JP2011517443A - 5−ht6アンタゴニストとしてのアリールスルホニルピラゾリンカルボキシアミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、5−HT6受容体のアンタゴニストとしてのアリールスルホニルピラゾリンカルボキシアミジン誘導体、これらの化合物の製造方法及びそれらの合成のために有用な新規な中間体に関する。本発明は、そのような化合物及び組成物の使用、特にパーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、精神分裂病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病、年齢関連認知減退、穏やかな認知損傷、睡眠障害、摂食障害、食欲不振、過食症、浮かれ摂食障害(binge eating disorders)、パニック発作、正座不能、注意力欠損高活動性異常、注意不足障害、コカイン、エタノール、ニコチン又はベンゾジアゼピンの乱用からの禁断症状、痛み、脊髄外傷又は頭部損傷と関連する障害、水頭、機能性腸障害、過敏性腸症候群、肥満及び2型糖尿病において治療効果を達成するための、患者へのそれらの投与におけるそれらの使用にも関する。化合物は一般式(1)を有し、式中、記号は明細書中に示した意味を有する。
Description
本発明は、製薬化学及び有機化学の分野に関し、アリールスルホニルピラゾリンカルボキシアミジン誘導体、中間体、調剤及び方法を提供する。
末梢及び中枢神経系の重要な伝達物質であるセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン又は5−HT)は、広範囲の生理学的及び病理学的機能を調節し、5−HT1、5−HT2、5−HT3、5−HT4、5−HT5、5−HT6及び5−HT7と呼ばれる複数の受容体群に媒介される。後者の3つの機能は他のものの機能ほど十分に理解されていないが、一般に5−HT−媒介シグナル伝達を選択的に妨げる化合物が重要な新規薬剤標的であることは受け入れられている。
ク発作、正座不能、注意力欠損高活動性異常(ADHD)、注意不足障害(ADD)、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピンのような薬剤乱用からの禁断症状及び痛み、ならびに又、脊髄外傷及び/又は頭部損傷と関連する障害、例えば水頭のようなある種の中枢神経系の障害の処置又は予防においておそらく有用であると同定された。5−HT6選択的リガンドは、機能性腸障害及び過敏性腸症候群のようなある種の胃腸障害の処置において、ならびに肥満及び2型糖尿病の処置又は予防において体重減少及び体重増加の低下を達成するために有用であることも期待される。体重減少及び体重増加の低下(例えば体重障害の処置)は、中でも食物摂取の減少により達成される。
驚くべきことに、アリールスルホニル部分の上又はその中にH−結合ドナー官能基を有するある種のアリールスルホニルピラゾリンカルボキシアミジン誘導体が、既知の化学的に関連する5−HT6アンタゴニストより有力且つ代謝的により安定な5−HT6受容体アンタゴニストであることが見出された。本発明は、一般式(1):
−R1は、水素又は場合により1個もしくはそれより多いハロゲン原子もしくはヒドロキシル基で置換されていることができるアルキル(C1−4)基から選ばれ、
−R2及びR3は、独立して水素、ヒドロキシル基あるいは場合により:ハロゲン、アルキル(C1−4)、アルケニル(C1−4)、アルキニル(C1−4)、CF3、NH2、NHアルキル(C1−4)、N[アルキル(C1−4)]2、OH、=O、O−アルキル(C1−4)又はOCF3から独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基Qで置換されていることができるアルキル(C1−4)基から選ばれるか、あるいは
R1及びR2は、‘a’及び‘b’とマークされた炭素原子と一緒になって、場合により1個もしくはそれより多いハロゲン原子、ヒドロキシル基又はアルキル(C1−4)基で置換されていることができるC5−8−シクロアルキル環を形成するか、あるいは
R2及びR3は、‘b’とマークされた炭素原子と一緒になって、場合により上記で定義した1個もしくはそれより多い置換基Qで置換されていることができるC3−8−シクロアルキル又はC4−8−ヘテロシクロアルキル環を形成し、
−R4及びR5は、独立して水素又は場合により上記で定義した1個もしくはそれより多い置換基Qで置換されていることができるアルキル(C1−4)基から選ばれるか、あるいは
R4及びR5は独立して、場合により上記で定義した1個もしくはそれより多い置換基Qで置換されていることができる単環式又は縮合二環式芳香族又はヘテロ−芳香族基から選ばれ、但し、芳香環上でQは=O(ケト)であることができないか、あるいは
R3及びR4は、‘b’及び‘c’とマークされた炭素原子と一緒になって、場合により上記で定義した1個もしくはそれより多い置換基Qで置換されていることができるC3−8−シクロアルキル又はC5−8−ヘテロシクロアルキル環を形成し、
−R6及びR7は、独立して水素又は場合により1個もしくはそれより多いハロゲン原子もしくはヒドロキシル基もしくはジアルキル(C1−3)−アミノ−アルキル(C1−3)基で置換されていることができるアルキル(C1−4)基から選ばれるか、あるいは
R6及びR7は独立して、場合により上記で定義した1個もしくはそれより多い置換基Qで置換されていることができる単環式又は縮合二環式芳香族又はヘテロ−芳香族基から選ばれるか、あるいは
R6及びR7は独立して、場合により上記で定義した1個もしくはそれより多い置換基Qで置換されていることができるC5−8−シクロアルキル基又はC5−8−ヘテロシクロ
アルキル基であるか、あるいは
R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により上記で定義した1個もしくはそれより多い置換基Qで置換されていることができるC5−8−ヘテロシクロアルキル基を形成し、
−R8は:
ここで:
−星印(*)はS−原子への結合をマークし、
−nは0(ゼロ)又は1であり、
−
−X、Y及びZは、独立してC、N、O又はSから選ばれ、X、Y又はZを含有する環中の結合は単結合又は二重結合であることができ、且つC及びNはH−原子のみで置換されていると理解され、
−R及びR’は、独立してハロゲン、アルキル(C1−4)、アルケニル(C1−4)、アルキニル(C1−4)、CF3、NH2、NHアルキル(C1−4)、N[アルキル(
C1−4)]2、OH、SH、ケト、O−アルキル(C1−4)、S−アルキル(C1−4)、SO−アルキル(C1−4)、SO2−アルキル(C1−4)、OCF3、ニトロ及びシアノから選ばれ、
但し、R1、R3、R4、R5及びR6が水素である場合、R2及びR7はエチルであり、R8は4−アミノフェニル又は3−クロロ−4−アミノフェニルであり、化合物はラセミ混合物ではなくて純粋なエナンチオマーである(両ラセミ混合物は国際公開第2008/034863号パンフレットに開示された)]
の化合物あるいは前記のいずれかの互変異性体、立体異性体、N−オキシド又は薬理学的に許容され得る塩に関する。
−R1、R4及びR6が水素であり、
−R2及びR3が、独立して水素、ヒドロキシル基あるいは場合により:ハロゲン、アルキル(C1−4)、NH2、NHアルキル(C1−4)、N[アルキル(C1−4)]2又はOHから独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基Q*で置換されていることができるアルキル(C1−4)基から選ばれるか、あるいは
R2及びR3が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、場合により上記で定義した1個もしくはそれより多い置換基Q*で置換されていることができるC3−8−シクロアルキル又はC5−8−ヘテロシクロアルキル環を形成し、
−R5が水素又は場合により上記で定義した1個もしくはそれより多い置換基Q*で置換されていることができるアルキル(C1−4)基あるいは場合により上記で定義した1個もしくはそれより多い置換基Q*で置換されていることができる単環式芳香族又はヘテロ芳香族基から選ばれ、
−R7が水素又は場合により1個もしくはそれより多いハロゲン原子もしくはヒドロキシル基で置換されていることができる非置換アルキル(C1−4)基から選ばれ、
−R8が:
ここで記号は請求項1において示したと同じ意味を有し、但し、R3及びR5が水素である場合、R2及びR7はエチルであり、R8は4−アミノフェニル又は3−クロロ−4−アミノフェニルであり、化合物はラセミ混合物ではなくて純粋なエナンチオマーである
一般式(1)の化合物あるいは前記のいずれかの互変異性体、立体異性体、N−オキシド又は薬理学的に許容され得る塩に関する。
ゾジアゼピンの乱用からの禁断症状、痛み、脊髄外傷又は頭部損傷と関連する障害、水頭、機能性腸障害、過敏性腸症候群、肥満及び2型糖尿病において。
例えば5−HT6受容体の遮断により処置可能な障害又は状態の処置のための製薬学的組成物であって、式(1)の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる組成物;
