JPS63152378A - 環式アミノ置換ラクタム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は血圧降下作用を表わす医薬およびその重要合成
中間体として有用である新規な環式アミン置換ラクタム
化合物に関するものである。

本発明者等は、血圧降下剤の研究開発全目的として合成
研究を行ない、後記一般式ＣＩ）　’に有する新規化合
物がアンジオテンシン変換酵素に対する阻害活性を有し
、静脈内投与あるいは経口投与［よって持続性を表わす
高血圧症治療剤として有用であることを見出して本発明
？完成した。

発明の構成 本発明は、一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基またはアミン
基の保護基を示し、Ｂ２およびＲ５は同一ま之は異なっ
て水素原子ま九はカルボキシ基の保護基を示し　Ｒ３お
よびＢ４は同一または異なって水素原子、炭素数１乃至
６個のアルキル基、炭素数４乃至６個のシクロアルキル
基、フェニル基、ナフチル基または１乃至３個の窒素原
子、酸素原子若しくは硫黄原子全含有する５員複素環基
を示し、Ａは直接結合、炭素数１乃至６個のアルキレン
基または（ａＨ２）ｋ−Ｙ−（Ｃ’Ｈ２）ｚで表わされ
る基（式中、Ｙは酸素原子または硫黄原子全示し、ｋは
０乃至５を示し、ｔは１乃至５を示Ｆ１３あるいシまＢ
４のうちの少なくとも１個は、水素原子以外の前記の置
換基ケ示す。〕で表わされる環式アミン置換ラクタム化
合物およびその薬理上許容される塩に関するものである
。

前記一般式ＣＩ）で表わされる化合物は、星印（＊）で
表わされる位置（場合によってはその他の位置）に不斉
炭素原子を含有するので、光学的に純粋なノアステレオ
異性体、ノアステレオ異性体のラセミ体またはノアステ
レオ異性体の混合物が存在し得る。本発明はこれら異性
体のいずれの形態も包含することができる。

次に、前記一般式〔Ｉ〕中の置換基Ｒ’　＋　Ｒ２＋Ｒ
３＋Ｒ４、Ｒ５およびＡについて具体的に説明する。

Ｂ１における低級アルキル基は炭素数１乃至４個のアル
キル基であり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチルであり　Ｒ１におけ
るアミノ基の保護基は、有機合成化学で一般によく知ら
れている保護基であり、例えば２，２．２−トリクロル
エトキシカルボニル、２−ヨードエトキシ力ル〆ニル、
トリメチルシリルエトキシカルボニル、２−（ｐ−トル
エンスルホニル）エトキシカルゼニル、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルゲニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルｌニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロペンジルオキシカルゼニル等のようなア
ルコキシカルボニル基、ホルミル、アセチル、ベンゾイ
ル、クロルアセチル、トリフルオロアセチル等のアシル
基、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ベンジル
、３，４−ジメトキシベンジル、トリチル等の置換メチ
ル基およびトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル等のシリル基などがあげられるが、これらアミ
ノ基の保護基は、保護の目的を達する限り何ら制限され
るものではない。

Ｒ２およびＢ１５におけるカルボン酸の保護基としては
、有機合成化学において一般に広く知られている保護基
であるかまたは薬理学的に生体内においてカルぎキシ基
に変換し得るエステル残基のことである。そのような保
護基としては炭素数１乃至６個のアルキル基（例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔａｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ
−ヘキシル等）、アラルキル基（例えばベンジル、ジフ
ェニルメチル、１−インダニル、２−インダニル、１−
　（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、２−　
（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）、フタリジ
ル等）、アリール基（例えばフェニル等）、シリル基（
例えばトリメチ／ｌ／　シＩＪ　／Ｌ／、ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル等）があげられる。上記保護基には
、アルキル、−・ロゲ／、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
ブルオキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシ力ルゲニ
ル、アルコキシカルボニルオキシ、アシルアミノ、ニト
ロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスぞホ
ニル、アリールスルホニル、２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル基等の置換基が存在してもよく、こ
れらの置換器は同一または組合わされて１乃至３個置換
されていてもよい。そのような置換基の例としてはｆＬ
ｔはノ〜ロゲンにおいては２，２．２−　）　リクロル
エチル、２−ヨードエチル等、ヒドロキシにおいては２
−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシグロビル等
、アルコキシにおいてはメトキシメチル、２−メトキシ
エトキシメチル、ｐ−メトキシペンジル等、アシルオキ
シにおいてはアセトキシメチル、１−アセトキシエチル
、ピパロイルオキシメチル等、オキソにおいてはフェナ
シル等、アルコキシ力ルゼニルにおいてはメトキシカル
ボニルメチル等、アルコキシカルゼニルオキシにおいて
はエトキシ力ルヂニルオキシメチル、１−（エトキシカ
ルボニルオキシ）エチル等、ニトロにおいてはｐ−ニト
ロベンジル等、シアノにおいてはシアンエチル等、アル
キルチオにおいてはメチルチオメチル、エチルチオ°メ
チル等、アリールチオにおいてはフェニルチオメチル等
、アルキルスルボニルにおいては２−（メタンスルホニ
ル）エチル等、アリールスルホニルにおいては２−（ベ
ンゼンスルホニル）エチル等、２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イルにおいては、（５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（
５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキンレン−４
−イル）メチル等があげられる。

