KR20100136504A - 5-ｈｔ6 길항제로서 아릴설포닐 피라졸린 카복스아미딘 유도체 - Google Patents

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악설 스토이트
아하트하 에이.엠. 렌싱크
예니퍼르 펜호르스트
더르 뇌트 마르티나 에이.더블류. 판
한 마르틴 데
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Abstract

본 발명은 5-HT6 수용체의 길항제로서 아릴설포닐 피라졸린 카복스아미딘 유도체, 이들 화합물의 제조 방법 및 이들의 합성에 유용한 신규한 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물 및 조성물의 용도, 특히 이들을 환자에게 투여하여 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 정신분열증, 불안, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박 장애, 기분 장애, 편두통, 알츠하이머병, 노인성 인지 감퇴, 경증 인지 손상, 수면 장애, 섭식 장애, 거식증, 과식증, 폭식증, 공황 발작, 정좌불능증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 주의력 결핍 장애; 코카인, 에탄올, 니코틴 또는 벤조디아제핀의 남용으로부터의 금단; 통증, 척추 외상 또는 두부 손상과 관련된 장애, 뇌수종, 기능성 장 장애, 과민성 장 증후군, 비만 및 2형 당뇨병에서 치료학적 효과를 달성하는 이들의 용도에 관한 것이다. 당해 화합물은 화학식 1의 화합물이고, 여기서 기호는 설명에서 제공된 의미를 갖는다.
화학식 1

Description

5-ＨＴ6 길항제로서 아릴설포닐 피라졸린 카복스아미딘 유도체{Arylsulfonyl pyrazoline carboxamidine derivatives as 5-HT6 antagonists}
본 발명은 약제학 및 유기 화학 분야에 관한 것이고, 아릴설포닐 피라졸린 카복스아미딘 유도체, 중간체, 제형 및 방법을 제공한다.
말초신경계 및 중추신경계의 중요 전달물질인 세로토닌(5-하이드록시트립타민 또는 5-HT)은 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 및 5-HT7로 불리는 다수의 수용체 부류를 통해 매개되는 광범위한 생리학적 및 병리학적 기능을 조절한다. 마지막 셋의 기능은 다른 것들 보다 잘 이해되지 않음에도 불구하고, 5-HT-매개 신호 전달을 선택적으로 저해하는 화합물이 중요하고 신규한 약물 표적임이 일반적으로 인정된다.
래트 5-HT6 수용체를 상이한 두개의 그룹에 의해 클로닝하고[참조: Ruat, 1993; Sebben, 1994] 및, 잠시 후, 사람의 수용체는 89% 서열 동일성을 공유한다[참조: Kohen, 1996]. 최근 5-HT6 수용체에 대한 많은 관심은 몇몇 향정신성 제제가 사람 5-HT6 수용체에서 친화력이 높은 길항제이기 때문이다[참조: Kohen, 1996; Roth, 1994]. 이들 화합물은 아미트리프틸린(Ki=65nM) 및 비정형 항정신성 약물 클로자핀(Ki=9.5nM), 올란자핀(Ki=10nM) 및 퀘티아핀(Ki=33nM)을 포함한다. 그러나, 이들 화합물 중 어느 것도 선택적이지 않다. 보고된 첫번째 선택적 5-HT6 수용체 길항제는 Ro 04-6790 및 Ro 63-0563이다. 이들의 유용함은 이들의 중간 정도의 친화력(각각 Ki=50nM 및 Ki=12nM) 및 불량한 약동학에 의해 제한된다[참조: Sleight, 1998]. 선택적 5-HT6 수용체 길항제 Ro-04-6790 및 SB-271046의 최근 개발과 함께, 인지 기능 모델에서 이들 화합물의 활성에 대한 몇몇 보고가 있었다. SB-271046 모리스 워터 미로에서 성능을 개선시켰다[참조: Rogers, 1999]. 이들 결과는 5-HT6 수용체 서열로 지시된 안티센스 올리고뉴클레오티드의 만성 뇌혈관내 투여가 모리스 워터 미로에서 성능의 일부 측정에서 개선을 야기한 발견과 일치된다[참조: Bentley, 1999b]. 최근, 래트에서 음식 섭취를 감소시키는 5-HT6 길항제 및 5-HT6 안티센스 올리고뉴클레오티드의 효과가 보고되었다[참조: Bentley, 1997; Bentley, 1999a; Woolley, 2001]. 비만은 허용 기준을 초과하는 과체중을 야기하는 체지방 함량의 증가를 특징으로 하는 상태이다. 비만은 서구 세계에서 가장 중요한 영양 장애이고, 모든 산업화 국가에서 주요한 건강 문제이다. 당해 장애는 심혈관 질환, 소화기 질환, 호흡기 질환, 암 및 2형 당뇨병과 같은 질환의 증가된 발생으로 인한 증가된 사망률을 야기한다.
5-HT6 선택적 리간드는 중추신경계의 특정 장애, 예를 들면, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병 및/또는 정신분열증, 불안, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박 장애, 기분 장애, 편두통, 알츠하이머병(인지 기억의 향상), 노인성 인지 감퇴, 경증 인지 손상, 손상된 신경 성장을 특징으로 하는 퇴행성신경 질환, 수면 장애; 섭식 장애, 예를 들면, 거식증 및 과식증, 폭식증, 공황 발작, 정좌불능증, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD); 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조디아제핀과 같은 약물 남용으로부터의 금단, 및 통증, 및 또한 척추 외상 및/또는 두부 손상과 관련된 장애, 예를 들면, 뇌수종의 치료 또는 예방에서 잠재적으로 유용한 것을 확인되었다. 5-HT6 선택적 리간드는 또한 체중 및 체중 증가의 감소를 달성하는 특정한 위장 장애, 예를 들면, 기능적 장 장애 및 과민성 장 증후군의 치료 및 비만 및 2형 당뇨병의 치료 또는 예방에서의 사용이 예상된다. 체중 및 체중 증가의 감소(예: 체중 장애 치료)는 그 중에서도 특히 음식 섭취의 감소에 의해 달성된다.
본 발명의 목표는 공지된 화학적으로 관련된 (WO 제2008/034863호에 기재된 바와 같은) 5-HT6 길항제 보다 대사적으로 안정한, 특정한 CNS 장애의 치료에 유용한 화합물인 강력하고 선택적인 5-HT6 길항제를 제공하는 것이다.
공지
놀랍게도 아릴설포닐 잔기 위에 또는 내에 H-결합 공여 관능기를 갖는 특정한 아릴설포닐 피라졸린 카복스아미딘 유도체가 공지된 화학적으로 관련된 5-HT6 길항제 보다 강력하고 대사적으로 안정한 5-HT6 수용체 길항제임을 밝혀내었다. 본 발명은 화학식 1의 화합물, 또는 이들의 토오토머, 입체이성체, N-옥사이드 또는 상기한 어느 것의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 1
Figure pct00001
위의 화학식 1에서,
- R1은 수소이거나, 할로겐 원자 하나 이상 또는 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된 알킬(C1-4) 그룹으로부터 선택되고,
- R2 및 R3은 수소, 하이드록실 그룹; 또는 할로겐, 알킬(C1-4), 알케닐(C1-4), 알키닐(C1-4), CF3, NH2, NH알킬(C1-4), N[알킬(C1-4)]2, OH, =O, O-알킬(C1-4) 또는 OCF3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된 알킬(C1-4) 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,
R1 및 R2는 'a' 및 'b'로 표시된 탄소 원자들과 함께 할로겐 원자 하나 이상, 하이드록실 그룹 또는 알킬(C1-4) 그룹으로 임의로 치환된 C5-8-사이클로알킬 환을 형성하거나,
R2 및 R3은 'b'로 표시된 탄소 원자와 함께 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬 또는 C4-8-헤테로사이클로알킬 환을 형성하고,
- R4 및 R5는 수소; 또는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된 알킬(C1-4) 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,
R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 방향족 또는 헤테로-방향족 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, Q는 방향족 환 위의 =O(케토)일 수 없거나,
R3 및 R4는 'b' 및 'c'로 표시된 탄소 원자들과 함께 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬 또는 C5-8 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고,
- R6 및 R7은 수소; 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬(C1-4) 그룹; 또는 하이드록실 그룹 또는 디알킬(C1-3)-아미노-알킬(C1-3) 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,
R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 방향족 또는 헤테로-방향족 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,
R6 및 R7은 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된 C5-8-사이클로알킬 그룹 또는 C5-8 헤테로사이클로알킬 그룹이거나,
R6 및 R7은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된 C5-8-헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고,
- R8은
Figure pct00002
로부터 선택되고, 여기서:
- 별표(*)는 S-원자에 대한 결합을 나타내고,
- n은 0(영) 또는 1이고,
-
Figure pct00003
는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
- X, Y 및 Z는 C, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되고, 단, X, Y 또는 Z를 함유하는 환에서 결합은 단일 또는 이중일 수 있고, C 및 N은 H-원자로만 치환되고,
- R 및 R'은 할로겐, 알킬(C1-4), 알케닐(C1-4), 알키닐(C1-4), CF3, NH2, NH알킬(C1-4), N[알킬(C1-4)]2, OH, SH, 케토, O-알킬(C1-4), S-알킬(C1-4), SO-알킬(C1-4), SO2-알킬(C1-4), OCF3, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고,
단, R1, R3, R4, R5 및 R6이 수소이고, R2 및 R7이 에틸이고, R8이 4-아미노페닐 또는 3-클로로-4-아미노페닐인 경우, 상기 화합물은 라세미체 혼합물이 아니라 순수한 에난티오머이다(라세미체 혼합물 둘 다는 WO 제2008/034863호에 기재되어 있다).
본 발명은 화학식 1의 화합물의 라세미체, 부분입체이성체의 혼합물 뿐만 아니라 개별적인 입체이성체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 E 이성체, Z 이성체 및 E/Z 혼합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히
- R1, R4 및 R6이 수소이고,
- R2 및 R3이 수소, 하이드록실 그룹; 또는 할로겐, 알킬(C1-4), NH2, NH알킬(C1-4), N[알킬(C1-4)]2 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체 Q*로 임의로 치환된 알킬(C1-4) 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,
R2 및 R3이 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q*로 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬 또는 C5-8-헤테로사이클로알킬 환을 형성하고,
- R5가 수소; 또는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q*로 임의로 치환된 알킬(C1-4) 그룹; 또는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q*로 임의로 치환된 모노사이클릭 방향족 또는 헤테로방향족 그룹으로부터 선택되고,
- R7이 수소이거나, 치환되지 않은 알킬(C1-4) 그룹; 또는 할로겐 원자 하나 이상 또는 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된 알킬(C1-4) 그룹으로부터 선택되고,
- R8이
Figure pct00004
로부터 선택되고, 여기서 상기 기호는 청구항 1에서 기재된 바와 동일한 의미를 갖고,
단, R3 및 R5가 수소이고, R2 및 R7이 에틸이고, R8이 4-아미노페닐 또는 3-클로로-4-아미노페닐인 경우, 상기 화합물은 라세미체 혼합물이 아니고 순수한 에난티오머인,
화학식 1의 화합물, 또는 이들의 토오토머, 입체이성체, N-옥사이드 또는 상기한 어느 것의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 피라졸린 환의 두개의 잠재적으로 비대칭인 탄소 원자 중 하나 또는 둘 다가 좌선성 또는 우선성 에난티오머인 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 뿐만 아니라 약리학적으로 허용되는 이들의 염은 5-HT6 수용체 길항 활성을 갖는다. 이들은 5-HT6 수용체와 관련된 장애 또는 이들 수용체의 조작으로 치료할 수 있는 장애를 치료하는데 유용하다. 예를 들면, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 정신분열증, 불안, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박 장애, 기분 장애, 편두통, 알츠하이머병, 노인성 인지 감퇴, 경증 인지 손상, 수면 장애, 섭식 장애, 거식증, 과식증, 폭식증, 공황 발작, 정좌불능증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 주의력 결핍 장애; 코카인, 에탄올, 니코틴 또는 벤조디아제핀의 남용으로부터의 금단; 통증; 척추 외상 또는 두부 손상과 관련된 장애; 뇌수종, 기능성 장 장애, 과민성 장 증후군, 비만 및 2형 당뇨병을 포함한다.
본 발명의 다른 양태는:
예를 들면, 5-HT6 수용체를 차단함으로써 치료할 수 있는 장애 또는 상태를 치료하기 위한, 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물;
이러한 치료가 필요한 환자에게 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여함을 포함하는, 5-HT6 수용체를 차단함으로써 치료할 수 있는 장애 또는 상태를 치료하는 방법;
예를 들면, 본원에 열거된 장애로부터 선택된 장애 또는 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물;
이러한 치료가 필요한 환자에게 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여함을 포함하는, 본원에 열거된 장애로부터 선택된 장애 또는 상태의 치료 방법;
화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 본원에 열거된 장애로부터 선택된 장애 또는 상태를 치료하기 위한 약제학적 조성물;
이러한 치료가 필요한 환자에게 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여함을 포함하는, 본원에 열거된 장애로부터 선택된 장애 또는 상태를 치료하는 방법; 및
이러한 치료가 필요한 대상에게 화학식 1의 화합물의 유효량을 투여함을 포함하는, 5-HT6 수용체를 길항하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 약제의 제조를 위한 화학식 1에 따른 화합물 또는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로, 열거된 하나 이상의 상태를 치료하기 위하여 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 제형이 또 다른 치료학적 제제 또는 제제들과 함께 동시에 또는 순차적으로 투여하거나 이와 병용된 제제로서 투여되는 병용 요법에 관한 것이다. 이러한 다른 치료학적 제제(들)는 본 발명의 화합물의 투여 전, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 화합물, 약제학적 조성물, 키트 및 이러한 치료가 필요한 환자에게 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여함을 포함하는, 본원에 열거된 장애로부터 선택된 장애 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 5-HT6 수용체 길항 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물의 활성은, 예를 들면, 본원에 기재되거나 당해 분야에 알려진 하나 이상의 검정을 사용하여 용이하게 입증된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 이들 방법에서 사용되는 중간체를 제공한다.
본원에 기재된 화합물 및 중간체의 분리 및 정제는, 경우에 따라, 임의의 적합한 분리 또는 정제 과정, 예를 들면, 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 후막 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피, 또는 이들 과정의 조합으로 수행할 수 있다. 적합한 분리 및 분할 과정의 특정한 설명은 제조 및 실시예로부터 수득될 수 있다. 그러나, 다른 동일한 분리 또는 격리 과정이 물론 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체 또는 라세미체 혼합물, 단일 에난티오머, 부분입체이성체 혼합물 및 개별적인 부분입체이성체로서 발생할 수 있다.