5−HT6受容体の遮断により処置可能な障害又は状態の処置方法であって、そのような処置の必要な患者に式(1)の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩を投与することを含んでなる方法;
例えば本明細書に挙げられる障害から選ばれる障害又は状態の処置のための製薬学的組成物;
本明細書に挙げられる障害から選ばれる障害又は状態の処置方法であって、そのような処置の必要な患者に式(1)の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩を投与することを含んでなる方法;
本明細書に挙げられる障害から選ばれる障害又は状態の処置のための製薬学的組成物であって、式(1)の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる組成物;
本明細書に挙げられる障害から選ばれる障害又は状態の処置方法であって、そのような処置の必要な患者に式(1)の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩を投与することを含んでなる方法;
5−HT6受容体に拮抗する方法であって、その必要のある患者に式(1)の化合物の有効量を投与することを含んでなる方法
が含まれる。
分離又は単離法を用いることもできる。
本発明の範囲内で、「5−HT6受容体アンタゴニスト」という用語は、別の受容体に対する実質的な交差−活性なくして−国際公開第2008/034863号パンフレットに記載されているようなアッセイを含む明瞭且つ十分に受け入れられた薬理学的アッセイ
により測定される−この活性を示す化合物を指す。
。「非置換の」という用語は、特定の基が置換基を有していないことを意味する。
のいずれかが明白に用いられても用いられなくても、示されるすべての量は、実際の値ならびに又、そのような示される値に関する実験もしくは測定条件の故の近似を含む、当該技術分野における通常の熟練に基づいて合理的に推論されるそのような示される値への近似を指すことを意味すると理解される。
ることができる。測定されるKi−値の2倍に等しい化合物の濃度において、5−HT6受容体のほとんど100%がおそらく化合物により占有されるであろう。その濃度の、患者のkg当たりの化合物のmgへの転換は、理想的なバイオアベイラビリティーを仮定すると、理論的最低有効投薬量を与える。薬物動態学的、薬物力学的及び他の考慮は、実際に投与される投薬量をそれより高い、又は低い値に変えることができる。活性成分の典型的な1日の投薬量は広い範囲内で変わり、関連する適応症、投与経路、患者の年齢、体重及び性別のような種々の因子に依存し、医師が決定することができる。一般に、1回の又は個々の投薬における患者への合計の1日の投薬量投与は、例えば1日に体重のkg当たり0.001〜10mgの量における投与であることができ、より普通には、1日当たり0.01〜1,000mgの合計活性成分であることができる。そのような投薬量は、処置の必要な患者に毎日1〜3回、あるいは有効性のために必要なだけ頻繁に、且つ少なくとも2ヶ月間、より典型的には少なくとも6ヶ月、あるいは慢性的に投与されるであろう。
患、頭蓋咽頭腫、プラーダー−ヴィリ症候群、フレーリッヒ症候群、II−型糖尿病、GH−欠損患者、正常変異短身長(normal variant short stature)、ターナー症候群及び代謝活性の低下又は合計無脂肪質量(total fat−free mass)のパーセンテージとしての静止エネルギー消費の減少を示す他の病理学的状態、例えば急性リンパ芽球性白血病に罹った子供が含まれる。
ACE−Cl 1−クロロエチルクロロホルメート
ACN アセトニトリル
ADD 注意不足障害
ADHD 注意力欠損高活動性異常
API 大気圧イオン化
BEMP 2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチル
−ペルヒドロ−1,3,2−ジアザホスホリン
BMI ボディー・マス指数
Boc tert−ブトキシカルボニル
Boc2O ジ−tert−ブチルジカーボネート
CHO チャイニーズハムスター卵巣(細胞)
CNS 中枢神経系
CUR カーテンガス
DCM ジクロロメタン
DiPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMC 2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウムクロリド
DMF N,N’−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
SI 電子スプレーイオン化
FCS 胎児ウシ血清
FP 焦点電位(focusing potential)
g グラム
h 時間
HPLC 高圧(性能)液体クロマトグラフィー
5−HT 5−ヒドロキシトリプタミン、セロトニン
MeI ヨウ化メチル
MeOH メタノール
mg ミリグラム
min 分
ml又はmL ミリリットル
m.p. 融点又は(c.q.)融解範囲
MS 質量分析
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
PA 石油エーテル(40−60)
Rf 保持因子(薄層クロマトグラフィー)
Rt 保持時間(LC/MS)
RT 室温
SIM 単イオン監視(Single Ion Monitoring)
SCX 強カチオン交換(Strong Cation eXchange)
SPE 固相抽出
t1/2 半減期
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBDPS tert−ブチルジフェニルシリル
TFAA トリフルオロ酢酸無水物
TMS トリメチルシリル
TMSCl トリメチルシリルクロリド
THF テトラヒドロフラン
WME ウィリアム培地E
X−Phos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピ
ルビフェニル
核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)は、他にことわらなければBruker ARX 400(1H:400MHz)又はVarian VXR200(1H:200MHz)測定器を用いて300Kにおいて、示される溶媒中で決定された。Cambridge Isotope Laboratories Ltdから得たジューテリウム化クロロホルム又はDMSO中でスペクトルを決定した。テトラメチルシラン(1H)から下方磁場へのppmで化学シフト(δ)を示す。カップリング定数JをHzで示す。NMRスペクトルにおけるピーク形を記号「q」(四重項)、「dq」(二重四重項(double quartet))、「t」(三重項)、「dt」(二重三重項)、「d」(二重項)、「dd」(二重二重項)、「ddd」(二重二重二重項)、「s」(一重項)、「bs」(ブロード一重項)及び「m」(多重項)で示す。試料を1滴のD2Oと混合した後に、NH及びOHシグナルを同定した。
B−545融点装置上で記録された。水分及び/又は酸素に敏感な化合物を含むすべての反応は、無水窒素雰囲気下で行なわれた。シリカがコーティングされたガラスプレート(Merck 予備コーティングされたシリカゲル 60 F254)上で、指示される溶離剤を用いる薄−層クロマトグラフィー(TLC)の使用により、反応を監視した。UV光(254nm)又はI2によりスポットを視覚化した。
走査範囲:150−900a.m.u.;極性:正;走査様式:プロフィール(profile);分解能(resolution) Q1:UNIT;ステップサイズ:0.10a.m.u.;走査当たりの時間:0.500秒;NEB:10;CUR:10 IS:5200;TEM:325;DF:30;FP:225及びEP:10。光散乱検出器をSciex API 150に連結した。光散乱検出器は、50℃及び3バールのN2において運転されるSedere Sedex 55であった。系全体は、G3 powermacにより制御された。
特許請求される化合物及びピラゾリン部分を含有する中間体の適した合成は、以前に国際公開第2008/034863号パンフレットに開示された経路に類似の経路に従い、4,5−ジヒドロ−1H−ビラゾール又は4,5−ジヒドロ−3H−ピラゾール構成単位を使用し、それらは商業的に入手可能であるか又は下記に記載する通りに製造される。
続いてPCl3、POCl3/DMAP又は2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリウムクロリド(DMC)のようなハロゲン化剤を用いて一般式(III)のクロロイミン中間体に転換し、続いてアミンと反応させて一般式(IV)のスルホニルピラゾリンカルボキシアミジン誘導体を得ることができる。
以下のピラゾリン中間体を、国際公開第2008/034863号パンフレットに記載されている通りに合成した。
4−アミノ−N−[(2,3−ジアザ−スピロ[4.4]ノネ−3−エン−2−イル)−エチルアミノ−メチレン]ベンゼン−スルホンアミド(化合物4)
4−アミノ−N−(ビス−メチルスルファニル−メチレン)−ベンゼンスルホンアミド:
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 3.38(s,6H),6.15(s,2H),6.66(d,J=8.73Hz,2H),7.56(d,J=8.73Hz,2H).
