Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych ketalowych i tioketalowych pochod¬ nych merkaptoacylowych proliny.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna¬ cza atom wodoru lub nizszy alkil, ~R1 i R2 kazdy niezaleznie oznacza nizszy alkil, cykloalkil, pod¬ stawiony chlorowcem nizszy alkil, grupe o wzo¬ rze 12 w którym n oznacza 1, 2 lub 2, albo Rj i R2 polaczone w lancuch polimetylenowy tworza wraz z atomem wegla do którego sa przylaczone ewen¬ tualnie podstawiony 5- lub 6-czlonowy pierscien, jesli RL i R2 sa polaczone w lancuch polimetyle¬ nowy o 2—3 atomach wegla, to cykliczne ketale lub tioketale maja postac przedstawiona wzorem 14, 15 lub 16, w których t oznacza cyfre dwa lub trzy, RB i R9 obydwa oznaczaja atom wodoru, oby¬ dwa oznaczaja nizszy alkil. albo jeden z nich oz¬ nacza atom wodoru a drugi oznacza nizszy alkil, lub grupe o wzorze 12 w którym n oznacza 1, 2 lub 3, korzystnie jesli jeden z atomów wegla lan¬ cucha polimetylenowego jest podstawiony, R3 i R4 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, nizszy alkil, albo podstawiony chlorowcem nizszy alkil, R5 oznacza atom wodoru, grupe ochronna dajaca sie usunac lub reszte siarczkowa o wzorze 18, to znaczy symetryczny dwusiarczkowy bis — produkt R6 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, X± i X2 kazdj niezaleznie oznacza atom tlenu lub siarki, 10 25 30 m ma wartosc zero, jeden lub dwa, oraz ich sole dopuszczalne, pod wzgledem farmaceutycznym.Gwiazdka w powyzszym wzorze oznacza cen¬ trum asymetrii w pierscieniu. W pierscieniu pro¬ liny, centrum to jest w konfiguracji ,,L".Centrum asymetrii moze byc obecne tez w bocz¬ nym lancuchu merkaptoacylowym, zaleznie od zna¬ czenia podstawników R3, R4 i R6. Inne centrum asymetrii moze byc obecne w pierscieniu jesli ugrupowania X1 -Rj i X2—R2 sa rózne.Produkt moze wystepowac w odpowiedniej postaci stero- jzometrycznej albo jako mieszanina racemiczna.Wszystkie one moga byc wytwarzane wedlug wynalazku. Do nizej opisanych syntez jako mate¬ rial wyjsciowy moga byc uzyte racematy albo je¬ den z enantiomerów. Jesli stosuje sie racemiczny material wyjsciowy, wytworzone jako produkt fi¬ nalny steroizomery mozna rozdzielic w znany spo¬ sób na drodze chromatografii albo frakcjonowanej krystalizacji.Korzystnie jesli w bocznym lancuchu merkapto¬ acylowym wystepuje centrum asymetrii — jest ono w konfiguracji ,,D".Przedmiotem wynalazku w najszerszym znacze¬ niu jest sposób-wytwarzania merkaptoacylowych pochodnych proliny o ogólnym wzorze 1 oraz ich soli, z których wytwarzac mozna odpowiednie kompozycje, które stosuje sie jako srodki obniza¬ jace cisnienie. Wynalazek obejmuje tez wytwarza- 1334145 Podobnie zwiazek spiro o wzorze 2 (to znaczy w którym Rj i R2 sa polaczone w lancuch poli- metylenowy) mozna wytworzyc przez poddanie keto zwiazku o wzorze 4 reakcji z alkoholem lub tiolem o wzorze 10, w którym Rg, Rg i t maja wy¬ zej podane znaczenie w obecnosci kwasu takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, uzyskujac produkt posredni o wzorze 11, w którym Czb, R, Rg, R10, Xr X2 i t maja wyzej podane znaczenie.Alternatywnie, niepodstawiony zwiazek o wzo¬ rze 6 mozna wytworzyc, dzialajac bezposrednio molowym nadmiarem alkoholu albo tiolu o wzo¬ rze 10, uzyskujac produkt posredni o wzorze 11.Taka procedura jest szczególnie uzyteczna jesli R8 i Rg obydwa albo jeden z nich ma inne zna¬ czenie niz atom wodoru.Jak podano wyzej grupa chroniaca atom wodo¬ ru moze byc usunieta w wyniku, czego uzyskuje sie spiro-zwiazek o wzorze 2.Dalsze referencje dotyczace metodologii wytwa¬ rzania materialów wyjsciowych i produktów po¬ srednich zawarte sa w nastepujacych publika¬ cjach: Opisy patentowy St. Zjednoczonych Ame¬ ryki Nr 4 046 889, 4 105 776, 4154935 i 4116 962; Can J. Biochem, and Physiol. 37, 854 (1959); J.A.C. S. 79, 189 (1957); J. Med. Chem. 21, 445 (1978); Am. J. Chem. 20, 1493^1509 (1967); Buehler i in. Survey of Organie Syntheses (Wiley and Sons — 1977), Vol. 1, str. 516—519, Vol 2, str. 461— —470, Chem. Pharm. Buli. Tokyo 26, 2209 i 2217 (1978); Can. J. Chem. 47, 860 (1969); J. Amer.Chem. Soc. 80, 6350, (1958); Harrison in. Compen- dium of Organie Synthetic Methods, (Wiley — In- tersciance, New Jork J971) str. 449—456; J. Amer.v Chem. Soc. 79, 192 (1956); Buli Soc. Chem. 1965 (8) str. 2253—2259; J. Org. Chem. 25, str. 521—530 (1960).Metody zawarte w powyzszej literaturze moga sluzyc jako przepisy ogólne syntezy zwiazków i oddzielania izomerów i moga byc wykorzystane do realizacji wynalazku opisanego w niniejszym zgloszeniu.Dalsze szczególy uwidocznione sa w przykladach, które sluza jako model do wytwarzania innych zwiazków tej grupy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku tworza sole z róznymi nieorganicznymi i or¬ ganicznymi zasadami. Jonem, tworzacym sól, wy¬ wodzacym sie z tych zasad moze byc jon metalu, na przyklad glinu, jon metalu alkalicznego, jak sód albo potas, jon metalu ziem alkalicznych, jak wapn lub magnez, albo jony amin, których szereg znany jest w tych zastosowaniach, na przyklad aryloalkiloaminy, jak dibenzyloamina, N,N-diben- zylo-etylenodiamina, nizsze alkiloaminy, jak me¬ tyloamina, Ill.rz.-butyloamina, prokaina, nizsze alkilopiperydyny, jak N-etylopiperydyna, cykloal- kiloaminy, jak cykloheksyloamina, albo dicyklo- h^syloamina, 1-adamantanamina, benztiazyna, al¬ bo sole wywodzace sie z aminokwasów, jak argi- nina, lizyna i temu podobne. Fizjologiczne akcep¬ towane sole takie jak sodowe czy potasowe sa korzystne i moga byc stosowane w medycynie jak to opisano wyzej.Te i inne sole, nie konieczne akceptowane fi- w 1414 a zjologicznie, sa przydatne w izolowaniu i oczysz¬ czaniu produktów, akceptowanych do celów nizej opisanych, jak to zilustrowano w przykladach z dicykloheksyloamina. , 5 Sole wytwarza sie w reakcji formy kwasowej ; zwiazków o wzorze 1 z równowaznikiem zasady, wprowadzajac pozadany jon zasadowy w srodo¬ wisku, z którego sól sie wytraca, albo w srodo¬ wisku wodnym, z którego sie ja liofilizuje. io Zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnego kwasu: wytwarza sie dzialaniem na sól srodkami neutra¬ lizujacymi jak na przyklad kwasny siarczan po¬ tasu, kwas solny itd. .Zwiazki o wzorze 1, w którym R5 oznacza atom J5 wodoru, grupe o wzorze 17, albo podstawnik typu dwusiarczku, zwlaszcza takie, w których R5 ozna¬ cza atom wodoru sa przydatne jako srodki obni¬ zajace cisnienie. Inhibituja one przemiane deka- peptydu angiotensyny Ido angiotensyny II i dzie- 20 ki temu zapobiegaja wzrostowi cisnienia wywola¬ nego przez angiotensyne.Dzialanie enzymu-reniny na angiotensynogen, pseudo globuline w plazmie krwi, wywoluje wy¬ twarzanie angiotensyny I. Angiotensyna I pod. 25 wplywem enzymu przeksztalcajacego ja (ACE) przeksztalca sie w angiotensyne II. Ta ostatnia jest substancja aktywna i uznana jako przyczyna róznych form nadcisnienia u róznych ssaków, na - przyklad u szczurów i psów. 3u Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku zapobiegaja przemianie: angiotensynogen -?. (renina) -? angiotensyna I — (ACE) — angioten- . syna II, inhibitujac enzym przeksztalcenia angio¬ tensyny i redukujac albo eliminujac powstawanie - 35 angiotensyny II jako substancji cisnieniotwórczej.Podanie kmopozycji, zawierajacej, jeden albo kil¬ ka zwiazków o wzorze l zmniejsza dolegliwosci, wywolane nadcisnieniem.Pojedyncza dawka, albo lepiej dwie do czterech - 40 podzielonych dawek zawierajace 0,1—100 mg na kilogram ciala na dzien, zwlaszcza 1—15' mg na' kilogram ciala na dzien sa wystarczajace, do ob¬ nizenia cisnienia krwi. Substancje korzystnie • po¬ daje sie doustnie, ale tez pozajelitowo, na przy- 45 klad podskórnie, domiesniowo, dozylnie albo do-: otrzewnowe Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc przetwarzane w leki w zestawieniu z diuretykami przy leczeniu nadcisnienia. Polaczo^ 50 ny produkt zawierajacy zwiazek wytwarzany spo¬ sobem wedlug wynalazku i diuretyk moze byc podawany w efektywnej ilosci, zawierajacej (dla; ssaków o ciezarze 70 kg) dawke dzienna 30—600 mg, korzystnie 30—300 mg, a zwlaszcza 15—200 55 mg diuretyku.Przykladem diuretyków, nadajacych sie do po¬ laczenia ze zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa diuretyki tiazydowe, na przyklad chlorotiazyd. hydrochlorotiazyd, flumen- tiazyd, hydroglumentiazyd, benzoflumentiazyd, metchlotiazyd, trichlorometiazyd, politiazyd albo benztiazyd jak równiez kwas etakrynowy, tikry- nafen, chlorotalidon, furosemid, musolimin, bume- tanid, triamteren, amilorid i spironolakton oraz so¬ le tych zwiazków.133 414 Zwiazki o wzorze 1 przetworzone w leki do ob¬ nizenia cisnienia krwi moga wystepowac w kom¬ pozycjach w postaci tabletek, kapsulek, lub elik¬ sirów do podawania doustnego, albo w postaci roztworów sterylnych lub zawiesin do podawania pozajelitowego.Okolo 10—500 mg zwiazku o wzorze 1 lub mie¬ szaniny zwiazków o wzorze 1 laczy sie z akcep¬ towanym fizjologicznie nosnikiem, lepiszczem, sub¬ stancja ochronna, stabilizatorem, srodkiem zapa¬ chowym w jednostkowa dawke omówiona wyzej do praktyki farmaceutycznej.Szczególy sposobu wedlug wynalazku przedsta¬ wiaja ponizsze przyklady. Przedstawiaja one ko¬ rzystne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku i sluza jako model do wytwarzania in¬ nych zwiazków objetych wzorem 1. Temperatury podane sa W stopniach Celsjusza.Przyklad I. " a) N-Karbobenzyloksy-4-hydroksy-I-prolina. 26,5 g (0,20 mola) 4-hydroksy-L-proliny i 32,8 ml (0,23 mola) chloromrówczanu benzylowego poddano reakcji w 200 ml wody i 100 ml acetonu, w obec¬ nosci 20 g (0,02 mola) kwasnego weglanu potaso¬ wego i 69,2 g (0,50 mola) weglanu potasowego i poddano dzialaniu 90 ml stezonego kwasu solne¬ go tak jak to opisano w Can. J. Biochem. and Physiol, 37, 584 (1954) uzyskujac N-karbobenzylo- ksy-4-hydroksy-L-proline. Produkt ten poddano dzialaniu cykloheksyloaminy uzyskujac z wydaj¬ noscia 69 g sól o temperaturze topnienia 193— —*95°C. 34 g soli zneutralizowano normalnym kwasem solnym, uzyskujac 27 g wolnego kwasu w postaci bezbarwnego szkliwa: [ci]D*6 —70° (c, 1% w chloroformie). to) N-karbobenzyloksy-4-keto-L-prolina. 21,5 g (0,81 mola) N-karbobenzyloksy-4-hydroksy- -L-proliny w 1,2 litra acetonu utleniano 83 ml 8-normalnego kwasu chromowego w kwasie siar¬ kowym (jak to opisano w J. A. C. S. 79, 189 (1957)).W celu ulatwienia nastepujacego potem saczenia soli chromu dodano do roztworu acetonowego 30 g celitu (ziemia okrzemkowa) przed wprowadzeniem srodka utleniajacego. Stosowano mieszanie przed¬ muchujac powietrze.Mieszanine reakcyjna przesaczono, a przesacz acetonowy zatezono do okolo 300 ml rozcienczajac przed tym 1 litrem chloroformu. Roztwór przemy¬ to 300 ml nasyconego chlorku sodu (czterokrotnie), wysuszono (MgS04), przesaczono i odparowano rozpuszczalnik uzyskujac 22,8 g N-karbobenzylo- ksy-4-keto-L-proliny, która przekrystalizowano z mieszaniny eteru (50 ml) i heksanu (150 ml), uzyskujac 17,2 g (81%) produktu o temperaturze topnienia 99^101°C; [a]D26+17° (c, 1% w chloro¬ formie). c) N-karbobenzyloksy-4,4-etylenodioksy-L-prolina Mieszanine 12,8 g (0,049 mola) N-karbobenzylo- ksy-4-keto-L-proliny, 53 ml (0,095 mola) glikolu etylenowego i 0,35 g wodzianu kwasu p-tolueno- sulfonowego w 1,31 1 benzenu ogrzewano, stosu¬ jac mieszanie, i powstaly roztwór ogrzewano dalej w ciagu 7 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna (wytworzona wode zbierano w nasadce Deana-Starka), Po pozostawieniu na noc w temperaturze poko¬ jowej dolna warstwe glikolu oddzielono, a roz¬ twór benzenowy przemyto 150 ml nasyconego roz¬ tworu chlorku sodu, wysuszono (MgS04 )i odpa- 5 rowano rozpuszczalnik uzyskujac 14,6 g N-karbo- benzyloksy-4,4-etylenodioksy-L-proliny w postaci syropowatej pozostalosci.Rozpuszczono ja w 60 ml etanolu, przesaczono, zadano 5 g cykloheksyloaminy i rozcienczono ete- 10 rem. Po zaszczepieniu i pocieraniu wydzielila sie sól cykloheksyloaminowa; po ochlodzeniu w cia¬ gu nocy jej ciezar wynosil 9 g — temperatura topnienia 179—180°C (s. 173°). Material przekry¬ stalizowano z acetonitrylu — temperatura topnie- 15 nia 182—184°C (s. 17S|), [«]D26 —21, (c. 1% EtOH). 8,4 g soli cykloheksyloaminowej zdyspergowa- no w 40 ml v octanu etylowego, mieszano, ochlodzo¬ no i zadano 40 ml 1 n kwasu solnego. Rozdzielo¬ no warstwy, warstwe wodna ekstrahowano 3 razy- 20 40 ml octanu etylowego, polaczono warstwy orga^- niczne, wysuszono (MgSQ4) i odparowano rozpusz- czalnik, calkowicie przy ^cisnieniu 267 hPa. Syro- powata pozostalosc pocierana pod eterem zaczyna krystalizowac a po odparowanilu eteru pozostaje 25 N-karbobenzyloksy-4,4-etylenodioksy-L-prolina o temperaturze topnienia 101—103° (s, 98°). [a]D*6 — 34° (c, 1% w CH3C1). d) 4,4-etylenodioksy-L-prolina.Roztwór 3,2 g (0,0104 mola) N-karbobenzyloksy- 30 -4,4-etylenodioksy-L-proliny w 100 ml mieszaniny metanol-woda (2 : 1) zadano 1 g 5% palladu na we¬ glu i wytrzasano 6 godzin w aparacie do uwodor¬ niania Parr'a. Pod oslona azotu odsaczono katali¬ zator, przemyto metanolem i polaczone przesacze 35 odparowano do sucha pod cisnieniem 267 hPa, uzyskujac 1,7 g (94%) bezbarwnej stalej 4,4-etyle¬ nodioksy-L-proliny o temperaturze topnienia 245— —247°C (rozklad); [c^-320 (c, 0,5% w 1:1 MeOH : H20). 