다양한 치환체의 성질에 따라, 분자는 추가의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 각각의 이러한 비대칭 중심은 2개의 광학 이성체를 독립적으로 생성할 것이다. 혼합물 및 순수한 또는 부분적으로 정제된 화합물인 모든 가능한 광학 이성체 및 부분입체이성체는 본 발명에 속한다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 이러한 이성체 형태를 포함한다. 화학식 1은 바람직한 입체화학 없이 화합물 부류의 구조를 나타낸다. 이들 부분입체이성체의 독립적인 합성, 또는 이들의 크로마토그래피 분리는 본원에 기재된 방법의 적절한 변형에 의해 당해 분야에 알려진 바와 같이 달성될 수 있다. 이들의 절대적인 입체화학은, 필요한 경우, 알려진 절대 배열의 비대칭 중심을 함유하는 시약으로 유도된 결정성 생성물 또는 결정성 중간체의 X선 결정학에 의해 결정될 것이다. 화합물의 라세미체 혼합물은 당해 분야에 잘 알려진 방법으로 개별적인 에난티오머로 분리될 수 있고, 예를 들면, 화합물의 라세미체 혼합물을 에난티오머적으로 순수한 화합물과 커플링시켜 부분입체이성체 혼합물을 형성한 다음, 개별적인 부분입체이성체를 표준적인 방법, 예를 들면, 분획 결정화 또는 크로마토그래피로 분리한다. 커플링은 종종 에난티오머적으로 순수한 산 또는 염기, 예를 들면, (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산을 사용하는 염의 형성으로 이루어진다. 그 다음, 부분입체이성체 유도체는 추가된 키랄 잔기의 분리에 의해 순수한 에난티오머로 전환될 수 있다. 화합물의 라세미체 혼합물은 또한 당해 분야에 공지된 방법인 키랄 정지 상을 사용하는 크로마토그래피 방법에 의해 직접적으로 분리될 수 있다. 대안적으로, 화합물의 임의의 에난티오머는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 당해 분야에 잘 알려진 방법으로 공지된 배열의 시약을 사용하는 입체선택적 합성으로 수득될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 시스 및 트랜스 이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염은 또한 본 발명에 속하고, 이는 화학식 1의 화합물의 토오토머 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염에 적용된다.
화합물에 대한 일부 결정성 형태는 다형체로서 존재할 수 있고, 이는 본 발명에 포함되는 것이 의도된다. 추가로, 일부 화합물은 물과 함께 용매화물(즉, 수화물)을 형성하거나 통상적인 유기 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화물은 본 발명의 범위에 속한다.
PET 또는 SPECT에 의해 검출가능한 동위원소 표시된 화학식 1의 화합물을 포함하는 동위원소 표시된 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염은 또한 본 발명의 범위에 속한다. [13C]-, [14C]-, [3H]-, [18F]-, [125I]- 또는 수용체 결합 또는 대사 연구에 적합한 다른 동위원소적으로 풍부한 원자로 표시된 화학식 1의 화합물에 동일하게 적용된다.
본 발명의 화합물은 또한 신경학적 기능, 기능이상 및 질환의 생화학적 연구에서 시약 또는 표준 물질로서 사용될 수 있다.
정의
당해 기재의 문맥에서, 용어 '5-HT6 수용체 길항제'는 또 다른 수용체에 대한 실질적인 교차-반응성을 나타내지 않으면서 WO 제2008/034863호에 기재된 것들을 포함하는 명백하고 잘 허용되는 약물학적 검정에 의해 측정된 당해 활성을 나타내는 화합물을 의미한다.
본원에 공지된 화합물의 기재에 사용된 일반적인 용어는 이들의 일반적인 의미를 갖는다. 본원에서 사용되는 용어 알킬은 1가 포화 측쇄 또는 직쇄 탄화수소 쇄를 나타낸다. 달리 기재되지 않는 경우, 이러한 쇄는 1 내지 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 대표적인 이러한 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실 등이다. '저급'으로 한정된 경우, 알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유할 것이다. 동일한 탄소 함량은 모 용어 '알칸' 및 유도된 용어, 예를 들면, '알콕시'에도 적용된다. 잔기를 함유하는 다양한 탄화수소의 탄소 함량은 잔기에서 탄소 원자의 수의 최소 및 최대를 나타내는 접두사에 의해 지시되고, 즉 접두사 Cx-y는 "x" 내지 "y"를 포함하는 정수로 존재하는 탄소 원자의 수를 정의한다. '알킬(C1-3)'은, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 의미하고, '알킬(C1-4)'은 '메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 2-메틸-n-프로필'을 의미한다. 용어 '알케닐'은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 비닐, 알릴, 부테닐 등을 나타내고, 예를 들면, (C2-4)-알케닐을 나타낸다. '알키닐' 그룹에서 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 예를 들면, 에티닐, 프로파르길, 1-부티닐, 2-부티닐 등을 갖고, 예를 들면, (C2-4)알키닐을 나타낸다. 달리 기재되지 않는 경우, '알케닐' 및 '알키닐' 쇄는 1 내지 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있다.
용어 '아실'은 알킬(1-3) 카보닐, 아릴카보닐 또는 아릴-알킬(C1-3)-카보닐을 의미한다. '아릴'은 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸, 인데닐, 플루오레닐, 안트라세닐, 페난트레닐, 나프타세닐 및 아줄레닐을 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 그룹을 포함한다. '헤테로아릴'은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소-퀴놀리닐, 인다닐, 인데닐, 벤조[b]티에닐, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일, 벤즈이미다졸릴, 신놀리닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 벤조티아졸릴, 벤조[1,2,5]티아-디아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐 및 프테리디닐을 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로-방향족을 포함한다.
'할로' 또는 '할로겐'은 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 의미하고; '헤테로알킬, 헤테로방향족' 등에서 '헤테로'는 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 함유함을 의미한다. '헤테로알킬'은 임의의 위치에서 헤테로원자를 갖는 알킬 그룹을 포함하고, 따라서 N-결합된, O-결합된 또는 S-결합된 알킬 그룹을 포함한다.
용어 "치환된"은 특정한 그룹 또는 잔기가 하나 이상의 치환체를 갖는 것을 의미한다. 임의의 그룹이 다중 치환체를 가질 수 있고, 다양한 가능한 치환체가 제공될 수 있고, 치환체는 독립적으로 선택될 수 있고, 동일할 필요는 없다. 용어 "치환되지 않은"은 특정한 그룹이 치환체를 갖지 않는 것을 의미한다.
치환체에 관하여, 용어 '독립적으로'는 이러한 치환체가 하나 이상 존재할 수 있는 경우, 이들은 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
'사이클로알킬(C3-8)'은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸을 의미하고; '헤테로사이클로알킬(C4-8)'은 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 피롤리디닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐을 포함하는 헤테로원자를 함유하는 환을 나타낸다.
본원에서 또 다른 그룹의 부분으로서 사용되는 용어 "옥시", "티오" 및 "카보"는 두 그룹 사이에 링커로서 제공된 산소 원자, 황 원자 및 카보닐(C=O) 그룹을 각각 나타내고, 예를 들면, 하이드록실, 옥시알킬, 티오알킬, 카복시알킬 등을 나타낸다. 본원에서 단독으로 또는 또 다른 그룹의 부분으로서 사용되는 용어 "아미노"는 말단에 존재하거나 다른 두 그룹 사이의 링커로서 존재할 수 있는 질소 원자를 나타내고, 여기서 당해 그룹은 1급, 2급 또는 3급(각각 질소 원자에 결합된 두개의 수소 원자, 질소 원자에 결합된 하나의 수소 원자 및 질소 원자에 결합된 수소 원자 없음) 아민일 수 있다. 본원에서 또 다른 그룹의 부분으로 사용되는 용어 "설피닐" 및 "설포닐"은 각각 -SO- 또는 - SO2- 그룹을 나타낸다.
보다 정확한 설명을 제공하기 위하여, 용어 '화합물' 또는 '화합물들'은 명백하게 언급되지 않는 경우에도 토오토머, 입체이성체, N-옥사이드, 동위원소적으로 표시된 유사체 또는 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
상기 언급된 화합물의 N-옥사이드는 본 발명에 속한다. 3급 아민은 N-옥사이드 대사산물을 발생시키거나 발생시키지 않을 수 있다. N-산화가 발생하는 정도는 미량부터 거의 정량적 전환까지 다양하다. N-옥사이드는 이들의 상응하는 3급 아민 보다 활성이거나 덜 활성일 수 있다. N-옥사이드가 화학적 수단으로 이들의 상응하는 3급 아민으로 용이하게 환원될 수 있고, 사람 신체에서 이는 다양한 정도로 발생한다. 일부 N-옥사이드는 상응하는 3급 아민으로 거의 정량적으로 환원되고, 다른 경우 전환은 보다 미량 반응이거나 심지어 완전하게 존재하지 않는다[참조: Bickel, 1969].
용어 '형태'는 모든 고체: 다형체, 용매화물 및 무정형 형태를 포함한다. '결정 형태"는 동일한 화합물의 다양한 고체 형태, 예를 들면, 다형체, 용매화물 및 무정형 형태를 나타낸다. '무정형 형태'는 긴 범위 순서가 없는 비결정성 물질이고, 일반적으로 고유한 분말 X선 회절 패턴을 제공하지 않는다. 일반적으로 결정 형태는 문헌[참조: Byrn(1995) and Martin(1995)]에 의해 설명되었다. '다형체'는 화합물이 상이한 결정 팩킹 배열로 결정화될 수 있는 결정 구조이고, 이들은 모두 동일 원소 조성물을 갖는다. 다형성은 수개의 결정화 조건, 예를 들면, 온도, 과포화 정도, 불순물의 존재, 용매의 극성, 냉각속도에 의해 영향을 받아 자주 발생하는 현상이다. 상이한 다형체는 일반적으로 상이한 X선 회절 패턴, 고체 상태 NMR 스펙트럼, 적외선 또는 라만(Raman) 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 모양, 광학적 및 전기적 성질, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 다른 인자는 우세한 하나의 결정 형태를 야기할 수 있다.
보다 정확한 설명을 제공하기 위하여, 본원에서 제공된 일부 양적 표현은 "약" 또는 "대략"으로 한정되지 않았다. 이들 용어 중 어느 것도 명백하게 사용되거나 사용되지 않는 경우, 모든 양은 실제 값 및 이러한 제공된 값의 실험 또는 측정 조건으로 인한 근사값을 포함하여 당해 분야에 숙련가들에 의해 근거하여 합리적으로 추론한 이러한 제공된 값의 근사값을 나타냄을 의도한다.
용어 "선택적" 및 "선택도"는 화합물이 또 다른 수용체(예: 다른 5-HT 수용체 아형)에 대한 실질적인 교차-반응성을 나타내지 않으면서 특정한 수용체(예: 5-HT6 수용체)에 대한 반응성을 나타냄을 의미한다.
본 명세서의 상세한 설명 및 특허청구범위 전체에서 단어 "포함하다" 및 당해 단어의 변형, 예를 들면, "포함하는" 및 "포함"은 다른 첨가물, 성분, 정수 또는 단계를 제외함을 의도하지 않는다.
화학식 1의 화합물을 미가공 화학물질로서 투여하는 것이 가능할 수 있지만, 이들은 '약제학적 조성물'로서 존재하는 것이 바람직하다. 추가의 측면에 따라, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 이의 담체, 및 임의로 하나 이상의 다른 치료학적 성분과 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 혼화성이면서 이의 수령자에게 해롭지 않다는 관점에서 '허용가능'해야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "조성물"은 미리측정된 양 또는 비율로 특정한 성분을 포함하는 제품 뿐만 아니라 특정한 성분과 특정한 양으로 배합되어 직접적으로 또는 간접적으로 수득되는 제품을 포함한다. 약제학적 조성물에 관하여는, 당해 용어는 하나 이상의 활성 성분, 및 불활성 성분을 포함하는 임의의 담체를 포함하는 제품 뿐만 아니라 둘 이상의 성분의 배합, 착화 또는 응집, 하나 이상의 성분의 해리, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로 직접적으로 또는 간접적으로 수득되는 임의의 제품을 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 결합시킨 다음, 필요한 경우, 생성물을 목적하는 제형으로 성형하여 제조한다. 약제학적 조성물은 질환의 진행 또는 상태에서 목적하는 효과를 생성하는데 충분한 활성 목표 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포함한다. "약제학적으로 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 혼화성이고 이의 수령자에게 해롭지 않아야 함을 의미한다.
본 출원의 맥락에서, 용어 "병용 제제"는 하나의 제제, 예를 들면, 정제 또는 주사액 중에 물리적으로 병용된 화학식 1의 화합물 및 하나 이상의 다른 약제를 의미하는 진정한 병용물 뿐만 아니라, 화학식 1의 화합물 및 하나 이상의 다른 약제를 분리된 용량형으로 사용 설명서, 임의로 성분 화합물의 투여에 대한 순응성을 촉진하는 추가의 수단, 예를 들면, 라벨 또는 그림과 함께 포함하는 '부품 키트(kit-of-parts)' 둘 다를 포함한다. 진정한 병용물에서 정의에 의한 약물요법은 동시에 일어난다. '부품 키트'의 구성물은 동시에 또는 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 동시에 또는 순차적인 요법은 사용된 다른 약제의 특성, 작용 개시 및 작용 기간, 플라즈마 레벨, 청소율 등과 같은 특성, 뿐만 아니라, 질환, 이의 단계 및 개별 환자의 특성에 따라 좌우될 것이다.
본 발명의 화합물의 5-HT6 수용체에 대한 친화력은 상기 기재된 바와 같이 측정하였다. 제공된 화학식 1의 화합물에 대하여 측정된 결합 친화력으로부터 이론상 가장 낮은 유효 용량을 추정할 수 있다. 측정된 Ki-값의 두 배와 동일한 화합물의 농도에서 또한 5-HT6 수용체의 거의 100%는 화합물에 의해 차지할 것이다. 환자 kg 당 화합물 mg에 대한 농도 전환으로 이상적인 생체이용률을 추정하는 이론상 가장 낮은 유효 용량을 수득한다. 약동학적, 약력학적 및 다른 고려사항은 실제적으로 투여되는 용량을 보다 높거나 낮은 값으로 변경시킬 수 있다. 전형적인 활성 성분의 1일 용량은 다양한 범위로 변하고, 다양한 인자, 예를 들면, 관련 징후, 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 성별에 따라 좌우될 수 있고, 전문의에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 환자에게 단일 또는 개별적인 용량으로 투여되는 총 1일 용량은, 예를 들면, 1일 총 활성 성분의 0.001 내지 10mg/체중kg, 보다 일반적으로는 1일 0.01 내지 1,000mg의 양일 수 있다. 이러한 용량은 치료가 필요한 환자에게 매일 1 내지 3회 투여하거나, 효능에 요구되는 만큼 자주, 2개월 이상, 보다 전형적으로 6개월 이상 기간 동안 또는 만성적으로 투여할 것이다.
