KR910001442B1

KR910001442B1 - 락탐 유도체, 그의 제조법 및 혈압강하제로의 이용

Info

Publication number: KR910001442B1
Application number: KR1019860008550A
Authority: KR
Inventors: 히로아끼 야나기사와; 사다오 이시하라; 아끼꼬 안도; 다꾸로 가나자끼; 히로유끼 고이께; 야스 떼루 이이지마
Original assignee: 상꾜 가부시끼가이샤; 가와무라요시부미
Priority date: 1985-10-11
Filing date: 1986-10-11
Publication date: 1991-03-07
Also published as: DE3686232T2; JPS62174056A; EP0220865A3; ES2042497T3; ATE78830T1; EP0220865A2; DE3686232D1; KR870003992A; US4734410A; CA1336711C; EP0220865B1; JPH0637473B2

Abstract

내용 없음.

Description

락탐 유도체, 그의 제조법 및 혈압강하제로의 이용

본 발명은 락탐 유도체의 제조법 및 혈압강하제로서의 그 이용에 관한 것이다. 좀더 상세하게는 본 발명은 혈압강하활성을 나타내므로 상승된 혈압으로 고통받는 사람 및 기타 동물의 치료에 매우 유용한 일련의 락탐 유도체에 관한 것이다

상승된 혈압을 낮춤으로써 질병의 위험 및 사망률이 감소된다는 것은 매우 명백하다. 상승된 혈압(고혈압)은 여러요인들에 의해 유발될 수 있으며 많은 종류의 약품이 고혈압 치료에 이용될 수 있다. 이때 약의 선택은 주로 고혈압의 정도 및 환자의 치료 호응도 뿐만 아니라 고혈압의 원인에 달려있다. 공지된 고혈압의 원인중에 한가지는 혈장내에 안지오텐신 Ⅱ로 공지된 폴리펩티드가 존재하는 것이다. 혈장내 안지오텐신 Ⅱ의 농도를 낮추면 고혈압이 낮아짐이 밝혀졌다. 포유류체내 안지오텐신 Ⅱ 생성의 첫단계는 효소레닌에 의해 혈액단백질이 안지오텐신 Ⅰ으로 공지된 폴리펩티드로 전환되는 것이다. 이 안지오텐신 Ⅰ은 그후 안지오텐신 전환효소(이후 통상적으로 "ACE"로 칭한다.)에 의해 안지오텐신 Ⅱ로 전환된다. 효소 ACE는 또다른 대사기능을 갖는다. 즉 브라디키닌(bradykinin)이라는 천연 혈관확장제의 대사에 관여해서 그것을 불활성 대사물로 전환시킨다.

따라서, 효소 ACE는 2가지 경로로 혈압을 상승시킬 수 있다: 첫째, 그 자체가 혈압을 상승시키는 안지오텐신 Ⅱ를 생성한다; 둘째, 혈관확장활성으로 혈압을 감소시키는 브라디키닌을 불활성화시킨다. 따라서, 최근 ACE의 활성을 억제할 수 있는 화합물의 개발이 상당한 홍미를 끌고있다.

본 발명가들은 현재 이런 활성을 갖는 일련의 락탐 유도체를 발견하였다. 본 발명의 화합물은 락탐계내에 6,7 또는 8고리 원자를 갖고 있어 이들이 6,7 또는 8고리원자를 갖고 있는지 여부에 따라 1,3,5-삼치환 피페리딘-2-온 유도체, 1,3,6-삼치환 퍼히드로아제핀-2-온 유도체 또는 1,3,7-삼치환퍼히드로아조신-2-온 유도체로 간주될 수 있다.

가장 밀접한 연관된 종래기술로는 유럽특허공고 제46,291호에 1- 및 3-위치에 치환기를 갖고 또한 임의로 7-위치에 치환기를 갖는 일련의 퍼히드로아제핀-2-온(또는 카프롤락탐)유도체가 보고되어 있다. 그러나, 유럽특허공고 제46,291호의 화합물은 본 발명의 화합물과는 다르게 6-위치가 비치환되어 있다. 놀랍게도 본 발명가들은 본 발명의 화합물이 유럽특허공고 제46,291호의 종래기술의 화합물보다 더 높은 ACE 억제활성 및 더 긴 생체내 활성 지속기간등의 여러장점이 있음을 발견하였다.

본 발명의 화합물은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르이다 :

식 중에서, R¹은 C₁∼C₁₀알킬기, C₃∼C₈시클로알킬기, C₆∼C₇아릴기 또는 4∼14고리원자 중에서 1∼5이 질소, 산소 및 황원자의 군에서 선택된 헤테로원자인 헤테로고리기를 나타내며, 여기서 알킬기는 치환기(a)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 가질 수 있으며, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로고리기는 치환기(a) 및 치환기(b)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 가질 수 있으며; R³는 C₁∼C₁₀알킬기, C₃∼C₈시클로알킬기, 알킬부는 C₁∼C₆알킬이고 아릴부는 C₆∼C₁₀카르보고리아릴인 아르알킬기, C₆∼C₁₄아릴기, 헤테로고리치환기를 갖는 C₁∼C₆알킬기, 또는 4∼14고리원자중에서 1∼5이 질소, 산소 및 황원자에서 선택된 헤테로원자인 헤테로고리기를 나타내며, 여기서 알킬기는 치환기(a)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 가질 수 있으며, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로고리기는 치환기 (a) 및 (b)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 가질 수 있으며; A는 단일결합, 메틸렌기, 에틸렌기 또는 일반식-CO-CH₂-, -O-CH₂- 또는 -S-CH₂- 의기를 나타내고; B는 1∼4탄소원자를 갖는 알킬렌기를 나타내며; 및n은 1-3의 정수이다; 치환기 (a):히드록시기, C₁∼C₆알콕시기, 치환기 (a) 및 치환기 (b)의 군에서 선택된 0∼3치환기를 갖는 C₆-C₁₀카르보고리아릴기, 아릴부는 치환기(a) 및 (b)의 군에서 선택된 0∼3치환기를 갖는 C₆∼C₁₀카르보고리아릴이고 알킬부는 C₁∼C₆알킬인 아르알킬옥시기, C₆∼C₁₀아릴옥시기, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 모두 2∼7탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 아미노기, C₁∼C₆알킬아미노기, 각 알킬부가 C₁∼C₆알킬인 디알킬아미노기, 지방족 또는 카르보 고리방향족 카르복실아실아미노기, 카르바모일기, 알킬부가 C₁∼C₆알킬인 알킬카르바모일기, 각 알킬부가 C₁∼C₆알킬인 디알킬카르바모일기, 메르캅토기, C₁∼C₆알킬티오기, C₆∼C₁₀카르보고리아릴티오기, C₁∼C₆알킬술포닐기 및 아릴부가 0∼3 C₁∼C₆알킬 치환기를 갖는 C₆∼C₁₀카르보고리 아릴술포닐기; 치환기(b): C₁∼C₆알킬기, 및 알킬부는 C₁∼C₆알킬이고 아릴부는 치환기(a) 및 치환기(b)의 군에서 선택된 0∼3치환기를 갖는 C₆∼C₁₀카르보고리아릴인 아르알킬기.

본 발명은 또한 안지오텐신-유도 고혈압 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 이 조성물은 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르로 구성된 군에서 선택된 혈압강하제 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제가 혼합된 것이다.

또한 본 발명은 사람 또는 다른 동물일 수 있는 포유동물에 유효량의 혈압강하제를 투여하여 안지오텐신-유도 고혈압을 치료하는 방법을 제공한다. 이때 상기의 혈압강하제는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 그의 에스테르로 구성된 군에서 선택된 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이는 이후에 상세히 설명하기로 한다.

본 발명의 화합물에서 R¹은 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로고리기를 나타낼 수 있다.

R¹이 알킬기를 나타낼 경우, 이는 1∼10, 좀더 바람직하게는 1∼8의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알킬기 일 수 있다. 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오펜틸,헥실 및 옥틸기를 틀 수 있다.

R^l이 시클로알킬기를 나타낼 경우, 이는 3∼8, 좀더 바람직하게는 5~7고리탄소원자를 갖고, 그 예로는 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸기를 들 수 있다.

R¹이 아릴기를 나타낼 경우, 이는 바람직하게는 6∼14, 좀더 바람직하게는 6~10고리탄소원자를 갖고 단일 또는 다중(융합)고리계로 구성될 수 있는 카르보고리아릴기이다. 바람직한 이런 아릴기의 예로는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸기를 들 수 있다.

R¹이 헤테로고리기를 나타낼 경우, 이는 포화 또는 불포화 헤테로고리기 및 단일고리 또는 다중고리(바람직하게는 이고리)일 수 있다. 4∼14, 바람직하게는 5∼10고리원자중에서 1∼5, 바람직하게는 1∼3이 질소, 산소 및 황헤테로-원자로 구성된 군에서 선택된 헤테로-원자이다. 헤테로고리가 불포화된 경우, 이는 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 이런 헤테로고리기의 예로는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴(예. 1,3,4-티아디아졸릴), 옥사디아졸릴(예. 1,3,4-옥사디아졸릴), 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 인돌릴기를 들 수 있다.

R¹으로 표시된 이런 기들은 비치환되거나 또는 하기기들 중에서 선택된 1개 이상의 치환기를 갖을 수 있다:

R¹으로 표시되는 기 그 자체가 알킬기인 경우를 제외하고는, C₁∼C₆바람직하게는 C₁∼C₄알킬기, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 t-부틸기; 단일고리 또는 융합된 다중고리(바람직하게는 이고리)기일 수 있고 그 자체가 여기서 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C₆∼C₁₀카르보고리아릴기, 특히 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸기; R¹으로 표시되는 기 그 자체가 알킬기인 경우를 제외하고는, 알킬부는 C₁∼C₆알킬이고 아릴부는 C₆∼C₁₀카르보고리아릴인 아르알킬기, 예를 들면 벤질, 펜에틸,1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 및 3-페닐프로필기; 히드록시기; C_1∼C₆, 바람직하게는 C₁∼C₄알콕시기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 또는 이소부톡시기; 아릴부는 C₆∼C₁₀카르보고리아릴, 좀더 바람직하게는 페닐이고 알킬부는 C₁∼C₆알킬. 좀더 바람직하게는 C₁∼C₂알킬 및 가장 바람직하게는 메틸인 아르알킬옥시기, 바람직하게는 벤질옥시기; 아릴부가 C₆∼C₁₀카르보고리아릴, 좀더 바람직하게는 페닐인 아릴옥시기, 예를 들면 펜옥시기; 할로겐원자, 예를 들면 불소, 염소 및 브롬원자; 니트로, 시아노 및 카르복시기; 알콕시부가 C₁∼C₆, 좀더 바람직하게는 C₁∼C₆알콕시인 알콕시카르보닐기, 예를 들면 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐기; 아미노기; 알킬부가 C₁∼C₆, 좀더 바람직하게는 C₁∼C₄알킬인 알킬아미노기, 예를 들면 메틸아미노 및 에틸아미노기; 각 알킬부가 C₁∼C₆, 바람직하게는 C₁∼C₄, 좀더 바람직하게는 C₁∼C₃알킬인 디알킬아미노기, 예를 들면 디메틸아미노 또는 디에틸아미노기; 바람직하게는 1∼7, 좀더 바람직하게는 1∼4탄소원자를 갖는 지방족 카르복실 아실아미노기 또는 방향족부가 C₆∼C₁₀카르보고리 아릴 및 좀더 바람직하게는 페닐기인 카르보고리 방향족 카르복실 아실아미노기일 수 있는 아실아미노기, 예를 들면 아세트아미도 및 벤즈아미도기; 카르바모일기; 알킬부 또는 각 알킬부가 C₁∼C₆, 좀더 바람직하게는 C₁∼C₄및 가장 바람직하게는 C₁∼C₃알킬인 알킬카르바모일 및 디알킬카르바모일기, 예를 들면N-메틸카르바모일,N-에틸카르바모일, 디메틸카르바모일 또는 디에틸카르바모일기; 메르캅토기 ; C₁∼C₆좀더 바람직하게는 C₁∼C₄알킬티오기, 예를 들면 메틸티오기 또는 에틸티오기; 아릴부가 C₆∼C₁₀카르보고리아릴, 좀더 바람직하게는 페닐인 아릴티오기, 예를 들면 페닐티토기; C₁∼C₆, 좀더 바람직하게는 C₁∼C₄알킬술포닐기, 예를 들면 메탄술포닐 또는 에탄술포닐기; 아릴부가 C₆∼C₁₀카르보고리아릴, 좀더 바람직하게는 페닐인 아릴술포닐기, 예를 들면 벤젠술포닐기.

