TW201031649A - 1-(4-(pyridin-2-yl)benzyl)imidazolidine-2,4-dione derivatives - Google Patents

Description

201031649 六、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明是有關 1-(4-(吡啶-2 -基）苄基）咪唑啶-2,4 -二 酮衍生物、含有該衍生物之藥學組成物、以及這些1-(4· (吡啶-2-基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮衍生物在醫療上（尤其 是在疼痛治療上）的用途。 _ 【先前技術】 疼痛是一種與實際或潛在的組織損害有關而令人不愉 快的感官上和情緒上的經驗，疼痛的成因可爲痛覺感受性 (η 〇 c i c e p t i v e )或神經病性，而因關節炎所體驗到的疼痛 在本質上通常是痛覺感受性，是由組織的發炎和痛覺感受 器的刺激所引起。盛行的痛覺感受性疼痛主要有下背疼 痛、骨關節炎、手術後疼痛、以及與癌症相關的疼痛。對 於痛覺感受性疼痛而言，尙未被滿足的主要需要爲效力上 ❹ 的改良以及較少的副作用。慢性疼痛市場目前是由非類固 醇抗發炎藥（NSAID )和環氧酶（Cycl〇-OXygenase ) COX-2抑制劑所掌控。NSAID能夠提供足夠的止痛效 果’而解除溫和到中等程度的疼痛，而且在發炎性疼痛方 面通常更有效。個別 NSAID之間的效力各異.，這些差 異有部分是因不同的 COX-1/COX-2選擇性所決定，因 此’患者可能需要以數種不同的藥物來治療才能充分治療 其疼痛。與藥物醫療相關的副作用則是治療選擇上一個重 要的因素’尤其是在許多疼痛徵候群是屬於長期慢性狀況 -5- 201031649 時。 NSAID最普通的副作用是便祕和消化不良；大多數 的抗發炎藥物本質上爲酸性，會促進胃內酸的產生。其他 嚴重的副作用爲胃腸倂發症，如胃潰瘍、黏膜損害、及胃 液侵蝕（peptic erosion) "NSAID被認爲是造成美國每 年因潰瘍倂發症所致多達 1〇7,000例住院以及 16,500 例死亡的原因（Singh， co/zeiiferai/o/ii in nonsteroidal anti-inflammatory drug gas tropathy.

Am.J.Med.，1998，105: 31S-38S) 。COX-2 抑制劑雖然在 胃腸副作用方面有所改進，但COX-2抑制劑的使用與心 肌梗塞、中風、和高血壓的風險升高有關。 神經病性疼痛（定義爲因神經系統的損傷、疾病、或 功能異常所導致的慢性疼痛）出現在大約 1%人口中； 最大的病患族群包括有疼痛性糖尿病周圍神經病變者以及 在帶狀泡疹侵襲後持續有神經痛（泡疹後神經痛）者。其 以多種症狀的複雜組合爲特徵，包括可在無組織損害下發 生的自發性疼痛。患有神經病性疼痛的患者對於通常被感 覺爲疼痛（痛覺過敏）的刺激以及通常不會引起疼痛（觸 感痛）的刺激的敏感度增加。這些症狀對習用的止痛療法 通常具有耐性，大部分患者的症狀緩和程度並不完全。目 目IJ ’使用抗抑戀劑、抗瘦攀劑（anticonvulsants)和類騰 片劑仍爲第一線的治療方式，以 gabapentin爲黃金準則 (gold standard )。這些藥物都有劑量限制的顯著副作 用；再者’在神經病性疼痛市場上，效力是一大問題，目 -6 - 201031649 前的治療方式顯示從基線而言的整體疼痛指標（overall pain scores)降低程度最大爲 50%。因此，對於相較於 現今所用藥物而言具有更高效力/患者反應率（responder rate )、且副作用降低的藥劑仍有醫學上的需要。 出現的臨床證據及來自用大麻（cannabis )自行治療 之患者的軼聞報導顯示，大麻素（cannabinoid )受體激動 劑在治療疼痛上可能有其角色（Fox A, Bevan S., Therapeutic potential of cannabinoid receptor agonists as analgesic agents. Expert Opi n Investig Drugs, 2005，14， 695-703 ) 。GW Sativex (在能個別化給藥以供治療神經 病性疼痛之口腔黏膜噴霧調合物中1:1比例之 Δ9-ΤΗ〇 和大麻二酣）已由 GW Pharmaceuticals 首先上市。 Sativex的臨床硏究證實其在患有難解疼痛（慢性神經病 性疼痛、因臂神經叢神經損傷所造成的疼痛、觸感痛周圍 神經病性疼痛、和晚期癌症疼痛）、類風濕性關節炎、及 φ 與多發性硬化有關之症狀（疼痛、痙攣、膀胱控制不良、 及睡眠紊亂（disrupted sleep )之患者的效力（Barnes ΜP. 2006. Sativex: clinical efficacy and tolerability in the treatment of symptoms of multiple sclerosis and neuropathic pain. Expert Op in. Pharmacother. 7(5): 607-6 15) 〇 已有兩種類型的大麻素受體被找出來，大麻素 CB1 受體主要位於於中樞神經系統（CN S ;腦部和脊髓），但 也由周圍神經元所表現且以較低程度位於其他周圍組織。 201031649 大麻素 CB2受體主要侷限在周圍，大部分在免疫細胞裡 (Howlett， A.C. 等人，International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of Cannabinoid Receptors · Pharmacol. Rev. 54，16 1 -202，2002 ) 〇 雖然習 用 CB1受體激動劑和 CB1/CB2 受體激動劑如四氫大 麻酚 （THC)在動物疼痛模型中很有效，但因有不想要的 CNS副作用（如精神活性作用）以及濫用可能性而使其在 人類的醫療實用性受到限制（Chapman，V.及 Finn，D.P. "Analgesic effects of cannabinoids: sites and mechanism of action.^ Rev, Analg. 7, 25-39, 2003 ) o 近來的文獻證據顯示，選擇性活化 CB2受體可能構 成一種治療疼痛與發炎而無不想要之 CNS副作用的新策 略(Guindon, J.及 Hohmann, A·， u Cannabinoid CB2 receptors: a therapeutic target for the treatment of inflammatory and neuropathic pain ’’， B r. J. Pharmacol.， 2008, 1 53，3 1 9-3 34 ) 。CB2 受體的活化被發現能夠在動 物模型中抑制急性、發炎性、及神經病性疼痛反應 (Whiteside G.T., Lee G.P., Valenzano K.J. "The role of the cannabinoid C B 2 receptor in pain transmission and therapeutic potential of small molecule C B 2 receptor agonists , Current Med. Chem., 2007， 14， 9 1 7-93 6 )。 CB2剔除老鼠硏究也支持 CB2受體於疼痛所扮演的角 色（Malan TP, Jr， Ibrahim MM, Lai J, Vanderah TW,

Makriyannis A and Porreca F. CB2 cannabinoid receptor 201031649 agonists: pain relief without psychoactive effects? Curr. Opin. Pharmacol. 2003; 3: 6 2-67 ) 0 促成 CB2所媒介之抗痛覺感受的細胞機制尙不清 楚，但已有人提出看法認爲活化 CB2受體會經由調節免 疫細胞活性而間接影響發炎性疼痛，導致發炎局部位置媒 介物的釋出減少。除了周圍效果（peripheral effect )之 外，近來還有一些刊物顯示 CB2受體激動劑也能和周圍 @ 神經元和活化之小神經膠質（microglia )上表現出來的 CB2受體相互作用而調節疼痛的傳遞（Beltramo等人.， 2006. CB2 receptor-mediated antihyperalgesia: possible direct involvement of neural mechanisms. Eur J N euro sci. 2 3 (6): 1 5 3 0-8 0 ; Romero - Sandoval & Eisenach, 2007.

Spinal cannabinoid receptor type 2 activation reduces hypersensitivity and spinal cord glial activation after paw incision. Anesthesiology 106(4):787-94 )。 φ 槪言之’ C B 2受體激動劑可能適用於治療急性與慢 性疼痛狀況’如骨關節炎、類風濕性關節炎、以及急性手 術後疼痛和神經病性疼痛。臨床前模型中使用 CB2激動 劑之下無強直性昏厥（c a t a 1 e p s y )顯示對於治療急性與慢 性疼痛而無不想要的C N S副作用是有希望的。 因此，需要有選擇性CB2大麻素受體激動劑作爲治 療疼痛的醫療藥劑。 【發明內容】 -9 - 201031649 爲達到此目的，本發明提供一種新穎結構類型之 (4-(吡啶-2-基）苄基）咪唑啶-2,4 -二酮衍生物，具有通式 〇

N——R1

其中 R,爲 Η、（Cm)烷基（選擇性經側氧基、（Cu)烷基 氧基、（Cu)烷基氧基羰基、鹵素、或 CN 所取代）、 (C3.6)環烷基、或 （C3_6)環烷基（Cu)烷基，各環烷基環選 擇性含有選自 〇及 S 之雜原子； R2與 R3各獨立爲 Η或 （Cm)烷基；或者 R2與 R3連同與其鍵結的碳原子一起形成 （C3-5)環

烷基； R4 爲 Η 或 1至 3個 F 取代基 Rs 爲 Η 或 1至 4個 F 取代基 r6 與 r7 各獨立爲 Η或 F ； X 爲 R~8、 OR8、NR sRg、

-10- 201031649 R8爲選擇性含有選自〇、S、so、及so2之雜原 子的（C5.7)環烷基； R9爲 Η或（Ch4)烷基；

Rio爲1-3個各獨立選自H、（c丨_3)烷基、鹵素、 側氧基、C N、及C F 3之取代基； Y 爲 cf2、0、s、so、或 so2 ; 或其藥學上可接受的鹽類，作爲大麻素CB2受體的 φ 激動劑’其可用於治療疼痛，如圍手術疼痛、慢性疼痛、 神經病性疼痛、癌症疼痛、以及與多發性硬化有關的疼痛 和痙攣。 式I定義中所用「（Ci-6)烷基」一詞意指具有1-6 個碳原子的分支或未分支的烷基，如己基、戊基、丁基、 異丁基、三級丁基、丙基、異丙基、.乙基、及甲基。 厂（Cu4)烷基」一詞同理意指具有 1-4個碳原子的 分支或未分支的烷基，如正丁基、三級丁基、丙基、異丙 _ 基、乙基、及甲基。 ^ (Ch3)烷基」一詞同理意指具有 1-3個碳原子的 分支或未分支的烷基，如丙基、異丙基、乙基、及甲基。 「（<^_3)烷基氧基」和「（Ch3)烷基氧基羰基」裡的 ^ (Ci-3)烷基」的意義係如以上所定義者。 「（C3_6)環烷基」一詞意指具有3-6個碳原子的環 烷基’如環己基、環戊基、環丁基、及環丙基。 「（C3_5)環烷基」一詞意指具有3-5個碳原子的環 院基’如環戊基、環丁基、及環丙基。 201031649 (Cs-7)環烷基」一詞同理意指具有5_7個碳原子 的環烷基，而較佳的（C5_7)環烷基爲環己基。 「鹵素」一詞意指F、Cl、Br、或I。 式 I之 1-(4-(吡啶_2_基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮衍生 物中較佳者爲 R2、R3、及 R5爲 Η者；式I化合物 中亦較佳者係Ri爲（C^4)烷基者；式I化合物另亦 較佳者係 X爲 NR8R9、

者。 更佳者係 X爲 NR8R9而 R8爲選擇性含有選自 0及S之雜原子的環己基的式I化合物。另亦較佳者 係 R4爲與該 CR6R7X基團呈鄰位之 F取代基的式 ί 化合物。 本發明中具體的較佳 1-(4-(吡啶-2-基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮衍生物爲·· -3-異丁基-1-(4-(6-(哌啶-1-基甲基）吡啶-2-基）苄基） 咪唑啶-2,4-二酮； -3-異丁基-1-(4-(6-(味啉基甲基）吡啶-2-基）苄基）咪唑 啶-2,4-二酮； -1-(4-(5-氟- 6-((四氫- 2//-哌喃-4-基胺基）甲基）吡啶-2-基）苄基）-3-異丁基咪唑啶-2,4-二酮； -1-(4-(6-((1,1-二側氧基- U6-硫代味啉-4-基）甲基）吡 201031649 -1-(4-(6-((1,1-二側氧基-1λ6-硫代味啉-4-基）甲基）-5-氟吡啶-2-基）苄基）-3-異丁基咪唑啶-2,4-二酮； -3-異丁基-1-(4-(6-((四氫-2//-哌喃-4·基胺基）甲基） 吡啶-2-基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮； -3 -乙基-1-(4-(6-(哌啶-1-基甲基）吡啶-2·基）苄基）咪 唑啶-2,4-二酮； -3-乙基- l- (4_(5-氟- 6- (哌啶-1-基甲基）吡啶-2_基）苄 φ 基）咪唑啶-2,4-二酮； -1-(4-(6-(1,1-二側氧基-1λ6 -硫代味啉-4_基甲基）_5_ 氟啦陡_2·基）节基）-3 -乙基咪π坐陡-2,4 -二酮； -1-(4-(6-( 1，1 -二側氧基-1 λ6-硫代味啉_4_基甲基）吡 啶-2-基）苄基）-3-乙基咪唑啶-2,4-二酮； -1-(4_(5-氟- 6- ((四氫- 2//-哌喃-4 -基胺基）甲基）吡啶-2-基）苄基）-3-丙基咪唑啶-2,4-二酮； -1 - (4 - (6 - (1，1 -二側氧基-1 λ 6 ·硫代味啉-4 _基甲基）_ 5 · φ 氟吡啶_2-基）苄基}-3-丙基咪唑啶-2,4_二嗣； • 3-(2,2-二氟乙基）-1-(4-(6-(哌啶_卜基甲基）吡啶-2_ 基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮； -3-(2,2-二氟乙基）-1-(4-(5-氟_6_(哌啶_丨_基甲基）吡 啶-2-基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮； -3-(環丙基甲基）-1-(4-(5-氟-6-(哌啶_丨_基甲基）吡啶_ 2-基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮； -3-(環丙基甲基）-1-(4-(6-(哌啶_丨_基甲基）吡啶_2_基） 苄基）咪唑啶-2,4 -二酮； -13- 201031649 -3-(2-側氧基丙基）-1-(4-(6-(哌啶-1-基甲基）吡啶-2-基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮； -1-(4-(5-氟- 6-(哌啶-1-基甲基）吡啶-2-基）苄基）-3-(2-側氧基丙基）咪唑啶-2,4-二酮； -1-(4-(6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫代味啉-4-基甲基）-5-氟吡啶-2-基）苄基）-3-(2-側氧基丙基）咪唑啶-2,4-二酮； -3-異丙基-1-(4-(6-(哌啶-1-基甲基）吡啶-2-基）苄基） 咪唑啶-2,4-二酮； • 1-(4-(6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫代味啉-4-基甲基）-5-氟吡啶-2-基）苄基）-3-異丙基咪唑啶-2,4_二酮； -1-(4-( 6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫代味啉-4-基甲基）吡 啶-2-基）苄基）-3-異丙基咪唑啶-2,4-二酮； -3-環丙基-1-(4-(5 -氣'-6-(峨旋-1-基甲基）啦Π定-2-基） 苄基）咪唑啶-2,4-二酮； -3-環丙基-1-(4-(6-(1,1-二側氧基-1)^_硫代味啉_4_基 甲基）-5-氟吡啶-2-基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮； -3-環丁基-1-(4-(5 -氟- 6- ((四氫- 2H -哌喃_4_基胺基）甲 基）吡啶-2-基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮； -3-環丁基-1-(4-(6-((四氬-2哌喃基胺基）甲基） 吡啶-2-基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮； • 3-環丁基-1-(4-(6-(1,1-二側氧基-13^_硫代味啉-4_基 甲基）-5-氟吡啶-2-基）苄基）咪唑啶-2,4-二_ ; -3-環丁基-1-(4-(6-(1,1-二側氧基-1?16_硫代味啉-4-基 甲基）吡啶-2_基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮； 201031649 -1-(4-(6-(哌啶-1-基甲基）吡啶_2基）苄基）_3_(222_ 三第乙基）咪嗤陡-2,4-二酮； -1-(4-(6-(1,1-二側氧基_1λ、硫代味啉_4基甲基）5_ 氟吡啶-2-基）苄基- 3-(2，2,2-三氟乙基）咪唑啶-2,4_二酮； • 1-(4-(6-((四氫- 2/7-哌喃_4_基胺基）甲基）吡啶-2_基） 苄基）-3-(2,2,2-三氟-乙基）咪唑啶-2,4_二酮； • ^(4-(5-氟- 6- ((四氫- 2/ί-哌喃-4 -基胺基）甲基）吡啶_ φ 2_基）苄基）-3-(2,2,2-三氟乙基）咪唑啶_2,4_二酮； 或其藥學上可接受的鹽類。 本發明式I之1-(4-(吡啶-2-基）苄基）咪唑啶_2,4_二 酮衍生物可藉有機化學技術領域中已知的方法來製備。 例如，本發明化合物可利用碳酸鉀和鈀（〇)錯合物 (如Pd(Ph3P)4) ’令式 II之2 -溴Π比陡衍生物（其中 R4、R6、R7、及 X具有以上所述之定義）與式iv之 醒酸衍生物進行 Suzuki耦合反應而得到。該式iv之 參 釅酸衍生物是由式III之苄基化咪唑啶（其中 Rl、 R2、R3、及 Rs具有以上所述之定義）所製得（見反應 圖 I ) 〇 •15- 201031649