용어 "치료학적 유효량"은 본 발명의 조성물을 투여함으로써 상태를 치료할 수 있는 치료제의 양을 의미한다. 당해 양은 사람 조직계에서 검출가능한 치료학적 또는 개선적인 반응을 나타내는데 충분한 양을 포함한다. 효과는 본원에 열거된 상태의 치료를 포함할 수 있다. 대상에 대한 정밀한 약제학적 유효량은 대상의 크기 및 건강, 치료 중인 상태의 성질 및 정도, 전문의의 추천 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 병용물에 따라 좌우될 것이다. 따라서, 미리 정확한 약제학적 유효량을 특정하는 것은 유용하지 않다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 적합한 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 이들은 본 발명의 화합물을 최종적으로 분리하고 정제하는 경우 동일 반응계에서 제조할 수 있거나, 이들을 무기 또는 유기 염기 또는 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산과 반응시킴으로써 개별적으로 제조할 수 있다[참조: Berge, 1977]. '유리 염기' 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 모 화합물을 분리함으로써 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태는, 특정한 물리적 성질, 예를 들면, 극성 용매 중의 용해도 면에서 다양한 염 형태와 상이하지만, 그렇지 않은 경우 염은 본 발명의 목적을 위하여 화합물의 모 형태와 동일하다.
용어 "치료"는 사람 상태 또는 질환의 임의의 치료를 나타내고, (1) 질환 또는 상태의 억제, 즉 이의 발달의 중지, (2) 질환 또는 상태의 완화, 즉 질병의 퇴행 유발 또는 (3) 질환의 증상의 중단을 포함한다. 용어 '억제'는 진행, 중증도 또는 결과 증상의 제지, 경감, 완화 및 감속, 중단 또는 역행을 포함하는 이의 일반적으로 허용되는 의미를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "의학적 요법"은 생체 내에서 또는 생체 밖에서 사람에 대해 수행되는 진단학적 및 치료학적 용법을 포함함을 의도한다.
본원에서 사용되는 용어 "체중 장애"는 비정상 체중(예: 과체중)을 야기하는 에너지 흡입 및 에너지 방출 사이의 불균형으로 인한 장애를 나타낸다. 이러한 체중 장애는 비만을 포함한다[참조: Roth, 1994; Sibley, 1993; Sleigh, 1995, 1997]. '비만'은 사람의 키 제곱 당 체중(km/m2)으로 계산된 체질량 지수(Body Mass Index: BMI)가 25.9 이상인 상태를 나타낸다. 통상적으로, 정상 체중을 가진 사람들은 BMI가 19.9 내지 25.9 미만이다. 본원에서 비만은 유전 또는 환경 원인일 수 있다. 비만을 야기할 수 있거나 비만의 원인이 될 수 있는 장애의 예는 과식 및 과식증, 다낭성 난소 질환, 두개인두종, 프래더 윌리 증후군, 프로리히 증후군, 2형 당뇨병, GH-결핍 대상, 정상변이 저신장증, 터너 증후군, 및 감소된 대사 활성 또는 총 지방-무함유 질량의 백분율로서 잔여 에너지 방출의 감소를 나타내는 기타 병리학적 질병, 예를 들면, 급성 림프구성 백혈병이 있는 소아를 포함한다.
약칭
ACE-Cl 1-클로로에틸 클로로포르메이트
ACN 아세토니트릴
ADD 주의력 결핍 장애
ADHD 주의력 결핍 과다활동 장애
API 대기압 이온화
BEMP 2-3급-부틸이미노-2-디에틸아미노-1,3-디메틸-퍼하이드로-1,3,2-디아자포스포린
BMI 체질량 지수
Boc 3급-부톡시카보닐
Boc2O 디-3급-부틸 디카보네이트
CHO 차이니즈 햄스터 난소(세포)
CNS 중추신경계
CUR 커튼 기체
DCM 디클로로메탄
DiPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMC 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드
DMF N,N'-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
EA 에틸아세테이트
SI 전기 분무 이온화
FCS 소태아 혈청
FP 집중 전위(focusing potential)
g 그램(들)
h 시간(들)
HPLC 고압(고성능) 액체 크로마토그래피
5-HT 5-하이드록시트립타민, 세로토닌
MeI 요오드화메틸
MeOH 메탄올
mg 밀리그램(들)
min 분(들)
㎖ 또는 mL 밀리리터(들)
m.p. 융점 c.q. 용융 구간
MS 질량 분광법
MTBE 메틸 3급-부틸에테르
PA 페트롤륨 아에테르(40-60)
Rf 체류 인자(박막 크로마토그래피)
Rt 체류 시간(LC/MS)
RT 실온
SIM 단일 이온 모니터링
SCX 강 양이온 교환
SPE 고체 상 추출
t1/2 반감기
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBDPS 3급-부틸디페닐실릴
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
TMS 트리메틸실릴
TMSCI 트리메틸실릴 클로라이드
THF 테트라하이드로푸란
WME 윌리암 배지 E
X-Phos 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
실시예 1: 분석학적 방법
핵 자기 공명 스펙트럼(1H NMR)은 달리 기재되지 않는 한, 브루커(Bruker) ARX 400(1H: 400MHz) 또는 배리안(Varian) VXR200(1H: 200MHz) 장치를 사용하여 300K에서 지시된 용매 중에서 측정하였다. 스펙트럼은 캠브리지 아이소토프 라보라토리스 리미티드(Cambridge Isotope Laboratories Ltd.)로부터 입수한 중수소화된 클로로포름 또는 DMSO로 측정하였다. 화학적 이동(δ)은 테트라메틸실란(1H)으로부터 다운필드 ppm으로 제공한다. 커플링 상수 J는 Hz로 제공된다. NMR 스펙트럼에서 피크 모양은 기호 'q'(4중), 'dq'(2겹 4중), 't'(3중), 'dt'(2겹 3중), 'd'(2중), 'dd'(2겹 2중), 'ddd'(2겹 2겹 2중), 's'(단일), 'bs'(광역 단일) 및 'm'(다중)으로 지시한다. NH 및 OH 신호는 샘플과 D2O 한 액적을 혼합한 후 확인하였다.
플래시 크로마토그래피는 지시된 용리액 및 실리카 겔(Merck silica gel 60: 0.040-0.063mm)을 사용하여 정제함을 의미한다. 융점은 Buchi B-545 융점 장치에 기록하였다. 습기 및/또는 산소에 민감한 화합물을 포함하는 모든 반응은 무수 질소 대기하에 수행하였다. 반응은 지시된 용리액과 실리카 피복된 유리 플레이트(Merck precoated silica gel 60 F254) 상의 박막 크로마토그래피(TLC)를 사용하여 모니터링하였다. 스팟(spots)은 UV 광(254nm) 또는 I2으로 가시화하였다.
액체 크로마토그래피-질량 분광법(LC-MS): LC-MS 시스템은 2 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 시리즈 200 마이크로 펌프로 구성되었다. 펌프는 길슨(Gilson) 215 오토 샘플러에 연결된 50㎕ 티 믹서로 서로 연결되었다. 방법은 하기와 같았다:
Figure pct00005
A = 0.025% HCOOH 및 10mmol NH4HCOO를 함유하는 100% 물, pH= ±3
B = 0.025% HCOOH를 함유하는 100% ACN
오토 샘플러는 2㎕ 주입 루프를 갖고, 3μm 입자를 가진 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) C18 30*4.6mm 컬럼에 연결되었다. 컬럼은 40℃에서 퍼킨 엘머 시리즈 200 컬럼에서 자동 온도 조절된다. 컬럼은 2.7㎕ 플로우셀이 있는 퍼킨 엘머 시리즈 200 UV 미터와 연결되었다. 파장은 254nm로 설정되었다. UV 미터는 Sciex API 150EX 질량 분광계와 연결되었다. 질량 분광계는 하기 변수를 갖는다: 스캔 범위: 150-900a.m.u.; 극성: 양성; 스캔 방식: 프로필; 해상도 Q1: UNIT; 단계 크기: 0.10a.m.u.; 스캔 당 시간: 0.500초; NEB: 10; CUR: 10 IS: 5200; TEM: 325; DF: 30; FP: 225 및 EP: 10. 광 산란 검출기는 Sciex API 150과 연결되었다. 광 산란 검출기는 50℃ 및 N2 3bar에서 작동하는 세데레 세덱스 55(Sedere Sedex 55)이었다. 전체 시스템은 G3 파워맥(powermac)으로 조절하였다.
실시예 2: 합성의 일반적인 양태
피라졸린 잔기를 함유하는 청구된 화합물 및 중간체의 적합한 합성은 시중에서 구입할 수 있거나 하기 기재된 바와 같이 제조할 수 있는 4,5-디하이드로-1H-피라졸 또는 4,5-디하이드로-3H-피라졸 빌딩 블록을 사용하는 WO 제2008/034863호에 이미 기재된 것과 동일한 경로를 따른다.
경로 1
Figure pct00006
경로 1은 설폰아미드로부터 KOH의 존재하에 CS2와 반응시킨 다음, 알킬 할라이드, 예를 들면, 요오드화메틸과 반응시켜 제조할 수 있는 화학식 V의 N-(비스-알킬설파닐-메틸렌)-설폰아미드 구조를 사용한다. 두개의 S-알킬 관능기는 후속적으로 아민으로 치환될 수 있고, 바람직하게는 피라졸린 빌딩 블록으로 출발하여 화학식 VI의 구조를 수득하고, 최종적으로 화학식 IV의 설포닐피라졸린 카복스아미딘 유도체로 종결될 수 있다.
경로 2
Figure pct00007
경로 2는 통상적으로 티오우레아 빌딩 블록과 알킬 할라이드, 예를 들면, 요오드화메틸의 반응에 의해 제조된 화학식 IX의 알킬-이소티오우레아 단편 또는 이의 적합한 염 형태를 사용하고, 이를 염기의 존재하에 피라졸린과 반응시켜 화학식 X의 피라졸린 카복스아미딘 유도체를 수득할 수 있다. 후자를 염기의 존재하에 설포닐 할라이드(X = Br, Cl, F, 바람직하게는 Cl)와 반응시켜 화학식 IV의 설포닐피라졸린 카복스아미딘 유도체를 수득할 수 있다.
경로 3
Figure pct00008
경로 3은 화학식 I의 설포닐 카바메이트를 사용하고, 이는, 예를 들면, 염기의 존재하에 설폰아미드와 메틸 클로로포르메이트 또는 디-3급-부틸 디카보네이트의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이의 반응 생성물과 화학식 II의 피라졸린을 후속적으로 할로겐화제, 예를 들면, PCl3, POCl3/DMAP 또는 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드(DMC)를 사용하여 화학식 III의 클로로이민 중간체로 전환시킨 다음, 아민과 반응시켜 화학식 IV의 설포닐피라졸린 카복스아미딘 유도체를 수득할 수 있다.
특정 합성 과정의 선택은 당해 분야의 숙련가에게 알려진 인자, 예를 들면, 관능성 그룹과 사용된 시약의 혼화성, 보호 그룹의 사용 가능성, 촉매, 활성 및 커플링 시약 및 제조되는 최종 화합물에 존재하는 최종적인 구조적 특징에 따라 좌우된다.
약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술 분야에 잘 알려진 표준 과정, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 적합한 산, 예를 들면, 무기 산 또는 유기 산과 혼합함으로서 수득할 수 있다.
실시예 3: 피라졸린 중간체의 합성
하기 피라졸린 중간체를 WO 제2008/034863호에 기재된 바와 같이 합성하였다.
Figure pct00009
(i) 3-에틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸
(ii) 3-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸
(iii) 4-에틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸
(iv) 4-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸
(v) 5-에틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸
(vi) 4,4-디메틸-4,5-디하이드로-3H-피라졸
(vii) 4,4-디에틸-4,5-디하이드로-3H-피라졸
(viii) 2,3-디아자-스피로[4.4]논-2-엔
(ix) 2,3-디아자-스피로[4.5]데크-2-엔
(x) 4-에틸-3-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸
(xi) 3,3a,4,5,6,7-헥사하이드로-2H-인다졸
(xii) 4-에틸-5-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸
(xiii) 5-에틸-4-메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸
(xiv) 3,4,4-트리메틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸
(xv) 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸
(xvi) 5-푸란-2-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸
(xvii) 3-(3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-일)-피리딘
(xviii) 5-푸란-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸
(xix) 2-(3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-일)-피리딘
(xx) 4-(3,4-디하이드로-2H-피라졸-3-일)-피리딘
(xxi) 5-티오펜-3-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸
(xxii) 5-티오펜-2-일-4,5-디하이드로-1H-피라졸
(xxiii) 3-이소프로필-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸
(xxiv) 4-메틸-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸
(xxv) 4-에틸-5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸
(xxvi) 5-메틸-3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
(xxvii) 8-벤질-2,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-2-엔
(xxviii) 4-벤질옥시메틸-4-메틸-4,5-디하이드로-3H-피라졸
(xxix) 8-옥사-2,3-디아자-스피로[4.5]데크-2-엔
(xxx) 4,4-비스-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-4,5-디하이드로-3H-피라졸
실시예 4: 특정한 화합물의 합성
4-아미노-N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]벤젠-설폰아미드(화합물 4)
4-아미노-N-(비스-메틸설파닐-메틸렌)-벤젠설폰아미드:
Figure pct00010
설파닐아미드 100g을 DMF 375㎖에 용해시키고, NaOH 50% 수용액 33.2㎖를 적가하고, 10분 동안 실온에서 계속 교반하였다. 백색 현탁액에 이황화탄소 19.2㎖를 적가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 10분 동안 2 주기 동안 교반 간격으로 50% 수성 NaOH 18.1㎖ 및 이황화탄소 9.6㎖의 후속적인 첨가로 2회 이상 처리하였다. 30분 동안 혼합물을 최종적으로 교반한 다음, 오렌지색/적색 용액을 빙욕으로 냉각시키고, 혼합물의 온도를 25℃ 이하로 유지하는 속도로 요오도메탄 72.3㎖를 적가하였다. DMF 25㎖의 양을 가해 혼합물을 교반할 수 있도록 유지하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 계속 냉각하면서, 물 250㎖를 혼합물에 가하고, 현탁액을 밤새 실온에서 기계적으로 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물 및 차가운 에탄올로 세척하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 50℃에서 진공하에 건조 후 백색 고체 64.9g(40%)을 수득하였다.