これらカルボン酸の保護基は、保護の目的を達する限り
この発明の要旨を変更することなく広範な変化が可能で
ある。

Ｒ３およびＲ４の炭素数１乃至６個のアルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、−ｔｅｒｔ、−ブチル
、ペンチル、ヘキシル等があケラれ、炭素数４乃至６個
のシクロアルキル基としテハ、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル等があげられ、５員複素環基と
しては、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を１乃至
３個°含有するものであり、例えばフリル、チェニル、
イミダゾリル、チアゾリル、オキサシリル、インオキサ
ゾリル、１，３．４−オキサシリル、１．３．４−チア
ジアゾリル等がちげられる。

Ｒ３およびＢ４のフェニル基、ナフチル基およびこれら
の複素環基は、置換基を有していてもよく、そのような
置換基としては、炭素数１乃至４個の低級アルキル基（
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アリ
ール基（例えばフェニル、ナフチル等）があげられる。

前記一般式（１）における好適な化合物としては　Ｂ１
が水素原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基であり、Ｒ２が水素原子、または
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ｔｅｒｔ　−ブチル、ｎ−ペンチル
、ｎ−ヘキシルのような炭素数１乃至６個を有する直鎖
状若しくは分校鎖状のアルキル基、ベンジルのようなア
ラルキル基、アセトキシメチル、ピパロイルオキジメチ
ル、フタリジル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エ
チル、（５−メ°チルー２−オキソニ１，３−ジ万キソ
レン−４−イル）メチルのような生体内で容易ＫＦルゴ
キシ基に変換し得る保護基であり、Ｂ３またはＢ４がイ
ソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチルマタは２−フリル、３
−フリル、２−チェニル、３−チェニル、３−メチルチ
オフェン−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル
、４−チアゾリル、２−メチルチアゾール−４−イル、
２−フェニルチアゾール−４−イルのような複素環基で
あり、Ｒ５が水素原子、ｔ＋ｅｒｔ−ブチル、メトキシ
メチル、２＋２＋２−　）　リクロルエチル、アリル、
ベンジル、ｐ−ニトロペンシル、ｐ−メトキシベンジル
、ジフェニルメチルのような有機合成化学において使用
するカルボキシ基の保護基またはアセトキシメチル、ピ
バロイルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキ
シ）エチル、フタリジル、（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのような生体
内で容易にカルぎキシ基に変換し得る保護基である化合
物をあげることができるユ このような本発明の新規化合物７ｒ）は、常法に従って
酸または塩基で処理することにより、薬理上許容し得る
塩に変えることができる。このような酸付加塩の例とし
ては、無機酸、例えば・・ロゲン化水素酸（例えば塩酸
、臭化水素酸等）、硫酸、リン酸および硝酸等の塩、お
よび有機酸（例えばシュウ酸、マレイン酸、フマル酸、
酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンス
ルホン酸等）などによる付加塩があげられる。また塩基
による塩としては、アルカリ金属水酸化物（例えば力性
ソーダ、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属酸化物
（例えば水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等）、
水酸化アンモニウム、水酸化アルミニウムおよび有機塩
基（例えばトリエチルアミン、クシクロヘキシルアミン
、シンコニン、グアニジノ、キニーネ等）、塩基性アミ
ノ酸（例えばリジン、アルギニン等）などによる塩があ
げられる。

本発明の前記一般式ＣＩ）で表６される具体的化合物と
して、以下、こ記載する化合物を例示することかでさる
。

式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシ力ルゼニル基、Ｃｂ
ｚはペンゾルオキシカルボニル基金示ス。

