JP2016504283A - ジヒドロピラゾールのｇｐｒ４０モジュレーター - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：（式中、全ての可変基は、本明細書に規定されるとおりである）の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を提供する。これらの化合物は、医薬として使用し得るＧＰＲ４０ Ｇタンパク質共役受容体モジュレーターである。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、35 U.S.C. § 119（E）の下で、米国仮出願番号第６１／７２７,２６２号（２０１２年１１月１６日に出願）の優先権による利益を主張し、引用によりその全体を本明細書中に組み込む。
(発明の分野)
本発明は、ＧＰＲ４０ Ｇタンパク質共役型受容体のモジュレーターである新規カルボン酸置換ジヒドロピラゾール化合物およびそのアナログ、それらを含む組成物、ならびにそれらの使用方法、例えば、糖尿病および関連疾患の治療または予防のための方法を提供する。
糖尿病は、多発する進行性の消耗性疾患であり、様々な微小血管性および大血管性合併症ならびに病的状態を引き起こす。最も一般的な糖尿病のタイプは、２型糖尿病であり、代償性高インスリン血症期後のインスリン分泌不足に関連したインスリン抵抗性の亢進を特徴とする。遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、β細胞からのインスリン分泌に、主にグルコース応答性インスリン分泌（ＧＳＩＳ）を亢進することにより影響を及ぼすことが示されている。β細胞において発現したＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）は、血糖値の変化に応答したインスリンの分泌を調節することが知られている。ＧＰＲ４０（脂肪酸受容体１（ＦＦＡＲ１）としても知られる）は、膜結合型ＦＦＡ受容体であり、選択的に膵島において、具体的にはβ細胞において発現され、中鎖から長鎖の脂肪酸が誘導するインスリン分泌を仲介する。ＧＰＲ４０は、腸内分泌細胞内においても発現しており、この細胞内での活性化により、消化管インクレチンホルモン、例えばＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＣＣＫおよびＰＹＹの分泌が促進される。血糖コントロールの改善を通して２型糖尿病の医療負担を軽減するために、ＧＰＲ４０モジュレーター化合物は、ＧＳＩＳを促進するインクレチン効果を発揮する可能性、および幅広い多様な抗糖尿病薬と組み合わせて用いられる可能性を秘めている。
本発明は、ＧＰＲ４０を調節する能力を有する新規の置換ジヒドロピラゾール化合物に関連する。かかる化合物は、故に、糖尿病および関連する症状の治療または予防に有用である可能性がある。
（発明の要旨）
本発明は、ＧＰＲ４０モジュレーターとして有用な置換ジヒドロピラゾール化合物、およびそのアナログを提供し、それらの立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を包含する。
本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造するためのプロセスおよび中間体も提供する。
本発明は、医薬的に許容される担体、ならびに少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物もまた提供する。
本発明の化合物は、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害、例えば、糖尿病および関連症状、糖尿病に関連した微小血管合併症、糖尿病に関連した大血管性合併症、心血管系疾患、メタボリックシンドロームおよびそれを構成する病態、グルコース代謝の障害、肥満症および別の疾患などの治療および／または予防に用いられ得る。
本発明の化合物は、治療に用いられ得る。
本発明の化合物は、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害の治療剤または予防剤の製造に用いられ得る。
本発明の化合物は、単独で用いられてもよいか、あるいは他の本発明の化合物または１つもしくはそれ以上の別の薬剤（複数可）と組み合わせて用いられてもよい。
本発明の他の特性および効果は、以下の詳細な説明および請求項により明らかとなろう。
本発明は、下記に添付の図面を参照して説明される。
図１は、ラットにおける実施例８１,異性体２とＢＭＳ ＤＰＰ４ｉとの急性併用試験によるグルコース変動曲線を示す。 図２は、ラットへの投与による、実施例８１,異性体２とＢＭＳ ＤＰＰ４ｉとの併用試験からの血漿ＧＬＰ−１レベルを示す。
（発明の詳細な説明）
Ｉ．本発明の化合物
第１態様において、本発明は、特に、式（Ｉ）：
Figure 2016504283
 （Ｉ）
［式中：
Ｘは、後記から独立して選択され：結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｏ；
環Ａは、独立して、
Figure 2016504283
であり；
環Ｂは、独立して、炭素原子、該環Ｂに示される窒素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和ヘテロ環であって；かつ、環Ｂは、０〜４つのＲ２により置換されている；
Ｒ１は、独立して、ＣＯ２Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、
Figure 2016504283
 、フェニル、ベンジル、ナフチル、あるいは炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリールであり；
ここで前記フェニル、ベンジル、ナフチルおよびヘテロアリールは、０〜３つのＲ６により各々置換されている；
Ｒ２は、後記から各々独立して選択され：＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−６アルキル、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−４ハロアルキル、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環(０〜１つのＲ１２で置換された)、および−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロアリール）；ここで該ヘテロアリールは、０〜１つのＲ１２で置換されている；
２つのＲ２基が、２つの異なる炭素原子に結合している場合、それらは一緒になって、環Ｂ上に架かる１〜３員の炭素原子架橋を形成してもよい；
２つのＲ２基が、同一炭素原子に結合している場合、２つのＲ２基は、それらが結合している炭素原子と共に一緒になって、３〜６員の炭素原子含有スピロ環を形成してもよい；
Ｒ３は、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２Ｐｈ、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮＨＲ９、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｏ）n−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ１０により置換されたフェニル）、−（Ｏ）n−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリール；ここで該ヘテロアリールは、０〜２つのＲ１０で置換されている）；
Ｒ４は、後記から独立して選択され：Ｈ、０〜１つのＲｃで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環（０〜２つのＲcで置換されている）；
Ｒ４aは、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環；
Ｒ５は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシ；
Ｒ６は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、０〜１つのＲ７により置換されたＣ１−８アルキル、０〜１つのＲ７で置換されたＣ１−６アルコキシ、−（Ｏ）n−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ７で置換されたＣ３−１０炭素環）、および−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロアリール；ここで該ヘテロアリールは、０〜２つのＲ７により置換されている）；
Ｒ７は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、およびフェニル；
Ｒ８は、後記から独立して選択され：ＨおよびＣ１−４アルキル；
Ｒ９は、後記から各々独立して選択され：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ１０で置換されたＣ３−６シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ１０により置換されたフェニル）；
Ｒ１０およびＲ１２は、後記から各々独立して選択され：ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、およびテトラゾリル；
Ｒ１１は、後記から各々独立して選択され：Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびベンジル；
Ｒｃは、後記から各々独立して選択され：ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＣＮ；
ｍは、各々独立して、０、１、または２であり；ならびに
ｎは、各々独立して、０または１である］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
第２態様において、本発明は、式（１ａ）：
Figure 2016504283
 （１ａ）
［式中、
Ｒ１は、独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜３つのＲ６で置換されたピリジニルであり；
Ｒ２は、各々独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、後記から独立して選択され：ＣＦ３、４−ハロ−Ｐｈ、４−ＣＮ−Ｐｈ、４−ＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）−Ｐｈ、２−ハロ−４−ＣＮ−Ｐｈ、およびピリミジン−２−イル；
Ｒ４は、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ５は、各々独立して、ハロゲンであり；ならびに
Ｒ６は、後記から各々独立して選択される：ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシ］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
第３態様において、本発明は、第１態様の化合物（ここで、第２態様の化合物は除かれる）を提供する。
第４態様において、本発明は、Ｒ４aが水素であり、かつＲ８が水素であって、さらに式（ＩＩ）：
Figure 2016504283
 （ＩＩ）
［式中、
Ｘは、後記から独立して選択され：結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｏ；
環Ａは、独立して、
Figure 2016504283
 であり；
環Ｂは、独立して、炭素原子および環Ｂに示される窒素原子を含有する４〜７員の飽和ヘテロ環であって；かつ、環Ｂは０〜４つのＲ２により置換されている；
Ｒ１は、独立して、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｂｎ、
Figure 2016504283
 、フェニル、ベンジル、ナフチル、または炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロアリールであり；ここで該フェニル、ベンジル、ナフチルおよびヘテロアリールは、０〜３つのＲ６により各々置換されている；
Ｒ２は、後記から各々独立して選択され：＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−６アルキル、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、およびベンジル；
２つのＲ２基が、２つの異なる炭素原子に結合している場合、それらは一緒になって、環Ｂ上に架かる１〜３員の炭素原子架橋を形成してもよく；
２つのＲ２基が、同一炭素原子に結合している場合、２つのＲ２基は、それらが結合している炭素原子と共に一緒になって、３〜６員の炭素原子含有スピロ環を形成してもよい；
Ｒ３は、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２Ｐｈ、−（Ｏ）n−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ１０により置換されたフェニル）、および−（Ｏ）n−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロアリール；ここで該ヘテロアリールは、０〜２つのＲ１０で置換される）；
Ｒ４は、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環；
Ｒ５は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシ；
Ｒ６は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、０〜１つのＲ７により置換されたＣ１−６アルキル、０〜１つのＲ７で置換されたＣ１−４アルコキシ、−（Ｏ）n−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ７で置換されたＣ3−6炭素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ７で置換されたナフチル）、および−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリール；ここで該ヘテロアリールは、０〜２つのＲ７により置換されている）；
Ｒ７は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、およびフェニル；
Ｒ１０およびＲ１２は、後記から各々独立して選択され：ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、およびテトラゾリル；
Ｒ１１は、後記から各々独立して選択され：Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびベンジル；
ｍは、各々独立して、０、１、または２であり；ならびに
ｎは、各々独立して、０または１である］
を特徴とする、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
第５態様において、本発明は、第４態様の化合物（ここで、第２態様の化合物は除かれる)を提供する。
第６態様において、本発明の開示は、第１、第３、第４および第５態様のいずれかの範囲にあり、式（Ｉ）または(ＩＩ）：
［式中、
Ｘが、後記から独立して選択され：結合、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｏ；
環Ａが、独立して、
Figure 2016504283
 であり；
環Ｂは、後記から独立して選択され：
Figure 2016504283
Ｒ１は、独立して、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｂｎ、
Figure 2016504283
 ０〜３つのＲ６により置換されたフェニル、または０〜２つのＲ６で置換されたヘテロアリールであり；ここで該ヘテロアリールは、後記から選択される：フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
Figure 2016504283
Ｒ２は、後記から各々独立して選択され：＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−４アルキル、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−４アルコキシ、およびベンジル；
Ｒ３は、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２Ｐｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾキシ、オキサゾリル、１−Ｃ１−４アルキル−ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、−Ｏ−ピリジニル、ピリミジニル、−Ｏ−ピリミジニル、および
Figure 2016504283
；ここで、各環部分は０〜２つのＲ１０により各々置換されている；
Ｒ４は、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環；ならびに
Ｒ６は、後記から各々独立して選択される：ハロゲン、ＯＨ、０〜１つのＯＨで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、およびオキサゾリル］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
第７態様において、本発明は、式（１ｂ）：
Figure 2016504283
（１ｂ）
［式中、
Ｒ１は、独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニル、または０〜３つのＲ６で置換されたピリジニルであり；
Ｒ２は、各々独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、後記から独立して選択され：ＣＦ３、４−ハロ−Ｐｈ、４−ＣＮ−Ｐｈ、４−ＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）−Ｐｈ、２−ハロ−４−ＣＮ−Ｐｈ、およびピリミジン−２−イル；
Ｒ４は、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルメチルであり；
Ｒ５は、各々独立して、ハロゲンであり；
Ｒ６は、後記から各々独立して選択される：ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシ］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
第８態様において、本発明は、第１態様の化合物（ここで、第７態様の化合物は除かれる)を提供する。
第９態様において、本発明の開示は、第１、第３、第４、第５、第６および第８態様の範囲内にある、式（Ｉ）または(ＩＩ）：
［式中、
Ｒ１は、独立して、
Figure 2016504283
 ０〜３つのＲ６で置換されたフェニル、または０〜２つのＲ６で置換されたヘテロアリール；ここで該ヘテロアリールは、後記から選択される：チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
Figure 2016504283
 ］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
第１０態様において、本発明の開示は、第１、第３、第４、第５、第６、第８および第９態様の範囲内にある、式（Ｉ）または(ＩＩ）：
［式中、
Ｘは、後記から独立して選択され：Ｏ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、およびＣＨ２ＣＨ２Ｏ；
環Ａは、
Figure 2016504283
であり；
環Ｂは、後記から独立して選択され：
Figure 2016504283
 Ｒ１は、独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニル、０〜２つのＲ６で置換されたピリジニル、０〜２つのＲ６で置換されたピラジニル、０〜２つのＲ６で置換されたピリミジニル、０〜２つのＲ６で置換されたチアゾリル、
Figure 2016504283
であり；
Ｒ２は、後記から各々独立して選択され：ＯＨ、ハロゲン、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−４アルキル、０〜１つのＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルコキシ、ベンジル、およびテトラゾリルメチル；
Ｒ３は、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾキシ、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２Ｐｈ、１−Ｃ１−４アルキル−ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、−Ｏ−ピリジニル、ピリミジニル、および−Ｏ−ピリミジニル；ここで該フェニル、ベンジル、フェノキシおよびピリジニルは、０〜２つのＲ１０で各々置換されている；
Ｒ４は、独立して、Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ６は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、およびオキサゾリル；
Ｒ１０は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、およびＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）；ならびに
Ｒ１２は、後記から独立して選択される：ＯＨ、ＣＮ、およびＣ１−４アルコキシ］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
第１１態様において、本発明の開示は、第１、第３、第４、第５、第６、第８、第９および第１０の態様のいずれかの範囲内にある、式（Ｉ）または(ＩＩ）：
［式中、
Ｘは、Ｏであり；
環Ａは、
Figure 2016504283
であり；
環Ｂは、後記から独立して選択され：
Figure 2016504283
 Ｒ２は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびベンジル；
Ｒ３は、後記から独立して選択され：ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、４−ハロ−Ｐｈ、４−ＣＮ−Ｐｈ、４−ＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）−Ｐｈ、２−ハロ−４−ＣＮ−Ｐｈ、３−ハロ−４−ハロ−Ｐｈ、３−ＣＮ−４−ＣＮ−Ｐｈ、およびピリミジニル；
Ｒ４は、独立して、Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ５は、独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シクロペントキシ、およびオキサゾリル；ならびに
Ｒ１２は、後記から独立して選択される：ＯＨ、ＣＮおよびＣ１−４アルコキシ］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
第１２態様において、本発明は、例示された実施例から選択された化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
別の態様において、本発明は、上記態様のいずれかの範囲内にある、複数の化合物のあらゆるサブセット一覧から選択されるある化合物、または例示された実施例から選択される１つの化合物を提供する。
別の態様において、本発明の開示は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｘは、後記から独立して選択され：結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｏ；
環Ａは、独立して、
Figure 2016504283
環Ｂは、独立して、炭素原子、該環Ｂに示される窒素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和ヘテロ環であり；かつ、環Ｂは０〜４つのＲ２により置換されている；
Ｒ１は、独立して、ＣＯ２Ｒ９、フェニル、ベンジル、ナフチル、または炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリール；ここで前記フェニル、ベンジル、ナフチルおよびヘテロアリールは、０〜３つのＲ６により各々置換されている；
Ｒ２は、後記から各々独立して選択され：＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環；
２つのＲ２基は、それらが結合した炭素原子と共に一緒になって、有橋環を形成してもよい；
Ｒ３は、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮＨＲ９、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｏ）n−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリール）；ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、０〜２つのＲ１０により置換されている；
Ｒ４は、後記から独立して選択され：Ｈ、０〜１つのＲcで置換されたＣ１−４アルキル、ならびに０〜２つのＲcで置換された−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環；
Ｒ４aは、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環；
Ｒ５は、後記から各々独立して選択され：ハロゲンおよびＣ１−４アルキル；
Ｒ６は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、０〜１つのＲ７により置換されたＣ１−６アルキル、０〜１つのＲ７で置換されたＣ１−４アルコキシ、−（Ｏ）n−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ７で置換されたＣ３−１０炭素環）、および−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロアリール；ここで該ヘテロアリールは、０〜２つのＲ７により置換されている）；
Ｒ７は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）およびフェニル；
Ｒ８は、後記から独立して選択され：ＨおよびＣ１−４アルキル；
Ｒ９は、後記から各々独立して選択され：Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｍ−フェニル；
Ｒ１０は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ３、ＮＯ２およびＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）；
Ｒ１１は、後記から各々独立して選択され：Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびベンジル；
Ｒｃは、後記から各々独立して選択され：ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＣＮ；
ｍは、各々独立して、０、１、または２であり；ならびに
ｎは、各々独立して、０または１である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）または(ＩＩ）：
［式中、
Ｘは、後記から独立して選択され：結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｏ；
環Ａは、独立して、
Figure 2016504283
 であり；
環Ｂは、独立して、炭素原子および環Ｂに示される窒素原子を含有する４〜７員の飽和ヘテロ環であり；かつ、環Ｂは０〜４つのＲ２により置換されている；
Ｒ１は、独立して、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｂｎ、フェニル、ベンジル、ナフチル、または炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリールであり；ここで該フェニル、ベンジル、ナフチルおよびヘテロアリールは、０〜３つのＲ６により各々置換されている；
Ｒ２は、後記から各々独立して選択され：＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびベンジル；
２つのＲ２基は、それらが結合した炭素原子と共に一緒になって、有橋環を形成してもよい；
Ｒ３は、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ならびに炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロアリール；ここで該フェニル、ベンジル、フェノキシおよびヘテロアリールは、０〜２つのＲ１０で置換されている；
Ｒ４は、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環；
Ｒ５は、後記から各々独立して選択され：ハロゲンおよびＣ１−４アルキル；
Ｒ６は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、０〜１つのＲ７により置換されたＣ１−６アルキル、０〜１つのＲ７で置換されたＣ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ７で置換されたフェニル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ７で置換されたフェニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ７で置換されたナフチル）、および−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロアリール；ここで該ヘテロアリールは、０〜２つのＲ７により置換されている；
Ｒ７は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、およびフェニル；
Ｒ１０は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ３、ＮＯ２、およびＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）；
Ｒ１１は、後記から各々独立して選択され：Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびベンジル；ならびに
ｍは、各々独立して、０、１、または２である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
別の態様において、本発明の開示は、式（Ｉ）または(ＩＩ）：
［式中、
Ｘは、後記から独立して選択され：結合、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｏ；
環Ａは、独立して、
Figure 2016504283
 であり；
環Ｂは、後記から独立して選択され：
Figure 2016504283
 ；
Ｒ１は、独立して、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｂｎ、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜２つのＲ６で置換されたヘテロアリールであり；ここで該ヘテロアリールは、後記から選択される：フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニル；
Ｒ２は、後記から各々独立して選択され：＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびベンジル；
Ｒ３は、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、４−ハロ−Ｐｈ、４−ＣＮ−Ｐｈ、４−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）−Ｐｈ、ベンジル、フェノキシ、オキサゾリル、ピリミジニル、および
Figure 2016504283
 Ｒ４は、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよび−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環；ならびに、
Ｒ６は、後記から各々独立して選択される：ハロゲン、ＯＨ、０〜１つのＯＨで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、およびベンジル］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
別の態様において、本発明の開示は、式（Ｉ）または(ＩＩ）：
[式中、
Ｒ１は、独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜２つのＲ６で置換されたヘテロアリールであり；ここで該ヘテロアリールは、後記から選択される：ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニル]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
別の態様において、本発明の開示は、式（Ｉ）または(ＩＩ）：
[式中、
Ｘは、後記から独立して選択され：Ｏ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、およびＣＨ２ＣＨ２Ｏ；
環Ａは、
Figure 2016504283
 であり；
環Ｂは、後記から独立して選択され：
Figure 2016504283
Ｒ１は、独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニル、０〜２つのＲ６で置換されたピリジニルまたは０〜２つのＲ６で置換されたピラジニルであり；
Ｒ２は、後記から各々独立して選択され：ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびベンジル；
Ｒ３は、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、フェニル、４−ハロ−Ｐｈ、４−ＣＮ−Ｐｈ、４−ＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）−Ｐｈ、２−ハロ−４−ＣＮ−Ｐｈ、３−ハロ−４−ハロ−Ｐｈ、３−ＣＮ−４−ＣＮ−Ｐｈ、ベンジル、フェノキシ、およびピリミジン−２−イル；
Ｒ４は、独立して、Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキルであり；ならびに、
Ｒ６は、後記から各々独立して選択される：ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
別の態様において、本発明の開示は、式（Ｉ）または(ＩＩ）：
[式中、
Ｘは、Ｏであり；
環Ａは、
Figure 2016504283
 であり；
環Ｂは、後記から独立して選択され：
Figure 2016504283
 Ｒ２は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびベンジル；
Ｒ３は、後記から独立して選択され：ＣＦ３、４−ハロ−Ｐｈ、４−ＣＮ−Ｐｈ、４−ＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）−Ｐｈ、２−ハロ−４−ＣＮ−Ｐｈ、３−ハロ−４−ハロ−Ｐｈ、３−ＣＮ−４−ＣＮ−Ｐｈ、およびピリミジン−２−イル；
Ｒ４は、独立して、Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキルであり；ならびに、
Ｒ６は、後記から各々独立して選択される：ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびシクロペントキシ]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
別の態様において、本発明の開示は、式（ＩＩＩａ）：
Figure 2016504283
 （ＩＩＩａ）
[式中、
Ｒ１は、独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜２つのＲ６で置換されたピリジニルであり；
Ｒ２は、独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、後記から独立して選択され：ＣＦ３、４−ハロ−Ｐｈ、４−ＣＮ−Ｐｈ、
４−ＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）−Ｐｈ、２−ハロ−４−ＣＮ−Ｐｈ、およびピリミジン−２−イル；
Ｒ４は、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルメチルであり；ならびに
Ｒ６は、後記から各々独立して選択される：ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシ]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
別の実施態様において、Ｘは、結合、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｏから独立して選択される。
別の実施態様において、Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２Ｏ、およびＣＨ２ＣＨ２Ｏから独立して選択される。
別の実施態様において、ＸはＯである。
別の実施態様において、Ｘは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、およびＣＨ（Ｃ１−４アルキル）から独立して選択される。
別の実施態様において、Ｘは、ＣＨ２Ｏ、およびＣＨ２ＣＨ２Ｏから独立して選択される。
別の実施態様において、環Ａは、独立して、
Figure 2016504283
 である。
別の実施態様において、環Ａは、独立して、
Figure 2016504283
 である。
別の実施態様において、環Ａは、
Figure 2016504283
 である。
別の実施態様において、環Ａは、
Figure 2016504283
 である。
別の実施態様において、環Ａは、
Figure 2016504283
 である。
別の実施態様において、環Ａは、
Figure 2016504283
 である。
別の実施態様において、環Ｂは、独立して、炭素原子および環Ｂ内に示される窒素原子を含有する４〜７員の飽和ヘテロ環であり；かつ、環Ｂは０〜４つのＲ２により置換されている。
別の実施態様において、環Ｂは、後記から独立して選択される：
Figure 2016504283
 。
別の実施態様において、環Ｂは、後記から独立して選択される：
Figure 2016504283
 。
別の実施態様において、環Ｂは、独立して、
Figure 2016504283
 である。
別の実施態様において、環Ｂは、独立して、
Figure 2016504283
 である。
別の実施態様において、環Ｂは、
Figure 2016504283
である。
別の実施態様において、Ｒ１は、独立して、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｂｎ、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜２つのＲ６で置換されたヘテロアリールであり；ここで該ヘテロアリールは、後記から選択される：フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニル。
別の実施態様において、Ｒ１は、独立して、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｂｎ、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜２つのＲ６で置換されたヘテロアリールであり；ここで該ヘテロアリールは、後記から選択される：フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニル。
別の実施態様において、Ｒ１は、独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニル、０〜２つのＲ６で置換されたピリジニル、または０〜２つのＲ６で置換されたピラジニルである。
別の実施態様において、Ｒ１は、独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜２つのＲ６で置換されたピリジニルである。
別の実施態様において、Ｒ１は、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルである。
別の実施態様において、Ｒ１は、０〜２つのＲ６で置換されたピリジニルである。
別の実施態様において、Ｒ２は、＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびベンジルから各々独立して選択される。
別の実施態様において、Ｒ２は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびベンジルから各々独立して選択される。
別の実施態様において、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびベンジルから各々独立して選択される。
別の実施態様において、Ｒ２は、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルから各々独立して選択される。
別の実施態様において、２つのＲ２基は、それらが結合した炭素原子と共に一緒になって、有橋環を形成してもよい。
別の実施態様において、Ｒ３は、後記から独立して選択される：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ならびに炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリール；ここで該フェニル、ベンジル、フェノキシおよびヘテロアリールは、０〜２つのＲ１０で置換されている。
別の実施態様において、Ｒ３は、後記から独立して選択される：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、４−ハロ−Ｐｈ、４−ＣＮ−Ｐｈ、４−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）−Ｐｈ、ベンジル、フェノキシ、オキサゾリル、ピリミジニル、および
Figure 2016504283
別の実施態様において、Ｒ３は、後記から独立して選択される：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、フェニル、４−ハロ−Ｐｈ、４−ＣＮ−Ｐｈ、４−ＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）−Ｐｈ、２−ハロ−４−ＣＮ−Ｐｈ、３−ハロ−４−ハロ−Ｐｈ、３−ＣＮ−４−ＣＮ−Ｐｈ、ベンジル、フェノキシ、およびピリミジン−２−イル。
別の実施態様において、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、およびＣＦ２ＣＦ３から独立して選択される。
別の実施態様において、Ｒ３は、ＣＮ、ＣＦ３、およびＣＦ２ＣＦ３である。
別の実施態様において、Ｒ３は、後記から独立して選択される：フェニル、４−ハロ−Ｐｈ、４−ＣＮ−Ｐｈ、４−ＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）−Ｐｈ、２−ハロ−４−ＣＮ−Ｐｈ、３−ハロ−４−ハロ−Ｐｈ、３−ＣＮ−４−ＣＮ−Ｐｈ、ベンジル、フェノキシ、およびピリミジン−２−イル。
別の実施態様において、Ｒ４は、独立して、Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキルである。
別の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルである。
別の実施態様において、Ｒ４は、独立して、−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキルである。
別の実施態様において、Ｒ６は、後記から各々独立して選択される：ハロゲン、ＯＨ、０〜１つのＯＨで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、およびベンジル。
別の実施態様において、Ｒ６は、後記から各々独立して選択される：ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル。
別の実施態様において、Ｒ６は、後記から各々独立して選択される：ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシ。
別の実施態様において、Ｒ１は、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルである。
別の実施態様において、Ｒ１は、０〜２つのＲ６で置換されたフェニルである。
別の実施態様において、Ｒ１は、０〜１つのＲ６で置換されたフェニルである。
別の実施態様において、Ｒ１は、０〜２つのＲ６で置換されたピリジニルである。
別の実施態様において、Ｒ１は、０〜１つのＲ６で置換されたピリジニルである。
別の実施態様において、Ｒ２は、独立して、ハロゲンである。
別の実施態様において、Ｒ２は、独立して、Ｃ１−４アルキルである。
別の実施態様において、Ｒ３は、ＣＦ３である。
別の実施態様において、Ｒ３は、後記から独立して選択される：４−ハロ−Ｐｈ、４−ＣＮ−Ｐｈ、４−ＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）−Ｐｈ、２−ハロ−４−ＣＮ−Ｐｈ、およびピリミジン−２−イル。
別の実施態様において、Ｒ３は、後記から独立して選択される：４−ハロ−Ｐｈ、４−ＣＮ−Ｐｈ、４−ＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）−Ｐｈ、および２−ハロ−４−ＣＮ−Ｐｈ。
別の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキルである。
別の実施態様において、Ｒ４は、シクロプロピルメチルである。
別の実施態様において、Ｒ６は、後記から各々独立して選択される：ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシ。
別の実施態様において、Ｒ６は、後記から各々独立して選択される：ハロゲンおよびＣ１−４アルキル。
別の実施態様において、Ｒ６は、後記から各々独立して選択される：ハロゲンおよびＣ１−４アルコキシ。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０値＜１０ μＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０値＜５ μＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０値＜１ μＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０値＜０.５ μＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０値＜０.２ μＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０値＜０.１ μＭを有する。
ＩＩ．発明の別の実施態様
別の一実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む組成物を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、医薬的に許容し得る担体、ならびに少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、医薬的に許容し得る担体、ならびに治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を製造するための方法を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を製造するための中間体を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、別の治療薬（複数可）をさらに含む医薬組成物を提供する。本発明の別の治療剤の例には、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗高インスリン薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎障害薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗虚血薬、降圧薬、抗肥満薬、抗脂質異常薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセライド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵臓薬、脂質低下薬、摂食障害薬、記憶増強薬、抗認知症薬、認知促進薬、食欲抑制薬、心不全治療剤、末梢動脈疾患の治療剤および抗炎症薬が挙げられるが、これらに限定するものではない。
好ましい実施態様において、本発明は、別の治療剤が、例えば、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、アログリプチンおよび「ＢＭＳ ＤＰＰ４ｉ」から選択されるメンバー）、および／またはナトリウム−グルコーストランスポーター−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンおよびレマグリフロジンから選択されるメンバー）である、医薬組成物を提供する。
好ましい実施態様において、本発明は、別の治療剤が、例えば、ＤＰＰ４阻害剤（例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、および「ＢＭＳ ＤＰＰ４ｉ」から選択されるメンバー）である、医薬組成物を提供する。
好ましい実施態様において、本発明は、別の治療剤が、例えば、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンおよびレマグリフロジンから選択されるメンバー）である、医薬組成物を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害の治療および／または予防方法を提供するものであって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明に従って予防、調節、または治療することができるＧＰＲ４活性と関連のある疾患または障害の例には、例えば、糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、妊娠性糖尿病、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、糖尿病性腎臓疾患、急性腎臓傷害、心腎症候群、急性冠症候群、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、心機能異常、うっ血性心不全、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂肪肝疾患、脂質異常症、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低い高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）、高い低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）、非心臓性虚血、膵炎、脂質障害、神経変性疾患、認知障害、認知症、ならびに肝疾患、例えばＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪性肝疾患）および肝硬変症が挙げられるが、これらに限定するものではない。
別の一実施態様において、本発明は、糖尿病、高血糖症、妊娠性糖尿病、肥満症、脂質代謝異常、高血圧症および認知障害の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、糖尿病の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、高血糖症の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、肥満症の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、脂質代謝異常の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、高血圧症の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、認知障害の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、本発明の化合物の治療における使用を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害の治療および／または予防のための療法において使用するための本発明の化合物を提供する。
別の一実施態様において、本発明はまた、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害の治療剤および／または予防剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害の治療および／または予防のための方法であって、治療上の有効量の第１および第２の薬剤（ここで、第１の薬剤は本発明の化合物である）を治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。好ましくは、第２の薬剤は、例えば、ＤＰＰ４阻害剤（例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチンおよびアログリプチンから選択されるメンバーである）である。
別の一実施態様において、本発明は、治療において、同時、別々、または逐次に使用するための本発明の化合物および別の薬剤（複数可）の合剤を提供する。
別の一実施態様において、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害を治療および／または予防において、同時、別々、または逐次に使用するための本発明の化合物および別の薬剤（複数可）の合剤を提供する。
必要であれば、本発明の化合物を、同じ投薬形態にて経口的に、別の経口投薬形態にて、または注射により投与し得る１以上の別の抗糖尿病薬および／または１以上の別のタイプの治療剤と組合せて使用してもよい。本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレーターと組合せて適宜用いることができる抗糖尿病薬の別のタイプは、同じ投薬形態にて経口的に、別の経口投薬形態にて、または注射により投与して、更なる薬物治療の利益をもたらし得る１つ、２つ、３つまたはそれ以上の抗糖尿病薬または抗高血糖薬であり得る。
本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレーターと組合せて用いられる抗糖尿病薬には、インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、ＧＰＲ４０受容体モジュレーター、別の抗糖尿病薬が挙げられるが、これらに限定するものではない。これらの薬剤には、ＤＰＰ４阻害剤（例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチンおよびビルダグリプチン）、ビグアナイド類（例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン）、スルホニル尿素類（例えば、グリブリド、グリメピリドおよびグリピジド）、グルコシダーゼ阻害剤類（例えば、アカルボース、ミグリトール）、ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン類（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト類（例えば、ムラグリタザール、テサグリタザールおよびアレグリタザール）、グルコキナーゼ活性剤、ＧＰＲ１１９受容体モジュレーター（例えば、ＭＢＸ−２９５２、ＰＳＮ８２１、およびＡＰＤ５９７）、ＧＰＲ１２０受容体モジュレーター（例えば、Shimpukade, B. et al. J. Med. Chem. 2012, 55(9), 4511-4515に記載のとおり）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンおよびレマグリフロジン）、ＭＧＡＴ阻害剤（例えば、Barlind, J. G. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23(9), 2721-2726;またはUS20130143843A1に記載のとおり）、アミリンアナログ、例えばプラムリンタイドおよび／またはインスリンが挙げられるが、これらに限定するものではない。
本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレーターを、適宜、糖尿病合併症を治療するための薬剤と組み合わせて用いることができる。これらの薬剤には、ＰＫＣ阻害剤類および／またはＡＧＥ阻害剤類が挙げられる。
本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレーターを、適宜、１以上の食欲減退薬および／または減量薬、例えばジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、オーリスタット、シブトラミン、ロルカセリン、プラムリンタイド、トピラマート、ＭＣＨＲ１受容体アンタゴニスト類、オキシントモジュリン、ナルトレキソン、アミリンペプチド、ＮＰＹ Ｙ５ 受容体モジュレーター、ＮＰＹ Ｙ２ 受容体モジュレーター、ＮＰＹ Ｙ４ 受容体モジュレーター、セチリスタット、５ＨＴ２ｃ 受容体モジュレーターなどと組合せて用いてもよい。本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレーターを、グルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）のアゴニスト、例えばエキセナチド、リラグルチド、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）と組合せて用いてもよく、これらは、注射、鼻腔内、または経皮またはバッカルデバイス類により投与されてもよい。
本発明は、本発明の精神または本質から逸脱することなしに別の具体的な形態で例示されてもよい。本発明は本明細書に記載される本発明の好ましい態様の全ての組合せを包含する。本発明のいずれかのおよび全ての実施態様が、いずれの他の実施態様（単数または複数）と組み合わされて別のさらなる実施態様が記載されることは明らかであろう。実施態様の個々の各要素がそれ自体独立した実施態様であることも明らかである。さらに、ある実施態様のいずれの要素がいずれの実施態様のいずれかのまたは全ての要素と組み合わされてさらなる実施態様が記載される。
ＩＩＩ．化学
本明細書および添付の請求項を通して、所定の化学式または化合物名には、全ての立体異性体ならびに光学異性体およびそのラセミ混合物（かかる異性体が存在する場合）を包含する。別段の記載がなければ、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）ならびにラセミ体が、本発明の範囲に包含される。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた本発明の化合物に存在し得、かかる全ての安定な異性体が本発明に包含される。本発明の化合物のシス−およびトランス−（またはＥ−およびＺ−）異性体も記載され、異性体の混合物または分割された異性体形態として単離され得る。本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体の形態で単離され得る。光学活性な形態は、立体異性体の分割または光学活性な出発物質からの合成により製造され得る。本発明の化合物の製造に用いられる全てのプロセスおよびそこで製造される全ての中間体は本発明の一部と見做される。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは一般的な方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化で分離することができる。プロセスの条件に依存して、本発明の最終生成物は遊離（中性）または塩の形態で得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の形態の両方が、本発明の範囲に包含される。望ましい場合、化合物のある形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は、塩に変換されてもよく；塩は、遊離化合物または別の塩に変換されてもよく；本発明の化合物の異性体の混合物が、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物の遊離の形態およびその塩は、水素原子が該分子の別の部位に転位し、次いで該分子の該原子間の化学結合が再編成されるような複数の互変異性体の形態で存在してもよい。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に包含されることは明らかであろう。
本明細書中で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、別の化学基により置換される少なくとも１つの水素で置換されていなくても、または置換されていてもよい。アルキル基の例示には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられるが、これらに限定するものではない。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が使用される場合には、それは、直接結合を示すことを意図される。
「アルケニル」または「アルケニレン」には、鎖に沿ったあらゆる安定な箇所に起こり得る特定数の炭素原子および１以上、好ましくは１〜２の炭素-炭素の二重結合を有する直接または分枝鎖立体配置のいずれかの炭化水素を包含することを意図される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含することが意図される。アルケニルの例示には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３、ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニルおよび４−メチル−３−ペンテニルが包含されるが、これらに限定するものではない。
該用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」には、−Ｏ−アルキル基をいう。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を包含することが意図される。実施例アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシを包含するが、これらに限定するものではない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」とは、硫黄架橋を介して結合した規定数の炭素原子を有する上記に規定したようなアルキル基を意味し、例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−である。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。「ハロアルキル」は、１またはそれ以上のハロゲンで置換された、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。ハロアルキルの例は、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルである。ハロアルキルの例はまた、１またはそれ以上のフルオロで置換された、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される「フルオロアルキル」である。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素による架橋を介して結合した、所定の数の炭素原子を有する上と同義のハロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むと意図される。ハロアルコキシの例は、限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシである。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄による架橋を介して結合した、指定された数の炭素原子を有する上と同義のハロアルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−である。
用語「シクロアルキル」は、単環、二環または多環の環系を包含する環状アルキル基を意味する。例えば、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」または「Ｃ３−６シクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むと意図される。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルといった分枝のシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に包含される。用語「シクロアルケニル」は環状アルケニル基を意味する。Ｃ４−６シクロアルケニルはＣ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルケニル基を含むと意図される。シクロアルケニル基の例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルであるが、これに限定するものではない。
本明細書中で用いられるように、「炭素環」、「炭素環の」または「炭素環残基」は、いずれの安定な３、４、５、６、７、もしくは８員の単環式または二環式の、あるいは７、８、９、１０、１１、１２もしくは１３員の二環式環または三環式の環を意味し、そのいずれも飽和でも一部不飽和でもよく、芳香族であってもよい。かかる炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプテニル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましい炭素環は、別段の記載が無ければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルである。用語「炭素環」が用いられる場合、それは「アリール」を含むと意図される。有橋環は、１以上、好ましくは１〜３個の炭素原子が、２個の隣接していない炭素原子と結合する場合に生じる。好ましい架橋は、１または２個の炭素原子である。架橋により、常に単環式環が三環式環に変わることに注目される。環が架橋される場合には、該環のための置換基は、該架橋上に存在し得る。
本明細書中で用いられるように、用語「二環式炭素環」または「二環式炭素環式基」は、２つの縮合した環および炭素原子を含む安定な９または１０員炭素環式環を意味する。２つの縮合した環の内、１つの環は第２の環に縮合したベンゾ環であり；第２の環は飽和、一部不飽和、または芳香族の５または６員の炭素環である。二環式炭素環式基は安定な構造が得られるならいずれの炭素原子においてそのペンダント基と結合していてもよい。本明細書に記載される二環式炭素環式基は、その結果得られる化合物が安定であるなら、いずれの炭素原子において置換されていてもよい。二環式炭素環式基の例は、限定されないが、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、およびインダニルである。
「アリール」基は単環式または二環式芳香族炭化水素を意味し、例えば、フェニル、およびナフチルである。アリール部分は周知であり、例えば、Hawley’s Condensed Chemical Dictionary (13th ed.), R.J. Lewis, ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York, 1997に記載される。「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルを意味する。
本明細書中で用いられる用語「ベンジル」とは、メチル基上の水素原子の１つが、フェニル基で置換されたものをいう。
本明細書中で用いられるように、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式基」は、飽和、一部不飽和、または完全に不飽和であり、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからからなる群より独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む安定な３、４、５、６、もしくは７員の単環式、または７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４員の二環式ヘテロ環式環を意味し；上と同義のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合したいずれの多環式基を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい（即ち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても非置換でもよい（即ち、ＮまたはＮＲ、ここでＲはＨまたは、指定される場合、他の置換基である）。ヘテロ環式環は安定な構造が得られるならいずれの炭素原子においてそのペンダント基と結合していてもよい。本明細書に記載されるヘテロ環式環は、結果として得られる化合物が安定であるなら、炭素原子または窒素原子において置換されていてもよい。ヘテロ環の窒素は適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の全数が１を超える場合に、その時にこれらのヘテロ原子が互いに隣接していないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の全数が１を超えないことが好ましい。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、それは「ヘテロアリール」を含むと意図される。
ヘテロ環の例示には、アクリジニル、アゼチジニル、アゾチニル（azocinyl)、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、イミダゾピリダジニル、インドリニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルピリミジニル(oxazolidinylperimidinyl)、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。例えば、上記ヘテロ環などを含有する縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
５〜１０員ヘテロ環の例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イミダゾロピリジニル、イミダゾピリダジニル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピラゾロピリジニルおよびピラゾロピリミジニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
５〜６員ヘテロ環の例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定するものではない。例えば上と同義のヘテロ環を含む、縮合環およびスピロ化合物もまた、包含される。
本明細書中で用いられるように、用語「二環式ヘテロ環」または「二環ヘテロ環式基」は、２つの縮合環を含有し、かつ炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する安定な９または１０員ヘテロ環式環系を意味すると意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は、５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、各々第２の環と縮合される。該第２の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、かつ５員ヘテロ環、６員ヘテロ環または炭素環（但し、第２の環が炭素環である場合、第１の環はベンゾではない）を含む５または６員単環式環である。
二環ヘテロ環式基は、安定な構造をもたらすいずれのヘテロ原子または炭素原子でもそのペンダント基に結合され得る。得られる化合物が安定であるならば、本明細書に記載の二環ヘテロ環式基は、炭素または窒素原子で置換されてもよい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の全数が１を超える場合に、その時にこれらのヘテロ原子が互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の全数が１を超えないことが好ましい。
二環ヘテロ環式基の例示には、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリニル、および１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
本明細書中で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素または窒素といった少なくとも１つのヘテロ原子の環員を含む安定な単環式および二環式芳香族炭化水素を意味すると意図される。ヘテロアリール基は、例えば、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンである。ヘテロアリール基は置換されていてもよく、非置換でもよい。窒素原子は置換されていても非置換でもよい（即ち、ＮまたはＮＲ、ここで、ＲはＨであるか、または定義される場合、別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい（即ち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここでｐは０、１または２である）。
５〜６員ヘテロアリールの例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
本明細書中で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素または窒素といった少なくとも１つのヘテロ原子の環員を含む安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味すると意図される。ヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられるが、これらに限定するものではない。ヘテロアリール基は置換されていてもよく、非置換でもよい。窒素原子は置換されていても非置換でもよい（即ち、ＮまたはＮＲ、ここで、ＲはＨであるか、または定義される場合、別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい（即ち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここで、ｐは０、１または２である）。
５〜６員ヘテロアリールの例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
有橋環は、ヘテロ環の定義にも含まれる。１以上の、好ましい１〜３つの原子（即ち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２つの隣接していない炭素または窒素原子に結合する場合に、有橋環が生じる。有橋環の例示には、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２つの窒素原子および炭素−窒素基が挙げられるが、これらに限定するものではない。架橋により、常に単環式環が三環式環に変わることに注目される。環が架橋される場合には、該環のために置換基は、該架橋上に存在し得る。
用語「対イオン」は塩素イオン、臭素イオン、水酸化物イオン、酢酸イオン、硫酸イオンなどの負に荷電した種類、またはナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ＋、ここで、ｎ＝０−４であり、ｍ＝０−４である）などの正に荷電した種類の意味に用いられる。
点で描画した環が環構造の中で使用された場合、これは、環構造が、飽和、部分飽和または不飽和されることを示す。
本明細書中で用いられるように、該用語「アミン保護基」とは、エステル還元試薬、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試薬、ヒドラジン還元試薬、活性化剤、強塩基、障害アミン、塩基および環化剤に対して安定であるアミン基を保護するための、有機合成の技術分野で公知のいずれかの基である。これらの条件を充たすかかるアミン保護基は、Wuts, P. G. M. and Greene, T.W. Protectings in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley（2007）および The Peptides：Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York（1981）に記述されており、この開示内容を参照により本明細書に組み込む。アミン保護基の例示には、次のものが挙げられるが、これらに限定するものではない：（１）アシル型、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびp−トルエンスルホニル；（２）芳香族カルバメート型、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、置換ベンジルオキシカルボニル、１−（p−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；（３）脂肪族カルバメート型、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニル；（４）環状アルキルカルバメート型、例えばシクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル；（５）アルキル型、例えばトリフェニルメチルおよびベンジル；（６）トリアルキルシラン、例えばトリメチルシラン；（７）チオール含有型、例えばフェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル；ならびに（８）アルキル型、例えばトリフェニルメチル、メチルおよびベンジル；ならびに、置換されたアルキル型、例えば２,２,２−トリクロロエチル、２−フェニルエチルおよびｔ−ブチル；ならびに、トリアルキルシラン型、例えばトリメチルシラン。
本明細書中で用いられるように、用語「置換された」は少なくとも１つの水素原子が水素ではない基で置き換えられていることを意味し、ただし、通常の原子価は維持され、置換により安定な化合物が得られるものとする。環の二重結合は、本明細書中で用いられるように、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。
本発明の化合物に窒素原子が存在する場合（例えば、アミン類）、これらは酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）の処理によりＮ−オキシド類に変換されて、本発明の別の化合物を提供できる。このため、提示かつ請求の範囲に記載の窒素原子は、この提示された窒素原子およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含すると見做される。
任意の変数が、化合物のいずれかの構成成分または式中に１回以上現れる場合、各々の出現時における規定は本明細書の別の箇所における各定義とは独立しているものとする。故に、例えば、ある基が、０〜３個のＲで置換される場合、該基は最大３個のＲ基で適宜置換されていてもよく、Ｒ基の各々はＲの定義から独立して選択される。
置換基への結合が、環内の２個の原子を連結する結合を横切るように示される場合、かかる置換基はその環上の任意の原子と結合され得る。その置換基が、所与の式の化合物の残余部分とかかる置換基が結合している原子を指定することなく記載されている場合、かかる置換基は、置換基中のいずれの原子によっても結合され得る。
置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容される。
成句「医薬的に許容される」とは、化合物、材料、組成物、および／または投与剤形が、通常の医学的判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するために、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、および／または別の問題もしくは合併症を引き起こすことなく、妥当な利益/リスク比に見合って適切であることを意味する。
本明細書中で用いられるように、「医薬的に許容される塩」とは、親化合物がその酸または塩基塩を調製することにより修飾された、開示された化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例は、限定されないが、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩である。医薬的に許容される塩とは、形成された親化合物の一般的な無毒な塩または四級アンモニウム塩（例えば、無毒な無機または有機酸から形成された塩）を含む。例えば、かかる一般的な無毒な塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸など）から得られる塩；および有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸など）から得られる塩である。
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部位を有する親化合物から一般的な化学的方法により合成することができる。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学量の適当な塩基または酸と水中または有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中（通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルといった非水性溶媒が好ましい）で反応させることにより製造することができる。適切な塩のリストは、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Allen, L. V. Jr. Ed.；Pharmaceutical Press, London, UK（2012）に記載され、その開示内容を参照により本明細書に取り込む。
さらに、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態で存在してもよい。インビボで変換されて生理活性薬剤（即ち、式Ｉの化合物）を提供するいずれの薬剤もプロドラッグであり、本発明の範囲および精神に包含される。様々な形態のプロドラッグが周知である。例えば、かかるプロドラッグ誘導体については：
a）Design of Prodrugs, Bundgaard, H., ed., Elsevier (1985), and Methods in Enzymology, 112：309−396, Widder, K. et al., eds., Academic Press (1985)；
b）Bundgaard, H., Chapter 5, ”Design and Application of Prodrugs,” A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113−191, Krosgaard−Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)；
c）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8：1−38 (1992)；
d）Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77：285 (1988)；
e）Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32：692 (1984)；
f）Rautio, J（Editor）. Prodrugs and Targeted Delivery（Methods and Principles in Medicinal Chemistry）, Vol 47, Wiley-VCH, 2011、
を参照されたい。
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式Ｉの化合物それ自体となることによりプロドラッグとしての機能を果たす生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合、加水分解は主に消化酵素の影響下において起こるため、かかるプロドラッグは、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、該エステル自体が活性である場合、または加水分解が血中で起こる場合に用いられ得る。式Ｉの化合物の生理的に加水分解可能なエステルの例は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、ならびに、例えばペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられる別の周知の生理的に加水分解可能なエステルである。かかるエステルは、当分野で周知の一般的技法により製造することができる。
プロドラッグの製造は、当技術分野において周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd edition, reproduced, 2006)；Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003)；Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd , Academic Press, San Diego, CA (2008)に記載される。
本発明の化合物は、同位体で標識された本発明の化合物も包含し、ここで１以上の原子は、原子番号は同一であるが、通常天然に存在するものとは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている。本発明の化合物に包含される化合物として適当な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈ（デュートリウムに対して「Ｄ」としても表される）および３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏが挙げられる。ある種の同位体標識された式Ｉの化合物、例えば、放射活性同位体を取り込んでいる化合物は、薬物および／または基質組織分布試験において有用である。放射活性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃが、その取り込みの簡易性および検出手段の簡易性のため、この目的には特に有用である。重い同位体、例えばデュートリウム、すなわち２Ｈによる置換は、高い代謝安定性に起因するある治療的利点、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量の低下を提供できるため、ある状況において好ましい可能性がある。陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎによる置換は、基質受容体占有率を試験するための、ポジトロン放出断層撮影(Positron Emission Topography)(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。本発明の同位体標識された式Ｉの化合物は、一般に当業者に公知の慣用法によるか、または本明細書に記述した方法と同様の方法により、別途用いられる非標識試薬に代えて、適当な同位体標識試薬を使用して製造できる。
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つまたはそれ以上の有機または無機溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。いくつかの例において、例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子に取り込まれている場合、溶媒和物は分離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配列および／または無秩序な配列にて存在する。溶媒和物は、定比または不定比量の溶媒分子を含む。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の双方を包含する。溶媒和物の例は、限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレートおよびイソプロパノレートである。溶媒和の方法は技術分野で周知である。
本明細書中で用いられる略語は以下である：「１Ｘ」：１回、「２Ｘ」：２回、「３Ｘ」：３回、「℃」：摂氏、「ｅｑ」：当量、「ｇ」：グラム、「ｍｇ」：ミリグラム、「Ｌ」：リットル、「ｍＬ」：ミリリットル、「μＬ」：マイクロリットル、「Ｎ」：規定濃度、「Ｍ」：モル濃度、「ｍｍｏｌ」：ミリモル、「ｍｉｎ」：分、「ｈ」：時間またはｈ、「ｒｔ」：室温、「ＲＴ」：保持時間、「ａｔｍ」：気圧、「ｐｓｉ」：ポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」：濃縮、「ａｑ」：「水溶液」、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ：飽和、「ＭＷ」：分子量、「ｍｐ」：融点「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」：質量分析、「ＥＳＩ」：エレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」：高解像度、「ＨＲＭＳ」：高解像度質量分析、「ＬＣＭＳ」：液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」：高速液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」：逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」：薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」：核磁気共鳴スペクトロスコピー、「ｎＯｅ」：核オーバーハウザー効果分光法、「１Ｈ」：プロトン、「δ」：デルタ、「ｓ」：一重線、「ｄ」：二重線、「ｔ」：三重線、「ｑ」：四重線、「ｍ」：多重線、「ｂｒ」：ブロードな、「Ｈｚ」：ヘルツ、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」：当業者に周知の立体化学の記号。
Figure 2016504283
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本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に記載される方法、および有機合成化学の分野で公知の合成方法、あるいは当業者により認められているその改変方法を用いて合成することができる。好ましい方法としては、以下に記載のものが挙げられるが、これに限定するものではない。該反応は、用いる試薬および物質に適しており、かつ行われる変換に対して適切な溶媒または溶媒の混合物中で行われる。分子上に存在する官能基が提案される変換と一致していなければならないことは、有機合成分野の当業者には自明であろう。これにより、いくつかの場合において目的の本発明の化合物を得るために、合成工程の順序を調整すること、または１つの特定の工程を他の１つの工程より優先して選択することが必要となろう。
本発明の新規の化合物は、このセクションに記載される反応および技法を用いて製造され得る。さらに、以下の合成方法の記載において、全ての提案される反応条件、例えば溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップ工程はその反応に標準的なものとして選択されたものであり、当業者はそれを容易に認識すると理解されるべきである。反応条件と適合性の置換基の制限は当業者には明らかであり、その場合、別の方法が用いられなければならない。
合成
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームおよび実施例に記載される例示した製造方法、ならびに当業者に用いられる関連する文献的方法により製造されてもよい。これらの反応のための試薬および方法の例示は、以下および実施例に記載される。下記工程における保護および脱保護は、当分野で周知の常法により行われ得る（例えば、Wuts, P. G. M. and Greene, T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)を参照されたい）。有機合成の一般的方法および官能基の変換は、Trost, B.M. and Fleming，I., eds., Comprehensive Organic Synthesis：Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991)；Smith, M. B. and March, J., March's Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms, and Structure. 6th Edition, Wiley & Sons, New York, NY (2007)；Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004)；Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999)およびその引用文献に記載される。
本発明の化合物を製造するための出発物質として有用な様々な置換ジヒドロピラゾール化合物の合成方法は、当技術分野で周知である。ジヒドロピラゾールを製造するために有用な方法の例示に関しては、以下の文献およびその引用文献を参照されたい：Katritzky et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press Inc., New York (1996);Sibi, M. P. et al., Organic Letters, 11(23):5366 (2009);Sibi, M. P. et al., J. Am. Chem. Soc. 127(23):8276 (2005);Manyem, S. et al., J. Comb. Chem. 9: 20(2007); Garanti, L. et al., Tetrahedron: Asymmetry, 13: 1285 (2002); Molteni, G. Tetrahedron: Asymmetry, 15: 1077 (2004)；Benassuti, L. D. et al., Tetrahedron, 60:4627 (2004); Shimizu, T. et al. Bull. Chem. Soc. Jpn., 57: 787 (1984).