Figure pct00011
4-아미노-N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-메틸설파닐-메틸렌]-벤젠설폰아미드
Figure pct00012
25㎖ 마이크로파 바이알에서, 4-아미노-N-(비스-메틸설파닐-메틸렌)벤젠-설폰아미드 2.00g 및 2,3-디아자-스피로[4.4]논-2-엔 1.00g을 피리딘 15㎖에 용해시켰다. 바이알의 뚜껑을 닫고, 마이크로파에서 180℃에서 2시간 동안 가열하였다. 8개의 이러한 순차적인 실험으로부터 수득된 혼합물을 합하고, 감압하에 농축하였다. 잔여물에 플래시 크로마토그래피(DCM/EA 95:5 → 90:10)를 수행하고, 순수한 분획의 증발로 황색 고체 5.20g(25%)을 수득하였다.
Figure pct00013
Figure pct00014
MeOH 30㎖ 중의 4-아미노-N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-메틸설파닐-메틸렌]-벤젠설폰아미드 4.05g 용액에 에틸아민 70% 수용액 7.86㎖를 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 소량의 DCM에 용해시키고, MTBE로 분쇄하였다. 침전물을 여과하고, 진공하에 건조시키고, 후속적으로 n-부틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 진공하에 80℃에서 건조시킨 후 4-아미노-N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드 2.40g(67%)을 회백색 미세결정성 물질로 수득하였다. m.p. 141-142℃.
Figure pct00015
4-아미노-N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-3-플루오로-벤젠설폰아미드(화합물 15)
3-플루오로-4-니트로-벤젠설폰아미드
Figure pct00016
빙욕에서 냉각된 아세토니트릴 20㎖ 중의 3-플루오로-4-니트로벤젠설포닐 클로라이드 5.00g 용액에 30% 수산화암모늄 용액 4.40㎖를 적가하였다. 빙욕을 제거한 후, 30분 동안 실온에서 계속 교반하였다. 물을 가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하여 황색 고체 4.65g(99%)을 수득하였다.
Figure pct00017
4-아미노-3-플루오로-벤젠설폰아미드
Figure pct00018
MeOH 10㎖ 중의 3-플루오로-4-니트로-벤젠설폰아미드 1.00g 용액에 탄소 상 10mol% 팔라듐을 가하였다. 혼합물을 30분 동안 50psi의 H2 압력하에 수소화시켰다. 하이플로(Hyflo) 상에 여과한 다음, 진공하에 농축시켜 암갈색 오일 630mg(74%)을 수득하였다.
Figure pct00019
4-아미노-N-(비스-메틸설파닐-메틸렌)-3-플루오로-벤젠설폰아미드
Figure pct00020
4-아미노-3-플루오로-벤젠설폰아미드 1.15g을 DMF 50㎖에 용해시키고, NaOH 50% 수용액 0.33㎖를 적가하고, 30분 동안 실온에서 계속 교반하였다. 혼합물에 이황화탄소 0.16㎖를 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 2주기 내의 30분 교반 간격으로 50% 수성 NaOH 0.16㎖ 및 이황화탄소 0.08㎖의 후속적인 첨가로 2회 이상 처리하였다. 최종적으로 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 자색 용액에 요오도메탄 0.72㎖를 적가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시킨 다음, 물 100㎖를 혼합물에 천천히 가하고, 현탁액을 밤새 실온에서 기계적으로 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 갈색 고체 0.60g(35%)을 수득하였다.
Figure pct00021
4-아미노-N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-메틸설파닐-메틸렌]-3-플루오로-벤젠설폰아미드
Figure pct00022
10㎖ 마이크로파 바이알 중의 4-아미노-N-(비스-메틸설파닐-메틸렌)-3-플루오로-벤젠설폰아미드 530mg 및 2,3-디아자-스피로[4.4]논-2-엔 325mg을 피리딘 5㎖에 용해시키고, 이온성 액체(1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트) 액적을 가하였다. 바이알의 뚜껑을 닫고, 2시간 동안 마이크로파에서 180℃에서 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 진공하에 건조시키고, 조 생성물(840mg)을 후속적인 단계에서 사용하였다.
Figure pct00023
Figure pct00024
MeOH 25㎖ 중의 4-아미노-N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-메틸설파닐-메틸렌]-3-플루오로-벤젠설폰아미드(조 생성물) 840mg 용액에 에틸아민 70% 수용액 3.43㎖를 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 물을 가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(EA/PA 3:1)로 정제하여 4-아미노-N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-3-플루오로-벤젠설폰아미드 260mg(2 단계 동안 33%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00025
N-[에틸아미노-(5-페닐-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌]-4-하이드록시벤젠-설폰아미드(화합물 25)
N-(비스-메틸설파닐-메틸렌)-4-메톡시-벤젠설폰아미드
Figure pct00026
4-메톡시벤젠설폰아미드 10.00g을 DMF 90㎖에 용해시키고, 이황화탄소 5.16㎖를 가하였다. 혼합물을 빙욕에 냉각시킨 다음, NaOH 50% 수용액 6.47㎖를 적가하였다. 암적색 혼합물을 30분 동안 교반하고, 요오도메탄 7.65㎖를 적가하고, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 후속적으로, 물 33㎖를 혼합물에 천천히 가하고, 현탁액을 밤새 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 3회 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피(DCM → DCM/MeOH 95:5)로 정제하여 무정형 유성 백색 물질 8.00g(44%)을 수득하였다.
Figure pct00027
4-메톡시-N-[메틸설파닐-(5-페닐-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌]벤젠-설폰아미드
Figure pct00028
N2 대기하에, N-(비스-메틸설파닐-메틸렌)-4-메톡시-벤젠설폰아미드 3.26g 및 5-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸 4.34g을 피리딘 25㎖에 용해시키고, 3일 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 EA에 흡수시키고, 5% 수성 NaHCO3 용액으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피(DCM → DCM/MeOH 95:5)로 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 황색 오일 2.30g(40%)을 수득하였다. TLC: Rf 0.71(DCM/MeOH 95:5). LC-MS: Rt 1.85분(MH+ 390).
N-[에틸아미노-(5-페닐-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌]-4-메톡시-벤젠설폰아미드
Figure pct00029
MeOH 50㎖ 중의 4-메톡시-N-[메틸설파닐-(5-페닐-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌]-벤젠설폰아미드 2.30g 용액에 에틸아민 70% 수용액 3.80㎖를 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 EA에 흡수시키고, 5% 수성 NaHCO3 용액으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하고, 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 백색 무정형 고체 1.20g(62%)을 수득하였다.
Figure pct00030
Figure pct00031
N2 대기하에, DCM 25㎖ 중의 N-[에틸아미노-(5-페닐-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌]-4-메톡시-벤젠설폰아미드 1.05g 용액에 DCM 중의 1M 보론 트리브로마이드 용액 12.91㎖를 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 N2 대기하에 교반하고, 물로 급냉시키고, 추가 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 물로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(단계적 구배 DCM → DCM/MeOH 95:5)로 정제하였다. 순수한 분획을 농축시키고, Et2O로 분쇄하였다. 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켜 N-[에틸아미노-(5-페닐-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌]-4-하이드록시-벤젠설폰아미드 0.34g(34%)을 회색 결정성 물질로서 수득하였다. m.p. 158-160℃.
Figure pct00032
N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-4-하이드록시메틸-벤젠설폰아미드(화합물 40)
4-설파모일-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00033
메탄올 150㎖ 중의 4-카복실벤젠설폰아미드 5.16g 혼합물에 황산 6.84㎖를 가하였다. 혼합물을 밤새 환류시키고, 상온으로 냉각시켰다. 혼합물을 증발시켜 건조하고, 잔여물을 Et2O로 분쇄하였다. 형성된 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하고, 건조시켜 백색 고체 5.2g(92%)을 수득하였다.
Figure pct00034
4-하이드록시메틸-벤젠설폰아미드
Figure pct00035
THF 100㎖ 및 MeOH 1.44㎖ 중이 4-설파모일-벤조산 메틸 에스테르 5.2g 용액에 리튬 보로하이드리드 0.77g을 10분 동안 분획으로 가하였다. 혼합물을 밤새 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각하고, 1N HCl 100㎖를 함유하는 얼음에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 자동화된 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헥산 1:1)로 정제하여 생성물 0.75g(17%)을 수득하였다.
Figure pct00036
4-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-벤젠설폰아미드
Figure pct00037
DMF 50㎖ 중의 4-하이드록시메틸-벤젠설폰아미드 750mg 혼합물에 3급-부틸클로로디페닐실란 1.55㎖ 및 이미다졸 539mg을 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, EtOAc로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 자동화된 플래시 크로마토그래피(DCM)로 정제하여 순수한 생성물 0.5g 및 오염된 생성물 분획으로부터의 물질 0.6g을 수득하였다.
Figure pct00038
N-(비스-메틸설파닐-메틸렌)-4-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-벤젠설폰아미드
Figure pct00039
DMF 50㎖ 중의 4-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-벤젠설폰아미드 500mg 혼합물에 이황화탄소 0.11㎖를 가하고, 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. 교반하에, 50% 수성 NaOH 0.14㎖를 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 후속적으로, 요오도메탄 0.16㎖를 적가하고, 실온에서 30분 동안 계속 교반하였다. 물 10㎖를 가한 후, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 생성물 0.4g을 수득하였다.
Figure pct00040
4-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-메틸설파닐-메틸렌]-벤젠설폰아미드
Figure pct00041
피리딘 15㎖에 N-(비스-메틸설파닐-메틸렌)-4-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-벤젠설폰아미드 400mg 및 2,3-디아자-스피로[4.4]논-2-엔 111mg을 가하였다. 혼합물을 2일 밤 동안 90℃로 가열하고, 감압하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 생성물(LC-MS Rt 3.91분) 700mg을 수득하고, 이를 정제하지 않고 후속적인 단계에서 사용하였다.
Figure pct00042
4-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드
Figure pct00043
메탄올 50㎖ 중의 4-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-메틸설파닐-메틸렌]-벤젠설폰아미드 700mg 용액에 에틸아민 70% 수용액 1.84㎖를 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 자동화된 플래시 크로마토그래피(DCM → DCM/MeOH 97:3)로 정제하여 생성물 730mg을 수득하였다.
Figure pct00044
Figure pct00045
4-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시메틸)-N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸-아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드 694mg을 THF 40㎖에 흡수시키고, 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 1.04㎖를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 5% 수성 NaHCO3로 3회 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 자동화된 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 95:5)로 정제하고, 수득된 조 생성물을 EtOAc에 흡수시키고, 2N 수성 NaOH로 2회 추출하였다. 건조 및 농축 후, 잔여물을 5㎖ MTBE와 교반하고, 수득된 백색 고체를 여과하고, 건조시켜 생성물을 40mg을 수득하였다.
Figure pct00046
4-아미노-N-[에틸아미노-(2,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-3-엔-2-일)-메틸렌]-벤젠설폰아미드(화합물 47)
4-아미노-N-[(8-벤질-2,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-3-엔-2-일)-메틸설파닐-메틸렌]-벤젠설폰아미드:
Figure pct00047
마이크로파 바이알 25㎖ 중의 4-아미노-N-(비스-메틸설파닐-메틸렌)벤젠-설폰아미드 1.50g 및 8-벤질-2,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-2-엔 1.37g을 피리딘 20㎖에 현탁시켰다. 바이알의 뚜껑을 닫고, 1시간 동안 마이크로파에서 180℃(6bar)에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM → DCM/MeOH 99:1 → DCM/MeOH 98:2)로 정제하여 베이지색 무정형물 1.03g(41%)을 수득하였다.
Figure pct00048
4-아미노-N-[(8-벤질-2,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드:
Figure pct00049
MeOH 30㎖ 중의 4-아미노-N-[(8-벤질-2,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-3-엔-2-일)-메틸설파닐-메틸렌]-벤젠설폰아미드 1.35g 용액에 에틸아민 70% 수용액 2.26㎖(10당량)를 가하였다. 혼합물을 주말 동안 실온에서 교반하고, 실리카 상에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM → DCM/MeOH 99:1 → DCM/MeOH 95:5)로 정제하여 담황색 유리 1.16g(87%)을 수득하였다.
Figure pct00050
(4-{[(8-벤질-2,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-설파모일}-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르:
Figure pct00051
1,4-디옥산 10㎖ 중의 4-아미노-N-[(8-벤질-2,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드 510mg 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트 490mg(2당량)을 수득하였다. 혼합물을 밤새 환류하에 교반하고, 냉각시키고, 실리카 상에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1 → 95:5)로 정제하여 황색 유리 550mg(87%)을 수득하였다.
Figure pct00052
(4-{[에틸아미노-(2,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-3-엔-2-일)-메틸렌]-설파모일}-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르:
Figure pct00053
1,2-디클로로에탄 10㎖ 중의 (4-{[(8-벤질-2,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-설파모일}-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르 550mg 용액에 빙욕에서 냉각시키고, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 0.12㎖(1.1당량) 및 DiPEA 0.03㎖를 적가하였다. 15분 후, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 톨루엔으로 3회 공증발시켰다. 잔여물을 MeOH 10㎖에 흡수시키고, 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔여물을 EA에 흡수시키고, 2M NaOH로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 상에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/MeOH/Et3N 50:45:5)로 정제하여 오렌지색 유리 360mg(72%)을 수득하였다.
Figure pct00054
Figure pct00055
(4-{[에틸아미노-(2,3,8-트리아자-스피로[4.5]데크-3-엔-2-일)-메틸렌]-설파모일}-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스테르 360mg을 에탄올 10㎖에 현탁시키고, 베라트롤 0.44㎖(5당량)를 가하고, 후속적으로 에탄올(5당량) 중의 1M HCl 3.49㎖를 가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 다음, 혼합물을 SPE(아이솔루트 플래시(Isolute Flash) SCX-2, 컨디셔닝, 샘플링 및 MeOH로 세척, MeOH 중의 1M NH3로 용리)로 정제하여 황색 유리 150mg(53%)을 수득하였다.
Figure pct00056
당해 합성 경로에 의해 제조된 화합물은 하기 표에서 '경로 1'로 표시한다.
4-아미노-N-[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드(화합물 3)
1-에틸-2-메틸-이소티오우레아 하이드로요오다이드:
Figure pct00057
에틸-티오우레아 20.5g을 EtOH 100㎖에 용해시켰다. 혼합물을 빙욕으로 냉각시키고, MeI 13.5㎖(1.1eq.)를 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 진공하에 농축시켜 담황색 오일 48.3g을 수득하였다.