40 e) kwas [7(S), aS]-7-[3-(acetylotio)-2-metylo-l-ke- topropylo]-l,4-diokso-7-azaspiro[4,4]nonanokarboksy- lowy-8.Mieszany roztwór 2,2 g 4,4-etylenodioksy-L-pro¬ liny (0,0185 mola) w 50 ml wody oziebiono do 5°C 45 i zadano porcjami stalego weglanu sodowego do¬ prowadzajac pH do wartosci 8,5.Kontynuujac mieszanie i chlodzenie dodano por¬ cjami roztwór 3,7 g (0,020 mola) Chlorku D-3-ace- tylotio-2-metyloproponailu w 5 ml eteru, utrzy¬ mujac pH na poziomie 8,5 przy pomocy 25% roz¬ tworu weglanu sodu (okolo 14 ml). Po 1,25 godziny roztwór 'zadano 50 ml octanu etylowego, miesza¬ no, ochlodzono i zakwaszono ostroznie kwasem solnym (1 : 1) do wartosci pH = 2,0, nasycono 55 chlorkiem sodu i oddzielono warstwy.Warstwe wodna ekstrahowano dodatkowa ilos¬ cia octanu etylowego (3X50 ml), polaczono warst¬ we organiczna z ekstraktami, wysuszono (MgS04) i odparowano rozpuszczalnik calkowicie pod eis- nieniem 267 hPa. Stala, pozostalosc pocierano pod warstwa eteru, który odparowywano parokrotnie, uzyskujac 5,9 g (100%) kwasu [7 (S), 8S]-7-[3(ace- tylotio)-2-metylo-l-keto-propylo]-l,4-diokso-7-aza- spiro[4,4] nonanokarboksylowego-8 o temperaturze * topnienia 108—111°C. 50 609 Produkt przeksztalcono w sól dicykloheksyloami- nowa przy uzyciu 3,4 g dicykloheksyloaminy w 70 ml octanu etylowego. Po zaszczepieniu i pocieraniu wytraca sie krystaliczna sól i po przekrystalizo- waniu z 95 ml acetonitrylu uzyskuje sie jej 6,7 g o temperaturze topnienia 187—189°C (s. 184°), MD26-59°, (c, 1% w EtOH).Sól dicykloheksyloaminowa przeksztalca sie w wolny kwas przez rozproszenie w octanie ety¬ lowym, zadanie 75 ml 10% kwasnego siarczanu po¬ tasu i mieszanie az do uzyskania rozwarstwienia.Po oddzieleniu, faze wodna ekstrahowano octanem etylowym (4X75 ml), polaczono roztwory organicz¬ ne, wysuszono (MgS04) i odparowano rozpuszczal¬ nik, uzyskujac 4,1 g bezbarwnego kwasu [7 (S), 8S]-7-[3-(acetylotio)-2-metylo-l-keto-propylo]-l,4- -diokso-7-azaspiro[4,4] nonanokarboksylowego-8 o temperaturze topnienia 120—122°C (S. 117°), [a]D*6-118°, (c, 1% w EtOH).Przyklad II.Przez oziebiony, stezony roztwór wodorotlenku amonowego w 20 ml wody przepuszczano argon, po czym dodano 4,0 g (0,013 mola) kwasu [7 (S), 8S]-7-[3-(acetylotio)-2-metylo-l-keto-propylo]-l,4- -diokso-7-azaspiro-[4,4]nonanokarboksylowego-8, wy¬ tworzonego w przykladzie Ie, a mieszanine podda¬ no mieszaniu na lazni lodowej w ciagu kilku mi¬ nut, a potem w temperaturze pokojowej pod oslo¬ na argonu w ciagu dwóch godzin.Roztwór zadano 30 ml octanu etylowego, ochlo¬ dzono, mieszano, p oczym zakwaszono 16 ml kwa¬ su solnego (1 : 1). Po rozdzieleniu warstw, faze wodna ekstrahowano dodatkowo dwukrotnie 30 ml octanu etylowego, polaczono ekstrakty octanu etylowego, wysuszono (MgS04) i odparowano roz¬ puszczalnik uzyskujac kwas [7(S), 8S]-7-(3-merkap- to)-2-metylo-l-keto-propylo]-l,4-dioksy-7-azaspiro- [4,4]nonanokarboksylowy-8 jako stala pozostalosc.Produkt pocierano pod warstwa eteru, którego odparowanie powtórzono. Produkt rozcienczono w 30 ml heksanu, ochlodzono w ciagu 1 godziny, przesaczono pod oslona argonu i wysuszono pod próznia uzyskujac jako bezbarwne cialo stale 2,7 g ' kwasu [7(S), -^E]I7-(3-merkapto-2-metylo-l-keto- -propylo)-l,4-dioksa7-azaspiro[4,4]nonanokarboksylo- wego 8 o temperaturze topnienia 131—133°C (s. 125°). [a]D26-66, (c, 1%, w EtOH).Przyklad III. a) Roztwór 7,8 g (0,03 mola) N-karbobenzyloksy- -4-keto-L-proliny z przykladu Iw 60 ml metano¬ lu mieszajac zadano 96 ml ortomrówczanu trój- metylowego, a nastepnie 0,6 ml stezonego kwasu siarkowego, i mieszanine pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej.Jasnozólty roztwór mieszano i zadano 1,5 g we¬ glanu potasu, a nastepnie 30 ml wody, po czym calosc rozpuszczalnika odparowano na wyparce ro¬ tacyjnej uzyskujac syropowata pozostalosc, która wytrzasano z 30 ml wody i 30 ml chloroformu.Po rozdzieleniu warstw faze wodna ekstrahowano dodatkowo chloroformem (3X30 ml), polaczone roztwory chloroformowe przemyto 45 ml nasyco¬ nego roztworu chlorku sodu i wysuszono (MoS04).Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano 8,4 g 414 10 (88%) estru metylowego N-karbobenzyloksy-4,4-di- metoksy-L-proliny. b) 8,4 g (0,026 mola) estru wytworzonego wedlug p. a) rozpuszczono w 80 ml metanolu, w tempe- j raturze -1 do 4°C wkroplono 18 ml (0,036 mola) 2 normalnego wodorotlenku sodu i utrzymywano w temperaturze 0°C w ciagu jednej godziny i po¬ zostawiono w temperaturze pokojowej przez noc.Po usunieciu okolo polowy rozpuszczalnika w wy- 1 parce rotacyjnej roztwór rozcienczono 150 ml wo¬ dy, przemyto 100 ml eteru (który odrzucano), za¬ kwaszono przy chlodzeniu 63 ml kwasu solnego 1:1 do wartosci pH = 2, po czym ekstrahowano octanem etylowym (4X750 ml). Polaczone ekstrakty przemyto 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, wysuszono (MgS04) i od¬ parowano rozpuszczalnik, uzyskujac 8,0 g jasno zóltego gestego oleju. Olej ten rozpuszczono w 35 ml etanolu, zadano 3,0 g cyklohaksyloaminy w 10 1 ml etanolu i rozcienczono 500 ml eteru. Po zasz¬ czepieniu i pocieraniu wydzielila sie krystaliczna sól cykloheksyloaminowa N-karbobenzyloksy-4,4- -dimetoksy-L-proliny, której ilosc po •calonocnym przechowywaniu w lodówce wynosila 7,0 g — tem- 25 peratura topnienia 157—159°C (s. 151), [«]D26-34° (c, 1% w EtOH). Material ten przekrystalizowano z 100 ml acetonitrylu uzyskujac sól w postaci bez¬ barwnego ciala stalego o temperaturze topnienia 158—160°C (s. 154). [a]Dw-33°, (c, 1% w EtOH). 3o Sól cykloheksyloaminowa N-karbobenzyloksy-4,4- -dimetoksy-1/proliny rozproszono w 40 ml octanu etylowego, mieszano i zadano 25 ml 1 normalne¬ go kwasu solnego. Po wyraznym utworzeniu sie dwóch warstw rozdzielono je, faze wodna ekstra- 35 howano dodatkowo octanem etylowym (3X40 ml), polaczone roztwory organiczne wysuszono (MgS04) i odparowano caly rozpuszczalnik pod cisnieniem 26,66 Pa w temperaturze 40°C, uzyskujac 7,2 g (70%) N-karbobenzylaksy-4,4-dimetoksy-L-proliny 40 w postaci jasnozóltego lepkiego syropu. c) Roztwór N-karbobenzyloksy-4,4-dimetoksy-L- -proliny (7,2 g—0,022 mola) w 210 ml mieszaniny metanolu i wody (2:1) zadano 2,3 g 5% palladu na weglu, wytrzasano w aparacie do uwodornie- 45 nia Parra w ciagu 6 godzin. Katalizator odsaczo¬ no pod oslona azotu, przemyto metanolem, a po¬ laczone przesacze odparowano do. konca pod cis¬ nieniem 13,33—26,66 Pa, uzyskujac czesciowo krys¬ taliczna pozostalosc, która przeniesiono do 200 ml 50 metanolu, który ponownie odparowano.Przy pocieraniu pozostalosci pod warstwa eteru (powtarzano odparowanie) uzyskano 3,6 g (95%) prawie bezbarwnej 4-4-dimetoksy-L-proliny o tem¬ peraturze topnienia 192—194°C (rozklad); [a]D26—47, » (c, 1% w MeOH).Próbka przekrystalizowana z mieszaniny meta¬ nolu i eteru byla bezbarwna i miala temperature topnienia 197—198°C (rozklad); MD26-49y; (c, 1% w MeOH). * d) Roztwór 3,3 g (0,019 mola) 4,4-dimetoksy-L- -proliny w 50 ml wody mieszajac ochlodzono do 5°C i doprowadzono jego pH do wartosci 8,5 -przez dodatek 25% (W)v — stezenie wagowe) weglanu sodu. Kontynuujac mieszanie i chlodzenie dodano * porcjami roztwór 3,8 g (0,021 mola) chlorku kwa- 11 133 414 12 su D-3-acetylotio-2-metylo-propionowego w 5 ml eteru, utrzymujac wartosc pH w przedziale 7,5— —8,5 przez wkraplanie dodatkowej ilosci 25% we¬ glanu sodu. Po ustabilizowaniu sie wartosci pH w przedziale 8,2—8,4 (po okolo 15 minutach), mie- 5 szanie i chlodzenie kontynuowano lacznie w ciagu jednej godziny.Roztwór przemyto 50 ml octanu etylowego, (któ¬ ry odrzucano), podwarstwiono 50 ml octanu ety¬ lowego, ochlodzono, mieszano, ostroznie zakwa- io szono kwasem solnym 1:1 do wartosci pH = 2, nasycono chlorkiem