CN105407897A - 调节rac1输入和治疗肺纤维化的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供用于治疗纤维化的方法，以及用于调节细胞中的线粒体过氧化物产生的方法，和用于调节将Rac1输入至细胞的线粒体的方法，包括使细胞与有效量的香叶基香叶基焦磷酸(GGPP)合酶抑制剂或其药学上可接受的盐或前药接触。
Description
发明优先权
本申请要求2013年4月25日提交的美国临时申请号61/816057的优先权。该临时申请的全部内容通过引用结合到本文中。
政府资助声明
本发明在国家卫生研究院的政府资助5R01ES015981-08下进行。政府享有本发明的一定权利。
背景
肺纤维化的重要和原型类型在暴露于石棉后出现，其导致间质性肺炎和后续的胶原沉积。尽管已进行严格的调节控制以抑制暴露，但每年超过1.3百万工人持续暴露于危险水平的石棉(Attfield,M.D.等,(自MMWR再版,vol53,pg627-632,2004),Jama-JournaloftheAmericanMedicalAssociation2004,292,795-796;和Guidotti,T.L.等,AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine2004,170,691-715)。
肺纤维化的发生是复杂过程，其导致肺组织的异常重塑。对在肺纤维化期间肺重塑的调节了解较少，并且尚未提出有效治疗选择来阻止疾病发生。因此，了解异常重塑受调节的机制可提供可能的治疗靶标。
产生活性氧物类(ROS)，包括H2O2，在组织损伤和后续的纤维化中通过调节胞外基质沉积起关键作用(Murthy,S.等,J.Biol.Chem.2010,285,25062-25073;和He,C.等,J.Biol.Chem.2011,286,15597-15607)。ROS的产生通过肺泡巨噬细胞无效吞噬石棉纤维而更为明显(Mossman,B.T.等,EnvironmentalHealthPerspectives1989,81,91-94)。已显示，获自肺纤维化患者的肺泡巨噬细胞产生高水平的H2O2和在肺纤维化背景下在肺泡巨噬细胞中产生的H2O2的主要来源是线粒体(He,C.等,J.Biol.Chem.2011,286,15597-15607)。H2O2的产生对于在肺损伤中的纤维化反应是关键的，因为在小鼠中废除线粒体氧化应激或给予过氧化氢酶削弱肺纤维化的发生(He,C.等,J.Biol.Chem.2011,286,15597-15607;和Murthy,S.等,AmericanJournalofPhysiology-LungCellularandMolecularPhysiology2009,297,L846-L855)。Rac1是鸟苷5′-三磷酸(GTP)-结合蛋白的Rho家族的成员。Rac1调节数种细胞功能，例如肌动蛋白聚合和迁移、细胞粘附和巨噬细胞的吞噬作用，这些都是吞没石棉纤维的必需过程(Hall,A.B.等,Immunity2006,24,305-316;Roberts,A.W.等,Immunity1999,10,183-196;和Wells,C.M.等,J.CellSci.2004,117,1259-1268)。RhoGTP-结合蛋白(例如Rac1)的C-末端半胱氨酸残基可通过香叶基香叶基化(geranylgeranylation)修饰。该翻译后修饰对于Rac1活化和与其它蛋白的相互作用是重要的(Zeng,P.Y.等,Oncogene2003,22,1124-1134)。
最近显示，Rac1在获自石棉沉着病的患者的肺泡巨噬细胞中具有活性(Osborn-Heaford,H.L.等,J.Biol.Chem.2012,287,3301-3312.)。该报告还证实，肺泡巨噬细胞的线粒体中的Rac1活化增加肺中的活性氧物类(ROS)例如过氧化物，并且相对于野生型小鼠，无Rac1的小鼠显示较少的ROS和降低的纤维化。在这一点上，显示Rac1的活性依赖于Rac1的C-末端半胱氨酸残基。美国专利号7,268,124和国际申请WO2014/008407描述了经报告具有作为GGPP合酶抑制剂的活性的化合物。
目前对用于治疗纤维化例如肺纤维化的化合物和方法存在需要。
发明简述
本发明提供用于治疗纤维化(例如，肺纤维化)的方法，以及用于调节细胞中线粒体过氧化物产生的方法，和用于调节将Rac1输入至细胞(尤其是巨噬细胞)的线粒体的方法。
在一个实施方案中，本发明提供在有需要的动物(例如，哺乳动物例如人)中治疗纤维化(例如，肺纤维化)的方法，包括给予所述动物有效量的香叶基香叶基焦磷酸(GGPP)合酶抑制剂或其药学上可接受的盐或前药(例如，本文所述的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐或前药)。
在一个实施方案中，本发明提供在动物(例如，哺乳动物例如人)中治疗纤维化(例如，肺纤维化)的方法，包括给予所述动物式I、式II或式III的化合物：
,
I
II
或
III
其中：
R1是饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基环和任选被一个或多个卤素、三氟甲基、-ORa、-P(=O)(ORa)2或-NRbRc取代；
R2是饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基环和任选被一个或多个卤素、三氟甲基、-ORa、-P(=O)(ORa)2或-NRbRc取代；
各个R3、R4、R5和R6独立地是OH或(C1-C6)烷氧基；
各个Ra独立地是H、(C1-C6)烷基或芳基；和
各个Rb和Rc独立地是H、(C1-C6)烷基或芳基；或Rb和Rc连同它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或硫代吗啉环；
其中R1、R2、Ra、Rb或Rc的任何芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NRdRe或-S(O)2NRdRe取代，其中各个Rd和Re独立地是H或(C1-C6)烷基；
X是(C1-C6)烷基；
Y是(C1-C6)烷基；
R7是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、-NRmRn或-S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基,卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NRa1Rb1或-S(O)2NRc1Rd1取代；
R8是H或饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、-NRmRn或-S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NRa1Rb1或-S(O)2NRc1Rd1取代；
各个R9、R10、R11和R12独立地是OH或(C1-C6)烷氧基；
R13是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、-NRmRn或-S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NRa1Rb1、芳基、杂芳基或-S(O)2NRc1Rd1取代；
R14是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、-NRmRn或S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NRa1Rb1、芳基、杂芳基或-S(O)2NRc1Rd1取代；
R15是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、-NRmRn或-S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NRa1Rb1或-S(O)2NRc1Rd1取代；
R16是H或饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、-NRmRn或-S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NRa1Rb1或-S(O)2NRc1Rd1取代；
各个Ra1和Rb1独立地是H、(C1-C6)烷基或芳基；或Ra1和Rb1连同它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或硫代吗啉环；
各个Rc1和Rd1独立地是H、(C1-C6)烷基或芳基；或Rc1和Rd1连同它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或硫代吗啉环；
各个Rm和Rn独立地是H、(C1-C6)烷基或芳基；或Rm和Rn连同它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或硫代吗啉环；
各个Rp和Rq独立地是H、(C1-C6)烷基或芳基；或Rp和Rq连同它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或硫代吗啉环；和
其中Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Rm、Rn、Rp或Rq的任何芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NRsRt或-S(O)2NRsRt取代，其中各个Rs和Rt独立地是H或(C1-C6)烷基；
或其药学上可接受的盐或前药。
在一个实施方案中，本发明提供在动物(例如，哺乳动物例如人)中治疗纤维化(例如，肺纤维化)的方法，包括给予所述动物式I的化合物：
I
其中：
R1是饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基环和任选被一个或多个卤素、三氟甲基、-ORa、-P(=O)(ORa)2或-NRbRc取代；
R2是饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基环和任选被一个或多个卤素、三氟甲基、-ORa、-P(=O)(ORa)2或-NRbRc取代；
各个R3、R4、R5和R6独立地是OH或(C1-C6)烷氧基；
各个Ra独立地是H、(C1-C6)烷基或芳基；和
各个Rb和Rc独立地是H、(C1-C6)烷基或芳基；或Rb和Rc连同它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或硫代吗啉环；
其中任何芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NRdRe或-S(O)2NRdRe取代，其中各个Rd和Re独立地是H或(C1-C6)烷基；
或其药学上可接受的盐或前药。
本发明还提供调节细胞中线粒体过氧化物产生的方法，包括使所述细胞与式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐或前药接触。
本发明还提供调节将Rac1输入至细胞的线粒体的方法，包括使所述细胞与本文所述的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐或前药接触。
本发明还提供调节细胞中线粒体过氧化物产生的方法，包括使所述细胞与本文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药接触。
本发明还提供调节将Rac1输入至细胞的线粒体的方法，包括使所述细胞与本文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药接触。
本发明还提供本文所述的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其用于预防性或治疗性治疗纤维化。
本发明还提供本文所述的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其用于调节线粒体过氧化物产生。
本发明还提供本文所述的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其用于调节将Rac1输入至细胞的线粒体。
本发明还提供本文所述的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于在动物(例如，哺乳动物例如人)中治疗纤维化的药物中的用途。
本发明还提供本文所述的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于调节线粒体过氧化物产生的药物中的用途。
本发明还提供本文所述的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于调节将Rac1输入至细胞的线粒体的药物中的用途。
本发明还提供本文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其用于预防性或治疗性治疗纤维化。
本发明还提供本文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其用于调节线粒体过氧化物产生。
本发明还提供本文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其用于调节将Rac1输入至细胞的线粒体。
本发明还提供本文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于在动物(例如，哺乳动物例如人)中治疗纤维化的药物中的用途。
本发明还提供本文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于调节线粒体过氧化物产生的药物中的用途。
本发明还提供本文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于调节将Rac1输入至细胞的线粒体的药物中的用途。
附图简述
图1.巨噬细胞在存在或不存在DGBP(10mM)下培养，然后暴露于温石棉(10μg/cm2)。H2O2产生通过pHPA测定法测定。n=3;*p<0.05。
图2.巨噬细胞在存在或不存在DGBP(10mM)下培养，然后暴露于温石棉(10μg/cm2)。分离线粒体，H2O2产生通过pHPA测定法测定。n=3;*p<0.05vs.所有其它组，和**p<0.05vs.温石棉+溶媒。
图3.巨噬细胞用空白或Flag-Rac1转染。然后将细胞在存在或不存在所示浓度的DGBP下培养。第二天将细胞暴露于温石棉(10μg/cm2)1h。(A)分离线粒体和对Flag-Rac1进行免疫印迹分析。(B)分离全细胞裂解物，并对Rap1A进行免疫印迹分析。
图4.DGBP抑制肺氧化应激。将WT小鼠暴露于温石棉(100μgi.t.)。经过皮下渗透泵给予水或DGBP。21天后将小鼠安乐死，取出肺用于谷胱甘肽测定法。n=6/条件。*p<0.05。