R¹으로 표시되는 기가 치환된 경우, 치환기의 최대갯수는 물론 치환될 기의 크기 및 치환기에 의해 나타나는 입체 장애에 달려있다; R¹으로 표시되는 기가 작고, 예를 들면 저급알킬기이고 치환기의 부피가 크면 입체장애는 치환기의 갯수에 의해 한정될 수 있다; 또다른 극단적인 경우로 치환기가 작으면 치환기의 갯수는 단지 R¹로 표시되는 기내원자의 이용 가능한 원자가 수에 의해 한정될 수 있다. 예를 들면, 치환기가 불소 또는 염소원자인 경우, R¹은 퍼플루오로알킬 또는 퍼클로로알킬기를 나타낼 수 있다. 그러나, 화학분야의 숙련자에게 인지되어 있듯이 통상적으로 1∼3개의 치환기가 바람직하고, 특별한 경우에 2 이상의 치환기가 적당하다고 생각될 수도 있다.

R³는 알킬, 시클로알킬, 아르알킬, 아릴, 헤테로고리-치환 알킬 또는 헤테로고리기를 나타낼 수 있다.

R³가 알킬기를 나타낼 경우, 이는 직쇄 또는 측쇄기일 수 있고, 좀더 바람직하게는 1∼8탄소원자를 갖는 C₁∼C₁₀알킬기이다. 이런 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 5-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸기를 들 수 있다.

R³가 시클로알킬기를 나타낼 경우, 이는 3∼8, 좀더 바람직하게는 5∼7고리 탄소원자를 가지며, 이런기의 바람직한 예로는 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸키를 들 수 있다.

R³가 아르알킬기를 나타낼 경우, 알킬부는 C₁∼C₆, 좀더 바람직하게는 C₁∼C₄및 가장 바람직하게는 C₁∼C₃알킬기(예로는 R₁으로 표시될 수 있는 알킬기의 예중에 포함된 C₁∼C₆알킬기를 들 수 있다)이고, 아릴부는 C₆∼C₁₀카르보고리아릴기(예로는 R¹으로 표시될 수 있는 아릴기의 예로 주어진 기를 들 수 있다), 바람직하게는 페닐기이다 바람직한 아르알킬기는 벤질, 펜에틸 및 3-페닐프로필기이다.

R³가 카르보고리 아릴기를 나타낼 경우, 이는 6∼14, 바람직하게는 6∼10고리 탄소원자를 가지며, 단일고리 또는 융합된 다중고리(일반적으로 이고리)기일 수 있다. 바람직한 예로는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸기를 들 수 있다.

R³가 헤테로고리기 또는 헤테로고리치환기를 갖는 알킬기를 나타낼 경우, 헤테로고리기는 4∼14, 바람직하게는 5∼10, 좀더 바람직하게는 5∼8고리원자를 갖고 그 중에서 1∼5, 좀더 바람직하게는 1∼3이 질소, 황 및 산소원자로 구성된 군에서 선택된 헤테로-원자이다. 헤테로고리기는 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화, 바람직하게는 포화 또는 불포화될 수 있고 단일고리 또는 융합된 다중고리(바람직하게는 이고리)일 수 있다. 이런 기의 예로는 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예. 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴(예. 1,3,4-티아디아졸릴), 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 인돌릴기를 들 수 있다.

R³가 이런 헤테로고리 치환기를 갖는 알킬기를 나타낼 경우, 알킬기 그 자체는 C₁∼C₆, 바람직하게는 C₁∼C₄및 좀더 바람직하게는 C₁∼C₃알킬기(이는 직쇄 또는 측쇄기일 수 있다)이고 그 예로는 R¹으로 표시될 수 있는 알킬기의 예로 주어진것 중에서 C₁∼C₆기를 들 수 있다.

R³에 대해 상기에서 정의된 기는 비치환될 수 있고 또는 상기(a) 및/또는 (b)에서 정의되고 R¹으로 표시된기 상의 치환기로 예시된 치환기 중에서 선택된 1개 이상의 치환기를 갖을 수 있다. R^l과 같이 R³로 표시된 어떤기가 치환된 경우, 치환기의 수는 단지 입체장애에 의해서만 제한을 받고 이는 물론 치환기 및 치환된 기의 특성에 의존하므로 일반적으로 정의내릴 수 없다. 그러나, 일반적으로 이런기가 치환될 경우, 1∼3치환기를 갖는것이 편리하다. 그러나, 어떤 의미에서 이는 실질적인 한계를 나타낸다고 할 수 없을 것이다.

기초 A는 R¹으로 표시된 기와 락탐고리 3-위치의 CH-NH기의 탄소원자 사이의 직접적인 단일결합을 나타낸다; 또한 이는 메틸렌기, 에틸렌기, 카르보닐메틸(-CO-CH₂-)기, 옥시메틸(-OCH₂-)기 또는 티오메틸(-SCH₂-)기를 나타낼 수 있다. 바람직하게는 A는 에틸렌기를 나타내며, 더욱 구체적으로 R¹-A-로 표시된 기는 하기와 같음이 바람직하다; 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 옥틸, 이소옥틸 또는 노닐기와 같은 4∼9탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알킬기: 2-시클로펜틸에틸 또는 2-시클로헥실에틸기와 같은 시클로알킬부가 5 또는 6고리 탄소원자를 갖는 2-시클로알킬에틸기; 벤질, 펜에틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2-(1-나프틸)에틸 또는 2-(2-나프틸)에틸기와 같은 모두 7∼12탄소원자를 갖는 아르알킬기; 펜옥시메틸 또는 페닐티오메틸기; 또는 2-(2-티에닐)에틴, 2-(2-이미다졸릴)에틸 또는 2-(2-티아졸릴)에틸기와 같은 헤테로고리-치환에틸기.

n은 1,2 또는 3일 수 있고 가장 바람직하게는 2 또는 3이다.

B는 C₁∼C₄알킬렌기를 나타낼 수 있다. 알킬렌의 2개의 "자유"원자가는 동일한 탄소원자에 부착될 수 있고(이런경우 그 기는 때때로 "알킬리덴"기로 부를 수 있다) 또는 다른 탄소원자에 부착될 수 있다. B로 표시될 수 있는 이런 알킬렌기의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 에틸리덴, 프로필리덴 및 부틸리덴기, 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌 및 에틸리덴기를 들 수 있다. 가장 바람직하게는 B는 에틸렌기를 나타낸다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 2개의 유리카르복시기를 갖고 있으므로 적당한 에스테르-형성기와 모노- 또는 디-에스테르를 형성할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 에스테르-형성기의 특성은 생성된 화합물이 사람 또는 다른 동물의 치료에 사용될 수 있으면 생성된 에스테르는 "약학적으로 허용가능"할 수 있다는 실제적인 인식을 초월하여 특별한 제한이 없다; 이는 이 분야의 기술자에게 공지되어 있듯이 에스테르-형성 에스테르는 허용가능하지 않을정도로 생체내에서 활성이 저하되거나 또는 화합물의 독성이 증가되지 않아야된다는 의미이다. 생성된 화합물 그 자체가 의약으로 이용될 수 있고 또한 다른 화합물의 제조시 중간체로 사용될 수 있는 경우, 이런 실질적인 제한은 적용되지 않으며 목적하는 제조경로에 적당한 어떤 에스테르도 형성될 수 있다.

본 발명의 생성 화합물은 하기 일반식( I a)로 표시될 수 있다.

(상기 식에서, R¹, R³, A, B 및n은 상기 정의와 동일하고, R²및 R⁴는 동일 또는 상이하고, 각각 수소원자 또는 카르복시보호기, 바람직하기로는 에스테르형성기를 나타낸다)

R²및 R⁴로 표시되는 카르복시보호기는 유기합성 분야에서 공지된 기이면 모두 가능하고, 바람직하기로는 생체내(통상, 포유동물의 혈류계 또는 장계)에서 용이하게 가수분해되어 특히 R²가 유리산으로 될 수 있는 에스테르잔기이다.

바람직하기로는, R²및 R⁴는 동일 또는 상이하고, 각각 C₁∼C₁₀알킬기, 아릴부가 하기 (c)에서 정의된 치환기로 치환되거나, 치환되지 않은 C_6∼C₁₀카르보고리형 아릴기이고 알킬부가 C₁∼C₆알킬인 아르알킬기, C₆∼C₁₄카르보고리형 아릴기, 프탈리딜기 또는 예를 들어, 알킬부가 C₁∼C₆알킬인 트리알킬실릴기인 치환된 실릴기이고, 이러한 R²및 R⁴는 다음에 기재하는 치환기중에서 어느 하나로 치환되거나 치환되어 있지 않다.

(c) C₁∼C₆알킬기(주된 기가 알킬기인 경우는 제외), 할로겐원자, 히드록시기, C₁∼C₆알콕시기, (C₁∼C₆알콕시)-(C₁∼C₃알콕시)기, 지방족 또는 카르보고리형 방향족 카르복실 아실옥시기, 옥소기, 카르복시기, 알콕시부가 C₁∼C₆알콕시인 알콕시카르보닐기, 알콕시부가 C₁∼C₆알콕시인 알콕시카르보닐옥시기, 지방족 및 카르보고리형 방향족 카르복실 아실아미노기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, C₁∼C₆알킬아미노기, 알킬부가 C₁∼C₆알킬인 디알킬아미노기, C₆∼C₁₀카르보고리형 아릴아미노기, 메르캅토기, C₁∼C₆알킬티오기, C₆∼C₁₀카르보고리형 아릴티오기, C₁∼C₆알킬술포닐기, C₆∼C₁₀카르보고리형 아릴술포닐기 및 질소, 황 및 산소원자로 구성된 군에서 선택된 1~5의 헤테로원자를 갖는 고리원자가 5∼14인 헤테로고리기 (이러한 헤테로고리기는 상기 (a) 및 (b)에서 정의된 치환기로 구성된 군에서 선택된 치환기를 하나이상 갖거나 갖지 않는다) .

상기 치환기의 예는 전술한 R¹의 치환기에 관련된 것 또는 전술한 치환기를 조합한 것이다.

원한다면, 아르알킬기의 알킬부는 그의 2개의 탄소원자를 경유하여 아릴기의 2개의 탄소원자에 결합되어 부분적으로 불포화된, 비-방향족 고리(아릴기의 탄소원자로 인한 불포화)를 형성하여, 이 아르알킬기는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 분자의 나머지 부분에 결합된다. 또는, 아릴기와 알킬기를 각 기의 하나의 탄소원자를 통하여 상호 결합시킬 수 있다.

R²및 R⁴로 표시되는 이들 기의 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실기와 같은 C₁∼C₆알킬기; 벤질, 벤즈히드릴(디페닐메틸), 1-인다닐, 2-인다닐, 1- (1,2,3,4-테트라히드로나프틸) 및 2-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸)기와 같은 아르알킬 및 디아릴알킬기; 프탈리딜기; C₆∼C₁₀카르보고리형아릴기, 특히, 페닐기; 트리알킬실릴기, 특히 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴기이고, 이러한 기들은 알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 알콕시알콕시, 아실옥시, 옥소, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐옥시, 아실아미노, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술포닐, 아릴술포닐 및 2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일(치환기를 갖을수 있다.) 치환기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.

치환기가 존재하는 경우에 이들의 수는 치환기 및 치환되어 있는 기의 크기에 따라 다르나, 일반적으로 1∼3의 치환기가 존재한다.

