DE69014261T2

DE69014261T2 - N-Azabicyclo[3.3.0]octanamide von aromatischen Säuren.

Info

Publication number: DE69014261T2
Application number: DE69014261T
Authority: DE
Inventors: Daniel Lee Flynn; Daniel Lamar Zabrowski
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1989-09-11
Filing date: 1990-09-11
Publication date: 1995-05-04
Anticipated expiration: 2010-09-12
Also published as: IE903283A1; DK0417746T3; EP0417746B1; EP0417746A2; DE69014261D1; IL95619A0; NO903927L; US4992461A; CA2024964C; KR910006292A; CA2024964A1; PT95254A; AU6231090A; NO903927D0; ZA907213B; EP0417746A3; FI904449A0; ATE114309T1; ES2064577T3; JPH03167189A

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzamidverbindungen und insbesondere Azabicyclo[3.3.0]octanbenzamidderivate.
U.S. Patent 4 213 983 beschreibt N-(heterocyclisch substituierte)-Benzamide, die zur Behandlung von Magen-Darm-Störungen verwendet werden. Die Benzamidderivate haben folgende allgemeine Formel:
worin der heterocyclische Rest dargestellt wird mit Bezug auf bicyclische Reste als 5,6-, 6,6- oder 6,5-gliedrige Ringe, worin n 1 oder 2 und m 1 oder 2 sind, worin jedoch beide n und m nicht 1 sind und X entweder ein Stickstoffatom ist, wobei m und n 3 bis 5 ist, m 2 bis 4 ist, n 1 bis 3 ist oder X CH bedeutet, wobei m + n 2 bis 5 ist, m 1 bis 5 und n 0 bis 4 ist.
US-Patent 4 808 624 beschreibt substituierte Benzamidverbindungen, die sich bei Störungen eignen, die sich auf beeinträchtigte Magenmotilität beziehen. Außerdem beschreibt UK-Patent 2 152 049, daß gewisse Benzamidderivate Serotonin-M-antagonistische Wirksamkeit zeigen.
Benzamide sind bekannt als 5-HT&sub3;-Antagonisten und als Verbindungen, die Magen-Darmmotilitätsfördernde Eigenschaften haben. Benzamide der folgenden Formel:
worin X ein Azabicycloalkanrest sein kann und die Magen-Darm-Motilitäts-fördernde und/oder 5-HT&sub3;-Antagonisten-Eigenschaften aufweisen, werde n beschrieben in EP 0 094 742A2; EP 0 280 603A1; U.S. Patent 4 705 858; U.S Patent 4 544 660; US-Patent 4 797 406; GB 2 166 726A und GB 2 145 416A.
Europäische Patentveröffentlichung Nr. 0 230 718 beschreibt, daß gewisse substituierte Benzamidderivate, die mit Piperidinylanalogen substituiert sind, Magen-Darmmotilitätsfördernde und/oder antiemetische Wirksamkeit und/oder 5-HT-Rezepor-Antagonistenwirksamkeit besitzen.
Von den Indolamiden der folgenden Formel wurde ebenfalls beschrieben, daß sie Magen- Darm-motilitätsfördernde und/oder 5-HT&sub3;-Antagonisten-Eigenschaften aufweisen:
worin X eine aminergische Seitenkette oder einen Azabicycloalkanrest enthält, wie beschrieben in EP 289 170A2; EP 297 651A1; EP 0 276 163A2; GB 2 153 821A; GB 2 100 259A; GB 2 125 398A; EP A-158 265; EP A-200 444; GB 2 145 416A; GB 2 166 726A und US 4 797 406.
Die US-A 4 409 225 beschreibt einige substituierte Benzamide, die unter anderem eine 6/6 oder 5/5-verschmolzene N-haltige cyclische Gruppe am Amidrest enthalten, die verwendet werden können, um die Wirkung von ublichen Analgetika bei der Behandlung von Migräne zu steigern. Die Verbindungen, wie sie beschrieben werden, können außerdem zur Behandlung von Störungen verwendet werden, die sich auf beeinträchtigte Magenentleerung beziehen.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin
n 0 oder 1 ist und Ar
sein kann, worin R¹ Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub7;-Acyl, Amino, durch 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen substituiertes Amino, C&sub2;&submin;&sub7;-Acylamino, Aminocarbonyl oder Aminosulfon, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfon oder Nitrogruppen, bedeuten; X NR, S oder O sein kann; Y CH oder N sein kann; R H oder Alkyl ist und m 1 oder 2 ist.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Magen-Darm-Störungen, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung einer der vorstehenden Formeln oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Behandlung von Magen- Darm-Störungen durch Verabreichung an einen Säuger, der eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel:
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, worin n O oder 1 ist und Ar
sein kann, worin R¹ Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub7;-Acyl, C&sub2;&submin;&sub7;-Amino, durch 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen substituiertes Amino, C&sub2;&submin;&sub7;-Acylamino, Aminocarbonyl oder Aminosulfon, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfon oder Nitrogruppen, bedeuten; X NR, S oder O sein kann; Y CH oder N sein kann; R H oder Alkyl ist und m 1 oder 2 ist.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin n 0 oder 1 ist und Ar
sein kann, worin R¹ Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub7;-Acyl, Amino, durch 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen substituiertes Amino, C&sub2;&submin;&sub7;-Acylamino, Aminocarbonyl oder Aminosulfon, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfon oder Nitrogruppen, bedeuten; X NR, S oder O sein kann; Y CH oder N sein kann; R H oder Alkyl ist und m 1 oder 2 ist.
