JP2016519119A - Rac1の移入をモジュレートし、肺線維症を処置するための方法。 - Google Patents
Rac1の移入をモジュレートし、肺線維症を処置するための方法。 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2013年4月25日に出願された米国仮出願第61/816057号に対する優先権を主張する。この仮出願の内容の全体は本明細書中に参考として援用される。
政府支援の記述
Rac1は、石綿症を有する患者から得た肺胞マクロファージにおいて活性であることが最近示された(Osborn−Heaford, H. L.ら、J. Biol. Chem.、2012年、287巻、3301〜3312頁)。この報告によってまた、肺胞マクロファージのミトコンドリアにおけるRac1活性化が肺において活性酸素種(ROS)、例えば、ペルオキシドを増加させること、およびRac1を欠損しているマウスが野性型マウスに対してより少ないROSおよび線維症の減少を示すことが示された。Rac1の活性は、これに関して、Rac1のC末端システイン残基に依存することが示された。米国特許第7,268,124号および国際出願第WO2014/008407号は、GGPPシンターゼ阻害剤としての活性を有すると報告される化合物について記載している。
線維症、例えば、肺線維症を処置するのに有用である化合物および方法が現在必要とされている。
R1は、鎖において1つまたは複数のアリール環を任意選択で含み、かつ1つまたは複数のハロ、トリフルオロメチル、−ORa、−P(=O)(ORa)2、または−NRbRcで任意選択で置換されている、飽和または不飽和の(C5〜C20)アルキル鎖であり、
R2は、鎖において1つまたは複数のアリール環を任意選択で含み、かつ1つまたは複数のハロ、トリフルオロメチル、−ORa、−P(=O)(ORa)2、または−NRbRcで任意選択で置換されている、飽和または不飽和の(C5〜C20)アルキル鎖であり、
各R3、R4、R5、およびR6は、独立に、OHまたは(C1〜C6)アルコキシであり、
各Raは、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、またはアリールであり、
各RbおよびRcは、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、またはアリールであり、あるいはRbおよびRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
R1、R2、Ra、RbまたはRcの任意のアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−NRdRe、または−S(O)2NRdReで任意選択で置換されており、ここで、各RdおよびReは、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり、
Xは、(C1〜C6)アルキルであり、
Yは、(C1〜C6)アルキルであり、
R7は、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であり、ここで、(C1〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、−NRmRn、または−S(O)2NRpRqで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−NRa1Rb1、または−S(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されており、
R8は、H、または飽和もしくは不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であって、鎖において1つもしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール環を任意選択で含む(C1〜C20)アルキル鎖であり、ここで、(C1〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、−NRmRn、または−S(O)2NRpRqで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−NRa1Rb1、または−S(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されており、
各R9、R10、R11、およびR12は、独立に、OHまたは(C1〜C6)アルコキシであり、
R13は、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であり、ここで、(C1〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、−NRmRn、または−S(O)2NRpRqで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−NRa1Rb1、アリール、ヘテロアリール、または−S(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されており、
R14は、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であり、ここで、(C1〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、−NRmRn、またはS(O)2NRpRqで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−NRa1Rb1、アリール、ヘテロアリール、または−S(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されており、
R15は、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であり、ここで、(C1〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、−NRmRn、または−S(O)2NRpRqで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−NRa1Rb1、または−S(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されており、
R16は、H、または飽和もしくは不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であって、鎖において1つもしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール環を任意選択で含む(C1〜C20)アルキル鎖であり、ここで、(C1〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、−NRmRn、または−S(O)2NRpRqで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−NRa1Rb1、または−S(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されており、
各Ra1およびRb1は、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、またはアリールであり、あるいはRa1およびRb1は、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
各Rc1およびRd1は、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、またはアリールであり、あるいはRc1およびRd1は、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
各RmおよびRnは、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、またはアリールであり、あるいはRmおよびRnは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
各RpおよびRqは、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、またはアリールであり、あるいはRpおよびRqは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Rm、Rn、RpまたはRqの任意のアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−NRsRt、または−S(O)2NRsRtで任意選択で置換されており、ここで、各RsおよびRtは、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルである]、
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する工程を含む、方法を提供する。
R1は、鎖において1つまたは複数のアリール環を任意選択で含み、かつ1つまたは複数のハロ、トリフルオロメチル、−ORa、−P(=O)(ORa)2、または−NRbRcで任意選択で置換されている、飽和または不飽和の(C5〜C20)アルキル鎖であり、
R2は、鎖において1つまたは複数のアリール環を任意選択で含み、かつ1つまたは複数のハロ、トリフルオロメチル、−ORa、−P(=O)(ORa)2、または−NRbRcで任意選択で置換されている、飽和または不飽和の(C5〜C20)アルキル鎖であり、
各R3、R4、R5、およびR6は、独立に、OHまたは(C1〜C6)アルコキシであり、
各Raは、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、またはアリールであり、