sodu i rozdzielono warstwy.Faze wodna ekstrahowano dodatkowo octanem etylowym (3X50 ml), polaczone roztwory orga¬ niczne wysuszono (MgS04), odparowano caly roz- 13 puszczalnik pod cisnieniem 26,66 Pa, uzyskujac 6,7 g syropowatego produktu.Produkt ten zadano 70 ml octanu etylowego z 3,9 g dicykloheksyloaminy, uzyskujac 6,5 g bez¬ barwnej soli dicykloheksyloaminowej (S)-l-[ace- 20 tylotio)-2-metylo-l-keto-propylo]-4,4-dimetoksy-l/ proliny w rzutach (3,1 g i 3,43 g) o temperaturze topnienia 158—160°C (s. 145°); [«]D26-71; (c, 1% w EtOH).Nastepna krystalizacja z 20 ml goracego octanu 25 etylowego i 60 ml heksanu dala 6,0 g bezbarwnej soli o temperaturze topnienia 158—166°C (s. 155°); MD25-69° (c, 1% w EtOH).Sól dicykloheksyloaminowa przeksztalcono w wol¬ ny kwas przez rozproszenie 5,0 g w 50 ml octanu 30 etylowego, ochlodzenie i zadanie 60 ml 10% roz¬ tworu kwasnego siarczanu potasu i uzyskujac dwie wyrazne warstwy. Po ich rozdzieleniu faze wodna ekstrahowano octanem etylowym (3X50 ml), pola¬ czone roztwory organiczne wysuszono (MgS04), od- 35 parowano caly rozpuszczalnik pod cisnieniem 13,33—26,66 Pa w temperaturze 45°C uzyskujac 4,1 g (69%) (S)-l-[3-(acetylotio)2-metylo-l-ketopro- pylo]-4,4-dimetoksy-L-proliny jako lepka, prawie szklista mase; [o]Dw-112° (c, l%w EtOH). 40 Przyklad IV. Przez oziebiony roztwór 8,5 ml stezonego wodorotlenku amonowego w 20 ml wo¬ dy przepuszczano argon w ciagu 0,25 godziny. Tak przygotowany roztwór dodano przy chlodzeniu i pod oslona argonu do 4,1 g (0,013 mola) (S)-l- 45 -[3-(acetylotio)-2-metylo-l-keto-propylo]-4,4-dimeto- ksy-L-proliny po* czym kolbe z mieszanina obra¬ cano w lazni lodowej do powstania jasnozóltego zabarwienia roztworu (okolo 15 minut).Mieszanie pod oslona argonu kontynuowano 50 w temperaturze pokojowej przez dalsze 2 godziny, po czym roztwór ekstrahowano 30 ml octanu ety¬ lowego (ta operacje i nastepne przeprowadzono w miare mozliwosci w atmosferze argonu).Warstwe wodna ochlodzono, mieszano, dodano 30 ml octanu etylowego i zakwaszono porcjami oko¬ lo 16 ml kwasu solnego 1:1. Rozdzielono warstwy, i warstwe ekstrahowano dodatkowo octanem ety¬ lowym (3X30 ml), polaczone roztwory organiczne osuszono (MgS04) i odparowano rozpuszczalnik, uzyskujac 3,5 g (100%) (S)-l-(3-merkapto-2-metylo- -l-keto-propylo)-4,4-dimetoksy-L-proliny jako bez¬ barwny, gesty syrop; M^-720; (c, 1% w EtOH). 3,4 g tej substancji roztarto z 20 ml eteru, roz¬ cienczono 30 ml heksanu i ochlodzono uzyskujac * 55 60 bezbarwne cialo stale w ilosci 2,6 g o temperatu¬ rze topnienia 108—110°C; [«]DM-770; (c, 1% w EtOH).Przyklad V. a) Postpujac jak w przykladzie III a) i zaste¬ pujac ortomrówczan trójmetylowy i metanol, or- tomrówczanem trójetylowym i etanolem wytwo¬ rzono 10,8 g estru etylowego N-karbobenzyloksy- 4,4-dietoksy-L-proliny jako zólty olej. b) Surowy ester wytworzony wedlug p. a) (10,8 g — 0,03 mola) zmydlono w 70 ml 1 11 nor¬ malnego wodorotlenku sodu analogicznie jak w Przykladzie III b., po czym dodano 30 ml eta¬ nolu w 10 porcjach, uzyskujac roztwór, z którego otrzymano 10,5. g zóltego, gestego oleju. Olej ten rozpuszczono w 100 ml eteru i zadano 3,0 g cy- kloheksyloaminy.Po zaszczepieniu i pocieraniu oddzielono 8,3 g krystalicznej soli cyklohcksyloaminowej N-karbo- benzyloksy-4,4-dietoksy-L-proliny o temperaturze topnienia 123—126°C (s. 114°), [a]DZ6-32°; (c, 1% w etanolu). Material ten przekrystalizowano z 20 ml acetonitrylu, uzyskujac 7,0 g soli w postaci bezbarwnego ciala stalego o temperaturze topnie¬ nia 125^128°C (s. 115°); [a]D*6-31°; (c, 1% w eta¬ nolu).Sól cykloheksyloaminowa N-karbobenzyloksy- -4,4-dietoksy-L-proliny rozproszono w 40 ml octa¬ nu etylowego, mieszano i zadano 20 ml 1 normal¬ nego kwasu solnego. Rozdzielpno warstwy i faze wodna ekstrahowano dodatkowo octanem etylo¬ wym (3X40 ml), polaczono roztwory organiczne, które wysuszono (MgS04) i odpedzono z nich roz¬ puszczalnik, uzyskujac 5,6 g (56,%) N-karbobenzy- loksy-4,4-dietoksy-L-proliny w postaci jasnozóltego oleju. c) Do roztworu 5,6 g (0,017 mola) N-karbobenzy- loksy-4,4-dietoksy-L-proliny w 180 ml mieszaniny etanolowowodnej 2: 1 dodano jako katalizator 2 g A% palladu na weglu i wytrzasano w ciagu 6 godzin pod cisnieniem 294,2 kPa wodoru. Suro¬ wy, prawie staly produkt pocierano najpierw pod etanolem, a nastepnie pod eterem, przy czym od¬ parowywanie powtarzano za kazdym razem uzys¬ kujac (91%)-4,4-dietoksy-L-proliny w postaci pra¬ wie bezbarwnej stalej substancji, o temperaturze topnienia 172—174°C (rozklad), poprzedzonej stop¬ niowym sciemnieniem i nadtapianiem, [a]D26—40°; (c, 1% w metanolu).Wyniki analizy dla C9H17NO4-0,25 H20 obliczono: C 52,03 H 8,49 N 6,74- znaleziono: C 52,22 H 8,59 N 6,69; d) 2,9 g (0,014 mola) 4,4-dietoksy-L-proliny wy¬ tworzonej wedlug p. c) i 3 g (0,017 mola) chlorku kwasu D-3-acetylotio-2-metylopropionowego roz¬ puszczonego w 3,5 ml eteru poddano reakcji w 35 ml wody w obecnosci weglanu sodu analogicznie jak w przykladzie III d), uzyskujac 5,4 g jasno¬ zóltego, gestego oleju. Olej ten poddano dzialaniu 40 ml octanu etylowego z 2,6 g dicykloheksylo¬ aminy i rozcienczono 60 ml heksanu uzyskujac w dwóch rzutach 4,9 g sól dicykloheksyloaminowa (S)-l-[(3-acetyiotio)-2-metylol-keto-propylo]-4,4-die- toksy-L-proliny o temperaturze topnienia 135— —138°C (s. 132°).133 414 13 Nastepna krystalizacja z 15 ml goracego octa¬ nu etylowego — 45 ml heksanu dala 4,2 g bez¬ barwnej stalej substancji o temperaturze topnienia 138—140°C Cs. 135); [a]D26—63°, (c, 1% w etanolu). 14 Wyniki analizy dla Cl5H25N06S,C12H23N obliczono: C 61,33 H 9,15 N 5,30 S 6,06 znaleziono: C 61,48 H 9,55 N 5,25 S 5,91 Sól dicykloheksyloaminowa przeksztalcono w wolny kwas przez rozproszenie 4,2 g w 40 ml octanu etylowego, ochlodzenie i zadanie 40 ml 10% roztworu kwasnego siarczanu potasu, uzysku¬ jac dwie warstwy.Po rozdzieleniu wodna faze ekstrahowano octa¬ nem etylowym (3X50 ml), polaczone roztwory or¬ ganiczne osuszono (MgS04), odparowano z nich rozpuszczalnik uzyskujac 3,0 g (61%) (S)-l-[3-(ace- tylotio)-2-metylo-l-keto-propylo]-4,4-dietoksy-L- -proliny w postaci jasnozóltego, gestego syropu.Przyklad VI.Przez ochlodzony roztwór 5,5 ml stezonego wo¬ dorotlenku amonowego w 13 ml wody przepusz¬ czano argon w ciagu 0,25 godziny, po czym roz¬ twór ten, przy chlodzeniu, pod oslona argonu do¬ dano do 3,0 g (0,0086 mola) (S)-l-[.3-(acetylotio)-2- -metylo-1 -keto-propylo]-4,4-dietoksy-L-proliny, po czym mieszanine przerabiano analogicznie jak w przykladzie IV, uzyskujac 2,4 g (98%) (S)-4,4- -dietoksy-l-(3-merkapto-2-metylo-l-ketopropylo)-L- -proliny w postaci prawie bezbarwnego syropu, [a]D26~64°; (c, l%w etanolu).Wyniki analizy dla C13H23NO5-0,25 H20: obliczono: C 50,38 H 7,64 N 4,52 S 10,35 znaleziono; C 50,68 H 7,96 N 4,78 S 10,07.Przyklad VII. a) Reakcja 8,2 g (0,031 mola) N-karbobenzylo- ksy-4-keto-L.