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 1.63−1.92(m,8H),2
.23(s,3H),3.06(s,2H),4.03(s,2H),6.67(d,2H),6.98(s,1H),7.74(d,2H).
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 1.14(t,J=7.22Hz,3H),1.47−1.89(m,8H),3.35−3.57(m,2H),3.79(s,2H),4.02(br.s.,2H),6.65(d,J=8.73Hz,2H),6.78(s,1H),6.91(br.s.,1H),7.70(d,J=8.73Hz,2H).
3−フルオロ−4−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 7.51(s,2H),7.89(
d,J=9.33Hz,1H),7.92(dd,J=10.23,1.81Hz,1H),8.14−8.21(m,1H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 6.83(t,J=8.43Hz,1H),7.42(dd,J=8.28,1.96Hz,1H),7.47(dd,J=10.99,1.96Hz,1H)[NH2’s 不可視].
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 2.55(s,6H),4.20(br.s.,2H),6.80(t,J=8.58Hz,1H),7.56−7.64(m,2H).
メチルスルファニル−メチレン]−3−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 1.60−2.03(m,8H),2.24(s,3H),3.07(s,2H),4.90(br.s.,2H),7.00(s,1H),7.28−7.33(m,1H),7.65−7.73(m,1H),8.62(d,J=3.91Hz,1H).
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 1.16(t,J=7.2Hz,3H),1.57−1.87(m,7H),3.43−3.53(m,2H),3.82(s
,2H),4.02−4.07(m,2H),6.77(t,J=8.4Hz,1H),6.80(s,1H),7.50−7.58(m,2H)[NH2 不可視].
N−(ビス−メチルスルファニル−メチレン)−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 2.53(s,6H),3.88(s,3H),6.97(q,J=5.12Hz,2H),7.93(q,J=5.02Hz,2H).
CM→DCM/MeOH 95:5)により精製した。純粋な画分の蒸発は、2.30g(40%)の黄色の油を与えた。
TLC:Rf 0.71(DCM/MeOH 95:5).LC−MS:Rt 1.85分(MH+ 390).
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 1.14(t,J=7.2Hz,3H),2.66−2.79(m,1H),3.28−3.42(m,1H),3.48−3.67(m,2H),3.80(s,3H),5.51(dd,J=11.9,7.1Hz,1H),6.60(d,J=9.0Hz,2H),6.94−6.98(m,1H),7.02−7.09(m,2H),7.18(d,J=9.0Hz,2H),7.20−7.25(m,3H)[グアニジン NH 不可視].
した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(段階的勾配DCM→DCM/MeOH 95:5)により精製した。純粋な画分を濃縮し、Et2Oを用いて磨砕した。固体を濾過し、真空中で乾燥して、0.34g(34%)のN−[エチルアミノ−(5−フェニル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−メチレン]−4−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドを灰色の結晶性材料として与えた、融点 158−160℃。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.07(t,J=7.2Hz,3H),2.69−2.81(m,1H),3.36−3.47(m,1H),3.49−3.59(m,2H),5.40−5.51(m,1H),6.55(d,J=8.7Hz,2H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),7.04−7.12(m,3H),7.22−7.29(m,3H),9.71(s,1H)[グアニジン NH 不可視].
4−スルファモイル−安息香酸メチルエステル
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.90(s,3H),7.59(s,2H),7.97(d,J=5.84Hz,2H),8.15(d,J=5.84Hz,2H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 4.57(d,J=5.81Hz,1H),5.38(t,J=5.81Hz,1H),7.48(d,J=8.34Hz,2H),7.78(d,J=8.34Hz,2H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.07(s,3H),1.11(s,6H),4.75(s,2H),4.82(s,2H),7.35−7.47(m,6H),7.49(d,J=5.68Hz,2H),7.64−7.74(m,4H),7.90(d,J=5.68Hz,2H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.04−1.08(m,9H),2.57(s,6H),4.88(s,2H),7.40−7.50(m,6H),7.59(d,J=8.34Hz,2H),7.63−7.68(m,4H),7.90(d
,J=8.34Hz,2H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.10−1.12(m,9H),1.63−1.94(m,8H),4.82(s,2H),7.01(s,1H),7.65−7.71(m,4H),7.92−7.96(m,2H).
ンの70%水溶液の1.84mLを加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィー(DCM→DCM/MeOH 97:3)により精製し、730mgの生成物を与えた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.10(s,9H),1.15(t,J=7.21Hz,3H),1.66−1.75(m,8H),3.48(dd,J=7.21,5.38Hz,2H),3.85(s,2H),4.80−4.81(m,2H),6.80(s,1H),7.35−7.47(m,6H),7.65−7.70(m,4H),7.65−7.70(m,2H),7.88−7.91(m,2H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.15(t,J=7.20Hz,3H),1.62−1.86(m,8H),3.41−3.52(m,2H),3.84(br.s.,1H),4.77(d,J=5.31Hz,2H),6.80(s,1H),7.45(d,J=8.34Hz,2H),7.93(d,J=8.34Hz,2H).
4−アミノ−N−[(8−ベンジル−2,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デセ−3−エン−2−イル)−メチルスルファニル−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド:
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 1.57−1.72(m,2H),1.78−1.92(m,2H),2.17−2.32(m,5H),2.66−2.81(m,2H),3.51(s,2H),4.04(s,2H),4.28(s,2H),6.64−6.71(m,2H),6.98(s,1H),7.20−7.37(m,5H),7.72−7.79(m,2H).
シュカラムクロマトグラフィー(DCM→DCM/MeOH 99:1→DCM/MeOH 95:5)を用いる精製は、1.16g(87%)の淡黄色のガラスを与えた。
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 1.14(t,J=7Hz,3H),1.50−1.60(m,2H),1.73−1.84(m,2H),2.11−2.26(m,2H),2.63−2.76(m,2H),3.41−3.53(m,2H),3.79(s,2H),3.98(s,2H),6.62−6.70(m,2H),6.76(s,1H),6.97(br s,1H),7.22−7.36(m,5H),7.67−7.75(m,2H).
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 1.14(t,J=7Hz,3H),1.47−1.61(m,11H),1.73−1.86(m,2H),2.11−2.26(m,2H),2.64−2.76(m,2H),3.41−3.54(m,2H),3.80(s,2H),6.66(s,1H),6.78(s,1H),6.94(br s,1H),7.21−7.37(m,5H),7.41−7.48(m,2H),7.82−7.89(m,2H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 0.96(t,J=7Hz,3H),1.33−1.43(m,2H),1.48(s,9H),1.53−1.64(m,2H),2.44−2.56(m,2H),2.76−2.88(m,2H),3.21−3.33(m,2H),3.68(s,2H),7.29(s,1H),7.50−7.59(m,2H),7.60−7.74(m,3H),9.70(s,1H).
を加えた。混合物を60℃で終夜撹拌した。冷却後、SPE(Isolute Flash SCX−2,MeOHを用いて状態調節、サンプリング及び洗浄,MeOH中の1M
NH3を用いて溶離)を用いて混合物を精製し、150mg(53%)の黄色のガラスを与えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 0.97(t,J=7Hz,3H),1.33−1.45(m,2H),1.52−1.66(m,2H),2.46−2.60(m,2H),2.76−2.90(m,2H),3.20−3.40(m,2H),3.66(s,2H),5.71(s,2H),6.50−6.61(m,2H),7.26(s,1H),7.37−7.52(m,3H).