In den vorliegenden Strukturen und Formeln bedeutet die massive Dreiecksbindungsdarstellung eine Bindung, die sich nach außen von der Ebene des Papiers erstreckt, auf das sie gezeichnet ist. In gleicher Weise werden die Reihen von Strichen abnehmender Länge verwendet, um eine Bindung darzustellen, die sich unterhalb der Ebene des Papiers erstreckt, auf die die Struktur gezeichnet wurde. Die geschlängelte Bindungsdarstellung bedeutet, daß die jeweilige optische Stereoposition vorliegt, d.h., die Bindung kann entweder sich oberhalb oder unterhalb der Ebene des Papiers erstrecken, auf das die Struktur gezeichnet ist. Eine Bindung, die über eine Bindungslinie gezeichnet ist, zeigt an, daß die Bindung an irgendein benachbartes Atom der Bindung sein kann. Eine Bindung, die über eine Bindung eines aromatischen Ringes oder Ringe gezeichnet ist, kann an irgendein verfügbares Atom am aromatischen Ring oder den Ringen sein. Der Ausdruck "Endo" wird im vorliegenden dazu benutzt, um sich auf die in Formel (IV) gezeigte Struktur zu beziehen, worin der Wasserstoff und die aromatische Seitenkette gegenüberliegen ("trans" zueinander), und der Ausdruck "Exo" wird im vorliegenden dazu verwendet, um sich auf die Struktur (III) zu beziehen, worin der Wasserstoff und die aromatische Seitenkette auf der gleichen Seite liegen ("cis" zueinander).
Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen die Stereoisomeren der folgenden Formeln:
worin n, Ar, R¹, R² und R³ vorstehende Bedeutung haben.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen die Stereoisomeren der folgenden Formeln:
worin n, R¹, R² und R³ vorstehende Bedeutung haben.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Behandlung von Magen- Darm-Störungen durch Verabreichung an einen Säuger, der eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, worin
n 0 oder 1 ist und
Ar
sein kann, worin R¹ Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub7;-Acyl, Amino, durch eine oder 2 C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen substituiertes Amino, C&sub2;&submin;&sub7;-Acylamino, Aminocarbonyl oder Aminosulfon, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgrnppen, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylsulfon oder Nitrogruppen bedeuten; X NR, S oder O sein kann; Y CH oder N sein kann; R H oder Alkyl ist und m 1 oder 2 ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Behandlung von Magen- Darm-Störungen durch die Stufe der Verabreichung an einen Säuger, der eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel
oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, worin n 0 oder 1 ist; R¹ Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub2;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub7;-Acyl, Amino, durch 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen substituiertes Amino, C&sub2;&submin;&sub7;-Acylamino, Aminocarbonyl oder Aminosulfon, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfon oder Nitrogruppen bedeuten.
Die vorliegenden Verbindungen sind nicht an irgendeine besondere stereochemische Konfiguration gebunden, außer wie es in den Formeln gezeigt wird. Der Rahmen dieser Erfindung umfaßt alle Stereoisomeren davon, einschließlich Diastereomere und einzelne Enantiomere.
Geeignete Beispiele für die Gruppe R¹ umfassen Methoxy, Ethoxy und n- und iso- Propoxy. Vorzugsweise ist R¹ eine Methoxygruppe. Geeignete Beispiele der Gruppen R² und R³ umfassen folgende Gruppen: Wasserstoff, Chlor, Brom, CF&sub3;, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, n- und iso-Propoxy, n- und sek.- und tert.-Butoxy, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Amino, Amino, substituiert durch 1 oder 2 Methyl-, Ethyl-, n- oder iso-Propyl, n-, sek.- oder tert.-Butylgruppen, Acetylamino, Propionylamino, Butyramino, Aminosulfan, Aminosulfon, substituiert durch 1 oder 2 Methyl-, Ethyl, n- oder iso-Propyl-, n-, sek.- oder tert.- Butylgruppen und Methyl, Ethyl und n- und iso-Propylsulfone und Nitro, R² und R³ können außerdem Aminocarbonyl sein, gegebenenfalls substituiert durch eine Aminosulfongruppe.
Besonders geeignete R²- und R³-Gruppen umfassen Wasserstoff, Halogen, Amino und substituiertes Amino, wie vorstehend definiert. Die R²- und R³-Gruppen können an irgendeiner verfügbaren Position an der Phenylgruppe vorliegen. Es wird allgemein bevorzugt, daß die R²- und R³-Gruppen in der 4- und 5-Stellung, bezogen auf die Carbonylseitenkette, vorliegen zur größeren Wirksamkeit in der dabei entstehenden Verbindung der Formel I. Zum Zwecke der Unterscheidung zwischen R² und R³ wird es vorgezogen, daß R² in der 4-Stellung vorliegt und R³ in der 5-Stellung mit Bezug auf die Carbonylseitenkette.
Besonders bevorzugte R²-Gruppen umfassen 4-Amino und 4-(substituiertes Amino) wie vorstehend definiert. Vorzugsweise ist R² 4-Amino. Besonders bevorzugte R³-Gruppen umfassen 5-Halogen und ganz besonders 5-Chlor.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindung der Formel I umfassen Säureadditionssalze mit üblichen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Essigsäure und ähnliche.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I umfassen außerdem quatemäre Ammoniumsalze. Beispiele für solche Salze umfassen Salze mit Verbindungen, wie R&sup4;-Z, worin R&sup4; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl-C&sub1;-alkyl oder C&sub5;&submin;&sub7;-Cycloalkyl ist und Z ein Ion einer Säure ist. Geeignete Beispiele von R&sup4; umfassen Methyl, Ethyl und n- und iso- Propyl und Benzyl und Phenylethyl. Geeignete Beispiele von Z umfassen die Halogenide, wie Chlorid, Bromid und Iodid.
