NO325714B1 - Anvendelse av antisoppmiddel for fremstilling av et medikament for behandling av soppindusert rhinosinusitt. - Google Patents
Anvendelse av antisoppmiddel for fremstilling av et medikament for behandling av soppindusert rhinosinusitt. Download PDFInfo
- Publication number
- NO325714B1 NO325714B1 NO20002069A NO20002069A NO325714B1 NO 325714 B1 NO325714 B1 NO 325714B1 NO 20002069 A NO20002069 A NO 20002069A NO 20002069 A NO20002069 A NO 20002069A NO 325714 B1 NO325714 B1 NO 325714B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- fungal
- mucus
- approx
- nasal
- use according
- Prior art date
Links
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title claims description 168
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 title claims description 125
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 title claims description 97
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 94
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 50
- 241000233866 Fungi Species 0.000 title claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 256
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 claims description 178
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 74
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims description 53
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims description 52
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 45
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 claims description 45
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 claims description 45
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims description 44
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims description 44
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 39
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 claims description 38
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 35
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 claims description 19
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 claims description 17
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 claims description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 17
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 16
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 15
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 15
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 15
- -1 atomized vapor Substances 0.000 claims description 13
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 9
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 9
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 claims description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 8
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 7
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 6
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 claims description 6
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 claims description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 5
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims description 5
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 claims description 4
- AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 1-[(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CS[C@H](C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 4
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[(2s,4r)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3O[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 claims description 4
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTETYYAZBPJBHE-UHFFFAOYSA-N Haloprogin Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCC#CI)C=C1Cl CTETYYAZBPJBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002962 butenafine Drugs 0.000 claims description 4
- ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N butenafine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N butoconazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005074 butoconazole Drugs 0.000 claims description 4
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 4
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 claims description 4
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 claims description 4
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001906 haloprogin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 claims description 4
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960004313 naftifine Drugs 0.000 claims description 4
- OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N naftifine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)C\C=C\C1=CC=CC=C1 OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004311 natamycin Substances 0.000 claims description 4
- 235000010298 natamycin Nutrition 0.000 claims description 4
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 claims description 4
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 claims description 4
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003483 oxiconazole Drugs 0.000 claims description 4
- QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N oxiconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CO\N=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\CN1C=NC=C1 QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 4
- 229950005137 saperconazole Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002607 sulconazole Drugs 0.000 claims description 4
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000699 terbinafine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000580 terconazole Drugs 0.000 claims description 4
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004880 tolnaftate Drugs 0.000 claims description 4
- FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N tolnaftate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1OC(=S)N(C)C1=CC=CC(C)=C1 FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 claims description 4
- MBRHNTMUYWQHMR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanol;6-cyclohexyl-1-hydroxy-4-methylpyridin-2-one Chemical compound NCCO.ON1C(=O)C=C(C)C=C1C1CCCCC1 MBRHNTMUYWQHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004375 ciclopirox olamine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 69
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 69
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 59
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 59
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 description 52
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 39
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 37
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 34
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 31
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 29
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 27
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 26
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 25
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 25
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 22
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 22
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 21
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 20
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 19
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 18
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 18
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 13
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 13
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 13
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 12
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 12
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 12
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 12
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 11
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 11
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 11
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 10
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 10
- 241000894007 species Species 0.000 description 10
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 9
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 210000003454 tympanic membrane Anatomy 0.000 description 9
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 8
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 8
- 238000004362 fungal culture Methods 0.000 description 8
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 8
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 8
- 241000223600 Alternaria Species 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 7
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 7
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 7
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 7
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 7
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 7
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 6
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 6
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 6
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 5
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 5
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 5
- 241000222290 Cladosporium Species 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 5
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 5
- 208000024035 chronic otitis media Diseases 0.000 description 5
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 5
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 5
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 5
- OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N phenylephrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 5
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 4
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 4
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 4
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 4
- 241000159512 Geotrichum Species 0.000 description 4
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 4
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 4
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 4
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 4
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 4
- 108010067396 dornase alfa Proteins 0.000 description 4
- 210000001214 frontal sinus Anatomy 0.000 description 4
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 4
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 4
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001019659 Acremonium <Plectosphaerellaceae> Species 0.000 description 3
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 102000057955 Eosinophil Cationic Human genes 0.000 description 3
- 101710191360 Eosinophil cationic protein Proteins 0.000 description 3
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 3
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 3
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 3
- 241000122799 Scopulariopsis Species 0.000 description 3
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 3
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 3
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 3
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 3
- 210000000883 ear external Anatomy 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229940113601 irrigation solution Drugs 0.000 description 3
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 3
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 210000004086 maxillary sinus Anatomy 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 208000016366 nasal cavity polyp Diseases 0.000 description 3
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 3
- 210000000492 nasalseptum Anatomy 0.000 description 3
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003733 phenylephrine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229940072266 pulmicort Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 210000003718 sphenoid sinus Anatomy 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- 210000001944 turbinate Anatomy 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 241000235389 Absidia Species 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000400328 Arachniotus Species 0.000 description 2
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 2
- 241000132177 Aspergillus glaucus Species 0.000 description 2
- 241000351920 Aspergillus nidulans Species 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000223679 Beauveria Species 0.000 description 2
- 206010051728 Bone erosion Diseases 0.000 description 2
- 241000221955 Chaetomium Species 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 102000044708 Eosinophil peroxidases Human genes 0.000 description 2
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- 241001492222 Epicoccum Species 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000004882 Intestinal Polyposis Diseases 0.000 description 2
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 206010028748 Nasal obstruction Diseases 0.000 description 2
- 241000475481 Nebula Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241001310945 Oidiodendron Species 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 241001503951 Phoma Species 0.000 description 2
- 241000305299 Pithomyces Species 0.000 description 2
- 241000223667 Rhinocladiella Species 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- 241000223259 Trichoderma Species 0.000 description 2
- 241000221566 Ustilago Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229940127225 asthma medication Drugs 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 210000002454 frontal bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 2
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 2
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 2
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000000537 nasal bone Anatomy 0.000 description 2
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 2
- 229940105623 neo-synephrine Drugs 0.000 description 2
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000009613 pulmonary function test Methods 0.000 description 2
- 229940107568 pulmozyme Drugs 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008786 sensory perception of smell Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 150000005672 tetraenes Chemical class 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 241000203233 Aspergillus versicolor Species 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235579 Basidiobolus Species 0.000 description 1
- 241001465178 Bipolaris Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 206010053481 Bronchopleural fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 241000222173 Candida parapsilosis Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000000781 Conductive Hearing Loss Diseases 0.000 description 1
- 206010010280 Conductive deafness Diseases 0.000 description 1
- 241001480517 Conidiobolus Species 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 241000223208 Curvularia Species 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010014568 Empyema Diseases 0.000 description 1
- 240000002989 Euphorbia neriifolia Species 0.000 description 1
- 241000306559 Exserohilum Species 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010017523 Fungaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 102000000802 Galectin 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010001517 Galectin 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000007563 Galectins Human genes 0.000 description 1
- 108010046569 Galectins Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010033101 Otorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002593 Polyethylene Glycol 800 Polymers 0.000 description 1
- 101710093543 Probable non-specific lipid-transfer protein Proteins 0.000 description 1
- 241000223596 Pseudallescheria Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241001149962 Sporothrix Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 1
- 244000250129 Trigonella foenum graecum Species 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010070488 Upper-airway cough syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 229960004754 astemizole Drugs 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002555 auscultation Methods 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940055022 candida parapsilosis Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 208000023563 conductive hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000012364 cultivation method Methods 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000012774 diagnostic algorithm Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;phenol Chemical compound CCOCC.OC1=CC=CC=C1 LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 229940085861 flovent Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N itraconazole Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N 0.000 description 1
- 229940098301 itraconazole 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940063199 kenalog Drugs 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002875 norsteroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 210000005037 parasympathetic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 150000008379 phenol ethers Chemical class 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N pseudoephedrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-KXNXZCPBSA-N 0.000 description 1
- 229960003447 pseudoephedrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 210000002474 sphenoid bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000004763 spore germination Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 150000003558 thiocarbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940098956 topical powder Drugs 0.000 description 1
- 229940100613 topical solution Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0002—Fungal antigens, e.g. Trichophyton, Aspergillus, Candida
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/37—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from fungi
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
Description
Bakgrunn
1. Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av antisoppmiddel for fremstilling av et medikament for behandling av soppindusert rhinosinusitt.
2. Bakgrunn for oppfinnelsen
Mukositt, betennelse i slimhinnevev, er et alvorlig medisinsk problem som berører millioner av mennesker i hele verden. Konservative estimater indikerer for eksempel at mellom 20 til 40 millioner amerikanere lider av kronisk rhinosinusitt, en betennelse i nesehulen og/eller bihulene.
Årsaken til kronisk rhinosinusitt er for det meste ukjent. I en liten andel av pasientene ser imidlertid ikke-invasive sopporganismer som lever i slim ut til å være involvert. Pasienter med denne tilstanden, som nå er kjent som allergisk soppsinusitt (AFS), ble først beskrevet tidlig på 1980-tallet (Miller JW et al., Prod. Scot. Thor. Soc. 36:710 (1981) og Katzenstein ALA et al., J. AllergyClin. Immunol. 72:89-93 (1983)). Spesifikt har ca. tre til åtte prosent av tilfellene med kronisk rhinosinusitt, som må opereres pga. neseobstruksjon forårsaket av polyppdannelse, blitt klassifisert som AFS. Kort fortalt diagnostiseres AFS ved nærværet av fortykket slim i nesehulen/bihulene. Normalt inneholder dette slimet klumper eller flak av nekrotiske eosinofiler, Charcot-Leyden krystaller og ikke-invasive sopphyfer. I tillegg har pasienter med AFS vanligvis en historie med nasal/paranasal-polypose og kan ha gjennomgått flere operasjoner. Betennelse kan affisere alle nasale/paranasale hulrom, men kan også være asymmetrisk ved å bare involvere én side. Datatomografi (CT) -skanninger av pasienter med AFS har et karakteristisk uttrykk og avslører ofte beinerosjon i nærliggende strukturer. Faktisk har nedbrytning av bein ved siden av bihulene og neseområdene som varierer fra 19 til 80 prosent blitt rapportert.
Selv om sopporganismer ser ut til å være den forårsakende agensen til AFS, er en vellykket behandling fraværende. For tiden mottar AFS-pasienter og de fleste kroniske rhinosinusitt-pasientene kirurgisk behandling med eller uten steroidterapi. Kirurgi bidrar til å åpne nesehulen/bihulene når de er tettet igjen av polypper, og steroidterapi kontrollerer inflammatoriske responser som ser ut til å forårsake nedbrytning av vev og bein. Dessverre erfarer pasienter kun behandlet med kirurgi nesten alltid tilbakevendende rhinosinusitt-symptomer og ytterligere polyppvekst. I tillegg er langvarig anvendelse av steroider assosiert med betydelige bivirkninger, og fjerning av steroidterapi fører også til tilbakevendende episoder med rhinosinusitt. Av disse grunnene erfarer mennesker som lider av kroniske rhinosinusitt-tilstander vanligvis repeterte sykluser med intens betennelse, kirurgi og steroidterapi etterfulgt av tilbakevendende intens betennelse. Derfor er hverken kirurgi eller steroidterapi spesielt effektiv eller fordelaktig som en langvarig behandling av kroniske rhinosinusitt-tilstander.
J. P. Bent et al., Laryngoscope, vol. 106, no. 11,1996, s. 1331-1334 beskriver dreping av sopparter in vitro. AFS diskuteres også og angir spesifikt at intraoperative og postoperative topiske irrigeringer med flukonazol ble forsøkt, men dette var ikke vellykket.
I A. Bassiouny, J. La ryn gol. Otol., vol. 96, no. 3,1982, s. 215-228 beskrives seks rapporter. I hvert tilfelle hadde pasienten enten kronisk/indolent soppsinusititt eller soppballer i motsetning til ikke-invasiv sopp-indusert rhinosinusitt.
11, f. Purcell et al., Thorax, vol. 50, no. 12,1995, s. 1321-1323 beskrives en forsøksrapport som omfatter behandling av en 28 år gammel mann med Aspergillus empyem som kompliserer en bronkopleural fistula med forstøvet liposomal amfotericin B.
I J. Van Cutsem, Mycoses, vol. 32,1989, s. 14-34 beskrives at inrakonazol er et bredspektret anti-soppmiddel aktiv in vitro mot en rekke patogene og saprobiske sopp. Det beskrives også administrering av intrakonazol til marsvin etter å ha vært infisert med Candida albicans.
I S. Tiwari et al., Mygoses, vol. 38,1995, s. 297-300 beskrives et forsøk med behandling av en 40 år gammel mann som utviklet en soppinfeksjon i ytre og mellomøre med topisk ketokonazol.
Oppsummering av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelsen relateres generelt til anvendelse av antisoppmiddel for fremstilling av ét medikament for behandling av soppindusert rhinosinusitt. Begrepet "mukositt" slik det er anvendt heri, betyr en betennelse, i motsetning til en infeksjon, av en slimhinne. Denne oppfinnelsen er basert på oppdagelsen av at tilstanden kjent som AFS kan bli vellykket behandlet ved å anvende et antisoppmiddel i en mengde, med en frekvens og for en varighet som er effektiv for å redusere betennelse forårsaket av nærværet av sopporganismer i nasalt/paranasalt slim. I tillegg er denne oppfinnelsen basert på oppdagelsen av at anvendelse av et antisoppmiddel i en mengde, med en frekvens og for en varighet som er effektiv til å opprettholde et redusert nivå av sopporganismer i nasalt/paranasalt slim kan forebygge AFS-symptomer. Administrering av et antisoppmiddel til et pattedyr slik at antisoppmidlet kommer i kontakt med pattedyrets slim fører til at tilstedeværelsen av sopporganismer i slimet reduseres. I tillegg til å være den eneste kjente fremgangsmåten for vellykket behandling og forebyggelse av AFS, er anvendelsen av et antisoppmiddel spesielt fordelaktig for en pasient sammenlignet med andre tilgjengelige medisinske tilnærmingsmåter til AFS, som kirurgiske behandlinger og steroidterapier. Slike medisinske tilnærminger kan ha bivirkninger, være kostbare og være forbundet med ubehag for pasienten.
Denne oppfinnelsen er også basert på oppdagelsen av at de fleste, hvis ikke alle, kroniske rhinosinusitt-tilstandene har en soppetiologi, og at de fleste, hvis ikke alle, tilfellene av kronisk rhinosinusitt kan bli behandlet ved å anvende et antisoppmiddel i en mengde, med en frekvens og for en varighet som er effektiv for å reduseré nærværet av sopporganismer i nasalt/paranasalt slim. I tillegg kan anvendelse av et antisoppmiddel i en mengde, med en frekvens og for en varighet som er effektiv til å opprettholde et redusert nivå av sopporganismer i nasalt/paranasalt slim forebygge kroniske rhinosinusitt-symptomer.
Denne oppdagelsen strider imot den allmenne forståelsen av kronisk rhinosinusitt og har vidtrekkende implikasjoner innen medisin. For eksempel rapporterer mange medisinske forskningsartikler at ca. tre til åtte prosent av tilfellene med kronisk rhinosinusitt som må gjennomgå kirurgi er AFS, en rhinosinusitt-tilstand med en ikke-invasiv soppetiologi. Faktisk har mindre enn 150 tilfeller av AFS blitt rapportert i litteraturen i løpet av de siste 15 årene. Det er bekjent at mangelen på forståelse for den ikke-invasive soppetiologien til kroniske rhinosinusitt-tilstander kan ha forekommet siden affiserte individer ofte er funnet å ha bakterielle infeksjoner (dvs. invasive bakterier). Antakelig resulterer vevsskade forårsaket av ikke-invasiv soppindusert betennelse i en høyere forekomst av bakterielle infeksjoner i de skadede områdene. Derfor kan overliggende bakterielle infeksjoner i affiserte individer ha maskert grunnårsaken, dvs. sopporganismer i slimet.
For formålet i den foreliggende oppfinnelsen, innbefatter begrepet "ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt" AFS så vel som enhver annen nasal/paranasal mukositt-tilstand med en ikke-invasiv soppetiologi.
Behandling og forebyggelse av ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt, enten den er diagnostisert som AFS eller enhver annen rhinosinusitt-tilstand med en ikke-invasiv soppetiologi, ved å anvende et antisoppmiddel, omgår behovet for kirurgiske behandlinger og steroidterapier som forårsaker betydelig smerte og lidelse for pasienten. Videre retter faktisk anvendelsen av antisoppmidler til å behandle og forebygge ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt behandling mot den etiologiske agensen (dvs. sopp), i motsetning til kirurgiske behandlinger, steroidterapier og antibakterielle behandlinger.
Begrepet "kronisk" slik det er anvendt heri, henviser til plager som er tilstedeværende i minst tre måneder. Det bør bli forstått at plager som behandles som beskrevet heri og blir symptomfrie kan bli klassifisert som kroniske. Derfor kan kroniske plager ha symptomer eller være symptomfrie.
Denne oppfinnelsen er også basert på en annen, like betydelig, oppdagelse av at kroniske astmasymptomer kan bli vellykket behandlet og forebygget ved å anvende et antisoppmiddel i en mengde, med en frekvens og for en varighet som er effektiv for å redusere nærværet av sopporganismer i slimet i luftveiene. Det er også tydelig fra de foreliggende oppdagelsene at antisoppmidler kan bli administrert direkte til lungeluftveiene for behandlingen av kronisk astma. Igjen strider disse oppdagelsene mot den allmenne forståelsen av kronisk astma og har vidtrekkende kliniske implikasjoner. Samlet kan disse betydelige gjennombruddene potensielt gjøre det mulig at store populasjoner opplever gladere, friskere og mer produktive hverdager.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig anvendelse av et antisoppmiddel ved fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt. Anvendelsen av et antisoppmiddel er en trygg og svært effektiv behandlingstilnærming som involverer mukoadministrering av et antisoppmiddel i en mengde, med en frekvens og for en varighet som er effektiv for å redusere, forebygge eller eliminere en ikke-invasiv soppindusert mukositt. Begrepet "mukoadministrering" slik det er anvendt heri, henviser til enhver administreringsform som plasserer en administrert agens i kontakt med slim. Soppinnsamlings- og dyrkningsfremgangsmåter og materialer kan anvendes for identifisering av genotypen og fenotypen til spesifikke sopporganismer som forårsaker ikke-invasiv soppindusert mukositt. Identifiseringen og karakteriseringen av ikke-invasive sopporganismer funnet i slimet til et bestemt individ kan hjelpe klinikere i bestemmelsen av korrekt behandling og profylaktiske tilnærminger. Denne informasjonen kan for eksempel gjøre det lettere å bestemme det spesifikke antisoppmidlet, mengden, administreringsmåten og antallet anvendelser som skal bli anvendt så vel som mulige kombinasjonsterapier som kan innbefatte andre medisinske behandlinger og prosedyrer som steroider, antibakterielle agenser og kirurgi.
Generelt beskriver oppfinnelsen anvendelse av et antisoppmiddel ved fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt. Følgelig kan medikamentet anvendes for behandling av et pattedyr (f.eks. menneske) som har ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt. Dette involverer mukoadministrering direkte til minst én del av pattedyrets nasale/paranasale anatomi av en formulering i en mengde, med en frekvens og for en varighet som er effektiv for å redusere eller eliminere ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt. Denne formuleringen inneholder et antisoppmiddel eller et flertall av antisoppmidler og kan være i en fast-, flytende- eller aerosol form (f.eks. et pulver, krystallinsk substans, gel, pasta, salve, balsam, krem, løsning, suspensjon, delvis flytende løsning, spray, nebula (oljeaktig fremstilling for anvendelse i en trykkforstøver), dusj, pulverisert damp, aerosol og tinktur. I tillegg kan formuleringen være i en form egnet for selv-mukoadministrering av et menneske.
Videre kan formuleringen inneholde et farmasøytisk godkjent vandig bindemiddel (f.eks. saltvann og vann). En flytende form av formuleringen kan for eksempel inneholde ca. 0,00001 prosent til ca. 20 prosent av et antisoppmiddel, som er bestemt med antisoppmiddelvekten pr. vandig bindemiddelvolum. I tillegg kan formuleringen inneholde ca. 0,01 ng til ca. 1000 mg av et antisoppmiddel (f.eks. amfotericin B) pr. liter i noen utførelser av den foreliggende oppfinnelsen, eller ca. 1 ng til ca. 500 mg av et antisoppmiddel pr. liter i andre utførelser av den foreliggende oppfinnelsen eller ca. 100 mg av et antisoppmiddel pr. liter i ytterligere andre utførelser av den foreliggende oppfinnelsen. I tillegg kan en effektiv mengde av disse vandige formuleringene være ca. 0,01 ml til ca. 1 I formulering pr. nesebor i noen utførelser av den foreliggende oppfinnelsen, eller ca. 5 ml til ca. 100 ml formulering pr. nesebor i andre utførelser av oppfinnelsen eller ca. 40 ml formulering pr. nesebor i ytterligere andre utførelser av den foreliggende oppfinnelsen. Alternativt kan en effektiv mengde av en formulering være ca. 0,01 ng til ca. 1000 mg av et antisoppmiddel pr. kg kroppsvekt av pattedyret i noen utførelser av den foreliggende oppfinnelsen eller ca. 1 ng til ca. 500 mg av et antisoppmiddel pr. kg kroppsvekt av pattedyret i andre utførelser av den foreliggende oppfinnelsen. Den effektive mengden av en formulering kan variere eller forbli den samme i løpet av en effektiv varighet. Den effektive frekvensen av direkte mukoadministrering kan være fra ca. fire ganger daglig til ca. én gang annenhver uke i noen utførelser av den foreliggende oppfinnelsen, eller fra ca. to ganger daglig til ca. én gang i uken i andre utførelser av den foreliggende oppfinnelsen eller ca. to ganger daglig i ytterligere andre utførelser av den foreliggende oppfinnelsen. I tillegg kan den effektive frekvensen av direkte mukoadministrering være mer enn én gang daglig eller mer enn én gang i uken. Den effektive varigheten kan være mer enn ca. 7,14, 30, 60 eller 90 dager.