式（Ｉ）の化合物を、スキーム１に示される通り製造できる。ヒドラジンＡ(例えば、ＬＧはＦ、Ｃｌ、Ｂｒなど)を、トリフルオロ無水酢酸を用いてヒドラジドＢに変換して、その後塩化フェニルスルホニルにより処理して、ヒドラゾノイルクロリドＣを形成させることができる。ヒドラゾノイルクロリドＣを、スキーム１に示したように、α,β−不飽和カルボニル化合物(ここで、Ｙがキラル助剤、例えば（４Ｓ）−フェニルオキサゾリジノンなどまたはアルコキシ基である場合）を用いて［３+２］付加環化に付して、ジヒドロピラゾールＤを得ることができる。還元剤(例えば、ＮａＢＨ４またはＬｉＢＨ４)によるＤ中のカルボニル基の還元により、ヒドロキシルＥとする。塩化メタンスルホニルなどによるＥのヒドロキシル基の活性化ならびにシアン化物試薬（例えば、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、またはトリメチルシリルシアン化物）による転置により、ニトリルＦへと至る。ニトリルＦを、酸性メタノール分解によりメチルエステルＧに変換できる。中間体Ｇを、金属触媒によるホウ素化により、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２により触媒されて、ボロネートＨに変換できる。Ｈ中のホウ素酸基の解裂により、例えば、Ｈ２Ｏ２を用いる酸化により、フェノールＭとする。例えば、ＰＢｕ３およびＡＤＤＰ、またはＰＰｈ３およびＤＥＡＤ、またはＰＰｈ３およびＤＢＡＤを用いて、Ｌ（以下に示した合成）中のヒドロキシル基をフェノールＭにより置換して、中間体Ｎを生成させる。中間体Ｎを、水酸化物試薬（例えば、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨ）による加水分解により、式（Ｉ）の化合物に変換できる。中間体Ｌを、アミンＪから合成できる。金属触媒によるアミン化またはＳＮＡｒ反応（例えば、Ｐｄ（０）、Ｃｕ（Ｉ）または塩基との加熱）により、アミンＪが中間体Ｋに変換される。Ｋ中のＸ基の活性化により、例えばトルエンスルホニルクロリドにより、中間体Ｌに至る。
スキーム１
Figure 2016504283
別法として、式（Ｉ）の化合物を、アミンＯを用いて開始して合成できる；ＭｅＩによるＯの処置により、アンモニウム塩Ｐを得る。Ｒ１ＮＨ２および塩基（例えば、David R.Tortolani, Michael A. Poss, Oganic Letters, 1999, Vol.1, No.8, 1261-1263に記載のとおり）を用いる処理、その後の還元剤、例えばＬ−セレクトリドを用いる処理によるＰからＱへの変換により、スキーム２に記載されたようなアルコールＳが形成する。Ｓ中のヒドロキシル基を脱離基に変換して、例えば塩化メタンスルホニルにより、中間体Ｌを得る。中間体Ｌを、スキーム１に記載した合成工程に従って、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
スキーム２
Figure 2016504283
別法として、式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に記載したように、金属により触媒されるアミン化またはＳＮＡｒ反応を介して、例えばＰｄ（０）、Ｃｕ（Ｉ）または塩基との加熱を介してＴおよびＵをカップリングさせて、中間体Ｖを得ることにより、合成され得る。Ｖの酸媒介性の脱保護、その後のオレフィン化により、例えば、ウィッティヒ反応（例えば、臭化メチルトリフェニルホスホニウムおよびｎＢｕＬｉ）により、オレフィンＷを形成させる。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２および９−ＢＢＮを用いて処理することによりＷとＦとをカップリングさせて、Ｙを生成する。ニトリルＹを、酸性メタノール分解により、メチルエステルＮに変換できる。中間体Ｎを、水酸化物の試薬（例えば、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨ）による加水分解により、式（Ｉ）の化合物に変換できる。
スキーム３
Figure 2016504283
別法として、式（Ｉ）の化合物を、スキーム４に記載したとおり、Ａｇ塩の存在下において、中間体Ｃと置換アクリレートＡＡとの反応により合成して、ジヒドロピラゾールＡＢを提供することができる。メチルエステルＡＢを、ＬｉＯＨなどにより加水分解して、カルボン酸ＡＣを得ることができる。カルボン酸ＡＣを、アーント-アイシュタートホモロゲーションによりエステルＡＤに変換できる。中間体ＡＤを、スキーム１またはスキーム３に記載した合成工程に従って、式（Ｉ）の化合物に変換できる。
スキーム４
Figure 2016504283
明細書に記載した本発明の化合物は、不斉中心を有することができる。例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）中のキラル炭素原子は、下記に示したとおり、ＳまたはＲ立体配置のいずれかにて存在する。
Figure 2016504283
従って、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の各化合物の立体異性体の立体配置は、本発明の一部と見なされる。中間体または最終化合物の立体化学が記載されていない場合の構造においては、その立体化学は決定されていない。
ＩＶ．生物学
糖尿病は、世界で１億人を超える人々が苦しむ深刻な疾患である。それは血糖の上昇へと至る異常なグルコース恒常性を特徴とする障害の一群として診断される。糖尿病は、相互に関連する代謝性、血管性および神経障害性の構成要素を伴う症候群である。代謝の異常は、通常、インスリン分泌の欠如もしくは低下および／またはインスリン分泌不全を原因とする高血糖症ならびに炭水化物、脂質およびタンパク質代謝の変動を特徴とする。血管疾患群とは、心血管と繋がる血管の異常、網膜の合併症および腎臓の合併症から構成される。末梢および自律神経系の異常もまた、糖尿病症候群の一部である。特に、糖尿病は、世界中の疾患による第４番目の死因であり、先進国における腎不全の最大の原因であり、工業国における失明の最大の原因であり、発展途上国におけるその有病率の増加は最大である。
２型糖尿病は、糖尿病症例の９０％を占め、代償性高インスリン血症期間後のインスリン分泌不足を伴うインスリン抵抗性の亢進を特徴とする。二次的なβ細胞の機能不全の原因は、完全には理解されていない。後天的な膵島の障害もしくは疲弊および／または膵島の分泌不全が起こりやすくなる遺伝的要因が仮説として提唱されている。
遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、β細胞からのインスリン分泌に、主にグルコース応答性インスリン分泌（ＧＳＩＳ）を亢進することにより影響することが示されている。グルコースは、β細胞におけるインスリン分泌の主な刺激因子であると認識されているが、別の刺激、例えばアミノ酸、ホルモン、およびＦＦＡもまた、インスリンの分泌を制御する。故に、通常の状態において、食事摂取に対する応答におけるβ細胞からのインスリン分泌は、グルコース、アミノ酸およびＦＦＡなどの栄養素、ならびにインクレチン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）などのホルモンによる総体的な刺激により誘起される。脂肪酸が、コレシストキニン（ＣＣＫ）、ＧＬＰ−１、およびペプチドＹＹ（ＰＹＹ）などの消化管満腹ホルモンの分泌を促進することも知られている。
β細胞において発現されるＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）は、血漿グルコースレベルの変化に応答してインスリン分泌を調節することが知られている。ＧＰＲ４０（脂肪酸受容体１（ＦＦＡＲ１）としても知られる）は、膜結合型ＦＦＡ受容体であり、主に膵島において選択的に、またβ細胞に特異的に発現する。ＧＰＲ４０（例えば、ヒトＧＰＲ４０ ＲｅｆＳｅｑ ｍＲＮＡ ＩＤ ＮＭ＿００５３０３；例えば、マウスＧＰＲ４０ ＲｅｆＳｅｑ ｍＲＮＡ ＩＤ ＮＭ＿１９４０５７）は、染色体１９ｑ１３．１２に位置するＧＰＣＲである。ＧＰＲ４０は、中鎖から長鎖の脂肪酸により活性化され、β細胞における［Ｃａ２＋］ｉレベルを上昇させ、それによりインスリン分泌の促進を引き起こすシグナル伝達カスケードを誘起する（Itoh et al., Nature, 422：173−176 (2003)）。ＧＰＲ４０の選択的な低分子アゴニストは、マウスにおいてＧＳＩＳを促進し、血中グルコースを低下させることが示されている（Tan et al., Deabetes, 57：2211−2219 (2008)）。簡単に述べると、糖負荷試験の前に、ＧＰＲ４０の活性化因子が、正常マウスまたは遺伝的変異により糖尿病に罹り易いマウスに投与されると、耐糖能の改善が観察される。これらの投与マウスにおいて、短期間の血漿インスリンレベルの上昇も観察される。新生仔のＳＴＺラットにおいてＧＰＲ４０アゴニストが脾臓β細胞中のＧＳＩＳを回復することも示されているが、これはＧＰＲ４０アゴニストが、β細胞機能不全およびβ細胞数の減少を伴う糖尿病に有効であることを示唆する。脂肪酸は、コレシストキニン（ＣＣＫ）、ＧＬＰ−１、およびペプチドＹＹ（ＰＹＹ）などのいくつかの消化管満腹ホルモンの分泌を刺激することが知られており、ＧＰＲ４０はかかるホルモンを分泌する細胞と共局在することが示されている（Edfalk et al., Diabetes, 57：2280−2287 (2008), Luo et al. PLOSone, 7:1-12)(2012））。脂肪酸が、神経発達および神経機能に寄与することも知られており、ＧＰＲ４０は、脂肪酸の潜在的な調節因子として神経細胞に効果を及ぼすことが報告されている（Yamashima, T., Progress in Neurobiology, 84：105−115 (2008)）。
２型糖尿病に苦しむ患者は世界中で増加しているため、副作用を最低限に抑えた効果的な新規の療法が必要とされている。血糖コントロールの改善を通じて２型糖尿病の医療負担を軽減するため、本発明のＧＰＲ４０モジュレーター化合物を、ＧＳＩＳを促進するそのインクレチン効果ならびに広範囲の抗糖尿病薬との組み合わせの可能性について本明細書中において調べた。
用語「モジュレーター」は、生物学的活性またはプロセス（例えば、酵素活性または受容体への結合）の機能特性を亢進（例えば、「アゴニスト」活性）または部分的に亢進（例えば、「パーシャルアゴニスト」活性）または阻害（例えば、「アンタゴニスト」活性または「インバースアゴニスト」活性）する能力を有する化合物を意味し；かかる亢進または阻害は、特定の事象、例えば、シグナル伝達経路の活性化、受容体の取り込みの出現時に付随して存在し得る、および／または特定の細胞種においてのみ発揮され得る。
既知の抗糖尿病薬と比較して、例えば、限定されないが、例示として示される１つまたはそれ以上の以下のカテゴリーにおいて有益かつ改善された特性を有する化合物の発見が望ましく、また好ましい：（ａ）薬物動態学的性質、例えば、経口バイオアベイラビリティ、半減期、およびクリアランス；（ｂ）薬理学的性質；（ｃ）必要な投与量；（ｄ）血中薬物濃度最高−最低間特性を低減する因子；（ｅ）受容体における活性な薬物濃度を上昇させる因子；（ｆ）臨床における薬剤−薬剤相互作用の不利益を軽減する因子；（ｇ）例えば他の生物学的ターゲットに対する選択性などの副作用の可能性を低減する因子；（ｈ）低血糖症の傾向の低減を示す治療指標の改善。
本明細書中で用いられるように、用語「患者」は全ての哺乳類を包含する。
本明細書中で用いられるように、用語「対象」は、ＧＰＲ４０モジュレーターを用いた治療に恩恵を受ける可能性のある全てのヒトまたはヒト以外の生物を意味する。対象の例は、例えば、代謝性疾患のリスクを有するあらゆる年齢のヒトである。一般的なリスク因子とは、例えば、年齢、性別、体重、家族暦またはインスリン抵抗性の兆候（黒色表皮腫、高血圧症、脂質異常症、または多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）など）であるが、これらに限定するものではない。
本明細書中で用いられるように、「治療の」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、後記を含む：（ａ）疾患状態の阻害、即ち、その進行を止めること；および／または（ｂ）疾患状態の緩和、即ち、疾患状態の退行を引き起こすこと。
本明細書中で用いられるように、「予防」または「防止」は、哺乳類、特にヒトにおける、臨床的な疾患状態を発症する可能性の低減を目的とした亜臨床的な疾患状態の予防的治療を包含する。患者は、一般集団に比べて臨床的な疾患状態に罹患するリスクを増大させることが知られている因子に基づいて、予防的治療のために選択される。「予防的」療法は、（a）第１次予防および（b）二次予防に分類される。第１次予防は、未だ臨床的な疾患状態を呈していない対象における治療として定義され、二次予防は同一のまたは同様の臨床的な疾患状態の２回目の発症の防止として定義される。
本明細書中で用いられるように、「リスクの低減」とは、臨床的な疾患状態の発症率を低下する療法を包含する。従って、第１次予防療法および二次予防療法とは、リスクの低減の例である。
「治療上の有効量」は、ＧＰＲ４０を調節する、および／または本明細書中に記載される障害を治療または予防するために単独または組み合わせて投与された場合に有効である本発明の化合物の量を包含する。組み合わせに適用される場合、該用語は、組み合わせて投与、時間差、または同時に投与されるかどうかに拘わらず、予防的効果または治療的効果を提供する活性成分の組み合わせの量を意味する。
Ａ．インビトロ ＧＰＲ４０アッセイ
ＦＤＳＳを用いた細胞内カルシウムアッセイ
ｐＤＥＳＴ ３Ｘｆｌａｇ遺伝子発現システムを用いてＧＰＲ４０を発現する細胞株を作製し、以下の成分を含有する培養培地で培養した：Ｆ１２（Gibco #11765）、１０％ 脂質不含ウシ血清アルブミン、２５０μｇ／ｍｌ ゼオシンおよび５００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８。細胞内Ｃａ２＋応答を測定するための蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を用いたカルシウムフラックスアッセイを実うために、ＧＰＲ４０発現細胞を３８４ウェルプレート（BD Biocoat #356697）に、１ウェル当たり２０,０００細胞／２０μＬ培地の濃度においてフェノールレッドおよび血清不含ＤＭＥＭ（Gibco #21063−029）を用いて播種し、終夜インキュベートした。ＢＤキット# 80500−310または−301を用い、１.７ｍＭ プロベネシドおよびＦｌｕｏ−３を含んだ１ウェル当たり２０μＬのハンクス緩衝塩溶液中で細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。化合物をＤＭＳＯに溶解して、アッセイバッファーで目的濃度に希釈し、３Ｘ溶液（２０μｌ／ウェル）として細胞に加えた。蛍光／発光リーダー ＦＤＳＳ（Hamamatsu）を用い、細胞内Ｃａ２＋応答を測定した。
下記に開示される例示した実施例を、前記のヒトＧＲＰ４０インビトロアッセイで試験して、ｈＧＲＰ４０モジュレーター活性を有することが分かった。
ＨＥＫ２９３／ＧＰＲ４０誘発細胞株におけるＧＰＲ４０ ＩＰ−Ｏｎｅ ＨＴＲＦアッセイ
ヒト、マウスおよびラットＧＰＲ４０媒介性細胞内IP−One HTRFアッセイを、テトラサイクリン誘導性のヒト、マウスまたはラットＧＰＲ４０受容体により安定にトランスフェクトされたヒト胚性腎臓 ＨＥＫ２９３細胞を用いて確立した。細胞を、通常通り、DMEM（Gibco Cat. #：12430-047）、１０％ 適性ＦＢＳ（Sigma, CAT. #：F2442）、２００ μg／mL ヒグロマイシン（Invitrogen, Cat. #：16087-010）および１.５ μg／mL ブラストサイジン（Invitrogen, Cat. # R210-01）を含有する増殖培地中で培養した。約１２〜１５百万の細胞を、増殖培地を入れたT175 組織培養フラスコ（BD Falcon 353112）内で継代して、５％ＣＯ２により、３７℃で、１６〜１８時間（終夜）インキュベートした。次の日に、アッセイ培地を、テトラサイクリン（Fluka Analytical, Cat. #87128）(１０００ ng／mL)を入れた増殖培地と交換して、１８〜２４時間、３７℃にて、５％ＣＯ２のインキュベーター内で、ＧＰＲ４０発現を誘導した。誘導後に、該細胞を、ＰＢＳ（Gibco, Cat. # 14190-036）で洗浄して、細胞剥離剤（Cellgro, Cat. #25−056−CL）を用いて剥がし取った。増殖培地(１０〜２０ mL)を、このフラスコに加えて、細胞を、５０mLのチューブ（Falcon，Cat.#：352098）に収集して、１０００rpmで５分間回転させた。培養培地を、吸引除去して、細胞を、Cisbio IP−One kit（Cisbio, Cat. # 62IPAPEJ）の１Ｘ IP−One 刺激緩衝液(１０mL)に再懸濁した。この細胞を、刺激緩衝液中において１.４Ｘ１０６細胞／mLに希釈した。
試験化合物を、BioCel（Agilent）によるＲＥＭＰアッセイプレート（マトリックス Cat. #：4307）にて、ＤＭＳＯにより３連で１１点連続希釈した。化合物を、エコープレート（LABCYTE, Cat. #：LP−0200）に移し入れて、希釈化合物(２０ nL)を、エコーアコースティック・ナノディスペンサー（LABCYTE, model ECHO550）により、アッセイプレート（proxi−plate from Perkin Elmer, Cat. # 6008289）に入れた。希釈した細胞(１４ μｌ)を、次いでThermo（SN 836 330）Combi Dropにより提供されるアッセイプレートに加えて、室温で４５分間インキュベートした。その後、Cisbio IP−One kitのＤ２染料に結合したＩＰ１(３μl)を、このアッセイプレートに加えて、その後キットから得たLumi 4TM−Tb クリプテートＫを加えた。該プレートを、室温で１時間さらにインキュベートした後に、ＨＴＲＦプロトコールに従ってEnvision（Perkin Elmer Model 2101）にて読み取った。濃度範囲にわたる試験化合物についての活性化データを、試験化合物の活性化％としてプロットした（１００％＝最大応答）。バックグラウンド［（サンプルの読み値−低いコントロール値の平均）／（高いコントロール値の平均−低いコントロール値の平均）］（低いコントロールとは、いずれの化合物も含まないＤＭＳＯである）の校正後に、ＥＣ５０値を決定した。ＥＣ５０を、最大応答の５０％を示す試験化合物の濃度として規定し、４パラメーターロジスティック方程式を用いて、データーをフィットさせて定量した。実測した最大のＹ値（Ｙ最大値％）を、０.６２５ μＭの最終濃度にてＢＭＳ標準参照化合物と比較して算出した。
下記に開示された実施例の幾つかの例示物を、上記したヒトＧＲＰ４０インビトロ アッセイにて試験して、ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０として報告されるｈＧＲＰ４０モジュレート活性を有することが分かった。
インビボでのＧＰＲ４０アッセイ
急性経口ブドウ糖負荷試験
１０週齢のＣ５７ＢＬ６マウスを、個別に飼育して、試験日に５時間絶食させた。無毛部位(nicked tails)から尾静脈採血を行い、血漿サンプルを得た。ベースラインの血漿サンプルを、t＝０時点で採血した。マウスを、グルコース（２g／kg）の同時投与にてビヒクルまたは化合物を用いて経口的に処理した。この後に、処理したマウスの尾部から２０、４０、６０、１２０および１８０分時に採血することにより、グルコース変動曲線を作成するために使用されるデータを得て、このデータから０〜１８０分の血中グルコース変動プロファイルを作成した。曲線下面積（ＡＵＣ）により、化合物処置によるグルコースの低下を評価できる。血液サンプルを、ＥＤＴＡ処理済みチューブ（microvette CB300, Sarstedt, Numbrecht, Germany）に収集して、氷上にて保存し、＠６０００rpmで１０分間回転した。血漿グルコースを、AU680 Clinical Chemistry Analyzer（Beckman Coulter, Brea, CA）を用いて、同日に分析した。統計学的分析は、ダネットポストホック検定を用いる一元配置分散分析法（one-way ANOVA)または適切な場合には二元配置スチューデントｔ検定である。０.０５未満のＰ値を、統計学的に有意と見なした。グルコースの低下は、ＡＵＣ（０〜１８０分）におけるビヒクル処置群からの％変化として表される。例えば、「急性経口ブドウ糖負荷：−５０％＠０.３ mg／kg」とは、０.３ mg／kgの特定の実施例化合物を投与することにより、ビヒクル処置動物と比べて、グルコースＡＵＣ（０〜１８０分）にて５０％の低下となった上記試験結果を表す。
ラットにおける急性経口ブドウ糖負荷試験
雄のSprague Dawleyラット（CRL, Wilmington MA）を使用した。ラットを、動物施設に移して、１週間順化させた。ラットを、試験前夜の５ＰＭ以降絶食させた。一晩絶食させたラットは、試験時に１８０〜２００ｇであった。尾静脈採血を行ない、ベースラインの血漿サンプルを得た。ラットを、Accu−chek(登録商標) glucometer（Roche，Indianapoli，IN）により決定した絶食時の血漿グルコース測定値に基づいて、処置群に無作為に分けた。ラットに、化合物有り、または化合物無しで、４０％ ＰＥＧ４００（Sigma, St. Louis, MO）、１０％ クレモフォール（Sigma, St. Louis, MO）および５０％ 蒸留水と共に、４mL／Kg体重にて投与した。ＢＭＳ ＤＰＰ４ｉをＧＰＲ４０アゴニストと組み合わせて投与したラットについては、両化合物を同時に投薬することにより投与を行なった。血漿サンプルを、化合物の投薬１時間後に採取して、ＢＭＳ ＤＰＰ４ｉの存在および非存在におけるグルコースのベースラインの変化および活性型ＧＬＰ−１レベルを決定した。その後に、尾静脈からの採血により経時データを得て、２時間のグルコース低下効果のマーカーとして、ＡＵＣ０−１２０’のグルコースを算出した。血液サンプルを、ＥＤＴＡ処理済チューブ（microvette CB300, Sarstedt, Numbrecht, Germany）に収集して、氷上で保存して、＠６０００rpmで１０分間回転させた。血漿グルコースを、AU680 Clinical Chemistry Analyzer（Beckman Coulter, Brea, CA）用いて、同日に分析した。統計学的分析は、ダネットポストホック検定を用いる一元配置分散分析法（one-way ANOVA)または適切な場合には二元配置スチューデントｔ検定である。０.０５未満のＰ値を、統計学的に有意と見なした。グルコースの低下は、ＡＵＣ（０〜１２０分）におけるビヒクル処置群からの％変化として表される。絶食時ホルモン応答とは、投薬１時間後の基底レベルとの差異である。活性型ＧＬＰ−１レベル（ＧＬＰ−１（７−３６）アミドおよびＧＬＰ−１（７−３７））を、ＥＬＩＳＡ（Millipore, Billerica, MA）により測定した。
ＢＭＳ ＤＰＰ４ｉ−参照化合物
ＢＭＳ ＤＰＰ４ｉは、Simpkins, L. et al. Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 2007, 17(23),6476-80（化合物４８）およびWO2005/012249（実施例３）に開示されている。ＢＭＳ ＤＰＰ４ｉは、以下の式：
Figure 2016504283
である。
ＢＭＳ ＤＰＰ４ｉを、図１および図２に示したとおり、単独、および本発明の実施例８１,異性体２と組合せて、１０ mg／kgにて、ラットに投与した。図１に示したとおり、ＢＭＳ ＤＰＰ４ｉと実施例８１,異性体２との併用は、実施例８１,異性体２またはＢＭＳ ＤＰＰ４ｉいずれか単独よりも、経口ブドウ糖負荷試験中に血漿グルコースの大きな低下を示した。図２に示したとおり、ＢＭＳ ＤＰＰ４ｉと実施例８１,異性体２との併用は、実施例８１,異性体２またはＢＭＳ ＤＰＰ４ｉいずれか単独よりも、経口ブドウ糖負荷試験における活性型ＧＬＰ−１の大きな増加を示す。
本発明の化合物は、ＧＰＲ４０のモジュレーターとして活性を有しており、故にＧＰＲ４０活性に関連した疾患の治療に使用され得る。ＧＰＲ４０の調節により、本発明の化合物を用いて、好ましくは、インスリンおよび／または消化管ホルモン、例えば、ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＰＹＹ、ＣＣＫおよびアミリンの産生/分泌を調節できる。
従って、本発明の化合物を、哺乳類、好ましくはヒトに、様々な症状および疾患を治療するために、例えば、後記に限定しないが、糖尿病および関連症状、糖尿病に伴う微小血管合併症、糖尿病に伴う大血管性合併症、心血管系疾患、メタボリックシンドロームおよびそれを構成する症状、炎症性疾患および他の疾患の治療、予防、または進行遅延のために投与できる。結果として、本発明の化合物は、糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、妊娠性糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、糖尿病性腎臓疾患、急性腎臓傷害、心腎症候群、急性冠症候群、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症（急性冠動脈症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋虚血、脳卒中、心不全）、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂肪肝疾患、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、高ＬＤＬ血症、血管再狭窄、末梢動脈疾患、脂質障害、肝疾患[例えば、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪性肝疾患）および肝硬変症]、神経変性疾患、認知障害、認知症、および糖尿病に関連する副作用の治療、リポジストロフィーおよびコルチコステロイド療法に由来する骨粗鬆症の予防、阻害または治療の際に用いられ得ると考えられる。
メタボリックシンドロームまたは「シンドロームＸ」は、Ford et al., J. Am. Med. Assoc., 287：356−359 (2002)、およびArbeeny et al., Curr. Med. Chem.-Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1：1−24 (2001)に記載されている。
ＧＰＲ４０は、Yamashima, T. Progress in Neurobiology 2008, 84, 105−115に記載されるように、神経細胞にて発現しており、脳内の神経の健全性の発達および維持と関連している。
Ｖ．医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、本明細書中に記載されるあらゆる用途のために、いずれの適切な手段により、例えば、経口により、例えば、錠剤、カプセル剤（それらの各々には、徐放性または持続放出製剤を含む）、丸薬、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁剤、ミクロ懸濁剤、噴霧乾燥分散剤）、シロップおよび乳剤など；舌下により；口腔内により；非経口により、例えば、皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射、または点滴技術（例えば、注射可能な滅菌された水性または非水性溶液または懸濁液）；鼻腔内により、例えば、吸入スプレーにより鼻粘膜に；局所的に、例えば、クリーム剤または軟膏により；または坐剤の剤形により直腸に投与されてもよい。それらは単独で投与することができるが、一般的には投与経路および標準的な製薬基準に基づいて選択される医薬用担体と共に投与されるであろう。
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を、少なくとも１つの更なる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、動物、特に哺乳類に生物学的に活性な薬剤を送達する分野で一般的に受け入れられている媒体、例えば、即ち、アジュバント、賦形剤または媒体（希釈剤、保存剤、増量剤、流動調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および調剤補助剤（dispensing agent）など）であり、投与方法および投与剤形の性質に依存する。
医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの要因に従って製剤化される。これらは、例えば、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；意図される組成物の投与経路；および標的とする治療指標である。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は、活性薬剤に加えて数多くの異なる成分および添加物を含むことが可能であり、かかる追加的な成分は様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの当業者に周知の理由により製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体、およびそれらの選択に関わる要因に関する記述は、多くの容易に入手可能な情報源、例えば、Allen, L. V. Jr. et al. Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2 Volumes)，22nd Edition(2012), Pharmaceutical Press などに見られる。
本発明の化合物の投与レジメンは、当然のことながら、既知の要因、例えば、特定の薬剤の薬物動態学的性質、ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；併用する治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果に依存して異なる。
一般的なガイダンスとして、各活性成分の１日当たりの投与量は、望ましい効果を得るために用いる場合、約０.００１から約５０００ｍｇ／日、好ましくは約０.０１から約１０００ｍｇ／日、もっとも好ましくは約０．１から約２５０ｍｇ／日の範囲である。静脈内投与で最も好ましい投与量は、持続点滴において約０.０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１日単回投与でもよく、１日あたりの総用量を１日に２、３、または４回に分割した投与量にて投与されてもよい。
化合物は、典型的には、意図される投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップなどの投与形態に応じて、一般的な製薬基準に沿って適切に選択される医薬的希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書中では集合的に医薬的担体と呼ぶ）との混合物において投与される。
投与に適した投与剤形（医薬組成物）は、投与単位当たり約１ミリグラム〜約２０００ミリグラムの活性成分を含む。これらの医薬組成物において、活性成分は通常、該組成物の総重量の約０.１〜９５重量％の量にて存在する。
経口投与のための典型的なカプセルは、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）、乳糖（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含む。該混合物を、６０メッシュの篩に通して、Ｎｏ.１ゼラチンカプセルに詰める。
典型的な注射用製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）を無菌的にバイアルに入れ、無菌的に凍結乾燥して密閉することにより製造される。使用する際には、バイアルの内容物を、２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を調製する。
本発明は、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、活性成分として、単独または医薬的担体と組み合わせて含む医薬組成物をその範囲に包含する。適宜、本発明の化合物は、単独で用いることができ、あるいは他の本発明の化合物と組み合わせて、または１つまたはそれ以上の別の治療薬（複数可）、例えば抗糖尿病薬もしくは別の薬理学的活性物質を組み合わせて用いることができる。
本発明の化合物は、別のＧＰＲ４０モジュレーターまたは前記の障害の治療に有用な１つもしくはそれ以上の別の適切な治療薬、例えば、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗高インスリン薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎障害薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗虚血薬、降圧薬、抗肥満薬、抗脂質異常薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセライド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵臓薬、脂質低下薬、食欲低下薬、記憶増強薬、抗認知症薬、または認知促進薬、食欲抑制薬、心不全治療剤、末梢動脈疾患の治療剤および抗炎症薬と組み合わせて用いられてもよい。
必要であれば、本発明の化合物を、同じ投薬形態にて経口的に、別の経口投薬形態または注射により投与し得る１以上の別の抗糖尿病薬および／または１以上の他のタイプの治療剤を組合せて使用してもよい。本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレーターと組合せて適宜用いることができる抗糖尿病薬の別のタイプとは、同じ投薬形態にて経口的に、別の経口投薬形態または注射により投与し得る、更なる薬物治療の恩恵を提供する１つ、２つ、３つまたはそれ以上の抗糖尿病薬または抗高糖血薬であってもよい。
本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレーターと組合せて用いることができる抗糖尿病薬には、インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、別のＧＰＲ４０受容体モジュレーター、別の抗糖尿病薬が挙げられるが、これらに限定するものではない。これらの薬剤には、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤類（ＤＰＰ４ｉ；例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ビルダグリプチン）、ビグアナイド類（例えば、メトホルミン、フェンホルミン）、スルホニル尿素類（例えば、グリブリド、グリメピリド、グリピジド）、グルコシダーゼ阻害剤類（例えば、アカルボース、ミグリトール）、ＰＰＡＲγ アゴニスト類、例えばチアゾリジンジオン類（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト類（例えば、ムラグリタザール、テサグリタザル、アレグリタザル）、グルコキナーゼ活性剤（Fyfe, M.C.T. et al., Drugs of the Future, 34（8）：641-653（2009）に記載されているとおり；参照により本明細書に組み込まれる）、別のＧＰＲ４０受容体モジュレーター（例えば、ＴＡＫ−875）、ＧＰＲ１１９受容体モジュレーター（例えば、ＭＢＸ−２９５２、ＰＳＮ８２１、ＡＰＤ５９７）、ＧＰＲ１２０受容体モジュレーター（例えば、Shimpukade, B. et al. J. Med. Chem. 2012, 55(9), 4511-4515に記載されたとおり）、ナトリウム−グルコーストランスポーター-２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンおよびレマグリフロジン）、１１ｂ−ＨＳＤ−１阻害剤（例えば、ＭＫ−０７３６、ＢＩ３５５８５、ＢＭＳ−８２３７７８およびＬＹ２５２３１９９）、ＭＧＡＴ阻害剤（例えば、Barlind, J. G. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23(9), 2721-2726；またはUS20130143843A1に記載されているとおり）、アミリンアナログ類、例えばプラムリンタイドおよび／またはインスリンが挙げられるが、これらに限定するものではない。糖尿病の治療のための現行および新規の療法に関するレビューは、後記に見いだされる：Mohler, M.L. et al., Medicinal Research Reviews、29(1)：125-195(2009)、およびMizuno, C.S. et al., Current Medicinal Chemistry, 15：61-74(2008)。
式ＩのＧＰＲ４０受容体モジュレーターを、適宜、糖尿病合併症を治療するための薬剤と組み合わせて用いることができる。これらの薬剤には、ＰＫＣ阻害剤類および／またはＡＧＥ阻害剤類が挙げられる。
式ＩのＧＰＲ４０受容体モジュレーターを、適宜、１以上の食欲減退薬、例えばジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、オーリスタット、シブトラミン、ロルカセリン、プラムリンタイド、トピラマート、ＭＣＨＲ１受容体アンタゴニスト類、オキシントモジュリン、ナルトレキソン、アミリンペプチド、ＮＰＹ Ｙ５ 受容体モジュレーター、ＮＰＹ Ｙ２ 受容体モジュレーター、ＮＰＹ Ｙ４ 受容体モジュレーター、セチリスタット、５ＨＴ２ｃ 受容体モジュレーターなどと組合せて用いてもよい。構造Ｉの化合物を、グルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）のアゴニスト、例えばエキセナチド、リラグルチド、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（米国特許第5,614,492号(Habener)に開示されたとおり、この開示内容は、参照により本明細書の一部に組み込まれる）と組合せて用いてもよく、これらは、注射により、鼻腔内で、または経皮またはバッカルデバイス類により投与されてもよい。肥満の治療のための現行および新規の療法に関する概説は、Melnikova, I. et al., Nature Reviews Drug Discovery,5：369-370(2006)；Jones, D. , Nature Reviews：Drug Discovery, 8：833−834(2009)；Obici、S., Endocrinology, 150(6)：2512−2517(2009)；ならびにElangbam, C.S., Vet. Pathol., 46(1)：10-24(2009)に見いだされる。
前記の別の治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、Physicians’ Desk Referenceにおいて指定される量において、あるいは当業者により決定される量で、前記において設定された患者に用いられてもよい。
特に単一投与単位として提供される場合、組み合わされる複数の活性成分間の化学的な相互作用が起こる可能性がある。このために、本発明の化合物および第２の治療薬が、それらが製剤化される単一の投与単位に組み合わされる場合に、活性成分は単一の投与単位に組み合わされるが、活性成分間の物理的接触を最小限に抑えるように（即ち、軽減される）単一投与単位に製剤化される。例えば、１つの活性成分は、腸溶性コーティングされてもよい。１つの活性成分を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の物理的接触が最小限となるだけでなく、これらの成分の１つは胃で放出されずに小腸で放出されるようになり、これらの成分の１つを消化管内において放出制御することが可能となる。活性成分の１つは、消化管内を通して持続放出に作用し、かつ組み合わされた活性成分の物理的接触を最小限にするように働く物質によりコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、活性成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされてもよい。さらなる別のアプローチには、１つの成分を、持続性および／または腸放出性ポリマーでコーティングして、また活性成分をさらに分離するために、もう一方の活性成分を低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは当業者に周知の別の物質などのポリマーでコーティングした合剤製品の製剤化が挙げられる。該ポリマーコーティングは、他方の成分との相互作用に対するさらなるバリアーとして機能する。
本発明の組み合わせ製剤における成分間の接触を最小限にするためのこれらの方法ならびに別の方法は、単一投与剤形または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかどうかに拘わらず、本開示を触れた当業者には容易に理解されるであろう。
本発明の化合物は、単独で投与されてもよく、あるいは１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせて投与される」または「組み合わせ療法」により、本発明の化合物および１つまたはそれ以上のさらなる治療薬が治療される哺乳類に同時に投与されることが意味される。組み合わせて投与される場合、各成分は同時に、または異なる時点でいずれの順序において時間差で投与されてもよい。従って、各成分は、別々に、しかし目的の治療効果を提供するよう十分に近接した時間内にて投与され得る。
本発明の化合物は、標準化合物または参照化合物として、例えば、ＧＰＲ４０受容体が関連する試験またはアッセイにおける品質基準またはコントロールとして有用である。かかる化合物は、市販のキットとして、例えば、ＧＰＲ４０または抗糖尿病活性に関する薬学研究にて使用するために提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、本発明の化合物の既知の活性と未知の活性を有する化合物とを比較するアッセイにおける参照として用いることができる。これにより、実験者は該アッセイが適切に実施されていることを確認し、特に試験化合物が、参照化合物の誘導体である場合、比較の根拠を得ることができる。新しいアッセイまたはプロトコルを開発する場合、本発明の化合物をその効用の評価に用いることができる。
本発明の化合物は、ＧＰＲ４０が関与する診断アッセイに用いられてもよい。
本発明は、製造物品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造物品には、例えば、キットおよびパッケージが含まれるが、これらに限定するものではないと意図される。本発明の製造物品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に位置する医薬組成物、ここで該組成物は本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含めた第１の治療薬を含む；および（ｃ）ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害（上と同義）を治療および／または予防するために該医薬組成物を用いることができることが記載されたパッケージ挿入物を含む。別の一実施態様において、パッケージ挿入物には、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害を治療および／または予防するために第２の治療薬と組み合わせて（上と同義）該医薬組成物を用い得ることが記載される。該製造物品は、さらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器内に位置し、構成要素（ｃ）は第２の容器内または外に位置する）を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に位置するとは、各容器が該アイテムをその境界内に保持することを意味する。
第１の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる貯蔵器である。この容器は、製造、貯蔵、輸送、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ビン、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム剤用）、または医薬製品の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられるいずれの別の容器を包含すると意図される。
第２の容器は、第１の容器、および適宜、パッケージ挿入物を保持することに用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱（例えば、厚紙またはプラスティック）、木箱、ダンボール箱、袋（例えば、紙製またはプラスティックの袋）、ポーチおよびサックである。パッケージ挿入物は、第１の容器の外側に物理的に、例えば、テープ、接着剤、ホッチキス、または別の接着方法で取付けてもよく、あるいは、第１の容器に物理的接着方法で取付けることなく第２の容器内に存在してもよい。別法として、パッケージ挿入物は、第２の容器の外側に位置していてもよい。第２の容器の外側に位置する場合、パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ホッチキス、または別の接着方法で物理的に取付けられていることが望ましい。あるいは、それは第２の容器の外側に近接して、あるいは接触して存在していてもよい。
パッケージ挿入物は、第１の容器内に位置する医薬組成物に関する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。記載される情報は、通常、該製造品が販売される地域を統括する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定される。好ましくは、パッケージ挿入物には、特にどの医薬組成物が認可されているかの表示が記載される。パッケージ挿入物は、その上またはその内部に含まれる情報が読めるなら、いずれの素材で出来ていてもよい。好ましくは、パッケージ挿入物は、目的の情報が、素材上に形成される（例えば、印刷または貼付）ような印刷可能な素材（例えば、紙、プラスティック、ボール紙、ホイル、片面粘着紙または片面粘着プラスティックなど）である。
本発明の別の特性は、以下の実施例の記載により明らかとなるが、それらは本発明の説明のために提供されるものであり、本発明を限定するものではない。
以下の実施例は具体例として、本発明の部分的な範囲および特定の実施態様として提供され、本発明の範囲を限定するものではない。特に断らない限り、略語および化学記号は通常および慣例の意味を有する。特に指示がない限り、本明細書に記載される化合物は本明細書中で開示されるスキームおよび他の方法を用いて製造、単離および特徴付けられるか、あるいは、同じものを用いて製造されてもよい。
実施例の特徴分析または精製に用いたＨＰＬＣ／ＭＳおよび分取／分析ＨＰＬＣ方法
分析ＨＰＬＣ／ＭＳ（別段の記載がなければ）は、Shimadzu SCL−10A 液体クロマトグラフィーおよびWaters MICROMASS（登録商標）ZQ 質量分析器（脱溶媒和ガス：窒素；脱溶媒和温度：２５０℃；イオン源温度：１２０℃；正イオンエレクトロスプレー条件）により、以下の方法：
２分間かけて０％から１００％溶媒Ｂの直線グラジエント、１００％Ｂで１分間保持；
ＵＶ検出：２２０ｎｍ；
カラム：PHENOMENEX（登録商標）Luna C18 (2) 30mm x 4.60mm；5 μm粒子（４０℃に加熱）；
流速：５ｍｌ／分；
溶媒Ａ：１０％ ＡＣＮ、９０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；または１０％ ＭｅＯＨ、９０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；および
溶媒Ｂ：９０％ ＡＣＮ、１０％ 水、０．１％ ＴＦＡ；または９０％ ＭｅＯＨ、１０％ 水、０．１％ ＴＦＡ、
を用いて行った。
分取ＨＰＬＣ（別段の記載がなければ）を、１０または３０分かけて２０〜１００％溶媒Ｂの直線グラジエント、２または５分（各々）いずれかにて１００％溶媒Ｂによる、Shimadzu SCL−10A 液体クロマトグラフにて行なった：
ＵＶ検出：２２０ nm；
カラム：PHENOMENEX（登録商標）Luna Axia 5u C18 30x100 mm；
流速：２０ mL／分；
溶媒Ａ：１０％ＡＣＮ、９０％ 水、０.１％ トリフルオロ酢酸；および
溶媒Ｂ：９０％ＡＣＮ、１０％ 水、０.１％ トリフルオロ酢酸。
以下の条件による分取ＬＣ／ＭＳ（別段の記載がなければ）：
グラジエント：２５分間かけて２５〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂにて５分間保持；
カラム：Waters XBridge C18、19 x 250 mm、５μm 粒子；
ガードカラム：Waters XBridge C18、19 x 10 mm、５μm 粒子；
移動相Ａ：５：９５のアセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む）；
移動相Ｂ：９５：５のアセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む）；
流速：２０ mL／min。
分析ＨＰＬＣ（別段の記載がなければ）を、Shimadzu SIL-10Aにて以下の方法を用いて行ない（別段の記載がなければ、実施例に挙げた保持時間とはカラム１の保持時間を指す）、化合物の純度を決定した：
直交法（orthogonal method）：
１５分間で１０％から１００％溶媒Ｂの直線グラジエント；
ＵＶ検出：２２０ ｎｍおよび２５４ ｎｍ；
カラム１：SunFire C18 ３.５ μm、4.6x150mm；
カラム２：Xbridge Phenyl ３.５μm、4.6x150 mm；
流速：１ mL／分（両方のカラムに対して）；
溶媒Ａ：５％ＭｅＣＮ−９５％ Ｈ２Ｏ−０.０５％ＴＦＡ；および
溶媒Ｂ：９５％ＭｅＣＮ−５％ Ｈ２Ｏ−０.０５％ＴＦＡ、
または
ＺｏｒｂａＸ法：
８分間で所定の開始％から１００％溶媒Ｂの直線グラジエント；
ＵＶ検出：２２０ nm；
カラム：Zorbax SB C18 3.5 μm、4.6 x 75mm；
流速：２.５ mL／分；
溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ２Ｏ−０.２％ Ｈ３ＰＯ４；ならびに
溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ２Ｏ−００.２％ Ｈ３ＰＯ４、
または
ＬＣ/ＭＳ分析法：
グラジエント：３分間で０〜１００％Ｂ、次いで１００％Ｂにて０.７５分間保持；
ＵＶ検出：２２０ nm；
カラム：Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1 x 50 mm、１.７μm 粒子；
移動相Ａ：５：９５のアセトニトリル：水（１０ ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；または５：９５のアセトニトリル：水（０.０５％ＴＦＡを含む)；
移動相Ｂ：９５：５のアセトニトリル：水（１０ ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む)；または９５：５のアセトニトリル：水（０.０５％ＴＦＡを含む)；
温度：５０℃；
流速：１.１１ mL／分。
分取キラルＳＦＣクロマトグラフィー（別段の記載がなければ）を、Berger Multigram II SFC chromatographにて以下の方法を用いて行なった：
ＵＶ検出：２２０ nm；
カラム：Chiralpak AD−H SFC, 250 x 21 mm ID, 5μm；
流速：６０.０ mL／分、１５０ bar 背圧；および
移動相：６０／４０のＣＯ２／ＭｅＯＨ。
分析用キラルクロマトグラフィー（別段の記載がなければ）を、Aurora Analytical SFC クロマトグラフィーにて以下の方法を用いて行なった：
ＵＶ検出：２２０ nm；
カラム：Chiralpak AD−H, 250 x 4.6 mm ID, ５μm；
流速：３ mL／分、１５０ bar 背圧；および
移動相：６０／４０のＣＯ２／ＭｅＯＨ。
実施例の特徴分析に用いたＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（別段の記載がなければ）を、JEOLまたはBruker FOURIER（登録商標）変換分光計を４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで用いて得た。いくつかのケースにおいて位置化学を決定するための１Ｈ−ｎＯｅ実験は、４００ＭＨｚにてBruker FOURIER（登録商標）変換分光計を用いて行った。
スペクトルデータは、化学シフト（多重度、水素数、カップリング定数（Ｈｚ））として報告され、１Ｈ ＮＭＲスペクトルの内部標準（テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）との相対的なｐｐｍ（δ単位）、または残存溶媒ピーク（２．４９ｐｐｍ：ＣＤ３ＳＯＣＤ２Ｈ；３．３０ｐｐｍ：ＣＤ２ＨＯＤ；７．２６：ＣＨＤ２ＣＮ；５．３２ｐｐｍ：ＣＨＣｌ３）を参照としたｐｐｍ（δ単位）で報告される。
実施例１
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
１Ａ．１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール：
ＴＨＦ（３.２ mL）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−メトキシベンゼン（６５０ mg，３.２ mmol）、ピペリジン−４−オール（８００ mg，７.９ mmol）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシ−１,１'−ビフェニル（５２ mg，０.１３ mmol）の混合液を、アルゴンでパージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５８ mg，０.０６３ mmol）を加えて、その後リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中で１Ｎ、１５.２ mL，１５.２ mmol）を加えた。該混合液を、室温で数分間アルゴンでパージして、次いで７０℃で２.５時間加熱した。該反応混合液を、ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、目的の生成物（３３０ mg，４６％収率）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１６ＦＮＯ２についての計算値：２２５.２６，実測値［Ｍ＋Ｈ］２２６.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ppm 6.92(1 H, dd, J=12.09, 8.79 Hz), 6.51(1 H, dd, J=7.15, 3.30 Hz), 6.40(1 H, dt, J=8.79, 3.02 Hz), 3.85(1 H, td, J=8.52, 4.40 Hz), 3.76(3 H, s), 3.27-3.46(2 H, m), 2.74-2.91(2 H, m), 1.95-2.14(2 H, m), 1.75(2 H, dtd, J=12.85, 9.10, 9.10, 3.57 Hz), 1.45(1 H, d, J=4.40 Hz).
１Ｂ．１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル ４−メチルベンゼンスルホネート：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ mL）中の１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール（１.０ g，４.４ mmol）および４−メチルベンゼン−１−スルホニル クロリド（１.７ g，８.９ mmol）に、室温で、ピリジン（３.５ g，４４ mmol）を滴加した。反応溶液を、１６時間室温で攪拌した。該反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、目的の生成物（淡黄色の固形物，１.５ g，８７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２２ＦＮＯ４Ｓについての計算値：３７９.４５，実測値［Ｍ＋Ｈ］３８０.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.91-7.76(m, J=8.2 Hz, 2H), 7.40-7.30(m, J=8.2 Hz, 2H), 6.91(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.52-6.33(m, 2H), 4.79-4.58(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.22(ddd, J=11.8, 7.4, 3.8 Hz, 2H), 2.91(ddd, J=11.8, 7.4, 3.8 Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 2.05-1.84(m, 4H).
１Ｃ．Ｎ'−（４−ブロモフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトヒドラジド
ＤＣＭ（１５００ mL）中の（４−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１００ g，４４７ mmol）の攪拌した懸濁液に、室温で、ＤＣＭ（１５０ mL）中のＴＦＡＡ（６８.４ mL，４９２ mmol）溶液を滴加した。該反応混合液を、２時間室温で攪拌して、ＴＦＡＡ（４５ mL，３２４ mmol）を、該反応混合液にゆっくりと加えた。５分後に、固形物が無くなり、ＬＣＭＳにより該反応の完了が判定された。該反応混合液を、半量に濃縮して、該混合液を、ヘキサン（〜１Ｌ）で希釈して、オフホワイトの結晶性沈殿物を得た。該混合液を、濾過して、該固形物をヘキサンで濯いだ。得られる固形物を、高真空下にて１２時間５０℃で乾燥させて、Ｎ'−（４−ブロモフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトヒドラジド（１０３ g，３６４ mmol，８１％収率）をオフホワイトの結晶性化合物として得た。該母液を、濃縮して、ＤＣＭに溶解して、Ｎ'−（４−ブロモフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトヒドラジド(３ g)を加えた。該混合液を、２０分間攪拌して、ヘキサンを加えて、懸濁液を得て、これを濾過して、乾燥させて、別のＮ'−（４−ブロモフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトヒドラジド［６.３ g（＋４.９６％収率）］をオフホワイトの結晶性化合物として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２.５２分（８６.６％）、ｍ／ｚ計算値 ２８２,２８４、観測値３０５、３０７［Ｍ＋Ｎａ］. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.10(br. s., 1H), 7.46-7.33(m, 2H), 6.79-6.67(m, 2H), 6.06(br. s., 1H).
１Ｄ．（Ｚ）−Ｎ'−（４−ブロモフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトヒドラゾノイルクロリド
ＥｔＯＡｃ（１５００ mL）中のＮ'−（４−ブロモフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトヒドラジド（１１１.３ g，３９３ mmol）の溶液に、室温で、ベンゼンスルホニルクロリド（５３.８ mL，４１３ mmol）を滴加した。該混合液を、０℃に冷却して、ヒューニッヒ塩基（７２.８ mL，４１３ mmol）を滴加した。得られる混合液を、室温で終夜攪拌して、この反応の完了は、ＬＣＭＳによるモニタリングにより判定された。該混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、有機層を、水（３ x ２Ｌ）で洗浄した。有機性抽出物を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、（Ｚ）−Ｎ'−（４−ブロモフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトヒドラゾノイルクロリド（１１９ g，３９３ mmol，１００％収率）を、黄色の液体として得て、これをさらなる精製なしに次の工程に使用した。分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３.９３分（８３.１％）. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.00(br. s., 1H), 7.51-7.36(m, 2H), 7.11-6.94(m, 2H).
１Ｅ．（Ｓ,Ｅ）−３−ブタ−２−エノイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
５Ｌの３首フラスコにおいて、ＴＨＦ（１２００ mL）中の（Ｓ）−（+）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（８４.４ g，５１７ mmol）、塩化リチウム（２２.８１ g，５３８ mmol）およびトリエチルアミン（７９ mL，５６４ mmol）の溶液に、−５℃で、クロトン酸無水物（７６ mL，５１２ mmol）を５分間かけて加えた。該反応温度は、添加中に若干増加した。該混合液を、室温まで昇温させて、白濁溶液を得た。該反応混合液を、室温で終夜攪拌した。ＬＣＭＳによりモニターしたように完了時に、該反応混合液を、０.２Ｍ ＨＣｌ水溶液（６００ mL）でクエンチして、ｐＨ〜７の水層を得た。この２層を分離して、水層を、ＥｔＯＡｃ（４００ mL）で抽出した。ＥｔＯＡｃとＴＨＦ層を合わせて、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、淡褐色の油状物（２００ mL）を得た。油状物に、ＭｅＯＨ（２００ mL）を加えた。開始時に結晶がゆっくりと形成して、次いで１５分かけて沈殿した。該生成物を、濾取して、ＭｅＯＨ（２００ mL）で濯いで、白色の固形物を得た。ＭｅＯＨ濾液から追加の生成物を集めて、該生成物を合わせて、乾燥させて、（Ｓ,Ｅ）−３−ブタ−２−エノイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン(１０１.６ g)を、白色結晶として得た。
１Ｆ.（Ｓ）−３−（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン
Ｎ２雰囲気下において、１,４−ジオキサン（７８２ mL）中の（Ｚ）−Ｎ'−（４−ブロモフェニル）−２,２,２−トリフルオロアセトヒドラゾノイルクロリド（９４.３ g，３１３ mmol）および（Ｓ,Ｅ）−３−ブタ−２−エノイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（６５.１ g，２８２ mmol）の溶液に、炭酸銀（１０３ g，３７５ mmol）を加えて、該混合液を、５０℃で終夜攪拌した。該反応をＬＣＭＳによりモニターすると、出発物質は検出されなかった。該反応混合液を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、フィルターケーキを、ＥｔＯＡｃで洗浄した。該濾液を、濃縮して、油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油状物を得た。残留物を、ヘキサン−エーテル（７：３）からの結晶化により精製して、（Ｓ）−３−（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（７２ g，１４５ mmol，４６.４％収率）を、白色結晶化合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.47-7.31(m, 5H), 7.29-7.20(m, 3H), 6.93-6.81(m, 2H), 5.81(d, J=2.2 Hz, 1H), 5.39(dd, J=8.8, 4.2 Hz, 1H), 4.82(t, J=9.0 Hz, 1H), 4.43(dd, J=9.2, 4.2 Hz, 1H), 3.16(dd, J=7.0, 1.5 Hz, 1H), 1.50(d, J=7.0 Hz, 3H).
１Ｇ．（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
ＴＨＦ（１４２０ mL）中の（Ｓ）−３−（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（９３.８ g，１８９ mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４（７.１５ g，１８９ mmol）/水（５６.８ mL）の溶液を二回に分けて加えた。第１部分を５分間かけてゆっくりと加えると、内部温度が２０.５℃から２８.９℃に上昇し、第二部分をより急速に加えた。得られる混合液を、室温で４時間攪拌した。該反応混合液を、２℃に冷却して、内部温度を＜１０℃に維持しながら１０％ ＫＨＳＯ４（１８０ mL）を加えた。得られる混合液を、３０分間攪拌して、該混合液をエバポレートした。残留物を、ＥｔＯＡｃ（９００ mL）および水（９００ mL）で希釈した。層を抽出して、有機層をブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、該溶液を濾過して、エバポレートして、白色の半固形物(１０２ g)を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール(８５ g)を、白色の固形物として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３.６４ 分（９３.６％）、m／z 計算値３３６、３３８、観測値３３７、３３９［Ｍ＋Ｈ］. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.46-7.35(m, 2H), 7.10-6.95(m, 2H), 4.07(q, J=4.6 Hz, 1H), 3.90-3.69(m, 2H), 3.55-3.39(m, 1H), 1.63-1.49(m, 1H), 1.36(dd, J=7.2, 0.6 Hz, 3H).
１Ｈ.（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル メタンスルホネート
ＴＨＦ（７５０ mL）中の（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（８５ g，２５２ mmol）の冷たい溶液（０〜５℃）に、トリエチルアミン（７０.３ mL，５０４ mmol）および塩化メタンスルホニル（２２.５９ mL，２９０ mmol）を加えた。白色沈殿物が見られた。該混合液を、室温で３０分間攪拌して、該反応の完了を、ＬＣＭＳによるモニターにより判定した。該混合液を、ＥｔＯＡｃ（２５０ mL）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。層を抽出して、水層を、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせて、水およびブラインで順に洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、該溶液を濾過して、エバポレートし、（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルメタンスルホネート（１０３ g，２４８ mmol，９８％収率）を得た。ＬＣＭＳ：室温、３.６０分（９４.７％）、ｍ／ｚ 計算値 ４１４、４１６、観測値４１５、４１７［Ｍ＋Ｈ］.
１Ｉ．２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル
ＤＭＳＯ（７００ mL）中のＫＣＮ（９.８９ g，１４７ mmol）懸濁液を、１時間６０℃に加熱して、４０℃に冷却した。この混合液に、ＤＭＳＯ(５０ mL)中の（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルメタンスルホネート（５１ g，１２３ mmol）溶液を加えた。該混合液を、４０℃で９時間加熱して、ＬＣＭＳによるモニターにより完了を判定した。該反応混合液を、氷浴中で冷却して、終夜攪拌した。該反応混合液を、氷（４５０ g）、ＥｔＯＡｃ（５００ mL）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５０ mL）で希釈した。該混合液を、１５分間攪拌して、層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２００ mL）で抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、エバポレートして、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（３９ g，１１３ mmol，９２％収率）を、若干赤味を帯びた油状物として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３.５５分（８８.３％）、ｍ／ｚ 計算値３４５、３４７、観測値３６８、３８０［Ｍ＋Ｎａ］. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.53-7.39(m, 2H), 7.07-6.92(m, 2H), 4.36-4.24(m, 1H), 3.56-3.31(m, 1H), 2.78(dd, J=16.9, 3.5 Hz, 1H), 2.50(dd, J=16.9, 9.0 Hz, 1H), 1.48-1.36(m, 3H).
１Ｊ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
メタノール（１Ｌ）およびジクロロメタン（１.５Ｌ）の冷たい溶液（０℃）に、塩化アセチル（０.３３L，４.７ mol）を４５分間かけて加えた。得られる混合液を、１時間攪拌して、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（９０ g，０.２６ mol）を加えて、該混合液を、室温で２時間攪拌した。該反応混合液 を、真空でエバポレートして、残留物を、上記に作成したようにＨＣｌ／メタノール／ジクロロメタンの溶液により処理した。該反応混合液を、室温で終夜攪拌した。該反応混合液を、真空でエバポレートして、残留物を、ＨＣｌ／メタノールに溶解して、上記したとおりにメタノールを塩化アセチルと混合して（１Ｌ メタノールを、０℃で４５分間塩化アセチル(０.３３Ｌ)により処理した）、これを別々に形成させた。該反応混合液を、室温で終夜攪拌して、４０℃で１時間加熱した。該反応混合液を、アセトニトリル(１Ｌ)で希釈して、該混合液を真空でエバポレートした。残留物を、酢酸エチルに溶解して、該混合液を、２xＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで順に洗浄した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ３上で乾燥させて、該混合液を、濾過して、該溶液をエバポレートした。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート(８０.５ g)を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２についての計算値：３７８.０２，実測値［Ｍ＋Ｈ］３７９.５、３８１.５. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.43-7.37(m, 2 H), 7.01-6.94(m, 2 H), 4.45-4.37(m, 1 H), 3.72(s, 3 H), 3.23-3.15(m, 1 H), 2.79(dd, J = 3.0, 16.3 Hz, 1 H), 2.41(dd, J = 10.3, 16.3 Hz, 1 H), 1.34(d, J = 7.0 Hz, 3 H). 13Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ 170.57, 142.50, 132.29, 129.58, 123.02, 119.45, 115.78, 113.60, 77.43, 65.06, 52.08, 45.52, 34.81, 17.70. 19Ｆ−ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ -63.25
１Ｋ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＤＭＦ（８ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１.５１７ g，４.０ mmol）、４,４,４',４',５,５,５'，５'−オクタメチル−２，２'−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１.６３ g，６.４ mmol）、酢酸カリウム（１.２６ g，１２.８ mmol）および１，１'−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロリド（０.１６ g，０.２０ mmol）の混合液を、アルゴンでパージした。該反応混合液を、８０℃で２時間加熱した。該反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、目的の生成物をゴム状物（２.３６ g）として得た。該粗生成物を、さらなる精製をせずに使用した。
１Ｌ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
酢酸エチル（７５ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテートの溶液に、過酸化水素（水中で３０重量％、１５ mL）を滴加した。該反応混合液を、室温で攪拌した。１時間後に、追加の過酸化水素溶液（６.５ mL）およびＥｔＯＡｃ(１５ mL)を加えた。該混合液を室温で７時間攪拌した後に、反応混合液を、氷水浴で冷却して、該反応を、亜硫酸ナトリウム水溶液でゆっくりとクエンチした。該混合液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、目的の生成物（１.１ g，８５％収率）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ３についての計算値：３１６.２８，実測値［Ｍ＋Ｈ］３１７.２.