Figure pct00058
N-에틸-4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드
Figure pct00059
4,4-디메틸-4,5-디하이드로-3H-피라졸 12.0g을 피리딘 100㎖에 용해시켰다. 피리딘 50㎖ 중의 1-에틸-2-메틸-이소티오우레아 하이드로요오다이드 30.0g 용액을 가하고, 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 잔여물을 DCM(120㎖)에 흡수시켰다. 유기 상을 2N NaOH(2 x 120㎖)로 추출하고, 물(120㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 오렌지색 오일 16.3g(79%)을 수득하였다. 오일(10.0g)을 EtOAc(50㎖)에 흡수시키고, 60℃로 가열하였다. 가열원을 제거한 다음, 이소프로판올(20㎖) 중의 5 내지 6N HCl을 4분 동안 투여하였다. 실온으로 냉각한 다음, 4분 동안 EtOAc(50㎖)를 가하고, 혼합물을 20℃에서 90분 동안 교반하였다. 형성된 결정을 여과로 수집하고, EtOAc(20㎖)로 세척한 다음, 감압하에 약한 가열하에 건조시켜 목적하는 생성물 6.52g(54%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00060
N-(4-{[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-설파모일}-페닐)아세트아미드:
Figure pct00061
N-에틸-4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드 500mg을 DCM 10㎖에 현탁시키고, DiPEA 0.88㎖를 가한 다음, 4-아세틸아미노-벤젠설포닐 클로라이드 571mg을 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 추가의 염기 0.44㎖ 및 설포닐 클로라이드 290mg을 가한 다음, 밤새 추가로 반응시켜 전환시켰다. 혼합물을 5% 수성 NaHCO3 및 2M NaOH 용액으로 순차적으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하고, 조 생성물(LC-MS를 기초로 예상 생성물 >95%를 함유하는 자색 오일 900mg)을 후속적인 단계에서 사용하였다. LC-MS: Rt 1.34분(MH+ 366).
Figure pct00062
N-(4-{[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-설파모일}-페닐)아세트아미드 900mg을 MeOH 5㎖에 용해시키고, 농축된 HCl 5㎖를 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 2M NaOH로 염기성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)로 정제하여 4-아미노-N-[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드 400mg(50%)을 무정형 고체로서 수득하였다.
Figure pct00063
4-아미노-3-클로로-N-[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드(화합물 13)
N-(2-클로로-4-{[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-설파모일}-페닐)-아세트아미드
Figure pct00064
N-에틸-4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드 500mg을 DCM 10㎖에 현탁시키고, DiPEA 0.88㎖를 가한 다음, 4-아세틸아미노-3-클로로-벤젠설포닐 클로라이드 655mg을 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 추가의 염기 0.44㎖ 및 설포닐 클로라이드 290mg을 가한 다음, 밤새 반응시켜 전환시켰다. 혼합물을 5% 수성 NaHCO3 및 2M NaOH 용액으로 순차적으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하고, 조 생성물(LC-MS를 기초로 한 예상 생성물 85%를 함유하는 680mg)을 후속적인 단계에서 사용하였다. LC-MS: Rt 1.46분(MH+ 400).
Figure pct00065
N-(2-클로로-4-{[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-설파모일}-페닐)-아세트아미드 680mg을 MeOH 5㎖에 용해시키고, 농축된 HCl 5㎖를 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 2M NaOH로 염기성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)로 정제하여 4-아미노-3-클로로-N-[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드 240mg(40%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00066
2,3-디하이드로-1H-인돌-5-설폰산 에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌아미드(화합물 16)
4,N-디에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드
Figure pct00067
4-에틸-4,5-디하이드로-1H-피라졸 19.36g을 톨루엔 100㎖에 용해시켰다. 1-에틸-2-메틸-이소티오우레아 하이드로요오다이드 48.5g 및 DiPEA 33.8㎖를 가하고, 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고, 2M NaOH를 가한 다음, DCM으로 추출하였다(3회). 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켜 NMR에 따르면 목적하는 생성물을 75% 함유하는 적색 오일 32.7g(99%)을 수득하였다. 오일을 EtOH에 용해시키고, EtOH 중의 1M HCl 194㎖를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. CH3CN:MTBE=1:1로부터 결정화시켜 목적하는 생성물 11.52g(29%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00068
1-아세틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-설폰산 에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌아미드
Figure pct00069
4,N-디에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드 5.76g을 DCM 100㎖에 현탁시키고, DiPEA 13.10㎖를 가한 다음, 1-아세틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-설포닐 클로라이드 5.00g을 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 5% 수성 NaHCO3 및 2M NaOH 용액으로 순차적으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(DCM/EA 3:1 → EA)로 정제하여 황색 오일 1.85g(25%)을 수득하였다.
Figure pct00070
Figure pct00071
1-아세틸-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-설폰산 에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌아미드 1.74g을 EtOH 100㎖에 용해시키고, 1M HCl 22.2㎖를 가하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 다음, 혼합물을 5% NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(DCM → DCM/EA 4:1)로 정제하여 2,3-디하이드로-1H-인돌-5-설폰산 에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌아미드 0.66g(43%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00072
1H-인돌-5-설폰산 에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌아미드(화합물 18)
Figure pct00073
2,3-디하이드로-1H-인돌-5-설폰산 에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌아미드 0.42g을 톨루엔 25㎖에 용해시키고, 탄소 상 10mol% 팔라듐을 가하였다. 2일 후 새로운 촉매(10mol%)를 첨가하여 혼합물을 50℃에서 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 하이플로 상에서 여과하였다. 여액을 증발시켜 건조하고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피(DCM → DCM/EA 9:1)로 정제하여 1H-인돌-5-설폰산 에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌아미드 0.26g(66%)을 청색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00074
N-[에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌]-4-하이드록시벤젠설폰-아미드(화합물 19)
N-[에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌]-4-메톡시-벤젠설폰아미드
Figure pct00075
N2 대기하에, 4,N-디에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드 0.50g을 DCM 50㎖에 현탁시키고, DiPEA 0.43㎖를 가한 다음, 4-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드 0.61g을 가하였다. 혼합물을 주말 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 5% 수성 NaHCO3 및 2M NaOH 용액으로 순차적으로 추출하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(단계적 구배 DCM → DCM/MeOH 95:5)로 정제하여 생성물 0.28g(28%)을 수득하였다. TLC: Rf 0.33(DCM/MeOH 99:1). LC-MS: Rt 1.58분(MH+ 339).
Figure pct00076
DCM 20㎖에 N-[에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌]-4-메톡시-벤젠설폰아미드 0.28g을 용해시키고, DCM 중의 1M BBr3 용액 3.32㎖를 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 5% 수성 NaHCO3로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(단계적 구배 DCM → DCM/MeOH 95:5)로 정제하여 N-[에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌]-4-하이드록시-벤젠설폰아미드 0.186g(59%)을 수득하였다.
Figure pct00077
3-클로로-N-[에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌]-4-하이드록시-벤젠설폰아미드(화합물 26)
3-클로로-4-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드
Figure pct00078
N2 대기하에, 클로로설폰산 41.25㎖를 빙욕에서 냉각시키고, 교반하에 2-클로로아니솔 22.26㎖를 적가하였다. 혼합물을 55℃로 가열하고, 10분 후, 가열원을 제거하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(PA/EA 9:1)로 정제하여 베이지색 오일 24.94g(50%)을 수득하였다.
Figure pct00079
3-클로로-N-[에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌]-4-메톡시-벤젠설폰아미드
Figure pct00080
4,N-디에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드 2.00g을 DCM 100㎖에 현탁시키고, DiPEA 10.76㎖를 가한 다음, 3-클로로-4-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드 3.79g을 가하였다. 혼합물을 주말 동안 실온에서 교반하고, 후속적으로 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(단계적 구배 DCM → DCM/EA 9:1 후, DCM/MeOH 98:2)로 정제하여 무색 오일 1.38g(24%)을 수득하였다.
Figure pct00081
Figure pct00082
DCM 25㎖에 3-클로로-N-[에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌]-4-메톡시-벤젠설폰아미드 1.09g을 용해시키고, DCM 중의 BBr3 1M 용액 11.69㎖를 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 5% 수성 NaHCO3로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(DCM/EA 95:5)로 정제하여 3-클로로-N-[에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌]-4-하이드록시-벤젠설폰아미드 0.89g(84%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00083
3-아미노-N-[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드(화합물 30)
N-[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-3-니트로-벤젠설폰아미드
Figure pct00084
N-에틸-4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드 1.50g을 DCM 50㎖에 현탁시키고, DiPEA 5.02㎖를 가한 다음, 3-니트로-벤젠설포닐 클로라이드 1.95g을 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 5% 수성 NaHCO3로 추출하였다. 물 층을 1M HCl로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하여 갈색 오일 2.18g(84%)을 수득하였다.
Figure pct00085
Figure pct00086
EtOH 50㎖ 및 물 25㎖ 혼합물에 N-[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-3-니트로-벤젠설폰아미드 1.11g을 용해시켰다. 후속적으로, 철 1.05g 및 아세트산 1.08㎖를 가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 다음, 혼합물을 하이플로 상에서 여과하고, 하이플로를 MeOH로 세정하였다. 알코올을 여액으로부터 증발시키고, 5% 수성 NaHCO3 및 DCM을 가하였다. 이들 상 중의 불용성 물질을 여과하고, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 1회 이상 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하여 3-아미노-N-[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드 1.02g(100%)을 갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00087
5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-설폰산 에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌아미드(화합물 32)
1-아세틸-5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-설포닐 클로라이드
Figure pct00088
N2 대기하에, 클로로설폰산 25.00㎖를 빙욕에서 냉각시키고, 교반하에 1-아세틸-5-브로모인돌린 5.00g을 분획으로 가하였다. 빙욕을 제거한 다음, 20분 동안 계속 교반하고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물을 조심스럽게 얼음물에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하여 베이지색 고체 6.57g(93%)을 수득하였다.
Figure pct00089
1-아세틸-5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-설폰산 에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌아미드
Figure pct00090
4,N-디에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드 1.94g을 DCM 50㎖에 현탁시키고, DiPEA 4.58㎖를 가한 다음, 1-아세틸-5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-설포닐 클로라이드 2.34g을 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 후속적으로 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(구배 DCM/EA 95:5 → 75:25)로 정제하여 갈색 오일 0.65g(16%)을 수득하였다.
Figure pct00091
Figure pct00092
1-아세틸-5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-설폰산 에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌아미드 0.65g을 MeOH 20㎖에 용해시키고, MeOH 중의 1M HCl 20.7㎖를 가하였다. 혼합물을 밤새 환류하에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 5% NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(DCM/EA 9:1 → 8:2)로 정제하여 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-설폰산 에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌아미드 0.35g(64%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00093
2,3-디하이드로-1H-인돌-6-설폰산 에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌아미드(화합물 33)
Figure pct00094
EtOH 50㎖ 중의 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-인돌-6-설폰산 에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌아미드 0.30g 용액에 트리에틸아민 0.94㎖를 가하였다. 혼합물을 완전히 탈기시키고, 탄소 상 10mol% 팔라듐을 가하였다. 혼합물을 밤새 1atm의 H2 압력하에 수소화시켰다. 혼합물을 하이플로 상에서 여과하고, 하이플로를 EtOH로 세척하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(DCM → DCM/EA 95:5 → DCM/EA 9:1)로 정제하여 2,3-디하이드로-1H-인돌-6-설폰산 에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌아미드 0.20g(76%)을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00095
1H-인돌-6-설폰산 에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌아미드(화합물 34)
Figure pct00096
2,3-디하이드로-1H-인돌-6-설폰산 에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌아미드 0.14g을 톨루엔 25㎖에 용해시키고, 혼합물을 탈기시키고, 탄소 상 10mol% 팔라듐을 가하였다. 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 하이플로 상에서 여과하고, 하이플로를 톨루엔으로 세척하였다. 여액을 증발시켜 건조하고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피(DCM → DCM/EA 95:5 → DCM/EA 8:2)로 정제하여 1H-인돌-6-설폰산 에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌아미드 70mg을 백색 무정형 고체로서 수득하였다.
Figure pct00097
N-[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-3-하이드록시-벤젠설폰아미드(화합물 36)
N-[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-3-메톡시벤젠설폰-아미드
Figure pct00098
N-에틸-4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드 2.5g을 DCM 20㎖에 현탁시키고, DiPEA 4.39㎖를 가한 다음, 3-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드 2.52g을 가하였다. 혼합물을 주말 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 후속적으로 5% 수성 NaHCO3 및 2M NaOH 용액으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 99.5:0.5 → 99:1)로 정제하여 오렌지색 오일 2.95g(71%)을 수득하였다.
Figure pct00099
Figure pct00100
DCM 20㎖에 N-[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-3-메톡시-벤젠설폰아미드 2.32g을 용해시키고, DCM 중의 BBr3 1M 용액 13.7㎖를 가하였다. 혼합물을 주말 동안 실온에서 교반하였다. 5% 수성 NaHCO3 용액을 가해 점착성 침전물을 함유한 혼합물을 급냉시키고, 급냉 후, 이를 혼합물을 부드럽게 가열하여 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 1회 이상 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1 → 98:2)로 정제하여 N-[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-3-하이드록시벤젠설폰아미드 1.24g(56%)을 베이지색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00101
3-클로로-N-[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-5-하이드록시-벤젠설폰아미드(화합물 38)
3-브로모-5-클로로-페놀
Figure pct00102
건조 질소 대기하에, 1,5-사이클로옥타디엔(H5-인데닐)이리듐(I) 103mg을 25㎖ 파이렉스(Pyrex) 병에 넣었다. 후속적으로 1,2-비스(디메틸포스피노)에탄 0.04㎖, 3-브로모클로로벤젠 0.61㎖ 및 피나콜보란 1.52㎖를 가하였다. 혼합물을 150℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 다음, 보란 부가물을 아세톤 17㎖에 흡수시켜 투명 용액을 수득하였다. 당해 용액을 빙욕에서 냉각시킨 물 중의 0.30M 옥손 용액 17.41㎖에 천천히 가하였다. 혼합물을 15분 동안 실온에서 격렬하게 교반하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(DCM)로 정제하여 베이지색 고체 750mg(62%)을 수득하였다. 1H NMR는 알려진 데이타[참조: 화합물(1), Maleczka, 2003]에 따른다.
1-벤질옥시-3-브로모-5-클로로-벤젠
Figure pct00103
3-브로모-5-클로로-페놀 2.54g을 아세톤 50㎖에 용해시켰다. 후속적으로 탄산 칼륨 8.04g, 벤질 브로마이드 1.52㎖ 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 0.86g을 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 건조물로 농축시켰다. 잔여물을 DCM/PA 1:4로 용리되는 실리카 숏 칼럼 상에서 크로마토그래피하고, 분홍색의 생성물 분획(맨 앞의)을 활성 탄소로 제거하였다. 여과 및 증발 후, 담황색 오일 3.11g(90%)을 수득하였다.