图5.DGBP削弱石棉-诱导的肺纤维化。将WT小鼠暴露于温石棉(100μgi.t.)。经过皮下渗透泵给予水或DGBP。21天后将小鼠安乐死，纤维化通过羟脯氨酸测定法测定。n=3/条件。*p<0.05。
图6.DGBP削弱博来霉素诱导的肺纤维化。将WT小鼠暴露于博来霉素2.0U/kgi.t。经过皮下渗透泵给予水或DGBP。21天后将小鼠安乐死，纤维化通过羟脯氨酸测定法测定。n=3/条件。*p<0.05。
图7.来自IPF患者的肺泡巨噬细胞具有增加的氧化应激和Rac1活性。(A)正常受试者(n=5)和IPF患者(n=7)。H2O2活性通过pHPA测定法测量。*p<0.05正常vs.IPF线粒体。(B)正常受试者(n=3)和IPF患者(n=4)。分离线粒体和对Rac1进行免疫印迹分析。线粒体Rac1免疫印迹的密度测定标准化至VDAC。正常vs.IPF不显著。(C)正常受试者(n=5)和IPF患者(n=7)。分离全细胞裂解物，对Rac1进行免疫印迹。显示代表性的免疫印迹。(D)正常受试者(n=8)和IPF患者(n=6)。Rac1活性通过G-LISA测量。*p<0.05。
图8.二香叶基双膦酸酯削弱Rac1线粒体输入和线粒体H2O2产生。(A)类异戊二烯途径的示意流程图。(B)二香叶基双膦酸酯(DGBP)的化学结构。(C)DGBP抑制GGPP合酶。(D)巨噬细胞用空白或Flag-Rac1转染(WT)。将细胞用水或DGBP培养过夜和暴露于温石棉(10μg/cm2)90分钟。在分离的线粒体中对Flag或VDAC进行免疫印迹分析。(E)巨噬细胞如(A)进行转染。在分离的细胞质中对Rap1A进行免疫印迹分析。(F)巨噬细胞(n=5)在存在或不存在DGBP下培养过夜和暴露于温石棉(10μg/cm2)90分钟。测量H2O2和表示为纳摩尔/106个细胞。*P<0.0001vs.所有其它条件。
图9.(A)DGBP废除氧化应激和博来霉素诱导的肺纤维化的发生。气管内给予C57Bl/6小鼠盐水(n=6)或博来霉素(1.3(n=6)或2.0(n=4)U/kg)。21天后分离肺泡巨噬细胞。分离线粒体，通过pHPA测定法测量H2O2和表示为pmole/mg。*p<0.0001vs.盐水，**pvs.1.3U/kg。(B)含溶媒(水)或DGBP的渗透泵经皮下植入。以0.2mg/kg/天给予DGBP。气管内给予盐水或博来霉素(2.0U/kg)。21天后获得肺泡巨噬细胞。对Rac1在分离的线粒体中和对Rap1A在细胞质中进行免疫印迹分析。(C)摘出肺和匀浆用于谷胱甘肽测定法。二硫化物形式的总GSH表示为%GSSG。*p<0.032水(n=6)vs.DGBP(n=7)。(D)BAL流体中的活性TGF-β通过ELISA测量。p<0.0002水(n=7vs.DGBP(n=7)。(E)和(F)摘出肺并处理，用于马松三色染色。显微照片代表了(E)15水和(F)15DGBP。(G)将肺匀浆用于羟脯氨酸测定法，这表示为mg/g。*p<0.0125水(n=7)vs.DGBP(n=8)。
图10.DGBP削弱博来霉素诱导的肺纤维化的进程。(A)实验设计的示意图。气管内给予C57Bl/6小鼠博来霉素(2.0U/kg)。7天后，含水或DGBP的渗透泵经皮下植入。DGBP以0.2mg/kg/天递送。博来霉素后21天将小鼠安乐死。取出肺并处理，用于马松三色染色。显微照片代表了(B)8只水处理的动物和(C)11只DGBP治疗的动物。(D)将肺匀浆用于羟脯氨酸测定法。p<0.05水(n=8)vs.DGBP(n=11)。
图11.DGBP废除氧化应激和温石棉-诱导的肺纤维化的发生。含水或DGBP的渗透泵经皮下植入C57Bl/6WT小鼠。小鼠气管内暴露于盐水或温石棉(100μg/50mlNS)。21天后，(A)肺泡巨噬细胞通过BAL分离。对Rac1在分离的线粒体中进行免疫印迹分析。(B)摘出肺和在5-磺基水杨酸中匀浆用于谷胱甘肽测定法。二硫化物形式的总GSH表示为%GSSG。*p<0.0210水(n=5)vs.DGBP(n=4)。取出肺并处理，用于马松三色染色。显微照片代表了(C)水(n=8)和(D)DGBP(n=6)。(E)摘出肺和匀浆用于羟脯氨酸测定法。*p<0.0253水(n=7)vs.DGBP(n=6)。(F)THP-1、(G)MLE-12和(H)HLF-1细胞在存在或不存在DGBP(10μM)下培养过夜。将细胞暴露于温石棉(10μg/cm2)1h。通过pHPA测定法在分离的线粒体中测量H2O2产生。(F)*p<0.0001温石棉vs.所有其它条件；(G)*p<0.0001温石棉(160-200min)vs.温石棉+DGBP(160-200min)；(H)*p<0.0001对照vs.温石棉(160-200min)；**p<0.0001温石棉vs.温石棉+DGBP(120-200min)。对于所有条件n=3。
详述
使用以下定义，除非另有说明：卤素是氟、氯、溴或碘。烷基、烷氧基等表示直链和支链基团两者；但提及单个基团例如丙基，仅包括直链基团，支链异构体例如异丙基将特别提及。芳基表示苯基基团或邻位稠合的二环碳环基团，其具有大约9-10个环原子，其中至少一个环是芳族的。
杂芳基包括包含5或6个环原子的单环芳环的基团，其由碳和1-4个杂原子组成，所述杂原子各自选自非过氧化物氧、硫和N(X)，其中X不存在或为H、O、(C1-C4)烷基、苯基或苄基，以及包括1-4个杂原子的大约8-10个环原子的邻位稠合的二环杂环的基团，各个杂原子选自非过氧化物氧、硫和N(X)，其中包含至少一个杂原子的至少一个环是芳族的。
如本文所用，饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环；和饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链，其在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，各自包括：1)烷基链，在所述链内具有芳基或杂芳基，使得一部分的烷基链连接至芳基或杂芳基的一个原子，和另一部分的烷基链连接至芳基或杂芳基的不同原子，和2)末端具有芳基或杂芳基的烷基链。
在本发明的一个实施方案中，在R7的链中包含一个或多个芳基或杂芳基环的饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链，在所述链内包括芳基或杂芳基，使得一部分的烷基链连接至芳基或杂芳基的一个原子，和另一部分的烷基链连接至芳基或杂芳基的不同原子。
术语"氨基酸"包括D或L形式的天然氨基酸残基(例如Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val)以及非天然氨基酸(例如磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸；马尿酸、八氢吲哚-2-甲酸、statine、1,2,3,4,-四氢异喹啉-3-甲酸、青霉胺、鸟氨酸、瓜氨酸、α-甲基-丙氨酸、对苯甲酰基苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸和叔丁基甘氨酸)。氨基酸可通过羧基末端、氨基末端或通过任何其它合适的连接点例如通过半胱氨酸的硫连接至式I的化合物的剩余部分。在本发明的一个实施方案中，当氨基酸连接至式I的化合物中的磷时，氨基酸通过氨基末端或通过氨基酸的另一氮连接。
纤维化通常涉及在反应过程期间过度的纤维结缔组织形成，所述反应过程例如对不是器官或组织的正常发育的部分的损伤的反应。该术语包括例如，肺纤维化和肝脏的纤维化(即肝纤维化)以及其它组织的纤维化。
术语“治疗”在涉及疾病或病况的意义上，包括预防疾病或病况的发生，抑制疾病或病况，清除疾病或病况，和/或减轻疾病或病况的一个或多个症状。
术语“前药”是本领域熟知的，包括在体内(例如在动物例如哺乳动物中)转化成药学上有活性的化合物的化合物。例如参见Remington’sPharmaceuticalSciences,1980,vol.16,MackPublishingCompany,Easton,Pennsylvania,61和424。具体而言，适于制备含磷化合物的前药形式的大量基团(例如，膦酸酯)是已知的。例如，参见GalmariniCM等,InternationalJournalofCancer,2003,107(1),149-154;Wagner,C.R.等,MedicinalResearchReviews,2000,20,417-51;McGuigan,C.等,AntiviralResearch,1992,17,311-321;和Chapman,H.等,Nucleosides,Nucleotides&NucleicAcids,2001,20,1085-1090和Wiemer等,Bioorg.Med.Chem.2008,16(7),p.3652-3660。本发明包括自合适的体内可水解基团制备的膦酸酯前药类似物。
涉及接触细胞的方法包括体外和体内接触(例如，动物例如哺乳动物包括人中的细胞)。
本领域技术人员将理解，具有手性中心的式I的化合物可以光学活性和外消旋形式存在和分离。例如，对于式I的化合物的一个或两个磷原子有可能成为手性中心。一些化合物可显示多晶现象。应理解，式I的化合物可包括本发明的化合物的任何外消旋、光学活性、多晶或立体异构体形式，或其混合物，其具有本文所述的有用性质，本领域熟知如何制备光学活性形式(例如通过重结晶技术的外消旋形式的解析，通过自光学活性原料合成，通过手性合成，或通过使用手性固定相的色谱分离)和如何使用本领域熟知的标准试验测定酶抑制活性。
下文对基团、取代基和范围所列的特定和优选值，仅为说明目的；它们不排除其它确定的值或在对于基团和取代基的确定范围内的其它值。特定值是对于式I、II和III和所有子式(例如，式IIa、IIIa)的值，这些化合物可用于本发明的方法。一个或多个值可组合。
特别地，(C1-C6)烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基或己基；(C1-C6)烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基或己基氧基；(C1-C6)烷氧基羰基可以是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基或己基氧基羰基；(C2-C6)烷酰基氧基可以是乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基或己酰氧基；和芳基可以是苯基、茚基或萘基。杂芳基可以是呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基(或其N-氧化物)、噻吩基、嘧啶基(或其N-氧化物)、吲哚基、异喹啉基(或其N-氧化物)或喹啉基(或其N-氧化物)。
R1的一个特定值是饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链。
R1的另一特定值是不饱和的(C5-C20)烷基链。
R1的另一特定值是饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链，其在所述链中包含一个或多个芳基环。
R1的另一特定值是饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链，其被一个或多个卤素、三氟甲基、ORa或NRbRc取代。
R1的另一特定值是下式
其中n是0、1、2或3；和由-----指定的各个键独立地存在或不存在。
n的一个特定值是0。
n的另一特定值是1。
n的另一特定值是2。
n的另一特定值是3。
R1的另一特定值是下式
其中：
n是0、1、2或3；和
Rg和Rh连同它们所连接的原子一起形成芳基环，其任选被一个或多个(例如1、2、3或4)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRdRe或S(O)2NRdRe取代，其中各个Rd和Re独立地是H或(C1-C6)烷基。
R1的另一特定值是下式
其中：
n是0、1或2；和
Rg和Rh连同它们所连接的原子一起形成芳基环，其任选被一个或多个(例如1、2、3或4)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRdRe或S(O)2NRdRe取代，其中各个Rd和Re独立地是H或(C1-C6)烷基。
R1的另一特定值具有式
其中：
n是0或1；和
Rg和Rh连同它们所连接的原子一起形成芳基环，其任选被一个或多个(例如1、2、3或4)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRdRe或S(O)2NRdRe取代，其中各个Rd和Re独立地是H或(C1-C6)烷基。
R1的另一特定值是下式
其中：
Rg和Rh连同它们所连接的原子一起形成芳基环，其任选被一个或多个(例如1、2、3或4)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRdRe或S(O)2NRdRe取代，其中各个Rd和Re独立地是H或(C1-C6)烷基。
R1的另一特定值是末端被ORa或NRbRc取代的饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链；其中Ra是芳基；和各个Rb和Rc独立地是H、(C1-C6)烷基或芳基；其中任何芳基任选被一个或多个羧基或S(O)2NRdRe取代，其中各个Rd和Re独立地是H或(C1-C6)烷基。
R1的另一特定值是下式
其中：
n是0、1、2或3；
由-----指定的各个键独立地存在或不存在；和
Rb是苯基或萘基和任选被一个或多个羧基或S(O)2NRdRe取代，其中各个Rd和Re独立地是H或(C1-C6)烷基。
R2的一个特定值是饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链。
R2的另一特定值是不饱和的(C5-C20)烷基链。
R2的另一特定值是饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链，其在所述链中包含一个或多个芳基环。
R2的另一特定值是饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链，其被一个或多个卤素、三氟甲基、ORa或NRbRc取代。
R2的另一特定值是下式
其中：
n是0、1、2或3；和由-----指定的各个键独立地存在或不存在。
R2的另一特定值是下式
其中：
n是0、1、2或3；和
Rg和Rh连同它们所连接的原子一起形成芳基环，其任选被一个或多个(例如1、2、3或4)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRdRe或S(O)2NRdRe取代，其中各个Rd和Re独立地是H或(C1-C6)烷基。
R2的另一特定值是下式
其中：
n是0、1或2；和
Rg和Rh连同它们所连接的原子一起形成芳基环，其任选被一个或多个(例如1、2、3或4)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRdRe或S(O)2NRdRe取代，其中各个Rd和Re独立地是H或(C1-C6)烷基。
