PT95254A - Processo para a preparacao de n-azabiciclo{3,3,o} octanoamidas de acidos aromaticos - Google Patents

Description

ANTECEDENTES DO INVENTO

Este invento é dirigido a compostos de benzamida e mais particularmente a derivados de benzamida de azabit:ic 1 o C 3.3. Θ 3 -octano. A patente U.S. 4,213,983 revela benzamidas N-(hetero-ciclicas substituídas) as quais se utilizara no tratamento de perturbações gastrointestinais. Os derivados benzamida ttm a seguinte fórmula geral:

co—NH— x

Ra v r2 na qual a parte heterocíclica é exemplificada em relação âs partes biciclicas como aneis de 5,6-; 6,6- ou 6,5-membros nos quais n è 1 ou 2 e m é 1 du 2 mas onde ambos nem não são 1 e X é ou um átomo de azoto, e neste caso m+n é 3 até 5, m. é 2 até 4, n é 1 até 3; ou X é CH e neste caso m+n é 2 até 5, m é 1 até 5, e n é 0 até 4. empastos benzamida relacionadas com a atente UK 2,152,049

Na patente U.S. 4,808,624 revsla c substituídos os quais são úteis.em pertubaçSes mobilidade gástrica enfraquecida. E ainda, a p antagonista revela que certos derivados mostram actividade serotonina M.

As benzamina são conhecidas camo antagonistas 5-HT-, e

O cama compostas possuindo propriedades que aumentam a mobilidade gastrcãntestinal Benzamidas da seguinte fórmulas

O

II

C^NH —'X

R na qual X pode ser uma porção azabicicloalcano e a qual mostra um aumento da mobilidade gastrointestinal e/ou propriedades antagonistas 5HT-. são reveladas em EP Θ.S94„ 742A2; EP Θ»28θ,6Θ3Α1 5 Paterrte U.S.4.7Ô5.S58? Patente U.S» 4*544.660!; Patenet U*S = 4.797.406? SB 2.166.726A; e GB 2.I45.41ÓA. A publicação da Patente Europeia número Θ.23Θ.718 revela certos derivados benzamida substitidos, substituídos por análogos piperidinilo assim como os que fim mobilidade gastrointestinal aumentada e/ou actividade antiemética e/ou receptor 5-HT de actividade antagonista.

Indoleamidas da seguinte fórmula também têm sido descritas como possuindo mobilidade gastrointestinal aumentada e/ou. propriedades antagonistas S-HI-.;

em que X contém uma cadeia lateral aminérgica ou uma porção azafaicicloalcano estão descritas em EP 2B9.170A2; EP 297.671A1; EP β.276.163A2; BB 2.153.821As SB 2.1ΘΘ.259Α? SB 2.125.398AJ EP A-í 58,265 j' .EP Α-20β.444; SB 2.-145.416A;, SB 2„IÓÓ.72ÓA; e US 4=797.406. Γ

SUMARIO DD INVENTO 0 invento aqui descrito refere-se a compostos de fórmula;

ou a um seu sal farmaceuticaments aceitável em que; n é 0 ou í; Ar pode ser -6-

R* é alcoKi de 1 a 6 átomos de carbono; e e R'"‘ são id'ê'n ticos j ou diferentes e são hidrogénios halogénio5 CF^-s hidroxi, alcoxi C, __^5 acilo amino, amino substituído por 1 ou 2 grupos j i aminossulfona alquilo C, ,„ amino acilo C,- aminocarbonilo, ou opcionalmente substituído por í- ou 2 grupos alquilo alquil- sulfona C^^ ou. grupas nitro; em que X pode ser NR, S, ou 0; Y pode ser CH ou N; R é Η, alquilo ou arilo; e nt é 1 ou 2 h realização particularmente preferida deste invento é um composto da fórmulas

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Este invento refere-se também a um composto farmacêutico para o tratamento de perturbações gastrointestinais compreen-

4.

1 ' •0 -8-

Este invento refere-se também a um método de tratamento de perturbações gastrointestinais pela administração num mamífero que precise de um tal tratamento, de uma quantidade terapeu-ticamente efectiva de um composto de fórmula;

ou. um seu sal faramceuticamente aceitável, em que n é Θ ou ln ftr pode ser

-9-

0 II

Rj é um alcoxi de i a 6 átomos de carbono; T ' e e R'"’ são idênticos ou diferentes, e são hidrogénio, halogé-nio, hidroxi CF^f alcoxi C^_7, acilo amino, amino substi tuído por i ou 2 grupos .alquilo Cj_6, acilamino, aminocarbonilo ou aminossulfona substituída por 1 ou 2 grupos alquilo, alquil-sulfona C. ,, ou grupos nitro; 1 “*Ô em que X pode ser NR, S ou 0; pode ser CH ou N; R é H, alquila, ou arilo? e m á 1 ou 2.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Este invento refere-se a compostos da fórmula

ϊ | <

ou. um seu sal farmaceuticamente aceitável em que n é & ou 1;

Ar pode ser

O -11- ΊΡ'ϋΓ" .·

0 II —Ν

C Ν' 1 R έ alco:<i de 1 a 6 átomos de carbono?-e o t; e R" são idênticos ou diferentes e são hidrogénio, halogénio, CF-,, hidroxi, alcoxi acilo amino, amino substituído par 1 ou 2 grupos C, , i aci lamino C. ; ___-, - r y r 1-6? 1-7, anunocarbomlo ou aminos- sulfona opcionalmente substituída por í ou 2 grupos alquila Cj_£, grupas alquilsulfona Cj_£ ou. nitro? em que X pode ser NR, Y pode ser CH ou N? S ou 0? i