Figure pct00104
3-벤질옥시-5-클로로-벤젠설포닐 클로라이드
Figure pct00105
N2 대기하에, 1-벤질옥시-3-브로모-5-클로로-벤젠 2.23g을 무수 THF 50㎖에 용해시키고, 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰다. 이소프로필 염화마그네슘-염화리튬 착물의 1M 용액 14.84㎖를 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. -40℃로 냉각시킨 후, 염화설포닐 2.41㎖를 한번에 가하고(온도를 10℃로 증가시키고), 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 빙욕에서 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 급냉시키고, 1M 수성 HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 MTBE로 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(PA → PA/Et2O 95:5)로 정제하여 무색 오일 1.53g(62%)을 수득하였다.
Figure pct00106
3-벤질옥시-5-클로로-N-[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드
Figure pct00107
N-에틸-4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드 0.93g을 DCM 10㎖에 현탁시키고, DiPEA 1.71㎖를 가한 다음, 3-벤질옥시-5-클로로-벤젠설포닐 클로라이드 1.52g을 가하였다. 혼합물을 주말 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 후속적으로 5% 수성 NaHCO3 및 2M NaOH 용액으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(DCM/아세톤 99:1)로 정제하여 오렌지색 오일 1.28g(62%)을 수득하였다.
Figure pct00108
Figure pct00109
DCM 10㎖에 3-벤질옥시-5-클로로-N-[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸-아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드 1.28g을 용해시키고, 빙욕에서 냉각시킨 다음, DCM 중의 1M BBr3 용액 5.64㎖를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 5% 수성 NaHCO3 용액으로 급냉시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 1회 이상 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1 → 98:2)로 정제하여 3-클로로-N-[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-5-하이드록시-벤젠설폰아미드 0.93g(92%)을 백색 무정형 고체로서 수득하였다.
Figure pct00110
4-아미노메틸-N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드(화합물 39)
N-에틸-2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-카복스아미딘
Figure pct00111
40℃에서 1-에틸-2-메틸-이소티오우레아 하이드로요오다이드 40.89g을 피리딘 150㎖에 용해시켰다. 후속적으로, 2,3-디아자-스피로[4.4]논-2-엔 20.00g을 가하고, 혼합물을 밤새 환류하에 교반하였다. 혼합물을 60℃로 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 오렌지색 잔여물을 DCM(250㎖)에 흡수시켰다. 유기 상을 물로 3회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔여 피리딘을 감압하에 60℃에서 물에 의한 공비 증류로 제거하고, 남은 물을 감압하에 60℃에서 이소프로판올로 공비 증류로 제거하였다. 이로써 예상 생성물을 약 80% 함유한 황색/갈색 오일 31.5g을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
Figure pct00112
4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-벤젠설포닐 클로라이드
Figure pct00113
N2 대기하에, 클로로설폰산 11.26㎖를 빙욕에서 냉각시키고, 교반하에 n-벤질프탈이미드 10.00g을 20분 동안 분획으로 가하였다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 조심스럽게 빙수에 붓고, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 적은 용적으로 농축시켰다. 농축물을 PA로 분쇄하여 생성물 10.44g(73%)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00114
N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-벤젠설폰아미드
Figure pct00115
N-에틸-2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-카복스아미딘 3.07g을 DCM 200㎖에 흡수시키고, DiPEA 10.83㎖를 가한 다음, 4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-벤젠설포닐 클로라이드 5.00g을 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 후속적으로 5% 수성 NaHCO3 및 2M NaOH 용액으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(PA/EA 1:1)로 정제하여 갈색 오일 2.51g(38%)을 수득하였다.
Figure pct00116
Figure pct00117
N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-벤젠설폰아미드 2.51g을 EtOH 50㎖에 흡수시켰다. 하이드라진 하이드레이트 0.70㎖를 첨가한 다음, 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 형성된 침전물을 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔여물을 DCM으로 분쇄하였다. 고체를 여과하고, 여액을 증발시켜 건조하여 4-아미노메틸-N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]벤젠-설폰아미드 1.20g(67%)을 적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00118
4-{[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-설파모일}-벤즈아미딘(화합물 41)
4-시아노-N-[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드
Figure pct00119
N-에틸-4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카복스아미딘 500mg을 디클로로메탄 10㎖에 현탁시키고, DiPEA 0.92㎖(2.2당량)를 가하고, 후속적으로 4-시아노벤젠설포닐 클로라이드 0.49g(1.0당량)을 수득하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 수성 NaHCO3 및 2M 수성 NaOH로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 갈색 오일 680mg(82%)을 수득하였다.
Figure pct00120
Figure pct00121
염화암모늄 1.08g(10당량)을 톨루엔 10㎖에 현탁시키고, 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰다. 2M 트리메틸알루미늄 용액 10.12㎖(10당량)를 적가하고, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 후속적으로, 톨루엔 10㎖ 중의 4-시아노-N-[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드 0.71g 용액을 적가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2M NaOH로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(MeOH/Et3N 97:3)로 정제하여 회백색 무정형 물질 310mg(43%)을 수득하였다.
Figure pct00122
3-{[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-설파모일}-벤즈아미딘(화합물 42)
3-시아노-N-[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드
Figure pct00123
N-에틸-4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카복스아미딘 500mg을 디클로로메탄 10㎖에 현탁시키고, DiPEA 0.92㎖(2.2당량)를 가하고, 후속적으로 3-시아노벤젠설포닐 클로라이드 0.49g(1.0당량)을 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 수성 NaHCO3 및 2M 수성 NaOH로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 갈색 오일 680mg(82%)을 수득하였다.
Figure pct00124
Figure pct00125
염화암모늄 535mg(10당량)을 톨루엔 10㎖에 현탁시켰다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시켰다. 2M 트리메틸알루미늄 용액 5.00㎖(10당량)를 적가하고, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 후속적으로, 톨루엔 5㎖ 중의 3-시아노-N-[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드 340mg 용액을 적가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 하이플로 상에서 여과하였다. 하이플로를 MeOH로 세척하고, 여액을 SPE(아이솔루트 플래시 SCX-2, 컨디셔닝, 샘플링 및 MeOH로 세척, MeOH 중의 1M NH3로 용리)로 정제하여 증발 후 황색 오일 280mg을 수득하였다. 이를 추가로 플래시 컬럼 크로마토그래피(MeOH/Et3N 97:3)로 정제하여 회백색 무정형 물질 210mg(59%)을 수득하였다.
Figure pct00126
4-{[에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌]-설파모일}-벤즈아미드(화합물 43)
4-시아노-N-[에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌]-벤젠설폰아미드
Figure pct00127
N2 대기하에, 4,N-디에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카복스아미딘 2.50g을 무수 DCM 30㎖에 용해시키고, DiPEA 5.69㎖ 및 4-시아노벤젠-1-설포닐클로라이드 3.0g을 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 5% 수성 NaHCO3로 2회 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(DCM/아세톤 97:3)로 정제하여 갈색 오일 1.47g(30%)을 수득하였다.
Figure pct00128
Figure pct00129
4-시아노-N-[에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌]-벤젠설폰-아미드 1.37g을 TMSCI 2.08㎖에 가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 당해 온도에서 물 0.3㎖를 천천히 가하였다. 용액이 실온으로 천천히 가온되도록 하였다(약 3시간). 혼합물을 고체 NaHCO3로 염기성화시킨 다음, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 95:5)로 정제하여 황색 오일 0.79g(52%)을 수득하고, 이를 정치시켜 고체화하였다. m.p. 146-149℃.
Figure pct00130
3-{[에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌]-설파모일}-벤즈아미드(화합물 44)
3-시아노-N-[에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌]-벤젠설폰아미드
Figure pct00131
N2 대기하에, 4,N-디에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카복스아미딘 3.0g을 무수 DCM 35㎖에 용해시키고, DiPEA 6.83㎖ 및 3-시아노벤젠-1-설포닐클로라이드 3.6g을 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 5% 수성 NaHCO3로 2회 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(DCM/아세톤 98:2)로 정제하여 갈색 오일 1.78g(27%)을 수득하였다.
Figure pct00132
Figure pct00133
3-시아노-N-[에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌]-벤젠설폰-아미드 1.78g에 TMSCI 4.86㎖를 가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 당해 온도에서 물 0.35㎖를 천천히 가하였다. 용액이 실온으로 천천히 가온되도록 하였다(약 3시간). 혼합물을 고체 NaHCO3로 염기성화시킨 다음, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH/아세트산 96:3.75:0.25)로 정제하여 회백색 분말 1.39g(74%)을 수득하였다. m.p. 164-168℃.
Figure pct00134
4-{[에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌]-설파모일}-벤조산(화합물 45)
Figure pct00135
N2 대기하에, 4,N-디에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카복스아미딘 2.27g을 무수 DCM 30㎖에 용해시키고, DiPEA 5.17㎖ 및 4-(클로로설포닐)벤조산 2.98g을 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(제1 컬럼(DCM/MeOH/NH4OH 92:7.5:0.5); 제2 컬럼(DCM/MeOH/아세트산 92:7.5:0.5))로 정제하여 생성물(모노-DiPEA 염) 0.26g(4%)을 회백색 무정형 분말로서 수득하였다.
Figure pct00136
3-{[에틸아미노-(4-에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-메틸렌]-설파모일}-벤조산(화합물 46)
Figure pct00137
N2 대기하에, 4,N-디에틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카복스아미딘 1.0g을 무수 DCM 15㎖에 용해시키고, DiPEA 1.14㎖ 및 3-(클로로설포닐)벤조산 1.31g을 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(제1 컬럼(DCM/MeOH/아세트산 84:15:1); 제2 컬럼(DCM/MeOH/NH4OH 84:15:1))로 정제하여 회백색 분말 0.08g(4%)을 수득하였다.
Figure pct00138
3-아미노메틸-N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드(화합물 61)
3-시아노-N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드
Figure pct00139
DCM 150㎖ 중의 3-시아노벤젠설포닐 클로라이드 3.50g 용액에 DiPEA 17,69㎖(6.0당량) 및 N-에틸-2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-카복스-아미딘 4.00g(1.0당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 물로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔여물을 자동화된 플래시 크로마토그래피(EtOAc/PA 1:1)로 정제하여 담황색 오일 3.54g(57%)을 수득하였다.
Figure pct00140
3-아미노메틸-N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드
Figure pct00141
3-시아노-N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰-아미드 3.54g을 THF 50㎖에 용해시키고, 보란-THF 착물 1M 용액 49.24㎖를 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 30℃에서 교반하고, 3M 수성 HCl(3.6당량)로 급냉시키고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 수성 NaOH(7당량)로 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔여물을 자동화된 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH 92:7.5:0.5)로 정제하여 황색 오일 0.80g(22%)을 수득하였다.
Figure pct00142
Figure pct00143
3-아미노메틸-N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰-아미드 0.1g을 THF 10㎖에 용해시키고, 구리(II) 아세테이트 0.5mg을 가하였다. 20초 동안 실온에서 O2를 교반된 용액을 통해 발포하고, 10분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔여물을 자동화된 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH 92:7.5:0.5)로 정제하여 담황색 오일 50mg(50%)을 수득하였다.
Figure pct00144
N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-3-하이드록시메틸-벤젠설폰아미드(화합물 62)
3-{[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-설파모일)-벤조산 메틸 에스테르
Figure pct00145
DCM 150㎖ 중의 3-클로로설포닐-벤조산 메틸 에스테르 4.07g 용액에 DiPEA 17,69㎖(6.0당량) 및 N-에틸-2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-카복스아미딘 4.00g(1.0당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 N2 대기하에 교반하고, 물로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔여물을 자동화된 플래시 크로마토그래피(EtOAc/PA 1:1)로 정제하여 황색 고체 4.80g(71%)을 수득하였다.
Figure pct00146
N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-3-하이드록시메틸-벤젠설폰아미드
Figure pct00147
무수 THF 3.0㎖ 중의 3-{[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-설파모일}-벤조산 메틸 에스테르 0.50g 용액에 무수 LiCl 0.11g(2.0당량)을 가하고, 후속적으로 NaBH4 0.10g(2.0당량)을 가한 다음, EtOH 5.0㎖를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 N2 대기하에 교반하고, 빙욕에서 냉각시키고, 10% 수성 시트르산을 가해 pH 4.0로 산성화시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 물 6㎖에 용해시키고, 수성 상을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 상에서 증발시켰다. 자동화된 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH4OH 96:3.75:0.25)로 정제하여 백색 고체 0.24g(51%)을 수득하였다. m.p. 142-144℃.
Figure pct00148
Figure pct00149
N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-3-하이드록시메틸-벤젠설폰-아미드 0.1g을 THF 10㎖에 용해시키고, 구리(II) 아세테이트 0.1mg을 가하였다. 5초 동안, 실온에서 O2를 교반된 용액을 통해 발포하고, 10분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔여물을 자동화된 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 99:1)로 정제하여 무색 오일 80mg(80%)을 수득하였다.
Figure pct00150
1H-인다졸-5-설폰산(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌-아미드(화합물 63)
2,2,2-트리플루오로-N-o-톨릴-아세트아미드
Figure pct00151
DCM 600㎖ 중의 o-톨루이딘 48.75㎖ 및 무수 피리딘 45.90㎖(1.25당량) 용액을 얼음/아세톤 욕에서 -5 내지 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 69.46㎖(1.10당량)를 1시간 동안 적가하고, 반응 혼합물 농도를 5℃로 유지하였다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 후속적으로 물 2L에 붓고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 0.5N HCl, 물 및 염수 500㎖로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 담황색 고체 90.3g(97%)을 수득하고, 이를 다음 반응에서 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00152
3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-벤젠설포닐 클로라이드
Figure pct00153
클로로설폰산 16.43㎖(5.00당량)를 아세톤/빙욕에서 냉각시키고, 2,2,2-트리플루오로-N-o-톨릴-아세트아미드 10.00g을 세 분획으로 나누어 가하고, 반응 혼합물의 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 빙욕을 제거하고, 담황색 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 5.5시간 동안 70℃의 오일 욕에서 가열하였다. 오일 욕을 제거하고, 약 30 내지 35℃에서 갈색 혼합물을 얼음과 함께 비커에 매우 조심스럽게 부어(발열성, 풍부한 양의 HCl 방출) 농후한 고무상의 매우 점착성인 침전물을 수득하였다. 혼합물을 DCM으로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 상에서 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc/PA 1:9 → 1:4)로 정제하여 백색 고체 10.3g(69%)을 수득하였다.