R2的另一特定值是下式
其中：
n是0或1；和
Rg和Rh连同它们所连接的原子一起形成芳基环，其任选被一个或多个(例如1、2、3或4)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRdRe或S(O)2NRdRe取代，其中各个Rd和Re独立地是H或(C1-C6)烷基。
R2的另一特定值是下式
其中：
Rg和Rh连同它们所连接的原子一起形成芳基环，其任选被一个或多个(例如1、2、3或4)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRdRe或S(O)2NRdRe取代，其中各个Rd和Re独立地是H或(C1-C6)烷基。
R2的另一特定值是末端被ORa或NRbRc取代的饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链；其中Ra是芳基；和各个Rb和Rc独立地是H、(C1-C6)烷基或芳基；其中任何芳基任选被一个或多个羧基或S(O)2NRdRe取代，其中各个Rd和Re独立地是H或(C1-C6)烷基。
R2的另一特定值具有式
其中：
n是0、1、2或3；
由-----指定的各个键独立地存在或不存在；和
Rb是苯基或萘基和任选被一个或多个羧基或S(O)2NRdRe取代，其中各个Rd和Re独立地是H或(C1-C6)烷基。
R3、R4、R5和R6的各个的一个特定值是OH。
R3、R4、R5和R6的各个的另一特定值是(C1-C6)烷氧基。
一个特定的化合物是其中各个R3、R4、R5和R6是OH的化合物的前药。
另一特定的化合物是其中R3、R4、R5和R6的一个或多个是以下基团的前药，所述基团被体内裂解以提供其中所述R3、R4、R5和R6的一个或多个是OH的相应化合物。
R3、R4、R5和/或R6的另一特定值是特戊酰基氧基甲基氧基、s-酰基-2-硫代乙基氧基或氨基酸。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物是二香叶基双膦酸酯或其药学上可接受的盐或前药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物是：
((6E,11E)-2,6,12,16-四甲基十七-2,6,11,15-四烯-9,9-二基)二膦酸或其药学上可接受的盐或前药。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物是：
(E)-1,1-双(4,8-二甲基-壬-3,7-二烯基)-1,1-双膦酸四甲酯，
4,8-二甲基-3,7-壬二烯基-1,1-双膦酸四乙酯(6)，
(2E,6E)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-3,7,11-三甲基-十二-2,6,10-三烯基-1,1-双膦酸四乙酯(11)，
1-(3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-4,8-二甲基-壬-3,7-二烯基-1,1-双膦酸四钠盐(12)，
(E)-1,1-双(4,8-二甲基-壬-3,7-二烯基)-1,1-双膦酸四特戊酰基氧基甲基酯(13)，或
(2E,6E)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-3,7,11-三甲基-十二-2,6,10-三烯-1,1-双膦酸酯(14)，或其药学上可接受的盐或前药。
还提供式IIa或式IIIa的化合物，其用于本发明的方法：
IIa IIIa
其中：
R7是H或饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1或S(O)2NRc1Rd1取代；
R8是H或饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1或S(O)2NRc1Rd1取代；
各个R9、R10、R11和R12独立地是OH或(C1-C6)烷氧基；
R13是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1或S(O)2NRc1Rd1取代；
R14是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1或S(O)2NRc1Rd1取代；
R15是H或饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1或S(O)2NRc1Rd1取代；
R16是H或饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1或S(O)2NRc1Rd1取代；
各个Ra1和Rb1独立地是H、(C1-C6)烷基或芳基；或Ra1和Rb1连同它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或硫代吗啉环；
各个Rc1和Rd1独立地是H、(C1-C6)烷基或芳基；或Rc1和Rd1连同它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或硫代吗啉环；
各个Rm和Rn独立地是H、(C1-C6)烷基或芳基；或Rm和Rn连同它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或硫代吗啉环；
各个Rp和Rq独立地是H、(C1-C6)烷基或芳基；或Rp和Rq连同它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或硫代吗啉环；和
其中Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Rm、Rn、Rp或Rq的任何芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRsRt或S(O)2NRsRt取代，其中各个Rs和Rt独立地是H或(C1-C6)烷基；
或其盐。
一个特定的化合物是式II的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
一个特定的化合物是式IIa的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
X的一个特定值是-(CH2)m-或–(CH2)mCH(CH3)-和m是1-2的整数。
X的另一特定值是-(CH2)m-或–(CH2)mCH(CH3)-和m是1。
X的另一特定值是-(CH2)m-或–(CH2)mCH(CH3)-和m是2。
X的另一特定值是-(CH2)m-或-(CH2)mCH(CH3)(CH2)m-和m是1-2的整数。
X的另一特定值是-(CH2)-或-(CH2)2CH(CH3)(CH2)2-和m是1-2的整数。
X的另一特定值是-(CH2)-或
。
R7的一个特定值是不饱和的(C5-C20)烷基链。
R7的另一特定值是不饱和的(C5-C15)烷基链。
R7的另一特定值是
,,或。
R7的另一特定值是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其在所述链中包含一个或多个芳基环。
R7的另一特定值是
,,, ,,,,,,,,,,,,,,,, 或。
R7的另一特定值是不饱和的(C5-C20)烷基链，其在所述链中包含杂芳基环。
R7的另一特定值是不饱和的(C5-C20)烷基链，其在所述链中包含杂芳基环，其中杂芳基环是吲哚基。
R7的另一特定值是
或。
R7的另一特定值是饱和或不饱和的(C1-C15)烷基链。
R7的另一特定值是饱和或不饱和的(C1-C10)烷基链。
R7的另一特定值是甲基或
。
R8的一个特定值是H或甲基。
R8的另一特定值是甲基。
R13的一个特定值是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链。
R13的另一特定值是
,或。
R13的另一特定值是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环。
R13的另一特定值是
,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,, 或。
R13的另一特定值是饱和的(C1-C3)烷基链，其在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1、芳基、杂芳基或S(O)2NRc1Rd1取代。
R13的另一特定值是饱和或不饱和的(C1-C5)烷基链，其在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1、芳基、杂芳基或S(O)2NRc1Rd1取代。
R13的另一特定值是饱和或不饱和的(C1-C15)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C1-C15)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、-NRmRn或-S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NRa1Rb1、芳基、杂芳基或-S(O)2NRc1Rd1取代。
R13的另一特定值是
或。
R13的另一特定值是
,,,,,,,,,,.,,,或。
本发明的一个特定化合物是式III的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
本发明的一个特定化合物是式IIIa的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
Y的一个特定值是-(CH2)n-或–(CH2)nCH(CH3)-和n是1-2的整数。
Y的另一特定值是-(CH2)n-或–(CH2)nCH(CH3)-和n是1。
Y的另一特定值是-(CH2)n-或–(CH2)nCH(CH3)-和n是2。
Y的另一特定值是-(CH2)-。
R14的一个特定值是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代。
R14的另一特定值是不饱和的(C2-C20)烷基链，其任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1或S(O)2NRc1Rd1取代。
R14的另一特定值是不饱和的(C2-C20)烷基链。
R14的另一特定值是
,或。
R14的另一特定值是饱和的(C1-C20)烷基链，其在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1或S(O)2NRc1Rd1取代。
R14的另一特定值是
,,,,,,,, 或。
R14的另一特定值是饱和的(C1-C20)烷基链。
R14的另一特定值是不饱和的(C1-C20)烷基链，其在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1或S(O)2NRc1Rd1取代。
R14的另一特定值是
,,, ,,,,,,或。
R14的另一特定值是饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1、芳基、杂芳基或S(O)2NRc1Rd1取代。
R14的另一特定值是
或。
R15的一个特定值是不饱和的(C5-C20)烷基链。
R1的另一特定值是饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链，其在所述链中包含一个或多个芳基环。
R15的另一特定值是
,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,, 或。
R15的另一特定值是不饱和的(C5-C20)烷基链，其在所述链中包含杂芳基环。
R15的另一特定值是不饱和的(C5-C20)烷基链，其在所述链中包含杂芳基环，其中杂芳基环是吲哚基。
R15的另一特定值是
或。
R15的另一特定值是不饱和的(C5-C20)烷基链。
R15的另一特定值是：
,或。
R15的另一特定值是甲基。
R16的一个特定值是H或甲基。
R16的另一特定值是甲基。
R16的另一特定值是不饱和的(C5-C20)烷基链。
R16的另一特定值是：
。
一个特定的化合物是其中R9、R10、R11和R12各自是OH的化合物。
一个特定的化合物是其中R9、R10、R11和R12各自是(NaO)2O的化合物。
一个特定的化合物是其中R9、R10、R11和R12各自是烷氧基的化合物。
一个特定的化合物是其中R9、R10、R11和R12各自是乙氧基的化合物。
一个特定的化合物是：
,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,或
或其药学上可接受的盐或前药。
一个特定的化合物是：
,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,或，
或其药学上可接受的盐或前药。
本发明还提供标为E1-E13的以下实施方案。
E1：一个实施方案提供一组式II的化合物，其中：
X是-(CH2)m-或–(CH2)mCH(CH3)-；
m是1-2的整数；
R7是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被1-3个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代；
R8是H或甲基；
各个R9、R10、R11和R12独立地是OH或(C1-C6)烷氧基；
R13是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代；
或其盐。
E2：一个实施方案提供一组式II的化合物，其中：
X是-(CH2)m-或–(CH2)mCH(CH3)-；
m是1-2的整数；
R7是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选被1-3个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代；
R8是H或甲基；
各个R9、R10、R11和R12独立地是OH或(C1-C6)烷氧基；
R13是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代；
或其盐。
E3：一个实施方案提供一组式II的化合物，其中：
X是-(CH2)m-或–(CH2)mCH(CH3)-；
m是1-2的整数；
R7是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链；
R8是H或甲基；
各个R9、R10、R11和R12独立地是OH或(C1-C6)烷氧基；
R13是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链；
或其盐。
E4：一个实施方案提供一组式II的化合物，其中：
X是-(CH2)m-或–(CH2)mCH(CH3)-；
m是1-2的整数；