各RbおよびRcは、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、またはアリールであり、あるいはRbおよびRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
任意のアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−NRdRe、または−S(O)2NRdReで任意選択で置換されており、ここで、各RdおよびReは、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルである]
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する工程を含む、方法を提供する。
nは、0、1、2、または3であり、
RgおよびRhは、それらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数(例えば、1つ、2つ、3つ、または4つ)の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRdRe、またはS(O)2NRdReで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各RdおよびReは、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルである]のものである。
nは、0、1、または2であり、
RgおよびRhは、それらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数(例えば、1つ、2つ、3つ、または4つ)の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRdRe、またはS(O)2NRdReで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各RdおよびReは、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルである]のものである。
nは、0または1であり、
RgおよびRhは、それらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数(例えば、1つ、2つ、3つ、または4つ)の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRdRe、またはS(O)2NRdReで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各RdおよびReは、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルである]のものである。
RgおよびRhは、それらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数(例えば、1つ、2つ、3つ、または4つ)の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRdRe、またはS(O)2NRdReで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各RdおよびReは、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルである]のものである。
nは、0、1、2、または3であり、
−−−−−で示される各結合は、独立に、存在するかまたは存在しないかのいずれかであり、Rbは、フェニルまたはナフチルであり、かつ1つまたは複数のカルボキシまたはS(O)2NRdReで任意選択で置換されており、ここで、各RdおよびReは、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルである]のものである。
[式中、
nは、0、1、2、または3であり、−−−−−で示される各結合は、独立に、存在するかまたは存在しないかのいずれかである]のものである。
nは、0、1、2、または3であり、
RgおよびRhは、それらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数(例えば、1つ、2つ、3つ、または4つ)の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRdRe、またはS(O)2NRdReで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各RdおよびReは、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルである]のものである。
nは、0、1、または2であり、
RgおよびRhは、それらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数(例えば、1つ、2つ、3つ、または4つ)の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRdRe、またはS(O)2NRdReで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各RdおよびReは、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルである]のものである。
nは、0または1であり、
RgおよびRhは、それらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数(例えば、1つ、2つ、3つ、または4つ)の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRdRe、またはS(O)2NRdReで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各RdおよびReは、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルである]のものである。
RgおよびRhは、それらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数(例えば、1つ、2つ、3つ、または4つ)の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRdRe、またはS(O)2NRdReで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各RdおよびReは、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルである]のものである。
R2についての別の特定の値は、式
nは、0、1、2、または3であり、
−−−−−で示される各結合は、独立に、存在するかまたは存在しないかのいずれかであり、Rbは、フェニルまたはナフチルであり、かつ1つまたは複数のカルボキシまたはS(O)2NRdReで任意選択で置換されており、ここで、各RdおよびReは、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルである]のものである。
R7は、H、または飽和もしくは不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であって、鎖において1つもしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール環を任意選択で含む(C1〜C20)アルキル鎖であり、(C5〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、NRmRn、またはS(O)2NRpRqで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRa1Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されており、
R8は、H、または飽和もしくは不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であって、鎖において1つもしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール環を任意選択で含む(C1〜C20)アルキル鎖であり、(C5〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、NRmRn、またはS(O)2NRpRqで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRa1Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されており、
各R9、R10、R11、およびR12は、独立に、OHまたは(C1〜C6)アルコキシであり、
R13は、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であり、(C5〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、NRmRn、またはS(O)2NRpRqで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRa1Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されており、
R14は、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であり、(C5〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、NRmRn、またはS(O)2NRpRqで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRa1Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されており、
