59(t、J=7.8Hz、1H)、7.40(d、J=6.0Hz、1H)、6.08(t、J=22.2Hz、1H)、4.29~4.18(m、8H)、1.29(t、J=7.0Hz、6H)、1.20(t、J=7.0Hz、6H)。31P NMR(203MHz、CDCl3)δ17.50(s)。13C NMR(126MHz、CDCl3と約0.1%CD3OD)δ169.2、168.3、158.4、155.8、138.4、132.7、131.5、129.8、128.6、123.8、118.8、115.9、115.8、64.2(br)、44.1(t、J=147.0Hz、1H)、16.2(br)。MS[ESI+]m/z:558.1[M+H]+
圧力容器にテトラエチル(((2(3-ニトロフェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチレン)ビス(ホスホネート)(5a、Rb=3-NO2、Q=CH、q=l、R=H;1.0等量)およびEtOH(0.1M)を導入した。次いで、SnCl2・2H2O(5.0等量)を添加し、混合物を80℃で2~3時間撹拌し、室温まで冷却し、混合物を徐々に飽和NaHCO3溶液(10.0mL)に添加し、次いでEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。生成物を黄色固体として単離し(収率80%)、さらなる精製なしで次のステップで使用した。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ8.52(d、J=9.7Hz、1H)、8.06(d、J=6.0Hz、1H)、7.64~7.62(m、1H)、7.58(d、J=6.0Hz、1H)、7.53(d、J=7.7Hz、1H)、7.14(t、J=7.8Hz、1H)、6.67(dd、J=7.9、1.5Hz、1H)、6.01(td、J=23.5、9.7Hz、1H)、5.22(s、2H)、4.15~4.05(m、8H)、1.18~1.10(m、12H)。31P NMR(203MHz、DMSO-d6)δ17.18(s)。MS[ESI+]m/z:529.1[M+H]+
比較例
(((2-(フラン-2-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチレン)ビス(リン酸)C-1(表1)
スキーム1に示した方法を用いて調製した。薄茶色固体として単離した(収率73%)。1H NMR(500MHz、D2O):δ7.71(s、1H)、7.45(d、J=5.9Hz、1H)、7.40(d、J=5.9Hz、1H)、7.35(d、J=3.2Hz、1H)、6.63(br、1H)、5.22(t、J=20.3Hz、1H)。31P NMR(203MHz、D2O):δ12.9。13C NMR(125MHz、D2O):δ163.4、156.5、151.4、150.1、145.6、123.5、118.8、115.6、114.0、112.5、48.8(t、J=130.5Hz)。MS(ESI+)m/z:392.1[M+H]+
スキーム1に示したこの方法を用いて調製した。黄色固体として単離した(収率76%)。1H NMR(400MHz、D2O):δ8.60(br、2H)、8.24(br、2H)、7.58(d、J=6.0Hz、1H)、7.52(d、J=5.9Hz、1H)、5.26(t、J=19.4Hz、1H)。31P NMR(162MHz、D2O):δ13.7。13C NMR(100MHz、D2O):δ165.4、157.4、156.9、148.5、146.5、124.4、122.8、118.8、116.5、48.8(t、J=124.0Hz)。MS(ESI+)m/z:403.1[M+H]+
(((2-([1,1’-ビフェニル]-3-イル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチレン)ビス(リン酸)(I-1)(表2)
スキーム6に示す方法を用いて調製した。
スキーム6に示す方法を用いて調製した。
スキーム6に示す方法を用いて調製した。
I-3に記載のプロトコルに従って調製した。ステップ1:中間体、テトラエチル(((2-(3-(シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチレン)ビス(ホスホネート)(Rc=3-(シクロヘキサンカルボキサミド)フェニル;R=H)を黄色固体として単離した(収率68%)。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ9.97(s、-NH)、8.68(t、J=1.8Hz、1H)、8.62(d、J=9.7Hz、-NH)、8.09(d、J=6.0Hz、1H)、8.03(d、J=7.9Hz、1H)、7.71(ddd、J=8.1、2.0、0.9Hz、1H)、7.62(d、J=6.0Hz、1H)、7.42(t、J=7.9Hz、1H)、6.04(td、J=23.4、9.7Hz、1H)、4.18~4.06(m、8H)、2.37(tt、J=11.6、3.4Hz、1H)、1.78~1.65(m、5H)、1.48~1.20(m、5H)、1.19~1.09(m、12H)。31P NMR(203MHz、DMSO-d6)δ16.98(s)。MS[ESI+]m/z:639.2[M+H]+
スキーム6に示す方法を用いて調製した。
スキーム2に示す方法を用いて調製した。