R7是饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链；
R8是H或甲基；
各个R9、R10、R11和R12独立地是OH或(C1-C6)烷氧基；
R13是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链；
或其盐。
E5：一个实施方案提供一组式II的化合物，其中：
X是-(CH2)m-或–(CH2)mCH(CH3)-；
m是1-2的整数；
R7是饱和或不饱和的(C5-C15)烷基链；
R8是H或甲基；
各个R9、R10、R11和R12独立地是OH或(C1-C6)烷氧基；
R13是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链；
或其盐。
E6：一个实施方案提供一组式II的化合物，其中：
X是-(CH2)m-或–(CH2)mCH(CH3)-；
m是1-2的整数；
R7是饱和或不饱和的(C5-C10)烷基链；
R8是H或甲基；
各个R9、R10、R11和R12独立地是OH或(C1-C6)烷氧基；
R13是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链；
或其盐。
E7：一个实施方案提供一组式II的化合物，其中：
X是-(CH2)m-或–(CH2)mCH(CH3)-；
m是1-2的整数；
R7是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链；
R8是甲基；
各个R9、R10、R11和R12独立地是OH或(C1-C6)烷氧基；
R13是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中任何芳基或杂芳基任选被1或2个(C1-C6)烷基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代；
或其盐。
E8：一个实施方案提供一组式II的化合物，其中：
X是-(CH2)m-或–(CH2)mCH(CH3)-；
m是1-2的整数；
R7是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其在所述链中包括一个或多个芳基或杂芳基环，其中
R8是H或甲基；
各个R9、R10、R11和R12独立地是OH或(C1-C6)烷氧基；
R13是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代；
或其盐。
E9：一个实施方案提供一组式II的化合物，其中：
X是-(CH2)m-或–(CH2)mCH(CH3)-；
m是1-2的整数；
R7是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其在所述链中包括一个或多个芳基或杂芳基环，其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代；
R8是H或甲基；
各个R9、R10、R11和R12独立地是OH或(C1-C6)烷氧基；
R13是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链；
或其盐。
E10：一个实施方案提供一组式III的化合物，其中：
Y是-(CH2)n-或–(CH2)nCH(CH3)-；
n是1-2的整数；
各个R9、R10、R11和R12独立地是OH或(C1-C6)烷氧基；
R14是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代；
R15是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代；
R16是H或甲基；
或其盐。
E11：一个实施方案提供一组式III的化合物，其中：
Y是-(CH2)n-或–(CH2)nCH(CH3)-；
n是1-2的整数；
各个R9、R10、R11和R12独立地是OH或(C1-C6)烷氧基；
R14是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代；
R15是H或饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代；
R16是H或甲基；
或其盐。
E12：一个实施方案提供一组式III的化合物，其中：
Y是-(CH2)n-或–(CH2)nCH(CH3)-；
n是1-2的整数；
各个R9、R10、R11和R12独立地是OH或(C1-C6)烷氧基；
R14是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代；
R15是H或饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2或S(O)2NH2取代；
R16是H或甲基；
或其盐。
E13：实施方案E1-E12中任一项，其中任何芳基是苯基，任何杂芳基包含其中1-4个是选自N、O和S的杂原子的5-6个环原子，这两者的任一个可任选被1或2个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基取代。
本发明还提供式II的化合物，其中R7是饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链，其在所述链中包含一个或多个杂芳基环和任选包含一个或多个芳基环，其中(C5-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1或S(O)2NRc1Rd1取代。
本发明还提供式I的化合物，其中R7是-(C5-C20)烷基-Z1，其中(C5-C20)烷基是饱和或不饱和的和任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代；和其中Z1是杂芳基，其任选被一个或多个(例如1、2、3或4)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1或S(O)2NRc1Rd1取代。
Z1的一个特定值是呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基(或其N-氧化物)、噻吩基、嘧啶基(或其N-氧化物)、吲哚基、异喹啉基(或其N-氧化物)或喹啉基(或其N-氧化物)。
Z1的另一特定值是呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、噻吩基、嘧啶基(或其N-氧化物)、吲哚基、异喹啉基(或其N-氧化物)或喹啉基(或其N-氧化物)。
Z1的另一特定值是呋喃基、三唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、噻吩基、嘧啶基(或其N-氧化物)、吲哚基、异喹啉基(或其N-氧化物)或喹啉基(或其N-氧化物)。
Z1的另一特定值是吲哚基。
在其中化合物足够碱性或酸性以形成稳定的无毒酸性或碱性盐的情况下，作为盐给予所述化合物可能是合适的。药学上可接受的盐的实例为与形成生理学上可接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如，甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。合适的无机盐也可形成，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
药学上可接受的盐可使用本领域熟知的标准程序获得，例如通过将足够碱性的化合物例如胺与得到生理学上可接受的阴离子的合适的酸反应。也可制备羧酸的碱金属(例如，钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
式I的化合物可配制为药物组合物和以适于所选给药途径的各种形式给予至哺乳动物宿主，例如人类患者，所述途径即口服或胃肠外，通过静脉内、肌内、局部或皮下途径。
因此，本发明化合物可与药学上可接受的溶媒(例如惰性稀释剂或可吸收的食用载体)组合而系统性给予，例如口服。它们可被包封在硬或软壳明胶胶囊中，可被压制成片剂，或可直接掺入患者膳食的食物中。对于口服治疗给药，活性化合物可与一种或多种赋形剂组合和以可摄取的片剂、含服片剂、糖锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等的形式使用。这样的组合物和制剂应包含至少0.1%的活性化合物。组合物和制剂的百分比当然可改变，并且可适宜在给定单位剂型的重量的约2至约60%之间。在这样的治疗上有用的组合物中活性化合物的量使得获得有效剂量水平。
片剂、糖锭剂、丸剂、胶囊剂等还可包含以下成分：粘合剂例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂例如磷酸二钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜，或可加入矫味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃调味料。当单位剂型是胶囊时，除了上述类型的物质之外，其还可包含液体载体例如植物油或聚乙二醇。各种其它物质可作为包衣料存在，或以其它方式改变固体单位剂型的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可用明胶、蜂蜡、虫胶或糖等包衣。糖浆剂或酏剂可包含活性化合物、蔗糖或果糖作为甜味剂、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂、染料和矫味剂例如樱桃或橙子矫味剂。当然，用于制备任何单位剂型的任何物质应在所用的量中是药学上可接受的和基本上无毒的。此外，活性化合物可掺入持续释放制剂和装置中。
活性化合物还可静脉内或腹膜内通过输注或注射给予。活性化合物或其盐的溶液可在水中制备，任选与无毒表面活性剂混合。分散液还可在甘油、液体聚乙二醇、三醋精和其混合物中和在油中制备。在普通贮存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物的生长。
适合用于注射或输注的药物剂型可包括无菌水溶液或分散液，或包含活性成分的无菌粉剂，其适于临时制备无菌注射或输注溶液或分散液，任选包裹在脂质体中。在所有情况下，最终的剂型应在制备和贮存的条件下为无菌的、液体的和稳定的。液体载体或溶媒可以是溶剂或液体分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯和其合适的混合物。可保持适当的流动性，例如通过形成脂质体，在分散液的情况下通过保持所需的粒径或通过使用表面活性剂。微生物作用的预防可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂产生，例如，对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在许多情况下，优选包括等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中使用延长吸收的作用剂，例如单硬脂酸铝和明胶产生。
无菌可注射溶液通过将所需量的活性化合物掺入按需要具有上文列举的各种其它成分的合适溶剂中，接着过滤灭菌来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉剂的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其得到活性成分的粉末加存在于前述无菌过滤溶液中的任何另外需要的成分。
对于局部给药，本发明化合物可以纯的形式施用，即当它们为液体时。然而，通常将它们作为与皮肤病学可接受的载体组合的组合物或制剂(其可以为固体或液体)给予至皮肤是合乎需要的。
有用的固体载体包括细碎的固体例如滑石粉、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。有用的液体载体包括水、醇或二醇，或水-醇/二醇共混物，其中本发明化合物可以有效水平溶解或分散，任选在无毒表面活性剂的辅助下。可加入助剂例如芳香剂和其它抗微生物剂，以优化性质用于给定用途。得到的液体组合物可自吸收垫施用，用于浸渍绷带和其它敷料，或使用泵型或气雾剂喷雾器喷雾到受累区域上。
增稠剂例如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物质也可与液体载体一起使用，以形成可分散的糊剂、凝胶、软膏剂、肥皂等，用于直接施用至使用者的皮肤。
可用于递送式I的化合物至皮肤的有用的皮肤病学组合物的实例是本领域已知的，例如参见Jacquet等(美国专利号4,608,392)、Geria(美国专利号4,992,478)、Smith等(美国专利号4,559,157)和Wortzman(美国专利号4,820,508)。
式I的化合物还可通过吸入给予。适合于肺内或经鼻给予的制剂通常具有例如范围为0.1-500微米的粒径，例如0.5、1、30、35微米等，其通过鼻道快速吸入或通过口吸入以到达肺泡囊来给予。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适合于气雾剂或干粉给予的制剂可使用常规方法制备。式I的化合物可配制为使用喷雾器、加压计量吸入器(pMDI)或干粉吸入器(DPI)用于气雾剂递送。喷雾器的非限制性实例包括雾化、喷射、超声、加压、振动多孔板或等同的喷雾器，包括利用合适的气雾剂递送技术的那些喷雾器。
式I的化合物的有用剂量可通过比较它们的体外活性和在动物模型中的体内活性测定。用于将小鼠和其它动物中的有效剂量外推至人的方法是本领域已知的；例如参见美国专利号4,938,949。
用于治疗所需的所述化合物或其活性盐或衍生物的量将改变，不仅取决于所选的特定盐，还取决于给药途径、正治疗的病况的性质和患者的年龄和状况，最终将由主治医生或临床医生决定。
所需剂量可合适地以单剂量或作为以合适的间隔给予的分开的剂量(例如作为2、3、4或更多个亚剂量/天)提供。亚剂量本身可进一步细分为，例如，多次不严格间隔的离散给予。
式I、式II和式III的化合物可使用标准合成技术制备，包括描述于美国专利号7,268,124和国际申请WO2014/008407中的那些，这两者通过引用以其整体结合到本文中。
本发明的化合物调节过氧化物产生的能力可使用本领域熟知的药理学模型测定，例如参见Osborn-Heaford,H.L.等,J.Biol.Chem.2012,287,3301-3312。
本发明的化合物调节Rac1输入至肺巨噬细胞的线粒体的能力可使用本领域熟知的药理学模型测定，例如参见Osborn-Heaford,H.L.等,J.Biol.Chem.2012,287,3301-3312。
本发明的化合物治疗纤维化的能力可使用本领域熟知的药理学模型例如总肺羟脯氨酸水平测定，例如参见Osborn-Heaford,H.L.等,J.Biol.Chem.2012,287,3301-3312;Horan,G.S.等,AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine2008,177,56-65;和Sisson,T.H.等,HumanGeneTherapy1999,10,2315-2323。