（２）〃Ｅｔ〃〃〃 （３１／／　　　　　ｎ−王　〃〃〃 （４１／／　　　　　ＣＨ，、Ｐｈ　　ｔｔ　　　ｔｔ
　　　ｕ（５）　　　　　ｔｔ　　　　　　ＨＰ、ｈ　
　　〃ｔｔ（６１〃Ｅｔ　　　〃ｔｔ　　　／／ （１８）　　　　　　　　／／　　　　　　　　Ｅｔ　
　　　ｔｔ　　　　〃ｔｔ（２０）　　　　　　　ｔｔ
　　　　　　　　ｔｔ　　　　Ｐｈ　　　ｔｔ　　　ｔ
ｔ（２０ｔｔ　　　　　　　　Ｅｔ　　　Ｐｈ　　　　
／／　　　／／（２４）　　ＨＮ）（ＣＨ２）４−　　
Ｈり　Ｈ，５（２５）　　　　　　　ｔｔ　　　　　　
　　　ｕ　　　　ｔｔ　　　　ｕ　　ｃｓ２（２６）〃
〃Ｐｈ／／５ （２７）　　　　　’　　　ｔｔ　　　　　　　　　ｐ
　　　　ｔｔ　　　　ｔｔ　　０Ｈ２（２９）　　　　
　　　　ｔｔ　　　　　　　　　　ｔ＋　　　　　Ｐｈ
　　　　ｕ　　　ｕ（３０）〃〃〃〃ＣＨ２ （３２）　　　　　　　　ｔｔ　　　　　　　　　　／
／　　　　Ｐｈ　　　　／／　　　／／（３３）　　　
　　　　ｕ’　　　　　　　　ｕ　　　　ｎ　　　　ｔ
ｔ　　ＣＨ２Ｃ３５）　　　　　　　　ｔｔ　　　　　
　　　　ｕ　　　　　ご　　　〃　　〃（３６〕〃〃〃
〃ＣＨ２ （３８）〃〃Ｐｈ〃〃 （３９）　　　　　　　　ｔｔ　　　　　　　　ｔｔ　
　　　ｔｔ　　　　　ｔｔ　　　ｃＨ２（４１）　　　
　　　　　ｔｔ　　　　　　　　ｔｔ　　　　Ｐｈ　　
　　ｔｔ　　　ｔｔ（４２）〃〃〃〃ＣＨ２ （４４）　　　　　　　　／／　　　　　　　　〃Ｐｈ
　　　　ｔｔ　　　ｐ（４５）　　　　　　　ｔｔ　　
　　　　　　ｔｔ　　　、　　ｔｔ　　　　ＩＩ　　　
ＣＨ２（４７）　　　　　　　　ｔｔ　　　　　　　　
ｕ　　　　？ｈｔｔ　　　ｔｔ（４Ｂ）　　　　　　　
　ｔｔ　　　　　　　　ｔｔ　　　　ｔｔ　　　　ｌ／
　　　ＣＨ２（５１）　　　　　　　ｔｔ　　　　　　
　　　ｔｔ　　　　ｔｔ　　　　　／／ＣＥ（２（５４
）　　　　　　　ｔｔ　　　　　　　　　ｎ　　　　ｐ
　　　　　／／ＣＢ２（５５）　　　　　　　ｔｔ　　
　　　　　　　ｔｔ　　　　Ｐｈ　　　　ｐ　　　ｔｔ
（５７）　　　　　　　ｔｔ　　　　　　　　　ｔｔ　
　　　ｔｔ　　　　ｔｔＣＢ２（５ｇ）　　’　　　　
　ｎ　　　　　　　　　ｔｔ　　　　ｔｔ　　　　ｌ／
　　ＣＨ２（６０）　　　　　　　ｔｔ　　　　　　　
　　　ｔｔ　　　Ｍｅ　　　　　ｔｔ　　　３（５１）
　　　　　　／／　　　　　　　　　／／　　　／／　
　　　　／／　　ＣＨ２（６４）　　　　　　、ｔｔ　
　　　　　　　ｔｔ　　　　ｔｔ　　　　　ｔｔ　　Ｃ
Ｈ２（６６）　　　　　　　ｔｔ　　　　　　　　ｔｔ
　　　’ｐｈ　　　　ｔｔ　　　ｕ（６７）　　　　　
　ｔｔ　　　　　　　　ｔｔ　　　　ｐ　　　　／／　
　ＣＨ２（６９）　　　　　　　ｔｔ　　　　　　　　
　Ｈｔｔ　　　　　ｔｔ　　　ｔｔ（７１）　　　　　
　ｐ　　　　　　　　　Ｅ　　　　ｔｔ　　　　　ｔｔ
　　　ｔｔ（７３）　　　　　　　／／　　　　　　　
　　　Ｅｔ　　　　ｔｔ　　　　　ｔｔ　　　／／（７
４）　　　　　　　／／　　　　　　　　　　Ｈｐｈ　
　　　ｕ　　　ｔｔ（７５）〃Ｅｔ〃〃〃 Ｃ７７）　　　　　　　／／　　　　　　　　　Ｅｔ　
　　　ｔｔ　　　　　／／　　　ｔｔ（７８）　　　　
　　ＩＩ　　　　　　　　ＲＰｈ　　　”　〃（７９）
　　　　　　／／　　　　　　　　Ｅｔ　　　　ｔｔ　
　　　”　　ｔｔ本発明の化合物〔■〕は、一般式 （式中　Ｒ３、Ｒ４、Ｂ５およびＸは前述したものと同
意義を示す。）を有する化合物と一般式（式中、Ｒ１、
Ｂ２１　Ａ　Ｉ　ｍおよびｎは前述したものと同意義を
示し、２は一ロゲン原子１ｆｃはスルホニルオキシ基を
示す。）を有する化合物とを縮合させるか、マタは前記
化合物〔■〕と一般（式中、Ｆｔ’、Ｒ２，Ａ、口およ
びｎは前述したものと１同意義を示ア。）？有するｆヒ
台物とを還元的ｃ：縮合させることにより製造すること
ができる。

