JPH0686443B2 - 環式アミノ置換ラクタム化合物 - Google Patents

環式アミノ置換ラクタム化合物

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JPH0686443B2
JPH0686443B2 JP62193735A JP19373587A JPH0686443B2 JP H0686443 B2 JPH0686443 B2 JP H0686443B2 JP 62193735 A JP62193735 A JP 62193735A JP 19373587 A JP19373587 A JP 19373587A JP H0686443 B2 JPH0686443 B2 JP H0686443B2
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博之 小池
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野および発明の目的 本発明は血圧降下作用を表わす医薬およびその重要合成
中間体として有用である新規な環式アミノ置換ラクタム
化合物に関するものである。
本発明者等は、血圧降下剤の研究開発を目的として合成
研究を行ない、後記一般式〔Ｉ〕を有する新規化合物が
アンジオテンシン変換酵素に対する阻害活性を有し、静
脈内投与あるいは経口投与によつて持続性を表わす高血
圧症治療剤として有用であることを見出して本発明を完
成した。
発明の構成 本発明は、一般式 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基またはアミノ基
の保護基を示し、R2およびR5は同一または異なつて水素
原子またはカルボキシ基の保護基を示し、R3およびR4は
同一または異なつて水素原子、炭素数１乃至６個のアル
キル基、炭素数４乃至６個のシクロアルキル基、フエニ
ル基、ナフチル基または１乃至３個の窒素原子、酸素原
子若しくは硫黄原子を含有する５員複素環基を示し、Ａ
は直接結合、炭素数１乃至６個のアルキレン基または(C
H2)K‐Y-(CH2)lで表わされる基（式中、Ｙは酸素原子ま
たは硫黄原子を示し、ｋは０乃至５を示し、ｌは１乃至
５を示す。）を示し、Ｘはメチレン基または硫黄原子を
示し、ｍおよびｎは１乃至６を示し、ｍとｎの合計は２
乃至７を示す。但し、R3あるいはR4のうちの少なくとも
１個は、水素原子以外の前記の置換基を示す。〕で表わ
される環式アミノ置換ラクタム化合物およびその薬理上
許容される塩に関するものである。
前記一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物は、星印（＊）で
表わされる位置（場合によつてはその他の位置）に不斉
炭素原子を含有するので、光学的に純粋なジアステレオ
異性体、ジアステレオ異性体のラセミ体またはジアステ
レオ異性体の混合物が存在し得る、本発明はこれら異性
体のいずれの形態も包含することができる。
次に、前記一般式〔Ｉ〕中の置換基R1，R2，R3，R4，R5
およびＡについて具体的に説明する。
R1における低級アルキル基は炭素数１乃至４個のアルキ
ル基であり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチルであり、R1におけるア
ミノ基の保護基は、有機合成化学で一般によく知られて
いる保護基であり、例えば2,2,2−トリクロルエトキシ
カルボニル、２−ヨードエトキシカルボニル、トエメチ
ルシリルエトキシカルボニル、２−（ｐ−トルエンスル
ホニル）エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニ
ル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル等のようなアルコキシカル
ボニル基、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、クロルア
セチル、トリフルオロアセチル等のアシル基、メトキシ
メチル、ベンジルオキシメチル、ベンジル、3,4−ジメ
トキシベンジル、トリチル等の置換メチル基およびトリ
メチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル等のシリル
基などがあげられるが、これらアミノ基の保護基は、保
護の目的を達する限り何ら制限されるものではない。
R2およびR5におけるカルボン酸の保護基としては、有機
合成化学において一般に広く知られている保護基である
かまたは薬理学的に生体内においてカルボキシ基に変換
し得るエステル残基のことである。そのような保護基と
しては炭素数１乃至６個のアルキル基（例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
