JP2012510496A - 1−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体 - Google Patents
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Abstract
[式中、R1は、H、(C1−6)アルキル(オキソ、(C1−3)アルキルオキシ、(C1−3)−アルキル−オキソカルボニル、ハロゲンまたはCNで場合によって置換されている。)、(C3−6)シクロアルキルまたは(C3−6)シクロアルキル(C1−3)アルキルであり、各シクロアルキル環は、OおよびSから選択されるヘテロ原子を場合によって含み、R2およびR3は独立して、Hもしくは(C1−3)アルキルであり、またはR2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって(C3−5)シクロアルキル基を形成し、R4は、Hまたは1個から3個のF置換基であり、R5は、Hまたは1個から4個のF置換基であり、R6およびR7は独立して、HまたはFであり、Xは、R8、OR8、NR8R9、式(Ia)または(Ib)を表し、R8は、O、S、SOおよびSO2から選択されるヘテロ原子を場合によって含む(C5−7)シクロアルキルであり、R9は、Hまたは(C1−4)アルキルであり、R10は、H、(C1−3)アルキル、ハロゲン、オキソ、CNおよびCF3から独立して選択される1−3個の置換基を表し、Yは、CF2、O、S、SOまたはSO2である。]を有する1−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体または医薬として許容できるこの塩、これを含む医薬組成物、ならびに例えば手術前後の疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、癌疼痛などの疼痛ならびに多発性硬化症に伴う疼痛および痙直の治療における前記1−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体の使用に関する。
Description
R1は、H、(C1−6)アルキル(オキソ、(C1−3)アルキルオキシ、(C1−3)アルキルオキシ−カルボニル、ハロゲンまたはCNで場合によって置換されている。)、(C3−6)シクロアルキルまたは(C3−6)シクロアルキル(C1−3)アルキルであり、各シクロアルキル環は、OおよびSから選択されるヘテロ原子を場合によって含み、
R2およびR3は独立して、Hもしくは(C1−3)アルキルであり、または
R2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって(C3−5)−シクロアルキル基を形成し、
R4は、Hまたは1個から3個のF置換基であり、
R5は、Hまたは1個から4個のF置換基であり、
R6およびR7は独立して、HまたはFであり、
Xは、R8、OR8、NR8R9、
R8は、O、S、SOおよびSO2から選択されるヘテロ原子を場合によって含む(C5−7)シクロアルキルであり、
R9は、Hまたは(C1−4)アルキルであり、
R10は、H、(C1−3)アルキル、ハロゲン、オキソ、CNおよびCF3から独立して選択される1−3個の置換基を表し、
Yは、CF2、O、S、SOまたはSO2である。]
または医薬として許容できるこの塩を提供する。
−3−イソブチル−1−(4−(6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−イソブチル−1−(4−(6−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(5−フルオロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)−3−イソブチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(6−((1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)メチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)−3−イソブチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(6−((1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)メチル)−5−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−3−イソブチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−イソブチル−1−(4−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−エチル−1−(4−(6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−エチル−1−(4−(5−フルオロ−6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)−5−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−3−エチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)−3−エチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(5−フルオロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)−3−プロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)−5−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−3−プロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−(2,2−ジフルオロエチル)−1−(4−(6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−(2,2−ジフルオロエチル)−1−(4−(5−フルオロ−6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−(シクロプロピルメチル)−1−(4−(5−フルオロ−6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−(シクロプロピルメチル)−1−(4−(6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−(2−オキソプロピル)−1−(4−(6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(5−フルオロ−6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