R é H, alquilo ou arilo; e m é 1 ou 2=

Nestas estruturas e fórmulas, a representação da ligação triangular sólida representa uma. ligação que.se extende para fora a partir do plano do papel em que está desenhada. De r i uma maneira semelhante, a série de traços de comprimento decrescente são utilizados para representar uma ligação que se e;<tende para bai>;o do plano do papel no qual está desenhada a estrutura. A representação da ligação curva significa que a posição estereo óptica está presente, isto é, a ligação pode ou e>;tender-se para cima ou para baixo do plano do papel no qual a estrutura está desenhada. Uma ligação desenhada através da linha de ligação indica que a ligação pode ser de qualquer átomo adjacente da ligação. Uma ligação desenhada através da ligação de um aneKs) aromático pode ser para qualquer átomo disponível noís) anelís) aromático(s)- 0 termo "endo" é aqui utilizado para referir a estrutura mostrada na fórmula (IV) em que o hidrogénio e a cadeia lateral aromática estão apostas <”transB uma para a outra) ε o termo "exo" é aqui utilizado para referir que na estrutura (III) o hidrogénio e a cadeia lateral aromática estão no· mesmo lado ("eis” um para o outro).

Os compostos particularmente preferidos deste invento incluem estereoisómeros tendo as seguintes fórmulas:

e -1

em que n, Ar, R , R^ e R sSo como anteriormente definidos» invento

Qs compostos mais particularmente preferidos deste incluem os estereoisómeros tendo as sequ.intes fórmulas

i 3 -14-

Este inventa refere-se também a um método de tratamento de perturbações gastrointestinais por administração a mamíferos que precisam de tal tratamento, de uma quantidade terapeutica-mente efectiva de um composto de fórmulas -14-

ou um seu sal farmacêuticamente aceitável, em que n ê Θ ou 1; Ar pode ser

-15-

R„ é alc-oxi de 1 a 6 átomos de carbono; X ' 16

Este invento refere-se também a um método de tratamento de perturbações gastrointestinais pela fase de administração a um mamífero que precise de um tal tratamento uma quantidade terapeu-ticamente efectiva de um composto de fórmulas 16

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que n é Θ ou 1; R 2 ^ é alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono? e R e R" são idênticos ou diferentes e são hidrogénio, halogénio, CFT, hidroxi, alcoxi C, 0, acilo C^, amino, amino substituído por 1 ou 2 grupos alquilo Cacilamino C^_y, amino carbonilo ou aminossulfona opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos alquilo C, ,, sulfona l~ò * alquilo ou grupos nitro.

Es-tes compostos não são limitados a qualquer particular configuração estereoquímica excepto como se representa na fórmula. 0 Smbito deste invento inclui todos os seus estereoisómeros incluindo diastereoisómeros e enanteómeros individuais. 1 incluem metoxi, etaxi, e um grupo metoxi. Exemplas seguintes grupas: hidro-xi, etoxi, n- e iso-propo-

Exemplas adequados do grupo R n- e iso-propoxi. De preferência R~ é adequadas dos grupos R^ e R‘"‘ incluem os génio, cloro, bromo, CFT, hidroxi, meto kí, n~ e sec e tert-butoxi, acetilo, propionilo, hutirilo, amino, ami.no substituído por 1 ou 2 grupos metilo, etilo, n- ou iso-pro-pilo, n-, sec- ou tert-butilo, acetilamino, propioni lamino, butiramino,. aminossulfona, aminossulfona substituída por i ou 2 grupos metilo, etilo, n- ou iso-propilo,. n-, sec- ou tert-butilo, e metilo atilo s n- e iso-propil sul tonas, e nitro, R4- e R‘"‘ podem também ser aminocarbonilo opcionalments substituído como por um grupo amino sulfona. - Grupos particu.larmen te adequados R-*- e R'"‘ incluem hidrogénio, halogénio, amino e e amino substituído como anterior—

O mente definido. Gs grupos e R"' podem ser localizados em qualquer posição disponível no grupo fenilo. έ geralmente prefe-rível que os grupos R4- e R'"’ estejam localizadas nas posiçSes 4— e 5- relativamente à cadeia lateral csrbonilo para maior actividade no composto resultante de fórmula <I). Com a finalidade de ο τ *7 distinguir entre R^ e R-' é preferível que esteja na posição 4 e R'"‘ na posição 5 rei ativamente· è cadeia lateral carbonilo. T>

Os grupos R41- particularmente preferidos incluem 4-amino e 4—íamino substituído) como anteriormente definida. De preferên-2 cia, R é 4-amino. Os grupos R' particularmente preferidos incluem 5-halo e mais particularmente 5-cloro.