R15は、H、または飽和もしくは不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であって、鎖において1つもしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール環を任意選択で含む(C1〜C20)アルキル鎖であり、(C5〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、NRmRn、またはS(O)2NRpRqで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRa1Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されており、
R16は、H、または飽和もしくは不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であって、鎖において1つもしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール環を任意選択で含む(C1〜C20)アルキル鎖であり、(C5〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、NRmRn、またはS(O)2NRpRqで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRa1Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されており、
各Ra1およびRb1は、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、またはアリールであり、あるいはRa1およびRb1は、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
各Rc1およびRd1は、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、またはアリールであり、あるいはRc1およびRd1は、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
各RmおよびRnは、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、またはアリールであり、あるいはRmおよびRnは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
各RpおよびRqは、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、またはアリールであり、あるいはRpおよびRqは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Rm、Rn、RpまたはRqの任意のアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRsRt、またはS(O)2NRsRtで任意選択で置換されており、ここで、各RsおよびRtは、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルである]
の化合物またはその塩である。
E1:一実施形態は、式II
[式中、
Xが、−(CH2)m−または−(CH2)mCH(CH3)−であり、
mが、1〜2の整数であり、
R7が、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であり、ここで、(C1〜C20)アルキルは、1〜3つのハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NH2、またはS(O)2NH2で任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NH2、またはS(O)2NH2で任意選択で置換されており、
R8が、Hまたはメチルであり、
各R9、R10、R11、およびR12が、独立に、OH、または(C1〜C6)アルコキシであり、
R13が、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であり、(C5〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NH2、またはS(O)2NH2で任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NH2、またはS(O)2NH2で任意選択で置換されている]
の化合物の群またはその塩を提供する。
E2。一実施形態は、式II
[式中、
Xが、−(CH2)m−または−(CH2)mCH(CH3)−であり、
mが、1〜2の整数であり、
R7が、1〜3つのハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NH2、またはS(O)2NH2で任意選択で置換されている飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であり、
R8が、Hまたはメチルであり、
各R9、R10、R11、およびR12が、独立に、OH、または(C1〜C6)アルコキシであり、
R13が、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であり、(C5〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NH2、またはS(O)2NH2で任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NH2、またはS(O)2NH2で任意選択で置換されている]
の化合物の群またはその塩を提供する。
E3:一実施形態は、式II
[式中、
Xが、−(CH2)m−または−(CH2)mCH(CH3)−であり、
mが、1〜2の整数であり、
R7が、飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であり、
R8が、Hまたはメチルであり、
各R9、R10、R11、およびR12が、独立に、OH、または(C1〜C6)アルコキシであり、
R13が、飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖である]
の化合物の群またはその塩を提供する。
E4:一実施形態は、式II
[式中、
Xが、−(CH2)m−または−(CH2)mCH(CH3)−であり、
mが、1〜2の整数であり、
R7が、飽和または不飽和の(C5〜C20)アルキル鎖であり、
R8が、Hまたはメチルであり、
各R9、R10、R11、およびR12が、独立に、OH、または(C1〜C6)アルコキシであり、
R13が、飽和もしくは不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖である]
の化合物の群またはその塩を提供する。
E5:一実施形態は、式II
[式中、
Xが、−(CH2)m−または−(CH2)mCH(CH3)−であり、
mが、1〜2の整数であり、
R7が、飽和または不飽和の(C5〜C15)アルキル鎖であり、
R8が、Hまたはメチルであり、
各R9、R10、R11、およびR12が、独立に、OH、または(C1〜C6)アルコキシであり、
R13が、飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖である]
の化合物の群またはその塩を提供する。
E6:一実施形態は、式II
[式中、
Xが、−(CH2)m−または−(CH2)mCH(CH3)−であり、
mが、1〜2の整数であり、
R7が、飽和または不飽和の(C5〜C10)アルキル鎖であり、
R8が、Hまたはメチルであり、
各R9、R10、R11、およびR12が、独立に、OH、または(C1〜C6)アルコキシであり、
R13が、飽和もまたは不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖である]
の化合物の群またはその塩を提供する。
E7:一実施形態は、式II
[式中、
Xが、−(CH2)m−または−(CH2)mCH(CH3)−であり、
mが、1〜2の整数であり、
R7が、飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であり、
R8が、メチルであり、
各R9、R10、R11、およびR12が、独立に、OH、または(C1〜C6)アルコキシであり、
R13が、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であり、ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは2つの(C1〜C6)アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで任意選択で置換されている]
の化合物の群またはその塩を提供する。
E8:一実施形態は、式II
[式中、
Xが、−(CH2)m−または−(CH2)mCH(CH3)−であり、
mが、1〜2の整数であり、
R7が、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であり、
R8が、Hまたはメチルであり、
各R9、R10、R11、およびR12が、独立に、OH、または(C1〜C6)アルコキシであり、
R13が、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であり、(C5〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NH2、またはS(O)2NH2で任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NH2、またはS(O)2NH2で任意選択で置換されている]
の化合物の群またはその塩を提供する。
E9:一実施形態は、式II
[式中、