Die vorliegenden Verbindungen können hergestellt werden durch die Reaktionsfolge, die in Schema 1 gezeigt wird.
Mit Bezug auf Schema 1 unterliegt ein bicyclischer Ester (1) einer Aminolysereaktion unter Bildung eines bicyclischen Amids (2). Durch die nucleophile Substitutionsreaktion, die während der Aminolyse erfolgt, bildet sich ein Exo-Amid (2) und ein Endo-Amid (3). Diese beiden Isomeren können getrennt werden unter Verwendung von Säulenchromatographie und die Isomeren getrennt umgesetzt werden, wie im Reaktionsschema gezeigt wird.
Das entsprechende bicyclische Amid (2 oder 3) kann unabhängig voneinander zu den entsprechenden Aminen (4) und (5) reduziert werden. Die Amine werden mit einer geeigneten substituierten Benzoesäure (6) umgesetzt unter Bildung der Amide (7 und 8). Die entsprechenden Amide (7 und 8) können einer Deprotektionsstufe unterliegen, worin das p- Acetamid am Benzolring zu einer Aminogruppe von dem Amid umgewandelt wird, unter Bildung der Verbindungen (9 und 10). SCHEMA 1
Die Verwendung der bicyclischen Amide (2) und (3) von vorstehendem Reaktionsschema 1 und die Anwendung einer Hoffman-Reaktion (Ber. 14 (1881), 2725) produziert Amine (11) und (12), wie in nachstehendem Reaktionsschema II gezeigt wird. Die Amine können reduziert werden unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid das die Amine (13) und (14) liefert. Die Amine (13) und (14) können einer Reaktion unterliegen mit einer entsprechenden aromatischen Säure auf ähnliche Weise wie die Amine (4) und (5) in Schema 1, um Amide der allgemeinen Formel I zu produzieren, worin n 0 bedeutet.
Dem nachstehenden Grundreaktionsablauf kann gefolgt werden, um die vorliegenden Amide aus einer aromatischen Säure herzustellen. Beispielsweise kann irgendeiner der folgenden bicyclischen aromatischen Reste mit einer Carbonsäuregruppe in der Reaktionsfolge verwendet werden: Indole, Benzothiophene, Benzofurane, Indazole, 4-Oxochinazoline und 4- Oxobenzotriazine.
In der Reaktionsfolge kann Ph eine bicyclische aromatische Gruppe, wie
sein. SCHEMA 2
Eine detaillierter Beschreibung der Verfahren und Reaktionen, die durchgeführt werden, um die vorliegenden Verbindungen herzustellen, werden durch die vorliegenden späteren Beispiele im einzelnen dargelegt und verständlich gemacht.
Die hier beschriebenen Verbindungen können verwendet werden zur Behandlung von Säugern, die Magen-Darm-Motilitätsstörungen aufweisen, wie, jedoch nicht darauf begrenzt, gastroösophager Rückfluß, verzögerte Magenentleerung, Reiz-Darm-Syndrom, diabetische Gastroparese, paralytischer Ileus, idiopatische Pseudoobstruktion, funktionelle Dyspepsie und ähnliches.
Außerdem können die Verbindungen der Formel I brauchbar sein bei der Behandlung von menschlichen Erkrankungen, worin die Behandlung mit einem 5-HT&sub3;-Antagonisten angezeigt ist. Somit besitzen diese Verbindungen Brechreiz-hindernde, anxiolytische, antipsychotische, analgetische Anti-Migräne-, Antidiarrhöe und den Dickdammotor stimulierende Eigenschafen.
Die Behandlung kann durchgeführt werden durch Verabreichung einer der genannten Verbindungen oder eines Gemischs solcher Verbindungen an einen Säuger, der eine solche Behandlung benötigt, in einer therapeutisch wirksamen Menge. Die Verbindungen können verabreicht werden in solchen oralen Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Weichgelen, Pillen, Pulvern, Granulaten, Elixieren oder Sirupen. Die Verbindungen können intravaskulär, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder topisch verabreicht werden, unter Verwendung von Formen, wie sie in der Pharmazie bekannt sind. Im allgemeinen ist die bevorzugte Form der Verabreichung oral oder der Art, daß das prokinetische Mittel auf den Magen-Darm-Trakt lokalisiert wird. Beispielsweise ist es möglich, die Verbindung auf dem Weg über Suppositorien zu verabreichen.
Für die orale Verabreichung der vorliegenden Verbindungen werden die Verbindungen im Gemisch mit den geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Exzipientien oder Trägern verabreicht (zusammenfassend hier als "Träger" bezeichnet), zweckmäßigerweise ausgewählt mit Bezug auf die beabsichtigte Form der Verabreichung, d.h. orale Tabletten, Kapseln, Weichgele, Elixiere, Sirupe, Tropfen und ähnliche und in Übereinstimmung mit üblichen pharmazeutischen Praktiken.