Os sais farmaeuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I incluem sais de adição de ácidos com ácidos convencionais, tais como clorídrico, bromídrico, fosfórico, sulfúrico, cítrico, tartárico, láctico, acético e semelhantes.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I incluem também sais de amónio quaternário. Exemplos de tais sais incluem sais com compostos tais como R^-Z em que é alquilo C. ,, fenilo alquilo C, ou ciclo alquilo C_ e Z é um i-—α ’ I π vj— / ' ião de um ácido. Exemplos adequados de h incluem metilo, etilo e -18- n- e iso-propilo? e benzila e fenil etilo. Exemplos adequados de Z incluem os haletos tais como cloro, bromo e iodo»

Estes compostos podem ser preparados através de uma sequência de reacçSa que é mostrada no Esquema 1.

Com referência no Esquema 1, um éster biciclico (t* sofre uma reacção de aminolise para formar uma amida bicíclica <2).

Através da reacçâo de substituição nucleofilica due ocorre durante a aminolise, formVss uma exo-amida (2> e enda-—amida (3). Os dois isómeros podem ser separados utilizando uma coluna cromatográfica e os isómeros reagem separadamente como se vê no esqu.ema de reacção» A respectiva amida biciclica (2 ou 3) pode ser indepen deniemente reduzida para as respectivas aminas (4> e (5)· aminas são feitas reagir com um adequado ácido benzóico sub&t-i tu ido (6) para formar amidas <7 e 8). As respectivas amidas C7 e 8) podem sofrer a fase de desprotecçSo em que a p-acetamida 1,3 anel de benzeno pode ser convertida num grupo amina a partir da amida formando os compostos <9 e !€»). j

-19- ESQUEMft I

Utilizando amidas bicíclicas (2) e (3) a partir do anterior Esquema de reacção Ϊ e empregando uma reacção de Hoffman (Ber. 14 (1881), 2725), produzem-se aminas (11) e (12) como se vê' no seguinte Esquema de reacção 2. As aminas podem ser reduzidas utilizando hidreto de iítio alumínio o qual fornece as aminas (13) e (14). As aminas (13) e (14) podem sofrer reacção com um ácido aromático apropriado de uma maneira semelhante ás aminas (4) e (5) no Esquema 1 para produzir amidas da fórmula geral II em que n é zero. A seguinte sequência básica de reacção, pode ser seguida para produzir estas amidas a partir de um ácido aromático. Por exemplo, qualquer das segintes porções biciclicas aromáticas tendo um grupo carbocíclico pôde ser utilizada na sequência de reacçloi indoles, henzotiofenos, benzofuranos,.·· indazoles, 4-oxoquinazolinas, e 4-o>:obenzatriazinas. H «(CH^n—NHz

Na sequência de reacção § pode ser um grupo aromático bicíclico tal como

1 I

©

Uma. descrição mais detalhada do processo e reacçSes que sao efectuadss para produzir estes compostos são pormenorizadas e podem ser compreendidas através dos exemplos que aqui se seguem. -70

Os compostos aqui revelados podem ser utilizados no tratamento de mamíferos que têm perturbações gastrointestinais tais como, mas não a elas limitadas, refluxo gastroesofágico, atraso de.-·esvaziamento gástrico, síndroma do intestino irritado, gastropar-esia diabética, ileus. ' paralítico, pseudoabstrução idiopatica, dispepsia funcional, e semelhantes.

Adicionalmente, os compostos de fórmula I podem ser úteis.no tratamento de doenças humanas em que é indicado o tratamento com o antagonista 5-HT?. Deste modo estes compostos possuem propriedades motoras estimulantes antieméticas, ansiolí-ticas, anti-psicóticas, analgésico anti-enxaqueca, antidiarreico é estimuladoras da motricidade do cólon.

Pode fazer-se o tratamento pela administração de um dos compostos referidos ou de uma mistura de tais compostos num mamífero que precise de tal tratamento numa quantidade terapeu-ticamente eficaz. Os compostos podem ser administrados em formas de dosagem oral como comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina moles, pilulas, pós, grânulos, elixires, ou xaropes» Os compostos podem ser administrados intravascularmente, intraperitonealments, subcutaneamente, intramuscularmente., ou de uma forma. tópica, utilizando formas conhecidas na técnica farmacêutica. Em geral, a forma preferida de administração é oral ou. de uma tal maneira que localize o agente procinético do tracto gastrintestinal. Por exemplo, é possível administrar os compostos por via de supositórios. j Para a administração oral destes compostos, os compos tos são administrados em mistura com diluentes farmacêuticos adequados, excipientes, ou veículos (aqui referidos colectivamen-| te como "veículos” adequadamente seleccionados relativamente à j forma de administração, isto é, comprimidos orais, cápsulas.

cápulas de gelatinas moles, elixires, xaropes, pingos e semelhantes e compatível com práticas farmacêuticas convencinais.

Por exempla, para administração oral na forma de comprimidos ou cápsulas, os componentes da droga activa podem ser combinados com qualquer veículo oral não tóxico farmaceuticamente aceitável, tal como a lactose, amido, sucrose, celulose, estere-ato de magnésio, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, manitol, e semelhantes, ou suas várias combinações. Para administração oral em formas líquidas, tal como cápsulas de gelatinas moles, elixires, xaropes , pingos e semelhantes, os componentes podem ser combinados com qualquer veículo inerte oral não tóxico farmaceuticamente aceitável, tal como a água, solução salina, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, óleo de milho, óleo de semente de· algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool benzílico, vários tampões e semelhantes ou suas várias combinações» Além disso, se desejada ou necessário, ligantss ' adequados, lubrificantes·, agentes desintegrantes, e agentes corantes podem também ser incorporados na mistura. Ligantes adequados incluem o amido, gelatina, açúcares naturais, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas tal como a acácia, alginato de sódio, carboximetil celulose, carboxietil celulose, propileno glicol, e ceras, ou suas combinações. Lubrificantes para se utilizarem nestas formas de dosagem incluem ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes, ou suas combinações. Agentes desintegrantes incluem, sem limitações, amido, metilcelulose, agar, bentonite, goma de guar e semelhantes, ou suas combinações» Agentes adoçantes e aromatizantesr e preservativos podem ser incluídos onde for apropriado.