1−エチル−2−メチル−イソチオウレア ヒドロヨーダイド:
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.17(t,J=7.5Hz,3H),2.61(s,3H),3.34(q,J=7.5Hz,2H),9.10(br
s,2H).
。室温に冷ました後、EtOAc(50mL)を4分かけて加え、混合物を20℃で90分間撹拌した。生成する結晶を濾過により集め、EtOAc(20mL)で洗浄し、続いて穏やかに加熱しながら減圧下で乾燥し、6.52g(54%)の所望の生成物を黄色の固体として与えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 1.13(t,J=7Hz,3H),1.24(s,6H),3.27−3.34(m,2H),3.64(s,2H),7.26(s,1H),8.03(br s,2H),8.13(br s,1H).
LC−MS:Rt 1.34分(MH+ 366).
2M NaOHを用いて混合物を塩基性とし、DCMを用いて2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 99:1)により精製し、400mg(50%)の4−アミノ−N−[(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−エチルアミノ−メチレン]−ベンゼンスルホンアミドを非晶質の固体として与えた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.15(t,J=7Hz,3H),1.20(s,6H),3.42−3.51(m,2H),3.74(br.s.,2H),4.00(br.s.,2H),6.62−6.68(m,2H),6.71(s,1H),6.90(br.s.,1H),7.67−7.73(m,2H).
N−(2−クロロ−4−{[(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−エチルアミノ−メチレン]−スルファモイル}−フェニル)アセトアミド
LC−MS:Rt 1.46分(MH+ 400).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.17(t,J=7Hz,3H),1.21(s,6H),3.43−3.52(m,2H),3.75(br.s.,2H),4.37(br.s.,2H),6.73(s,1H),6.76(d,J=8Hz,1H),6.86(br.s.,1H),7.62(dd,J=2及び8Hz,1H),7.83(d,J=2Hz,1H).
4,N−ジエチル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−カルボキシアミジン ヒドロクロリド
縮した。CH3CN:MTBE=1:1からの結晶化は、11.52g(29%)の所望の生成物をベージュ色の固体として与えた。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 0.96(t,J=7.5Hz,3H),1.16(t,J=7Hz,3H),1.46−1.72(m,2H),3.32(q,J=7Hz,2H),3.35−3.45(m,1H),3.55(dd,J=10.5及び7Hz,1H),3.96(t,J=10.5Hz,1H),7.34(d,J=2Hz,1H),8.00(br s,2H).
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 0.97(t,J=7.52Hz,3H),1.15(t,J=7.37Hz,3H),1.45−1.69(m,2H),2.25(s,3H),3.01−3.16(m,1H),3.24(t,J=8.58Hz,2H),3.42−3.52(m,2H),3.64−3.75(m,1H),4.02−4.21(m,3H),6.90(d,J=1.20Hz,1H),7.72−7.82(m,2H),8.24(d,J=8.43Hz,1H)[グアニジン NH 不可視].
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 0.97(t,J=7.52Hz,3H),1.15(t,J=7.22Hz,3H),1.44−1.68(m,2H),2.97−3.13(m,3H),3.42−3.54(m,2H),3.58−3.72(m,3H),3.99−4.09(m,1H),6.55(d,J=8.13Hz,1H),6.88(d,J=1.50Hz,1H),7.00(br.s.,1H),7.55−7.65(m,2H)[NH 不可視].
flo上で濾過した。濾液を蒸発乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM→DCM/EA 9:1)により精製し、0.26g(66%)の1H−インドール−5−スルホン酸エチルアミノ−(4−エチル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−メチレンアミドを青色の油として与えた。
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 0.87(t,J=7.37Hz,3H),1.08(t,J=7.22Hz,3H),1.32−1.59(m,2H),2.89−3.02(m,1H),3.35−3.50(m,2H),3.58(dd,J=11.44,7.52Hz,1H),3.96(t,J=11.29Hz,1H),6.54−6.58(m,1H),6.85(d,J=1.50Hz,1H),6.97(br.s.,1H)7.23−7.29(m,1H),7.42(d,J=8.73Hz,1H),7.69(dd,J=8.73,1.81Hz,1H),8.24(d,J=1.20Hz,1H),9.43(br.s.,1H).
N−[エチルアミノ−(4−エチル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−メチレン]−4−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
TLC:Rf 0.33(DCM/MeOH 99:1).LC−MS:Rt 1.58分(MH+ 339).
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 0.95(t,J=7.52Hz,3H),1.13(t,J=7.22Hz,3H),1.50(dq,J=14.20,7.00Hz,1H),1.60(dq,J=14.22,7.00Hz,1H),3.01−3.16(m,1H),3.43−3.50(m,2H),3.66(dd,J=11.44,7.52Hz,1H),4.05(t,J=11.29Hz,1H),6.80(br.s.,1H),6.87(d,J=8.73Hz,2H),6.91(d,J=1.50Hz,1H),7.78(d,J=8.73Hz,2H)[グアニジン NH
不可視].
3−クロロ−4−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 4.03(s,3H),7.08(d
,J=8.73Hz,1H),7.94(dd,J=9.03,2.41Hz,1H),8.06(d,J=2.41Hz,1H).
98:2)により精製し、1.38g(24%)の無色の油を与えた。
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 0.98(t,J=7.52Hz,3H),1.17(t,J=7.22Hz,3H),1.45−1.69(m,2H),3.05−3.16(m,1H),3.43−3.53(m,2H),3.70(dd,J=11.29,7.67Hz,1H),3.95(s,3H),4.04−4.13(m,1H),6.80(br.s.,1H),6.92(d,J=1.50Hz,1H),6.95(d,J=8.43Hz,1H),7.82(dd,J=8.73,2.41Hz,1H),7.95(d,J=2.11Hz,1H).
乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EA 95:5)により精製し、0.89g(84%)の3−クロロ−N−[エチルアミノ−(4−エチル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−メチレン]−4−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドを黄色の油として与えた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.97(t,J=7.52Hz,3H),1.16(t,J=7.22Hz,3H),1.46−1.70(m,2H),3.05−3.18(m,1H),3.43−3.54(m,2H),3.69(dd,J=11.14,7.52Hz,1H),4.04−4.12(m,1H),6.05(br.s.,1H),6.83(br.s.,1H),6.93(d,J=1.50Hz,1H),7.06(d,J=8.43Hz,1H),7.75(dd,J=8.73,2.11Hz,1H),7.94(d,J=2.11Hz,1H).
3−アミノ−N−[(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−エチルアミノ−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド(化合物30)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.19(t,J=7.22Hz,3H),1.25(s,6H),3.44−3.53(m,2H),3.83(br.s.,2H),6.80(s,1H),7.66(t,J=7.98Hz,1H),8.28(d,J=7.82Hz,1H),8.34(dd,J=8.13,1.20Hz,1H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.14(t,J=7.22Hz,3H),1.19(s,6H),3.42−3.51(m,2H),3.73(s,2H),3.93(br.s.,2H),6.71−6.79(m,2H),6.90(br.s.,1H),7.20(t,J=7.83Hz,1H),7.24−7.31(m,2H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 2.16(s,3H),3.15(t,J=8.58Hz,2H),4.11(t,J=8.58Hz,2H),7.37(s,1H),8.66(s,1H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.98(t,J=7.37Hz,3H),1.13−1.21(m,3H),1.43−1.80(m,2H),2.22(s,3H),3.11(br.s.,1H),3.17−3.27(m,2H),3.48−3.58(m,2H),3.73−3.84(m,1H),4.04−4.27(m,3H),6.91(s,1H),7.47(s,1H),8.99(s,1H).[グアニジン NH 不可視].