)−3−(2−オキソプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)−5−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−3−(2−オキソプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−ルソプロピル−1−(4−(6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)−5−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−3−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(6−1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)−3−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロプロピル−1−(4−(5−フルオロ−6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロプロピル−1−(4−(6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)−5−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロブチル−1−(4−(5−フルオロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロブチル−1−(4−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロブチル−1−(4−(6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)−5−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロブチル−1−(4−(6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)−5−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(5−フルオロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
または医薬として許容できるこれらの塩である。
A:ブチルリチウム/H2SO4。B:4−メチルベンゼンスルホニルヒドラジド。C:水素化ジイソブチルアルミニウム。D:三フッ化ジエチルアミノ硫黄。
1−(4−ブロモベンジル)−3−イソブチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例1に記載されているものと類似の手順に従って、以下の化合物を調製した。
2A:1−(4−ブロモベンジル)−3−メチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(d,J=8.61Hz,2H)、7.14(d,J=8.61Hz,2H)、4.52(s,2H)、3.73(s,2H)、3.06(s,3H)。
2B:1−(4−ブロモベンジル)−3−エチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(d,J=8.22Hz,2H)、7.13(d,J=8.22Hz,2H)、4.52(s,2H)、3.71(s,2H)、3.59(q,J=7.43Hz,2H)、1.24(t,J=7.43Hz,3H)。
2C:1−(4−ブロモベンジル)−3−プロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(d,J=8.22Hz,2H)、7.13(d,J=8.22Hz,2H)、4.51(s,2H)、3.72(s,2H)、3.50(dd J=7.43および6.26Hz,2H)、1.72−1.60(m,2H)、0.93(t,J=7.43Hz,3H)。
2D:1−(4−ブロモベンジル)−3−(2,2−ジフルオロエチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(d,J=8.22Hz,2H)、7.14(d,J=8.22Hz,2H)、6.21−5.87(tt,J=55.95,4.70および4.30Hz,1H)、4.53(s,2H)、3.90(td,J=13.70および4.30Hz,2H)、3.80(s,2H)。
2E:1−(4−ブロモベンジル)−3−(シクロプロピルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(d,J=8.22Hz,2H)、7.15(d,J=8.22Hz,2H)、4.53(s,2H)、3.74(s,2H)、3.56(d,J=7.44Hz,2H)、1.23−1.12(m,1H)、0.54−0.45(m,2H)、0.38−0.32(m,2H)。
2F:1−(4−ブロモベンジル)−3−(シクロブチルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(d,J=8.22Hz,2H)、7.13(d,J=8.22Hz,2H)、4.50(s,2H)、3.71(s,2H)、3.57(d,J=7.43Hz,2H)、2.75−2.62(m,1H)、2.08−1.97(m,2H)、1.92−1.70(m,4H)。
2G:1−(4−ブロモ−ベンジル)−3−(2−メトキシエチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(d,J=8.22Hz,2H)、7.14(d,J=8.22Hz,2H)、4.52(s,2H)、3.77−3.72(m,4H)、3.60(t,J=5.87Hz,2H)、3.36(s,3H)。
2H:メチル2−(3−(4−ブロモベンジル)−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)アセテート
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(d,J=8.22Hz,2H)、7.15(d,J=8.22Hz,2H)、4.55(s,2H)、4.30(s,2H)、3.83(s,2H)、3.78(s,3H)。
2L:1−(4−ブロモ−ベンジル)−3−(2−オキソプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(d,J=8.61Hz,2H)、7.15(d,J=8.61Hz,2H)、4.54(s,2H)、4.35(s,2H)、3.83(s,2H)、2.25(s,3H)。
1−(4−ブロモベンジル)−3−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(d,J=8.61Hz,2H)、7.13(d,J=8.61Hz,2H)、4.49(s,2H)、4.38−4.30(m,1H)、1.43(d,J=6.65Hz,6H)。