反應圖I

r4

式 II中 X爲 118而 R8爲含有選自 S 及 0

之雜原子的 （C5_7)環烷基的化合物可藉以下方式製得 (見反應圖 Π ):式 1二溴化吡啶衍生物（其中 r4 具有以上所述之定義）與式 2腈衍生物（其中 Z爲 CH2、Ο、或 S )縮合而得到中間物爲式 3酮衍生物， 此中間物可被還原經由式 4 醯肼（hydrazide)衍生物而 製得式 lib化合物（相當於 R6與 R7爲 Η之式 II 化合物）或藉助三氟化二乙胺基硫（diethylaminosulfur trifluoride )而被還原得到式 Ila化合物（相當於 R6 與 R7爲 F之式 II化合物）。 -16- 201031649

條件= A : 丁基鋰/ H2S04 ; B : 4-甲基苯磺醯肼；C :氫化 二異丁基鋁；D :三氟化二乙胺基硫。 式 II中 X爲 〇R8的化合物可依如反應圖 III 所示方式製備：從藉助N-溴丁二醯亞胺/偶氮-二-異丁睛 使式 5之 2-溴-6-甲基吡啶衍生物溴化開始，而得到式 φ 6之對應 6-溴甲基衍生物，其與式 7醇衍生物（其中 Z爲 CH2、Ο、或 S )反應而得到式 lie化合物。

R4

17 201031649

式 II中 X 爲 nhr8、 的化 合物可藉式 8 之甲酸（carbaldehyde)衍生物與適當的 式 X-H胺衍生物利用還原性胺化反應（例如利用乙酸/ 三乙醯氧基硼氫化鈉）來製備。

式 III化合物可藉以下方式來製備：在還原性胺化 條件下，使胺基酸 H2N-C(R2,R3)-COOH與式 9之4-溴 苄醛衍生物耦合而得到式 12之 苄基衍生物；接著藉 助於形成醯胺鍵的試劑（如二環己基碳二亞胺 (dicyclohexylcarbodiimide，D C C I) ) 、TBTU、或 P y Β Ο P 或類似者）使該式 12化合物與胺 H2N-R,(其中 R, 具有以上所述之定義）耦合爲醯胺衍生物 13 ;從該醯胺 衍生物 13，利用羰基二咪唑並藉閉環反應而可製得式 III之咪唑啶-2,4-二酮衍生物。 在反應圖IV所示之替代途徑中，在還原性胺化條 件下，式 9之 4_溴苄醛衍生物被耦合到胺基酸醯胺 H2N-C(R2，R3)-CONH2，而得到式 10之 苄基衍生物， 其可藉使用羰基二咪唑進行環化反應及後續以式 Hal-R, 的鹵化物進行烷化而轉化爲式 III化合物。 201031649

反應圖IV

¥ 條件： A:甘胺醯胺鹽酸鹽/ NaOH/ NaBH4 ; B : CDI/ DMAP; C: R!-鹵化物/碳酸鉀；D:甘胺酸鹽酸鹽/ NaOH/NaBH4; E: R丨-胺/六氟磷酸鄰-(7-吖苯並三哩-1-基）-1，1，3,3-四甲基鋸；F: CDI / DMAP ; G :雙（醖）二硼 (bis(pinacolato)diboron) / 乙酸鉀 / 1，1’ -雙（二苯基膦 基）雙茂鐵二氯鈀（II) ©式 I之 1-(4-(吡啶-2-基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮衍生 物及其鹽類可含有至少一個對掌中心，因此可呈立體異構 物存在，包括鏡像異構物與非鏡像異構物。本發明包括前 述立體異構物於其範圍內，以及式I化合物及其鹽類、 實質上自由鹼的個別 R鏡像異構物與 S鏡像異構物各 者（即帶有小於 5 %、較佳爲小於 2 %、尤其是小於1 % 的其他鏡像異構物），以及此等鏡像異構物之任何比例的 混合物（包括含有實質上等量之該兩種鏡像異構物的外消 旋混合物）。 -19- 201031649 藉以得到純立體異構物之不對稱合成或對掌性分離的 方法爲此技術領域已知，例如利用對掌性誘導（chiral induction )的合成或從市場上可取得的對掌性基材開始合 成，或是例如利用對掌性介質進行層析或利用對掌性相對 離子進行結晶化的方式分離立體異構物° 藥學上可接受的鹽類可藉礦物酸（如氫氯鹽、氫溴 酸、磷酸、及硫酸）或有機酸（如抗壞血酸、檸檬酸、酒 石酸、乳酸、順丁烯二酸、丙二酸、反丁烯二酸、羥乙 _ 酸、丁二酸、丙酸、乙酸、以及甲烷磺酸）處理式I之 1-(4-(吡啶-2-基）苄基）咪唑啶-2,4 -二酮衍生物的自由鹼而 獲得。 本發明化合物可以非溶劑合物的型式存在或以與藥學 上可接受的溶劑（如水、乙醇、類似物等）形成溶劑合物 的型式存在。大體上，就本發明的目的而言’溶劑合物型 式與非溶劑合物型式被認爲是等效的。 本發明還提供含有通式I之1-(4-(吡啶-2-基）苄基） @ 咪唑啶-2,4-二酮衍生物或其藥學上可接受的鹽類並混合藥 學上可接受的助劑以及選擇性之其他醫療藥劑的藥學組成 物。「可接受的」一詞意指可與該組成物的其他成分相容 且不會對其接受者有害。組成物包括例如適用於口服、舌 下、皮下、靜脈內、硬膜（epidural )、椎管內 (intrathecal )、肌內、經皮、經肺部、局部、經眼部、 或經直腸等方式投與者，其均呈單位劑型以供投與。一較 佳的投與途徑爲口服途徑。 -20- 201031649 爲供口服投與，活性成分可呈分離的單位，如錠劑、 膠囊、粉末、顆粒、溶液、懸浮液等。爲供非經腸投與， 本發明藥學組成物可盛裝於單劑或多劑容器（unit-dose or multi-dose containers)中（例如在密封小瓶和安親內 預定量的注射液體），且可儲存在冷凍乾燥條件中，使用 前只需添加無菌的液態載體，如水。 活性藥劑在與諸如標準參考資料Gennaro，A.R.等人， Remington： The Science and Practice of Pharmacy (第 20 版，Lippincott Williams & Wilkins，2000，尤其參閱 Part 5: Pharmaceutical Manufacturing)中所述藥學上可接 受的助劑混合之下，可壓縮成固態劑量單位（如藥九、錠 劑）或加工成膠囊、栓劑、或貼片。透過藥學上可接受的 液體，該活性藥劑可以溶液、懸浮液、乳化液的形式以流 體組成物（例如注射製劑）施用或以噴霧（如鼻噴霧）施 用。 爲製造固態劑量單位，考量使用習用的添加劑，如塡 料、著色劑、聚合性黏合劑等。通常可使用任何不干擾活 性化合物功能之藥學上可接受的添加劑。本發明活性藥劑 可藉以以固態組成物投與的適當載體包括乳糖、澱粉、纖 維素衍生物等，或其混合物，其係以適當量使用。爲供非 經腸投與，可以使用水性懸浮液、等張之鹽溶液、以及無 菌的可注射溶液，其含有藥學上可接受的分散劑及/或濕 潤劑，如丙二醇或丁二醇。 本發明還包括以上所述藥學組成物結合適合該組成物 -21 - 201031649 的包裝材料，該包裝材料包括爲供上述用途之該組成物的 使用說明。 在利用 CHO細胞的人類 CB2與 CB1報導子分 析中所作的測定，發現本發明的1-(4-(吡啶-2-基）苄基）咪 唑啶-2,4-二酮衍生物爲該 CB2 受體的選擇性激動劑 (相較於該 CB1受體而言）。用以測定受體結合以及大 麻素受體調節劑的活體外生物活性的方法在此技術領域爲 已知。通常，將表現出來的受體與待測試化合物溫育，並 測量結合或測量功能性反應的刺激或抑制。 爲了測量功能性反應，在適當的宿主細胞中將編碼該 CB2或 CB1受體基因（較佳爲人類受體）的單離DNA 表現出來。此種細胞可爲中華倉鼠卵巢細胞，但其他細胞 也適用。較佳者，該細胞爲源自哺乳動物。 表現重組 CB2或 CB1之細胞株的建構方法在此技 術領域中爲已知（Sambrook 等人，Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor,最近的版本）。該受體的表現是藉 由該編碼所要蛋白質的 DNA的表現而達成。用於額外 序列的連接作用（ligation )以及適當表現系統的建構之 技術到目前爲止均爲此技術領域中已知者。編碼該所要蛋 白質之 DNA的部分或全部可利用標準固相技術以合成 方式建構，以較佳地包括限制位址（restriction sites )以 易於連接作用。可把所含編碼序列轉錄和轉譯用的適當控 制兀件提供給 D N A編碼序列。如眾所周知者，表現系 201031649 統現在是可以取得的，其可與多種宿主相容，這些宿主包 括原核生物宿主（如細菌）以及真核生物宿主（如酵母、 植物細胞、昆蟲細胞、哺乳動物細胞、禽類細胞等。 接著使表現該受體的細胞與測試化合物溫育以觀察結 合情形或觀察功能性反應的刺激或抑制情形。 或者，可以利用被單離出來而含有被表現出來之 CB2或 CB 1受體的細胞膜以測量化合物的結合情形。 φ 爲了測量結合情形，可以利用放射性標記或螢光標記 的化合物。使用最普遍的放射性標記大麻素探針爲 (3H)CP55940，其對於 CB1和 CB2結合位址具有大約 相等的親和性。 功能性 CB2或 CB 1激動劑活性可藉測定第二信使 反應來測量，例如測量 cAMP或 MAP激酶路徑中由受 體所媒介的變化。所以，這種方法涉及宿主細胞的細胞表 面上CB2或 CB1受體的表現，以及使該細胞暴露於測 φ 試化合物。接著，測量第二信使反應，第二信使的量將會 降低或提高，視該化合物對於結合該受體的影響而定。 除了直接測量例如所暴露細胞裡的 cAMP量之外， 可使用的細胞除了以編碼受體的 DNA轉染之外，也以 編碼報導子基因的第二 DNA轉染，其表現與受體活化 有關。通常，報導基因表現可能受到任何對第二信使變化 的量有反應的反應元件所控制，適當的報導基因爲例如 LacZ、鹼性磷酸酶、螢火蟲發光酶、及綠色螢光蛋白。此 等轉活化分析的原理係此技術領域中已知者，且記載於例 -23- 201031649 如 Stratowa，C.，Himmler，Α·及 Czernilofsky, A.P.， Cwrr. Ο/m·”. 5foiec/i”o/_ 6，574 ( 1 995)。爲選出 CB2 受 體的選擇性活性激動劑化合物，則化合物的ECSQ値爲 <1(Γ5Μ、較佳爲<1〇·7Μ’而相對於CB1受體激動劑 的選擇性以EC50 (CB1) / EC50 (CB2)來定義係爲 > 1 〇、較佳爲 > 5 0。 這些化合物可在諸如急性疼痛（如圍手術疼痛）、慢 性疼痛、神經病性疼痛、癌症疼痛、內臟疼痛、頭痛、以 及與多發性硬化有關的痙攣等的疼痛的治療中作爲止痛 劑。 本發明的大麻素激動劑也潛在地可用於治療其他病 症，包括（腸）發炎、異位性皮膚炎、肝臟疾病、呼吸性 病症、過敏 '腫瘤（oncology )、癲癇、偏頭痛、骨質疏 鬆症、心血管病症、急性神經退化性病症（如創傷性腦部 損傷與中風）、以及緩慢神經退化性病症（如 Alzheimer 氏症、多發性硬化、及 ALS ) ( Parcher P, Batkai S,

Kuno s, G, The endocannabinoid system a s a n emerging target of pharmacotherapy, Pharmacol Rev. 2 0 0 6, 5 8 (3):3 89-462 )。 這些化合物也可和其他藥物倂用，例如止痛藥如類鴉 片和非類固醇抗發炎藥（NSAID )，包括 COX-2選擇性 抑制劑。 本發明化合物可以足夠量投與人類足夠的時間，以減 輕症狀。用於人類的說明性劑量程度可在每公斤體重爲 -24- 201031649 0.001-50 mg 的範圍內，較佳爲每公斤體重的劑量爲 0.01-20 mg。 【實施方式】 本發明透過下列實施例來說明。 縮寫：Boc :三級丁氧羰基；CDC13 ;氯仿-i/ ; DBU : 1，8-二吖雙環（5.4.0)十一碳-7-烯；CDI: 羰基二咪 φ 唑；DCCI: 1,3-二環己基碳二亞胺；DCM:二氯甲烷； DIPEA : ΛΜ-二異丙基乙基胺；DMAP : 4-二甲基胺基吡 啶；DMF : U-二甲基甲醯胺；Et3N或 TEA :三乙基 胺；Gly:甘胺醯基（glycinyl); HPLC:高效能液態層 析；HOAc :乙酸；HOBt : 1-羥基苯並三唑；MeOH :甲 醇；Me3SiCl或 TMSC1 :三甲基氯矽烷；MS:質譜； (PPh3)4Pd:肆（三苯基膦）鈀（0); PyBOP:六氟磷酸（苯並 三唑-1_基氧基）三吡咯啶鎸；PyBrOP:四氟磷酸溴（參吡 φ 咯啶）鱗；TBTU:四氟硼酸（（苯並三唑-1-基氧基）二甲基 胺基亞甲基）二甲基銨；TFA :三氟乙酸；THF :四氫呋 喃；TLC:薄層層析。 化合物的名稱是以 Cambridgesoft’s Chemdraw Ultra 的 9.0.7.版本所產生。 實施例1 1-(4-溴苄基）-3-異丁基咪唑啶-2,4-二酮 -25- 201031649

i) 在由 4-溴苄醛 （100 g, 0.54 mol)和甘胺醯胺鹽 酸鹽（54 g, 0.48 mol)於甲醇 / 水（1 5 0 0 m 1，5 · 5 /1)中 所形成的溶液裡添加氫氧化鈉 （21.6 g，0·54 mol)。於室 溫下攪拌 17小時之後，把反應混合物冷卻到 〇°C。添 加硼氫化鈉（38 g，1.0 mol)，並攪拌混合物直到得到澄清 〇 溶液。藉添加濃鹽酸至 pH = 3以中止反應。經攪拌 17 小時之後，以碳酸氫鈉飽和水溶液中和混合物，把產物萃 取到二氯甲烷裡。有機相合倂後用水和鹽水洗過，經硫酸 鈉乾燥及減壓濃縮而得到 2-(4-溴苄基胺基）乙醯胺 （92 g). ii) 在前一步驟所得產物 （60.6 g，0.25 mol)於乙腈 (1 500 ml)中所形成的溶液裡添加 CDI (81 g, 0.5 mol) 和 DMAP (61 g，〇·5 mol)。於 60T：下攪拌 16小時之 ® 後’把溶液冷卻到室溫，再倒進 2M氫氯酸的水溶液 裡。將產物萃取到乙酸乙酯裡，有機相合倂後用水和鹽水 洗過’經硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。剩餘的固體與丙酮攪 拌’經過濾而得到呈白色固體的1-(4 -溴苄基）咪唑啶· 2,4-二酮（4 5 g)。產物在未經進一步純化下用於以下步 驟。 37.2 iii) 在室溫下，於前一步驟所得產物（10 g, -26- 201031649 mmol)在 DMF (90 ml)中所形成的溶液裡添加碳酸鉀 (15.4 g，111 mmol)和 1-溴-2-甲基丙院（8.08 ml, 74.3 mmol)。於 5 0°C及氮氣氛下攪拌 17小時之後，把反應 混合物冷卻到室溫並過濾。澄清溶液經減壓濃縮，及管柱 層析而得到呈白色固體的 1-(4-溴苄基）-3-異丁基咪唑啶-2,4-二酮（10.9 g)。