-proliny i 45 ml (0,62 mola) propano- diolu-1,3 w 450 ml benzenu w obecnosci 500 mg kwasu p-toluenosulfonowego dala 12,3 g surowe¬ go, gestego produktu estrowego. Produkt ten zmy- dlono 70 ml 1 normalnego roztworu wodorotlenku sodu uzyskujac 10,6 g surowej N-karbobenzyloksy- -4,4-trimetylenodioksy-l/proliny w postaci zóltego oleju. Rozpuszczono ja w mieszaninie 40 ml eta¬ nolu i 400 ml eteru po czym zadano 3,2 g cyklo- heksyloaminy uzyskujac 10,1 g soli cykloheksylo- aminowej N-karbobenzyloksy-4,4-trimetyleno-dio- ksy-L-proliny o temperaturze topnienia 163—165°C (s 160°), [a]D2C-27°, (c, 1% w etanolu).Krystalizacja 9,8 g tej soli z 300 ml acetonitry- lu dala 9,5 bezbarwnej stalej soli cykloheksylo- aminowej o temperaturze topnienia 165—-<1670C (s. 162°); [a]D25—27°; (c, 1% w etanolu). 9 g soli cykloheksyloaminowej zdyspergowano w 40 ml octanu etylowego, mieszano, ochlodzono i zadano 45 ml 1 normalnego kwasu solnego. Roz¬ dzielono warstwy, faze wodna ekstrahowano do¬ datkowo octanem etylowym (3X40 ml), polaczone roztwory organiczne osuszono (MgS04) i odparo¬ wano rozpuszczalnik, uzyskujac 7,1 g (75%) szklis¬ tej N-karbobenzyloksy-4,4-trimetylenodioksy-L-pro- liny. ¦' ' b) Roztwór 7,1 g (0,022 mola) N-karbobenzylo- ksy-4,4-trimetylenodioksy-L-proliny w 200 ml mieszaniny metanol -^ woda 2:1 poddano uwodor¬ nieniu w obecnosci 2 g 5% katalizatora pallado- 20 25 30 40 45 50 55 60 , wego na weglu, uzyskujac 3,8 g (93%) prawie bez¬ barwnej 4,4-triometylenodioksy-L-proliny o tem¬ peraturze topnienia 234—236°C (rozklad), poprze¬ dzonej stopniowym ciemnieniem i obtapianiem; [a]D25-3f, (c, 0,5% w mieszaninie metanol — wo¬ da 1 : 1).Wyniki analizy dla Cg H13 N04: obliczono: C 51,33 H 7,00 N 7,48 znaleziono: C 51,42 H 7,11 N 7,40 c) 3,7 g (0,02 mola) 4,4-trimetylenodioksy-L-pro- liny acylowano 4,0 g (0,022 mola) chlorku kwasu D-3-acetylotio-2-metylopropionowego w 50 ml wo¬ dy w obecnosci weglanu sodu analogicznie jak w przykladzie Ie), uzyskujac 7,3 g szklistego, su¬ rowego produktu.Produkt ten przeksztalcono w sól dicykloheksy¬ loaminowa przy pomocy 3,6 g dicykloheksyloami- ny w 70 ml octanu etylowego.Po zaszczepieniu i pocieraniu wytracila sie kry¬ staliczna sól dicykloheksyloaminowa w ilosci 7,5 g o temperaturze topnienia 168—170°C (s, 166°); [«]D26—59°C; (c, 1% w metnolu). Po rekrystalizacji z 30 ml acetonitrylu uzyskano 6,5 g bezbarwnej, stalej soli o temperaturze topnienia 169—171°C, [«]D25-63°; (c, 1% w etanolu).Sól dicykloheksyloaminowa przeksztalcono w wol¬ ny kwas dyspergujac 6,4 g w 75 ml octanu etylo¬ wego i dzialajac 75 ml 10% roztworu kwasnego siarczanu potasu i mieszajac do powstania dwóch warstw. Po rozdzieleniu warstw faze wodna ek¬ strahowano octanem etylowym (4X75 ml), pola¬ czone roztwory organiczne wysuszono (MgS04) i odparowano rozpuszczalnik, uzyskujac 4,3 g (67%) szklistego kwasu [2(S), 3S]-2-3-(acetylotio)-2-mety- lo-l-keto-propylo]-6,10-dioksa-2-azaspiro[4,5]dekano- karboksylowego-3.Przyklad VIII. 4,3 g (0,013 mala) kwasu [2(S)-2-[3-(acetylotio)-2- -metylo^keto-propylo]-6,10-dioksa-2-azaspiro[4,5]-de- kanokarboksylowego-3 zhydrolizowano roztworem 8,5 ml stezonego amoniaku w 20 ml wody analo¬ gicznie jak w przykladzie II, uzyskujac 0,9 g bez¬ barwnego, stalego produktu, [a]Da- 64°, (c, 0,5% w etanolu).Dalsze 0,8 g produktu uzyskano przez ekstrakcje fazy wodnej chloroformem; [a]^25—66°. Oba rzuty rozpuszczono w chloroformie, odparowano i pod warstwa eteru pocierano, powtarzajac odparowa¬ nie, uzyskano 1,7 g (46%) kwasu [2(S), 3S]-2-(3- -merkapto-2-metylo-l-ketopropylo)-6,10-dioksa-2- -azaspiro[4,5]-dekanokarboksylowego-3 o tempera¬ turze topnienia 169—171°C (s, 167°), [a]D26—71, (c, 1% w metanolu).Wyniki analizy dla C^H9N05S: obliczono: C 49,81 H 6,62 N 4,84 S 11,08 znaleziono: C 49,67 H 6,67 N 4,93 S 11,10.Przyklad IX. a) Roztwór 3,9 g (0,014 mola) estru metylowego N-karbobenzyloksy-4-keto-L-proliny w 60 ml chlor¬ ku metylenu mieszajac zadano 3 ml (0,036 mola) etanoditiolu, ochlodzono do 8°C i pod oslona ar¬ gonu zadano 3 ml (0,024 mola) eteratu trójfluorku boru. Po usunieciu lazni lodowej jasnozólty roztwór mieszano jeszcze w ciagu jednej godziny i pozosta¬ wiono na noc w temperaturze pokojowej. Miesza-15 133 414 16 jac, do roztworu dodano kilka kawalków lodu i 20 ml wody. Po 30 minutach rozdzielono warstwy i faze wodna (50 ml) ekstrahowano dodatkowo chlorkiem metylenu (3X30 ml). Polaczone roztwo¬ ry organiczne przemyto 50 ml nasyconego roztwo- 5 ru chlorku sodu, wysuszono (MgS04), usunieto roz¬ puszczalnik w wyparce rotacyjnej uzyskujac 6 g (100%) estru metylowego N-karbobenzyloksy-4,4- etylenoditio-L-proliny w postaci jasnozóltego oleju. b) Ester metylowy wytworzony w p. a) (7.4 g i* okolo 0,018 mola) rozpuszczono w 65 ml metanolu, i w temperaturze — 1 — +4°C wkroplono 14,5 ml (0,029 mola) 2 normalnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym utrzymywano mieszanine w tempe¬ raturze 0°C jeszcze w ciagu godziny, a nastepnie 13 pozostawiono przez noc w temperaturze pokojo¬ wej. Po usunieciu okolo polowy rozpuszczelnika w wyparce rotacyjnej, roztwór rozcienczono 125 ml wody, przemyto eterem (który odrzucono), chlo¬ dzac zakwaszono 5 ml kwasu solnego 1:1 do 20 wartosci pH = 2, po czym ekstrahowano octanem etylowym (4X50 ml). Polaczone ekstrakty przemy¬ to 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, wy¬ suszono (MgS04) i odparowano rozpuszczalnik, uzyskujac 6 g jasnozóltego gestego oleju. 25 Olej ten rozpuszczono w 25 ml etanolu, roztwór zadano 1,8 g cykloheksyloaminy w 5 ml etanolu i rozcienczono do 300 ml eterem. Po zaszczepieniu i pocieraniu wydzielila sie krystaliczna sól cyklo- heksyloaminowa N-karbobenzyloksy-4,4-etylenodi- 30 tio-L-proliny, której ilosc po calonocnym chlodze¬ niu Wyniosla 5,7 g — temperatura 205—207°C (s. 201°).Rekrystalizacja z 50 ml etanolu — 400 ml ete¬ ru dala 4,9 g bezbarwnej stalej soli o temperatu- 35 rze topnienia 207—209°C (s. 201°), [a^-150, (c, 1% w chloroformie).Sól cykloheksyloaminowa w ilosci 4,8 g zdysper- gowano w 25 ml octanu etylowego i mieszajac zadano 25 ml 1 normalnego kwasu solnego. Po 40 wytworzeniu sie wyraznych warstw rozdzielono je, faze wodna ekstrahowano dodatkowo octanem ety¬ lowym (3X25 ml), polaczone roztwory organiczne wysuszono (MgS04) i odparowano rozpuszczalnik, uzyskujac 3,8 g (62%) N-karbobenzyloksy-4,4-ety- 45 lenoditio-L-proliny w postaci jasnozóltego, gestego syropu. c) 3,7 g (0,011 mola) N-karbobenzyloksy-4,4-ety- lenoditio-L-proliny zadano 20 ml bromowodoru w kwasie octowym (30—32%), i mieszano pod przy- 53 kryciem przy pomocy mieszadla magnetycznego.Mieszanie jest utrudnione ze wzgledu na lepkosc materialu wyjsciowego, który trzeba rozdrabniac w miare mozliwosci przy pomocy szpachelki. Po jakims czasie zaczal wydzielac sie krystaliczny 5* produkt.Nastepnie dodano dalszych ilosci bromowodoru w kwasie octowym i po 15 minutach 10 ml, a po 25 minutach jeszcze 5 ml, przy czym mieszanie kontynuowano przez caly czas (35 minut). Celem zakonczenia stracania dodano 250 ml eteru, a po 15 minutowym chlodzeniu odsaczono pod oslona