一般式（ＩＩ）で表わされるアミン化合物は、本発明者
等により、出願されている特許（特開昭６０−２１５６
７８号、並びに特願昭６０−２９１４４５号、特願昭６
０−４９９５３号および特願昭６０−２２６０４４号に
記載の方法により製造することができる。

一般式（１１０におけるＺのハロゲン原子としては塩素
、臭素および沃素があげられ、スルホニルオキシ基とし
てはメタンスルホニルオキン、エタンスルホニルオキシ
、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等のような置換
されているかまたは置換されていない低級アルカンスル
ホニルオキシ基およびベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−
トルエンスルホニルオキシ、ｍ−ニトロベンゼンスルホ
ニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ等の
置換されているか−４２は置換されて１７′−ない芳香
族スルホニルオキシ基があげられる。

化合物〔■〕と化合物ＣＩ［ｌ］との縮合反応は、不反
応を阻害しない適当な溶媒中、塩基の存在下に行なわれ
る。溶媒としては、ヘキサン、ベンザｙのような炭化水
素類、ジクロルメタン、１゜２−ジクロルエタンのよう
なハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類、酢酸エチルのようなエステル
類、アセトンのようなケトン類、Ｎ、Ｎ−ツメチルホル
ムアミド、Ｎ、Ｎ′−ジメチルアセトアミド、ヘキサメ
チルホスホルアミドのようなアミド類、ジメチルスルホ
キシド等があげられる。使用される塩基としては特に限
定はないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カル
シウム等のアルカリ若しくはアルカリ土類金属炭酸塩、
重曹、重炭酸カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、フッ
化カリウム、フン化セシウ光等の金属フッ化物、水素化
ナトリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属、
トリエチルアミン、ピリジ／、ピコリン、テトラエチル
アンモニワムヒドロキシＦ等の有機塩基がめげられる。

まｔテトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、ペンジ
ルトリエチルアンモニウムヨーダイド等のような相聞移
動触媒を用い、ジクロルメタン、クロロホルム等のよう
な水に不溶の溶媒と水との二層系において本反応を行な
う時には、力性ソーダ、力性カリのような水酸化アルカ
リ金属を使うこともできる。反応温度は通常Ｏ〜１２０
℃で行われ、反応時間は溶媒、塩基の種類等によって異
なるが、通常は１時間乃至３日間である。反応終了後、
本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物より採取
することができる。例えば反応混合物に酢酸エチルのよ
うな有機溶媒を加え、有機溶媒層を水で洗浄し、乾燥後
、溶媒全留去することにより得ることができ、必要なら
ば再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製できる。

化合物（ｎ）と化合物［、ＩＶ）との反応における還元
的条件としては、例えば白金、ツクラジウム、ラネーニ
ッケル、ロジウム等の金属やそれらとの任意の担体との
混合物を触媒とする接触還元、例えば水素ｆヒリチワム
アルミニフム、水素化硼素リチウム、水素化シアン硼素
ナトリウム、水素化硼素ナトリウム、水素化硼素カリウ
ム等の水素化金属類による還元、金属ナトリウム、金属
マグネシウム等とメタノール、エタノール等のアルコー
ル類による還元、鉄、亜鉛等の金属と塩酸、酢酸等の酸
による還元等の反応条件をあげることができる。上記反
応は通常水または有機溶媒（例えばメタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキ
サン、ジクロルメタン、クロロホルム、酢酸エチル、ベ
ンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、酢酸等）の存在下に行なわれ、反応温度は
還元手段により異なるが、一般には一２０〜１００℃程
度が好ましい。本反応は常圧で充分目的全達成できるが
、場合によっては加圧あるいは減圧下に反応を行なって
もよい。

は、化合物ＣＩ）の説明で述べたアミノ基の保護壬て保
護されていることが望でしく、化合物（ＩＩ）と化合物
（ｎＤまたは（ＩＶ）と縮合反応を行なったのチニ、必
要によって酸、アルカリ、還元等の通常の方法によって
脱保護するとよい。

このようにして製造される化合物（１）の内、Ｂ２がエ
ステル残基、Ｒ５が水素原子または塩で示されるモノエ
ステルモノカルボン酸化合物およびＢ２　、　ＢＳが共
に水素原子または塩であるノカルゼン酸は医薬品上重要
な化合物である。上記のモノエステルモノカルボン酸化
合物はＲ２および、Ｂ５がともにエステル残基である一
般式（１）で示されるジエステル化合物の選択的なエス
テル残基Ｂ５の脱保護により製造できるか、または一般
式〔■〕、においてＲ５が水素原子であるアミノ酸化合
物とケトエステル（ＩＶ）　ＣＦ＋２はエステル残基）
との還元的縮合反応により製造できる。

また、上記のＢ２およびＲ５が共に水素原子である゛ジ
カルボン酸化合物は、上記の反応によって得られるジエ
ステル化合物またはモノエステル化合物（Ｉ）を常法・
Ｃ従って、酸または塩基による７７０水分解法ま九ハニ
ステル基の還元的除去法によっても製造することができ
る。