Beispielsweise können für die orale Verabreichung in Form von Tabletten oder Kapseln die wirksamen Arzneimittelkomponenten kombiniert werden mit irgendeinem oralen, nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen inerten Träger, wie Lactose, Stärke, Saccharose, Cellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Mannit und ähnliche oder verschiedene Kombinationen davon. Für die orale Verabreichung in flüssigen Formen, wie als Softgele, Elixiere, Sirupe, Tropfen und ähnlichen, können die Wirkstoffkomponenten kombiniert werden mit irgendeinem oralen, nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen inerten Träger, wie Wasser, Kochsalzlösung, Ethanol, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Sesamöl, Benzylalkohol, verschiedenen Puffern und ähnlichen oder verschiedenen Kombinationen davon. Außerdem, falls erwünscht oder erforderlich, können auch geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel und Farbstoff in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, Maissüßstoffe, natürliche und synthetische Gummis, wie Akaziengummi, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Carboxyethylcellulose, Polyethylenglykol und Wachse oder Kombinationen davon. Zu den Gleitmitteln zur Verwendung in diesen Dosierungsformen gehören Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und ähnliche oder Kombinationen davon. Zu den Sprengmitteln gehören ohne Begrenzung Stärke, Methylcellulose, Agar Bentonit, Guargummi und ähnliche oder Kombinationen davon. Süße- und Geschmacksmittel und Konservierungsmittel können ebenfalls eingearbeitet werden, wo es zweckmäßig erscheint.
Für die intravaskuläre, intraperitoneale, subkutane, intramuskuläre, suppositorische oder Aerosol-Verabreichung können die Wirkstoffkomponenten kombiniert werden mit einem geeigneten Träger, wie Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose und ähnliche. Ungeachtet der gewählten Verabreichungsroute können die bei der vorliegenden Methode als geeignet beschriebenen Verbindungen zu pharmazeutisch veträglichen Dosierungsformen formuliert werden durch übliche, dem Fachmann bekannte Methoden. Die Verbindungen können formuliert werden unter Verwendung von pharmakologisch verträglichen Salzen, wie vorstehend beschrieben. Außerdem können die Verbindungen oder deren Salze in einer geeigneten hydratisierten Form verwendet werden.
Ungeachtet der gewählten Verabreichungsroute wird eine nicht-toxische, jedoch therapeutisch wirksame Menge von einer oder mehreren hier beschriebenen Verbindungen verwendet. Der Dosierungsplan zur Verhinderung oder Behandlung von Magen-Darm-Motililätsstörungen mit den Verbindungen wird ausgewählt gemäß einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Art der Störung, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Patienten, der Schwere der Magen-Darm-Motilitätsstörung, der Verabreichungsroute und der jeweiligen zur Behandlung verwendeten Verbindung. Ein Durchschnittsarzt oder -Tierarzt kann leicht die wirksame Menge bestimmen und verschreiben, die erforderlich ist, um den Zustand zu verhindern oder dessen Fortschreiten zu stoppen. Auf diese Weise kann der Arzt oder Tierarzt zuerst relativ niedrige Dosen verwenden und anschließend die Dosis erhöhen, bis eine maximale Reaktion erreicht wird.
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der hier verwendbaren Amidverbindungen unter Anwendung der in den Reaktionsschemen gezeigten Reaktionsfolge. Die vorliegenden Beispiele dienen nur der Erläuterung und sollen nicht dazu geschaffen sein, die Erfindung zu begrenzen, weder bezüglich ihres Wesens oder Rahmens, da Modifikationen mit Bezug auf Materialien und Methoden dem Fachmann aus dieser Beschreibung ersichtlich sind. In diesen Beispielen sind die Temperaturen als Grad Celsius (ºC) und die Mengen der Materialien in Gramm und Millilitern angegeben, außer wenn etwas anderes vermerkt ist. Beispiel 1 (Zwischenprodukt)
Ein bicyclischer Ester der vorstehenden Formel wurde hergestellt durch Anwendung der Methode, wie sie von Lhommet in Tetrahedron Letters 28, 6597 (1987) beschrieben wird. Der bicyclische Ester wurde gewonnen als Endo-6-carbomethoxy-1-azabicyclo[3.3.0]octan-2-on. Beispiel 2 (Zwischenprodukt) Exo-Amid Endo-Amid
Eine Lösung von 20,1 g (0,11 Mol) des bicyclischen Esters aus Beispiel 1 in 100 ml Methanol wurde mit 100 ml Ammoniak versetzt. Die Lösung wurde auf 50ºC in einer Parr- Bombe 60 Stunden lang erhitzt. Die dabei entstehende Suspension wurde eingeengt und an 3,0 kg Silicagel gereinigt (Chloroform:Ethanol:Ammoniumhydroxid, 90:10:1), unter Bildung von 8,8 g des Exo-Amids, Exo-6-carbamoyl-1-azabicyclo[3.3.0]octan-2-on, der vorstehenden Formel als ein weißer Feststoff (Schmelzpunkt 162,0-164,0ºC) (Ethanol).
Gefunden: C 56,92; H 7,33, N 16,67; Theorie: C 57,12, H 7,20, N 16,66.
Eine weitere Eluierung ergab 6,2 g Endo-Amid, Endo-6-carbamoyl-1-azabicydo[3.3.0]octan-2-on, der vorstehenden Formel als einen weißen Feststoff (Schmelzpunkt 136,5-138,0ºC) (Ethanol). Gefunden: C 56,92, H 7,19, N 16,56. Beispiel 3 (Zwischenprodukt)
Eine Suspension von 0,52g (3,09 mMol) des Exo-Amids von Beispiel 2 in 100ml Tetrahydrofuran wurde mit 18,5 m (18,5 mMol) einer 1,0 M Lösung Boran in Tetrahydrofuran versetzt. Die Suspension wurde auf Rückfluß erhitzt und 18 Stunden lang kräftig gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt, filtriert und mit 150 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung von Salzsäure angesäuert. Nach dem Rühren über Nacht wurde die klare homogene Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der feste Rückstand wurde in 100 ml Wasser gelöst, mit 100 ml einer 3%igen wäßrigen Lösung Kaliumhydroxid behandelt und mit Chloroform extrahiert (4 x 125 m). Alle organischen Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, unter Bildung von 0,35 g des Exo-Diamins, Exo-6-aminomethyl-1-azabicyclo[3.3.0]octan, mit der vorstehend angegebenen Formel als ein klares Öl.