実施例3に記載されているものと類似の手順に従って、以下の化合物を調製した。
4A:1−(4−ブロモベンジル)−3−シクロプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(d,J=8.61Hz,2H)、7.14(d,J=8.61Hz,2H)、4.48(s,2H)、3.66(s,2H)、2.65−2.56(m,1H)、0.97(d,J=5.87Hz,4H)。
4B:1−(4−ブロモベンジル)−3−シクロブチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(d,J=8.22Hz,2H)、7.14(d,J=8.22Hz,2H)、4.60−4.51(m,1H)、4.49(s,2H)、3.65(s,2H)、2.95−2.82(m,2H)、2.23−2.13(m,2H)、1.91−1.81(m,1H)、1.79−1.65(m,1H)。
4C:1−(4−ブロモベンジル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(d,J=8.61Hz,2H)、7.15(d,J=8.61Hz,2H)、4.55(s,2H)、4.16(q,J=8.61Hz,2H)、3.83(s,2H)。
4D:1−(4−ブロモベンジル)−3−(1−シクロプロピルエチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54(d,J=8.61Hz,2H)、7.20(d,J=8.61Hz,2H)、4.72(s,2H)、3.87(s,2H)、3.46−3.36(m,1H)、1.22(d,J=6.65Hz,3H)、0.85−0.79(m,1H)、0.59−0.43(m,2H)、0.38−0.21(m,2H)。
4E:(S)−1−(4−ブロモベンジル)−3−(1−メトキシプロパン−2−イル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(d,J=8.61Hz,2H)、7.13(d,J=8.61Hz,2H)、4.50(d,J=3.91Hz,2H)、4.46−4.39(m,1H)、3.69(s,2H)、3.34(s,3H)、1.18(d,J=7.04Hz,3H)。
4F:1−(4−ブロモベンジル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(d,J=8.61Hz,2H)、7.14(d,J=8.61Hz,2H)、4.78−4.69(m,1H)、4.50(s,2H)、4.19−4.11(m,1H)、4.03−3.84(m,3H)、3.70(s,2H)、2.41−2.32(m,1H)、2.26−2.14(m,1H)。
4G:1−(4−ブロモベンジル)−3−(オキサゾール−5−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(s,1H)、7.50(d,J=8.61Hz,2H)、7.15−7.11(m,3H)、4.77(s,2H)、4.52(s,2H)、3.77(s,2H)。
2−ブロモ−6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54−7.43(m,2H)、7.33(d,J=7.43Hz,1H)、3.60(s,2H)、2.48−2.38(m,4H)、1.63−1.54(m,4H)、1.48−1.39(m,2H)。
実施例5に記載されているものと類似の手順に従って、以下の化合物を調製した。
6A:4−((6−ブロモピリジン−2−イル)メチル)チオモルホリン1,1−ジオキシド
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61−7.54(dd,J=7.83および7.43Hz,1H)、7.42(d,J=7.83Hz,1H)、7.39(d,J=7.43Hz,1H)、3.81(s,2H)、3.14−3.04(m,8H)。
6B:4−((6−ブロモピリジン−2−イル)メチル)モルホリン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53(dd,J=7.83および7.43Hz,1H)、7.45(d,J=7.83Hz,1H)、7.37(d,J=7.43Hz,1H)、3.76−3.71(m,4H)、3.65(s,2H)、2.55−2.49(m,4H)。
6C:2−ブロモ−6−((3−メチルピペリジン−1−イル)メチル)ピリジン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47−7.37(m,2H)、7.26(d,J=7.43Hz,1H)、3.54(s,2H)、2.76−2.64(m,2H)、1.92(td,J=10.96および3.52Hz,1H)、1.68−1.44(m,5H)、0.87−0.72(m,4H)。
6D:2−ブロモ−6−((3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)ピリジン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.58−7.49(m,2H)、7.47(d,J=7.43Hz,1H)、3.74(s,2H)、2.71(dd,J=11.35および10.96Hz,2H)、2.54(dd,J=5.48および5.09Hz,2H)、1.97−1.84(m,2H)、1.83−1.76(m,2H)。
6E:2−ブロモ−6−((3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル)ピリジン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53(dd,J=7.83および7.43Hz,1H)、7.47(d,J=7.43Hz,1H)、7.36(d,J=7.83Hz,1H)、4.76−4.56(m,1H)、3.68(s,2H)、2.82−2.71(m,1H)、2.60−2.47(m,2H)、2.43−2.36(m,1H)、1.93−1.78(m,2H)、1.73−1.50(m,2H)。
6F:2−ブロモ−6−((3−トリフルオロメチルピペリジン−1−イル)メチル)ピリジン
(m/z)=324(M+H)+
6G:1−((6−ブロモピリジン−2−イル)メチル)−ピペリジン−3−オン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54(dd,J=7.83および7.43Hz,1H)、7.41(d,J=7.43Hz,1H)、7.38(d,J=7.83Hz,1H)、3.73(s,2H)、3.08(s,2H)、2.73(dd,J=5.48Hz,2H)、2.39(dd,J=7.04Hz,2H)、2.03−1.94(m,2H)。
6H:N−((6−ブロモピリジン−2−イル)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(dd,J=7.83および7.43Hz,1H)、7.37(d,J=7.83Hz,1H)、7.31(d,J=7.43Hz,1H)、4.02−3.96(m,2H)、3.93(s,2H)、3.39(td,J=11.74および2.35Hz,2H)、2.78−2.69(m,1H)、1.90−1.82(m,2H)、1.55−1.42(m,2H)。