Xが、−(CH2)m−または−(CH2)mCH(CH3)−であり、
mが、1〜2の整数であり、
R7が、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であり、ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NH2、またはS(O)2NH2で任意選択で置換されており、
R8が、Hまたはメチルであり、
各R9、R10、R11、およびR12が、独立に、OH、または(C1〜C6)アルコキシであり、
R13が、飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖である]
の化合物の群またはその塩を提供する。
E10:一実施形態は、式III
[式中、
Yが、−(CH2)n−または−(CH2)nCH(CH3)−であり、
nが、1〜2の整数であり、
各R9、R10、R11、およびR12が、独立に、OH、または(C1〜C6)アルコキシであり、
R14が、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であり、(C5〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NH2、またはS(O)2NH2で任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NH2、またはS(O)2NH2で任意選択で置換されており、
R15が、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であり、ここで、(C1〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NH2、またはS(O)2NH2で任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NH2、またはS(O)2NH2で任意選択で置換されており、
R16が、Hまたはメチルである]
の化合物の群またはその塩を提供する。
E11:一実施形態は、式III
[式中、
Yが、−(CH2)n−または−(CH2)nCH(CH3)−であり、
nが、1〜2の整数であり、
各R9、R10、R11、およびR12が、独立に、OH、または(C1〜C6)アルコキシであり、
R14が、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であり、(C5〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NH2、またはS(O)2NH2で任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NH2、またはS(O)2NH2で任意選択で置換されており、
R15が、H、または飽和もしくは不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であって、1つもしくは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NH2、もしくはS(O)2NH2で任意選択で置換されている(C1〜C20)アルキル鎖であり、
R16が、Hまたはメチルである]
の化合物の群またはその塩を提供する。
E12:一実施形態は、式III
[式中、
Yが、−(CH2)n−または−(CH2)nCH(CH3)−であり、
nが、1〜2の整数であり、
各R9、R10、R11、およびR12が、独立に、OH、または(C1〜C6)アルコキシであり、
R14が、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であり、(C5〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NH2、またはS(O)2NH2で任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NH2、またはS(O)2NH2で任意選択で置換されており、
R15が、H、または飽和もしくは不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であって、1つもしくは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NH2、もしくはS(O)2NH2で任意選択で置換されている(C1〜C20)アルキル鎖であり、
R16が、Hまたはメチルである]
の化合物の群またはその塩を提供する。
E13:任意のアリールが、フェニルであり、ここで、任意のヘテロアリールが、5〜6個の環原子を含み、この内、1〜4個は、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子であり、これらのいずれかは、1つまたは2つの(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシで任意選択で置換されていてもよい、実施形態E1〜E12のいずれか。
Rac1は、肺線維症を有する患者由来の肺胞マクロファージのミトコンドリア中に局在化しており、ミトコンドリアへの移入はRac1のC末端システイン(cys−189)を必要とし、これはゲラニルゲラニル化によって翻訳後修飾され得る。マクロファージ中におけるRac1の条件的欠失を伴う石綿に曝露させたマウスは、酸化ストレスの減少を示し、肺線維症の発達から有意に保護された。ゲラニルゲラニルピロリン酸(GGPP)シンターゼ阻害剤であるジゲラニルビスホスホネート(DGBP)を利用して、Rac1ゲラニルゲラニル化の阻害がミトコンドリアのH2O2を低減させるかどうかを決定した。
ミトコンドリアへのRac1移入、肺の酸化ストレス、および線維化応答の進行に対するジゲラニルビスホスホネート(DGBP)のin vivoの評価
方法
結果
考察
Claims (125)
- 線維症の処置をそれを必要としている動物において行う方法であって、該動物に有効量のゲラニルゲラニルピロリン酸(GGPP)シンターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する工程を含む、方法。
- 前記線維症が、肺線維症である、請求項1に記載の方法。
- 前記動物に有効量の式I、式IIもしくは式III:
R1は、鎖において1つまたは複数のアリール環を任意選択で含み、かつ1つまたは複数のハロ、トリフルオロメチル、−ORa、−P(=O)(ORa)2、または−NRbRcで任意選択で置換されている、飽和または不飽和の(C5〜C20)アルキル鎖であり、
R2は、鎖において1つまたは複数のアリール環を任意選択で含み、かつ1つまたは複数のハロ、トリフルオロメチル、−ORa、−P(=O)(ORa)2、または−NRbRcで任意選択で置換されている、飽和または不飽和の(C5〜C20)アルキル鎖であり、
各R3、R4、R5、およびR6は、独立に、OHまたは(C1〜C6)アルコキシであり、
各Raは、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、またはアリールであり、
各RbおよびRcは、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、またはアリールであり、あるいはRbおよびRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
R1、R2、Ra、RbまたはRcの任意のアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRdRe、またはS(O)2NRdReで任意選択で置換されており、ここで、各RdおよびReは、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり、
Xは、(C1〜C6)アルキルであり、
Yは、(C1〜C6)アルキルであり、
R7は、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であり、ここで、(C1〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、NRmRn、またはS(O)2NRpRqで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRa1Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されており、
R8は、H、または飽和もしくは不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であって、鎖において1つもしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール環を任意選択で含む(C1〜C20)アルキル鎖であり、ここで、(C1〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、NRmRn、またはS(O)2NRpRqで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRa1Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されており、
各R9、R10、R11、およびR12は、独立に、OHまたは(C1〜C6)アルコキシであり、
R13は、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であり、ここで、(C1〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、NRmRn、またはS(O)2NRpRqで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRa1Rb1、アリール、ヘテロアリール、またはS(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されており、