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 0.96(t,J=7.37Hz,3H),1.17(t,J=7.22Hz,3H),1.45−1.68(m,2H),3.00−3.15(m,3H),3.48−3.57(m,2H),3.62(t,J=8.43Hz,2H),3.71(dd,J=11.14,7.52Hz,1H),3.91(br.s.,1H),4.08−4.17(m,1H),6.76(br.s.,1H),6.90(d,J=1.50Hz,1H),7.34(s,1H),7.46(s,1H).
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 0.96(t,J=7.52Hz,3H),1.14(t,J=7.22Hz,3H),1.43−1.67(m,2H),3.04(t,J=8.43Hz,3H),3.42−3.52(m,2H),3.60(t,J=8.43Hz,2H),3.66(dd,J=11.44,7.83Hz,1H),4.06(t,J=11.29Hz,1H),6.89(d,J=1.50Hz,1H),7.10−7.15(m,2H),7.24−7.27(m,1H).[NH’s
不可視].
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 0.86(t,J=7.52Hz,3H),1.06(t,J=7.22Hz,3H),1.32−1.57(m,2H),2.89−3.00(m,1H),3.35−3.54(m,3H),3.89(t,J=11.44Hz,1H),6.54(br.s.,1H),6.84(d,J=1.50Hz,1H),6.96(br.s.,1H),7.36(t,J=2.86Hz,1H),7.59−7.70(m,2H),8.26(d,J=1.20Hz,1H),9.55(br.s.,1H).
N−[(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−エチルアミノ−メチレン]−3−メトキシベンゼンスルホンアミド
をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 99.5:0.5→99:1)により精製し、2.95g(71%)のオレンジ色の油を与えた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.16(t,J=7Hz,3H),1.22(s,6H),3.43−3.52(m,2H),3.79(br.s.,2H),3.85(s,3H),6.74(s,1H),6.85(br.s.,1H),7.01(dd,J=8及び2.5Hz,1H),7.35(t,J=8Hz,1H),7.46−7.50(m,1H),7.53(br d,J=8Hz,1H).
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 1.09(t,J=7Hz,3H),1.14(s,6H),3.40−3.50(m,2H),3.58(br.s.,2H),6.72(s,1H),6.79(br.s.,1H),6.97−7.03(m,1H),7.25−7.34(m,2H),7.46(br d,J=8Hz,1H),7.66(br s,1H).
3−ブロモ−5−クロロ−フェノール
)イリジウム(I)を25mLのパイレックスビン中に入れた。続いて0.04mLの1,2−ビス(ジメチルホスフィノ)エタン、0.61mLの3−ブロモクロロベンゼン及び1.52mLのピナコールボランを加えた。混合物を150℃で3.5時間撹拌した。室温に冷ました後、ボラン付加物を17mLのアセトン中に取り上げ、透明な溶液を与えた。この溶液を、氷浴中で冷却された水中のオキソンの0.30M溶液の17.41mLにゆっくり加えた。混合物を室温で15分間激しく撹拌し、DCMで3回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM)により精製し、750mg(62%)のベージュ色の固体を与えた。1H NMRは既知のデータに従った(化合物(1),Maleczka,2003)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.03(s,2H),6.92(t,J=2Hz,1H),7.03(t,J=2Hz,1H),7.12(t,J=1.5Hz,1H),7.31−7.45(m,5H).
2%)の無色の油を与えた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 5.14(s,2H),7.30(t,J=2Hz,1H),7.34−7.47(m,5H),7.50(t,J=2Hz,1H),7.62(t,J=1.5Hz,1H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.16(t,J=7Hz,3H),1.23(s,6H),3.40−3.50(m,2H),3.77(br.s.,2H),5.09(s,2H),6.77(s,1H),6.80(br.s.,1H),7.07(t,J=2Hz,1H),7.31−7.48(m,6H),7.51−7.55(m,1H).
いてクエンチングした。有機層を分離し、水層をDCMでもう一回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 99:1→98:2)により精製し、0.93g(92%)の3−クロロ−N−[(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−エチルアミノ−メチレン]−5−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドを白色非晶質固体として与えた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.13(t,J=7Hz,3H),1.16(s,6H),3.41−3.51(m,2H),3.56(br.s.,2H),6.75(br.s.,1H),6.76(s,1H),6.99(t,J=2Hz,1H),7.44(t,J=1.75Hz,1H),7.54(dd,J=2及び1.75Hz,1H),7.72(br.s.,1H).
N−エチル−2,3−ジアザ−スピロ[4.4]ノネ−3−エン−2−カルボキシアミジン
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.35(t,J=7.22Hz,3H),1.57−1.99(m,8H),3.60(q,J=7.22Hz,2H),4.04(s,2H),7.03(s,1H)[グアニジン NH2 不可視].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.95(s,2H),7.67(d,J=8.43Hz,2H),7.73−7.78(m,2H),7.85−7.90(m,2H),8.00(d,J=8.43Hz,2H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.13(t,J=7.22Hz,3H),1.60−1.82(m,8H),3.41−3.50(m,2H),3.81(br.s.,2H),4.89(s,2H),6.79(s,1H),7.49(d,J=
8.43Hz,2H),7.70−7.76(m,2H),7.81−7.87(m,2H),7.88(d,J=8.43Hz,2H)[グアニジン NH 不可視].
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 1.14(t,J=7.22Hz,3H),1.59−1.83(m,8H),3.46(q,2H),3.82(br.s.,2H),3.92(br.s.,2H),6.82(s,1H),7.40(d,J=8.13Hz,2H),7.88(d,J=8.13Hz,2H)[NH2 及びグアニジン NH 不可視].
4−シアノ−N−[(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−エチルアミノ−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド
ルボキシアミジンを10mLのジクロロメタン中に懸濁させた;0.92mL(2.2当量)のDiPEAを加え、続いて0.49g(1.0当量)の4−シアノベンゼンスルホニルクロリドを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を5%NaHCO3水溶液及び2M NaOH水溶液で抽出し、Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して、680mg(82%)の褐色の油を与えた。
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 1.16(t,J=7Hz,3H),1.25(s,6H),3.39−3.50(m,2H),3.81(s,2H),6.71(br s,1H),6.79(s,1H),7.73−7.79(m,2H),8.02−8.09(m,2H).
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 1.17(t,J=7Hz,3H),1.23(s,6H),3.41−3.53(m,2H),3.80(s,2H),6.77(s,1H),6.80(br s,1H),7.66−7.74(m,2H),7.94−8.02(m,2H).
3−シアノ−N−[(4,4−ジメチル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−エチルアミノ−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 1.18(t,J=7Hz,3H),1.25(s,6H),3.41−3.52(m,2H),3.81(s,2H),6.71(br s,1H),6.80(s,1H),7.59(t,J=8Hz,1H),7.73−7.79(m,1H),8.15−8.21(m,1H),8.22−8.26(m,1H).
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 1.17(t,J=7Hz,3H),1.23(s,6H),3.41−3.53(m,2H),3.79(s,2H),6.77(s,1H),6.80(br s,1H),7.53(t,,J=8Hz,1H),7.74−7.81(m,1H),8.00−8.07(m,1H),8.15−8.
20(m,1H).
4−シアノ−N−[エチルアミノ−(4−エチル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 0.98(t,J=7.5Hz,3H),1.16(t,J=7.2Hz,3H),1.45−1.73(m,2H),3.09−3.24(m,1H),3.38−3.51(m,2H),3.72(dd,J=11.0,7.4Hz,1H),4.12(t,J=11.0Hz,2H),6.74(br.s.,1H),6.96(d,J=1.5Hz,1H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),8.05(d,J=8.1Hz,2H).
、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 95:5)により精製し、0.79g(52%)の黄色の油を与え、それは放置すると固化した;融点 146−149℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.97(t,J=7.5Hz,3H),1.15(t,J=7.2Hz,3H),1.42−1.79(m,2H),3.07−3.18(m,1H),3.39−3.53(m,2H),3.70(dd,J=11.3,7.4Hz,1H),4.09(t,J=11.3Hz,1H),5.79(br.s.,1H),6.34(br.s.,1H),6.79(br.s.,1H),6.94(d,J=1.5Hz,1H)7.88(d,J=8.1Hz,2H),7.98(d,J=8.1Hz,2H).