6I:((6−ブロモピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキシルアミン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.50(dd,J=7.83および7.43Hz,1H)、7.34(d,J=7.83Hz,1H)、7.31(d,J=7.43Hz,1H)、3.90(s,2H)、2.50−2.41(m,1H)、1.96−1.88(m,2H)、1.78−1.69(m,3H)、1.65−1.57(m,1H)、1.31−1.06(m,5H)。
6J:N−((6−ブロモピリジン−2−イル)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−アミン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(dd,J=7.83および7.43Hz,1H)、7.36(d,J=7.83Hz,1H)、7.31(d,J=7.43Hz,1H)、3.96−3.89(m,3H)、3.83(m,1H)、3.47−3.39(m,1H)、3.27−3.20(dd,J=8.61および8.22Hz,1H)、2.71−2.63(m,1H)、2.04−1.96(m,1H)、1.76−1.43(m,3H)、1.48−1.37(m,1H)。
6K:4−((6−ブロモピリジン−2−イル)メチル)チオモルホリン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.53(dd,J=7.83および7.43Hz,1H)、7.42(d,J=7.83Hz,1H)、7.37(d,J=7.43Hz,1H)、3.67(s,2H)、2.84−2.66(m,8H)。
実施例5に記載されているものと類似の手順に従って、6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−カルバルデヒドを出発原料として使用し、以下の化合物を調製した。
7A:4−((6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)チオモルホリン1,1−ジオキシド
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45(dd,J=8.22および3.52Hz,1H)、7.32(d,J=8.61および8.22Hz,1H)、3.89(d,J=2.74Hz,2H)、3.17(m,8H)。
7B:4−((6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)モルホリン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(dd,J=8.22および3.52Hz,1H)、7.28(d,J=8.61および8.22Hz,1H)、3.73−3.69(m,6H)、2.61−2.54(m,4H)。
7C:6−ブロモ−3−フルオロ−2−((3−メチルピペリジン−1−イル)メチル)ピリジン
(m/z)=288(M+H)+
7D:6−ブロモ−3−フルオロ−2−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(dd,J=8.22および3.52Hz,1H)、7.26(d,J=8.61および8.22Hz,1H)、3.69(d,J=2.74Hz,2H)、2.54−2.46(m,4H)、1.61−1.53(m,4H)、1.45−1.36(m,2H)。
7E:6−ブロモ−2−((3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メチル)−3−フルオロピリジン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37(dd,J=8.22および3.52Hz,1H)、7.25(d,J=8.61および8.22Hz,1H)、3.66(d,J=2.35Hz,2H)、2.41(bs,2H)、2.10(bs,2H)、1.60−1.53(m,2H)、1.22−1.13(m,2H)、0.90(s,6H)。
7F:6−ブロモ−2−((3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)メチル)−3−フルオロピリジン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(dd,J=8.22および3.52Hz,1H)、7.29(d,J=8.61および8.22Hz,1H)、3.86(d,J=2.35Hz,2H)、2.79(dd,J=11.35および10.95Hz,2H)、2.59(dd,J=5.48および5.09Hz,2H)、1.91−1.72(m,4H)。
7G:6−ブロモ−3−フルオロ−2−((3−フルオロピペリジン−1−イル)メチル)ピリジン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(dd,J=8.61および3.52Hz,1H)、7.28(d,J=8.61および8.22Hz,1H)、4.72−4.53(m,1H)、3.78(bs,2H)、2.97−2.86(m,1H)、2.60−2.57(m,1H)、2.55−2.47(m,1H)、2.42−2.35(m,1H)、1.92−1.75(m,2H)、1.62−1.47(m,2H)。
7H:6−ブロモ−3−フルオロ−2−((3−トリフルオロメチルピペリジン−1−イル)メチル)ピリジン
(m/z)=342(M+H)+
7I:N−((6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37(dd,J=8.61および3.52Hz,1H)、7.26(d,J=8.61および8.22Hz,1H)、4.04−3.95(m,4H)、3.40(td,J=11.73および1.96Hz,2H)、2.76−2.66(m,1H)、1.90−1.81(m,2H)、1.56−1.42(m,2H)。
7J:N−((6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)シクロヘキサンアミン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35(dd,J=8.61および3.52Hz,1H)、7.24(d,J=8.61および8.22Hz,1H)、3.96(d,J=2.35Hz,2H)、2.50−2.40(m,1H)、1.98−1.85(m,3H)、1.79−1.70(m,2H)、1.65−1.58(m,1H)、1.32−1.09(m,5H)。
7K:1−((6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)ピペリジン−3−カルボニトリル