R14は、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であり、ここで、(C1〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、NRmRn、またはS(O)2NRpRqで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRa1Rb1、アリール、ヘテロアリール、またはS(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されており、
R15は、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であり、ここで、(C1〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、NRmRn、またはS(O)2NRpRqで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRa1Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されており、
R16は、H、または飽和もしくは不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であって、鎖において1つもしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール環を任意選択で含む(C1〜C20)アルキル鎖であり、ここで、(C1〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、NRmRn、またはS(O)2NRpRqで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRa1Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されており、
各Ra1およびRb1は、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、またはアリールであり、あるいはRa1およびRb1は、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
各Rc1およびRd1は、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、またはアリールであり、あるいはRc1およびRd1は、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
各RmおよびRnは、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、またはアリールであり、あるいはRmおよびRnは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
各RpおよびRqは、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、またはアリールであり、あるいはRpおよびRqは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Rm、Rn、RpまたはRqの任意のアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRsRt、またはS(O)2NRsRtで任意選択で置換されており、ここで、各RsおよびRtは、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルである]、
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する工程を含む、請求項1または請求項2に記載の方法。 - 線維症の処置をそれを必要としている動物において行う方法であって、該動物に有効量の式I、式IIもしくは式III:
R1は、鎖において1つまたは複数のアリール環を任意選択で含み、かつ1つまたは複数のハロ、トリフルオロメチル、−ORa、−P(=O)(ORa)2、または−NRbRcで任意選択で置換されている、飽和または不飽和の(C5〜C20)アルキル鎖であり、
R2は、鎖において1つまたは複数のアリール環を任意選択で含み、かつ1つまたは複数のハロ、トリフルオロメチル、−ORa、−P(=O)(ORa)2、または−NRbRcで任意選択で置換されている、飽和または不飽和の(C5〜C20)アルキル鎖であり、
各R3、R4、R5、およびR6は、独立に、OHまたは(C1〜C6)アルコキシであり、
各Raは、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、またはアリールであり、
各RbおよびRcは、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、またはアリールであり、あるいはRbおよびRcは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
R1、R2、Ra、RbまたはRcの任意のアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRdRe、またはS(O)2NRdReで任意選択で置換されており、ここで、各RdおよびReは、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルであり、
Xは、(C1〜C6)アルキルであり、
Yは、(C1〜C6)アルキルであり、
R7は、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であり、ここで、(C1〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、NRmRn、またはS(O)2NRpRqで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRa1Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されており、
R8は、H、または飽和もしくは不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であって、鎖において1つもしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール環を任意選択で含む(C1〜C20)アルキル鎖であり、ここで、(C1〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、NRmRn、またはS(O)2NRpRqで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRa1Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されており、
各R9、R10、R11、およびR12は、独立に、OHまたは(C1〜C6)アルコキシであり、
R13は、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であり、ここで、(C1〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、NRmRn、またはS(O)2NRpRqで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRa1Rb1、アリール、ヘテロアリール、またはS(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されており、
R14は、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であり、ここで、(C1〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、NRmRn、またはS(O)2NRpRqで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRa1Rb1、アリール、ヘテロアリール、またはS(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されており、
R15は、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であり、ここで、(C1〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、NRmRn、またはS(O)2NRpRqで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRa1Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されており、
R16は、H、または飽和もしくは不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖であって、鎖において1つもしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール環を任意選択で含む(C1〜C20)アルキル鎖であり、ここで、(C1〜C20)アルキルは、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、NRmRn、またはS(O)2NRpRqで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRa1Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されており、
各Ra1およびRb1は、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、またはアリールであり、あるいはRa1およびRb1は、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