實施例2 依實施例 1所述類似程序，製備下列化合物。 2A: 1-(4-溴苄基）-3-甲基咪唑啶-2,4·二酮 1Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.50 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.06 (s, 3H)。 2B: 1-(4-溴苄基）-3-乙基咪唑啶-2,4-二酮 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.50 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3 · 5 9 (q，J = 7.4 3 H z，2 H )，1 · 2 4 (t，J = 7 · 4 3 H z，3 H)。 2C: 1-(4-溴苄基）-3-丙基咪唑啶-2,4-二酮 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.49 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.50 (dd J = 7.43 及 6.26 Hz，2H)，1.72 - 1.60 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.43 Hz, 3H)。 2D: 1-(4-溴苄基）-3-(2,2-二氟乙基）咪唑啶-2，4-二酮 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.51 (d，J = 8.22 Hz 201031649 2H), 7.14 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 6.21 - 5.87 (tt, J = 55.95, 4·70 及 4.30 Hz, 1H), 4·53 (s，2H), 3.90 (td, J = 13.70 及 4.30 Hz，2H)，3.80 (s，2H)。 2E: 1-(4-溴苄基）-3-(環丙基甲基）咪唑啶-2,4-二酮 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.50 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.74 (s, 2H),

3.56 (d, J = 7.44 Hz, 2H), 1.23 - 1.12 (m, 1H), 0.54 -0.45 (m, 2H), 0_3 8 - 0.3 2 (m, 2H)。 2F·· 1-(4-溴苄基）-3-(環丁基甲基）咪唑啶-2，4-二酮 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.49 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.57 (d, J = 7.43 Hz, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.08 -1.97 (m, 2H), 1.92 - 1_70 (m，4H)。

2G: 1-(4-溴-苄基）-3-(2-甲氧基乙基）咪唑啶-2,4-二酮 1H NMR (400 MHz, CDC13): 6 7.49 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.77 - 3.72 (m, 4H)，3.60 (t，J = 5.87 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H) 〇 2H: 2-(3-(4 -溴苄基）-2，5 -二側氧基咪唑啶-1-基）乙酸 甲酯 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.50 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.83 (s，2H), 3.78 (s，3H)。 2L: 1-(4-溴-苄基）-3-(2-側氧基丙基）咪唑啶-2,4-二酮 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.51 (d, J = 8.61 Hz, -28- 201031649 2H), 7.15 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3 .83 (s, 2H), 2.25 (s, 3H)。 實施例3 1-(4-溴苄基）-3-異丙基咪唑啶-2，4-二酮

i) 在甘胺酸（8.11 g，108 mmol)於水（40 ml)中 所形成的溶液裡，添加氫氧化鈉水溶液 （1 0 8 mm ο 1, 1 5 ml)以及 4·溴节醒（20 g，108 mmol)於甲醇（240 ml) 中所形成的溶液。在室溫下攪拌 3 0分鐘之後，分數次 把硼氫化鈉 （4.09 g, 108 mmol)加入此懸浮液裡。於室 溫下攪拌 1 8小時之後，減壓濃縮該反應混合物，所得 水相以乙醚洗過。藉添加 2M氫氯酸水溶液中和水相， ® 所得沈澱物以過濾來收集，用水和乙醚洗過。把該白色固 體乾燥而得到 2-(4-溴苄基胺基）乙酸 （14.2 g)，產物在 未經進一步純化下用於以下步驟。 ii) 在前一步驟所得產物 （1.7 g，6.96 mmol)於二氯 甲烷 （20 ml)中所形成的懸浮液裡，添加三乙基胺 (1.94 ml，13.9 mmol)、異丙基胺（0.65 ml, 7.66 mmol)' 和六氟磷酸鄰-(7-吖苯並三唑-1-基）-1,1,3，3-四甲基鋸 (3.18 g，8.36 mmol)。於室溫下攪拌 17小時之後，減壓 濃縮反應混合物。經管柱層析得到 2-(4-溴苄基胺基）-iV- -29- 201031649 異丙基乙醯胺 （1.95 g)。 iii)在前一步驟所得產物（1.95 g，6.96 mmol)於乙 腈中所形成的溶液裡，添加（二咪唑-1-基）酮 （2.26 g, 13.9 mmol)和 4 -二甲基胺基吡啶（1 · 7 0 g，1 3 · 9 mmo 1)。 於 60°C 下攪拌 17小時之後，把反應混合物冷卻到室 溫，並藉添加碳酸氫鈉飽和水溶液中止反應。將產物萃取 到乙酸乙酯裡，有機相合倂後用水和鹽水洗過，再以硫酸 鈉乾燥。管柱層析得到標題化合物 1-(4-溴苄基）-3-異丙 基咪唑啶-2,4-二酮 （1.8 g)，呈淺黃色油狀物。 1H NMR (400 MHz, CDC13): 5 7.50 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.38 - 4.30 (m，1H), 1.43 (d, J = 6.65 Hz，6H)。 實施例 4 依實施例 3所述類似程序，製備下列化合物。 4A·· 1-(4-溴苄基）-3-環丙基咪嗖啶-2,4-二酮 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.50 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 0.97 (d, J = 5.87 Hz, 4H) 〇 4B: 1-(4-溴苄基）-3-環丁基咪唑啶-2,4-二酮 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.49 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m，1H)。 201031649 4C: 1-(4-溴苄基）-3-(2,2，2-三氟乙基）咪唑啶-2，4-二酮 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.52(d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.16 (q, J -8.61 Hz, 2H)，3.83 (s，2H)。 4D: 1-(4-溴节基）-3-(1-環丙基乙基）咪哩陡-2,4-二酮 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.54 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), φ 3.46 - 3.3 6 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.65 Hz, 3H), 0.85 - 0.79 (m, 1H), 0.59 - 0.43 (m，2H), 0.38 - 0.21 (m，2H)。 4E: (S)-l-(4-溴苄基）-3-(1-甲氧基丙烷-2-基）咪唑啶-2,4-二酮 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.49 (d, J - 8.61 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 4.50 (d, J - 3.91 Hz, 2H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.18 (d, J =7.04 Hz, 3H)。 0 4F: 1-(4 -溴苄基）-3-(四氫呋喃-3-基）咪唑啶-2,4 -二酮 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.50 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 4.78 - 4.69 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.03 - 3.84 (m, 3H), 3.70 (s, 2H), 2·41 - 2.32 (m, 1H)，2.26 · 2.14 (m，1H)。 4G: 1-(4-溴苄基）-3-(Π萼唑-5-基甲基）咪唑啶- 2,4 -二酮 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.83 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.15 - 7.11 (m, 3H), 4.77 (s, 2H), 4.52 (s, 2H)，3.77 (s，2H)。 -31 - 201031649 實施例5: 2-溴-6-(哌啶-1-基甲基）吡啶

i)在10°C下，將哌陡（12.6 g, 149 mmol)慢慢加 入由 6 -溴卩比陡-2 -甲酸 （25 g，135 mmol) 於二氯甲院 (500 ml)中所形成的溶液裡，於 10°C攪拌15分鐘之 後，添加乙酸（8.9 g，M9 mmol)，然後分數次添加三乙 醯氧基硼氫化鈉，同時維持溫度在 5-10°C。在室溫下攪 拌 2小時後，把反應混合物倒入碳酸氫鈉飽和水溶液 裡。將產物萃取到二氯甲烷內，有機相合併後用鹽水洗 過’以硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，經管柱層析得到呈無色油 狀物的 2-溴-6-(哌啶-1-基甲基）吡啶 （30 g)。 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 4H), 1.63 - 1.54 (m, 4H)，1.48 - 1.39 (m, 2H)。 實施例6: 依實施例 5所述類似程序，製備下列化合物。 6A: 4-((6-溴吡啶-2-基）甲基）硫代味咐 1，1-二氧化物 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.61 - 7.54 (dd, J = 201031649 7.83 及 7.43 Hz，1H)，7.42 (d，J = 7.83 Hz，1H)，7.39 (d， J = 7.43 Hz, 1H)，3.81 (s，2H)，3.14 - 3.04 (m，8H)。 6B·· 4-((6-溴吡啶-2-基）甲基）味啉 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.53 (dd，J = 7.83 及 7.43 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.43

Hz, 1H), 3.76-3.71 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.55-2.49 (m, 4H)。

6C: 2-溴-6-((3-甲基哌啶-1-基）甲基）吡啶 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 1.92 (td, J = 10.96 及 3.5 2 H z，1 H)，1 · 6 8 - 1.44 (m , 5H), 0.8 7 - 0.72 (m，4H)。 6 D : 2 -溴-6 - ((3，3 -二氟哌啶-1 -基）甲基）吡啶 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.5 8 - 7.49 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.71 (dd, J = 11.35 及 10.96 Hz, 2H), 2.54 (dd, J = 5.48 及 5.09 Hz, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 2H)，1.8 3 - 1.76 (m, 2H)。 6E: 2-溴-6-((3-氟哌啶-1-基）甲基）吡啶 1H NMR (400 MHz, CDC13): 5 7.53 (dd，J = 7.83 及 7.43 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.83

Hz, 1H), 4.76 - 4.56 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.60 - 2.47 (m, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 1.93 - 1.78 (m，2H)，1 _73 1.50 (m, 2H)。 6F:2 -溴- 6- ((3 -三氟甲基哌啶-1-基）甲基）吡啶 -33- 201031649 (m/z) = 324 (M + H) + 6G: 1-((6-溴吡啶-2-基）甲基）-哌啶-3-酮 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.54 (dd, J = 7.83 及 7.43 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.83

Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.73 (dd, J = 5.48 Hz, 2H), 2.39 (dd, J = 7.04 Hz, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H)。 6H: ΛΓ·((6-溴吡啶-2-基）甲基）四氫-2/f-哌喃-4-胺

1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.52 (dd，J = 7.83 及 7.43 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.43

Hz, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.39 (td, J = 11.74 及 2 · 3 5 H z，2 H), 2.7 8 - 2.6 9 (m，1 H)，1.9 〇 · i 8 2 (m，2H), 1 .5 5 - 1.42 (m，2H)。 61: ((6-溴吡啶-2-基）甲基）環己基胺 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.50 (dd，J = 7.83 及

7.43 Hz, 1H)，7·34 (d，J = 7_83 Hz，1H), 7.31 (d, J = 7 43

Hz, 1H)，3.90 (s，2H)，2.50 - 2.41 (m，1H)，I·% _ 丄 88 (m 2H), 1.78 - 1.69 (m, 3H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), l.3l . 1 〇6 (m，5H)。 6J: #-((6-溴吡啶-2-基）甲基）四氫- 哌喃月安 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.51 (dd, J = 7 83 7_43 Ηζ，1Η)，7.36 (d，J = 7.83 Ηζ，1Η)，7.31 (d, j = 7 Hz, 1H)，3.96 - 3.8 9 (m，3H)，3.83 (m，1H)，3.47 _ 3 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (dd, J = 8.61 及 8.22 Hz，iH) 2 -34- 201031649 1.43 (m, 3H), -2.63 (m，1H)，2.04 - 1.96 (m，1H)，1 76 1.48 - 1 _37 (m, 1H)。 6K: 4-((6 -溴卩比陡-2-基）甲基）硫代味咐 1H NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.53 (dd，】=7 83 及 7.43 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.83 Hz, iH), 7.37 (d> j = 7.43 H z，1 H)，3 _ 6 7 (s，2 H )，2.8 4 - 2.6 6 (m, 8 H)。 實施例 7 利用6 -溴-3 -氟耻陡-2 -甲醒作爲起始材料，依實施例 5所述類似程序，製備下列化合物。 7A: 4-((6-溴-3-氟卩比旋-2-基）甲基）硫代味啉 i，l -二氧 化物 1H NMR (400 MHz, CDC13): 6 7.45 (dd, J = 8.22 及 3.52 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.61 及 8.2 2 H z, 1 H)，3 · 8 9 (d， J = 2·74 Hz，2H)，3. 1 7 (m，8H)。 7 B - ( ( 6 -溴-3 -氟吡啶-2 -基）甲基）味啉 1H NMR (400 MHz，CDC13): δ 7.41 (dd，J = 8.22 及 3.52 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.61 及 8.22Hz，lH)，3.73-3.69 (m，6H)，2.61 - 2.54 (m，4H)。 7 C : 6 -溴-3 -氟-2 - ((3 -甲基哌啶-1 -基）甲基）吡啶 (m/z) = 2 8 8 (M + H) + 7 D : 6 -溴-3 -氟-2 -(哌啶-1 -基甲基）吡啶 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.38 (dd, J = 8.22 及 3.52 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.61 及 8 · 2 2 H z，1 H)，3.6 9 (d， -35- 201031649 J = 2.74 Hz, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 4H), 1.61 - 1.53 (m, 4H), 1.45 - 1.36 (m, 2H)。 7E: 6-溴-2-((3,3-二甲基嚒啶-1-基）甲基）-3-氟吡啶 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.37 (dd, J = 8.22 及 3.52 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.61 及 8 · 2 2 H z，1 H)，3.6 6 (d, J = 2.35 Hz, 2H), 2.41 (bs, 2H), 2.10 (bs, 2H), 1.60 - 1.53 (m，2H)，1.22 - 1.13 (m，2H)，0.90 (s，6H)。 7F: 6-溴-2-((3,3-二氟哌啶-1-基）甲基）-3-氟吡啶 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.41 (dd, J = 8.22 及 3.52 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.61 及 8.2 2 H z，1 H)，3.8 6 (d， J = 2.35 Hz, 2H), 2.79 (dd, J = 11.35 及 10.95 Hz, 2H), 2.59 (dd, J = 5.48 及 5.0 9 H z，2 H)，1 · 9 1 - 1.72 (m, 4H)。 7G: 6-溴-3-氟-2-((3-氟哌啶-1-基）甲基）吡啶 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.40 (dd, J - 8.61 及 3.52 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.61 及 8·22Ηζ，1Η),4.72- 4.53 (m, 1H), 3.78 (bs, 2H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.60 -2.57 (m, 1H), 2.55 - 2.47 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.62-1 ·47 (m，2H)。 7H: 6-溴-3-氟-2-((3-三氟甲基哌啶-1-基）甲基）吡啶 (m/z) = 342 (M + H) + 71: iV-((6-溴-3-氟吡啶-2-基）甲基）四氫- 2//-哌喃-4-胺 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.37 (dd, J = 8.61 及 3.52 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.61 及 8 · 2 2 H z，1 H)，4.04 - 201031649 3.95 (m，4H), 3.40 (td，J = 1 1.73 及 1·96Ηζ，2Η),2·76-2·66 (m，1H), 1.90 - 1.81 (m，2H), 1.56 - 1.42 (m，2H)。 7J: #-((6-溴-3-氟吡啶-2-基）甲基）環己烷胺 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.35 (dd, J = 8.61 及 3.52 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.61 及 8 · 2 2 Hz，1 H)，3 · 9 6 (d, J = 2.35 Hz, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 3H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.5 8 (m, 1H), 1.32 - 1.09 (m, 〇 5H)。 7K: 1-((6-溴-3-氟吡啶-2-基）甲基）哌啶-3-腈 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.41 (dd，J = 8.61 及 3.52 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.61 及 8.2 2 H z，1 H)，3.7 7 (d， J = 2.35 Hz, 2H), 2.96 - 2.8 7 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.62 - 2.5 3 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 1.93 - 1.71 (m，2H)，1.64 - 1·52 (m，2H)。 7 L : 4 - (( 6 -溴-3 -氟吡啶-2 -基）甲基）硫代味啉 ❹ 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.40 (dd, J = 8.61 及 3.52 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.61 及 8 · 2 2 H z , 1 H)，3 · 7 5 (d， J - 2.74 Hz, 2H), 2.87 - 2.81 (m, 4H), 2.71 - 2.65 (m, 4H)。 實施例 8 利用2 -溴-吡啶-4 -甲酸爲起始材料，依實施例5所 述類似程序，製備以下化合物。 2-溴-4-(哌啶-1-基甲基）吡啶 -37- 201031649 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.27 (d, J = 5.09, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.41 -2.31 (m, 4H), 1.63 - 1.55 (m, 4H), 1.5 0 - 1.39 (m，2H)。 實施例9 6·溴-3 _氟-2-((四氫哌喃-4-基氧基）甲基）吡啶