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(dd,J=8.61および3.52Hz,1H)、7.29(d,J=8.61および8.22Hz,1H)、3.77(d,J=2.35Hz,2H)、2.96−2.87(m,1H)、2.82−2.72(m,1H)、2.71−2.63(m,1H)、2.62−2.53(m,1H)、2.46−2.36(m,1H)、1.93−1.71(m,2H)、1.64−1.52(m,2H)。
7L:4−((6−ブロモ−3−フルオロピリジン−2−イル)メチル)チオモルホリン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(dd,J=8.61および3.52Hz,1H)、7.32(d,J=8.61および8.22Hz,1H)、3.75(d,J=2.74Hz,2H)、2.87−2.81(m,4H)、2.71−2.65(m,4H)。
実施例5に記載されているものと類似の手順に従って、2−ブロモ−ピリジン−4−カルバルデヒドを出発原料として使用し、以下の化合物を調製した。
2−ブロモ−4−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(d,J=5.09,1H)、7.48(s,1H)、7.23(d,J=5.09Hz,1H)、3.93(s,2H)、2.41−2.31(m,4H)、1.63−1.55(m,4H)、1.50−1.39(m,2H)。
6−ブロモ−3−フルオロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)メチル)ピリジン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.44(dd,J=8.61および3.52Hz,1H)、7.31(d,J=8.61および8.22Hz,1H)、4.67(d,J=2.35Hz,2H)、3.99−3.92(m,2H)、3.72−3.64(m,1H)、3.49−3.41(m,2H)、2.00−1.91(m,2H)、1.71−1.60(m,2H)。
2−ブロモ−6−(シクロヘキシルメチル)ピリジン
i)2,6−ジブロモピリジン(1.37g、5.8mmol)のTHF/ヘキサン/ジエチルエーテル(1/1/3、15ml)中溶液を、窒素雰囲気下で、2.5Mのn−ブチルリチウムのヘキサン(2.43ml、6.08mmol)中溶液に−78℃で滴下により添加した。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42−7.21(m,3H)、3.62(d,J=7.04Hz,2H)、1.81−0.85(m,11H)。
2−ブロモ−6−(ジフルオロ−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ピリジン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7670(t,J=7.83Hz,1H)、7.60−7.54(m,3H)、4.03(dd,J=11.35および4.30Hz,2H)、3.42(td,J=11.74および2.35Hz,2H)、2.80−2.63(m,1H)、1.72(m,4H)。
3−イソブチル−1−(4−(6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(d,J=8.22Hz,2H)、7.72(dd,J=8.22および7.83Hz,1H)、7.56(d,J=8.22Hz,1H)、7.43(d,J=7.83Hz,1H)、7.34(d,J=8.22Hz,2H)、4.62(s,2H)、3.74(s,2H)、3.72(s,2H)、3.36(d,J=7.43Hz,2H)、2.53−2.47(m,4H)、1.65−1.58(m,4H)、1.50−1.42(m,2H)、2.15−2.05(m,1H)、0.93(d,J=6.65Hz,6H)。
1−(4−(6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99(d,J=8.61Hz,2H)、7.72(dd,J=7.83および7.43Hz,1H)、7.57(d,J=7.83Hz,1H)、7.42(d,J=7.43Hz,1H)、7.34(d,J=8.61Hz,2H)、4.57(s,2H)、3.77(s,2H)、3.73(s,2H)、2.56−2.48(m,4H)、1.67−1.57(m,4H)、1.50−1.42(m,2H)。
1−(4−(6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)−3−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99(d,J=8.61Hz,2H)、7.72(dd,J=7.83および7.43Hz,1H)、7.56(d,J=7.83Hz,1H)、7.44(d,J=7.43Hz,1H)、7.33(d,J=8.61Hz,2H)、4.62(s,2H)、3.83(t,J=7.04Hz,2H)、3.76(s,2H)、3.73(s,2H)、2.60−2.45(m,6H)、1.66−1.59(m,4H)、1.51−1.41(m,2H)。
実施例90に記載されているものと類似の手順に従って、以下の化合物を調製した。
91A:4−(2,5−ジオキソ−3−(4−(6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−1−イル)ブタンニトリル
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(d,J=8.61Hz,2H)、7.72(dd,J=7.83および7.43Hz,1H)、7.56(d,J=7.83Hz,1H)、7.43(d,J=7.43Hz,1H)、7.35(d,J=8.61Hz,2H)、4.62(s,2H)、3.78(s,2H)、3.72(s,2H)、3.69(t,J=6.65Hz,2H)、2.54−2.47(m,4H)、2.44(t,J=7.04Hz,2H)、2.05(m,2H)、1.65−1.56(m,4H)、1.50−1.40(m,2H)。
91B:(R)−メチル3−(2,5−ジオキソ−3−(4−(6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−1−イル)−2−メチルプロパノエート
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99(d,J=8.22Hz,2H)、7.72(dd,J=7.83および7.43Hz,1H)、7.56(d,J=7.83Hz,1H)、7.43(d,J=7.43Hz,1H)、7.34(d,J=8.22Hz,2H)、4.61(s,2H)、3.83(dd,J=13.69および7.83Hz,1H)、3.75(s,2H)、3.72(s,2H)、3.69(s,3H)、3.63(dd,J=14.09および6.65Hz,1H)、3.00−2.90(m,1H)、2.54−2.46(m,4H)、1.65−1.54(m,4H)、1.51−1.41(m,2H)、1.20(d,J=7.04Hz,3H)。