テトラエチル(((2-(3-(フェニルカルバモイル)フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチレン)ビス(ホスホネート)を薄黄色固体として単離した(収率84%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ10.47(s、-NH)、8.95(s、1H)、8.75(d、J=9.6Hz、-NH)、8.57(d、J=7.9Hz、1H)、8.10(d、J=5.7Hz、1H)、8.07(d、J=7.9Hz、1H)、7.82(d、J=7.7Hz、2H)、7.71~7.66(m、2H)、7.39~7.35(m、2H)、7.12(t、J=7.4Hz、1H)、6.03(br、1H)、4.18~4.00(m、8H)、1.19~1.08(m、12H)。31P NMR(162MHz、DMSO-d6)δ17.05(s)。13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ167.6、165.5、157.5、156.0(t、J=3.7Hz)、139.2、137.7、135.5、130.4、129.4、128.7、128.6、127.1、123.8、123.7、120.3、120.2、115.5、62.9~62.7(m)、16.2~16.1(m)。ビスホスホネートのC-αをHSQCにより観察した。HSQC(1H-13C):1Hのδ6.03は、13C-αのδ45.1と相関している。MS[ESI+]m/z:633.2[M+H]+ステップ2:テトラエチルビスホスホネートエステルの脱保護。最終生成物(I-6)をオフホワイト固体として単離した(67%)。1H NMR(400MHz、D2O)δ8.81(s、1H)、8.58(d、J=7.9Hz、1H)、8.06(d、J=7.8Hz、1H)、7.76(t、J=7.8Hz、1H)、7.66~7.63(m、3H)、7.56~7.52(m、3H)、7.36(t、J=7.4Hz、1H)、5.20(t、J=19.0Hz、1H)。31P NMR(203MHz、D2O)δ13.91(s)。13C NMR(126MHz、D2O)δ169.4、165.5、159.7、157.0、138.3、136.9、134.4、132.0、129.4、129.3、129.2、126.9、126.0、123.2、123.0、119.0、115.9、49.3。HRMS[ESI+]C20H16N4Na3O7P2Sm/zの計算値586.9903;実測値586.9903[M+3Na]+
スキーム6に示す方法を用いて調製した。
ステップ1:テトラエチル(((2-(3-(4-メチルベンズアミド)フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチレン)ビス(ホスホネート)を黄色固体として単離した。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ10.34(s、-NH)、8.85(t、J=1.8Hz、1H)、8.65(d、J=9.7Hz、-NH)、8.12~8.09(m、2H)、7.93(d、J=8.2Hz、2H)、7.91 (ddd、J=8.1、21、1.0Hz、1H)、7.64(d、J=6.0Hz、1H)、7.50(t、J=7.9Hz、1H)、7.35(d、J=7.9Hz、2H)、6.06(td、J=23.4、9.7Hz、1H)、4.18~4.05(m、8H)、2.40(s、3H)、1.19~1.10(m、12H)。31P NMR(203MHz、DMSO-d6)δ17.00(s).MS[ESI+]m/z:647.2[M+H]+
ステップ1:テトラエチル(((2-(3-(4-メトキシフェニル)カルバモイル)フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチレン)ビス(ホスホネート)を薄茶色固体として単離した。1H NMR(500MHz、CDCl3と約0.1%CD3OD)δ9.01(s、1H)、8.67(br_s、1H)、8.59(d、J=7.8Hz、1H)、8.11(d、J=7.6Hz、1H)、7.68(d、J=8.8Hz、2H)、7.61(t、J=7.7Hz、1H)、7.45(d、J=5.3Hz、1H)、7.37(d、J=6.0Hz、1H)、6.92(d、J=9.0Hz、2H)、5.86(t、J=22.3Hz、1H)、4.27~4.10(m、8H)、3.82(s、3H)、1.26(t、J=7.1Hz、6H)、1.21(t、J=7.1Hz、6H)。31P NMR(203MHz、CDCl3)δ17.10(s)。MS[ESI+]m/z:663.4[M+H]+
ステップ1:テトラエチル(((2-(3-((3-フルオロ-4-メトキシフェニル)カルバモイル)フェニル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチレン)ビス(ホスホネート)を黄色固体として単離した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ9.28(s、1H)、9.10(br_s、1H)、8.62(d、J=7.8Hz、1H)、8.14(d、J=7.7Hz、1H)、7.70(dd、J=13.1、2.3Hz、1H)、7.66(d、J=8.7Hz、1H)、7.59(t、J=7.7Hz、1H)、7.42(d、J=5.8Hz、1H)、7.27(d、J=6.0Hz、1H)、6.94(t、J=9.1Hz、1H)、6.77(br_s、1H)、5.63(td、J=22.9、7.7Hz、1H)、4.24~4.11(m、8H)、1.24~1.20(m、12H)。31P NMR(203MHz、CDCl3)δ17.27(s)。13C NMR(126MHz、CDCl3)δ168.4、165.3、158.5、155.8(t、J=3.3Hz)、152.2(d、J=244.1Hz)、144.3(d、J=10.9Hz)、138.0、134.7、132.6(d、J=9.4Hz)、131.1、130.2、129.1、126.8、123.9、117.9、116.3(d、J=3.4Hz)、115.5、113.7(d、J=2.5Hz)、109.7(d、J=22.6Hz)、63.9~63.7(m)、56.7、46.9(t、J=147.9Hz)、16.5~16.4(m)。MS[ESI+]m/z:681.3[M+H]+
メチル-3-アミノ-2-チオフェンカルボキシレート(1.00g、6.36mmol)をジオキサン(9.5ml)中の4M塩酸、次いでチオシアン酸メチル(465mg、6.36mmol)に添加した。得られた懸濁液を密閉圧力管で90℃に24時間加熱した。反応をTLCで追跡し、完了したら、混合物を室温まで冷却し、得られた白色沈殿物を真空濾過により回収した。固体をエタノール、次いでヘキサンで洗浄した。得られた白色固体(1.19g、94%)を何らかのさらなる精製なしに次のステップで使用した。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ8.14(d、J=5.2Hz、1H)、7.31(d、J=5.2Hz、1H)、2.54(s、3H)。13C NMR(126MHz、DMSO)δ158.2、157.7、157.3、135.1、124.5、119.1、12.9