3−シアノ−N−[エチルアミノ−(4−エチル−4,5−ジヒドロ−ピラゾール−1−イル)−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.98(t,J=7.5Hz,3H),1.17(t,J=7.2Hz,3H),1.43−1.76(m,2H),3.08−3.27(m,1H),3.40−3.54(m,2H),3.73(dd,J=11.3,7.4Hz,1H),4.13(t,J=11.3Hz,1H),6.74(br.s.,1H),6.96(d,J=1.2Hz,1H),7.59(t,J=8.1Hz,1H),7.75(d,J=8.1Hz,1H),8.18(d,J=8.1Hz,1H),8.23(m,1H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 0.96(t,J=7.4Hz,3H),1.11(t,J=7.2Hz,3H),1.44−1.71(m,2H),3.06−3.24(m,1H),3.39−3.49(m,2H),3.66(dd,J=11.3,7.4Hz,1H),4.05(t,J=11.3Hz,1H),6.58(br.s.,1H),7.01(d,J=1.5Hz,1H),7.07(br.s.,1H),7.54(t,J=7.8Hz,1H),7.86(br.s.,1H),8.02(d,J=7.8Hz,1H),8.06(d,J=7.8Hz,1H),8.47(m,1H).
:0.5を用いて第2カラム)により精製し、0.26g(4%)の生成物(モノ−DiPEA塩)をオフ−ホワイト色の非晶質粉末として与えた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.98(t,J=7.4Hz,3H),1.27(t,J=7.2Hz,3H),1.53−1.81(m,2H),3.15−3.30(ブロードピーク,1H),3.43−3.66(ブロードピーク,3H),4.01−4.20(ブロードピーク,1H),6.97(br.s.,1H),7.90(d,J=8.1Hz,2H),8.14(d,J=8.1Hz,2H),9.69(br.s.,1H).
3−シアノ−N−[(2,3−ジアザ−スピロ[4.4]ノネ−3−エン−2−イル)−エチルアミノ−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 1.17(t,J=8Hz,3H),1.65−1.86(m,8H),3.41−3.50(m,2H),3.87(br.s.,2H),6.70−6.80(br.s.,1H),6.87(s,1H),7.60(t,J=8Hz,1H),7.77(d,J=8Hz,1H),8.17(d,J=8Hz,1H),8.23(br.s.,1H).
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 1.13(t,J=8Hz,3H),1.50−1.76(m,8H),2.76(m,2H),3.17−3.27(m,2
H),3.78(s,2H),3.91(s,2H),4.40−4.50(br.m.,1H),6.88(br.t.,J=6Hz,1H),7.37−7.44(m,2H),7.78−7.83(m,1H),7.88(br.s.,1H).
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 1.15(t,J=8Hz,3H),1.52−1.84(br.m.,10H),3.43−3.53(m,2H),3.84(br.s.,2H),3.94(s,2H),6.81(s,1H),6.90(br.s.,1H),7.42(t,J=8Hz,1H),7.47(d,J=8Hz,1H),7.80(d,J=8Hz,1H),7.87(s,1H).
3−{[(2,3−ジアザ−スピロ[4.4]ノネ−3−エン−2−イル)−エチルアミノ−メチレン]−スルファモイル}−安息香酸メチルエステル
ンを加えた。反応混合物をN2雰囲気下で室温において終夜撹拌し、水で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、蒸発させ、残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PA 1:1)により精製し、4.80g(71%)の黄色の固体を与えた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.16(t,J=8Hz,3H),1.62−1.86(m,8H),3.42−3.53(m,2H),3.87(s,2H),3.95(s,3H),6.83(s,1H),6.83−6.95(ブロードピーク,1H),7.56(t,J=8Hz,1H),8.13−8.18(m,2H),8.61(s,1H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 0.93(t,J=8Hz,3H),1.50−1.69(m,8H),2.72(d,J=8Hz,2H),3.07−3.16(m,2H),3.50(s,2H),4.56(d,J=8Hz,2H),5.30(t,J=6Hz,1H),5.76(t,J=8Hz,1H),7.39(d,J=4Hz,2H),7.53−7.65(m,2H),7.76(s,1H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.13(t,J=8Hz,3H),1.60−1.83(m,8H),2.58(br.s.,1H),3.41−3.51(m,2H),3.82(br.s.,2H),4.73(br.s.,2H),6.81(s,1H),6.80−7.00(br.s.,1H),7.42(t,J=8Hz,1H),7.49(d,J=8Hz,1H),7.83(d,J=8Hz,1H),7.92(s,1H).
2,2,2−トリフルオロ−N−o−トリル−アセトアミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.28(s,3H),7.15−7.31(m,3H),7.73(d,J=7.83Hz,1H),7.79(br.s.,1H).
クロリド
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 2.46(s,3H),7.90(br.s.,1H),7.94(s,1H),7.98(dd,J=8.6,2.15Hz,1H),8.35(d,J=8.6Hz,1H).
中で冷却し、1N HClを用いて酸性化し、次いでEtOAc/Et2O 1:1を用いて3回抽出した。合わせた有機層を水で1回、次いでブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、シリカ上で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/PA
4:6→5:5)を用いる精製は、0.18g(39%)の白色の固体を与えた。
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 1.16(t,J=7.2Hz,3H),1.63−1.86(m,8H),2.33(s,3H),3.43−3.52(m,2H),3.83(s,2H),6.77−6.85(br.s.,1H),6.83(s,1H),7.73−7.79(m,2H),7.86(d,J=8.3Hz,1H),8.10(br.s.,1H).
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 1.15(t,J=7.33Hz,3H),1.57−1.82(m,8H),2.18(s,3H),3.42−3.53(m,2H),3.79(s,2H),3.92(br.s.,2H)6.65(d,J=8.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.94(br.s.,1H),7.58(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H).
1H NMR(400MHz,CDCl-3)δ 1.15(t,J=7.0Hz,3H),1.59−1.82(m,8H),3.41−3.53(m,2H),3.83(br.s.,2H),6.80(s,1H),6.90(br.s.,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.94(dd,J=8.8,1.52Hz,1H),8.17(s,1H),8.40(s,1H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.12(dt,J=7.8,1.3Hz,1H),7.39(dt,J=7.8,1.3Hz,1H),7.61(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),8.31(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),8.45(br.s.,1H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),8.30(d,J=2.0Hz,1H),8.69(d,J=9.0Hz,1H),8.71(br.s.,1H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.18(t,J=7.3Hz,3H),1.24(s,6H),3.43−3.51(m,2H),3.79(br.s,2H),6.78(s,1H),7.93(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),8.19(d,J=2.0Hz,1H),8.39(d,J=8.6Hz,1H),8.61(br.s.,1H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.17(t,J=7.3Hz,3H),1.19−1.23(m,6H),3.43−3.52(m,2H),3.74(br.s,2H),4.45(br.s,2H),6.73(s,1H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),6.88(br.s.,1H),7.65(dd,J=8.4,2.0Hz,1H)7.99(d,J=2.0Hz,1H).