參 i) 於室溫下，在由 6-溴-3-氟-2-甲基吡啶 （0.5 gr， 2.63 mmol)於二氯甲烷 （5 ml)中所形成的溶液裡添加 N-溴丁二醯亞胺 （937 mg，5.26 mmol)和偶氮-二-異丁腈 (86 mg，0.526 mmol)。在 55 °C 下攪拌 17小時後，藉 加水使反應混合物中止反應，並將產物萃取到二氯甲烷 裡。有機相合倂後用鹽水洗過，以硫酸鈉乾燥，並減壓濃 縮。經管柱層析而得到呈澄清油狀物的6-溴-2-(溴甲基）- © 3 -氟 U比淀（388 mg)。 ii) 在由前一步驟所得產物（3 8 8 mg, 1.44 mm〇l)和 四氫- 2H -哌喃-4 -醇（0.206 ml, 2.16 mmol)於四氫肤喃 (10ml)中所形成的溶液裡，添加氫化鈉（6 9.3 m g，2.3 1 mmol，80%的油中分散液）。在室溫下攪拌丨小時後， 藉加水使反應混合物中止反應，並將產物萃取到二氯甲烷 裡。有機相合倂後用鹽水洗過，以硫酸鈉乾燥，並減壓濃 -38- 201031649 縮。經管柱層析而得到呈澄清油狀物的標題化合物 6-溴-3-氟- 2-((四氫哌喃-4-基氧基）甲基）吡啶 （177 mg)。 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.44 (dd, J = 8.61 及 3.52 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.61 及 8 · 2 2 H z，1 H)，4.6 7 (d， J = 2.35 Hz, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 2H)。 實施例 1 〇 2-溴-6-(環己基甲基）吡啶 i) 在氮氣氛下，把由2,6-二溴吡啶 （1.37 g，5.8 mmol)於 THF/己烷/乙醚 （1/1/3, 15 ml)中所形成的 溶液逐滴加到 -78°C 下之 2.5 Μ正丁基鋰的己烷溶液 (2.43 ml, 6.08 mmol)裡。攪拌 10分鐘後，添加由環己 烷腈（63 3 mg，5.8 mmol)於 T H F / 己烷 / 乙醚（1 / 1/3， φ 4 ml)中所形成的溶液，並讓反應混合物在 -7 8 °C 下攪 拌 2 · 5小時。讓反應混合物升溫至室溫，並再攪拌 1.5 小時，藉添加 2M硫酸水溶液 （7 ml)使反應混合物中 止反應。在劇烈攪拌 2小時之後加水，並將產物萃取到 乙醚裡。有機相合倂後用碳酸氫鈉飽和水溶液和鹽水洗 過，以硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。經管柱層析而得到呈澄 清油狀物的 （6-溴-吡啶-2-基）（環己基）甲酮 （800 mg)。 ii) 把由前一步驟所得到的產物 （600 mg, 2.24 mmol) 和 4 -甲基苯擴醯肼 （458 mg, 2_46 mmol)在乙醇 （2 ml) -39- 201031649 中所形成的懸浮液於微波中加熱到 100°C 爲時 15分 鐘。冷卻到室溫後，把反應混合物減壓濃縮，經管柱層析 得到 ^-((6-溴吡啶-2-基）（環己基）亞甲基）-4-甲基苯磺醯 肼（608 mg)，呈白色固體。 iii) 把由前一步驟所得到的產物 （600 mg，1.38 mmol)於 4 ml二氯甲烷中所形成的溶液慢慢加入 20% 氣化二異丁基錫的甲苯溶液（0.97 g，13.8 mmol)裡。於室 溫下攪拌 1 7小時後，慢慢添加 2M氫氧化鈉水溶液直 到pH = 1 0而使反應混合物中止反應。把產物萃取到乙 酸乙酯裡，有機相合倂後用水和鹽水洗過，以硫酸鈉乾燥 及減壓濃縮，經管柱層析得到標題化合物 2-溴-6-(環己 基甲基）吡啶，呈白色固體。 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.42 - 7.21 (m, 3H), 3.62 (d，J = 7.04 Hz, 2H), 1·81 - 0.85 (m，11H)。 實施例11 2-溴- 6-(二氟-(四氫哌喃-4·基）甲基）吡啶

i) (6-溴-吡啶-2-基）-(四氫哌喃-4-基）甲酮是利 用四氫-2//-哌喃-4-腈爲起始材料，依實施例10的步驟 i)所述類似程序製得。 ii) 在由前一步驟所得到的產物（200 mg, 0.74 mmol) 201031649 於二氯甲烷（2 ml)中所形成的溶液裡，於氮氣氛下，在 6天的時間內分數次添加三氟化二乙基胺基硫（1.49 g, 9.25 mmol)。完成後，小心地藉添加甲醇使反應混合物中 止反應’並將產物萃取到乙酸乙酯裡。有機相合倂後用水 和鹽水洗過，以硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。經管柱層析得 到標題化合物 2-溴- 6-(二氟-(四氫哌喃-4-基）甲基）吡 啶 （144 mg)，呈澄清的油狀物。 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7670 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 3H), 4.03 (dd, J = 11.35 及 4.30 Hz， 2H), 3.42 (td, J = 11.74 及 2.3 5 H z，2 H), 2 8 0 - 2 · 6 3 (m， 1 H)，1 .72 (m, 4H)。 實施例 12 3 -異丁基-1-(4-(6-(哌啶-1-基甲基）吡啶-2-基）苄基）咪 唑啶-2,4-二酮

i)在氮氣下，將1，1’_雙（二苯基膦基）雙茂鐵二氯鈀 (II) (134 mg，0·18 mmol)加入由 l - (4 -溴苄基）-3 -異丁基 咪唑啶-2,4-二酮（實施例 1，步驟 i)) (2.0 g, 6.2 mmol)、雙（醒!）二硼（1_6 g，6.2 mmol)、及乙酸鉀（1.8 g， 18.5 mmol)於 DMF (50 ml)中所形成的溶液裡。於 -41 - 201031649 7 5 °C下攪拌1 7小時後，把反應混合物冷卻到室溫。加 水’並將產物萃取到乙酸乙酯裡。有機相合倂後，用碳酸 氫鈉飽和水溶液、水、和鹽水洗過，以硫酸鈉乾燥，並減 壓濃縮而得到 3-異丁基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-(1，3,2)二 噚硼崠-2-基）苄基）咪唑啶·2,4-二酮（6.8 g)，呈黑色油狀 物。此產物在未經進一步純化下用於以下步驟。 Π)將 2M碳酸鉀水溶液加入由前一步驟所得到的 產物 （1.31 g，3.52 mmol)和 2 -溴-6 -(哌啶-1 -基甲基）吡 啶（實施例 5) (748 mg，2·93 mmol)於甲苯/乙醇 （4/1, 25 ml)中所形成的溶液裡。在氮氣氛下攪拌 15 分鐘 後，添加肆（三苯基膦）鈀（0) (85 mg, 0.073 mmol)，並將 此混合物在 7 5 °C 及氮氣氛下攪拌 1 7小時。完成後， 把混合物冷卻到室溫，透過decalite過濾。將水加入濾液 裡，把產物萃取到乙酸乙酯中，有機相合倂後用水和鹽水 洗過，以硫酸鈉乾燥及減壓濃縮。經管柱層析得到 3-異 丁基-1-(4-(6-(哌啶-1-基甲基）吡啶-2-基）苄基）咪唑啶- 2,4-二_ (120 mg)，呈白色固體。 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.00 (d, J = 8.22 Hz, 2H)，7·72 (dd，J = 8.22 及 7.8 3 H z，1 H)，7 · 5 6 (d，J = 8.22 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.22 Hz，2H)，4.62 (s, 2H)，3.74 (s，2H)，3.72 (s，2H)，3.36 (d, J = 7.43 Hz, 2H), 2.5 3 - 2.47 (m, 4H)，1.65 · 1.58 (m, 4H)， 1.50 - 1.42 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.65 Hz, 6H)。 201031649 依實施例1 2所述類似程序，製備下列化合物。

實施例 材料 13 3-異丁基-1-(4-(6-(味啉基甲基)吡啶-2-基)苄基)咪唑啶-2,4-二酮 *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.99 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.62 (dd, J =7.83 及 7.43 Hz，1H), 7.59 (d，J = 7.83 Hz, 1H)，7.43 (d，J = 7.43 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.37 (d, J = 7.43 Hz, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 4H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 4H), 0.93 (d, J = 6.65 Hz, 6H). 1,6B 14 l-(4_(5_氟-6-((四氫-2//-哌喃4-基胺基)甲基)吡啶-2-基)苄基)_3·異 丁基咪唑啶-2,4-二酮 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.95 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.62 (dd, J =8.61 及 3·52 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9_00 及 8.61 Hz, 1H)，7.35 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.76 (s, 2H)，3_49 (d，J = 3.13 Hz, 1H)，3.42 (td，J = 11.7 及 2.35 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 7.43 Hz, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.65 Hz, 6H). 1,71 15 1-(4-(6-((1,1-二側氧基-1λ6-硫代味啉-4-基)甲基)啦1定-2-基)节基)-3-異丁基咪唑啶-2,4-二酮 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.98 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.77 (dd, J =7.83 及 7.43 Hz, 1H)，7.63 (d，J = 7.83 Hz, 1H)，7.36 (m, 3H)， 4.63 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.37 (d, J = 7.43 Hz, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 8H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.65 Hz, 6H). 1,6A 16 1-(4-(6-((1,1-二側氧基-1λ6-硫代味啉-4-基)甲基)-5-氟吡啶-2-基） 苄基)-3-異丁基咪唑啶-2,4-二酮 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.94 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.68 (dd, J =8·61 及 3.52 Hz，1H), 7.48 (dd，J = 9.00 及 8.61 Hz，1H)，7.36 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.02 (d, J - 2.35 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.24 - 3.18 (m, 4H), 3.13 - 3.06 (m, 4H), 2.14 -2.04 (m, 1H), 0.93 (d, J = 7.04 Hz, 6H). 1,7A -43- 201031649

17 1-(4-(5-氟-6-((3-甲基哌陡-1-基)甲基)吡啶-2-基)苄基)-3-異丁基咪 唑啶-2,4-二酮 ]H NMR (400 MHz, CDC13): ό 7.96 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.62 (dd, J =8.61 及 3.52 Hz, 1H)，7.43 (dd，J = 9.00 及 8.61 Hz，1H), 7.34 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.83 (bs, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.37 (d, J = 7.43 Hz, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 1.81 -1.55 (m, 6H), 0.93 (d, J = 7.04 Hz, 6H), 0.85 (d, J = 5.87 Hz, 3H). 1,7C 18 1-(4-(6-((3,3-二氟-哌啶-1-基)甲基)-5-氟-卩比啶-2-基)苄基)-3-異丁 基咪唑啶-2,4·二酮 *H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.96 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.66 (dd, J =8.61 及 3.52 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1，9.00 及 8.61 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.99 (d, J = 2.35 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.37 (d, J = 7.43 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 11.35 Hz, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 4H), 0.93 (d, J = 6.65 Hz, 6H). 1,7F 19 1-(4-(5-氟-6-((3-氟-哌啶-1-基)甲基)卩比啶-2-基)节基)-3-異丁基咪 唑陡-2,4-二酮 'H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.96 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.64 (dd, J =8.61 及 3.52 Hz，1H), 7.44 (d，J = 9.00 及 8.61 Hz, 1H), 7.35 (d， J = 8.22 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.86 (d, J = 2.35 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.37 (d, J = 7.43 Hz, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.17-1.85 (m, 6H), 0.93 (d, J = 6.65 Hz, 6H). 1,7G 20 1-(4-(5-氟-6-((3-三氟甲基-哌啶-1-基)甲基)吡啶-2_基)苄基)_3_異 丁基咪唑啶-2,4-二酮 'H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.94 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.64 (dd, J =8.61 及 3.52 Hz, 1H)，7.45 (dd，J = 9.00 及 8.61 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.88 (bs, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.37 (d, J = 7.04 Hz, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.46 -2.34 (m, 1H), 2.23 - 2.04 (m, 3H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.65 Hz, 6H). 1,7H -44- 201031649

21 1-(4-(6-((環己基)胺基)甲基-5-氟-卩比啶-2-基)苄基)-3-異丁基咪唑 啶-2,4-二酮 NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.96 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.60 (dd, J =8.61 及 3.52 Hz, 1H), 7.41 (dd，J = 9.00 及 8.61 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.07 (d, J = 1.96 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.37 (d, J = 7.43 Hz, 2H), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.33 -1.13 (m, 5H), 0.93 (d, J = 6.65 Hz, 6H). 1,7J 22 3-異丁基-1-(4-(6-((四氫-2//-哌喃-4-基胺基)甲基账啶-2-基)节基） 咪唑啶-2,4-二酮 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.00 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.72 (dd, J =7.83 及 7.43 Hz, 1H), 7.59 (d，J = 7_83 Hz，1H) 7.36 (d，J = 8.61 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.43, 1H) 4.63 (s, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.42 (Td, 11.74 及 1.96 Hz, 2H)，3.83 (d, J = 2.74 Hz, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 4H), 1.47 -1.38 (m, 2H). 1, 6H 23 1-(4-(5-氟-6-((四氫-2i/-哌喃-4-基氧基)甲基)吡啶-2-基抒基)-3-異 丁基咪唑啶-2,4-二酮 *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.96 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.68 (dd, J =8.61 及 3.52 Hz, 1H)，7.47 (d, J = 9.00 及 8.61 Hz, 1H)，7.34 (d， J = 8.22 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 1.96 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.01 - 3.77 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 3H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.37 (d, J = 7.43 Hz, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.65 Hz, 6H). 1,9 24 1-(4-(5-氟-6-(哌淀-1-基甲基)卩比啶-2-基)苄基)-3-甲基咪唑啶-2,4- 二酮 'H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.96 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.62 (dd, J =8.61 及 3.52 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.00 及 8.61 Hz，1H), 7.35 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.82 (d, J = 2.35 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 4H), 1.64 - 1.57 (m, 4H), 1.45 -1.37 (m, 2H). 2A, 7D -45- 201031649