オキシ塩化リン(17.9ml、192mmol)を、反応フラスコ中の化合物10(3.80g、19.2mmol)に添加し、106℃(還流)で12時間加熱した。反応をTLCで追跡した。反応が完了したら、オキシ塩化リンを蒸留により除去し、残りの反応混合物を0℃に冷却し、次いで、pH7になるまで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を滴下添加することによりクエンチした。水層をDCM(3回)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、次いで減圧濃縮した。生成物を白色粉末として得た(3.04g、73%)。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.98(d、J=5.5Hz、1H)、7.45(d、J=5.5Hz、1H)、2.65(s、3H)。13C NMR(126MHz、CDCl3)δ168.9、162.5、154.6、137.5、126.1、124.2、14.7。MS[ESI+]m/z:217.03および219.03[M+H]+
28%水酸化アンモニウム(18.7ml、592mmol)を中間体11(1.28g、5.93mmol)に添加した。反応物を90℃に12時間(一晩)加熱した。反応をTLCで追跡した。次いで、混合物を室温まで冷却し、濾過し、水で洗浄し、空気乾燥した。生成物を薄緑色粉末として得た(1.06g、91%)。1H NMR(500MHz、DMSO)δ8.06(d、J=5.4Hz、1H)、7.48(s、2H)、7.26(d、J=5.3Hz、1H)、2.46(s、3H)。13C NMR(126MHz、DMSO)δ166.7、160.5、157.7、133.7、123.6、110.8、13.3。MS[ESI+]m/z:198.05[M+H]+
トルエン(2.2ml)中の化合物12(750mg、3.79mmol)を導入した圧力容器に、亜リン酸ジエチル(3.4ml、26.5mmol)およびオルトギ酸トリエチル(1.1ml、6.45mmol)を添加した。混合物を130℃で48時間加熱し、TLCおよびLC-MSで監視した。冷却し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物は酢酸エチル中の20%メタノールで溶出する。生成物を黄色固体として得た(1.00g、55%)。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.73(d、J=5.3Hz、1H)、7.33(d、J=5.3Hz、1H)、5.70(td、J=21.9、9.8Hz、1H)、5.49(d、J=9.2Hz、1H)、4.29~4.12(m、8H)、2.58(s、3H)、1.33~1.22(m、12H)。31P NMR(203MHz、CDCl3)δ16.37。13C NMR(126MHz、CDCl3)δ167.9、161.4、155.1、132.4、124.6、112.1、63.9(m)、44.7(t、J=146.8Hz)、16.5(m)、14.4.MS[ESI+]m/z:484.19[M+H]+
テトラエチル(((2(3-((3-フルオロ-4-メトキシフェニル)カルバモイル)フェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)メチレン)ビス(ホスホネート)を薄黄色固体として単離した(39.3mg、56%)。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ9.37(s、1H)、9.26(s、1H)、8.56(d、J=7.8Hz、1H)、8.09(d、J=7.7Hz、1H)、7.71(d、J=5.3Hz、1H)、7.67(dd、J=13.1、2.1Hz、1H)、7.61(d、J=8.5Hz、1H)、7.51(t、J=7.7Hz、1H)、7.43(d、J=5.3Hz、1H)、6.86(t、J=9.1Hz、1H)、6.54(s、1H)、5.62(t、J=18.3Hz、1H)、4.15(dd、J=42.1、11.0Hz、8H)、3.83(s、3H)、1.18(dd、J=13.0、7.0Hz、12H)。31P NMR(203MHz、CDCl3)δ17.06。13C NMR(126MHz、CDCl3)δ165.4、161.4、159.7、155.9(t、J=3.78Hz)、152.9、150.9、144.0(d、J=11.34Hz)、138.1、134.6、132.5(t、J=10.08Hz)、130.9、129.8、128.8、127.0、125.3、116.2(d、J=2.52Hz)、114.2、113.5(d、J=2.52Hz)、109.5(d、J=22.68Hz)、63.7(m)、56.6、46.8(t、J=148.7Hz)、16.3(m)。MS(ESI+):(m/z)[M+H]+681.42;MS(ESI-):(m/z)[M-H]-679.30
無水THF(10ml)を、アルゴン雰囲気下でt-BuOK(546mg、4.86mmol)を含有する2首フラスコに添加した。混合物を40℃に冷却し、次いでイソシアン酢酸エチル(500mg、4.42mmol)を、温度が-35℃を超えないように滴下添加した。その後、イソチオシアン酸エトキシカルボニル(609mg、4.64mmol)も混合物に滴下添加した。温度は0℃まで自由に上昇させながら、得られた混合物を1.5時間撹拌した。反応物を、氷酢酸(2.5ml)を添加することによりクエンチした。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をオレンジ固体として得た(821mg、76%)。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ10.01(s、1H)、8.59(s、1H)、4.33(q、J=7.1Hz、2H)、4.26(q、J=7.1Hz、2H)、1.31(t、J=7.1Hz、3H)、1.28(t、J=7.1Hz、3H)。13C NMR(126MHz、DMSO-d6)δ163.73、152.59、146.51、145.11、126.81、62.73、60.83、14.18、14.13。MS[ESI+]m/z:245.40[M+H]+