Para administração intravascular, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, supositório ou aerosol, componentes de droga activa podem ser combinados com um veículo adequado tal como a água, solução salina, dextros© aquosa, e semelhantes. Indiferente à via de administração seleccionada, os compostos descritos como úteis neste método podem ser formulados em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais conhecidos dos peritos na técnica- Os compostos podem ser formulados utilizando sais farmacológicamente aceitáveis como ante-riormente descritos. Além disso, os compostos ou seus sais podem ser utilizados de uma forma hidratada adequada.

Indiferentemerite da via de administração seleccionada, é empregue uma quantidade não tóxica mas terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos aqui revelados. 0 regime de dosagem com os compostos para prevenção ou tratamento de perturbações tia mobilidade gastrointestinal é seleccionado de acordo com 5 variedade de factores, incluindo o tipo de perturbação, idade, peso, sexo, e condições médicas do doente, a gravidade da perturbação de mobilidade gastrointestinal, a via de administração, s o particular composto empregue no tratamento. Um médico ou um veterinário de perícia vulgar pode prontamente determinar e prescrever a quantidade eficaz do composto requerida para. evitarou parar o progresso daquelas condições. Procedendo assim, 3 médico ou o veterinário podem empregar primeiro doses relativa-mente baixas e subsequentemente aumenta a dose até ser obtida a resposta máxima.

Qs seguintes exemplos -são fornecidos para ilustrar s preparação dos compostas de amida úteis utilizando a sequência. <js reacção mostrada nos esquemas de reacção. Estes exemplas sg0 dados só para ilustração e não para ser interpretados como limitativos do invento, quer no seu âmbito quer na sua finalidâ_ de, sendo modificações, de materiais ou métodos, evidentes § partir desta descoberta para os peritos nesta técnica. Neste= exemplos, as temperatura são dadas em graus Celsius Í*C) s quantidades de materiais em gramas e mililitros a não ser que seja diferentemente referida .

Exempla 1

Um éster biciclico da fórmula anterior foi preparada utilizando um método descrito por Lhommet em Tetrahadron Letters 28, 6597 (1987). 0 éster biciclico foi recuperado como'o endo-—ó-carbometoxi-1-azabicic1oE3,3,61oc tan-2-ona.

Exemplo 5

Exeo-amida

Endo-amida

Exemplo 1 amónia. A 60 horas. 3,6 Kg de

Uma solução de 26,1 g (6,11 mol) de éster biciclico do em 166 ml de metanol foi carregada com 166 ml de solução foi aquecida a 56 °C numa bomba de Parr durante A suspensão resultante foi concentrada e purificada em gel de siiica (clorofórmiosetanolshidróxido de . amónio. 90:10:1) para fornecer 8,8 g da exo-amida, exo-ó-carbamoil-l-aza-blcicloL3,3,03octan"-2-ona, da fórmula anterior como um sólido branco <pf 162,0-104,0^0 (etanol).

Encontrados C 56,92, H 7,33, N 16,67? Teorias 57,12, Η 7,20, N 16,66. Adicionalmente foi conseguida uma eluição de 6,2 g de endo-amida, endo-6-carbamoil-l-a2abicicloC3,3,03octan-2-ona, da formula anterior como um sólida branco <pf 136,5-138,0°C) (etanol). Encontrado: C 56,92, H7,i9, N 16,56.

Exemplo 3

H ,H2C —nh2 i A uma suspensão- de €*,52 g {3,09 mmol) de exo-amida do Exemplo 2 em 100 ml de tetrahidrafrano foi adicionado 18,5 ml Í18,5 mmol) de uma solução de borano em tetrahidrofurano a l,©h. A suspensão foi aquecida ao refluxo e agitada vigorosamente durante 18 horas» A solução foi arrefecida, filtrada, e acidificada com 150 ml de uyma solução aquosa de ácido clorídrico a l€í%. Depois de agitado durante a noite, a clara solução homogénea foi concentrada sob presão reduzida. 0 resíduo sólido foi dissolvido .em 100 ml de água, tratado com 10Θ ml de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 3% e extraída com clorofórmio (4x125 ml). Todos os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre carbonato de potássio anidro, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida para produzir 0,35 g de exo-diamina, exo-ó-aminometil-i--azabicicloE3,3,03octano, tendo a referida fórmula anterior como um óleo claro» 27-

Exemolo 4 27-

A uma suspensão de Θ,67 g <2,75 mmol) de um ácido benzóicci substituído (ácido 2-metoxi-4-acstamido-5~cloroben2óico) da fórmula seguinte