１Ｍ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＤＭＦ（７ mL）中の１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（１.２２ g，２.９６ mmol）およびメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（０.９４ g，３.０ mmol）に、炭酸セシウム（２.２２ g，６.８１ mmol）を加えた。該反応混合液を、６０℃で１６時間加熱した。該反応混合液を、室温に冷却して、ヨウ化メチル（６９８ mg，４.９２ mmol）で処理して、室温で１時間攪拌した。該反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、目的の生成物（６６０ mg，４２％収率）をゴム状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２９Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５２３.５２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２４.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.12-6.99(m, 2H), 6.99-6.83(m, 3H), 6.53(dd, J=7.1, 3.3 Hz, 1H), 6.41(dt, J=8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.38(tt, J=7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.81-3.73(m, 3H), 3.72-3.67(m, 3H), 3.33(ddd, J=11.4, 7.6, 3.6 Hz, 2H), 3.26-3.12(m, 1H), 2.97(ddd, J=11.7, 8.1, 3.3 Hz, 2H), 2.80(dd, J=15.9, 3.3 Hz, 1H), 2.49-2.33(m, 1H), 2.19-2.04(m, 2H), 2.04-1.87(m, 2H), 1.34(d, J=6.6 Hz, 3H).
実施例１：ＴＨＦ（２０ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（５３３ mg，１.０２ mmol）の溶液に、水酸化リチウム（水中で１Ｎ，１.４３ mL，１.４３ mmol）を加えて、この反応用液を室温で攪拌した。１６時間後に、追加の水酸化リチウム（１Ｎ，２.６４ mL，２.６４ mmol）を加えた。該反応混合液を、室温で更に３時間攪拌した。該反応混合液を、氷水浴を用いて冷却し、該溶液を１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化した。該混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。該抽出物を、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、残留物を、ＲＰ−分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を、エバポレートして、残留物を、ＣＨ３ＣＮおよび１Ｎ ＨＣｌで処理して、凍結乾燥して、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ（４８０ mg，８４％収率）を淡黄色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５０９.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１０.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.13-7.07(m, 2H), 7.07-7.03(m, 1H), 7.01-6.96(m, 2H), 6.74(dd, J=7.2, 3.0 Hz, 1H), 6.61(dt, J=8.9, 3.3 Hz, 1H), 5.67(br.s, 1H), 4.53-4.47(m, 1H), 4.47-4.42(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.46(ddd, J=11.6, 7.6, 3.6 Hz, 2H), 3.40-3.32(m, 1H), 3.11(ddd, J=11.9, 8.2, 3.3 Hz, 2H), 2.75(dd, J=16.5, 3.0 Hz, 1H), 2.52(dd, J=16.5, 9.6 Hz, 1H), 2.21-2.13(m, 2H), 2.00(s, 1H), 1.96-1.89(m, 2H), 1.33(d, J=7.2 Hz, 3H)．分析ＨＰＬＣ(直交法):ＲＴ＝９.１分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１１４ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝１７ ｎＭ. 急性経口ブドウ糖負荷：−４７％＠０.３ mg／kg.
実施例２
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（８−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
２Ａ．８−ベンジル−８−アザスピロ［ビシクロ［３.２.１］オクタン−３,２'−［１,３］ジオキソラン：
ディーン・スタークトラップを取り付けた丸底フラスコに、８−ベンジル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン（８.６０ g，４０ mmol）、エタン−１,２−ジオール（８.０８ mL，１４５ mmol）、p−トルエンスルホン酸一水和物（０.７６ g，４.０ mmol）およびトルエン（１００ mL）を加えた。該反応混合液を、還流加熱した。追加のエタン−１,２−ジオール（６ mL，１０８ mmol）を、６時間後に加えた。該反応溶液を、２３時間還流して、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機性の液体を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、目的の生成物（１.８７ g，１８％収率）を油状物として得て、出発物質である８−ベンジル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン(３g)を回収した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ２についての計算値：２５９.３４，実測値［Ｍ＋Ｈ］２６０.２.
２Ｂ．８−アザスピロ［ビシクロ［３.２.１］オクタン−３,２'−［１,３］ジオキソラン：
ＭｅＯＨ（１００ mL）中の８−ベンジル−８−アザスピロ［ビシクロ［３.２.１］オクタン−３,２'−［１,３］ジオキソラン］（１.８６ g，７.１７ mmol）および２０％ 水酸化パラジウム/炭素（０.９６ g）の混合液を、Ｈ２雰囲気下において（１ atm, バルーン）、室温で１８時間攪拌した。該混合液を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、該濾液を濃縮して、褐色の固形物（１.２１ g，１００％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ９Ｈ１５ＮＯ２についての計算値：１６９.２２, 実測値［Ｍ＋Ｈ］１７０.１.
２Ｃ．８−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−８−アザスピロ［ビシクロ［３.２.１］オクタン−３,２'−［１,３］ジオキソラン：
ＴＨＦ（７ mL）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−メトキシベンゼン（１.７０ g，８.２７ mmol）、８−アザスピロ［ビシクロ［３.２.１］オクタン−３,２'−［１,３］ジオキソラン］（１ g，５.９１ mmol）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシ−１,１'−ビフェニル（０.１２ g，０.２９ mmol）の混合液を、アルゴンでパージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０.１１ g，０.１２ mmol）、続いてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中で１Ｎ、７.１ mL，７.１ mmol）を加えた。得られる混合液を、数分間、アルゴンでパージして、該混合液を、７０℃で２.５時間加熱した。該反応混合液を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。該抽出物を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、８−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−８−アザスピロ［ビシクロ［３.２.１］オクタン−３,２'−［１,３］ジオキソラン］を、油状物（８９０ mg，５１％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１６Ｈ２０ＦＮＯ３についての計算値２９３.３３３, 実測値［Ｍ＋Ｈ］２９４.２.
２Ｄ．８−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン：
アセトン（５０ mL）および水（２２ mL）中の８−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−８−アザスピロ［ビシクロ［３.２.１］オクタン−３,２'−［１,３］ジオキソラン］（１.１ g，３.６ mmol）の溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物（１.０ g，５.４ mmol）を加えた。該反応混合液を、６０℃で２時間加熱して、揮発性有機物質を真空で除去した。得られる混合液を、固形物ＮａＨＣＯ３(６００ mg)で処理して、該溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。該抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、８−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン（８４３ mg，９４％収率）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１６ＦＮＯ２についての計算値２４９.２８ 実測値［Ｍ＋Ｈ］２５０.１.
２Ｅ．８−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オールの異性体Ａおよび異性体Ｂ：
ＭｅＯＨ（１４ mL）およびＴＨＦ（３.５ mL）中の８−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オン（９２０ mg，３.７ mmol）の溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（４２０ mg，１１ mmol）を、１０分かけて、分割して加えた。該反応を、０℃で、２時間３０分攪拌した。該反応混合液を、氷水浴にて冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３(２０ mL)でクエンチした。ＭｅＯＨおよびＴＨＦ を、エバポレートした。残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。該抽出物を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色の固形物として２Ｅ（異性体Ａ）（４７２ mg，５１％収率）を得た；ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１８ＦＮＯ２についての計算値：２５１.３０，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５２.２：ならびに、白色の固形物として２Ｅ（異性体Ｂ）（２７３ mg，２９.４％収率を得た）；ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１８ＦＮＯ２についての計算値２５１.３０，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５２.２.
２Ｆ．８−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル ４−メチルベンゼンスルホネート：
ＣＨ２Ｃｌ２（０.４ mL）中の８−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−オール（異性体Ａ）（４０ mg，０.１６ mmol）および４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４８ mg，０.２６ mmol）に、ピリジン（０.１３ mL，１.６ mmol）を滴加した。該反応混合液を、室温で攪拌して、追加の４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２０ mg，０.１１ mmol）を２１時間後に加えた。２４時間攪拌した後に、反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、有機層を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、８−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル ４−メチルベンゼンスルホネートを、ゴム状物（３０ mg，４６％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ２０ＦＮＯ４Ｓ についての計算値３２９.３９，実測値［Ｍ＋Ｈ］３３０.２.
２Ｇ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（８−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＤＭＦ（０.３ mL）中の８−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（２９.５ mg，０.０７３ mmol）およびメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（２３ mg，０.０７３ mmol）（１Ｊ）に、炭酸セシウム（４７ mg，０.１５ mmol）を加えた。該反応混合液を、６５℃で１６時間加熱して、室温に冷却した。該混合液に、ヨードメタン（６０ mg）を加えて、該溶液を、室温で１.５時間攪拌した。該反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、２Ｇをゴム状物（１１ mg，２８％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３１Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値５４９.５６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５０.３.
実施例２：ＴＨＦ（４ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（８−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（２８ mg，０.０５１ mmol）に、水酸化リチウム（１Ｎ，０.２６ mL，０.２６ mmol）を加えた。該反応混合液を、室温で６時間３０分攪拌した。該混合液を、氷水浴で冷却して、ＴＦＡを用いて酸性化して、濃縮した。残留物を、ＲＰ−分取ＨＰＬＣにより精製した。該生成物を含む画分を、エバポレートして、残留物を、ＣＨ３ＣＮ／１Ｎ ＨＣｌで処理して、凍結乾燥して、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（８−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ（２０ mg，６８％収率）を、灰色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ２９Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値５３５.２１，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３６.３. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.11-7.05(m, 1 H), 6.96(d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.86(d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.73-6.67(m, 2H), 4.67(m, 1 H), 4.45-4.30(m, 3 H), 3.73(s, 3 H), 3.28-3.18(m, 2 H), 1.87-2.64(m, 7 H), 1.1-1.3(m, 5 H), 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９.８分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０=６４４ ｎＭ.
実施例３
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ（異性体１、２、３および４）
Figure 2016504283
３Ａ．８−ベンジル−６−メチル−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン：
ディーン・スタークトラップを備えた丸底フラスコに、１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（３.０５ g，１５ mmol）、エタン−１,２−ジオール（６.３ mL，１１０ mmol）、p−トルエンスルホン酸一水和物（１.１ g，６ mmol）およびトルエン（６０ mL）を加えた。該反応を、１２０℃で２５時間加熱した。該反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、８−ベンジル−６−メチル−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン（３.６ g，９７％収率）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２についての計算値２４７.３３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２４８.２.
３Ｂ．６−メチル−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン：
ＭｅＯＨ（１８０ mL）中の８−ベンジル−６−メチル−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン（３.６ g，１５ mmol）および水酸化パラジウム/炭素（２０ 重量％、１.９４ g）の混合液を、Ｈ２雰囲気下（１ atm, バルーン）において、室温で２４時間攪拌した。該混合液を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、該濾液を濃縮して、６−メチル−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン（２.１８ g，９５％収率）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ８Ｈ１５ＮＯ２についての計算値１５７.２１，実測値［Ｍ＋Ｈ］１５８.２.
３Ｃ．８−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン：
ＴＨＦ（４ mL）中の２−ブロモ−４−エトキシ−１−フルオロベンゼン（６５４ mg，３.０ mmol）、６−メチル−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン（５６３ mg，３.６ mmol）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシ−１,１'−ビフェニル（７４ mg，０.１８ mmol）の混合液を、アルゴンでパージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５５ mg，０.０６ mmol）を加えて、その後リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中で１Ｎ，３.８８ mL，３.８８ mmol）を加えた。該混合液を、数分間アルゴンでパージして、その後７０℃で３時間加熱した。該反応を、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈して、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、８−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン（３８７ mg，４４％収率）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１６Ｈ２２ＦＮＯ３についての計算値２９５.３５，実測値［Ｍ＋Ｈ］２９６.２.
３Ｄ．１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オン：
アセトン（３５ mL）および水（１５ mL）中の８−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン（６４５ mg，２.４３ mmol）の溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物（７００ mg，３.６ mmol）を加えた。該反応混合液を、６０℃で３時間３０分加熱して、揮発性有機物質を、真空でエバポレートした。得られる混合液を、固形物ＮａＨＣＯ３(４００ mg)で処理して、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オン（５２０ mg，９０％収率）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１８ＦＮＯ２についての計算値２５１.１３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５２.２.
３Ｅ．１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−メチレンピペリジン：
ＴＨＦ（６ mL）中の（メチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（９４０ mg，２.６ mmol）に、０℃で、Ｎ−ブチルリチウム（１.７ mL，２.６ mmol）を加えた。該反応混合液を、０℃で３０分間攪拌した。この溶液に、ＴＨＦ（４ mL）中の１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オン（４７２ mg，１.８８ mmol）を加えた。該反応混合液を、室温で２時間攪拌して、該反応溶液を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。該混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−メチレンピペリジン（３６４ mg，７８％収率）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ２０ＦＮＯについての計算値２４９.３２４，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５０.１.
３Ｆ．２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（異性体１および２、異性体３および４）：
アルゴン下において、ＴＨＦ（０.６ mL）中の１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチル−４−メチレンピペリジン（３２１ mg，１.２９ mmol）に、９−ボラビシクロ［３.３.１］ノナン（２.５７ mL，１.２９ mmol）（ＴＨＦ中で０.５Ｍ）を加えた。該反応混合液を、７０℃で、１時間３０分加熱した。室温に冷却した後に、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（実施例１Ｉ，４４６ mg，１.２９ mmol）、ＤＭＦ（２.４ mL）、水（０.２４ mL）、炭酸カリウム（３６０ mg，２.６ mmol）および１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド（５３ mg，０.０６４ mmol）を加えた。該反応混合液を、数分間アルゴンでパージして、６０℃で３時間３０分間加熱した。該反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、ゴム状物を得た。ＲＰ−分取ＨＰＬＣによるさらなる精製により、３Ｆを、異性体１および異性体２の混合物（白色の固形物，１０４ mg，１６％収率）ならびに異性体３および異性体４の混合物（白色の固形物，２５８ mg，３８.８％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３２Ｆ４Ｎ４Ｏについての計算値５１６.５７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１７.２
３Ｇ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（異性体１および２）：
ＭｅＯＨ（２０ mL）に、０℃で、塩化アセチル（５.４２ mL，７６ mmol）を滴加した。該溶液を、室温で３０分間攪拌した。該溶液を、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（異性体１および２）（１３０ mg，０.２５２ mmol）に加えて、該反応容器を密封して、４０℃で３１時間攪拌した。該反応混合液を濃縮した。残留物を、３Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＡｃ（上記のとおりＭｅＯＨ(２０ mL)および塩化アセチル(５.４３ mL)を合わせて作成した）で処理して、該混合液を、４０℃で更に２８時間加熱した。該反応混合液を、濃縮して、ＥｔＯＡｃで希釈して、ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、３Ｇ（異性体１および２）（１１０ mg，８０％収率）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ３５Ｆ４Ｎ３Ｏ３についての計算値５４９.６０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５０.３.
３Ｈ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（異性体３および４）：
ＭｅＯＨ（２０ mL）に、０℃で、塩化アセチル（５.４２ mL，７６ mmol）を滴加した。該溶液を、室温で３０分間攪拌した。該溶液を、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（異性体３および４）（１５０ mg，０.２９ mmol）に加えて、該反応容器を密封して、４０℃で４８時間攪拌した。該反応混合液を濃縮した。残留物を、３Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＡｃ（上記のとおりＭｅＯＨ(２０ mL)および塩化アセチル(５.４３ mL)を合わせて作成した）で処理して、４０℃で、更に２２時間加熱した。該反応混合液を、濃縮して、ＥｔＯＡｃで希釈して、ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、３Ｈ（異性体３および４）（１２６ mg，７９％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ３５Ｆ４Ｎ３Ｏ３についての計算値５４９.６０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５０.３.
実施例３（異性体１および２）：
ＴＨＦ（４ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１１０ mg，０.２００ mmol）（異性体１および２）に、水酸化リチウム（水中で１Ｎ，０.４２ mL，０.４２ mmol）を加えた。該反応混合液を、室温で１６時間攪拌した。該反応混合液を、氷水浴で冷却して、１Ｎ ＨＣｌ(１ mL)を用いて酸性化して、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濾過した。該濾液を、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ(０.１ mL)で処理して、濃縮して、固形物を得た。キラル分取ＳＦＣによる精製により、実施例３（異性体１）（淡黄色の固形物，４２ mg，３６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３３Ｆ４Ｎ３Ｏ３についての計算値：５３５.２５，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３６.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.96(s, 1 H), 7.27-7.23(m, 1 H), 7.18(d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.09(d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.02-6.97(m, 1 H), 4.52-4.47(m, 1 H), 4.10-4.02(m, 2 H), 3.60-3.25(m, 5 H), 3.13-3.08(m, 1 H), 2.80 -2.75(m, 1 H), 2.54-2.31(m, 3 H), 2.05 -1.50(m, 3 H), 1.40 -1.30(m, 7 H), 1.13(d, J=6.3 Hz, 3 H). 分析ＨＰＬＣ（直交法）：ＲＴ＝９.０分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３２１９ ｎＭ. 実施例３（異性体２）（淡黄色の固形物，４３ mg，３７％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３３Ｆ４Ｎ３Ｏ３についての計算値５３５.２５，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３６.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.96(s, 1 H), 7.27-7.23(m, 1 H), 7.18(d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.09(d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.02-6.97(m, 1 H), 4.52-4.47(m, 1 H), 4.10-4.02(m, 2 H), 3.60-3.25(m, 5 H), 3.13-3.08(m, 1 H), 2.80 -2.75(m, 1 H), 2.54-2.31(m, 3 H), 2.05 -1.50(m, 3 H), 1.40 -1.30(m, 7 H), 1.13(d, J=6.3 Hz, 3 H). 分析ＨＰＬＣ（直交法）：ＲＴ＝９.０分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４７１ nM.
実施例３（異性体３および４）：ＴＨＦ（４.５ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１２５ mg，０.２３ mmol）（異性体３および４）に、水酸化リチウム（水中で１Ｎ，０.４８ mL，０.４８ mmol）を加えた。該反応混合液を、室温で１６時間攪拌した。該反応混合液を、氷水浴で冷却して、１Ｎ ＨＣｌ(１ mL)で酸性化して、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濾過した。該濾液を、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０.１ mL）で処理して、濃縮して、固形物を得た。キラル分取ＳＦＣによる精製により、実施例３（異性体３）（淡黄色の固形物，５７ mg，４３％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３３Ｆ４Ｎ３Ｏ３についての計算値：５３５.２５，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３６.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.67(s, 1 H), 7.29-7.22(m, 1 H), 7.20(d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.09(d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.99-6.93(m, 1 H), 4.50 -4.45(m, 1 H), 4.00 -3.90(m, 2 H), 3.60-3.20(m, 5 H), 2.70-2.40(m, 5 H), 2.05 -1.50(m, 2 H), 1.30-1.01(m, 11 H). 分析ＨＰＬＣ(直交法):ＲＴ＝４.９分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝1136 nM. 実施例３（異性体４）（淡黄色の固形物，５４ mg，４１％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３３Ｆ４Ｎ３Ｏ３についての計算値５３５.２５，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３６.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.67(s, 1 H), 7.29-7.22(m, 1 H), 7.20(d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.09(d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.99-6.93(m, 1 H), 4.50 -4.45(m, 1 H), 4.00 -3.90(m, 2 H), 3.60-3.20(m, 5 H), 2.70-2.40(m, 5 H), 2.05 -1.50(m, 2 H), 1.30-1.01(m, 11 H). 分析ＨＰＬＣ（直交法）：ＲＴ＝４.９分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６７２ ｎＭ.
実施例４
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
４Ａ．８−（５−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン：
ＴＨＦ（０.５８ mL）中の６−ブロモ−５−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン（１３５ mg，０.５８ mmol）、１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン（２５０ mg，１.７ mmol）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',６'−ジメトキシ−１,１'−ビフェニル（１０ mg，０.０２３ mmol）の混合液を、アルゴンでパージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１ mg，０.０１２ mmol）を、加えて、その後リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１.６２ mL，１.６２ mmol）（ＴＨＦ中で１Ｎ）を加えた。該混合液を、数分間アルゴンでパージして、その後７０℃で１時間１０分加熱した。該反応を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈して、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、８−（５−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカンをゴム状の固形物（５５ mg，３２％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮＯ３についての計算値２９５.１０，実測値［Ｍ＋Ｈ］２９６.１.
４Ｂ．１−（５−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ピペリジン−４−オン：
アセトン（２.６ mL）および水（１.１ mL）中の８−（５−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン（５５ mg，０.１９ mmol）の溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物（５３ mg，０.２８ mmol）を加えた。該反応溶液を、６０℃で３時間３０分加熱した。アセトンをエバポレートした。該反応混合液を、固形ＮａＨＣＯ３(５０ mg)で処理してＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１−（５−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ピペリジン−４−オン（３８ mg，８１％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮＯ２についての計算値２５１.７１，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５１.２.
４Ｃ．１−（５−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ピペリジン−４−オール：
ＭｅＯＨ（１.２ mL）およびＴＨＦ（０.４８ mL）中の１−（５−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ピペリジン−４−オン（３８ mg，０.１５ mmol）に、０℃で、ナトリウムホウ化水素（１７ mg，０.４５ mmol）を、少量ずつ加えた。該反応を、０℃で１０分間、そして室温で１時間攪拌した。該反応混合液を、氷水浴中で、飽和ＮａＨＣＯ３(１ mL)でクエンチして、ＭｅＯＨおよびＴＨＦをエバポレートした。残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。該抽出物を、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、１−（５−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ピペリジン−４−オール（３９ mg，１００％収率）を白色の固形物として得て、これをさらなる精製をせずに使用した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮＯ２についての計算値２５３.０９，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５４.１
４Ｅ．１−（５−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ピペリジン−４−イル ４−メチルベンゼンスルホネート：
ＣＨ２Ｃｌ２（０.４ mL）中の１−（５−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ピペリジン−４−オール（３９ mg，０.１５ mmol）および４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４６.９ mg，０.２５ mmol）に、ピリジン（０.１２ mL，１.５４ mmol）を滴加した。該反応混合液を、室温で攪拌した。１７時間後に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４７ mg，０.２５ mmol）を加えて、該反応を、室温で、更に７時間攪拌した。該反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、有機層を、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１−（５−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ピペリジン−４−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（白色の固形物，５３ mg，８５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮＯ４Ｓについての計算値４０７.１０，実測値［Ｍ＋Ｈ］４０８.１.
４Ｆ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＤＭＦ（０.４ mL）中の１−（５−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ピペリジン−４−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（５３ mg，０.１３ mmol）およびメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１J，５３ mg，０.１７ mmol）に、炭酸セシウム（８５ mg，０.２６ mmol）を加えた。該反応混合液を、５５℃で１８時間加熱した。該混合液を、室温に冷却して、ＭｅＩ（２滴）、室温で２時間攪拌した。該反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（ゴム状物，３３ mg，４６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４についての計算値５５１.９９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５２.３.
実施例４：ＴＨＦ（３ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（５１ mg，０.０６ mmol）に、水酸化リチウム（１Ｎ ０.３６ mL，０.３６ mmol）を加えた。該反応混合液を、室温で４時間３０分攪拌した。該混合液を、氷水浴で冷却して、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。ＴＨＦをエバポレートした。該混合液を、ＥｔＯＡｃで抽出して、該抽出物を濃縮した。ＲＰ−分取ＨＰＬＣによる精製により、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ（淡黄色の固形物，２２ mg，６３％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：５３７.９６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３８.３. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ, ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.60-7.30(m, 2 H), 7.11(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.02(d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.90 -(m, 3 H), 4.00-3.70(m, 2 H), 3.60-3.24(m, 5 H), 2.75-2.40(m, 4 H), 2.30-2.10(m, 2 H), 1.50-1.30(m, 4 H), 1.18 -1.12(m, 1 H). 分析ＨＰＬＣ（直交法）：ＲＴ＝９.５分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１０４４ ｎＭ.
実施例５
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＴＦＡ塩
Figure 2016504283
５Ａ．１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール：
ＤＭＦ（１５０ mL）中のピペリジン−４−オール（１７g，１６８ mmol）、２−クロロ−５−プロピルピリミジン（２６.３ g，１６８ mmol）および炭酸カリウム（６９.７ g，５０４ mmol）の混合液を、１００℃で１５時間攪拌した。該反応混合液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ（３００ mL）およびＨ２Ｏ（２００ mL）を加えた。有機層を、収集して、Ｈ２Ｏ（３x）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３x）およびブライン（３x）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後に、濃縮して、１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール：ピペリジン−４−オールの混合液を黄色の固形物（２２g，９４ mmol，５６％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏについての計算値２２１.１５，実測値［Ｍ＋Ｈ］２２２.０.
５Ｂ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
１ドラムバイアル内で、トリフェニルホスフィン（５８ mg，０.２２ mmol）、ＤＭＦ（０.３ mL）および（Ｅ）−ジエチル ジアゼン−１,２−ジカルボキシレート（０.０３ mL，０.１９ mmol）を加えた。該反応混合液を、５分間攪拌した後に、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１J，５０ mg，０.１６ mmol）および１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（３５ mg，０.１６ mmol）を添加した。該反応容器を、１００℃で４時間加熱した。該混合液を室温まで冷却後に、ＥｔＯＡｃ(２ mL)および水(２ mL)を加えた。有機層を集めて、水層を、ＥｔＯＡｃ（２x）で抽出した。該抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。該粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−ＥｔＯＡｃのグラジエント、０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（５０ mg，０.０８ mmol，５２％収率）を、黄色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ３についての計算値５１９.２４，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２０.２.
実施例５：メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（５０ mg，０.０９６ mmol）、水酸化リチウム（０.５８ mL，Ｈ２Ｏ中で１Ｍ、０.５８ mmol）およびＴＨＦ（０.６ mL）を加えた１ドラムバイアル内において、該混合液を、室温で終夜攪拌した。該反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌを加えて酸性化して、該溶媒をエバポレートした。ＲＰ−分取ＨＰＬＣによる精製により、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（（１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＴＦＡ塩（１２ mg，０.０２ mmol，１９％収率）を、黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 8.40(s, 2H), 7.06(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.90(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.56(t, J=4.1 Hz, 1H), 4.39(d, J=9.9 Hz, 1H), 4.16-4.03(m, 2H), 4.01-3.89(m, 3H), 3.21(dd, J=5.4, 3.7 Hz, 1H), 2.83(dd, J=16.5, 3.0 Hz, 1H), 2.58-2.35(m, 3H), 2.01(d, J=3.3 Hz, 4H), 1.63(sxt, J=7.4 Hz, 2H), 1.34(d, J=7.2 Hz, 3H), 0.98(t, J=7.3 Hz, 3H)．ＬＣ-ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ３についての計算値５０５.２３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５０６.３. 分析ＨＰＬＣ（直交法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１０.１分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５８０８ ｎＭ.
実施例６
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１−（４−（（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＴＦＡ塩
Figure 2016504283
実施例６（白色の固形物，１２ mg）を、実施例５についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２４Ｆ６Ｎ４Ｏ３についての計算値５３０.４６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３１.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 8.41(s, 1H), 7.81(dd, J=9.4, 2.5 Hz, 1H), 7.12-7.03(m, 2H), 6.98-6.86(m, 3H), 4.57(t, J=4.3 Hz, 1H), 4.39(d, J=9.9 Hz, 1H), 3.98-3.75(m, 4H), 3.22(d, J=1.7 Hz, 1H), 2.83(dd, J=16.5, 3.3 Hz, 1H), 2.46(dd, J=16.5, 10.2 Hz, 1H), 2.10-1.95(m, 4H), 1.35(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.４分，ＨＩ：９５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７５１７ ｎＭ.
実施例７
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＴＦＡ塩
Figure 2016504283
実施例７（黄色の固形物，１４ mg）を、実施例５についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３についての計算値４９７.１４，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９８.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.34(s, 2H), 7.06(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.58-4.48(m, 1H), 4.40(d, J=10.5 Hz, 1H), 4.11-3.96(m, 2H), 3.91-3.75(m, 2H), 3.22(br. s., 1H), 2.86(dd, J=16.5, 2.5 Hz, 1H), 2.47(dd, J=16.6, 10.3 Hz, 1H), 2.06-1.79(m, 4H), 1.35(d, J=7.2 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ(直交法, ０％で溶媒Ｂ開始)：ＲＴ＝１２.９分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４４８０ ｎＭ.
実施例８
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ（異性体１および異性体２）
Figure 2016504283
８Ａ．４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン：
ＤＭＳＯ（３ mL）中の１,２,３−トリフルオロ−５−メトキシベンゼン（５３０ mg，３.３ mmol）および４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン（３００ mg，１.３ mmol）の混合液を、１４０℃で２０時間加熱した。該反応混合液を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン（２３０ mg，４７％収率）を、黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ３１Ｆ２ＮＯ２Ｓｉについての計算値３７１.２１，実測値［Ｍ＋Ｈ］３７２.１.
８Ｂ．１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール：
ＴＨＦ（１mL）中のシス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン（２３０ mg，０.６１ mmol）の溶液に、１Ｍ フッ化テトラブチルアンモニウム（３ mL，３ mmol）を加えて、室温で、８時間攪拌した。該反応混合液を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール（１０５ mg，６５％収率）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１７Ｆ２ＮＯ２についての計算値２５７.１２，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５８.０.
８Ｃ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＤＭＦ（４ mL）中のトリフェニルホスフィン（１４０ mg，０.５３ mmol）に、（Ｅ）−ジエチル ジアゼン−１,２−ジカルボキシレート（０.０７２ mL，０.４６ mmol）およびメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１Ｊ，１２０ mg，０.３８ mmol）を加えて、次いで該混合液を、５分間攪拌して、次いで１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール（９８ mg，０.３８ mmol）を加えて、室温で終夜攪拌した。該反応混合液を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（４０ mg，１９％収率）を、油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３０Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値５５５.２２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５６.０.
実施例８（異性体１）および（異性体２）：
ＴＨＦ（１ mL）およびＨ２Ｏ（０.１０ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（５５ mg，０.０９９ mmol）の攪拌した溶液に、２Ｍ 水酸化リチウム（０.０７４ mL，０.１５ mmol）を加えた。該混合液を、室温で３時間攪拌して、ＥｔＯＡｃで希釈して、６Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。それらを分割して、４つの異性体を得た。得られる生成物を、キラル分取ＳＦＣにより分割して、次の２つのジアステレオマーを、黄色の油状物として得た：
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸,ＨＣｌ（１１ mg，１９％収率，異性体１）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２８Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値５４１.２０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４２.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 7.13-6.99(m, 2H), 6.96-6.85(m, 2H), 6.40-6.15(m, 2H), 4.45-4.32(m, 1H), 3.94-3.81(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.48-3.39(m, 2H), 3.26-3.18(m, 1H), 2.85(dd, J=16.4, 2.9 Hz, 2H), 2.65-2.58(m, 1H), 2.49-2.39(m, 1H), 2.20-2.09(m, 2H), 1.86-1.75(m, 1H), 1.35(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.12(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.７分，ＨＩ：９５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７９６ ｎＭ.
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸,ＨＣｌ（１６ mg，２６％収率、異性体２）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２８Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値５４１.２０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４２.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 7.13-6.99(m, 2H), 6.96-6.85(m, 2H), 6.40-6.15(m, 2H), 4.45-4.32(m, 1H), 3.94-3.81(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.48-3.39(m, 2H), 3.26-3.18(m, 1H), 2.85(dd, J=16.4, 2.9 Hz, 2H), 2.65-2.58(m, 1H), 2.49-2.39(m, 1H), 2.20-2.09(m, 2H), 1.86-1.75(m, 1H), 1.35(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.12(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.７分，ＨＩ：９５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２３７ ｎＭ.
実施例９
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
９Ａ．１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）ピペリジン−４−オール：
１,２−ジフルオロ−４−イソプロポキシベンゼン（９５０ mg，５.５２ mmol）およびピペリジン−４−オール（１.１ g，１１ mmol）に、ＤＭＳＯ（７ mL）を加えた。該混合液を、１４０℃で終夜加熱した。反応混合液を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）ピペリジン−４−オール（６６６ mg，７０％収率）を、黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ２０ＦＮＯ２についての計算値２５３.１５，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５４.２.
９Ｂ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＤＭＦ（０.５ mL）中のトリフェニルホスフィン（１２３ mg，０.４７ mmol）および（Ｅ）−ジエチル ジアゼン−１,２−ジカルボキシレート（０.０６４ mL，０.４０ mmol）の混合液を、５分間攪拌して、ＤＭＦ（０.２ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１J，１０１ mg，０.３２ mmol）を加えて、その後ＤＭＦ（０.２５ mL）中の１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）ピペリジン−４−オール（８５ mg，０.３４ mmol）を加えた。反応混合液を、室温で終夜攪拌した。この反応混合液を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、Ｈ２Ｏで洗浄して、次いでブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（６２ mg，３３％収率）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３３Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値５５１.２４，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５２.０.
実施例９（白色の固形物，１３ mg）を、実施例８と同じ方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３１Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値５３７.２３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３７.９. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 7.07(d, J=9.1 Hz, 4H), 6.93(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.75-6.65(m, 1H), 4.57-4.51(m, 1H), 4.50-4.43(m, 1H), 4.42-4.37(m, 1H), 3.80-3.69(m, 2H), 3.38-3.29(m, 2H), 3.27-3.17(m, 1H), 2.88-2.80(m, 1H), 2.50-2.42(m, 1H), 2.40-2.30(m, 2H), 2.18-2.08(m, 2H), 1.40-1.28(m, 10H). 分析ＨＰＬＣ(直交法，１０％で溶媒Ｂ開始):ＲＴ＝１０.４分，ＨＩ：９５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３７４ ｎＭ.
実施例１０
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２,３−ジフルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ（異性体１および異性体２）
Figure 2016504283
１０Ａ．シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−エトキシ−２,３−ジフルオロフェニル）−３−メチルピペリジン：
ＤＭＳＯ（２ mL）中の５−エトキシ−１,２,３−トリフルオロベンゼン（４０３ mg，２.２９ mmol）およびシス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン（３５０ mg，１.５３ mmol）の混合液を、１４０℃で１８時間加熱した。該反応混合液を、Ｈ２Ｏでクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、Ｈ２Ｏで洗浄して、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−エトキシ−２,３−ジフルオロフェニル）−３−メチルピペリジン（３４０ mg，５８％収率）を、黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２０Ｈ３３Ｆ２ＮＯ２Ｓｉについての計算値３８５.２２，実測値［Ｍ＋Ｈ］３８６.０.
実施例１０（異性体１および異性体２）：
異性体１（白色の固形物, １３mg）および異性体２（白色の固形物,１７ mg）を、実施例８についての方法に従って製造した。２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２,３−ジフルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ（異性体１）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３０Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値５５５.２２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５５.９. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.04-7.09(m, 2H), 6.85-6.91(m, 2H), 6.22-6.33(m, 2H), 4.31-4.37(m, 1H), 3.94(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.82(d, J=3.8 Hz, 1H), 3.38-3.47(m, 2H), 3.22-3.31(m, 1H), 2.89(q, J=7.4 Hz, 3H), 2.81(br. s., 1H), 2.72(dd, J=15.5, 2.9 Hz, 1H), 2.59(dd, J=12.2, 9.5 Hz, 1H), 2.29(dd, J=15.4, 10.2 Hz, 1H), 2.08-2.18(m, 2H), 1.75-1.85(m, 1H), 1.39(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.21(d, J=6.0 Hz, 1H), 1.11(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ(直交法，１０％で溶媒Ｂ開始):ＲＴ＝１１.７分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１２０３ ｎＭ. ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２,３−ジフルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ（異性体２）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３０Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値５５５.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５５.９. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.04-7.09(m, 2H), 6.85-6.91(m, 2H), 6.22-6.33(m, 2H), 4.31-4.37(m, 1H), 3.94(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.82(d, J=3.8 Hz, 1H), 3.38-3.47(m, 2H), 3.22-3.31(m, 1H), 2.89(q, J=7.4 Hz, 3H), 2.81(br. s., 1H), 2.72(dd, J=15.5, 2.9 Hz, 1H), 2.59(dd, J=12.2, 9.5 Hz, 1H), 2.29(dd, J=15.4, 10.2 Hz, 1H), 2.08-2.18(m, 2H), 1.75-1.85(m, 1H), 1.39(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.21(d, J=6.0 Hz, 1H), 1.11(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.７分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３１５ ｎＭ.
実施例１１
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
１１Ａ．１,２−ジフルオロ−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン：
ＤＭＦ（１０ mL）中の３,４−ジフルオロフェノール（２ g，１５.３ mmol）、１,１,１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（４.８４g，２３.１ mmol）および炭酸カリウム（４.３g，３０.７ mmol）の混合液を、１００℃で終夜加熱した。該反応混合液を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１,２−ジフルオロ−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（１.６３ g，５０％収率）を、黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 7.17-7.08(m, 1H), 6.80(ddd, J=11.4, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 6.66(dtd, J=9.1, 3.2, 1.7 Hz, 1H), 4.37-4.24(m, 2H).
１１Ｂ．シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−フルオロ−５−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−３−メチルピペリジン：
ＤＭＳＯ（２ mL）中のシス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン（４００ mg，２.６２ mmol）、１,２−ジフルオロ−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（５５５ mg，２.６２ mmol）および炭酸水素ナトリウム（１４６ mg，１.７４ mmol）の混合液を、１４０℃で１８時間加熱した。該反応混合液を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−フルオロ−５−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−３−メチルピペリジン（２４０ mg，３３％収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２０Ｈ３１Ｆ４ＮＯ２Ｓｉについての計算値４２１.２１，実測値［Ｍ＋Ｈ］４２２.０.
１１Ｃ．シス−１−（２−フルオロ−５−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール：
ＴＨＦ（１ mL）中のシス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−フルオロ−５−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−３−メチルピペリジン（２４０ mg，０.５７ mmol）の溶液に、１Ｍ フッ化テトラブチルアンモニウム（０.６８３ mL，０.６８ mmol）を加えて、該混合液を、室温で２８時間攪拌した。該反応混合液を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いてクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、シス−１−（２−フルオロ−５−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール（９２ mg，５３％収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１７Ｆ４ＮＯ２についての計算値３０７.１２，実測値［Ｍ＋Ｈ］３０８.０.
１１Ｄ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（−１−（２−フルオロ−５−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−トランス−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＴＨＦ（０.８ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１Ｊ，５４ mg，０.１６ mmol）、１−（２−フルオロ−５−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−シス−３−メチルピペリジン−４−オール（４０ mg，０.１３ mmol）およびトリフェニルホスフィン（５１ mg，０.２０ mmol）の混合液に、（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジアゼン−１,２−ジカルボキシレート（４５ mg，０.２０ mmol）を加えた。該反応混合液を、室温で終夜攪拌した。該反応混合液を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（−１−（２−フルオロ−５−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−トランス−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１６ mg，１９％収率）を、黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３０Ｆ７Ｎ３Ｏ４についての計算値６０５.２１，実測値［Ｍ＋Ｈ］６０６.２.
実施例１１：ＴＨＦ（０.２５ mL）およびＨ２Ｏ（０.１ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１６ mg，０.０２６ mmol）の懸濁液に、２Ｍ 水酸化リチウム（０.２０ mL，０.０４ mmol）を加えて、該混合液を、室温で３時間攪拌した。該混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。有機層を集めて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。該得られる生成物を、キラル分取ＳＦＣにより分割して、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸,ＨＣｌ（５ mg，２９％収率）を、白色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ２８Ｆ７Ｎ３Ｏ４についての計算値５９１.２０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５９２.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.05(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.92(d, J=8.8 Hz, 3H), 6.65-6.74(m, 1H), 6.39-6.51(m, 1H), 4.37-4.45(m, 1H), 4.24-4.35(m, 2H), 3.81-3.92(m, 1H), 3.40-3.52(m, 2H), 3.15-3.26(m, 1H), 2.80-2.94(m, 2H), 2.59-2.71(m, 1H), 2.39-2.51(m, 1H), 2.17-2.26(m, 2H), 1.35(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.26(t, J=7.2 Hz, 2H), 1.13(d, J=5.8 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.２分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１０８４ ｎＭ.
実施例１２
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
１２Ａ．４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）−３−メチルピペリジン：
ＤＭＳＯ（１ mL）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン（２５０ mg，１.０９ mmol）、１,２−ジフルオロ−４−イソプロポキシベンゼン（２２５ mg，１.３０ mmol）および炭酸水素ナトリウム（９２ mg，１.０９ mmol）の混合液を、１４０℃で２８時間加熱した。該反応混合液を、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、目的の生成物（５０ mg，１２.０％収率）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２１Ｈ３６ＦＮＯ２Ｓｉについての計算値３８１.２５，実測値［Ｍ＋Ｈ］３８２.０.
１２Ｂ．１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール：
ＴＨＦ（１ mL）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）−３−メチルピペリジン（８０ mg，０.２１ mmol）の溶液に、１Ｍ フッ化テトラブチルアンモニウム（１.０ mL，１.０４ mmol）を加えて、該混合液を、２８時間室温で攪拌した。該反応混合液を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いてクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、目的の生成物（２５ mg，４５％収率）を、黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ２２ＦＮＯ２についての計算値２６７.１６，実測値［Ｍ＋Ｈ］２６８.０.
１２Ｃ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＴＨＦ（０.８ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１J，３０ mg，０.０９ mmol）、１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール（２５ mg，０.０９ mmol）およびトリフェニルホスフィン（３７ mg，０.１４ mmol）の混合液を、１０分間超音波処理した後に、（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジアゼン−１,２−ジカルボキシレート（３２ mg，０.１４ mmol）を加えた。該混合液を、室温で終夜攪拌した。該反応混合液を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、目的の生成物（２６ mg，４９％収率）を、黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ３５Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値５６５.２６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５６６.０.
実施例１２：ＴＨＦ（０.２５ mL）およびＨ２Ｏ（０.０３ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（２６ mg，０.０５ mmol）の懸濁液に、２Ｍ 水酸化リチウム（０.０４ mL，０.０７ mmol）を加えて、該混合液を、室温で３時間攪拌した。該反応を、ＥｔＯＡｃで希釈して、６Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化した。有機層を収集して、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。該得られる生成物を、キラル分取ＳＦＣにより分割して、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−イソプロポキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ（油状物，６ mg，２１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３３Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５５１.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５２.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.05(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.83-6.97(m, 3H), 6.50(dd, J=7.4, 3.0Hz, 1H), 6.30-6.44(m, 1H), 4.32-4.51(m, 2H), 3.83(d, J=3.8 Hz, 1H), 3.36-3.47(m, 2H), 3.12-3.27(m, 1H), 2.72-2.89(m, 2H), 2.56(dd, J=12.0, 9.8 Hz, 1H), 2.45(dd, J=16.4, 10.3 Hz, 1H), 2.09-2.21(m, 2H), 1.73-1.90(m, 1H), 1.29-1.37(m, 9H), 1.22-1.27(m, 2H), 1.11(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.２分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３１１ nM. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝２５３ ｎＭ.
実施例１３
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（（１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
１３Ａ．１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール：
トルエン（１ mL）中のピペリジン−４−オール（１５４ mg，１.５２ mmol）、２−ブロモチアゾール（２５０ mg，１.５２４ mmol）および炭酸セシウム（４９７ mg，１.５２ mmol）の混合液を、９５℃で終夜加熱した。該反応混合液を、濃縮して、溶媒を除去して、その後ＥｔＯＡｃで希釈して、これにＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。有機層を収集して、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、目的の生成物（１４０ mg，５０％収率）を、黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ８Ｈ１２Ｎ２ＯＳについての計算値１８４.０７，実測値［Ｍ＋Ｈ］１８５.１.
１３Ｂ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（（１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＴＨＦ（０.８ mL）中のトリフェニルホスフィン（１３７ mg，０.５２ mmol）、（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジアゼン−１,２−ジカルボキシレート（１２０ mg，０.５２ mmol）、１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−オール（８０ mg，０.４３ mmol）およびメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１Ｊ，１４３ mg，０.４３ mmol）の混合液を、室温で終夜攪拌した。該反応混合液を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、目的の生成物を、白色の固形物（５０ mg，２４％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値４８２.１６，実測値［Ｍ＋Ｈ］４８３.０
実施例１３：ＴＨＦ（０.５ mL）およびＨ２Ｏ（０.１ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（（１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（５０ mg，０.１０ mmol）の懸濁液に、２Ｍ 水酸化リチウム（０.０３４ mL，０.０７ mmol）を加えて、該混合液を、室温で３時間攪拌した。該反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。有機層を集めて、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。該有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＲＰ−分取ＨＰＬＣによる精製により、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（（１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌを、白色の固形物（１０ mg，１９％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値４６８.１４，実測値［Ｍ＋Ｈ］４６９.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ ppm 7.35(d, J=4.1 Hz, 1H), 7.02-7.13(m, 2H), 6.80-6.96(m, 2H), 6.61(d, J=4.4 Hz, 1H), 4.54-4.66(m, 1H), 4.34-4.46(m, 1H), 3.85(d, J=3.6 Hz, 2H), 3.66-3.78(m, 2H), 3.49(s, 1H), 3.15-3.26(m, 1H), 2.81(dd, J=16.4, 3.4 Hz, 1H), 2.45(d, J=9.6 Hz, 1H), 2.09(d, J=5.0 Hz, 4H), 1.35(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.４分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１６９５ nM.
実施例１４
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
１４Ａ．ベンジル ４−（４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート：
ＴＨＦ（０.８ mL）中のトリフェニルホスフィン（５４ mg，０.２０ mmol）、（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジアゼン−１,２−ジカルボキシレート（４７ mg，０.２０ mmol）、ベンジル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（４０ mg，０.１７ mmol）およびメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１Ｊ，６０ mg，０.１７ mmol）の混合液を、室温で終夜攪拌した。該反応混合液を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、目的の生成物（２４ mg，２６％収率）を白色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ５についての計算値５３３.２１，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３４.０.
実施例１４：ＴＨＦ（０.５ mL）およびＨ２Ｏ（０.１ mL）中のベンジル ４−（４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２４ mg，０.０５ mmol）の溶液に、２Ｍ 水酸化リチウム（０.０３ mL，０.０７ mmol）を加えて、該混合液を、室温で３時間攪拌した。該反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、６Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化した。有機層を、収集して、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（８ mg，３３％）を、白色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ５についての計算値５１９.２０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２０.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.29-7.43(m, 5H), 7.00-7.09(m, 2H), 6.82-6.94(m, 2H), 5.14(s, 2H), 4.34-4.46(m, 1H), 3.70-3.82(m, 2H), 3.39-3.53(m, 2H), 3.22(ddd, J=7.0, 3.7, 1.1 Hz, 1H), 2.84(dd, J=16.5, 3.0 Hz, 1H), 2.44(dd, J=16.5, 10.5 Hz, 1H), 1.85-1.96(m, 2H), 1.78(br. s., 2H), 1.35(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.26(t, J=7.2 Hz, 2H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１０.３分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４２６７ ｎＭ.
実施例１５
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
 １５Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート：
ＴＨＦ（０.８ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１Ｊ，３５ mg，０.１１ mmol）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２７ mg，０.１３ mmol）およびトリフェニルホスフィン（３５ mg，０.１３ mmol）の混合液を、５分間攪拌した後に、（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジアゼン−１,２−ジカルボキシレート（３１ mg，０.１３ mmol）を加えて、次いで該混合液を、室温で終夜攪拌した。該反応混合液を、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、次いでブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、目的の生成物（２０ mg，３３％収率）を白色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ５についての計算値４９９.２３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５００.０.
実施例１５：ＴＨＦ（０.５ mL）およびＨ２Ｏ（０.１ mL）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０ mg，０.０４ mmol）の溶液に、２Ｍ 水酸化リチウム（０.０３４ mL，０.０６８ mmol）を加えて、該混合液を、室温で３時間攪拌した。この反応溶液を、６Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集めて、水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。該有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＲＰ−分取ＨＰＬＣによる精製により、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（１０ mg，４９％）を、黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ５についての計算値４８５.２１，実測値［Ｍ＋Ｈ］４８６.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.04(d, J=7.4 Hz, 2H), 6.82-6.94(m, 2H), 4.31-4.44(m, 2H), 3.63-3.74(m, 2H), 3.27-3.39(m, 2H), 3.21(br. s., 1H), 2.83(dd, J=16.5, 1.4 Hz, 1H), 2.44(dd, J=16.1, 10.9 Hz, 1H), 1.82-1.92(m, 3H), 1.65-1.76(m, 2H), 1.46(d, J=1.4 Hz, 9H), 1.26(dt, J=7.2, 1.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１０.０分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１７１７ ｎＭ.
実施例１６
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
１６Ａ．１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール：
１,２,３−トリフルオロ−５−メトキシベンゼン（１ g，６.１７ mmol）に、ピペリジン−４−オール（１.８７ g，１８.５１ mmol）およびＤＭＳＯ（１０ mL）を加えた。該反応液に蓋をして、１４０℃で３時間油浴中においた。該反応混合液を濾過して、固形物を、ＥｔＯＡｃ(２ mL)を用いて濾液中へ濯いだ。該濾液を、水（５０ mL）およびＥｔＯＡｃ(５０ mL)に加えて、該混合液を十分攪拌して、静置させて、次いで下方の水層を除去した。ＥｔＯＡｃ層を、追加の水(３ x ５０ mL)で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を、全量２００ mLのＥｔＯＡｃを用いて、３０ mm id x ４０ mm シリカゲルプラグに通した。該濾液を、真空濃縮して、生成物（１.０２ g，６８％収率）を褐色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１５Ｆ２ＮＯ２についての計算値２４３.１１，実測値［Ｍ＋Ｈ］２４４.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 6.33(dd, J=5.8, 3.0 Hz, 1H), 6.27-6.17(m, 1H), 3.97-3.80(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.53-3.19(m, 2H), 3.02-2.78(m, 2H), 2.04(d, J=9.9 Hz, 2H), 1.84-1.69(m, 2H), 1.61-1.40(m, 1H).
１６Ｂ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
トリフェニルホスフィン（１０７ mg，０.４０７ mmol）およびＤＭＦ（１ mL）の溶液に、（Ｅ）−ジエチル ジアゼン−１,２−ジカルボキシレート（０.０５５ mL，０.３４９ mmol）を加えて、該混合液を、室温で５分間攪拌した。この混合液を、粘性の琥珀色の油状物であるメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１Ｊ，９２ mg，０.２９１ mmol）に加え、該混合液を５分間攪拌した。この琥珀色の溶液に、１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール（７７ mg，０.３１７ mmol）を加えて、該混合液を５時間攪拌した。該反応混合液を、水(５ mL)およびＥｔＯＡｃ(２０ mL)でクエンチした。有機層を、追加の水(３ x ５ mL)で洗浄して、次いで有機層から該溶媒を、真空で除去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物（３９ mg，２４％収率）を琥珀色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２８Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値５４１.２０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４２.２.
実施例１６：メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（３９ mg，０.０７２ mmol）およびＴＨＦ（１ mL）に、水（０.１ mL）、次いで水酸化リチウム（２Ｍ 水溶液）（０.０９０ mL，０.１８ mmol）を加えた。３時間後に、該反応混合液を、ＥｔＯＡｃ(１０ mL)、次いでヘキサン(５ mL)に加えた。該混合液を、振とうして、次いで静置させた。乳濁液が形成した。上方のヘキサン層(２〜３ mL)を除いて、この混合液の上部に乳濁液(２〜３ mL)を残す。２Ｎ ＨＣｌ水溶液(３滴)を加えることにより、乳濁液が分割され、白色混濁液が下方の水層に生じた。該残存するヘキサン層を除去した。水層はｐＨ２（ｐＨ試験紙）であった。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２(５ x ３ mL) で抽出して、抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２,３−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ(黄褐色の泡沫状物，３４ mg，８２％収率)を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２６Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値５２７.１８，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２８.２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 7.12-7.02(m, 2H), 6.98-6.88(m, 2H), 6.40-6.22(m, 2H), 4.40(dt, J=10.5, 3.3 Hz, 2H), 3.84-3.67(m, 5H), 3.35(ddd, J=11.6, 7.9, 3.3 Hz, 2H), 3.23(td, J=3.6, 2.5 Hz, 1H), 3.01(ddd, J=11.6, 7.9, 3.3 Hz, 2H), 2.86(dd, J=16.5, 3.0 Hz, 1H), 2.46(dd, J=16.5, 10.5 Hz, 1H), 2.19-2.05(m, 2H), 2.03-1.80(m, 4H), 1.36(d, J=7.2 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１０.８分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２７３ nM. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝１３３ ｎＭ.
実施例１７
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２,３−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
１７Ａ．５−エトキシ−１,２,３−トリフルオロベンゼン：
アセトン（３３ mL）中の３,４,５−トリフルオロフェノール（５ g，３３.８ mmol）および炭酸カリウム（１１.７ g，８４ mmol）に、ブロモエタン（３.８ mL，５０.６ mmol）を加えた。該混合液を、１６時間、窒素下において還流した。該反応を、濾過して、該固形物を、ＣＨ２Ｃｌ２(５ mL)で洗浄して、若干濁りのある濾液を得て、これを濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２を除去して、次いで濾過して、生成物（４.５ g，７６％収率）を、淡黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 6.50(dd, J=9.5, 5.6 Hz, 2H), 3.96(q, J=6.9 Hz, 2H), 1.41(t, J=7.0 Hz, 3H).
実施例１７（淡黄褐色の泡沫状物，５２ mg）を、実施例１６についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２８Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値５４１.２０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４２.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 7.14-7.02(m, 2H), 7.00-6.88(m, 2H), 6.40-6.21(m, 2H), 4.47-4.33(m, 2H), 3.96(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.35(ddd, J=11.6, 7.8, 3.2 Hz, 2H), 3.28-3.15(m, 1H), 3.00(ddd, J=11.8, 7.9, 3.4 Hz, 2H), 2.87(dd, J=16.5, 3.0 Hz, 1H), 2.47(dd, J=16.5, 10.5 Hz, 1H), 2.19-2.05(m, 2H), 2.02-1.79(m, 2H), 1.46-1.30(m, 6H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１３.４分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２８６ nM. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝２９４ ｎＭ.
実施例１８
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２,３−ジフルオロ−５−イソブトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016504283
 実施例１８（粘性のオフホワイトの泡沫状物、２４ mg）を、実施例１６についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３２Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値５６９.２３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５７０.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ ７.15-7.01(m, 2H), 6.99-6.85(m, 2H), 6.38-6.24(m, 2H), 4.46-4.35(m, 2H), 3.64(d, J=6.6 Hz, 2H), 3.35(ddd, J=11.5, 7.8, 3.3 Hz, 2H), 3.26-3.18(m, 1H), 3.01(ddd, J=11.7, 7.8, 3.6 Hz, 2H), 2.87(dd, J=16.5, 3.0 Hz, 1H), 2.47(dd, J=16.5, 10.5 Hz, 1H), 2.19-2.07(m, 2H), 2.02-1.87(m, 2H), 1.36(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.02(d, J=6.6 Hz, 6H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.５分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４７６３ ｎＭ.
実施例１９
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−（シクロペンチルオキシ）−２,３−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
実施例１９（淡黄色の油状物の泡沫状物，１０ mg）を、実施例１６についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ３２Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値：５８１.２３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５８２.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 7.13-7.02(m, 2H), 6.98-6.86(m, 2H), 6.38-6.09(m, 2H), 4.64(tt, J=5.7, 2.7 Hz, 1H), 4.47-4.33(m, 2H), 4.13(q, J=7.2 Hz, 1H), 3.35(br. s., 3H), 3.23(ddd, J=6.9, 3.8, 1.1 Hz, 2H), 3.00(t, J=8.1 Hz, 3H), 2.87(dd, J=16.5, 3.0 Hz, 2H), 2.47(dd, J=16.5, 10.5 Hz, 2H), 2.10(d, J=4.1 Hz, 4H), 2.03-1.94(m, 4H), 1.92-1.87(m, 3H), 1.86-1.83(m, 2H), 1.82-1.72(m, 5H), 1.69-1.54(m, 4H), 1.36(d, J=6.9 Hz, 5H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１２.０分，ＨＩ：９６％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４８１９ ｎＭ.
実施例２０
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１−（４−（（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例２０（無色の油状物，１６ mg）を、１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オールを１−（５−エトキシ−２,３−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オールの代わりに用いて、実施例１６の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ２３Ｆ６Ｎ５Ｏ３についての計算値５３１.１７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３２.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 8.50(d, J=4.7 Hz, 1H), 7.07(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.94(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.75(d, J=5.0 Hz, 1H), 4.55-4.49(m, 1H), 4.41(d, J=10.2 Hz, 1H), 4.26-4.07(m, 2H), 3.90-3.65(m, 2H), 3.31-3.14(m, 1H), 2.87(dd, J=16.5, 2.8 Hz, 1H), 2.47(dd, J=16.5, 10.2 Hz, 1H), 2.00(td, J=8.6, 3.7 Hz, 2H), 1.90-1.75(m, 2H), 1.36(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.４分，ＨＩ：９５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１４２０ ｎＭ.
実施例２１
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−シアノ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016504283
２１Ａ．２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−メトキシベンゾニトリル：
Ｋ２ＣＯ３（１.３７ g，９.９２ mmol）と共にアセトニトリル（３.３１ mL）中の２−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリル（０.５g，３.３１ mmol）およびピペリジン−４−オール（１.０ g，９.９２ mmol）の反応混合液を、７０℃で１６時間攪拌した。これを室温に冷却した。水で希釈して、塩化メチレンで抽出した。該有機抽出物を、ブラインで洗浄して、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空濃縮して、黄色の油状物(０.７７g)を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、無色透明の油状物（０.７７g，３.２４mmol，９８％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２についての計算値２３２.１２，実測値［Ｍ＋Ｈ］２３３.０.