圧力容器中、化合物18をエタノール(0.8ml)に溶解し、固体すべてが完全に溶解するまで40℃で撹拌した。この溶液に、水(1.6ml)、次いで水酸化アンモニウム(5.8ml、84mmol)を添加し、次いで80℃で30分間加熱した。室温まで冷却した後、得られた固体を濾過により回収し、水数回分で洗浄し、真空乾燥した。生成物19を白色固体として単離した(510mg、71%)。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ10.89(s、1H)、8.58(s、1H)、7.83(d、J=49.4Hz、2H)、4.23(q、J=7.1Hz、2H)、1.27(t、J=7.1Hz、3H)。MS[ESI+]m/z:216.10[M+H]+
丸底フラスコにt-BuOK(625.6mg、5.58mmol)およびN,N-ジメチルアセトアミド(10mL)、次いで化合物19(400mg、1.86mmol)を導入した。混合物をアルゴン雰囲気下で100℃にて1時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、濾過した。残渣を水で洗浄し、真空乾燥した。生成物をオフホワイト固体として単離した(267mg、85%)。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ11.97(s、1H)、11.29(s、1H)、8.71(s、1H)。MS(ESI+):(m/z)[M+H]+170;MS(ESI-):(m/z)[M-H]-167.98
コンデンサーを備えた2首フラスコに、化合物20(500mg、2.96mmol)を導入し、アルゴンでパージした。次いで、オキシ塩化リン(4.1mL、44.34mmol)を室温で添加し、次いで、DIPEA(0.7ml、3.84mmol)を徐々に添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで95℃に2.5時間加熱した。次いで、オキシ塩化リンを蒸留除去した。次いで、油性残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液(2×)で洗浄した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。生成物をオフホワイト固体として単離した(353mg、58%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ9.70(s、1H)。MS[ESI+]m/z:205.97および207.93[M+H]+
DMSO(13mL)中の化合物21(1.00g、4.85mmol)と、ジメトキシベンジルアミン(1.06g、6.31mmol)と、DIPEA(1.27mL、7.28mmol)との混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水(55mL)に注入し、0℃で20分間冷却し、次いで濾過した。得られた固体を水で洗浄した。次いで生成物を真空乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、薄黄色固体として単離した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.66(s、1H)、7.30(d、J=8.1Hz、1H)、6.81(s、1H)、6.44(d、J=10.7Hz、2H)、4.73(d、J=5.8Hz、2H)、3.84(s、3H)、3.80(s、3H)。13C NMR(126MHz、CDCl3)δ161.9、160.9、158.8、156.9、156.3、150.6、131.0、130.1、117.7、104.0、98.7、55.49、55.46、40.5。MS[ESI+]m/z:337.15および339.14[M+H]+
2,6-ジクロロ-7H-プリン(27、スキーム4)の合成はわずかに変更された文献手順(例えば、Zheng,Q.ら、Org.Proc.Res.Dev.、2004、8、962-963参照)に基づくものであった。
ジクロロプリン27(1.36g、7.20mmol)の溶液をアセトン(22.7mL)に溶解し、炭酸カリウム(1.49mg、10.8mmol)を室温で添加した。ヨウ化メチル(537μl、8.67mmol)を添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を残渣に添加し、5分間撹拌し、次いで酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物29は、形成された主生成物(952mg、65%)であり、オフホワイト固体として得られ、化合物28は、少量生成物(389mg、27%)であり、またオフホワイト固体として純粋に単離された。これらの結果は文献(例えば、国際公開第2010/034706号)と一致する。
化合物29:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.01(s、1H)、3.91(s、3H)。MS(m/z):[M]+203.05
化合物28:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.20(s、1H)、4.16(s、3H)。MS(m/z):[M]+203.05
DMSO(15mL)中の化合物29(1.21g、5.96mmol)および2,4-ジメトキシベンジルアミン(1.16mL、7.74mmol)の溶液に、DIPEA(1.78mL,8.91mmol)を室温で添加し、同じ温度で6時間撹拌した。反応混合物にH2O(20mL)を添加し、十分に振とうすると、白色沈殿物が観察された。混合物を0℃で20分間冷却し、濾紙を通して濾過し、固体を水(3×)で洗浄した。沈殿物を乾燥して、30を白色固体として得た(1.79g、90%)。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ7.97(s、1H)、7.25(d、J=8.2Hz、1H)、6.55(d、J=2.3Hz、1H)、6.51~6.39(m、1H)、4.65(s、2H)、3.85(s、3H)、3.77(s、3H)、3.75(s、3H);LCMS(m/z)[M+H]+333.24