各Rc1およびRd1は、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、またはアリールであり、あるいはRc1およびRd1は、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
各RmおよびRnは、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、またはアリールであり、あるいはRmおよびRnは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
各RpおよびRqは、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、またはアリールであり、あるいはRpおよびRqは、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Rm、Rn、RpまたはRqの任意のアリールは、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRsRt、またはS(O)2NRsRtで任意選択で置換されており、ここで、各RsおよびRtは、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルである]、
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する工程を含む、方法。 - 前記動物に式I:
- 細胞においてミトコンドリアのペルオキシド生成をモジュレートする方法であって、該細胞と、請求項4に記載の式I、式IIもしくは式IIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとを接触させる工程を含む、方法。
- 細胞においてミトコンドリアのペルオキシド生成をモジュレートする方法であって、該細胞と、請求項4に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとを接触させる工程を含む、方法。
- 細胞のミトコンドリア中へのRac1の移入をモジュレートする方法であって、該細胞と、請求項4に記載の式I、式IIもしくは式IIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとを接触させる工程を含む、方法。
- 細胞のミトコンドリア中へのRac1の移入をモジュレートする方法であって、該細胞と、請求項4に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとを接触させる工程を含む、方法。
- 前記線維症が、肺線維症である、請求項4に記載の方法。
- R1が、飽和または不飽和の(C5〜C20)アルキル鎖である、請求項3から10のいずれか一項に記載の方法。
- R1が、不飽和(C5〜C20)アルキル鎖である、請求項3から10のいずれか一項に記載の方法。
- R1が、鎖において1つまたは複数のアリール環を含む飽和または不飽和の(C5〜C20)アルキル鎖である、請求項3から10のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、1つまたは複数のハロ、トリフルオロメチル、ORaまたはNRbRcで置換されている飽和または不飽和の(C5〜C20)アルキル鎖である、請求項3から10のいずれか一項に記載の方法。
- R1が、式
- −−−−−で示される各結合が存在する、請求項15に記載の方法。
- nが、0である、請求項15または請求項16に記載の方法。
- nが、1である、請求項15または請求項16に記載の方法。
- nが、2である、請求項15または請求項16に記載の方法。
- nが、3である、請求項15または請求項16に記載の方法。
- R1が、式
nは、0、1、2、または3であり、
RgおよびRhは、それらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数(例えば、1つ、2つ、3つ、または4つ)の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRdRe、またはS(O)2NRdReで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各RdおよびReは、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルである]のものである、請求項3から10のいずれか一項に記載の方法。 - R1が、式
nは、0、1、または2であり、
RgおよびRhは、それらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数(例えば、1つ、2つ、3つ、または4つ)の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRdRe、またはS(O)2NRdReで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各RdおよびReは、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルである]のものである、請求項3から10のいずれか一項に記載の方法。 - R1が、式
nは、0または1であり、
RgおよびRhは、それらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数(例えば、1つ、2つ、3つ、または4つ)の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRdRe、またはS(O)2NRdReで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各RdおよびReは、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルである]のものである、請求項3から10のいずれか一項に記載の方法。 - R1が、式
RgおよびRhは、それらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数(例えば、1つ、2つ、3つ、または4つ)の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRdRe、またはS(O)2NRdReで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各RdおよびReは、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルである]のものである、請求項3から10のいずれか一項に記載の方法。 - R1が、ORaまたはNRbRcで末端置換されている飽和または不飽和の(C5〜C20)アルキル鎖であり、ここで、Raが、アリールであり、各RbおよびRcが、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、またはアリールであり、任意のアリールが、1つまたは複数のカルボキシまたはS(O)2NRdReで任意選択で置換されており、各RdおよびReが、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルである、請求項3から10のいずれか一項に記載の方法。
- R1が、式
nは、0、1、2、または3であり、
−−−−−で示される各結合は、独立に、存在するかまたは存在しないかのいずれかであり、Rbは、フェニルまたはナフチルであり、かつ1つまたは複数のカルボキシまたはS(O)2NRdReで任意選択で置換されており、ここで、各RdおよびReは、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルである]のものである、請求項25に記載の方法。 - −−−−−で示される各結合が、存在する、請求項26に記載の方法。
- R2が、飽和または不飽和の(C5〜C20)アルキル鎖である、請求項3から27のいずれか一項に記載の方法。
- R2が、不飽和(C5〜C20)アルキル鎖である、請求項3から27のいずれか一項に記載の方法。
- R2が、鎖において1つまたは複数のアリール環を含む飽和または不飽和の(C5〜C20)アルキル鎖である、請求項3から27のいずれか一項に記載の方法。
- R2が、1つまたは複数のハロ、トリフルオロメチル、ORaまたはNRbRcで置換されている飽和または不飽和の(C5〜C20)アルキル鎖である、請求項3から27のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、式
- −−−−−で示される各結合が存在する、請求項32に記載の方法。
- nが、0である、請求項32または請求項33に記載の方法。
- nが、1である、請求項32または請求項33に記載の方法。
- nが、2である、請求項32または請求項33に記載の方法。
- nが、3である、請求項32または請求項33に記載の方法。
- R2が、式
nは、0、1、2、または3であり、
RgおよびRhは、それらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数(例えば、1つ、2つ、3つ、または4つ)の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRdRe、またはS(O)2NRdReで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各RdおよびReは、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルである]のものである、請求項3から27のいずれか一項に記載の方法。 - R2が、式
nは、0、1、または2であり、