等）、アラルキル基（例えばベンジル、ジフエニルメチ
ル、１−インダニル、２−インダニル、１−（1,2,3,4
−テトラヒドロナフチル、２−（1,2,3,4−テトラヒド
ロナフチル）フタリジル等）、アリール基（例えばフエ
ニル等）、シリル基（例えばトリメチルシリル、tert−
ブチルジメチルシリル等）があげられる。上記保護基に
は、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
シルオキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニ
ル、アルコキシカルボニルオキシ、アシルアミノ、ニト
ロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホ
ニル、アリールスルホニル、２−オキソ−1,3−ジオキ
ソレン−４−イル基等の置換基が存在してもよく、これ
らの置換基は同一または組合わされて１乃至３個置換さ
れていてもよい。そのような置換基の例としては例えば
ハロゲンにおいては2,2,2−トリクロルエチル、２−ヨ
ードエチル等、ヒドロキシにおいては２−ヒドロキシエ
チル、2,3−ジヒドロキシプロピル等、アルコキシにお
いてはメトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、
ｐ−メトキシベンジル等、アシルオキシにおいてはアセ
トキシメチル、１−アセトキシエチル、ピバロイルオキ
シメチル等、オキソにおいてはフエナシル等、アルコキ
シカルボニルにおいてはメトキシカルボニルメチル等、
アルコキシカルボニルオキシにおいてはエトキシカルボ
ニルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）
エチル等、ニトロにおいてはｐ−ニトロベンジル等、シ
アノにおいてはシアノエチル等、アルキルチオにおいて
はメチルチオメチル、エチルチオメチル等、アリールチ
オにおいてはフエニルチオメチル等、アルキルスルホニ
ルにおいては２−（メタンスルホニル）エチル等、アリ
ールスルホニルにおいては２−（ベンゼンスルホニル）
エチル等、２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル
においては、（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキ
ソレン−４−イル）メチル（５−フエニル−２−オキソ
−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチル等があげられ
る。これらカルボン酸の保護基は、保護の目的を達する
限りこの発明の要旨を変更することなく広範な変化が可
能である。
R3およびR4の炭素数１乃至６個のアルキル基としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘ
キシル等があげられ、炭素数４乃至６個のシクロアルキ
ル基としては、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル等があげられ、５員複素環基としては、窒素原
子、酸素原子若しくは硫黄原子を１乃至３個含有するも
のであり、例えばフリル、チエニル、イミダゾリル、チ
アゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、1,3,4−オ
キサジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル等があげられ
る。
R3およびR4のフエニル基、ナフチル基およびこれらの複
素環基は、置換基を有していてもよく、そのような置換
基としては、炭素数１乃至４個の低級アルキル基（例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、tert−ブチル等）、アリール基
（例えばフエニル、ナフチル等）があげられる。
前記一般式〔Ｉ〕における好適な化合物としては、R1が
水素原子、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基であり、R2が水素原子、またはメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
のような炭素数１乃至６個を有する直鎖状若しくは分枝
鎖状のアルキル基、ベンジルのようなアラルキル基、ア
セトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フタリジ
ル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、（５−
メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル）