Pattedyret kan være atopisk eller ikke-atopisk og kan være immunkompetent eller ha et svekket immunforsvar. I tillegg kan den ikke-invasive soppinduserte rhinosinusitten være karakterisert ved polyppdannelse eller polypoid forandring. Den ikke-invasive soppinduserte rhinosinusitten kan også være en kronisk tilstand. Mukoadministrering kan være en irrigasjon av minst én del av den nasale/paranasale anatomien med en flytende form av formuleringen. Alternativt kan mukoadministreringen innbefatte påføring av en aerosol form av formuleringen til minst én del av den nasale/paranasale anatomien. Et antisoppmiddel kan være i en fast-, flytende- eller aerosol form. I tillegg kan et antisoppmiddel være et polyenmakrolid, tetraenmakrolid, pentaenmakrolid, fluorisert pyrimidin, imidazol, azol, triazol, halogenen fenoleter, tiokarbamat, allylamin, sterolinhibitor og en agens som interpolerer celleveggkomponenter i sopp. Slike antisoppmidler innbefatter amfotericin B, flucytosin, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, flukonazol, griseofulvin, klotrimazol, ekonazol, terkonazol, butokonazol, oksikonazol, sulkonazol, saperkonazol, vorikonazol, syklopiroksolamin, haloprogin, tolnaftat, naftifin, terbinafinhydroklorid, morfoliner, nystatin, natamycin, butenafin, undecylensyre, Whitefields salve, propionsyre og kaprylsyre. I tillegg til å inneholde et antisoppmiddel kan formuleringen inneholde, uten å være begrenset til, et farmasøytisk godkjent vandig bindemiddel, farmasøytisk godkjent fast bindemiddel, steroid, mukolytisk agens, antibakteriell agens, antiinflammatorisk middel, immunundertrykkende agens, dilaterende middel, vasokonstringerende middel, dekongestivt middel, leukotrieninhibitor, antikolinergikum, antihistamin, terapeutisk forbindelse og kombinasjoner derav.
Anvendelsen kan også innbefatte at nevnte medikament omfatter et antisoppmiddel, antibakteriell agens, steroid, mukolytisk agens, antiinflammatorisk middel, immunundertrykkende agens, dilaterende middel, vasokonstringerende middel, dekongestivt middel, leukotrieninhibitor, antikolinergikum, antihistamin, terapeutisk forbindelse eller en kombinasjon derav. Etter den direkte mukoadministreringen kan det utføres et ekstra trinn som kan være en profylaktisk mukoadministrering av en profylaktisk formulering til pattedyret i en mengde, med en frekvens og for en varighet som er effektiv til å forebygge ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt. Denne profylaktiske formuleringen kan også inneholde et antisoppmiddel og kan være i en fast-, flytende- eller aerosol form (f.eks. pulver, krystallinsk substans, gel, pasta, salve, balsam, krem, løsning, suspensjon, delvis flytende løsning, spray, nebula, dusj, pulverisert damp, aerosol, tinktur, pille, kapsel, tablett og gelkapsel. I tillegg kan den profylaktiske mukoadministreringen være en direkte eller indirekte mukoadministrering. For eksempel kan den profylaktiske mukoadministreringen være en irrigasjon av minst én del av den nasale/paranasale anatomien med en flytende form av den profylaktiske formuleringen, en påføring av en aerosol form av den profylaktiske formuleringen til minst én del av den nasale/paranasale anatomien eller en oral administrering av den profylaktiske formuleringen til pattedyret i form av et fast stoff eller en væske.
Det er mulig for profylaktisk behandling av et pattedyr som har risiko for å utvikle ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt og fremgangsmåter for behandling av astma å anvende en formulering der antisoppmidlet er ca. 0,00001 prosent til ca. 20 prosent av vekten eller volumet til en formulering.
Medikamentet som fremstilles kan anvendes for behandling av et pattedyr med astma. Denne fremgangsmåten innbefatter mukoadministrering direkte til minst én del av luftveiene (f.eks. nasale/paranasale luftveier og lungeluftveier) til pattedyret av en formulering i en mengde, med en frekvens og for en varighet som er effektiv for å redusere eller eliminere astmasymptomer. Denne formuleringen inneholder et antisoppmiddel. Den direkte mukoadministreringen kan være irrigasjonen av den nasale/paranasale anatomien til pattedyret med en flytende form av formuleringen. Alternativt kan den direkte mukoadministreringen innebære inhalasjon av formuleringen gjennom pattedyrets munn eller nese. I tillegg kan fremgangsmåten innbefatte et ekstra trinn etter den direkte mukoadministreringen. Dette ekstra trinnet kan være den profylaktiske mukoadministreringen av en profylaktisk formulering til pattedyret i en mengde, med en frekvens og for en varighet som er effektiv til å forebygge astmasymptomer. Denne profylaktiske formuleringen inneholder også et antisoppmiddel.
I en annen utførelse beskriver oppfinnelsen anvendelse ifølge krav 1, hvor nevnte medikament er mukoadministrert til minst en del av den nasal-paranasale anatomien til et pattedyr i en mengde, ved en frekvens og i en varighet som er effektiv for å redusere, eliminere eller forhindre nevnte ikke-invasive soppindusert rhinosinusitt.
I en annen utførelse beskriver oppfinnelsen anvendelsen ifølge krav 2, hvor nevnte mukoadministrering er en direkte mukoadministrering.
I et annet aspekt beskriver oppfinnelsen anvendelsen ifølge krav 3, hvor nevnte direkte mukoadministrering omfatter irrigering av nevnte nasal-paranasal anatomi med en væskeform av nevnte medikament. Mukoadministrering kan omfatte påføringen av formuleringen i mellomøret til pattedyret. En flytende form av formuleringen kan for eksempel bli anvendt til å irrigere mellomøret hvis trommehinnen er forhøyet eller skadd. Alternativt kan en formulering bli injisert inn i mellomøret eller en myringotomi kan bli utført for å penetrere trommehinnen. I tillegg kan myringotomirør bli anvendt for å omgå trommehinnen. Videre kan en formulering bli mukoadministrert til mellomøret gjennom nesen og øretrompeten.
I en annen utførelse beskriver oppfinnelsen anvendelsen ifølge krav 3, hvor nevnte direkte mukoadministrering omfatter påføring av en aerosol form av nevnte medikament til nevnte nasal-paranasal anatomi.
I et annet aspekt beskriver oppfinnelsen anvendelsen ifølge krav 3, hvor nevnte direkte mukoadministrering omfatter påføring av en pulverform av nevnte medikament til nevnte nasal-paranasal anatomi.
I en annen utførelse beskriver oppfinnelsen anvendelsen ifølge krav 2, hvor nevnte effektive mengde omfatter ca. 0,01 ml til ca. 1 L av nevnte medikament pr. nesebor til nevnte pattedyr.
En annen utførelse av den foreliggende oppfinnelsen beskriver anvendelsen ifølge krav 2, hvor nevnte effektive mengde av nevnte medikament forblir konstant under nevnte effektive varighet. /
En annen utførelse av den foreliggende oppfinnelsen beskriver anvendelsen ifølge krav 2, hvor nevnte effektive frekvens av nevnte mukoadministrering er fra omtrent fire ganger pr. dag til omtrent én gang hver andre uke.
En annen utførelse av den foreliggende oppfinnelsen omfatter anvendelsen ifølge krav 2, hvor nevnte effektive varighet er større enn ca. 7 dager.
En annen utførelse av den foreliggende oppfinnelsen beskriver anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte ikke-invasive soppinduserte rhinosinusitt er karakterisert ved polyp dannelse eller polypoid forandring.
En annen utførelse av den foreliggende oppfinnelsen beskriver anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte ikke-invasive soppinduserte rhinosinusitt er kronisk.
En annen utførelse av den foreliggende oppfinnelsen beskriver anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte medikament er i et fast stoff, væske eller aerosol form.
I et annet aspekt beskriver oppfinnelsen anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte medikament er i en form valgt fra gruppen bestående av et pulver, krystallinsk substans, gel, pasta, salve, krem, løsning, suspensjon, partiell væske, spray, forstøver, støv, atomisert damp, aerosol og tinktur.
I en annen utførelse beskriver oppfinnelsen anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte antisoppmiddel omfatter et makrolid.
En annen utførelse av den foreliggende oppfinnelsen beskriver anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte antisoppmiddel omfatter en azol.
En annen utførelse av den foreliggende oppfinnelsen beskriver anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte antisoppmiddel omfatter en antisoppmiddel valgt fra gruppen bestående av amphotericin B, ketokonazol, itrakonazol, saperkonazol, vorikonazol, flucytosin, mikonazol, flukonazol, griseofulvin, clotrimazol, ekonazol, terkonazol, butokonazol, oxikonazol, sulkonazol, ciclopirox olamin, halogenprogin, tolnaftat, naftifin, terbinafin hydroklorid, morfoliner, nystatin, natamycin, butenafin, undecylensyre, Hvittfield's salve, propionsyre og kaprylsyre.
I et annet aspekt beskriver oppfinnelsen anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte antisoppmiddel omfatter amphotericin B.
I en annen utførelse beskriver oppfinnelsen anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte medikament er for behandling av ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt. Medikamentene kan også inneholde polyetylenglykol (f.eks. PEG-200, PEG-400, PEG-800, osv.) og de kan også inneholde en smakstilsetning (f.eks. peppermynteolje, kirsebærsmakstilsetning, sirup og lignende).
I en annen utførelse beskriver oppfinnelsen anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte ikke-invasive soppinduserte rhinosinusitt omfatter allergisk slim.
I en annen utførelse beskriver oppfinnelsen anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte medikament omfatter en farmasøytisk akseptabel vandig konstituent.
I et annet aspekt beskriver oppfinnelsen anvendelsen ifølge krav 21, hvor nevnte medikament omfatter ca. 1 ng til ca. 500 mg nevnte antisoppmiddel pr. liter.
I et annet aspekt beskriver oppfinnelsen anvendelsen ifølge krav 21, hvor nevnte medikament omfatter ca. 100 mg nevnte antisoppmiddel pr. liter.
I et annet aspekt beskriver oppfinnelsen anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte medikament omfatter ca. 0,01 ng til ca. 1000 mg nevnte antisoppmiddel pr. liter.
I et annet aspekt beskriver oppfinnelsen anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte medikament omfatter en rekke antifungale midler.
I et annet aspekt beskriver oppfinnelsen anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte medikament omfatter en forbindelse valgt fra gruppen bestående av farmasøytisk akseptable vandige konstituenter, farmasøytisk akseptable fast stoff konstituenter, mukolytiske midler, antibakterielle midler, anti-inflammatoriske midler, immunosuppressanter, dilators, vaso-konstriktorer, steroider og terapeutiske forbindelser.
Dersom det ikke er definert på annen måte, har alle tekniske- og vitenskapelige begreper anvendt heri den samme betydningen som vanligvis er forstått av en fagmann innen denne oppfinnelsens fagområde. Selv om fremgangsmåter og materialer som ligner eller er ekvivalente med de som er beskrevet heri kan bli anvendt i utføringen eller testingen av den foreliggende oppfinnelsen, beskrives egnede fremgangsmåter og materialer nedenfor.
Andre egenskaper og fordeler med den foreliggende oppfinnelsen vil bli tydelig fra den følgende detaljerte beskrivelsen og fra kravene.
Beskrivelse av figurene
Figur 1 er en CT-skanning av en pasient med tosidig kronisk rhinosinusitt.
Figur 2 er en CT-skanning av pasienten i Figur 1, fire måneder senere, etter behandling med antisopp-irrigasjoner.
Figur 3 er et diagram som viser en innretning for å samle opp slim.
Figur 4 er et diagram som viser en innretning for å samle opp slim.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnelsen innbefatter anvendelsen av et antisoppmiddel ved fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt. Medikamentet som fremstillles kan således anvendes for behandling og forebyggelse av ikke-invasiv soppindusert mukositt.
De fleste, hvis ikke alle, individer har sopporganismer som lever i slimet deres. Vanligvis tolererer de fleste individer disse ikke-invasive organismene og lever normale sykdomsfrie liv. Av ukjente årsaker tolererer noen individer ikke disse sopporganismene og begynner å sette i gang en immunrespons mot dem. Ettersom immunresponsen skrider fram akkumulerer eosinofiler i det lokale vevet. Denne akkumuleringen av eosinofiler kan bidra til dannelsen av tiltettede vevsmasser (f.eks. polypper og polypoide strukturer) så vel som transmigrasjonen av aktiverte eosinofiler fra vevet (inni kroppen) til slimet (kroppens utside). Disse tiltettede vevsmassene ser ut til å hindre normal opprydning av hulrom og kan dermed støtte ekstra soppvekst. Når eosinofiler først er i slimet, kan de antakelig frigjøre innholdet av granulene sine ved aktivering av Fc-overflatereseptorer. Eosinofile granuler inneholder mange toksiske molekyler som eosinofilt kationisk protein (ECP), eosinofil peroksidase (EPO) og stort basisk protein (MBP). Ved frigjøring kan disse toksiske molekylene skade både de fremmede målmikroorganismene (f.eks. sopp) så vel som egne vev. Skadeomfanget forårsaket av eosinofil akkumulering og eosinofil degranulering varierer betydelig fra mild inflammatorisk smerte og ubehag til store strukturelle abnormiteter som nedbrytning av vev og bein og dannelsen av polypper, polypoide strukturer og andre tumorer. Når eget vev skades, kan individet i tillegg få en økt mottakelighet for bakterielle infeksjoner. Derfor er de karakteristiske inflammatoriske responsene, resulterende skadene og resulterende bakterielle infeksjonene observert i de fleste, hvis ikke alle, kroniske rhinosinusitt-pasientene faktisk utløst av ikke-invasive sopporganismer.
Det er registrert at sopporganismer kan bli observert i vevet under ekstreme mukositt-tilstander med nedbrytning av vev og bein simpelthen pga. at barrieren (dvs. epitelet) mellom kroppens innside og utside har blitt ødelagt eller skadet. I disse situasjonene kan ikke den observerte tilstedeværelsen av kun et lite antall sopporganismer i et lokalisert område med vevsskade hindre det faktum at lidelsen er en ikke-invasiv soppindusert mukositt og ikke en infeksjon.
Den oppdagelsen av at de fleste, hvis ikke alle, tilfellene med kronisk rhinosinusitt skyldes ikke-invasive sopporganismer indikerer at andre kroniske inflammatoriske tilstander som kronisk otitis media, kronisk kolitt og Crohns sykdom mest sannsynlig er forårsaket av ikke-invasive sopporganismer som lever i slim. Oppdagelsen av at ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt kan bli vellykket behandlet og forebygget med antisoppmidler når de blir mukoadministrert i en effektiv mengde, med en effektiv frekvens og for en effektiv varighet, antyder i tillegg at disse andre ikke-invasive soppinduserte mukositt-tilstandene også kan bli behandlet og forebygget med antisoppmidler når de anvendes hensiktsmessig som beskrevet heri. Oppdagelsen av at kroniske astmasymptomer kan bli behandlet og forebygget med antisoppmidler når de blir mukoadministrert direkte til luftveiene i form av nasal/paranasal irrigasjon antyder videre at antisoppmidler kan være effektive når de blir mukoadministrert direkte til luftveiene ved inhalasjon gjennom nesen eller munnen. Medikamentet som fremstilles har derfor potensialet til å behandle millioner av mennesker som lider av kronisk rhinosinusitt, kronisk otitis media, kronisk kolitt, Crohns sykdom og enhver annen ikke-invasiv soppindusert mukositt-tilstand så vel som kronisk astma.
Som beskrevet ovenfor er en ikke-invasiv soppindusert mukositt en betennelse og ikke en infeksjon. Generelt er betennelser fundamentalt og klinisk forskjellig fra infeksjoner. En infeksjon er definert som veksten av en organisme i vev. I tillegg er en infeksjon karakterisert som en invasiv sykdom, hvilket betyr at en infeksiøs organisme ankommer vevet til en vert og deretter utløser en vertsimmunrespons
og/eller forårsaker skade. Derfor er rollen til den infeksiøse organismen vanligvis den til et invasivt patogen. I tillegg kan et infisert individ være immunkompetent eller ha et svekket immunforsvar. Når det infiserte individet har et svekket immunforsvar, kalles infeksjonen ofte en "opportunistisk" infeksjon. Videre kan infeksjoner være akutte eller kroniske avhengig av flere faktorer som kompetansen til det infiserte individets immunsystem, det invasive patogenets natur og tilgjengeligheten av medisinske behandlinger.
En betennelse er derimot karakterisert som en lokalisert beskyttende respons som ødelegger, fortynner og/eller sekvestrerer en skadelig eller fornærmende agens. I tillegg resulterer inflammatoriske responser vanligvis i rødming, hevelse, varme og smerte. I tilfellet med ikke-invasiv soppindusert mukositt er den lokaliserte beskyttende responsen mot en ikke-invasiv sopporganisme som lever utenfor vevet (f.eks. i slim). Normalt er noen individer som lider av en ikke-invasiv soppindusert mukositt atopiske og/eller immunkompetente. I tillegg er rollen til den skadelige agensen (dvs. sopp) den til et ikke-invasivt allergen. Derfor er en ikke-invasiv soppindusert mukositt en allergisk reaksjon satt i gang av individets immunsystem mot en sopporganisme som lever utenfor vevet til individet.
Medikamentene kan følgelig redusere tilstedeværelsen av sopporganismer i slim til et nivå og for en tidsperiode slik at de karakteristiske inflammatoriske responsene og resulterende skadene assosiert med mukositt stanses, behandles eller forebygges. For formålet å oppnå renhet, tilsvarer reduksjon av tilstedeværelsen av sopporganismer i slim for å behandle eller forebygge mukositt å fjerne et allergen
(f.eks. pollen) fra tilstedeværelsen i et individ som lider av en allergisk reaksjon (f.eks. høyfeber). Igjen er den allergiske reaksjonen mot for eksempel pollen ikke en infeksjon men en betennelse. I tillegg understreker lettfatteligheten av den foreliggende oppfinnelsen de vidtrekkende kliniske implikasjonene som følger disse oppdagelsene. Når for eksempel klinikere forstår at mesteparten av, hvis ikke all, kronisk rhinosinusitt skyldes ikke-invasive sopporganismer og at denne inflammatoriske sykdommen kan bli behandlet og forebygget ved å redusere nivået av ikke-invasive sopporganismer i nasalt/paranasalt slim ved anvendelse av fremgangsmåtene og materialene beskrevet heri, vil millioner av mennesker bli i stand til å ha friskere, gladere og mer produktive liv.
Identifisering av ikke-invasiv soppindusert mukositt
En ikke-invasiv soppindusert mukositt er definert som en betennelse i ethvert slimhinnevev indusert av en ikke-invasiv sopporganisme. Eksempler på slimhinnevev innbefatter, uten å være begrenset til, slimhinnen i munnen, tarmen, nesepassasjene, bihulene, luftveiene til lungen, luftrøret, mellomøret, øretrompeten, skjeden og urinrøret. Generelt kan en betennelse i et slimhinnevev bli bestemt ved å anvende enhver av fremgangsmåtene kjent for en erfaren fagmann. For eksempel kan et individ bli identifisert til å ha en betennelse i et slimhinnevev ved undersøkelse av en vevsbiopsi, så vel som ved visuell undersøkelse, endoskopisk analyse og bildeanalyseteknikker (f.eks. røntgenstråler, CT-skanninger og magnetisk resonanstomografi (MRI) -skanninger), siden de ulike betente slimhinneanatomiene har en tendens til å ha synlige, abnorme karakteristika.
Flere diagnostiske fremgangsmåter kan bli anvendt til å bestemme om en spesiell mukositt er en ikke-invasiv soppindusert mukositt. Generelt innbefatter slike diagnostiske fremgangsmåter, uten å være begrenset til, gjennomsyn av det affiserte individets tidligere medisinske tilstander og behandlinger, intervjue og evaluere det affiserte individet og samle og analysere biologiske prøver fra det affiserte individet.
Gjennomsyn av den medisinske historien til et affisert individ kan være nyttig i bestemmelsen om en spesiell mukositt er en ikke-invasiv soppindusert mukositt, siden slike betennelser vanligvis er tilbakevendende og kroniske. Tegn på en tidligere ikke-invasiv soppindusert mukositt-episode vil derfor indikere at en umiddelbar mukositt også er en ikke-invasiv soppindusert mukositt. Annen egnet informasjon i den medisinske historien til et individ kan innbefatte, uten å være begrenset til, allergier, operasjoner og andre sykdommer som cystisk fibrose og ciliare dismotilitetssyndromer.
Intervjue og evaluere et affisert individ kan også bidra til å identifisere en ikke-invasiv soppindusert mukositt. For eksempel kan individer som lider av kroniske mukositt-symptomer som luftveisobstruksjoner, redusert luktesans, nedsatt hørsel, tungpustethet, dyspné, hoste, hodepine og ansiktstrykk ha en ikke-invasiv soppindusert mukositt. I tillegg kan en ikke-invasiv soppindusert mukositt bli utelukket i individer med infeksjonssymptomer som feber, soppspredning, fungemi, økning av polymorfonukleære leukocytter og akutt angrep. Det er registrert at tilbakevendende bakterielle infeksjoner kan indikere en ikke-invasiv soppindusert mukositt-grunntilstand, siden kronisk betennelse kan føre til nedbrytningen av epitelet og dermed øke individets mottakelighet for bakteriell infeksjon. Videre kan flere diagnostiske tester bli utført for å identifisere en ikke-invasiv soppindusert mukositt. For eksempel kan en vanlig allergiscreening, ved anvendelse av et panel med sopp- og ikke-soppantigener, bli anvendt til å bestemme om et individ er atopisk siden noen tilfeller av ikke-invasiv soppindusert mukositt innbefatter atopiske individer. Videre kan immunbaserte tester for tilstedeværelsen av antistoffer til antisopp-antigener, tester for abnorm lungefunksjon med eller uten metakolin, audiogrammer og tympanogrammer bli anvendt til å identifisere en ikke-invasiv soppindusert mukositt.
Høste og analysere biologiske prøver fra et affisert individ kan bidra til å identifisere en ikke-invasiv soppindusert mukositt. Generelt kan biologiske prøver som slim, avføring, urin, oppspytt og blod bli høstet og analysert for tegn som indikerer involveringen av en ikke-invasiv sopporganisme. Slike tegn kan innbefatte, uten å være begrenset til, nærværet av enhver antigenmarkør for ikke-invasiv soppindusert mukositt; tilstedeværelsen av eosinofiler, eosinofile produkter (f.eks. MBP og ECP), antistoffer, soppantigener eller sopporganismer i en slim-, avførings-, urin- eller oppspyttprøve; og fraværet av sopporganismer i en blodprøve. For eksempel kan identifiseringen av allergisk slim (dvs. slim som inneholder tegn på eosinofil tilstedeværelse) indikere en ikke-invasiv soppindusert mukositt. Slike tegn på eosinofil tilstedeværelse innbefatter, uten å være begrenset til, nærværet av intakte eosinofiler, nekrotiske eosinofiler og eosinofile produkter. Mange fremgangsmåter for å detektere nærværet av disse ulike tegnene og markørene i en biologisk prøve er velkjente i faget og kan bli anvendt. For eksempel kan nærværet av eosinofiler i allergisk slim bli bestemt ved å anvende en hematoksylin/eosin-fargeløsning etterfulgt av mikroskopisk evaluering.