25 3-乙基小(4-(6_(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)苄基)咪唑啶-2,4-二酮 ]H NMR (400 MHz, CDC13): <5 7.99 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 7.83 及 7_43 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.72 (bs, 4H), 3.61 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 2.53 - 2.47 (m, 4H), 1.65 - 1.57 (m, 4H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 1.25 (t, 3H). 2B，5 26 3-乙基-1-(4-(5-氟-6-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)苄基)咪唑啶-2,4-二 酮 *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.97 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.61 及 3.52 Hz，1H), 7.43 (dd, J = 9.00 及 8.61 Hz, 1H), 7.35 (d，J =8.61 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.85 (d, J = 2.35 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.61 (q, J = 7.43 Hz, 2H), 2.62 (bs, 4H), 1.66 - 1.57 (m, 4H), 1.47 -1.38 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.43, 3H). 2B,7D 27 1-(4-(6-(1,1·二側氧基-1λ6-硫代味啉·4-基甲基)-5-氟吡啶-2-基)苄 基)-3-乙基咪唑啶-2,4-二酮 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.94 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.61 及 3.52 Hz, 1H)，7.49 (dd，J = 9.00 及 8.61 Hz，1H)，7.36 (d，J =8.22 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.02 (d, J - 2.35 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.60 (q, J = 7.43 Hz, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 4H), 3.14 - 3.04 (m, 4H), 1.25 (t,J = 7.43, 3H). 2B,7A 28 1-(4-(6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫代味啉-4-基甲基)吡啶-2-基)苄基)-3-乙 基咪唑啶-2,4-二酮 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.98 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 7.83 及 7.43 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 2H)， 4.62 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.61 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 3.19 -3.08 (m, 8H), 1.25 (t, J = 7.04, 3H). 2B,6A 29 1-((6-(4-((3-乙基-2,4-二側氧基咪唑啶-1-基)甲基)苯基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)哌啶-3-腈 *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.96 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 8.61 及 3.52 Hz, 1H)，7.45 (dd, J = 9.00 及 8·61 Hz, 1H), 7.36 (d, J =8.22 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.90 (d, J = 2.35 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.61 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.55 - 2.46 (m, 1H), 1.94 - 1.76 (m„ 2H), 1.70 -1.58 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.04 Hz, 3H). 2B,7K -46- 201031649

30 1-(4-(6-(環己基甲基)吡啶-2-基)苄基)-3-乙基咪唑啶-2,4-二酮 'H NMR (400 MHz, CDC13): S 7.99 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 7.83 及 7.43 Hz, 1H), 7.50 (d，J = 7.83 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.22 Hz， 2H), 7.05 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.61 (q, J = 7.43 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 7.04 Hz, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.76 -1.58 (m, 6H), 1.31 - 1.15 (m, 5H), 1.10 - 0.98 (m, 2H). 2B, 10 31 1-(4-(5-氟-6-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)苄基)-3-丙基咪唑啶-2,4-二 酮 'H NMR (400 MHz, CDC13): <5 7.96 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.61 及 3.52 Hz, 1H), 7.43 (dd，J = 9.00 及 8.61 Hz, 1H)，7.34 (d, J =8.61 Hz, 2H)，4.61 (s，2H)，3.74 (s，2H)，3.51 (t，J = 7.04 Hz，2H)， 3.49 (s, 2H), 2.70 - 2.51 (m, 4H), 1.76 - 1.55 (m, 6H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.04, 3H). 2C, 7D 32 1-(4-(6-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)苄基)-3-丙基咪唑啶-2,4-二酮 NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.99 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 7.83 ^ 7.04 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.83 Hz, 1H) 7.43 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.51 (t, J = 7.43 Hz, 2H), 2.53 - 2.47 (m, 4H), 1.73 - 1.56 (m, 6H), 1.50 -1.42 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.43, 3H). 2C,5 33 3-丙基-1-(4-(6-((四氫-2//-哌喃-4-基胺基)甲基)吡啶-2-基)苄基)咪唑 啶-2,4-二酮 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.00 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 7.83 及 7.43 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8_61 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.43, 1H) 4.62 (s, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 2H)，3.42 (Td，J = 11.35 &2·35Ηζ，2Η)，2·84-2.74 (m, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.43 Hz, 3H). 2C, 6H 34 1-(4-(5-氟-6-((四氫-2//-哌喃-4-基胺基)甲基)吡啶-2-基)苄基)-3-丙 基咪唑啶·2,4-二酮 'Η NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.95 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.61 及 3.91 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.00 及 8.61 Hz, 1H)，7.35 (d，J = 8.61 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.08 (d, J = 1.96 Hz, 2H), 4.04 - 3.98 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.54 -3.48 (m, 2H), 3.42 (Td, J = 11.74 及 2.35 Hz, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.43 Hz, 3H). 2C, 71 -47- 201031649

35 1-(4-(6-(1,1-二側氧基·1λ6-硫代味啉-4-基甲基)-5-氟吡啶-2-基)节 基)-3-丙基咪唑啶-2,4-二酮 *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.94 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 8.61 及 3.91 Hz, 1H)，7_48 (d, J = 9.00 及 8.61 Hz，1H), 7.36 (d，J = 8.22 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.02 (d, J - 2.35 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.54 -3.49 (m, 2H), 3.25 - 3.19 (m, 4H), 3.13 - 3.07 (m, 4H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.43 Hz, 3H). 2C,7A 36 1-(4-(6-(1,1-二側氧基-1 λ6-硫代味啉-4-基甲基)耻啶-2-基)节基)-3-丙基咪唑啶-2,4-二酮 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.98 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 7.83 及 7.43 Hz, 1H), 7.63 (d，J = 7.83 Hz, 1H), 7.36 (m, 3H), 4.62 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 3.18 - 3.07 (m, 8H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.43 Hz, 3H). 2C,6A 37 3-丙基-1-(4-(6-((四氫喃-3-基胺基)甲基)吡啶-2-基)苄基)咪唑 啶-2,4-二酮 'H NMR (400 MHz, CDC13): S 8.00 (d, J = 8.22, 2H), 7.71 (dd, J = 8.22 及 7.43 Hz，1H)，7.58 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 3H), 3.85 -3.78 (m，1H)，3.75 (s，2H)，3.54 - 3.40 (m，3H)，3.27 (dd，J = 10.46 及 8.61 Hz, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.748 - 1.56 (m, 4H), 1.52 - 1.39 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.43 Hz, 3H). 2C,6J 38 3-(2,2-二氟乙基)-1-(4-(6-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)苄基)咪唑陡-2,4-二酮 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.00 (d, J - 8.61 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 7.83 及 7.42 Hz, 1H), 7.56 (d，J = 7.83 Hz，1H)，7.44 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 7.35 (d，J = 8.61 Hz，2H)，6.05 (Tt, J = 55.6 及 4.30 Hz, 1H)， 4.63 (s，2H)，3.92 (Td，J = 13.7 及 4.30 Hz，2H)，3·81 (s，2H)，3.72 (s， 2H), 2.54 - 2.40 (m, 4H), 1.67 - 1.56 (m, 4H), 1.50 -1.41 (m, 2H). 2D, 5 39 3-(2,2-二氟乙基)-1-(4-(5-氟-6_(哌陡-1-基甲基)吡陡-2-基)节基)咪唑 陡-2,4-—嗣 *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.98 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.61 及 3.52 Hz，1H), 7.43 (dd, J = 9.00 及 8.61 Hz，1H), 7.37 (d, J =8.61 Hz, 2H), 4.05 (Tt，J = 55.95 及 4_30 Hz, 1H), 4.63 (s，2H)，3.92 (Td, J = 13.69 及 4.30 Hz，2H)，3.83 (s，2H)，3.82 (s，2H)，2.63 - 2.55 (m, 4H), 1.65 - 1.55 (m, 4H), 1.45 - 1.37 (m, 2H). 2D,7D -48- 201031649

40 3-(環丙基甲基)-1-(4-(5-氟-6-(P底啶-1-基甲基)吡啶-2-基)苄基)咪唑 啶-2,4-二酮 'H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.97 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.61 及 3.52 Hz, 1H), 7,42 (t，J = 8,61 Hz，1H), 7.35 (d，J = 8.22 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.82 (d, J - 2.74 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.41 (d, J = 7.01 Hz, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 4H), 1.64 - 1.56 (m, 4H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 1.23 - 1.16 (m, 1H), 0.55 - 0.48 (m, 2H), 0.39 - 0.34 (m, 2H). 2E，7D 41 3-環丙基甲基-1-(4-(6-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)苄基)咪唑啶-2,4- 一酮 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.99 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 8.22 及 7.83 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 7.43 (d，J = 7.83 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.41 (d, J = 7.04 Hz, 2H), 2.53 - 2.47 (m, 4H), 1.654 - 1.58 (m, 4H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.24 - 1.14 (m, 1H), 0.56 - 0.47 (m, 2H), 0.40 -0.33 (m, 2H). 2E，5 42 3-環丁基甲基-1 -(4-(5-氣-6-(B底陡-1 -基甲基)Π比Π定-2-基)卞基)味哗陡_ 2,4-二酮 'H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.96 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.61 及 3.52 Hz, 1H)，7·42 (t, J = 8.61 Hz, 1H), 7.33 (d，J = 8.22 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.82 (d, J = 2.74 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.58 (d, J = 7.43 Hz, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 4H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 4H), 1.47 -1.37 (m, 2H). 2F,7D 43 3-環丁基甲基-1 -(4-(6-(喊U疋-1 -基甲基)卩比D疋-2-基)卞基)味哩陡-2,4_ 二酮 ]Η NMR (400 MHz, CDC13): <5 7.98 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.22 S： 7.83 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.72 (bs, 4H), 3.58 (d, J = 7.43 Hz, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.54 - 2.46 (m, 4H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 4H), 1.66 - 1.56 (m, 4H), 1.51-1.41 (m, 2H). 2F,5 -49- 201031649 44 3-(2-甲氧基乙基)-1-(4-(6-(哌啶-1-基甲基)卩比啶-2-基)苄基)咪唑陡-2,4-二酮 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.99 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 7.83 及 7.43 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.83 Hz, 1H)，7.43 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.78 - 3.73 (m, 6H), 3.61 (t, J = 5.48 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.52 (bs, 4H), 1.67 - 1.59 (m, 4H), 1.51 -1.43 (m,2H). 2G,5 45 l-(4-(5-氟-6-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)苄基)-3-(2-甲氧基-乙基)咪 唑啶-2,4-二酮 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.96 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.61 及 3.53 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.00 及 8.61 Hz, 1H), 7.35 (d，J =8.22 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.76 (t, J = 5.48 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.48 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 4H), 1.65 - 1.55 (m, 4H), 1.45 - 1.37 (m, 2H). 2G,7D 46 (2,5-二側氧基-3-(4-(6-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)节基)咪唑淀-1- 基)乙酸甲酯 NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.00 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 7.83 及 7.43 Hz，1H), 7.56 (d，J = 7.83 Hz, 1H), 7_43 (d，J = 7.43 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 2.54 - 2.47 (m, 4H), 1.65 - 1.58 (m, 4H), 1.50- 1.43 (m, 2H). 2H,5 47 (3-(4-(5-氟-6-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基抒基)-2,5-二側氧基-咪唑 陡-1-基)乙酸甲酯 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.97 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.61 及 3.52 Hz, 1H)，7.43 (dd, J = 9.00 及 8.61 Hz, 1H), 7,35 (d, J =8.22 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.85 (s, 4H), 3.79 (s, 3H), 2.67 - 2.56 (m, 4H), 1.65 - 1.56 (m, 4H), 1.46 - 1.38 (m, 2H). 2H,7D 48 3-(2-側氧基丙基)-1-(4-(6-(峨啶-1-基甲基)吡啶-2-基)苄基)咪唑淀-2,4-二酮 *H NMR (400 MHz, CDC13): <5 8.00 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 7.83 及 7.43 Hz，1H)，7.56 (d，J = 7.83 Hz, 1H) 7.43 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.66 - 1.58 (m, 4H), 1.50- 1.42 (m, 2H). 21,5 -50- 201031649

49 1-(4-(5-氟-6-(哌D定-1-基甲基)吡啶-2-基)节基)-3-(2-側氧基丙基)咪唑 啶-2,4-二酮 JH NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.98 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.61 及 3.52 Hz, 1H), 7_43 (dd，J = 9.00 及 8.61 Hz, 1H) 7.36 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.83 (d, J = 2.74 Hz, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 4H), 1.47 -1.38 (m, 2H). 21, 7D 50 1-(4-(6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫代味啉-4-基甲基)-5-氟吡啶-2-基)苄 基)-3-(2-側氧基丙基)咪唑啶-2,4-二酮 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.95 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 8.61 及 3.52 Hz, 1H)，7.48 (d, J = 9.00 及 8.61 Hz，1H)，7.37 (d，J = 8.22 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.02 (d, J = 2.74 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.24 - 3.19 (m, 4H), 3.13 - 3.07 (m, 4H), 2.26 (s, 3H). 21, 7A 51 3-(2-側氧基·丙基)-1-(4-(6-((四氫哌喃-4-基胺基)甲基)卩比啶-2-基)苄基)咪唑啶-2,4-二酮 *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.01 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 7.83 S： 7.43 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.05 - 3.97 (m，4H)，3.86 (s，2H), 3.42 (Td, J = 11-74 及 2.35 Hz，2H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H). 21,6H 52 1-(4-(5-氟-6-((四氫-277-哌喃-4-基胺基)甲基)吡啶-2-基)苄基)-3-(2- 側氧基-丙基)咪唑啶-2,4-二酮 'H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.97 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.61 及 3.52 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.00 及 8.61 Hz, 1H), 7.37 (d, J =8.22 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.08 (d, J = 2.75 Hz, 2H), 4.04 - 3.98 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.42 (Td, J = 11_74 及 2.35 Hz, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 2H). 21,71 53 1-(4-(6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫代味啉-4-基甲基)吡啶-2-基)苄基)-3-(2-側氧基-丙基)咪唑啶-2,4-二酮 !H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8.00 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.77 (dd, J -7.83 及 7.43 Hz, 1H), 7.64 (d，J = 7.83 Hz, 1H)，7.41 - 7.33 (m，3H), 4.65 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 8H), 2.26 (s, 3H). 21,6a -51 - 201031649

54 1-(4-(6-(二氟-(四氫-2i/-哌喃-4-基)甲基)吡啶-2-基)苄基)-3-(2-側氧 基權)咪唑啶-2,4-二酮 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.05 (d, J = 8.22, 2H), 7.87 (dd, J = 8.22 及 7.43 Hz, 1H), 7.80 (d，J = 7.43 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.33 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 2H), 3.87 (s，2H), 3_42 (td, J = 11.74 及 2.35 Hz, 2H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.76 - 1.62 (m, 4H). 21,11 55 3-(2-側氧基-丙基)-1-(4-(6-((四氫-2//-哌喃-3-基胺基)甲基)吡啶-2-基)苄基)咪唑啶-2,4-二酮 *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.01 (d, J = 8.22, 2H), 7.72 (dd, J = 8.22 及 7_43 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.76- 1.62 (m, 3H). 21,6J 56 1-(4-(6-((3-側氧基-哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)苄基)-3-(2-側氧基-丙 基)咪唑啶-2,4-二酮 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.00 (d, J = 8.22, 2H), 7.74 (dd, J = 7.83 及 7.43 Hz，1H)，7.60 (d, J = 7.83 Hz，1H)，7.41 - 7.35 (m，3H)， 4.65 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.85 (bs, 4H), 3.15 (s, 2H), 3.82 - 2.76 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 2H). 21，6G 57 3-異丙基-1-(4-(6-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)苄基)咪唑啶-2,4-二酮 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.99 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 7.83 R 7.43 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.50 (bs, 4H), 1.66 - 1.57 (m, 6H), 1.44 (d, J = 7.04 Hz, 6H). 3,5 58 1-(4-(5-氟-6-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)苄基)-3-異丙基咪唑啶-2,4-二酮 *H NMR (400 MHz, CDC13): 3 7.96 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.62 (dd, J -7.83 及 3.52 Hz, 1H), 7.42 (dd，J = 9.00 及 8.61Hz, 1H), 7.34 (d，J = 8.22 Hz, 2H), 4.58 (m, 2H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 4H), 1.64 - 1.56 (m, 4H), 1.46 - 1.38 (m, 8H). 3,7D -52- 201031649