アルゴン下のトルエン(30mL)中の33(5.75g、38.0mmol)の懸濁液に、POCl3(10.6mL、114mmol)を添加した。混合物DIPEA(13.3mL、76.1mmol)を70℃で2.5時間かけて滴下添加し、次いで温度を108℃に上昇させ、14時間撹拌し続けた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで150mLの酢酸エチルと200mLの氷冷水との混合物に注入し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。水層を酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、濃縮して、34(3.42g、48%)を薄茶色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ12.79(s、1H)、7.94~7.24(m、1H)、6.66(ddd、J=5.3、3.5、1.7Hz、1H);MS(m/z):[M+]188.03
CH3CN(1mL)中の2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン34(237mg、1.26mmol)の溶液にNaH(33.3mg、1.39mmol)を0℃で少量ずつ添加した。ガス発生が停止するまで、反応混合物を室温で20分間撹拌した。ヨウ化メチル(86.4μl、1.39mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、次いで真空濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、35(144mg、58%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.76(d、J=3.6Hz、1H)、6.71(d、J=3.6Hz、1H)、3.81(s、3H);MS(m/z)[M+H]+204.02
圧力バイアル中、ジオキサン(0.4mL)中の35(40.6mg、0.200mmol)の溶液に、30%NH4OH水溶液(1.5mL)を添加した。混合物を90℃に加熱し、23時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで真空濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、24を白色固体として得た(32.8mg、89%)。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.45(s、2H)、7.11(d、J=3.4Hz、1H)、6.52(d、J=3.4Hz、1H)、3.64(s、3H);MS(m/z):[M+H]+183.10。
hGGPPS酵素を、既に記載されているわずかに変更されたプロトコル(Kavanaghら、J.Biol.Chem.、2006、281、22004-22012)を介して発現させ、精製した。N末端にヘキサヒスチジン標識を含むヒトGGPPSを含有するプラスミドを、ルリアベルターニ(LB)培地中でカナマイシンを含有する大腸菌BL21(DE3)適格細胞に形質転換し、37℃で一晩増殖させた。1mLの50mMカナマイシンを含有するテリフィックブロス培地(1L)に、10mLの一晩種培養物を接種し、これを、光学密度(OD)600が1に等しくなるまで37℃で増殖させた。この時点で温度は18℃に低下した。培養を、0.5mMイソプロピル1-チオ-β-D-ガラクトピラノシドで誘導し、一晩振とうした。細胞を、遠心分離を介してペレット化し、凍結するまで、一晩冷凍庫内(-20℃)で、または-80℃でインキュベートした。凍結した細胞ペレットに、プロテアーゼ阻害剤、Complete Mini-EDTAfreeペレット(Roche Life Science)および20mLの結合緩衝液(50mM HEPES、500mM NaCl、5mMイミダゾール、5%グリセロール、10mM β-メルカプトエタノール、pH7.5に調整)を添加した。次いで細胞を超音波処理し、遠心分離し、濾過した。His標識タンパク質を、Ni-NTAアガロースカラムに充填し、結合緩衝液で洗浄し、緩衝液(50mM HEPES、500mM NaCl、250mMイミダゾール、5%グリセロール、10mM β-メルカプトエタノール、pH7.5に調整を含有)で溶出した。回収されたタンパク質を、10mM HEPES、500mM NaCl、5%~20%グリセロール、2mM β-メルカプトエタノール、pH7.5に調整を含有する緩衝液を有するSuperdex200ゲルカラムを用いてゲル濾過カラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。タンパク質をスピンカラム濃縮器で濃縮した。
アッセイは、わずかに変更された文献手順(Kavanaghら、J.Biol.Chem.、2006、281、22004-22012)に基づくものであった。アッセイはすべて、50mM Tris pH7.7、2mM MgCl2、1mM TCEP、5μg/mL BSAおよび0.2%(w/v)Tween20を含有する、100μLの最終容量の緩衝液中で組換えヒトGGPPS(80ng)、FPP(10μM)、IPP(8.3μM;3H-IPP、40mCi/mmoL)を用いて三連で行われた。酵素および試験化合物を、37℃にて80μLの容量のアッセイ緩衝液中で10分間プレインキュベートした。その後、基質(FPP、IPP)を添加して、反応を開始し、また、これにより、化合物、基質および緩衝液の含有量が上に示す所望の最終濃度になった。次いで、アッセイ混合物を37℃で15分間インキュベートした(注意:インキュベーション時間は、酵素の新しいバッチが生成される毎に決定される曲線に基づく)。200μLのHCl/MeOH(1:4)を添加することによりアッセイを完了し、37℃で10分間インキュベートした。次いで、混合物を700μLの石油エーテルで抽出し、無水Mg2SO4栓を介して乾燥し、300μLの乾燥リグロイン相を8mLのシンチレーションカクテルと合わせた。最後に、放射能を、Beckman Coulter LS6500液体シンチレーションカウンターを用いて計数した。