R²또는 R⁴로 표시되는 치환기의 예를 들면, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-요오도에틸, 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸,p-메톡시벤질, 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, 피발로일옥시메틸, 펜아실, 메톡시 카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸,p-니트로벤질, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 닐티오메틸, 2-메탄술포닐에틸, 2-벤젠술포닐에틸, (5-메틸 -2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 및(5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기이다.

특별히 바람직한 R²는 수소원자; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 또는 헥실기와 같은 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 측쇄알킬기; 벤질기와 같은 아르알킬기; 또는 보호된 카르복시기를 생체내에서 유리 카르복시기로 용이하게 전환시킬 수 있는 보호기, 예를 들면, 아세톡메틸, 피발로일옥시메틸, 프탈리딜, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 또는(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기이다.

또한 바람직한 R⁴는 t-부틸, 메톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 벤질, p-메톡시벤질 또는 디페닐메틸기와 같은 유기 합성분야에 통상 사용되는 카르복시보호기; 또는 보호된 카르복시기를 생체내에서 유리카르복시기로 용이하게 전환시킬 수 있는 보호기, 예를 들면, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 프탈리딜 또는(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기이다.

본 발명에 따른 일반식(Ⅰa)의 바람직한 화합물은 R²및 R⁴가 상기 정의된 가장 바람직한 기이고; R¹-A-는 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜헥실, 이소옥틸, 옥틸 또는 노닐기와 같은 탄소수 4 내지 9의 직쇄 또는 측쇄알킬기, 2-시클로펜틸에틸 또는 2-시클로헥실에틸기와 같은 시클로알킬부가 5 또는 6고리 탄소원자를 갖는 시클로알킬에틸기; 벤질, 펜에틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2-(1-나프틸)에틸 또는 2-(2-나프틸)에틸기와 같은 전체 탄소수 7 내지 12의 아르알킬기; 페녹시메틸기, 페닐티오메틸기; 2-(2-티에닐)에틸기; 2-(2-이미다졸릴)에틸기 , 또는 2-(2-티아졸릴)에틸기이고; R³는 메틸에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실기와 같은 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 측쇄알킬기; 시클로펜틸 또는 시클로헥실기와 같은 고리탄소수 5 또는 6의 시클로알킬기; 벤질 또는 1-나프틸메틸기와 같은 전체 탄소수 7 내지 11의 아르알킬기; 페닐,p-플루오로페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸기와 같은 아릴기; 2-이미다졸릴메틸 또는 2-인돌릴메틸기와 같은 헤테로고리메틸기; 또는 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티아졸릴, 2-피리딜 또는 3-피리딜기와 같은 헤테로고리기이고; B는 메틸렌기이고; n은 2 또는 3인 화합물이다.

더욱 바람직한 화합물은 R¹이 C₄∼C₇알킬기, C₅또는 C₆시클로알킬기, 페닐기 또는 상술한 치환기(a) 및 (b)로 구성되는 군에서 선택된 치환기를 하나 이상 갖는 페닐기이고; R₂는 수소원자, C₁∼C₄알킬기 또는 벤질기이고; R³는 C₃∼C₆알킬기, 또는 상술한 치환기 (a) 및 (b)로 구성되는 군에서 선택된 치환기를 하나 이상 갖는 페닐기이고; R⁴는 수소원자, C₁∼C₄알킬기, 벤질기,p-메톡시벤질기 또는 디페닐메틸기이고; A는 C₁또는 C₂알킬렌기이고; B는 메틸기이고; n은 2인 화합물이다.

가장 바람직한 화합물은 R¹이 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실 또는 페닐기이고 ; R²가 수소원자, C₂~C₄알킬기, 특별히 에틸 또는 부틸기, 또는 벤질기이고 ; R³가 페닐기 또는 할로페닐기이고 ; R⁴가 수소원자, C₂~C₄알킬기, 특히 t-부틸기, p-메톡시벤질기 또는 디페닐메틸기이고 ; A는 에틸렌기이고 ; B는 메틸렌기이고 ; n은 2인 화합물이다.

본 발명에 따른 화합물이 하나 또는 둘의 자유 카르복시기를 함유할때, 이들 화합물은 염기와 염을 형성할 수도 있으며; 생성된 염의 양이온의 특성은 본 발명에서는 한정되어 있지 않으며; 생성 화합물을 약으로 사용할때 생성된 염은 약제학적으로 유용하여야 하고; 다른 화합물을 제조하기 위한 중간물질로 사용할때에도 제한하여 사용하는 것은 아니다. 물론, 비용이나 염 형성에 사용되는 염기의 유용성과 같은 실직적인 제한은 있지만, 이러한 제한들은 시대에 따라 변화하는 것이므로 본 발명의 근본에 어긋나는 것은 아니다.

적절한 염의 예를 들면, 소디움 또는 포타슘과 같은 알칼리 금속염; 칼슘 또는 마그네슘염과 같은 알칼리토금속염; 알루미늄염과 같은 기타금속염; 암모늄염; 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 신코닌, 구아니딘 또는 퀴닌염과 같은 유기염기와의 염; 및 리신 또는 아르기닌염과 같은 염기성 아미노산과의 염이다.

본 발명에 따른 화합물은 실질적으로 염기성 효과를 나타낼 수 있는 아미노기도 함유할 수 있고, 이 화합물도 산부가염을 형성할 수도 있다. 이 화합물이 약으로 사용될때 이들 염은 생성된 화합물이 약제학적으로 유용한 염이여야 한다는 제한만 있고; 이 화합물이 중간물질로 사용될때, 사용방법에는 제한이 없고, 어떠한 산이라도 사용할 수 있다.

적절한 산의 예를들면 할로겐화수소(예.염산 또는 브롬화수소산), 황산, 인산 또는 질산과 같은 무기산; 옥살산, 말레산, 푸말산, 타르타르산 또는 시트르산과 같은 유기카르복실산; 및 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산과 같은 유기술폰산이다.

본 발명에 따른 화합물의 특별한 예는 전술한 일반식 (Ia)에 주어진 정의를 갖는 하기표에 기재된 화합물이다.

이 표에서는 다음과 같은 약자가 사용된다.

[표 1]

상기 화합물중에서, 생물학적 활성이라는 면에서 볼때 바람직한 화합물은 화합물 번호 1,2,3,5,84,85,86,96,97 및 98이고, 가장 바람직한 화합물은 화합물 번호 1,2,3,84,85 및 86이다.

본 발명에 따른 화합물은 다수의 부제탄소원자를 함유할 수 있으므로 다수의 입체 이성체의 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 각각의 분리된 이성체 뿐만 아니라 이들의 혼합물도 포함한다.

본 발명에 따른 모든 화합물중에서 R¹-A로 표시되는 기에 결합된 탄소원자; 락탐고리의 3-위치에서 탄소원자; 및 R³로 표시되는 기에 결합된 탄소원자는 부제탄소이다. 또한 본 발명의 화합물의 치환기 특성에 따라 다른 탄소원자도 비대칭일 수 있다. 본 발명의 화합물은 이성체의 혼합물로 제조되어 통상적인 기술로 분리될 수 있거나 또는 이 분야의 기술자에게 잘 공지되어 있는 입체-특이합성기술로 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 축합시키거나 또는 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 환원 축합시킴으로써 제조할 수 있다.

[상기식중, R¹,R².R³,R⁴,A,B 및n은 상기 정의와 같고 X는 할로겐원자 또는 설포닐옥시기를 나타낸다.]

일반식(Ⅲ)의 화합물에서, X가 할로겐원자를 나타내는 경우 바람직하게는 염소, 브롬, 또는 요오드원자이고, X가 설포닐옥시기를 나타내는 경우, 바람직하게는 치환된 또는 비치환된 C₁∼C₆알칸설포닐옥시기(예, 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시기), 또는 치환되거나 비치환된 방향족설포닐옥시기 (예, 벤젠설포닐옥시,p-톨루엔설포닐옥시,p-니트로벤젠설포닐옥시,o-니트로벤젠설포닐옥시,m-니트로벤젠설포닐옥시, 2,4-디니트로벤젠설포닐옥시, 4-클로로-3-니트로벤젠설포닐옥시,p브로모벤젠설포닐옥시,p-클로로벤젠설포닐옥시 또는 2,5-디클로로벤젠설포닐옥시기)이며, 치환된 기인 경우에 그 치환기는 상술한 치환기 (a) 및 (b)로 구성된 군으로부터 선택된다.

일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물의 축합반응은 바람직하게는 용매와 염기의 존재하에 실시한다. 용매의 특성에는 제한은 없지만 반응에 역효과를 주어서는 안된다; 적절한 용매로는 지방족 및 방향족 탄화수소(예, 헥산 또는 벤젠); 할로겐화 지방족 또는 방향족, 바람직하게는 지방족 탄화수소(예, 메틸렌클로라이드 또는 1,2-디클로로에탄); 에테르(예, 테트라히드로푸란 또는 디옥산); 에스테르(예, 에틸아세테이트); 케톤(예, 아세톤); 아미드(예, 디메틸포름아미드, 디메틸아세테이트아미드,N-메틸-2-피롤리돈 또는 헥사메틸포스포릭트리아미드), 설폭시드(예, 디메틸설폭시드), 니트릴(예, 아세토니트릴)이 포함된다. 또한 사용되는 염기의 특성에도 별다른 제한은 없지만 반응에 역효과를 주어서는 안된다. 적절한 염기에는 예를들어 알칼리금속 및 알칼리토금속 카르보네이트(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산칼슘). 알칼리금속 비카르보네이트(예, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨), 알칼리금속 수소화물(예, 수소화나트륨 또는 수소화리튬), 금속 플루오라이드(예, 불화칼륨, 또는 불화세슘) 및 유기염기 (예, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린 또는 테트라에틸암모늄 히드록시드)가 포함된다. 필요에 따라서는 반응을 한상의 용매로서 물을 사용하고 또다른 상의 용매로서 물과 혼화되지 않는 용매(예, 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름)를 사용하는 2상 반응계에서 실시할 수 있으며, 이 경우에 상전이촉매(예, 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 벤질트리에틸암모늄 요오다이드)가 이용될 수 있으며, 염기는 알칼리금속 수산화물(예, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)같은 상당히 강한 염기일 수 있다.

반응은 광범위한 온도에서 실시되며, 본 발명에서 정확한 온도는 결정적이지 않다; 일반적으로는 0∼120℃의 온도에서 반응을 실시하는 것이 편리하다. 반응시간은 많은 요인, 특히 용매, 염기 및 시약의 특성 그리고 반응온도에 의해 결정되지만 통상적으로 1시간∼5일이면 충분하다.

반응 완결후에 공지의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 목적 화합물을 수득할 수 있다. 예를들어, 적절한 회수방법에서는 에틸아세테이트같은 유기용매를 반응 혼합물에 가하고, 유기층을 분리하여 물을 세척하고 유기층을 건조시키고 용매를 증류제거하여 목적 생성물을 수득한다. 필요에 따라서, 각종 공지 기술, 예를들어 재결정 및/또는 크로마토그래피 기술, 특히 컬럼 크로마토그래피에 의해 이 생성물을 더 정제할 수 있다.

일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅳ)의 화합물의 반응은 환원성 축합 조건하에서 실시한다. 환원 조건은 각종방법, 예를들어 수소의 존재하에 담체에 임의로 지지시킨 백금, 팔라듐, 라니 니켈 또는 로들 등의 금속을 이용한 촉매 환원; 수소화리튬 알루미늄, 수소화붕소리튬, 수소화시안붕소리튬, 수소화시안붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소칼륨 등의 금속 수소화물을 이용한 환원; 메탄을 또는 에탄올 등의 알코올과 함께 소듐 또는 마그네슘 등의 활성 금속을 이용한 환원; 또는 철 또는 아연 등의 금속과 염산 또는 아세트산 등의 산을 이용한 환원등에 의해 제공될 수 있다. 반응은 바람직하게는 용매의 존재하에 실시하는데, 용매의 특성은 결정적이지 않으며 다만 반응에(참여할지라도) 역효과를 주지않으면 안된다. 적절한 용매에는 물과 각종 유기용매, 예를들어 알코을(예, 메탄올 또는 에탄올), 에테르(예, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 또는 디옥산), 할로겐화탄화수소, 특히 할로겐화지방족탄화수소(예, 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름), 에테르(예, 에틸아세테이트), 방향족 탄화수소(예, 벤젠 또는 톨루엔). 아미드(예, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드) 및 유기카르복실산(예, 아세트산)이 포함된다. 강력한 용매로서 언급된 화합물중 어떤것은 상술한 환원계의 일부로 제공될 수 있는데, 이런 경우에 필요하다면 동일 화합물을 시약및 용매로서 사용할 수 있다.