RgおよびRhは、それらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数(例えば、1つ、2つ、3つ、または4つ)の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRdRe、またはS(O)2NRdReで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各RdおよびReは、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルである]のものである、請求項3から27のいずれか一項に記載の方法。 - R2が、式
nは、0または1であり、
RgおよびRhは、それらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数(例えば、1つ、2つ、3つ、または4つ)の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRdRe、またはS(O)2NRdReで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各RdおよびReは、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルである]のものである、請求項3から27のいずれか一項に記載の方法。 - R2が、式
RgおよびRhは、それらが結合している原子と一緒になって、1つまたは複数(例えば、1つ、2つ、3つ、または4つ)の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRdRe、またはS(O)2NRdReで任意選択で置換されているアリール環を形成し、ここで、各RdおよびReは、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルである]のものである、請求項3から27のいずれか一項に記載の方法。 - R2が、ORaまたはNRbRcで末端置換されている飽和または不飽和の(C5〜C20)アルキル鎖であり、ここで、Raが、アリールであり、各RbおよびRcが、独立に、H、(C1〜C6)アルキル、またはアリールであり、任意のアリールが、1つまたは複数のカルボキシまたはS(O)2NRdReで任意選択で置換されており、各RdおよびReが、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルである、請求項3から27のいずれか一項に記載の方法。
- R2が、式
nは、0、1、2、または3であり、
−−−−−で示される各結合は、独立に、存在するかまたは存在しないかのいずれかであり、Rbは、フェニルまたはナフチルであり、かつ1つまたは複数のカルボキシまたはS(O)2NRdReで任意選択で置換されており、ここで、各RdおよびReは、独立に、Hまたは(C1〜C6)アルキルである]のものである、請求項42に記載の方法。 - −−−−−で示される各結合が、存在する、請求項43に記載の方法。
- 各R3、R4、R5、およびR6が、OHである、請求項3から44のいずれか一項に記載の方法。
- 各R3、R4、R5、およびR6が、(C1〜C6)アルコキシである、請求項3から44のいずれか一項に記載の方法。
- 各R3、R4、R5、およびR6がOHである化合物のプロドラッグを投与する、請求項3から44のいずれか一項に記載の方法。
- R3、R4、R5、およびR6の1つまたは複数が、R3、R4、R5、およびR6の該1つまたは複数がOHである対応する化合物を提供するようにin vivoで切断される基である、請求項47に記載の方法。
- R3、R4、R5、およびR6の1つまたは複数が、ピバロイルオキシメチルオキシ、s−アシル−2−チオエチルオキシ、またはアミノ酸である、請求項48に記載の方法。
- 前記化合物が、
テトラメチル(E)−1,1−ビス(4,8−ジメチル−ノナ−3,7−ジエニル)−1,1−ビスホスホネート、
テトラエチル4,8−ジメチル−3,7−ノナジエニル−1,1−ビスホスホネート、
テトラエチル(2E,6E)−1−(3−メチル−ブタ−2−エニル)−3,7,11−トリメチル−ドデカ−2,6,10−トリエニル−1,1−ビスホスホネート、
1−(3,7−ジメチル−オクタ−2,6−ジエニル)−4,8−ジメチル−ノナ−3,7−ジエニル−1,1−ビスホスホン酸、四ナトリウム塩、
テトラピバロイルオキシメチル(E)−1,1−ビス(4,8−ジメチル−ノナ−3,7−ジエニル)−1,1−ビスホスホネート、または
(2E,6E)−1−(3−メチル−ブタ−2−エニル)−3,7,11−トリメチル−ドデカ−2,6,10−トリエン−1,1−ビスホスホネート、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項3または請求項4に記載の方法。 - 式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項3または請求項4に記載の化合物。
- Xが、−(CH2)m−または−(CH2)mCH(CH3)−であり、mが、1〜2の整数である、請求項3から4または請求項51のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−(CH2)m−または−(CH2)mCH(CH3)−であり、mが、1である、請求項3から4または請求項51のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−(CH2)m−または−(CH2)mCH(CH3)−であり、mが、2である、請求項3から4または請求項51のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−(CH2)m−または−(CH2)mCH(CH3)(CH2)m−であり、mが、1〜2の整数である、請求項3から4または請求項51のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−(CH2)−または−(CH2)2CH(CH3)(CH2)2−である、請求項3から4または請求項51のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−(CH2)−または
- R7が、不飽和(C5〜C20)アルキル鎖である、請求項3から4または請求項51から57のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、不飽和(C5〜C15)アルキル鎖である、請求項3から4または請求項51から57のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、
- R7が、鎖において1つまたは複数のアリール環を含む飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖である、請求項3から4または請求項51から57のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、
- R7が、鎖においてヘテロアリール環を含む不飽和(C5〜C20)アルキル鎖である、請求項3から4または請求項51から57のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ヘテロアリール環が、インドリルである、請求項63に記載の化合物。
- R7が、
- R7が、飽和または不飽和の(C1〜C15)アルキル鎖である、請求項3から4または請求項51から57のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、飽和または不飽和の(C1〜C10)アルキル鎖である、請求項3から4または請求項51から57のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、メチルまたは
- R8が、Hまたはメチルである、請求項3から4または請求項51から68のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、メチルである、請求項3から4または請求項51から68のいずれか一項に記載の化合物。
- R13が、飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖である、請求項3から4または請求項51から70のいずれかに記載の化合物。
- R13が、
- R13が、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖である、請求項3から4または請求項51から70のいずれかに記載の化合物。
- R13が、
- R13が、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を含む飽和または不飽和の(C1〜C5)アルキル鎖であり、ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールが、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRa1Rb1、アリール、ヘテロアリール、またはS(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されている、請求項3から4または請求項51から70のいずれかに記載の化合物。
- R13が、
- R13が、
- 式IIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項3または請求項4に記載の化合物。
- Yが、−(CH2)n−または−(CH2)nCH(CH3)−であり、nが、1〜2の整数である、請求項3から4または78のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、−(CH2)n−または−(CH2)nCH(CH3)−であり、nが、1である、請求項3から4または78のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、−(CH2)n−または−(CH2)nCH(CH3)−であり、nが、2である、請求項3から4または78のいずれか一項に記載の化合物。