本发明现在通过以下非限制性实施例来说明。
实施例1
Rac1定位于肺纤维化患者的肺泡巨噬细胞的线粒体，而线粒体输入需要Rac1的C-末端半胱氨酸(cys-189)，其可通过香叶基香叶基化进行翻译后修饰。包含巨噬细胞的Rac1的条件缺失的石棉-暴露的小鼠证实降低的氧化应激和显著受到保护免于发生肺纤维化。香叶基香叶基焦磷酸(GGPP)合酶抑制剂，二香叶基双膦酸酯(DGBP)用于测定是否Rac1香叶基香叶基化的抑制减少线粒体H2O2。
暴露于温石棉的巨噬细胞具有H2O2产生的显著增加，而用DGBP治疗的巨噬细胞具有H2O2显著减少至对照水平(图1)。因为先前的数据显示线粒体对于巨噬细胞中H2O2水平升高是关键的，所以测定DGBP对线粒体H2O2产生的影响。DGBP废除石棉-诱导的线粒体H2O2产生低于对照水平(图2)。
为了关联DGBP的作用与Rac1，在存在或不存在DGBP下将巨噬细胞暴露于温石棉，并测定线粒体Rac1输入。DGBP以剂量依赖性方式抑制线粒体Rac1输入(图3A)，并且这对于香叶基香叶基化的抑制是续发的(图3B)。
为测定DGBP对体内氧化应激的生物相关性，将WT小鼠暴露于石棉(100μgi.t.)。小鼠用溶媒或DGBP经过利用皮下渗透泵给药而治疗。21天后，将小鼠安乐死，并且肺氧化应激通过GSH测定法测定。与接受溶媒的小鼠相比，接受DGBP的小鼠具有肺氧化应激的显著降低(图4)。
因为线粒体-介导的肺氧化应激与肺纤维化相关，因此研究了DGBP对肺纤维化发生的影响。与接受溶媒的小鼠相比，接受DGBP的石棉-和博来霉素-暴露的WT小鼠具有显著更少的肺纤维化(图5和6)。结果证实，Rac1的线粒体输入需要香叶基香叶基化并且调节在肺纤维化期间肺泡巨噬细胞的线粒体H2O2产生。用DGBP抑制Rac1香叶基香叶基化提供停止肺纤维化的发生和/或进展的可能的治疗形式。
实施例2二香叶基双膦酸酯(DGBP)对Rac1线粒体输入、肺氧化应激和纤维化反应进展的体内评价。
方法
材料.博来霉素获自UniversityofIowaHospitalandClinics医院仓库。温石棉由CollegeofPublicHealth.UniversityofIowa,IowaCity,IA提供。对羟基苯基乙酸(pHPA)、辣根过氧化物酶(HRP)、α-酮戊二酸和NADPH购自SigmaChemicalCompany(St.Louis,MO)。
人受试者.UniversityofIowaCarverCollegeofMedicine的人受试者评审委员会批准了自正常志愿者和石棉沉着病患者获得肺泡巨噬细胞的方案。正常志愿者必须满足以下标准：(1)年龄介于18和55岁之间；(2)无心肺疾病或其它慢性疾病史；(3)除了口服避孕药之外无处方药或非处方药；(4)无近期或目前感染的证据；和(5)终生为非吸烟者。肺泡巨噬细胞亦获自石棉沉着病患者。IPF患者必须满足以下标准：(1)预测FVC和DLCO至少50%；(2)目前是非吸烟者；(3)无近期或目前感染的证据；和(4)对肺功能试验的限制性生理学的证据和对胸部计算机断层摄影术的间质性纤维化的证据。在受试者接受肌内阿托品(0.6mg)和局部麻醉后进行纤维光学支气管镜检查法与支气管肺泡灌洗。三小段肺用5等份20-ml的生理盐水灌洗，各自的第一等份弃去。肺泡巨噬细胞的百分比通过Wright-Giemsa染色测定并且在90-98%改变。
小鼠.野生型C57Bl/6小鼠获自JacksonLaboratories(BarHabor,Maine)。UniversityofIowaInstitutionalAnimalCareandUseCommittee批准了所有方案。平衡后，含有溶媒(水)或DGBP(.2mg/kg/天)的渗透泵(Alzet,Cupertino,CA)经皮下植入，如之前所述(Erickson,J.R.等,Adynamicpathwayforcalcium-independentactivationofCaMKIIbymethionineoxidation.Cell,2008.133(3):p.462-74)。博来霉素(2.0U/kg)或温石棉(100μg/cm2)气管内给予。小鼠经安乐死，并且如之前所述测定纤维化(Osborn-Heaford,H.L.等,MitochondiralRac1GTPaseImportandElectronTransferfromCytochromecAreRequiredforPulmonaryFibrosis.TheJournalofbiologicalchemistry,2012.287(5):p.3301-12;He,C.等,AcceleratedDevelopmentofPulmonaryFibrosisviaCu,Zn-superoxideDismutase-inducedAlternativeActivationofMacrophages.JBiolChem,2013.288(28):p.20745-57)。
细胞培养.THP-1、MLE-12和HLF-1细胞系获自美国典型培养物保藏中心(Manassas,VA)。将细胞维持在RPMI-1640、Hites或F-12K培养基，补充有胎牛血清和青霉素/链霉素。所有实验用补充有0.5%血清的培养基进行。
二香叶基双膦酸酯(DGBP)的合成
DGBP如之前所述合成(Shull,L.W.,Wiemer,A.J.,Hohl,R.J.和Wiemer,D.F.,Synthesisandbiologicalactivityofisoprenoidbisphosphonates.BioorgMedChem,2006.14(12):p.4130-4136,Shull,L.W.a.W.,D.F.,Copper-mediateddisplacementsofallylicTHPethersonabisphosphonatetemplate.JOrgChem,2005.690(10):p.2521-2530)。
测定H 2 O 2 产生.胞外H2O2产生通过荧光分析测定，如之前所述(He,C.等,MitochondiralCu,Zn-SuperoxideDismutaseMediatesPulmonaryFibrosisbyAugmentingH2O2 Generation.JBiolChem,2011.286(17):p.15597-607)。简言之，细胞在补充有6.5mM葡萄糖、1mMHEPES、6mM碳酸氢钠、1.6mMpHPA和0.95μg/mlHRP的无酚红Hanks’平衡盐溶液中孵育。pHPA-二聚体的荧光使用荧光分光计以320nm激发和400nm发射测量。线粒体H2O2通过将线粒体悬浮于补充有6.5mM葡萄糖、1mMHEPES、6mM碳酸氢钠、1.6mMpHPA、0.95μg/mlHRP和5mMα-酮戊二酸的无酚红Hanks’平衡盐溶液中测量。
线粒体的分离.线粒体如之前所述分离(He,C.等,MitochondiralCu,Zn-SuperoxideDismutaseMediatesPulmonaryFibrosisbyAugmentingH2O2Generation.JBiolChem,2011.286(17):p.15597-607)。
羟脯氨酸测定法.将肺组织干燥至稳定重量，在120℃用6NHCl酸水解24h。标准化至肺干重量的羟脯氨酸浓度如之前所述测定(Osborn-Heaford,H.L.等,MitochondiralRac1GTPaseImport和ElectronTransferfromCytochromecAreRequiredforPulmonaryFibrosis.TheJournalofbiologicalchemistry,2012.287(5):p.3301-12)。
巯基测定.肺中还原和氧化的谷胱甘肽如之前所述测定(He,C.等,MitochondiralCu,Zn-SuperoxideDismutaseMediatesPulmonaryFibrosisbyAugmentingH2O2Generation.JBiolChem,2011.286(17):p.15597-607)。
免疫印迹分析.全细胞裂解物和亚细胞级分通过SDS-PAGE分离和转移至PVDF膜。在膜上的免疫印迹分析用指定的抗体，接着用与HRP交联的合适的第二抗体进行。
ELISA.按照制造商的说明书，BAL液中的活性TGF-β通过ELISA测量(R&D,Minneapolis,MN)。
统计学分析.统计学比较使用非配对双尾t检验或单向ANOVA接着Tukey’s事后检验进行，以比较各列。图中的值表示为带有标准误差的平均值，p<0.05被认为是显著的。
结果
来自IPF患者的肺泡巨噬细胞显示增加的线粒体氧化应激和Rac1活化。研究证实，IPF患者的肺具有氧化/抗氧化失调(Kliment,C.R.和T.D.Oury,Oxidativestress,extracellularmatrixtargets,andidiopathicPulmonaryFibrosis.Freeradicalbiology&medicine,2010.49(5):p.707-17,Psathakis,K.等,ExhaledmarkersofoxidativestressinidiopathicPulmonaryFibrosis.EurJClinInvest,2006.36(5):p.362-7,Rahman,I.等,SystemicandpulmonaryoxidativestressinidiopathicPulmonaryFibrosis.Freeradicalbiology&medicine,1999.27(1-2):p.60-8)。因为巨噬细胞中线粒体-来源的ROS产生有助于肺纤维化(He,C.等,MitochondiralCu,Zn-SuperoxideDismutaseMediatesPulmonaryFibrosisbyAugmentingH2O2Generation.JBiolChem,2011.286(17):p.15597-607,Murthy,S.等,ModulationofreactiveoxygenspeciesbyRac1orcatalasepreventsasbestos-inducedPulmonaryFibrosis.AmJPhysiolLungCellMolPhysiol,2009.297(5):p.L846-55,Osborn-Heaford,H.L.等,MitochondiralRac1GTPaseImportandElectronTransferfromCytochromecAreRequiredforPulmonaryFibrosis.TheJournalofbiologicalchemistry,2012.287(5):p.3301-12,Murthy,S.等,Rac1-mediatedMitochondiralH2O2GenerationRegulatesMMP-9GeneExpressioninMacrophagesviaInhibitionofSP-1andAP-1.JBiolChem,2010.285(32):p.25062-73,He,C.等,AcceleratedDevelopmentofPulmonaryFibrosisviaCu,Zn-superoxideDismutase-inducedAlternativeActivationofMacrophages.JBiolChem,2013.288(28):p.20745-5,Jain,M.等,Mitochondiralreactiveoxygenspeciesregulatetransforminggrowthfactor-betasignaling.JBiolChem,2013.288(2):p.770-7)，因此评价IPF患者的肺泡巨噬细胞中的线粒体H2O2产生。与正常受试者相比，自IPF患者分离的线粒体显示显著更高的H2O2水平(图7A)。因为Rac1通过其定位于线粒体膜间隙而对线粒体H2O2水平具有直接影响(Osborn-Heaford,H.L.等,MitochondiralRac1GTPaseImportandElectronTransferfromCytochromecAreRequiredforPulmonaryFibrosis.TheJournalofbiologicalchemistry,2012.287(5):p.3301-12)，因此测定在线粒体中Rac1的定位上是否存在差异。免疫印迹分析证实，在正常受试者和IPF患者的线粒体中的Rac1没有显著差异(图7B)。免疫印迹分析的密度测定显示，线粒体Rac1含量没有显著差异。全细胞Rac1表达在正常受试者和IPF患者中也类似(图7C)。因为线粒体Rac1含量不必然与Rac1活性相关，并且Rac1至少部分地介导线粒体H2O2产生(Osborn-Heaford,H.L.等,MitochondiralRac1GTPaseImportandElectronTransferfromCytochromecAreRequiredforPulmonaryFibrosis.TheJournalofbiologicalchemistry,2012.287(5):p.3301-12,Murthy,S.等,Rac1-mediatedMitochondiralH2O2GenerationRegulatesMMP-9GeneExpressioninMacrophagesviaInhibitionofSP-1andAP-1.JBiolChem,2010.285(32):p.25062-73)，因此测量来自患者和正常受试者的肺泡巨噬细胞线粒体的Rac1活性。与正常受试者相比，IPF线粒体中Rac1活性显著更高(图7D)。这些结果表明，Rac1-介导的肺泡巨噬细胞氧化应激与肺纤维化有关(Heaford,H.L.等,Murthy,S.等)。
通过DGBP的Rac1的香叶基香叶基化受损削弱Rac1线粒体输入和线粒体H 2 O 2 产生.RhoGTP酶包括Rac1的C-末端半胱氨酸已知经过香叶基香叶基化，一种转录后修饰，其是活化、与其它蛋白相互作用、和线粒体输入所必需的(Osborn-Heaford,H.L.等,MitochondiralRac1GTPaseImportandElectronTransferfromCytochromecAreRequiredforPulmonaryFibrosis.TheJournalofbiologicalchemistry,2012.287(5):p.3301-12,Zeng,P.Y.等,RoleforRhoBandPRKinthesuppressionofepithelialcelltransformationbyfarnesyltransferaseinhibitors.Oncogene,2003.22(8):p.1124-34)。香叶基香叶基化被香叶基香叶基转移酶(GGT)催化，所述酶将香叶基香叶基部分转移至GTP酶(图8A)。因为之前的数据证实，巨噬细胞线粒体中Rac1的缺失削弱纤维化发生，因此我们合成了GGPP合酶的有效抑制剂，二香叶基双膦酸酯(DGBP)(图8B)。DGBP按之前所述合成(Shull,L.W.,Wiemer,A.J.,Hohl,R.J.和Wiemer,D.F.,Synthesisandbiologicalactivityofisoprenoidbisphosphonates.BioorgMedChem,2006.14(12):p.4130-4136,Shull,L.W.a.W.,D.F.,Copper-mediateddisplacementsofallylicTHPethersonabisphosphonatetemplate.JOrganChem,2005.690(10):p.2521-2530)并包含模拟焦磷酸的两个极性基团和结合至GGPP合酶的活性位点，GGPP合酶催化法呢基二磷酸转化成GGPP(图8C)。