Figure pct00154
N-(4-{[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-설파모일}-2-메틸-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00155
무수 DMF 5㎖ 중의 N-에틸-2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-카복스아미딘 0.23g 용액에 BEMP 0.87㎖(3.0당량)를 가하고, 담갈색 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 후속적으로, 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-벤젠설포닐 클로라이드 0.33g(1.1당량)을 한번에 가하고, 수득된 담황색 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 1N HCl로 산성화시킨 다음, EtOAc/Et2O 1:1로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 1회 세척한 다음, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 실리카 상에서 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc/PA 4:6 → 5:5)로 정제하여 백색 고체 0.18g(39%)을 수득하였다.
Figure pct00156
4-아미노-N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-3-메틸-벤젠설폰아미드
Figure pct00157
N-(4-{[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-3-엔-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-설파모일}-2-메틸-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 0.36g을 MeOH 15.00㎖에 가하고, 고체가 모두 용해될 때까지(약 5 내지 10분) 혼합물을 교반하였다. 그 다음, 물 2.00㎖ 및 K2CO3 0.54g(5.0당량)을 가하고, 수득된 현탁액을 4.5시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, DCM/H2O에 흡수시키고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 상에 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc/PA 1:1 → 3:1)를 사용하여 정제하여 담황색 오일 0.16g(56%)을 수득하였다.
Figure pct00158
Figure pct00159
4-아미노-N-[(2,3-디아자-스피로[4.4]논-2-일)-에틸아미노-메틸렌]-3-메틸-벤젠-설폰아미드 0.16g을 아세트산 2.50㎖에 용해시키고, 물 0.2㎖ 중의 질산나트륨 30.37mg(1.0당량) 용액을 한번에 가하였다. 수득된 황색/오렌지색 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 5% NaHCO3-용액에 붓고(과량의 발포 발생), EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 상에 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH 97:3)로 정제하여 황색 오일 10mg(6%)을 수득하였다.
Figure pct00160
2-트리플루오로메틸-1H-인돌-5-설폰산(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌아미드(화합물 64)
N-(2-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00161
2-브로모아닐린 24.9g을 DCM 200㎖에 용해시켰다. 트리에틸아민 28.0㎖(1.4당량)를 가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음, 트리플루오로아세트산 무수물 24.0㎖(1.2당량)를 적가하고, 반응 혼합물의 온도를 10℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하고, 물로 급냉시켰다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(Et2O/PA 1:6)로 정제하여 백색 결정성 화합물 34.6g(89%)을 수득하였다.
Figure pct00162
3-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-벤젠설포닐 클로라이드
Figure pct00163
빙욕에서 냉각하에 N-(2-브로모-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 3.0g을 클로로설폰산 3.74㎖(5.0당량)에 세 부분으로 분획으로 가하였다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 후속적으로 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 냉각 후, 투명한 갈색 반응 혼합물을 얼음에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조하여 정치시켜 고체화된 오일을 3.36g(80%) 수득하였다.
Figure pct00164
N-(2-브로모-4-{[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-설파모일}-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
Figure pct00165
무수 THF 35㎖ 중의 N-에틸-4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-카복스아미딘 하이드로클로라이드 1.20g 용액에 BEMP 5.1㎖(3.0당량)를 가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 3-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-벤젠설포닐 클로라이드 2.15g(1.0당량)을 한번에 가하고, 수득된 담황색 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고, EA로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(Et2O/PA 1:1 → Et2O)로 정제하여 생성물 2.29g(78%)을 수득하였다.
Figure pct00166
4-아미노-3-브로모-N-[(4,4-디메틸-피라졸리딘-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드
Figure pct00167
N-(2-브로모-4-{[(4,4-디메틸-4,5-디하이드로-피라졸-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-설파모일}-페닐)-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 2.18g을 MeOH 75㎖에 용해시켰다. 탄산칼륨 3.0g(5.0당량) 및 물 10㎖를 가하고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔여물을 EA로 흡수시키고, 2N 수성 NaOH로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 상에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(Et2O)로 정제하여 생성물 1.54g(83%)을 수득하였다.
Figure pct00168
Figure pct00169
팔라듐(II) 아세테이트 22mg(0.10당량), X-Phos(71.5mg; 0.15eq.) 71.5mg(0.15당량) 및 탄산세슘 0.39g(1.2당량)을 함유한 자석 교반 바가 장착된 스크류 마개가 있는 파이렉스-유리 시험 튜브에 탈기된 톨루엔 2.0㎖를 가하였다. 4-아미노-3-브로모-N-[(4,4-디메틸-피라졸리딘-1-일)-에틸아미노-메틸렌]-벤젠설폰아미드 0.42g 및 2-브로모-3,3,3-트리플루오로프로펜 0.21g(1.2당량)을 첨가한 다음, 밀폐된 반응기를 15시간 동안 125℃에서 가열하였다. 혼합물을 EA에 흡수시키고, 5% 수성 NaHCO3로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
실리카겔 플레이트(Et2O) 상의 후막 크로마토그래피로 정제하여 생성물 10mg(1.6%)을 수득하였다. HR-MS: [M+H]+ 416.1346(C17H21F3N5O2S에 대한 계산치: 416.1368).
Figure pct00170
동일한 합성 경로로 제조한 화합물을 하기 표에서 '경로 2'로 표시한다.
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
S* = 합성 경로: 상기 기재된 '경로 1' 또는 '경로 2'.
Rf(X) = Rf-값, 괄호 사이의 (x): TLC 이동 상: (a) = DCM:MeOH = 98:2; (b) = DCM:MeOH = 99:1; (c) = EA; (d) = DCM:MeOH = 95:5; (e) = EA:PA = 2:1; (f) DCM:Me0H:NH4OH = 85:15:1; (g) = EA:PA = 1:1; (h) = EA:MeOH:Et3N = 45:50:5; (i) MeOH:Et3N = 95:5; (j) = MeOH:Et3N = 97:3; (k) = DCM/MeOH/NH4OH = 92:7.5:0.5; (l) Et2O. Rt = LC-MS 분석에서 체류 시간(분).
상기 기재된 합성의 특정한 화합물은 본 발명을 보다 상세히 추가로 설명하기 위한 것이고, 따라서 본 발명의 범위는 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 간주되지 않는다. 본 발명의 다른 양태는 명세서 및 본원에 기재된 본 발명의 실시를 고려하여 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 따라서 명세서 및 실시예는 단지 예시로서만 고려됨이 의도된다.
실시예 5: 약물학적 방법
사람 5-HT6 수용체에 대한 시험관내 친화력
사람 5-HT6 수용체에 대한 친화력은 리간드로서 [3H]-N-메틸-리세르그산 디에틸아미드([3H]-LSD)를 사용하는 결합 연구로 사람 5-HT6 수용체로 형질감염된 CHO-세포의 막 제제에서 측정하였다. 막 제제는 유로스크린(Euroscreen: Brussels)에 의해 제공된 세포로부터 제조하였다. CHO/Gα16/mtAEQ/h5HT6-A1 세포를 T-플라스크에서 1% 투석된 FCS, 2mM L-글루타민, 제네티신 500μg/㎖ 및 제오신 200μg/㎖로 보충된 CHO-S-SFM II 배지(Gibco BRL) 중에 배양하였다. 0.25% 트립신(1㎖/T175-플라스크)을 사용하여 세포를 수집하고, 원심분리하고, 후속적으로 CHO-S-SFM II 배지에 현탁시키고, -80℃에서 냉동시켰다. 해동 후, 세포를 3분 동안 1500g에서 4℃에서 원심분리하였다. 펠렛으로부터 세포 막을 균질화 2주기(Potter-Elvehjem 10 strokes, 600rpm) 및 원심분리(15분 동안 40,000g, 4℃)로 제조하였다. 검정을 확립하여 정상 상태에 도달하고 특이적 결합을 최적화하였다. 5-HT6 수용체에 있어서, 5.105 세포로부터의 막을 37℃에서 30분 동안 5.OnM [3H]-LSD와 배양하였다. 10-5M 세로토닌을 사용하여 비특이적 결합을 측정하였다. 검정을 0.5% 폴리에틸렌이민으로 전처리된 유리 섬유 필터(GF/B)를 사용한 진공 여과로 검정을 완료하였다. 총 방사능 및 결합된 방사능을 액체 섬광 계수기로 측정하였다. 80% 이상의 특이적 결합이 각각 이들 검정에서 달성되었다. 화합물을 4 log 농도 범위에서 시험하고, 모든 측정을 3중으로 수행하였다. 힐(Hill) 방정식 곡선 핏팅을 사용하여 비선형 회귀 분석으로 IC50 값을 측정하였다. 억제 상수(Ki-값)를 쳉-프루소프(Cheng-Preushoff) 방정식으로 계산하였다:
Ki = IC50 : (1+L/Kd)
여기서, L은 검정에서 농도 [3H]-LSD를 나타내고, Kd는 수용체에 대한 이의 친화력이다.
결과를 3회 이상의 분리된 실험의 평균 ± SD인 pKi-값으로 표현한다.
사람 5-HT6 수용체에 대한 시험관내 기능적 활성(길항(효능))
CHO-사람-5HT6-에쿼린 검정을 유로스크린(Euroscreen, Brussels; Euroscreen, Technical dossier, 사람 재조합 세로토닌 5-HT6-A1 수용체, DNA 클론 및 CHO AequoScreen™ 재조합 세포주, 카탈로그 n0: ES-316-A, February 2003)으로부터 구입하였다. 사람-5-HT6-에쿼린 세포는 미토콘드리아 표적 apo-에쿼린을 발현한다. 활성 에쿼린을 재구성하기 위하여 세포를 코엘란테라진으로 적재하여야 한다. 사람 5-HT6 수용체에 대한 효능제의 결합 후, 세포내 칼슘 농도는 증가하고, apo-에쿼린/코엘란테라진 착물에 대한 칼슘 결합은 코엘란테라진의 산화 반응을 야기하고, 이는 apo-에쿼린, 코엘렌테라미드, CO2 및 광(λmax 469nm)의 생성을 야기한다. 당해 발광 반응은 효능제 농도에 의존한다. 발광성을 MicroBeta Jet(Perkin Elmer)를 사용하여 측정하였다. 화합물의 효능제 효과는 pEC50로서 표현된다. 화합물의 길항제 효과를 발광을 유도하는 10-8M α-메틸세로토닌의 억제로서 측정하고, pA2를 쳉-프루소프 방정식에 따라 계산하였다. 화합물을 5 log 농도 범위에서 시험하고, 3회 독립적인 실험을 2중으로 수행하였다.
사람/래트 간세포의 존재하에 대사 안정성의 시험관내 측정
생물학적 반감기(t1/2)의 시험관내 평가를 수득하기 위하여, 화합물을 37℃에서 96-웰 플레이트에서 5μg/㎖ 인슐린을 함유한 WME-배지 중에서 0, 10, 20, 40 또는 60분 동안 사람 또는 래트 간세포(웰 당 50,000)와 함께 수욕에서 4 내지 7%의 CO2를 함유하는 산소 대기하에 배양하였다. 시험 화합물을 DMSO(1mg/㎖)에 용해시켰다. 시험 농도는 1μg/㎖이었다. 간세포에 대한 독성 효과를 피하기 위하여, 시험 농도 DMSO를 시험 용적의 0.1%를 절대 초과하지 않았다. 배양 기간 후, 96-웰 플레이트를 얼음에 붓고, 각각의 웰 100㎕에 빙냉 CAN을 가한 다음, 플레이트를 보텍싱하고, 2,500rpm에서 4℃에서 5분 동안 원심분리하였다. 그 다음, 각각의 웰로부터 상청액을 수집 플레이트로 피펫팅하고, 얼음에 놓고, 고무 커버로 덮고, HPLC-MS에 의한 분석때까지 -8O℃에서 저장하였다.
HPLC-MS 분석:
시험 화합물 농도의 가능한 감소는 아질렌트(Agilent) 시리즈 1100 LC-MSD를 사용하여 측정하였다. 시험 화합물의 구조에 따라 MH+ 또는 (M-H)-를 측정하였다. 분석 전에 샘플을 (-80℃에서) 실온으로 가온시킨 다음, 몇 초 동안 보텍싱하여 균질화시켰다. 다음, 샘플을 3,500rpm에서 4℃에서 10분 동안 원심분리하였다. 크로마토그래피 분리를 달성하기 위하여 구배를 사용하여 샘플을 단일 사중극 HPLC-MS 시스템으로 주입하였다. 질량 분광계에서, ESI로 이온화를 달성한 다음, SIM으로 형성된 이온을 분석하였다. 각각 화합물에 있어서 전체 스캔(100 - 1000m/z)을 측정하였다. 상이한 배양 시간에서 '곡선하 면적'을 적분하고, (배양) 시간에 대해 플롯팅하여 t1/2을 수득하였다. 실험 세부사항은 다음과 같다:
용리액 A: 0.77g 암모늄아세테이트 + 800㎖ 물 + 100㎖ 메탄올 + 100 아세토니트릴
용리액 B: 0.77g 암모늄아세테이트 + 100㎖ 물 + 100㎖ 메탄올 + 800 아세토니트릴
펌프 구배 표:
Figure pct00178
컬럼: 프리-컬럼 크롬셉 가드(Pre-column Chromsep Guard) 컬럼 SS 10 x 2mm(CP28141)
이너트실(Inertsil) 5 ODS-3 100 x 3.0mm(CP22234)
컬럼 온도 25℃
주입: 웰 플레이트 온도 4℃
주입 용적: 20㎕
스플리터(포스트 컬럼) 1:4
총 작동 시간 11.0분
검출 SIM: 전체 스캔 기록으로부터 수득된 MH+, (M-H)-
ESI(pos/neg) 스프레이 4.0kV
프라그멘터(Fragmentor) 70
게인(Gain) 2.0
드웰(Dwell) 700 msec.
뉴블라이저(Nebulizer) 압력 42psi.
건조 기체 온도 325℃
모세관 온도 325℃
실시예 6: 활성 및 대사 안정성에 대한 H-결합 공여체의 효과
Figure pct00179
비교 데이타는 상기 표에서 페닐 환에서 추가의 H-결합 공여 그룹, 예를 들면, -NH2 또는 -OH로 치환된 본 발명의 화합물이 간세포의 존재하에 H-결합 공여 그룹이 없는 WO 제2008/034863호에 기재된 구조적으로 밀접하게 관련된 화합물 보다 긴 반감기 시간 및/또는 보다 높은 친화력 및 기능적 활성을 가짐을 명확하게 나타냈다.