実施例２１（琥珀色の油状物，７１ mg）を、実施例１についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ４についての計算値５１６.２０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１７.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 10.17(br. s., 1H), 7.65(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.18-6.89(m, 5H), 6.82(d, J=2.2 Hz, 1H), 4.61(br. s., 1H), 4.40(d, J=9.9 Hz, 1H), 3.97(t, J=9.6 Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.50-3.32(m, 2H), 3.31-3.14(m, J=5.8, 3.6 Hz, 1H), 2.86(dd, J=16.5, 2.7 Hz, 1H), 2.59-2.39(m, J=16.5, 10.4 Hz, 1H), 2.38-2.24(m, 2H), 2.24-2.09(m, 2H), 1.35(d, J=7.1 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝９.３分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６８０ nM.
実施例２２
２−（１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸,ＴＦＡ 異性体１および異性体２
Figure 2016504283
実施例２２（赤色の油状物、１１ mg）を、キラル分取ＳＦＣ分離にて、１Ｅの代わりにメチル ブタ−２−エノエートを用いて、実施例１についての方法に従って製造した。異性体１：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ５Ｏ４についての計算値５１９.２３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２０.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 8.86(d, J=4.7 Hz, 2H), 7.30(d, J=4.7 Hz, 2H), 7.22(t, J=4.8 Hz, 1H), 7.00-6.94(m, 3H), 6.63(dd, J=7.3, 2.9 Hz, 1H), 6.47(dt, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 4.60(dt, J=11.0, 2.5 Hz, 1H), 4.45-4.39(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.74(qd, J=7.1, 2.5 Hz, 1H), 3.41(ddd, J=11.6, 8.0, 3.6 Hz, 2H), 3.04(ddd, J=11.6, 7.7, 3.3 Hz, 2H), 2.92(dd, J=16.0, 2.8 Hz, 1H), 2.51(dd, J=16.0, 11.0 Hz, 1H), 2.17(td, J=8.5, 3.9 Hz, 2H), 2.06-1.97(m, 2H), 1.43(d, J=7.2 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝５.１分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２０３８ nM. 異性体２：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ５Ｏ４についての計算値５１９.２３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２０.２.１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 8.87(d, J=4.7 Hz, 2H), 7.30(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.23(t, J=5.0 Hz, 1H), 7.02(dd, J=12.0, 8.9 Hz, 1H), 6.96(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.80(dd, J=6.7, 2.9 Hz, 1H), 6.58(dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.60(d, J=11.0 Hz, 1H), 4.48(dt, J=6.1, 3.1 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.75-3.68(m, 1H), 3.59-3.51(m, 2H), 3.21-3.11(m, 2H), 2.92(dd, J=16.1, 2.6 Hz, 1H), 2.51(dd, J=16.0, 11.0 Hz, 1H), 2.30-2.21(m, 2H), 2.12-2.02(m, 2H), 1.43(d, J=7.2 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝５.０分，ＨＩ：９２％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５５７０ ｎＭ.
実施例２３
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）アゼパン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例２３（粘性の橙色油状物，１３ mg）を、キラル分取ＳＦＣ分離と共に、１Ｅの代わりにメチル ブタ−２−エノエートを用いる実施例１についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２９Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値５２３.２１，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２４.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 7.08-7.02(m, 2H), 6.93-6.84(m, 3H), 6.37(dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.20(dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.43-4.36(m, J=10.2 Hz, 1H), 4.11-4.04(m, 1H), 4.00(t, J=6.3 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 3.68-3.60(m, 1H), 3.28-3.19(m, 2H), 2.84(dd, J=16.5, 3.0 Hz, 1H), 2.45(dd, J=16.5, 10.2 Hz, 1H), 2.24-2.12(m, 2H), 2.03-1.95(m, 1H), 1.94-1.88(m, 1H), 1.88-1.80(m, 1H), 1.77-1.67(m, 1H), 1.36(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.６分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３０２１ ｎＭ.
実施例２５
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−エチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ（異性体１および２）
Figure 2016504283
２５Ａ．エチル １−ベンジル−３−エチル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート：
ＡＣＮ（ ９.６ mL）中のエチル １−ベンジル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（１.０ g，３.８ mmol）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中で１Ｎ）（５.７ mL，５.７ mmol）およびヨードエタン（０.４６ mL，５.７ mmol）を加えた。該反応混合液を、室温で終夜攪拌した。該反応混合液を、飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物であるエチル １−ベンジル−３−エチル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（０.９０ g，３.１１ mmol，８１％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ３についての計算値２８９.１７，実測値［Ｍ＋Ｈ］２９０.０.
２５Ｂ．１−ベンジル−３−エチルピペリジン−４−オン：
エチル １−ベンジル−３−エチル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（８００ mg，２.８ mmol）を入れた密封バイアルに、６Ｎ ＨＣｌ（８ mL，４８ mmol）を加えた。該反応混合液を、１００℃で１６時間加熱した。該反応混合液に、冷たい５Ｎ ＮａＯＨを注ぎ入れて、ｐＨ〜８に調整して、該混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、無色の油状物（０.３１g，１.４２７ mmol，５１.６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１９ＮＯについての計算値２１７.１５，実測値［Ｍ＋Ｈ］２１８.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.27(s, 5H), 3.64-3.31(m, 2H), 3.02-2.70(m, 2H), 2.53-2.39(m, 2H), 2.34-2.25(m, 2H), 2.18(dd, J=11.0, 9.5 Hz, 1H), 1.39-0.98(m, 2H), 0.79(t, J=7.5 Hz, 3H).
２５Ｃ．１−ベンジル−３−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジン−１-イウム，ヨウ化物塩：
アセトン（２.１０ mL）中の１−ベンジル−３−エチルピペリジン−４−オン（０.４６ g，２.１０ mmol）の溶液に、ヨウ化メチル（０.１６ mL，２.６０ mmol）を加えた。該反応混合液を、室温で終夜攪拌した。溶媒を除去して、残留物を、真空乾燥させて、淡黄色の泡沫物として１−ベンジル−３−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジン−１-イウム，ヨウ化物塩（０.５８g，１.６０ mmol，７６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ２２ＮＯについての計算値２３２.１７，実測値［Ｍ＋Ｈ］２３２.０.
２５Ｄ．１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−エチルピペリジン−４−オン：
ＥｔＯＨ（１.３ mL）／水（０.６ mL）中の５−エトキシ−２−フルオロアニリン（１００ mg，０.６４ mmol）の溶液に、１−ベンジル−３−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジン−１-イウム，ヨウ化物塩（３０１ mg，０.８４ mmol）およびＫ２ＣＯ３（１３ mg，０.０９７ mmol）を加えた。反応混合液を、１００℃で終夜加熱した。該反応混合液を、水に注ぎ入れて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、無色の油状物として１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−エチルピペリジン−４−オン（１５５ mg，０.５８ mmol，９１％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ ppm 6.95(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.53(dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.44(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.14-3.88(m, 2H), 3.74-3.48(m, 2H), 3.25-3.11(m, 1H), 2.92(dd, J=11.8, 9.4 Hz, 1H), 2.69(dddd, J=14.2, 10.0, 5.8, 1.4 Hz, 1H), 2.60-2.40(m, 2H), 2.07-1.77(m, 1H), 1.46-1.29(m, 4H), 1.04-0.83(m, 3H).
２５Ｅ．１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−シス−３−エチルピペリジン−４−オール：
ＭｅＯＨ（７.７ mL）中の１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−エチルピペリジン−４−オン（０.５１ g，１.９２ mmoｌ）の溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（０.０８４ g，２.２ mmol）を加えた。１時間後に、該反応を、１.５ Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４の添加によりクエンチして、該混合液を、濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。得られる混合液を、水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解して、シリカゲルプラグを通して濾過した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−シス−３−エチルピペリジン−４−オール（１８０ mg，０.６７３ mmol，３５.０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ ppm 6.90(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.55(dd, J=7.3, 3.0 Hz, 1H), 6.39(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.08-3.85(m, 3H), 3.31-2.96(m, 3H), 2.82(t, J=11.0 Hz, 1H), 2.02-1.72(m, 3H), 1.59-1.33(m, 5H), 0.99(t, J=7.5 Hz, 3H).
２５Ｆ．メチル ２−（１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−エチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
トルエン（０.８８ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１Ｊ，５６ mg，０.１８ mmol）、ＰＰｈ３（７０ mg，０.２７ mmol）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（６１ mg，０.２７ mmol）の溶液に、１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−シス−３−エチルピペリジン−４−オール（５７ mg，０.２１ mmol）を加えた。反応混合液を、６０℃で２.５時間攪拌した。該反応混合液を、精製のためにシリカゲルカラム上に重層して、その後ＲＰ−分取ＨＰＬＣにより精製した。精製した物質を、ＥｔＯＡｃに溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を、濃縮して、メチル ２−（１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−エチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（４２ mg，０.０７４ mmol，４１.９％収率）を、無色の泡沫状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ３５Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５６５.２６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５６６.２.
実施例２５（異性体１および２）：
ＴＨＦ（１.４ mL）／水（０.１４ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−エチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（４２ mg，０.０７４ mmol）に、水酸化リチウム（水中で１Ｎ，０.２２ mL，０.２２ mmol）を加えた。反応混合液を、室温で１時間攪拌した。該反応混合液を、水で希釈して、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。該混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。該有機抽出物を、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、ジアステレオマー混合物を得た。該ジアステレオマーを、キラル分取ＳＦＣにより分割して、２つの異性体を得た。実施例２５（異性体１）（１７.５ mg，３９.０％）を、無色の泡沫状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３３Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５５１.２４，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５２.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.86-7.72(m, 1H), 7.25-7.15(m, 1H), 7.12-7.02(m, 2H), 7.01-6.94(m, 2H), 6.93-6.84(m, 1H), 4.48-4.38(m, 1H), 4.29-4.19(m, 1H), 4.04(d, J=7.1 Hz, 2H), 3.73-3.51(m, 3H), 3.38-3.24(m, 2H), 3.03-2.91(m, 1H), 2.71(d, J=3.0 Hz, 1H), 2.51(d, J=9.6 Hz, 3H), 2.32(br. s., 3H), 1.37(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.33-1.22(m, 3H), 0.94(t, J=7.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法）：ＲＴ＝１１.３分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１０１９ nM. 実施例２５（異性体２）（１７.０mg，３７.１％）を、無色の泡沫状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３３Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値５５１.２４，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５２.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.97-7.83(m, 1H), 7.27-7.16(m, 1H), 7.13-7.04(m, 2H), 7.03-6.88(m, 3H), 4.50-4.38(m, 1H), 4.32-4.18(m, 1H), 4.05(d, J=7.1 Hz, 2H), 3.77-3.54(m, 4H), 3.44-3.22(m, 3H), 3.04-2.89(m, 1H), 2.71(d, J=3.3 Hz, 1H), 2.65-2.56(m, 1H), 2.51(d, J=9.6 Hz, 1H), 2.42-2.26(m, 2H), 1.38(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.33-1.23(m, 3H), 0.94(t, J=7.5 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ(直交法)：ＲＴ＝１１.３分，ＨＩ：９５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１１３ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝２１ ｎＭ. 急性経口ブドウ糖負荷：−３８％＠０.３ mg／kg.
実施例２６
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ（イソマー１および２）
Figure 2016504283
実施例２６（異性体１）（肌色の泡沫状物，２０ mg）を、実施例２５についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ３５Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５６５.２６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５６６.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.85-7.74(m, 1H), 7.25-7.15(m, 1H), 7.11-7.04(m, 2H), 6.99(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.94-6.85(m, 1H), 4.47-4.38(m, 2H), 4.04(d, J=6.9 Hz, 2H), 3.65-3.53(m, 3H), 3.41-3.28(m, 2H), 2.76-2.67(m, 1H), 2.54-2.44(m, 1H), 2.37-2.22(m, 4H), 1.37(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.30(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.00(d, J=7.2 Hz, 3H), 0.90(d, J=6.9 Hz, 3H) . 分析ＨＰＬＣ（直交法）：ＲＴ＝１１.５ 分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１９０４ ｎＭ.
実施例２６（異性体２）（肌色の泡沫状物，２１.０ mg）を、実施例２５についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ３５Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５６５.２４，実測値［Ｍ＋Ｈ］５６６.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.03-7.87(m, 1H), 7.29-7.18(m, 1H), 7.12-7.04(m, 2H), 7.02-6.98(m, 2H), 6.97-6.91(m, 1H), 4.53-4.36(m, 2H), 4.05(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.64(d, J=3.3 Hz, 3H), 3.47-3.38(m, 1H), 3.37-3.27(m, 1H), 2.73(dd, J=16.5, 3.0 Hz, 2H), 2.56-2.45(m, 1H), 2.44-2.23(m, 4H), 1.38(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.30(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.00(d, J=7.2 Hz, 3H), 0.90(d, J=7.2 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法）：ＲＴ＝１１.５ 分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝８２ ｎＭ.
実施例２７
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−イソブチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ（異性体１および２）
Figure 2016504283
実施例２７（異性体１）（肌色の泡沫状物，３８ mg）を、実施例２５についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３０Ｈ３７Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５７９.２７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５８０.３. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.92-7.66(m, 1H), 7.30-7.13(m, 1H), 7.13-7.04(m, 2H), 7.02-6.95(m, 2H), 6.92-6.85(m, 1H), 4.53-4.38(m, 1H), 4.20-4.12(m, 1H), 4.04(d, J=7.1 Hz, 2H), 3.73-3.46(m, 3H), 3.40-3.18(m, 2H), 2.94(dd, J=12.5, 7.2 Hz, 3H), 2.73(dd, J=16.4, 3.3 Hz, 1H), 2.51(d, J=9.6 Hz, 1H), 2.31(m., 1H), 1.74-1.53(m, 2H), 1.37(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.31-1.21(m, 3H), 0.92(dd, J=7.3, 6.3 Hz, 6H). 分析ＨＰＬＣ（直交法）：ＲＴ＝１４.６分，ＨＩ：９６％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４１２ nM. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝９０ ｎＭ.
実施例２７（異性体２）（肌色の泡沫状物，２１ mg）を、実施例２５についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３０Ｈ３７Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５７９.２７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５８０.４. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.77-7.57(m, 1H), 7.23-7.12(m, 1H), 7.10-7.02(m, 2H), 7.00-6.92(m, 2H), 6.89-6.80(m, 1H), 4.47-4.35(m, 1H), 4.20-4.10(m, 1H), 4.04(d, J=7.1 Hz, 2H), 3.66-3.54(m, 2H), 3.53-3.42(m, 1H), 3.37-3.27(m, 1H), 3.25-3.13(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.54-2.43(m, 1H), 2.33-2.23(m, 4H), 1.74-1.54(m, 2H), 1.37(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.30(d, J=7.1 Hz, 3H), 0.92(t, J=6.3 Hz, 6H). 分析ＨＰＬＣ（直交法）：ＲＴ＝１４.８分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３４ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝８４ ｎＭ.
実施例２８
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（３−ベンジル−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ（異性体１および２）
Figure 2016504283
実施例２８（異性体１）（白色の固形物，９６ mg）を、実施例２５についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３３Ｈ３５Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：６１３.２６，実測値［Ｍ＋Ｈ］６１４.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.62(br. s., 1H), 7.34-7.25(m, 2H), 7.25-7.19(m, 3H), 7.15(dd, J=12.2, 9.1 Hz, 1H), 7.11-7.05(m, 2H), 7.02-6.94(m, 2H), 6.85(dt, J=9.0, 3.1 Hz, 1H), 4.48-4.40(m, 1H), 4.34-4.24(m, 1H), 3.99(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.69-3.49(m, 2H), 3.44(dd, J=12.3, 3.1 Hz, 1H), 3.38-3.28(m, 2H), 3.28-3.19(m, 1H), 2.92(br. s., 1H), 2.78-2.61(m, 2H), 2.50(dd, J=16.5, 9.5 Hz, 1H), 2.42-2.25(m, 2H), 1.39-1.26(m, 6H). 分析ＨＰＬＣ（直交法）：ＲＴ＝１４.２分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１３２ ｎＭ.
実施例２８（異性体２）（肌色の泡沫状物，９３ mg）を、実施例２５についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３３Ｈ３５Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：６１３.２６，実測値［Ｍ＋Ｈ］６１４.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.77-7.57(m, 1H), 7.23-7.12(m, 1H), 7.10-7.02(m, 2H), 7.00-6.92(m, 2H), 6.89-6.80(m, 1H), 4.47-4.35(m, 1H), 4.20-4.10(m, 1H), 4.04(d, J=7.1 Hz, 2H), 3.66-3.54(m, 2H), 3.53-3.42(m, 1H), 3.37-3.27(m, 1H), 3.25-3.13(m, 1H), 2.70(m, 1H), 2.54-2.43(m, 1H), 2.33-2.23(m, 4H), 1.74-1.54(m, 2H), 1.37(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.30(d, J=7.1 Hz, 3H), 0.92(t, J=6.3 Hz, 6H). 分析ＨＰＬＣ（直交法）：ＲＴ＝１４.３分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１３１７ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝２３０ ｎＭ.
実施例２９
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ塩
Figure 2016504283
２９Ａ．５−エトキシ−２−フルオロアニリン：
ＭｅＯＨ（２２０ mL）中の（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（１０.１ g，５５.０ mmol）の溶液に、１４.８ Ｍ ＮＨ４ＯＨ水溶液（１８.６ mL，２７５ mmol）、次いで酸化第１銅（１.５７ g，１１.０ mmol）を加えた。反応混合液を、７時間空気中において攪拌した。該反応混合液を、濃縮した。この粗製物質を、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅx（２：１）に溶解した。該物質を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、濃縮した。該粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−エトキシ−２−フルオロアニリン（４.１０ g，２６.４ mmol，４８％収率）を、褐色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ８Ｈ２０ＦＮＯについての計算値１５５.１７，実測値［Ｍ＋Ｈ］１５６.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.86(dd, J=10.9, 8.8 Hz, 1H), 6.32(dd, J=7.5, 2.9 Hz, 1H), 6.20(dt, J=8.8, 3.3 Hz, 1H), 3.94(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.68(br. s., 2H), 1.37(t, J=6.9 Hz, 3H).
２９Ｂ．１−ベンジル−１,３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１-イウム，ヨウ化物塩：
アセトン（６８.９ mL）中の１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（１４.０ g，６８.９ mmol）の溶液に、室温で、ＭｅＩ（８.６１ mL，１３８ mmol）を滴加した。該反応混合液を、濃縮して、１−ベンジル−１,３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１-イウム, ヨウ化物塩（２４ g，６９.５ mmol，１０１％収率）を、淡黄色の泡沫物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ２０ＮＯについての計算値：２１８.１５，実測値［Ｍ＋Ｈ］２１９.２.
２９Ｃ．１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オン：
ＥｔＯＨ（１０３ mL）中の５−エトキシ−２−フルオロアニリン（７.８７ g，５０.７ mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１.０５ g，７.６１ mmol）、１−ベンジル−１,３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−イウム, ヨウ化物塩（２６.３ g，７６.０ mmol）および水（４６.６ mL）を加えた。反応混合液を、９５℃で終夜加熱した。該反応混合液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ／水で希釈した。層を分離して、水層を、ＥｔＯＡｃ（２x）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オン（１０.１２ g，４０.３ mmol，７９％収率）を無色油状物として得て、これを終夜固化させた。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１８ＦＮＯ２についての計算値２５１.１３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５２.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.95(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.52(dd, J=7.5, 2.9 Hz, 1H), 6.44(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.98(q, J=7.3 Hz, 2H), 3.75-3.64(m, 2H), 3.12(td, J=11.7, 3.5 Hz, 1H), 2.85-2.69(m, 3H), 2.49(dt, J=14.1, 3.3 Hz, 1H), 1.40(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.09(d, J=6.1 Hz, 3H).
２９Ｄ．（シス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール：
ＴＨＦ（９８ mL）中の１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オン（４.９２０ g，１９.５８ mmol）の溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ中のＬ−セレクトリド（２３.４９ mL，２３.４９ mmol）の１Ｍ 溶液を加えた。１時間後に、反応混合液を、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２３.４９ mL，２３.４９ mmol）を用いてクエンチして、０℃に昇温させた。３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（７.４０ mL，７２.４ mmol）を、滴加して、この反応混合液を、室温に昇温させて、１時間攪拌した。該反応混合液を、ＥｔＯＡｃ／水で希釈して、層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２x）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（シス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール（４.４５３ g，１７.５８ mmol，９０％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ２０ＦＮＯ２についての計算値：２５３.３１，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５４.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 6.89(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.52(dd, J=7.3, 2.9 Hz, 1H), 6.37(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.97(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.90(br. s., 1H), 3.13-3.02(m, 2H), 3.02-2.95(m, 1H), 2.84(dd, J=11.4, 9.8 Hz, 1H), 2.05(dqt, J=10.1, 6.7, 3.6 Hz, 1H), 2.00-1.91(m, 1H), 1.91-1.83(m, 1H), 1.50(br. s., 1H), 1.38(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.03(d, J=6.9 Hz, 3H)
２９Ｅ．（３Ｒ,４Ｓ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール：
（シス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール（２９.１５ g，１１５ mmol）を、キラルＳＦＣクロマトグラフィーにより精製した。（３Ｒ,４Ｓ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール（１３.５４ g，５３.５０ mmol，４７％収率）を、無色油状物として濃縮後に得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１８ＦＮＯ２についての計算値：２５１.１３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５２.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.95(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.52(dd, J=7.5, 2.9 Hz, 1H), 6.44(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.98(q, J=7.3 Hz, 2H), 3.75-3.64(m, 2H), 3.12(td, J=11.7, 3.5 Hz, 1H), 2.85-2.69(m, 3H), 2.49(dt, J=14.1, 3.3 Hz, 1H), 1.40(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.09(d, J=6.1 Hz, 3H).
２９Ｆ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
トルエン（１２２ mL）中の（３Ｒ,４Ｓ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール（２.４８ g，９.７８ mmol）、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１J，３.０９ g，９.７８ mmol）およびＢｕ３Ｐ（３.８６ mL，１５.６ mmol）の溶液に、（Ｅ）−ジアゼン−１,２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（３.９５ g，１５.６ mmol）を加えた。反応混合液を、２時間超音波処理した。該反応混合液を、ヘキサンに注ぎ入れて、濾過した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（２.６０ g，４.７０ mmol，４８％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３３Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５５１.５７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５２.４. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 7.07-7.00(m, 2H), 6.95-6.86(m, 3H), 6.51(dd, J=7.3, 2.9 Hz, 1H), 6.39(dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.39(dt, J=10.1, 3.1 Hz, 1H), 3.98(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.83(td, J=9.1, 4.3 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.48-3.36(m, 2H), 3.22-3.14(m, 1H), 2.85-2.74(m, 2H), 2.57(dd, J=12.1, 9.6 Hz, 1H), 2.41(dd, J=16.1, 10.3 Hz, 1H), 2.20-2.08(m, 2H), 1.88-1.76(m, 1H), 1.40(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.34(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.11(d, J=6.6 Hz, 3H).
実施例２９：ＴＨＦ（８５ mL）および水（８.５ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（２.５７ g，４.６６ mmol）の溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（５８.２ mL，２３.３ mol）を加えて、完了するまで、反応混合液を室温で１時間攪拌した。該反応混合液を、濃縮して、ＴＨＦを除去して、ヘキサンを加えた。乳濁液が形成した。層を出来る限り分離した。ブラインを、乳濁液に加えて、層を完全に分離した。水層およびブライン水層を合わせて、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ２に酸性化した。該生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３x）により抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（２.４７２０ g，４.６０ mmol，９９％収率）を、白色の泡沫状物として得た。アセトニトリル（５０ mL）中の２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（７.７２ g，１４.４ mmol）の溶液に、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（９.５７ mL，２８.７ mmol）を加えた。該溶液を濃縮した。２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸,ＨＣｌ（８.０８ g，１４.０ mmol，９７％収率）を、オフホワイトの固形物として単離した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３１Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５３７.５５，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３８.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ 7.99(br. s., 1H), 7.24(ddd, J=12.0, 9.3, 1.2 Hz, 1H), 7.12-7.04(m, 2H), 7.02-6.93(m, 3H), 4.47-4.38(m, 1H), 4.18(td, J=10.0, 4.1 Hz, 1H), 4.04(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.78-3.65(m, 2H), 3.62(dd, J=12.4, 4.1 Hz, 1H), 3.42(td, J=11.8, 4.4 Hz, 1H), 3.37-3.27(m, 1H), 2.83(br. s., 1H), 2.73(dd, J=16.5, 3.0 Hz, 1H), 2.54-2.38(m, 2H), 2.36-2.28(m, 1H), 1.37(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.30(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.11(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法）：ＲＴ＝１３.３分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１５４ nM. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝１１ nM. 急性経口ブドウ糖負荷：−５２％＠０.３ mg／kg（２つの実験の平均）.
実施例３０
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例３０（オフホワイトの固形物，２６.８ mg）を、実施例２５についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３１Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５３７.５５，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３８.３. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ 7.09-7.03(m, 2H), 6.97-6.90(m, 3H), 6.53(dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.43(dt, J=8.9, 3.3 Hz, 1H), 4.46-4.38(m, 1H), 3.98(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.92(td, J=9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.43-3.36(m, 2H), 3.36-3.29(m, 1H), 2.87-2.77(m, 1H), 2.72(dd, J=16.4, 3.2 Hz, 1H), 2.58(dd, J=12.1, 9.9 Hz, 1H), 2.48(dd, J=16.4, 9.5 Hz, 1H), 2.20-2.11(m, 1H), 2.06-1.97(m, 1H), 1.74-1.63(m, 1H), 1.36-1.31(m, 3H), 1.30(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.07(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法）：１３ ３分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１２００ nM.
実施例３１
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メトキシピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ（異性体１および２）
Figure 2016504283
実施例３１（異性体１および２）を、実施例２９および３０についての方法に従って製造した。実施例３１（異性体１）（淡黄色の固形物，４８ mg）．ＬＣ−ＭＳ分析． Ｃ２７Ｈ３１Ｆ４Ｎ３Ｏ５についての計算値５５３.５５，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５４.３. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ 7.45 -7.40(m, 1 H), 7.11-6.95(m, 5 H), 6.80-6.70(m, 1 H), 4.40-4.30(m, 2 H), 4.00 -3.95(m, 2 H), 3.90-3.80(m, 1 H), 3.66-3.50(m, 2 H), 3.41(s, 3 H), 3.39-3.20(m, 3 H), 2.70 -2.65(m, 1 H), 2.45 -2.10(m, 3 H, m), 1.32 -1.29(t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.26 -1.23(m, 4 H). 分析ＨＰＬＣ(直交法):ＲＴ＝9.5分，ＨＩ：97%. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４７３ nM. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝１３ nM. 実施例３１（異性体２）（淡黄色の固形物，５０ mg）．ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３１Ｆ４Ｎ３Ｏ５についての計算値５５３.５５，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５４.３. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ 7.45 -7.40(m, 1 H), 7.11-6.95(m, 5 H), 6.80-6.70(m, 1 H), 4.40-4.30(m, 2 H), 4.00-3.95(m, 2 H), 3.90-3.80(m, 1 H), 3.66-3.50(m, 2 H), 3.41(s, 3 H), 3.39-3.20(m, 3 H), 2.70-2.65(m, 1 H), 2.45-2.10(m, 3 H, m), 1.32-1.29(t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.26 -1.23(m, 4 H). 分析ＨＰＬＣ（直交法）：ＲＴ＝９.５分，ＨＩ：９６％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝９１０ ｎＭ.
実施例３２
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
３２Ａ．２−ブロモ−４−エトキシ−１−フルオロベンゼン：
３−ブロモ−４−フルオロフェノール（２ g，１０.４７ mmol）、炭酸カリウム（１.７４ g，１２.５７ mmol）およびブロモエタン（４ mL，５２.４ mmol）およびアセトニトリル（１０.５ mL）の混合液を、６０℃で終夜加熱した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ mL）を、この反応混合液にゆっくりと加えた。該混合液を、ＥｔＯＡｃ（２x５０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水およびブライン（１００ mL）で洗浄して（１００ mL）、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮して、２−ブロモ−４−エトキシ−１−フルオロベンゼン（透明な油状物，１.９ g，８.６７ mmol，８３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.05(dt, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 7.03-6.98(m, 1H), 6.82-6.76(m, 1H), 3.98(q, J=7.0 Hz, 2H), 1.40(t, J=7.0 Hz, 3H).
３２Ｂ．１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール：
ＴＨＦ（４.５ mL）中のピペリジン−４−オール（４６０ mg，４.５ mmol）、２−ブロモ−４−エトキシ−１−フルオロベンゼン（４９５ mg，２.２６ mmol）およびSphos pre.cat.（１５ mg，０.０２３ mmol）の混合液を、アルゴンでパージして、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（９.０ mL，９.０４ mmol）を加えた。反応混合液を、７０℃で２.５時間加熱した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ mL）を、この反応混合液にゆっくりと加えた。該混合液を、ＥｔＯＡｃ（２x１０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水（２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール（黄色の油状物，２５４ mg，１.０５１ mmol，４６.５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１８ＦＮＯ２についての計算値２３９.１３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２４０.２.
実施例３２を、実施例１についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２９Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値５２３.５２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２４.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.00(dd, J=5.9, 2.6 Hz, 1H), 7.29(dd, J=12.2, 9.2 Hz, 1H), 7.14-7.08(m, 2H), 7.06-6.98(m, 3H), 4.70(br. s., 1H), 4.51-4.40(m, 1H), 4.08(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.91(t, J=9.9 Hz, 2H), 3.65-3.50(m, 2H), 3.44-3.29(m, 1H), 2.76(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.62(br. s., 2H), 2.56-2.48(m, 1H), 2.38-2.23(m, 2H), 1.40(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.33(d, J=7.3 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.８分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２１７ ｎＭ.
実施例３３および実施例３５〜実施例５６を、実施例３２についての方法に従って製造した。
実施例３３
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例３３（１.２ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４についての計算値５２５.９５，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２６.１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.24(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.13-7.04(m, 2H), 6.94(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.66(d, J=3.0 Hz, 1H), 6.54(dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.51-4.37(m, 3H), 3.79(s, 3H), 3.31-3.18(m, 3H), 2.98-2.90(m, 2H), 2.82-2.70(m, 1H), 2.34-2.20(m, 1H), 2.18-2.07(m, 2H), 2.04-1.85(m, 2H), 1.32(d, J=7.4 Hz, 3H)．分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝２.４分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１０３ ｎＭ.
実施例３５
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２,５−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例３５（２.２ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２４Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値５３０.３７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３０.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.29(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14-7.05(m, 3H), 7.01-6.92(m, 3H), 4.48-4.38(m, 3H), 3.31-3.20(m, 2H), 2.95(ddd, J=11.5, 8.1, 3.2 Hz, 2H), 2.77(dd, J=15.9, 3.0 Hz, 1H), 2.33(dd, J=15.9, 10.9 Hz, 1H), 2.18-2.07(m, 2H), 2.03-1.93(m, 2H), 1.33(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝２.７分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２５４ ｎＭ.
実施例３６
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例３６（５.９ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ３についての計算値４９３.５０，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９４.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.10-7.06(m, 2H), 6.96-6.92(m, 2H), 6.89(dd, J=12.4, 8.4 Hz, 1H), 6.84(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.78-6.73(m, 1H), 4.47-4.36(m, 2H), 3.32-3.21(m, 2H), 2.96(ddd, J=11.5, 8.3, 3.5 Hz, 2H), 2.77(dd, J=15.9, 3.0 Hz, 1H), 2.36-2.31(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.16-2.08(m, 2H), 2.00-1.89(m, 2H), 1.33(d, J=7.4 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１.９分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４４０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝８６ nM.
実施例３７
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例３７（３.３ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３についての計算値４９５.９３，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９６.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.35(dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.23(td, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.14-7.06(m, 3H), 7.03-6.91(m, 3H), 4.48-4.38(m, 2H), 3.31-3.20(m, 3H), 2.99-2.90(m, 2H), 2.77(dd, J=15.9, 3.0 Hz, 1H), 2.32(dd, J=15.6, 10.7 Hz, 1H), 2.20-2.07(m, 2H), 2.04-1.87(m, 2H), 1.33(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝２.４分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４４８ nM.
実施例３８
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２,５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例３８（２.８ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２４Ｆ５Ｎ３Ｏ３についての計算値４９７.４６，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９８.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.09(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.01-6.90(m, 3H), 6.73(ddd, J=10.3, 7.1, 3.0 Hz, 1H), 6.66-6.57(m, 1H), 4.49-4.37(m, 3H), 3.28-3.19(m, 2H), 3.04-2.95(m, 2H), 2.76(dd, J=15.4, 3.0 Hz, 1H), 2.29(dd, J=15.6, 10.7 Hz, 1H), 2.21-2.10(m, 2H), 2.02-1.84(m, 2H), 1.32(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝２.４分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４７５ ｎＭ.
実施例３９
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（（１−（o−トリル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例３９（８.６ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値４７５.５１，実測値［Ｍ＋Ｈ］４７６.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.19-7.12(m, 2H), 7.10-7.03(m, 3H), 6.98-6.92(m, 3H), 4.46-4.35(m, 2H), 3.31-3.21(m, 2H), 3.18-3.10(m, 2H), 2.85-2.72(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.16-2.09(m, 2H), 2.00-1.88(m, 2H), 1.33(d, J=7.4 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１.８分，ＨＩ：９６％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４９８ ｎＭ.
実施例４０
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例４０（１.２ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値４９１.５１，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９２.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.16(t, J=8.2 Hz, 1H), 7.09(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.97-6.88(m, 2H), 6.61(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.53(t, J=2.2 Hz, 1H), 6.44(dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1H), 4.48-4.37(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.59-3.46(m, 2H), 3.25(d, J=4.0 Hz, 1H), 3.14-3.04(m, 2H), 2.76(dd, J=15.9, 3.0 Hz, 1H), 2.26(dd, J=15.4, 10.9 Hz, 1H), 2.15-2.05(m, 2H), 1.97-1.84(m, 2H), 1.32(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１.７分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６２０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝１０７ ｎＭ.
実施例４１
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例４１（５.６ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ２４Ｆ４Ｎ４Ｏ３についての計算値４８０.４６，実測値［Ｍ＋Ｈ］４８１.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.96-7.93(m, 1H), 7.32(ddd, J=13.4, 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.14-7.05(m, 2H), 7.00-6.89(m, 2H), 6.82(ddd, J=7.9, 5.0, 3.0 Hz, 1H), 4.53-4.39(m, 3H), 3.88-3.72(m, 2H), 3.32-3.21(m, 2H), 2.77(dd, J=15.9, 2.5 Hz, 1H), 2.32(dd, J=15.6, 10.7 Hz, 1H), 2.10(ddd, J=9.8, 6.8, 3.7 Hz, 2H), 1.89(dt, J=12.9, 4.0 Hz, 2H), 1.33(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１.９分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６２８ ｎＭ.
実施例４２
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−６−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例４２（１.２ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ３についての計算値４９３.５０，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９４.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.07(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00-6.93(m, 4H), 6.89-6.79(m, 1H), 4.46-4.32(m, 2H), 3.29-3.03(m, 5H), 2.78(dd, J=16.1, 2.7 Hz, 1H), 2.41-2.36(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.08(br. s., 2H), 1.85(d, J=7.4 Hz, 2H), 1.34(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝２.６分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７９６ ｎＭ.
実施例４３
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２,５−ジメチルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例４３（８.３ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値４８９.５４，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９０.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.12-7.06(m, 2H), 7.04(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.97-6.93(m, 2H), 6.87(s, 1H), 6.77(d, J=7.4 Hz, 1H), 4.46-4.34(m, 2H), 3.24(dd, J=5.4, 4.0 Hz, 1H), 3.17-3.09(m, 2H), 2.85-2.73(m, 3H), 2.33(dd, J=16.1, 10.7 Hz, 1H), 2.29(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.12(dd, J=11.9, 3.0 Hz, 2H), 1.96-1.87(m, 2H), 1.33(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１.９分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１０７４ ｎＭ.
実施例４４
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２、６−ジメチルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例４４（５.７ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値４８９.５４，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９０.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.12-7.06(m, 2H), 7.03-6.88(m, 5H), 4.45-4.31(m, 3H), 3.28-3.08(m, 5H), 2.78(dd, J=16.3, 3.0 Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.08(dt, J=8.2, 3.8 Hz, 2H), 1.85(dtd, J=12.7, 8.8, 4.0 Hz, 2H), 1.33(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝２.５分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１３３８ ｎＭ.
実施例４５
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例４５（４.２ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ４についての計算値４９２.５０，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９３.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.91(d, J=5.9 Hz, 1H), 7.14-7.04(m, 2H), 6.97-6.90(m, 2H), 6.31(dd, J=5.9, 2.0 Hz, 1H), 6.24(d, J=2.0 Hz, 1H), 4.48(tt, J=7.4, 3.5 Hz, 1H), 4.42(d, J=10.4 Hz, 1H), 3.84(s, 4H), 3.88-3.81(m, 1H), 3.47-3.37(m, 2H), 3.24(dd, J=5.4, 4.0 Hz, 1H), 2.77(dd, J=15.9, 3.0 Hz, 1H), 2.32(dd, J=15.6, 10.7 Hz, 1H), 2.10-1.98(m, 2H), 1.93-1.79(m, 2H), 1.33(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１.６分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１５２３ ｎＭ.
実施例４６
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例４６（３.６ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値４９１.５１，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９２.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.10-7.06(m, 2H), 7.04-7.00(m, 2H), 6.96-6.89(m, 4H), 4.49-4.34(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.32-3.20(m, 2H), 2.95-2.88(m, 3H), 2.77(dd, J=15.9, 3.0 Hz, 1H), 2.30(dd, J=15.6, 10.7 Hz, 1H), 2.17-2.08(m, 2H), 1.97(dt, J=12.9, 4.0 Hz, 2H), 1.32(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１.６分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１６９７ ｎＭ.
実施例４７
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例４７（４.８ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ４についての計算値４９２.５０，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９３.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.76(d, J=6.4 Hz, 1H), 7.13-7.03(m, 2H), 6.98-6.88(m, 2H), 6.52(dd, J=6.4, 2.0 Hz, 1H), 6.14(d, J=2.5 Hz, 1H), 4.51(tt, J=6.9, 3.5 Hz, 1H), 4.42(d, J=10.4 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.72-3.64(m, 2H), 3.37(td, J=8.7, 4.0 Hz, 2H), 3.25(dd, J=5.9, 4.0 Hz, 1H), 2.76(dd, J=15.9, 2.5 Hz, 1H), 2.32(dd, J=15.9, 10.4 Hz, 1H), 2.09-1.98(m, 2H), 1.92-1.77(m, 2H), 1.33(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１.６分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１９１０ ｎＭ.
実施例４８
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例４８（７.４ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ３についての計算値４７９.４７，実測値［Ｍ＋Ｈ］４８０.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.23-7.16(m, 1H), 7.10-7.05(m, 2H), 7.00-6.90(m, 2H), 6.74(dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.65(dt, J=12.6, 2.1 Hz, 1H), 6.50(td, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 4.49-4.36(m, 2H), 3.59-3.45(m, 2H), 3.24(dd, J=5.4, 4.0 Hz, 1H), 3.12(ddd, J=12.4, 8.4, 3.5 Hz, 2H), 2.77(dd, J=15.9, 3.0 Hz, 1H), 2.34(dd, J=15.9, 10.4 Hz, 1H), 2.14-2.02(m, 2H), 1.95-1.81(m, 2H), 1.33(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝２.１分，ＨＩ：９３％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２２７２ ｎＭ.
実施例４９
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例４９（１.８ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ３についての計算値４７９.４７，実測値［Ｍ＋Ｈ］４８０.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.11-7.04(m, 2H), 7.01-6.88(m, 6H), 4.45-4.34(m, 2H), 3.44-3.36(m, 2H), 3.24(dd, J=5.4, 4.0 Hz, 1H), 3.06-2.99(m, 2H), 2.77(dd, J=15.9, 2.5 Hz, 1H), 2.33(dd, J=15.9, 10.4 Hz, 1H), 2.15-2.06(m, 2H), 1.97-1.88(m, 2H), 1.33(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１.７分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２６４６ ｎＭ.
実施例５０
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例５０（７.４ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３についての計算値４９５.９３，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９６.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.17(t, J=8.2 Hz, 1H), 7.08(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.97-6.91(m, 3H), 6.87(dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.78(dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 4.48-4.39(m, 2H), 3.58-3.45(m, 2H), 3.25(dd, J=5.4, 4.0 Hz, 1H), 3.12(ddd, J=12.4, 8.4, 3.5 Hz, 2H), 2.77(dd, J=15.9, 3.0 Hz, 1H), 2.34(dd, J=16.1, 10.7 Hz, 1H), 2.17-2.04(m, 2H), 1.97-1.84(m, 2H), 1.33(d, J=7.4 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝２.２分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２８３９ ｎＭ.
実施例５１
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（４−メトキシ−２,６−ジメチルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例５１（０.９ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値５１９.５６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２０.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.10-7.04(m, 2H), 6.99-6.93(m, 2H), 6.60-6.48(m, 2H), 4.46-4.32(m, 2H), 3.76-3.72(m, 3H), 3.28-3.07(m, 5H), 2.78(dd, J=16.3, 3.0 Hz, 1H), 2.41-2.36(m, 1H), 2.36-2.33(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.08(br. s., 3H), 1.87(br. s., 2H), 1.34(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝２.３分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３０６３ ｎＭ.
実施例５２
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例５２（４.４ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値５０９.５０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１０.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.07(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.97-6.91(m, 3H), 6.79(dd, J=14.1, 2.7 Hz, 1H), 6.71(ddd, J=8.8, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.45-4.37(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.41-3.35(m, 2H), 3.23(d, J=3.5 Hz, 1H), 3.05-2.97(m, 2H), 2.77(dd, J=16.1, 2.7 Hz, 1H), 2.33(dd, J=15.9, 10.4 Hz, 1H), 2.14-2.05(m, 2H), 1.97-1.86(m, 2H), 1.33(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１.７分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３６２１ ｎＭ.
実施例５３
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（６−メトキシピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例５３（６.５ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ４についての計算値４９３.４８，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９４.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.37(s, 1H), 7.08(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.00-6.90(m, 2H), 4.53(td, J=7.2, 3.5 Hz, 1H), 4.43(d, J=10.4 Hz, 1H), 3.96-3.91(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.61-3.48(m, 3H), 3.25(br. s., 1H), 2.77(d, J=15.9 Hz, 1H), 2.34(dd, J=15.6, 10.7 Hz, 1H), 2.16-2.00(m, 2H), 1.94-1.76(m, 2H), 1.33(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１.９分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４２０４ ｎＭ.
実施例５４
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例５４（０.５ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値５０９.５０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１０.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.11(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.98(td, J=8.3, 6.2 Hz, 1H), 6.93(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.73-6.61(m, 2H), 4.44(d, J=10.4 Hz, 1H), 4.37-4.28(m, 3H), 3.86(s, 3H), 3.31-3.18(m, 2H), 3.14-3.08(m, 2H), 2.74(d, J=12.4 Hz, 1H), 2.24-2.13(m, 1H), 2.06(d, J=12.9 Hz, 2H), 1.92-1.81(m, 2H), 1.31(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１.８分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５８９６ ｎＭ.
実施例５５
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例５５（２.３ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３についての計算値４９７.９０，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９８.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.67-7.61(m, 1H), 7.12-7.05(m, 2H), 6.94(d, J=8.9 Hz, 2H), 4.53(tt, J=6.9, 3.5 Hz, 1H), 4.43(d, J=10.4 Hz, 1H), 3.94-3.84(m, 2H), 3.60-3.50(m, 2H), 3.25(dd, J=5.4, 4.0 Hz, 2H), 2.77(dd, J=15.9, 3.0 Hz, 1H), 2.33(dd, J=15.9, 10.4 Hz, 1H), 2.08-1.97(m, 2H), 1.91-1.79(m, 2H), 1.33(d, J=7.4 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝２.３分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６２５２ ｎＭ.
実施例５６
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例５６（９ mg）.ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３についての計算値４９５.９３，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９６.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１：１ ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.19(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.07(d, J=9.4 Hz, 2H), 6.99-6.89(m, 4H), 4.42(dt, J=7.3, 3.5 Hz, 2H), 3.50-3.41(m, 2H), 3.24(dd, J=5.4, 4.0 Hz, 1H), 3.08(ddd, J=12.3, 8.5, 3.5 Hz, 2H), 2.77(dd, J=16.3, 3.0 Hz, 1H), 2.34(dd, J=15.9, 10.4 Hz, 1H), 2.17-2.02(m, 2H), 1.98-1.78(m, 2H), 1.33(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ＬＣ/ＭＳ分析法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１.９分，ＨＩ：９４％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６２６８ ｎＭ.
実施例５７
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（３−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ（異性体１、２、３および４）
Figure 2016504283
５７Ａ．ベンジル ４−（（トリメチルシリル）オキシ）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート：
ＤＭＦ（４ mL）中のベンジル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１.２７g，５.４４ mmol）の溶液に、クロロトリメチルシラン（０.８３ mL，６.５３ mmol）に続いてトリエチルアミン（１.５２ mL，１０.８９ mmol）を加えた。得られる均一な混合物を、８０℃に昇温させて、１６時間攪拌した。該冷たい混合液を、ヘキサン（５０ mL）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ mL）およびブライン（３０ mL）で洗浄して、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、ベンジル ４−（（トリメチルシリル）オキシ）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１.５ g，４.９１ mmol，９０％収率）を、透明な油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.22-7.08(m, 5H), 4.98-4.94(m, 2H), 4.60(br. s., 1H), 3.77(q, J=2.3 Hz, 2H), 3.42(t, J=5.6 Hz, 2H), 1.94(br. s., 2H), 0.04-0.04(m, 9H).
５７Ｂ．ベンジル ３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート：
アセトニトリル（３１ mL）中のベンジル ４−（（トリメチルシリル）オキシ）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１.５２ g，４.９８ mmol）の溶液に、室温で、１０分間かけて、セレクトフルロ（selectfluro）（登録商標）（２.１ g，６.０ mmol）を少量ずつ加えた。該混合液を、２時間攪拌して、次いで濃縮乾固させて、ＥｔＯＡｃおよびブラインの間に分配した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を合わせて、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、ベンジル ３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１.２ g，４.７８ mmol，９６％収率）を固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.51-7.30(m, 5H), 5.27-5.16(m, 2H), 4.97-4.70(m, 1H), 4.47(br. s., 1H), 4.33-4.18(m, 1H), 3.59-3.28(m, 2H), 2.72-2.41(m, 2H).
５７Ｃ．ベンジル ３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：
ＭｅＯＨ（７ mL）中のベンジル ３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（８８０ mg，３.５０ mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１３０ mg，３.５０ mmol）をゆっくりと加えた。１時間後に、１０％ ＫＨＳＯ４（１０ mL）を、この反応混合液にゆっくりと加えた。該混合液を、ＥｔＯＡｃ（２x３０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、ベンジル ３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（８７０ mg，３.４４ mmol，９８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.47-7.27(m, 5H), 5.13(s, 2H), 4.75-4.52(m, 1H), 4.07-3.68(m, 3H), 3.61-3.04(m, 2H), 2.22(d, J=5.0 Hz, 1H), 1.93-1.63(m, 2H).
５７Ｄ．ベンジル ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：
ＤＣＭ（１.６２ mL）およびトリエチルアミン（６７０ μｌ，４.８６ mmol）中のベンジル ３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（４１０ mg，１.６２ mmol）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート（３９０ μｌ，１.７０ mmol）を０℃で加えた。１時間後に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ mL）を、この反応混合液にゆっくりと加えた。該混合液を、ＥｔＯＡｃで抽出して（２x３０ mL）、有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮して、ベンジル ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ mg，１.２２ mmol，７６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.36-7.20(m, 5H), 5.05(s, 2H), 4.43-4.22(m, 1H), 4.07-3.96(m, 1H), 3.88-3.62(m, 2H), 3.59-3.24(m, 2H), 1.75-1.50(m, 2H), 0.84(s, 9H), 0.02-0.05(m, 6H).
５７Ｅ．４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン：
ＭｅＯＨ（１２ mL）中のベンジル ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（４４０ mg，１.２０ mmol）およびＰｄ/活性炭（１２７ mg，０.１２０ mmol）の混合液を、３０分間Ｈ２でパージして、Ｈ２バルーン下において、室温で１時間攪拌した。該混合液を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過して、ＥｔＯＡｃ（３０ mL）およびＭｅＯＨ（３０ mL）で洗浄して、濃縮して、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン（２７０ mg，１.１６ mmol，９７％収率）を、透明な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ppm 4.50-4.27(m, 1H), 3.97-3.77(m, 1H), 3.19-3.05(m, 1H), 2.93(ddd, J=13.1, 6.3, 4.1 Hz, 1H), 2.82-2.65(m, 2H), 2.62-2.46(m, 1H), 1.73-1.50(m, 2H), 0.88(s, 9H), 0.00(d, J=3.8 Hz, 6H).
５７Ｆ．４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン：
ＴＨＦ（１.７ mL）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン（１９４ mg，０.８３ mmol）、４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシピリジン（１８５ mg，０.８３ mmol）およびSphos pre.cat.（６ mg，８ μmol）の混合液を、アルゴンでパージして、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ mL，１.０ mmol）を加えた。反応混合液を、７０℃で２時間加熱した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ mL）を、この反応混合液にゆっくりと加えた。該混合液を、ＥｔＯＡｃで抽出して（２x１０ mL）、有機性抽出物を合わせて、水（２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン（１８２ mg，０.４９ mmol，５８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１７Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏ２Ｓｉについての計算値３７４.１６，実測値［Ｍ＋Ｈ］３７４.９.
５７Ｇ．１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−フルオロピペリジン−４−オール：
ＴＨＦ（１.０ mL）中の４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン（１９２ mg，０.５１ mmol）の混合液に、ＴＢＡＦ（０.６ mL，０.６１ mmol）を加えた。反応を、２３℃で２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ mL）を、この反応混合液にゆっくりと加えた。該混合液を、ＥｔＯＡｃ（２x１０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水（２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色の泡沫状物として１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−フルオロピペリジン−４−オール（１１０ mg，０.４２ mmol，８２％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１１Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ２についての計算値２６０.０７，実測値［Ｍ＋Ｈ］２６１.０.
５７Ｈ．３−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル ４−メチルベンゼンスルホネート：
ＤＣＭ（６００ μｌ）中の３−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール（７４ mg，０.３０ mmol）、４−メチルベンゼン−１−スルホニル クロリド（２９０ mg，１.５２ mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（４ mg，０.０３ mmol）の溶液に、ピリジン（２４５ μｌ，３.０４ mmol）を滴加した。反応混合液を、室温で２０時間攪拌した。該反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで順次洗浄した。有機層を、乾燥させて、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により、３−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（ワックス様固形物、７４ mg，０.１９ mmol，６１％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２１Ｆ２ＮＯ４Ｓについての計算値３９７.１２，実測値［Ｍ＋Ｈ］３９８.０.
５７Ｉ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（３−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＤＭＦ（０.４８ mL）中の３−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（９６ mg，０.２４ mmol）、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１J，８０ mg，０.２５ mmol）および炭酸セシウム（１６０ mg，０.４８ mmol）の溶液を、６０℃で４８時間加熱した。該反応混合液を、ＥｔＯＡｃ（１０ mL）で希釈して、有機層を、水（１０ mL）およびブライン（１０ mL）で３回洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィーおよびＲＰ−分取ＨＰＬＣによる精製により、ジアステレオマー混合物を得た。該ジアステレオマーを、キラル分取ＳＦＣにより分割して、４つの異性体として得た。
異性体１：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２８Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値５４１.２０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４２.２.
異性体２：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２８Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値５４１.２０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４２.２.
異性体３：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２８Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値５４１.２０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４２.２.
異性体３：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２８Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値５４１.２０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４２.２.
実施例５７の４つの異性体を、実施例１についての方法に従って製造した。
実施例５７（異性体１，黄色の固形物，０.９ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２６Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値５２７.４９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２８.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.13-7.09(m, 3H), 7.08-7.01(m, 2H), 6.95(dd, J=7.2, 3.1 Hz, 1H), 6.68(dt, J=9.0, 3.3 Hz, 1H), 5.04-4.84(m, 1H), 4.58-4.42(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.79-3.68(m, 1H), 3.53-3.43(m, 2H), 3.40-3.25(m, 2H), 3.13(ddd, J=12.3, 9.3, 3.0 Hz, 1H), 2.76(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.53(dd, J=16.6, 9.5 Hz, 1H), 2.35(dd, J=8.9, 4.1 Hz, 1H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.５ 分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２９２ ｎＭ.
実施例５７（異性体２，黄色の固形物，１.２ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２６Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値５２７.４９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２８.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.14-7.07(m, 3H), 7.07-7.02(m, 2H), 6.99(dd, J=7.2, 2.9 Hz, 1H), 6.69(dt, J=9.0, 3.2 Hz, 1H), 5.06-4.87(m, 1H), 4.58-4.42(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.78-3.70(m, 1H), 3.53-3.45(m, 1H), 3.42-3.26(m, 2H), 3.15(ddd, J=12.3, 9.4, 3.4 Hz, 1H), 2.76(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.52(dd, J=16.6, 9.5 Hz, 1H), 2.41-2.31(m, 1H), 2.08-2.01(m, 1H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.４分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１１９ ｎＭ.
実施例５７（異性体３，黄色の固形物，０.９ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２６Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値５２７.４９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２８.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.18-7.00(m, 6H), 6.78-6.69(m, 1H), 5.11-4.91(m, 1H), 4.61-4.50(m, 1H), 4.50-4.42(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.80-3.72(m, 1H), 3.58-3.48(m, 1H), 3.36(dt, J=12.2, 7.6 Hz, 2H), 3.21(ddd, J=12.3, 9.3, 3.3 Hz, 2H), 2.76(dd, J=16.6, 3.3 Hz, 1H), 2.53(dd, J=16.6, 9.5 Hz, 1H), 2.39(dd, J=9.0, 4.5 Hz, 1H), 2.18-2.04(m, 1H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.６分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７１６ nM.
実施例５７（異性体４，黄色の固形物，１.２ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２６Ｆ５Ｎ３Ｏ４についての計算値５２７.４９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２８.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.26-7.20(m, 1H), 7.19-7.15(m, 1H), 7.14-7.09(m, 2H), 7.08-7.02(m, 2H), 6.83-6.75(m, 1H), 5.16-4.96(m, 1H), 4.62-4.53(m, 1H), 4.51-4.43(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.89-3.74(m, 1H), 3.63-3.53(m, 1H), 3.48-3.22(m, 4H), 2.76(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.53(dd, J=16.6, 9.5 Hz, 1H), 2.42(td, J=9.3, 4.5 Hz, 1H), 2.20-2.07(m, 1H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.４分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６６ nM. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝１１ nM.
実施例５８
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
５８Ａ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＴＨＦ（１１８ μｌ）中のトリフェニルホスフィン（４３ mg，０.１６ mmol）および（Ｅ）−ジエチル ジアゼン−１,２−ジカルボキシレート（２２ μｌ，０.１４ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（３７ mg，０.１２ mmol）に続いて、１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（実施例３２についての方法に従って製造した）（２５ mg，０.１２ mmol）を加えた。反応混合液を、５０℃で３０分間攪拌した。溶媒を、エバポレートして、残留物を精製した。クロマトグラフィーによる精製により、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（５４ mg，０.１１ mmol，９０％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３についての計算値５１０.１７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１１.１.
実施例５８（黄色の油状物，９.５ mg）を、実施例３２についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３についての計算値４９６.１５，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９７.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.26-8.10(m, 2H), 7.19(dd, J=7.8, 6.3 Hz, 1H), 7.10(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.04-6.94(m, 2H), 4.63(dt, J=6.8, 3.4 Hz, 1H), 4.51-4.39(m, 1H), 4.01-3.85(m, 2H), 3.81-3.58(m, 2H), 3.35(dd, J=5.5, 4.5 Hz, 1H), 2.76(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.52(dd, J=16.3, 9.5 Hz, 1H), 2.26-2.11(m, 2H), 2.08-2.-01(m, 2H), 1.32(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１２.４分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２９３ nM.
実施例５９〜実施例６４を、実施例５８についての方法に従って製造した。
実施例５９
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
実施例５９（白色の泡沫状物，７ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３についての計算値５１３.１４，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１４.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.85(br. s., 1H), 7.57(dd, J=8.9, 5.6 Hz, 1H), 7.18-7.08(m, 3H), 7.05-6.99(m, 2H), 4.64(br. s., 1H), 4.50-4.41(m, 1H), 3.85(br. s., 2H), 3.46-3.28(m, 3H), 2.75(dd, J=16.6, 2.5 Hz, 1H), 2.62-2.39(m, 3H), 2.16(d, J=9.3 Hz, 2H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，５０％ 溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１０.２分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３６１ ｎＭ.
実施例６０
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−５−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
実施例６０（透明な油状物，６ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３についての計算値５０９.１７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１０.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.21(br. s., 1H), 7.52(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.36(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.16-7.10(m, 2H), 7.08-7.02(m, 2H), 4.74(br. s., 1H), 4.51-4.41(m, 1H), 4.15(br. s., 2H), 3.63(br. s., 2H), 3.42-3.31(m, 1H), 2.81-2.65(m, 3H), 2.53(dd, J=16.6, 9.5 Hz, 1H), 2.42(s, 3H), 2.32(d, J=13.3 Hz, 2H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.７分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３６４ ｎＭ.