I tillegg kan en vevsbiopsi bli tatt og analysert for mangelen på invasiv sopp. Som nevnt ovenfor kan sopporganismer bli observert i vev under ekstreme mukositt-tilstander med nedbrytning av vev og bein når en vevsbiopsi undersøkes simpelthen fordi barrieren (dvs. epitelet) mellom kroppens innside og utside har blitt ødelagt eller skadet. I disse situasjonene trenger ikke tilstedeværelsen av kun en liten mengde sopporganismer i et lokalisert område med vevsskade nødvendigvis bety at lidelsen ikke er en ikke-invasiv soppindusert mukositt.
Videre kan immunbaserte tester bli anvendt til å detektere nærvær av ulike tegn på en ikke-invasiv soppindusert mukositt i en biologisk prøve. Mange immunbaserte tester er velkjente i faget innbefattende, uten å være begrenset til, enzymkoblede immunsorbente tester (ELISA) og radioallergosorbente tester (RAST). Fremgangsmåtene for anvendelse av RAST er for eksempel beskrevet i McRury J et al. ( Clin Exp Immunol 65: 631-638 (1986)), Mabry RL og Manning S ( Otolaryngol Head Neck Surg. 113: 721-723 (1995) og Lynch NR et al. ( Int Arch Allergy Immunol 114:59-67 (1997)). Immunbaserte tester kan anvende polyklonale antistoffer, monoklonale antistoffer eller fragmenter derav som har spesifisitet for et antigen som kan bli anvendt som en diagnostisk markør for ikke-invasiv soppindusert mukositt. For eksempel kan monoklonale antistoffer med spesifisitet for sopporganismer kjent å forårsake ikke-invasiv soppindusert mukositt bli produsert og anvendt til å screene biologiske prøver. Slike antistoffer kan bli produsert ved å anvende fremgangsmåter beskrevet annensteds (Zeidan et al., Experimental Approaches in Biochemistry and Molecular Biology, William C. Brown Publisher (1996) og Seaver, Commercial Production of Monoclonal Antibodies: A Guide for Scale-Up, Marcel Dekker Inc., New York, NY (1987)). Kort fortalt kan en mus bli immunisert med en prøve av et sopporganismeisolat. Flere uker senere kan lymfocytter fra milten til den immuniserte musen bli tilveiebragt og smeltet sammen med myelomceller for å produsere hybridomceller. Hybridomceller som har spesifisitet for det immuniserende soppisolatet kan deretter bli isolert og monoklonale antistoffremstillinger produsert.
Siden de spesifikke fremgangsmåtene og materialene som blir anvendt til å identifisere ikke-invasiv soppindusert mukositt kan variere avhengig av den spesifikke lokaliseringen av mukositten, fremskaffes en mer detaljert beskrivelse nedenfor for flere eksempler på slimhinnevev.
1. Nasale/paranasale hulrom
Den ytre beinstrukturen til nesen består av to avlange nesebein. Nesebeinene er plassert på hver side av en midtlinje ved at de to beinene danner et buet tverrsnitt. Neseskilleveggen deler nesehulen i to halvdeler. Hver av ytterveggene til nesen har tre nesemuslinger som øker slimhinneoverflaten til nesehulen eller neseåpningen. Neseåpningen er avgrenset av neseskilleveggen og ytterveggen. Dette store overflateområdet til nesemuslingene og neseskilleveggen fremmer omfattende kontakt med innåndingsluften og letter dermed metting med vanndamp, fjerning av partikler og temperaturregulering av innåndingsluften.
Nesens bihuler er luftinneholdende rom som er forbundet med nesehulen ved hjelp
av åpninger eller munninger. Selv om de er parvise, er nesens bihuler vanligvis asymmetriske i form og lokalisering og innbefatter overkjeve-, pannebeins-, silbeins-og kilebeinshulen. Foreslåtte funksjoner for nesens bihuler innbefatter å gjøre beinene til skallen lettere, tilveiebringe slim til nesehulen og virke som klangfulle kamre for produksjonen av lyd. Overkjevehulene er de største av nesens bihuler. Hver overkjevehule er lokalisert i overkjeven og åpner seg inn i den mellomste nesegangen. Pannebeinshulene er lokalisert i pannebeinet og er over og i midten av øyehulen. Pannebeinshulene tømmer seg også inn i den mellomste nesegangen. Silbeinshulene er utallige og uregelmessige formede luftrom som åpner seg inn i den mellomste og øvre nesegangen. Kilebeinshulen er i kilebeinet og er bak både øyet og den øvre delen av nesehulen. Kilebeinshulen tømmer seg inn i den øvre nesegangen.
Slimhinnevevet (mukosa) dekker både nesehulen og nesens bihuler og består generelt av et epitellag, bindevev og slimkjertler. Et slimlag dekker vanligvis slimhinnen. Slim som utskilles fra slimhinnen fanger partikler og forebygger dehydrering av de nasale- og paranasale vevene som i motsatt fall ville vært eksponert for luft. Slimet transporteres vanligvis med cilier mot nasofarynks og svelges deretter.
Individer som lider av rhinosinusitt kan bli identifisert ved å anvende fremgangsmåter som er velkjente i faget. Symptomer på rhinosinusitt innbefatter, uten å være begrenset til, nasal luftveiobstruksjon, redusert luktesans, ansiktssmerte, hodepine, postnasal drypping og rhinoré. Ved undersøkelse indikerer nærværet av tykt slim eller den visuelle identifiseringen av nasal- eller paranasal obstruksjon av slim eller polypper ofte en rhinosinusitt-tilstand. Nesepolypper er utvekster fra den nasale/paranasale slimhinnen som vanligvis er glatte, gelatinøse, halvtgjennomskinnelige, runde- eller pæreformede og bleke. Generelt er nesepolypper lokalisert på ytterveggen til nesen, vanligvis i den mellomste nesegangen eller langs midtre og øvre nesemusling. De fleste nesepolyppene kommer fra silbeinshulen, men noen polypper oppstår i overkjeve- og kilebeinshulene. Massen til en nesepolypp er hovedsakelig sammensatt av ødematøs væske med spredte fibrøse celler og noen få slimkjertler. Overflateepitelet til nasale- og paranasale polypper avslører generelt skvamøs metaplasi. Eosinofiler foreligger vanligvis i polypper i moderat til stort antall og det er nå kjent at nesepolyppvæske inneholder høyere enn normale konsentrasjoner av IgA-, IgE-, IgG- og IgM-antistoffer så vel som unormalt høye konsentrasjoner av IL-5, et cytokin som bidrar til eosinofil aktivering og overlevelse. Som demonstrert heri, er ikke nærværet av nesepolypper en risikofaktor for rhinosinusitt, men heller et sluttstadium av kronisk betennelse.
De følgende fremgangsmåtene og materialene kan bli anvendt til å identifisere individer som lider av ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt. Som beskrevet ovenfor, er tilstanden kjent som AFS en ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt-tilstand. Derfor kan enhver fremgangsmåte kjent i faget som anvendes til å identifisere AFS bli anvendt til identifisering av ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt (Cody DT et al. Laryngoscope 104:1074-1079 (1994) og Kupferberg SB et al., Otolaryngol. Head
NeckSurg 117: 35-41 (1997)). Ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt kan for
eksempel bli identifisert ved nærværet av fortykket slim som inneholder klumper eller flak av nekrotiske eosinofiler, Charcot-Leyden krystaller og ikke-invasive sopphyfer. I tillegg kan bildeanalyse som MRI og CT-skanninger bli anvendt til å identifisere ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt, siden slike tilstander vanligvis har et karakteristisk uttrykk og ofte forårsaker beinerosjon i nærliggende strukturer (Quraishi et al.,
Otolaryngol. Head Neck Surg. 117: 29-34 (1997); Manning et al., Laryngoscope 107: 170-176 (1997); Kinsella et al., Head & Neck 18: 211-217 (1996); Allbery et al., RadioGraphics 15:1311-1327 (1995); Roth MR, Ear, Nose & ThroatJ. 73: 928-930
(1994); og Bartynski et al., Otolaryngol. Head Neck Surg. 103: 32-39 (1990)). Videre kan individer med ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt ha en historie med nasal/paranasal polypose og kan ha gjennomgått flere operasjoner.
Resultater som anvender nåværende tilgjengelig diagnostisk metodologi indikerer at ca. tre til åtte prosent av tilfellene med kronisk rhinosinusitt som må gjennomgå kirurgi er AFS-tilfeller. Generelt innbefatter disse nåværende AFS-diagnostiske metodene kriterier slik som nærværet av et karakteristisk uttrykk på en CT-skanning, tilstedeværelsen av allergisk slim og nærværet av sopporganismer i slimprøver som enten bekreftes med histologi eller soppvekst i kultur. Den foreliggende oppfinnelsen viser at mer enn ca. 90 prosent av alle tilfellene med kronisk rhinosinusitt har en soppetiologi basert på en bedre forståelse av kronisk rhinosinusitt, forbedrede diagnostiske fremgangsmåter og den imponerende suksessraten til antisopp-behandlingsmåtene som er beskrevet heri. I tillegg viser den foreliggende oppfinnelsen at evnen til å dyrke sopporganismer fra en slimprøve ikke er et egnet kriterium for diagnostisering av en ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt-tilstand, som AFS, siden de fleste, om ikke alle, mennesker har sopporganismer i deres nasale/paranasale slim (se Eksempel 1). Det er imidlertid registrert at oppsamling, analysering og/eller dyrking av sopporganismer fra en nasal/paranasal slimprøve kan gi egnet diagnostisk informasjon. Slik informasjon kan innbefatte, uten å være begrenset til, informasjon om nivået av sopporganismer og antallet ulike sopparter som foreligger i en spesiell slimprøve.
Mangel på forståelse for den ikke-invasive soppetiologien for kroniske rhinosinusitt-tilstander ser ut til å ha forekommet av flere årsaker. For det første ser tillit til ufullstendige teknikker for oppsamling av slim og soppdyrkning ut til å ha ført til feiltolkningen av negative soppvekstresultater. Som vist heri, var disse negative resultatene mest sannsynlig falske negative resultater, siden sopporganismer kan bli dyrket fra nasale/paranasale slimprøver høstet fra de fleste, om ikke alle, mennesker. Derfor er evnen til å dyrke sopporganismer fra en nasal/paranasal slimprøve praktisk talt meningsløs som et diagnostisk kriterium for ikke-invasive soppinduserte rhinosinusitt-tilstander innbefattende AFS. For det andre vasker klinikere, i løpet av kirurgi, rutinemessig bort eller kaster slim fra de nasale/paranasale hulrommene før fjerning og undersøkelse av en polypp for tilstedeværelsen av allergisk slim. Det mislykkede forsøket på å detektere allergisk slim resulterte mest sannsynlig fra et mislykket forsøk på å samle det korrekte mediet som skulle bli undersøkt. Dette kan igjen ha ført til den vidt erkjente og medisinsk aksepterte teorien om at polypose er årsaken til visse inflammatoriske tilstander i de nasale/paranasale anatomiene. Som diskutert ovenfor, kan polypose bli betraktet som et sluttstadiumresultat av kronisk betennelse. For det tredje kan kroniske inflammatoriske tilstander, som beskrevet heri, føre til tilbakevendende bakterielle infeksjoner som kan ha maskert en ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt-grunntilstand. I tillegg kan enhver kortvarig lindring observert etter antibakteriell behandling ha komplisert diagnosen av en tilstand med en ikke-invasiv soppetiologi.
Til tross for dette beskrives det heri at man skal være spesielt forsiktig for å bevare slimet for analyse, og at nærværet av allergisk slim kan bli anvendt til å identifisere ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt. I tillegg kan tilbakevendende bakterielle infeksjoner i den nasale/paranasale anatomien indikere ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt.
Et hvilket som helst individ som har hatt en tidligere episode med rhinosinusitt har risiko for å utvikle ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt. I tillegg kan eldre individer så vel som individer med cystisk fibrose, astma og en familiehistorie med neseproblemer eller allergier ha risiko for å utvikle ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt. Videre kan individer som eksponeres for signifikante allergennivåer (f.eks. soppsporer, pollen og kjemikalier) ha risiko for å utvikle ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt.
2. Mellomøret
Øret kan bli delt inn i tre deler: det ytre øret, mellomøret og det indre øret. Mellomøret er et hulrom som er forbundet med nasofarynks gjennom øretrompeten. I tillegg er mellomøret atskilt fra åpningen til det ytre øret med trommehinnen og inneholder en kjede med tre små bein som forbinder trommehinnen med det indre øret. Slimhinnevev dekker mesteparten av mellomørerommet.
Individer som lider av en betennelse i slimhinnevevet i mellomøret (otitis media) kan bli identifisert basert på en medisinsk historie med plager i mellomøret, visuell undersøkelse, vevsbiopsi og symptomer som nedsatt hørsel, otoré og bloduttredelse i mellomøret.
Generelt kan en ikke-invasiv soppindusert otitis media-tilstand bli identifisert ved (1) oppsamling og analysering av væske- eller slimprøver fra mellomøret for sopporganismer eller nærvær av eosinofiler, (2) vevsbiopsianalyse for ikke-invasive sopporganismer, (3) et audiogram sammenfallende med tap av konduktiv hørsel og (4) et jevnt tympanogram. Til forskjell fra nasalt/paranasalt slim kan identifisering av nærværet av sopporganismer i prøver tatt fra mellomøret indikere en ikke-invasiv soppindusert inflammatorisk tilstand, siden mellomøret vanligvis er ganske sterilt.
Et hvilket som helst individ som har hatt en tidligere episode med otitis media har risiko for å utvikle ikke-invasiv soppindusert otitis media. I tillegg kan unge individer (f.eks. spedbarn og pjokker) så vel som individer med en familiehistorie med øreproblemer eller allergier risikere å utvikle ikke-invasiv soppindusert otitis media.
3. Tarmer
Slimhinnevev dekker både tynn- og tykktarmen. Individer som lider av en betennelse i tarmene (f.eks. ulcerøs kolitt og Crohns sykdom) kan bli identifisert ved å anvende fremgangsmåter og materialer velkjente i faget. For eksempel kan vevsbiopsianalyse så vel som endoskopisk analyse bli anvendt til å identifisere tarmmukositt-tilstander som tarmpolypose. I tillegg kan symptomer som diaré, underlivskramper, luftsmerter og kvalme indikere betennelse i tarmene.
Generelt kan en ikke-invasiv soppindusert tarmmukositt-tilstand bli identifisert ved nærværet av sopporganismer, eosinofiler eller eosinofile produkter i avføringsprøver. I tillegg kan vevsbiopsier som avslører nærvær av ikke-invasive sopporganismer indikere en ikke-invasiv soppindusert tarmmukositt-tilstand.
Et hvilket som helst individ som har hatt en tidligere episode med en tarminflammatorisk tilstand har risiko for å utvikle ikke-invasiv soppindusert tarmmukositt. I tillegg kan eldre individer så vel som individer med en familiehistorie med fordøyelsesproblemer, tarmpolypose eller allergier risikere å utvikle ikke-invasiv soppindusert tarmmukositt.
Sopporganismer
En hvilken som helst sopporganisme som lever i slimet til et pattedyr kan være en ikke-invasiv sopporganisme som er i stand til å indusere mukositt, siden det ene og alene er nærværet av organismen i slimet til et intolerant individ som forårsaker betennelse. Alle sopporganismer som tidligere er identifisert i slimprøver fra AFS-pasienter kan for eksempel være ikke-invasive sopporganismer som er i stand til å indusere ikke-invasiv soppindusert mukositt innbefattende, uten å være begrenset til, Absidia, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus glaucus, Aspergillus nidulans, Aspergillus versicolor, Alternaria, Basidiobolus, Bipolaris, Candida albicans, Candida lypolytica, Candida parapsilosis, Cladosporium, Conidiobolus, Cunninahamella, Curvularia, Dreschlera, Exserohilum, Fusarium, Malbranchia, Paecilomvces, Penicillium, Pseudallescheria, Rhizopus, Schizophylum og Sporothrix. I tillegg kan sopporganismer som ikke var identifisert før nå i slimprøver til pasienter diagnostisert positive for AFS være ikke-invasive sopporganismer som er i stand til å forårsake ikke-invasiv soppindusert mukositt innbefattende, uten å være begrenset til, Acremonium, Arachniotus citrinus, Aurobasidioum, Beauveria, Chaetomium, Chryosporium, Epicoccum, Exophilia jeanselmei, Geotrichum, Oidiodendron, Phoma, Pithomyces, Rhinocladiella, Rhodoturulå, Sagrahamala, Scolebasidium, Scopulariopsis, Ustilago, Trichoderma og Zygomycete. En liste over ekstra sopporganismer som kan være ikke-invasive sopporganismer som er i stand til å indusere en ikke-invasiv soppindusert mukositt kan bli funnet i de fleste taksonome lærebøker i mykologi.
Oppsamling av slimprøver
Slim kan generelt bli høstet fra overflaten til ethvert slimhinnevev ved å anvende en oppsamlingsløsning til å spyle det sliminneholdende hulrommet. Korrekte slimoppsamlingsteknikker bør maksimalisere gjenervervelse av en sliminneholdende oppsamlingsløsning ved å tillate tilstrekkelig gjennomtrengelighet av de egnede anatomiske hulrommene og ved å begrense absorpsjon av oppsamlingsløsning i individet. Vasokonstringerende midler kan bli anvendt til å maksimalisere slimoppsamling, og mukolytiske agenser kan bli anvendt til å løse opp tiltettet slim slik at gjennomtrengeligheten til oppsamlingsløsningen øker.
Derfor, før oppsamling av en slimprøve, kan et individ bli behandlet med et vasokonstringerende middel og/eller en mukolytisk agens slik at tilstrekkelig vasokonstriksjon og/eller mukolytisk virkning induseres i den egnede regionen. Egnede vasokonstringerende midler kan innbefatte, uten å være begrenset til, fenylefrinhydroklorid (NEO-SYNEPHRINE<®>; Sanofi Pharmaceuticals), kokain og adrenalin. En mukolytisk agens er enhver agens som gjør slim flytende slik at det kan bli tilveiebragt fra pasienten. Egnede mukolytiske agenser kan innbefatte, uten å være begrenset til, N-acetyl-L-cystein (MUCOSIL™; Dey Laboratories) og rekombinant human DNase (PULMOZYME<®>; Genentech, Inc.). Et hvilket som helst administrert vasokonstringerende middel eller mukolytisk agens bør få lov til å virke ved å vente en tilstrekkelig tidsperiode etter administrering slik som ca. to til fem minutter.
De følgende fremgangsmåtene og materialene kan bli anvendt til å høste en nasal/paranasal slimprøve. Først forberedes et individ til å motta en oppsamlingsløsning i minst ett nesebor eller nasalt/paranasalt hulrom ved å lede individet til å inhalere og senke haken eller på annen måte begrense tilgangen av væsker ut av munnen og ned spiserøret. I et vertikalt sittende- eller stående individ har disse manøverne en tendens til å begrense tapet eller innføringen av oppsamlingsløsningen. Andre manøvere er også mulige forutsatt at dette målet oppnås. For det andre monteres et injeksjons- og oppsamlingssystem. Generelt er oppsettet slik at en oppsamlingsløsning kan bli administrert til et individ sitt nesebor og deretter bli samlet effektivt i en beholder. Injeksjonssystemet kan være, uten å være begrenset til, en sprøyte med en buet rettendet kanyle eller slangeenhet. Beholderen kan være enhver beholdertype som kan romme væske. I tillegg kan beholderen være, uten å være begrenset til, en lagringsbeholder som er egnet for anvendelse som et transporterings- eller forseglingsapparat slik at den oppsamlede prøven kan bli håndtert eller fraktet. Disse beholderne kan også inneholde en agens, som et konserveringsmiddel eller en antibakteriell agens, avhengig av den ønskede anvendelsen av slimprøven. For det tredje administreres en oppsamlingsløsning inn i neseboret til et individ og høstes. Før administrering kan individet bli instruert til å drive ut oppsamlingsløsningen når det sanser væsken i den nasale/paranasale anatomien. Alternativt kan individet bli instruert til å drive ut oppsamlingsløsningen samtidig med administreringen. I løpet av administrering kan oppsamlingsløsningen bli injisert kraftig inn i minst ett nesebor eller på siden av den nasale/paranasale anatomien. Volumet av oppsamlingsløsningen kan variere i henhold til individet og mukositt-tilstanden. For eksempel kan væskevolumer være, uten å være begrenset til, mellom ca. 0,1 ml til ca. 100 ml eller mer, og spesifikt mellom ca. 0,1 ml og ca. 25 ml. Oppsamlingsløsningen kan være, uten å være begrenset til, en saltvannsløsning, vann og enhver annen passende løsning som er egnet for å komme i kontakt med slimhinnevev. I tillegg kan oppsamlingsløsningen inneholde andre agenser, slik som en mukolytisk agens, som kan være egnet for oppsamlingen av slim.
Ett mål med en oppsamlingsløsning er å fordrive og fjerne slim i sliminneholdende hulrom. I tillegg til en oppsamlingsløsning som virker som en naturlig vaskeagens, kan den penetrerende effekten av en mukolytisk agens i en oppsamlingsløsning hjelpe til med å gjøre tykt tiltettet slim flytende. Videre kan kombinasjonen av administreringskraften med den nesten samtidige trykkutstøtningen av et individ hjelpe til med å fordrive og samle opp slim. Normalt kan en oppsamlingsløsning bli administrert i løpet av en periode på mindre enn ca. 5 sekunder pr. side. I tillegg kan en oppsamlingsløsning bli administrert i løpet av en periode på mindre enn ca. 3 sekunder. Alternativt kan tidsperioden for administrering av oppsamlingsløsning bli forlenget utover 5 sekunder avhengig av spesifikke faktorer som betennelsesgraden, nærværet av obstruksjoner og størrelsen på individet. I tillegg kan en administrering på mer enn 5 sekunder bli anvendt når veldig små volumer eller strømmer av oppsamlingsløsning er ønsket.
Andre fremgangsmåter for oppsamling kan også bli anvendt til å samle slimprøver, spesielt om et individ ikke er i stand til å oppfylle eller mestre en væskeoppsamlingsprosedyre. Slike ekstra fremgangsmåter er velkjente i faget og innbefatter, uten å være begrenset til, den kirurgiske fjerningen av slim, en vattpinne eller mekanisk slimekstraksjonsprosedyre og trykk- eller vakuumsystemer som ekstraherer slim. I tillegg kan disse andre oppsamlingsprosedyrene så vel som fremgangsmåtene og materialene beskrevet heri bli modifisert eller tilpasset for å oppnå biologiske væsker fra andre områder av kroppen, som mellomøret og tarmene.