メチルのような生体内で容易にカルボキシ基に変換し得
る保護基であり、R3またはR4がイソプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、フエニル、１−ナフチル、２
−ナフチルまたは２−フリル、３−フリル、２−チエニ
ル、３−チエニル、３−メチルチオフエン−２−イル、
５−メチルチオフエン−２−イル、４−チアゾリル、２
−メチルチアゾール−４−イル、２−フエニルチアゾー
ル−４−イルのような複素環基であり、R5が水素原子、
tert−ブチル、メトキシメチル、2,2,2−トリクロルエ
チル、アリル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メ
トキシベンジル、ジフエニルメチルのような有機合成化
学において使用するカルボキシ基の保護基またはアセト
キシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−（エトキシ
カルボニルオキシ）エチル、フタリジル、（５−メチル
−２−オキソ−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチル
のような生体内で容易にカルボキシ基に変換し得る保護
基である化合物をあげることができる。
このような本発明の新規化合物〔Ｉ〕は、常法に従つて
酸または塩基で処理することにより、薬理上許容し得る
塩に変えることができる。このような酸付加塩の例とし
ては、無機酸、例えばハロゲン化水素酸（例えば塩酸、
臭化水素酸等）、硫酸、リン酸および硝酸等の塩、およ
び有機酸（例えばシユウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒
石酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスル
ホン酸等）などによる付加塩があげられる。また塩基に
よる塩としては、アルカリ金属水酸化物（例えばカ性ソ
ーダ、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属酸化物
（例えば水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等）、
水酸化アンモニウム、水酸化アルミニウムおよび有機塩
基（例えばトリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、シンコニン、グアニジン、キニーネ等）、塩基性ア
ミノ酸（例えばリジン、アルギニン等）などによる塩が
あげられる。
本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表わされる具体的化合物と
して、以下に記載する化合物を例示することができる。
式中、Bocはtert−ブトキシカルボニル基、Cbzはベンジ
ルオキシカルボニル基を示す。
本発明の化合物〔Ｉ〕は、一般式 （式中、R3，R4，R5およびＸは前述したものと同意義を
示す。）を有する化合物と一般式 （式中、R1，R2,A,mおよびｎは前述したものと同意義を
示し、Ｚはハロゲン原子またはスルホニルオキシ基を示
す。）を有する化合物とを縮合させるか、または前記化
合物〔II〕と一般式 （式中、R1，R2,A,mおよびｎは前述したものと同意義を
示す。）を有する化合物とを還元的に縮合させることに
より製造することができる。
一般式〔II〕で表わされるアミノ化合物は、本発明者等
により、出願されている特許（特開昭60−215678号、並
びに特願昭60−291445号、特願昭60−49953号および特
願昭60−226044号に記載の方法により製造することがで
きる。
一般式〔III〕におけるＺのハロゲン原子としては塩
素、臭素および沃素があげられ、スルホニルオキシ基と
してはメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキ
シ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のような置
換されているかまたは置換されていない低級アルカンス
ルホニルオキシ基およびベンゼンスルホニルオキシ、ｐ
−トルエンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスル
ホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ等
の置換されているかまたは置換されていない芳香族スル
ホニルオキシ基があげられる。
化合物〔II〕と化合物〔III〕との縮合反応は、本発明
を阻害しない適当な溶媒中、塩基の存在下に行なわれ
る。溶媒としては、ヘキサン、ベンゼンのような炭化水
素類、ジクロルメタン、1,2−ジクロルエタンのような
ハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類、酢酸エチルのようなエステル