実施例６１
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
実施例６１（黄色の固形物，３５ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２６Ｆ４Ｎ４Ｏ３についての計算値４９４.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９５.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.71(dd, J=13.1, 8.3 Hz, 1H), 7.14-7.06(m, 2H), 7.02-6.93(m, 2H), 6.80(dd, J=8.2, 3.4 Hz, 1H), 4.67-4.55(m, 1H), 4.49-4.40(m, 1H), 4.08-3.94(m, 2H), 3.84-3.68(m, 2H), 3.46-3.29(m, 1H), 2.76(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.69(s, 3H), 2.51(dd, J=16.3, 9.5 Hz, 1H), 2.27-2.11(m, 2H), 2.02-1.83(m, 2H), 1.32(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.６分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３６６ ｎＭ.
実施例６２
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
実施例６２（白色の泡沫状物，３ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３についての計算値５１３.１４，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１４.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.08(d, J=4.5 Hz, 1H), 7.42-7.36(m, 1H), 7.30(dd, J=12.2, 8.9 Hz, 1H), 7.16-7.08(m, 2H), 7.05-6.98(m, 2H), 4.68-4.60(m, 1H), 4.50-4.42(m, 1H), 3.81-3.69(m, 2H), 3.46-3.32(m, 3H), 2.81-2.67(m, 1H), 2.58-2.42(m, 2H), 2.19(br. s., 1H), 1.98-1.92(m, 2H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法（カラム２）、５０％ 溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１０.０分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３８２ ｎＭ.
実施例６３
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
実施例６３（白色の泡沫状物，１５ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３についての計算値５１３.１４，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１４.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.42(dd, J=6.7, 2.6 Hz, 1H), 7.58-7.48(m, 1H), 7.38(dd, J=12.0, 9.0 Hz, 1H), 7.16-7.09(m, 2H), 7.07-6.99(m, 2H), 4.75-4.66(m, 1H), 4.51-4.36(m, 1H), 3.97-3.82(m, 2H), 3.62-3.48(m, 2H), 3.44-3.28(m, 1H), 2.76(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.66-2.47(m, 3H), 2.36-2.22(m, 2H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法（カラム２），５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝６.８分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３９８ ｎＭ.
実施例６４
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
実施例６４（白色の泡沫状物，９ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３についての計算値５１３.１４，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１４.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.98(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60(dd, J=9.0, 5.5 Hz, 1H), 7.24-7.17(m, 1H), 7.15-7.09(m, 2H), 7.06-7.00(m, 2H), 4.73-4.63(m, 1H), 4.51-4.40(m, 1H), 4.04-3.90(m, 2H), 3.56-3.43(m, 2H), 3.41-3.30(m, 1H), 2.76(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.62-2.47(m, 3H), 2.31-2.18(m, 2H), 1.33(d, J=7.3 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１３.３分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５１２ ｎＭ.
実施例６５
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エチル−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
実施例６５（灰色の固形物，２６ mg）を、実施例３２についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２９Ｆ４Ｎ３Ｏ３についての計算値５０７.２２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５０８.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.23(dd, J=7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.45-7.38(m, 1H), 7.30(dd, J=12.5, 8.5 Hz, 1H), 7.15-7.07(m, 2H), 7.06-6.99(m, 2H), 4.72(br. s., 1H), 4.51-4.41(m, 1H), 3.94(br. s., 2H), 3.61(br. s., 2H), 3.45-3.31(m, 1H), 2.81-2.61(m, 4H), 2.52(dd, J=16.4, 9.7 Hz, 2H), 2.33(br. s., 2H), 1.32(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.25(t, J=7.7 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１３.５分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５８３ nM. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝２９７ ｎＭ.
実施例６６
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
実施例６６（灰色の固形物，１０ mg）を、実施例３２についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３１Ｆ４Ｎ３Ｏ３についての計算値５２１.２３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２２.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.29(dd, J=7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.47-7.40(m, 1H), 7.30(dd, J=12.4, 8.7 Hz, 1H), 7.18-7.10(m, 2H), 7.07-7.00(m, 2H), 4.72(br. s., 1H), 4.53-4.40(m, 1H), 4.07-3.87(m, 2H), 3.59(d, J=11.3 Hz, 2H), 3.44-3.31(m, 1H), 3.07-2.94(m, 1H), 2.81-2.58(m, 3H), 2.52(dd, J=16.6, 9.5 Hz, 1H), 2.33(br. s., 2H), 1.33(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.27(d, J=7.0 Hz, 6H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１３.９分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６００ ｎＭ.
実施例６７
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（１Ｒ,４Ｓ）−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−５−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
６７Ａ．（１Ｒ,４Ｓ）−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−エン−３−オン：
トルエン（９ mL）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−メトキシベンゼン（１ g，４.９ mmol）および（１Ｒ，４Ｓ）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−エン−３−オン（０.４８ g，４.４ mmol）の懸濁液に、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン（０.１９ mL，１.８ mmol）および炭酸カリウム（１.２３ g，８.９ mmol）を加えた。該混合液を、エバキュエートして、Ｎ２で３回充填しなおした。ヨウ化銅（Ｉ）（０.１７ g，０.８９ mmol）を加えて、この反応混合液を、１００℃で２０時間加熱した。該混合液を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、（１Ｒ,４Ｓ）−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−エン−３−オン（９００ mg，３.８６ mmol，８７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１２ＦＮＯ２についての計算値２３３.０９，実測値［Ｍ＋Ｈ］２３４.１.
６７Ｂ．（１Ｒ,４Ｓ）−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−オン：
ＴＨＦ（１.２ mL）および水（１.２３ mL）中の（１Ｒ,４Ｓ）−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−５−エン−３−オン（２８６ mg，１.２４ mmol）の溶液に、ジアセトキシ水銀（４６９ mg，１.４７ mmol）を加えた。反応混合液を、１６時間室温で攪拌した。次いで、３Ｍ ＮａＯＨ（１.５ mL，４.４１ mmol）を加えて、その後０.５ Ｍ ＮａＢＨ４/３Ｍ ＮａＯＨ（１.５ mL，０.７４ mmol）を加えた。次いで、ＮａＣｌを加えて、この反応混合液を、水層に飽和させた。次いで、得られる混合液を、ＥｔＯＡｃ（２x１０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水（２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により、（１Ｒ,４Ｓ）−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−オン（１４０ mg，０.５６ mmol，４５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１４ＦＮＯ３についての計算値２５１.１０，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５２.１.
実施例６７（透明な油状物，１.９ mg）を、実施例１についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ５についての計算値５３５.１７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３６.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.20-7.07(m, 3H), 7.05-6.94(m, 3H), 6.83(dt, J=9.0, 3.5 Hz, 1H), 4.82(d, J=6.8 Hz, 1H), 4.50-4.42(m, 1H), 4.40(br. s., 1H), 3.80(s, 3H), 3.42-3.32(m, 1H), 3.08(s, 1H), 2.83-2.71(m, 1H), 2.63-2.47(m, 1H), 2.36-2.26(m, 1H), 2.17(d, J=9.8 Hz, 1H), 1.99(s, 1H), 1.88(d, J=13.6 Hz, 1H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.９分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６４１１ ｎＭ.
実施例６８
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（１Ｓ，４Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−５−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例６８（ワックス様固形物、６.７ mg）を、実施例６７についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ５についての計算値５３５.１７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３６.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.19-7.07(m, 3H), 7.04-6.94(m, 3H), 6.83(dt, J=8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.81(d, J=6.5 Hz, 1H), 4.51-4.43(m, 1H), 4.40(br. s., 1H), 3.80(s, 3H), 3.44-3.31(m, 1H), 3.07(s, 1H), 2.79-2.72(m, 1H), 2.64-2.47(m, 1H), 2.33-2.25(m, 1H), 2.17(d, J=9.8 Hz, 1H), 1.99(s, 1H), 1.92-1.85(m, 1H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１２.８分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５０４４ nM.
実施例６９
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（１Ｒ，４Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−５−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
６９Ａ．（１Ｒ，４Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−５−オール：
ＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦ（１Ｍ，２.２ mL，２.２ mmol）中の（１Ｒ,４Ｓ）−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−３−オン（実施例６７についての方法に従って製造した）（１１０ mg，０.４４ mmol）の溶液に、２３℃で、ＴＨＦ（２.２ mL，２.２ mmol）中のＬｉＡｌＨ４を加えて、この反応混合液を５０℃まで昇温させて、１時間攪拌した。反応溶液を、ＬＣＭＳによりモニターすると、目的量が存在していた。次いで、酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液（１０ mL）を、この反応混合液に、０℃で１０分間かけてゆっくりと加えた。次いで、該混合液を、ＥｔＯＡｃ（２x３０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、（１Ｒ，４Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−５−オール（２０ mg，０.０８４ mmol，１９.２５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１６ＦＮＯ２についての計算値２３７.１２，実測値［Ｍ＋Ｈ］２３８.１.
実施例６９（淡黄色の油状物，１.８ mg）を、実施例６７についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値５２１.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２２.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.17(dd, J=12.3, 9.0 Hz, 1H), 7.11-7.05(m, 2H), 6.96-6.89(m, 2H), 6.81(dd, J=6.8, 2.8 Hz, 1H), 6.76-6.69(m, 1H), 4.55(d, J=5.8 Hz, 1H), 4.44(br. s., 2H), 3.82(s, 3H), 3.81-3.75(m, 1H), 3.40-3.29(m, 2H), 2.90(br. s., 1H), 2.74(dd, J=16.6, 3.0 Hz, 2H), 2.51(dd, J=16.3, 9.5 Hz, 2H), 2.18-2.08(m, 2H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法（カラム２），１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.３分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝８４７ ｎＭ.
実施例７０
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（１Ｓ，４Ｓ）−２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン−５−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
実施例７０（灰色の固形物，１.５ Ｍg）を、実施例６７についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値５２１.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２２.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.32-7.21(m, 1H), 7.15-7.06(m, 2H), 7.01(dd, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 6.97-6.85(m, 3H), 4.60(d, J=6.3 Hz, 1H), 4.50(br. s., 1H), 4.48-4.41(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.81(dd, J=4.1, 2.1 Hz, 1H), 3.48(d, J=11.5 Hz, 3H), 3.41-3.28(m, 1H), 2.79-2.68(m, 2H), 2.58-2.46(m, 2H), 2.34-2.14(m, 1H), 1.85-1.77(m, 2H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法（カラム２），１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１２.６分，ＨＩ：９０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１００１ ｎＭ.
実施例７１
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−エチルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
実施例７１（灰色の固形物，２９ mg）を、実施例３２についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値４８９.２２，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９０.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.98-7.67(m, 2H), 7.49(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.40(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.18-7.04(m, 3H), 4.74(br. s., 1H), 4.54-4.42(m, 2H), 3.80(br. s., 2H), 3.46(br. s., 2H), 3.38-3.28(m, 2H), 2.86-2.66(m, 5H), 2.53(dd, J=16.6, 9.5 Hz, 2H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.27(t, J=7.5 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法（カラム２），１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１０.１分，ＨＩ：９０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１１８２ nM. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝２２４ ｎＭ.
実施例７２
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
実施例７２（淡黄色の泡沫状物，４６ mg）を、実施例５８についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値４６１.４８，実測値［Ｍ＋Ｈ］４６２.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.95(d, J=7.3 Hz, 2H), 7.70-7.46(m, 3H), 7.22-6.94(m, 4H), 4.72(br. s., 1H), 4.53-4.39(m, 1H), 3.78(br. s., 2H), 3.49(br. s., 1H), 3.36(td, J=5.6, 1.3 Hz, 1H), 2.92-2.69(m, 3H), 2.53(dd, J=16.6, 9.5 Hz, 3H), 2.23(br. s., 1H), 1.32(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝６.３分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１９３２ ｎＭ.
実施例７３
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−イソプロピルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
実施例７３（灰色の固形物，２９ mg）を、実施例３２についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値５０３.２４，実測値［Ｍ＋Ｈ］５０４.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.84(s, 1H), 7.74(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54-7.47(m, 1H), 7.46-7.40(m, 1H), 7.17-7.10(m, 2H), 7.06(br. s., 2H), 4.72(br. s., 1H), 4.53-4.38(m, 1H), 3.77(d, J=7.3 Hz, 2H), 3.48(br. s., 2H), 3.36(td, J=5.7, 1.4 Hz, 1H), 3.11-2.96(m, 1H), 2.76(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 2H), 2.52(dd, J=16.6, 9.5 Hz, 2H), 2.33-2.15(m, 2H), 1.32(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.29(d, J=7.0 Hz, 6H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝９.５分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２１２１ ｎＭ.
実施例７４
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
実施例７４（透明な油状物，２.５ mg）を、実施例５８についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３についての計算値４６２.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］４６２.９. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.03-7.88(m, 1H), 7.20(d, J=9.3 Hz, 1H), 7.14-7.07(m, 2H), 7.04-6.96(m, 2H), 6.90(t, J=6.7 Hz, 1H), 4.64(tt, J=6.7, 3.5 Hz, 1H), 4.51-4.40(m, 1H), 4.14-3.98(m, 2H), 3.81(ddd, J=13.7, 7.3, 3.8 Hz, 2H), 3.41-3.29(m, 2H), 2.76(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.52(dd, J=16.4, 9.4 Hz, 1H), 2.22-2.04(m, 2H), 1.94-1.84(m, 2H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝４.９分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２６０６ ｎＭ.
実施例７５
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（（１−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
実施例７５（透明な油状物，２.２ mg）を、実施例５８についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３についての計算値４６２.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］４６３.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.21(d, J=2.8 Hz, 1H), 8.02-7.92(m, 2H), 7.76(dd, J=9.0, 5.5 Hz, 1H), 7.16-7.07(m, 2H), 7.02-6.94(m, 2H), 4.65-4.52(m, 1H), 4.51-4.39(m, 1H), 3.79-3.66(m, 2H), 3.49-3.32(m, 3H), 2.75(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 2H), 2.52(dd, J=16.4, 9.7 Hz, 2H), 2.14-2.06(m, 1H), 1.90-1.80(m, 1H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝５.０分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７６８０ ｎＭ.
実施例７６
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
実施例７６（黄色の固形物，１２ mg）を、実施例５８についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値５２６.１６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２７.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.88(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.14-7.08(m, 2H), 7.06-6.99(m, 2H), 6.94(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.28(br. s., 1H), 4.69(dt, J=6.0, 2.9 Hz, 1H), 4.50-4.40(m, 1H), 4.00(s, 3H), 3.98-3.90(m, 2H), 3.76-3.62(m, 2H), 3.45-3.28(m, 1H), 2.76(dd, J=16.6, 3.0 Hz, 1H), 2.65-2.47(m, 3H), 2.36-2.25(m, 2H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，４０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.８分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６４９ ｎＭ.
実施例７７
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
実施例７７（白色の固形物，４ mg）を、実施例８１（異性体２）についての方法に従って製造した.ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値５２６.１６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２６.８. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.97(s, 1H), 7.11(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.04-6.96(m, 2H), 6.49(s, 1H), 4.67-4.58(m, 1H), 4.51-4.42(m, 1H), 4.10(s, 3H), 3.83(ddd, J=12.7, 8.5, 3.6 Hz, 3H), 3.61-3.52(m, 3H), 3.42-3.32(m, 2H), 2.76(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.52(dd, J=16.3, 9.5 Hz, 1H), 2.26-2.10(m, 2H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ(直交法, ４０％で溶媒Ｂ開始):RT=11.3分，ＨＩ：100%. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１１０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝２０ ｎＭ. 急性経口ブドウ糖負荷：−３８％＠０.３ mg／kg.
実施例７８
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（４−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
実施例７８（白色の固形物，１ mg）を、実施例５８についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値５２６.１６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２６.８. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.84(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.28(d, J=2.3 Hz, 1H), 7.16-7.09(m, 2H), 7.08-7.02(m, 2H), 4.70(br. s., 1H), 4.46(d, J=9.5 Hz, 1H), 4.12(s, 3H), 4.03(d, J=11.8 Hz, 2H), 3.55(br. s., 2H), 3.37(br. s., 2H), 2.76(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 2H), 2.62-2.50(m, 3H), 2.29(br. s., 3H), 1.33(d, J=6.8 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，４０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１３.６分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１９９０ ｎＭ.
実施例７９
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
実施例７９（白色の泡沫状物，５ mg）を、実施例５８についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２６Ｆ４Ｎ４Ｏ４についての計算値５１０.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１１.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.83(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.11(d, J=9.3 Hz, 2H), 7.03-6.96(m, 2H), 6.36(d, J=7.3 Hz, 1H), 4.68-4.59(m, 1H), 4.49-4.42(m, 1H), 4.08(s, 3H), 3.99-3.90(m, 2H), 3.68(ddd, J=13.7, 7.7, 3.5 Hz, 2H), 3.42-3.32(m, 1H), 2.76(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.52(dd, J=16.6, 9.5 Hz, 1H), 2.18-2.08(m, 2H), 1.94-1.84(m, 2H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H). HPLC（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.６分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１６３ nM. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝９４ ｎＭ.
実施例８０
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（４−フルオロ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
実施例８０（白色の固形物，９ mg）を、実施例５８についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２６Ｆ４Ｎ４Ｏ４についての計算値５１０.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１１.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.72(dd, J=8.4, 2.9 Hz, 1H), 8.24(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.17-7.08(m, 2H), 7.08-7.00(m, 2H), 4.76-4.69(m, 1H), 4.49-4.43(m, 1H), 4.12(s, 3H), 4.09-4.01(m, 2H), 3.59(d, J=11.5 Hz, 2H), 3.37(ddd, J=7.0, 4.3, 1.5 Hz, 2H), 2.76(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.63-2.48(m, 3H), 2.30(d, J=13.1 Hz, 2H), 1.36-1.31(m, 3H). HPLC（直交法，４０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１２.２分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２５５９ ｎＭ.
実施例８１
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
異性体１：
Figure 2016504283
異性体２：
Figure 2016504283
８１Ａ．４−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミン：
ＤＭＦ（３５０ mL）中の４−ブロモピリジン−２−アミン（３０ g，１７３ mmol）の攪拌した溶液に、−２０℃で、１−クロロピロリジン−２,５−ジオン（２４ g，１８２ mmol）を加えた。反応混合液を、室温で２４時間攪拌させた。この反応混合液を、１ＭのＮａＯＨの冷たい溶液（３００ mL）に注ぎ入れて、該混合液を、Ｅｔ２Ｏ（２x４００ mL）で抽出した。該抽出物を合わせて、水（３x２００ mL）、ブライン（２００ mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭから再結晶化して、これを赤色の固形物として４−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミン（２２ g，１０６ mmol，６１％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ５Ｈ４ＢｒＣｌＮ２についての計算値２０５.９３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２０６.９. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.08(s, 1H), 6.81(s, 1H), 4.49(br. s., 2H).
８１Ｂ．４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシピリジン：
０℃で、ＭｅＯＨ（３９０ mL）にクロロトリメチルシラン（４９ mL，３８６ mmol）を加えて、該溶液を、室温で昇温させて、３０分間攪拌した。得られる溶液に、４−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミン（２０ g，９６ mmol）を加えて、該混合液を１５分間攪拌した。反応混合液に、硝酸ナトリウム（２.７ g，４０ mmol）を加えて、該溶液を、５０℃で３時間攪拌した。該反応混合液を、真空でエバポレートして、残留物を、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層のｐＨを、１Ｎ ＮａＯＨの添加によりｐＨ＝〜１２に調整して、該溶液を、３ｘＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、濃縮して、残留物を、ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏからの再結晶化により精製して、白色針状結晶として４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシピリジン（１８ g，８１ mmol，８４％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ６Ｈ５ＢｒＣｌＮＯについての計算値２２０.９２，実測値［Ｍ＋Ｈ］２２３.９. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.18(s, 1H), 7.08(s, 1H), 3.94(s, 4H).
８１Ｃ．ｒａｃ−１−ベンジル−３−シス−メチルピペリジン−４−オール：
ＴＨＦ（１０２ mL）中の１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（２４.８ g，１２２ mmol）の溶液に、−７８℃で、１ＭのＬ−セレクトリド（１８３ mL，１８３ mmol）/ＴＨＦ溶液を滴加した。この反応溶液を、−７８℃で１時間３０分攪拌した。この溶液に、ＥｔＯＨ（２２ mL）、水（５５ mL）および１Ｍ ＮａＯＨ（５５ mL）を加えた。反応混合液を、０℃に昇温させて、３０％Ｈ２Ｏ２（５５ mL）水溶液を滴加した。この反応混合液を、２時間攪拌しながら室温まで昇温させた。該反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、不溶性白色の固形物を濾過した。該濾液を、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ／ブライン、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を油状物として得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色の固形物としてｒａｃ−（３Ｒ,４Ｓ）−１−ベンジル−３−シス−メチルピペリジン−４−オール（２２.２ g，８８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 7.40-7.20(m, 5H), 3.84(s, 1H), 3.55(s, 2H), 2.60-1.73(m, 7H), 0.97(d, 3H).
８１Ｄ．ｒａｃ−１−ベンジル−４−シス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０７ mL）およびトリエチルアミン（４５ mL，３２０ mmol）中のｒａｃ−１−ベンジル−３−シス−メチルピペリジン−４−オール（２１.９ g，１０７ mmol）の溶液に、０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２９ mL，１３０ mmol）を加えた。反応混合液を、０℃で１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１８０ mL）を、この反応混合液にゆっくりと加えた。該溶液を、濃縮して、ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、油状物としてｒａｃ−１−ベンジル−４−シス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン（３２ g，９２％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ３３ＮＯＳｉについての計算値３１９.５６，実測値［Ｍ＋Ｈ］３２０.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.33-7.19(m, 5H), 3.73(d, J=3.3 Hz, 1H), 3.45(br. s., 2H), 2.44(br. s., 1H), 2.34(br. s., 2H), 2.12(t, J=9.9 Hz, 1H), 1.84-1.50(m, 3H), 0.92-0.84(m, 9H), 0.82(d, J=7.0 Hz, 3H), 0.00(s, 6H).
８１Ｅ．ｒａｃ−シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン：
ＭｅＯＨ（５００ mL）中のｒａｃ−１−ベンジル−４−シス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン（１６ g，４９ mmol）および１０％ パラジウム炭素（３.２ g）の混合液を、水素雰囲気下で（１ atm, バルーン）、２４時間室温で攪拌した。該混合液を、セライトを通して濾過して、該濾液を濃縮して、油状物としてｒａｃ−４−シス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン（１１.３ g，１００％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 3.80(s, 1H), 2.90(m, 1H), 2.70-2.50(m, 4H), 1.60-1.50(m, 3H), 0.86(s, 9H), 0.80(d, 3H), 0.00(s, 6H).
８１Ｆ．ｒａｃ−４−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン：
ＤＭＳＯ（１５ mL）中の４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシピリジン（９.７ g，４４ mmol）、ｒａｃ−４−シス−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン（１０ g，４４ mmol）およびＫ２ＣＯ３（１２ g，８７ mmol）の混合液を、１１０℃で終夜、激しく攪拌した。この反応混合液を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、油状物としてｒａｃ−４−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン（１４.３ g，７７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１８Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ２Ｓｉについての計算値：３７０.１８，実測値［Ｍ＋Ｈ］３７１.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.88(s, 1H), 6.21(s, 1H), 3.83-3.79(m, 4H), 3.19(dtd, J=11.7, 3.9, 1.8 Hz, 1H), 3.07-2.99(m, 2H), 2.78(t, J=11.0 Hz, 1H), 1.93-1.81(m, 1H), 1.81-1.74(m, 1H), 1.73-1.63(m, 1H), 0.89-0.82(m, 12H), 0.00(s, 6H).
８１Ｇ．ｒａｃ−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−シス−メチルピペリジン−４−オール：
ＴＨＦ（２７ mL）中のｒａｃ−４−（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン（１０ g，２７ mmol））の混合液に、ＴＢＡＦ（８１ mL，８１ mmol）を加えた。該反応溶液を、２３℃で１６時間攪拌した。反応混合液に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ mL）をゆっくりと加えて、得られる混合液をＥｔＯＡｃ（２ x １００ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水（５０ mL）およびブライン（５０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色の泡沫物としてｒａｃ−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−シス−メチルピペリジン−４−オール（７g，９９％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値：２５６.１０，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５７.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.98(s, 1H), 6.30(s, 1H), 3.99-3.94(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.30-3.21(m, 1H), 3.18-3.09(m, 2H), 2.93(dd, J=11.5, 10.0 Hz, 1H), 2.08(qd, J=6.8, 3.1 Hz, 1H), 2.02-1.87(m, 2H), 1.42(d, J=3.8 Hz, 1H), 1.06(d, J=7.0 Hz, 3H).
８１Ｈ. メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−トランス−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＴＨＦ（１３０ μｌ）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１J，１１１ mg，０.３５ mmol）およびｒａｃ−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−シス−メチルピペリジン−４−オール（１００ mg，０.３９ mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１４３ mg，０.５５ mmol）を加えた。該反応容器を、次いで超音波浴中に下げて、数分間超音波処理して（混合できるまで）、透明かつ高粘性溶液を得た。超音波処理しながら、（Ｅ）−ジエチル ジアゼン−１,２−ジカルボキシレート（７４ μｌ，０.４７ mmol）を、この反応混合液に滴加して、この反応混合液を、１２０分間超音波処理した。反応混合液に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ mL）をゆっくりと加えて、該混合液を、ＥｔＯＡｃ（２ x １０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水（２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により、白色泡沫物としてメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−トランス−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（６５ mg，０.１２ mmol，３０％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値：５５４.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５５.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.00(s, 1H), 7.11-7.04(m, 2H), 6.98-6.89(m, 2H), 6.29(s, 1H), 4.41(d, J=10.1 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.77-3.71(m, 4H), 3.54(dd, J=12.0, 2.4 Hz, 2H), 3.28-3.17(m, 1H), 2.94-2.64(m, 3H), 2.43(dd, J=16.0, 10.2 Hz, 1H), 2.20(dd, J=8.8, 3.8 Hz, 2H), 1.92-1.77(m, 1H), 1.36(d, J=7.1 Hz, 3H), 1.19-1.13(m, 3H).
実施例８１（異性体１および２）：
ＴＨＦ（０.５３ mL）および水（５３ μｌ）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（６５ mg，０.１２ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、１Ｎ ＬｉＯＨ溶液（３５０ μｌ，０.３５ mmol）を加えた。反応混合液を、室温で１時間攪拌した。この反応混合液を、０℃に冷却して、３Ｎ ＨＣｌ（０.４ mL）の溶液を加えた。該反応混合液を、室温に昇温させた。該溶媒を、エバポレートして、残留物を、ＣＨ３ＣＮに溶解して、濾過した。ＲＰ−分取ｔＨＰＬＣによる精製により、ジアステレオマー混合物を得た。該ジアステレオマーを、キラル分取ＳＦＣにより分離した。生成物を含有する画分を、エバポレートして、残留物を、ＤＣＭに溶解して、３Ｎ ＨＣｌ（３ mL）で処理した。得られる混合液を、濃縮して、１つの立体異性体として実施例８１の異性体１および異性体２を得た。実施例８１,異性体１（白色の泡沫状物，２０ mg）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値５４０.１８，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４１.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.02-7.92(m, 1H), 7.18-7.05(m, 2H), 7.03-6.92(m, 2H), 6.48(s, 1H), 4.51-4.40(m, 1H), 4.25(br.s, 1H), 4.16(td, J=8.5, 4.0 Hz, 1H), 4.11(s, 3H), 3.99(dd, J=13.2, 3.6 Hz, 2H), 3.43-3.32(m, 2H), 3.16(dd, J=13.3, 9.5 Hz, 1H), 2.77(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.52(dd, J=16.4, 9.7 Hz, 1H), 2.31-2.21(m, 1H), 2.16-2.04(m, 1H), 1.82-1.68(m, 1H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.13(d, J=6.8 Hz, 3H). ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.９分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３１９ ｎＭ．実施例８１,異性体２（白色の泡沫状物，２０ mg）ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値５４０.１８，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４１.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.02-7.92(m, 1H), 7.18-7.05(m, 2H), 7.03-6.92(m, 2H), 6.50(br.s, 1H), 6.48(s, 1H), 4.51-4.40(m, 1H), 4.16(td, J=8.5, 4.0 Hz, 1H), 4.11(s, 3H), 3.99(dd, J=13.2, 3.6 Hz, 2H), 3.43-3.32(m, 2H), 3.16(dd, J=13.3, 9.5 Hz, 1H), 2.77(dd, J=16.4, 3.1 Hz, 1H), 2.52(dd, J=16.4, 9.7 Hz, 1H), 2.31-2.21(m, 1H), 2.16-2.04(m, 1H), 1.82-1.68(m, 1H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.13(d, J=6.8 Hz, 3H). ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.９分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７１ ｎＭ.
８１Ｉ．（３Ｒ,４Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール：
ｒａｃ−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−シス−メチルピペリジン−４−オール（８１Ｇ，９.６ g，３７.５ mmol）の異性体を、キラル分取ＳＦＣにより分離して、（３Ｒ,４Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール（白色の泡沫状物，４ g，１５.６ mmol）を、一つのエナンチオマーとして得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値：２５６.１０，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５７.０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.98(s, 1H), 6.30(s, 1H), 3.99-3.94(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.30-3.21(m, 1H), 3.18-3.09(m, 2H), 2.93(dd, J=11.5, 10.0 Hz, 1H), 2.08(qd, J=6.8, 3.1 Hz, 1H), 2.02-1.87(m, 2H), 1.42(d, J=3.8 Hz, 1H), 1.06(d, J=7.0 Hz, 3H).
８１Ｊ．２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
トルエン（１６６ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１J，４.６ g，１５ mmol）および（３Ｒ,４Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール（３.４ g，１３ mmol）の溶液に、トリブチルホスフィン（５.５ mL，２１ mmol）を加えた。攪拌しながら、（Ｅ）−ジアゼン−１,２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（５.４ g，２１ mmol）を、この反応混合液に滴加して、得られる混合液を、５０℃で１２０分間加熱した。混合液を、室温に冷却して、ヘキサン(１５０ mL)を、この混合液に加えて、白色沈殿物が形成した。該混合液を、濾過して、該濾液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（４.７ g，８.５ mmol，６４％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値５５４.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５５.２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ppm 8.00(s, 1H), 7.15-7.04(m, 2H), 7.01-6.89(m, 2H), 6.30(s, 1H), 4.49-4.36(m, 1H), 3.91(s, 4H), 3.73(s, 3H), 3.62-3.49(m, 2H), 3.28-3.15(m, 1H), 2.95-2.85(m, 1H), 2.82(dd, J=16.2, 3.2 Hz, 1H), 2.67(dd, J=12.3, 9.0 Hz, 1H), 2.43(dd, J=16.1, 10.3 Hz, 1H), 2.26-2.12(m, 2H), 1.91-1.78(m, 1H), 1.36(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.16(d, J=6.6 Hz, 3H).
実施例８１,異性体２（中性形態）：
ＴＨＦ（９０ mL）および水（９ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（５.５ g，９.９ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、２Ｎ ＬｉＯＨ溶液（１２ mL，２４ mmol）を加えた。反応混合液を、室温で１６時間攪拌して、１Ｎ ＨＣｌ（２５ mL，２５ mmol）を、０℃で、ｐＨ＝４〜５まで加えた。溶媒を、エバポレートして、残留物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。該有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた；該溶液を、濾過して、濃縮した。残留物を、イソプロパノールから再結晶化して、白色の固形物として実施例８１,異性体２（中性形態）（４.３ g，７.７ mmol，７８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値５４０.１８，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４１.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ ppm 12.52(br. s., 1H), 8.01(s, 1H), 7.05(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.96(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.40(s, 1H), 4.49-4.33(m, 1H), 4.02(td, J=8.8, 4.1 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.56-3.39(m, 2H), 3.37-3.29(m, 1H), 2.94-2.85(m, 1H), 2.72-2.66(m, 1H), 2.64(dd, J=16.1, 2.9 Hz, 1H), 2.49-2.41(m, 1H), 2.22-2.05(m, 1H), 2.01-1.86(m, 1H), 1.68-1.50(m, 1H), 1.25(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.03(d, J=6.9 Hz, 3H). HPLC（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.９分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７１ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝９ nM. 急性経口ブドウ糖負荷：−５４％＠０.３ mg／kg.
実施例８２
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（５−クロロ−２−エトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
実施例８２（白色の泡沫状物，１５ mg）を、実施例８１についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値５５４.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５５.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.98(s, 1H), 7.09(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.97(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.34(s, 1H), 4.50-4.40(m, 1H), 4.30(q, J=7.0 Hz, 2H), 4.00(td, J=9.0, 4.1 Hz, 1H), 3.61-3.49(m, 2H), 3.41-3.31(m, 1H), 2.96-2.86(m, 1H), 2.79-2.63(m, 2H), 2.51(dd, J=16.6, 9.5 Hz, 1H), 2.19-1.93(m, 2H), 1.79-1.67(m, 1H), 1.37-1.31(m, 6H), 1.12(dd, J=6.5, 4.0 Hz, 3H). HPLC（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１３.５分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７６０ nM.
実施例８３
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−エトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
実施例８３（白色の泡沫状物，１５ mg）を、実施例８１についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値５５４.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５５.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.98(s, 1H), 7.11-7.06(m, 2H), 6.99-6.95(m, 2H), 6.34(s, 1H), 4.49-4.41(m, 1H), 4.30(q, J=7.0 Hz, 2H), 4.01(td, J=8.9, 4.3 Hz, 1H), 3.61-3.49(m, 2H), 3.40-3.31(m, 1H), 2.96-2.87(m, 1H), 2.79-2.67(m, 2H), 2.51(dd, J=16.6, 9.5 Hz, 1H), 2.19-1.93(m, 2H), 1.78-1.67(m, 1H), 1.37-1.30(m, 6H), 1.12(dd, J=6.3, 3.5 Hz, 3H). HPLC（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１３.５分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２２４ nM.
実施例８４
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｓ,４Ｓ）−１−（２−エトキシ−５−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
実施例８４（白色の泡沫状物，２０ mg）を、実施例８１についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０Ｆ４Ｎ４Ｏについての計算値４ ５３８.２２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３９.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.85-7.69(m, 1H), 7.17-7.04(m, 2H), 7.02-6.89(m, 2H), 6.29-6.12(m, 1H), 4.44(d, J=9.0 Hz, 1H), 4.26(q, J=7.0 Hz, 2H), 4.00(td, J=9.0, 3.9 Hz, 1H), 3.71-3.58(m, 2H), 3.34(d, J=5.5 Hz, 1H), 3.07-2.93(m, 2H), 2.86-2.65(m, 2H), 2.46(dd, J=16.2, 9.7 Hz, 1H), 2.21-2.12(m, 1H), 2.02(dt, J=4.8, 2.5 Hz, 1H), 1.73-1.58(m, 1H), 1.38-1.29(m, 6H), 1.09(d, J=6.5 Hz, 3H). HPLC（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.５分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２５７５ ｎＭ.
実施例８５
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（２−エトキシ−５−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
実施例８５（白色の泡沫状物，２０ mg）を、実施例８１についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０Ｆ４Ｎ４Ｏについての計算値４ ５３８.２２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３９.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.85-7.69(m, 1H), 7.17-7.04(m, 2H), 7.02-6.89(m, 2H), 6.29-6.12(m, 1H), 4.44(d, J=9.0 Hz, 1H), 4.26(q, J=7.0 Hz, 2H), 4.00(td, J=9.0, 3.9 Hz, 1H), 3.71-3.58(m, 2H), 3.34(d, J=5.5 Hz, 1H), 3.07-2.93(m, 2H), 2.86-2.65(m, 2H), 2.46(dd, J=16.2, 9.7 Hz, 1H), 2.21-2.12(m, 1H), 2.02(dt, J=4.8, 2.5 Hz, 1H), 1.73-1.58(m, 1H), 1.38-1.29(m, 6H), 1.09(d, J=6.5 Hz, 3H). HPLC（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.６分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２７７ ｎＭ.
実施例８６
２−（１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（異性体１、２および３）
Figure 2016504283
８６Ａ．２,２,２−トリフルオロ−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）アセトヒドラジド：
ＴＨＦ（１５０ mL）中の（４−メトキシフェニル）ヒドラジン（６ g，４３.４ mmol）の攪拌した懸濁液に、０℃で、ＴＦＡＡ（６.０ mL，４３.４ mmol）を滴加した。得られる混合液を、０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳより、反応の完了が示された。次いで、該混合液を、濃縮して、クロマトグラフィーにより精製して、赤色の固形物として２,２,２−トリフルオロ−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）アセトヒドラジド（９ g，３８.４ mmol，８９％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ９Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ２についての計算値２３４.０６，実測値［Ｍ＋Ｈ］２３５.０.
８６Ｂ.（Ｚ）−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）アセトヒドラゾノイルクロリド：
ＥｔＯＡｃ（１００ mL）中の２,２,２−トリフルオロ−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）アセトヒドラジド（５ g，２１.４ mmol）の攪拌した溶液に、０℃で、ベンゼンスルホニルクロリド（３.４ mL，２５.６ mmol）に続いてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５.６ mL，３２.０ mmol）を滴加した。得られる混合液を、次いで室温まで昇温させて、室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳより、反応の完了が示された。次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ mL）を、この反応混合液にゆっくりと加えた。該混合液を、次いでＥｔＯＡｃ（２x５０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により、赤色油状物として（Ｚ）−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）アセトヒドラゾノイルクロリド（３ g，１１.９ mmol，５６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ９Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏについての計算値２５２.０３，実測値［Ｍ−Ｈ］２５１.０.
８６Ｃ．メチル ４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート：
１,４−ジオキサン（２７ mL）中の（Ｚ）−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）アセトヒドラゾノイルクロリド（３.４ g，１３.４６ mmol）および（Ｅ）−メチルペンタ−２−エノエート（１.５ g，１３.５ mmol）の混合液に、炭酸銀（３.７ g，１３.５ mmol）を加えた。該混合液を、Ａｒで３回パージした。次いで、該混合液を、６５℃に終夜加熱した。該混合液を、セライトを通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。該濾液を合わせて、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により、黄色の油状物としてメチル ４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２.１ g，６.４ mmol，４７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３についての計算値３３０.１２，実測値［Ｍ＋Ｈ］３３１.１.
８６Ｄ．４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール：
メチル ４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（２.３ g，６.９６ mmol）をＥｔＯＨ（２３.２ mL）およびＴＨＦ（１１.６１ mL）に溶解させて、ＮａＢＨ４（０.５３ g，１３.９３ mmol）を、２３℃で該溶液にゆっくりと加えた。１時間後に、１０％ ＫＨＳＯ４（１０ mL）を、この反応混合液にゆっくりと加えた。次いで、該混合液を、ＥｔＯＡｃ（２x３０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、油状物として４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（１.８ g，５.９５ mmol，８６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２についての計算値３０２.１２，実測値［Ｍ＋Ｈ］３０３.０.
８６Ｅ．４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル メタンスルホネート：
ジクロロメタン（１４.５ mL）中の４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（２.２ g，７.２８ mmol）の溶液に、トリエチルアミン（５.０ mL，３６.４ mmol）および塩化メタンスルホニル（１.７ mL，２１.８ mmol）を０℃で加えて、３０分間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。ＴＬＣ（１：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、出発物質が完全に消費されたことが示された。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ mL）を、この反応混合液にゆっくりと加えた。次いで、該混合液を、ＥｔＯＡｃ（２x２００ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、（４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルメタンスルホネート（２.４ g，６.３１ mmol，８７％収率）を、白色の泡沫状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓについての計算値３８０.１０，実測値［Ｍ＋Ｈ］３８１.０.
８６Ｆ．２−（４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル：
ＤＭＳＯ（６.５ mL）中の４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル メタンスルホネート（１.２４ g，３.２６ mmol）の溶液を、シアン化カリウム（０.３２ g，４.８９ mmol）により処理して、アルゴン下において４０℃で攪拌した。反応を、ＬＣ／ＭＳでモニターした。１６時間後に、ＬＣＭＳにより完了を示した。室温に冷却した後に、それをＮａＨＣＯ３（〜２００ mL）およびＥｔＯＡｃ（２００ mL）で処理した。層の分離後に、水層を、次いで、ＥｔＯＡｃ（３x２００mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、水（３x）、ブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、油状物として２−（４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリルを得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏについての計算値３１１.１３，実測値［Ｍ＋Ｈ］３１２.０.
８６Ｇ．２−（４−エチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル：
ＤＣＭ（１４ mL）中の２−（４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（９００ mg，２.８９ mmol）の攪拌した溶液に、−７８℃で、トリブロモボラン（５４７ μｌ，５.７８ mmol）を加えた。添加が完了した後に、この反応混合液を、−７８℃で１５分間攪拌して、次いで２時間かけて０℃に昇温させた。ＬＣＭＳにより、出発物質が存在しないことが示された。該反応混合液を、０℃にて、乾燥ＭｅＯＨ（１０ mL）を用いてクエンチして、次いで室温まで昇温させた。混合液を、エバポレートして、残留物を、０.１Ｍ ＨＣｌ（２０ mL）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ mL）との間に分配した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２x２０ mL）で抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、黄色の油状物として２−（４−エチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（６００ mg，２.０２ mmol，７０％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏについての計算値２９７.１１，実測値［Ｍ＋Ｈ］２９８.０.
８６Ｈ．２−（１−（４−（（−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル：
ＴＨＦ（１９５ μｌ）中の２−（４−エチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（１７４ mg，０.５８ mmol）および（３Ｒ,４Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール（１５０ mg，０.５８ mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン（２１５ mg，０.８２ mmol）を加えた。反応容器を、次いで超音波浴中に下げて数分間超音波処理して（混合できるまで）、透明かつ高粘性溶液を得た。超音波処理しながら、（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジアゼン−１,２−ジカルボキシレート（１６１ mg，０.７０ mmol）を、この反応混合液に滴加して、該反応混合液を、１２０分間超音波処理した。ＬＣＭＳにより、目的量の生成物が示された。次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ mL）を、この反応混合液にゆっくりと加えた。該混合液を、次いでＥｔＯＡｃ（２x１０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水（２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により、油状物として２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（８０ mg，０.１５ mmol，２６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２についての計算値５３５.２０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３６.０.
実施例８６（異性体１、２および３）：
ＭｅＯＨ／ＭｅＯＡｃ中の３.６Ｍ ＨＣｌ（３２６ μｌ，１.１７４ mmol）の溶液に、２−（１−（４−（（−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（３７ mg，０.０６９ mmol）を加えて、この反応を、室温で４８時間攪拌した。該反応混合液を、アセトニトリルで希釈して、エバポレートして、メタノールおよびアセトニトリルを除去した。残留物を、酢酸エチルに溶解して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ x １００ mL）、水、およびブラインで洗浄した。有機層を、次いで乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。残留物を、室温でＴＨＦ（１２４ μｌ）および水（１３ μｌ）に溶解して、２Ｍ ＬｉＯＨ（３４５ μｌ，０.６９ mmol）を加えた。該反応混合液を、室温で１時間攪拌して、ＬＣＭＳにより、出発物質が存在しないことが示された。次いで、３Ｎ ＨＣｌ（０.４ mL）を、０℃で加えて、室温まで温めた。溶媒を、エバポレートして、残留物を、ＣＨ３ＣＮに溶解させて、濾過した。ＲＰ−分取ＨＰＬＣによる精製により、ジアステレオマー混合物を得た。該ジアステレオマーを、キラル分取ＳＦＣにより分離して、実施例８６の異性体１、２および３を、１つの立体異性体として、実施例８１についての方法に従って製造した。実施例８６, 異性体１（オフホワイトの固形物，５ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値５５４.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］555.1. 1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.00(s, 1H), 7.13-7.06(m, 2H), 7.02-6.94(m, 2H), 6.38(s, 1H), 4.60(d, J=9.3 Hz, 1H), 4.01(td, J=8.9, 4.3 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.59-3.50(m, 2H), 3.31(dd, J=3.5, 2.3 Hz, 1H), 2.97-2.87(m, 1H), 2.76-2.66(m, 2H), 2.52(dd, J=16.2, 9.4 Hz, 1H), 2.25-2.16(m, 1H), 2.10-2.02(m, 1H), 1.79-1.58(m, 4H), 1.12(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.95(t, J=7.5 Hz, 3H). ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１２.５分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７３ ｎＭ. 実施例８６,異性体２（オフホワイトの固形物，５ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値５５４.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ]555.1. 1Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ, ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.89(s, 1H), 7.01-6.94(m, 2H), 6.91-6.83(m, 2H), 6.27(s, 1H), 4.49(d, J=9.3 Hz, 1H), 3.89(td, J=8.9, 4.2 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.51-3.39(m, 2H), 3.20(dd, J=3.7, 2.1 Hz, 1H), 2.86-2.78(m, 1H), 2.64-2.54(m, 2H), 2.41(dd, J=16.3, 9.5 Hz, 1H), 2.14-2.06(m, 1H), 1.96(dd, J=12.4, 5.8 Hz, 1H), 1.71-1.48(m, 3H), 1.01(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.87-0.80(m, 3H). ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１２．５分，ＨＩ：９６％．ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５９９ｎＭ．実施例８６，異性体３（オフホワイトの固形物， ５ mg):ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値５５４．１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５５.１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.00(s, 1H), 7.13-7.06(m, 2H), 7.01-6.92(m, 2H), 6.38(s, 1H), 4.60(d, J=9.8 Hz, 1H), 4.01(td, J=8.8, 4.1 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.60-3.50(m, 2H), 3.31(dd, J=3.5, 2.0 Hz, 1H), 2.97-2.86(m, 1H), 2.75-2.65(m, 2H), 2.52(dd, J=16.3, 9.3 Hz, 1H), 2.25-2.17(m, 1H), 2.07(d, J=6.5 Hz, 1H), 1.81-1.59(m, 3H), 1.12(d, J=6.5 Hz, 3H), 0.95(t, J=7.5 Hz, 3H). ＨＰＬＣ(直交法, ３０％で溶媒Ｂ開始):ＲＴ＝１２.５分，ＨＩ：９５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０=１９３２ｎＭ.
実施例８７
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−d３−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
実施例８７（白色の泡沫状物，６０ mg）を、実施例８１についての方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２５Ｄ３ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値５４３.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４４.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.96(s, 1H), 7.11(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.99(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.48(s, 1H), 4.54-4.41(m, 1H), 4.16(td, J=8.4, 4.0 Hz, 1H), 3.98(dd, J=12.7, 3.6 Hz, 2H), 3.43-3.34(m, 2H), 3.16(dd, J=13.2, 9.7 Hz, 2H), 2.76(dd, J=16.3, 3.0 Hz, 1H), 2.53(dd, J=16.3, 9.5 Hz, 1H), 2.33-2.20(m, 1H), 2.12(br. s., 1H), 1.82-1.71(m, 1H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.13(d, J=6.8 Hz, 3H). HPLC（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.６分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７４ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝６ ｎＭ.
実施例８８
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−および（４Ｒ,５Ｒ）−４−エチル−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（異性体１および２）
Figure 2016504283
８８Ａ．２,２,２−トリフルオロ−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）アセトヒドラジド：
ＴＨＦ（１５０ mL）中の（４−メトキシフェニル）ヒドラジン（６.０ g，４２.１ mmol）の攪拌した懸濁液に、０℃で、２,２,２−トリフルオロ無水酢酸（６.４４ mL，４６.３ mmol）を滴加した。得られる混合液を、０℃で２.５時間攪拌して、次いで追加量のトリフルオロ無水酢酸（２.３８ mL，１６.９ mmol）を滴加した。更に５分間、０℃で攪拌した後に、該混合液を、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固形物として目的の生成物（６.４８ g，６５.７％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］２５７.
８８Ｂ．２,２,２−トリフルオロ−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）アセトヒドラゾノイルクロリド：
ＥｔＯＡｃ（１２０ mL）中の２,２,２−トリフルオロ−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）アセトヒドラジド（６.４８ g，２２.１４ mmol）の攪拌した溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（３.４４ mL，２６.６ mmol）を室温で加えた。該溶液を、０℃に冷却して、該溶液にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５.８０ mL，３３.２ mmol）を滴加した。得られる混合液を、０℃で２０分間攪拌して、室温まで昇温させた。室温で終夜攪拌した後に、該混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、赤色を帯びた液体として目的の生成物（４.２２ g，７５％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２５３,２５５.
８８Ｃ．（４Ｓ,５Ｒ）−および（４Ｒ,５Ｓ）−メチル ４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート：
ジオキサン（２０ mL）中の２,２,２−トリフルオロ−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）アセトヒドラゾノイルクロリド（１.２０ g，４.５１ mmol）、（Ｅ）−メチル ペンタ−２−エノエート（１.５９３ g，１３.５４ mmol）および炭酸銀（２.４８９ g，９.０３ mmol）の攪拌した混合液を、真空下において超音波処理して、アルゴンで３回再充填した。該混合液を、６５℃に加熱して、この温度で終夜攪拌した。次いで、該混合液を、濾過して、フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２で濯いだ。濾液を合わせて、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、赤色を帯びた油状物として目的の生成物（９１０ mg，６１.１％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３３１.
８８Ｄ．（（４Ｓ,５Ｒ）および（４Ｒ,５Ｓ）−４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール：
ＴＨＦ（５.０ mL）およびＥｔＯＨ（１０ mL）中の（４Ｓ,５Ｒ）および（４Ｒ,５Ｓ）−メチル ４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（９１０ mg，２.７６ mmol）の攪拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２０８ mg，５.５１ mmol）を加えた。反応混合液を、室温で終夜攪拌して、次いで１Ｍ ＨＣｌでクエンチした。混合水溶液を、室温で２.５日間攪拌した。該混合液を、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、赤色を帯びた油状物として目的の生成物（７０５ mg，８５％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３０３.
８８Ｅ．（（４Ｓ,５Ｒ）−および（４Ｒ,５Ｓ）−４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル メタンスルホネート：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０.０ mL）中の（（４Ｓ,５Ｒ）−および（４Ｒ,５Ｓ）−４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（７０５ mg，２.１４６ mmol）の攪拌した溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（０.２５１ mL，３.２２ mmol）、次いでトリエチルアミン（０.７４８ mL，５.３６ mmol）を加えた。得られる混合液を、室温に温度を維持して終夜攪拌した。反応混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色味を帯びた油状物として目的の生成物（６７８ mg，８３％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８１.
８８Ｆ．２−（（４Ｓ,５Ｓ）および（４Ｒ,５Ｒ）−４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル：
（（４Ｓ,５Ｒ）−および（４Ｒ,５Ｓ）−４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル メタンスルホネート（６７８ mg，１.７８２ mmol）の攪拌した溶液に、シアン化カリウム（２３９ mg，３.５６ mmol）を加えた。得られる混合液を、５０℃に加熱して、この温度で１９時間攪拌した。この後に、この反応混合液を、室温に冷却して、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、飽和ＮａＣｌで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、橙色の油状物として目的の生成物（５１２ mg，９１％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３１２.
８８Ｇ．２−（（４Ｓ,５Ｓ）−および（４Ｒ,４Ｓ）−４−エチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル：
ＣＨ２Ｃｌ２（４.０ mL）中の２−（（４Ｓ,５Ｓ）および（４Ｒ,５Ｒ）−４−エチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（５１２ mg，１.６２８ mmol）の攪拌した溶液に、−７８℃で、アルゴン下において、三臭化ホウ素（０.３０８ mL，３.２６ mmol）を滴加した。得られる混合液を、−７８℃で１０分間攪拌して、次いで０℃まで昇温させて、１時間攪拌した。この時点で、この反応混合液を、ＭｅＯＨ（２０ mL）でクエンチして、室温まで昇温させて、１時間攪拌した。該混合液を、濃縮して、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色味を帯びた固形物として目的の生成物（４２７ mg，８２％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２９８.
８８Ｈ．１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル ４−メチルベンゼンスルホネート：
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ mL）中の１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール（１.２５ g，５.５５ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、４−メチルベンゼン−１−スルホニル クロリド（１.２７０ g，６.６６ mmol）に続いて、ピリジン（２.２４４ mL，２７.７ mmol）を加えた。得られる混合液を、室温で終夜攪拌して、次いで水で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物として目的の生成物（１.３８ g，６５.５％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８０.
８８Ｉ．２−（（４Ｓ,５Ｓ）−および（４Ｒ,５Ｒ）−４−エチル−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル：
ＤＭＦ（１０ mL）中の１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（３９０ mg，１.０ mmol）および２−（（４Ｓ,５Ｓ）−および（４Ｒ,５Ｒ）−４−エチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（４３０ mg，１.４ mmol）の攪拌した混合液に、炭酸セシウム（１.０ g，３.１ mmol）を加えた。得られる混合液を、５０℃に加熱して、この温度で終夜攪拌した。次いで、該混合液を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色味を帯びた油状物として目的の生成物（２０６ mg，３６.５％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０５.
８８Ｊ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−および（４Ｒ,５Ｒ）−４−エチル−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート ：２−（（４Ｓ,５Ｓ）−および（４Ｒ,５Ｒ）−４−エチル−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリルを、〜３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＡｃ溶液［６.８５ mL，０℃でＡｃＣｌ（１.４５ mL）をＭｅＯＨ（５.４ mL）に加えて、次いで室温で３０分間攪拌して調製した］に溶解した。得られる溶液を、室温で３.５日間静置して、次いでエバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、無色油状物として目的の生成物（１０２ mg，４６.５％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５３８.
実施例８８（異性体１、２）：
ＴＨＦ（３.０ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−および（４Ｒ,５Ｒ）−４−エチル−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１０２ mg，０.１９０ mmol）の溶液に、水（０.５ mL）中の水酸化リチウム溶液（９.１ mg，０.３８ mmol）を加えた。得られる混合液を、室温で終夜攪拌した。該混合液を、水で希釈して、混合水溶液のｐＨを、１Ｍ ＨＣｌ希釈液を滴加して、１に調整した。混合水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、有機抽出物を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、ラセミ生成物を粘性の油状物として得た。エナンチオマーを、キラル分取ＳＦＣにより分割して、実施例８８,異性体１（白色の固形物，４２ mg，４１％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５２４. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.05(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96(m, 1H, overlapped), 6.92(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70-6.35(m, 2H), 4.53(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.36(m, 2H), 3.16(m, 1H), 3.00(m, 2H) 2.83(dd, J = 16.0, 3.0 Hz, 1H), 2.46(dd, J=16.1, 10.3 Hz, 1H), 2.24-1.88(m, 4H), 1.75(m, 1H), 1.65(m, 1H) 1.37(t, J = 7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.４５分，ＨＩ：９６％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７８ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝１８ nM. 実施例８８、異性体２（白色の固形物，４４ mg，４４％収率）：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５２４. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 7.05(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96(m, 1H, overlapped), 6.92(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70-6.35(m, 2H), 4.53(d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.36(m, 2H), 3.16(m, 1H), 3.00(m, 2H) 2.83(dd, J = 16.0, 3.0 Hz, 1H), 2.46(dd, J=16.1, 10.3 Hz, 1H), 2.24-1.88(m, 4H), 1.75(m, 1H), 1.65(m, 1H) 1.37(t, J = 7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.４５分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７４５４ ｎＭ.
実施例８９
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−および（４Ｒ,５Ｒ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−イソブチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（異性体１および２）
Figure 2016504283
実施例８９,異性体１（白色の固形物，１５ mg）および異性体２（白色の固形物,１６ mg）を、実施例８８についての方法に従って（Ｅ）−メチル ５−メチルヘキサ−２−エノエートから製造した：実施例８８,異性体１：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 7.06(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93(m, 3H), 6.53(dd, J = 7.2, 3.1 Hz, 1H) 6.41(dt, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 4.52(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.36(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.32(m, 2H), 3.20(m, 1H), 2.95(m, 3H) 2.70(m, 1H), 2.38(m, 1H), 2.09(m, 2H), 1.96(m, 2H), 1.51(m, 1H), 1.40(m, 1H) 0.94(t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92(t, J = 6.2 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.１８分，ＨＩ：９６％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７９６２ ｎＭ. 実施例８９, 異性体２：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 7.06(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.93(m, 3H), 6.53(dd, J = 7.2, 3.1 Hz, 1H) 6.41(dt, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 4.52(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.36(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.32(m, 2H), 3.20(m, 1H), 2.95(m, 3H) 2.70(m, 1H), 2.38(m, 1H), 2.09(m, 2H), 1.96(m, 2H), 1.51(m, 1H), 1.40(m, 1H) 0.94(t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92(t, J = 6.2 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.１７分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３９０ ｎＭ.
実施例９０
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−および（４Ｒ,５Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（異性体１および２）
Figure 2016504283
９０Ａ．（Ｅ）−ベンジル ４−シクロプロピルブタ−２−エノエート：
ＴＨＦ（２０ mL）中の水素化ナトリム（０.７ g，１８ mmol）の攪拌した溶液に、０℃で、アルゴン下において、ＴＨＦ（５.０ mL）中のベンジル２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（３.８ g，１４ mmol）溶液をゆっくりと加えた。該混合液を、該溶液が透明になるまで０℃で１５分間攪拌して、その後ＴＨＦ（５.０ mL）中の２−シクロプロピルアセトアルデヒド（１.０ g，１２ mmol）の溶液に滴加した。得られる混合液を、室温まで昇温させて、室温で６時間攪拌した。反応混合液を、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。該有機抽出物を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物として目的の生成物（１.３ g，４４％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］２３９.