91C:3−(オキセタン−2−イルメチル)−1−(4−(6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99(d,J=8.61Hz,2H)、7.72(dd,J=7.83および7.43Hz,1H)、7.56(d,J=7.83Hz,1H)、7.43(d,J=7.43Hz,1H)、7.34(d,J=8.61Hz,2H)、5.08−5.00(m,1H)、4.70−4.56(m,4H)、3.99−3.93(dd,J=14.08および7.43Hz,1H)、3.78−3.70(m,5H)、2.78−2.70(m,1H)、2.55−2.45(m,4H)、1.66−1.58(m,5H)、1.50−1.41(m,2H)。
91D:3−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)−1−(4−(6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(d,J=8.61Hz,2H)、7.73(dd,J=7.83および7.43Hz,1H)、7.57(d,J=7.83Hz,1H)、7.44(d,J=7.43Hz,1H)、7.36(d,J=8.61Hz,2H)、4.97−4.90(m,1H)、4.65−4.56(m,5H)、4.39−4.31(m,1H)、3.82(s,2H)、3.73(s,2H)、2.84−2.72(m,1H)、2.59−2.47(m,5H)、1.66−1.57(m,4H)、1.50−1.42(m,2H)。
91E:1−(4−(6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)−3−(テトラヒドロフラン−2−イル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99(d,J=8.22Hz,2H)、7.72(dd,J=7.83および7.43Hz,1H)、7.56(d,J=7.83Hz,1H)、7.43(d,J=7.43Hz,1H)、7.34(d,J=8.22Hz,2H)、4.65(d,J=15.26Hz,1H)、4.58(d,J=15.26Hz,1H)、4.30−4.22(m,1H)、3.96−3.88(m,1H)、3.81−3.64(m,6H)、3.50(dd,J=13.69および4.70Hz,1H)、2.55−2.45(m,4H)、2.08−1.84(m,3H)、1.72−1.57(m,5H)、1.50−1.42(m,2H)。
2−アミノ−N−シクロプロピルアセトアミドトリフルオロアセテート
i)TBTU(5.1g、16.5mmol)、DIPEA(2.9ml、16.5mmol)およびシクロプロピルアミン(2.2ml、33mmol)を、BOC−Gly−OH(2.63g、15mmol)の乾燥ジクロロメタン(10ml)中溶液に添加した。17時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を残渣に添加した。生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相を2M塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することにより、2−tert−ブチル2−(シクロプロピルアミノ)−2−オキソエチルカルバメート(847mg)が得られた。生成物をさらに精製することなく以下のステップで使用した。
(22.2g)。1H NMR(400MHz,MeOD):δ3.62(s,2H)、2.76−2.74(m,1H)、0.75(m,2H)、0.52(m,2H)
3−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−4−(5−フルオロ−6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
i)3−フルオロ−4−(5−フルオロ−6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンズアルデヒドを、実施例89、ステップi)に記載されているものと類似の手順に従って、2−フルオロ−4−ホルミルフェニルボロン酸を出発原料として使用して調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(dd,J=8.22および7.83Hz,1H)、7.74−7.68(m,1H)、7.43(dd,J=9.00および8.61Hz,1H)、7.15(dd,J=8.22および1.96Hz,1H)、7.06(dd,J=11.74および1.57Hz,1H)、4.57(s,2H)、3.81(d,J=2.35Hz,2H)、3.71(s,2H)、2.68−2.53(m,5H)、1.65−1.50(m,4H)、1.46−1.38(m,2H)、1.00(s,2H)、0.98(s,2H)。
1−(3−フルオロ−4−(6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)−3−イソブチルイミダゾリジン−2,4−ジオン
i)3−フルオロ−4−(6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンズアルデヒドを、実施例89、ステップi)に記載されているものと類似の手順に従って、2−フルオロ−4−ホルミルフェニルボロン酸を出発原料として調製した。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(dd,J=8.22および7.83Hz,1H)、7.73(dd,J=7.83および7.43Hz,1H)、7.65−7.60(m,1H)、7.46(d,J=7.83Hz,1H)、7.14(dd,J=7.83および1.57Hz,1H)、7.05(dd,J=11.74および1.57Hz,1H)、4.60(s,2H)、3.77(s,2H)、3.71(s,2H)、3.37(d,J=7.43Hz,2H)、2.53−2.45(m,4H)、2.14−2.06(m,1H)、1.65−1.57(m,4H)、1.50−1.42(m,2H)、0.94(d,J=6.65Hz,6H)。
ヒトCB2トランスフェクトCHO細胞におけるアゴニスト誘導cAMP変化