azotu kremowo zabarwiony material, przemyto go eterem i suszono pod próznia, uzyskujac 2,7 g bro- ittowodorku 4,4-etylenoditio-L-proliny o tempera- 65 60 turze topnienia 240—242°C (rozklad) poprzedzony nadtapianiem i ciemnieniem w temperaturze oko¬ lo 200°C, [«]D26-40°, (c, 0,5% w mieszaninie chlo¬ roform— metanol 1:1). d) Roztwór 2,6 g (0,0091 mola) bromowoddrku 4,4-etylenoditio-L-proliny w 25 ml wody, miesza¬ no, ochlodzono do 5°C, po czym pH doprowadzono do wartosci 8,2 przez dodatek 25% roztworu we¬ glanu sodu (W/v). Kontynuujac chlodzenie i mie¬ szanie dodano porcjami roztwór 1,9 g (0,01 mola) chlorku kwasu D-3-acetylotio-2-metylopropionowe- go w 2,5 ml eteru, utrzymujac wartosc pH w prze¬ dziale 7,5—8,2, wkraplajac dodatkowo 25% roztwór weglanu sodu. Po ustabilizowaniu wartosci pH w przedziale 8,2—8,5 (po okolo 15 minutach) mie¬ szanie i chlodzenie kontynuowano lacznie jeszcze w ciagu jednej godziny.Roztwór przemyto nastepnie 25 ml octanu etylo¬ wego (który odrzucono), podwarstwiono 25 ml octa¬ nu etylowego, ochlodzono, mieszano, zakwaszno os¬ troznie kwasem solnym 1:1 do wartosci pH = 2, nasycono chlorkiem sodu i rozdzielono warstwy.Faze wodna ekstrahowano dodatkowo octanem etylowym (3X25 ml), polaczone roztwory: orga¬ niczne wysuszono (MgS04) i odparowano rozpusz¬ czalnik calkowicie pod cisnieniem 26,66 Pa, uzys¬ kujac 2,6 g syropowatego produktu, który zaczal krystalizowac.Produkt ten w 30 ml octanu etylowego zadano 1,5 g dicykloheksyloaminy uzyskujac 3,0 g bez¬ barwnej soli dicykloheksyloaminowej . o tempera¬ turze topnienia 176—178°C (s. 170°); [a]DS6-55u, (c, 1% w etanolu).Material ten roztarto w mozdzierzu pod wars¬ twa 15 ml acetonitrylu, ochlodzono w ciagu jed¬ nej godziny, przesaczono, przemyto 5 ml chlodne¬ go acetonitrylu i eterem i wysuszono uzyskujac 2,9 g soli dicykloheksyloaminowej o temperaturze topnienia 177—179°C (s. 172°; [«]D26-56°, (c, 1% w etanolu).Wyniki analizy dla C13H19N04S-C12H23N: obliczono: C 56,56 H 7,98 N 5,28 S 18,12 znaleziono: C 56,21 H 8,18 N 5,05 S 18,00.Powyzsza sól dicykloheksyloaminowa przeksztal¬ cono w wolny kwas przez zdyspergowanie 2,8 g w 30 ml octanu etylowego, ochlodzenie i zadanie . 30 ml 10% roztworu kwasnego siarczanu potasu, uzyskujac dwie wyrazne warstwy.Po rozdzieleniu, faze wodna ekstrahowano octa¬ nem etylowym (3X30 ml), polaczone roztwory or¬ ganiczne wysuszono (MgS04) i odparowano roz¬ puszczalnik calkowicie pod cisnieniem 13,33—26,66 Pa, w temperaturze 45°C, uzyskujac 2,0 g (63%) bezbarwnego stalego kwasu [7(S), 8S]-7-[3-(acetylo- tio)-2-metylo^l-keto-propylo]-7-aza-l,43-ditiaspiro- [4,4]nonanokarboksylowego-8, o temperaturze top¬ nienia 125—126°C (s. 122°), [«]D26-101°, (c, 1% w etanolu).Przyklad X.Przez ochlodzony roztwór 3,5 ml stezonego amo¬ niaku w 8,5 ml wody przepuszczano argon w cia¬ gu 15 minut, po czym roztwór ten przy chlodze¬ niu dodano pod oslona argonu do 1,9 g (0,0054 mo¬ la) kwasu [7(S), 8S]-7-[3-(acetylotio)-2-metylo-l-ke- to-propylo]-7-aza-l,4-ditia-spiro[4,4]nonanokarboksy-17 133 414 18 lowego-8, po czym kolbe z mieszanina obracano w lazni lodowej do czasu uzyskania roztworu.Mieszanie % pod oslona argonu kontynuowano w temperaturze pokojowej jeszcze w ciagu 2 go¬ dzin po czym roztwór ekstrahowano 15 ml octa¬ nu etylowego pod oslona atmosfery argonu. War¬ stwe wodna ochlodzono, mieszano, podwarstwiono 15 ml octanu etylowego i zakwaszono porcjami okolo 6,5 ml kwasu solnego 1:1.Warstwy rozdzielono, faze wodna ekstrahowano dodatkowo octanem etylowym (3X15 mi), polaczo¬ ne roztwory w octanie etylowym osuszono (MgS04) i odparowano rozpuszczalnik uzyskujac szklista pozostalosc, która zestalala sie przy pocieraniu pod warstwa eteru.Powtórzono odparowanie a bezbarwny produkt zdyspergowano w 30 ml heksanu, przesaczono i wy¬ suszono pod próznia uzyskujac 1,4 g (84%) kwasu [7(S), 8S]-7-(3-merkapto-2-metylo-l-keto-propylo)-7- aza-l,4-ditia-spiro[4,4]nonanokarboksylowego-8 o temperaturze topnienia 116—118°C (s. 105°); [u]D26 -44°, (c, 1% w etanolu).Wyniki analizy dla CjjH^NOjSg: obliczono: C 42,97 H 5,57 N 4,56 S 31,29 SH — 100% znaleziono: C 42,70 H 5,71 N4,54 S 31,16 SH — 100% Przyklad XI. a) 10 g (0,071 mola) kwasu a-trójfluorometylo- akrylowego (wytworzonego wedlug opisu podanego w J. Chem. Soc. 1954 str. 371) ochlodzono na lazni lodowo-silnej, mieszano i zadano porcjami 5,7 ml (0,075 mola) 97% kwasu tidooctowego. Po zmiesza¬ niu zólta ciecz mieszano na zimno w ciagu jednej godziny, poozstawiono do ogrzania do temperatu¬ ry pokojowej i przekrystalizowano uzyskujac 14 g (91%) kwasu D, L-3-(acetylotio)-2-trójfluorometylo- -propionowego w postaci jasnozóltego oleju w tem¬ peraturze wrzenia 149—153°C pod cisnieniem 1,73 kPa. Material ten zestalil sie w czasie przechowy¬ wania na zimno. b) 7 g (0,032 mola) kwasu D, L-3-(acetylotio)-2- -trójfluorometylo-propionowego zadano 18 ml (0,25 mola) swiezo przedestylowanego chlorku tionylu i ogrzewano mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin.Po oddzieleniu nadmiaru chlorku tionylu w wy¬ parce rotacyjnej pozostalosc przedestylowano, uzyskujac 6,8 g chlorku kwasu D,L-3-(acetylotio)- -2-trójfluorometylopropionowego w postaci jasno¬ zóltego oleju. Temperatura wrzenia 80—82°C/2,13 kPa. c) 2,4 g (0,014 mola) 4,4-etylenodioksy-L-proliny poddano reakcji z 3,4 g (0,014 mola) chlorku kwa¬ su D,L-3-(acetylotio)-2-trójfluorometylopropionowe- go w 40 ml wody w obecnosci weglanu sodu, tak jak opisano w przykladzie Ie), uzyskujac 4,5 g prawie bezbarwnego stalego produktu o tempera¬ turze topnienia 126—145°C (s. 115u), MD25-34°, (c, 1% w etanolu). 4,2 g mieszaniny diasteroizomerów zdyspergowa¬ no w 45 ml eteru, mieszano w ciagu 2 godzin, ochlodzono w ciagu 20 minut, a nierozpuszczona pozostalosc odsaczono, przemyto zimnym eterem i wysuszono na powietrzu, uzyskujac 2,7 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 166—172°C (s, 140°), [6025-62°, (c, 1% w etanolu). ( 25 Material ten roztarto w mozdzierzu. pod wars¬ twa 25 ml eteru, przesaczono po 15 minutach, przemyto niewielka iloscia eteru i wysuszono na powietrzu, uzyskujac 2,1 g produktu o tempera¬ turze topnienia 172—177°C (s. 143°).Dalsza krystalizacja z 11 ml wrzacego izopro- panolu i chlodzenie w ciagu nocy daly 1,55 g bez¬ barwnego izomeru A kwasu 8(S)-7-[3-(acetylotio)- -2-trój-fluoro-metylo-l-keto-prqpylo]-l,4-dioksa-7- -azaspiro[4,4]-nonanokarboksylowego-8 o tempera¬ turze topnienia 192—194°C (s. 183°), [a^-32, (c, 1% W etanolu).Próbke rekrystalizowano z izopropranolu uzys¬ kujac produkt o temperaturze topnienia 193—195°C (s. 184), [a]D»-l34° (c, 1% w etanolu).Izomer B uzyskano przez polaczenie przesaczu eterowego i izopropylowego i usuniecie rozpusz¬ czalników pod zmniejszonym cisnieniem, uzysku¬ jac 2,2 g jasnozóltego ciala stalego O temperatu¬ rze topnienia 108—109°C (s. 95°), [«]D« = 30, (c, 1% w etanolu). Material ten oczyszczono przez krystalizacje z 6 ml izopropanolu, uzyskujac 1,2 g prawie bezbarwnego ciala stalego