類、アセトンのようなケトン類、N,N−ジメチルホルム
アミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホ
スホルアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド
等があげられる。使用される塩基としては特に限定はな
いが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム
等のアルカリ若しくはアルカリ土類金属炭酸塩、重曹、
重炭酸カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、フツ化カリ
ウム、フツ化セシウム等の金属フツ化物、水素化ナトリ
ウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属、トリエ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、テトラエチルアンモ
ニウムヒドロキシド等の有機塩基があげられる。またテ
トラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリ
エチルアンモニウムヨーダイド等のような相間移動触媒
を用い、ジクロルメタン、クロロホルム等のような水に
不溶の溶媒と水との二層系において本反応を行なう時に
は、カ性ソーダ、カ性カリのような水酸化アルカリ金属
を使うこともできる。反応温度は通常０〜120℃で行わ
れ、反応時間は溶媒、塩基の種類等によつて異なるが、
通常は１時間乃至３日間である。反応終了後、本反応の
目的化合物は常法に従つて反応混合物より採取すること
ができる。例えば反応混合物に酢酸エチルのような有機
溶媒を加え、有機溶媒層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を
留去することにより得ることができ、必要ならば再結
晶、カラムクロマトグラフイー等で精製できる。
化合物〔II〕と化合物〔IV〕との反応における還元的条
件としては、例えば白金、パラジウム、ラネーニツケ
ル、ロジウム等の金属やそれらとの任意の担体との混合
物を触媒とする触媒還元、例えば水素化リチウムアルミ
ニウム、水素化硼素リチウム、水素化シアノ硼素ナトリ
ウム、水素化硼素ナトリウム、水素化硼素カリウム等の
水素化金属類による還元、金属ナトリウム、金属マグネ
シウム等とメタノール、エタノール等のアルコール類に
よる還元、鉄、亜鉛等の金属と塩酸、酢酸等の酸による
還元等の反応条件をあげることができる。上記反応は通
常水または有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、
ジクロルメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ベンゼ
ン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、酢酸等）の存在下に行なわれ、反応温度は還元
手段により異なるが、一般には−20〜100℃程度が好ま
しい。本反応は常圧で充分目的を達成できるが、場合に
よつては加圧あるいは減圧下に反応を行なつてもよい。
化合物〔Ｉ〕を製造するこれらの方法においては、R1で
表わされる基が水素原子である化合物を得るには、化合
物〔Ｉ〕の説明で述べたアミノ基の保護基で保護されて
いることが望ましく、化合物〔II〕と化合物〔III〕ま
たは〔IV〕と縮合反応を行なつたのちに、必要によつて
酸、アルカリ、還元等の通常の方法によつて脱保護する
とよい。
このようにして製造される化合物〔Ｉ〕の内、R2がエス
テル残基、R5が水素原子または塩で示されるモノエステ
ルモノカルボン酸化合物およびR2，R5が共に水素原子ま
たは塩であるジカルボン酸は医薬品上重要な化合物であ
る。上記のモノエステルモノカルボン酸化合物はR2およ
びR5がともにエステル残基である一般式〔Ｉ〕で示され
るジエステル化合物の選択的なエステル残基R5の脱保護
により製造できるか、または一般式〔II〕においてR5が
水素原子であるアミノ酸化合物とケトエステル〔IV〕
（R2はエステル残基）との還元的縮合反応により製造で
きる。
また、上記のR2およびR5が共に水素原子であるジカルボ
ン酸化合物は、上記の反応によつて得られるジエステル
化合物またはモノエステル化合物〔Ｉ〕を常法に従つ
て、酸または塩基による加水分解法またはエステル残基
の還元的除去法によつても製造することができる。
このようにして製造される一般式〔Ｉ〕で表わされる化
合物は、分子内に不斉炭素原子を有するため、複数個の
光学異性体が存在することをすでに述べたが、所望によ
つてはこれらの異性体を別個に製造することもできる。