Beispiel 4

Eine Suspension von 0,67 g (2,75 mMol) einer substituierten Benzoesäure (2-Methoxy- 4-acetamido-5-chlorbenzoesäure) der folgenden Formel
in 40 ml Dimethylformamid wurde mit 0,33 ml (3,0 mMol) 4-Methylmorpholin versetzt. Nach 30-minütigem Rühren wurden 0,36 ml (2,75 mMol) Isobutylchlorformat zugesetzt, und es wurde 2 Stunden lang gerührt. Die dabei entstehende gelbe Lösung wurde mit einer Lösung von 0,35 g (2,5 mMol) des Diamins von Beispiel 3 in 10 ml Dimethylformamid behandelt. Die Lösung wurde auf 60ºC erhitzt und 26 Stunden lang gerührt und während dieser Zeit unter Vakuum eingeengt. Der Feststoff wurde an 150 g (Chloroform:Ethanol: Ammoniumhydroxid, 75:25:1) chromatographiert unter Bildung von 0,7 g des Acetamids der vorstehenden Formel als ein Feststoff (Schmelzpunkt 165,5-168,0ºC Zers.) aus Ethanol. Beispiel 5
Eine Lösung von 0,7 g (1,91 mMol) des Acetamids aus Beipiel 4 in 30 m Ethanol wurde mit 1,0 g Kaliumhydroxid versetzt. Die Lösung wurde auf Rückfluß erhitzt und 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 100 ml Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert (4 x 100 ml). Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck unter Bildung eines Rückstands eingeengt. Dieses Produkt wurde in 35 ml Methanol gelöst und 2 Minuten lang einem Chlorwasserstoffgas ausgesetzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung eines Öles, das in 10 ml Wasser gelöst und lyophilisiert wurde unter Bildung von 0,65 g des Dihydrochloridsalzes als ein Feststoff (Schmelzpunkt 86,0-87,0ºC) (Isopropanol), cis-4-Amino-5-chlor-N- [(hexahydro-1H-pyrrolizin-1-yl)methyl]-2-methoxybenzamid, Dihydrochlorid.
Gefunden: C 46,08, H 6,10, N 9,56; Theorie: C 45,76, H 6,01, N 9,53. Beispiel 6 (Zwischenprodukt)
Eine Suspension von 0,75 g (4,46 mMol) des in Beispiel 2 hergestellten Endo-Amids in 200 ml Tetrahydrofuran wurde mit 29ml (29 mMol) einer 1,0M Lösung Boran in Tetrahydrofuran versetzt. Die Suspension wurde auf Rückfluß erhitzt und 18 Stunden lang kräftig gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt, filtriert und mit 250 ml einer 10%igen wäßrigen Salzsäurelösung angesäuert. Nach Rühren über Nacht wurde die klare homogene Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der feste Rückstand wurde in 100 m Wasser gelöst, mit 100 ml einer 3%igen wäßrigen Lösung von Kaliumhydroxid behandelt und mit Chloroform extrahiert (4 x 150 ml). Alle organischen Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, unter Bildung von 0,5 g des Diamins (Endo-6-aminomethyl-1-azabicyclo[3.3.0]octan) der vorstehenden Formel als klares Öl. Beispiel 7
Eine Suspension von 1,23 g (5,02 mMol) einer substituierten Benzoesäure (2-Methoxy- 4-acetamido-5-chlorbenzoesäure) der Formel
in 40 ml Dimethylformamid wurde mit 0,6 ml (5,48 mMol) 4-Methylmorpholin versetzt. Nach 30-minütigem Rühren wurden 0,65 ml (5,02 mMol) Isobutylchlorformat zugesetzt, und es wurde 2 Stunden lang gerührt. Die dabei entstehende gelbe Lösung wurde mit einer Lösung von 0,5 g (3,57 mMol) des Diamins von Beispiel 6 in 5 ml Dimethylformamid behandelt. Die Lösung wurde auf 60ºC erhitzt und 21 Stunden lang gerührt und während dieser Zeit unter Vakuum eingeengt. Der Feststoff wurde an 150 g (Chloroform:Ethanol: Ammoniumhydroxid, 75:25:1) chromatographiert unter Bildung von 1,3 g eines Acetamids der folgenden Formel Endo-6-[N-(2-methoxy-4-acetamido-5-chlorbenzoyl)aminomethyl]-1-azabicyclo[3.3.0]octan als einen amorphen Feststoff;