実施例９０,異性体１（白色の固形物，３９ mg）および異性体２（白色の固形物，４５ mg）を、実施例８８についての方法に従って（Ｅ）−ベンジル ４−シクロプロピルブタ−２−エノエートから製造した。
実施例９０，異性体１：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 7.06(d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.92(m, 3H), 6.54(dd, J=7.2, 3.0 Hz, 1H), 6.41(dt, J=8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.77(d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.37(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.34(m, 2H), 3.28(m, 1H), 2.98(m, 2H) 2.82(dd, J = 16.0, 2.5 Hz, 1H), 2.46(dd, J=16.0, 10.3 Hz, 1H), 2.10(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.66(m, 1H), 1.48(m, 1H) 0.76(m, 1H), 052(m, 1H), 0.44(m, 1H), 0.19-0.08(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.８９分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１６２６ ｎＭ.
実施例９０，異性体２：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 7.06(d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.92(m, 3H), 6.54(dd, J=7.2, 3.0 Hz, 1H), 6.41(dt, J=8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.77(d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.37(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.34(m, 2H), 3.28(m, 1H), 2.98(m, 2H) 2.82(dd, J = 16.0, 2.5 Hz, 1H), 2.46(dd, J=16.0, 10.3 Hz, 1H), 2.10(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.66(m, 1H), 1.48(m, 1H) 0.76(m, 1H), 052(m, 1H), 0.44(m, 1H), 0.19-0.08(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.８７分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１５６ ｎＭ.
実施例９１
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016504283
９１Ａ．４−（（２−（４−メトキシフェニル）ヒドラゾノ）メチル）ベンゾニトリル：
ＤＭＦ（３.５ mL）中の４−メトキシフェニルヒドラジン 塩酸塩（６２６ mg，３.５１ mmol）および４−シアノベンズアルデヒド（４２１ mg，３.２１ mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１.０ mL，７.１４ mmol）を加えた。該混合液を、アルゴン下において、室温で４７時間攪拌して、水（６.８ mL）を加えて、１時間攪拌し続けた。濾過して得られた固形物を、水（６ mL）で濯いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ mL）に溶解した。該ＣＨ２Ｃｌ２溶液を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４, 終夜）、濃縮して、褐色の固形物として目的の生成物（８５７ mg，９７％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２５２.
９１Ｂ．４−シアノ−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）ベンゾヒドラゾノイルブロミド：Ｎ−ブロモスクシンイミド（６１２ mg，３.４１ mmol）を、ＴＨＦ（５.１ mL）中の４−（（２−（４−メトキシフェニル）ヒドラゾノ）メチル）ベンゾニトリル（８５５ mg，３.１０ mmol）の攪拌した溶液に、アルゴン下において０℃で加えた。該混合液を、０℃で２.５時間攪拌して、次いで減圧下において蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、褐色の固形物として目的の生成物（６５０ mg，５６.６％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３３０，３３２.
９１Ｃ．４−（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−（（Ｓ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリルおよび４−（（４Ｒ,５Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−（（Ｓ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル：
ジオキサン（１６ mL）中の４−シアノ−Ｎ'−（４−メトキシフェニル）ベンゾヒドラゾノイルブロミド（４１６ mg，１.１２１ mmol）および（Ｓ，Ｅ）−３−（ブタ−２−エノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（３００ mg，１.２７１ mmol）の溶液を入れたフラスコを、エバキュエートして、アルゴンで再充填した。炭酸銀（８７７ mg，３.１５ mmol）を、該溶液に加えて、得られる懸濁液を攪拌して、５０℃に加熱した。この温度で１４.５時間後に、反応混合液を、室温に冷却して、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。フィルターケーキを、ＥｔＯＡｃ（１２０ mL）で濯いで、濾液および洗液を合わせて、濃縮した。該粗生成物を、クロマトグラフィーに供して、黄色の固形物として４−（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−（（Ｓ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（１５２ mg，２８％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４８１.
シリカカラムのさらなる溶出により、黄色の固形物として、ジアステレオマー（２７０ mg，５０％収率）の後に４−（（４Ｒ,５Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−（（Ｓ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（１８ mg，３％収率）の混合液を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４８１.
９１Ｄ．４−（（４Ｓ,５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル：
ＴＨＦ（６.０ mL）中の４−（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−（（Ｓ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（１７１ mg，０.３５６ mmol）の溶液に、水（１.２ mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（８３ mg，２.１７２ mmol）溶液を室温で加えた。室温で４.４時間攪拌した後に、この反応混合液を、０℃に冷却して、１０％ ＫＨＳＯ４（１０ mL）を用いてクエンチした。得られる混合水溶液を、室温まで昇温させて、２時間攪拌した。大部分の有機溶媒を、減圧蒸発させて、残っている混合水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィーにより、黄色の油状物として目的の生成物（１３８ mg，９９％収率）を得た。：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３２２.
９１Ｅ．（（４Ｓ,５Ｒ）−３−（４−シアノフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル メタンスルホネート：
ＣＨ２Ｃｌ２（３.１ mL）中の４−（（４Ｓ,５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（１３８ mg，０.３５ mmol）および塩化メタンスルホニル（０.０３０ mL，０.３８６ mmol）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０.０７８ mL，０.５５７ mmol）を加えた。該混合液を、０℃で３０分間攪拌して、室温まで昇温させながら３.２時間攪拌した。次いで、該混合液を、ＥｔＯＡｃ（５０ mL）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（２x３０ mL）および飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄した。このＥｔＯＡｃ溶液を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。真空下で乾燥させて、黄色の油状物として目的の生成物（１５４ mg，９１％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４００.
９１Ｆ．４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル：
ＤＭＳＯ（１.４ mL）中の（（４Ｓ,５Ｒ）−３−（４−シアノフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル メタンスルホネート（１５４ mg，０.３２０ mmol）の溶液に、シアン化カリウム（２５ mg，０.３７２ mmol）を加えた。該混合液を、４０℃に加熱して、この温度で１２時間攪拌して、該混合液を、室温で冷却して、４／１のＥｔＯＡｃ／Ｈｅx（６０ mL）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（２x３０ mL）、水（２ x ３０ mL）および飽和ＮａＣｌ（３０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、黄色の油状物として目的の生成物を得た（９４ mg，８７％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３３１.
９１Ｇ．４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル：
ＣＨ２Ｃｌ２（０.８ mL）中の４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（９３ mg，０.２８ mmol）の溶液に、０℃で、三フッ化ホウ素−メチルスルフィド複合体（０.１８ mL，１.７ mmol）を加えた。反応混合液を、０℃で２０分間攪拌して、次いで室温で２.７時間攪拌した。該反応混合液を、０℃に冷却して、この反応を、ＭｅＯＨ（６.０ mL）、続いてＡｃＣｌ（０.２ mL）でクエンチした。該混合液を、室温まで昇温させて、１.５時間攪拌して、エバポレートした。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ mL）にとり、５％ ＮａＨＣＯ３（２x２５ mL）および飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、黄色の油状物として目的の生成物（８７ mg，９７％収率）を得た。：ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］３１７.
９１Ｈ．１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル メタンスルホネート：
ＣＨ２Ｃｌ２（６.２ mL）中の１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール（１４６ mg，０.６２ mmol）および塩化メタンスルホニル（０.０６７ mL，０.８６ mmol）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０.１８ mL，１.２８５ mmol）を加えた。該混合液を、０℃で３０分間攪拌して、室温まで昇温させながら、５.０時間攪拌した。次いで、該混合液を、ＥｔＯＡｃ（６０ mL）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（２x３０ mL）および飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄した。該ＥｔＯＡｃ溶液を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。真空下で乾燥させて、黄色の固形物として目的の生成物（１８０ mg，９３％収率）を得た：ＬＣ ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３０４.
９１Ｉ．４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル：
ＤＭＦ（０.２５ mL）中の４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（４１ mg，０.１２８ mmol）の溶液に、炭酸カリウム（粉末，３０ mg，０.２１５ mmol）および１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イルメタンスルホネート（６１ mg，０.１９５ mmol）を加えた。該混合液を、８５℃に加熱して、この温度で２４時間攪拌した。次いで、該混合液を、室温で冷却して、１／１のＥｔＯＡｃ／Ｈｅx（６０ mL）で希釈して、５％ ＮａＨＣＯ３（２x３０ mL）、水（３０ mL）および飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。２つの連続したクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，最初は９５／５のＣＨ２Ｃｌ２／エーテル、その後７／３のＨｅx／ＥｔＯＡｃ）による精製により、黄色の油状物として目的の生成物（２３ mg，３２.５％収率）を得た：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５２４.
９１Ｊ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテートおよびメチル ４−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート：
４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（２２ mg，０.０４０ mmol）を、〜３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２溶液［６.３ mL，ＡｃＣｌ（１.３ mL）を、０℃で３／２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５.０ mL）に加えて、次いで、室温で３０分間攪拌して調製した］に溶解した。得られる溶液を、室温で１２時間攪拌して、次いでＭｅＣＮ（６ mL）で希釈して、エバポレートした。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ mL）にとり、５％ ＮａＨＣＯ３（２x３０ mL）および飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄した。該粗生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。ゆっくりと移行する成分を含む画分を、固形物ＮａＨＣＯ３で塩基性として、部分的に室温でエバポレートして、大部分のＭｅＣＮを除去した。残存する混合水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出して、この抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。真空下で乾燥させて、黄色の固形物としてメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（６ mg，２７％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５７．より速く移行する成分を含む画分を合わせて、固形物ＮａＨＣＯ３で塩基性として、部分的に室温でエバポレートして、大部分のＭｅＣＮを除去した。残存する混合水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出して、該抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。該濃縮物を、１／１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４.０ mL）に溶解して、室温で７日間静置させて、更にゆっくりと移行する誘導体へと変換できる。該溶液を、濃縮して、メチル ４−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（１０ mg，０.０１５ mmol，３６.３％収率）を黄色の固形物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９０.
実施例９１：ＴＨＦ（０.４ mL）および水（０.０４ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（６.０ mg，１０ μmol）の攪拌した溶液に、室温で、１.０Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０.０３ mL，０.０３０ mmol）を加えた。室温で５.０時間攪拌した後に、反応混合液を、部分的にエバポレートして、大部分のＴＨＦを除去した。残存する溶液を、水（３０ mL）およびＨｅｘ（１０ mL）の間に分配した。水層を、１Ｍ ＨＣｌを滴加して、ｐＨ２に酸性化して、ＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。該粗生成物（５.５ mg）を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。目的の酸を含む画分を合わせて、室温で部分的にエバポレートして、大部分のＭｅＣＮを除去した。残存する混合水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出して、該抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。真空下で乾燥させて、黄色の固形物として目的の生成物（３.５ mg，５１.５％収率）を得た：ＨＰＬＣ−５０％で開始Ｂ（ＲＴ６.７５，面積％ １００）；ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５４３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.82(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14(m, 2H), 6, 96(m, 3H), 6.69(m, 1H), 6.50(dt, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 4.44(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.43(m, 3H), 3.05(m, 2H), 2.83(d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.41(dd, J=16.2, 10.6 Hz, 1H), 2.17(m, 2H), 1.99(m, 2H), 1.32(d, J = 7.2 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝６.７５分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６２ ｎＭ.
実施例９２
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016504283
ＴＨＦ（０.５ mL）および水（０.０４ mL）中のメチル ４−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（１０ mg，０.０１５ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、１.０Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０.０３ mL，０.０３ mmol）を加えた。室温で２.４時間攪拌した後に、該混合液を、０℃に冷却して、１Ｍ ＨＣｌ（０.０４ mL）で酸性化した。該混合水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ mL）および水（１５ mL）の間に分配した。水層のｐＨを、１Ｍ ＨＣｌの滴加により２に調整して、この２相性混合液を振とうした。有機層を集めて、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２x２０ mL）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。該粗生成物（８ mg）を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。所望の酸を含む画分を合わせて、室温で部分的にエバポレートして、大部分のＭｅＣＮを除去した。残存する混合水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出して、該抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。真空下で乾燥させて、黄色の固形物として２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸,ＴＦＡ（５.０ mg，４９.０％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５７６. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 8.03(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.81(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7, 01(dd, J=12.1, 9.0 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.81(m, 1H), 6.58(dt, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.45(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.55(m, 2H), 3.47(m, 1H), 3.14(m, 2H), 2.83(dd, J = 16.3, 2.8 Hz, 1H), 2.40(dd, J=16.3, 10.4 Hz, 1H), 2.23(m, 2H), 2.03(m, 2H), 1.33(d, J = 7.1 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.２８分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１３９ ｎＭ.
実施例９３
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
９３Ａ. １−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール：
ピペリジン−４−オール（６０７ mg，５.８８ mmol）、４−エトキシ−１,２−ジフルオロベンゼン（０.４ mL，２.８３ mmol）、ピリジン（０.６ mL）およびＤＭＳＯ（１.２ mL）の混合液を、反応器内で１６０℃で２０時間加熱した。次いで、該混合液を、１／４のＨｅx／ＥｔＯＡｃ（５０ mL）および２％ ＮａＨＣＯ３（３０ mL）の間に分配した。有機層を、２％ ＮａＨＣＯ３（２x２０ mL）および飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィー（３／２ Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）による精製により、無色油状物として目的の生成物（２２２ mg，３２.１％収率）を得た：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２４０.
９３Ｂ．４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル：
ＴＨＦ（５.８ mL）中の４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（３１０ mg，０.９７０ mmol）、１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール（３６８ mg，１.４９２ mmol）およびトリフェニルホスフィン（４２０ mg，１.５８５ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３７５ mg，１.５９６ mmol）を加えた。得られる溶液を、室温で、２５時間攪拌して、次いでエバポレートした。残留物を、２つの連続したクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，最初は９５／５のＣＨＣｌ３／エーテル、次いで４／１〜３／２のＨｅx／ＥｔＯＡｃ）による精製により、黄色の油状物として目的の生成物（３９０ mg，７４.０％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５３８.
９３Ｃ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（３８９ mg，０.７１６ mmol）を、〜２.５Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２溶液［３６.６ mL，ＡｃＣｌ（６.６ mL）を３／２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３０.０ mL）に０℃で加え、次いで室温で３０分間攪拌して調製した］に溶解した。得られる溶液を、室温で６.５時間攪拌して、次いで約５ mLの体積までエバポレートした。油状残留物を、ＭｅＯＨ（２x２０ mL）から取り出して、ＥｔＯＡｃ（１００ mL）にとり、５％ ＮａＨＣＯ３（２x５０ mL）および飽和ＮａＣｌ（４０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、黄色の油状物として目的の生成物（７５ mg，１８％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５７１.
実施例９３：ＴＨＦ（０.９ mL）および水（０.０９ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１７ mg，０.０３ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、１.０Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０.０９ mL，０.０９ mmol）を加えた。室温で４.５時間攪拌した後に、この反応混合液を、部分的にエバポレートして、大部分のＴＨＦを除去した。残存する混合液を、水（５０ mL）およびＨｅx（１５ mL）の間に分配した。水層を、１Ｍ ＨＣｌの滴加によりｐＨ２に酸性化して、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、真空下で乾燥させて、黄色の固形物として目的の生成物（１６.７ mg，９２％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５７. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.82(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6, 91(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.55(m, 1H), 6.41(m, 1H), 4.48(d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.38(m, 1H), 3.97(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.44(m, 1H), 3.35(m, 2H), 2.96(m, 2H), 2.85(dd, J = 16.3, 2.8 Hz, 1H), 2.41(dd, J=16.3, 10.5 Hz, 1H), 2.11(m, 2H), 1.95(m, 2H), 1.37(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32(d, J = 7.2 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.２３分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝８２ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝７ nM. 急性経口ブドウ糖負荷：−５６％＠０.３ mg／kg.
実施例９４
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
９４Ａ．４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾニトリルを、４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（９１Ｇ）を製造するための方法に従って、３−フルオロ−４−ホルミルベンゾニトリルから製造した：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３３５.
実施例９４（黄色の固形物，１１.７ mg）を、実施例９３についての方法に従って、４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾニトリルから製造したが、最終の酸の精製は、該反応混合液を、酸性化して、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出して、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９５／５のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）を用いる精製により達成された。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５７５. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 8.16(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 7.18(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.99(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6, 95(dd, J=12.4, 8.8 Hz, 1H), 6.55(dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.44(dt, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.53(d, J = 10.3, 2.6 Hz, 1H), 4.42(m, 1H), 4.01(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.58(m, 1H), 3.37(m, 2H), 2.99(m, 2H), 2.89(dd, J = 16.3, 2.9 Hz, 1H), 2.49(dd, J=16.3, 10.3 Hz, 1H), 2.14(m, 2H), 1.97(m, 2H), 1.41(t, J = 7.0 Hz, 3H). 1.32(d, J = 7.2 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.１６分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５９ ｎＭ.
実施例９５
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
９５Ａ．２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリルを、４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（実施例９１Ｇ）の製造のための方法に従って、４−フルオロベンズアルデヒドおよび（４−ブロモフェニル）ヒドラジンから製造した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３７２,３７４.
９５Ｂ．２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル：
ＤＭＦ（１５ mL）中の２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（５１１ mg，１.３７３ mmol）の攪拌した溶液に、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（５５８ mg，２.１９６ mmol）、酢酸カリウム（４０４ mg，４.１２ mmol）および１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５６.５ mg，０.０６９ mmol）を加えた。得られる反応混合液を、アルゴンで３回パージして、次いで８０℃に加熱した。この温度で終夜攪拌した後に、この反応混合液を、室温に冷却して、水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機性抽出物を合わせて、飽和ＮａＣｌで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、黄色味を帯びた固形物として目的の生成物（４４７ mg，７２.２％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４２０.
９５Ｃ．２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル：
酢酸エチル（１０.０ mL）中の２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（４４７ mg，０.９９１ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、３０％過酸化水素（３.０４ mL，２９.７ mmol）を２分かけて加えた。得られる溶液を、室温で５時間攪拌した。この時点で、反応混合液を、０℃に冷却して、亜硫酸ナトリウム水溶液をゆっくりと加えてクエンチした。該混合水溶液を、水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅx）による精製により、暗色の固形物として目的の生成物（２２６ mg，７３.７％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３１０.
実施例９５（黄色味を帯びた固形物，１０ mg）を、実施例９３についての方法に従って、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリルから製造した。得られるＴＦＡ塩を、等量のＬｉＯＨにより処理して、水で希釈して、混合水溶液のｐＨを、１Ｍ ＨＣｌの滴加により２に調整した。該混合水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、該有機抽出物を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.72(m, 2H), 7.09(m, 4H), 6.92(m, 3H), 6, 55(m, 1H), 6.40(m, 1H), 4.38(m, 2H), 3.99(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.36(m, 3H), 2..97(m, 2H), 2.84(dd, J = 16.0, 2.9 Hz, 1H), 2.36(dd, J=16.0, 10.5 Hz, 1H), 2.11(m, 2H), 1.98(m, 2H), 1.40(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32(d, J = 7.1 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.８１分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１０８ ｎＭ.
実施例９６
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（３,４−ジシアノフェニル）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
９６Ａ．４−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−（シアノメチル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フタロニトリルを、３当量のカリウムシアン化物試薬を最終工程で使用すること以外は４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（実施例９１Ｇ）の製造のための方法に従って、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび（４−ブロモフェニル）ヒドラジンから製造した、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４０４、４０６.
９６Ｂ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３,４−ジシアノフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
４−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−（シアノメチル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フタロニトリル（２.１０ g，５.１９ mmol）を、〜３.０Ｍ ＨＣｌ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＡｃ、溶液［４２ mL，０℃で、ＡｃＣｌ（９.０ mL）を６／５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３３ mL）に添加し、次いで室温で３０分間攪拌して調製した］に溶解した。得られる溶液を、室温で終夜攪拌して、次いでエバポレートした。残留物を、ＥｔＯＡｃにとり、飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、橙色の固形物として目的の生成物（８００ mg，３５％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４３７，４３９.
９６Ｃ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（３,４−ジシアノフェニル）−４−メチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＤＭＦ（２０ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３,４−ジシアノフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（８００ mg，１.８２９ mmol）の攪拌した溶液に、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（７４３ mg，２.９３ mmol）、酢酸カリウム（５３９ mg，５.４９ mmol）および１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）ジクロリド ジクロロメタン錯体）（１５１ mg，０.１８３ mmol）を加えた。得られる反応混合液を、３回アルゴンでパージして、次いで８０℃に加熱した。この温度で終夜攪拌した後に、この反応混合液を、室温で冷却して、水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機性抽出物を合わせて、飽和ＮａＣｌで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅx）により精製して、橙色の固形物として目的の生成物（７７７ mg，８８％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４８５.
９６Ｄ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（３,４−ジシアノフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
酢酸エチル（１０ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（３,４−ジシアノフェニル）−４−メチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（８２０ mg，１.７ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、２分かけて、３０％過酸化水素（５.２ mL，５１ mmol）を加えた。得られる溶液を、室温で３時間攪拌した。この後に、この反応混合液を、０℃に冷却して、亜硫酸ナトリウム水溶液をゆっくり加えることによりクエンチした。該混合水溶液を、水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、暗赤色を帯びた油状物として目的の生成物（５３８ mg，８５％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３７５.
９６Ｅ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（３,４−ジシアノフェニル）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＴＨＦ（１.５ ml）中の １−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール（５４ mg，０.２２ mmol）、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（３,４−ジシアノフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（７０ mg，０.１８７ mmol）およびトリフェニルホスフィン（７４ mg，０.２８０ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル アゾジカルボキシレート（６５ mg，０.２８０ mmol）を加えた。得られる溶液を、室温で終夜攪拌して、次いでエバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製に続いて、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を、合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。この混合水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、有機抽出物を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、橙色を帯びた固形物として目的の生成物（１７ mg，１５％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９６.
実施例９６：ＴＨＦ（２.０ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（３,４−ジシアノフェニル）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（６２ mg，０.１０４ mmol）の溶液に、１Ｍ 水酸化リチウム（０.４２ mL，０.４２ mmol）を加えた。得られる混合液を、室温で終夜攪拌して、次いで水で希釈した。得られる混合水溶液のｐＨを、１Ｍ ＨＣｌを滴加して２に調整し、該混合水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。該有機抽出物を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、橙色の固形物として目的の生成物（３ mg，５％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５８２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３, 選択したピーク）δ 8.11(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.93(dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6, 98(m, 1H, overlapped), 6.97(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81-6.30(m, 2H) 4.53(m, 1H), 3.99(m, 3H), 3.40(m, 1H), 2.87(dd, J = 16.4, 2.9 Hz, 1H), 2.40(dd, J=16.4, 10.5 Hz, 1H), 1.40(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.33(d, J = 7.1 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.５４分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１５７５ ｎＭ.
実施例９７
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２,３−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
９７Ａ．２−（（４Ｒ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリルを、４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（実施例９０Ｇ）の製造のための方法に従って、３,４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび（４−ブロモフェニル）ヒドラジンから製造した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３９０，３９２.
９７Ｂ．２−（（４Ｒ,５Ｒ）−３−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリルを、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（実施例９５Ｂ）の製造についての方法に従って、２−（（４Ｒ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３,４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリルから製造した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３２８.
９７Ｃ．１−（５−エトキシ−２,３−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル ４−メチルベンゼンスルホネート：
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ mL）中の１−（５−エトキシ−２,３−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オール（０.９１１ g，３.５４ mmol）の攪拌した溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホニル クロリド（０.８１ g，４.２５ mmol）およびピリジン（１.４３ mL，１７.７ mmol）を加えた。得られる反応混合液を、室温で終夜攪拌して、次いで水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。該有機抽出物を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色の固形物として目的の生成物（１.０６ g，７３％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４１２、４１４.
９７Ｄ．２−（（４Ｒ,５Ｒ）−３−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２,３−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル：
ＤＭＦ（３.０ mL）中の２−（（４Ｒ,５Ｒ）−３−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（８４ mg，０.２１８ mmol）の攪拌した溶液に、１−（５−エトキシ−２,３−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（１０８ mg，０.２６２ mmol）および炭酸セシウム（２１３ mg，０.６５４ mmol）を加えた。混合液を、５０℃に加熱して、この温度で終夜攪拌した。次いで、この反応混合液を、室温で冷却して、水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。該有機抽出物を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油状物として目的の生成物（６２ mg，４８％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５６７.
９７Ｅ．メチル ２−（（４Ｒ,５Ｒ）−３−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２,３−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
２−（（４Ｒ,５Ｒ）−３−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２,３−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（６２ mg，０.１０４ mmol）を、〜３.０Ｍ ＨＣｌ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＡｃの溶液［６.９ mL，０℃でＡｃＣｌ（１.４ mL）を〜９／２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５.５ mL）に加えて、次いで室温で１時間攪拌して調製した］に溶解した。得られる溶液を、終夜室温で静置させて、次いでエバポレートした。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油状物として目的の生成物（３８ mg，０.０５６ mmol，５３.６％収率）を得たを：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６００.
実施例９７：ＴＨＦ（２.０ mL）中のメチル ２−（（４Ｒ,５Ｒ）−３−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２,３−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（６２ mg，０.１０３ mmol）の攪拌した溶液に、０.５Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０.４２ mL，０.２１ mmol）を加えた。該混合液を、室温で３時間攪拌して、次いで水で希釈した。得られる混合水溶液のｐＨを、１Ｍ ＨＣｌを滴加して２に調整して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を、濃縮して、残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。目的の酸を含む画分を合わせて、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。該有機抽出物を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。得られるＴＦＡ塩を、等量のＬｉＯＨで処理して、水で希釈して、該混合水溶液のｐＨを、１Ｍ ＨＣｌを滴加して２に調整した。該混合水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、該有機抽出物を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、黄色の固形物として２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２,３−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（５.０ mg，７.８％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５８６. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.60(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.16(m, 1H), 7.10(d, J = 9.1 Hz, 2H), 6, 93(d, J= 9.1 Hz, 2H), 6.70-6.26(m, 2H), 4.41(m, 2H), 3.96(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.48(m, 2H), 3.35(m, 1H), 3.09(m, 2H), 2.84(dd, J = 16.2, 3.0 Hz, 1H), 2.36(dd, J=16.2, 10.7 Hz, 1H), 2.23(m, 1H), 2.02(m, 3H), 1.39(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32(d, J = 7.1 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝９.２５分，ＨＩ：９５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３１４１ ｎＭ.
実施例９８
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
９８Ａ．２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリルを、４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（実施例９１Ｇ）を製造するための方法に従って、４−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒドから製造した：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３７０.
実施例９８（黄色の固形物，２７ mg）を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は不要であるが実施例９３についての方法に従って、４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾニトリルおよび（３Ｒ,４Ｓ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オールから製造した：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６２４. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.94(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.89(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6, 91(m, 1H, overlapped), 6.53(m, 1H), 6.40(m, 1H), 4.48(d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.98(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.84(m, 1H), 3.44(m, 3H), 3.08(s, 3H), 2.87(dd, J = 16.4, 2.9 Hz, 1H), 2.80(m, 1H, overlapped), .2.58(t, J = 10.7 Hz, 1H) 2.39(dd, J=16.4, 10.6 Hz, 1H), 2.19(m, 2H), 1.84(m, 1H), 1.40(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.34(d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13(d, J = 6.8 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.２２分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝８３ nM. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝２５ ｎＭ.
実施例９９
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−シアノフェニル）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
９９Ａ．（Ｅ）−ペンタ−２−エン酸無水物：
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ mL）中の（Ｅ）−ペンタ−２−エン酸（５ g，４８.９ mmol）の攪拌した溶液に、トリエチルアミン（６.８２ mL，４８.９ mmol）を加えた。得られる溶液を、アルゴンでパージして、次いで０℃に冷却した。トリホスゲン（２.９０ g，９.７９ mmol）を、少量ずつゆっくりと加えて、添加完了の後に、得られる混合液を室温まで昇温させて、アルゴン下において終夜攪拌した。反応混合液に窒素を吹き入れて、溶媒を除去して、残存する白色の固形物をＥｔＯＡｃ（２０ mL）中に移した。得られる懸濁液を、濾過して、フィルターケーキを、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。濾液を合わせて、濃縮して、橙色の液体として目的の生成物（５.１０ g，定量的収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］２０５.
９９Ｂ.（Ｓ,Ｅ）−３−（ペンタ−２−エノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン：
ＴＨＦ（５０ mL）中の（Ｓ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（３.８ g，２３ mmol）、塩化リチウム（１.０１７ g，２４ mmol）およびトリエチルアミン（４.３２ mL，３１ mmol）の若干懸濁した溶液に、−２０℃で（Ｅ）−ペンタ−２−エン酸無水物（５.０９ g，２７.９ mmol）を滴加した。添加完了の後に、該冷浴をはずして、該混合液を、室温まで昇温させた。該混合液を、室温で２.５日攪拌して、得られる粘性懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈した。該混合液を、順次０.２Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水および飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、橙色の液体を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物として、目的の生成物（４.３７ g，７６％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２４６.
９９Ｃ．４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−４−エチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリルを、４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（実施例９１Ｇ）を製造するための方法に従って、（Ｓ,Ｅ）−３−（ペンタ−２−エノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンから製造した：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３３１.
実施例９９（黄色の固形物，５.０ mg）を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製は必要ないが実施例９３についての方法に従って、４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−４−エチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリルおよび（３Ｒ,４Ｓ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オールから製造した。：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５８５. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、選択したピーク）δ 7.80(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6, 91, 1H, overlapped), 6.53(m, 1H), 6.40(m, 1H), 4.58(m, 1H), 3.98(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.83(m, 1H), 3.44(m, 2H), 3.32(m, 1H), 2.87(dd, J = 15.8, 3.0 Hz, 1H), 2.81(m, 1H, overlapped), 2.39(dd, J=15.8, 10.4 Hz, 1H), 1.40(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13(d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97(t, J = 7.3 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.４７分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２５ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝２０ ｎＭ.
実施例１００
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
１００Ａ．８−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン：
３,４−ジフルオロアニソール（０.４ mL，３.３１ mmol）、１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン（０.８５ mL，６.５０ mmol）、炭酸カリウム（４５７ mg，３.３１ mmol）およびＤＭＳＯ（１.８ mL）の混合液を、マイクロウェーブ反応器内において１４０℃で４５時間加熱した。この後に、該混合液を、４／１のＨｅx／ＥｔＯＡｃ（６０ mL）および５％ ＮａＨＣＯ３（３０ mL）の間に分配した。有機層を、５％ ＮａＨＣＯ３（２x３０ mL）で洗浄して、飽和ＮａＣｌ（３０ mL）、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、無色油状物として目的の生成物（２６１ mg，２６％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２６８.
１００Ｂ．１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オン：
ＴＨＦ（２.０ mL）中の８−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン（５４１ mg，２.０２４ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、１.７８Ｍ 硫酸（５.７ mL，１０.１５ mmol）を加えて、得られる溶液を、６６℃に加熱した。この温度で１１時間攪拌した後に、この反応混合液を、０℃に冷却して、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（１０ mL）、その後過剰量の飽和ＮａＨＣＯ３（３０ mL）を滴加した。該混合液を、１５分間攪拌して、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出した。該有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、無色油状物として、目的の生成物（３５２ mg，１.４２ mmol，７０％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２２４.
１００Ｃ．１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−メチレンピペリジン：
ＴＨＦ（９.７ mL）中のヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（９７０ mg，２.３５２ mmol）の懸濁液に、０℃で、２.５Ｍ ブチルリチウム／トルエン（０.９４ mL，２.３５０ mmol）を加えて、該混合液を、０℃で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（２.４ mL）中の１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オン（４３４ mg，１.７５０ mmol）溶液を、滴加して、該得られる懸濁液を３.０時間かけて室温まで昇温させた。該ｒｘｎを、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ mL）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（４０ mL）で希釈した。層を分離して、水層を、ＥｔＯＡｃ（２x２０ mL）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。粗生成物を、クロマトグラフィーに付して、無色油状物として目的の生成物（２６９ mg，１.１１８ mmol，６３.９％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２２２.
１００Ｄ．２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル：
０.５Ｍ ９−ボラビシクロ［３.３.１］ノナン／ＴＨＦ（１.３ mL，０.６５０ mmol）を、ＴＨＦ（１.５ ml）中の１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−メチレンピペリジン（１１８ mg，０.４９１ mmol）の溶液に加えて、得られる溶液を、６５℃で１.５時間加熱した。室温に冷却した後に、該溶液を、アルゴン下において、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（１９１ mg，０.５４６ mmol）、ジクロロメタン（２２ mg，０.０２７ mmol）と［１,１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の錯体、ＤＭＦ（１.９ mL）、水（０.２ mL）および炭酸カリウム（１５３ mg，１.１０７ mmol）の激しく攪拌した混合液に加えた。該混合液を、６５℃に加熱して、この温度で３.５時間攪拌して、室温に冷却して、水（４０ mL）に注ぎ入れた。得られる混合水溶液のｐＨを、１Ｍ ＮａＯＨを加えて１１に調整して、該混合液をＣＨ２Ｃｌ２（３x４０mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。２つの連続したクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，最初は４／１〜７／３のＨｅx／ＥｔＯＡｃ、次いでＣＨＣｌ３，〜９７／３のＣＨＣｌ３／エーテル）による精製により、無色油状物として目的の生成物（３１ mg，１１％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４８９.
１００Ｅ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（２７ mg，０.０５４ mmol）を、〜３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＡｃの溶液［６.３ mL，ＡｃＣｌ（１.３ mL）を〜３／２のＣＨＣｌ２／ＭｅＯＨ溶液（５.０ mL）に０℃で加えて、次いで室温で２０分間攪拌することにより調製した］に溶解した。得られる溶液を、室温で１５時間静置させて、次いでエバポレートした。残留油状物質を、ＭｅＯＨ（２x４ mL）から取り出し、〜３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＡｃ溶液［６.３ mL，ＡｃＣｌ（１.３ mL）〜ＭｅＯＨ（５ mL）を０℃で加えて、次いで室温で３０分間攪拌して調製した］に溶解した。得られる溶液を、３８℃に加熱して、この温度で２２時間静置させた。この時点で、この溶液を、室温に冷却して、ＭｅＣＮ（５ mL）で希釈して、エバポレートした。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ mL）にとり、５％ ＮａＨＣＯ３（２x３０ mL）および飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して（ＳｉＯ２，４／１のＨｅx／ＥｔＯＡｃ）、無色油状物として目的の生成物（２６ mg，９１％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５２２.
実施例１００：
ＴＨＦ（１.２ mL）および水（０.１２ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（２６ mg，０.０４９ mmol）の攪拌した溶液に、室温で１.０Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０.１２ mL，０.１２０ mmol）を加えた。室温で６.２時間攪拌した後に、この反応混合液を、部分的にエバポレートして、大部分のＴＨＦを除去した。残留溶液を、水（４０ mL）およびヘキサン（１６ mL）の間に分配した。水層を、１Ｍ ＨＣｌを滴加してｐＨ２に酸性化して、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、真空下で乾燥させて、白色の固形物として目的の生成物（２６ mg，９７％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０８. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.13(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89(dd, J = 12.3, 8.9 Hz, 1H), 6.49(m, 1H), 6.38(m, 1H), 4.46(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.40(m, 2H), 3.26(m, 1H), 2.90(dd, J = 16.6, 3.0 Hz, 1H), 2.57(m, 4H), 2.50(dd, J=16.6, 10.3 Hz, 1H), 1.72(m, 2H), 1.62(m, 1H), 1.45(m, 2H), 1.34(d, J = 7.2 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.０９分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２６６ ｎＭ.
実施例１０１
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（（１−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
１０１Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレート：
０.５Ｍ ９−ボラビシクロ［３.３.１］ノナン／ＴＨＦ（１.０４ mL，０.５２０ mmol）を、ＴＨＦ（１.７ mL）中のＮ−Ｂｏｃ−４−メチレン−ピペリジン（０.１１ mL，０.５４１ mmol）の溶液に加えて、得られる溶液を、６５℃で１.５時間加熱した。室温に冷却した後に、該溶液を、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（２２０ mg，０.５１６ mmol）、ジクロロメタン（２２ mg，０.０２７ mmol）との［１,１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体、ＤＭＦ（１.７ mL）、水（０.１１ mL）および炭酸カリウム（９０ mg，０.６５１ mmol）の激しく攪拌した混合液に加えた。該混合液を、６５℃に加熱して、、この温度で３.０時間攪拌した。室温に冷却した後に、該混合液を、ＥｔＯＡｃ（５０ mL）で希釈して、水（２x２０ mL）および飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、黄色味を帯びた油状物として目的の生成物（１１６ mg，４２.５％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５２４.
１０１Ｂ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１−（４−（ピペリジン−４−イルメチル）フェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１５ mg，０.２１７ mmol）を、〜１.１Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＡｃの溶液［６.５ mL，ＡｃＣｌ（０.５ mL）をＭｅＯＨ（６.０ mL）に０℃で加えて、次いで室温で１.０時間攪拌して調製した］に溶解した。得られる溶液を、室温で１１時間静置させて、次いでＭｅＣＮ（６ mL）で希釈して、エバポレートした。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ mL）にとり、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ mL）、１０％ Ｎａ２ＣＯ３（３０ mL）および飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。真空下で乾燥させて、黄色味を帯びた油状物として目的の生成物（９２ mg，１００％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４２４.
１０１Ｃ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（（１−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ジクロロメタン（１.３ mL）中の３−メトキシフェニルボロン酸（５５ mg，０.３５１ mmol）、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（７ mg，０.０３５ mmol）および粉末状モレキュラ・シーブス（４Å、＜５ミクロン、活性型、１８５ mg）の懸濁液を、５分間室温で攪拌した。この攪拌懸濁液に、ジクロロメタン（０.７ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１−（４−（ピペリジン−４−イルメチル）フェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（９２ mg，０.２１７ mmol）の溶液を加えた。反応混合液を、３０℃に加熱して、攪拌し、この温度で大気（バルーン）下において２４時間攪拌した。該混合液を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、フィルターケーキを、ＥｔＯＡｃ（８０ mL）で濯いだ。濾液および洗液を合わせて、濃縮して、残留物を、クロマトグラフィーに付して、黄色味を帯びた油状物として目的の生成物（５０ mg，４０％収率）を得た：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５３０.
実施例１０１：
ＴＨＦ（２.２ mL）および水（０.２２ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（（１−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（５０ mg，０.０９４ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、１.０Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０.２８ mL，０.２８０ mmol）を加えた。室温で５.０時間攪拌した後に、反応混合液を、エバポレートして、大部分のＴＨＦを部分的に除去した。残留溶液を、水（５０ mL）およびＨｅx（１５ mL）の間に分配した。水層を、１Ｍ ＨＣｌを滴加してｐＨ２に酸性化して、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、クロマトグラフィーにより精製して、その後エーテル／Ｈｅｘから沈殿させて、黄色味を帯びた固形物として目的の生成物（４５ mg，９０％収率）を得た：ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５１６. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.76(m, 2H), 7.14-7.07(m, 7H), 6.52(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.44(t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.43(dt, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 3.65(m, 2H), 3.43(m, 1H), 2.87(dd, J = 16.6, 3.0 Hz, 1H), 2.64(dt, J = 12.2,2.4 Hz, 1H), 2.52(d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.39(dd, J=16.3, 10.6 Hz, 1H), 1.74(m, 2H), 1.65(m, 1H), 1.36(m, 2H), 1.30(d, J = 7.2 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝６.４９分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２８１ nM. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝４０ ｎＭ.
実施例１０２
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
１０２Ａ．エチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＥｔＯＨ（０.８６ mL）の溶液に、塩化アセチル（０.１８ mL，２.６ mmol）を加えて、無水ＨＣｌを生成させた。添加後に、この混合液を、室温に昇温させて、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（実施例１，０.０４４ g，０.０８６ mmol）を加えた。該混合液を、室温で１.５時間攪拌した。反応混合液を、エバポレートして、乾固させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（０.６ mL）に溶解して、−７８℃に冷却して、ＢＢｒ３（０.８ mL，８.４６ mmol）を加えた。この反応混合液を、２時間攪拌して、−４０℃まで終夜昇温させた。該反応溶液を、氷上に注ぎ入れて、３０分間攪拌して、該混合液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、エバポレートして、黄色の油状物(８５ mg)を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、透明な油状物として目的の生成物（２５ mg）を得た。分析．Ｃ２６Ｈ２９Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５２３.２１，ＬＣＭＳ Obs.［Ｍ＋Ｈ］＝５２４.１.
実施例１０２：
アセトニトリル（０.３ mL）および水（０.２ mL）中のエチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（０.０１ g，０.０１９ mmol）の溶液に、水酸化リチウム（３ mg，０.１ mmol）を加えて、該混合液を１時間攪拌した。反応混合液を、アセトニトリルおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈して、この混合液を、分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有する画分を、エバポレートして、アセトニトリルを除去した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で２x抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、有機層をデキャンテーションした。溶液を、エバポレートして、白色の泡沫状物(８ mg)を得て、これをアセトニトリルおよび３Ｍ ＨＣｌ（水溶液）に再溶解した。混合液を、５分間攪拌して、次いでエバポレートして、吸引にて終夜静置して、白色の固形物として２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）(８ mg)酢酸を得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：４９５.１８；実測値［Ｍ＋Ｈ］＝４９６.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ 7.61(br. s., 1H), 7.12-6.89(m, 2H), 6.84(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.70(br. s., 1H), 4.50(br. s., 1H), 4.28(d, J=9.6 Hz, 1H), 3.67(br. s., 2H), 3.33(br. s., 2H), 3.18(br. s., 1H), 2.58(dd, J=16.4, 3.3 Hz, 2H), 2.34(dd, J=16.4, 9.6 Hz, 4H), 1.15(d, J=7.3 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法）：ＲＴ＝１０.２分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１９０ nM. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝１３１ ｎＭ.
実施例１０３
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（６−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸,２ＨＣｌ，異性体１および異性体２
Figure 2016504283
１０３Ａ．１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オール：
１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（９ g，４４ mmol）をＭｅＯＨ（４４ mL）中に溶解して、２３℃で水素化ホウ素ナトリウム（３.４ g，８９ mmol）をゆっくりと該溶液に加えた。５５分後に、ＬＣＭＳにより、新たな強い極性ピークが存在し、かつ出発物質のピークが存在しないことが示された。ＴＬＣ（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、出発物質が完全に消費されたことが示された。次いで、１０％ ＫＨＳＯ４（２００ mL）を、反応混合液にゆっくりと加えて、有機溶媒をrotavapにより除去した。次いで、混合液を、ＥｔＯＡｃ（２x５００ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮して、１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オール（９ g，４３.８ mmol，９９％収率）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１９ＮＯについての計算値２０５.１５，実測値［Ｍ＋Ｈ］２０６.１.
１０３Ｂ．Ｒａｃ−１−ベンジル−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン：
ＤＣＭ（４４ mL）およびトリエチルアミン（１８ mL，１３２ mmol）中の１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オール（９ g，４４ mmol）の溶液に、０℃でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート（１２ mL，５３ mmol）を加えた。１時間後に、ＴＬＣ（２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、出発物質が完全に消費されたことが示された。次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ mL）を、反応混合液にゆっくりと加えた。次いで、該混合液を、ＥｔＯＡｃ（２x３００ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により、油状物としてｒａｃ−１−ベンジル−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン（９ g，２８ mmol，６５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ３３ＮＯＳｉについての計算値３１９.２３，実測値［Ｍ＋Ｈ］３２０.３.
１０３Ｃ．ｒａｃ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン：
ＭｅＯＨ（２８０ mL）中のｒａｃ−１−ベンジル−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン（９.１ g，２８.５ mmol）の溶液に、Ｐｄ/炭素（１.５ g，１.４２ mmol）を加えた。反応混合液を、Ｈ２（１ atm）下において、室温で２４時間攪拌した。次いで、この混合液を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を合わせて、真空濃縮して、油状物としてｒａｃ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン（５.６ g，２４ mmol，８６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ２７ＮＯＳｉについての計算値２２９.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］２３０.２.
１０３Ｄ．ｒａｃ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン：
ＴＨＦ（４.３ mL）中のｒａｃ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン（５００ mg，２.２ mmol）、４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシピリジン（４８５ mg，２.２ mmol）およびSphos pre.cat.（１４ mg，０.０２２ mmol）の混合液を、アルゴンでパージして、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２.６ mL，２.６ mmol）を加えた。この反応溶液を、７０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、目的量の生成物が示された。次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ mL）を、この反応混合液にゆっくりと加えた。次いで、混合液を、ＥｔＯＡｃ（２x１０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水（２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により、油状物としてｒａｃ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン（５４０ mg，１.４６ mmol，６６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１８Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ２Ｓｉについての計算値３７０.１８，実測値［Ｍ＋Ｈ］３７１.１.
１０３Ｅ．ｒａｃ−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール：
ＴＨＦ（３.４ mL）中のｒａｃ−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン（６４０ mg，１.７３ mmol）の混合液に、ＴＢＡＦ（２.０ mL，２.０７ mmol）を加えた。該反応を、２３℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、目的量の生成物が示された。次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ mL）を、反応混合液にゆっくりと加えた。次いで、該混合液を、ＥｔＯＡｃ（２x１０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水（２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により、白色泡沫物としてｒａｃ−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール（３２０ mg，１.２５ mmol，７２％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値２５６.１０，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５７.１.
１０３Ｆ．ｒａｃ−５−クロロ−４−（（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−メトキシピリジン：
ＤＭＦ（１.８ mL）中のｒａｃ−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール（４７０ mg，１.８ mmol）の溶液に、０℃で水素化ナトリム（１１０ mg，２.７ mmol）を加えた。１０分後に、２−フルオロ−５−ヨードピリジン（６１２ mg，２.７ mmol）を加えた。該混合液を、７０℃で６時間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ mL）を、反応混合液にゆっくりと加えた。次いで、該混合液をＥｔＯＡｃ（２x２０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により、ｒａｃ−５−クロロ−４−（（（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−メトキシピリジン（６６０ mg，１.４ mmol，７８％収率）をワックス様固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値４５９.０２，実測値［Ｍ＋Ｈ］４５９.８.
１０３Ｇ．ｒａｃ−ベンジル １−（６−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ヒドラジンカルボキシレート：
トルエン（２.５ mL）中のｒａｃ−５−クロロ−４−（（（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−メトキシピリジン（５８０ mg，１.２ mmol）の懸濁液に、Ｎ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン（５３ μｌ，０.５ mmol）およびＫ２ＣＯ３（３４９ mg，２.５ mmol）を加えた。該混合液を、エバキュエートして、Ｎ２で３回再充填した。ヨウ化銅（Ｉ）（４８ mg，０.２５ mmol）を加えて、この反応混合液を、２０時間８０℃に加熱した。該混合液を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、ｒａｃ−ベンジル １−（６−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ヒドラジンカルボキシレート（５３０ mg，１.０６ mmol，８４％収率）をワックス様固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ４についての計算値４９７.１８，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９８.０.
１０３Ｈ．ｒａｃ−ベンジル １−（６−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）ヒドラジンカルボキシレート：
ＤＣＭ（１１ mL）中のｒａｃ−ベンジル １−（６−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ヒドラジンカルボキシレート（５３０ mg，１.１ mmol）の攪拌した懸濁液に、０℃で、ＴＦＡＡ（０.１６ mL，１.２ mmol）を滴加した。得られる混合液を、０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳより、反応の完了が示された。次いで、該混合液を、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｒａｃ−ベンジル １−（６−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）ヒドラジンカルボキシレート（６３０ mg，１.１ mmol，１００％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ４についての計算値５９３.１７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５９４.１.
１０３Ｉ．ｒａｃ−Ｎ'−（６−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトヒドラジド：
ＭｅＯＨ（１０ mL）中のｒａｃ−ベンジル １−（６−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−（２,２,２−トリフルオロアセチル）ヒドラジンカルボキシレート（６３０ mg，１.１ mmol）の溶液に、Ｐｄ/炭素（５６ mg，０.０５３ mmol）を加えた。反応混合液を、Ｈ２（１atm）下において、室温で１４時間攪拌した。次いで、該混合液を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を合わせて、真空濃縮して、ｒａｃ−Ｎ'−（６−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトヒドラジド（４３０ mg，０.９４ mmol，８８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３についての計算値４５９.１３，実測値［Ｍ＋Ｈ］４６０.０.
１０３Ｊ．ｒａｃ−（Ｚ）−Ｎ'−（６−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトヒドラゾノイルクロリド：
ＥｔＯＡｃ（２０ mL）中のｒａｃ−Ｎ'−（６−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトヒドラジド（４３０ mg，０.９４ mmol）の攪拌した溶液に、０℃で、ベンゼンスルホニルクロリド（０.１５ mL，１.１ mmol）に続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０.２０ mL，１.１ mmol）を滴加した。得られる混合液を、次いで室温まで昇温させて、室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳより、反応の完了が示された。次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ mL）を、反応混合液にゆっくりと加えた。この混合液を、次いでＥｔＯＡｃ（２x５０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により、ｒａｃ−（Ｚ）−Ｎ'−（６−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトヒドラゾノイルクロリド（２００ mg，０.４２ mmol, ４５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２０Ｃｌ２Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値４７７.１０，実測値［Ｍ＋Ｈ］４７８.０.
１０３Ｋ.（Ｓ）−３−（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（６−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン：
ジオキサン（０.８ mL）中のｒａｃ−（Ｚ）−Ｎ'−（６−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２,２,２−トリフルオロアセトヒドラゾノイルクロリド（２００ mg，０.４２ mmol）およびＮ−アクリロイルオキサゾリジノン（１１１ mg，０.４８ mmol）の溶液を入れたフラスコを、エバキュエートして、アルゴンで再充填した。炭酸銀（２８８ mg，１.０５ mmol）を、該溶液に加えて、該得られる懸濁液を、攪拌して、６０℃で１６時間加熱した。該ｒｘｎ混合液を、室温に冷却して、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。フィルターケーキを、ＥｔＯＡｃで濯いで、濾液および洗液を合わせて、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により、（Ｓ）−３−（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（６−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（８０ mg，０.１３ mmol，２８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３２Ｈ３２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ５についての計算値６７３.０８，実測値［Ｍ＋Ｈ］６７３.１.
１０３Ｌ．（４Ｓ,５Ｒ）−１−（６−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール：
（Ｓ）−３−（１−（６−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（８０ mg，０.１２ mmol）を、ＴＨＦ（２.５ mL）および水（０.５ mL）中に溶解して、ＮａＢＨ４（１６ mg，０.７１ mmol）をゆっくりと該溶液に２３℃で加えた。５５分後に、ＬＣＭＳにより、新たな高い極性のピークが示され、かつ出発物質のピークは存在しないことが示された。ＴＬＣ（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、出発物質が完全に消費されたことが示された。次いで、１０％ ＫＨＳＯ４（１０ mL）を、この反応混合液にゆっくりと加えた。該混合液を、次いでＥｔＯＡｃ（２x３０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、（４Ｓ,５Ｒ）−１−（６−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（５０ mg，０.０９７ mmol，８２％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３についての計算値５１３.１８，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１４.１.
１０３Ｍ．（４Ｓ,５Ｒ）−１−（６−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル メタンスルホネート：
ＴＨＦ（１.２ mL）中の（４Ｓ,５Ｒ）−１−（６−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（６０ mg，０.１２ mmol）の溶液に、トリエチルアミン（８０ μｌ，０.５８ mmol）および塩化メタンスルホニル（２７ μｌ，０.３５ mmol）を０℃で加えて、３０分間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。ＴＬＣ（１：２のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、出発物質が完全に消費されたことが示された。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ mL）を、この反応混合液にゆっくりと加えた。該混合液を、次いでＥｔＯＡｃ（２x２０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、（４Ｓ,５Ｒ）−１−（６−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル メタンスルホネート（６０ mg，０.１０ mmol，８７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ５Ｓについての計算値５１９.１５，実測値［Ｍ＋Ｈ］５９２.１.
１０３Ｎ．２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（６−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル：
ＤＭＳＯ（２００ μｌ）中の（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（６−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル メタンスルホネート（６０ mg，０.１０ mmol）の溶液に、シアン化カリウム（１３ mg，０.２０ mmol）で処理して、４０℃でＡｒ下において攪拌した。反応を、ＬＣ／ＭＳにより追跡した。１６時間後に、ＬＣＭＳにより完了が示された。室温に冷却した後に、それを、ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した後に、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機性抽出物を合わせて、水（３x）、ブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（６−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（４７ mg，０.０９ mmol，８９％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２についての計算値５２２.１８，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２３.１.
実施例１０３：異性体１および異性体２：
ＭｅＯＨ／ＭｅＯＡｃ（４２４ μｌ，１.５５ mmol）中の３.６Ｍ ＨＣｌを、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（６−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（４７ mg，０.０９ mmol）に加えて、この反応溶液を、室温で４８時間攪拌した。反応混合液を、アセトニトリルで希釈して、エバポレートして、メタノールおよびアセトニトリルを除去した。残留物を、酢酸エチルに溶解して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を、次いで乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。残留物を、ＴＨＦ（２９０ μｌ）および水（３０ μｌ）に溶解させて、室温で、２Ｍ ＬｉＯＨ（４４０ μｌ，０.９０ mmol）を加えた。ｒｘｎ混合液を、室温で１時間攪拌して、ＬＣＭＳにより出発物質が存在しないことが示された。次いで、３Ｎ ＨＣｌ（０.４ mL）を、０℃で加えて、室温まで昇温させた。該溶媒を、エバポレートして、残留物を、ＣＨ３ＣＮに溶解させて、濾過した。ＲＰ−分取ＨＰＬＣによる精製により、ジアステレオマー混合物を得た。該ジアステレオマーを、キラル分取ＳＦＣにより分割して、実施例１０３の異性体１および異性体２を、１つのエナンチオマーとして得た。実施例１０３の異性体１（白色の固形物，８ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ４についての計算値５４１.１７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４２.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.02(s, 1H), 7.94(br. s., 1H), 7.59(dd, J=9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.81(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.42(s, 1H), 4.84(td, J=9.2, 4.3 Hz, 2H), 4.48-4.42(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.69(d, J=12.0 Hz, 2H), 3.14-2.99(m, 2H), 2.89-2.72(m, 2H), 2.56(dd, J=16.6, 9.0 Hz, 1H), 2.38-2.28(m, 1H), 2.18-2.08(m, 1H), 1.82-1.64(m, 1H), 1.35(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.06(d, J=6.5 Hz, 3H). ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.１分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５３３ ｎＭ.
実施例１０３の異性体２（白色の固形物，８ mg）：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ４についての計算値５４１.１７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４２.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 8.02(s, 1H), 7.94(br. s., 1H), 7.59(dd, J=9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.81(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.42(s, 1H), 4.84(td, J=9.2, 4.3 Hz, 1H), 4.48-4.42(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.69(d, J=12.0 Hz, 2H), 3.14-2.99(m, 2H), 2.89-2.72(m, 2H), 2.56(dd, J=16.6, 9.0 Hz, 1H), 2.38-2.28(m, 1H), 2.18-2.08(m, 1H), 1.82-1.64(m, 1H), 1.35(d, J=7.3 Hz, 3H), 1.06(d, J=6.5 Hz, 3H). ＨＰＬＣ（直交法，３０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.１分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝９６ nM. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝４３ ｎＭ.
実施例Ａ１（異性体１）および（異性体２）
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
Ａ１Ａ．ベンジル ４−（（トリメチルシリル）オキシ）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート：
ＤＭＦ（４ mL）中のベンジル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１.３ g，５.４ mmol）の溶液に、クロロトリメチルシラン（０.８ mL，６.５３ mmol）、続いてトリエチルアミン（１.５ mL，１０.８９ mmol）を加えた。得られる均一な混合液を、８０℃に温めて、１６時間攪拌した。混合液を冷却して、ヘキサン（５０ mL）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ mL）およびブライン（３０ mL）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、透明な油状物として表題の化合物（１.５ g，４.９１ mmol，９０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.22-7.08(m, 5H), 4.98-4.94(m, 2H), 4.60(br. s., 1H), 3.77(q, J=2.3 Hz, 2H), 3.42(t, J=5.6 Hz, 2H), 1.94(br. s., 2H), 0.04 -0.04(m, 9H).
Ａ１Ｂ．ベンジル ３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート：
アセトニトリル（３１ mL）中のベンジル ４−（（トリメチルシリル）オキシ）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１.５ g，４.９８ mmol）の溶液に、室温で、１０分かけてselectfluro（登録商標）（２.１ g，５.９７ mmol）を滴加した。該混合液を、２時間攪拌して、次いで濃縮乾固させて、ＥｔＯＡｃおよびブラインの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を合わせて、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、固形物として表題の化合物（１.２ g，４.７８ mmol，９６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.51-7.30(m, 5H), 5.27-5.16(m, 2H), 4.97-4.70(m, 1H), 4.47(br. s., 1H), 4.33-4.18(m, 1H), 3.59-3.28(m, 2H), 2.72-2.41(m, 2H).