정확한 반응온도는 많은 요인, 특히 중요하게는 환원계의 특성에 따라 결정되지만, 광범위한 온도, 예를들어 -20∼100℃에서 실시한다. 반응은 경우에 따라 가압 또는 감압하에 실시하는 것이 바람직하기는 하지만 대기압하에서 실시할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물중에서. 식중 R²가 에스테르잔기를 나타내고, R⁴가 수소원자를 나타내는 모노에스테르 모노카르복실산 및 R²및 R⁴가 모두 수소원자를 나타내는 디카르복실산; 그리고 이들 산의 염은 의학적으로 가장 중요한 화합물이다. 모노에스테르 모노카르복실산은 식중 R²및 R⁴가 모두 에스테르 잔기를 나타내는 디에스테르 화합물내에서 R⁴로 나타내지는 에스테르 잔기를 선택적으로 탈보호시킴으로써 제조할 수 있다; 한편 이것은 식중 R²가 에스테르 잔기를 나타내는 일반식(Ⅳ)의 케토에스테르를 이용하여 식중 R⁴가 수소원자를 나타내는 일반식(Ⅱ)의 아미노산을 환원 축합시킴으로써 제조할 수도 있다.

식중 R²및 R⁴가 모두 수소원자를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 디카르복실산은 또한 산 또는 염기를 이용하여일반식(Ⅰ)(식중 R²및 R⁴가 에스테르 잔기를 나타내거나 또는 R²가 에스테르 잔기를 나타내고 R⁴가 수소원자를 나타낸다)의 디에스테르 또는 모노에스테르를 가수분해함으로써 제조할 수 있다 : 또한 이것은 디에스테르 또는 모노에스테르의 에스테르기를 환원성으로 제거하거나 또는(화합물의 알릴에스테르기를 함유하는 경우에) 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)같은 적절한 촉매를 이용하여 알릴기를 촉매적으로 제거함으로써 제조할 수도 있다. 반응 조건은 후술한 일반식(Ⅴ)의 화합물에서 R⁵로 나타내진 카르복시-보호기를 탈보호시키는 반응과 관련하여 설명한 것이 동일하다.

본 발명의 방법에서 이용되는 일반식(Ⅱ)의 출발물질은 각종 방법, 예를들어 하기 반응도식에 나타낸 방법에 따라 제조할 수 있다

상기식들에서, R³, R⁴, B 및n은 상기 정의와 같다.m=(n+1) 및 R⁵는 카르복시보호기를 나타낸다.

R⁵로 표시된 카르복시보호기는 단지 카르복시기를 단계 A 및 B의 반응에 참여하는 것을 보호하는 것을 목적으로 하고 단계 C에서 즉시 제어되기 때문에 그 특성이 본 발명에 결정적으로 중요한 것은 아니다. 따라서 이러한 종류의 반응용으로 공지된 본호기는 어느것이나 사용가능하고 통상적으로 에스테르잔기가 사용된다. 예를 들면 메틸, 알릴, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 펜아실,p-브로모펜아실 또는 프탈이미도메틸기와 같은 메틸 및 치환된 메틸기; 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-요오도에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸 또는 t-부틸기와 같이 치환 또는 비치환될 수 있는 다른 저급(예, C₂∼C₆, 바람직하게는 C₂∼C₄)알킬기; 벤질, 벤즈히드릴(즉, 디페닐메틸),p-메톡시벤질 또는p-니트로벤질기와 같은 치환 또는 비치환될 수 있는 벤질기, 또는 실릴기, 바람직하게는 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴기와 같은 각 알킬부가 1∼6, 바람직하게는 1∼4 탄소원자를 갖는 트리알킬실릴기이다. 그러나 이런기들은 단순히 예시한 것에 지나지 않으며 카르복시-보호기의 기능을 수행할 수만 있으면 그 특성에 대해서는 특별한 제한이 없음을 인식해야 한다

반응 도식의 단계 A에서 일반식(Ⅵ)의 아세토니트릴 유도체는 일반식(Ⅴ)의 보호된 카르복시알킬 할로겐화물로C-알킬화된다. 이 반응은 바람직하게는 염기 및 적당한 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매는 반응에 역효과를 미치지 않는한 그 특성이 중요하지는 않다. 적당한 용매의 예로는 하기의 것이 있다. 헥산 또는 벤젠과 같은 지방족, 시클로지방족 또는 방향족일 수 있는 탄화수소; 메틸렌클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸아세테이트와 같은 에스테르; 및 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드,N-메틸-2-피롤리돈 및 헥사메틸포스포르트리아미드와 같은 아미드. 사용되는 염기의 특성에 대해서도 반응을 방해하지 않는한 특별한 제한이 없다. 적당한 염기는 하기와 같다: 수소화나트륨, 수소화리튬 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물; 부틸리튬과 같은 알킬-알칼리금속화합물; 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디시클로헥실아미드 또는 리틈 버스(트리메틸실릴)아미드와 같은 알칼리금속아미드; 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리금속탄산염; 및 트리에틸아민, 트리에틸렌디아민, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]노넨-5 또는 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데센-7과 같은 유기아민. 필요에 따라서 반응은 2-상 반응계에서 수행될 수 있다. 한 상으로 용매인 물을 사용하고 다른 한 상으로 물-불혼화성 용매(메틸렌클로라이드 또는 클로로포름)가 사용된다; 이런 경우, 상-전이촉매(테트라부틸암모늄브로마이드 또는 벤질트리에틸암모늄요오다이드)가 사용되어야 하고 염기는 알칼리금속 수산화물(예,수산화나트륨 또는 수산화칼륨)과 같이 비교적 강염기일 수 있다.

반응은 넓은 온도범위에서 일어나며 정확한 온도선택이 본 발명에 결정적으로 중요하지는 않다. 일반적으로 -20∼+100℃범위내이면 반응 수행에 편리하다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인 특히 반응온도에 따라 크게 변할 수 있지만 상기에서 제시된 온도 범위내에서는 30분∼24시간 변위이면 보통 충분하다.

반응 종결후, 필요한 화합물은 통상적인 순단으로 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예를 들면, 적당한 회수 기술은 다음과 같다. 에틸아세테이트와 같은 유기용매를 반응 혼합물에 가하고, 유기층을 분리하여 물로 세척한후, 유기층을 건조시킨 후 용매를 증류제거하여 목적 생성물을 수득한다. 필요에 따라 이 생성물은 재결정과 같은 각종 통상적인 기술 및/또는 각종 크로마토그래피 기술, 특히 컬럼 크로마토그래피로 더욱 정제될 수 있다.

단계 B에서 일반식(Ⅶ)의 니트릴 화합물은 상응하는 일반식(Ⅷ)의 아미노메틸 화합물로 환원된다. 이 반응은 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅳ)화합물의 환원적 축합과 연관해서 기술된 것과 유사한 시료 및 조건하에서 수행될 수 있다. 환원후, 일반식(Ⅷ)의 생성물은 재결정, 컬럼 크로마토그래피와 같은 각종 크로마토그래피 기술 또는 유기 또는 무기산과의 염 형성과 같은 공지된 각종 수단으로 정제될 수 있다.

단계 C에서 R⁵로 표시된 카르복시-보호기가 화학합성에 숙련된 사람에게는 잘 공지되어 있는 통상적인 방법으로 제거되고 이 기를 제거하기 위해 사용된 이 반응이 본 방법에 결정적으로 중요하지는 않다. 물론 정확한 제거 반응의 선택은 하기에 기재된 바와 같이 R⁵로 표시되는 카르복시-보호기의 정확한 특성에 의존한다: R⁵가 메틸 또는 에틸기와 같은 알킬기를 나타낼 경우, 화합물은 알칼리, 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물로 가수분해시켜 탈보호될 수 있다; R⁵가 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, t-부틸, 벤즈히드릴,p-메톡시벤질, 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴기를 나타낼 경우, 화합물은 염산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산 또는 염화알루미늄과 같은 산 또는 루이스산과의 반응으로 탈보호화될 수 있다; R⁵가 벤질 또는p-니트로벤질기와 같은 기를 나타낼 경우, 화합물은 예를 들면 탄소위에 지지될 수 있는 팔라듐과 같은 적당한 촉매의 존재하에 수소를 사용한 촉매적 환원에 의해 탈보호될 수 있다; R⁵가 2,2,2-트리클로로에틸, 2-요오도에틸, 펜아실 또는p-브로모펜아실기와 같은 기를 나타낼 경우, 화합물은 금속분말(예.아연분말) 및 산(예,아세트산 또는 염산)의 혼합물을 사용한 환원에 의해 탈보호화될 수 있다; 또는 R⁵가 알릴기와 같은 기를 나타낼 경우, 화합물은 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)를 사용한 촉매반응으로 탈보호화될 수 있다

탈보호화단계 C내 반응은 반응에 역효과를 미치지 않는한 그 특성이 결정적으로 중요하지는 않은 용매의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다. 물론 최적 용매는 선택된 정확한 반응에 달려 있고 이 분야에 숙련된 사람에게는 명백하듯이 어떤 경우에는 용매가 탈보호화 반응에 관여할 수가 있다. 일반적으로 적당한 용매는 하기 종류에서 선택될 수 있다 : 물 : 산, 바람직하게는 유기카르복실산 및 좀더 바람직하게는 아세트산 또는 포름산과 같은 지방족 카르복실산 ; 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 : 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 아니솔과 같은 에테르; 아세톤과 같은 케톤 ; 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소 ; 및 지방족 또는 방향족일 수 있는 탄화수소, 바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소. 이런 반응은 넓은 온도범위, 예를 들면 -10∼+100℃범위내에서 수행될 수 있다 ; 일반적으로 반응에 할당된 시간은 탈보호화 반응의 특성 및 반응 온도를 포함한 다른 반응조건에 따라 변한다 ; 극단적으로, 상당히 빠른 반응은 약 30분내에 종결될 수 있는 반면, 반응에 24시간을 소요하는 것도 바람직할 수 있다 :그러나, 이런 문제는 실험 테크니션의 기술 및 지식에 한정되는 문제이다.

필요에 따라서 일반식(IX)의 화합물은 등전침전법, 재결정 또는 컬럼 크로마토그래피와 같은 각종 크로마토그래피 기술과 같은 각종 통상적인 수단으로 정제될 수 있다.

그러나, 일반식(IV)의 화합물의 정제에 문제점이 있으면 일반식(IX)의 아미노산 화합물은 하기 반응도식에 따라 제조될 수 있다 :

상기 일반식에서 R³, R⁵및 m은 상기 정의와 동일하며 R⁶는 아미노-보호기를 나타낸다.