59 1-(4-(6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫代味啉-4-基甲基)-5-氟吡啶-2-基)苄 基)-3-異丙基咪唑啶-2,4-二酮 'H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.05 (d, J = 8.22, 2H), 7.99 (dd, J = 8.61 及 3.52 Hz, 1H), 7.81 (dd，J = 9.39 及 8.61 Hz, 1H)，7.39 (d, J -8.22 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 3.95 (bs, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.15 - 3.02 (m, 8H), 1.34 (d, J = 6.65 Hz, 6H). 3,7a 60 1-(4-(6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫代味啉-4-基甲基)吡啶-2-基)苄基)-3-異 丙基咪唑啶-2,4-二酮 'H NMR (400 MHz, CDC13)： <5 7.98 (d, J = 8.22, 2H), 7.77 (dd, J = 7.83 及 7.43 Hz, 1H), 7.63 (d，J = 7.83 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.41 -4.30 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 8H), 1.44 (d, J = 7.04 Hz, 6H). 3,6A 61 3-環丙基-1-(4-(5-氟-6-(哌啶-1-基甲基)啦啶-2-基抒基)咪唑啶-2,4-一酮 *H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.96 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.61 及 3.52 Hz, 1H)，7.42 (dd, J = 8.61 及 8.22 Hz, 1H)，7.34 (d, J =8.22 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.82 (d, J = 2.74 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 5H), 1.64 - 1.54 (m, 4H), 1.44 - 1.84 (m, 2H), 1.83 -1.75 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 4H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.00 - 0.95 (m, 4H). 4A, 7D 62 3-環丙基-l-(4-(6_(哌卩定-1-基甲基)吡卩定-2-基)节基)咪唑陡-2,4-二酮 'H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.98 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 7.83 S. 7.43 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.54 - 2.46 (m, 4H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.50 -1.42 (m, 2H), 1.00 - 0.96 (m, 4H). 4A,5 63 3-環丙基-l-(4-(5-氟-6-((四氫-2//-哌喃-4-基胺基)甲基)吡啶-2-基)节 基)咪哩Π定-2,4-二酮 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.95 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.61 及 3.51 Hz, 1H)，7.43 (dd, J = 9.00 及 8.61 Hz，1H)，7.35 (d, J =8.22 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.09 (d, J = 1.96 Hz, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.70 (s，2H)，3.42 (Td，J = 11.74 及 2·35 Hz, 2H)，2.84 2.74 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 2H), 0.99 -0.96 (m, 4H). 4A, 71 -53- 201031649

64 3-環丙基-1-(4-(6-((四氫-2//-哌喃-4-基胺基)甲基)吡啶-2-基)苄基)咪 唑啶-2,4-二酮 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.99 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 7.83 R 7.43 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.43, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 3.42 (Td, J = 11.74 及1.961^，211)，2.84- 2.74 (111，1印，2.67-2.59 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 2H), 0.98 - 0.95 (m, 4H). 4A, 6H 65 3-環丙基-1-(4-(6-(1,1-二側氧基-1λδ-硫代味啉-4-基甲基账啶-2-基） 苄基)咪唑啶-2,4-二酮 *H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.98 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.77 (dd, J -7.83 7.43 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.36 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 8H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 0.98 (m, 4H). 4A, 6* 66 3-環丙基-1 -(4-(6-(1，1 -—側氧基-1 λ6-硫代味琳-4-基甲基)-5-氣-卩比陡_ 2-基)苄基)咪唑啶-2,4-二酮 *H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.93 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 7.83 及 7.43 Hz，1H)，7.63 (dd, J = 9.00 及 3.52 Hz, 1H)，7.36 (d, J =8.22 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.24 - 3.19 (m, 4H), 3.13 - 3.07 (m, 4H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 1.01 - 0.96 (m, 4H). 4A,7a 67 3-環丁基-1-(4-(6-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)苄基)咪唑啶-2,4-二酮 *H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.98 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 7.83 及 7.43 Hz，1H)，7.56 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.63 - 4.53 (m, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.97 -2.84 (m, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 4H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 4H), 1.52 -1.40 (m,2H). 4B,5 68 3-環丁基-1-(4-(5-氟-6-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)苄基)咪唑啶-2,4-二酮 'H NMR (400 MHz, CDCI3)： δ 7.96 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.61 及 3.52 Hz，1H)，7.42 (dd，J = 9.00 及 8.61 Hz, 1H)，7.34 (d，J =8.22 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 4H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.78 -1.67 (m, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 4H), 1.45 - 1.37 (m, 2H). 4B, 7D -54- 201031649

69 3-環丁基-1-(4-(5-氟-6-((四氫-2丑-哌喃-4-基胺基)甲基)吡啶-2-基)苄 基)咪唑啶-2,4-二酮 NMR (400 MHz, CDC13): <5 7_95 (d, J = 8.22 Hz，2H), 7.61 (dd，J = 8.61 及 3.52 Hz，1H)，7.42 (dd，J = 9.00 及 8.61 Hz，1H)，7.35 (d，J =8.22 Hz, 2H), 4.64 - 4.53 (m, 3H), 4.08 (bs, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.69 (s，2H), 3.42 (td, 11.74 及 1.96 Hz, 2H)，2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 3H), 1.78 -1.67 (m, 1H), 1.61 -1.59 (m, 2H). 4B,7I 70 3-環丁基-1-(4-(6-((四氫-2i/-哌喃-4-基胺基)甲基)吡啶-2-基)苄基)咪 唑啶-2,4-二酮 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.00 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 7.83 及 7.43 Hz，1H)，7·42 (d, J = 7.83 Hz, 1H)，7.36 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 3H), 4.05 - 3.96 (m, 4H)，3.69 (s, 2H)，3.42 (td，11.74 及 2.35 Hz, 2H)，2.96 - 2.84 (m， 2H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 3H), 1.77 -1.67 (m, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 2H). 4B,6H 71 3-環丁基-1-(4-(6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫代味啉-4-基甲基)-5-氟-吡陡-2-基)苄基)咪唑啶-2,4-二酮 *H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.05 (d, J = 8.22, 2H), 7.99 (dd, J = 8.61 及 3.52 Hz，1H), 7.81 (dd，J = 9.39 及 8.61 Hz, 1H), 7·40 (d，J =8.22 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 3.96 (bs, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.15 - 3.01 (m, 8H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.77- 1.65 (m, 2H). 4B, T 72 3-環丁基-1-(4-(6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫代味啉-4-基甲基)吡啶-2-基） 苄基)咪唑啶-2,4-二酮 'H NMR (400 MHz, CDC13): S 7.98 (d, J = 8.22, 2H), 7.77 (dd, J = 7.83 及 7.43 Hz, 1H), 7_63 (d, J = 7.83 Hz, 1H)，7.39 - 7.32 (m，3H), 4.64 -4.52 (m, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 8H), 2.96 -2.85 (m, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 1H). 4B,6a -55- 201031649 73 1-(4-(6-(哌陡-1-基甲基)吡啶-2-基)苄基)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑陡-2,4-二酮 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.00 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 7.83 及 7.43 Hz, 1H), 7_56 (d, J = 7.83 Hz，1H), 7.44 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.17 (q, J = 8.61 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.54 -2.46 (m, 4H), 1.67 - 1.56 (m, 4H), 1.51 -1.42 (m, 2H). 4C,5 74 1-(4-(6-((3,3-二甲基哌啶-1-基)甲基)-5-氟吡啶-2-基)苄基)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑啶-2,4-二酮 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.96 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.61 及 3.52 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.00 及 8.61 Hz, 1H), 7.35 (d, J =8.61 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.79 (d, J = 2.35 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 2.75 Hz, 2H), 4.04 - 3.98 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.61 (q, J =7.04 Hz, 2H), 2.49 (bs, 2H), 2.19 (bs, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.27 -1.22 (t, J = 7.04 Hz, 3H), 1.21 - 1.16 (m, 2H), 0.93 (s, 6H). 4C,7E 75 1-(4-(5-氟-6-(峨啶-1-基甲基)啦啶-2-基)节基)-3-(2,2,2-三氟-乙基)咪 唑啶-2,4-二酮 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.98 (d, J = 8.22, 2H), 7.63 (dd, J = 8.21 及 3.52 Hz, 1H)，7.43 (dd, J = 9.00 及 8.61 Hz, 1H), 7.35 (d, J =8.22 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.19 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 4H), 2.64 - 2.54 (m, 4H), 1.65 - 1.56 (m, 4H), 1.46-1.37 (m, 2H). 4C,7D 76 1-(4-(6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫代味啉-4-基甲基)吡啶-2-基)苄基)-3-(2,2,2-三氟-乙基)咪唑啶-2,4-二酮 lH NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.00 (d, J = 8.22, 2H), 7.77 (dd, J -7.83 及 7.43 Hz, 1H), 7.64 (d，J = 7.83 Hz, 1H)，7.41 - 7.34 (m，3H), 4.65 (s, 2H), 4.20 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 8H). 4C,6a 77 1-(4-(6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫代味啉-4-基甲基)-5-氟-吡啶-2-基)节 基-3-(2,2,2-三氟-乙基)咪唑啶-2,4-二酮 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.96 (d, J = 8.22, 2H), 7.69 (dd, J = 7.83 及 7.43 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7_83 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.20 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 2.35 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 4H), 3.13 - 3.06 (m, 4H). 4C,7a 201031649

78 1-(4-(6-((四氫-2//-哌喃-4-基胺基)甲基)啦啶-2-基)苄基)-3-(2,2,2-三 氟-乙基)咪唑啶-2,4-二酮 *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.02 (d, J = 8.22, 2H), 7.73 (dd, J = 7.83 及 7.43 Hz，1H), 7.60 (d, J = 7.83 Hz, 1H)，7.37 (d，J = 8.22 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.20 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 4.03 - 3.96 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 3.41 (td, J =11.74 及 2.35 Hz, 2H)，2.85 - 2.75 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m，2H)， 1.54- 1.47(m, 2H). 4C, 6H 79 1-(4-(5-氟-6-((四氫-2丑-哌喃-4-基胺基)甲基)吡啶-2-基)苄基)-3-(2,2,2-三氟-乙基)咪唑卩定-2,4-二酮 'H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 7.97 (d, J = 8.22, 2H), 7.62 (dd, J = 7.83 及 7.43 Hz，1H)，7.44 (dd, J = 9.00 及 8.61 Hz, 1H), 7.37 (d, J =8.22 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.20 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 4.08 (bs, 2H), 4.04 - 3.98 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.46 (td, J = 11.74 及 2.35 Hz, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 1H)，1.95 - 1·88 (m, 2H)， 1.60- 1.49 (m, 2H). 4C, 71 80 3-((R)-l-環丙基乙基)-1-(4-(5-氟-6-(B底啶小基甲基)吡啶-2-基)苄基） 咪唑啶-2,4·二酮 'Η NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.97 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.61 及 3.91 Hz, 1H), 7.43 (d，J = 9.00 及 8.61 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.83 (bs, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 4H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 4H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 0.66 -0.58 (m, 1H), 0.50 - 0.41 (m, 1H), 0.29 - 0.24 (m, 2H). 4D, 7D 81 (S)-l-(4-(5-氟-6-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)苄基)-3-(1-甲氧基丙烷· 2-基)咪唑啶-2,4-二酮 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.96 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.61 及 3.52 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.00 及 8.61 Hz，1H), 7.34 (d，J = 8.22 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 14.87 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 15.26 Hz, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H) 3.95 (t, J = 9.78 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 2.74 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.45 (dd, J = 9.78 &5.48Hz，lH)，3.35(s，3H),2.62-2.35 (m, 4H), 1.63 - 1.54 (m, 4H), 1.46 - 1.34 (m, 5H). 4E,7D -57- 201031649

82 1-(4-(6-(哌啶-1-基甲基)吡啶-2-基)苄基)-3-(四氫呋喃-3-基)咪唑啶-2,4-二酮 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.99 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 7.83 A 7.43 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 4.59 (s，32H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 4.05 - 3.85 (m, 3H), 3.72 (bs, 4H), 2.53 - 2.45 (m, 4H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 4H), 1.52 -1.40 (m，2H). 4F,5 83 1-(4-(5-氟-6-(哌啶-1-基甲基)卩比啶-2-基)苄基)-3-(四氫呋喃-3-基)咪 唑啶-2,4-二酮 *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.96 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.61 及 3·52 Hz，1H), 7.43 (dd，J = 9.00 及 8.61 Hz，1H), 7.34 (d, J =8.22 Hz, 2H), 4.81 - 4.70 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 4.05 - 3.85 (m, 3H), 3.83 (d, J = 2.74 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.63 -2.54 (m, 4H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 4H), 1.46- 1.38 (m, 2H). 4F,7D 84 1-(4-(5-氟-6-((四氫-2i7-哌喃-4-基胺基)甲基)啦啶-2-基)节基)-3-(四 氫呋喃-3-基)咪唑啶-2,4-二酮 !H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7.96 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.61 及 3.52 Hz，1H), 7.43 (dd, J = 9.00 及 8·61 Hz，1H), 7.36 (d, J =8.22 Hz, 2H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.08 (d, J = 1.96 Hz, 2H), 4.04 - 3.86 (m, 5H), 3.74 (s, 2H), 3.42 (td, J = 11.74 及 1.96 Hz，2H)，2.84 - 2.73 (m, 1H)，2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.61 -1.47 (m, 2H). 4F,7I 85 3-環丁基-1-(4-(5-氟-6-(硫代味啉基甲基)吡啶-2-基)节基)咪唑啶-2,4-二酮 'H NMR (400 MHz, CDCI3)： δ 7.95 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.61 及 3.52 Hz, 1H), 7.44 (dd，J = 9.00 及 8.61 Hz，1H), 7.35 (d, J =8.61 Hz, 2H), 4.59 - 4.53 (m, 3H), 3.88 (d, J = 2.35 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 6H), 2.72 - 2.68 (m, 4H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.92 -1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 1H). 4B,7L -58- 201031649

86 3-環丁基-1-(4-(6-(硫代味啉基甲基账啶-2-基)辛基)咪唑啶-2,4-二 酮 *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.98 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 7.83 及 7.43 Hz, 1H), 7.58 (d，J = 7.83 Hz, 1H)，7.40 (d, J = 7.43 Hz， 1H), 7.35 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.61 - 4.55 (m, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.94 - 2.82 (m, 6H), 2.75 - 2.69 (m, 4H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H). 4B, 6K 87 1-(4-(5-氟-6-(硫代味啉基甲基)-吡啶-2-基)苄基)-3-丙基咪唑啶-2,4-—酮 'H NMR (400 MHz, CDC13): <5 7.95 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.61 及 3.52 Hz, 1H)，7.44 (dd, J = 9_00 及 8.61 Hz, 1H), 7.35 (d, J =8.61 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.89 (d, J = 2.35 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.54 - 3.49 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 4H), 2.73 - 2.68 (m, 4H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.43 Hz, 3H). 2C，7L 88 3-丙基小(4-(6-(硫代味啉基甲基)吡啶-2-基)苄基)咪唑啶-2,4-二酮 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.98 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 7.83 及 7.43 Hz，1H)，7.58 (d，J = 7.83 Hz, 1H)，7.40 (d，J = 7.43 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.78 (d, J = 2.35 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 2.86 - 2.82 (m, 4H), 2.75 - 2.68 (m, 4H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.43 Hz, 3H). 2C，6K 實施例 89 1-(4-(6-(哌啶-1-基甲基）吡啶-2-基）苄基）咪唑啶-2，4· 酮