Etter at en slimprøve er høstet kan prøven bli analysert for nærværet av markører som indikerer involveringen av ikke-invasiv soppindusert mukositt. For eksempel kan en slimprøve bli undersøkt for å bestemme nærværet av allergisk slim. I tillegg kan sopporganismer bli dyrket og analysert fra en slimprøve ved å anvende teknikkene beskrevet heri så vel som de teknikkene som er kjent i faget.
Figur 3 og 4 viser et eksempel på en innretning 10 for å aspirere og samle opp slim og andre væsker. Innretning 10 innbefatter øvre del 12, oppsamlingsbeholder 14 og oppsamlingsslange 16. Øvre del 12, i sin tur, innbefatter grovt sett den sentrale delen 22, gjengedelen 24, forbindelsesdelen 26 og den slangemottakende delen 28. Den sentrale delen 22 kan generelt definere åpning 29 deri. Ventil 30 er plassert operativt i åpning 29. Gjengedel 24 kan utgå nedover fra den sentrale delen 22. Forbindelsesdel 26 utgår radialt fra den sentrale delen 22, har generelt sirkulært tverrsnitt i denne utførelsen og definerer åpningen 32. Åpningen 32 sørger for at utsiden til innretning 10 står i forbindelse med innsiden derav. Slange som mottar del 28 utgår generelt radialt fra den sentrale delen 22. Slange som mottar del 28 er generelt plassert rett overfor forbindelsesdel 26 i denne utførelsen. Slange som mottar del 28 definerer åpning 34. Som med åpning 32, sørger åpning 34 for at utsiden av innretning 10 står i forbindelse med innsiden derav.
I denne utførelsen skrus oppsamlingsbeholder 14 på gjengedel 24. Oppsamlingsbeholder 14 kan imidlertid bli festet til den sentrale delen 22 med andre kjente måter. Selv om en beholder med kjegleformet bunn er vist, kan beholder 14 ha mange former og være innen omfanget av den foreliggende oppfinnelsen. Oppsamlingsslange 16 utgår fra og er plassert i åpning 34. En lengde av slange 16 kan være plassert på innsiden av oppsamlingsbeholder 14 for å lette plassering av oppsamlet materiale. Oppsamlingsslange 16 avgrenser hulrom 36 som det oppsamlede slimet beveger seg gjennom. I én utførelse består slange 16 av en fleksibel slange for å lette tilpasning til ulike pasientanatomier. Det betyr at slange 16 forblir tilpasset til en ønsket og fleksibel form, som for eksempel er vist med de stiplede linjene i Figur 3. Ytterligere måter for å lette forflytning av slimet gjennom oppsamlingsslangen og innretning 10 kan innbefatte en slange eller et innretningsbelegg med materialkarakteristika som er designet for å begrense adhesjon av slimet dertil.
I én utførelse er innretning 10 designet for éngangsbruk. Innretning 10 kan bli laget fra flere materialer, imidlertid kan syntetiske resiner som polyetylen bli anvendt. Forbindelsesdel 26 forbinder innretning 10 til en vakuumslange 38. Derfor kan forbindelsesdel 26 ha en ytre form slik at en lufttett passform til vakuumslange 38 blir resultatet. Ventil 30 justerer mengden av vakuum som blir overført gjennom hulrom 36. Ved å justere ventil 30 kan en gradvis økende eller redusert mengde av vakuum bli tilført dertil. I dette eksempelet innbefatter ventil 30 en generelt forlenget spalte som er formet med en glidende del. Den glidende delen kan bli justert av brukeren slik at hele, ikke noe eller en del av den forlengede spalten eksponeres, og dermed justeres vakuumet som blir overført til hulrom 36. Mange andre måter for å justere vakuumet er imidlertid innen omfanget av den foreliggende oppfinnelsen. Et annet eksempel innbefatter en "IV"-ventiltype som benytter en rulleventil til å presse sammen en skuff eller oppsamlingsslange.
I motsetning til andre innretninger strekker slangen som mottar del 28 og oppsamlingsslange 16 seg generelt loddrett fra en langsgående akse til oppsamlingsbeholder 14. Dette gjør det mulig for brukerne å plassere oppsamlingsslange 16 bedre når de skal samle opp slim og andre væsker. Det er erkjent at andre oppsamlingsbeholdere er mulige innen omfanget av den foreliggende oppfinnelsen som passer komfortabelt til en pasients ansiktsanatomi og som kan bli holdt enkelt på plass av enten pasienten selv eller en person i helsevesenet. Slike utførelser kan basere seg på vakuum, gravitasjon eller andre oppsamlingsmekanismer forutsatt at de sørger for lett tilgang for væsker som blir injisert inn i pasienten, mens de samtidig tillater bortledning eller tilbakeføring av væskene og slimet fra pasienten.
I denne utførelsen er hulrom 36 mellom ca. 1 mm og 10 mm i diameter og mellom ca. 5 cm og 50 cm i total lengde. Oppsamlingsbeholder 14 er generelt mellom ca. 1" til 3" i diameter og 3" til 6" i høyden, selv om ulike andre størrelser kan være egnet.
Innretning 10 benyttes fordelaktig til å oppnå slim- eller væskeprøver fra en pasients nasale-, paranasale- eller lungeanatomi. For å fremskaffe slim- eller væskeprøver kobles innretning 10 til en vakuumkilde og ventil 30 justeres som ønsket. Slange 16 plasseres i en ønsket posisjon. Slange 16 settes deretter inn i en del av pasientens anatomi der slim eller væske skal bli fremskaffet. Ventil 30 justeres videre som nødvendig for å oppnå prøven, mens det fortsatt er garantert trygt for pasienten. Det tilveiebragte slimet eller væsken samles opp i beholder 14. Når oppsamlingen er fullstendig, kan beholder 14 bli fjernet fra øvre del 12 for lagring eller transport av den fremskaffede slim- eller væskeprøven.
Dyrkning av sopporganismer fra en slimprøve
En slimprøve kan bli fremstilt for sopporganismedyrkning ved å behandle prøven med en mukolytisk agens som N-acetyl-L-cystein eller ditiotreitol (DTT) for å øke eller lette videre prosesser for å gjøre slimet mer flytende. Etter tilsetning av en mukolytisk agens, kan slimprøven bli blandet og inkubert ved romtemperatur. Denne flytende tilstanden gjør det mulig å frigjøre sopporganismer foreliggende i slim. Når det først er blitt flytende kan slim bli isolert med sentrifugering eller andre måter, siden slim vanligvis danner et lag atskilt fra de andre løsningene (dvs. oppsamlingsløsningen). Når slimet først er isolert, kan det bli blandet og en delmengde plassert i kontakt med et egnet soppvekstmedium som agarplater med vekstmedium. Et soppvekstmedium er ethvert medium som kan støtte veksten av en sopporganisme innbefattende, uten å være begrenset til, RPMI-1649, Dulbeccx<V>s modifiserte eagles-medium (DMEM), inhibitorisk moldagar (IMA) og Bay-agar. Soppvekstmediet kan inneholde antibakterielle agenser (f.eks. kloramfenikol og ciprofloxacin) for å hindre bakterievekst.
Når flytende slim plasseres i kontakt med et egnet soppvekstmedium, kan kulturene bli inkubert ved en optimal temperatur, for eksempel mellom ca. 20 °C og 37 °C, og i noen tilfeller mellom ca. 25 °C og 35 °C. En optimal temperatur kan bli bestemt ved å plassere duplikate kulturer ved ulike temperaturer og sammenligne vekstrater. Normalt inkuberes kulturer mellom ca. to til trettifem dager ved ca. 30 °C. Når soppvekst observeres, kan soppartene bli identifisert ved å anvende fremgangsmåter som er velkjente i faget, og fenotypen og genotypen til hvert soppisolat kan bli karakterisert. For eksempel kan et soppisolat bli undersøkt for å bestemme egenskaper for legemiddelresistens- eller legemiddelmottakelighet.
Behandling og forebyggelse av ikke-invasiv soppindusert mukositt
Antisoppmidler kan bli mukoadministrert til et pattedyr i en mengde, med en frekvens og for en varighet som er effektiv til å behandle eller forebygge ikke-invasiv soppindusert mukositt. Et "antisoppmiddel" er enhver agens som er aktiv mot en sopporganisme. For eksempel er et antisoppmiddel enhver agens som hindrer veksten av eller dreper en sopporganisme, slik som antisopp-polyenmakrolider, tetraenmakrolider, pentaenmakrolider, fluoriserte pyrimidiner, imidazoler, triazoler, azoler, halogenene fenoletere, tiokarbamater og allylaminer. I tillegg kan antisoppmidler være agenser som interpolerer celleveggkomponenter i sopp eller virker som sterolinhibitorer. Spesifikke antisoppmidler innen omfanget av den foreliggende oppfinnelsen innbefatter, uten å være begrenset til, amfotericin B, flucytosin, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, flukonazol, griseofulvin, klotrimazol, ekonazol, terkonazol, butokonazol, oksikonazol, sulkonazol, saperkonazol, vorikonazol, syklopiroksolamin, haloprogin, tolnaftat, naftifin, nystatin, natamycin, terbinafinhydroklorid, morfoliner, butenafin undecylensyre, Whitefields salve, propionsyre og kaprylsyre, så vel som de agensene som kan bli identifisert som antisoppmidler ved å anvende fremgangsmåter som er velkjente i faget. Det er registrert at en spesiell pasient kan ha en sopporganisme som virker som den etiologiske agensen som er resistent for en bestemt antisopp-agens. I et slikt tilfelle innbefatter et viktig aspekt i den foreliggende oppfinnelsen behandling av denne pasienten med en effektiv antisopp-agens (f.eks. et antisoppmiddel som hindrer veksten av, eller dreper, sopporganismen som fungerer som den etiologiske agensen). Slike sopporganismer som virker som etiologiske agenser kan bli identifisert ved å anvende oppsamlings- og dyrkningsfremgangsmåtene beskrevet heri.
Begrepet "mukoadministrering" slik det er anvendt heri, henviser til enhver administreringsform som plasserer en administrert agens i kontakt med slim. Derfor er ikke en intravenøst administrert agens som ikke forlater blodbanen betraktet som en mukoadministrert agens, fordi agensen ikke kom i kontakt med slim. I tillegg kan begrepet "mukoadministrering" bli delt inn i "direkte" og "indirekte" mukoadministrering. Begrepet "direkte mukoadministrering" slik det er anvendt heri, henviser til enhver administreringsform som plasserer en administrert agens i direkte kontakt med et målslim før epitel blir krysset. For formålet i den foreliggende oppfinnelsen bør det bli forstått at injeksjoner av en agens inn i et hulrom inneholdende slim betraktes som direkte mukoadministrering dersom agensen kommer i kontakt med slim selv om et injeksjonshjelpemiddel (f.eks. kanyle, slange eller kateter) kan bli anvendt til å krysse et epitel. Således betraktes anvendelse av en kanyle for å omgå trommehinnen og injisere en agens inn i mellomøret som en direkte mukoadministrering som er rettet mot slimet i mellomøret.
Som følge av dette betraktes ikke enhver intravenøst administrert agens som
deretter forlater blodet, trenger gjennom epitel og kommer i kontakt med slim som en direkte mukoadministrert agens, fordi agensen krysset epitelet før den kom i kontakt med slimet. I dette tilfellet betraktes imidlertid den intravenøst administrerte agensen som en indirekte mukoadministrert agens, siden begrepet "indirekte mukoadministrering" betyr enhver administreringsform som plasserer en administrert agens i kontakt med et målslim etter å ha krysset epitelet. Igjen betyr ikke anvendelsen av injeksjonshjelpemiddel som en kanyle, slange eller kateter for å
levere en agens over epitel og inn i direkte kontakt med slim nødvendigvis at administreringen er en indirekte mukoadministrering.
Av dette følger også at en oral administrering enten kan være en direkte- eller indirekte mukoadministrering avhengig av målslimet. En agens kan for eksempel bli svelget og deretter forflytte seg fra spiserøret, magen og tynntarmen for å komme i direkte kontakt med slim i tykktarmen uten å ha krysset et epitel (dvs. direkte mukoadministrering). På samme tid kan den oralt administrerte agensen bli absorbert av tarmen, akkumulere systemisk og trenge gjennom neseepitelet for å komme i kontakt med neseslim (dvs. indirekte mukoadministrering). Derfor er den direkte- og indirekte naturen ved mukoadministrering avhengig av den spesifikke administreringsveien så vel som den spesifikke lokaliseringen av målslimet. Vanlige veier for direkte- og indirekte mukoadministrering for ulike slimlokaliseringer i et pattedyr er beskrevet nedenfor.
En effektiv mengde av et antisoppmiddel eller formulering inneholdende et antisoppmiddel kan være enhver mengde som reduserer, forebygger eller eliminerer ikke-invasiv soppindusert mukositt ved mukoadministrering i et pattedyr uten å være betydelig toksisk for pattedyret. Normalt kan en effektiv mengde være enhver mengde større enn eller lik den inhibitoriske minimumkonsentrasjonen (MIC) for en sopporganisme eller et isolat foreliggende i et spesielt individ sitt slim som ikke induserer betydelig toksisitet i individet ved mukoadministrering. Noet antisoppmiddeler kan ha et relativt stort konsentrasjonsområde som er effektivt, mens andre kan ha et relativt smalt effektivt konsentrasjonsområde. I tillegg kan den effektive mengden variere avhengig av den spesifikke sopporganismen eller isolatet, siden bestemte organismer og isolater er mer eller mindre mottakelige for visse antisoppmidler. Slike effektive mengder kan bli bestemt for individuelle antisoppmidler ved å anvende vanlig tilgjengelig eller lett konstanterbar informasjon som involverer antisopp-effektivitetskonsentrasjoner, toksisitetskonsentrasjoner i dyr og permeabilitetshastigheter i vev. For eksempel kan ikke-toksiske antisoppmidler vanligvis bli mukoadministrert direkte eller indirekte i en hvilken som helst mengde som har en antisopp-aktivitet i slim. I tillegg kan antisoppmidler som ikke trenger gjennom slimhinneepitel vanligvis bli mukoadministrert direkte i enhver mengde som har en antisopp-aktivitet i slim. Ved å anvende informasjonen tilveiebragt heri, kan slike effektive mengder også bli bestemt med rutineeksperimentering in vitro eller in vivo. En pasient med en ikke-invasiv soppindusert mukositt-tilstand kan for eksempel motta mukoadministrering av et antisoppmiddel direkte i en mengde nær MIC beregnet fra in Wfrø-analyse. Hvis pasienten ikke responderer kan mengden bli økt for eksempel ti-fold. Etter å ha mottatt denne høyere konsentrasjonen kan pasienten bli overvåket for både grad av respons til behandlingen og toksisitetssymptomer, og justeringer kan bli gjort i samsvar med dette.
En effektiv mengde av amfotericin B kan være ca. 0,01 ng til ca. 1000 mg pr. kg kroppsvekt av pattedyret pr. administrering når det blir mukoadministrert direkte. Når den blir anvendt som en neseirrigasjonsløsning, kan en effektiv mengde være et volum på ca. 0,01 ml til ca. 1 liter pr. nesebor pr. administrering av en løsning inneholdende ca. 0,01 mg amfotericin B pr. liter til ca. 1000 mg amfotericin B pr. liter. Alternativt kan en effektiv mengde være 20 ml pr. nesebor pr. administrering (f.eks. to til fire ganger daglig) av en irrigasjonsløsning inneholdende ca. 100 mg amfotericin B pr. liter saltvann eller vann. Saltvannet eller vannet er vanligvis sterilt. Den effektive mengden kan forbli konstant eller kan bli justert som en glidende skala eller variabel dose avhengig av individets respons til behandlingen. Effektive mengder av andre antisoppmidler kan bli bestemt av en fagmann ved å anvende
rutineeksperimentering i lys av de mange beskrivelsene heri.
Normalt kan en effektiv mengde av enhver direkte mukoadministrert antisopp-agens (f.eks. itrakonazol, ketokonazol og vorikonazol) være ca. 0,01 ng til ca. 1000 mg pr. kg kroppsvekt av pattedyret pr. administrering. MIC-verdiene for vorikonazol varierer fra ca. 0,003 u.g/ml til ca. 4 ug/ml avhengig av den spesifikke sopporganismen eller isolatet som blir testet. For flukonazol varierer MIC-verdiene fra ca. 0,25 ug/ml til mer enn ca. 64 ug/ml.
For å bestemme effektive mengder av ulike antisoppmidler kan det være nyttig å henvise til en effektiv mengdeekvivalent basert på den effektive mengden av et vanlig antisoppmiddel. For eksempel er den direkte mukoadministreringen av ca. 20 ml pr. nesebor pr. administrering (f.eks. to ganger daglig) av en amfotericin B-irrigasjonsløsning inneholdende ca. 100 mg amfotericin B pr. liter en effektiv mengde som er demonstrert heri. Effektene som blir produsert av denne effektive mengden kan bli anvendt som et referansepunkt for å sammenligne effektene observert for andre antisoppmidler anvendt ved varierende konsentrasjoner. Når en ekvivalent effekt først observeres, kan den spesifikke effektive mengden for dette spesielle antisoppmidlet bli bestemt. I dette tilfellet ville den spesielle mengden bli kalt en amfotericin B-effektiv mengdeekvivalent.
Ulike faktorer kan påvirke den faktiske effektive mengden som blir anvendt for en bestemt anvendelse. For eksempel kan frekvensen av mukoadministrering, behandlingsvarighet, kombinasjon av andre antisoppmidler, administreringsområdet, betennelsesgraden og den anatomiske formen til det behandlede området kreve en økning eller reduksjon i den faktiske effektive mengden som blir mukoadministrert.
Frekvensen av mukoadministrering kan være enhver frekvens som reduserer, forebygger eller eliminerer ikke-invasiv soppindusert mukositt i et pattedyr uten å produsere betydelig toksisitet i pattedyret. For eksempel kan frekvensen av mukoadministreringen være fra ca. fire ganger daglig til ca. én gang i måneden eller mer spesifikt fra ca. to ganger daglig til ca. én gang i uken. I tillegg kan frekvensen av mukoadministreringen forbli konstant eller kan variere i løpet av behandlingsvarigheten. Som med den effektive mengden, kan ulike faktorer påvirke den faktiske frekvensen av mukoadministrering benyttet for en spesiell anvendelse. For eksempel kan den effektive mengden, behandlingsvarigheten, kombinasjonen av andre antisoppmidler, administreringsområdet, betennelsesgraden og den anatomiske formen til det behandlede området kreve en økning eller reduksjon i mukoadministreringsfrekvensen.
En effektiv varighet for mukoadministrering av antisoppmiddel kan være enhver varighet som reduserer, forebygger eller eliminerer ikke-invasiv soppindusert mukositt i et pattedyr uten å produsere betydelig toksisitet i pattedyret. Derfor kan den effektive varigheten variere fra flere dager til flere uker, måneder eller år. Generelt kan den effektive varigheten for behandlingen av ikke-invasiv soppindusert mukositt variere i varighet fra flere dager til flere måneder. Når antisopp-anvendelsene opphører kan imidlertid ikke-invasiv soppindusert mukositt vende tilbake. Den effektive varigheten for forebyggelsen av ikke-invasiv soppindusert mukositt kan derfor i noen tilfeller vare så lenge som individet lever.
For anatomier som er mindre mottakelige for sopporganisme-repopuleringsfaktorer (f.eks. et mellomøre i menneske med en intakt trommehinne) kan en effektiv varighet variere fra ca. 10 dager til ca. 30 dager. For mindre sterile miljøer som den nasale/paranasale anatomien kan imidlertid en effektiv varighet variere fra ca. 30 dager til mer enn ca. 80 dager. I luftveiene eller fordøyelseskanalen kan en effektiv varighet være fra ca. 10 dager til mer enn ca. 30 dager eller til og med mer enn ca. 90 dager. Igjen har profylaktiske behandlinger vanligvis lenger varighet og kan vare hele livet til et individ.
Flere faktorer kan påvirke den faktiske effektive varigheten som blir anvendt for en spesiell behandling eller forebyggende kur. En effektiv varighet kan for eksempel variere med administreringsfrekvensen av antisoppmiddel, effektiv mengde av antisoppmiddel, kombinasjon av flere antisoppmidler, administreringsområdet, betennelsesgraden og den anatomiske formen av det behandlede området. Videre kan det anvendte spesifikke antisoppmidlet påvirke den faktiske effektive varigheten. En effektiv varighet for behandling av ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt kan for eksempel være ca. 30 dager for amfotericin B og ca. 7 dager for itrakonazol.
Det er registrert at diagnostiske algoritmefremgangsmåter kan bli overveid for å bestemme eller reflektere egnede effektive doser, varigheter og frekvenser.
Formuleringer inneholdende minst ett antisoppmiddel
En formulering inneholdende et antisoppmiddel kan være i enhver form forutsatt at formuleringen kan bli mukoadministrert til et pattedyr i en mengde, med en frekvens og for en varighet som er effektiv til å forebygge, redusere eller eliminere en ikke-invasiv soppindusert mukositt. En formulering innen omfanget av den foreliggende oppfinnelsen kan for eksempel være i form av et fast stoff, væske og/eller aerosol innbefattende, uten å være begrenset til, pulvere, krystallinske substanser, geler, pastaer, salver, balsamer, kremer, løsninger, suspensjoner, delvis flytende løsninger, sprayer, nebulae, dusjer, pulveriserte damper, tinkturer, piller, kapsler, tabletter og gelkapsler. I tillegg kan formuleringen inneholde en blanding av antisoppmidler. En formulering innen omfanget av den foreliggende oppfinnelsen kan for eksempel inneholde, uten å være begrenset til, én, to, tre, fire, fem eller flere ulike antisoppmidler. Videre kan formuleringer innen omfanget av den foreliggende oppfinnelsen inneholde ekstra ingredienser innbefattende, uten å være begrenset til, farmasøytisk godkjente vandige bindemidler, farmasøytisk godkjente faste bindemidler, steroider, mukolytiske agenser, antibakterielle agenser, antiinflammatoriske midler, immunundertrykkende agenser, dilaterende midler, vasokonstringerende midler, dekongestive agenser, leukotrieninhibitorer, antikolinergika, antihistaminer, terapeutiske forbindelser og kombinasjoner derav. I tillegg kan en formulering inneholde enhver eller flere forbindelser som er kjent for å være effektive for inhibisjon av gag-refleksen til et pattedyr.