R⁶로 표시되는 아미노-보호기는 반응도중에 제거되어 최종산물에 존재하지 않으므로 그 특성이 중요하지는 않다. 따라서, 이는 최종 생성물의 특성에 영향을 끼치지 않고 단지 보호기능에만 관심을 갖고 선택할 수 있다. 이런 보호기의 예는 하기와 같다. 알콕시부가 바람직하게는 1∼6, 좀더 바람직하게는 1∼4 탄소원자를 갖고, 치환 또는 비치환[치환기의 예로는 저급(예, C₁∼C₄) 알킬리덴기 및 치환기 (a) 및 (b)로 상기에 기재된 기 및 원자중 어느 한가지를 들 수 있음]될 수 있는 알콕시카르보닐기, 예를 들면 2, 2, 2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-요오도에톡시카르보닐, 2-(p-톨루엔술포닐)에톡시카르보닐, 트리메틸실릴에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐,p-메톡시벤질옥시카르보닐 또는p-니트로벤질옥시카르보닐기 ; 비치환되거나 또는 상기에서 기(a) 및 (b)로 기재된 치환기 1개 이상을 갖을 수 있는 C₁∼C₇지방족 카르복실아실 또는 (C₆∼C₁₀카르보고리아릴) 카르복실아실기, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 벤조일, 클로로아세틸 또는 트리플루오로아세틸기 : 프탈로일 또는 2, 3-디페닐말로닐기와 같은 고리디아실기 ; 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 벤질, 3, 4-디메톡시벤질 또는 트리틸기와 같은 치환된 메틸기 ; 이소프로필리덴, 벤질리덴 또는 살리실리덴기와 같은 알킬리덴 또는 아르알킬리덴기 ; 2-아세틸-1-메틸비닐-또는 2-벤조일-1-메틸비닐기와 같은 아실비닐기 ; 및 실릴기, 특히 각 알킬부가 1∼6, 바람직하게는 1∼4 탄소원자를 갖는 트리알킬실릴기, 예를 들면 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴기. 그러나 이런 기들은 단지 예시된 기이며 필요한 보호기능을 수행할 수만 있으면 그 기의 특성은 중요하지 않음을 인식해야 한다.

단계 J에서 일반식(VIII)의 화합물내 아미노기는 먼저 통상적인 방법으로 보호되어 일반식(XV)의 화합물이 수득된다. 그후, 단계 K에서 R⁵로 표시된 카르복시-보호기는 상기에서 기술된 반응중 적당한 반응으로 제거된다. 최종적으로 단계 L에서 R⁶로 표시된 아미노-보호기는 통상적인 수단으로 제거되어 일반식(IX)의 아미노산 화합물이 제조된다. 만약 일반식(XV)의 화합물이 쉽게 결정화되고 정제에 어려움이 없으면 이 경로는 특히 유리하다.

단계 D에서 일반식(IX)의 화합물은 유리카르복시기와 유리아미노기가 펩티드 화학분야에 잘 공지된 형태의 축합을 하여 아미드 결합을 형성함으로써 일반식(X)의 상응하는 락탐을 형성하여 고리화된다. 이 반응은 일반식적으로 일반식(IX)의 화합물과 N, N'-디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴아지드, 디에틸시아노포스페이트 또는 오염화인과 같은 탈수화제와의 접촉으로 수행될 수 있다. 카르보디이미드 형태의 탈수화제가 사용되는 경우, 반응은 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드 또는 유사한 화합물의 존재하에 수행되어 촉진될 수 있다. 유기염기, 예를 들면 피리딘, 피클린, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린, 또는 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨과 같은 무기염기의 존재하에 반응을 수행하는 것도 또한 유리하다. 반응은 반응에 역효과를 미치지 않는한 그 특성이 중요하지 않은 용매의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 용매의 예는 하기와 같다 : 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르트리아미드, N-메틸-2-피롤리돈 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 아세토니트릴과 같은 니트릴 ; 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급알코올 ; 아세톤과 같은 케톤 ; 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소 ; 에틸아세테이트와 같은 에스테르 ; 또는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소. 때때로 생성물은 반응 혼합물로부터 결정으로 분리될 수 있다 ; 한편, 다른 회수기술(명세서내 다른곳에서 설명된 것)도 사용될 수 있다 ; 필요에 따라 생성물은 각종 다양한 통상적인 기술, 예를 들면 크로마토그래피 기술, 특히 컬럼 크로마토그래피로 정제될 수 있다.

단계 E에서 일반식(X)의 화합물은 브롬화되어 락탐 유도체(X)의 3-위치에 브롬원자가 도입된다. 이는 예를 들면 나가사와등에 의해서 보고된 방법[Journal of Medicinal Chemistry 14, 501(1971)]에 따라 오염화인 및 브롬을 사용하여 수행될 수 있다.

단계 F에서 생성된 일반식(XI)의 화합물은 아지드와 반응해서 브롬원자가 일반식(XII)의 화합물내 아지도기로 전환된다. 아지드는 바람직하게는 소듐아지드 또는 리튬아지드와 같인 알칼리금속아지드이다. 반응은 바람직하게는 반응에 역효과만 미치지 않으면 그 특성이 중요하지 않은 용매의 존재하에서 수행된다. 적당한 용매의 예로는 하기의 것이 있다. 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리돈과 같은 아미드; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 아세톤과 같은 케톤 ; 및 아세토니트릴과 같은 니트릴. 반응은 넓은 온도범위내에서 수행될 수 있으며 정확한 온도 선택이 반응에 결정적으로 중요하지는 않다. 일반적으로 실온 내지 100℃의 온도범위내에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도에 따라 크게변할 수 있다 ; 그러나, 상기에서 제시된 온도에서 1∼24시간이면 보통 충분하다. 목적하는 일반식(XII)의 화합물은 반응계로부터 용매(에틸아세테이트)로 추출, 추출물을 물로 세척한후 유기용매를 증류함으로써 수득될 수 있다. 필요에 따라 생성물은 통상적인 수단, 특히 컬럼 크로마토그래피와 같은 각종 크로마토그래피 기술로 정제될 수 있다.

반응도식의 단계 G에서 일반식(XIV)의 화합물이 일반식(XⅢ)의 화합물을 사용하여 일반식(XII)의 화합물을 N-알킬화함으로써 제조될 수 있다.

X-B-COOR⁴(XIII)

식중 B 및 R⁴는 상기 정의와 동일하고 X는 수소원자 또는 술포닐옥시기를 나타내며 그 예로는 일반식(III)의 화합물내 X로 표시된기 또는 원자와 연관해서 주어진 것을 들 수 있고 브롬원자가 바람직하다.] 반응은 단계 A와 연관해서 상기에서 기술된 것과 동일한 조건 및 시약하에 수행될 수 있다. 일반식(XIV)의 목적 화합물은 통상적인 수단으로 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예를 들면, 적당한 회수방법은 하기로 구성된다 : 에틸아세트와 같은 유기용매를 반응 혼합물에 가한후, 유기층을 분리하여 물로 세척한다 ; 유기층을 건조시키고 최종적으로 용매를 종류제거하여 목적 화합물을 수득하다. 필요에 따라 이 화합물은 각종 크로마토그래피 기술, 특히 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술로 더 정제될 수 있다.

단계 H에서 아지도기는 유기합성 분야에 잘 공지된 방법으로 아미노기로 환원된다. 적당한 반응의 예는 하기와 같다 : 적당한 형태의 탄소와 같은 적당한 촉매에 지지된 팔라듐. 백금 또는 라니 니켈과 같은 금속을 촉매로 사용한 수소존재하의 촉매환원 ; 수소화붕소나트륨과 같은 금속 수소화나트륨에 의한 환원 ; 또는 1,3-프로판디티올과 같은 티올과의 반응에 의한 환원.

환원 반응은 반응에 역효과를 미치지 않는한 그 특성이 중요하지 않은 용매의 존재하에 수행되는 것이 보통이다. 적당한 용매의 예는 하기와 같다 : 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 ; 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 또는 디옥산과 같은 에테르 ; 할로겐화 탄화수소, 특히 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소 ; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 ; 탄화수소, 특히 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 ; 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드와 같은 아미드 ; 아세트산과 같은 저급 지방산 ; 및 물. 반응은 넓은 온도범위내에서 수행되며 특별한 온도 선택이 중요하지 않다. 일반적으로 -20∼+100℃범위내의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응 완결후, 필요에 따라 생성물은 컬럼 크로마토그래피 또는 유기 또는 무기산과의 염형성과 같은 통상적인 기술로 더 정제될 수 있다.

일반식(II), (XII) 및 (XIV)의 화합물에서, 아미노기 또는 아지도기가 결합된 탄소원자 및 R³로 표시되는 기가 결합된 탄소원자는 둘다 비대칭 탄소원자이다. 그러므로 이들 각각 화합물의 라세메이트에는 2종류의 이성질체, 즉 아미노 또는 아지도기 및 R³가 같은 방향에 있는 한 이성질체(시스 배위) 및 이들기가 반대 방향에 있는 다른 한 이성질체(트랜스 배위)가 존재한다. 필요하다면 이들 부분 입체 이성질체는 크로마토그래피 또는 분별 재결정에 의해 분리될 수 있다. 더우기 일반식 (II), (VIII) 및 (IX)의 화합물로서 아미노 또는 카르복시기를 함유한 화합물이 라세미 화합물일 때, 광학 이성질체의 혼합물은 공지의 분리방법, 예를 들면 신코닌, 신코니딘, 퀴닌 또는 퀴니딘과 같은 광학적 활성염기 또는 l-캄포술폰산 또는 d-캄포술폰산과 같은 광학적 활성 유기산과 염을 형성함으로써 분리될 수 있다. 광학 이성질체는 또한 각종 크로마토그래피, 분별결정등과 같은 기타 공지의 기술에 의해 분리될 수 있다.

상기에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 안지오텐신 I을 안지오텐신 II로 전환시키고 브라디키닌을 불활성화하는 효소인 ACE의 활성을 억제하는 능력을 갖는다. 본 발명의 화합물의 생리적 활성은 예를들면 디.더블유 쿠시맨등의 방법[Biochemical Pharmacology, 20, 1637(1971)]에 의해 시험관내에서 ACE의 활성을 50% 억제하는데 필요한 시험 화합물의 농도(IC₅₀)을 측정함으로 평가될 수 있다. 특별하게는, 토끼의 폐로부터 추출된 ACE 용액 및 기질로서 각종 농도로 시험화합물이 가해지는 히푸릴히스티딜류신을 염화나트륨을 함유한 붕산완충용액에 가하고, pH를 8.3으로 조절한다. 37℃에서 30분간 효소 반응을 진행시킨 후, 1N 염산을 가함으로써 반응을 종결시킨다. 이 반응에 의해 형성된 히푸르산을 에틸아세테이트로 추출하고, 용매를 추출물로부터 증류시킨다. 잔류 히푸르산을 물에 용해시킨다. 생성된 수용액에서 히푸르산의 양은 228nm에서의 자외선 흡광도를 측정함으로써 결정한다. 얻어진 값을 플로트하여 형성된 히푸르산의 양과 시험화합물의 농도사이의 관계를 나타내는 커브를 형성한다.

IC₅₀값은 이 커브에서 형성된 히푸르산의 양을 시험화합물이 존재하지 않을때 형성된 양의 1/2만큼 감소시키는 시험화합물의 농도를 읽음으로써 수득될 수 있다. 이 방법에 의해 본 발명의 각종 화합물에 대해 얻어진 IC₅₀값은 하기표에 나타낸다. 시험된 화합물은 다음과 같다 : A : α-{3(S)-[1(S)-카르복시-3-페닐프로필아미노]-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세트산(이성질체 A-2, 실시예 4의 생성물) ; B : α-{3(S)-[1(S)-카르복시-3-페닐프로필아미노]-2-옥소-6(S)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세트산(이성질체 B-2, 실시예 5의 생성물) ; C : α-{3(S)-[1(S)-카르복시-3-페닐프로필아미노]-6(R)-(p-플루오로페닐)-2-옥소-퍼히드로아제핀-1-일}아세트산(실시예 8의 생성물)

[표 2]

상기표의 결과에서 명백히 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 매우 낮은 농도에서 ACE 활성을 억제하므로 고혈압환자의 진단, 예방 및 치료제로써 유용하며, 이들 화합물의 염도 마찬가지로 유사한 활성을 갖는다.

덧붙여, 실시예 2, 3, 7, 10 및 12의 화합물을 생체내에서 시험하였다. 이들 각 시험화합물을 쥐에 경구투여 하고, 안지오텐신 I-유도 고혈압의 억제효과를 측정한다. 이들 화합물은 모두 강하고 지속적인 억제효과를 나타낸다.