Ａ１Ｃ．ベンジル ３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：
ＭｅＯＨ（７ mL）中のベンジル ３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（８８０ mg，３.５０ mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１３０ mg，３.５０ mmol）をゆっくりと加えた。１時間後に、１０％ ＫＨＳＯ４（１０ mL）を、反応混合液にゆっくりと加えた。該混合液を、ＥｔＯＡｃ（２x３０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮して、表題の化合物（８７０ mg，３.４４ mmol，９８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１６ＦＮＯ３についての計算値，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５３.２６ ２５４. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.47-7.27(m, 5H), 5.13(s, 2H), 4.75-4.52(m, 1H), 4.07-3.68(m, 3H), 3.61-3.04(m, 2H), 2.22(d, J=5.0 Hz, 1H), 1.93-1.63(m, 2H).
Ａ１Ｄ．ベンジル ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：
ＤＣＭ（１.６ mL）およびトリエチルアミン（６７０ μｌ，４.８６ mmol）中のベンジル ３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（４１０ mg，１.６２ mmol）の溶液に、０℃でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート（３９０ μｌ，１.７０ mmol）を加えた。１時間後に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ mL）を、反応混合液にゆっくりと加えた。該混合液を、ＥｔＯＡｃで抽出して（２x３０ mL）、有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮して、表題の化合物（４５０ mg，１.２２４ mmol，７６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.36-7.20(m, 5H), 5.05(s, 2H), 4.43-4.22(m, 1H), 4.07-3.96(m, 1H), 3.88-3.62(m, 2H), 3.59-3.24(m, 2H), 1.75-1.50(m, 2H), 0.84(s, 9H), 0.02-0.05(m, 6H).
Ａ１Ｅ．４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン：
ＭｅＯＨ（１２ mL）中のベンジル ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（４４０ mg，１.２０ mmol）およびＰｄ/活性炭（１２７ mg，０.１２０ mmol）の混合液を、Ｈ２で３０分間パージして、Ｈ２雰囲気下において室温で１時間攪拌した。該混合液を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過して、ＥｔＯＡｃ（３０ mL）およびＭｅＯＨ（３０ mL）で洗浄して、濃縮して、透明な油状物として表題の化合物（２７０ mg，１.１５７ mmol，９７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 4.50-4.27(m, 1H), 3.97-3.77(m, 1H), 3.19-3.05(m, 1H), 2.93(ddd, J=13.1, 6.3, 4.1 Hz, 1H), 2.82-2.65(m, 2H), 2.62-2.46(m, 1H), 1.73-1.50(m, 2H), 0.88(s, 9H), 0.00(d, J=3.8 Hz, 6H).
Ａ１Ｆ．４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン：
ＴＨＦ（１.７ mL）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン（１９４ mg，０.８３ mmol）、４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシピリジン（１８５ mg，０.８３ mmol）およびSphos pre.cat.（６ mg，８.３ μmol）の混合液を、アルゴンでパージして、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中で１Ｍ 溶液，１ mL，１.０ mmol）を加えた。反応溶液を、７０℃で２時間加熱して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ mL）を、この反応混合液にゆっくりと加えた。該混合液を、ＥｔＯＡｃ（２x１０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水（２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により、４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン（１８２ mg，０.４９ mmol，５８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１７Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏ２Ｓｉについての計算値３７４.１６，実測値［Ｍ＋Ｈ］３７４.９.
Ａ１Ｇ．１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−フルオロピペリジン−４−オール：
ＴＨＦ（１.０ mL）中の４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン（１９２ mg，０.５１ mmol）の混合液に、ＴＢＡＦ（０.６ mL，０.６１ mmol）を加えた。反応混合液を、２３℃で２時間攪拌して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ mL）を、この反応混合液にゆっくりと加えた。次いで、該混合液を、ＥｔＯＡｃ（２x１０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水（２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により、白色の泡沫状物として表題の化合物（１１０ mg，０.４２ mmol，８２％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１１Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ２についての計算値２６０.０７，実測値［Ｍ＋Ｈ］２６１.０.
Ａ１Ｈ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
トルエン（２.２ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（８６ mg，０.２７ mmol）および１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−フルオロピペリジン−４−オール（４７ mg，０.１８ mmol）の溶液に、トリブチルホスフィン（７５ μｌ，０.２９ mmol）を加えた。攪拌しながら、（Ｅ）−ジアゼン−１,２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（７３ mg，０.２９ mmol）を、前記反応混合液に数回に分けて加えて、この反応混合液を、５０℃で１２０分間加熱した。混合液を、室温に冷却して、ヘキサン(６ mL)を、この混合液に加えて、白色の固形物を形成させた。該混合液を、濾過して、濾液を濃縮した。クロマトグラフィーによる精製により、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（２０ mg，０.０３６ mmol，２０％収率）を白色の泡沫状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ４についての計算値５５８.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５９.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.97-7.87(m, 1H), 7.04-6.97(m, 2H), 6.93-6.86(m, 2H), 6.23(s, 1H), 4.86-4.61(m, 1H), 4.31(ddd, J=10.6, 7.5, 3.6 Hz, 2H), 3.87-3.79(m, 3H), 3.70-3.58(m, 4H), 3.41-3.26(m, 1H), 3.20-3.09(m, 2H), 2.95-2.87(m, 1H), 2.72(dd, J=16.1, 3.1 Hz, 1H), 2.34(dd, J=16.1, 10.1 Hz, 1H), 2.25-2.13(m, 1H), 1.91-1.82(m, 1H), 1.27(d, J=7.0 Hz, 3H).
実施例Ａ１（異性体１）および（異性体２）：
ＴＨＦ（０.３ mL）および水（３０ μｌ）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１８ mg，０.０３２ mmol）の攪拌した溶液に、室温で２Ｎ ＬｉＯＨ溶液（４０ μｌ，０.０８１ mmol）を加えた。該反応混合液を、室温で１６時間攪拌した。次いで、１Ｎ ＨＣｌ（８０ μｌ，０.０８１ mmol）を、０℃で、ｐＨ＝４〜５まで加えて、室温まで昇温させた。該溶媒を、エバポレートして、残留物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機性部分を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。該ジアステレオマーを、キラル分取ＳＦＣにより分割して、実施例Ａ１,異性体１および異性体２を１つの立体異性体として得た。
実施例Ａ１,異性体１：（白色の固形物，５ mg）．ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ４についての計算値５４４.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４５.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ 8.03(s, 1H), 7.20-6.97(m, 4H), 6.43(s, 1H), 4.94-4.73(m, 1H), 4.58-4.41(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.80-3.69(m, 1H), 3.48-3.30(m, 2H), 3.19(dt, J=12.4, 7.3 Hz, 1H), 3.11-3.02(m, 2H), 2.31-2.22(m, 2H), 1.91-1.79(m, 2H), 1.36-1.30(m, 3H). HPLC（直交法，５０％溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝９.２分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１８４ ｎＭ.
実施例Ａ１，異性体２：（白色の固形物，５ mg）．ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ４についての計算値５４４.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４５.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ 8.03(s, 1H), 7.15-6.92(m, 4H), 6.43(s, 1H), 4.92-4.58(m, 1H), 4.47(br. s., 2H), 3.87(s, 3H), 3.81-3.66(m, 1H), 3.46-3.30(m, 2H), 3.24-3.13(m, 2H), 3.10-3.00(m, 2H), 2.08(d, J=7.0 Hz, 2H), 1.84(dd, J=8.7, 3.9 Hz, 1H), 1.35-1.30(m, 3H). HPLC（直交法，５０％ 溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝９.１分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２１８ ｎＭ.
実施例Ａ２
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
Ａ２Ａ．１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−オン：
丸底フラスコに、５−メトキシ−２−メチルアニリン（２６５ mg，１.９３ mmol）、Ｋ２ＣＯ３（４０ mg，０.２９ mmol）およびエタノール（２.５ mL）を加えた。１００℃でこの混合液に、２０分かけて水（１ mL）中の１−ベンジル−１−メチル−４−オキソピペリジン−１-イウム，ヨウ化物の塩（９６０ mg，２.９ mmol）のスラリーを加えて、攪拌および加熱を１時間継続させた。該溶液を、室温に冷却して、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２ x ２０ mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブライン（２０ mL）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−オン（１２０ mg，０.５５ mmol，２８％収率）を、透明な油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２についての計算値：２１９.１，実測値［Ｍ＋Ｈ］２２０.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.15(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.69-6.54(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.23(t, J=6.1 Hz, 4H), 2.63(t, J=6.1 Hz, 4H), 2.33(s, 3H).
Ａ２Ｂ．１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−オール：
丸底フラスコに、ＴＨＦ（２ mL）およびＮａＢＨ４（１９ mg，０.４９ mmol）中の１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−オン（１１０ mg，０.４９ mmol）を加えて、該溶液を、室温で３０分間攪拌した。この反応溶液を、水（１ mL）でクエンチして、この混合液を、ＥｔＯＡｃ（３０ mL）および水（１５ mL）の間に分配した。有機層を分けて、ブライン（１０ ml）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、透明な油状物として表題の化合物（９５ mg，０.４３ mmol，８７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ２についての計算値：２２１.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２２２.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−d）δ 7.09(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.62(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.55(dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 3.86(d, J=3.3 Hz, 1H), 3.18-3.06(m, 2H), 2.79-2.65(m, 2H), 2.27-2.23(m, 3H), 2.10-1.99(m, 2H), 1.75(dtd, J=12.7, 9.3, 3.7 Hz, 2H), 1.48(br. s., 1H).
Ａ２Ｃ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
丸底フラスコに、１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−オール（３５ mg，０.１６ mmol）、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（５０ mg，０.１６ mmol）、トルエン（１ mL）、Ｂｕ３Ｐ（０.０６２ mL，０.２５ mmol）および１,１'−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（６３.８ mg，０.２５３ mmol）を加えた。混合液を、６５℃で１時間攪拌した。反応溶液を冷却して、ヘプタンで希釈した。該混合液を、濾過して、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、透明な油状物としてメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（４５ mg，０.０８７ mmol，５５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：５１９.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２０.２.
実施例Ａ２：丸底フラスコに、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（４５ mg，０.０８７ mmol）、２Ｍ ＬｉＯＨ（０.２６ mL，０.５２ mmol）およびＴＨＦ（１ mL）を加えた。反応溶液を、室温で１.５時間攪拌して、この溶液を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＜４に酸性化した。該混合液を、ＥｔＯＡｃ（１０ mL）で抽出した。有機層を、水（１０ mL）およびブライン（１０ mL）で洗浄して、次いでそれをＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（３１ mg，０.０６２ mmol，７１％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：５０５.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５０６.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.12-7.03(m, 3H), 6.99(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.59(br. s., 1H), 6.55(dd, J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.45(d, J=3.9 Hz, 2H), 3.72(s, 4H), 3.39-3.33(m, 2H), 3.05(d, J=4.4 Hz, 2H), 2.78(t, J=9.9 Hz, 2H), 2.66(dd, J=16.2, 3.0 Hz, 1H), 2.18(s, 3H), 2.05(br. s., 2H), 1.85-1.72(m, 2H), 1.27(d, J=6.9 Hz, 3H). ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１６１ nM.
実施例Ａ３
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
Ａ３Ａ．（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール：
ジクロロメタン（２.７ mL）中の（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（１Ｇ，２８５ mg，０.８４５ mmol）およびイミダゾール（１５１ mg，２.１９８ mmol）溶液に、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（１.４ mL）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１７１ mg，１.１０ mmol）の溶液を滴加した。反応混合液を、室温で１９時間攪拌した。この後に、該混合液を、ＥｔＯＡｃ（７０ mL）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（２x３０ mL）および飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。粗生成物のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９／１ Ｈex／エーテル）により、無色油状物として（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（３５１ mg，９２％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４５１，４５３.
Ａ３Ｂ．（４Ｓ,５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール：
ＤＭＦ（１.４ mL）中の（４Ｓ,５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（３５１ mg，０.７７８ mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２３０ mg，０.８９７ mmol）および酢酸カリウム（２３２ mg，２.３４０ mmol）の懸濁液を入れたフラスコを、エバキュエートして、アルゴンで再充填した。ジクロロメタン（３２ mg，０.０３９ mmol）との［１,１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）錯体を、前記懸濁液に加えて、混合液をアルゴン下において、５分間、超音波照射により脱気した。該混合液を、８０℃に加熱して、この温度にて６時間攪拌した。この後に、反応混合液を、さらに１２時間攪拌しながら室温に冷却した。反応混合液を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、フィルターケーキを、ＥｔＯＡｃ（８０ mL）で濯いだ。濾液および洗液を合わせて、１０％ Ｎａ２ＣＯ３（２x４０ mL）、水（４０ mL）および飽和ＮａＣｌ（４０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。ＣＨ２Ｃｌ２（２.１ mL）中の残留物およびイミダゾール（１１６ mg，１.６９ mmol）の溶液に、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（１.１ mL）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル クロリド（１３２ mg，０.８５ mmol）溶液を滴加した。該反応混合液を、１４時間室温で攪拌して、ＥｔＯＡｃ（８０ mL）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（２x４０ mL）および飽和ＮａＣｌ（４０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。該粗生成物を、クロマトグラフィーに供して（ＳｉＯ２，９５／５〜９／１ Ｈｅｘ／エーテル）、無色油状物として（４Ｓ,５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（３１８ mg，８２％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４９９.
Ａ３Ｃ．４−（（４Ｓ,５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール：
ＥｔＯＡｃ（２.０ mL）中の（４Ｓ,５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（２２７ mg，０.４５５ mmol）の攪拌した溶液に、室温で３０％ 過酸化水素（０.７ mL，６.８５ mmol）を滴加した。反応混合液を、室温で２１時間攪拌した。この後に、この混合液を、０℃に冷却して、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１１ mL）で処理した。得られる混合水溶液を、室温で２時間攪拌して、次いでＥｔＯＡｃ（３x４０ mL）で抽出した。該有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗残留物のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，７／３のＨｅx／ＥｔＯＡｃ）により、白色の固形物として４−（（４Ｓ,５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（１５６ mg，８８％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８９.
Ａ３Ｄ．３−ブロモ−４−（（４Ｓ,５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール：
ＣＨ２Ｃｌ２（２.３ mL）中の４−（（４Ｓ,５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（４４.５ mg，０.１１５ mmol）の攪拌した溶液に、０℃で、ピリジニウムブロミドパーブロミド（４１ mg，０.１１５ mmol）を３つに分割して加えた。この溶液は、１分割部分を加えた後に紫色に変色し、透明に戻るまで攪拌した後に、次の分割部分を加えた。最後の分割部分の添加後に、該反応混合液を、脱色するまで攪拌して、次いで１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（４.０ mL）でクエンチした。該混合水溶液を、室温まで昇温させて、３０分間攪拌した。最終混合液を、ＥｔＯＡｃ（５０ mL）および水（１０ mL）の間に分配した。有機層を、５％ ＮａＨＣＯ３（２x３０ mL）および飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。ＣＨ２Ｃｌ２（０.５ mL）中の残留物の溶液に、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（０.２５ mL）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３２ mg，０.２０６ mmol）の溶液を滴加した。該反応混合液を、室温で７.３時間攪拌した。この時点で、追加のイミダゾール（２８ mg，０.４０７ mmol）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル クロリド（３２ mg，０.２０６ mmol）/ジクロロメタン（０.２５ mL）の溶液を加えて、室温で更に１１時間、攪拌し続けた。該混合液を、ＥｔＯＡｃ（５０ mL）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（２x２０ mL）および飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。ＤＭＦ（０.４５ mL）中の得られる残留物の溶液に、水（０.０５ mL）に続いて炭酸セシウム（３０ mg，０.０９２ mmol）を加えた。得られる黄色の溶液を、室温で２６時間攪拌した。この後に、該溶液を、エーテル（４０ mL）で希釈して、飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートして、粗生成物を、クロマトグラフィーに付して（ＳｉＯ２，４／１のＨｅx／ＥｔＯＡｃ）、異性体臭化アリール（３０ mg）の混合液を得た。この異性体混合液を、無色油状物としてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６／４のＣＨＣｌ３／エーテル）により分割して、３−ブロモ−４−（（４Ｓ,５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（１１ mg，１４.２１％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４６７、４６９.
Ａ３Ｅ．４−（（３Ｒ,４Ｒ）−４−（３−ブロモ−４−（（４Ｓ,５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン：
ＴＨＦ（０.２ mL）中の３−ブロモ−４−（（４Ｓ,５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（１０.２ mg，０.０２２ mmol）、（３Ｒ,４Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール（８１I、１１ mg，０.０４２ mmol）およびトリフェニルホスフィン（１３ mg，０.０４９ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１１ mg，０.０４７ mmol）を加えた。得られる溶液を、５９時間室温で攪拌して、次いでエバポレートした。残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９６／４のＣＨＣｌ３／エーテル）に付して、無色油状物として４−（（３Ｒ,４Ｒ）−４−（３−ブロモ−４−（（４Ｓ,５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン（１４ mg，６６％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］７０５，７０７，７０９.
Ａ３Ｆ．（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール：
４−（（３Ｒ,４Ｒ）−４−（３−ブロモ−４−（（４Ｓ,５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジンを、〜１.１Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＡｃの溶液［３.２５ mL，ＡｃＣｌ（０.２５ mL）をＭｅＯＨ（３.０ mL）に０℃で加えて、次いで室温で３０分間攪拌して調製した］に溶解した。得られる溶液を、室温で１２時間静置した。この後に、該溶液を、ＭｅＣＮ（４ mL）で希釈して、エバポレートした。残留物を、ＥｔＯＡｃ（４０ mL）にとり、５％ ＮａＨＣＯ３（２x２０ mL）および飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４／１〜７／３ Ｈｅx／ＥｔＯＡｃ）により、無色油状物として（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（９ mg，８２％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９１、５９３.
Ａ３Ｇ．（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル メタンスルホネート：
ＣＨ２Ｃｌ２（０.３ mL）中の（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（９ mg，０.０１６ mmol）および塩化メタンスルホニル（２ μｌ，０.０２６ mmol）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（５ μｌ，０.０３６ mmol）を加えた。該混合液を、３０分間０℃で攪拌して、室温まで昇温させながら３時間攪拌した。次いで、該混合液を、ＥｔＯＡｃ（３０ mL）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（２x１５ mL）および飽和ＮａＣｌ（１５ mL）で洗浄した。該ＥｔＯＡｃ溶液を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。真空下で乾燥させて、黄色味を帯びた油状物として（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル メタンスルホネート（１０ mg，９７％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６６９、６７１.
Ａ３Ｈ．２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル：
ＤＭＳＯ（０.２ mL）中の（（４Ｓ,５Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル メタンスルホネート（１０ mg，０.０１５ mmol）の溶液に、シアン化カリウム（２.０ mg，０.０３０ mmol）を加えた。該混合液を、４０℃に加熱して、Ａｒ下においてこの温度で８.５時間攪拌した。この時点で、該混合液を、室温に冷却して、更に１２時間攪拌した。該混合液を、ＥｔＯＡｃ（４０ mL）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（２x１５ mL）、水（２x１５ mL）および飽和ＮａＣｌ（１０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。該粗生成物を、クロマトグラフィーに供して（ＳｉＯ２，７／３のＨｅx／ＥｔＯＡｃ）、無色油状物として２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（７ mg，７８％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６００，６０２.
Ａ３Ｉ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（７ mg，０.０１２ mmol）を、〜３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＡｃ溶液［３.８ mL， ＡｃＣｌ（０.８ mL）を、３／２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ 溶液（３.０ mL）に、０℃で加えて、次いで室温で２０分間攪拌して、製造した］に溶解した。得られる溶液を、室温で２９時間静置させた。この後に、該溶液を、エバポレートして、該残留油状物質を、ＭｅＯＨ（２x４ mL）から取り出した。残留物を、〜３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＡｃ溶液［３.８ mL， ＡｃＣｌ（０.８ mL）をＭｅＯＨ（３.０ mL）に０℃で加えて、次いで、室温で３０分間攪拌して調製した］に溶解した。得られる溶液を、４０℃に加熱して、この温度で２３時間静置させた。この後に、該溶液を、室温に冷却して、ＭｅＣＮ（４ mL）で希釈して、エバポレートした。残留物を、ＥｔＯＡｃ（４０ mL）にとり、飽和ＮａＨＣＯ３（２x３５ mL）および飽和ＮａＣｌ（３０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して（ＳｉＯ２，４／１のＨｅx／ＥｔＯＡｃ）、無色油状物としてメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（７ mg，８９％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６３３，６３５.
実施例Ａ３：ＴＨＦ（０.５ mL）および水（０.０４ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（６.５ mg，１０.２５ μmol）の攪拌した溶液に、室温で、１.０Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０.０４ mL，０.０４０ mmol）を加えた。該混合液を、室温で１３.５時間攪拌して、次いで部分的にエバポレートして、大部分のＴＨＦを除去した。この残留溶液を、水（４０ mL）およびＨｅx（１５ mL）の間に分配した。水層を、１Ｍ ＨＣｌを滴加してｐＨ２に酸性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出した。有機性の抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、真空下で乾燥させて、白色の固形物として２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（６ mg，８９％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６１９，６２１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.96(s, 1H), 7.21(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.29(s, 1H), 4.63(m, 1H), 3.99(dt, J= 4.1, 8.8 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.52(m, 2H), 3.27(m, 1H), 2.89(m, 1H), 2.66(dd, J=12.2, 9.3 Hz, 1H), 2.41(m, 2H), 2.18(m, 2H), 1.79(m, 1H), 1.41(d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10(d, J = 6.8 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.６９分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝８４４ nM.
実施例Ａ４
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
Ａ４Ａ．２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル：
ＤＭＦ（３.４ mL）中の２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（１Ｉ，６４５ mg，１.８６３ mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５６０ mg，２.１８３ mmol）および酢酸カリウム（５７３ mg，５.７８ mmol）の懸濁液を入れたフラスコを、エバキュエートして、アルゴンで再充填した。ジクロロメタン（７６ mg，０.０９３ mmol）との［１,１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）の錯体を、前記懸濁液に加えて、この混合液を、アルゴン下において、５分間、超音波照射により脱気した。該混合液を、７８℃に加熱して、この温度で１０.８時間攪拌した。この後に、該反応混合液を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、フィルターケーキを、ＥｔＯＡｃ（１３０ mL）で濯いだ。濾液および洗液を合わせて、１０％ Ｎａ２ＣＯ３（５０ mL）、飽和ＮａＨＣＯ３（７０ ml）、水（７０ mL）および飽和ＮａＣｌ（５０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して（ＳｉＯ２，４／１〜７／３のＨｅx／ＥｔＯＡｃ）、無色油状物として２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（６４２ mg，８８％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３９４.
Ａ４Ｂ．２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル：
ＥｔＯＡｃ（６.４ mL）中の２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（５７２ mg，１.４５５ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、３０％ 過酸化水素（２.３ mL，２２.５２ mmol）を滴加した。反応混合液を、室温で２２時間攪拌した。この後に、該混合液を、０℃に冷却して、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３５ mL）で処理した。得られる混合水溶液を、２時間室温で攪拌して、次いでＥｔＯＡｃ（３x５０ mL）で抽出した。該有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ（４０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３／２のＨｅx／ＥｔＯＡｃ）により、黄色味を帯びた油状物として２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（３９１ mg，９４％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２８４.
Ａ４Ｃ．２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル：
ＴＨＦ（２.９ mL）中の２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（１７９ mg，０.４８９ mmol）、（３Ｒ,４Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール（８１Ｉ，２２８ mg，０.８８１ mmol）およびトリフェニルホスフィン（２６２ mg，０.９８８ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２３１ mg，０.９８４ mmol）を加えた。得られる溶液を、室温で２４時間攪拌して、次いでエバポレートした。残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，２３０〜４００メッシュ、９６／４のＣＨＣｌ３／エーテル）に付して、無色油状物として２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（２５７ mg，８７％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６００、６０２.
Ａ４Ｄ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（２５８ mg，０.４２５ mmol）を、〜３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＡｃ溶液［１２.６ mL，ＡｃＣｌ（２.６ mL）を３／２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶液（１０.０ mL）に、０℃で加えて、その後室温で２０分間攪拌して調製した］に溶解した。得られる溶液を、室温で１８時間静置させた。該溶液を、エバポレートして、該残留油状物質を、ＭｅＯＨ（２x１０ mL）から取り出した。残留物を、０℃で〜３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＡｃの溶液［１２.６ mL， ＡｃＣｌ（２.６ mL）をＭｅＯＨ（１０.０ mL）に溶解して、次いで室温で３０分間攪拌して調製した］に溶解した。得られる溶液を、４０℃に加熱して、この温度で２３.０時間静置させた。この後に、該溶液を、室温に冷却して、ＭｅＣＮ（１０ mL）で希釈して、エバポレートした。残留物を、ＥｔＯＡｃ（６０ mL）にとり、飽和ＮａＨＣＯ３（２x３５ mL）および飽和ＮａＣｌ（３０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して（ＳｉＯ２，４／１のＨｅx／ＥｔＯＡｃ）、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（２４７ mg，９２％収率）を白色の固形物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６３３、６３５.
実施例Ａ４：ＴＨＦ（２.０ mL)および水（０.２ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（４４ mg，０.０６９ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、１.０Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０.２ mL，０.２００ mmol）を加えた。室温で４.５時間攪拌した後に、反応混合液を、部分的にエバポレートして、大部分のＴＨＦを除去した。残留溶液を、水（５０ mL）およびＨｅx（１５ mL）の間に分配した。水層を、１Ｍ ＨＣｌを滴加してｐＨ２に酸性化して、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、真空下で乾燥させて、２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（３−ブロモ−４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（４３ mg，１００％収率）を白色の固形物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６１９、６２１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.97(s, 1H), 7.36(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 6.95(d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.30(s, 1H), 4.41(m, 1H), 4.02(dt, J= 3.9, 8.3 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.54(m, 2H), 3.28(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.84(dd, J=16.5, 3.1 Hz, 1H), 2.18(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.35(d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17(d, J = 6.7 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.５５分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４５ ｎＭ.
実施例Ｂ１
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｓ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
Ｂ１Ａ．（３Ｒ,４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル ４−ヒドロキシピペリジン−１,３−ジカルボキシレート：
水道水（２４０ mL）を入れた１リットルのフラスコに、ショ糖（２４ g，１１ mmol）およびパン酵母（２４ g，１１.０６ mmol）を加えた。該混合液を、３２℃で３０分間攪拌して、１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル ４−オキソピペリジン−１,３−ジカルボキシレート（３ g，１１.０６ mmol）を加えた。反応混合液を、３２℃で６０時間攪拌して、Ｃｅｌｉｔｅを通して、それを濾過した。固形物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３x）で洗浄した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出して（３x）、有機層を逐次水で洗浄して、乾燥させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色の固形物として表題の化合物（２.２２ g，８.１２ mmol，７３.５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−d）δ 4.32-4.25(m, 1H), 4.19(d, J=7.3 Hz, 2H), 3.77-3.61(m, 1H), 3.48-3.36(m, 1H), 3.33-3.22(m, 1H), 3.15-3.04(m, 1H), 2.68-2.58(m, 1H), 1.89-1.74(m, 1H), 1.65(s, 1H), 1.28(t, J=7.2 Hz, 3H).
Ｂ１Ｂ.（３Ｓ,４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート：
ＴＨＦ（５４.１ mL）中の（３Ｒ,４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル ４−ヒドロキシピペリジン−１,３−ジカルボキシレート（１.４８ g，５.４１ mmol）の溶液に、０℃で、ＬＡＨ（０.２４７ g，６.５０ mmol）を数回に分けて加えて、この混合液を、その後室温まで昇温させた。反応混合液を、７時間攪拌して、次いで０℃に冷却した。この混合液に、水(０.２ mL)、１５％ ＮａＯＨ(０.２ mL)、そして３分割した水(０.２ mL)を加えた。０.５時間攪拌した後に、該混合液を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過した。該濾液を、濃縮して、ＥｔＯＡｃに再溶解した。該有機溶液を、ブラインで洗浄して、乾燥して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（１.０ g，４.３ mmol，８０％収率）を、無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 4.27-4.15(m, 1H), 3.79(d, J=5.7 Hz, 2H), 3.64-3.48(m, 2H), 3.41(d, J=9.2 Hz, 2H), 3.27-3.15(m, 1H), 1.93-1.78(m, 1H), 1.75-1.61(m, 2H).
Ｂ１Ｃ．（３Ｓ,４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール,ＴＦＡ塩：
ＤＣＭ（２２ mL）中の（３Ｓ,４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１.０ g，４.３ mmol）の溶液に、ＴＦＡ（３.３３ mL，４３.２ mmol）を加えた。反応溶液を、２時間攪拌して、エバポレートして乾固させて、（３Ｓ,４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール,ＴＦＡ塩（１.７ g，４.７３ mmol，１００％収率）を無色の泡沫状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ６Ｈ１３ＮＯ２についての計算値：１３１.１，実測値：［Ｍ＋Ｈ］１３２.０.
Ｂ１Ｄ．（３Ｓ,４Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール：
ＤＭＳＯ（１４.４ mL）中の（３Ｓ,４Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール, ＴＦＡ塩（１.５５ g，４.３２ mmol）およびＫ２ＣＯ３（２.６９ g，１９.４ mmol）の溶液に、４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシピリジン（１.０１ g，４.５４ mmol）を加えた。反応混合液を、１１０℃で１６時間攪拌した。該反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、有機層を、水、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、無色油状物として表題化合物（０.６８ g，２.４９ mmol，５７.７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３についての計算値：２７２.１，実測値：［Ｍ＋Ｈ］２７３.１.
Ｂ１Ｅ．（３Ｓ,４Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−オール：
ＤＭＦ（１２.４７ mL）中の（３Ｓ,４Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール（０.６８g，２.４９３ mmol）の溶液に、イミダゾール（０.２５ g，３.７ mmol）およびＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（０.７１ mL，２.７ mmol）を加えた。反応混合液を、室温で２時間攪拌した。該混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、有機層を、水、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、無色油状物として３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−オール（０.９ g，１.７６ mmol，７０.６％収率）を得た。このシス−異性体を、キラル分割のためにＳＦＣに付した。目的の該異性体を、ピーク１として、（３Ｓ,４Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−オール（０.３４g，０.６７ mmol，２７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓｉについての計算値：５１０.２，実測値：［Ｍ＋Ｈ］５１１.１.
Ｂ１Ｆ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｓ,４Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
トルエン（３.１６ mL）中の（３Ｓ,４Ｓ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−オール（１２９ mg，０.２５ mmol）、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（８０ mg，０.２５ mmol）、およびＢｕ３Ｐ（１００ μｌ，０.４０ mmol）の溶液に、（Ｅ）−ジアゼン−１,２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（１０２ mg，０.４０ mmol）を加えた。該反応混合液を、２時間超音波処理して、次いでそれをヘキサン（５ mL）に注ぎ入れた。得られる混合液を、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題の化合物（１４３ mg，０.１７７ mmol，７０％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ４２Ｈ４８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５Ｓｉについての計算値：８０８.３，実測値：［Ｍ＋Ｈ］８０９.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，CDCl３−d）δ 7.96(s, 1H), 7.69-7.61(m, 2H), 7.58-7.49(m, 2H), 7.46-7.32(m, 4H), 7.27(s, 2H), 7.05-6.98(m, 2H), 6.90-6.85(m, 2H), 6.27-6.22(m, 1H), 4.43-4.32(m, 2H), 3.97-3.79(m, 5H), 3.69(s, 3H), 3.61-3.53(m, 1H), 3.52-3.39(m, 1H), 3.25-3.06(m, 1H), 2.98-2.69(m, 3H), 2.40(dd, J=16.2, 10.2 Hz, 1H), 2.31-2.09(m, 2H), 1.77(s, 1H), 1.33(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.09-1.00(m, 9H).
Ｂ１Ｇ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｓ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＴＨＦ（８０３ μｌ）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｓ,４Ｒ）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１３０ mg，０.１６１ mmol）の溶液に、１Ｍ ＴＢＡＦ／ＴＨＦ（２０１ μｌ，０.２０１ mmol）を加えた。この反応溶液を２.５時間攪拌して、反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、水、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（６５ mg，０.１１４ mmol，７０.９％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５についての計算値：５７０.２，実測値：［Ｍ＋Ｈ］５７１.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、CDCl３−d）δ 7.98(s, 1H), 7.10-7.00(m, 2H), 6.96-6.85(m, 2H), 6.31(s, 1H), 4.46-4.35(m, 1H), 4.31(td, J=7.9, 4.2 Hz, 1H), 3.98-3.79(m, 5H), 3.76-3.67(m, 3H), 3.57(dt, J=12.2, 1.8 Hz, 1H), 3.50-3.40(m, 1H), 3.19(ddd, J=7.0, 3.8, 1.3 Hz, 1H), 2.97-2.84(m, 2H), 2.79(dd, J=16.3, 3.1 Hz, 1H), 2.41(dd, J=16.2, 10.2 Hz, 1H), 2.31-2.11(m, 3H), 1.89(dd, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 1.34(d, J=7.0 Hz, 3H).
実施例Ｂ１を、実施例１の方法に従ってＢ１Ｇから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５についての計算値：５５６.２，実測値：［Ｍ＋Ｈ］５５７.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ 7.98(s, 1H), 7.17-7.05(m, 2H), 7.02-6.86(m, 2H), 6.45(s, 1H), 4.50-4.28(m, 2H), 3.95(s, 3H), 3.89-3.81(m, 1H), 3.76(d, J=4.2 Hz, 3H), 3.29(m, 1H), 3.18(m, 2H), 2.71(d, J=3.1 Hz, 1H), 2.56-2.41(m, 1H), 2.27-2.16(m, 1H), 2.09(s, 1H), 1.82-1.69(m, 1H), 1.31(d, J=7.3 Hz, 3H). ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２４８３ ｎＭ.
実施例Ｂ２
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
Ｂ２Ａ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＣＨ２Ｃｌ２（３０６ μｌ）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｓ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（２１ mg，０.０３７ mmol）の冷たい溶液（０℃）に、ＴＥＡ（１５.３８ μｌ，０.１１０ mmol）およびＭｓ−Ｃｌ（５.７３ μｌ，０.０７４ mmol）を加えた。反応混合液を、３０分間攪拌して、次いで水でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、真空により濃縮して、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（３Ｓ,４Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（２３ mg，０.０３５ mmol，９６％収率）を透明な泡沫状物として得た。ＤＭＳＯ（１５３ μｌ）中に溶解したこの中間体に、シアン化ナトリウム（７ mg，０.１５ mmol）を加えた。反応混合液を、５０℃で終夜攪拌して、水を用いてクエンチした。該溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、層を分離した。有機層を、水およびブラインで順に洗浄し、次いでそれをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、無色油状物として表題化合物（２３ mg，０.０４０ mmol，１０８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ４についての計算値：５７９.２，実測値：［Ｍ＋Ｈ］５８０.２.
実施例Ｂ２（６.５ mg，３５.８％収率）を、実施例１の方法により、Ｂ２Ｂから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ４についての計算値：５６５.１，実測値：［Ｍ＋Ｈ］５６５.８. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ 8.01(s, 1H), 7.17-7.04(m, 2H), 7.03-6.92(m, 2H), 6.45(s, 1H), 4.54-4.36(m, 1H), 4.31-4.15(m, 1H), 4.01-3.85(m, 4H), 3.80-3.65(m, 1H), 3.43-3.27(m, 1H), 3.19-2.96(m, 2H), 2.80-2.64(m, 3H), 2.50(dd, J=16.5, 9.7 Hz, 1H), 2.40-2.29(m, 1H), 2.25(dd, J=13.4, 2.9 Hz, 1H), 1.76(d, J=10.8 Hz, 1H), 1.30(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法）：ＲＴ＝１１.３９分，ＨＩ：９６.８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５８６ nM. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝３６２ ｎＭ.
実施例Ｂ３の異性体１、異性体２および異性体３
メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（メトキシメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート
Figure 2016504283
Ｂ３Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート：
ＴＨＦ（３.３ mL）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３０ mg，１.０ mmol）の溶液に、氷浴中で、ＮａＨ（５６ mg，１.４ mmol）を加えた。１０分後に、ＭｅＩ（７５ μｌ，１.２ mmol）を加えた。２時間攪拌した後に、反応を、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、水、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（１４０ mg，０.５７１ mmol，５７.４％収率）を無色油状物として得た。
Ｂ３Ｂ．３−（メトキシメチル）ピペリジン−４−オール,ＴＦＡ塩：
ＤＣＭ（２.８５ mL）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４０ mg，０.５７ mmol）を、ＴＦＡ（４４０ μｌ，５.７ mmol）に加えた。３時間攪拌した後に、混合液を、エバポレートして、３−（メトキシメチル）ピペリジン−４−オール, ＴＦＡ塩（２３５ mg，０.６３０ mmol，１１０％収率）を肌色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ７Ｈ１５ＮＯ２についての計算値：１４５.１，実測値：［Ｍ＋Ｈ］１４６.０
Ｂ３Ｃ．１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（メトキシメチル）ピペリジン−４−オール：
ＤＭＳＯ（２.１ mL）中の３−（メトキシメチル）ピペリジン−４−オール,ＴＦＡ塩（２３５ mg，０.６３０ mmol）およびＫ２ＣＯ３（３４８ mg，２.５２ mmol）の溶液に、４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシピリジン（１４０ mg，０.６３０ mmol）を加えた。混合液を、１１０℃で一晩攪拌した。この反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、有機層を、水およびブラインで順次洗浄した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（１２０ mg，０.４１８ mmol，６６.５％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３についての計算値：２８６.１，実測値：［Ｍ＋Ｈ］２８７.１.
実施例Ｂ３：表題化合物を、実施例Ｂ１の方法に従ってＢ３Ｃから製造して、ＳＦＣキラル分割の後に得た：異性体１：（１６.５ mg，２４.２％）．ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５についての計算値：５７０.２，実測値：［Ｍ＋Ｈ］５７１.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ 7.97(s, 1H), 7.06(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.94(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.35(s, 1H), 4.51-4.35(m, 1H), 4.29-4.20(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.65-3.47(m, 3H), 3.47-3.42(m, 1H), 3.36-3.30(m, 1H), 3.26(s, 3H), 2.90(m, 2H), 2.68-2.57(m, 1H), 2.33-2.23(m, 1H), 2.22-2.11(m, 2H), 1.84-1.68(m, 2H), 1.30-1.20(m, 3H). ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３５２ ｎＭ. 異性体２：（１３.７ mg，２０％）.ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５についての計算値：５７０.２，実測値：［Ｍ＋Ｈ］５７１.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ 7.98(s, 1H), 7.14-7.03(m, 2H), 7.00-6.91(m, 2H), 6.38(s, 1H), 4.51-4.38(m, 1H), 4.29(d, J=4.2 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.75-3.64(m, 1H), 3.61-3.48(m, 3H), 3.39-3.30(m, 1H), 3.29-3.19(s, 3H), 3.09-2.88(m, 3H), 2.72(dd, J=16.6, 3.2 Hz, 1H), 2.49(dd, J=16.5, 9.5 Hz, 1H), 2.18(dd, J=8.3, 3.9 Hz, 2H), 1.77(m, 1H), 1.30(d, J=7.0 Hz, 3H). ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７６８ ｎＭ. 異性体３：（１６.２ mg，２３.７％）.ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５についての計算値：５７０.２，実測値：［Ｍ＋Ｈ］５７１.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.98(s, 1H), 7.05(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.91(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.41(s, 1H), 4.43(br. s., 1H), 4.08-3.91(m, 2H), 3.83-3.71(m, 3H), 3.63(br. s., 2H), 3.41-3.24(s, 3H), 3.18-2.99(m, 4H), 2.62(d, J=15.4 Hz, 1H), 2.47-2.27(m, 2H), 1.92(br. s., 1H), 1.81-1.62(m, 1H), 1.25(d, J=6.3 Hz, 3H). ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１９９７ ｎＭ.
実施例Ｂ４
４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（カルボキシメチル）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
Figure 2016504283
Ｂ４Ａ．４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾニトリル：
Ｂ４Ａを、４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾニトリル（９３Ｂ）の製造方法に従って、４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾニトリル（９４Ａ）から製造した：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５６.
Ｂ４Ｂ．メチル ４−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート：
Ｂ４Ａ（７ mg，０.０１２ mmol）を、〜３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＡｃの溶液［６.３ mL，ＡｃＣｌ（１.３ mL）を０℃で３／２のＣＨＣｌ２／ＭｅＯＨ溶液（５.０ mL）に加え、次いで室温で３０分間攪拌して調製した］に溶解した。得られる溶液を、室温で２５時間静置して、その後エバポレートした。残留油状物質を、ＭｅＯＨ（２x４ mL）から取り出して、〜３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＡｃの溶液［６.３ mL，ＡｃＣｌ（１.３ mL）をＭｅＯＨ（５ mL）に、０℃で加えて、次いで室温で３０分間攪拌して調製した］に溶解した。得られる溶液を、４０℃に加熱して、この温度で２３.５時間静置した。この時点で、該溶液を、室温に冷却して、ＭｅＣＮ（４ mL）で希釈して、エバポレートした。残留物を、ＥｔＯＡｃ（４０ mL）にとり、飽和ＮａＨＣＯ３（２x２０ mL）および飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して（ＳｉＯ２，９／１〜４／１のＨｅx／ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（５.５ mg，７６％収率）を黄色の油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］６２２.
実施例Ｂ４：
ＴＨＦ（０.５ mＬ)および水（０.０４ mL）中のメチル ４−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（５.５ mg，８.７６ μmol）の攪拌した溶液に、室温で、１.０Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０.０４ mL，０.０４０ mmol）を加えた。室温で６.７時間攪拌の後に、反応混合液を、部分的にエバポレートして、大部分のＴＨＦを除去した。残留溶液を、水（４０ mL）およびＨｅx（１５ mL）の間に分配した。水層を、１Ｍ ＨＣｌを滴加してｐＨ２に酸性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、真空下で乾燥させて、黄色の固形物として目的の生成物（５.３ mg，９９％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５９４. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、CD３OD）δ 8.09(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73(d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.17(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6, 91(dd, J=12.2, 9.0 Hz, 1H), 6.56(br. s, 1H), 6.41(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.39(br. s, 1H), 3.97(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.69(m, 1H), 3.35(m, 2H), 2.98(m, 2H), 2.75(dd, J = 15.2, 3.0 Hz, 1H), 2.56(dd, J=15.2, 8.5 Hz, 1H), 2.12(m, 2H), 1.96(m, 2H), 1.37(t, J = 6.9 Hz, 3H). 1.30(d, J = 7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.０４分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４９５２ ｎＭ.
実施例Ｂ５の異性体１および異性体２
２−（３−シアノ−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
Ｂ５Ａ.（４−ブロモフェニル）カルボノシアニドアジ化水素塩化物：
水（２１.９ mL）中の硝酸ナトリウム（３.５３ g，４９.６ mmol）溶液を、４−ブロモアニリン（８.３５ g，４７.１ mmol）、３７％塩酸（１４.６ mL）および水（３６.５ mL）の攪拌した混合液に加えて、−５℃で冷却した。得られる混合液を、０℃まで昇温させながら２５分間攪拌して、次いで２−クロロ−３−オキソブタンニトリル（６.３４ g，５３.９ mmol，ＷＯ２００７１２２２４１に記載の通りに製造した）、ＥｔＯＨ（３６.５ mL）、酢酸ナトリウム（１１.７ g，１４１ mmol）および水（１４６ mL）を、この順序にて加えた。反応混合液を、室温まで昇温させて、更に８.５時間攪拌した。この後に、この混合液を、濾過して、固形物を合わせて、完全に水で濯いだ。固形物を、吸引して乾燥させた後に、真空下で貯蔵した。この固形物を、真空下で４８時間貯蔵して、褐色の固形物として目的の生成物（８.７６ g，６６.２％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２５８、２６０.
Ｂ５Ｂ．メチル １−（４−ブロモフェニル）−３−シアノ−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート：
ジオキサン（１３.０ mL）中の（４−ブロモフェニル）カルボノシアニドアジ化水素塩化物（７５３ mg，２.６８ mmol）の溶液を入れたフラスコを、エバキュエートして、アルゴンで再充填した。クロトン酸メチル（０.４８ mL，４.４４ mmol）および炭酸銀（１７８０ mg，６.３９ mmol）を、この溶液に加えて、得られる懸濁液を、Ａｒ下において５分間、超音波照射により脱気した。反応混合液を、４３℃に加熱して、この温度で１４時間攪拌した。この後に、該反応溶液を、室温に冷却して、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。フィルターケーキを、ＥｔＯＡｃ（１００ mL）で濯いで、濾液および洗液を合わせて、濃縮した。該粗生成物を、クロマトグラフィーに供して（ＳｉＯ２，４／１のＨｅx／ＥｔＯＡｃ）、黄色味を帯びた油状物として目的の生成物（８３７ mg，８１％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３２０、３２２.
Ｂ５Ｃ．１−（４−ブロモフェニル）−３−シアノ−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸：
ＴＨＦ（４０ mL）および水（４.０ mL）中のメチル １−（４−ブロモフェニル）−３−シアノ−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（８３７ mg，２.６０ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、１Ｍ 水酸化リチウム水溶液（５.７ mL，５.７０ mmol）を加えた。室温で３.５時間攪拌した後に、大部分のＴＨＦを、エバポレートして、残存混合液を、水（９０ mL）およびＨｅx（４０ mL）の間に分配した。水層を、１Ｍ ＨＣｌを滴加してｐＨ２に酸性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３x５０ mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２カラムを通して濾過して、９／１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨにより溶出して、黄色味を帯びた油状物として表題の化合物（６５７ mg，７０.３％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３０６、３０８.
Ｂ５Ｄ．メチル ２−（１−（４−ブロモフェニル）−３−シアノ−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＣＨ２Ｃｌ２（６.５ mL）中の１−（４−ブロモフェニル）−３−シアノ−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６５７ mg，１.５３５ mmol）の攪拌した溶液に、０℃で、２Ｍ 塩化オキサリル／ＣＨ２Ｃｌ２（１.６４ mL，３.２８ mmol）およびＤＭＦ（３滴）を加えた。反応混合液を、０℃で１５分間攪拌して、室温で１.５時間攪拌した。最終の混合液を、真空でエバポレートして、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２x１０ mL）から取り出して、粗塩化アシルを得た。２Ｍ トリメチルシリルジアゾメタン／エーテル（３.１ mL，６.２０ mmol）を、０℃で、Ａｒ下において、ＭｅＣＮ（６.０ mL）およびＴＨＦ（６.０ mL）中の上記粗塩化アシル溶液に滴加した。該混合液を、６℃までゆっくりと攪拌しながら４.０時間攪拌して、次いで１.８時間室温で攪拌した。この時点で、該混合液を、真空でエバポレートして、粗ジアゾケトンを得た。Ａｒ下において、ＭｅＯＨ（２５.０ mL）中の粗製ジアゾケトンの溶液に、該混合液を、超音波浴内で超音波処理しながら、トリエチルアミン（１.５２ mL，１０.８５ mmol）中の安息香酸銀（１２６ mg，０.５４５ mmol）の溶液を５分かけて加えた。２.０時間室温で超音波処理した後に、得られる混合液を、室温で終夜攪拌した。この混合液を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、フィルターケーキを、ＥｔＯＡｃ（１００ mL）で濯いだ。濾液および洗液を合わせて、約５ mLの容量までエバポレートした。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１００ mL）中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３（７０ mL）、水（５０ mL）、０.５Ｍ ＨＣｌ（２x２５ mL）、水（５０ mL）および飽和ＮａＣｌ（３０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して（ＳｉＯ２，４／１のＨｅx／ＥｔＯＡｃ）、酸メチルエステルの出発物質が混在する目的のメチルエステルを得た。このエステルを、ＲＦ−ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ）により分割した。目的のエステルを含む画分を合わせて、固形物ＮａＨＣＯ３を用いて塩基性として、室温で部分的にエバポレートして、大部分のＭｅＯＨを除去した。残留する混合水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３x５０ mL）で抽出し、この抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。真空下で乾燥させて、表題の化合物（２２０ mg，４３％収率）を無色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］３５８，３６０.
Ｂ５Ｅ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−および(（４Ｒ,５Ｒ）−３−シアノ−４−メチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＤＭＦ（１.４ mL）中のメチル ２−（１−（４−ブロモフェニル）−３−シアノ−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（２１２ mg，０.６３１ mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１８４ mg，０.７１７ mmol）および酢酸カリウム（２１６ mg，２.１７９ mmol）の懸濁液を入れたフラスコを、エバキュエートして、アルゴンで再充填して、次いでアルゴン下において、超音波浴中で５分間超音波処理した。ジクロロメタン（２６ mg，０.０３２ mmol）との［１,１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体を加えて、混合液を、８０℃に加熱した。該反応混合液を、この温度で５.５時間攪拌して、次いで室温に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３（４ mL）を滴加し、その後ＥｔＯＡｃ（１０ mL）を滴加した。この混合液を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、フィルターケーキを、ＥｔＯＡｃ（４０ mL）で濯いだ。得られる２相性の混合液を、５％ ＮａＨＣＯ３（１０ mL）で希釈して、振とうした。有機層を、水（５０ mL）および飽和ＮａＣｌ（５０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。粗生成物のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４／１のＨｅx／ＥｔＯＡｃ）により、表題の化合物（１１７ mg，４８.４％収率）を無色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３８４.
Ｂ５Ｆ．メチル ２−（３−シアノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＥｔＯＡｃ（１.４ mL）中のメチル ２−（３−シアノ−４−メチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１１７ mg，０.３０５ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、３０％過酸化水素（０.４７ mL，４.６０ mmol）を滴加した 。室温で１３.０時間攪拌した後に、前記反応混合液を、０℃に冷却して、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（８ mL）で処理した。得られる混合水溶液を、７.０時間室温で攪拌して、次いでＥｔＯＡｃ（３x３０ mL）で抽出した。有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３／２のＨｅx／ＥｔＯＡｃ）により、黄色味を帯びた油状物として表題の化合物（７６.６ mg，９２％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２７４.
Ｂ５Ｇ．メチル ２−（３−シアノ−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＴＨＦ（０.６５ mL）中のメチル ２−（３−シアノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（２９ mg，０.１０６ mmol）、１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール（９３Ａ）（３８ mg，０.１５７ mmol）およびトリフェニルホスフィン（４７ mg，０.１７７ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（４１ mg，０.１７４ mmol）を加えた。得られる溶液を、室温で１８時間攪拌して、次いでエバポレートした。残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４／１のＨｅx／ＥｔＯＡｃ）により、ＤＢＡＤ還元副生成物が混在した目的としたアルキルアリールエーテルを得た。さらなるクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２，９６／４のＣＨＣｌ３／エーテル）により、ラセミ生成物を得た。エナンチオマーを、キラル分取ＳＦＣにより分割して、後記物質を得た：
異性体１（黄色味を帯びた固形物，１５.０ mg，２９％収率）：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４９５.
異性体２（黄色味を帯びた固形物，１６.６ mg，３２％収率）：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４９５.
実施例Ｂ５，異性体１：
ＴＨＦ（０.９ mL）および水（０.０９ mL）中のメチル ３−シアノ−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（Ｂ５Ｇ,異性体１，１５.０ mg，０.０３０ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、１.０Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０.０９ mL，０.０９０ mmol）を加えた。室温で４.５時間攪拌した後に、この反応混合液を、部分的にエバポレートして、大部分のＴＨＦを除去した。残存溶液を、水（４０ mL）およびＨｅx（１５ mL）の間に分配した。水層を集めて、１Ｍ ＨＣｌの滴加によりｐＨ２に酸性化して、ＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、真空下で乾燥させて、表題の化合物（１４.５ mg，０.０３０ mmol，９８％収率）を、黄色味を帯びた固形物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４８１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.10(d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.94(d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.96(dd, J=12.4, 9.1 Hz, 1H, overlapped）, 6.54(m, 1H) 6.41(m, 1H), 4.40(dt, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 3.97(q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.33(m, 2H), 3.22(m, 1H), 2.96(m, 2H) 2.89(dd, J = 16.6, 2.9 Hz, 1H), 2.53(dd, J=16.6, 10.2 Hz, 1H), 2.10(m, 2H), 1.93(m, 2H), 1.37(t, J = 7.0 Hz, 3H, overlapped）、1.35(d, J = 6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.５６分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３８９ ｎＭ.
実施例Ｂ５，異性体２：
ＴＨＦ（１.０ mL）および水（０.１ mL）中のメチル ３−シアノ−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（Ｂ５Ｇ,異性体２，１６.４ mg，０.０３３ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、１.０Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０.１ mL，０.１００ mmol）を加えた。室温で５.０時間攪拌した後に、この反応混合液を、部分的にエバポレートして、大部分のＴＨＦを除去した。残留溶液を、水（４０ mL）およびＨｅx（１５ mL）の間に分配した。水層を集めて、１Ｍ ＨＣｌの滴加によりｐＨ２に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、真空下で乾燥させて、黄色味を帯びた固形物として表題の化合物（１５.９ mg，９８％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４８１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.10(d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.94(d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.96(dd, J=12.4, 9.1 Hz, 1H, overlapped), 6.54(m, 1H) 6.41(m, 1H), 4.40(dt, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 4.40(m, 1H), 3.97(q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.33(m, 2H), 3.22(m, 1H), 2.96(m, 2H) 2.89(dd, J = 16.6, 2.9 Hz, 1H), 2.53(dd, J=16.6, 10.2 Hz, 1H), 2.10(m, 2H), 1.93(m, 2H), 1.37(t, J = 7.0 Hz, 3H, overlapped), 1.35(d, J = 6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.５６分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４９５２ ｎＭ.
実施例Ｂ６（異性体１）および（異性体２）
２−（１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−シアノ−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例Ｂ６の異性体１（黄色味を帯びた固形物，８.３ mg）および異性体２（黄色味を帯びた固形物，９.６ mg）を、実施例Ｂ５についての方法に従って、１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール（８１Ｉ）から製造した。実施例Ｂ６の異性体１：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４９８，５００. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.97(s, 1H), 7.10(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.30(s, 1H), 4.48(dt, J = 10.3, 3.4 Hz, 1H), 3.94(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.53(m, 2H), 3.23(m, 1H), 2.89(m, 2H) 2.66(m, 1H), 2.52(dd, J=16.6, 10.3 Hz, 1H), 2.16(m, 2H), 1.79(m, 1H), 1.35(d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12(d, J = 6.8 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.８１分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３０３ ｎＭ. 実施例Ｂ６,異性体２：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４９８、５００. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.97(s, 1H), 7.10(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.30(s, 1H), 4.48(dt, J = 10.2, 3.5 Hz, 1H), 3.94(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.53(m, 2H), 3.23(m, 1H), 2.89(m, 2H) 2.66(m, 1H), 2.52(dd, J=16.6, 10.3 Hz, 1H), 2.16(m, 2H), 1.79(m, 1H), 1.35(d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12(d, J = 6.8 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.８２分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４８５４ ｎＭ.
実施例Ｂ７，異性体１および異性体２
２−（３−シアノ−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例Ｂ７の異性体１（黄色味を帯びた固形物，１６.０ mg）および異性体２（黄色味を帯びた固形物，１５.２ mg）を、実施例Ｂ５についての方法に従って、１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール（２９Ｅ）から製造した。実施例Ｂ７の異性体１：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４９５. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.09(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.91(dd, J=12.4, 8.8 Hz, 1H), 6.51(dd, J=7.3, 3.0 Hz, 1H) 6.41(dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.48(m, 1H), 3.97(q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.88(dt, J = 4.2, 9.0 Hz, 1H), 3.42(m, 2H), 3.23(m, 1H), 2.89(dd, J = 16.6, 3.0 Hz, 1H), 2.80(m, 1H), 2.55(m, 2H), 2.15(m, 2H), 1.79(m, 1H), 1.37(t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.35(d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10(d, J = 6.7 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.９０分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３９４ ｎＭ. 実施例B７、異性体２：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４９５. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.10(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.91(dd, J=12.4, 8.8 Hz, 1H), 6.52(dd, J=7.3, 3.0 Hz, 1H) 6.40(dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.48(m, 1H), 3.97(q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.88(dt, J = 4.2, 9.0 Hz, 1H), 3.42(m, 2H), 3.23(m, 1H), 2.90(d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.81(m, 1H), 2.56(m, 2H), 2.14(m, 2H), 1.79(m, 1H), 1.37(t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35(d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.10(d, J = 6.7 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.９０分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５７８７ ｎＭ.
実施例Ｂ８
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
Ｂ８Ａ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（ピペリジン−４−イルメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
Ｂ８Ａを、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１００Ｅ）の方法に従って製造した（但し、１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−メチレンピペリジン（１００Ｃ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−４−メチレン−ピペリジンに置き代えた）：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］３９８.