Et farmasøytisk godkjent vandig bindemiddel kan for eksempel være enhver flytende løsning som er i stand til å løse opp et antisoppmiddel og som ikke er toksisk for det bestemte individet som mottar formuleringen. Eksempler på farmasøytisk godkjente vandige bindemidler innbefatter, uten å være begrenset til, saltvann, vann og eddiksyre. Normalt er farmasøytisk godkjente vandige bindemidler sterile. Et farmasøytisk godkjent fast bindemiddel kan bli formulert slik at antisoppmidlet egner seg for oral administrering. For eksempel kan kapsler eller tabletter inneholde et antisoppmiddel i enterisk form. Dosen fremskaffet av hver kapsel eller tablett kan variere siden en effektiv mengde kan bli oppnådd ved å administrere enten én eller flere kapsler eller tabletter. Et hvilket som helst velkjent farmasøytisk godkjent materiale som gelatin og cellulosederivater kan bli anvendt som et farmasøytisk godkjent fast bindemiddel. I tillegg kan et farmasøytisk godkjent fast bindemiddel være en fast bærer innbefattende, uten å være begrenset til, stivelse, sukker eller bentonitt. Videre kan en tablett- eller pilleformulering med et antisoppmiddel følge konvensjonelle fremgangsmåter som benytter faste bærere, smøremidler og lignende.
Steroider kan være enhver forbindelse inneholdende en ringstruktur av hydrosyklopentanofenantren. Eksempler på steroider innbefatter, uten å være begrenset til, prednison, deksametason og hydrokortison. Mukolytiske agenser kan være enhver forbindelse som gjør slim flytende. Egnede mukolytiske agenser kan innbefatte, uten å være begrenset til, N-acetyl-L-cystein (MUCOSIL™; Dey Laboratories) og rekombinant human DNase (PULMOZYME<®>; Genentech, Inc.). En antibakteriell agens kan være enhver forbindelse som er aktiv mot bakterier, slik som penicillin, erytromycin, neomycin, gentamicin og klindamycin. Et antiinflammatorisk middel kan være enhver forbindelse som motarbeider betennelse, slik som ibuprofen og salicylsyre. En immunundertrykkende agens kan være enhver forbindelse som undertrykker eller interfererer med normal immunfunksjon, som syklosporin. Et dilaterende middel kan være enhver forbindelse som forårsaker utvidelsen av en åpning, slik som albuterol. Et vasokonstringerende middel kan være enhver forbindelse som fører til at blodårer trekker sammen eller blir smalere, slik som fenylefrinhydroklorid (NEO-SYNEPHRINE<®>; Sanofi Pharmaceuticals), kokain og adrenalin. Et dekongestivt middel kan være enhver forbindelse som reduserer nasal/paranasal blodtilstrømning eller hevelse, som pseudoefedrinhydroklorid, fenylpropanolamin og oksymetazolin. En leukotrieninhibitor kan være enhver forbindelse som inhiberer funksjonen eller syntesen av et leukotrien, slik som Azelastin<®>. Et antikolinergikum kan være enhver forbindelse som blokkerer parasympatiske nerveimpulser, slik som ipratropiumbromid. Et antihistamin kan være enhver forbindelse som motvirker virkningen av histamin eller dets frigjøring fra celler (f.eks. mastceller), slik som terfenadin og astemizol.
En terapeutisk forbindelse kan være enhver forbindelse som har en terapeutisk effekt ved administrering. For eksempel kan en terapeutisk forbindelse være enhver forbindelse som blokkerer eller interfererer med interaksjonen til en eosinofil med et immunglobulin bundet til et soppantigen rettet mot for eksempel Fc-reseptor eller S-type lectinfaktorreseptor (f.eks. galectin-3) -interaksjoner. Slike forbindelser kan innbefatte, uten å være begrenset til, antistoffer som IgE, IgA, IgG, IgM og IgD, så vel som antistoffragmenter som Fab, F (ab')2, Fc?RI, FcyRII, FcaR, FceRII og FceRI.
Mukoadministrering rettet mot de nasale/paranasale anatomiene
Mukoadministreringen av en agens til de nasale/paranasale anatomiene kan være enhver administreringsform som plasserer agensen i kontakt med nasalt/paranasalt slim. Direkte mukoadministrering til de nasale/paranasale anatomiene kan innbefatte, uten å være begrenset til, neseirrigasjoner, nesesprayer, neseinhalasjoner og nesepakninger med for eksempel mettet gas, forutsatt at den administrerte agensen kommer i kontakt med nasalt/paranasalt slim før epitel blir krysset. I tillegg betraktes injeksjoner inn i de nasale/paranasale hulrommene, ved anvendelse av for eksempel en kanyle eller et kateterrør, som en direkte mukoadministrering forutsatt at den administrerte agensen kommer i kontakt med nasalt/paranasalt slim etter at den forlater kanylen eller kateterrøret og før epitel blir krysset. En hvilken som helst innretning kan bli anvendt til å mukoadministrere en agens direkte til den nasale/paranasale anatomien innbefattende, uten å være begrenset til, en sprøyte, rund innretning, inhalator, kanister, spraybeholder, nebulisator og maske. For eksempel kan en 20 ml rund innretning bli anvendt til å irrigere den nasale/paranasale anatomien med en flytende form av en formulering inneholdende et antisoppmiddel. En slik flytende form av en formulering kan bli lagret ved -20 °C, 0 °C eller romtemperatur. Hvis den blir lagret under romtemperatur, oppvarmes formuleringen vanligvis før anvendelse i de nasale/paranasale hulrommene.
Indirekte mukoadministrering til de nasale/paranasale anatomiene kan innbefatte, uten å være begrenset til, oral-, intravenøs-, intradermal- og intraperitoneal administrering forutsatt at den administrerte agensen kommer i kontakt med nasalt/paranasalt slim. I tillegg kan enhver innretning bli anvendt til å mukoadministrere en agens indirekte til den nasale/paranasale anatomien innbefattende, uten å være begrenset til, en sprøyte og regulert frigjøringskapsel.
Det er registrert at den spesielle administreringsveien kan påvirke den effektive mengden og behandlingsvarigheten med antisoppmidler så vel som frekvensen av mukoadministrering. Oralt mukoadministrerte antisoppmidler kan for eksempel være avhengig av høyere konsentrasjoner for å levere en effektiv mengde til nasalt/paranasalt slim enn ved direkte mukoadministrering med neseirrigasjoner.
Mukoadministrering rettet mot lungeluftveiene
En luftvei er enhver del av pattedyranatomien, innbefattende munnen, nesepassasjene, luftrøret, bronkiene og bronkiolene, der luft forflytter seg gjennom ved respirasjon. En lungeluftvei er enhver luftpassasje i lungen dekket med slimhinne, som innbefatter bronkiene og bronkiolene. Mukoadministreringen av en agens til lungeluftveiene kan være enhver administreringsform som plasserer agensen i kontakt med slim i lungeluftveiene. Direkte mukoadministrering til lungeluftveiene kan innbefatte, uten å være begrenset til, inhalasjoner, nesesprayer og neseirrigasjoner, forutsatt at den administrerte agensen kommer i kontakt med slim i lungeluftveiene før den krysser epitelet. I tillegg betraktes injeksjoner inn i lungeluftveier, ved anvendelse av for eksempel en kanyle eller et kateterrør, som en direkte mukoadministrering forutsatt at den administrerte agensen kommer i kontakt med slim i lungeluftveiene etter å ha forlatt kanylen eller kateterrøret og før den krysser epitelet. En hvilken som helst innretning kan bli anvendt til å mukoadministrere en agens direkte til lungeluftveien innbefattende, uten å være begrenset til, en sprøyte, rund innretning, inhalator, nebulisator, aerosolkanister, spraybeholder og maske.
Indirekte mukoadministrering til lungeluftveiene kan innbefatte, uten å være begrenset til, oral-, intravenøs-, intradermal- og intraperitoneal administrering forutsatt at den administrerte agensen kommer i kontakt med slim i lungeluftveiene etter å ha krysset epitelet. I tillegg kan enhver innretning bli anvendt til å mukoadministrere en agens indirekte til lungeluftveiene innbefattende, uten å være begrenset til, en sprøyte og regulert frigjøringskapsel.
Det er registrert at den spesielle administreringsveien kan påvirke den effektive mengden og behandlingsvarigheten med antisoppmidler så vel som frekvensen av mukoadministrering. For eksempel kan enterisk mukoadministrering av et antisoppmiddel kreve en høyere konsentrasjon for å levere en effektiv mengde til slim i lungeluftveiene enn ved direkte mukoadministrering med inhalasjon gjennom munnen eller nesen.
Det bør bli forstått at den direkte- og indirekte mukoadministreringen til luftveiene innbefattende luftrøret, nesepassasjene og munnen kan bli oppnådd ved å anvende fremgangsmåtene og materialet beskrevet heri for lungeluftveiene.
Mukoadministrering rettet mot mellomøret
Mukoadministreringen av en agens til mellomøret kan være enhver administreringsform som plasserer agensen i kontakt med slimet i mellomøret. Den direkte mukoadministreringen til mellomøret kan innbefatte, uten å være begrenset til, øredråper og øreskyllinger, forutsatt at den administrerte agensen kommer i kontakt med slimet i mellomøret før den krysser epitelet. Hvis trommehinnen for eksempel er skadet eller på annen måte punktert, vil en øreskylling bli betraktet som en direkte mukoadministrering, forutsatt at den administrerte agensen kommer i kontakt med slimet i mellomøret. I tillegg betraktes injeksjoner inn i mellomøret, ved for eksempel å anvende en kanyle eller et myringotomirør, som en direkte mukoadministrering forutsatt at den administrerte agensen kommer i kontakt med slimet i mellomøret etter å ha forlatt kanylen eller slangen og før den krysser epitelet. En hvilken som helst innretning kan bli anvendt til å mukoadministrere en agens direkte til mellomøret innbefattende, uten å være begrenset til, en sprøyte og rund innretning.
Indirekte mukoadministrering til mellomøret kan innbefatte, uten å være begrenset til, oral-, intravenøs-, intradermal- og intraperitoneal administrering forutsatt at den administrerte agensen kommer i kontakt med slimet i mellomøret etter å ha krysset epitelet. I tillegg kan enhver innretning bli anvendt til å mukoadministrere en agens indirekte til mellomøret innbefattende, uten å være begrenset til, en sprøyte og regulert frigjøringskapsel.
Det er registrert at den spesielle administreringsveien kan påvirke den effektive mengden og behandlingsvarigheten med antisoppmidler så vel som frekvensen av mukoadministrering. For eksempel kan oralt mukoadministrerte antisoppmidler kreve høyere konsentrasjoner for å levere en effektiv mengde til slimet i mellomøret enn ved direkte mukoadministrering med injeksjon i mellomøret.
Mukoadministrering rettet mot tarmene
Mukoadministreringen av en agens til tarmene kan være enhver administreringsform som plasserer agensen i kontakt med tarmslim. Den direkte mukoadministreringen til tarmene kan innbefatte, uten å være begrenset til, oral- og klystéradministrering forutsatt at den administrerte agensen kommer i kontakt med tarmslim før den krysser epitelet. I tillegg betraktes injeksjoner inn i fordøyelseskanalen, ved å for eksempel anvende en kanyle eller et kateterrør, som en direkte mukoadministrering forutsatt at den administrerte agensen kommer i kontakt med tarmslim etter å ha forlatt kanylen eller kateterrøret og før den krysser epitelet. En hvilken som helst innretning kan bli anvendt til å mukoadministrere en agens direkte til tarmene innbefattende, uten å være begrenset til, en sprøyte og regulert frigjøringskapsel. For eksempel kan et antisoppmiddel bli formulert inn i en regulert frigjøringskapsel slik at antisoppmidlet frigjøres etter å for eksempel ha passert magen (f.eks. pH-regulerte frigjøringskapsler og tidsregulerte frigjøringskapsler).
Indirekte mukoadministrering til tarmene kan innbefatte, uten å være begrenset til, intravenøs-, intradermal- og intraperitoneal administrering forutsatt at den administrerte agensen kommer i kontakt med tarmslim. I tillegg kan enhver innretning bli anvendt til å mukoadministrere en agens indirekte til tarmene innbefattende, uten å være begrenset til, en sprøyte.
Det er registrert at den spesielle administreringsveien kan påvirke den effektive mengden og behandlingsvarigheten med antisoppmidler så vel som frekvensen av mukoadministrering. For eksempel kan intravenøst mukoadministrerte antisoppmidler kreve høyere konsentrasjoner for å levere en effektiv mengde til tarmslim enn ved direkte mukoadministrering med et klystér.
Ytterligere behandlinger
Andre behandlinger kan bli anvendt i kombinasjon med en formulering inneholdende et antisoppmiddel for å fremme behandlingen eller forebyggelsen av ikke-invasive soppinduserte mukositt-tilstander. Slike ekstra behandlinger kan innbefatte, uten å være begrenset til, operasjoner og administreringen av ytterligere en formulering. Operasjoner kan innbefatte, uten å være begrenset til, fjerningen av polypoid vekst eller andre tumorer, den fysiske åpningen av et hulrom og innsetningen av kateterrør og lignende. En andre formulering kan innbefatte, uten å være begrenset til, antisoppmidler, mukolytiske agenser, antibakterielle agenser, antiinflammatoriske midler, immunundetrrykkende agenser, dilaterende midler, vasokonstringerende midler, dekongestive agenser, steroider, antikolinergika, leukotrieninhibitorer, antihistaminer, terapeutiske forbindelser og kombinasjoner derav. I tillegg kan denne andre formuleringen bli administrert til et pattedyr med enhver vei. For eksempel kan oral-, intraperitoneal-, intradermal-, intravenøs-, subkutan-, intramuskulær-, lokal-, intranasal- og intrabronkial administrering bli anvendt for å levere en andre formulering til et pattedyr.
Behandling og forebyggelse av astma
Astma kan bli karakterisert ved en paradoksal innsnevring av bronkiene (lungepassasjeveier) slik at pusting blir vanskelig. Individer som lider av astma kan ha symptomer som tungpustethet, vanskelig for å puste (spesielt utpusting av luft), dyspné og tetthet i brystet. Faktorer som kan forverre astma innbefatter raske forandringer i temperatur eller fuktighet, allergier, øvre respiratoriske infeksjoner, trening, stress og røyking. Individer som lider av astma kan bli identifisert ved å anvende enhver av de kjente fremgangsmåtene i faget. Generelt kan astma bli, uten å være begrenset til, diagnostisert objektivt med en lungefunksjonstest (økt luftveismotstand) med eller uten å irritere luftveien (f.eks. metakolinutfordringstest), brystrøntgenstråler og auskultasjon av brystet.
Individer som har risiko for å utvikle astma kan innbefatte, uten å være begrenset til, de individene som har hatt en tidligere episode med astma. I tillegg kan eldre individer; individer med cystisk fibrose, kronisk rhinosinusitt med eller uten store nasale/paranasale polypper, aspirinsensitivitet eller en familiehistorie med respiratoriske problemer eller allergier; og individer som eksponeres for betydelige allergennivåer (f.eks. soppsporer, pollen og kjemikalier) eller irritamenter ha risiko for å utvikle astma.
Kroniske astmatiske individer kan bli behandlet med mukoadministrering av et antisoppmiddel direkte til minst én del av luftveiene i en mengde, med en frekvens og for en varighet som er effektiv for å redusere eller eliminere astmasymptomer. Slike direkte mukoadministreringer kan ligne på fremgangsmåtene og materialene beskrevet heri for behandlingen og forebyggelsen av ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt, siden nesehulen og bihulene er luftveier. For eksempel kan nesesprayer og neseirrigasjoner bli anvendt til å mukoadministrere antisoppmidler direkte til slim i luftveiene. I tillegg kan kroniske astmatiske individer bli behandlet med mukoadministrering av et antisoppmiddel direkte til minst én del av lungeluftveiene i en mengde, med en frekvens og for en varighet som er effektiv for å redusere eller eliminere astmasymptomer. For eksempel kan aerosol eller pulverformer av et antisoppmiddel bli anvendt for mukoadministrering direkte til slim i lungeluftveiene ved inhalasjon gjennom munnen eller nesen.
Videre kan individer som har risiko for å utvikle kronisk astma bli behandlet profylaktisk med mukoadministrering av et antisoppmiddel til minst én del av luftveiene i en mengde, med en frekvens og for en varighet som er effektiv til å forebygge astmasymptomer. Igjen kan slike profylaktiske behandlinger ligne på fremgangsmåtene og materialene beskrevet heri for den profylaktiske behandlingen av ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt.
Oppfinnelsen vil bli beskrevet videre i de følgende eksemplene.
EKSEMPLER
Eksempel 1 - Høsting og analysering av slimprøver
De følgende fremgangsmåtene og materialene ble anvendt til å høste og analysere slim fra 202 pasienter. Før oppsamling av slimet ble hver pasient anvist til å inhalere og deretter senke haken mot brystet for å begrense eller hindre strømmen av en oppsamlingsløsning ut av de nasale/paranasale passasjeveiene via den normale bortledningen bakerst i svelget. Oppsamlingsløsningen var enten en steril saltvannsløsning eller sterilt vann. I tillegg hadde hver pasient en slik stilling at strømmen av oppsamlingsvæsken ut av nesepassasjeveiene ville bli begrenset eller hindret. Noen pasienter mottok en administrering av et vasokonstringerende middel, som fenylefrinhydroklorid (1-2 sprayer pr. nesebor) eller kokain (lokal løsning eller pulver; mindre enn fire mg pr. kg kroppsvekt). Noen pasienter mottok en spray på ca. tre ml av en 20 % løsning av N-acetyl-L-cystein. Pasienter som mottok begge deler ble gitt det vasokonstringerende midlet først og deretter N-acetyl-L-cystein ca. to minutter senere.
Med en gang pasienten var forberedt ble en oppsamlingsbeholder plassert under neseboret eller neseborene der slimprøven skulle bli høstet. En injeksjonsinnretning, slik som en sprøytelignende innretning med en slangeenhet eller buet rettendet kanyle, ble deretter delvis plassert inn i én av pasientens nesebor eller paranasale anatomi slik at oppsamlingsløsningen kunne bli presset gjennom pasientens nasale/paranasale anatomi. I noen tilfeller ble ca. fem ml til ca. 30 ml av en oppsamlingsløsning deretter injisert inn i et nesebor i løpet av en tidsperiode på ca. 0,5 og fem sekunder. I de fleste tilfellene ble ca. ti ml til ca. 20 ml av en oppsamlingsløsning injisert inn i et nesebor i løpet av en tidsperiode på mellom ca. 0,5 og tre sekunder.
Generelt blåste hver pasient ut eller fjernet oppsamlingsløsningen med kraft enten samtidig som den ble injisert eller når den ble sanset i neseboret. Denne kraftfulle fjerningen av den injiserte oppsamlingsløsningen bidro betydelig til å løsne slim i pasientens nese- og paranasale hulrom. Igjen var man spesielt forsiktige for å redusere eller forebygge tapet av oppsamlingsløsningsvolum. Når den først ble utstøtt ble oppsamlingsløsningen inneholdende slim fra pasientens nesebor samlet i oppsamlingsbeholderen plassert under neseboret. Etter at nasalt/paranasalt slim ble høstet, ble slimet dyrket ved å anvende én av de følgende to fremgangsmåtene. I den første fremgangsmåten ble én ml av en 20 % løsning av N-acetyl-L-cystein satt til ca. ti ml av den gjenervervede oppsamlingsløsningen inneholdende slim. Denne blandingen ble deretter vortekset i 30 sekunder og inkubert i 15 minutter ved romtemperatur. Etter inkubering ble blandingen sentrifugert i et 50 ml rør i fem minutter ved 4800 rpm. Etter separering ble supernatanten kastet og det gjenværende slimet vortekset i 30 sekunder. En 0,5 ml delmengde av det isolerte slimet ble deretter satt til hver kulturskål, én IMA-skål inneholdende kloramfenikol og én IMA-skål inneholdende ciprofloxacin. Skålene ble deretter inkubert ved 30 °C og avlest som en rutinesoppkultur. Vekst av individuelle isolater ble observert fra ca. to dager til ca. 35 dager.
I den andre fremgangsmåten ble ti ml av DTT fortynnet med 90 ml sterilt destillert vann. Et like stort volum av denne ferskt fortynnede DTT-løsningen ble satt til den gjenervervede oppsamlingsløsningen inneholdende slim og blandingen ble vortekset i 30 sekunder. Denne blandingen ble deretter inkubert i 15 minutter ved romtemperatur. Etter inkubering ble blandingen sentrifugert i et 50 ml rør i ti minutter med 3000 x g. Etter separering ble supernatanten kastet og det gjenværende slimet vortekset i 30 sekunder. En 0,5 ml delmengde av det isolerte slimet ble deretter satt til hver kulturskål, én IMA-skål inneholdende kloramfenikol og én Bay-agarskål inneholdende ciprofloxacin. Skålene ble deretter inkubert ved 30 °C og avlest som en rutinesoppkultur. Vekst av individuelle isolater ble observert fra ca. to dager til ca.
35 dager.
Når soppvekst ble observert ble organismene identifisert ved å anvende standard
mykologiteknikker innbefattende visuelle-, histologiske- og immunologiske teknikker. Identifiserte soppslekter og -arter innbefattet mange sopporganismer som tidligere er isolert fra AFS-pasienter, slik som Absidia, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus glaucus, Aspergillus nidulans, Aspergillus versicolor, Alternaria,
Basidiobolus, Bipolaris, Candida albicans, Candida lypolytica, Candida parapsilosis, Cladosporium, Conidiobolus, Cunninahamella, Curvularia, Dreschlera, Exserohilum, Fusarium, Malbranchia, Paecilomvces, Penicillium, Pseudallescheria, Rhizopus, Schizophylum og Sporothrix. I tillegg ble sopporganismer identifisert som ikke var identifisert tidligere i slimprøver fra pasienter diagnostisert som positive for AFS, slik som Acremonium, Arachniotus citrinus, Aurobasidioum, Beauveria, Chaetomium, Chryosporium, Epicoccum, Exophilia jeanselmei, Geotrichum, Oidiodendron, Phoma, Pithomyces, Rhinocladiella, Rhodoturula, Sagrahamala, Scolebasidium, Scopulariopsis, Ustilago, Trichoderma og Zygomycete.