CHa partir em 40 ml de dimetilformamida foi adicionado 0,33 ml (3,0 mmol) de 4-metilmorfolina. Depois da agitação durante 30 minutos, 0,36 ml (2,75 mmol) de cloroformato de isobutilo foi adicionado e agitado durante 2 horas. A solução resultante amarela foi tratada com uma solução de 0,35 g (2,5 mmol) de diamina do Exemplo 3 em 1© ml de dimetilformamida. A solução foi aquecida até ó©°C e agitada durante 2L· horas depois do que foi concentrada sob vácuo. 0 sólido foi cromatografada em 15© g (clorafarmiasetanol:hidróxido de amónio, 75s25i) para conseguir ©,7 q de acetamida tendo a fórmula anterior como um sólido (pf ló5,5-ió8,0,;:‘C dec.) a do etanol. 28- "9 <k ¼

Exemplo 5

A uma solução de ©,7 g (1,91 mmol) da acetamida a do Exemplo 4 em 3© ml de etanal foi adicionado 1,© g de hidróxido de potássio- A solução foi aquecida ao refluxo e agitada durante 2 horas. A solução foi concentrada soh pressão reduzida. 0 resíduo foi tomado 1©© ml de égua e extraído com clorofórmio (4xl©©. ml). Os extractas orgânicos foram combinados, secos sobre carbonata de potássio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir um resíduo. Este produto foi dissolvido em 35 ml de metanol e exposto a gás de ácido clorídrico durante 2 minutos» A solução foi concentrada sob pressão reduzida para conseguir u.m óleo que foi dissolvido em 1© ml de água e liofilizado para fornecer ©,ó5 g de sal dihidrocloreto como um sólido (pf Só,©-37,©*C) (isopropanol). cis-4-aminp-5-cloro-W-C(hexa-hidro-iH-pirrolizin-1-il)metil3-2-metoxibenzamida, dihidrocloreto Encontrados C 4ó,©8, H 6,1©, N 9,50? Teoria; C 45,76, H 6,©1, N 9,53. i i t 1

-29-

Exemolo 6 Η .CH2—ΝΗ2 D' A uma suspensão de 0,75 g (4,46 mmol> da endo-amida preparada no Exemplo 2 em 20© ml de tetrahidrofurano foi adicionado 29 ml (29 mmol) de uma solução de borano e tetrahidrofurano a i,0fl. A suspensão foi aquecida ao refluxo e agitada vigorosamente durante 18 horas. A solução foi arrefecida, filtrada, e acidificada com 250 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 107.. Depois de agitar durante a noite, a solução clara- homogénea foi concentrada sob pressão reduzida, O resíduo sólido foi dissolvida em 1Θ0 ml de água, tratada com 1ΘΘ ml de uma solução aquosa de hidróxido de potássio a 3*4, e extraído com clorofórmio (4x150 ml). Todos os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre carbonato de potássio anidro, filtrado, e concentrado sob pressão reduzida para produzir 0,5 g de diamina (endo-6-amino-metil-l-azabiciclo£3,3,03ociano) tendo a anterior fórmula como um óleo claro.

j i l i

NH, 'Cl •c^CH3 II o

Exemplo 7

A uma suspensão de 1,23 g <5,Θ2 mmol) de um ácido benzóico-susbtituída (ácido 2-metoxi-4-aceiamido-5-clorobenzóica} da fórmula ch3s

O

Y HOOC^4* em 40 ml de dimetilformamida foi adicionado Φ,ό ml (5,48 mmol) de 4—metilmorfolina. Depois de agitada durante 30 minutos, 0,65 ml (5,02 mmol) de cloroformato de isobutilo foi adicionado e agitado durante 2 horas. A solução resultante amarela foi tratada com uma solução de 0,5 g (3,57 mmol) de Diamina do Exemplo L· em 5 ml de dimetilformamida. A solução foi aquecida até ó0°C e agitada durante 21 horas e foi concentrada sob vácuo. 0 sólido foi cromatografado em 15£* g (clrofórmioseatnolshidróxido de amónio, 75:25?1) para conseguir 1,3 g de acstamida da seguinte fórmula endo-ó“EN“(2-meto;;i“4“-acetamido-5-clorofaensoil )aminometil 3-1-aza-bicicloC3,3,&3octano como um sólido amorfo; i

I -3 Ι

Α uma solução quente da acetamida em 10Θ ml do etanol foi adicionado 4,ó q de hidróxido de potássio. A mistura foi aquecida ao refluxo e agitada durante 2 horas. A solução fox arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi tomada em 100 ml de água e. extraído com 4 extracçSes de 1&Θ ml cada uma de clorofórmio. Todos os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre carbonato de potásio anidro, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para conseguir ®,ó g de produto crú como u.m sólido. 0 sólido foi dissolvido em 1©$ mi de metanol e exposto a gás de ácido clorídrica durante 2 minutos para fornecer o sal dihidrocloreto da fórmula anterior, trans-4-amino-5-cloro-N-Eíhexahidro-lH-pirroli-zin-i-il)-metil3-2-metoxibenzamida, dihidrocloreto coma uma espuma. Encontrados 0 47,73, H 6,25, N 9,73? Teorias C 47,47, H 6,37, N 9,49. j i i 32· 0 ácido aromática da fórmula seguintes

é feito reagir com cloreto de tionilo para formar um cloreto ácido. A endo ou exo amina (do exemplo ó ou 3 respectivamente) é feita reagir com o cloreto ácido e directamente acopolados para fornecer a respeciiva amina da anterior fórmula.