上記生物学的スクリーニングアッセイの結果を表1、2および3に報告する。本出願の代表化合物の最初の生物学的スクリーニングは、陽性対照としての文献化合物1(ZOL)と並行して、1μMおよび100nMの一定濃度で通常のhGGPPS阻害アッセイを用いて行われた。代表的な例を表3に示す。hFPPSに対する選択性および総用量IC50曲線を、式Iの選択化合物に対して決定した(表3)。先の知見(Leungら、Bioorg.Med.Chem.、2013、21、2229-2240)と一致して、C-2またはC-6(ピリミジン番号付け)での単一のフェニル基(例えば、比較化合物C-5およびC-10)での置換は、ほぼ同等の効力でhFPPSとhGGPPSの両方の酵素を阻害する。一方で、C-5フェニル置換類似体は、いずれの酵素に対しても不活性であった(データは図示せず)。また、先の構造活性相関(SAR)試験では、hFPPSの強力な選択的阻害剤の同定に重点が置かれたことに留意されるべきであり、これはC-5での他の芳香族基での置換が好ましくないことを示唆していた;したがって、C-5での置換はさらに調査されなかった。C-2フェニルの複素環基での置き換えからは、より親油性の部分[フェニル比較化合物C-5および対応するC-2チオフェン比較化合物C-2対C-2ピリジン比較化合物C-6]が概して良好なhGGPPS活性を有する(表1)ことが示された。次いで、大きなhGGPPS活性部位を考慮して、C-2およびC-6側鎖を拡張して、結合占有率を最適化すると、効力はほぼ同じであるが、より嵩高い置換基は、それがC-2に配置されている場合、hGGPPSに対する選択性を改善することが判明した(例えば、I-13対比較化合物C-5、表3)。一方で、C-6位での同じアミド置換基の組込みは、両方の酵素の阻害活性を害することが判明した(例えば、比較化合物C-11対I-13、表3)。これらの結果を考慮して、C-2位が着目された。様々な異なる置換基(例えば、フェニル系、例えばI-5、I-13、I-18、および複素環I-3およびI-14、ならびにシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、例えば、I-4、I-15、I-30、I-46およびI-47)を有する、スルホンアミド(例えば、I-11)、尿素(例えば、I-7)およびアミドリンカーを含有する類似体の拡張の結果、hGGPPSの阻害に対して良好な活性を有する化合物が得られた(表2)。
様々なMM癌細胞株(表3、ならびに図5および6)を、37℃にて5%CO2雰囲気で10%ウシ胎児血清(Gibco BRL、Gaithesburg、Md)および2mM L-グルタミンを補足したRPMI-1640培地で培養した。各標的化合物のEC50値は、製造業者指示書に従って、市販のMTS増殖アッセイ(Promega、Madison、WI)を用いて決定した。簡単に言えば、化合物を培養培地に直接希釈し、次いで1ウェルあたり5000細胞の密度で96ウェルプレートに播種した細胞に施した。MTS試薬を添加する前に、細胞を、示された最終濃度の化合物と100μl/ウェルの総培地容量で72時間インキュベートした。Tecan Infinite M200Proマイクロプレートリーダーを用いてOD490を記録する前に、プレートを5%CO2の存在下で37℃にて2時間インキュベートした。結果を分析し、Macintosh用GraphPad PRISMバージョン5(GraphPad Software、San Diego、CA)を用いて用量反応曲線およびEC50計算値を得た。
1)細胞培養
NCI-ADR-RES細胞を国立がん研究所(NCI)から得、他の細胞株はすべてAmerican Type Culture Collection(ATCC)から得た。NHBE細胞を、10%FBS(Multicell)および2mM L-グルタミン(Gibco/Life Technologies)を補足した気管支上皮細胞増殖培地(BEGM)中で維持した。すべての他の細胞を、10%FBS(Multicell)、ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)および2mM L-グルタミン(Gibco/Life Technologies)を補足したRoswell Park Memorial Institute(RPMI)1640培地を用いて培地中で維持した。薬物処置前に、細胞を、透明底のマルチウェルプレートの各ウェル中で対数増殖相に撒き、16~24時間培養した。適切な培地での希釈前に化合物の連続希釈をDMSO中で行い、次いで、培養した細胞に添加して、最大0.2%DMSOに到達させた。細胞を薬物と72時間インキュベートした。試験した様々な細胞株に関する情報は表4に記載されている。
細胞生存率を、CellTiter-Glo発光細胞生存率アッセイキット(Promega Corporation、Cat.No.G7571)を用いてアデノシン三リン酸の細胞定量法により決定した。簡単に言えば、細胞透過剤とUltra-Gloルシフェラーゼの両方を含有するCellTiter-Glo(1混合測定)試薬を、製造業者指示書に従って細胞培養物に添加し、遊離ATPを生存細胞から放出させ、その後発光に変換した。反応で生じた発光は、細胞生存率に直接比例しており、光度計(PHERAstar FS、BMG Labtech)で定量した。
薬物処置により誘導された相対増殖阻害を計算するために、各用量でのCellTiter-Gloアッセイにおける複製試料の相対発光量(RLU)の平均値を、ビヒクル処置細胞から得た平均RLU値で割り、パーセント生存率を得た。シグモイド用量反応曲線およびIC50値を、非線形回帰分析(5つのパラメーターの適合度)およびGraphPad Prismバージョン6(GraphPad Software Inc.、San Diego、CA)を用いて得た。