For å bestemme den optimale temperaturen for dyrkning av sopporganismer som forårsaker ikke-invasiv soppindusert mukositt, ble flytende slimprøver høstet fra to pasienter dyrket på IMA-skåler inneholdende enten kloramfenikol eller ciprofloxacin. To skåler (én inneholdende kloramfenikol og én inneholdende ciprofloxacin) for hver prøve ble deretter inkubert ved 25 °C, 28 °C, 30 °C, 32 °C, 33 °C, 35 °C og 37 °C. Hver skål ble evaluert visuelt for soppvekst og utvikling annenhver dag over en periode fra ca. to dager til ca. 35 dager fra dyrkningstidspunktet. Resultatene for hver temperatur ble tatt gjennomsnitt av og tilveiebragte dermed et estimat av den optimale temperaturen for sporespiring og påfølgende vekst eller utvikling av sopporganismer. Resultatene indikerte at den optimale temperaturen for soppvekst varierte avhengig av de spesifikke soppartene eller isolatet. 30 °C ble generelt funnet å støtte vekst for det største antallet av sopparter og isolater.
Den følgende fremgangsmåten ble anvendt til å bestemme effektive antisoppmidler så vel som effektive konsentrasjoner av antisoppmidler, slik at sopporganismene isolert fra pasienter kan bli hindret fra å vokse eller bli drept.
Sytten soppisolater ble samlet fra åtte rhinosinusitt-pasienter og testet for mottakelighet mot amfotericin B, ketokonazol og itrakonazol. Hvert antisoppmiddel ble testet på disse soppisolatene ved å anvende makrobroth-fortynningsteknikken i henhold til "National Committee on Clinical Laboratory Standards" (NCCLS) - protokollen. En 48 timers MIC-avlesing ble registrert og tolket ved å anvende NCCLS-retningslinjer for å vurdere hver kultur som mottakelig, intermediær eller resistent for antisoppmidlet ved konsentrasjonene som ble testet. Resultatene fra denne fremgangsmåten tilveiebragte et estimat av effektiviteten til antisoppmidler mot spesifikke soppisolater in vitro. Generelt ble MIC-verdiene for disse antisoppmidlene for hvert isolat funnet å variere vidt mellom 0,03 og 100 Mg/ml (Tabell I).
Tabell I. Sopporganismer isolert fra 64 av 66 rhinosinusitt-pasienter studert, innbefattende 17 amfotericin B, ketokonazol og itrakonazol MIC-verdier for selekterte isolater fra åtte rhinosinusitt-pasienter.
Den følgende studien ble utført for å bestemme frekvensen av rhinosinusitt-tilstander med en ikke-invasiv soppetiologi. For denne studien ble de følgende kriteriene anvendt til å bestemme om en pasient hadde ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt: (1) nærvær av observert sykdom i den nasale/paranasale anatomien, (2) nærvær av allergisk slim og (3) nærvær av sopporganismer i nasalt/paranasalt slim. Hver pasient hadde en CT-skanning ved å anvende standard fremgangsmåter for å bestemme tilstedeværelsen av observerbar sykdom i deres nasale/paranasale anatomi. For å bestemme nærvær av allergisk slim ble en kirurgisk prøve tatt fra hver pasient og evaluert histologisk. Man var spesielt forsiktige ved innsamlingen av hver kirurgiske prøve for å sikre at slimprøver ikke ble vasket bort. For å bestemme nærværet av sopporganismer i nasalt/paranasalt slim, ble fremgangsmåtene og materialene for høsting og dyrkning av sopporganismer fra en pasients slim beskrevet heri anvendt.
Syttitre rhinosinusitt-pasienter ble med i studien. Alderen på disse pasientene varierte fra 13 til 73 år, med gjennomsnitt på 50,1 år. Trettini av de 73 pasientene var kvinner og 34 var menn. Antallet tidligere operasjoner som relaterte til rhinosinusitt for hver pasient varierte fra 0 til 25, med et gjennomsnitt på 3,41 operasjoner pr. pasient. Sytti av de 73 pasientene hadde tidligere erfart en tilbakevending av polypose og rhinosinusitt.
Sju pasienter ble deretter ekskludert fra studien pga. mangel på en godkjent slimprøve. Av de gjenværende 66 pasientene ble 66 (100 %) diagnostisert som CT-skanning-positive, 62 (94 %) ble diagnostisert som positive for nærvær av allergisk slim og 64 (97 %) hadde positive soppkulturer. Samlet hadde 60 av 66 (91 %) av rhinosinusitt-tilfellene alle tre kriterier. Med andre ord har 91 prosent av de 66 rhinosinusitt-pasientene som ble evaluert, basert på kriteriene ovenfor, ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt. Denne 91 prosent andelen står for en dramatisk økning i antallet rhinosinusitt-tilfeller som involverer ikke-invasive sopporganismer. For eksempel rapporterer mange medisinske forskningsartikler om at ca. tre.til åtte prosent av tilfellene med kronisk rhinosinusitt som må gjennomgå kirurgi er AFS-tilfeller, en rhinosinusitt-tilstand med en ikke-invasiv soppetiologi- Derfor indikerer resultatene presentert heri at involveringen av ikke-invasive sopporganismer i rhinosinusitt-tilstander er mye mer alminnelig enn man tidligere var klar over.
Totalt 25 ulike sopparter ble identifisert fra slimprøver fra disse ikke-invasive soppinduserte rhinosinusitt-pasientene. Seksten organismer som aldri før hadde blitt beskrevet som å foreligge samtidig med AFS ble detektert fra de 64 slimprøvene som hadde soppvekst. Det var ca. én til sju sopporganismer pr. pasient med et gjennomsnitt på ca. 2,9 sopparter pr. pasient. Sekstitre prosent av kulturene inneholdt Alternaria, 47 prosent inneholdt Penicillium, 33 prosent inneholdt Cladosporium, 33 prosent inneholdt Aspergillus, 28 prosent inneholdt Fusarium og 20 prosent inneholdt Candida.
I en separat studie ble slimprøver høstet og analysert fra tolv kontrollindivider (dvs. personer som ikke har kronisk rhinosinusitt), som beskrevet heri. Alle tolv (100 %) hadde positive soppkulturer. Spesifikt ble totalt sju ulike sopporganismer dyrket med et gjennomsnitt på ca. 2,25 ulike sopporganismer pr. person og en variasjon på én til fire. Femti prosent av kulturene inneholdt Cladosporium, 42 prosent inneholdt Alternaria, 33 prosent inneholdt Geotrichum, 33 prosent inneholdt Aspergillus, 25 prosent inneholdt Penicillium, 8 prosent inneholdt Acremonium og 8 prosent inneholdt Candida. Disse resultatene indikerer at sopporganismer lever i det nasale/paranasale slimet til de fleste, om ikke alle, mennesker.
Eksempel 2 - Behandling og forebyggelse av ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt
Ett hundre og trettito senere rhinosinusitt-pasienter ble inkludert i en studie for å evaluere anvendelsen av et antisoppmiddel for å behandle ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt. Etter diagnostisk analyse hadde 125 av de 132 pasientene (95 %) de følgende kriteriene: (1) nærvær av observerbar sykdom i den nasale/paranasale anatomien som er bevist med en CT-skanning, (2) nærvær av allergisk slim som er bevist med histologisk evaluering av en kirurgisk prøve og (3) nærvær av sopporganismer i nasalt/paranasalt slim som er bevist med evnen til å dyrke sopporganismer fra en slimprøve. De 125 ikke-invasive soppinduserte rhinosinusitt-pasientene begynte på en antisopp-behandling med ca. 20 ml av en amfotericin B-løsning pr. nesebor, to til fire ganger daglig i minst tre måneder. Konsentrasjonen av amfotericin B-løsningen var ca. 100 mg pr. liter saltvann eller vann. En 20 ml rund innretning ble anvendt av pasienten til å mukoadministrere amfotericin B-løsningen inn i pasientens nasale/paranasale anatomi. Data ble samlet for 53 av pasientene som hadde returnert for sin tre måneders oppfølgingsanalyse.
I tillegg til pasientintervjuing, CT-skanningsanalyse, visuell undersøkelse og soppkulturanalyse, ble to former for evalueringer anvendt til å vurdere hvor vellykket behandlingen hadde vært: en endoskopisk evaluering og en
pasientsymptomevaluering. Disse evalueringene ble inndelt som følger:
Endoskopisk evaluering
Stadium 0: ingen tegn på sykdom
Stadium 1: polypoide forandringer/polypper bare observert ved
endoskopi
Stadium 2: polypper i den mellomste nesegangen
Stadium 3: polypper som fyller nesehulen
Pasientsymptomevaluering
Stadium -2: veldig dårlig/mye dårligere
Stadium -1: dårlig/verre
Stadium 0: utgangsnivå/ingen forandring
Stadium 1: god/forbedret
Stadium 2: veldig god/fri for symptomer
Endoskopisk evaluering avslørte at 33 av de 53 pasientene gikk fra stadium 2 eller 3 til stadium 0 etter tre måneder. Seks av disse 33 tilfellene som ikke viste tegn på sykdom ble bekreftet med CT-skanninger. For eksempel ble én pasient, som ikke hadde hatt noen nylige operasjoner og ikke tok noen steroider, diagnostisert med tosidig rhinosinusitt siden en CT-skanning avslørte tosidig involvering (Figur 1). Pasienten mottok deretter behandlingen med 20 ml av en amfotericin B-løsning (100 mg/l) pr. nesebor to ganger daglig. Etter fire måneder med sammenhengende antisopp-behandling ble en CT-skanning tatt for å vise den fullstendige forsvinningen av opasitet og symptomer karakteristisk for rhinosinusitt (Figur 2).
Elleve av de 53 pasientene gikk fra endoskopisk evalueringsstadium 2 eller 3 til stadium 1 etter tre måneder. De andre ni pasientene responderte ikke til behandlingen. Fem av de ni ikke-responderende pasientene hadde tidligere høstet slimprøver som var tilgjengelige for undersøkelse. Analyse av disse fem tilgjengelige prøvene avslørte at alle fem pasientene hadde sopporganismer i slimet sitt som var resistente for amfotericin B, antisoppmidlet som ble anvendt i behandlingen.
Pasientsymptomevaluering avslørte at 44 av de 53 pasientene ga seg selv stadium 2, tre av de 53 ga seg selv stadium 1 og seks av de 53 ga seg selv stadium 0 etter behandling. De ni pasientene som ga seg selv stadium 1 eller 0 var de samme ni pasientene som ikke hadde noen målbar respons ved endoskopisk evaluering, hvorav fem ble vist å inneholde sopporganismer resistente for amfotericin B. I en senere vurdering av en annen pasientgruppe, ble flere ikke-responderende pasienter funnet å ikke inneholde amfotericin B-resistente sopporganismer.
I tillegg hadde flere pasienter slimprøver høstet og analysert før og etter antisopp-behandling. Sammenligning av resultater fra evalueringen av slimprøver før og etter antisopp-behandling avslørte at antallet ulike sopparter i disse pasientene var påfallende redusert etter antisopp-behandling, som ble bestemt med dyrkningsteknikker av sopporganismer. Derfor var rhinosinusitt-pasientene symptomfrie og inneholdt mindre sopp i slimet deres etter behandling med et antisoppmiddel.
I en separat unik studie ble en pasient diagnostisert med rhinosinusitt i de venstre bihulene, siden en CT-skanning viste inflammatorisk sykdom karakteristisk for rhinosinusitt-relatert opasifikasjon i de venstre bihulene. En RAST-test for Alternaria viste 6,23 kiloenheter pr. liter (KU/I) og tosidige soppkulturer bekreftet Alternaria-vekst i hvert nesebor. Kun den venstre nasale/paranasale siden mottok imidlertid kirurgi så vel som intraoperativ- og postoperativ behandling med ca. 20 ml amfotericin B-løsning (100 mg/l) to til fire ganger daglig. Ved hvert postoperative besøk var pasientens venstre bihuler frie for sykdom. En RAST-avlesing gjennomført åtte til ti uker etter uteblivelsen av rhinosinusitt-symptomer i pasientens venstre bihuler var imidlertid 7,16 KU/I. Dette representerer en økning i forhold til den første RAST-avlesingen. Seks måneder etter operasjonen ble pasienten diagnostisert med rhinosinusitt i de høyre bihulene basert på en CT-skanning og en 10,0 KU/I RAST-avlesing for Alternaria. Etter kirurgi i pasientens høyre bihuler og antisopp-behandling på begge sider ved å anvende ca. 20 ml amfotericin B-løsning (100 mg/l) pr. nesebor to til fire ganger daglig i ca. sju uker, forble pasienten symptomfri og hadde en RAST-avlesing på 4,47 KU/I. Seks måneder etter denne siste kirurgien forble pasienten symptomfri og sykdomsfri, hvilket er bevist med en CT-skanning.
Samlet indikerer disse resultatene at en egnet irrigasjon med et korrekt administrert antisoppmiddel til en enkel side resulterte i forebyggelse av inflammatoriske symptomer på den siden. I tillegg var den tidligere detekterte soppmengden i den første ubehandlede siden (høyre side) tilstrekkelig for eventuelt å forårsake presentasjon av visuelle eller merkbare rhinosinusitt-symptomer på denne opprinnelige ubehandlede siden. Videre induserte sopporganismene foreliggende i den opprinnelige ubehandlede siden (høyre side) høye IgE-titere, som ble vist med IgE-målinger fra RAST-testene, uavhengig av samtidig reduksjon av sopporganismer med antisopp-behandling påført til den venstre siden. I dette tilfellet ble en reduksjon av IgE-målinger fra RAST-testene bare observert etter irrigasjon av begge sider med et antisoppmiddel. Derfor falt reduksjonen av IgE og forebyggelsen av sykdomssymptomer sammen med behandlingen av begge sider med et antisoppmiddel.
For å videre evaluere anvendelsen av et antisoppmiddel til å behandle ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt, ble pasientinformasjon samlet for hver pasient som returnerte til legekontoret i løpet av en én ukes tidsperiode. Kun tidligere pasienter som ble instruert til å anvende de amfotericin B antisopp-neseirrigasjonene ble inkludert i denne studien.
I løpet av en én ukes periode returnerte tjue pasienter til legekontoret (Tabell II). Den gjennomsnittlige alderen på de pasientene som returnerte var 47 år (fra 16-74 år). Pasientene anvendte amfotericin B-irrigasjonene gjennomsnittlig i ca. seks måneder (fra 1-16 måneder). Noen pasienter hadde gjennomgått en nesekirurgi så nylig som én måned tilbake, mens andre aldri hadde hatt en slik kirurgi. I tillegg tok noen pasienter lokal- og systemisk steroidterapi. Videre anvendte noen pasienter en antibiotisk neseirrigasjon i tillegg til antisopp-irrigasjonene. Den antibakterielle løsningen inneholdt 80 mg gentamicin pr. liter saltvann (Wilsons løsning). Noen pasienter blandet den antibakterielle løsningen med antisopp-løsningen og utførte deretter neseirrigasjonene, mens andre anvendte hver løsning separat på en sekvensiell måte. Noen pasienter hadde også andre sykdommer innbefattende astma (15 av de 20 pasientene) og kolitt (2 av de 20 pasientene).
Ved endoskopisk evaluering hadde de fleste pasientene en observerbar fremgang i deres ikke-invasive soppinduserte rhinosinusitt-tilstand. Disse observerbare forbedringene korrelerte med symptomfremgangsvurderingene gitt av hver pasient. Én pasient sluttet med de amfotericin B-neseirrigasjonene etter to måneder. Åtte måneder senere hadde denne pasientene tilbakevendende symptomer på den ikke-invasive soppinduserte rhinosinusitt-tilstanden. To andre pasienter byttet fra en amfotericin B-løsning (varighet: 3 måneder; frekvens: to ganger daglig) til en itrakonazolløsning (varighet: 1 måned; frekvens: to ganger daglig). Én rapporterte at han/hun følte seg bedre etter anvendelse av itrakonazolløsningen i bare sju dager. Samlet indikerer disse resultatene at antisoppmidler kan bli anvendt effektivt til å behandle ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt.
B, før antisopp-behandling; A, etter antisopp-behandling
1 Også irrigert med Wilsons løsning (80 mg gentamicin/l saltvann) to ganger daglig
2 Også irrigert intermitterende med Wilsons løsning
3 Sluttet med neseirrigasjonene 8 måneder tidligere og sykdom har kommet tilbake
4 Også irrigert med Wilsons løsning (80 mg gentamicin/l saltvann) én gang daglig
5 Følte seg bedre sju dager etter bytting fra amfotericin B (varighet: 3 måneder; frekvens: to ganger daglig) til itrakonazolneseirrigasjoner (varighet: 1 måned; frekvens: to ganger daglig) 6 Byttet til itrakonazolirrigasjoner (varighet: 1 måned; frekvens: to ganger daglig) etter
3 måneder på amfotericin B
7 Også irrigert med Wilsons løsning (varighet: 1 år)
8 Mottok Kenalog 40 IM Medval-dosepakning 1 måned tidligere
9 Mottok Kenalog-sprøyte 6 måneder tidligere
10 Mottok Prednison i 1 uke
11 Mottok systemisk steroidbehandling i 3 år
12 Stoppet med å ta teofyllin og tylade etter å ha startet med antisopp-irrigasjoner
Eksempel 3 - Behandling og forebyggelse av ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt i pasienter uten tidligere nesekirurgi
De følgende tre ikke-invasive soppinduserte rhinosinusitt-pasientene hadde ikke gjennomgått nesekirurgi tidligere.
En 61 år gammel mann ble diagnostisert med ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt og instruert til å utføre amfotericin B-irrigasjoner to ganger daglig. Før start av behandlingen avslørte endoskopisk evaluering polypper som fylte nesehulen (endoskopisk resultat 3) og pasienten ga seg selv en symptomvurdering på -1. Etter anvendelse av amfotericin B-irrigasjonene i fjorten måneder avslørte endoskopisk evaluering ingen tegn på sykdom (endoskopisk resultat 0) og pasienten ga seg selv en symptomvurdering på +2.
En 64 år gammel kvinne ble diagnostisert med ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt og instruert til å utføre amfotericin B-irrigasjoner to ganger daglig, som senere ble økt til fire ganger daglig. Før start av behandlingen avslørte endoskopisk evaluering tegn på polypoide forandringer (endoskopisk resultat 1) og pasienten ga seg selv en symptomvurdering på -1. Etter anvendelse av amfotericin B-irrigasjoner i seksten måneder avslørte endoskopisk evaluering ingen tegn på sykdom (endoskopisk resultat 0) og pasienten ga seg selv en symptomvurdering på +2.
En 54 år gammel mann ble diagnostisert med ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt og instruert til å utføre amfotericin B-irrigasjoner to ganger daglig. Denne pasienten hadde blitt gitt intramuskulære steroidinnsprøytninger hver 3. til 8. måned med den siste innsprøytningen administrert ca. sju måneder før start av amfotericin B-irrigasjonene. Før start av antisopp-behandlingen avslørte endoskopisk evaluering ingen tegn på sykdom (endoskopisk resultat 0), men pasienten ga seg selv en symptomvurdering på -1. Etter anvendelse av amfotericin B-irrigasjonene i fire måneder avslørte endoskopisk evaluering igjen ingen tegn på sykdom (endoskopisk resultat 0), pasienten ga imidlertid seg selv en symptomvurdering på +1.
Eksempel 4 - Avtagende eosinofili ved anvendelse av en antisopp-behandling
En 67 år gammel kvinne ble diagnostisert med ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt og instruert til å utføre amfotericin B-irrigasjoner to ganger daglig. Etter ni måneder med amfotericin B-irrigasjoner gjennomgikk pasienten sinuskirurgi for videre fremgang. Slimhinnebiopsier ble høstet under kirurgien og antallet eosinofiler ble sammenlignet med det som ble fremskaffet fra biopsier høstet fra pasienten under en kirurgi før antisopp-behandlingen.
Det eosinofile antallet i alle slimhinnebiopsiene fra alle sinusene, unntatt pannebeinshulen, ble redusert (<5 %) etter antisopp-behandling. Det eosinofile antallet i biopsien fra pannebeinshulen var 10 %. I tillegg forekom allergisk slim i pannebeinshulen, sannsynligvis fordi amfotericin B-irrigasjonene ikke kom fram til pannebeinshulen pga. pannebeinshuleobstruksjon. Derfor hadde den tidligere observerte hypereosinofilien redusert til normalnivå i alle de behandlede sinusområdene.
Eksempel 5 - Behandling og forebyggelse av kroniske astmasymptomer
Trettisju av de 53 pasientene i studien beskrevet i Eksempel 2 hadde tidligere diagnostisert kronisk astma. Etter tre måneder med antisopp-behandling meldte 28 av de 37 astmatiske pasientene på forespørsel om en fremgang eller fullstendig eliminering av astmasymptomene. Fire av disse 28 ble analysert ved å anvende en lungefunksjonstest etter antisopp-behandling, siden de hadde tatt en lignende test før antisopp-behandling. Sammenligning av resultatene før og etter antisopp-behandling bekreftet at alle fire av disse astmapasientene hadde forbedret lungefunksjon. I tillegg sluttet 26 av de 28 pasientene som ikke lenger hadde astmasymptomer å ta astmamedisiner. Tjuetre av disse 26 pasientene tok systemiske steroider for astma før antisopp-behandlingen, men ingen av dem har tatt steroider etter start av antisopp-behandlingen.
I en separat studie ble oppspyttprøver fra lungen høstet fra sju astmapasienter. Kulturanalyse av disse prøvene avslørte nærværet av sopporganismer i hver prøve. Spesifikt ble Candida albicans, Penicillium, Fusarium, Scopulariopsis, Cryptococcus, Cladosporium, Aspergillus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus nidulans og gjær dyrket. Antallet ulike sopparter som ble dyrket fra hver oppspyttprøve varierte fra én til fem.
Eksempel 6 - Itrakonazolformuleringer
Itrakonazolformuleringer ble laget ved å løse opp itrakonazol i polyetylenglykol (PEG) for å danne en itrakonazolstamløsning. Itrakonazol ble fremskaffet fra itrakonazolkapsler på 100 mg (Janssen Pharmaceutica, Inc.). Normalt ble PEG 400 anvendt til å løse opp itrakonazol. Når den var oppløst ble stamløsningen filtrert for å fjerne ethvert uløselig materiale. Deretter ble stamløsningen fremstilt for anvendelse ved å fortynne med sterilt vann.
Spesifikt ble tjue itrakonazolkapsler på 100 mg åpnet og sfærene med itrakonazol ble plassert inn i en gradert sylinder. Én liter oppvarmet (70 °C) PEG-400 ble satt til den graderte sylinderen inneholdende itrakonazol. Blandingen ble deretter plassert på en rørende varm plate og opprettholdt ved 70 °C i 30 minutter. Etter 30 minutter ble den varme suspensjonen filtrert gjennom et urinsteinfilter over i en glassbeholder og avkjølt til romtemperatur. Når den var avkjølt ble 100 ml av den filtrerte løsningen plassert i en tom plastflaske. Deretter ble 900 ml sterilt vann tilsatt og løsningen blandet. Når den var ferdig blandet ble én smakstilsetningsdråpe tilsatt
(peppermynteolje). Denne fremgangsmåten resulterte vanligvis i en løsning inneholdende ca. 98,8 ug til ca. 111 ug itrakonazol pr. ml.