- Yが、−(CH2)−である、請求項3から4または78のいずれか一項に記載の化合物。
- R14が、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、NRmRn、またはS(O)2NRpRqで任意選択で置換されている飽和または不飽和の(C1〜C20)アルキル鎖である、請求項3から4または78から82のいずれか一項に記載の化合物。
- R14が、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、NRmRn、またはS(O)2NRpRqで任意選択で置換されている不飽和(C2〜C20)アルキル鎖であり、ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールが、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRa1Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されている、請求項3から4または78から82のいずれか一項に記載の化合物。
- R14が、不飽和(C2〜C20)アルキル鎖である、請求項3から4または78から82のいずれか一項に記載の化合物。
- R14が、
- R14が、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を含む飽和(C1〜C20)アルキル鎖であり、ここで、(C1〜C20)アルキルが、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、NRmRn、またはS(O)2NRpRqで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールが、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRa1Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されている、請求項3から4または78から82のいずれか一項に記載の化合物。
- R14が、
- R14が、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を任意選択で含む飽和(C1〜C20)アルキル鎖であり、ここで、(C1〜C20)アルキルが、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、NRmRn、またはS(O)2NRpRqで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールが、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRa1Rb1、アリール、ヘテロアリール、またはS(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されている、請求項3から4または78から82のいずれか一項に記載の化合物。
- R14が、
- R14が、飽和(C1〜C20)アルキル鎖である、請求項3から4または78から82のいずれか一項に記載の化合物。
- R14が、鎖において1つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール環を含む不飽和(C1〜C20)アルキル鎖であり、ここで、(C1〜C20)アルキルが、1つまたは複数のハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アリール、ヘテロアリール、NRmRn、またはS(O)2NRpRqで任意選択で置換されており、任意のアリールまたはヘテロアリールが、1つまたは複数の(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルカノイル、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NRa1Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1で任意選択で置換されている、請求項3から4または78から82のいずれか一項に記載の化合物。
- R14が、
- R15が、不飽和(C5〜C20)アルキル鎖である、請求項3から4または78から93のいずれか一項に記載の化合物。
- R15が、鎖において1つまたは複数のアリール環を含む飽和または不飽和の(C5〜C20)アルキル鎖である、請求項3から4または78から93のいずれか一項に記載の化合物。
- R15が、
- R15が、鎖においてヘテロアリール環を含む不飽和(C5〜C20)アルキル鎖である、請求項3から4または78から93のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記ヘテロアリール環が、インドリルである、請求項97に記載の化合物。
- R15が、
- R15が、不飽和(C5〜C20)アルキル鎖である、請求項3から4または78から93のいずれか一項に記載の化合物。
- R15が、
- R15が、メチルである、請求項3から4または78から93のいずれか一項に記載の化合物。
- R16が、Hまたはメチルである、請求項3から4または78から102のいずれか一項に記載の化合物。
- R16が、メチルである、請求項3から4または78から102のいずれか一項に記載の化合物。
- R16が、不飽和(C5〜C20)アルキル鎖である、請求項3から4または78から102のいずれか一項に記載の化合物。
- R16が、
- R9、R10、R11およびR12が、それぞれOHである、請求項3から4または51から106のいずれか一項に記載の化合物。
- R9、R10、R11およびR12が、それぞれ(NaO)2Oである、請求項3から4または51から106のいずれか一項に記載の化合物。
- R9、R10、R11およびR12が、それぞれアルコキシである、請求項3から4または51から106のいずれか一項に記載の化合物。
- R9、R10、R11およびR12が、それぞれエトキシである、請求項3から4または51から106のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記化合物が、
- 前記式Iの化合物、またはその前記薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが、ジゲラニルビスホスホネート、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである、請求項3から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物が、吸入によって投与される、請求項1から111のいずれか一項に記載の方法。
- 線維症の予防的処置または治療的処置のための、請求項4または11から111のいずれか一項に記載の式I、式IIもしくは式IIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
- ミトコンドリアのペルオキシド生成をモジュレートするための、請求項4または11から111のいずれか一項に記載の式I、式IIもしくは式IIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
- 細胞のミトコンドリア中へのRac1の移入をモジュレートするための、請求項4または11から111のいずれか一項に記載の式I、式IIもしくは式IIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
- 動物において線維症を処置するのに有用な医薬を調製するための、請求項4または11から111のいずれか一項に記載の式I、式IIもしくは式IIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
- ミトコンドリアのペルオキシド生成をモジュレートするのに有用な医薬を調製するための、請求項4または11から111のいずれか一項に記載の式I、式IIもしくは式IIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
- 細胞のミトコンドリア中へのRac1の移入をモジュレートするのに有用な医薬を調製するための、請求項4または11から111のいずれか一項に記載の式I、式IIもしくは式IIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
- 線維症の予防的処置または治療的処置のための、請求項4または11から50のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
- ミトコンドリアのペルオキシド生成をモジュレートするための、請求項4または11から50のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
- 細胞のミトコンドリア中へのRac1の移入をモジュレートするための、請求項4または11から50のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
- 動物において線維症を処置するのに有用な医薬を調製するための、請求項4または11から50のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
- ミトコンドリアのペルオキシド生成をモジュレートするのに有用な医薬を調製するための、請求項4または11から50のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
- 細胞のミトコンドリア中へのRac1の移入をモジュレートするのに有用な医薬を調製するための、請求項4または11から50のいずれか一項に記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
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