このようにして製造される一般式ＣＩ）で表わされる化
合物は、分子内に不斉炭素原子を有するため、複数個の
光学異性体が存在することをすでに述べたが、所望によ
ってはこれらの異性体を別個に製造することもできる。

すなわち予め光学分割された原料化合物のそれぞれ一方
の光学異性体を用いて上記の反応を行なうことにより、
対応する化合−（Ｉ）の・光学異性体を得ることができ
る。原料化合物の少なくとも一方がラセミ体の場合には
、化合物（１）は通常異性体の混合物として得られるが
、この異性体混合物を所望により通常の分離方法、例え
ば光学活性塩基Ｃ例’、ｔばシンコニン、シンコニジン
、キニーネ、キニジン等）、光学活性有機酸（例えばＬ
−カンファースルホン酸、ｄ−カンファースルホン酸等
）との塩を生成させる方法や、各種のクロマトグラフィ
ー、分別再結晶等を用いて処理することによってそれぞ
れの異性棒金分離することもできる。

発明の効果 本発明の化合物〔Ｉ〕は、アン・ジオテンシンＩをアン
ジオテンシン■へ変換する酵累（以下、ＡＣＥと略す）
の活性を阻害する作用を有する。

アンジオテンシン■は血圧上昇活性物質であり、人を含
む哺乳動物の高血圧の原因になる物質として関連がある
。ＡＣＥはこのアンジオテンシン■の産生に関与する他
に、血管拡張因子物質ブラジキニンの代謝にも関与して
おり、ブラシキニンを不活性物質に変換させる作用を表
わす。

本発明の化合物〔Ｉ〕の生理活性の評価は、生体外（ｉ
ｎ　ｖｉｔｒｏ　）において、ＡＣＥ活性を５０チ抑制
するに必要な化合物ＣＩ）の濃度（ＩＣ５ｏ）ヲ例えば
り、Ｗ、　Ｃｕｓｈｍａｎ等（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　２０巻、１６３’７頁
（１９７１年）〕の方法により測定することにより行な
われる。すなわち化合物の種種の°濃度の溶液と家兎肺
より抽出したＡＣＥおよび基質としてヒデリルヒスチノ
ルロイシ／を、食塩を含むｐＨ８，３の硼酸緩衝液とし
、３７℃、３０分間酵素反応させた後、ＩＮ塩酸で反応
を停止、させ、生成する馬尿酸（ヒプリソダアシド）を
酢酸エチルで抽出し、ついで酢酸エチルを留去し、残留
の馬尿酸を水に溶かし、２２８ｍμにおけるＵＶ吸収率
から馬尿酸の量を測定する。

この値を化合物ＣＩ）の濃度（（対する曲線としてグラ
フ表示し、化合物〔Ｉ）’を含まない時に生成する馬尿
酸の半量を生成させる時の化合物ＣＩ）の濃度をグラフ
から読むことにより工Ｃ５ｏが求められた。このように
して求められた工Ｃ５ｏを第１表に示す。

第　　１　　表 被験化合物　　　　　　ＩＣ５ｏ　（ｍｏＡ／Ａ）実施
例６化合物　　　　３．７Ｘ１０’従ってＡＣＥ活性を
阻害する本発明化合物〔Ｉ〕およびその薬理学的に許容
される塩類は、高血圧症の診断、予防または治療剤とし
て有用である。化合物ＣＩ）およびその薬理学的に許容
される塩類全上記の医薬として用いる場合、それ自体あ
るいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈
剤等と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射
剤等の医薬組成物として経口的または非経口的に投与す
ることができる。

投与量は対象疾患の状態、投与方法により異なるが、例
えば高血圧症の治療の目的で成人患者に投与する場合、
経口投与では通常１回量０５〜１０００■、とりわけ約
１〜１００　ｒ、ｖ程度か、静脈内投与では１目量約０
．１〜１００〜、とりわけ約０１〜１０Ｔｎ９程度が好
ましく、これらの薬用量全症状に応じて１日１回乃至３
回投与するのが望ましい。

以下に実施例全示して本発明をさらに詳細に説明するが
、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

６−　（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ力ルゼニルー４−ピペ
リジル）　−２−）　１，１フルオロメタンスルホニル
オキシヘキサン酸エチル０．５Ｏｆのメチレンクロライ
ド５　ｒｎｌｌ溶液を、α−（６（Ｆｉｔ−アミノ−５
−オキソ−２（Ｓｌ　−（２−チェニル）ベルヒドロ−
１，４−チアゼピン−４−イル〕酢酸ｔｓｒｔ−ブチｆ
ｉｖ　：ｒ−、Ｚ、　チル４００■トトリエチルアミン
０．２　ｍｌのメチレンクロライ１′’５ｍｌ溶液に加
え、−夜室温で放置した。反応液を減圧濃縮し、残留物
を酢酸エチルと水に溶かし、酢酸エチル層を分離し、水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を留去後、残留物全メチレンクロライド−酢酸エチ
ル１０：１’ｉＪ媒系とするシリカゲルカラムクロマト
に付した。