Exemplo ?

\ 33-

0 ácido 2-fluorobenzóico έ feito reagir com cloreto de tionilo. Uma exo ou endo amina,, preparada de acordo com o exemplo 3 ou 6 respectivamente, é feita reagir com o cloreto ácido e directamente acopolado com a amina. A substituição neofílica com uma amina íou amónia) dá origem ao derivado 2~aminobenzamida que é tratado com um orto éster para produzir a 4-oxDquinazolina da respectiva fórmula anterior. A sequência de reacção é mostrada no seguinte esquema de reacçSo. Χιιιι

I 34- ) 34- )

Exemplo 10

isotiocianato (como se v? no esquema de reacção seguinte em que Ts é um grupo tosilo) com ácido -polifosfórico (PPA) seguido de peróKido de hidrogénio básica pará dar benzalactama (J. Orq. Chem. 4B (1983), 3229), D henzolactamo pode então sofrer uma reacção de susfatituição nucleofí1ica com a referida endo ou exo amina para formar um henzolactamo W-substituído como se viu anteriormente.

9

i i i 4

I

Estes compostos tt'm-se mostrado úteis no tratamento de perturbações de mobilidade gastrointestinal em mamíferos. A sua utilidade tem sido mostrada pela sua demonstrada actividade procinética. A actividade procinética de um composto pode ser determinada medindo o aumento do esvasiamento gástrico de uma refeição num rato modelo ao qual o composto foi administrado. Este método para determinar a actividade procinética de um composto foi descrita por Broppleman, et al, J. Pharmacol. e Msthods 4: 227-230 (1980).

Estes compostos mostram antagonismo 5-HT3. 0 antagonismo HT3 pode ser determinado para um composto sujeitando o composto ao teste BenEol-Jariseh RefleK o qual é descrito e relatado t

36- 36- 9 por Saxena, FsRs, e Lawartg, A.; Arch. Int. Pharmacodyn. , 277. 235 (1985).

Bezold-Jarísch Reflex 0 composta em teste á administrado i.p.(mg/Kg) a um grupo de 3 ratos» Bradicardia induzida um 5-HT (©,25 mg/Kg i.v.) trinta mminutos depois é registada em animais anestesiados com pentobarbital« Uma redução maior do que 5©% na resposta bradi-cardica relativa a ratos de controlo tratados com um veículo è considerada significativa. 0 seguinte Quadro I mostra c«s resultados deste teste nestes compostos representativos e nos conhecidos metoclopramida antagonistas 5-HT3 e cisaprida.

COMPOSTO QUADRO 1 DOSE (mg/Kg ip) XINIBIC80 © ©

Exempla 5 1©,© 857» 5S© 477» Exemplo 7 10,0 867; 5,0 617» 2,5 crtr v uu/« Metoclopramida 10,0 40% Cisaprida 10,0 787» 5,0 547» 2,5 497»

“37- l * “37- l * $

ftctividade Antiemética A actividade antiemética do composto em teste em contra com a cisplatina foi determinada em cães bigle. Os cães são pré-tratados I.V. com um composto em teste dissolvido em DMSO trinta minutos antes da administração de cisplatina 3 mg/Kg i.v. com uma segunda dose de compostos dados i.v. duas horas depois da administração do cisplatina. As crises de vómitos são cantados durante 5 horas a seguir à administração de cisplatina. A lat&n-cia para o primeiro vómito e o número de crises de vómitos para os compostos em teste são comparados com resultados para o tratamento controlo (veículo). A percentagem de inibição de vómitos para cada animal é determinada pela seguinte fórmula:

-1,0 x 10O7„ = %

No. de crises de vómitos por cães tratados no. médio de crises de vómitos para todos os cães.tratados com-veícula A média percentual de inibição de vómitos é determinada para pelo menos 4 cães. A actividade antiemética de um composto representativo foi demonstrado como se v‘ê' nos resultados no seguinte Quadra II o qual inclui resultados para metoclopramid.a, cisaprida e ICS 205-93®.

QUADRO II COMPOSTO DOSE (mg/Kg iv) % INIBIÇKO DE VÓMITOS CISPLATINA Exemplo 5 0,3 27,0 3,0 95,5 Metoclopramida 0,3 19,5 3,0 99,9 Cisaprida 0 , ύ —.O > ^ 5 O 1,0 91,0 ICS 205-930 0,005 60,8 0,05 100,0

Protocolo do esvaziamento gástrico dg rato

Foi preparad esvaziamento gástrico (solução a 27, = 15 a uma refeição teste nos ratos. Dez gramas centipoises; Aldrích para de medição do me t i1c e1uIose

Cnemica^

Company,

Milwaukee, WI) foi adicionado a 2Θ0 ml de água fria e misturada a 20.000 rpm num ligante Waring para assegurar a dispersão e hidratação da metilcelulose. Em adição, dais cubas de caldo de carne (Wyler's, Columbus, OH) dissolvido em 100 ml de água quente foi adicionado à mistura, seguido de 16 g de caseína ÍHammersten, Schwartz/Mann, Ora.ngsburg, NY>, 8 g de açúcar de confeitaria em pó e 8 g de amido de milho. Os ingredientes foram misturados durante 2 minutos a'20.000 rpm e a resultante refeição em teste foi arrefecida durante 48 horas para permitir que o ar preso escapasse.