5mg(0.15当量)のX−Phos(71.5mg;0.15当量)及び0.39g(1.2当量)の炭酸セシウムを含有するスクリューストッパー付きパイレックス−ガラス試験管に、2.0mLの脱ガスされたトルエンを加えた。0.42gの4−アミノ−3−ブロモ−N−[(4,4−ジメチル−ピラゾリジン−1−イル)−エチルアミノ−メチレン]−ベンゼンスルホンアミド及び0.21g(1.2当量)の2−ブロモ−3,3,3−トリフルオロプロペンの添加の後、密閉された反応器を125℃で15時間加熱した。混合物をEA中に取り上げ、5%NaHCO3水溶液で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルプレート上における厚層クロマトグラフィーによる精製(Et2O)は、10mg(1.6%)の生成物を与えた。
HR−MS:[M+H]+ 416.1346(C17H21F3N5O2Sに関する計算値:416.1368).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.15(t,J=7.3Hz,3H),1.21(br.s.,6H),3.43−3.51(m,2H),3.76(br.s.,2H),5.83(br.s.,1H),6.73(s,1H),7.01(s,1H),7.50(d,J=8.7Hz,1H),7.88(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),8.31(br.s,1H),9.39(br.s.,1H).
ヒト5−HT6受容体に関する試験管内親和性
ヒト5−HT6受容体に関する親和性を、ヒト5−HT6受容体がトランスフェクションされたCHO−細胞の膜標本(membrane preparation)において、リガンドとして[3H]−N−メチル−リゼルグ酸ジエチルアミド([3H]−LSD)を用いる結合研究により測定した。Euroscreen(Brussels)により供給される細胞から膜標本を調製した。CHO/Gα16/mtAEQ/h5HT6−A1細胞をT−フラスコにおいて、1%の透析されたFCS、2mMのL−グルタミン、Geneticin 500μg/ml及びZeocin 200μg/mlが補足されたCHO−S−SFM II培地(Gibco BRL)中で生育させた。0.25%のトリプシン(1ml/T175−フラスコ)を用いて細胞を収穫し、遠心し、続いてCHO−S−SFM II培地中に懸濁させ、−80℃で凍結させた。解凍後、細胞を4℃で1500gにおいて3分間遠心した。ペレットから、均質化(Potter−Elvehjem 10ストローク(strokes),600rpm)及び遠心(40,000gで15分間,4℃)の2回のサイクルにより細胞膜を調製した。定常状態条件を達成するように、且つ特異的結合を最適化するようにアッセイを確立した。5−HT6受容体のために、5.105個の細胞からの膜を5.0nMの[3H]−LSDと一緒に37℃で30分間インキュベーションした。10−5Mのセロトニンを用いて非特異的結合を決定した。0.5%のポリエチレンイミンで予備処理されたガラス繊維フィルター(GF/B)を介する真空濾過により、アッセイを停止した。液体シンチレーションカウンティングにより、全及び結合放射性を決定した。これらのアッセイのそれぞれにおいて、80%より高い特異的結合が達成された。4対数濃度範囲(4 log concentration range)において化合物を調べた:すべての決定を三重に行った。Hill式曲線フィッティング(Hill equation curve fitting)を用いる非−線形回帰分析により、IC50値を決定した。Cheng−Preushoff式:
Ki=IC50:(1+L/Kd)
から阻害定数(Ki−値)を計算し、ここでLはアッセイにおける[3H]−LSDの濃度を示し、Kdは受容体に関するその親和性を示す。結果を、少なくとも3回の個別の実験の平均±SDであるpKi−値として表わす。
CHO−ヒト−5HT6−エクオリンアッセイをEuroscreen,Brusselsから購入した(Euroscreen,技術書類一式(Technical dossier)、ヒト組み換えセロトニン5−HT6−A1受容体、DNAクローン及びCHO AequoscreenTM 組み換え細胞系,カタログ番号:ES−316−A,2003年2月)。ヒト−5−HT6−エクオリン細胞は、ミトコンドリア標的アポ−エクオリンを発現する。活性なエクオリンを再構築するために、細胞にコエランテラジン(coelanterazine)を負荷しなければならない。ヒト5−HT6受容体へのアゴニストの結合の後、細胞内カルシウム濃度は上昇し、アポ−エクオリン/コエランテラジン錯体へのカルシウムの結合はコエランテラジンの酸化反応に導き、それはアポ−エクオリン、コエランテラジン、CO2及び光(λmax 469nm)を生産させる。このルミネセンス反応は、アゴニスト濃度に依存する。ルミネセンスはMicroBeta
Jet(Perkin Elmer)を用いて測定される。化合物のアゴニスト効果はpEC50として表わされる。化合物のアンタゴニスト効果を、10−8M α−メチルセロトニン誘導ルミネセンスの阻害として決定し、Cheng−Preushoff式に従ってpA2を計算した。化合物を5対数濃度範囲(5 log concentration range)において調べ、3つの独立した実験を二重に行った。
生物学的半減期(t1/2)の試験管内見積もりを得るために、水浴中で4〜7%のCO2を含有する酸素の雰囲気下に、96−ウェルプレートにおいて5μg/mlのインスリンを含有するWME−培地中で、ヒト又はラット肝細胞と一緒に(ウェル当たり50,000個)、化合物を37℃で0、10、20、40又は60分間インキュベーションした。試験化合物をDMSO中に溶解した(1mg/ml)。試験濃度は1μg/mlであった。肝細胞への毒性効果を避けるために、DMSOの試験濃度は試験体積の0.1%を決して超えなかった。インキュベーション期間の後、96−ウェルプレートを氷上に置き、各ウェルに100μlの氷冷CANを加え、その後プレートを渦動させ、4℃において2,500rpmで5分間遠心した。次に、各ウェルからの上澄み液をピペットで取り出し、氷上に置かれた収集プレート中に入れ、ゴムカバーで覆い、HPLC−MSによる分析まで−80℃で保存した。
Agilentシリーズ1100LC−MSDを用いて、起こり得る試験化合物の濃度の低下を測定した。試験化合物の構造に依存して、MH+または(M−H)−を測定した。分析の前に、試料が室温に温まるのを許し(−80℃から)、その後それらを数秒間渦動させることにより均質化した。次に、試料を4℃において10分間、3,500rpmで遠心した。試料を1つの四極HPLC−MS系中に、クロマトグラフィー分離を達成するために勾配を用いて注入した。質量分析器において、ESIによりイオン化を達成し、続いて生成するイオンをSIMにより分析した。各化合物に関し、全走査(100−1000m/z)を測定した。種々のインキュベーション時間における「曲線下の面積」を積分し、(インキュベーション)時間に対してプロットし、t1/2を与えた。実験の詳細は以下の通りであった:
溶離剤A:0.77gの酢酸アンモニウム+800mlの水+100mlのメタノール+100 アセトニトリル
溶離剤B:0.77gの酢酸アンモニウム+100mlの水+100mlのメタノール+800 アセトニトリル
ポンプ勾配表:
Inertsil 5 ODS−3 100x3.0mm(CP22234)
カラム温度 25℃
注入:ウェルプレート温度 4℃
注入体積:20μl
スプリッター(後カラム(post column)) 1:4
合計実験時間 11.0分
検出SIM:全走査記録から得られるMH+,(M−H)−
ESI(正/負)スプレー 4.0kV
フラグメンター 70
ゲイン 2.0
滞留時間 700ミリ秒
ネブライザー圧 42psi
乾燥ガス温度 325℃
キャピラリー温度 325℃
08/034863号明細書中で開示された構造的に密接に関連する化合物より長い肝細胞の存在下におけるより半減期(half−life times)ならびに/あるいはより高い親和性及び機能的活性を有することを明白に示している。
臨床的使用のために、式(1)の化合物は製薬学的組成物に調製され、それらは本明細書に開示される化合物、さらに特定的に特定の化合物を含有するので、本発明の重要且つ新規な態様である。用いることができる製薬学的組成物の型には、錠剤、チュワブル錠、カプセル(マイクロカプセルを含む)、溶液、非経口用溶液、軟膏(クリーム及びゲル)、座薬、懸濁剤ならびに本明細書に開示されるか、あるいは明細書から又は当該技術分野における一般的な知識から当該技術分野における熟練者に明らかな他の型が含まれる。活性成分は、例えばシクロデキストリン、それらのエーテル又はそれらのエステル中の包接錯体(inclusion complex)の形態にあることもできる。組成物は、経口的、静脈内、皮下、気管的、気管支的、鼻内、肺的、経皮的、頬的、直腸的、非経口的又は他の投与方法のために用いられる。製薬学的調剤は、製薬学的に許容され得る助剤、希釈剤及び/又は担体と混合された少なくとも1種の式(1)の化合物を含有する。活性成分の合計量は、適切には調剤の約0.1%(w/w)〜約95%(w/w)、適切には0.5%〜50%(w/w)そして好ましくは1%〜25%(w/w)の範囲内である。