最初にα−（６（Ｒ１−（５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルゲニ、ルー４−ピペリゾル）−１（１−エトキシ
カルボニルペンチルアミンクー５−オキソ−２（Ｓ）−
（２−チェニル）ベルヒドロ−１，４−チアゼピン−４
−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが溶離シた。シ
ロップ、収量２６１　ｍ９゜〔α〕乙”’＋２７．０°
（Ｃ１，ジメチルホルムアミド）工Ｒ（液膜）函−’　
：　３３１０，１７３０，１６８５，１６６ＯＮＭＲ（
ＣＤＣ７３）δ（ｐｐｍ）　：０．９−１．９’（１６
Ｈ，ｍ、Ｃ０，２ＣＥｊ２Ｃｐ、　、ピペリジン環３゜
４．５位プロトン、　（ｃｐ２）４　）、１．４８　（
１８Ｂ、ｓ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、２．４−４．８（１１
Ｂ、ｍ、ピペリジン環２，６位プロトン。

（ＣＨ２）４−Ｃ月−Ｎ、チアゼピン環プロトン〕、４
．０８（２Ｂ、ＡＢｑ、Δδ＝０．６０　ｐｐｍ　、　
Ｊ　＝１７　Ｈｚ　。

Ｎ−Ｃ月２−ｃｏ　）、 ４．１７　（２Ｂ　、　ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　Ｃｏ
２Ｃ４２ＣＨ３）、６．９−７．３５（３Ｈ，ｍ、チオ
フェン環プロトン）。

次にα−［６（Ｒ１（５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキン力
ルゼニルー４−ピペリノル）　−１（Ｓ）−エトキシカ
ルボニルペンチルアミノ］−５−オキソ−２（Ｓｌ−（
２−チェニル）ベルヒドロ−１，４−チアゼピノー４−
イル）酢酸ｔｅｒｔ−フチルエステルが溶離した。シロ
ップ、収量２８０■。

〔α〕乙５＋３０．０°（ｃｌ、ｏ、ジメチルホルムア
ミド）ＩＲ（液膜）　ｃｗｔ−’　：　３３００　、１
７３０．１６８５．１６６ＯＮＭＥ　（ｃＤｃｔ３）δ
（ｐｐｍ）　：０．９−１．９　（１６Ｈ、ｍ　、　Ｃ
ｏ２（Ｊ（２Ｃｐ、　、ピペリジン環３゜４．５位プロ
トン＋’（ＣＨ２）４　〕、１．４８（１８Ｂ、ｓ、ｔ
ｅｒｔ−Ｂｕ）、２．３−４．８（１１Ｂ、ｍ、ピペリ
ノン環２，６位プロトン、（ＣＨ２）　４−０月−Ｎ、
チアゼピン環プロトン〕、４．０８（２Ｂ、ＡＢｑ、Δ
δ＝０．４７　ｐｐｍ　、　Ｊ＝１７Ｅｚ　。

Ｎ−Ｃ具、、−ＣＯ）、 ４、１９　（２Ｈ、ｑ　、Ｊ　＝７　Ｈｚ　、ｃｏ２ｃ
ｐ２ａｎ３）、６．９−７．３５　（３Ｂ、ｍ、チオ７
：ｒ−４プｏ）７）。

ルー５−（４−ピペリ・ゾル〕べ／チルアミノクー５−
オキソ−２（Ｓ）−（２−チェニル）ベルヒドロ−１，
４−チアゼピン−４−イル）酢酸・２塩酸塩α−（６（
刊−（５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ力ルゲニルー４−
ビヘリジル）−１（Ｓ）−エトキシカルぎニルペンチル
アミノクー５−オキソ−２（Ｓ）−（２−チェニル）ベ
ルヒドロ−１，４−チアゼピン−４−イル）　酢２　ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル２６４■に４Ｎ塩酸−ソオキサ
７２　ｍｌ　ｆｚ加え、室温で一夜放置後、溶媒を留去
し、残留物をジエチルエーテル中で粉末化して目的化合
物ｋＦ取した。収量２０８ｍｇ。

〔α〕己５＋３４．３°（ｃｌ、ｏ、＋ツメチルホルム
アミドＩＲ（ｎｕ．ｊｏｌ）ｃｌｒＬ　　：２０００−
３７００．１７３０．１６６ＯＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ（１）Ｉ）ｍ）　：　０．９　−　２　１および
２．４　−　５．１に多重線として表われる。７０〜７
２（２三。

ｍ，チオフェン環３，４位プロトン）、７．５２（ＬＨ
，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，チオフェン環２立プロトン）。