Os ratos machos Charles Rivers, Cri: COBS, CD ÍSD) BR Strain, 180-200 g peso corporal, foram utilizados em grupos de seis animais. Os animais foram privados de comida durante as 24 horas antes da experiência com acesso a água ad lifaitum. Os compostos a serem avaliados foram preparados numa solução aquosa de meticelulose a 0,5%. Se insolúvel, a mistura foi homogeneizada durante 2 minutos a 5500 rpm utilizando Try-R-Stir-R. Ds compostos foram injectados intraperitonealmente num volume de 5 ml/Kg, 3€* minutos antes da refeição teste, <3,€* ml/rato i.g.). Os animais de controlo receberam só o veículo. Sessenta minutos depois da refeição teste, os ratos foram sacrificados por deslocação cervical. Os estômagos foram tirados intactos e pesados. Mantiveram-se os estômagos abertos, cuidadosamente limpos com água da torneira, secos com papel absorvente, e o est.omã'go vazio foi pesado. A diferença de peso entre o estomSgo cheio e vazio indica a quantidade da refeição que permanece no estomãgo. A quantidade de refeição que permanece no estomâgo foi subtraída do peso de 3 ml da refeição teste para determinar a quantidade de comida esvaziada do estomSgo durante o teste, D peso da refeição teste foi determinado pesando três amostras (3 ml 5 no princípio e três amostras no fim de cada experiência e calculando a média. -40-

Foram calculados a média e o erro padrão para a quantidade de refeição esvaziada.

Os resultados do seguinte protocolo e comparação destes compostas representativos com os. conhecidos agentes procinéticos, metoclopramida e cisaprida, são mostrados no quadro III.

Quadro III

COMPOSTO DOSE (mg/Kg ip) 1,0 2 5 5 3,0 9,4 10,0 15,8 1,0 3,1 3,0 0,9 10,0 -6,9 1,0 2,6 3,0 11,2 10,0 34,1 1,0 9,8 3,0 15,4 10,0 25,0 s em je.ium Consci sn tss antral contráctil gást

*/. AUMENTO DO ESVAZIAMENTO GÁSTRICO

Exemplo 5

Exemplo 7

MET OCLOPRAM Σ DA

CISAPRIDA por drogas procinétricas as quais favorecem o esvaziamento gástrico de comida sólida como foi mostrado por Jacoby et al, Gastroenterology, 52 676-684 <1967). Fensa-se que esta actividade contráctil favorece o esvaziamento gástrico por reduzir mais rápidamente as partículas de comida para a passagem através do piloro. A capacidade dó um composto em teste aumentar a frequência e/ou a amplitude da actividade contráctil é uma medida de actividade procinétiea gastrointestinal do composto.

Em cães rafeiros de ambos os sexos foram implantados cirurgicamente com calibragem do esforço transdutoras -de força no antrum gástrico a 6 on? 4 cm e 2 cm da junção gastroduodenal. Os cães foram deixados a recuperar durante duas semanas e foram treinados para se manterem sossegados em arreios de Favlov.

Os cães foram sujeitos a jejum durante 18 a 24 horas ates de cada experimentopara registar a actividade antral contráctil característica do estado de jejum chamada Migrating Motor Complex (MMC). 0 periodo do ciclo MMCé de aproximatíamente de 90 a 120 minutos e consiste de de 45 a 60 minutos de imobilidade motora (Fase I) 30 a 45 minutos de actividade intermitente (FaselI) e 10 a 15 minutos de actividade contráctil intensa (FaselII). 0 período MMC de controlo é registado antes da administração do composto para se obter a duração do peródo de imobilidade Fase I. 0 composto é dado intravenosamente no fim da Fase III do ciclo do MMC de controlo e o período subsequente Fase I á examinado quanto à capacidade do composto produzir confcrac-çBes. 0 índice de resposta é calculado como a média do índice de motilidade em 1© minutos 6Θ minutos após a injecçSo do composto em teste dividido por o índice de motilidade em 1© minutos obtidos durante o periodo Fase III anterior de MMC. 0 índice de resposta representa uma estimativa ds fracção da actividade antral motora máxima produzida pelo composto. -42 0 quadro IV fornece os resultados de avaliação da motilidade antral em cães em j e j um de compostos representativo do invento e agentes procináticos conhecidos metoclopramina cisaprida. Quadro IV COMPOSTO DOSE ÍNDICE DE RESPOSTA (mg/Kg ip) Exemplo 5 0,3 0,37 í ,0 0,4? 3 5 0 0,53 Exemplo 7 3,0 0,40 METDCLOPRAMIDA 1,0 0,23 3,0 0,65 CISAPRIDA 0,1 0,45 0,3 0,54 1,0 0,41

!