すなわち予め光学分割された原料化合物のそれぞれ一方
の光学異性体を用いて上記の反応を行なうことにより、
対応する化合物〔Ｉ〕の光学異性体を得ることができ
る。原料化合物の少なくとも一方がラセミ体の場合に
は、化合物〔Ｉ〕は通常異性体の混合物として得られる
が、この異性体混合物を所望により通常の分離方法、例
えば光学活性塩基（例えばシンコニン、シンコニジン、
キニーネ、キニジン等）、光学活性有機酸（例えばｌ−
カンフアースルホン酸、ｄ−カンフアースルホン酸等）
との塩を生成させる方法や、各種のクロマトグラフイ
ー、分別再結晶等を用いて処理することによつてそれぞ
れの異性体を分離することもできる。
発明の効果 本発明の化合物〔Ｉ〕は、アンジオテンシンＩをアンジ
オテンシンIIへ変換する酵素（以下、ACEと略す）の活
性を阻害する作用を有する。アンジオテンシンIIは血圧
上昇活性物質であり、人を含む哺乳動物の高血圧の原因
になる物質として関連がある。ACEはこのアンジオテン
シンIIの産生に関与する他に、血管拡張因子物質ブラジ
キニンの代謝にも関与しており、ブラジキニンを不活性
物質に変換させる作用を表わす。
本発明の化合物〔Ｉ〕の生理活性の評価は、生体外（in
vitro）において、ACE活性を50％抑制するに必要な化
合物〔Ｉ〕の濃度（IC50〕を例えばD.W.Cushman等〔Bio
chemical Pharmacology.20巻,1637頁（1971年）〕の方
法により測定することにより行なわれる。すなわち化合
物の種種の濃度の溶液と家兎肺より抽出したACEおよび
基質としてヒプリルヒスチジルロイシンを、食塩を含む
pH8.3の硼酸緩衝液とし、37℃、30分間酵素反応させた
後、1N塩酸で反応を停止させ、生成する馬尿酸（ヒプリ
ツクアシド）を酢酸エチルで抽出し、ついで酢酸エチル
を留去し、残留の馬尿酸を水に溶かし、228mμにおける
UV吸収率から馬尿酸の量を測定する。この値を化合物
〔Ｉ〕の濃度に対する曲線としてグラフ表示し、化合物
〔Ｉ〕を含まない時に生成する馬尿酸の半量を生成させ
る時の化合物〔Ｉ〕の濃度をグラフから読むことにより
IC50が求められた。このようにして求められたIC50を第
１表に示す。
従つてACE活性を阻害する本発明化合物〔Ｉ〕およびそ
の薬理学的に許容される塩類は、高血圧症の診断、予防
または治療剤として有用である。化合物〔Ｉ〕およびそ
の薬理学的に許容される塩類を上記の医薬として用いる
場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担
体、賦形剤、希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、
カプセル剤、注射剤等の医薬組成物として経口的または
非経口的に投与することができる。投与量は対象疾患の
状態、投与方法により異なるが、例えば高血圧症の治療
の目的で成人患者に投与する場合、経口投与では通常１
回量0.5〜1000mg、とりわけ約１〜100mg程度か、静脈内
投与では１回量約0.1〜100mg、とりわけ約0.1〜10mg程
度が好ましく、これらの薬用量を症状に応じて１日１回
乃至３回投与するのが望ましい。
以下に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例1.α−｛６（Ｒ）−〔５−（１−tert−ブトキシ
カルボニル−４−ピペリジル）−１−エトキシカルボニ
ルペンチルアミノ〕−５−オキソ−２（Ｓ）−（２−チ
エニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼピン−４−イル｝酢
酸tert−ブチルエステル ６−（１−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシヘキサ
ン酸エチル0.50gのメチレンクロライド5ml溶液を、α−
〔６（Ｒ）−アミノ−５−オキソ−２（Ｓ）−（２−チ
エニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼピン−４−イル〕酢
酸tert−ブチルエステル400mgとトリエチルアミン0.2ml
のメチレンクロライド5ml溶液に加え、一夜室温で放置
した。反応後を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に
溶かし、酢酸エチル層を分離し、水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物をメチレン
クロライド−酢酸エチル10:1を溶媒系とするシリカゲル
カラムクロマトに付した。
最初にα−｛６（Ｒ）−〔５−（１−tert−ブトキシカ
ルボニル−４−ピペリジル）−１（Ｒ）−エトキシカル
ボニルペンチルアミノ〕−５−オキソ−２（Ｓ）−（２
−チエニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼピン−４−イ