３１一 実施例３　α−（　６（Ｒ１−　（　１（Ｓ）−カルｌ
キシ−５−（４−ピペリジル）ペンチルアミノクー５−
オキソ−　２（Ｓ）−　（　２−チェニル）ベルヒドロ
−１，４−チアゼピン−４−イル）酢酸 α−（　６（Ｒ）−　（　１（ｓｌ−エトキシ力ルゼニ
ル−５−（４−ピペリジル）ペンチルアミノ）−５−４
キン−２（Ｓ）−（２−チェニル）ベルヒドロ−１，４
−チアゼピン−４−イル）酢酸・２塩酸塩１５０＋ηに
ＩＮ力性ソーダ水溶液１．５４ｍｌを加え、室温で１７
時間攪拌後、ＩＮ塩酸でＰＨ　４．　７に調整し、析出
する目的物を涙取した。収量９５ｍｇ。

〔αヰ５＋８１．８°（ｃｌ．ｏ，ＩＮ力性ソーダ水溶
液〕工Ｒ　　（ｎｕ３ｏ１）ｚ　　　：　　２０００−
３６００．　　１６８０　　、　　１６　・つ５ＮＭＲ
　（Ｄ２０　＋　ＤＣＡ）δ（ｐｐｍ）　：１、７−２
．７（１２）１，ｍ）、３．２−５．８（１４Ｈ，ｍ）
、７、５−７．７５　（２Ｈ，ｍ，チオフェン環３，４
位プロトン）、７、９５（ＩＨ，ｄ．Ｊ＝４Ｆ］ｚ，チ
オフェン環２位プロト　ン　）　。

２−ブロム−６　−　（　１　−　ｔｅｒｔ−ブトキシ
力ルゲニルー４ーピペリジル）ヘキサン酸エチル１．０
　８ｆ　、　ｒｅｌ−α−［：３（Ｓ）−アミノ−２−
オキソ−６（Ｒ）−フェニルペルヒドロアゼピン−１−
イル］酢酸ｔｅｒｔーブチル０．８５ｆ，沃化ソーダ０
．４？および炭酸ソーダ１．４ｆ全ツメチルホルムアミ
ド１５ｍｌに加え、室温で３日間攪拌した。反二．液，
こ酢酸エチルと水を加え、攪拌後、酢酸エチル層を分離
し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を留去後、残留物をシクロヘキサン−酢酸エチル
２：１を溶媒系とするシリカゲル・カラムクロマトに付
した。

最初にｒｅｌ−α−（３（Ｓ）−［５−（１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルｌニル−４−ピペリジル）−１（Ｒ）−
エトキシカルぎニルペンチルアミノクー２−オキソ−６
（Ｒ１−フェニルペルヒドロアゼピン−１−１ル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステルが溶離した。シロップ５７４
■。

ＩＲ（液膜）ｃＩｒＬ−’　：　３３４０．１７３５．
１６９０．１６６ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（Ｔ）ｐｍ
）　：０．９−’２．２（２０Ｂ、ｍ、　ｃｏ２ｃＨ２
ｃｐ、　、ピペリジン環３．４．５位プロトン、　（Ｃ
ｕ２）４．アゼピン環４，５位プロトン〕、 １、４７　（１８Ｈ＋　ｓ　ｒ　ｔｅｒ　ｔ　−Ｂｕ　
）、２．４−４．４　（９Ｂ”、　ｍ　、ピペリジン＠
２，６位プロトン。

（ＣＨ２）４−Ｃυ−Ｎ、アゼピン環３．６．７位プロ
トン〕、４．０８（２Ｂ、ＡＢｑ、Δδ＝０．３３　ｐ
ｐｍ　、　Ｊ　＝１７　Ｈｚ　。

Ｎ−Ｃｒ２−Ｃｏ　）、 ４．１７　（２Ｅ　、　ｑ　、　Ｊ＝７　Ｈｚ　、　Ｃ
ｏ２Ｃｐ、、、ＣＨ３）、７．０−７．４（５Ｈ，ｍ、
フェニル基プロトン）。

次にｒｅｌ−α−（３（Ｓ）　　（５−（１−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルｌニル−４−ピペリジル）−１（ｓｌ−
エトキシカルぎニルペンチルアミノクー２−オキソ−６
（刊−フェニルペル上１０アゼピンー１−イル）　酢酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステルが溶離した。シロップ５５５
′Ｉｎ？。

工Ｒ（ｇ膜）　ｃｒＩＬ”　：　３３３０　、１７６０
　、１６９０　、１６０ＯＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ（ｐ
ｐｍ）　：１．０−２．Ｉ　Ｃ２０Ｈ、ｍ　、　Ｃｏ２
ＣＨ２Ｃｆ１．　、ピペリノン環３．４．５位プロトン
、　（ＣＢ、）４．アゼピン環４，５位プロトン〕、 １．４８　（１８Ｈ＋　ｓ　、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、２
．４−４．２（９Ｂ、ｍ、ピペリジン環２，６位プロト
ン。

（ＣＨ２）４略尉Ｎ、アゼピン環３，６．７位プロトン
〕、４．０’５　（２１（、ＡＢｑ　、Δδ＝　０．３
６　ｐｐｍ　、　Ｎ−（Ｊｌ、−Ｃｏ　）、４．１８　
（２Ｂ　、　ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　Ｃｏ２Ｃｐ、、
Ｃｌ−１３）、７．０５−７．４５　（５，６，コ、フ
ニニル弄プロトン）。