실시예 8: 약제학적 제제
임상학적 사용을 위하여, 화학식 1의 화합물을 약제학적 조성물로 제형화시키는데, 이는 화합물, 보다 특히 본원에 기재된 특정한 화합물을 함유하기 때문에 본 발명에 중요하고 신규한 양태이다. 사용될 수 있는 약제학적 조성물의 유형은 정제, 씹어먹을 수 있는 정제, 캡슐(미세캡슐 포함), 용액, 비경구 용액, 연고(크림 및 젤), 좌제, 현탁액 및 본원에 기재되거나 명세서 및 당해 분야의 일반적인 지식으로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백한 다른 유형을 포함한다. 활성 성분은, 예를 들면, 또한 사이클로덱스트린, 이들의 에테르 또는 이들의 에스테르 중의 봉입 복합체 형태일 수 있다. 조성물은 경구, 정맥내, 피하, 기관, 기관지, 비강내, 폐, 경피, 구강, 직장, 비경구 또는 다른 투여 방식으로 사용된다. 약제학적 제형은 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 및/또는 담체와 혼합하여 함유한다. 활성 성분의 총량은 적합하게는 제형의 약 0.1%(w/w) 내지 약 95%(w/w), 적합하게는 0.5% 내지 50%(w/w), 바람직하게는 1% 내지 25%(w/w) 범위이다.
본 발명의 화합물은 보조 물질, 예를 들면, 액체 또는 고체, 분말 성분, 예를 들면, 약제학적으로 통상적인 액체 또는 고체 충전제 및 증량제, 용매, 유화제, 윤활제, 향미제, 착색제 및/또는 완충 물질을 사용하여 일반적인 공정을 사용하여 투여에 적합한 형태로 만들 수 있다. 자주 사용되는 보조 성분은 탄산마그네슘, 이산화티탄, 락토오스, 삭카로스, 소르비톨, 만니톨 및 다른 당 또는 당 알코올, 탈크, 락토프로틴, 젤라틴, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 및 이의 유도체, 동물성유 및 식물성유, 예를 들면, 생선간유, 해바라기유, 땅콩유 또는 참기름, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매, 예를 들면, 살균수 및 1가 또는 다가 알코올, 예를 들면, 글리세롤 뿐만 아니라 붕해제 및 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스를 포함한다. 그 다음, 혼합물을 과립으로 가공하거나 정제로 압축할 수 있다. 정제는 하기 성분을 사용하여 제조한다:
성분 양(mg/정제)
화합물 번호 4 10
셀룰로스, 미세결정성 200
이산화규소, 발연 10
스테아르산 10
합계 230
성분들을 블렌딩하고 압축하여 각각 230mg 중량의 정제를 형성한다.
혼합 전에 활성 성분들을 다른 비활성 성분들과 개별적으로 예비혼합한 다음, 제형을 형성할 수 있다. 또한, 비활성 성분을 혼합하기 전에 활성 성분을 서로 혼합하여 제형을 형성할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 본 발명의 활성 성분, 식물성 오일, 지방 또는 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 기타 비히클의 혼합물을 함유하는 캡슐로 제조할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 활성 성분의 과립을 함유할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 또한 활성 성분을 고체 분말 성분, 예를 들면, 락토오스, 삭카로스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴과 함께 함유할 수 있다.
직장 투여용 용량 단위는 (i) 중성 지방 기재와 혼합된 활성 성분을 함유하는 좌제 형태; (ii) 활성 성분을 식물성 오일, 파라핀유 또는 젤라틴 직장 캡슐에 적합한 기타 비히클과의 혼합물로 함유하는 젤라틴 직장 캡슐 형태; (iii) 기성품 마이크로 관장제 형태 또는 (iv) 투여 직전에 적합한 용매로 재구성되는 건조 마이크로 관장제 제형 형태로 제조될 수 있다.
액체 제제는 시럽, 엘릭서제, 농축 드롭제 또는 현탁액 형태, 예를 들면, 활성 성분 및 예를 들면, 당 또는 당 알코올 및 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 이루어진 나머지 물질을 함유하는 용액 또는 현탁액 형태로 제조될 수 있다.
경우에 따라, 이러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 보존제, 삭카린 및 카복시메틸 셀룰로스 또는 기타 증점제를 함유할 수 있다. 액체 제제는 또한 사용 전에 적합한 용매로 재구성되는 건조 분말 형태로 제조될 수 있다. 비경구 투여용 용액은 약제학적으로 허용되는 용매 중의 본 발명의 제형의 용액으로서 제조될 수 있다. 이들 용액은 또한 안정화 성분, 보존제 및/또는 완충 성분을 함유할 수 있다. 비경구 투여용 용액은 또한 사용 전에 적합한 용매로 재구성되는 건조 제제로서 제조될 수 있다.
또한 본 발명에 따라 의학적 치료에 사용하기 위한 본 발명의 약제학적 조성물의 성분 하나 이상으로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 제형 및 '부품 키트'가 제공된다. 이러한 용기(들)은 다양한 서면으로 된 물질, 예를 들면, 사용 설명서, 또는 제조, 용도 또는 사람 투여용 판매에 의한 승인을 반영하는 약제학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 처방된 형태의 통지서와 관련될 수 있다. 5-HT6 수용체의 길항작용이 필요하거나 목적되는 상태의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 발명의 제형의 용도, 및 5-HT6 수용체의 길항 작용이 필요하거나 목적되는 상태를 겪고 있거나 겪기 쉬운 환자에게 하나 이상의 화학식 1의 화합물의 치료학적으로 유효한 총량을 투여함을 포함하는 의학적 치료 방법.
실시예의 방식으로 제한없이, 전신적 사용 또는 국소적 적용을 위한 바람직한 활성 화합물을 포함하는 몇몇 약제학적 조성물이 제공된다. 본 발명의 다른 화합물 또는 이들의 병용물은 상기 화합물 대신에(또는 이에 추가되어) 사용될 수 있다. 활성 성분의 농도는 본원에 논의된 바와 같이 넓은 범위에 걸쳐 다양할 수 있다. 포함될 수 있는 성분의 양 및 유형은 당해 분야에 잘 알려져 있다.
참고 문헌
하기 참조 문헌은 당해 분야의 숙련가에게 도움이 될 수 있게 확장하거나 본 발명을 보다 완전하게 기재하기 위하여 본원에 참조로서 인용된다. 이들 또는 본원에 기재된 임의의 다른 문서 또는 인용문, 또는 임의의 참조에 대한 인용문 어느 것도 선행 기술 문서 또는 인용문으로 인정되지 않는다.
Figure pct00180

Claims (8)

  1. 화학식 1의 화합물, 또는 이들의 토오토머, 입체이성체, N-옥사이드 또는 상기한 어느 것의 약리학적으로 허용되는 염.
    화학식 1
    Figure pct00181

    위의 화학식 1에서,
    - R1은 수소이거나, 할로겐 원자 하나 이상 또는 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된 알킬(C1-4) 그룹으로부터 선택되고,
    - R2 및 R3은 수소, 하이드록실 그룹; 또는 할로겐, 알킬(C1-4), 알케닐(C1-4), 알키닐(C1-4), CF3, NH2, NH알킬(C1-4), N[알킬(C1-4)]2, OH, =O, O-알킬(C1-4) 또는 OCF3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된 알킬(C1-4) 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,
    R1 및 R2는 'a' 및 'b'로 표시된 탄소 원자들과 함께 할로겐 원자 하나 이상, 하이드록실 그룹 또는 알킬(C1-4) 그룹으로 임의로 치환된 C5-8-사이클로알킬 환을 형성하거나,
    R2 및 R3은 'b'로 표시된 탄소 원자와 함께 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬 또는 C4-8-헤테로사이클로알킬 환을 형성하고,
    - R4 및 R5는 수소; 또는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된 알킬(C1-4) 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,
    R4 및 R5는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 방향족 또는 헤테로-방향족 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 단, Q는 방향족 환 위의 =O(케토)일 수 없거나,
    R3 및 R4는 'b' 및 'c'로 표시된 탄소 원자들과 함께 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬 또는 C5-8 헤테로사이클로알킬 환을 형성하고,
    - R6 및 R7은 수소; 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬(C1-4) 그룹; 또는 하이드록실 그룹 또는 디알킬(C1-3)-아미노-알킬(C1-3) 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,
    R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 방향족 또는 헤테로-방향족 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,
    R6 및 R7은 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된 C5-8-사이클로알킬 그룹 또는 C5-8 헤테로사이클로알킬 그룹이거나,
    R6 및 R7은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q로 임의로 치환된 C5-8-헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고,
    - R8은
    Figure pct00182
    로부터 선택되고, 여기서:
    - 별표(*)는 S-원자에 대한 결합을 나타내고,
    - n은 0(영) 또는 1이고,
    -
    Figure pct00183
    는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고,
    - X, Y 및 Z는 C, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되고, 단, X, Y 또는 Z를 함유하는 환에서 결합은 단일 또는 이중일 수 있고, C 및 N은 H-원자로만 치환되고,
    - R 및 R'은 할로겐, 알킬(C1-4), 알케닐(C1-4), 알키닐(C1-4), CF3, NH2, NH알킬(C1-4), N[알킬(C1-4)]2, OH, SH, 케토, O-알킬(C1-4), S-알킬(C1-4), SO-알킬(C1-4), SO2-알킬(C1-4), OCF3, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택되고,
    단, R1, R3, R4, R5 및 R6이 수소이고, R2 및 R7이 에틸이고, R8이 4-아미노페닐 또는 3-클로로-4-아미노페닐인 경우, 상기 화합물은 라세미체 혼합물이 아니라 순수한 에난티오머이다.
  2. 제1항에 있어서,
    - R1, R4 및 R6이 수소이고,
    - R2 및 R3이 수소, 하이드록실 그룹; 또는 할로겐, 알킬(C1-4), NH2, NH알킬(C1-4), N[알킬(C1-4)]2 또는 OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체 Q*로 임의로 치환된 알킬(C1-4) 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나,
    R2 및 R3이 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q*로 임의로 치환된 C3-8-사이클로알킬 또는 C5-8-헤테로사이클로알킬 환을 형성하고,
    - R5가 수소; 또는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q*로 임의로 치환된 알킬(C1-4) 그룹; 또는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환체 Q*로 임의로 치환된 모노사이클릭 방향족 또는 헤테로방향족 그룹으로부터 선택되고,
    - R7이 수소이거나, 치환되지 않은 알킬(C1-4) 그룹; 또는 할로겐 원자 하나 이상 또는 하이드록실 그룹으로 임의로 치환된 알킬(C1-4) 그룹으로부터 선택되고,
    - R8이
    Figure pct00184
    로부터 선택되고, 여기서 기호는 제1항에서 기재된 바와 동일한 의미를 갖고,
    단, R3 및 R5가 수소이고, R2 및 R7이 에틸이고, R8이 4-아미노페닐 또는 3-클로로-4-아미노페닐인 경우, 상기 화합물은 라세미체 혼합물이 아니고 순수한 에난티오머인,
    화학식 1의 화합물, 또는 이들의 토오토머, 입체이성체, N-옥사이드 또는 상기한 어느 것의 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 광학적 활성 에난티오머인, 화합물, 또는 이들의 토오토머, 입체이성체, N-옥사이드 또는 상기한 어느 것의 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 이들의 염을 포함하는 약제.
  5. 제4항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는, 약제.
  6. 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 정신분열증, 불안, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박 장애, 기분 장애, 편두통, 알츠하이머병, 노인성 인지 감퇴, 경증 인지 손상, 수면 장애, 섭식 장애, 거식증, 과식증, 폭식증, 공황 발작, 정좌불능증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 주의력 결핍 장애; 코카인, 에탄올, 니코틴 또는 벤조디아제핀의 남용으로부터의 금단; 통증, 척추 외상 또는 두부 손상과 관련된 장애, 뇌수종, 기능성 장 장애, 과민성 장 증후군, 비만 및 2형 당뇨병의 치료용 또는 예방용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에서 청구된 화합물의 용도.
  7. 화학식 1의 화합물의 합성에 유용한 화학식 1X의 화합물, 및 이들의 토오토머 및 입체이성체.
    화학식 1X
    Figure pct00185

    위의 화학식 1X에서,
    A는 할로겐 또는 S-알킬(C1-4)을 나타내고,
    다른 기호는 제1항에 기재된 의미를 갖는다.
  8. (i) (화학식 IX의 화합물을 알킬 할라이드, 예를 들면, 요오드화메틸과 반응시켜 수득할 수 있는) 화학식 X의 화합물을 염기의 존재하에 피라졸린과 반응시켜 화학식 1Z의 화합물을 수득하는 단계 및
    (ii) 화학식 1Z의 화합물을 비양자성 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 중에서 염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸-아민의 존재하에 화학식 R8-SO2-X(여기서, X는 Br, Cl 또는 F이다)의 설포닐 할라이드와 반응시키는 단계를 포함하는,
    R7이 수소인 화학식 1, 따라서 화학식 1'인 제1항에 청구된 화합물(여기서, 모든 기호는 제1항에 기재된 의미를 갖는다)의 제조 방법.
    Figure pct00186

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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR079935A1 (es) * 2010-01-29 2012-02-29 Abbott Healthcare Products Bv Sintesis de derivados de pirazolin carboxamidina sustituida
HUE050962T2 (hu) * 2011-08-15 2021-01-28 Univ Utah Res Found Hiszton demetiláz inhibitor szubsztituált (E)-N'-(1-feniletilidén)-benzohidrazid származékok
SI2920165T1 (sl) * 2012-11-16 2017-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulatorji dihidropirazola GPR40
CA2891551A1 (en) * 2012-11-16 2014-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyrazole gpr40 modulators
BR112015010791A2 (pt) 2012-11-16 2017-07-11 Bristol Myers Squibb Co moduladores de gpr40 de di-hidropirazol
CA2948349C (en) * 2014-05-09 2023-03-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Pyrazole derivatives and their use as cannabinoid receptor mediators
EP3180312B1 (en) 2014-08-12 2019-10-16 Loyola University Of Chicago Indoline sulfonamide inhibitors of dape and ndm-1 and use of the same
EP3109237A1 (en) * 2015-06-22 2016-12-28 AnaMar AB Novel 5-ht2 antagonists
CN107460160A (zh) * 2017-08-23 2017-12-12 世贸天阶制药（江苏）有限责任公司 一种cho细胞无血清培养基
US10879709B2 (en) 2018-05-31 2020-12-29 National Taipei University Of Technology Power management system and operating method thereof
WO2021069567A1 (en) 2019-10-09 2021-04-15 Bayer Aktiengesellschaft Novel heteroaryl-triazole compounds as pesticides
EP4178982A1 (en) 2020-07-13 2023-05-17 Precirix N.V. Antibody fragment against folr1
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL367814A1 (en) * 2001-09-21 2005-03-07 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having potent cb1-antagonistic activity
GB0422263D0 (en) 2004-10-07 2004-11-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
SA07280510B1 (ar) 2006-09-22 2012-02-07 سولفاي فارماسوتيكالز بي . في سلفونيل بيرازول ومشتقات سلفونيل كربوكساميدين كمضادات ht6-5

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