本出願の化合物のEC50値を図4および5に示す。図3のパネルaおよびbは、一般的な抗腫瘍薬ドキソルビシンと比較して、I-37により例証される本出願の化合物が、様々な癌型を阻害し、正常なヒト気管支細胞(NHBE;図3a)に対する毒性が低く、ドキソルビシンに薬物耐性がある卵巣癌細胞ADR-RES(図3b)などのいくつかの癌細胞株において同等またはより有効である。さらに、図3cからは、I-37により例証される本出願の化合物が様々な癌型を阻害することが分かる。図4のデータからは、化合物I-6(パネルa)も、慢性骨髄性白血病(K562)および急性単球性白血病(MOLM-13)細胞について、ゾレドロネート(ZOL)(パネルb)と比較して、癌細胞の生存率を抑制するのにより有効であることが分かる。化合物I-6、I-34、I-7、I-35、I-36、I-39、I-37およびI-40のMM細胞RPMI-8226に対するEC50値を図5に示す。
MM細胞株がアポトーシスを受けるように誘導する本出願の化合物の能力を決定するために、増加した濃度の化合物(すなわち、hGGPPSを阻害する化合物)またはビヒクル単独と共に10%FBSを補足した培地に、7.5×105/mLの密度で細胞を播種した。72時間のインキュベーション後、製造業者指示書に従って、APCアネキシンV(BD Biosciences、Mississauga ON)およびeFluor780Viability色素(ThermoFischer Scientific)で二重染色することにより、アポトーシスを決定した。染色された試料をBD FACSCanto II装置(BD Biosciences、Mississauga ON)で取得し、取得後の分析をFlowJo(V10)ソフトウェアを用いて行った。細胞を、製造業者指示書(BD Biosciences、Mississauga ON)に従って、アロフィコシアニン(APC)複合アネキシンVおよびV450複合マウス抗ヒトCD138モノクローナル抗体で二重染色することにより、多発性骨髄腫細胞のアポトーシスを、フローサイトメトリーにより決定した。
多発性骨髄腫細胞を、10%FBSおよびL-グルタミンを補足したRPMI-1640培地で培養し、示された濃度の試験化合物の存在下および不在下で、5%CO2雰囲気で37℃にて維持した。これらの実験を行って、本出願の化合物で処置した場合のRap1Aプレニル化の細胞内ダウンレギュレーションを実証した。ゲラニルゲラニオール共処置(GGOH;10μM)は、特異性対照として機能し、hGGPPS阻害剤処置の迂回、およびhGGPPSの阻害に直接関連する細胞内での特異的な標的関与が実証された。言い換えれば、これらの細胞をhGGPPS阻害剤とGGOHで共処置した場合、細胞は、アポトーシスから救済され得る。示された処置期間後、細胞を遠心分離により採取した。採取した細胞を、氷冷PBSですぐに洗浄し、遠心分離し、次いで氷冷RIPA溶解緩衝液(Pierce Cat#89900)に再懸濁した。次いで、等量の透明なタンパク質溶解物をSDS-PAGEにより分離し、PVDF膜に移し、次いで膜を初期抗体と4℃で一晩インキュベートした。徹底的に洗浄した後、膜をHPR複合第2抗体に室温で1時間曝露した。最後に、徹底的に洗浄した後、標準的な化学発光試薬および技術を利用して、結合した第2抗体を視覚化した。
一例として、阻害剤I-37の代謝安定性を、3種の肝ミクロソームで評価した。化合物を肝ミクロソームとインキュベートした後、ヒト血漿におけるビスホスホネート型薬物濃度の決定について既に報告されているプロトコルに従って(Ghassabian,S.ら、J.Chromatogr.B 2012、881-882、34-41参照)、親化合物およびビスホスホネート部分を有する任意の代謝産物を、対応するトリメチルシリルエステルにトリメチルシリルジアゾメタンで変換した。試料を、参照としてロペラミドを用いてLC-MS/MSにより分析した(全3回の肝ミクロソームインキュベーションにおいて8~15分の半減期クリアランス)。雄CD-1マウス肝ミクロソーム(MLM)、Sprague-Dawleyラット肝ミクロソーム(RLM)およびヒト肝ミクロソーム(HLM)におけるI-37の半減期クリアランスは各々、128分、187分および154分であることが判明した。既存のN-BP薬と比較して、顕著に高い親油性も、我々のチエノピリミジンhGGPPS阻害剤で観察された。例えば、化合物I-37とゾレドロン酸薬との間で、7分超の相対保持時間の違いが、C-18逆相HPLCカラムで観察され、典型的には、化合物I-37の良好な細胞膜透過性につながることが予想された(受動拡散による)。
インビボ実験を、Canadian Council on Animal Careのガイドラインに従って行い、プロトコル番号2012-7242の下でAnimal Care Committee of the Research Institute of the McGill University Health Centreにより承認された。マウスをすべて繁殖し、12時間の明暗サイクルで、病原体を含まない標準動物施設で維持し、餌および水を自由に摂取させた。13%より高いMピークを有する(および生後52~77週の)Vk*MYC/KaLwRijマウスをこのインビボ試験で使用した。マウスを2つのグループに分け(1mg/kg、5mg/kgのI-37で処置)、17用量を投与した(週末2日間の休薬期間を含む15日の処置期間、次いで屠殺前に2日の再処置[1グループあたりのマウス数3、年齢および性別の一致、腹腔内投与])。最後の用量を投与した24時間後または毒性影響の場合はプロトコルの指示どおり、マウスを安楽死させた。マウスにケタミンで麻酔をかけ、末梢血を心穿刺で採取した。心穿刺では、すべてのマウスから全血を採取し、血清および末梢血単核細胞(PBMC)を得た。
図7および表5で実証されるように、I-5で例証される本出願に開示される化合物は、構造的類似性およびClog P値などの非常によく似た物理化学的特性にもかかわらず、国際公開第2014/078957号の化合物6-Iなどの等しい効力のhFPPS阻害剤よりも大きな程度で、hGGPSを選択的に阻害し、ヒト不死化神経細胞(SH-SY5Y神経細胞)においてタウタンパク質(P-タウ)のリン酸化をダウンレギュレートする。ゾレドロン酸と比較して、hGGPPS-選択的I-5は、タウタンパク質のリン酸化を低減するのに同等に有効であるが、毒性ははるかに低い(表5)。表5は、本出願の例示的hGGPPS阻害化合物6-I-5と比較して、先行技術の化合物6-I(国際公開第2014/078957号のhFPPS阻害剤)で処置したヒト不死化神経細胞(SH-SY5Y)における総タウタンパク質レベルに対するリン酸化タウタンパク質の減少を反映した阻害データ、およびLDH毒性に基づくこれらの細胞に対するその対応する毒性データを含有する。これらのタイプのアッセイの実験の詳細は、De Schutterら、J.Med.Chem.2014、57、5764-5776により既に報告された。