ル｝酢酸tert−ブチルエステルが溶離した。シロツプ、
収量261mg。
▲〔α〕25 D▼＋27.0°（c1,ジメチルホルムアミド） IR（液膜）cm-1:3310,1730,1685,1660 次にα−｛６（Ｒ）−〔５−（１−tert−ブトキシカル
ボニル−４−ピペリジル）−１（Ｓ）−エトキシカルボ
ニルペンチルアミノ〕−５−オキソ−２（Ｓ）−（２−
チエニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼピン−４−イル〕
酢酸tert−ブチルエステルが溶離した。シロツプ、収量
280mg。
▲〔α〕25 D▼＋30.0°（c1.0,ジメチルホルムアミド） IR（液膜）cm-1:3300,1730,1685,1660 実施例2.α−｛６（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−５−（４−ピペリジル）ペンチルアミノ〕−５−
オキソ−２（Ｓ）−（２−チエニル）ペルヒドロ−1,4
−チアゼピン−４−イル｝酢酸・２塩酸塩 α−｛６（Ｒ）−〔５−（１−tert−ブトキシカルボニ
ル−４−ピペリジル）−１（Ｓ）−エトキシカルボニル
ペンチルアミノ〕−５−オキソ−２（Ｓ）−（２−チエ
ニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼピン−４−イル｝酢酸t
ert−ブチルエステル264mgに4N塩酸−ジオキサン2mlを
加え、室温で一夜放置後、溶媒を留去し、残留物をジエ
チルエーテル中で粉末化して目的化合物を取した。収
量208mg。
▲〔α〕25 D▼＋34.3°（c1.0,ジメチルホルムアミド） IR（nujol）cm-1:2000−3700,1730,1660 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:0.9−2.1および2.4−5.1 に多重線として表われる。7.0〜7.2（2H,m,チオフエン
環3,4位プロトン）、7.52（1H,d,J＝4Hz,チオフエン環
２位プロトン）。
実施例3.α−｛６（Ｒ）−〔１（Ｓ）−カルボキシ−５
−（４−ピペリジル）ペンチルアミノ〕−５−オキソ−
２（Ｓ）−（２−チエニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼ
ピン−４−イル｝酢酸 α−｛６（Ｒ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニル−５
−（４−ピペリジル）ペンチルアミノ〕−５−オキソ−
２（Ｓ）−（２−チエニル）ペルヒドロ−1,4−チアゼ
ピン−４−イル｝酢酸・２塩酸塩150mgに1Nカ性ソーダ
水溶液1.54mlを加え、室温で17時間攪拌後、1N塩酸でpH
4.7に調整し、析出する目的物を取した。収量95mg。
▲〔α〕25 D▼＋81.8°（c1.0,1Nカ性ソーダ水溶液） IR（nujol）cm-1:2000−3600,1680,1605 NMR（D2Ｏ＋DCl）δ（ppm）： 1.7−2.7（12H,m）、3.2−5.8（14H,m）、7.5−7.75（2
H,m,チオフエン環3,4位プロトン）、7.95（1H,d,J＝4H
z,チオフエン環２位プロトン）。
実施例4.rel−α−｛３（Ｓ）−〔５−（１−tert−ブ
トキシカルボニル−４−ピペリジル）−１−エトキシカ
ルボニルペンチルアミノ〕−２−オキソ−６（Ｒ）−フ
エニルペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸tert−ブチ
ルエステル ２−ブロム−６−（１−tert−ブトキシカルボニル−４
−ピペリジル）ヘキサン酸エチル1.08g,rel−α〔３
（Ｓ）−アミノ−２−オキソ−６（Ｒ）−フエニルペル
ヒドロアゼピン−１−イル〕酢酸tert−ブチル0.85g,沃
化ソーダ0.4gおよび炭酸ソーダ1.4gをジメチルホルムア
ミド15mlに加え、室温で３日間攪拌した。反応液に酢酸
エチルと水を加え、攪拌後、酢酸エチル層を分離し、食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去後、残留物をシクロヘキサン−酢酸エチル2:1を
溶媒系とするシリカゲル・カラムクロマトに付した。
最初にrel−α−｛３（Ｓ）−〔５−（１−tert−ブト
キシカルボニル−４−ピペリジル）−１（Ｒ）−エトキ
シカルボニルペルチルアミノ〕−２−オキソ−６（Ｒ）
−フエニルペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸tert−
ブチルエステルが溶離した。シロツプ574mg。
IR（液膜）cm-1:3340,1735,1690,1660 次にrel−α−｛３（Ｓ）−〔５−（１−tert−ブトキ