为测定DGBP是否抑制Rac1输入至线粒体，在转染有空白对照或野生型Rac1表达载体(pRK-Flag-Rac1)的细胞中我们将巨噬细胞暴露于溶媒(水)或DGBP。温石棉诱导Rac1定位于表达Flag-Rac1的细胞中和用1mM的DGBP孵育的细胞中的线粒体(图8D)。相比之下，在存在或不存在温石棉暴露的情况下在用10mMDGBP孵育的细胞中Rac1自线粒体缺乏。为证实DGBP减少在抑制香叶基香叶基化后继发的Rac1输入，进行Rap1A的免疫印迹分析，所述Rap1A仅识别非香叶基香叶基化的蛋白和指示GGPP水平降低(Weivoda,M.M.和R.J.Hohl,Theeffectsofdirectinhibitionofgeranylgeranylpyrophosphatesynthaseonosteoblastdifferentiation.JCellBiochem,2011.112(6):p.1506-13,Wasko,B.M.,A.Dudakovic,和R.J.Hohl,Bisphosphonatesinduceautophagybydepletinggeranylgeranyldiphosphate.JPharmacolExpTher,2011.337(2):p.540-6)。已发现，10mM的DGBP损伤Rap1A香叶基香叶基化(图8E)。为检查DGBP是否改变H2O2水平，细胞如上所述类似地用DGBP(10mM)进行处理。温石棉显著增加H2O2水平，而在存在和不存在温石棉的情况下DGBP都降低H2O2至对照水平(图8F)。总之，结果证实通过改变GGPP合酶活性抑制香叶基香叶基化是在巨噬细胞中废除Rac1线粒体输入和氧化应激的有效方式。
博来霉素-诱导的氧化应激被DGBP削弱。为测定DGBP的体内作用，博来霉素-暴露的小鼠用于研究DGBP是否调节氧化应激和纤维化。首先评价博来霉素暴露是否增加巨噬细胞中的线粒体氧化应激。WT小鼠以1.3或2.0U/kg的剂量暴露于盐水或博来霉素。在21天后，进行支气管肺泡灌洗(BAL)以获得肺泡巨噬细胞，和分离线粒体。与盐水相比，在获自暴露于博来霉素的小鼠的肺泡巨噬细胞中H2O2水平显著升高。此外，与较低剂量相比，2.0U/kg的博来霉素诱导显著更多的线粒体H2O2(图9A)。
因为博来霉素在体内增加肺泡巨噬细胞中的线粒体氧化应激，因此接下来评价博来霉素是否调节Rac1线粒体输入。含溶媒(水)或DGBP的渗透泵经皮下植入WT小鼠。DGBP以0.2mg/kg/天的剂量递送。第二天将小鼠暴露于盐水或博来霉素，21天后进行BAL以获得肺泡巨噬细胞。分离线粒体以研究Rac1定位。与盐水-暴露的对照相比，博来霉素增加Rac1线粒体定位，而用DGBP治疗的小鼠显示线粒体中免疫反应性Rac1的显著降低(图9B)。为测定DGBP是否体内损坏香叶基香叶基化，免疫印迹分析显示在获自用DGBP治疗的小鼠的BAL细胞中非-香叶基香叶基化的Rap1A增加，表明其是有效的。这些数据表明，博来霉素诱导Rac1输入至线粒体，并且该过程受香叶基香叶基化介导。
因为博来霉素增加肺泡巨噬细胞中的线粒体Rac1输入和H2O2水平，因此研究了在肺纤维化的背景下线粒体H2O2是否改变整个肺氧化应激。WT小鼠如上所述在存在溶媒或DGBP下进行暴露。21天后，将肺切除和匀浆以测定二硫化物形式或氧化形式的总GSH的百分比。接受溶媒的小鼠的肺具有比接受DGBP的小鼠的肺显著更高的氧化GSH(%GSSG)(图9C)。总之，这些数据证实，来自博来霉素-暴露的小鼠的肺泡巨噬细胞具有增加的线粒体H2O2，其介导肺实质中氧化应激增加。此外，这些数据表明，线粒体Rac1可部分解释氧化应激，因为其被Rac1香叶基香叶基化的损坏削弱。
肺纤维化被DGBP显著废除。基于将线粒体氧化应激与肺纤维化的发生相联系的之前的数据(He,C.等,MitochondiralCu,Zn-SuperoxideDismutaseMediatesPulmonaryFibrosisbyAugmentingH2O2Generation.JBiolChem,2011.286(17):p.15597-607,Osborn-Heaford,H.L.等,MitochondiralRac1GTPaseImportandElectronTransferfromCytochromecAreRequiredforPulmonaryFibrosis.TheJournalofbiologicalchemistry,2012.287(5):p.3301-12,Murthy,S.等,Rac1-mediatedMitochondiralH2O2GenerationRegulatesMMP-9GeneExpressioninMacrophagesviaInhibitionofSP-1andAP-1.JBiolChem,2010.285(32):p.25062-73,He,C.等,AcceleratedDevelopmentofPulmonaryFibrosisviaCu,Zn-superoxideDismutase-inducedAlternativeActivationofMacrophages.JBiolChem,2013.288(28):p.20745-57)，测定DGBP治疗是否将限制对博来霉素-诱导的肺损伤的纤维化反应。测量在BAL液中呈活性形式的促纤维化细胞因子TGF-β。将小鼠暴露于博来霉素，同时以0.2mg/kg/天接受溶媒或DGBP。与接受DGBP的小鼠相比，用溶媒治疗的小鼠显示在BAL液中大于5-倍活性的TGF-β(图9D)。这些数据表明，肺氧化应激的减少限制了促纤维化环境的发生。
为研究纤维化发生，取出肺，固定和用马松三色染色以可见胶原沉积。在接受溶媒的动物中，博来霉素治疗导致广泛的肺结构破坏和大量的胶原沉积(图9E)。相比之下，DGBP-治疗的小鼠的肺显示正常肺结构(图9F)。组织学观察通过羟脯氨酸测定法在生物化学上得到验证。与给予溶媒的小鼠相比，在博来霉素暴露后用DGBP治疗的小鼠显示显著更少的羟脯氨酸(图9G)。总之，这些数据证实，香叶基香叶基化的受损削弱肺氧化应激和肺纤维化，并表明限制对肺损伤的纤维化反应的新的治疗靶标。
用DGBP抑制GGPP合酶停止纤维化进展.为进一步研究通过损害香叶基香叶基化停止肺纤维化的发生和/或进展的治疗潜能，将小鼠暴露于博来霉素并在博来霉素暴露后7天安装渗透泵(图10A)，因为肺损伤出现在博来霉素后7天(数据未显示)。博来霉素后21天，切除肺和进行马松三色染色以测定纤维化程度。接受溶媒的小鼠的博来霉素暴露导致广泛的肺破坏和胶原沉积(图10B)。相比之下，博来霉素后7天用DGBP治疗的小鼠的肺显示胶原沉积的小斑块，但与接受溶媒的小鼠相比，存在显著更少的胶原(图10C)。为证实组织学发现，测量肺中的羟脯氨酸含量，发现与接受溶媒的小鼠的肺相比，用DGBP治疗的小鼠具有显著更少的羟脯氨酸(图10D)。总之，这些观察结果表明，Rac1-介导的线粒体氧化应激与肺纤维化有关。此外，Rac1的香叶基香叶基化受损，其对于其线粒体输入和氧化应激而言是必需的，表明异戊二烯化途径是肺损伤后肺纤维化的新的靶标。
Rac1 的香叶基香叶基化对于温石棉-诱导的肺纤维化是必需的。为测定Rac1的香叶基香叶基化是否与其它形式的肺纤维化有关，测试了DGBP在调节温石棉-诱导的肺纤维化中的作用。以皮下渗透泵递送溶媒或DGBP的WT小鼠如之前所述暴露于温石棉(He,C.等,MitochondiralCu,Zn-SuperoxideDismutaseMediatesPulmonaryFibrosisbyAugmentingH2O2Generation.JBiolChem,2011.286(17):p.15597-607,Osborn-Heaford,H.L.等,MitochondiralRac1GTPaseImportandElectronTransferfromCytochromecAreRequiredforPulmonaryFibrosis.TheJournalofbiologicalchemistry,2012.287(5):p.3301-12,Murthy,S.等,Rac1-mediatedMitochondiralH2O2GenerationRegulatesMMP-9GeneExpressioninMacrophagesviaInhibitionofSP-1andAP-1.JBiolChem,2010.285(32):p.25062-73)。首先测定DGBP是否改变线粒体Rac1在BAL细胞中的定位。温石棉暴露后21天，肺泡巨噬细胞通过BAL获得。分离自暴露于温石棉的小鼠的线粒体具有在线粒体中比用盐水治疗的小鼠更高的Rac1含量，而在用DGBP治疗的小鼠中线粒体Rac1含量与对照水平类似(图11A)。还评价了肺氧化应激。与用DGBP治疗的小鼠相比，接受溶媒的小鼠显示在肺中2.5倍的氧化GSH(%GSSG)(图11B)。
温石棉暴露后，DGBP保护小鼠免于发生肺纤维化.为进一步评价DGBP在保护小鼠免于肺纤维化中的作用，将包含溶媒或DGBP的渗透泵植入WT小鼠，并将小鼠暴露于温石棉。21天后将小鼠安乐死，取出肺并处理，用于进行马松三色染色。接受溶媒的小鼠的肺实质中具有显著的结构改变和大量的胶原沉积(图11C)。接受DGBP的小鼠的肺基本上正常(图11D)。组织学发现通过羟脯氨酸测定法得到证实(图11E)。总之，这些观察结果表明线粒体Rac1不仅对调节氧化应激而且对肺损伤的纤维化反应是关键的。此外，在肺损伤后使用DGBP限制发生纤维化表型在治疗上是新颖的。
DGBP对于改变肺泡巨噬细胞中的氧化应激具有特异性.因为DGBP的系统递送可影响多个细胞类型并且许多细胞例如肺泡巨噬细胞、肺泡上皮细胞和成纤维细胞在肺纤维化中是重要的，因此研究了DGBP是否在其它细胞类型中调节线粒体氧化应激。THP-1、MLE-12和HLF-1细胞在存在或不存在DGBP下培养过夜，然后暴露于温石棉1h。分离线粒体以测量H2O2产生。温石棉以时间依赖性方式增加THP-1线粒体中的H2O2，而DGBP在所有时间点显著减少温石棉-诱导的H2O2(图11F)。相比之下，温石棉不改变MLE-12细胞中的线粒体H2O2，但在暴露于温石棉的细胞中DGBP增加H2O2产生(图11G)。与THP-1细胞类似，温石棉增加在HLF-1细胞中的线粒体H2O2水平，而在存在或不存在温石棉的情况下DGBP增加H2O2(图11H)。因为在小鼠中DGBP减少肺氧化应激，因此这些数据表明，在巨噬细胞而不是肺泡上皮细胞或成纤维细胞中香叶基香叶基化受损是DGBP治疗的主要效果。此外，这些数据表明，巨噬细胞衍生的线粒体ROS在介导肺氧化应激和肺纤维化发生中起关键作用。
讨论
肺纤维化是破坏性的肺病，其发病率逐渐增加。具体而言，IPF具有可怕的预后，支持性护理是主要治疗方式，因为目前无治疗方式可用于停止其进展。本文所述研究的目的是通过集中在调节肺泡巨噬细胞的线粒体氧化应激来废除肺纤维化的发生和进展，所述氧化应激对肺损伤的纤维化反应是关键的。通过中断类异戊二烯途径作为治疗靶标，发现抑制香叶基香叶基化削弱Rac1-介导的氧化应激和肺纤维化进展。
类异戊二烯途径是在多种病况中药物治疗的靶标。在美国，他汀类药物是最广泛的处方药物和用于抑制3-羟基-3-甲基戊二酰(HMG)-CoA还原酶，其是转化HMG-CoA为甲羟戊酸的限速酶。他汀类药物在控制血胆固醇过多以及预防中风中显然是重要的。类异戊二烯途径还被中断用于治疗骨质疏松症。二膦酸盐吸附至骨矿物和通过抑制法呢基二磷酸合酶降低骨再吸收，所述酶通过连续缩合异戊基焦磷酸与二甲基烯丙基焦磷酸和香叶基焦磷酸合成法呢基二磷酸。已知用他汀类治疗感染性疾病包括金黄色葡萄球菌(S.aureus)脓毒症预防宿主细胞侵入，并且类异戊二烯产物对于形成细胞壁肽聚糖是必需的。中断类异戊二烯途径的药剂已在治疗上用于癌症。已研究了法呢基转移酶(FTase)，其催化Ras蛋白的法呢基化；和香叶基香叶基转移酶I(GGTaseI)，其催化RhoGTP酶的脂质翻译后修饰的最后步骤，因为Ras和RhoGTP酶已显示对细胞生长和增殖是必需的。认为类异戊二烯途径尚未成为肺纤维化治疗策略的靶标。事实上，在吸烟者中他汀类药物伴有间质性肺异常增加。本文所述的研究证实抑制GGPP合酶(催化法呢基二磷酸转化为GGPP的酶)通过在肺泡巨噬细胞中阻断Rac1异戊二烯化废除博来霉素-和温石棉-诱导的肺纤维化。
DGBP通过模拟具有结合GGPP合酶的活性位点的其两个极性基团的焦磷酸而抑制GGPP合酶。疏水链在其中释放GGPP的位点上结合酶的内部。GGT酶缺乏表明诱导巨噬细胞的促炎基因表达，并且大部分Rac1定位于质膜上，这表明GGT酶的失活和因此二香叶基化，导致RhoGTP酶的活化。这些结果表明GGPP的减少限制通过GGT的Rac1的香叶基香叶基化。DGBP具有限制其它Ras和RhoGTP酶的异戊二烯化的潜力，但在用于研究中的浓度和剂量下这与体外或体内明显的毒性不相关。总之，这些研究证实，类异戊二烯途径是损坏香叶基香叶基化以削弱肺纤维化的发生和/或进展的新的靶标。
之前的研究已证实，在暴露于温石棉后Rac1活化在肺纤维化的发生中的重要性；然而，该研究揭示，线粒体Rac1活性在获自IPF患者的肺泡巨噬细胞中增加。Rac1的C-末端半胱氨酸(Cys189)必须经香叶基香叶基化用于活化和输入至线粒体。已发现，温石棉降低在细胞膜和胞质溶胶中的Rac1活性，而其增加巨噬细胞的线粒体中的活性(数据未显示)。尽管已发现线粒体Rac1含量在IPF患者和正常受试者中类似，但Rac1的线粒体活性显著不同，表明Rac1在线粒体中优先活化。
最近，氧化应激在多个器官系统中已经与TGF-β活化和Smad信号转导相关联。该关联是重要的，因为氧化应激的减少导致有限的TGF-β活化和基质重塑的削弱。此外，线粒体氧化应激与TGF-β介导的Smad信号转导直接相关，所述信号转导导致纤维化重塑。本文所述的结果表明，DGBP体内治疗显著限制在BAL液中活性TGF-β的水平和降低GSH的氧化，这表明在肺实质中更少的氧化应激。研究的观察结果支持线粒体氧化应激和TGF-β水平之间的关联，但其进一步提供废除纤维化表型的新的治疗剂。
IPF患者的肺被认为具有氧化/抗氧化失调。已发现，IPF肺泡巨噬细胞具有增加的线粒体H2O2水平，和用DGBP体内改变Rac1线粒体输入降低肺氧化应激。在炎性和纤维化状态下，巨噬细胞中ROS的主要来源是线粒体，并且在这些病况中通过促进从细胞色素c至Rac1的电子转移，线粒体Rac1输入至少部分地调节线粒体H2O2水平。巨噬细胞中线粒体ROS的抑制或Rac1的条件缺失显著削弱肺纤维化的发生和突显巨噬细胞在损伤后异常肺修复中的重要性。本文所述的研究证实，DGBP降低在巨噬细胞中的H2O2水平，而DGBP增加在肺泡上皮细胞和成纤维细胞中的H2O2水平。多个研究显示，肺泡上皮细胞和成纤维细胞在减少肺纤维化的发生中具有关键作用；然而，本文的发现结果证实，肺泡巨噬细胞衍生的氧化应激与纤维化表型的发生有关联，并且在类异戊二烯途径中GGPP合酶的抑制可削弱纤维化的进展。总之，这些结果揭露介导肺纤维化和通过靶向类异戊二烯途径提供废除纤维化表型的进展的新的疗法的机制。