실제 치료용으로 사용하기 위해, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 적당한 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 회석제와 배합하여 투여된다. 본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구(예, 정맥내 또는 근육내주사) 투여될 수 있으며, 조성물의 형태는 물론 목적하는 투여경로에 따라 결정될 수 있다. 경구투여를 위해, 본 발명의 화합물은 예를 들면 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 엘릭시트로써 투여될 수 있다. 비경구투여를 위해, 본 발명의 화합물을 피로겐이 없는 주사용 매질에 용해 또는 현탁시킨 적당한 주사용 조성물의 형태로 투여한다. 투여량은 질병의 특성 및 심한정도 및 환자의 나이, 상태 및 체중에 따라 변화한다. 예를 들어 성인환자의 치료를 위해서는 경구투여시 바람직하게는 0.5∼1000mg, 더 바람직하게는 1∼100mg을 투여하며, 정맥내 주사할때 0.1∼100mg, 더 바람직하게는 0.2∼10mg을 투여한다. 이들 양을 한번이상, 바람직하게는 1∼3번 매일 투여할 수 있다.

본 발명은 각 이성질체의 분리 및 또는 제법을 포함한 본 발명의 각종 화합물의 제법을 설명하는 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 설명된다. 비선광도의 값은 소듐 D-라인으로 측정한다. 즉 모든 값은 [α]D이다.

[실시예 1]

t-부틸 α-{3-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-2-옥소-6-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세테이트(화합물 번호 5)

1(a) 에틸 5-시아노-5-페닐발레레이트

11.7g의 페닐아세토니트릴 및 19.5g의 에틸 4-브로모 부티레이트를 150ml의 디메틸포름아미드내에 용해시킨 용액에 5g의 수소화나트륨(광물성 오일내에 분산시킨 55% w/w 분산액)을 천천히 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한다. 이어서 에틸아세테이트 및 물내에 용해시킨다. 에틸아세테이트층을 분리하여 산성황산칼륨 수용액 및 이어서 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 유성 잔류물에 대하여 에틸아세테이트와 시클로헥산의 1 : 4 부피비혼합물을 용리액으로 이용하여 실리카겔컬럼크로마토그래피를 수행함으로써 표제 화합물 13.5g이 무색액체로 수득된다.

NMR 스펙트럼 (CDCl₃) δppm : 1.22(3H, t, J=7Hz) ; 1.7∼2.1(4H, m) ; 2.2∼2.5(2H, m) ; 3.7∼4.0(1H, m) ; 4.12(2H, q, J=7Hz) ; 7.33(5H,s).

1(b) 에틸 6-(t-부톡시카르보닐아미노)-5-페닐헥사노에이트

58g의 에틸 5-시아노-5-페닐발레레이트[상기 단계(a)에서 제조]를 400ml의 에탄올내에 용해시킨 용액에 약 10ml의 라니 니켈을 가하고, 혼합물을 3kg/cm²의 수소압력하 및 40℃온도에서 2.5시간동안 교반한다. 촉매를 여거하고, 여과액을 농축시켜 에틸 6-아미노-5-페닐헥사노에이트가 유성물질로 수득된다. 상기 유성물질 전부를 300ml의 메틸렌클로라이드내에 용해시키고, 생성된 혼합물에 트리에틸아민 40ml를 부가한다. 얼음-배드내에서 상기 용액에 55g의 디-t-부틸 피로카르보네이트를 첨가한다. 혼합물을 1시간동안 교반하고, 이어서 감압하에 용매를 증발시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 물내에 용해시킨다. 에틸아세테이트 층을 분리하여 중탄산나트륨 수용액 및 이어서 염화나트륨 수용액으로 세정한다. 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류 시럽을 시클로헥산과 혼합하고 방치한다. 분리된 결정체들을 여과함으로써 표제 생성물 25g이 수거된다. 여과액을 농축시키고, 에틸아세테이트와 시클로헥산의 1:5 부피비 혼합물을 용리액으로 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 또다시 표제 화합물 20.5g이 결정체로 수득된다. 융점 : 82∼84℃. 총수율 45.5g

NMR 스펙트럼(CDCl₃) δ ppm : 1.22(3H, t, J=7Hz) ; 1.42(9H, s) ; 1.45∼1.75(4H, m) ; 2.1∼2.4(2H, m) ; 2.55∼3.75(3H, m) ; 4.18(2H, q, J=7Hz) ; 4.35(1H, m) ; 7.0∼7.4(5H, m).

1(c) 6-아미노-5-페닐헥산산 히드로클로라이드

37.0g의 에틸 6-(t-부톡시카르보닐아미노)-5-페닐헥사노에이트[상기 단계(b)에서 제조]를 함유하는 에탄올성 현탁액 370ml에 8.8g의 수산화나트륨을 함유하는 물 79ml를 부가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 이어서 감압하에 용매를 증류제거한다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 물과 혼합하고, 진한 염산을 첨가하여 수층의 pH 값을 3으로 조절한다. 에틸아세테이트 층을 분리하여 물로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시킴으로써 정량적인 양의 6-(t-부톡시카르보닐아미노)-5-페닐헥산산이 시럽성 물질로 수득된다.

NMR 스팩트럼 (CDCl₃) δppm : 1.39(9H, s), 1.45∼1.9(4H, m) ; 2.1∼2.45(2H, m), 2.5∼3.7(3H, m) ; 4.46(1H, m) ; 7.0∼7.4(5H, m).

상기 시럽 전부를 디옥산내에 용해시킨 4N 염화수소용액 100ml에 용해시킨다. 상기 혼합물을 16시간동안 교반한 다음 디에틸에테르를 가한다. 분리된 결정체들을 여과수거하여 융점이 163∼165.5℃인 표제 화합물 27.5g이 수득된다.

NMR 스팩트럼[(CD₃)₂SO] δppm ; 1.1∼1.8(4H, m) ; 2.17(2H, t ,J=7Hz); 2.8∼3.3(3H, m); 7.1∼7.5(5H, m) .

1 (d) 6-페닐퍼히드로아제핀 -2-온

얼음-배드내에서, 26.0g의 6-아미노-5-페닐헥산산 히드로클로라이드[상기 단계(c)에서 제조]를 함유하는 디메틸포름아미드 260ml에 디페닐포스포릴아지드 27.6ml 및 이어서 N-메틸모르폴린 37.5ml를 부가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간동안 교반하고, 이어서 0.5l의 에틸아세테이트 및 0.5l의 물에 용해시킨다. 에틸아세테이트층을 분리하여 물로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하고, 잔류물에 대하여 에틸아세테이트와 메틸렌클로라이드의 2:1 부피비 혼합물을 용리액으로 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 표제 화합물 4.0g이 결정체로 수득된다.

융점 : 153.5∼154.5℃(분해)

NMR 스펙트럼(CDCl₃) δ ppm : 1.4∼2.3(4H, m) ; 2.4∼2.9(2H, m), 3.1∼3.8(3H, m) ; 6.6(1H, m) ; 7.0∼7.5(5H, m).

1(e) 3-브로모-6-페닐퍼히드로아제핀-2-온

4.0g의 6-페닐퍼히드로아제핀-2-온[상기 단계(d)에서 제조]을 함유하는 메틸렌클로라이드 60ml에 오염화인 4.4g을 질소기류하에서 반응용액의 온도를 0∼5℃로 유지시키면서 천천히 가한다. 상기 첨가후, 반응 혼합물을 20분동안 교반한 다음 요오드 40mg 및 이어서 브롬을 함유하는 1M 메틸렌 클로라이드 용액 21.1ml를 0∼5℃에서 적가한다.

적가가 완결된 후, 반응 혼합물을 1시간동안 교반한다. 이어서 감압하에 증발시켜 반응 혼합물의 부피를 1/2로 감소시킴으로써 표제 화합물이 결정체로 분리된다. 물을 부가한후, 여과하여 분리된 결정체들을 수거하고, 에틸아세테이트로 세정함으로써 표제 화합물의 이성질체 1.8g이 수득된다.

융점 : 218∼219℃

상기 수득된 화합물을 "이성질체 A"로 명명한다.

NMR 스펙트럼[(CD₃)₂SO] δ ppm : 1.7∼2.25(4H, m) ; 2.5∼4.0(3H, m), 4.7(1H, m) ; 7.26(5H, 5) ; 7.9(1H, m).

여과액을 메틸렌클로라이드로 희석하고, 티오황산나트륨 수용액으로 세정한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 여과하여 분리된 결정체들을 수거한 다음, 메틸렌 클로라이드로 세정함으로써 결정체 1.1g이 수득된다. 상기 생성물은 이성질체 A와 이성질체 B의 혼합물이다.

생성된 여과액을 농축시킴으로써 이성질체 B가 풍부한 결정성물질 2.6g이 또다시 수득된다.

1(f) 3(S*)-아지도-6(R*)-페닐퍼히드로아제핀-2-온(이성질체 A)

1.6g의 3-브로모-6-페닐퍼히드로아제핀-2-온(이성질체 A)[상기 단계(e)에서 제조]을 함유하는 디메틸 포름아미드 20ml에 2.0g의 소듐 아지드를 첨가한다. 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하고, 여기서 에틸아세테이트로 희석한 다음, 물로 3회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 이어서 용매를 증류 제거한다. 결정질 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 디이소프로필 에테르의 1：1 부피비 혼합물로 연화시키고, 이어서 여과함으로써 표제 화합물 1.14g이 수득된다. 융점：150∼152℃(분해)

실리카겔 얇은막 크로마토그래피(전개용매：에틸아세테이트-메틸렌 클로라이드, 1：2 부피비) Rf 값=0.69

IR 흡수 스펙트럼(뉴졸-상표-멀)

νmaxcm-1：3230,2100,1670.

NMR 스펙트럼(CDCl3) δppm：1.6∼2.2(4H, m)； 2.4∼3.0(1H, m)； 3.0∼4.4(3H, m)； 7.0∼7.4(5H, m)； 7.73(1H, m).

1(g) 3(S*)-아지도-6(R*)-페닐퍼히드로아제핀-2-온(이성질체 B)

실시예 1(f)에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여 3-브로모-6-페닐퍼히드로아제핀-2-온의 이성질체 B가 풍부한 결정체 2.6g[실시예 1(e)의 최종 여과액으로부터 제조]으로부터 조생성물을 수거한 후 메틸렌클로라이드와 에틸아세테이트의 2：1 부피비 혼합물을 이용하여 실리카겔 크로마토그래피를 수행함으로써 표제 화합물 0.97g이 수득된다.

융점：122∼125℃(분해)

실리카겔 얇은막 크로마토그래피(전개용매：에틸아세테이트-메틸렌 클로라이드, 1：2 부피비) Rf 값=0.63

IR 흡수 스펙트럼(뉴졸멀)

νmaxcm-1：3220,2110,1675

NMR 스펙트럼[(CD3)2SO] δppm：1.75∼2.2(4H, m)； 2.4∼3.7(3H, m)； 4.35∼4.55(1H, m)； 7.1∼7.4(5H, m)； 7.96(1H, m).

1(h) t-부틸 α-[3(S*)-아지도-2-옥소-6(R*)-페닐퍼히드로아제핀-1-일]아세테이트(이성질체 A)

1.05g의 3(S*)-아지도-6(R*)-페닐퍼히드로아제핀-2-온(이성질체 A)[실시예 1(f)에서 제조]를 10ml의 디메틸포름아미드내에 용해시킨 용액에, 빙-냉하에, 질소기류하에서 0.9ml의 t-부틸 브로모아세테이트 및 이어서 219mg의 수소화나트륨(광물성 오일내에 분산시킨 55% w/w 분산액)을 가한다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 에틸아세테이트 및 물을 가한다. 에틸아세테이트층을 분리하여 물로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 에틸아세테이트와 시클로헥산의 1：4 부피비 혼합물을 용리액으로 이용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.54g이 결정체로 수득된다. 융점：119∼121℃(분해)

IR 흡수 스펙트럼(뉴졸멀) νmaxcm-1：2130,1750,1660.

NMR 스펙트럼(CDCl3) δppm：1.47(9H, m)； 1.8∼2.3(4H, m)； 2.8∼4.6(4H, m)； 4.11(2H, AB-q, Δδ=0.33ppm, J=17Hz)； 7.0∼7.5(5H, m).