アデニル酸シクラーゼアッセイを、ヒト組換えCB2受容体を安定に過剰発現するCHO細胞を使用して実施した。1%(v/v)ペニシリン/ストレプトマイシン(ギブコ15140−122)、10%ウシ胎児血清(FBS)および400μg/mlのジェネティシン(インビトロジェン10131−027)を含有するDMEM/HAMF12中で細胞を培養した。化合物および基準物(CP55,940)をDMSO中に溶解し、2μMのRolipram(シグマR6520)および1μMのフォルスコリン(シグマ、F3917)を含有する血清フリーの培養液中で希釈物を作製した。各希釈物10μlをアッセイプレート(384ウェル白色培養プレート、パーキンエルマー)に移動した。1%(v/v)ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するDMEM/HAMF12中に5×105細胞/mlを含有する細胞懸濁液を、hCB2_C2−CHO細胞から調製し、これらのうち10μl(5,000細胞/ウェル)をアッセイプレートに移動し、細胞を45分間37℃でインキュベートした。均一時間分解蛍光(HTRF;CisBio)を、10μlのcAMP−XL665および10μlの抗cAMP(Eu)クリプテートを順次添加することによって読み出しとして使用し、室温で1時間インキュベーションした後、615nmおよび665nmでの蛍光をEnvision(パーキンエルマー)で測定した。結果は個々の化合物について665nm/615nm比から算出し、対照化合物について得られた値と比較した。実施例12−88、90、91、93および94からの化合物は、CB2に関してEC50≦1×10−7Mを有する。
ヒトCB1トランスフェクトCHO細胞におけるアゴニスト誘導cAMP変化
アデニル酸シクラーゼアッセイを、ヒト組換えCB1受容体を安定に過剰発現するCHO細胞を使用して実施した。1%(v/v)ペニシリン/ストレプトマイシン(ギブコ15140−122)、10%ウシ胎児血清(FBS)、400μg/mlのジェネティシン(インビトロジェン10131−027)およびZeocine250μg/ml(インビトロジェン、45−0430)を含有するDMEM/HAMF12中で細胞を培養した。化合物および基準物(CP55,940)をDMSO中に溶解し、2μMのRolipram(シグマR6520)および1μMのフォルスコリン(シグマ、F3917)を含有する血清フリーの培養液中で希釈物を作製した。各希釈物10μlをアッセイプレート(384ウェル白色培養プレート、パーキンエルマー)に移動した。1%(v/v)ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するDMEM/HAMF12中に5×105細胞/mlを含有する細胞懸濁液を、hCB1_A2−CHO細胞から調製し、これらのうち10μl(5,000細胞/ウェル)をアッセイプレートに移動し、細胞を45分間37℃でインキュベートした。均一時間分解蛍光(HTRF;CisBio)を、10μlのcAMP−XL665および10μlの抗cAMP(Eu)クリプテートを順次添加することによって読み出しとして使用し、室温で1時間インキュベーションした後、615nmおよび665nmでの蛍光をEnvision(パーキンエルマー)で測定した。結果は個々の化合物について665nm/615nm比から算出し、対照化合物について得られた値と比較した。実施例12−88、90、91、93および94からの化合物は、CB1に関してEC50≧1×10−7Mを有する。
神経因性疼痛のラット(Chung)モデル
このモデルにおいて、機械的アロディニアは、左L5脊髄神経の緊密な連結によって誘発される。このアッセイを用いることによって、神経因性疼痛の治療において臨床的に使用される抗痙攣薬(ガバペンチン)、抗うつ薬(デュロキセチン)およびオピオイド鎮痛薬(モルヒネ)の抗アロディニア効果を実証するのに成功した。
ラットにおける機械的痛覚過敏
炎症性疼痛のこのラットモデルにおいて、炎症は完全フロイントアジュバント(CFA)の皮下注入によって後足に誘発される。伴われる機械的痛覚過敏を、足の機械的圧縮に対する足引き込み閾値(PWT)の低減を測定することによって定量化する。このアッセイを用いて、炎症性疼痛の治療において臨床的に使用される非ステロイド系抗炎症薬(インドメタシン)およびコキシブ(セレコキシブ)の抗痛覚過敏効果を実証するのに成功した。
Claims (12)
- 一般式I
R1は、H、(C1−6)アルキル(オキソ、(C1−3)アルキルオキシ、(C1−3)アルキルオキシ−カルボニル、ハロゲンまたはCNで場合によって置換されている。)、(C3−6)シクロアルキルまたは(C3−6)シクロアルキル(C1−3)アルキルであり、各シクロアルキル環は、OおよびSから選択されるヘテロ原子を場合によって含み、
R2およびR3は独立して、Hもしくは(C1−3)アルキルであり、または
R2およびR3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって(C3−5)−シクロアルキル基を形成し、
R4は、Hまたは1個から3個のF置換基であり、
R5は、Hまたは1個から4個のF置換基であり、
R6およびR7は独立して、HまたはFであり、
Xは、R8、OR8、NR8R9、
R8は、O、S、SOおよびSO2から選択されるヘテロ原子を場合によって含む(C5−7)シクロアルキルであり、
R9は、Hまたは(C1−4)アルキルであり、
R10は、H、(C1−3)アルキル、ハロゲン、オキソ、CNおよびCF3から独立して選択される1−3個の置換基を表し、
Yは、CF2、O、S、SOまたはSO2である。]
を有する1−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体または医薬として許容できるこの塩。 - R2、R3およびR5がHである、請求項1に記載の1−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体。
- R1が(C1−4)アルキルである、請求項1または2に記載の1−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体。
- XがNR8R9であり、R8がOおよびSから選択されるヘテロ原子を場合によって含むシクロヘキシルである、請求項4に記載の1−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体。
- R4がCR6R7X基に対してオルト位のF置換基である、請求項5に記載の1−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体。
- −3−イソブチル−1−(4−(6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−イソブチル−1−(4−(6−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(5−フルオロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)−3−イソブチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(6−((1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)メチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)−3−イソブチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(6−((1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)メチル)−5−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−3−イソブチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−イソブチル−1−(4−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−エチル−1−(4−(6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−エチル−1−(4−(5−フルオロ−6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)−5−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−3−エチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)−3−エチルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(5−フルオロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)−3−プロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)−5−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−3−プロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−(2,2−ジフルオロエチル)−1−(4−(6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−(2,2−ジフルオロエチル)−1−(4−(5−フルオロ−6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−(シクロプロピルメチル)−1−(4−(5−フルオロ−6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−(シクロプロピルメチル)−1−(4−(6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−(2−オキソプロピル)−1−(4−(6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(5−フルオロ−6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)−3−(2−オキソプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)−5−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−3−(2−オキソプロピル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−ルソプロピル−1−(4−(6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)−5−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)−3−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(6−1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)−3−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロプロピル−1−(4−(5−フルオロ−6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロプロピル−1−(4−(6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)−5−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロブチル−1−(4−(5−フルオロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロブチル−1−(4−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロブチル−1−(4−(6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)−5−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロブチル−1−(4−(6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(6−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)−5−フルオロピリジン−2−イル)ベンジル−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4−(5−フルオロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)ピリジン−2−イル)ベンジル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
から選択される、請求項1に記載の1−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体または医薬として許容できるこれらの塩。 - 治療における使用のための、請求項1から7のいずれか一項に記載の1−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体。
- 疼痛の治療のための、請求項1から7のいずれか一項に記載の1−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体。
- 医薬として許容できる助剤との混合で、請求項1から7のいずれか一項に記載の1−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体を含む医薬組成物。
- 疼痛の治療用薬物の調製における、請求項1に記載の式Iの1−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体の使用。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載の1−(4−(ピリジン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体の治療有効量を、これを必要とする患者に投与することによって、手術前後の疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、癌疼痛などの疼痛ならびに多発性硬化症に伴う疼痛および痙直を治療する方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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