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Claims (125)
1.在有需要的动物中治疗纤维化的方法，包括给予所述动物有效量的香叶基香叶基焦磷酸(GGPP)合酶抑制剂或其药学上可接受的盐或前药。
2.权利要求1的方法，其中所述纤维化为肺纤维化。
3.权利要求1或权利要求2的方法，包括给予所述动物有效量的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐或前药：
I
或
II III
其中：
R1是饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基环和任选被一个或多个卤素、三氟甲基、-ORa、–P(=O)(ORa)2或-NRbRc取代；
R2是饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基环和任选被一个或多个卤素、三氟甲基、-ORa、–P(=O)(ORa)2或-NRbRc取代；
各个R3、R4、R5和R6独立地是OH或(C1-C6)烷氧基；
各个Ra独立地是H、(C1-C6)烷基或芳基；和
各个Rb和Rc独立地是H、(C1-C6)烷基或芳基；或Rb和Rc连同它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或硫代吗啉环；
其中R1、R2、Ra、Rb或Rc的任何芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRdRe或S(O)2NRdRe取代，其中各个Rd和Re独立地是H或(C1-C6)烷基；
X是(C1-C6)烷基；
Y是(C1-C6)烷基；
R7是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1或S(O)2NRc1Rd1取代；
R8是H或饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1或S(O)2NRc1Rd1取代；
各个R9、R10、R11和R12独立地是OH或(C1-C6)烷氧基；
R13是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1、芳基、杂芳基或S(O)2NRc1Rd1取代；
R14是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1、芳基、杂芳基或S(O)2NRc1Rd1取代；
R15是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1或S(O)2NRc1Rd1取代；
R16是H或饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1或S(O)2NRc1Rd1取代；
各个Ra1和Rb1独立地是H、(C1-C6)烷基或芳基；或Ra1和Rb1连同它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或硫代吗啉环；
各个Rc1和Rd1独立地是H、(C1-C6)烷基或芳基；或Rc1和Rd1连同它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或硫代吗啉环；
各个Rm和Rn独立地是H、(C1-C6)烷基或芳基；或Rm和Rn连同它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或硫代吗啉环；
各个Rp和Rq独立地是H、(C1-C6)烷基或芳基；或Rp和Rq连同它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或硫代吗啉环；和
其中Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Rm、Rn、Rp或Rq的任何芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRsRt,或S(O)2NRsRt取代，其中各个Rs和Rt独立地是H或(C1-C6)烷基。
4.在有需要的动物中治疗纤维化的方法，包括给予所述动物有效量的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐或前药：
，
I
或
II III
其中：
R1是饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基环和任选被一个或多个卤素、三氟甲基、-ORa、-P(=O)(ORa)2或-NRbRc取代；
R2是饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基环和任选被一个或多个卤素、三氟甲基、-ORa、-P(=O)(ORa)2或-NRbRc取代；
各个R3、R4、R5和R6独立地是OH或(C1-C6)烷氧基；
各个Ra独立地是H、(C1-C6)烷基或芳基；和
各个Rb和Rc独立地是H、(C1-C6)烷基或芳基；或Rb和Rc连同它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或硫代吗啉环；
其中R1、R2、Ra、Rb或Rc的任何芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRdRe或S(O)2NRdRe取代，其中各个Rd和Re独立地是H或(C1-C6)烷基；
X是(C1-C6)烷基；
Y是(C1-C6)烷基；
R7是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1或S(O)2NRc1Rd1取代；
R8是H或饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1或S(O)2NRc1Rd1取代；
各个R9、R10、R11和R12独立地是OH或(C1-C6)烷氧基；
R13是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1、芳基、杂芳基或S(O)2NRc1Rd1取代；
R14是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1、芳基、杂芳基或S(O)2NRc1Rd1取代；
R15是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1或S(O)2NRc1Rd1取代；
R16是H或饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1或S(O)2NRc1Rd1取代；
各个Ra1和Rb1独立地是H、(C1-C6)烷基或芳基；或Ra1和Rb1连同它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或硫代吗啉环；
各个Rc1和Rd1独立地是H、(C1-C6)烷基或芳基；或Rc1和Rd1连同它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或硫代吗啉环；
各个Rm和Rn独立地是H、(C1-C6)烷基或芳基；或Rm和Rn连同它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或硫代吗啉环；
各个Rp和Rq独立地是H、(C1-C6)烷基或芳基；或Rp和Rq连同它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉或硫代吗啉环；和
其中Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Rm、Rn、Rp或Rq的任何芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRsRt或S(O)2NRsRt取代，其中各个Rs和Rt独立地是H或(C1-C6)烷基。
5.权利要求3或权利要求4的方法，包括给予所述动物式I的化合物：
I
或其药学上可接受的盐或前药。
6.调节细胞中线粒体过氧化物产生的方法，包括使所述细胞与权利要求4所述的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐或前药接触。
7.调节细胞中线粒体过氧化物产生的方法，包括使所述细胞与权利要求4所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药接触。
8.调节将Rac1输入至细胞的线粒体的方法，包括使所述细胞与权利要求4所述的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐或前药接触。
9.调节将Rac1输入至细胞的线粒体的方法，包括使所述细胞与权利要求4所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药接触。
10.权利要求4的方法，其中所述纤维化是肺纤维化。
11.权利要求3-10中任一项的方法，其中R1是饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链。
12.权利要求3-10中任一项的方法，其中R1是不饱和的(C5-C20)烷基链。
13.权利要求3-10中任一项的化合物，其中R1是饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链，其在所述链中包含一个或多个芳基环。
14.权利要求3-10中任一项的方法，其中R1是饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链，其被一个或多个卤素、三氟甲基、ORa或NRbRc取代。
15.权利要求3-10中任一项的方法，其中R1具有式
其中n是0、1、2或3；和由-----指定的各个键独立地存在或不存在。
16.权利要求15的方法，其中由-----指定的各个键存在。
17.权利要求15或权利要求16的方法，其中n是0。
18.权利要求15或权利要求16的方法，其中n是1。
19.权利要求15或权利要求16的方法，其中n是2。
20.权利要求15或权利要求16的方法，其中n是3。
21.权利要求3-10中任一项的方法，其中R1具有式
其中：
n是0、1、2或3；和
Rg和Rh连同它们所连接的原子一起形成芳基环，其任选被一个或多个(例如1、2、3或4)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRdRe或S(O)2NRdRe取代，其中各个Rd和Re独立地是H或(C1-C6)烷基。
22.权利要求3-10中任一项的方法，其中R1具有式
其中：
n是0、1或2；和
Rg和Rh连同它们所连接的原子一起形成芳基环，其任选被一个或多个(例如1、2、3或4)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRdRe或S(O)2NRdRe取代，其中各个Rd和Re独立地是H或(C1-C6)烷基。
23.权利要求3-10中任一项的方法，其中R1具有式
其中：
n是0或1；和
Rg和Rh连同它们所连接的原子一起形成芳基环，其任选被一个或多个(例如1、2、3或4)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRdRe或S(O)2NRdRe取代，其中各个Rd和Re独立地是H或(C1-C6)烷基。
24.权利要求3-10中任一项的方法，其中R1具有式
其中：
Rg和Rh连同它们所连接的原子一起形成芳基环，其任选被一个或多个(例如1、2、3或4)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRdRe或S(O)2NRdRe取代，其中各个Rd和Re独立地是H或(C1-C6)烷基。
25.权利要求3-10中任一项的方法，其中R1是末端被ORa或NRbRc取代的饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链；其中Ra是芳基；和各个Rb和Rc独立地是H、(C1-C6)烷基或芳基；其中任何芳基任选被一个或多个羧基或S(O)2NRdRe取代，其中各个Rd和Re独立地是H或(C1-C6)烷基。
26.权利要求25的方法，其中R1具有式
其中：
n是0、1、2或3；
由-----指定的各个键独立地存在或不存在；和Rb是苯基或萘基和任选被一个或多个羧基或S(O)2NRdRe取代，其中各个Rd和Re独立地是H或(C1-C6)烷基。
27.权利要求26的方法，其中由-----指定的各个键存在。
28.权利要求3-27中任一项的方法，其中R2是饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链。
29.权利要求3-27中任一项的方法，其中R2是不饱和的(C5-C20)烷基链。
30.权利要求3-27中任一项的方法，其中R2是饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链，其在所述链中包含一个或多个芳基环。
31.权利要求3-27中任一项的化合物，其中R2是饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链，其被一个或多个卤素、三氟甲基、ORa或NRbRc取代。
32.权利要求3-27中任一项的方法，其中R2具有式
其中n是0、1、2或3；和由-----指定的各个键独立地存在或不存在。
33.权利要求32的方法，其中由-----指定的各个键存在。
34.权利要求32或权利要求33的方法，其中n是0。
35.权利要求32或权利要求33的方法，其中n是1。
36.权利要求32或权利要求33的方法，其中n是2。
37.权利要求32或权利要求33的方法，其中n是3。
38.权利要求3-27中任一项的方法，其中R2具有式
其中：
n是0、1、2或3；和
Rg和Rh连同它们所连接的原子一起形成芳基环，其任选被一个或多个(例如1、2、3或4)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRdRe,或S(O)2NRdRe取代，其中各个Rd和Re独立地是H或(C1-C6)烷基。
39.权利要求3-27中任一项的方法，其中R2具有式
其中：
n是0、1或2；和
Rg和Rh连同它们所连接的原子一起形成芳基环，其任选被一个或多个(例如1、2、3或4)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRdRe或S(O)2NRdRe取代，其中各个Rd和Re独立地是H或(C1-C6)烷基。
40.权利要求3-27中任一项的方法，其中R2具有式
其中：
n是0或1；和
Rg和Rh连同它们所连接的原子一起形成芳基环，其任选被一个或多个(例如1、2、3或4)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRdRe或S(O)2NRdRe取代，其中各个Rd和Re独立地是H或(C1-C6)烷基。
41.权利要求3-27中任一项的方法，其中R2具有式
其中：
Rg和Rh连同它们所连接的原子一起形成芳基环，其任选被一个或多个(例如1、2、3或4)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRdRe或S(O)2NRdRe取代，其中各个Rd和Re独立地是H或(C1-C6)烷基。
42.权利要求3-27中任一项的方法，其中R2是末端被ORa或NRbRc取代的饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链；其中Ra是芳基；和各个Rb和Rc独立地是H、(C1-C6)烷基或芳基；其中任何芳基任选被一个或多个羧基或S(O)2NRdRe取代，其中各个Rd和Re独立地是H或(C1-C6)烷基。
43.权利要求42的方法，其中R2具有式
其中：
n是0、1、2或3；
由-----指定的各个键独立地存在或不存在；和
Rb是苯基或萘基，和任选被一个或多个羧基或S(O)2NRdRe取代，其中各个Rd和Re独立地是H或(C1-C6)烷基。
44.权利要求43的方法，其中由-----指定的各个键存在。
45.权利要求3-44中任一项的方法，其中各个R3、R4、R5和R6是OH。
46.权利要求3-44中任一项的方法，其中各个R3、R4、R5和R6是(C1-C6)烷氧基。
47.权利要求3-44中任一项的方法，其中给予化合物的前药，其中各个R3、R4、R5和R6是OH。
48.权利要求47的方法，其中R3、R4、R5和R6的一个或多个是经体内裂解以提供其中所述R3、R4、R5和R6的一个或多个是OH的相应化合物的基团。
49.权利要求48的方法，其中R3、R4、R5和R6的一个或多个是特戊酰基氧基甲基氧基、s-酰基-2-硫代乙基氧基或氨基酸。
50.权利要求3或权利要求4的方法，其中所述化合物是：
(E)-1,1-双(4,8-二甲基-壬-3,7-二烯基)-1,1-双膦酸四甲酯，
4,8-二甲基-3,7-壬二烯基-1,1-双膦酸四乙酯，
(2E,6E)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-3,7,11-三甲基-十二-2,6,10-三烯基-1,1-双膦酸四乙酯，
1-(3,7-二甲基-辛-2,6-二烯基)-4,8-二甲基-壬-3,7-二烯基-1,1-双膦酸四钠盐，
(E)-1,1-双(4,8-二甲基-壬-3,7-二烯基)-1,1-双膦酸四特戊酰基氧基甲基酯，或
(2E,6E)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-3,7,11-三甲基-十二-2,6,10-三烯-1,1-双膦酸酯，或其药学上可接受的盐或前药。
51.权利要求3或权利要求4的化合物，其是式II的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
52.权利要求3-4中任一项或权利要求51的化合物，其中X是-(CH2)m-或-(CH2)mCH(CH3)-和m是1-2的整数。
53.权利要求3-4中任一项或权利要求51的化合物，其中X是-(CH2)m-或-(CH2)mCH(CH3)-和m是1。
54.权利要求3-4中任一项或权利要求51的化合物，其中X是-(CH2)m-或-(CH2)mCH(CH3)-和m是2。
55.权利要求3-4中任一项或权利要求51的化合物，其中X是-(CH2)m-或-(CH2)mCH(CH3)(CH2)m-和m是1-2的整数。
56.权利要求3-4中任一项或权利要求51的化合物，其中X是-(CH2)-或-(CH2)2CH(CH3)(CH2)2-。
57.权利要求3-4中任一项或权利要求51的化合物，其中X是-(CH2)-或
。
58.权利要求3-4或权利要求51-57中任一项的化合物，其中R7是不饱和的(C5-C20)烷基链。
59.权利要求3-4或权利要求51-57中任一项的化合物，其中R7是不饱和的(C5-C15)烷基链。
60.权利要求3-4或权利要求51-57中任一项的化合物，其中R7是
,或。
61.权利要求3-4或权利要求51-57中任一项的化合物，其中R7是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其在所述链中包含一个或多个芳基环。
62.权利要求3-4或权利要求51-57中任一项的化合物，其中R7是
,,, ,,,,,,,,,,,,,,,, 或。
63.权利要求3-4或权利要求51-57中任一项的化合物，其中R7是不饱和的(C5-C20)烷基链，其在所述链中包含杂芳基环。
64.权利要求63的化合物，其中所述杂芳基环是吲哚基。
65.权利要求3-4或权利要求51-57中任一项的化合物，其中R7是
或。
66.权利要求3-4或权利要求51-57中任一项的化合物，其中R7是饱和或不饱和的(C1-C15)烷基链。
67.权利要求3-4或权利要求51-57中任一项的化合物，其中R7是饱和或不饱和的(C1-C10)烷基链。
68.权利要求3-4或权利要求51-57中任一项的化合物，其中R7是甲基或
。
69.权利要求3-4或权利要求51-68中任一项的化合物，其中R8是H或甲基。
70.权利要求3-4或权利要求51-68中任一项的化合物，其中R8是甲基。
71.权利要求3-4或权利要求51-70中任一项的化合物，其中R13是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链。
72.权利要求3-4或权利要求51-70中任一项的化合物，其中R13是
,或。
73.权利要求3-4或权利要求51-70中任一项的化合物，其中R13是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环。
74.权利要求3-4或权利要求51-70中任一项的化合物，其中R13是
,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,, 或。
75.权利要求3-4或权利要求51-70中任一项的化合物，其中R13是饱和或不饱和的(C1-C5)烷基链，其在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1、芳基、杂芳基或S(O)2NRc1Rd1取代。
76.权利要求3-4或权利要求51-70中任一项的化合物，其中R13是
或。
77.权利要求3-4或权利要求51-70中任一项的化合物，其中R13是
,,,,,,,,,,.,,,或。
78.权利要求3或权利要求4的化合物，其是式III的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
79.权利要求3-4或78中任一项的化合物，其中Y是-(CH2)n-或–(CH2)nCH(CH3)-和n是1-2的整数。
80.权利要求3-4或78中任一项的化合物，其中Y是-(CH2)n-或–(CH2)nCH(CH3)-和n是1。
81.权利要求3-4或78中任一项的化合物，其中Y是-(CH2)n-或–(CH2)nCH(CH3)-和n是2。
82.权利要求3-4或78中任一项的化合物，其中Y是-(CH2)-。
83.权利要求3-4或78-82中任一项的化合物，其中R14是饱和或不饱和的(C1-C20)烷基链，其任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代。
84.权利要求3-4或78-82中任一项的化合物，其中R14是不饱和的(C2-C20)烷基链，其任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1或S(O)2NRc1Rd1取代。
85.权利要求3-4或78-82中任一项的化合物，其中R14是不饱和的(C2-C20)烷基链。
86.权利要求3-4或78-82中任一项的化合物，其中R14是
,或。
87.权利要求3-4或78-82中任一项的化合物，其中R14是饱和的(C1-C20)烷基链，其在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1或S(O)2NRc1Rd1取代。
88.权利要求3-4或78-82中任一项的化合物，其中R14是
,,,,,,,, 或。
89.权利要求3-4或78-82中任一项的化合物，其中R14是饱和的(C1-C20)烷基链，其在所述链中任选包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1、芳基、杂芳基或S(O)2NRc1Rd1取代。
90.权利要求3-4或78-82中任一项的化合物，其中R14是
或。
91.权利要求3-4或78-82中任一项的化合物，其中R14是饱和的(C1-C20)烷基链。
92.权利要求3-4或78-82中任一项的化合物，其中R14是不饱和的(C1-C20)烷基链，其在所述链中包含一个或多个芳基或杂芳基环，其中(C1-C20)烷基任选被一个或多个卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基、杂芳基、NRmRn或S(O)2NRpRq取代，和其中任何芳基或杂芳基任选被一个或多个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、卤素、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、NRa1Rb1或S(O)2NRc1Rd1取代。
93.权利要求3-4或78-82中任一项的化合物，其中R14是
,,, ,,,,,,或。
94.权利要求3-4或78-93中任一项的化合物，其中R15是不饱和的(C5-C20)烷基链。
95.权利要求3-4或78-93中任一项的化合物，其中R15是饱和或不饱和的(C5-C20)烷基链，其在所述链中包含一个或多个芳基环。
96.权利要求3-4或78-93中任一项的化合物，其中R15是
,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,, 或。
97.权利要求3-4或78-93中任一项的化合物，其中R15是不饱和的(C5-C20)烷基链，其在所述链中包含杂芳基环。
98.权利要求97的化合物，其中所述杂芳基环是吲哚基。
99.权利要求3-4或78-93中任一项的化合物，其中R15是
或。
100.权利要求3-4或78-93中任一项的化合物，其中R15是不饱和的(C5-C20)烷基链。
101.权利要求3-4或78-93中任一项的化合物，其中R15是：
,或。
102.权利要求3-4或78-93中任一项的化合物，其中R15是甲基。
103.权利要求3-4或78-102中任一项的化合物，其中R16是H或甲基。
104.权利要求3-4或78-102中任一项的化合物，其中R16是甲基。
105.权利要求3-4或78-102中任一项的化合物，其中R16是不饱和的(C5-C20)烷基链。
106.权利要求3-4或78-102中任一项的化合物，其中R16是：
。
107.权利要求3-4或51-106中任一项的化合物，其中R9、R10、R11和R12各自为OH。
108.权利要求3-4或51-106中任一项的化合物，其中R9、R10、R11和R12各自为(NaO)2O。
109.权利要求3-4或51-106中任一项的化合物，其中R9、R10、R11和R12各自为烷氧基。
110.权利要求3-4或51-106中任一项的化合物，其中R9、R10、R11和R12各自为乙氧基。
111.权利要求3或4的方法，其中所述化合物是：
,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,或
或其药学上可接受的盐或前药。
112.权利要求3-10中任一项的方法，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药是二香叶基双膦酸酯或其药学上可接受的盐或前药。
113.权利要求1-111中任一项的方法，其中所述化合物通过吸入给予。
114.权利要求4或11-111中任一项所述的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其用于预防性或治疗性治疗纤维化。
115.权利要求4或11-111中任一项所述的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其用于调节线粒体过氧化物产生。
116.权利要求4或11-111中任一项所述的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其用于调节将Rac1输入至细胞的线粒体。
117.权利要求4或11-111中任一项所述的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于在动物中治疗纤维化的药物中的用途。
118.权利要求4或11-111中任一项所述的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于调节线粒体过氧化物产生的药物中的用途。
119.权利要求4或11-111中任一项所述的式I、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于调节将Rac1输入至细胞的线粒体的药物中的用途。
120.权利要求4或11-50中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其用于预防性或治疗性治疗纤维化。
121.权利要求4或11-50中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其用于调节线粒体过氧化物产生。
122.权利要求4或11-50中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其用于调节将Rac1输入至细胞的线粒体。
123.权利要求4或11-50中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于在动物中治疗纤维化的药物中的用途。
124.权利要求4或11-50中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于调节线粒体过氧化物产生的药物中的用途。
125.权利要求4或11-50中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于调节将Rac1输入至细胞的线粒体的药物中的用途。
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