Eine warme Lösung des Acetamids in 100 ml Ethanol wurde mit 4,6 g Kaliumhydroxid versetzt. Das Gemisch wurde auf Rückfluß erhitzt und 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 100 m Wasser aufgenommen und mit 4 Extraktionen von jeweils 100 m Chloroform extrahiert. Alle organischen Extrakte wurden vereinigt über wäßrigem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung von 0,6 g des Rohproduktes als ein Feststoff. Der Feststoff wurde in 100 ml Methanol gelöst und 2 Minuten lang einem Chlorwasserstoffgas ausgesetzt unter Bildung des Dihydrochloridsalzes der vorstehenden Formel, trans-4-Amino-5-chlor-N-[(hexahydro-1H- pyrrolizin-1-yl)-methyl]-2-methoxybenzamid, Dihydrochlorid, als ein Schaum.
Gefunden: C 47,73, H 6,25, N 9,73; Theorie: C 47,47, H 6,37, N 9,49. Beispiel 8
Die aromatische Säure der folgenden Formel:
wird mit Thionylchlorid umgesetzt unter Bildung eines Säurechlorids. Das Endo- oder Exo-Amin (von Beispiel 6 bzw. Beispiel 3) wird umgesetzt mit und direkt gekuppelt an das Säurechlorid unter Bildung des entsprechenden Amins der vorstehend gezeigten Formel. Beispiel 9
2-Fluorbenzoesäure wird mit Thionylchlorid umgesetzt. Ein Exo- oder Endo-Amin, hergestellt gemäß Beispiel 3 bzw. 6, wird mit dem Säurechlorid umgesetzt und direkt an das Amin gekoppelt. Nucleophile Substitution mit einem Amin (oder Ammoniak) ergibt das 2-Aminobenzamidderivat, das mit einem Orthoester behandelt wird unter Bildung des 4-Oxochinazolins der entsprechenden vorstehenden Formel. Die Reaktionsfolge wird durch folgendes Reaktionsschema gezeigt. Beispiel 10
Die vorstehenden Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzung eines Isothiocyanats (wie in nachstehendem Reaktionsschema gezeigt wird, worin Ts eine Tosylgruppe ist) mit Polyphosphorsäure (PPA), gefolgt durch basisches Wasserstoffperoxid unter Bildung von Benzolactam (J. Org. Chem. 48 (1983), 3229). Das Benzolactam kann dann einer nucleophilen Substitutionsreaktion unterliegen mit dem gezeigten Endo- oder Exo-Amin unter Bildung eines N-substituierten Benzolactams wie vorstehend gezeigt.
Die vorliegenden Verbindungen erwiesen sich als geeignet zur Behandlung von Magen-Darm- Motilitätsstörungen in Säugern. Ihre Brauchbarkeit zeigte sich durch ihre demonstrierte prokinetische Wirksamkeit. Prokinetische Wirksamkeit einer Verbindung kann bestimmt werden durch Messen der Steigerung der Magenentleerung einer Mahlzeit in einem Rattenmodell, an die die Verbindung verabreicht worden war. Diese Methode zur Bestimmung der prokinetischen Wirksamkeit einer Verbindung wurde beschrieben durch Droppleman et al., J. Pharmacol. and Methods 4: 227-230 (1980).
Die vorliegenden Verbindungen zeigen 5-HT3-Antagonismus. 5-HT3-Antagonismus kann bestimmt werden für eine Verbindung, indem man diese Verbindung einem Bezold-Jarisch Reflex-Test unterwirft, der beschrieben und wiedergegeben wird durch Saxena, P.R., und Lawang, A.; Arch.Int.Pharmacodyn., 277, 235 (1985).

Bezold-Jarisch-Refkex

Die Testverbindung wird i.p. verabreicht (mg/kg) an eine Gruppe von 3 Mäusen. 30 Minuten später wird eine 5-HT (0,25 mg/ig i.v.) induzierte Bradycardie in Pentobarbitalanästhesierten Tieren aufgezeichnet. Eine mehr als 50%ige Reduktion der bradycardischen Empfindlichkeit relativ zu vehikelbehandelten Kontrollmäusen wird als signifikant erachtet. Die nach stehende Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse dieses Tests für repräsentative vorliegende Verbindungen und für die bekannten 5-HT3-Antagonisten Metoclopramid und Cisaprid. TABELLE I Verbindung Dosis (mg/kg ip) % Inhibierung Beispiel Metoclopramid Cisaprid