o temperaturze topnienia 153—155°C (s. 130), [«]D25+40°, (c, 1%, w etanolu). Po krystalizacji z 4 ml octanu etylo¬ wego i 6 ml heksanu uzyskano 1,1 g izomeru B kwasu 8(S)-7r[3-(acetylotio)-2-trójfluorometylo-l- -keto-propylo]-l ,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]nonanokar- 30 boksylowego-8 o temperaturze topnienia 153—155°C (s. 141°), [«]D25+41°, (c; 1% w etanolu).Przyklad XII. 1,45 g (0,0039 mola) izomeru A produktu z przy¬ kladu XI zhydrolizówano roztworem 2,5 ml ste- 35 zonego amoniaku w 6 ml wody w ciagu jednej godziny tak jak podano w przykladzie II, uzysku¬ jac 1,25 g (97%) bezbarwnego izomeru A kwasu 8(S)-7-(3-meiJkapto-2-trójfluorometylo-l-keto-propy- lo]-l,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]nonanokabroksylowego- 40 -8 w postaci szklistego produktu, ]«[D25^61°; (c, 1% w etanolu). Chromatografia cienkowarstwowa Rf — 0,40 95:5:5 — chlorek metylenu; metanol kwas octowy vis. reagent SH, PMA i ogrzewanie).Wyniki analizy dla C^H^NOgS: 45 obliczono; C 40,12 H 4,28 N 4,25 S 9,74 F 17,31 znaleziono: C 40,10 H 4,43 N 4,51 S 9,63 F 17,10.Powyzszy kwas rozpuszczono w octanie etylo¬ wym i zadano 1-adamantanamina, uzyskujac sól 1-adamantanaminowa o temperaturze topnienia W 213—215°C (rozklad), [«]D25-47°, (c, 1% w meta¬ nolu).Przyklad XIII. 1,05 g (0,0028 mola) izomeru B produktu wytwo¬ rzonego w przykladzie XI zhydrolizówano 2 ml 55 stezonego amoniaku w 5 ml wody sposobem opi¬ sanym w przykladzie II, uzyskujac 0,9 g (97%) izomeru B kwasu (8S)-7-(3-merkapto-2-trójfluoro- metylo-l-keto-propylo)-l,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]-no- nanokarboksylowego-8 w postaci jasnozóltego, ges- so tego syropu; [a]D25—16°, (c, 1%, w etanolu). Ma¬ terial ten po zakrzepnieciu przybral postac wosko¬ wata o temperaturze topnienia 61—64°C (s. 55°).Wyniki analizy dla CnH14F3NO5S-0,25 H20: obliczono: C 39,58 H 4,38 N 4,20 S 9,61 F 17,01 * znaleziono: C 39,60 H 4,28 :N 4.26 S 9.62 F 16,8919 Przy Klad XIV. a) Mieszanine 8 g (0,025 mola) estru metylowe- go N-karbobenzyloksy-4,4-dimetoksy-L-proliny, wy¬ tworzonego sposobem opisanym w przykladzie III e), 2,4 g (0,032 mola) propanodiolu-1,2, 0,4 g mo- nowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego i 400 ml toluenu mieszajac ogrzano do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna (110—112°C). Stopien refluksu regu¬ lowano tak, aby rozpuszczalnik wolno oddestylo- wywal przez nasadke Deana-Starka do cylindra miarowego.Po zebraniu w nim 80 ml rozpuszczalnika do kolby oddzielnym wlewem wprowadzono równo¬ wazna ilosc swiezego rozpuszczalnika.Operacje oddestylowania i wprowadzania nowej porcji 80 ml rozpuszczalnika powtórzono cztero¬ krotnie w ciagu 1,25 godziny ogrzewania w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po pozostawieniu na noc mieszanine przemyto woda (2X100 ml), po¬ laczone przemycia ekstrahowano powtórnie 100 ml toluenu, polaczone roztwory organiczne wysuszono (MgS04) i odparowano rozpuszczalnik w wypar¬ ce rotacyjnej do konca pod cisnieniem 26,66 Pa, uzyskujac 8,2 g (99%) estru metylowego N-karbo- benzyloksy-4,4-(l-metylo-etylenodioksy)-L-proliny w postaci zóltego, gestego oleju. b) Surowy ester metylowy, wytworzony w p. a) 8,2 g (0,025 mola) rozpuszczono w 80 ml meta¬ nolu, po czym w temperaturze —1 — + 4UC wkro- plono 18 ml (0,036 mola) 2 normalnego wodoro¬ tlenku sodu, utrzymujac temperature 0°C w ciagu jednej godziny i pozostawiono w temperaturze po¬ kojowej na noc. Po usunieciu okolo polowy roz¬ puszczalnika w wyparce rotacyjnej, roztwór roz¬ cienczono 150 ml wody, przemyto 100 ml eteru (który odrzucono), zakwaszono przy chlodzeniu 6,3 ml kwasu solnego 1 : 1 do pH = 2 i ekstraho¬ wano octanem etylowym (4X75 ml).Polaczone ekstrakty przemyto 50 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, wysuszono (MgS04) i od¬ parowano rozpuszczalnik, uzyskujac 8 g czerwono- -pomaranczowego, gestego oleju. Olej ten rozpusz¬ czono w 50 ml acetonitrylu, ogrzano, mieszano i zadano 3,8 g 1-adamantonominy. Gwaltownie wy¬ dzielila sie stala sól. Po ochlodzeniu w ciagu nocy, material odsaczono, przemyto zimnym acetonitry- lem i eterem, wysuszono pod próznia, uzyskujac 10,3 g surowej soli adamantonaminowej o tempe¬ raturze topnienia 202—204°C (rozklad), [«]D26-13, (c, 1% w metanolu).Rozcierajac nastepnie z 50 ml wrzacego aceto¬ nitrylu i ochladzajac uzyskano jasnobrunatny sta¬ ly produkt w ilosci 9,4 g o temperaturze topnie¬ nia 202—204°C (rozklad), MD26-13°; (c, 1% w me¬ tanolu).•Powyzsza sól adamantanaminowa rozproszono w 40 ml octanu etylowego, mieszano i zadano 1 normalnym kwasem solnym. Po utworzeniu dwóch wyraznych warstw rozdzielono je, faze wodna ek¬ strahowano dodatkowo octanem etylowym (3X40 ml), polaczone roztwory organiczne osuszono (MgS04) i odparowano rozpuszczalnik do konca pod cisnieniem 26,66; Pa w temperaturze 40°C uzysku¬ jac 5,8 g (72%) N^kar,bobenzyloksy-4}4-(l-metyloety- 414 20 lenodioksy)-L-proliny — w postaci zóltopomaran- czowego, gestego syropu. c) 5,6 g (0,017 mola) N-karbobenzyloksy-4,4-(l- -metyloetylenodioksy)-L-proliny w 150 ml miesza- 5 niny metanolu i- wody (2 : 1) zadano 1,6 g 5% ka¬ talizatora platynowo-weglowego i wytrzasano pod cisnieniem 294,2 kPa wodoru w^ ciagu pieciu go¬ dzin. Katalizator odsaczono pod oslona azotu, prze¬ myto metanolem a polaczone przesacze odparowa¬ no no, pod koniec pod cisnieniem 13,33—26,66 Pa uzyskujac krystaliczna pozostalosc. Rozproszono ja w 200 ml metanolu i powtórnie odparowano.Stala pozostalosc pocierano pod warstwa eteru (powtarzajac odparowywanie), uzyskujac 3,0 g 10 (94%) jasnobrunatnej 4,4-(l-metylo-etylenodioksy)- L-proliny o temperaturze topnienia 219—221°C (rozklad, poprzedzonej stopniowym ciemnieniem i nadtapianiem, [a]D25 — 22°, (c, 1% w mieszaninie etanol — woda 1:1). 2U d) 2,8 g (0,015-mola) 4,4-(l-metyloetyleno-dioksy)- -L-proliny poddano reakcji z 3,0 g (0,017 mola) chlorku kwasu D-3-acetylotio-2-metylo-propiono- wego w 40 ml wody sposobem opisanym w przy¬ kladzie I e), uzyskujac 5,0 g gestego, zóltego pro- 25 dutótu.Zadano go 2,8 g dicykloheksyloaminy w 45 ml octanu etylowego uzyskujac 4,2 g prawie bezbarw¬ nej soli dicykloheksyloaminowej kwasu [7(S), 8S]- -7-[3-(acetylotio)-2-metylo-l-kete^-propylo]-1.4-dio- ksa-7-azaspiro[4,4]-nonanokarboksylowego-8, o tem¬ peraturze topnienia 170—172°C (s, 168°); MD25- 58°, (c, 1% w etanolu). Nastepnie krystalizacja z 12 ml acetonitrylu dala 3,85 g bezbarwnej, sta¬ lej soli (51%) o temperaturze topnienia 170—170°C Ea (s. 168°), MD25~57°, (c, 1% w etanolu).Wyniki analizy dla C14H21NOeS-CnH23N: obliczono: C 60,90 H 8,65 N 5,46" S 6,26 znaleziono; C 60,93. H 8,72 N 5,43 S 6,35. 40 Sól dicykloheksyloaminowa przeksztalcono w wolny kwas ropraszajac 3,8 g soli w octanie etylowym i zadanie 45 ml 10% roztworu kwasnego siarczanu potasu i mieszajac do wytworzenia dwóch warstw. 