Claims (14)
- 式I:
R1は(CR 5 R 5’ )PO(OR 6 ) 2 (式中、R 5 はPO(OR 6’ ) 2 、CO 2 R 6’ 、C(O)NHR 7 、SO 3 R 7 およびSO 2 NHR 7 から選択され;R5’はH、OHおよびハロから選択され;R 6 およびR 6’ は独立してHおよびC 1~6 アルキルから選択され;R 7 はH、OHおよびC 1~6 アルキルから選択される)であり、
XはO、CH2、NHおよびN(C1~4アルキル)から選択され、
ZおよびYは独立してS、O、NR3およびCR3R3’から選択され、
Cy1はC6~10アリール、C5~10ヘテロアリール、C3~10シクロアルキルおよびC3~10ヘテロシクロアルキルから選択され、これらは各々非置換であるか、または独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、NH2、NHC1~6アルキル、NHC3~6シクロアルキル、N(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)、C1~6フルオロアルキル、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6フルオロアルコキシ、C3~6シクロアルコキシおよびC1~6アルコキシから選択される1または2個の置換基で置換されており、
Cy2はC3~10シクロアルキル、C3~10ヘテロシクロアルキル、C6~10アリールおよびC5~10ヘテロアリールから選択され、これらは各々非置換であるか、または独立してハロ、シアノ、ヒドロキシル、NH2、NHC1~6アルキル、NHC3~6シクロアルキル、N(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)、C1~6フルオロアルキル、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~6フルオロアルコキシ、C3~6シクロアルコキシ、フェニル、C3~6ヘテロシクロアルキル、C5~6ヘテロアリールおよびC1~6アルコキシから選択される1~3個の置換基で置換されており、
Lは、直接結合、C(O)、O、AC(O)(CR4R4’)m(A’)p、ASO2(CR4R4’)m(A’)p、C(O)A(CR4R4’)m(A’)pおよびSO2A(CR4R4’)m(A’)pから選択され、
R3およびR3’は独立してH、C3~6シクロアルキルおよびC1~4アルキルから選択されるか、またはR3が結合する原子がsp2混成している場合、R3は存在せず、
R4およびR4’は独立してH、ハロ、C1~4フルオロアルキル、C1~4アルキル、C3~6シクロアルキル、C1~4フルオロアルコキシ、C3~6シクロアルコキシおよびC1~4アルコキシから選択され、
mは0、1および2から選択され、
pは0および1から選択され、
AはNHおよびN(C1~4アルキル)から選択され、
mが1または2であるとき、A’はO、NHおよびN(C1~4アルキル)から選択され、mが0であるとき、A’はNHおよびN(C1~4アルキル)から選択され、
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および溶媒和物。 - RがH、CH3またはCF3である、請求項1に記載の化合物。
- R 1が(CR5R5’)PO(OR6)2(式中、R5はPO(OR6’)2、CO2R6’、C(O)NHR7、SO3R7、SO2NHR7から選択され;R5’はHであり;R6およびR6’は独立してHおよびCH3から選択され;R7はH、OHおよびCH3から選択される)である、請求項1または2に記載の化合物。
- XがO、CH2、NHおよびNCH3から選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- Cy1がフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキザゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホニリルおよびピリダジニルから選択され、これらは各々非置換であるか、または1もしくは2個の置換基で置換されている、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。
- Lが直接結合、C(O)、O、AC(O)(CR4R4’)m(A’)p、ASO2(CR4R4’)m(A’)p、C(O)A(CR4R4’)m(A’)pおよびSO2A(CR4R4’)m(A’)pから選択される、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
- Cy2がフェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、10員ヘテロアリール、5員ヘテロシクロアルキおよび6員ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物。
- Cy2が非置換であるか、または独立してCl、F、フェニル、シアノ、ヒドロキシル、NH2、NHCH3、N(CH3)2、C1~4フルオロアルキル、C1~4アルキル、C1~4フルオロアルコキシおよびC1~4アルコキシから選択される1~3個の置換基で置換されている、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1~11のいずれか一項に記載の1つ以上の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 薬剤としての使用のための、請求項1~11のいずれか一項に記載の1つ以上の化合物。
- 癌を治療する方法において使用するための、請求項1~11のいずれか一項に記載の1つ以上の化合物。
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