シカルボニル−４−ピペリジル）−１（Ｓ）−エトキシ
カルボニルペンチルアミノ〕−２−オキソ−６（Ｒ）−
フエニルペルヒドロアゼピン−１−イル｝酢酸tert−ブ
チルエステルが溶離した。シロツプ555mg。
IR（液膜）cm-1:3330,1760,1690,1600 実施例5.rel−α−｛３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エトキシ
カルボニル−（４−ピペリジル）ペンチルアミノ〕−２
−オキソ−６（Ｒ）−フエニルペルヒドロアゼピン−１
−イル｝酢酸・２塩酸塩 rel−α−｛３（Ｓ）−〔５−（１−tert−ブトキシカ
ルボニル−４−ピペリジル）−１（Ｓ）−エトキシカル
ボニルペンチルアミノ〕−２−オキソ−６（Ｒ）−フエ
ニルペルヒドロアゼピン−１−イル酢酸tert−ブチルエ
ステル555mgを実施例２と同様に処理して、粉末状の目
的化合物423mgを得た。
IR（nujol）cm-1:2200−3200,1750,1715,1660 NMR（DMSO−d6）δ（ppm）:1.0−2.2および2.6−4.7に
多重線として表われる。7.30（5H,br s,フエニル基プロ
トン）。
実施例6.rel−α−｛３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−カルボキ
シ−（４−ピペリジル）ペンチルアミノ〕−２−オキソ
−６（Ｒ）−フエニルペルヒドロアゼピン−１−イル｝
酢酸 rel−α−｛３（Ｓ）−〔１（Ｓ）−エトキシカルボニ
ル−（４−ピペリジル）ペンチルアミノ〕−２−オキソ
−６（Ｒ）−フエニルペルヒドロアゼピン−１−イル｝
酢酸・２塩酸塩300mgを1Nカ性ソーダ水溶液3.2ml中、16
時間攪拌後、1N塩酸でpH4.5にした。析出物を再度酢酸
を少量含む水に溶かし、液と合せ、多孔質樹脂HP−20
（三菱化成製）のカラムに流し、水、20％アセトン水で
順次カラムを洗つた。最初の水の溶離液にNaClと酢酸が
溶出し、20％アセトン水の溶離液中に目的物が溶離し
た。目的物を含む溶離液を濃縮し、粉末状の目的物223m
gを得た。
IR（nujol）cm-1:2000−3700,1660,1600−1610 NMR（D2Ｏ＋DCl）δ（ppm）： 1.7−3.0（16H,m）、3.2−4.1（6H,m）、 4.4−5.3（6H,m）、7.7−8.0（5H,m,フエニル基プロト
ン）。
参考例 ６−（１−tert−ブトキシカルボニル−４−ピ
ペリジル）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ
ヘキサン酸エチル ６−（１−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリジ
ル）−２−ヒドロキシヘキサン酸エチル1.0gの無水メチ
レンクロリド10ml溶液に氷塩浴で冷却下、ピリジン0.85
ml、トリフルオロメタンスルホン酸無水物0.56mlを順次
加え、反応液を30分間攪拌した。反応液にシクロヘキサ
ン−酢酸エチル（1:1）20mlを加え、これをシリカゲル
で充填した短いカラムに流し、シクロヘキサン−酢酸エ
チル（1:1）でカラムを洗つた。目的物を含む流出液を
濃縮して、シロツプ状の目的物0.50gを得た。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 37/02 8314−4Ｃ Ｃ０７Ｋ 5/06 8318−4Ｈ (72)発明者 小池 博之 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 飯島 康輝 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基またはアミノ基
    の保護基を示し、R2およびR5は同一または異なつて水素
    原子またはカルボキシ基の保護基を示し、R3およびR4は
    同一または異なつて水素原子、炭素数１乃至６個のアル
    キル基、炭素数４乃至６個のシクロアルキル基、フエニ
    ル基、ナフチル基または１乃至３個の窒素原子、酸素原
    子若しくは硫黄原子を含有する５員複素環基を示し、Ａ
    は直接結合、炭素数１乃至６個のアルキレン基または(C
    H2)K‐Y-(CH2)lで表わされる基（式中、Ｙは酸素原子ま
    たは硫黄原子を示し、ｋは０乃至５を示し、ｌは１乃至
    ５を示す。）を示し、Ｘはメチレン基または硫黄原子を
    示し、ｍおよびｎは１乃至６を示し、ｍとｎの合計は２
    乃至７を示す。但し、R3あるいはR4のうちの少なくとも
    １個は、水素原子以外の前記の置換基を示す。〕を有す
    る環式アミノ置換ラクタム化合物。
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