45 Po rozdzieleniu warstw, faze wodna ekstrahowa¬ no octanem etylowym (4X40 ml), roztwory orga¬ niczne polaczono i osuszono (MgS04), rozpuszczal¬ nik odparowano i uzyskano 2,5 g (51%) bezbarwne¬ go, stalego kwasu [7(S), 8S]-7-[3-acetylotio)-2-me- 50 tylo-l-keto-propylo]-l,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]nona- no-2-metylokarboksylowego-8 o temperaturze top¬ nienia 65—68°C (s. 48°), MD25-i00°, (c, 1% w eta¬ nolu), e) Produkt wytworzony w p. d) zhydrolizowa- 55 no stezonym amoniakiem sposobem opisanym w przykladzie II, uzyskujac 2,05 g kwasu [7(S), 8S]-7-(3-merkapto-2-metylo-l-keto-propylo)-l,4-dio- ksa-7-azaspiro[4,4]nonano-2-metylo-karboksylowego- -8 w postaci gestego, bezbarwneggo oleju, [«]DS5— 60 57°, (c, 1% w etanolu).Przyklad XV. 3 g (0,0109 mola) kwasu [7(S), 8S]-7-(3-merkapto- -2-metylo-l-keto-propylo-l,4-dioksa-7-azaspiro[4,4]- nonanokarboksylowego-8, wytworzonego sposobem 6' opisanym w przykladzie II rozpuszczono w 80 ml21 wody i skorygowano pH tego roztworu do war¬ tosci 6,5 1 normalnym wodorotlenkiem sodu. Do roztworu tego, mieszajac, dodano (wkroplono) lacznie 11 ml 0,5 molowego roztworu jodu w 95% etanolu (6,34 g jodu) 50 ml roztworu), utrzymujac jednoczesnie wartosc pH w zakresie 5,5—6,5 1 nor-* malnym wodorotlenkiem sodu. Po 15. minutach usunieto slady nadmiaru jodu rozcienczonym tio¬ siarczanem sodu a roztwór zatezono do okolo 50 ml, ochlodzono i zakwaszono kwasem solnym -1:1. Dodano 30 ml chlorku metylenu a mieszanine nasycono chlorkiem sodu, mieszano i rozdzielono warstwy.Faze wodna ekstrahowano dodatkowo chlorkiem metylenu (3X20 ml), polaczone roztwory organicz¬ ne osuszono (MgS04) i odparowano rozpuszczalnik pod koniec pod cisnieniem 26,66 Pa. Krucha po¬ zostalosc rozcierano pod warstwa eteru, powta¬ rzajac odparowanie, po czym uzyskano 2,8 g jas- nozóltej, stalej pozostalosci.MateriaJ ten rozpuszczono w 90 ml chlorku me¬ tylenu, przemyto woda (3X10 ml), polaczone wod¬ ne warstwy ponownie ekstrahowano 20 ml chlor¬ ku metylenu i polaczone roztwory organiczne osu¬ szono (MgS04).Odparowanie i rozcieranie z eterem jak wyzej dalo 2,2 g (73%) kremowo zabarwionego, amorficz¬ nego stalego kwasu (S,S,S,S(-7,7'-[ditiobis-(2-mety- lo-l-keto-3,l-propanodiylo]bis[l,4-dioksa-7-azaspiro- [4,4]nonanokarboksylowego-8 o temperaturze top¬ nienia 61—63°C (spienienia), (s, 50°), [«]D"-92°, (c, 1% w etanolu).Wyniki analizy dla C22H32N2O10S-H2O obliczono: C 46,63 H 6,05 N 4,94 S 11,31 znaleziono: C 46,52 H 6,29 N 4,63 S 10,96.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych ketalowych i tioketalowych pochodnych merkaptoacylowych prolin o wzorze 1, w którym R oznacza atom wo¬ doru lub nizsza grupe alkilowa, Rx i R2 kazdy niezaleznie oznacza nizsza grupe alkilowa, albo Rx i R2 razem tworza grupe polimetylenowa stano¬ wiaca lacznie z atomem wegla do którego sa przy¬ laczone pierscien 5- lub 6-czlonowy, R3 i R4 kaz¬ dy niezaleznie oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, R5 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkanoilowa, grupe benzoilowa albo grupe o wzorze 18, Rg oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, Xx i X2 kazdy niezaleznie ozna¬ cza atom tlenu lub atom siarki, zas m ma wartosc zero, jeden lub dwa oraz ich' soli dopuszczalnych pod wzgledem farmaceutycznym, znamienny tym, ze sprzega sie podstawiona proline o wzorze 2, w którym R, Rr R2, Xx i X2 maja wyzej podane znaczenie z kwasem o wzorze 3, w którym R3, R4, R6 i m maja wyzej podane znaczenie, a R5 ozna¬ cza atom wodoru, nizsza grupe alkanoilowa lub benzoilowa, po czym z wytworzonego produktu o wzorze 1, w którym R5 oznacza nizsza grupe 33414; 22 alkanoilowa lub grupe benzoilowa, grupe te usu^ wa sie i produkt o wzorze l, w którym R5 ozna¬ cza atom wodoru ewentualnie utlenia sie do . zwiazku o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe 5 o wzorze 18 i ewentualnie wytworzony zwiazek o wzorze 1, wyodrebnia sie w postaci soli dopusz¬ czalnej pod wzgledem farmaceutycznym. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze z wytworzonego zwiazku o wzorze 1, w którym R5 oznacza nizsza grupe alkanoilowa lub grupe benzoilowa, grupe te usuwa sie na drodze hydro¬ lizy lub amonolizy otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym R5 oznacza atom wodoru. 15 3. Sposób wytwarzania nowych ketalowych i tioketalowych pochodnych merkaptoacylowych prolin i kwasów pipekolinowych o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, Rx i R2 kazdy niezaleznie oznacza 20 grupe cykloalkilowa lub grupe o wzorze 12, w któ¬ rym n oznacza 1, 2 lub 3 albo w przypadku gdy R3 lub R4 oznacza podstawiona atomem chlorow¬ ca nizsza grupe alkilowa, Rx i R2 kazdy niezalez¬ nie oznacza nizsza grupe alkilowa, badz lacznie 25 z atomem wegla, do którego sa przylaczone, two¬ rza pierscien 5- lub 6-czlonowy, ewentualnie pod¬ stawiony, R3 SR4 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa ewentualnie pod¬ stawiona atomem chlorowca, R5 oznacza atom wo- 30 doru, nizsza grupe alkanoilowa, grupe benzoilowa lub reszte siarczkowa o wzorze 18, w którym wszystkie symbole maja okreslone wyzej znaczenie Re oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilo¬ wa, X1 i X2, kazdy niezaleznie oznacza atom tle- . 35 . nu lub siarki m ma wartosc zero, jeden lub dwa, oraz ich soli dopuszczalnych pod wzgledem far¬ maceutycznym, znamienny tym, ze sprzega sie od¬ powiednio podstawiona proline o wzorze 2, w któ- tym R, Rj, R2, XL i X2 maja wyzej podane zna- 40 czenie, z kwasem o wzorze 3, w którym R3, R4, R6 i m maja wyzej podane znaczenie, a R5 ozna¬ cza atom wodoru, nizsza grupe alkanoilowa lub grupe benzoilowa lub z jego chemicznym* równo¬ waznikiem, takim jak chlorek kwasowy, a z wy- 45 tworzonego produktu o wzorze 1, w którym Rg oznacza nizsza grupe alkanoilowa lub grupe ben¬ zoilowa, grupe te usuwa sie otrzymujac produkt o wzorze 1, w którym R5 oznacza, atom wodoru i produkt ten ewentualnie utlenia sie do zwiazku 50 o wzorze 1, w którym R5 oznacza grupe o wzorze 18 i ewentualnie wytworzony zwiazek o wzorze 1, wyodrebnia sie w postaci soli dopuszczalnej pod wzgledem farmaceutycznym. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze 55 w wytworzonym zwiazku o wzorze 1, w którym R, Rr R2, Xj, X2, R3, R4, R6 i m maja wyzej okreslone znaczenie zas R5 oznacza grupe benzoilo¬ wa lub nizsza grupe alkanoilowa, grupe te usuwa sie na drodze hydrolizy lub amonolizy z wytwo- 60 rzeniem odpowiedniego zwiazku, w którym R_ oznacza atom wodoru.133 414 R4 R3O H2C CH2 RrS-tHkC-C ™ N C-COOR i i* Re H Wzór 1 R, R2 HtC ^CH2 i i HN C-COOR I* H Wzór 2 «4 R3 R5 S OH)m-C- COOH Wtór 3 O A HaC" NCH2 Ri»Xi-H Cbz~N —C-COOR **<** i * H Wzór 4 Xi .Xi R2»X2-H :c; H2C CH2 I 1 Wzór 7 Cbz-N - C-COOR 1 * H Ri R2 1 1 Xi X2 c: H2C' CH2 Cbz -N- C-CCOR H133 414 RS R2 A2 A2 H2C' XCH2 Cbz N —--C-COOR i * H Rx8 ^9 ,CQt X, X2 H H Wzór 10 Wzór 9 R.8 Rs ;(c\ C HzC' NCH2 Cbz-N - - C -COOR i * H Wzór H ¦CH^n- CH2 «Vz R 9. Re lV*ór /* R„ R, ;(o( R.X Ri S S JVz O II R7-C- Wzór 17 R; R< , R< R3 O H2C-C-CHZ S-CCHin- C C — N — C-COOR I * H PL PL PL