Brechreiz hindernde Wirksamkeit

Brechreiz hindernde Wirksamkeit der Testverbindung gegen Cisplatin wurde in Beagle- Hunden bestimmt. Hunde wurden i.v. vorbehandelt mit einer Testverbindung, gelöst in DMSO, Minuten vor der Verabreichung von Cisplatin 3 mg/kg i.v., wobei eine zweite Dosis der Verbindungen 2 Stunden nach der Cisplatin-Verabreichung i.v. verabreicht wurde. Brechreiz-Episoden wurden 5 Stunden nach der Cisplatin-Verabreichung gezählt. Die Latenz für das erste Erbrechen und die Anzahl an Brechreiz-Episoden für die Testverbindungen wurden verglichen mit den Ergebnissen der Kontrollbehandlung (Vehikel).
Die prozentuale Inhibierung des Erbrechens für jedes Tier wird durch folgende Formel bestimmt.
Anzahl der Brechreiz-Episoden je behandeltem Hund/ Mittlere Anzahl der Brechreiz-Episoden aller mit dem Vehikel behandelten Hunde - 1,0 x 100 % = %
Eine mittlere prozentuale Inhibierung des Erbrechens wird bestimmt für mindestens 4 Hunde.
Brechreiz hindernde Wirksamkeit einer repräsentativen Verbindung wurde demonstriert, wie durch die Ergebnisse der folgenden Tabelle II gezeigt, die die Ergebnisse für Metoclopramid, Cisaprid und ICS 205-930 enthält. TABELLE II Verbindung Dosis (mg/kg i.v.) % Inhibierung von Cisplatin-Erbrechen Beispiel Metoclopramid Cisaprid

Protokoll über die Magenentleerung von Ratten

Eine Testmahlzeit zum Messen der Magenentleerung bei Ratten wurde hergestellt. 10 g Methylcellulose (2%ige Lösung = 15 Centipoises; Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI) wurden 200 m kaltem Wasser zugesetzt und bei 20 000 UpM in einem Waring-Mischer vermischt, um die Dispersion und Hydratation der Methylcellulose sicherzustellen. Außerdem wurden dem Gemisch 2 Rinderbouillon-Würfel (Wyler's, Columbus, OH), gelöst in 100 ml warmem Wasser, zugesetzt, gefolgt durch 16 g Casein (Hammersten, Schwartz/Mann, Orangeburg, NY), 8 g Puderzucker und 8 g Maisstärke. Die Zutaten wurden 2 Minuten lang bei 20 000 Upm vermischt, und die dabei entstehende Testmahlzeit wurde 48 Stunden lang im Kühlschrank aufbewahrt, damit ein geschlossene Luft entweichen konnte. Charles-River- Rattenmännchen Crl: COBS, CD (SD) BR-Stamm, 180 bis 200 g Körpergewicht, wurden in Gruppen von 6 Tieren verwendet. Die Tiere erhielten 24 Stunden vor dem Versuch Nahrungsentzug mit Zugang zu Wasser ad libitum. Die zu bewertenden Verbindungen wurden hergestellt in einer 0,5%igen wäßrigen Methylcelluloselösung. Im Falle der Unlöslichkeit wurde das Gemisch 2 Minuten lang bei 5500 UpM homogenisiert unter Verwendung eines Try-R-Stir-R. Die Verbindungen wurden intraperitoneal injiziert in einem Volumen von 5 ml/kg 30 Minuten vor der Testmahlzeit (3,0 ml/Ratte i.g.). Kontrolltiere erhielten nur das Vehikel. 60 Minuten nach der Testmahlzeit wurden die Ratten durch cervicale Dislokation getötet. Die Mägen wurden intakt entfernt und gewogen. Die Mägen wurden offengehalten, vorsichtig mit Leitungswasser gespült, mit Papierhandtüchern trockengetupft und der leere Magen gewogen. Der Unterschied zwischen dem Gewicht des vollen und des leeren Magens zeigt die Menge der Mahlzeit an, die in dem Magen verblieb. Die Menge der Mahlzeit, die in dem Magen verblieb, wurde von dem Gewicht von 3 ml der Testmahlzeit abgezogen, um die Menge an Nahrungsmittel zu bestimmen, die aus dem Magen während des Testes entleert worden war. Das Gewicht der Testmahlzeit wurde bestimmt durch das Wiegen von 3 Proben (3 ml) bei Beginn und drei Proben am Ende jedes Versuches und Berechnung des mittleren Wertes. Der mittlere und Standardfehler der Menge an entleerter Mahlzeit wurde berechnet.
Die Ergebnisse bei der Befolgung des Protokolls und dem Vergleich vorliegender repräsentativer Verbindungen mit bekannten prokinetischen Mitteln, Metoclopramid und Cisaprid, werden in Tabelle III gezeigt. TABELLE III Verbindung Dosis (mg/kg ip) %Steigerung der Magenentleerung Beispiel METOCLOPRAMlD CISAPRID