当該技術分野における熟練者に、あるいは本発明をさらに十分に記載するために以下の参考文献が有用である程度まで、それらは引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。これらも、あるいは本明細書で引用される他の文書又は引用文も、あるいはいずれかの参考文献への引用も、先行技術の文書又は引用であると認められない。
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Claims (8)
- 式(1):
−R1は、水素又は場合により1個もしくはそれより多いハロゲン原子もしくはヒドロキシル基で置換されていることができるアルキル(C1−4)基から選ばれ、
−R2及びR3は、独立して水素、ヒドロキシル基あるいは場合により:ハロゲン、アルキル(C1−4)、アルケニル(C1−4)、アルキニル(C1−4)、CF3、NH2、NHアルキル(C1−4)、N[アルキル(C1−4)]2、OH、=O、O−アルキル(C1−4)又はOCF3から独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基Qで置換されていることができるアルキル(C1−4)基から選ばれるか、あるいは
R1及びR2は、‘a’及び‘b’とマークされた炭素原子と一緒になって、場合により1個もしくはそれより多いハロゲン原子、ヒドロキシル基又はアルキル(C1−4)基で置換されていることができるC5−8−シクロアルキル環を形成するか、あるいは
R2及びR3は、‘b’とマークされた炭素原子と一緒になって、場合により上記で定義した1個もしくはそれより多い置換基Qで置換されていることができるC3−8−シクロアルキル又はC4−8−ヘテロシクロアルキル環を形成し、
−R4及びR5は、独立して水素又は場合により上記で定義した1個もしくはそれより多い置換基Qで置換されていることができるアルキル(C1−4)基から選ばれるか、あるいは
R4及びR5は独立して、場合により上記で定義した1個もしくはそれより多い置換基Qで置換されていることができる単環式又は縮合二環式芳香族又はヘテロ−芳香族基から選ばれ、但し、芳香環上でQは=O(ケト)であることができないか、あるいは
R3及びR4は、‘b’及び‘c’とマークされた炭素原子と一緒になって、場合により上記で定義した1個もしくはそれより多い置換基Qで置換されていることができるC3−8−シクロアルキル又はC5−8−ヘテロシクロアルキル環を形成し、
−R6及びR7は、独立して水素又は場合により1個もしくはそれより多いハロゲン原子もしくはヒドロキシル基もしくはジアルキル(C1−3)−アミノ−アルキル(C1−3)基で置換されていることができるアルキル(C1−4)基から選ばれるか、あるいは
R6及びR7は独立して、場合により上記で定義した1個もしくはそれより多い置換基Qで置換されていることができる単環式又は縮合二環式芳香族又はヘテロ−芳香族基から選ばれるか、あるいは
R6及びR7は独立して、場合により上記で定義した1個もしくはそれより多い置換基Qで置換されていることができるC5−8−シクロアルキル基又はC5−8−ヘテロシクロアルキル基であるか、あるいは
R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により上記で定義した1個もしくはそれより多い置換基Qで置換されていることができるC5−8−ヘテロシクロアルキル基を形成し、
−R8は:
ここで:
−星印(*)はS−原子への結合をマークし、
−nは0(ゼロ)又は1であり、
−
−X、Y及びZは、独立してC、N、O又はSから選ばれ、X、Y又はZを含有する環中の結合は単結合又は二重結合であることができ、且つC及びNはH−原子のみで置換されていると理解され、
−R及びR’は、独立してハロゲン、アルキル(C1−4)、アルケニル(C1−4)、アルキニル(C1−4)、CF3、NH2、NHアルキル(C1−4)、N[アルキル(C1−4)]2、OH、SH、ケト、O−アルキル(C1−4)、S−アルキル(C1−4)、SO−アルキル(C1−4)、SO2−アルキル(C1−4)、OCF3、ニトロ及びシアノから選ばれ、
但し、R1、R3、R4、R5及びR6が水素である場合、R2及びR7はエチルであり、R8は4−アミノフェニル又は3−クロロ−4−アミノフェニルであり、化合物はラセミ混合物ではなくて純粋なエナンチオマーである]
の化合物あるいは前記のいずれかの互変異性体、立体異性体、N−オキシド又は薬理学的
に許容され得る塩。 - −R1、R4及びR6が水素であり、
−R2及びR3が、独立して水素、ヒドロキシル基あるいは場合により:ハロゲン、アルキル(C1−4)、NH2、NHアルキル(C1−4)、N[アルキル(C1−4)]2又はOHから独立して選ばれる1個もしくはそれより多い置換基Q*で置換されていることができるアルキル(C1−4)基から選ばれるか、あるいは
R2及びR3が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、場合により上記で定義した1個もしくはそれより多い置換基Q*置換されていることができるC3−8−シクロアルキル又はC5−8−ヘテロシクロアルキル環を形成し、
−R5が水素又は場合により上記で定義した1個もしくはそれより多い置換基Q*で置換されていることができるアルキル(C1−4)基あるいは場合により上記で定義した1個もしくはそれより多い置換基Q*で置換されていることができる単環式芳香族又はヘテロ芳香族基から選ばれ、
−R7が水素又は場合により1個もしくはそれより多いハロゲン原子もしくはヒドロキシル基で置換されていることができる非置換アルキル(C1−4)基から選ばれ、
−R8が:
ここで記号は請求項1において示したと同じ意味を有し、但し、R3及びR5が水素である場合、R2及びR7はエチルであり、R8は4−アミノフェニル又は3−クロロ−4−
アミノフェニルであり、化合物はラセミ混合物ではなくて純粋なエナンチオマーである
請求項1に記載の一般式(1)の化合物あるいは前記のいずれかの互変異性体、立体異性体、N−オキシド又は薬理学的に許容され得る塩。 - 光学的に活性なエナンチオマーである請求項1又は請求項2に記載の化合物あるいは前記のいずれかの互変異性体、立体異性体、N−オキシド又は薬理学的に許容され得る塩。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又は薬理学的に許容され得るその塩を含んでなる薬剤。
- 少なくとも1種の追加の治療薬をさらに含んでなる請求項4の薬剤。
- パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、精神分裂病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病、年齢関連認知減退、穏やかな認知損傷、睡眠障害、摂食障害、食欲不振、過食症、浮かれ摂食障害(binge eating disorders)、パニック発作、正座不能、注意力欠損高活動性異常、注意不足障害、コカイン、エタノール、ニコチン又はベンゾジアゼピンの乱用からの禁断症状、痛み、脊髄外傷又は頭部損傷と関連する障害、水頭、機能性腸障害、過敏性腸症候群、肥満及び2型糖尿病の処置又は予防用の製薬学的組成物の調製のための請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の使用。
- 一般式(1)の化合物の合成において有用な一般式(1x)
の化合物ならびにその互変異性体及び立体異性体。 - R7が水素である請求項1に記載の式(1)、したがってすべての記号が請求項1で示した意味を有する式(1’)を有する化合物を製造する方法であって:
(i)式(IX)の化合物をアルキルハライド、例えばメチルヨーダイドと反応させることにより得ることができる式(X)の化合物を、塩基の存在下でピラゾリンと反応させて式(1z)の化合物を与え、
(ii)式(1z)の化合物を、XがBr、Cl又はFである式R8−SO2−Xのスルホニルハライドと、ジイソプロピルエチル−アミンのような塩基の存在下に、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で反応させる
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