Ｂ８Ｂ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＣＨ２Ｃｌ２（０.６ mL）中の３−メトキシフェニルボロン酸（２６ mg，０.１６６ mmol）、酢酸銅（ＩＩ）一水和物（５.０ mg，０.０２５ mmol）および粉末状のモレキュラ・シーブス（４Ａ，＜５ミクロン，活性型，９６ mg）の懸濁液を、６分間室温で攪拌した。この攪拌懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２（０.３ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（ピペリジン−４−イルメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（４１ mg，０.０９７ mmol）の溶液を加えた。この反応混合液を、３０℃に加熱して、空気下（バルーン）にて２８時間攪拌した。この後に、前記混合液を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、フィルターケーキを、ＥｔＯＡｃ（８０ mL）で濯いだ。濾液および洗液を合わせて、濃縮して、残留物をクロマトグラフィーに付して（ＳｉＯ２，７／３のＨｅx／ＥｔＯＡｃ）、夾雑物を含む生成物(２０ mg)を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ）により更に精製した。表題化合物を含有する画分を合わせて、固形物ＮａＨＣＯ３を用いて塩基性化して、部分的にエバポレートして、大部分のＭｅＯＨを除去した。残存混合水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出して、この抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。真空下で乾燥させて、表題の化合物（１４.０ mg，２８.７％収率）を無色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０４.
実施例Ｂ８：ＴＨＦ（０.８ mL）および水（０.０８ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１３.６ mg，０.０２７ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、１.０Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０.０８ mL，０.０８０ mmol）を加えた。室温で５.０時間攪拌した後に、反応混合液を、部分的にエバポレートして、大部分のＴＨＦを除去した。残留溶液を、水（４０ mL）およびＨｅx（１５ mL）の間に分配した。水層を集めて、１Ｍ ＨＣｌを滴加してｐＨ２に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、真空下で乾燥させて、表題の化合物（１３.０ mg，９８％収率）を白色の固形物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４９０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.13(m, 3H), 7.04(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.56(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.50(s, 1H), 6.39(d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.45(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.64(m, 2H), 3.26(m, 1H), 2.89(dd, J = 16.6, 2.7 Hz, 1H), 2.67(t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.54(d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.48(dd, J=16.5, 10.4 Hz, 1H), 1.73(m, 2H), 1.66(m, 1H), 1.42(m, 2H), 1.34(d, J = 7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝５.９０分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７６１ ｎＭ.
実施例Ｂ９
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
Ｂ９Ａ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＤＭＳＯ（０.２ mL）中の４−ブロモ−２−メトキシピリジン（２０ mg，０.１０６ mmol）およびメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（ピペリジン−４−イルメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（２４.２ mg，０.０５７ mmol）の攪拌した溶液に、炭酸カリウム（３１ mg，０.２２２ mmol）を加えた。混合液を、９３℃に加熱して、この温度で２０.８時間攪拌した。この後に、前記混合液を、室温に冷却して、〜１.１Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＡｃの溶液［６.５ mL，ＡｃＣｌ（０.５ mL）をＭｅＯＨ（６.０ mL）に０℃で加え、次いで室温で２０分間攪拌して調製した］で処理した。得られる溶液を、室温で１６時間静置させて、次いでＭｅＣＮ（６ mL）で希釈して、エバポレートした。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ mL）に取り、飽和ＮａＨＣＯ３（２x３０ mL）、水（２x４０ mL）および飽和ＮａＣｌ（３０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、得られる粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ）により精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、固形物ＮａＨＣＯ３を用いて塩基性として、室温で部分的にエバポレートして、大部分のＭｅＯＨを除去した。残留混合水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出して、この抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。真空下で乾燥させて、無色油状物として表題の化合物（７.０ mg，２４.２４％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５０５.
実施例Ｂ９：
ＴＨＦ（０.６ mL）および水（０.０５ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（６.５ mg，０.０１３ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、１.０Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０.０５ mL，０.０５０ mmol）を加えた。室温で５.５時間攪拌した後に、反応混合液を、部分的にエバポレートして、大部分のＴＨＦを除去した。残存溶液を、水（４０ mL）およびＨｅx（１５ mL）の間に分配した。水層を、１Ｍ ＨＣｌの滴加によりｐＨ２に酸性化して、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、真空下で乾燥させて、白色の固形物として表題の化合物（６.２ mg，９３％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４９１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.92(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.41(dd, J=7.1, 2.1 Hz, 1H), 6.39(d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.44(m, 1H), 4.29(m, 2H) 3.93(s, 3H), 3.21(m, 1H), 3.10(m, 2H), 2.79(dd, J = 16.6, 3.4 Hz, 1H), 2.54(m, 2H), 2.40(dd, J=16.6, 9.6 Hz, 1H), 1.83(m, 3H), 1.33(m, 2H, overlapped), 1.31(d, J = 7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.０５分，ＨＩ：９５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２６６０ ｎＭ
実施例Ｂ１０
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
Ｂ１０Ａ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＤＭＳＯ（０.３ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（ピペリジン−４−イルメチル）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（２５ mg，０.０５９ mmol）および４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシピリジン（８１Ｂ，２０ mg，０.０９０ mmol）の攪拌した溶液に、Ａｒ下において、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.０４１ mL，０.２３７ mmol）を滴加した。混合液を、９２℃に加熱して、この温度で１９.５時間攪拌した。この後に、該混合液を、室温に冷却して、〜１.１Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＡｃの溶液［６.５ mL，ＡｃＣｌ（０.５ mL）をＭｅＯＨ（６.０ mL）に０℃で加えて、次いで室温で２０分間攪拌して調製した］で処理した。得られる溶液を、室温で７.５時間静置させて、次いでＭｅＣＮ（１０ mL）で希釈して、エバポレートした。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ mL）中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３（２x３０ mL）、水（２x４０ mL）および飽和ＮａＣｌ（３０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物（３８.３ mg）を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９／１〜４／１のＨｅx／ＥｔＯＡｃ）に付して、表題の化合物（１０.８ mg，３３.２％収率）を無色油状物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５３９、５４１.
実施例Ｂ１０：
ＴＨＦ（０.８ mL）および水（０.０８ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１０.８ mg，０.０２０ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、１.０Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０.０８ mL，０.０８０ mmol）を加えた。室温で６.３時間攪拌した後に、このｒｘｎ混合液を、部分的にエバポレートして、大部分のＴＨＦを除去した。残存溶液を、水（５０ mL）およびＨｅx（１５ mL）の間に分配した。水層を、１Ｍ ＨＣｌの滴加によりｐＨ２に酸性化して、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、真空下で乾燥させて、白色の固形物として表題の化合物（１０.３ mg，１００％収率）を得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５２５、５２７. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.94(s, 1H), 7.13(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.05(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.25(s, 1H), 4.46(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.56(m, 2H), 3.25(m, 1H), 2.90(dd, J = 16.5, 2.8 Hz, 1H), 2.61(m, 2H), 2.56(m, 2H), 2.50(dd, J=16.5, 10.3 Hz, 1H), 1.74(m, 2H), 1.67(m, 1H), 1.42(m, 2H), 1.34(d, J = 7.1 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.２９分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５１７ ｎＭ.
実施例Ｂ１１
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（１Ｒ,５Ｓ,８Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
Ｂ１１Ａ．３−ベンジル−８−メチレン−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン：
ＴＨＦ（８.７ mL）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（７７４ mg，２.１４５ mmol）の懸濁液に、０℃で、２.５Ｍ ブチルリチウム／トルエン（０.８３ mL，２.０７５ mmol）を加えて、この混合液を、０℃で３５分間攪拌した。ＴＨＦ（２.９０ mL）中の３−ベンジル−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−オン（３００ mg，１.３９３ mmol）の溶液を滴加して、得られる懸濁液を、攪拌しながら３.５時間かけて室温まで昇温させた。この反応溶液を、更に１.０時間室温で攪拌して、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ mL）でクエンチした。混合水溶液を、ＥｔＯＡｃ（１x５０ mL、次いで２x３０ mL）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ（３０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して（ＳｉＯ２，９５／５〜９／１のＣＨ２Ｃｌ２／エーテル）、表題の化合物（３０２ mg，９８％収率）を、無色液体として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２１４.
Ｂ１１Ｂ．Ｎ−Ｃｂｚ ８−メチレン−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン：
１,２−ＤＣＥ（５.４ mL）中の３−ベンジル−８−メチレン−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン（３０１ mg，１.３５５ mmol）の溶液に、ベンジルクロロホルメート（０.４１ mL，２.７３ mmol）を加えて、得られる溶液を、室温で２４時間攪拌した。この後に、該混合液を、４５℃に加熱して、この温度で１９時間攪拌した。反応温度を、６４℃に上げて、２８時間継続した。追加のベンジルクロロホルメート(０.１５ mL，０.９９８ mmol）を加えて、混合液を、６４℃で更に１４時間攪拌した。この後に、反応混合液を、エバポレートして、残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２，９／１のＨｅx／ＥｔＯＡｃ）に付して、無色の液体として表題の化合物（３３３ mg，９４％収率）を、得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］２５８.
Ｂ１１Ｃ．（１Ｒ,５Ｓ,８Ｓ）−ベンジル ８−（４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−カルボキシレート（無色の油状物，１１％収率）およびメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１Ｒ,５Ｓ,８Ｓ）−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−イルメチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（黄色味を帯びた油状物，６４％収率）を、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１００Ｅ）についての方法に従って製造した（但し、１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−メチレンピペリジン（実施例１００Ｃ）を、Ｎ−Ｃｂｚ ８−メチレン−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタンに置き換えた）。生成物の精製および分離を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ）により達成した。生成物を含む画分を、固形物Ｎａ２ＣＯ３を用いて塩基性化して、室温で部分的にエバポレートして、大部分のＭｅＯＨを除去した。残存する混合水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で各々抽出して、この抽出物を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５８およびＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］４２４各々。
実施例Ｂ１１：
ＴＨＦ（１.０ mL）および水（０.１ mL）中の（１Ｒ,５Ｓ,８Ｓ）−ベンジル ８−（４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−３−カルボキシレート（１７.５ mg，０.０３１ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、１.０Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０.１ mL，０.１００ mmol）を加えた。室温で６.０時間攪拌した後に、反応混合液を、部分的にエバポレートして、大部分のＴＨＦを除去した。残存溶液を、水（４０ mL）およびＨｅx（１５ mL）の間に分配した。水層を、１Ｍ ＨＣｌを滴加してｐＨ２に酸性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、真空下で乾燥させて、表題の化合物（１５.４ mg，９０％収率）を白色の固形物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５４４. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ7.40-7.28(m, 5H), 7.17(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.12(s, 2H), 4.45(m, 1H), 3.64(m, 2H), 3.32(m, 3H), 2.87(m, 3H), 2.49(dd, J = 16.5, 10.3 Hz, 1H), 1.98(m, 3H), 1.72(m, 2H), 1.57(m, 2H), 1.34(d, J = 7.1 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.６７分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７３７９ ｎＭ.
実施例Ｂ１２
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（１Ｒ,５Ｓ,８Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例Ｂ１２（白色の固形物，１１.０ mg）を、実施例Ｂ８についての方法に従って、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１Ｒ,５Ｓ,８Ｓ）−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−イルメチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテートから製造した。ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５１６. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.19(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.13(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.45(dd, J = 8.2,2.3 Hz, 1H), 6.36(t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.30(dd, J = 8.2,2.3 Hz, 1H), 4.46(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.33(dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 2H), 3.26(m, 1H), 3.22(d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.91(dd, J = 16.5, 2.8 Hz, 1H), 2.82(d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.51(dd, J=16.5, 10.1 Hz, 1H), 2.16(br. s, 2H), 2.01(m, 1H), 1.79(m, 2H), 1.69(m, 2H), 1.34(d, J = 7.1 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.６４分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５７２０ ｎＭ.
実施例Ｂ１３
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（１Ｒ,５Ｓ,８Ｓ）−３−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
Ｂ１３Ａ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（１Ｒ,５Ｓ,８Ｓ）−３−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ｎ−ＢｕＯＨ（０.４ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１Ｒ,５Ｓ,８Ｓ）−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−イルメチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（２４ mg，０.０５７ mmol）および４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシピリジン（１８ mg，０.０８１ mmol）の攪拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０ μｌ，０.１７３ mmol）を加えた。混合液を、８８℃に加熱して、この温度で２３.５時間攪拌した。この時点で、反応温度を、９８℃に上げて、攪拌を更に１０時間継続させた。この混合液を、室温で冷却して、ＥｔＯＡｃ（４０ mL）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（３x２０ mL）、水（２０ mL）および飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。残留物を、〜３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＡｃの溶液［６.３ mL，ＡｃＣｌ（１.３ mL）を３／２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶液（５.０ mL）に、０℃で加えて、次いで室温で２０分間攪拌して調製した］に溶解した。得られる溶液を、室温で１６時間静置した。この後に、該溶液を、エバポレートして、残存油状物質を、ＭｅＯＨ（２x６ mL）から取り出した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（４０ mL）に取り、飽和ＮａＨＣＯ３（２x２０ mL）および飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物（３９ mg）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０.５ mL）に溶解して、Ｅｔ３Ｎ（１６ μｌ，０.１１ mmol）およびＢＯＣ２Ｏ（１２ mg，０.０５５ mmol）を加えた。得られる溶液を、１８時間室温で攪拌した。この最終の溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈して（４０ mL）、飽和ＮａＨＣＯ３（２x２０ mL）および飽和ＮａＣｌ（２０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。最後の粗生成物（４２.２ mg）を、クロマトグラフィーに付して（ＳｉＯ２，７／３のＨｅｘ／エーテル）のクロマトグラフィーにより、表題の化合物（８.０ mg，２３.７％収率）を白色の固形物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５６５，５６７.
実施例Ｂ１３：ＴＨＦ（０.７ mL）および水（０.０６ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（（１Ｒ,５Ｓ,８Ｒ）−３−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３.２.１］オクタン−８−イル）メチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（８ mg，０.０１３ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、１.０Ｍ 水酸化リチウム水溶液（０.０６ mL，０.０６０ mmol）を加えた。室温で５.８時間攪拌した後に、反応混合液を、部分的にエバポレートして、大部分のＴＨＦを除去した。残存溶液を、水（４０ mL）およびＨｅx（１５ mL）の間に分配した。水層を、１Ｍ ＨＣｌを加えてｐＨ２に酸性化して、その後ＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、真空下で乾燥させて、表題の化合物（６.５ mg，８３％収率）を白色の固形物として得た：ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］５５１、５５３. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.93(s, 1H), 7.18(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.34(s, 1H), 4.46(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.33(dd, J=11.6, 3.5 Hz, 2H), 3.27(m, 1H, overlapped), 3.23(d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.88(m, 3H), 2.50(m, 1H), 2.08(br. s, 2H), 1.94(m, 3H), 1.73(m, 2H), 1.34(d, J = 7.1 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Zorbax法，５０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.７０分，ＨＩ：９５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２２０１ ｎＭ.
実施例Ｂ１４
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（６−クロロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸, ＨＣｌ
Figure 2016504283
Ｂ１４Ａ．５−ブロモ−６−クロロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール：
アセトニトリル（２５.０ mL）中の５−ブロモベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール（２.０１ g，１０.０ mmol）に、室温で、トリフルオロ酢酸（０.２３ mL，３.０ mmol）およびＮ−クロロスクシンイミド（１.４０ g，１０.５ mmol）を加えた。反応溶液を、室温で終夜攪拌した。この反応混合液を、濃縮して、ＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色の固形物として５−ブロモ−６−クロロベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール（２.２２ g，９４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ppm 7.04(s, 1 H), 6.92(s, 1 H), 6.00(s, 2 H).
実施例Ｂ１４を、実施例４についての方法に従ってＢ１４Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５についての計算値５３９.１４，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４０.１０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ppm 7.88(s, 1H), 7.13-7.02(m, 5H), 6.13(s, 2H), 5.48(s, 1H), 4.69(s, 1H), 4.46-4.45(m, 1H), 4.03(s, br, 2H), 3.52-3.35(m, 3H), 2.78-2.52(m, 4H), 2.27-2.24(m, 2H), 1.34-1.31(m, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.０４分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５６９ ｎＭ.
実施例Ｂ１５
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（７−クロロ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−６−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016504283
実施例Ｂ１５（淡黄色の固形物，３１ mg）を、Ｂ１４Ａおよび実施例４についての方法に従って、６−ブロモ−２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシンから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５についての計算値５５３.１６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５４.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ ppm 7.95(s, 1H), 7.06(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.97(d, J=9.1 Hz, 2H ) 6.94(s, 1H), 6.68(s, 1H), 4.48-4.36(m, 2H), 4.26-4.16(m, 4H), 3.11-3.03(m, 2H), 2.82-2.71(m, 4H), 2.68-2.59(m, 1H), 2.01(br. s., 2H), 1.81-1.69(m, 2H), 1.26(d, J=7.2 Hz, 3H). ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３２５ ｎＭ.
実施例Ｂ１６
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２,４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
Ｂ１６Ａ．８−（２,４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン：
ＤＭＦ（０.５２ mL）中の５−ブロモ−２,４−ジメチルチアゾール（１００ mg，０.５２ mmol）および１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン（２２４ mg，１.５６ mmol）に、炭酸セシウム（３３９ mg，１.０４ mmol）を加えた。反応溶液を、５５℃で終夜加熱した。追加の１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン（２２４ mg，１.５６ mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（０.１ mL）を加えた。反応溶液を、１２０℃で１日加熱して、１３０℃で１時間加熱した。この反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題の化合物（５５ mg，４２％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１８ＳＮ２Ｏ２についての計算値２５４.１０９，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５５.１.
実施例Ｂ１６を、実施例４についての方法に従って、Ｂ１６Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ２７ＳＦ３Ｎ４Ｏ３についての計算値４９６.１７６，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９７.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ ppm 7.97(s, 1H), 7.14-7.03(m, 2H), 7.00-6.96(m, 2H), 4.45-4.42(m, 2H), 3.00-2.93(m, 2H), 2.90(s, 1H), 2.77-2.60(m, 5H), 2.44-2.41(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.02(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.26(d, J=6.9 Hz, 3H). ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１１００ ｎＭ.
実施例Ｂ１７
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−（オキサゾール−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸：
Figure 2016504283
Ｂ１７Ａ．３−ブロモ−Ｎ−（２,２−ジメトキシエチル）−４−フルオロベンズアミド：
ジクロロメタン（１６.６７ mL）中のアミノアセトアルデヒド ジメチルアセタール（１.６２ mL，１５.０ mmol）およびトリエチルアミン（２.０９ mL，１５.００ mmol）に、０℃で、ジクロロメタン（８.３３ mL）中の３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルクロリド（２.９７ g，１２.５ mmol）の溶液を滴加した。反応溶液を、０℃で１時間攪拌して、室温で終夜攪拌した。溶媒をエバポレートした。この反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、油状物（３.７ g，９７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＦＮＯ３についての計算値３０６.１２８，実測値［Ｍ＋Ｈ］３０７.１.
Ｂ１７Ｂ．２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）オキサゾール：
アルゴン下においてメタンスルホン酸（１５.０２ mL，２３１ mmol）中の３−ブロモ−Ｎ−（２,２−ジメトキシエチル）−４−フルオロベンズアミド（２ g，６.５３ mmol）に、５酸化リン（４.６４ g，３２.７ mmol）を、分割して加えた。反応溶液を、１４０℃で３時間加熱した。この混合液を、氷に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（３x）で抽出した。抽出物を、水（３x）、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、油状物（７９０ mg，５０％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ９Ｈ５ＢｒＦＮＯについての計算値２４２.０４５，実測値［Ｍ＋Ｈ］２４３.８.
実施例Ｂ１７を、実施例４についての方法に従ってＢ１７Ｂから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ２６Ｆ４Ｎ４Ｏ４についての計算値５４６.１８９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４７.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−d４）δ ppm 7.85(s, 1H), 7.71(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.59(m, 2H), 7.23(s, 1H), 7.15(dd, J=12.4, 8.4 Hz, 1H), 7.08(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.96(d, J=8.9 Hz, 2H), 4.48-4.40(m, 2H), 3.42(t, J=7.7 Hz, 2H), 3.25(br. s., 1H), 3.11-3.04(m, 2H), 2.78(m, 1H), 2.40-2.32(m, 1H), 2.16(m, 2H), 2.01(m, 2H), 1.34(d, J=7.4 Hz, 3H). ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２４８７ ｎＭ.
実施例Ｂ１８
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
Ｂ１８Ａ．１−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ピペリジン−４−オン：
ＥｔＯＨ（３.４ mL）および水（１.１３ mL）中の２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−アミン（２００ mg，１.３５０ mmol）および１−ベンジル−１−メチル−４−オキソピペリジン−１−イウムヨウ化物（８９４ mg，２.７０ mmol）に、炭酸カリウム（３７ mg，０.２７ mmol）を加えた。反応溶液を、９０℃で１.５時間加熱した。水(１０ mL)を加えた。該混合液を、ジクロロメタンで抽出した。この抽出物を、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、淡褐色の固形物（２４０ mg，７７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ２についての計算値２３０.１０６，実測値［Ｍ＋Ｈ］２３１.０.
実施例Ｂ１８を、実施例４についての方法に従って、Ｂ１８Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ４についての計算値５１６.１９８，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１７.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ ppm 7.95(br. s., 1H), 7.44(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.20(br. s., 1H), 7.06(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.02-6.94(m, 3H), 4.45(br. s., 2H), 3.50(br. s., 3H), 3.07(t, J=10.3 Hz, 2H), 2.89(s, 1H), 2.73(s, 1H), 2.63(d, J=16.2 Hz, 1H), 2.53(s, 1 H), 2.48-2.41(m, 1H), 2.02(br. s., 2H), 1.73(d, J=8.8 Hz, 2H), 1.25(d, J=6.3 Hz, 3H). ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５２００ ｎＭ.
実施例Ｂ１９
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−５−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
Ｂ１９Ａ．１−（２,３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１,４］ジオキシン−５−イル）ピペリジン−４−オンを、Ｂ１８Ａの方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ３についての計算値２３３.１０５，実測値［Ｍ＋Ｈ］２３４.０.
実施例Ｂ１９を、実施例４についての方法に従って、Ｂ１９Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ５についての計算値５１９.１９８，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１８.３. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ ppm 7.96(s, 1H), 7.07(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.97(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.76-6.68(m, 1H), 6.51(dd, J=8.0, 3.3 Hz, 2H), 4.48-4.37(m, 2H), 4.23(dd, J=18.2, 3.9 Hz, 4H), 2.90-2.62(m, 6H), 2.46-2.43(m, 1H), 2.02(br. s., 2H), 1.80-1.69(m, 2H), 1.27(d, J=7.2 Hz, 3H). ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６２００ nM.
実施例Ｂ２０
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
Ｂ２０Ａ．１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール：
アセトニトリル（４ mL）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（６０２ mg，２.０ mmol）、１Ｈ−ピラゾール（１５０ mg，２.２ mmol）、ｓｙｍ−２−ピリジンアルドキシム（４８.９ mg，０.４０ mmol）、炭酸セシウム（１.６３ g，５.０ mmol）および酸化第１銅（２８.６ mg，０.２０ mmol）の混合液を、アルゴンでパージした。この反応バイアルを密封して、８０℃で５１時間加熱した。冷却の後に、混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、濾過した。この濾液を、水、ブラインで洗浄して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、灰色の固形物（２７３ mg，５７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ９Ｈ６ＢｒＦＮ２についての計算値２４１.０６，実測値［Ｍ＋Ｈ］２４２.８.
実施例Ｂ２０を、実施例４についての方法に従って、Ｂ２０Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ２７Ｆ４Ｎ５３Ｏ３についての計算値５４５.２０５，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４６.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ ppm 8.48(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.71(d, J=0.8 Hz, 1H), 7.52-7.43(m, J=7.7, 2.2 Hz, 1H), 7.25(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 7.12-7.02(m, 2H), 6.98(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.52(d, J=1.7 Hz, 1H), 4.53-4.38(m, 2H), 3.02-2.43(m, 8H), 2.07(br. s., 2H), 1.84-1.74(m, 2H), 1.25(d, J=6.9 Hz, 3H). ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４５９０ ｎＭ.
実施例Ｂ２１
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（（２−シアノフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
Ｂ２１Ａ．２−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル：
ピペリジン−４−オール（８９０ mg，８.８０ mmol）、ジクロロメタン（１０ mL）およびトリエチルアミン（３.０１ mL，２１.６０ mmol）に、０℃で、窒素下において、２〜３分間かけて２−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリド（１６１３ mg，８ mmol）を加えて、オフホワイトの懸濁液を得た。氷浴を外して、次いで混合液を室温まで昇温させた。室温にて８日後に、この反応混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２(１０ mL)および４Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ mL）に加えて混合して、静置させた。下方の有機層を、追加の４Ｎ ＨＣｌ(２x１０ mL)、次いで水(３x５ mL)を用いて、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、表題の化合物（淡琥珀色の油状泡沫物，４３０ mg，２０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｓについての計算値：２６６.０７，実測値［Ｍ＋Ｎａ］２６７.１.
Ｂ２１Ｂ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（（２−シアノフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
トリフェニルホスフィン（２９.０ mg，０.１１１ mmol）およびＤＭＦ（０.５ mL）の溶液に、（Ｅ）−ジエチル ジアゼン−１,２−ジカルボキシレート（０.０１５ mL，０.０９５ mmol）を加えた。５分間攪拌した後に、この混合液を、粘性の２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（２５ mg，０.０７９ mmol）に加えて、５分間攪拌した。この琥珀色の溶液に、２−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）スルホニル）ベンゾニトリル（２１.０５ mg，０.０７９ mmol）を加えて、この混合液を、窒素下にて蓋をした。この混合液を、１００℃の油浴中に２時間静置した。室温に冷却した後に、水(１ mL)＋ブライン(１ mL)およびＥｔＯＡｃ(２ mL)を、前記反応混合液に加えて、混合し、静置させた。下方部の水層を除去して、次いで有機層を、２回以上５０％ブライン／水(２ mL)で洗浄して、その後水(２ mL)で洗浄した。ＥｔＯＡｃを、油状物に濃縮して、下記システムを用いて分取ＬＣにより精製して、生成物（黄色の油状物，１２ mg，２６.９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓについての計算値：５６４.１７，実測値［Ｍ＋Ｎａ］５６５.１.
実施例Ｂ２１：メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（（２−シアノフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（１２ mg，０.０２１ mmol）に、ＴＨＦ（０.３ mL）および水（０.０３０ mL）を加えた。この混合液に、水酸化リチウム（２Ｍ 水溶液）（０.０３２ mL，０.０６４ mmol）を加えた。終夜攪拌した後に、この反応混合液を、水(１ mL)およびＣＨ２Ｃｌ２(１ mL)に加えた。該混合液を、振とうして、次いで静置させた。乳濁液が形成した。この混合液に、３滴の２Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて、乳濁液を分割させた。下方のＣＨ２Ｃｌ２層を取り出した。水層を、追加のＣＨ２Ｃｌ２(２ x １ mL)で抽出して、抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空濃縮して、生成物（淡黄色の油状物，９ mg，７３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓについての計算値：５５０.１５，実測値［Ｍ＋Ｎａ］５５１.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 8.08(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.91(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.80-7.76(m, 1H), 7.72(s, 1H), 7.08-6.99(m, 2H), 6.89-6.75(m, 2H), 4.51-4.27(m, 2H), 3.85-3.71(m, 2H), 3.21(br. s., 1H), 2.82(d, J=16.2 Hz, 1H), 2.43(dd, J=16.4, 10.3 Hz, 1H), 2.09-1.90(m, 4H), 1.34(d, J=6.6 Hz, 3H). ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７９５２ ｎＭ.
実施例Ｂ２２−Ｂ２５を、実施例Ｂ２１に記載した方法と同じ方法を用いて製造した。
実施例Ｂ２２
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（シクロヘキシルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ３２Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓについての計算値：５３１.２０，実測値［Ｍ＋Ｎａ］５３２.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 7.06(d, J=7.2 Hz, 2H), 6.95-6.85(m, 2H), 4.53-4.28(m, 2H), 3.77(d, J=1.9 Hz, 1H), 3.62-3.51(m, 2H), 3.43-3.35(m, 2H), 3.23(br. s., 1H), 3.00-2.89(m, 1H), 2.85(d, J=16.2 Hz, 1H), 2.55-2.38(m, 1H), 2.14(d, J=12.4 Hz, 2H), 1.97(d, J=8.8 Hz, 2H), 1.93-1.83(m, 4H), 1.72(d, J=11.6 Hz, 1H), 1.52(q, J=12.3 Hz, 2H), 1.36(d, J=6.6 Hz, 2H), 1.33-1.12(m, 3H). ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１３２８ ｎＭ.
実施例Ｂ２３
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（イソブチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２２Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓについての計算値：５０５.１９，実測値［Ｍ＋Ｎａ］５０６.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 7.05(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.88(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.49-4.28(m, 2H), 3.77(t, J=6.3 Hz, 2H), 3.46-3.39(m, 1H), 3.36-3.29(m, 2H), 3.21(br. s., 1H), 2.83-2.73(m, 3H), 2.42(dd, J=16.4, 10.3 Hz, 1H), 2.31(dt, J=13.4, 6.6 Hz, 1H), 2.08-1.94(m, 3H), 1.90-1.77(m, 2H), 1.33(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.13(d, J=6.9 Hz, 6H). ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１９９５ ｎＭ.
実施例Ｂ２４
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（シクロペンチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓについての計算値：５１７.１９，実測値［Ｍ＋Ｎａ］５１８.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 7.06(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.93-6.65(m, 2H), 4.58-4.36(m, 2H), 3.76(t, J=6.5 Hz, 1H), 3.59-3.45(m, 3H), 3.43-3.30(m, 2H), 3.27-3.18(m, 1H), 2.85(dd, J=16.5, 2.8 Hz, 1H), 2.45(dd, J=16.4, 10.3 Hz, 1H), 2.07-1.95(m, 6H), 1.92-1.79(m, 4H), 1.70-1.57(m, 3H), 1.40-1.32(m, 4H), 1.29-1.17(m, 3H). ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３６００ ｎＭ.
実施例Ｂ２５
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１−（４−（（１−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２５Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓについての計算値：５９３.１４，実測値［Ｍ＋Ｎａ］５９４.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌｌ３）δ 8.16(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.91(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.72(td, J=3.6, 1.7 Hz, 2H), 7.03(d, J=7.4 Hz, 2H), 6.95-6.78(m, 2H), 4.49-4.30(m, 2H), 3.51-3.41(m, 2H), 3.40-3.32(m, 2H), 3.22(br. s., 1H), 2.83(d, J=16.2 Hz, 1H), 2.05-1.95(m, 2H), 1.94-1.80(m, 4H), 1.35(d, J=6.9 Hz, 3H). ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４４２１ ｎＭ.
実施例Ｂ２６
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016504283
実施例Ｂ２６（異性体混合物）を、ピペリジン−４−オールの代わりにピペリジン−３−オールを用いて、実施例１の方法に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値５０９.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１０.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.87-7.11(m, 6H), 6.80(d, J=8.53 Hz, 1H), 4.27-4.44(m, 2H), 3.72-3.84(m, 5H), 3.64(d, J=7.98 Hz, 1H), 3.15-3.38(m, 3H), 2.74-2.89(m, 3H), 2.36-2.50(m, 1H), 2.14-2.25(m, 2H), 2.10(d, J=10.73 Hz, 1H), 1.78-2.00(m, 2H), 1.53-1.68(m, 1H), 1.31-1.38(m, 6H), 0.81-0.97(m, 7H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１０.６７および１０.８７分，ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４２３３ ｎＭ.
実施例Ｂ２７
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（（１−（ｏ−トリルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
Ｂ２７Ａ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（（１−（ｏ−トリルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＣＨ２Ｃｌ２（０.３ mL）中のメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（５０ mg，０.０８８ mmol）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０.０４５ mL，０.２６３ mmol）の混合液に、２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（３３.４ mg，０.１７５ mmol）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応溶液を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２（５ mL）で希釈して、有機物を分けて、Ｈ２Ｏで洗浄して、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機物質を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。０〜７０％のＥｔＯＡｃ/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色油状物として表題化合物（１３ mg，２６.８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓについての計算値５５３.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５４.０.
実施例Ｂ２７を、実施例１の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓについての計算値５３９.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４０.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−d）δ 7.92(d, J=8.25 Hz, 1H), 7.43-7.53(m, 1H), 7.29-7.39(m, 2H), 7.02(d, J=9.08 Hz, 2H), 6.84(d, J=9.08 Hz, 2H), 4.37(dd, J=3.16, 6.46 Hz, 2H), 3.39(ddd, J=3.16, 8.73, 12.31 Hz, 2H), 3.14-3.30(m, 3H), 2.82(dd, J=2.75, 16.51 Hz, 1H), 2.64(s, 3H), 2.43(dd, J=10.18, 16.51 Hz, 1H), 1.94-2.03(m, 2H), 1.80-1.92(m, 2H), 1.33(d, J=7.15 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.８分，ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４８５０ ｎＭ.
実施例Ｂ２８
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例Ｂ２８（白色の固形物）を、実施例５の同じ方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ４についての計算値４９３.４，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９４.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−d）δ 8.06-8.23(m, 1H), 7.06(s, 2H), 6.90(s, 2H), 6.23(s, 3H), 4.53-4.64(m, 1H), 4.33-4.46(m, 1H), 4.04(s, 3H), 3.87-3.98(m, 2H), 3.15-3.28(m, 1H), 2.72-2.86(m, 1H), 2.35-2.51(m, 1H), 1.95-2.13(m, 4H), 1.34(d, J=7.15 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝６.９９分，ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５２６９ ｎＭ.
実施例Ｂ２９
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例Ｂ２９を、実施例５の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ２５Ｆ４Ｎ５Ｏについての計算値５１１.１，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１２.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−d）δ 8.15(d, J=3.58 Hz, 1H), 7.01-7.13(m, 2H), 6.83-6.97(m, 2H), 4.53(br. s., 1H), 4.40(d, J=9.90 Hz, 1H), 4.10(s, 3H), 3.80-4.02(m, 4H), 3.14-3.30(m, 1H), 2.83(dd, J=3.30, 16.51 Hz, 1H), 2.44(dd, J=9.90, 16.51 Hz, 2H), 1.98(br. s., 4H), 1.35(d, J=6.88 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１０.５７分．ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３６７６ ｎＭ.
実施例Ｂ３０
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
Ｂ３０Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
ＴＨＦ（０.３ mL）中のトリフェニルホスフィン（５９.７ mg，０.２２８ mmol）および（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジアゼン−１,２−ジカルボキシレート（５２.４ mg，０.２２８ mmol）の混合液に、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（６０ mg，０.１９０ mmol）およびｔｅｒｔ−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３５.５ mg，０.１９０ mmol）を加えた後に、得られる混合液を、１６時間室温で攪拌して、反応溶液を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１ mL）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（５ mL）で抽出して、有機層を分けて、Ｈ２Ｏで１x洗浄し、その後飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。０〜１００％ＥｔＯＡｃ/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色の固形物として表題化合物（３０mg，３２.６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ５についての計算値４８５.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］４８６.０.
実施例Ｂ３０を、実施例１の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ５についての計算値４７１.４，実測値［Ｍ＋Ｈ］４７２.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 6.97-7.07(m, 2H), 6.86-6.94(m, 2H), 4.29-4.39(m, 1H), 4.03-4.11(m, 3H), 3.89-3.99(m, 2H), 3.57-3.71(m, 2H), 3.20-3.26(m, 1H), 2.85-2.96(m, 1H), 2.21-2.31(m, 1H), 1.77(d, J=3.03 Hz, 1H), 1.38(s, 9H), 1.18-1.23(m, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.４８ min. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２７６８ ｎＭ.
実施例Ｂ３１
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（シクロヘキシルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例Ｂ３１を、実施例Ｂ２７の方法に従って、メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−４−メチル−１−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテートの代わりにメチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテートを使用して、また２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリドの代わりにシクロヘキサンスルホニルクロリドを用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ５についての計算値５１７.１，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１８.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−d）δ 7.05(d, J=8.80 Hz, 2H), 6.88(d, J=8.80 Hz, 2H), 4.35-4.43(m, 1H), 4.04-4.14(m, 3H), 3.83-3.92(m, 2H), 3.22(d, J=3.30 Hz, 1H), 2.96-3.07(m, 1H), 2.76-2.88(m, 2H), 2.39-2.49(m, 2H), 2.16(d, J=11.83 Hz, 2H), 1.88(d, J=12.93 Hz, 2H), 1.65-1.80(m, 2H), 1.48(dq, J=3.16, 12.43 Hz, 2H), 1.35(d, J=7.15 Hz, 3H), 1.16-1.31(m, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝６.０４分. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３７７２ ｎＭ.
実施例Ｂ３２
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−メトキシフェニル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016504283
Ｂ３２Ａ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（３−メトキシフェニル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
（３−メトキシフェニル）ボロン酸（２６.８ mg，０.１７６ mmol）、ジアセトキシ銅水和物（４.１４ mg，０.０２１ mmol）および４Å モレキュラーシーブの混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２（０.５ mL）中で５分間攪拌して、その後メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート（４０ mg，０.１０４ mmol）を加えて、３０℃で１４時間攪拌した。反応溶液を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２（５ mL）で希釈した。有機物質を、Ｈ２Ｏで３x洗浄して、その後飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色油状物として表題化合物（１８ mg，３５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値４９１.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９２.０.
実施例Ｂ３２を、実施例１の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値４７７.１，実測値［Ｍ＋Ｈ］４７８.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−d）δ 7.33(t, J=8.12 Hz, 1H), 7.04-7.14(m, 2H), 6.88-6.99(m, 2H), 6.66-6.79(m, 2H), 4.47(t, J=8.80 Hz, 2H), 4.25(t, J=8.12 Hz, 2H), 4.15(d, J=5.23 Hz, 2H), 3.85(s, 4H), 3.74-3.81(m, 2H), 3.41-3.50(m, 1H), 3.15-3.30(m, 1H), 2.83(dd, J=3.30, 16.23 Hz, 1H), 2.47(dd, J=9.90, 16.23 Hz, 1H), 1.38(d, J=7.15 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝１１.０分. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１０８６ ｎＭ.
実施例Ｂ３３
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例Ｂ３３を、実施例Ｂ３２の方法に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値５１２.１，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１３.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.79(s, 1H), 6.88-7.16(m, 4H), 5.80(s, 1H), 4.38-4.49(m, 1H), 4.07-4.33(m, 5H), 3.97(dd, J=5.64, 8.12 Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 2.99-3.14(m, 1H), 2.89(s, 1H), 2.73(s, 1H), 2.50(s, 1H), 1.25(d, J=6.88 Hz, 3H). ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７１３ ｎＭ.
実施例Ｂ３４
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例Ｂ３４を、実施例Ｂ３２の方法に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ５についての計算値４９１.６，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９２.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.95(s, 1H), 7.05(s, 2H), 6.93(d, J=8.80 Hz, 2H), 6.63-6.77(m, 1H), 6.09-6.22(m, 1H), 4.35-4.49(m, 1H), 4.13(d, J=6.88 Hz, 2H), 3.85(s, 2H), 3.55(s, 2H), 2.98-3.14(m, 1H), 2.89(s, 4H), 2.73(s, 2H), 1.25(d, J=7.15 Hz, 3H). ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４７６３ ｎＭ.
実施例Ｂ３５
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
実施例Ｂ３５を、実施例Ｂ３２の方法に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値４９５.１，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９６.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.04(d, J=8.80 Hz, 2H), 6.84-6.96(m, 3H), 6.18-6.27(m, 1H), 5.98-6.11(m, 1H), 4.31-4.46(m, 1H), 4.15(d, J=6.88 Hz, 2H), 4.03(d, J=1.93 Hz, 2H), 3.74(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.02-3.14(m, 1H), 1.96-2.07(m, 1H), 1.23(d, J=7.15 Hz, 6H). ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４７６３ ｎＭ.
実施例Ｂ３６
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（２−（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）エチル）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016504283
Ｂ３６Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−ビニルアゼチジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（６ mL）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（３.８６ g，１０.８０ mmol）の溶液に、−７８℃で、ブチルリチウム（１.０８０ mL，１０.８０ mmol）を加えて、２０分間攪拌した後に、０℃まで昇温して、１時間攪拌して、その後ＴＨＦ（３ mL）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシレート（１ g，５.４０ mmol）を加えた。この反応溶液を、０℃で２時間攪拌し続けて、次いで室温で３時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチした後に、この反応溶液を、ＥｔＯＡｃ（３x）で抽出して、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機物質を、乾燥させて、濃縮した。０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（０.５g，５０％収率）を白色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ２についての計算値１８３.１，実測値［Ｍ＋Ｈ］１８４.０.
Ｂ３６Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（シアノメチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェネチル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
ＴＨＦ（０.６ mL）中のｔｅｒｔ−ブチル ３−ビニルアゼチジン−１−カルボキシレート（３００ mg，１.６３７ mmol）の溶液に、アルゴン下において、９−ＢＢＮ（３.２７ mL，１.６３７ mmol）を加えて、６８℃で１.５時間攪拌した。室温まで冷却して、得られる混合液を、ＤＭＦ（２ mL）およびＨ２Ｏ（０.２ mL）中の２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトニトリル（５８４ mg，１.６８６ mmol）、ジクロロメタン（６６.８ mg，０.０８２ mmol）との（１,１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン｝ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体および炭酸カリウム（４５３ mg，３.２７ mmol）の激しく攪拌した混合液に加えて、次いで６５℃で３時間攪拌した。反応溶液を、水に注ぎ入れて、そのｐＨを＞１１に調整して、次いでＣＨ２Ｃｌ２（３x）で抽出した。有機物質を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（４００ mg，５４.２％）を白色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ２についての計算値４５０.４，実測値［Ｍ＋Ｈ］４５１.０.
実施例Ｂ３６を、実施例１の方法に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３についての計算値５１０.１，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１１.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.90(s, 1H), 7.10-7.19(m, 2H), 6.96-7.08(m, 2H), 5.47(s, 1H), 4.45(d, J=9.90 Hz, 2H), 3.97(s, 3H), 3.19-3.32(m, 2H), 2.76-2.90(m, 2H), 2.63(t, J=7.26 Hz, 2H), 2.47(dd, J=10.12, 16.51 Hz, 1H), 1.91-2.07(m, 2H),1.34(d,J=7.04 Hz,3H). 分析ＨＰＬＣ（直交法，１０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.９３分. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５９１ ｎＭ.
実施例Ｂ３７
２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（（５−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−５−アザスピロ［２.５］オクタン−８−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
Figure 2016504283
Ｂ３７Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ８−オキソ−５−アザスピロ［２.５］オクタン−５−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５ mL）中のカリウム ２−メチルプロパン−２−オレート（０.７３２ g，６.５２ mmol）の懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１.３ g，６.５２ mmol）を加えて、１５分攪拌して、（２−クロロエチル）ジメチルスルホニウム（１.４８３ g，５.８７ mmol）を、１時間かけて分割して加えた。１時間攪拌した後に、追加の１等量（０.３３８ g，３.０１ mmol）およびｔ−ＢｕＯＨ（３ mL）を加えて、室温で終夜攪拌しつづけた。この反応溶液を、水に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（２x３０ mL）により抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の精製により、表題化合物（３６０ mg，１９.５％収率）を、白色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ３についての計算値２２５.１，実測値［Ｍ＋Ｈ］２２６.１．１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，クロロホルム−d）δ 3.71-3.85(m,2H),3.56(br. s.,2H),2.59(t,J=6.60 Hz,2H), 1.45-1.53(m, 9H), 1.26-1.32(m, 2H), 0.71-0.93(m, 2H).
Ｂ３７Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ８−ヒドロキシ−５−アザスピロ［２.５］オクタン−５−カルボキシレート
エチルアルコール（３ mL）中のｔｅｒｔ−ブチル ８−オキソ−５−アザスピロ［２.５］オクタン−５−カルボキシレート（２６０ mg，０.８０８ mmol）の懸濁液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（３２.２ mg，０.８０８ mmol）を加えて、室温で１６時間攪拌した。真空濃縮後に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ mL）を加えて、次いでＨ２Ｏ(５ mL)でクエンチした。この有機層を集めて、水層はＣＨ２Ｃｌ２（２x５ mL）を用いて逆抽出した。この抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０〜７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の精製により、表題化合物（１４９ mg，８１％収率）を白色油状物として得た。
Ｂ３７Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル ８−（４−（（４Ｓ,５Ｓ）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）−５−アザスピロ［２.５］オクタン−５−カルボキシレート：
中間体を、実施例Ｂ３０の方法に従って製造した。
Ｂ３７Ｄ．メチル ２−（（４Ｓ,５Ｓ）−１−（４−（５−アザスピロ［２.５］オクタン−８−イルオキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
ＣＨ２Ｃｌ２（０.６ mL）中のｔｅｒｔ−ブチル ８−（４−（（４Ｓ, ５Ｓ）−５−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノキシ）−５−アザスピロ［２.５］オクタン−５−カルボキシレート（３４ mg，０.０６５ mmol）の溶液に、塩化水素（０.０６５ mL，０.０６５ mmol）を加えて、室温で１６時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液による中和後に、有機層を集めて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。次の工程のために、この反応溶液をさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ３についての計算値４２５.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］４２６.０.
Ｂ３７Ｅ．メチル ２−（（４Ｓ, ５Ｓ）−１−（４−（（５−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−５−アザスピロ［２.５］オクタン−８−イル）オキシ）フェニル）−４−メチル−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセテート：
中間体を、実施例５Ａの方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値５６６，［Ｍ＋Ｈ］５６７.１.
実施例Ｂ３７を、実施例１の方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値５５２，［Ｍ＋Ｈ］５５３.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 8.00(s, 1H), 6.85-7.11(m, 4H), 6.41(s, 1H), 4.31-4.48(m, 1H), 3.94(br. s., 1H), 3.80(s, 3H), 3.16(br. s., 2H), 2.68-2.93(m, 3H), 2.12-2.27(m, 1H), 1.90(s, 3H), 1.23(d, J=6.88 Hz, 3H), 0.58(d, J=11.55 Hz, 4H). ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７７４ ｎＭ.

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2016504283
     ［式中、
    Ｘは、後記から独立して選択され：結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｏ；
    環Ａは、独立して、
    Figure 2016504283
    環Ｂは、独立して、炭素原子、該環Ｂに示される窒素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和ヘテロ環であって；かつ、該環Ｂは０〜４つのＲ２により置換されており；
    Ｒ１は、独立して、ＣＯ２Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、
    Figure 2016504283
    フェニル、ベンジル、ナフチル、あるいは、炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで該フェニル、ベンジル、ナフチルおよびヘテロアリールは、０〜３つのＲ６により各々置換されている；
    Ｒ２は、後記から各々独立して選択され：＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−６アルキル、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−４ハロアルキル、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環(０〜１つのＲ１２で置換されている)、ならびに−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロアリール）；ここで該ヘテロアリールは、０〜１つのＲ１２で置換されている；
    ２つのＲ２基が２個の異なる炭素原子に結合している場合、それらは一緒になって、環Ｂ上に架かる１〜３員の炭素原子架橋を形成してもよく；
    ２つのＲ２基が同一炭素原子に結合している場合、２つのＲ２基は、それらが結合する炭素原子と共に一緒になって、３〜６員の炭素原子含有スピロ環を形成してもよく；
    Ｒ３は、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２Ｐｈ、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮＨＲ９、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｏ）n−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ１０により置換されたフェニル）、ならびに−（Ｏ）n−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリール；ここで該ヘテロアリールは、０〜２つのＲ１０で置換されている）；
    Ｒ４は、後記から独立して選択され：Ｈ、０〜１つのＲｃで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよび−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環（０〜２つのＲcで置換されている）；
    Ｒ４aは、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環；
    Ｒ５は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシ；
    Ｒ６は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、０〜１つのＲ７により置換されたＣ１−８アルキル、０〜１つのＲ７で置換されたＣ１−６アルコキシ、−（Ｏ）n−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ７で置換されたＣ３−１０炭素環）、ならびに−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリール；ここで該ヘテロアリールは０〜２つのＲ７により置換されている）；
    Ｒ７は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）およびフェニル；
    Ｒ８は、後記から独立して選択され：ＨおよびＣ１−４アルキル；
    Ｒ９は、後記から各々独立して選択され：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ１０で置換されたＣ３−６シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ１０により置換されたフェニル）；
    Ｒ１０およびＲ１２は、後記から各々独立して選択され：ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、およびテトラゾリル；
    Ｒ１１は、後記から各々独立して選択され：Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびベンジル；Ｒｃは、後記から各々独立して選択され：ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＣＮ；
    ｍは、各々独立して、０、１、または２であり；ならびに
    ｎは、各々独立して、０または１である；
    但し、式（Ｉ）の化合物は、式（１a）：
    Figure 2016504283
    （式中、
    Ｒ１は、独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜３つのＲ６で置換されたピリジニルであり；
    Ｒ２は、各々独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ３は、後記から独立して選択され：ＣＦ３、４−ハロ−Ｐｈ、４−ＣＮ−Ｐｈ、４−ＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）−Ｐｈ、２−ハロ−４−ＣＮ−Ｐｈおよびピリミジン−２−イル；
    Ｒ４は、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルメチルであり；
    Ｒ５は、各々独立して、ハロゲンであり；ならびに
    Ｒ６は、後記から各々独立して選択される：ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシ）
    の化合物以外のものである］
    の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容し得る塩。
  2. 式（ＩＩ）：
    Figure 2016504283
    ［式中、
    Ｘは、後記から独立して選択され：結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２Ｏ；
    環Ａは、独立して、
    Figure 2016504283
    環Ｂは、独立して、炭素原子ならびに該環Ｂに示される窒素原子を含有する４〜７員の飽和ヘテロ環であり；かつ、該環Ｂは０〜４つのＲ２により置換されている；
    Ｒ１は、独立して、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｂｎ、
    Figure 2016504283
     フェニル、ベンジル、ナフチル、あるいは炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリールであり；ここで該フェニル、ベンジル、ナフチルおよびヘテロアリールは、０〜３つのＲ６により各々置換されている；
    Ｒ２は、後記から各々独立して選択され：＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−６アルキル、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシおよびベンジル；
    ２つのＲ２基が、２つの異なる炭素原子に結合している場合、それらは一緒になって、環Ｂ上に架かる１〜３員の炭素原子架橋を形成してもよく；
    ２つのＲ２基が、同一炭素原子に結合している場合、２つのＲ２基は、それらが結合している炭素原子と共に一緒になって、３〜６員の炭素原子含有スピロ環を形成してもよく；
    Ｒ３は、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２Ｐｈ、−（Ｏ）n−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ１０により置換されたフェニル）および−（Ｏ）n−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリール；ここで該ヘテロアリールは、０〜２つのＲ１０で置換されている）；
    Ｒ４は、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環；
    Ｒ５は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシ；
    Ｒ６は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、０〜１つのＲ７により置換されたＣ１−６アルキル、０〜１つのＲ７で置換されたＣ１−４アルコキシ、−（Ｏ）n−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ７で置換されたＣ３−６炭素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ７で置換されたナフチル）、ならびに−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロアリール；ここで該ヘテロアリールは、０〜２つのＲ７により置換されている）；
    Ｒ７は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）およびフェニル；
    Ｒ１０およびＲ１２は、後記から各々独立して選択され：ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）およびテトラゾリル；
    Ｒ１１は、後記から各々独立して選択され：Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびベンジル；
    ｍは、各々独立して、０、１、または２であり；ならびに
    ｎは、各々独立して、０または１である；
    但し、式（ＩＩ）の化合物は、式（１a）：
    Figure 2016504283
     （式中、
    Ｒ１は、独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜３つのＲ６で置換されたピリジニルであり；
    Ｒ２は、各々独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ３は、後記から独立して選択され：ＣＦ３、４−ハロ−Ｐｈ、４−ＣＮ−Ｐｈ、４−ＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）−Ｐｈ、２−ハロ−４−ＣＮ−Ｐｈおよびピリミジン−２−イル；
    Ｒ４は、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルメチルであり；
    Ｒ５は、各々独立して、ハロゲンであり；ならびに
    Ｒ６は、後記から各々独立して選択される：ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシ）
    の化合物以外のものである］
    の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容し得る塩である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｘが、後記から独立して選択され：結合、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２およびＣＨ２ＣＨ２Ｏ；
    環Ａが、独立して、
    Figure 2016504283
    環Ｂが、後記から独立して選択され：
    Figure 2016504283
     Ｒ１が、独立して、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｂｎ、
    Figure 2016504283
     ０〜３つのＲ６で置換されたフェニル、または０〜２つのＲ６で置換されたヘテロアリールであり；ここで該ヘテロアリールは、後記から選択され：フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
    Figure 2016504283
     Ｒ２が、後記から各々独立して選択され：＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−４アルキル、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−４アルコキシ、およびベンジル；
    Ｒ３が、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２Ｐｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾキシ、オキサゾリル、１−Ｃ１−４アルキル−ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、−Ｏ−ピリジニル、ピリミジニル、−Ｏ−ピリミジニル、および
    Figure 2016504283
     ；ここで各環部分は、０〜２つのＲ１０により各々置換されている；
    Ｒ４が、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環；ならびに
    Ｒ６が、後記から各々独立して選択される：ハロゲン、ＯＨ、０〜１つのＯＨで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジルおよびオキサゾリル；
    但し、式（１ｂ）：
    Figure 2016504283
     （式中、
    Ｒ１は、独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜３つのＲ６で置換されたピリジニルであり；
    Ｒ２は、各々独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ３は、後記から独立して選択され：ＣＦ３、４−ハロ−Ｐｈ、４−ＣＮ−Ｐｈ、４−ＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）−Ｐｈ、２−ハロ−４−ＣＮ−Ｐｈおよびピリミジン−２−イル；
    Ｒ４は、独立して、Ｃ１−４アルキルまたはシクロプロピルメチルであり；
    Ｒ５は、各々独立して、ハロゲンであり；
    Ｒ６は、後記から各々独立して選択される：ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ）の化合物以外のものである、
    請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、独立して、
    Figure 2016504283
     ０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜２つのＲ６で置換されたヘテロアリールであり；ここで該ヘテロアリールは、後記から選択される：チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
    Figure 2016504283
     、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｘが、後記から独立して選択され：Ｏ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２ＯおよびＣＨ２ＣＨ２Ｏ；
    環Ａが、
    Figure 2016504283
     であり；
    環Ｂが、後記から独立して選択され：
    Figure 2016504283
     ；
    Ｒ１が、独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニル、０〜２つのＲ６で置換されたピリジニル、０〜２つのＲ６で置換されたピラジニル、０〜２つのＲ６で置換されたピリミジニル、０〜２つのＲ６で置換されたチアゾリル、
    Figure 2016504283
     であり；
    Ｒ２が、後記から各々独立して選択され：ＯＨ、ハロゲン、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−４アルキル、０〜１つのＣ１−４アルコキシで置換されたＣ１−４アルコキシ、ベンジル、およびテトラゾリルメチル；
    Ｒ３が、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾキシ、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２Ｐｈ、１−Ｃ１−４アルキル−ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、−Ｏ−ピリジニル、ピリミジニル、および−Ｏ−ピリミジニル；ここで該フェニル、ベンジル、フェノキシおよびピリジニルは、０〜２つのＲ１０で各々置換されている；
    Ｒ４が、独立して、Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
    Ｒ６が、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、およびオキサゾリル；
    Ｒ１０が、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、およびＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）；ならびに
    Ｒ１２が、後記から独立して選択される：ＯＨ、ＣＮ、およびＣ１−４アルコキシ、
    請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｘが、Ｏであり；
    環Ａが、
    Figure 2016504283
    であり；
    環Ｂが、後記から独立して選択され：
    Figure 2016504283
     Ｒ２が、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびベンジル；
    Ｒ３が、後記から独立して選択され：ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、４−ハロ−Ｐｈ、４−ＣＮ−Ｐｈ、４−ＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）−Ｐｈ、２−ハロ−４−ＣＮ−Ｐｈ、３−ハロ−４−ハロ−Ｐｈ、３−ＣＮ−４−ＣＮ−Ｐｈ、およびピリミジニル；
    Ｒ４が、独立して、Ｃ１−４アルキルまたは−ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
    Ｒ５が、独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ６が、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シクロペントキシ、およびオキサゾリル；ならびに
    Ｒ１２が、後記から独立して選択される：ＯＨ、ＣＮ、およびＣ１−４アルコキシ、
    請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 医薬的に許容し得る担体、および請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
  8. 疾患の治療において有用な１以上の別の適切な治療剤：抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗高インスリン薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎障害薬、抗動脈硬化薬、抗虚血薬、降圧薬、抗肥満薬、抗脂質異常薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセライド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵臓薬、脂質低下薬、食欲低下薬、記憶増強薬、抗認知症薬、認知促進薬、食欲抑制薬、心不全治療薬、末梢動脈疾患治療薬および抗炎症薬、をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤および／またはナトリウム−グルコーストランスポーター−２阻害剤をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
  10. 糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、妊娠性糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、糖尿病性腎臓病、急性腎臓傷害、心腎症候群、急性冠症候群、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、心機能異常、うっ血性心不全、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂肪肝疾患、脂質異常症、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症（HDL）、高ＬＤＬ血症（LDL）、非心臓性虚血、膵炎、脂質障害、神経変性疾患、認知障害、認知症、ならびに肝疾患、例えばＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪性肝疾患）および肝硬変症を、予防、調節または治療する際に使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物が、別の治療剤と同時に、別々に、または連続して使用される、請求項１０に記載した使用のための化合物。
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