ノー１−イル）酢酸・２塩酸塩 ｒｅｌ−α−（３（Ｓ）−（５−（１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルぎニル−４−ピペｌＪジル）−１（Ｓ）−エト
キシカルボニルベンチルアミノ〕−２−オキソ−６（刑
−フェニルベルヒドロアゼビン−１−イル酢酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル５５５■を実施例２と同様に処理して
、粉末状の目的化合物４２３■を得た。

ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）ｃｒＩＬ：２２００−３２００．１
７５０，１７１５゜６６Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：　１．０−
２．２および２６−４．７に多重線として表われる。７
．３０（５Ｈ，ｂｒｓ、フェニル基プロトン〕。

実施例５．　　ｒａｌ−α−（３（Ｓ）−（１（ｓ）−
力ルボキシー（４−ピペリジル）ペンチルアミノコ−２
−オキ：／−６（（８）−フェニルベルヒト−アゼピン
−１−イル）酢酸 ｒｅｌ−α−（３（Ｓ）−（１（Ｓ）−エトキシ力／Ｌ
／　ｉ　＝　ルー（４−ピペリジル）ペンチルアミノコ
−２−オキソ−６（Ｒ）−フェニルペルヒドロアゼピン
−１−イル）酢酸・２塩酸塩　３００　ｙｎｑｆ　Ｉ　
Ｎ力性ソーダ水溶液３．２　ｍｌ中、１６時間攪拌後、
ＩＮ塩酸でｐＨ４，５にした。析出物全再度酢酸を少量
含む水に溶かし、ろ液と合せ、多孔質樹脂ＨＰ−２０（
三菱化成製〕のカラムに流し、水、２０係アセトン水で
順次カラムを洗った。最初の水の溶離液にＮａＣｔと酢
酸が溶出し、２０％アセトン水の溶離液中に目的物が溶
離した。目的物を含む溶離ｉｉ濃縮し、粉末状の目的物
２２３＋？Ｉ７ｉ得た。

ＩＲ（ｎ：ａ、ｊｏｌ）　ＣＴＬ　　　、２０００−３
７００．１６６０．１６００−６１Ｏ ＮＭＲ（Ｄ２０　＋ＤＣｔ　）δ（ｐｐｍ）　：１．７
−３．０（１６Ｂ、ｍ）、３．２−４．１　（６Ｈ，ｍ
）、４．４−５．３　（６Ｈ２ｍ　）　、７．７−８．
　Ｏ（５Ｈ２ｍ　、フェニル基プロトン）。

６−　（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルダニルー４−ピペ
リジル）−２−ヒドロキシヘキサン酸エチル１０グの無
水メチレンクロリド１０ｙｄ溶液に氷塩浴で冷却下、ピ
リジン０．８５７１１ｆｆｌ、）ＩＪフルオロメタンス
ルホン酸無水物０．５６　ｒｎｌを順次加え、反応液を
３０分間攪拌した。反応液にシクロヘキサン−酢酸エチ
ル（１：１）２ｆ）ｍｌｉ加え、これをシリカゲルで元
項し之短いカラムに流し、シクロヘキサン−酢酸エチル
（１：１）で刀うム？洗った。目的物を含む流出液を濃
罹して、シロップ状の目的物０．５０　ｆ　ｆｆｉ得た
。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）δ　（ｐｐｍ）　：１．２８　（
３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　Ｃｏ２ＣＨ２Ｃｐ３）
、１．４４　（９Ｈ、ｓ　、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、１．
０−１．９（１３）１．ｍ、ピペリジン’３Ｊ　３，４
．５位プロト　ン　、　　（Ｃ舌ジ。）４　〕、 ２．４−２．８および３．８−４．２（４Ｅ、ｍ、ピペ
リジン環２．６位プロトン）、

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基またはアミ
   ノ基の保護基を示し、Ｒ＾２およびＲ＾５は同一または
   異なつて水素原子またはカルボキシ基の保護基を示し、
   Ｒ＾３およびＲ＾４は同一または異なつて水素原子、炭
   素数１乃至６個のアルキル基、炭素数４乃至６個のシク
   ロアルキル基、フェニル基、ナフチル基または１乃至３
   個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有する５
   員複素環基を示し、Ａは直接結合、炭素数１乃至６個の
   アルキレン基または（ＣＨ＿２）＿ｋ−Ｙ−（ＣＨ＿２
   ）＿ｌで表わされる基（式中、Ｙは酸素原子または硫黄
   原子を示し、ｋは０乃至５を示し、ｌは１乃至５を示す
   。）を示し、Ｘはメチレン基または硫黄原子を示し、ｍ
   およびｎは１乃至６を示し、ｍとｎの合計は２乃至７を
   示す。但し、Ｒ＾３あるいはＲ＾４のうちの少なくとも
   １個は、水素原子以外の前記の置換基を示す。〕を有す
   る環式アミノ置換ラクタム化合物。