T

Claims (3)

1. -43- * -43- *

   REIVINDICAÇ8ES li - Processo para a preparação de um composto de fórmula

   ou um seu. sal farmaceuticamente aceitável na qual n é 0 ou 1; Ar pode ser

   O --44- NH-C

   ο ιι '—Ν''

   I \ R1 é alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono? e •*7 T s R'"’ são idtnticos ou diferentes, e são hidrogénio, halogénio, CF-,, hidróxi, alcoxi C, , , acilo C^; amino, amina substituído •1**' * 2 ~*ò' por um ou dais grupos alquilo Ci_6, acilamino C,_7, ·aminocarbo-nilo ou aminossulfona opcionalmente substituída por um ou dois grupos alquilo C, . , alquilo C, , stilfona du grupos nitro; 1—0' l~a em que X pode ser NR, S olí 0; Y pode ser CH ou. N? R é H, alquilo ou arilo? e m é 1 ou 2;

   caracterizado por; a) se fazer reagir um composto da fórmula: .HjC—NH,

   ou da fórmula:

   » NH, 05 CO1T1 um composta da fórmulas

   t o CHj ou b) se fazer reagir um composto da fórmul

   ou da fórmula:

   com um composto da fórmulas CH\ Y'r'y'N^ç^CHl HOOC^^^CI ° 46 seguido, se desejado de desprotecção de modo a transformar a amida obtida ria amina correspondente? ou c> se fazer reagir um composto da fórmula;

   com um composto da fórmulas

   i _ C0C1 na qual i pode ser um grupo aromático biciclico tal como
2. 2§ - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracte-rizado caracterizado por se preparar um composto de fórmula J -47

   ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na qual n é & ou 1; 1 R é alcoxi ds 1 a 6 átomos de carbono? e R*- e R° são idênticos ou diferentes e são hidrogénio, halogénio, CF^., hidró>íi, alcoKi Ci acilo amino, amina substituído por um ou dois grupos alquilo Cj_£, ac'ilamino C7_7, aminocarbo-nilo ou aminossulfona opcional mente substituída por. um-.ou dois grupos alquilo alquilo sulfona ou grupos nitro.
3. 3§ - FVocesso de atordo com a reivindicação 2, caracte-rizado par n ser zero. acordo com a reivindicação 2, caracte- 4Ê — Processo de rizado por n ser um. rizado 5â r> 1 por R - Processo de ser metoxi. acordo com a reivindicação 2, caracte-

   - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracte-rizado por R4- ser amino. 7â - Processo de acorda com a reivindicação 2, caracte-rizado por R‘"‘ ser halogénio. 1 -48-

   ga - processa de acorda com a reivindicação 2, caracte-rizado por se preparar um composto de fórmula

   9ÍS - Processa de acorda coim a reivindicação 2, caracte-rizado por se preparar um composto de fórmula

   lôã - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de perturbações gastrointestinais ou condições sensíveis ao antagonismo 5—HT-,5 caracterizado por se misturar uma quantidade terapêutica efectiva de um composto de fórmula 3.' 3.'

   a 0

   ou um seu. sal farmaceuticamente aceitável, na qual : n é 0 ou 1 ? fír pode ser *

   % * f η

   R é alcoxi de 1 a ó átomos de carbono, s *3 T R e R são idênticos du diferentes e são hirfroqénio.

   halogénio. CF.., hidróxi, alco-xi Cj_£,. acilo amino, amino substituída por um ou dois grupos alquila C^_^, acilamina C0_y, aminocarbo-nilo ou aminossulfona opcionalmente substituída por um ou dais grupos alquilo C,_£, alquilo sultana ou grupos nitro. na qual X pode ser NR, S du Oj Y pode ser CH ou N; R é H, alquilo ou arilo$ e m έ 1 ou 2 llâ - Método para o tratamento de perturbações gastrointestinais num mamífero com necessidade de tal tratamento, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula

   ι

   ou um seu. sal farmaceuticamente acetável, no qual n é © ou .11 Ar pode ser

   •i R é alcoKi de 1 a è átomos de carbono? e o T R" e R'~ são idênticos ou diferentes e são hidrogénio, halogénio, CF~, hidrÓKi, alcoxi acilo C?_7, amino, amino substituído iPipf'

   por um ou dois grupos alquilo C, , , acilamino 1 ~õ / ‘ nilo ou aminossulfona opcionalmente substituída por grupos alquilo C._,, alquilo C1 , sulfona ou grupos ni na qual X pode ser NR, S, ou 0; Y pode ser CH ou Np R é H, alquilo ou arilop e m é 1 ou 2, sendo a gama de dosagem do de Θ,05 mq/Kg a cerca de 10 mg/Kg* ingredinte ac aminocarbo-um ou dois trop ivo de cerca. 12â - Método para α tratamento de uma condição sensível ao antagonismo 5-HT3, caracterizado por compreender a administração a um mamífero com necessidade de um tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula

   (CH2)n —Ar ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, na qual n é 0 ou 1 Ar pode ser % r * »

   Ο Ο R" έ alcoxl de I a 6 átomos de carbonos e R^- e R‘“‘ são idênticos ou diferentes e são hidrogénio, haiogénio,, CF-,, hidróKi, alcoxi Cf , , acilo, amino, amino substituído por um ou dois grupos alquilo C. L% acilamino aminocarbonilo ou ~ Au' / ' amiriossulfona opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo CH ,, alquilo C. , sulfona ou qrupos nitro. i O ' 1 ~Í3 na qual X pode ser NR? S, ou 0? Y pode ser CH ou Nj R è H, alquilo ou arilo? e m é 1 ou 2; sendo a gama de dosagem do ingredinte activo de cerca de 0,95 mg/Kg a cerca de 1© mg/Kg» Lisboa, 1© de setembro de 199© 0 ADJUNTO

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