i)將 2 Μ碳酸鉀水溶液加入由 2 -溴-6 -哌啶-1 ·基甲 基-吡啶（實施例 5) (8.0 g，31.4 mmol)和 4-甲醯基苯 -59- 201031649 基醒酸（6.1 g, 40.8 mmol)於甲苯 / 乙醇（4/1，320 ml) 中所形成的溶液裡。在氮氣氛下攪拌 15分鐘後，添加 肆（三苯基膦）鈀（〇) (1.2 g，1·02 mmol)。於 80°C 及氮氣 氛下攪拌 17 小時後’把混合物冷卻到室溫，透過 decalite過濾。加水，把產物萃取到乙酸乙酯裡，有機相 合倂後用水和鹽水洗過，以硫酸鈉乾燥及減壓濃縮。經管 柱層析而得到 4-(6-(峨D定-1-基甲基）耻陡-2-基）节醒 (7.69 g)，呈白色固體。 ii) 在氮氣氛下，把由甘胺酸甲酯鹽酸鹽 （4.79 g， 3 8.1 mmol)和三乙基胺（4.60 ml，33.0 mmol)於甲醇 (7 0 ml)中所形成的溶液逐滴加入由前一步驟所得到的產 物 （7.12 g，25.4 mmol)於甲醇 （70 ml)中所形成的溶 液裡。在室溫下攪拌 1小時後，於 3 0分鐘的期間分 數次添加三乙醯氧基硼氫化鈉 （12.9 g，61.0 mmol)。於 攪拌 17小時後，再添加甘胺酸甲酯鹽酸鹽 （1.6 g，12.7 mmol)，然後添力[]二乙酸氧基硼氫化納 （5.38 g, 25.4 mmol)。再次攪拌 17小時後，藉添加碳酸氫鈉飽和水溶 液使反應混合物中止反應。把產物萃取到二氯甲烷裡，有 機相合倂後用水和鹽水洗過，透過相分離過濾器過濾，並 減壓濃縮。經管柱層析而得到 2-(4-(6-(哌啶-1-基甲基） 吡啶-2-基）苄基胺基）乙酸甲酯（3.48g)，呈白色固體。 iii) 於室溫下’將氰酸鉀 （2_76 g, 34_ 1 mmol)加入 由前一步驟所得到的產物 （8.03 g，22.7 mmol)於二噚卩山 /水 （1/1) (100 ml)中所形成的懸浮液裡。經 20分鐘 201031649 攪拌後，添加乙酸 （4.16 ml，72.7 mmol)，並於室溫下將 混合物再攪拌 1 7小時。反應混合物藉加水中止反應， 並藉添加碳酸氫鈉飽和水溶液加以鹼化直到 pH = 9。把產 物萃取到二氯甲烷裡，有機相合倂後用鹽水洗過，透過相 分離過濾器過濾，並減壓濃縮而得到 2-(1-(4-(6-(哌啶-1-基甲基）吡啶-2-基）苄基）脲基）乙酸甲酯 （8.2 g)，呈油狀 物。產物在未經進一步純化下用於以下步驟。 iv)在室溫下，將甲氧化鈉 （2.24 g，41.4 mmol)加 入由前一步驟所得到的產物 （8.2 g，20·68 mmol)於甲醇 (5 0 ml)中所形成的溶液裡，並讓反應混合物在室溫及氮 氣氛下攪拌 3小時。把反應混合物倒入水中，藉添加飽 和的氯化銨水溶液加以中和。把產物萃取到二氯甲烷裡， 有機相合倂後用鹽水洗過，以硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。 經管柱層析而得到標題化合物 1-(4-(6-(哌啶-1-基甲基） 吡啶-2-基）苄基）咪唑啶·2,4-二酮 （5.8 g)，呈白色固體。 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.99 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 7.83 及 7.4 3 H z，1 H)，7 · 5 7 (d，J = 7.83 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.56 -2.48 (m, 4H), 1.67 - 1.57 (m，4H)，1.50 - 1·42 (m, 2H)。 實施例90 1-(4-(6-(哌啶-1·基甲基）吡啶-2-基）苄基）-3-(3,3,3-三 氟-丙基）咪唑啶-2,4-二酮 -61 - 201031649

i) 把由 1-(4-(6-哌啶-1-基甲基-吡啶-2-基）苄基）咪 唑啶-2,4-二酮（實施例 134) (120 mg, 0.33 mmol)、碳酸 鉀（1 37 mg，0.99 mmol)、及 3 -溴-1，1，1 -三氟丙烷（117 mg, 0.66 mmol) 於 DMF (2.5 ml) 中所形成的溶液在 5〇°C 下攪拌 1 7小時。俟冷卻到室溫後，藉加水使反應 混合物中止反應。把產物萃取到乙酸乙酯裡，有機相合倂 後用鹽水洗過，以硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。經管柱層析 而得到標題化合物 （50 mg)，呈白色固體。 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.99 (d, J = 8.61 Hz, 2H)，7.72 (dd，J = 7.83 及 7.43 Hz，1H)，7.5 6 (d，J = 7.83 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.83 (t, J = 7.04 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.60 - 2.45 (m, 6H), 1.66 - 1.59 (m, 4H), 1.5 1 - 1.4 1 (m，2H)。 實施例91 依實施例 9 0所述類似程序’製備下列化合物。 9 1Α: 4-(2,5-二側氧基- 3-(4-(6-(哌啶-1-基甲基）吡啶- 2-基）苄基）咪唑啶-1-基）丁腈 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.00 (d, J = 8.61 Hz, 201031649 2H)，7.72 (dd，J = 7.83 及 7 · 4 3 Hz，1 Η)，7 · 5 6 (d，J = 7.83 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.61

Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.69 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 2.54 - 2.47 (m, 4H), 2.44 (t, J = 7.04

Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 4H), 1.50 - 1.40 (m，2H)。 ❹

91 B: (R)-3-(2,5-二側氧基- 3-(4-(6-(哌啶-1-基甲基）吡 啶-2-基）苄基）咪唑啶-1-基）-2-甲基丙酸甲酯 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.99 (d, J = 8.22 Hz, 2H)，7.72 (dd，J = 7.83 及 7.4 3 H z，1 H)，7 · 5 6 (d，J = 7.83 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.22 Hz, 2H)，4.61 (s，2H)，3.83 (dd，J = 13.69 及 7.83 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.63 (dd, J =14.09 及 6.65Hz,lH)，3_00 - 2.90 (m，lH)，2.54-2.46 (m, 4H), 1.65 - 1.54 (m, 4H), 1.51 - 1.41 (ra, 2H), 1 .20 (d, J =7.04 Hz, 3H) 〇 91C: 3-(噚咀-2-基甲基）-1-(4-(6-(哌啶-1-基甲基）吡 啶-2-基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮 1H NMR (400 MHz, CDC13 ): δ 7.99 (d，J = 8 ·6 1 Hz, 2H)，7.72 (dd，J = 7.83 及 7.43 Hz，1H)，7.56 (d，J = 7.83 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 5.08 - 5.00 (m, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 4H), 3.99 -3.93 (dd, J = 14.08 及 7 · 4 3 H z，1 H)，3 · 7 8 - 3 · 7 0 (m，5 H)， 2.7 8 - 2.70 (m, 1H), 2.5 5 - 2.45 (m, 4H), 1.66 - 1.58 (m, -63- 201031649 5H)，1.50 - 1.41 (m，2H)。 9 ID: 3-(2-側氧基四氫呋喃-3-基）-1-(4-(6-(哌啶-l-基 甲基）吡啶-2-基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.00 (d, J = 8.6 1 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 7.83 及 7 · 4 3 H z，1 H)，7.5 7 (d，J = 7.83 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 5H), 4.39 -4.31 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.59 - 2.47 (m, 5H), 1.66 - 1.57 (m, 4H), 1.50 - 1.42 (m, 2H)。 91E: 1-(4-(6·(哌啶-1-基甲基）吡啶-2-基）苄基）-3-(四 氫呋喃-2-基）咪唑啶-2,4-二酮 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.99 (d, J = 8.22 Hz, 2H)，7.72 (dd，J = 7.83 及 7.4 3 H z，1 H)，7 · 5 6 (d，J = 7.83 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 15.26 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 15.26 Hz, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.96 - 3.8 8 (m, 1H), 3.81 - 3.64 (m，6H)，3.50 (dd，J = 13.69 及 4·70Ηζ，1Η)，2·55-2.45 (m, 4H), 2.08 - 1.84 (m, 3H), 1.72 - 1.57 (m, 5H), 1.50 - 1.42 (m, 2H)。 實施例92 2-胺基環丙基乙醯胺三氟乙酸鹽 i)將 TBTU (5.1 g, 16.5 mmol)、DIPEA (2.9 ml, 201031649 16.5 mmol)、及環丙基胺 （2.2 ml, 3 3 mmol)加入由 BOC-Gly-OH (2.63 g, 15 mmol)於無水二氯甲烷（10 ml) 中所形成的溶液裡。經攪拌1 7小時後，將反應混合物 減壓濃縮，並將水加入該濃縮殘餘物中。把產物萃取到乙 酸乙酯裡’有機相合倂後，用2M氫氯酸水溶液、碳酸 氫鈉飽和水溶液、及鹽水洗過，以硫酸鈉乾燥，並減壓濃 縮而得到2-(環丙基胺基）-2-側氧基乙基胺基甲酸 2-三級 φ 丁酯 （8 4 7 mg)，此產物在未經進一步純化下用於以下步 驟。 ii)將 TFA (65 ml, 875 mmol)加入由前一步驟所得 到的產物 （34.9 g, 163 mmol)於二氯甲焼 （3〇〇 ml)中 所形成的溶液裡。在攪拌17小時後，把反應混合物減 壓濃縮。以 DCM/二異丙基醚結晶化而得到標題化合物 2-胺基環丙基乙醯胺三氟乙酸鹽 (22.2 g). 1H NMR (400 MHz, MeOD)： δ 3.62 (s, 2Η), A 2.76 - 2.74 (m, 1 H)，0.75 (m，2H), 0_52 (m, 2H)。 實施例 93 3-環丙基-1-(3-氟-4-(5 -氟-6-(哌啶-1-基甲基）吡啶-2_ 基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮 i) 3-氟- 4-(5-氟- 6-(哌啶-1-基甲基）吡啶-2-基）苄醛是 利用2 -氟-4 -甲醯基苯基醒酸作爲起始材料，依實施例 8 9步驟i)所述類似程序製得。 ii) 在 0°C 下，將 KOH (4·6 mg，0·〇8 mm〇i)和 2- -65- 201031649 胺基-N-環丙基-乙醯胺三氟乙酸鹽（1.9 g，8.22 mmol)加 入由前一步驟所得到的產物 （1.3 g, 4.1 mmol)於甲醇 (60 ml)中所形成的溶液裡。於〇°C下攪拌30分鐘後， 添加三乙醯氧基硼氫化鈉 （2.6 g，12.3 mmol)。經室溫下 攪拌 1 7小時後，藉添加碳酸氫鈉飽和水溶液使反應混 合物中止反應，再把產物萃取到二氯甲烷裡。有機相合倂 後，用水、鹽水洗過，以硫酸鈉乾燥，及減壓濃縮。經管 柱層析而得到 環丙基- 2- (3 -氟- 4- (5 -氟- 6- (哌啶-1-基甲 基）吡啶-2-基）苄基胺基）乙醯胺 （0.6 g)。 iii)依實施例 3之步驟iii)所述類似程序，將前 一步驟所得到的產物 （〇·28 g)轉化爲標題化合物 3-環 丙基-1-(3-氟-4-(5-氟- 6-(哌啶-1-基甲基）吡啶-2-基）苄基） 咪唑啶-2,4-二酮（43 mg)。 NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.00 (dd，J = 8.22 及 7.83 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 9.00 及 8.61 Hz，1H)，7.15 (dd，J = 8.22 及 1 · 9 6 H z，1 H)，7 · 0 6 (dd, J = 11.74 及 1.57 Hz, 1H), 4.57 (s，2H)，3.81 (d，J =2.35 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.68 - 2.5 3 (m, 5H), 1.65 -1.50 (m, 4H), 1.46 - 1.3 8 (m, 2H), 1.00 (s, 2H), 0.98 (s, 2H)。 實施例 94 1-(3-氟-4-(6-(哌啶-1-基甲基）吡啶-2-基）苄基）-3-異丁 基咪唑啶-2,4 -二酮 -66- 201031649 3-氟-4-(6-(哌啶-1-基甲基）吡啶-2-基）苄醛是利用 2-氟-4-甲醯基苯基醐酸爲起始材料，依實施例 89之步 驟i)所述類似程序製得。 Π)利用甘胺醯胺鹽酸鹽爲起始材料’依實施例 93 之步驟 Π)所述類似程序，將前一步驟所得到的產物（1 g)轉化爲 2-(3-氟- 4-(6-(哌啶-1-基甲基）吡啶-2-基）苄基 胺基）-乙醯胺（0.9 g)。 iii) 依實施例 3之步驟iii)所述類似程序’將前 一步驟所得到的產物 （〇.9 g)轉化爲 1-(3-氟-4-(6-(哌 啶-1-基甲基）吡啶-2-基）苄基）咪唑啶- 2,4-二酮 （0.49 g)。 iv) 依實施例 90之步驟i所述類似程序’將前一 步驟所得到的產物（0.49 g)轉化爲 1-(3-氟-4-(6-(哌啶-1-基甲基）吡啶-2-基）苄基）-3-異丁基咪唑啶-2,4-二酮 （52 mg)。 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 8.00 (dd, J = 8.22 及 7.83 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.83 及 7.43Ηζ，1Η),7·65-7.60 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.83 及 1 .57 Hz, 1H)，7.05 (dd, J = 1 1.74 及 1.57 Hz， 1H)，4.60 (s，2H)，3.77 (s, 2H)，3.71 (s，2H)，3.37 (d，J = 7.43 Hz, 2H), 2.53 - 2.45 (m, 4H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.65 - 1.5 7 (m, 4H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.65 Hz, 6H)。 實施例95: -67- 201031649 經人類CB2轉染之CHO細胞中由激動劑所引發的 c A Μ P 變化 利用穩定過度表現人類重組CB2受體的CHO細胞進 行腺苷酸環化酶分析。讓細胞在含有1%(ν/ν)青黴素/ 鏈黴素（Gibco 1 5 140-122)、10% 胎牛血清（FBS)、及 400 pg/ml Geneticin (In vitro gen 10131-027) 的 DMEM/HAMF1 2中培養。把化合物和參考物 （CP55,940) 溶於 DMSO 中，在無血清之含有 2 μΜ Rolipram (Sigma R6520)和 1 μΜ Forskolin (Sigma，F3 917)的介 質中製造稀釋液，將 10 μΐ的各稀釋液轉移到分析盤 (3 84 孑L 白色培養盤，Perkin Elmer)。由 hCB2_C2-CHO 細胞配製出在含有 1% (Wv)青黴素/鏈黴素 之 DMEM/HAMF12 中含有 5 x 1 05 個細胞/m 1的細胞懸浮 液，將其 1 0 μ 1 ( 5，0 0 0個細胞/孔）轉移到該分析盤， 並讓細胞在 37°C 下溫育 45 分鐘。以均相時間解析螢 光(Homogeneous time-resolved fluorescence，HTRF ； CisBio )用作連續添加 10 μΐ CAMP-XL665 和 10 μΐ anti-cAMP(Eu)穴狀化合物 （cryptate)之讀出値；在室 溫下溫育 1 小時之後，以 Envision (Perkin Elmer)測 量 615nm和 665nm下的螢光。從針對個別化合物所得 到的 66 5nm/6 1 5nm比例加以計算得到結果，並將結果與 從參考化合物得到的値進行比較。來自實施例 12_88、 90、91、93、及 94的化合物對於 CB2而言具有 EC50 5 1 X 1 〇·7 Μ。 -68- 201031649 實施例 95A:經人類CB1轉染之CHO細胞中由激 動劑所引發的cAMP變化 利用穩定過度表現人類重組 CB1受體的 CHO細 胞進行腺苷酸環化酶分析。讓細胞在含有 1%(ν/ν)青黴 素 / 鏈黴素（Gibco 1 5 140-122)、10% 胎牛血清（FBS)、 4 0 0 pg/ml Geneticin (Invitrogen 1 0 1 3 1 -027)、及 Zeocine ❹ 2 5 0 pg/ml (Invitrogen, 45-0430)的 DMEM/H AMF12 中培養。把化合物和參考物 （CP55,940) 溶於 DMSO 裡，在無血清之含有 2 μΜ Rolipram (Sigma R6520) 和 1 μΜ Forskolin (Sigma, F3917)的介質中製造稀釋液，將 10 μΐ的各稀釋液轉移到分析盤 （3 84孔白色培養盤， Perkin Elmer)。由 hCBl—A2-CHO 細胞配製出在含有 1 % (v/v) 青黴素/鏈黴素 之 DMEM/HAMF12 中含有 5χ105個細胞/ml的細胞懸浮液，將其 1〇 μΐ (5,000個 φ 細胞/孔）轉移到該分析盤，並讓細胞在 3 7 °C 下溫育 45分鐘。以均相時間解析螢光 （HTRF;CisBio)作爲連 續添加 10 μΐ CAMP-XL6 65 和 1 0 μ 1 ant i - c A Μ P (E u)穴 狀化合物的讀出値；在室溫下溫育 1小時之後，以 Envision (Perkin Elmer)測量 6 1 5nm 和 665nm 下的營 光。從針對個別化合物所得到的 6 6 5 n m / 6 1 5 n m比例加以 計算得到結果，並將結果與從參考化合物得到的値進行比 較。來自實施例 12-88、90、91、93、及 94的化合物 對於 CB1而言，具有 EC5〇2 1xl(T7M。 -69- 201031649 實施例96: 神經病性疼痛的大鼠（Chung)模型 在本模型中，藉由將左側 L5脊神經緊密結紮的方 式而引發機械性觸感痛。此分析已被成功用來驗證臨床上 被用來治療神經病性疼痛之抗痙攣劑（gabapentin)、抗抑 鬱劑 （duloxetine)、和類鴉片止痛劑（嗎啡）的抗觸感痛 效果。 本硏究使用雄性 Wistar大鼠（手術時的體重爲 228-301 g)。將大鼠放在拍斯佩有機玻璃 （perspex)箱內 加高（〜40cm)的網底板上，並使用施力漸增 （2.6-167 m N)的長絲測量大鼠對機械剌激（經過校正的 v ο n F r e y 長絲）的縮回閩。把 von Frey長絲施於腳掌的腳底表 面，並利用上下法測定閾反應 （threshold response)。若 腳掌急劇縮回，則註明爲正反應。選擇 1 5 g之臨界値 (cut-off)作爲測試上限。在基線測量後，把每一隻動物麻 醉，並將 L5脊神經緊密結紮。讓動物從手術中恢復至 少3天的期間，於投藥該日，再度測量腳掌縮回閾 （0 分鐘）。在取得讀數後’立即對大鼠口服給與載劑或測試 化合物，並在投與化合物後的不同時間點測量讀數。 數據以平均値 ± s.e.m.來表不。利用方差的 Kruskal-Wallis單向分析（一種非參數性統計測試）來進行 統計分析，然後利用該非參數性Dunn氏測試比較各治療 組與載劑組。 -70- 201031649 例如口服投與選擇性 c B 2受體激動劑3 _異丁基-1 -(4-(6-(哌啶-1-基甲基）吡啶-2 -基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮 (實施例 12 )以劑量相關的模式分別在投藥後的1 2 〇分 鐘和180分鐘減弱機械性觸感痛（表1;圖。最低 有效劑量 （MED)爲 43.8 μιηοΐ/lcg。這些數據顯示，選 擇性 CB2受體激動劑在神經病性疼痛的大鼠模型中具有 強效的口服抗觸感痛活性。 ❺ 表 1:實施例 12的化合物對於大鼠因脊神經結紮 所引發機械性觸感痛的影響。給藥組以及每組動物數目。 * p £ 0.05，** p S 0.01，Dunn氏測試比較以載劑處置和 以化合物處置的動物。 途徑 劑量 (μιηοΐ/kg) 被測試動物的數目 高峰纏下的縮回閾 _(S)__ 載劑P.O. 5ml.kg1 7 1.10±0.22 12 ρ.ο. 4.4 7 2.40±0.64 12 p.o. 13.2 7 4.32±1.63 12 ρ.ο. 43.8 7 8.97±2.21** -71 - 201031649 圖 1:急性口服投與化合物 12對於大鼠神經病變 引發之機械性觸感痛的影響。