Antrale Motilität bei nüchternen Hunden, die im Besitze des Bewußtseins waren

Die antrale kontraktile Aktivität des Magens wird durch prokinetische Arzneimittel stimuliert, die die Magenentleerung von festen Nahrungsmitteln steigern, wie durch Jacoby et al, Gastroenterology, 52, 676-684 (1967) gezeigt worden ist. Man nimmt an, daß diese kontraktile Aktivität die Magenentleerung steigert durch schnellere Reduzierung der Nahrungsmittel-Teilchengröße für die Passage durch den Pylorus. Die Fähigkeit einer Testverbindung, die Frequenz und/oder Amplitude der kontraktilen Aktivität zu erhöhen, ist ein Maß der prokinetischen Magen-Darm-Aktivität der Verbindung.
Mongrel-Hunden beiderlei Geschlechts wurden operativ Druckmeßkraftumformer am Magenantrum implantiert 6 cm, 4 cm und 2 cm von der gastroduodenalen Verbindung entfernt. Die Hunde durften sich 2 Wochen lang erholen und wurden trainiert, ruhig in Pavlov- Schlingen zu stehen.
Man ließ die Hunde 18 bis 24 Stunden vor jedem Versuch fasten, um ein Muster von antraler kontraktiler Aktivitätscharakteristik des nüchternen Zustandes aufzuzeichnen, genannt der migrierende Motorkomplex (MMC). Die Periode des MMC-Zyklus beträgt etwa 90 bis 120 Minuten und besteht aus 45 bis 60 Minuten Motor-Ruhezustand (Phase I), 30 bis 45 Minuten intermittierender Aktivität (Phase II) und 10 bis 15 Minuten intensiver kontraktiler Aktivität (Phase III). Eine MMC-Kontrollperiode wird aufgezeichnet vor Verabreichung der Verbindung, um die Länge der Ruhe-Phase-I-Periode zu erhalten. Die Verbindung wird intravenös am Ende der Phase III des MMC-Kontrollzyklus verabreicht, und eine anschließende Phase-I-Periode wird auf die Fähigkeit der Verbindung geprüft, Kontraktionen zu verursachen. Ein Empfindlichkeitsindex wird berechnet als der mittlere 10-Minuten-Motilitätsindex für 60 Minuten nach der Injektion der Testverbindung geteilt durch den 10 Minuten Motilitätsindex, der für die vorangegangene Phase-III-Periode des MMC erhalten wurde. Der Empfindlichkeitsindex stellt eine Schätzung der Fraktion der maximalen antralen Motoraktivität dar, die durch die Verbindung hergestellt wurde.
Tabelle IV zeigt die Ergebnisse der antralen Motilitätsbewertung bei nüchternen Hunden von vorliegenden repräsentativen Verbindungen und bekannten prokinetischen Mitteln, Metoclopramid und Cisaprid TABELLE IV Verbindung Dosis (mg/kg i.v.) Empfindlichkeitsindex Beispiel METOCLOPRAMID CISAPRID

Claims

1. Eine Verbindung der Formel

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin

n 0 oder 1 ist und

Ar

sein kann, worin

R¹ Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und

R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub7;-Acyl, Amino, durch eine oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen substituiertes Amino, C&sub2;&submin;&sub7;-Acylamino, Aminocarbonyl oder Aminosulfon, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfon oder Nitrogruppen, bedeuten;

X NR, S oder O sein kann;

Y CH oder N sein kann,

R H oder Alkyl ist und

m 1 oder 2 ist.

2. Eine Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin

n 0 oder 1 ist;

R¹ Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und

R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub7;-Acyl, Amino, durch eine oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen substituiertes Amino, C&sub2;&submin;&sub7;-Acylamino, Aminocarbonyl oder Aminosulfon, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylsulfon oder Nitrogruppen, bedeuten.

3. Eine Verbindung nach Anspruch 2, worin n 0 ist.

4. Eine Verbindung nach Anspruch 2, worin n 1 ist.

5. Eine Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ Methoxy ist.

6. Eine Verbindung nach Anspruch 2, worin R² Amino ist.

7. Eine Verbindung nach Anspruch 2, worin R³ Halogen ist.

8. Eine Verbindung nach Anspruch 2 der Formel

9. Eine Verbindung nach Anspruch 2 der Formel

10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Magen-Darm-Störungen oder einem Zustand, der für 5-HT&sub3;-Antagonismus verantwortlich ist, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin

n 0 oder 1 ist und

Ar

sein kann, worin

R¹ Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und

R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, Hydroxy. C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub7;-Acyl, Amino, durch eine oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen substituiertes Amino, C&sub2;&submin;&sub7;-Acylamino, Aminocarbonyl oder Aminosulfon, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfon oder Nitrogruppen, bedeuten;

X NR, S oder O sein kann;

Y CH oder N sein kann;

R H oder Alkyl ist und

m 1 oder 2 ist.

11. Verwendung einer Verbindung der Formel

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin

n 0 oder 1 ist und

Ar

sein kann, worin

R¹ Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und

R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub7;-Acyl, Amino, durch eine oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen substituiertes Amino, C&sub2;&submin;&sub7;-Acylamino, Aminocarbonyl oder Aminosulfon, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsufon oder Nitrogruppen, bedeuten;

X NR, S oder O sein kann:

Y CH oder N sein kann;

R H oder Alkyl ist und

m 1 oder 2 ist,

zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Magen-Darm-Störungen.

12. Verwendung einer Verbindung der Formel

oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, worin

n 0 oder 1 ist und

Ar

sein kan, worin

R¹ Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und

R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, CF&sub3;, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub7;-Acyl, Amino, durch eine oder zwei C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen substituiertes Amino, C&sub2;&submin;&sub7;-Acylamino, Aminocarbonyl oder Aminosulfon, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfon oder Nitrogruppen, bedeuten;

X NR, S oder O sein kann;

Y CH oder N sein kann;

R H oder Alkyl ist und

m 1 oder 2 ist,

zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung eines Zustandes, der für 5-HT3-Antagonismus verantwortlich ist.