1(i) t-부틸 α-[3(S*)-아지도-2-옥소-6(S*)-페닐퍼히드로아제핀-1-일]아세테이트(이성질체 B)

실시예 1(h)에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여, 1.21g의 3(S*)-아지도-6(S*)-페닐퍼히드로아제핀-2-온(이성질체 B)[실시예 1(g)에서 제조], 1ml의 t-부틸브로모아세테이트 및 252mg의 수소화나트륨(광물성 오일내에 분산시킨 55% w/w 분산액)으로부터 표제 화합물 1.9g이 시럽으로 수득된다.

IR 흡수 스펙트럼(액체필름)

νmaxcm-1：2120,1740,1660.

NMR 스펙트럼(CDCl3) δppm：1.46(9H, s)； 1.8∼2.3(4H, m)； 2.8∼4.6(4H, m)； 3.98(2H, AB-q, Δδ=0.5ppm, J=17Hz)； 7.0∼7.5(5H, m).

1(j) t-부틸 α-[3(S*)-아미노-2-옥소-6(R*)-페닐퍼히드로아제핀-1-일]아세테이트(이성질체 A)

1.4g의 t-부틸 α-[3(S*)-아지도-2-옥소-6(R*)-페닐퍼히드로아제핀-1-일]아세테이트(이성질체 A)[실시예 1(h)에서 제조]를 함유하는 에탄올 30ml의 1기압 수소압력하에서 5% w/w pd/c 0.3g을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 진탕한다. 촉매를 여거하고, 용매를 감압하에 증발시킴으로써 표제 화합물 1.56g이 고무질 성분으로 수득된다.

NMR 스펙트럼(CDCl₃) δ ppm : 1.47(9H, s) ; 1.5∼2.3(6H, m) ; 2.7∼4.2(4H, m); 4.10(2H, s) ; 7.0∼7.5(5H, m).

1(k) t-부틸 α-[3(S^*)-아미노-2-옥소-6(S^*)-페닐퍼히드로아제핀-1-일]아세테이트(이성질체 B)

실시예 1(j)에 기재한 것과 유사한 방법으로 1.9g의 t-부틸 α[3(S^*)-아지도-2-옥소-6(S^*)-페닐퍼히드로아제핀-1-일]아세테이트(이성질체 B)를 5% w/w pd/c로 환원시킴으로써 표제 화합물 1.8g이 고무질 성분으로 수득된다.

NMR 스펙트럼(CDCl₃) δ ppm : 1.43 ＆ 1.46(9H와 함께 각각 단일선) ; 1.7∼2.3(4H, m) ; 2.8∼4.5(6H, m) ; 3.32(2H, br s) ; 7.0∼7.4(5H, m).

1(l) t-부틸 α-{3-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-2-옥소-6-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세테이트(화합물 번호 5의 이성질체 A-1 및 이성질체 A-2)

1.56g의 t-부틸 α-[3(S^*)-아미노-2-옥소-6(R^*)-페닐퍼히드로아제핀-1-일]아세테이트(이성질체A)[실시예 1(j)에서 제조]를 메틸렌 클로라이드 20ml에 용해시킨 용액에 얼음-배드내에서 0.73ml의 트리에틸아민 및 이어서 1.80g의 에틸 4-페닐 2(R)-트리플루오로메탄술포닐옥시부티레이트를 가한다. 반응 용액을 실온에서 16시간동안 방치하고, 이어서 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트내에 용해시킨다. 용액을 물로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 시클로헥산과 에틸아세테이트의 3 : 1 부피비 혼합물을 용리액으로 이용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제함으로써 2가지 이성질체가 분리되어 수득된다.

먼저 용출된 이성질체(이성질체 A-1)는 시럽 상태에서 수율은 0.84g이며, t-부틸 α-{3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-2-옥소-6(S)-페닐히드로아제핀-1-일}아세테이트로 확인되었다.

[α]²⁵-45.3℃(c=1, 디메틸포름아미드)

실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개용매 : 시클로헥산-에틸아세테이트, 3 : 1 부피비) Rf 값=0.49

NMR 스펙트럼(CDCl₃) δ ppm : 1.24(3H, t, J=7Hz) ; 1.46(9H, s) ; 1.6∼2.3(7H, m) ; 2.6∼4.0(7H, m) ; 4.04(2H, AB-q, Δδ=0.40ppm, J=18Hz) ; 4.14(2H, q, J=7Hz) ; 7.0~7.4(10H, m).

이어서 용출된 이성질체(이성질체 A-2)도 시럽 상태로서 수율은 0.95g이며, t-부틸 α-{3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세테이트로 확인되었다.

[α]²⁵+28.1°(c=1, 디메틸포름아미드)

실리카겔 얇은막 크로마토그래피(전개용매 : 시클로헥산-에틸아세테이트, 3 : 1 부피비) Rf 값=0.40

NMR 스펙트럼(CDCl₃) δ ppm : 1.25(3H, t, J=7Hz) ; 1.46(9H, s) ; 1.7∼2.3(7H, m) ; 2.5∼4.1(7H, m) ; 4.05(2H, AB-q, Δδ=0.37ppm, J=18Hz) ; 4.16(2H, q, J=7Hz) ; 7.0∼7.4(10H, m).

1(m) t-부틸 α-{3-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페니프로필아미노]-2-옥소-6-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세테이트(화합물 번호 5의 이성질체 B-1 및 이성질체 B-2)

실시예 1(l)에 기재한 것과 유사한 방법으로, 1.87g의 t-부틸 α-[3(S^*)-아미노-2-옥소-6(S^*)-페닐퍼히드로아제핀-1-일]아세테이트(이성질체 B)[실시예 1(k)에서 제조]를 2.45g의 에틸 4-페닐-2(R)-트리플루오르메탄 술포닐옥시부티레이트를 사용하여 N-알킬화시킨다. 이성질체 B-1 및 이성질체 B-2는 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 분리된다.

먼저 용출된 이성질체(이성질체 B-1)는 시럽 상태로서 수율은 1.0g이며 t~부틸 α-{3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세테이트로 확인되었다.

이어서 용출된 이성질체(이성질체 B-2)도 시럽 상태로서, 수율은 1.2g이며 t-부틸 α-{3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-2-옥소-6(S)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세테이트로 확인되었다.

[실시예 2]

α-{3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세트산 히드로클로라이드(화합물 번호 2의 이성질체 A-2)

0.95g의 t-부틸 α-{3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세테이트(이성질체 A-2)[실시예 1(l)에서 제조]를 용해시킨 4N 염화수소/디옥산 용액 4ml를 16시간동안 방치하고 ; 상기 시간의 말기에 용매를 증류 제거한후 시럽성 잔류물을 소량의 에틸아세테이트 및 디이소프로필 에테르와 혼합하고 이어서 여과함으로써 표제 화합물 0.80g이 결정질 분말로 수득된다. 융점 : 200∼202℃

[실시예 3]

α-{3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노-2-옥소-6(S)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세트산 히드로클로라이드(화합물 번호 2의 이성질체 B-2)

1.2g의 t-부틸 α-{3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-2-옥소-6(S)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세테이트(이성질체 B-2)[실시예 1(m)에서 제조]를 실시예 2에 기재한 것과 유사한 방법으로 처리함으로써 표제 화합물 1.01g이 결정질 분말로 수득된다. 융점 : 188∼190℃

[실시예 4]

α-{3(S)-[1(S)-카르복시-3-페닐프로필아미노]-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일아세트산(화합물 번호 1의 이성질체 A-2)

1N 수산화나트륨 수용액 3.3ml를 400mg의 α-{3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세트산 히드로클로라이드(이성질체A-2)(실시예 2에서 제조)에 부가한다. 이어서 반응 혼합물을 얼음-배드내에서 7시간동안 교반한후, 1N 염산 수용액을 가하여 pH값을 2.9로 조절한다. 여과하여 분리된 표제 화합물을 수거한다. 수율 : 338mg

[실시예 5]

α-{3(S)-[1(S)-카르복시-3-페닐프로필아미노]-2-옥소-6(S)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세트산(화합물 번호 1의 이성질체 B-2)

400mg의 α-{3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-2-옥소-6(S)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세테이트(이성질체 B-2)(실시예 3에서 제조)를 실시예 4에 기재한 것과 유사한 방법으로 처리함으로써 표제 화합물 330mg이 분말로 수득된다.

[실시예 6]

t-부틸 α-{3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-6-(p-플루오로페닐)-2-옥소퍼히드로아제핀-1-일}아세트산(화합물 번호 96의 이성질체)

6(a) 6-(p-플루오로페닐)퍼히드로아제핀-2-온

페닐아세토니트릴 대신에 p-플루오로페닐아세토니트릴을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1(a)∼(d)에 기재한 방법을 반복함으로서 158∼160℃에서 용해되는 표제 화합물이 결정체로 수득된다.

6(b) 3-브로모-6-(p-플루오로페닐)퍼히드로아제핀-2-온

실시예 1(e)에 기재한 것과 동일한 방법을 이용하여 6-(p-플루오로페닐)퍼히드로아제핀-2-온[상기 단계(a)에서 제조]으로부터 표제 화합물이 218℃에서 융해(210℃ 이상에서는 착색됨)되는 결정체로 수득된다.

실시예 1(f)에 기재한 것과 유사한 방법을 이용하여, 3-브로모-6-(p-플루오로페닐)퍼히드로아제핀-2-온[상기 단계(b)에서 제조]으로부터 103∼104.5℃에서 융해되는 결정체로 수득된다.

실시예 1(h)에 기재한 것과 유사한 방법에 따라, 3(S*)-아지도-6(R*)-(p-플루오로페닐)퍼히드로아제핀-2-온[상기 단계(c)에서 제조]으로부터 표제화합물이 135.5∼137℃에서 용해되는 결정체로 수득된다.

실사예 1(j)에 기재한 것과 유사한 방법에 따라, t-부틸 α-[3(S*)-아지도-6(R*)-(p-플루오로페닐)-2-옥소퍼히드로티아제핀-1-일]아세테이트[상기 단계(d)에서 제조]로부터 고무성분의 표제 화합물이 수득된다.

실사예 1(l)에 기재한 것과 유사한 방법에 따라, t-부틸 α-[3(S*)-아미노-6(R*)-(p-플루오로페닐)-2-옥소퍼히드로아제핀-1-일]아세테이트[상기 단계(e)에서 제조]를 에틸 4-페닐-2(R)-트리플루오로메탄술포닐옥시아세테이트와 반응시켜 조 생성물을 수거한 다음, 시클로헥산과 에틸아세테이트의 4 : 1 부피비 혼합물을 용리액으로 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다.

t-부틸 α-{3(R)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-6(S)-(p-플루오로페닐)-2-옥소퍼히드로아제핀-1-일}아세테이트가 먼저 용출된다.

뒤이어, t-부틸 α-{3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-6(R)-(p-플루오로페닐)-2-옥소퍼히드로아제핀-1-일}아세테이트가 용출된다.

[실시예 7]

α-{3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-6(R)-(p-플루오로페닐)-2-옥소퍼히드로아제핀-1-일}아세트산(화합물 번호 85의 이성질체, 히드로클로라이드)

실시예 2에 기재한 것과 동일한 방법에 따라, t-부틸 α-{3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-6(R)-(p-플루오로페닐)-2-옥소퍼히드로아제핀-1-일}아세트산[실시예 6(f)에서 용출된 2번째 화합물]로부터 181∼183℃에서 용해되는 표제 화합물이 수득된다.

[실시예 8]

α-{3(s)-[1(S)-카르복시-3-페닐프로필아미노]-6(R)-(p-플루오로페닐)-2-옥소퍼히드로아제핀-1-일}아세트산(화합물 번호 84의 이성질체)

실시예 4에 기재한 것과 동일한 방법에 따라, α-{3(S)-[1(S)-에톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-6(R)-(p-플루오로페닐)-2-옥소퍼히드로아제핀-1-일}아세트산 히드로클로라이드(실시예 7에서 제조)로부터 표제 화합물이 합성된다.