De følgende konsentrasjonene av itrakonazol ble bestemt for hver indikerte løsning med HPLC (Tabell III).
En itrakonazolformulering inneholdende et steroid ble også laget. Spesifikt ble innholdet fra to PULMICORT 200 ug inhalatorer (totalt ca. 91 ug budesonid) satt til en itrakonazol PEG-400 stamløsning ved 70 °C i ca. 15 minutter. Budesonid ble tilsatt ca. 5 minutter etter itrakonazolpulveret ble oppløst i PEG-400. Etter avkjøling til romtemperatur forekom det noe utfelling. Dette uløselige materialet ble fjernet ved å filtrere løsningen gjennom fint filterpapir under vakuum. Filteret ble tørket og bunnfallet ble veid (36-40 ug). Derfor forble ca. 54 til 50 ug steroid i løsningen/finsuspensjonen.
Eksempel 7 - Behandling og forebyggelse av ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt ved å anvende itrakonazol
Tre ikke-invasive soppinduserte rhinosinusitt-pasienter (33 år gammel mann, 70 år mann og 57 år gammel kvinne) ble instruert til å utføre neseirrigasjon med en itrakonazolløsning. Itrakonazolløsningen inneholdt ca. 100 mg itrakonazol pr. I løsning (10 % PEG-400 i sterilt vann) og ble fremstilt som beskrevet heri. To pasienter ble instruert til å utføre itrakonazolirrigasjoner fordi de ikke responderte til amfotericin B-irrigasjoner. Hver pasient rapporterte betydelig symptomforbedring i løpet av to uker etter start med itrakonazolirrigasjonene (symptomvurderinger: -1 til +2 og -1 til +1). Seksten dager etter starten med itrakonazolirrigasjonene viste én av disse to pasientene fremgang som ble avslørt med endoskopisk analyse (endoskopisk resultat: fra 1 til 0 for høyre side og fra 1 til 1 for venstre side). I tillegg indikerte denne pasienten at astmasymptomene hennes hadde forbedret seg dramatisk og hun reduserte astmamedisineringen sin (Flovent og Servent) fra to ganger daglig til én gang daglig.
Den tredje pasienten ble instruert til å utføre itrakonazolirrigasjoner på grunn av en ugunstig lokal reaksjon til amfotericin B (brennende følelse). Etter behandling med itrakonazol rapporterte denne pasienten om symptomfremgang (symptomresultat: fra -1 til 0). I tillegg hadde ikke denne pasienten noen ugunstig lokal reaksjon eller problemer med itrakonazolirrigasjonene.
Eksempel 8 - Behandling og forebyggelse av kroniske astmasymptomer ved anvendelse av itrakonazol
En 32 år gammel hvit mannlig pasient med ingen historie eller symptomer på kronisk rhinosinusitt viste betydelige astmasymptomer til tross for medisinsk terapi med systemiske og lokale steroider og frekvent anvendelse av et bronkodilaterende middel. Oppspytt og nasale/paranasale slimprøver ble høstet og analysert. Kulturanalyse avslørte nærværet av Candida albicans i oppspyttet og Penicillium, Geotrichum, Alternaria og Cladosporium- arter i det nasale/paranasale slimet.
Pasienten begynte med en antisopp-behandling med ca. 20 ml av en itrakonazolløsning pr. nesebor to ganger daglig. Konsentrasjonen av itrakonazolløsningen var ca. 100 mg pr. liter. Etter noen få uker tok pasienten sin siste omgang med systemiske steroider. Bortimot to måneder etter å ha sluttet med de systemiske steroidene sluttet pasienten også med å anvende de lokale steroidene så vel som det bronkodilatorende midlet. Siden stansingen av all steroidterapi forbedret pasientens symptomer seg dramatisk. Spesifikt rapporterer ikke pasienten om noen hendelser med kortpustethet og ingen tungpustethet i løpet av perioden på fire til fem måneder etter stansingen av all steroidterapi.
Objektiv analyse avslørte også dramatisk fremgang. I en studie som ble utført før antisopp-behandling hadde pasienten abnorm lungefunksjon. Etter sju måneder med sammenhengende antisopp-irrigasjoner, som ble beskrevet med de senere fire til fem månedene uten steroidterapi, hadde pasienten forbedret lungefunksjon. Spesifikt forbedret vitalkapasiteten (FVC) til lungen seg fra 3,99 liter før behandling til 4,80 liter etter behandling, en økning på 20,30 %; det forserte ekspiratoriske volumet i løpet av det første sekundet (FEV1), en markør for graden av lavere luftveismotstand, forbedret seg fra 3,34 liter før behandling til 4,27 liter etter behandling, en økning på 27,84 %; det maksimalt forserte ekspiratoriske volumet (FEFmaks) forbedret seg fra 9,1 liter pr .sekund før behandling til 12,6 liter pr. sekund etter behandling, en økning på 38,46 %; og den maksimalt frivillige ventilasjonen (MW) forbedret seg fra 119 liter pr. minutt før behandling til 156 liter pr. minutt etter behandling, en forbedring på 31,90 %.
For å oppsummere avslørte målmarkørene en fremgang i lungefunksjonen på mellom 20,3 % og 38,46 %, til tross for ingen annen medisinsk terapi enn antisopp-neseirrigasjonene i løpet av de tidligere fire til fem månedene. Disse resultatene indikerer at kroniske astmasymptomer kan bli behandlet og forebygget ved å mukoadministrere antisoppmidler til luftveiene.
En eller annen gang etter dette ble pasientens astmasymptomer forbedret og pasienten sluttet å anvende itrakonazolirrigasjonene. Etter fire til seks uker uten itrakonazolirrigasjoner vendte pasientens astmasymptomer tilbake. På dette tidspunktet inhalerte pasienten steroider bare for å kontrollere astmasymptomene. Etter ca. fire til seks uker byttet pasienten fra å anvende steroidinhalatoren til å anvende en itrakonazolpulverinhalator. Pasienten ble instruert til å inhalere ca. 400 ug ren itrakonazol pr. dag ved å anvende en pulverinhalator. Itrakonazolpulveret var en autentisk substans "AS" (Janssen Pharmaceutica, Inc.). Inhalatoren var en Pulmicort 200 ug TURBOHALER<®> produsert av ASTRA pharmaceuticals. Denne inhalatoren var designet for oppmålte doser av budesonidinhalasjonspulver, men ble tilpasset for å administrere itrakonazol. Pasienten har vært symptomfri i fire uker og fortsetter å anvende itrakonazolpulverbehandling. Pasienten hadde også minst én nesepolypp i begynnelsen. Denne polyppen ble bemerkelsesverdig redusert i viabilitet etter den andre behandlingsuken.
En annen astmapasient ble også instruert til å inhalere ca. 200 ug ren itrakonazol pr. dag ved å anvende en tilpasset Pulmicort 200 ug TURBOHALER®. Etter ca. 2 uker var pasientens tilstand tydelig forbedret. Pasienten holder fortsatt på med behandlingen.
En astmapasient med ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt ble behandlet med itrakonazol ved å anvende en nebulisator. Spesifikt ble ca. to ml av en itrakonazolløsning (ca. 10 mg itrakonazol pr. ml PEG-400) anvendt pr. day i en nebulisator. Luftstrykksnebulisatoren PULMO-MATE var produsert av DeVillbis. Etter ca. to uker viste pasienten fremgang i både astma og ikke-invasive soppinduserte rhinosinusitt-tilstander som er bevist med en total fremgang i symptomvurderinger. Forbedringer ble også registrert med én ukes mellomrom.
Eksempel 9 - Identifisering av ikke-invasiv soppindusert otitis media
Slimprøver fra mellomøret ble høstet ved å anvende sug fra tre pasienter diagnostisert med kronisk otitis media. Kulturanalyse av prøvene avslørte nærvær av sopporganismer. Slimprøven fra den første pasienten var positiv for Candida- og Trichophyton rubrum- arter, slimprøven fra den andre pasienten var positiv for Penicillium- arter og slimprøven fra den tredje pasienten var positiv for Aspergillus-arter. I tillegg avslørte mikroskopisk evaluering et stort antall degenererende eosinofiler i hver slimprøve. Disse resultatene indikerer derfor at kronisk otitis media mest sannsynlig er forårsaket av ikke-invasive sopporganismer. I tillegg ser det ut som at kronisk otitis media er en ikke-invasiv soppindusert mukositt som kan bli behandlet og forebygget ved å anvende antisopp-behandlingen og forebyggende fremgangsmåter beskrevet heri.
Eksempel 10 - Behandling av ikke-invasiv soppindusert tarmmukositt
Tre av fem senere pasienter med kronisk rhinosinusitt ble rapportert å ha en historie med kolitt. Tb pasienter startet på en antisopp-behandling med én itrakonazolkapsel (tilveiebragt av Janssen Pharmaceutica, Inc.) pr. dag. Kapselen inneholdt 100 mg itrakonazol. Hver pasient ble instruert til å ta kapselen før leggetid minimum to timer etter deres siste måltid og uten noe cola. Mat og cola øker absorpsjon av legemidlet. Når den ble tatt som beskrevet burde ca. 50 prosent av itrakonazol forbli i tarmhulrommet for behandling av ikke-invasive soppinduserte symptomer på tarmmukositt.
Claims (26)
1. Anvendelse av et antisoppmiddel ved fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt.
2. Anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte medikament er mukoadministrert til minst en del av den nasal-paranasale anatomien til et pattedyr i en mengde, ved en frekvens og i en varighet som er effektiv for å redusere, eliminere eller forhindre nevnte ikke-invasive soppindusert rhinosinusitt.
3. Anvendelsen ifølge krav 2, hvor nevnte mukoadministrering er en direkte mukoadministrering.
4. Anvendelsen ifølge krav 3, hvor nevnte direkte mukoadministrering omfatter irrigering av nevnte nasal-paranasal anatomi med en væskeform av nevnte medikament.
5. Anvendelsen ifølge krav 3, hvor nevnte direkte mukoadministrering omfatter påføring av en aerosol form av nevnte medikament til nevnte nasal-paranasal anatomi.
6. Anvendelsen ifølge krav 3, hvor nevnte direkte mukoadministrering omfatter påføring av en pulverform av nevnte medikament til nevnte nasal-paranasal anatomi.
7. Anvendelsen ifølge krav 2, hvor nevnte effektive mengde omfatter ca.
0,01 ml til ca. 1 L av nevnte medikament pr. nesebor til nevnte pattedyr.
8. Anvendelsen ifølge krav 2, hvor nevnte effektive mengde av nevnte medikament forblir konstant under nevnte effektive varighet.
9. Anvendelsen ifølge krav 2, hvor nevnte effektive frekvens av nevnte mukoadministrering er fra omtrent fire ganger pr. dag til omtrent én gang hver andre uke.
10. Anvendelsen ifølge krav 2, hvor nevnte effektive varighet er større enn ca.
7 dager.
11. Anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte ikke-invasive soppinduserte rhinosinusitt er karakterisert ved polyp dannelse eller polypoid forandring.
12. Anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte ikke-invasive soppinduserte rhinosinusitt er kronisk.
13. Anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte medikament er i et fast stoff, væske eller aerosol form.
14. Anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte medikament er i en form valgt fra gruppen bestående av et pulver, krystallinsk substans, gel, pasta, salve, krem, løsning, suspensjon, partiell væske, spray, forstøver, støv, atomisert damp, aerosol og tinktur.
15. Anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte antisoppmiddel omfatter et makrolid.
16. Anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte antisoppmiddel omfatter en azol.
17. Anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte antisoppmiddel omfatter en antisoppmiddel valgt fra gruppen bestående av amphotericin B, ketokonazol, itrakonazol, saperkonazol, vorikonazol, flucytosin, mikonazol, flukonazol, griseofulvin, clotrimazol, ekonazol, terkonazol, butokonazol, oxikonazol, sulkonazol, ciclopirox olamin, halogenprogin, tolnaftat, naftifin, terbinafin hydroklorid, morfoliner, nystatin, natamycin, butenafin, undecylensyre, Hvittfield's salve, propionsyre og kaprylsyre.
18. Anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte antisoppmiddel omfatter amphotericin B.
19. Anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte medikament er for behandling av ikke-invasiv soppindusert rhinosinusitt.
20. Anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte ikke-invasive soppinduserte rhinosinusitt omfatter allergisk slim.
21. Anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte medikament omfatter en farmasøytisk akseptabel vandig konstituent.
22. Anvendelsen ifølge krav 21, hvor nevnte medikament omfatter ca. 1 ng til ca. 500 mg nevnte antisoppmiddel pr. liter.
23. Anvendelsen ifølge krav 21, hvor nevnte medikament omfatter ca. 100 mg nevnte antisoppmiddel pr. liter.
24. Anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte medikament omfatter ca. 0,01 ng til ca. 1000 mg nevnte antisoppmiddel pr. liter.
25. Anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte medikament omfatter en rekke antifungale midler.
26. Anvendelsen ifølge krav 1, hvor nevnte medikament omfatter en forbindelse valgt fra gruppen bestående av farmasøytisk akseptable vandige konstituenter, farmasøytisk akseptable fast stoff konstituenter, mukolytiske midler, antibakterielle midler, anti-inflammatoriske midler, immunosuppressanter, dilators, vaso-konstriktorer, steroider og terapeutiske forbindelser.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6270997P | 1997-10-22 | 1997-10-22 | |
US6341897P | 1997-10-28 | 1997-10-28 | |
US6341497P | 1997-10-28 | 1997-10-28 | |
US8327298P | 1998-04-28 | 1998-04-28 | |
US8639798P | 1998-05-22 | 1998-05-22 | |
PCT/US1998/022403 WO1999020261A2 (en) | 1997-10-22 | 1998-10-22 | Use of antigunal agents for the topial treatment of fungus-induced mucositis |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20002069D0 NO20002069D0 (no) | 2000-04-19 |
NO20002069L NO20002069L (no) | 2000-06-21 |
NO325714B1 true NO325714B1 (no) | 2008-07-07 |
Family
ID=27535591
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20002069A NO325714B1 (no) | 1997-10-22 | 2000-04-19 | Anvendelse av antisoppmiddel for fremstilling av et medikament for behandling av soppindusert rhinosinusitt. |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US6291500B2 (no) |
EP (2) | EP1857113A3 (no) |
JP (3) | JP2001520188A (no) |
KR (4) | KR100883149B1 (no) |
CN (1) | CN1143679C (no) |
AP (1) | AP2000001805A0 (no) |
AT (1) | ATE371457T1 (no) |
AU (1) | AU1195999A (no) |
BG (1) | BG104371A (no) |
BR (1) | BR9814615A (no) |
CA (1) | CA2308201C (no) |
DE (1) | DE69838338T2 (no) |
DK (1) | DK1024814T3 (no) |
EA (1) | EA200000439A1 (no) |
EE (1) | EE200000253A (no) |
ES (1) | ES2292210T3 (no) |
HK (1) | HK1029935A1 (no) |
HU (1) | HUP0004170A3 (no) |
ID (1) | ID26104A (no) |
IL (2) | IL135774A0 (no) |
IS (1) | IS5463A (no) |
NO (1) | NO325714B1 (no) |
OA (1) | OA11351A (no) |
PL (1) | PL340606A1 (no) |
PT (1) | PT1024814E (no) |
SK (1) | SK5732000A3 (no) |
TR (1) | TR200001117T2 (no) |
WO (1) | WO1999020261A2 (no) |
Families Citing this family (139)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6045815A (en) * | 1997-08-15 | 2000-04-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Parenteral pimaricin as treatment of systemic infections |
US6844004B2 (en) | 1997-08-15 | 2005-01-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Topical formulations of natamycin/pimaricin |
AP2000001805A0 (en) * | 1997-10-22 | 2000-06-30 | Jens Ponikau | Use of antifungal agents for the topical treatment of fungus-induced mucositis. |
GB9826656D0 (en) | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2001001955A1 (en) * | 1999-07-02 | 2001-01-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Nasal formulation of an antifungal |
US20020061281A1 (en) * | 1999-07-06 | 2002-05-23 | Osbakken Robert S. | Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis |
US6576224B1 (en) * | 1999-07-06 | 2003-06-10 | Sinuspharma, Inc. | Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis |
SE521431C2 (sv) * | 1999-12-02 | 2003-11-04 | Sca Hygiene Prod Ab | Användning av en pH-buffrande substans för att förhindra hudinfektioner orsakade av Candida Albicans |
AU2001232787A1 (en) * | 2000-01-14 | 2001-07-24 | University Of Virginia Patent Foundation | Airway alkalinization as therapy for airway diseases |
WO2001060395A2 (en) * | 2000-02-18 | 2001-08-23 | Eli Lilly And Company | Methods of treatment for non-invasive fungus-induced mucositis with cyclohexapeptide antifungal agents |
US7048953B2 (en) * | 2000-04-03 | 2006-05-23 | Inhalation, Inc. | Methods and apparatus to prevent, treat and cure infections of the human respiratory system by pathogens causing severe acute respiratory syndrome (SARS) |
US7150888B1 (en) | 2000-04-03 | 2006-12-19 | Inhalation, Inc. | Methods and apparatus to prevent colds, influenzaes, tuberculosis and opportunistic infections of the human respiratory system |
US8404217B2 (en) * | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
US6767537B2 (en) | 2000-05-26 | 2004-07-27 | Phil Arnold Nicolay | Composition and method for the treatment of sinusitis |
US6503953B2 (en) * | 2000-07-26 | 2003-01-07 | Atopic Pty Ltd. | Methods for treating atopic disorders |
DE50111407D1 (de) * | 2000-09-14 | 2006-12-21 | Waldemar Gottardi | Mittel enthaltend n-chlortaurin sowie dessen verwendung zur behandlung von schleimhautpolypen |
EP1343492B1 (en) * | 2000-11-22 | 2006-02-01 | Rxkinetix, Inc. | Treatment of mucositis |
KR100743404B1 (ko) | 2000-12-21 | 2007-07-30 | 넥타르 테라퓨틱스 | 폴리엔 항균제의 폐 전달 |
US7770577B2 (en) * | 2001-05-15 | 2010-08-10 | Gregory E Conner | Methods and devices for treating lung dysfunction |
WO2002098463A1 (fr) * | 2001-06-05 | 2002-12-12 | The New Industry Research Organization | Compositions antifongiques |
US7244703B2 (en) * | 2001-06-22 | 2007-07-17 | Bentley Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for peptide treatment |
AUPS017702A0 (en) * | 2002-01-25 | 2002-02-14 | Atopic Pty Ltd | Methods and compositions for the treatment of asthma and related disorders |
US20040019316A1 (en) * | 2002-03-13 | 2004-01-29 | Morris John K. | Nasal airway delivery, decongestion system (NADDS) |
US20060148770A1 (en) * | 2002-06-10 | 2006-07-06 | Jason Fong | Combinations for the treatment of rheumatoid arithritis |
CA2489528A1 (en) * | 2002-06-20 | 2003-12-31 | Novartis Consumer Health S.A. | Nasal compositions comprising a mucopolysaccharide and propylene glycol |
US20050032896A1 (en) * | 2002-06-21 | 2005-02-10 | Liisa Neumann | Use of synthetic retinoic acid in form of 13-cis vitamin A for treatment of autism |
EP1519719A1 (en) * | 2002-07-02 | 2005-04-06 | Novartis AG | Methods for the treatment of sinusitis |
US20040029893A1 (en) * | 2002-07-23 | 2004-02-12 | Lane Edward M. | Method of treatment of non-invasive mucositis |
CA2498191C (en) | 2002-09-18 | 2012-04-10 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method of inhibiting choroidal neovascularization |
AU2003304204B2 (en) * | 2002-10-29 | 2009-12-24 | Insmed Incorporated | Sustained release of antiinfectives |
US7879351B2 (en) * | 2002-10-29 | 2011-02-01 | Transave, Inc. | High delivery rates for lipid based drug formulations, and methods of treatment thereof |
US7718189B2 (en) | 2002-10-29 | 2010-05-18 | Transave, Inc. | Sustained release of antiinfectives |
WO2005000195A2 (en) * | 2002-11-13 | 2005-01-06 | Rosenberg Yvonne J | A pretreatment or post exposure treatment for exposure to a toxic substance by pulmonary delivery (inhaler) of a bioscavenger |
US6890323B1 (en) * | 2002-12-03 | 2005-05-10 | University Of Florida | Small volume effusion trap |
WO2004060903A2 (en) * | 2002-12-31 | 2004-07-22 | Nektar Therapeutics | Aerosolizable pharmaceutical formulation for fungal infection therapy |
AU2004222340B2 (en) | 2003-03-14 | 2009-11-12 | Intersect Ent, Inc. | Sinus delivery of sustained release therapeutics |
US9808471B2 (en) * | 2003-04-16 | 2017-11-07 | Mylan Specialty Lp | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
US8912174B2 (en) * | 2003-04-16 | 2014-12-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Formulations and methods for treating rhinosinusitis |
US7811606B2 (en) * | 2003-04-16 | 2010-10-12 | Dey, L.P. | Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same |
US20050159369A1 (en) * | 2003-08-20 | 2005-07-21 | Qtm Llc | Method of treatment of otitis externa |
US20070078116A1 (en) * | 2003-08-20 | 2007-04-05 | Fairfield Clinical Trials, Llc | Method of treatment of otitis externa |
US20050043251A1 (en) * | 2003-08-20 | 2005-02-24 | Fairfield Clinical Trials, Llc | Method of treatment of otitis externa |
US7749509B2 (en) * | 2003-08-29 | 2010-07-06 | Cobb And Company, Llp | Treatment of autism using probiotic composition |
US7731976B2 (en) * | 2003-08-29 | 2010-06-08 | Cobb And Company, Llp | Treatment of irritable bowel syndrome using probiotic composition |
US8192733B2 (en) * | 2003-08-29 | 2012-06-05 | Cobb & Associates | Probiotic composition useful for dietary augmentation and/or combating disease states and adverse physiological conditions |
US20060177424A1 (en) * | 2003-08-29 | 2006-08-10 | Cobb Mark L | Treatment of disease states and adverse physiological conditions utilizing anti-fungal compositions |
US7759105B2 (en) * | 2003-08-29 | 2010-07-20 | Cobb & Company, Llp | Probiotic composition useful for dietary augmentation and/or combating disease states and adverse physiological conditions |
CA2538103A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Synergistic antimicrobial compositions comprising an antimicrobial lipid component and an enhancer component |
US20050058673A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Antimicrobial compositions and methods |
KR101232924B1 (ko) * | 2003-09-09 | 2013-02-13 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 농축된 항균 조성물 및 방법 |
WO2005027851A2 (en) | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Children's Medical Center Corporation | Treatment of severe distal colitis |
EP1706128B1 (en) | 2003-12-08 | 2010-07-21 | CPEX Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for insulin treatment |