B 4.4pmol/kg □ 13.2 μηοΙ/kg ·43.θ μηοΙ/kg 〇分鐘處的讀數代表手術後縮回閾（手術前和 0分 鐘讀數之間的差異代表機械性觸感痛的進展，取得此讀數 後投與測試化合物。數據以平均値 ± s · e · m.來表示。 實施例142: 大鼠機械性痛覺過敏 在本發炎性疼痛的大鼠模型中，藉由將完全的 Freund 氏佐劑（complete Freund’s adjuvant，CFA)皮下 注射到後腳掌的方式而引發發炎。相關的機械性痛覺過敏 是透過測量對於機械性施壓腳掌的腳掌縮回閾的降低程度 來定量。此分析已被成功用來驗證臨床上用於治療發炎性 疼痛之非類固醇抗發炎藥 （indomethacin) 和 coxibs (celecoxib)的抗痛覺過敏效果。 實驗是利用雄性 Wistar大鼠 （141-175 g重）進 行。簡言之，使用 Randall-Sellito 設備（Ugo Basile) 201031649 測量對後腳掌機械性施壓的大鼠腳掌縮回閾（PWT)(基線 讀數）。利用20 g之臨界値（cut-off)以使對腳掌的組織損 害降到最低。接著用isoflurane (1-3 %)將動物梢微麻 醉’並將完全的 Freund氏佐劑（每隻腳掌 〇.1 ml)皮 下（s.c·)注射到左後腳掌的腳底表面，然後將動物送回 其籠內，讓發炎發生。在注射 C F A後 2 4小時，再次 測量PWT (0 min)，讀取後立即對大鼠口服給與載劑或 測試化合物 （4.4 - 4 3 · 8 μ m ο 1 / k g ρ . 〇 .之化合物 1 2 )。在投 與後3小時取得讀數。 數據以平均値 ± s.e.m.作圖，並在使用方差的 Kruskal-Wallis單向分析（一種非參數性統計測試）的 群組之間進行比較。若此測試觀察到統計顯著性 （p< 0.05)，則利用該非參數性 Dunn氏測試比較載劑組和各 治療組。 機械性痛覺過敏的減弱百分比是依以下方式計算： 痛覺過敏減弱百分比=(化合物後的FWT - CFA後的PWT) X 100 (®線PWT - CFA 後的PWT) 口服投與化合物 12 (4.4-43.8 μιηοΐ/kg)以劑量相關 的模式逆轉CFA所引發的機械性痛覺過敏（表2)。〇rg 266919-1的 MED爲13.2 μιηοΐ/kg。這些數據顯示，此 等選擇性CB2受體激動劑在發炎性疼痛的大鼠模型中具 有強效的口服抗痛活性。 -73- 201031649 表2 :化合物 12對大鼠以事前24小時投與完全之 Freund氏佐劑所引發機械性痛覺過敏的影響。給藥組以 及每組的動物數量。* P S 〇.〇1，** P $ 0.001，Dunn氏測 試比較以載劑處置和以化合物處置的動物。

途徑 劑量 (μιηοΐ/kg) 被測試動物的數目 痛覺mcim百分比 (高峰麵 載劑P.O. 5 ml.kg'1 8 -11.05±12.27 12 ρ·ο· 4.4 8 58.64±27.32 12 ρ·ο· 13.2 9 69.70±12.88* 12 ρ.ο· 43.8 8 116.74±23_78**

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Claims (1)

1. 201031649 七、申請專利範圍 1. 一種具有以下通式 I之 1-(4-(吡啶-2-基）苄基） 咪唑啶-2,4 -二酮衍生物

   ❿ 式1 其中

   Ri 爲 Η 、（c 1 -( i)院基（ 選擇性經側氧基 、（C 1 _ 3 )院基 氧 基 - (C,. 3 ) _院基 氧 甘 MB 甘 碁拔悬 、鹵素 、或 CN 所 取代）、 (C 3 -( ;)環烷基、 或 (C 3 · 6 )環煩 :基（C, -3)烷基，各環 yctr -w* rm -ίΒΒ J兀基壞培 擇 性 含 -±=r ceb 有：¾ 白 0 及 s之雜原子 * r2 與 r3 各 獨 立爲 Η 或 （c 1 · 3 )院基； 或 者 r2 與 r3 連 同 與其鍵結的碳 原子一起形 成 (C3-5)環 院 基 t r4 爲 Η 或 1 至 3 個 F 取代基； r5 爲 Η 或 1 至 4 個 F 取代基； r6 與 r7 各 獨 立爲 Η 或 F •’ X 爲 Rg ' 0 R 8 ' N R g R 9 、

   -75- 201031649 r8爲選擇性含有選自 0、S、so、及 so2之雜原 子的（C5-7)環烷基； R9爲 Η或 （C!-4)院基； R10爲 1-3個各獨立選自 Η、（C丨_3)烷基、鹵素、 側氧基、CN、及 CF3之取代基； Y 爲 CF2、Ο、S、SO、或 S〇2 ; 或其藥學上可接受的鹽類。

   2.如申請專利範圍第1項之1-(4-(吡啶-2-基）苄基） 咪唑啶-2,4 -二酮衍生物，其中 R2、R3、及 R5 爲 H。 3 _如申請專利範圍第1或2項之1 - (4 -(吡啶-2 -基） 苄基）咪唑啶-2,4_二酮衍生物，其中 R,爲（Ch)烷基。 4 ·如申請專利範圍第1、2、或3項之 1 - (4 -(吡啶-2-基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮衍生物，其中 X爲 NR8R9、

   5. 如申請專利範圍第 4項之 1-(4-(吡啶-2-基）苄 基）咪唑啶-2,4-二酮衍生物，其中 X爲 NR8R9且 R8 爲選擇性含有選自 〇及 S之雜原子的環己基。 6. 如申請專利範圍第 5項之 1-(4-(吡啶-2-基）苄 基）咪唑啶-2,4-二酮衍生物，其中114爲與該〇116117乂基 團呈鄰位之 F取代基。 7. 如申請專利範圍第 1項之 1-(4-(卩比陡-2·基）节 基）咪唑啶-2,4 -二酮衍生物，係選自： -76- 201031649 -3-異丁基-1-(4-(6-(哌B定-1-基甲基）卩比n定-2-基）节基） 咪唑啶· 2，4 -二酮； -3-異丁基-1-(4-(6-(味啉基甲基）吡啶-2-基）苄基）咪唑 啶-2，4 -二酮； -1-(4-(5-氟- 6- ((四氫- 27/-哌喃-4-基胺基）甲基）吡啶-2_基）苄基）-3-異丁基咪唑啶-2,4-二酮； -1 - (4 - ( 6 - ((1，1 -二側氧基-1 λ6 -硫代味啉-4 -基）甲基）吡 φ 啶-2-基）苄基）-3-異丁基咪唑啶-2,4-二酮； -1-(4-(6-((1,1-二側氧基- U6-硫代味啉-4-基）甲基）-5-氟吡啶-2-基）苄基）-3-異丁基咪唑啶-2,4_二酮； -3-異丁基-1-(4-(6-((四氫哌喃-4_基胺基）甲基） 吡啶-2-基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮； -3 -乙基-1-(4-(6-(哌啶-1-基甲基）吡啶2_基）苄基）咪 唑啶-2,4 -二酮； -3-乙基-1-(4-(5-氟- 6-(哌啶基甲基）吡啶_2_基）苄 φ 基）咪唑啶-2,4-二酮； -1-(4-(6-(1,1-一側氧基-1人6_硫代味啉_4基甲基）·5_ 氟Π比陡-2-基）节基）-3 -乙基咪哩陡-2,4 -二嗣； -1-(4-(6-(1,1-二側氧基-1λ6·硫代味啉_4_基甲基）吡 D定-2-基）节基）-3 -乙基咪哩卩定-2,4 -二嗣； -1-(4-(5-氟-6-((四氫-2//-哌喃_4_基胺基）甲基）吡啶· 2-基）苄基）-3-丙基咪唑啶-2,4·二酮； -1-(4-(6-(1，1-—側氧基_U6_硫代味啉_4_基甲基）·5· 氟Π比卩定-2-基）卞基）-3-丙基咪哩卩定-2,4-—嗣. -77- 201031649 -3-(2,2-二氟乙基）-1-(4-(6-(哌啶-1-基甲基）吡啶- 2- 基）苄基）咪唑啶-2,4 -二酮； • 3-(2,2-二氟乙基）-1-(4-(5-氟- 6- (哌啶-1-基甲基）吡 啶-2-基）苄基）咪唑啶-2,4 -二酮； -3-(環丙基甲基）-1-(4-(5-氟- 6-(哌啶-1-基甲基）吡啶· 2-基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮： -3-(環丙基甲基）-1-(4-(6-(哌啶-1-基甲基）吡啶-2-基） 苄基）咪唑啶-2,4-二酮； -3-(2-側氧基丙基）-1-(4-(6-(哌啶-卜基甲基）吡啶- 2-基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮； -1-(4-(5-氟-6-(哌啶-1-基甲基）吡啶-2-基）苄基）-3-(2-側氧基丙基）咪唑啶-2,4-二酮； -1-(4-(6-(1,1-二側氧基-1λ6-硫代味啉-4-基甲基）-5-氟吡啶-2-基）苄基）-3-(2-側氧基丙基）咪唑啶-2,4-二酮； -3-異丙基-1-(4-(6-(脈陡-1-基甲基）耻陡-2-基）卞基） 咪唑啶-2,4-二酮； -1-(4-(6-( 1,1-二側氧基-1λ6-硫代味啉-4-基甲基）-5· 氣卩比D定-2-基）卞基）-3 -異丙基味哩陡-2,4-二嗣； -1-(4-(6-(1,1-二側氧基-1λ6·硫代味啉-4-基甲基）口比 啶-2-基）苄基）-3-異丙基咪唑啶-2,4-二酮； -3-環丙基-1-(4-(5-氟-6-(哌啶-1-基甲基）吡啶-2-基） 苄基）咪唑啶-2,4-二酮； -3-環丙基-1-(4-(6-(1,1 -二側氧基-1 λ6-硫代味啉基 甲基）-5-氟-吡啶-2-基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮； 201031649 -3-環丁基-1-(4-(5-氟- 6-((四氫- 2H-哌喃_4-基胺基）甲 基）吡啶-2-基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮； • 3-環丁基-1-(4-(6-((四氫哌喃-4-基胺基）甲基） 吡啶-2-基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮； -3 -環丁基-1 - (4 - ( 6 - (1，1 -二側氧基_ U6 -硫代味啉-4 -基 甲基）-5-氟吡啶-2-基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮； -3-環丁基-1-(4-(6-(1,1-二側氧基_ΐλ6 -硫代味啉-4-基 φ 甲基）吡啶-2-基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮； -1-(4-(6-(哌啶-1-基甲基）吡啶-2-基）苄基）-3-(2,2,2-三氟乙基）咪唑啶-2,4-二酮； -1-(4-(6-(1,卜二側氧基-1λ6-硫代味啉-4-基甲基）-5-氣啦陡-2-基）节基- 3- (2,2,2-二氣乙基）.味哩陡- 2,4-二嗣； r -1-(4-(6-((四氫- 2//-哌喃-4-基胺基）甲基）吡啶-2-基） 苄基）-3-(2,2,2-三氟乙基）咪唑啶-2,4-二酮； -1-(4-(5-氟- 6-((四氫- 2//-哌喃-4-基胺基）甲基）吡啶-φ 2-基）苄基）-3-(2,2,2-三氟乙基）咪唑啶-2,4-二酮； 或其藥學上可接受的鹽類。 8. 如申請專利範圍第卜7項中任一項之 1-(4-(吡啶-2-基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮衍生物，係用於醫療。 9. 如申請專利範圍第1-7項中任一項之 1-(4-(吡啶-2-基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮衍生物，係用於治療疼痛。 10. —種藥學組成物，包含申請專利範圍第1-7項中 任一項之1-(4-(吡啶-2-基）苄基）咪唑啶-2,4-二酮衍生物混 合藥學上可接受的助劑。 -79- 201031649 11. 一種如申請專利範圍第1項所定義具有式1的 1-(4-(吡啶-2-基）苄基）咪唑啶-2,4 -二酮衍生物之用途，係 用於製備一種用於治療疼痛的醫藥^ 12. 一種用於治療疼痛如圍手術疼痛、慢性疼痛、神 經病性疼痛、癌症疼痛、以及與多發性硬化有關的疼痛和 痙攣的方法’係對需要此種治療的患者投與治療有效量之 如申請專利範圍第1_7項中任一項的^(4 —(吡啶_2_基）苄 基）咪唑啶_2,4-二酮衍生物。

   -80- 201031649 四、指定代表圈： (一） 、本案指定代表圈為：無 (二） 、本代表圖之元件符號簡單說明：無

   五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式I

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