[실시예 9]

t-부틸 αo3-[1(S)-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-6-(p-플루오로페닐)-2-옥소퍼히드로아제핀-1-일]아세테이트(화합물 번호 97의 이성질체)

실시예 1(l)에 기재한 것과 동일한 방법에 따라, t-부틸 α-[3(S*)-아미노-6(R*)-(p-플루오로페닐)-2-옥소퍼히드로아제핀-1-일]아세테이트[실시예 6(e)에서 제조]를 부틸 4-페닐-2(R)-트리플루오로메탄술포닐옥시부티레이트와 반응시켜 조 생성물을 수거한 후, 시클로헥산과 에틸아세테이트의 3 : 1부피비 혼합물을 이용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행한다.

먼저, t-부틸 α-{3(R)-[1(S)-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-6(S)-(p-플루오로페닐)-2-옥소퍼히드로아제핀-1-일}아세테이트가 용출된다.

뒤이어, t-부틸 α-{3(S)-[1(S)-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-6(R)-(p-플루오로페닐)-2-옥소퍼히드로아제핀-1-일}아세테이트가 용출된다.

[실시예 10]

α-{3(S)-[1(S)-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-6(R)-(p-플루오로페닐)-2-옥소퍼히드로아제핀-1-일}아세테이트(화합물 번호 86의 이성질체, 히드로클로라이드)

실시예 2에 기재한 것과 동일한 방법에 따라, t-부틸 α-{3(S)-[1(S)-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-6(R)-(p-플루오로페닐)-2-옥소퍼히드로아제핀-1-일}아세테이트[실시예 9에서 용출되는 2번째 화합물]로 부터 270℃에서 용해되는 표제 화합물이 수득된다.

[실시예 11]

t-부틸 α-{3-[1(S)-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-2-옥소-6-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세테이트(화합물 번호 98의 이성질체)

실시예 1(l)에 기재한 것과 유사한 방법에 따라, 1.62g의 t-부틸 α-[3(S*)-아미노-2-옥소-6(S*)-페닐퍼히드로아제핀-1-일]아세테이트[실시예 1(j)에서 제조]를 2.24g의 부틸 4-페닐-2(R)-트리플루오로메탄술포닐옥시부티레이트를 사용하여 N-알킬화시키고, 이어서 생성물에 대하여 시클로헥산과 에틸 아세테이트의 3 : 1 부피비 혼합물을 이용하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행한다.

먼저, 1.15g의 t-부틸 α-{3(R)-[1(S)-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-2-옥소-6(S)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세테이트가 오일로 수득된다.

이어서 t-부틸 α-{3(S)-[1(S)-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세테이트 1.25g이 오일로 수득된다.

[실시예 12]

α-{3(S)-[1(S)-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세테이트 히드로클로라이드(화합물 번호 3의 이성질체, 히드로클로라이드)

실시예 2에 기재한 것과 동일한 방법에 따라, 1.1g의 t-부틸 α-3-{3(S)-[1(S)-부톡시카르보닐-3-페닐프로필아미노]-2-옥소-6(R)-페닐퍼히드로아제핀-1-일}아세테이트(실시예 11에서 용출되는 2번째 화합물)로 부터 표제 화합물 0.85g의 167∼168.5℃에서 용해되는 결정질 분말로 수득된다.

Claims

하기 일반식(II)의 화합물과 하기 일반식(IIIa)의 화합물을 축합시킨 후 임의로 탈보호화, 에스테르화 및 염형성반응중 한가지 이상의 반응을 시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 에스테르의 제조방법.

[식중에서, R¹, C₁∼C₁₀알킬기, C₃∼C₈시클로알킬기, C₆∼C₁₄아릴기 또는 4∼14 고리원자중에서 1∼5이 질소, 산소 및 황원자의 군에서 선택된 헤테르원자인 헤테로고리기를 나타내며, 여기서 알킬기는 치환기(a)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 가질수 있으며, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로고리기는 치환(a) 및 치환기(b)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 가질 수 있으며 ; R³은 C₁∼C₁₀알킬기, C₃∼C₈시클로알킬기, 알킬부는 C₁∼C₆알킬이고, 아릴부는 C₆∼C₁₀카르보고리아릴인 아르알킬기, C₆∼C₁₄아릴기, 헤테로고리 치환기를 갖는 C₁∼C₆알킬기 또는 4∼14 고리원자중에서 1∼5가 질소, 산소 및 황원자의 군에서 선택된 헤테로원자인 헤테로고리기를 나타내며, 여기서 알킬기는 치환기(a)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 가질 수 있으며, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로고리기는 치환기(a) 및 (b)의 군에서 선택된 적어도 하나의 치환기를 가질 수 있으며 ; A는 단일결합, 메틸렌기, 에틸렌기 또는 일반식-CO-CH₂-, -O-CH₂- 또는 -S-CH₂-를 나타내고 ; B는 1∼4 탄소원자를 갖는 알킬렌기를 나타내며 ; 및 n은 1∼3의 정수이고 ; 치환기(a)는 ; 히드록시기, C₁∼C₆알콕시기, 치환기(a) 및 치환기(b)로 구성된 군에서 선택된 0∼3 치환기를 갖는 C₆∼C₁₀카르보고리아릴기, 아릴부는 치환기(a) 및 (b)로 구성된 군에서 선택된 0∼3 치환기를 갖는 C₆∼C₁₀카르보고리아릴이고 알킬부는 C₁~C₆알킬인 아르알킬옥시기, C₆~C₁₀아릴옥시기, 할로겐원자, 니트로기, 시아노기, 카르복시기, 모두 2~7 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 아미노기, C₁~C₆알킬아미노기, 각 알킬부가 C₁~C₆알킬인 디알킬아미노기, 지방족 또는 카르보고리 방향족 카르복실 아실아미노기, 카르바모일기, 알킬부가 C₁~C₆알킬인 알킬카르바모일기, 각 알킬부가 C₁~C₆알킬인 디알킬카르바모일기, 메르캅토기, C₁~C₆알킬티오기, C₆C₁₀카르보고리 아릴티오기. C₁~C₆알킬술포닐기 및 아릴부가 0~3 C₁~C₆알킬 치환기를 갖는 C₆~C₁₀카르보고리 아릴술보닐기 ; 치환기(b)는 ; 알킬부는 C₁~C₆알킬이고 아릴부는 치환기(a) 및 치환기(b)로 구성된 군에서 선택된 0~3 치환기를 갖는 C₆C₁₀카르보고리아릴인 아르알킬기 및 C₁∼C₆알킬기이며 ; R⁴는 수소원자 또는 카르복시-보호기를 나타내고 ; Y는 1개의 수소원자 및 1개의 할로겐원자 또는 술포닐옥시기이거나, 축합이 환원조건하에 수행될 경우에는 단일산소원자를 나타내며 ; R²는 수소원자 또는 카르복시-보호기를 나타낸다.]
제1항에 있어서, 하기 일반식(Ia)의 화합물을 제조하는 방법.

(식중, R¹, R², R³, R⁴, A, B 및 n은 제1항의 정의와 동일하다.)
제2항에 있어서, R²및 R⁴가 C₁∼C₁₀알킬기, 아릴부는 하기의 (c)에 정의된 바와같이 치환되거나 또는 비치환된 C₆∼C₁₀카르보고리 아릴이고 알킬부는 C₁∼C₆알킬인 아르알킬기, C₆∼C₁₄카르보고리아릴기, 프탈리딜기 및 치환된 실릴기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고 상기의 R²및 R⁴로 표시된 기가 하기의 (c)로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기를 갖거나 또는 비치환된 방법.

(C)모 기가 알킬기인 경우를 제외한 C₁∼C₆알킬기, 할로겐원자, 히드록시기, C₁∼C₆알콕시기, C₁∼C₆알콕시기로 치환된 C₁~C₃알콕시기, 지방족 및 카르보고리 방향족 카르복실 아실옥시기, 옥소기, 카르복시기, 알콕시부가 C₁∼C₆알콕시인 알콕시카르보닐기, 알콕시부가 C₁∼C₆알콕시인 알콕시카르보닐옥시기, 지방족 및 카르보고리 방향족 카르복실 아실아미노기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, C₁∼C₆알킬아미노기, 각 알킬부가 C₁∼C₆알킬인 디알킬아미노기, C₆∼C₁₀카르보고리 아실아미노기, 메르캅토기, C₁∼C₆알킬티오기, C₆∼C₁₀카르보고리 아릴티오기, C₁∼C₆알킬술포닐기, C₆∼C₁₀카르보고리 아릴술포닐기 및 5∼14 고리원자중에서 1∼5이 질소, 황 및 산소원자로 구성된 군에서 선택된 헤테로-원자이고 치환기(a) 및 (b)로 구성된 군에서 선택된 1개이상의 치환기를 갖거나 또는 비치환된 헤테로고리기.
제2항에 있어서 R²가 수소원자 ; 1∼6 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기 ; 아르알킬기 ; 또는 생체내에서 보호되 카르복시기를 유리 카르복시기로 용이하게 전환시킬 수 있는 보호기를 나타내는 방법.
제2항에 있어서, R²가 수소원자 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 벤질, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 프탈리딜, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기를 나타내는 방법.
제2항에 있어서, R⁴가 t-부틸, 메톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 벤질, p-메톡시벤질, 디페닐메틸, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 프탈리딜 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기를 나타내는 방법.
제3항에 있어서, R¹-A-는 4∼9 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기 ; 시클로알킬부가 5∼6 고리탄소원자를 갖는 시클로알킬에틸기 ; 모두 7∼12 탄소원자를 갖는 아르알킬기 ; 펜옥시메틸기 ; 펜닐티오메틸기 ; 2-(2-티에틸)에틸기 ; 2-(2-이미다졸릴)에틸기 ; 또는 2-(2-티아졸릴)에틸기를 나타내고 ; R³는 1∼6 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기 ; 5∼6 고리탄소원자를 시클로알킬기 ; 모두 7∼11 탄소원자를 갖는 아르알킬기 ; 아릴기 ; 헤테로시클릴메틸기 ; 또는 헤테로고리기를 나타내며 ; B는 메틸렌기를 나타내고 ; 및 n은 2 또는 3인 방법.
제1항에 있어서, R¹은 C₄∼C₇알킬기, C₅또는 C₆시클로알킬기, 페닐기 또는 치환기(a) 및 (b)로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기를 갖는 페닐기를 나타내고 ; R²는 수소원자, C₁∼C₄알킬기 또는 벤질기를 나타내며 ; R³는 C₃∼C₆알킬기, 페닐기 또는 치환기(a) 및 (b)로 구성된 군에서 선택된 1개 이상의 치환기를 갖는 페닐기를 나타내고 ; R⁴는 수소원자, C₁∼C₄알킬기, 벤질기, p-메톡시 벤질기 또는 디페닐메틸기를 나타내며 ; A는 C₁또는 C₂알킬렌기를 나타내고 ; B는 메틸렌기를 나타내며 ; 및 n은 2인 방법.
제2항에 있어서, R¹은 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 시클로헥실기 또는 페닐기를 나타내고 ; R²는 수소원자, C₂∼C₄알킬기 또는 벤질기를 나타내며 ; R³는 페닐기 또는 할로페닐기를 나타내고 ; R^÷는 수소원자, C₂∼C₄알킬기, p-메톡시벤질기 또는 디페닐메틸기를 나타내며 ; A는 에틸렌기를 나타내고 ; B는 메틸렌기를 나타내며 ; n은 2인 방법.
제1 내지 10항중 어느 한항에 있어서, 상기 일반식(IIIa)의 화합물이 하기 일반식(III)인 방법.

R¹-A-CH(COOR²)-X (III)

(식중, R¹, A 및 R²는 제1항의 정의와 동일하고 X는 할로겐원자 또는 술포닐옥시기를 나타낸다.)
제1 내지 10항중 어느 한항에 있어서, 상기 일반식(IIIa)의 화합물이 하기 일반식(IV)이고 축합이 환원적 축합조건하에서 수행하는 방법.

R¹-A-C(=O)-COOR²(IV)

(식중, R¹, A 및 R²는 제1항의 정의와 동일하다.)