US8907153B2 (en) * | 2004-06-07 | 2014-12-09 | Nuvo Research Inc. | Adhesive peel-forming formulations for dermal delivery of drugs and methods of using the same |
US20070190124A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-16 | Jie Zhang | Two or more solidifying agent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs |
US20080019927A1 (en) * | 2004-06-07 | 2008-01-24 | Jie Zhang | Compositions and methods for dermally treating neuropathy with minoxidil |
US20070196293A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-23 | Jie Zhang | Compositions and methods for treating photo damaged skin |
US20070196325A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-23 | Jie Zhang | Compositions and methods for dermally treating infections |
US20070196453A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-23 | Jie Zhang | Two or more non-volatile solvent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs |
US20070189978A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-16 | Jie Zhang | Compositions and methods for dermally treating musculoskeletal pain |
US8741332B2 (en) * | 2004-06-07 | 2014-06-03 | Nuvo Research Inc. | Compositions and methods for dermally treating neuropathic pain |
US20070196457A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-23 | Jie Zhang | Two or more volatile solvent-containing compositions and methods for dermal delivery of drugs |
US20070196452A1 (en) * | 2004-06-07 | 2007-08-23 | Jie Zhang | Flux-enabling compositions and methods for dermal delivery of drugs |
US8741333B2 (en) * | 2004-06-07 | 2014-06-03 | Nuvo Research Inc. | Compositions and methods for treating dermatitis or psoriasis |
US20060009424A1 (en) * | 2004-07-06 | 2006-01-12 | Anatoly Kogan | Nasaleaze |
PL1776109T3 (pl) * | 2004-08-13 | 2009-06-30 | Schering Plough Ltd | Farmaceutyczna formulacja zawierająca antybiotyk, triazol i kortykosteroid |
US9028852B2 (en) | 2004-09-07 | 2015-05-12 | 3M Innovative Properties Company | Cationic antiseptic compositions and methods of use |
US20060051384A1 (en) * | 2004-09-07 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | Antiseptic compositions and methods of use |
US8198326B2 (en) * | 2004-09-07 | 2012-06-12 | 3M Innovative Properties Company | Phenolic antiseptic compositions and methods of use |
US8109981B2 (en) * | 2005-01-25 | 2012-02-07 | Valam Corporation | Optical therapies and devices |
KR100675379B1 (ko) * | 2005-01-25 | 2007-01-29 | 삼성전자주식회사 | 프린팅 시스템 및 프린팅 방법 |
CA2597590A1 (en) | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Macusight, Inc. | Formulations for ocular treatment |
WO2006099325A2 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-21 | 3M Innovative Properties Company | Methods of treating ear infections |
AU2006223137A1 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-21 | 3M Innovative Properties Company | Methods of reducing microbial contamination |
US20060229364A1 (en) * | 2005-03-10 | 2006-10-12 | 3M Innovative Properties Company | Antiviral compositions and methods of use |
EP1868686A2 (en) * | 2005-03-10 | 2007-12-26 | 3M Innovative Properties Company | Antimicrobial pet wipes |
BRPI0608691A2 (pt) * | 2005-03-10 | 2010-12-07 | 3M Innovative Properties Co | composição antimicrobiana, e, métodos para matar ou inativar microorganismos em tecido da mucosa de um mamìfero, para tratar uma lesão ou ferimento infectado, para descolonização de microorganismos, para proporcionar eficácia antimicrobiana residual sobre uma superfìcie e para tratar uma condição |
WO2006107957A2 (en) | 2005-04-04 | 2006-10-12 | Sinexus, Inc. | Device and methods for treating paranasal sinus conditions |
US7670849B2 (en) * | 2005-04-29 | 2010-03-02 | Henkin Robert I | Method for diagnosing insulin resistance from nasal secretions |
US8506934B2 (en) | 2005-04-29 | 2013-08-13 | Robert I. Henkin | Methods for detection of biological substances |
US8246946B2 (en) * | 2005-09-27 | 2012-08-21 | Cobb & Associates | Treatment of bipolar disorder utilizing anti-fungal compositions |
ITRM20050561A1 (it) * | 2005-11-10 | 2007-05-11 | D M G Italia S R L | Soluzione otologica e metodo per la sua preparazione. |
PT1965787E (pt) * | 2005-11-30 | 2013-07-05 | Endo Pharmaceuticals Inc | Tratamento de xerostomia com um antioxidante que contém enxofre |
US8226975B2 (en) | 2005-12-08 | 2012-07-24 | Insmed Incorporated | Lipid-based compositions of antiinfectives for treating pulmonary infections and methods of use thereof |
US20070226012A1 (en) * | 2005-12-13 | 2007-09-27 | Naryx Pharma, Inc. | Methods of measuring symptoms of chronic rhinosinusitis |
BRPI0707612B8 (pt) | 2006-02-09 | 2021-05-25 | Macusight Inc | vaso lacrado e formulações líquidas contidas no mesmo |
US20070219600A1 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-20 | Michael Gertner | Devices and methods for targeted nasal phototherapy |
BRPI0709016A2 (pt) | 2006-03-23 | 2011-06-21 | Macusight Inc | formulações e métodos para doenças ou condições relacionadas com a permeabilidade vascular |
US20100190735A1 (en) * | 2006-03-28 | 2010-07-29 | Myrex Pharmaceuticals Inc. | Mouthwash and Method of Using Same for the Treatment of Mucositis or Stomatitis |
EP2012750B1 (en) * | 2006-04-06 | 2018-02-21 | Insmed Incorporated | Methods for coacervation induced liposomal encapsulation and formulations thereof |
US20070280972A1 (en) * | 2006-04-25 | 2007-12-06 | Zars, Inc. | Adhesive solid gel-forming formulations for dermal drug delivery |
US20070286812A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Toutounghi Camille | Nasal formulation |
US20070286813A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Toutounghi Camille | Nasal formulation |
US8535707B2 (en) | 2006-07-10 | 2013-09-17 | Intersect Ent, Inc. | Devices and methods for delivering active agents to the osteomeatal complex |
WO2008008494A2 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Accentia Biopharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating mucosal inflammation |
US20080075793A1 (en) * | 2006-09-21 | 2008-03-27 | Dunshee Wayne K | Antiviral compositions and methods of use |
US20080107723A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-05-08 | Perkins Walter R | Methods of Treating Pulmonary Distress |
WO2008063756A2 (en) * | 2006-10-03 | 2008-05-29 | Accentia Biopharmaceuticals, Inc. | Mucosally non-irritative amphotericin b formulations and methods for treating non-invasive fungus-induced mucositis |
MX2009004246A (es) | 2006-10-27 | 2009-05-14 | 3M Innovative Properties Co | Composiciones antimicrobianas. |
US20110146671A1 (en) * | 2006-12-01 | 2011-06-23 | James Zhou Liu | Pharmaceutical compositions and methods of delivering the same |
WO2008095136A2 (en) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Henkin Robert I | Methods for detection of biological substances |
JP2010526087A (ja) * | 2007-04-30 | 2010-07-29 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 抗il−5抗体を投与するための方法 |
US20100196455A1 (en) | 2007-05-04 | 2010-08-05 | Transave, Inc. | Compositions of Multicationic Drugs for Reducing Interactions with Polyanionic Biomolecules and Methods of Use Thereof |
US9333214B2 (en) | 2007-05-07 | 2016-05-10 | Insmed Incorporated | Method for treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9119783B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-09-01 | Insmed Incorporated | Method of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
US9114081B2 (en) | 2007-05-07 | 2015-08-25 | Insmed Incorporated | Methods of treating pulmonary disorders with liposomal amikacin formulations |
CA3114493C (en) * | 2007-12-18 | 2023-06-13 | Intersect Ent, Inc. | Self-expanding devices and methods therefor |
CN101214221A (zh) * | 2007-12-27 | 2008-07-09 | 黄明 | 治疗鼻炎鼻窦炎药物制剂 |
US9314524B2 (en) * | 2007-12-31 | 2016-04-19 | Calla Therapeutics Llc | Topical formulations of Flucytosine |
AU2009228163B2 (en) * | 2008-03-28 | 2012-08-30 | Glaxosmithkline Llc | Methods of treatment |
WO2009146104A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-12-03 | Accentia Biopharmaceuticals, Inc. | Formulations, devices and methods for treating and preventing mucositis |
KR20190026056A (ko) | 2008-04-21 | 2019-03-12 | 오토노미, 인코포레이티드 | 귀 질환 및 병태를 치료하기 위한 귀 조제물 |
WO2009139924A2 (en) | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Otonomy, Inc. | Controlled release corticosteroid compositions and methods for the treatment of otic disorders |
KR101367479B1 (ko) * | 2008-07-21 | 2014-03-14 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 귀 질병 치료를 위한 제어 방출형 항미생물성 조성물 및 방법 |
US8318817B2 (en) | 2008-07-21 | 2012-11-27 | Otonomy, Inc. | Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders |
US8580801B2 (en) | 2008-07-23 | 2013-11-12 | Robert I. Henkin | Phosphodiesterase inhibitor treatment |
EP2320832A4 (en) | 2008-08-01 | 2015-07-29 | Intersect Ent Inc | METHODS AND DEVICES FOR CRIMPING SELF-DILATABLE DEVICES |
EP2429624B1 (en) | 2009-05-15 | 2014-04-02 | Intersect ENT, Inc. | A combination of an expandable device and a delivery device. |
WO2011100170A1 (en) * | 2010-02-10 | 2011-08-18 | Albert Cha | Nasal irrigation systems |
US20120003300A1 (en) * | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Pangaea Laboratories Ltd | Composition Comprising Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) for the Treatment of Hair Loss |
US9669044B2 (en) | 2010-12-14 | 2017-06-06 | Utah State University | Aminoglycoside and azole compositions and methods |
JP6339940B2 (ja) * | 2011-12-20 | 2018-06-06 | ビョーメ バイオサイエンシズ ピーブイティー.リミテッド | 真菌感染症の治療用の局所用オイル組成物 |
US20150272880A1 (en) | 2012-05-21 | 2015-10-01 | Insmed Incorporated | Systems for treating pulmonary infections |
EP2925298B1 (en) | 2012-11-29 | 2019-05-29 | Insmed Incorporated | Stabilized vancomycin formulations |
WO2014151963A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Intersect Ent, Inc. | Systems, devices, and method for treating a sinus condition |
WO2014186804A2 (en) * | 2013-05-17 | 2014-11-20 | Utah State University | Aminoglycoside and azole compositions and methods |
CN104208701A (zh) * | 2013-05-29 | 2014-12-17 | 天津金耀集团有限公司 | 含有抗真菌药物的复方吸入制剂 |
FR3009622B1 (fr) * | 2013-08-09 | 2015-08-07 | Novacyt | Procede et dispositif de lavage d'un dispositif de pipetage-distribution |
US9486405B2 (en) | 2013-08-27 | 2016-11-08 | Otonomy, Inc. | Methods for the treatment of pediatric otic disorders |
WO2015126944A1 (en) | 2014-02-18 | 2015-08-27 | Henkin Robert I | Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell |
EP3466432B1 (en) | 2014-05-15 | 2020-07-08 | Insmed Incorporated | Methods for treating pulmonary non-tuberculous mycobacterial infections |
SI3221308T1 (sl) * | 2014-11-21 | 2018-12-31 | F2G Limited | Antimikotiki |
US20180071281A1 (en) * | 2016-08-19 | 2018-03-15 | Gerbe Labs Inc. | Treating chronic rhinosinusitis |
WO2018053173A1 (en) | 2016-09-16 | 2018-03-22 | Otonomy, Inc. | Otic gel formulations for treating otitis externa |
WO2018226339A1 (en) | 2017-06-06 | 2018-12-13 | Glaxosmithkline Llc | Biopharmaceutical compositions and methods for pediatric patients |
EP3768270A4 (en) * | 2018-03-19 | 2021-12-08 | Sheo Pharmaceuticals | METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS |
WO2019191627A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Insmed Incorporated | Methods for continuous manufacture of liposomal drug products |
CN111249219B (zh) * | 2018-11-30 | 2023-08-11 | 中南大学湘雅三医院 | 治疗耳道真菌的滴耳液及其制备方法 |
AU2020229360A1 (en) * | 2019-02-27 | 2021-08-19 | Oticara, Inc. | Method for treating nasal, sinonasal, and nasopharyngeal tissue infection and/or inflammation |
US11819503B2 (en) | 2019-04-23 | 2023-11-21 | F2G Ltd | Method of treating coccidioides infection |
Family Cites Families (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA737247B (en) | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
DE2350315C2 (de) * | 1973-10-06 | 1984-01-12 | Johnson & Johnson GmbH, 4000 Düsseldorf | Pharmazeutische und kosmetische Präparate zur äußerlichen Anwendung |
US4209447A (en) | 1975-01-27 | 1980-06-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Imidazole derivatives and intermediates in their preparation |
US3991750A (en) | 1975-04-28 | 1976-11-16 | Syntex Corporation | Dromostanolone propionate implant pellet useful for producing weight gains in animals and suppressing estrus in female animals |
US4402957A (en) | 1979-04-04 | 1983-09-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-ylphenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
US4334538A (en) | 1979-12-12 | 1982-06-15 | Juhn Steven K | Aspirator for collecting liquid samples |
US4432991A (en) | 1981-07-13 | 1984-02-21 | American Cyanamid Company | Therapeutically active 3-amino-1-phenyl(and substituted phenyl)-2-pyrazolines |
US4883785A (en) | 1984-07-27 | 1989-11-28 | Chow Wing Sun | Complex of anti-fungal agent and cyclodextrin and method |
US4916134A (en) | 1987-03-25 | 1990-04-10 | Janssen Pharmacuetica N.V. | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones |
US5487739A (en) | 1987-11-17 | 1996-01-30 | Brown University Research Foundation | Implantable therapy systems and methods |
US5075309A (en) | 1989-06-09 | 1991-12-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antifungal 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones and imidazolones |
US5080899A (en) | 1991-02-22 | 1992-01-14 | American Home Products Corporation | Method of treating pulmonary inflammation |
US5310545A (en) * | 1991-04-11 | 1994-05-10 | Drore Eisen | Method of treatment using mouthwashes containing steroids and antifungal agents and compositions of matter |
US5248504A (en) | 1992-03-02 | 1993-09-28 | Friedman William H | Method of treatment for nasal and sinus dysfunction |
ES2170074T3 (es) | 1992-09-10 | 2002-08-01 | Childrens Medical Center | Matrices de polimero biodegradables para la liberacion prolongada de agentes anestesicos locales. |
CA2106034A1 (en) | 1992-09-24 | 1994-03-25 | Ralph J. Russo | 21-norrapamycin |
CN1096860C (zh) | 1993-01-21 | 2002-12-25 | 詹森药业有限公司 | 外用的酮康唑组合物 |
RU2128053C1 (ru) | 1993-03-19 | 1999-03-27 | Налепо Лидия Филимоновна | Средство для лечения бронхиальной астмы (варианты) |
TW349870B (en) | 1993-09-30 | 1999-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | An antifungal pharmaceutical composition for oral administration and a process for the preparation thereof |
US5582167A (en) | 1994-03-02 | 1996-12-10 | Thomas Jefferson University | Methods and apparatus for reducing tracheal infection using subglottic irrigation, drainage and servoregulation of endotracheal tube cuff pressure |
US5952314A (en) * | 1994-04-01 | 1999-09-14 | Demichele; Stephen Joseph | Nutritional product for a person having ulcerative colitis |
CA2194049A1 (en) * | 1994-06-28 | 1996-01-11 | Georgi Stankov | Novel clinical uses of polyene macrolides |
US5599795A (en) * | 1994-08-19 | 1997-02-04 | Mccann; Michael | Method for treatment of idiopathic inflammatory bowel disease (IIBD) |
US5658881A (en) | 1994-10-14 | 1997-08-19 | Twk, Inc. | Method for topical inhibition of the metabolic activity of cytochrome P450 |
US5679648A (en) * | 1994-11-30 | 1997-10-21 | The University Hospital | Methods for the treatment and prevention of fungal infections by administration of 3'-deoxypurine nucleosides |
US5614206A (en) | 1995-03-07 | 1997-03-25 | Wright Medical Technology, Inc. | Controlled dissolution pellet containing calcium sulfate |
JP3434396B2 (ja) * | 1995-06-30 | 2003-08-04 | 株式会社日立ユニシアオートモティブ | 鼻腔用投薬器 |
GB9514878D0 (en) | 1995-07-20 | 1995-09-20 | Danbiosyst Uk | Vitamin E as a solubilizer for drugs contained in lipid vehicles |
DE19541815B4 (de) * | 1995-11-09 | 2008-04-10 | Bannert, Christian, Dr. | Verwendung einer Lösung von Polyethylenglykol in Wasser als wässrige Spüllösung zur Prävention oder Behandlung von zähem Schleim, der in Verbindung mit Strahlen- oder/und Chemotherapie-induzierten Erkrankungen der Schleimhäute auftritt |
US5756127A (en) | 1996-10-29 | 1998-05-26 | Wright Medical Technology, Inc. | Implantable bioresorbable string of calcium sulfate beads |
RU2139707C1 (ru) | 1996-12-24 | 1999-10-20 | ОАО Нижегородский химико-фармацевтический завод | Суппозитории, обладающие противогрибковым действием (варианты) |
AP2000001805A0 (en) * | 1997-10-22 | 2000-06-30 | Jens Ponikau | Use of antifungal agents for the topical treatment of fungus-induced mucositis. |
US5897872A (en) | 1997-11-12 | 1999-04-27 | Picciano; Dante J. | Iodine-containing nasal moisturizing saline solution |
EP1655002A3 (en) | 1998-01-30 | 2008-04-09 | Wilk Patent Development Corporation | Transmyocardial coronary artery bypass and revascularization |
-
1998
- 1998-10-22 AP APAP/P/2000/001805A patent/AP2000001805A0/en unknown
- 1998-10-22 AU AU11959/99A patent/AU1195999A/en not_active Abandoned
- 1998-10-22 US US09/177,273 patent/US6291500B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-22 CN CNB988123959A patent/CN1143679C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-22 EP EP07016335A patent/EP1857113A3/en not_active Withdrawn
- 1998-10-22 CA CA2308201A patent/CA2308201C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-22 SK SK573-2000A patent/SK5732000A3/sk unknown
- 1998-10-22 DK DK98955065T patent/DK1024814T3/da active
- 1998-10-22 KR KR1020057022219A patent/KR100883149B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-22 BR BR9814615-7A patent/BR9814615A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-22 US US09/176,990 patent/US6207703B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-22 EA EA200000439A patent/EA200000439A1/ru unknown
- 1998-10-22 TR TR2000/01117T patent/TR200001117T2/xx unknown
- 1998-10-22 WO PCT/US1998/022403 patent/WO1999020261A2/en active IP Right Grant
- 1998-10-22 ID IDW20000973A patent/ID26104A/id unknown
- 1998-10-22 EE EEP200000253A patent/EE200000253A/xx unknown
- 1998-10-22 US US09/177,164 patent/US20010006944A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-22 PL PL98340606A patent/PL340606A1/xx unknown
- 1998-10-22 KR KR1020067009173A patent/KR20060066753A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-10-22 KR KR1020007004368A patent/KR20010031363A/ko active Search and Examination
- 1998-10-22 HU HU0004170A patent/HUP0004170A3/hu unknown
- 1998-10-22 PT PT98955065T patent/PT1024814E/pt unknown
- 1998-10-22 AT AT98955065T patent/ATE371457T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-10-22 DE DE69838338T patent/DE69838338T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-22 EP EP98955065A patent/EP1024814B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-22 IL IL13577498A patent/IL135774A0/xx active IP Right Grant
- 1998-10-22 ES ES98955065T patent/ES2292210T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-22 JP JP2000516659A patent/JP2001520188A/ja not_active Withdrawn
- 1998-10-22 US US09/177,659 patent/US20020052390A1/en not_active Abandoned
- 1998-10-22 KR KR1020077012909A patent/KR20070069220A/ko not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-02-08 US US09/500,115 patent/US20030091510A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-19 NO NO20002069A patent/NO325714B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 IL IL135774A patent/IL135774A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 IS IS5463A patent/IS5463A/is unknown
- 2000-04-20 OA OA1200000119A patent/OA11351A/en unknown
- 2000-04-24 BG BG104371A patent/BG104371A/xx unknown
-
2001
- 2001-02-06 HK HK01100853A patent/HK1029935A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-25 US US09/865,785 patent/US6555566B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-11-13 US US10/293,924 patent/US20030153516A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-10-08 US US10/962,196 patent/US20050124561A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-12-27 JP JP2005375253A patent/JP2006096770A/ja not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-07-26 JP JP2006202740A patent/JP2007008951A/ja active Pending
-
2009
- 2009-05-13 US US12/465,394 patent/US20090253645A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2308201C (en) | Use of anti-fungal agents for the treatment of fungus-induced mucositis | |
KR101801864B1 (ko) | 인플루엔자, 감기 및 염증의 치료에서 레보세티리진 및 몬테루카스트의 용도 | |
CN109999052B (zh) | β-烟酰胺单核苷酸或其前体在制备治疗或缓解呼吸障碍或疾病的药物中的用途 | |
WO2016131100A1 (en) | Methods of treating infectious diseases | |
TWI236905B (en) | Pharmaceutical composition for treating and preventing inflammation of mucosal tissue | |
CN115607537A (zh) | 黄芩素或黄芩苷治疗2型炎症疾病的用途 | |
AU2005202469C1 (en) | Methods and materials for treating and preventing inflammation of mucosal tissue | |
MXPA00003909A (en) | Methods and materials for treating and preventing inflammation ofmucosal tissue | |
AU2008229980A1 (en) | Methods and materials for treating and preventing inflammation of mucosal tissue | |
CZ20001476A3 (cs) | Materiály pro léčbu a prevenci zánětu mukózní tkáně | |
Suri et al. | Mucormycosis–the black fungus | |
CN114129705B (zh) | 一种多肽在预防和治疗肺炎的药物中的应用 | |
Karwa et al. | Mucormycosis: A lethal disease | |
EA025224B1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 3-ЭТОКСИ-6-{2-[1-(6-МЕТИЛПИРИДАЗИН-3-ИЛ)ПИПЕРИДИН-4-ИЛ]ЭТОКСИ}БЕНЗО[d]ИЗОКСАЗОЛА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ СОЛИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ИЛИ ОБЛЕГЧЕНИИ СИМПТОМОВ АСТМЫ |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |