SK4122002A3 - 7-Acylamino-3-heteroarylthio-3-cephem carboxylic acid antibiotics and prodrugs thereof - Google Patents
7-Acylamino-3-heteroarylthio-3-cephem carboxylic acid antibiotics and prodrugs thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SK4122002A3 SK4122002A3 SK412-2002A SK4122002A SK4122002A3 SK 4122002 A3 SK4122002 A3 SK 4122002A3 SK 4122002 A SK4122002 A SK 4122002A SK 4122002 A3 SK4122002 A3 SK 4122002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- cephem
- amino
- carboxylic acid
- acetamido
- ylthio
- Prior art date
Links
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title abstract description 26
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title abstract description 26
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 19
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 294
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- -1 2-amino-5-chlorothiazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 640
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 192
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 96
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 70
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 34
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 28
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 25
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 22
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 14
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 claims description 14
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 8
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LHBXOUDOBYWKFJ-XXWSSQRBSA-N (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-5-chloro-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-[2-[2-(diaminomethylideneamino)ethylsulfanylmethyl]pyridin-3-yl]sulfanyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1SC(=C(N=1)/C(/C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)SC=2C(=NC=CC=2)CSCCNC(=N)N)C(=O)O)C1=O)=N/O)Cl LHBXOUDOBYWKFJ-XXWSSQRBSA-N 0.000 claims description 3
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000344863 Staphylococcus aureus subsp. aureus COL Species 0.000 claims description 3
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 claims description 3
- YMBOKCFFCGMUBS-VFYRPSQSSA-N NC1=NC(=CC=C1)/C(/C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)SC=2C=NC=CC=2CSCCN)C(=O)O)C1=O)=N/O Chemical compound NC1=NC(=CC=C1)/C(/C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)SC=2C=NC=CC=2CSCCN)C(=O)O)C1=O)=N/O YMBOKCFFCGMUBS-VFYRPSQSSA-N 0.000 claims description 2
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- SCSMAWFISUMSTO-ZTJYIHJESA-N (6R,7R)-3-[2-(2-aminoethylsulfanylmethyl)pyridin-3-yl]sulfanyl-7-[[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC(=NS1)/C(/C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)SC=2C(=NC=CC=2)CSCCN)C(=O)O)C1=O)=N/O SCSMAWFISUMSTO-ZTJYIHJESA-N 0.000 claims 1
- SBUOHGKIOVRDKY-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1COCO1 SBUOHGKIOVRDKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SWQWTDAWUSBMGA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Cl)S1 SWQWTDAWUSBMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 46
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 abstract description 15
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 abstract description 14
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 abstract description 14
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 389
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 227
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 207
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 129
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 115
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 107
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 64
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 56
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 55
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 52
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 52
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 50
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 46
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 44
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 44
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 41
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 38
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 35
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 31
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 24
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 24
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 22
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 20
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 19
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 19
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 17
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 16
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 14
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 13
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 11
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 10
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 10
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000010633 broth Nutrition 0.000 description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 9
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 9
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 8
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 8
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroacetone Chemical compound ClCC(=O)CCl SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LEOWNGVPERFABF-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-[[2-(2-aminoethylsulfanylmethyl)pyridin-3-yl]disulfanyl]pyridin-2-yl]methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound NCCSCC1=NC=CC=C1SSC1=CC=CN=C1CSCCN LEOWNGVPERFABF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- QFGYIYPFJRWSNR-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyridin-2-yl]-2-trityloxyiminoacetate Chemical compound [Na+].CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC(C(=NOC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C([O-])=O)=N1 QFGYIYPFJRWSNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 6
- MWKYKRCFPMNVEX-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-tritylsulfanylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound NCCSCC1=NC=CC=C1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MWKYKRCFPMNVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 5
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 5
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- BKABXCICWBLURM-OXQOHEQNSA-N benzhydryl (6r,7r)-7-amino-3-methylsulfonyloxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@H]1N2C([C@H]1N)=O)CC(OS(=O)(=O)C)=C2C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BKABXCICWBLURM-OXQOHEQNSA-N 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 5
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 5
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 5
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 5
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 4
- MEAPLJSPMZRBNH-UHFFFAOYSA-N (3-tritylsulfanylpyridin-2-yl)methanol Chemical compound OCC1=NC=CC=C1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MEAPLJSPMZRBNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PLGHIBUZZRUYHE-RUQIKYNFSA-N (6r)-4-acetamido-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C(NC(=O)C)S[C@@H]2CC(=O)N21 PLGHIBUZZRUYHE-RUQIKYNFSA-N 0.000 description 4
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UPUWMQZUXFAUCJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1SNC=C1 UPUWMQZUXFAUCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- URWVYLBLTMCEJD-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-3-tritylsulfanylpyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=NC=CC=C1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 URWVYLBLTMCEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 4
- 101100313763 Arabidopsis thaliana TIM22-2 gene Proteins 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 4
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 4
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 4
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 4
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- GSJJCZSHYJNRPN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-sulfanylethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCS GSJJCZSHYJNRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DIUMJILQVJWZRI-XHPQRKPJSA-N (2z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-trityloxyiminoacetic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)\C(O)=O)=N1 DIUMJILQVJWZRI-XHPQRKPJSA-N 0.000 description 3
- FHTMZRQLDGUHNU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethylsulfanylmethyl)pyridine-3-thiol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCSCC1=NC=CC=C1S FHTMZRQLDGUHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPYVSYAHJNHLFL-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-4-ylmethylsulfanyl)ethanamine Chemical compound NCCSCC1=CC=NC=C1 GPYVSYAHJNHLFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRMSGHRDAQHBEV-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(benzenesulfonyl)ethylsulfanyl]-4-(chloromethyl)-1,3-thiazole Chemical compound N1=CSC(SCCS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1CCl GRMSGHRDAQHBEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XJBZYIVFYRSGCK-LPNHBSBCSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O.N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)OS(=O)(=O)C)C(=O)O)C1=O Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O.N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)OS(=O)(=O)C)C(=O)O)C1=O XJBZYIVFYRSGCK-LPNHBSBCSA-N 0.000 description 3
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- JOXAVGLMHKTDEC-DWVKKRMSSA-N chembl284923 Chemical compound N1=CSC(SC=2CS[C@H]3N(C([C@H]3NC(=O)C(=N/O)\C=3N=C(N)C=CC=3)=O)C=2C(O)=O)=C1CSCCN JOXAVGLMHKTDEC-DWVKKRMSSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 101150018609 pbp2a gene Proteins 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 3
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 108010033419 somatotropin-binding protein Proteins 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- YKEDJDFUCSATBS-IOJJLOCKSA-N tert-butyl (6r)-7-amino-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=C(Cl)CS[C@@H]2C(N)C(=O)N12 YKEDJDFUCSATBS-IOJJLOCKSA-N 0.000 description 3
- KJNQLYWIOYXBCE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[3-[[2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethylsulfanylmethyl]pyridin-3-yl]disulfanyl]pyridin-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCSCC1=NC=CC=C1SSC1=CC=CN=C1CSCCNC(=O)OC(C)(C)C KJNQLYWIOYXBCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- GQSMESDOZUWEBT-UHFFFAOYSA-N (3-sulfanylpyridin-4-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=NC=C1S GQSMESDOZUWEBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIZPNPAYZGIEPC-UHFFFAOYSA-N (3-tert-butylsulfanylpyridin-2-yl)methanol Chemical compound CC(C)(C)SC1=CC=CN=C1CO UIZPNPAYZGIEPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXMOTLHQEVCPLJ-UHFFFAOYSA-N (3-tritylsulfanylpyridin-4-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=NC=C1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UXMOTLHQEVCPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- KHLXFYVESBGCJT-GRNXRMRJSA-N (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-[2-[2-(diaminomethylideneamino)ethylsulfanylmethyl]pyridin-3-yl]sulfanyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC(=NS1)/C(/C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)SC=2C(=NC=CC=2)CSCCNC(=N)N)C(=O)O)C1=O)=N/O KHLXFYVESBGCJT-GRNXRMRJSA-N 0.000 description 2
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- WGDPTJCVARVGSO-BANRFUHISA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-5-chloro-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-[[2-(2-aminoethylamino)-4-(2-aminoethylsulfanylmethyl)-1,3-thiazol-5-yl]sulfanyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(NCCN)=NC(CSCCN)=C1SC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C(=N/O)\C3=C(SC(N)=N3)Cl)[C@H]2SC1 WGDPTJCVARVGSO-BANRFUHISA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMZMOBDCCKAQMU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethylsulfanylmethyl)pyridine-3-thiol;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NCCSCC1=NC=CC=C1S LMZMOBDCCKAQMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAGDTVXMWKMYSS-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(ethoxycarbonylamino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]acetic acid Chemical compound CCOC(=O)NC1=NC(CC(O)=O)=NS1 LAGDTVXMWKMYSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKCKAVVNNLNMBE-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-[[2-(2-aminoethylsulfanylmethyl)pyridin-3-yl]disulfanyl]pyridin-2-yl]methylsulfanyl]ethanamine tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.NCCSCc1ncccc1SSc1cccnc1CSCCN OKCKAVVNNLNMBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- QYKUGBMFPFOPNE-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC(CCl)=CS1 QYKUGBMFPFOPNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAKRLXXGKFJLGF-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(benzenesulfonyl)ethylsulfanyl]-2-chloro-4-(chloromethyl)-1,3-thiazole Chemical compound N1=C(Cl)SC(SCCS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1CCl BAKRLXXGKFJLGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- NZWHEGZNJJRXOG-GRNXRMRJSA-N NC1=NC(=NS1)/C(/C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)SC2=C(C=NC=C2)CSCCNC(=N)N)C(=O)O)C1=O)=N/O Chemical compound NC1=NC(=NS1)/C(/C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)SC2=C(C=NC=C2)CSCCNC(=N)N)C(=O)O)C1=O)=N/O NZWHEGZNJJRXOG-GRNXRMRJSA-N 0.000 description 2
- JIHSMGCFJYLXNW-FSUQAKICSA-N NC=1SC(=C(N=1)/C(/C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)SC2=C(N=C(S2)SCCN)CSCCN)C(=O)O)C1=O)=N/O)Cl Chemical compound NC=1SC(=C(N=1)/C(/C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)SC2=C(N=C(S2)SCCN)CSCCN)C(=O)O)C1=O)=N/O)Cl JIHSMGCFJYLXNW-FSUQAKICSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 108700020474 Penicillin-Binding Proteins Proteins 0.000 description 2
- 101710202686 Penicillin-sensitive transpeptidase Proteins 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- JDVMRPYHXVRMSE-XDUZALLESA-M [Na+].S1C(N)=NC(C(=N\OC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)\C([O-])=O)=N1 Chemical compound [Na+].S1C(N)=NC(C(=N\OC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)\C([O-])=O)=N1 JDVMRPYHXVRMSE-XDUZALLESA-M 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- SNFBKZNBHQDMFE-VFYRPSQSSA-N chembl31193 Chemical compound NCCSCC1=CN=CC=C1SC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C(=N/O)\C=3N=C(N)C=CC=3)[C@H]2SC1 SNFBKZNBHQDMFE-VFYRPSQSSA-N 0.000 description 2
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M fluorosulfonate Chemical group [O-]S(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- SHIXYLPEFYFKLM-SWKFRHMKSA-N methyl (2z)-2-[5-(ethoxycarbonylamino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]-2-trityloxyiminoacetate Chemical compound S1C(NC(=O)OCC)=NC(C(=N\OC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)\C(=O)OC)=N1 SHIXYLPEFYFKLM-SWKFRHMKSA-N 0.000 description 2
- SSXZSQHXBWITRI-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=N1 SSXZSQHXBWITRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- ZNUYUZGQGPYOIT-UHFFFAOYSA-N s-[(5-acetylsulfanyl-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl] ethanethioate Chemical compound CC(=O)SCC=1N=C(C)SC=1SC(C)=O ZNUYUZGQGPYOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LANNVWQGIVIORL-UHFFFAOYSA-N s-[[5-[2-(benzenesulfonyl)ethylsulfanyl]-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl]methyl] ethanethioate Chemical compound N1=C(C)SC(SCCS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1CSC(=O)C LANNVWQGIVIORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVVMATARHBWFIG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(benzoylcarbamothioylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCNC(=S)NC(=O)C1=CC=CC=C1 TVVMATARHBWFIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOOZXVIPVZDJLE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(carbamothioylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCNC(N)=S DOOZXVIPVZDJLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUWHLKPDQKFWFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCSCC1=CSC(N)=N1 BUWHLKPDQKFWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNNLCRWMEAFONV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(2-amino-5-sulfanyl-1,3-thiazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCSCC=1N=C(N)SC=1S VNNLCRWMEAFONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIQCMYLZJRCIKQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(2-amino-5-thiocyanato-1,3-thiazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCSCC=1N=C(N)SC=1SC#N KIQCMYLZJRCIKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWWLQKHQZLUVAM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(2-bromo-1,3-thiazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCSCC1=CSC(Br)=N1 UWWLQKHQZLUVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLPFZJGWWMRTDL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(3-tert-butylsulfanylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCSCC1=NC=CC=C1SC(C)(C)C YLPFZJGWWMRTDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMHRNKHUWPOSJG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(3-tritylsulfanylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCSCC1=NC=CC=C1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FMHRNKHUWPOSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBDPFPLLLKZRLZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethylamino]-5-sulfanyl-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCNC1=NC(CSCCNC(=O)OC(C)(C)C)=C(S)S1 VBDPFPLLLKZRLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXNOGNGLTHMCBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[5-[2-(benzenesulfonyl)ethylsulfanyl]-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]ethyl]carbamate Chemical compound S1C(C)=NC(CSCCNC(=O)OC(C)(C)C)=C1SCCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 AXNOGNGLTHMCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N (1R)-2-acetyl-N-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-5-methylsulfonyl-1,3-dihydroisoindole-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](C2=CC=C(C=C2C1)S(=O)(=O)C)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- DIUMJILQVJWZRI-LGUFXXKBSA-N (2e)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-trityloxyiminoacetic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N/OC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)\C(O)=O)=N1 DIUMJILQVJWZRI-LGUFXXKBSA-N 0.000 description 1
- JWLMCEGFIJBZQH-UHFFFAOYSA-N (3-sulfanylpyridin-2-yl)methanol Chemical compound OCC1=NC=CC=C1S JWLMCEGFIJBZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZSYSTNDBYXMRF-UHFFFAOYSA-N (3-sulfanylpyridin-2-yl)methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.OCC1=NC=CC=C1S YZSYSTNDBYXMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTRHLSZFYXPRB-BXUZGUMPSA-N (6R,7R)-7-amino-3-[[4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethylsulfanylmethyl]-1,3-thiazol-2-yl]sulfanyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCSCC1=CSC(SC=2CS[C@H]3N(C([C@H]3N)=O)C=2C(O)=O)=N1 HJTRHLSZFYXPRB-BXUZGUMPSA-N 0.000 description 1
- MDTNTKLGRUURFT-RXMQYKEDSA-N (6r)-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)CS[C@@H]2CC(=O)N12 MDTNTKLGRUURFT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- OQSAFIZCBAZPMY-PUOGSPQQSA-N (6r)-7-amino-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(Cl)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 OQSAFIZCBAZPMY-PUOGSPQQSA-N 0.000 description 1
- RFLSCADVOLSQPE-FYZOBXCZSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 RFLSCADVOLSQPE-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- HMIQGOFWKIIGDS-RLQAYIIJSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-5-chloro-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-[2-(2-aminoethylsulfanylmethyl)pyridin-3-yl]sulfanyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NCCSCC1=NC=CC=C1SC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C(=N/O)\C3=C(SC(N)=N3)Cl)[C@H]2SC1 HMIQGOFWKIIGDS-RLQAYIIJSA-N 0.000 description 1
- RNBGYYWIMVVJLC-VIBJSBDJSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-5-chloro-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-[[3-(2-aminoethylsulfanylmethyl)-1,2,4-thiadiazol-5-yl]sulfanyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NCCSCC1=NSC(SC=2CS[C@H]3N(C([C@H]3NC(=O)C(=N/O)\C3=C(SC(N)=N3)Cl)=O)C=2C(O)=O)=N1 RNBGYYWIMVVJLC-VIBJSBDJSA-N 0.000 description 1
- FBNGHHHDADSBIU-YJNBQFBBSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-5-chloro-1,3-thiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(N)=NC(\C(=N\OC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1Cl FBNGHHHDADSBIU-YJNBQFBBSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- VJHTZTZXOKVQRN-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine Chemical compound NC1=NC=NS1 VJHTZTZXOKVQRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIGYLAKFCGVRAN-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazolidine-2,5-dithione Chemical compound S=C1NNC(=S)S1 BIGYLAKFCGVRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QFUYDAGNUJWBSM-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-phenylbenzene Chemical group IC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 QFUYDAGNUJWBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLWCWEGVNJVLAX-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-phenylbenzene Chemical group COC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 NLWCWEGVNJVLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OALRKTRDVLNQAZ-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyl-1-(1-methylsulfinylethylsulfanyl)ethane Chemical compound CS(=O)C(C)SC(C)S(C)=O OALRKTRDVLNQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLCNOCRGSBCAGH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloropyrazine Chemical compound ClC1=NC=CN=C1Cl MLCNOCRGSBCAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGBWXISUZXYULS-UHFFFAOYSA-N 2,3-ditert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CN=C1C(C)(C)C XGBWXISUZXYULS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Lutidine Substances CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC(Cl)=N1 LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXOYOISKZSFGBX-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-4-ylmethylsulfanyl)ethanamine Chemical compound NCCSCC1=CSC=N1 TXOYOISKZSFGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJTZHYSGMIXELN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-5-chloro-1,3-thiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=NOC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl VJTZHYSGMIXELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTYPGZFQPRLRKE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethylsulfanylmethyl)pyridine-3-thiol Chemical compound NCCSCC1=NC=CC=C1S YTYPGZFQPRLRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)-6-methoxy-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-amine Chemical compound N1=C(N2CCC(F)(F)CC2)N=C2C=C(OCCCN3CCCC3)C(OC)=CC2=C1NC1CCN(C(C)C)CC1 RNAMYOYQYRYFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANDVEUKOOBWYKC-UHFFFAOYSA-N 2-(Biaryl)carbapenems Chemical compound OC(=O)C=1N2C(=O)C(C(O)C)C2CC=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ANDVEUKOOBWYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CABMTIJINOIHOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methyl-5-oxo-4-(propan-2-yl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)(C)N=C1C1=NC2=CC=CC=C2C=C1C(O)=O CABMTIJINOIHOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXLKWWYNUHUSIB-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyridin-2-yl]-2-trityloxyiminoacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC(C(=NOC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(O)=O)=N1 WXLKWWYNUHUSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAHYQHMKJIRRPK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(chloromethyl)-1,3-thiazole Chemical compound ClCC1=CSC(Br)=N1 LAHYQHMKJIRRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLYBTQCLJOBELT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCBr OLYBTQCLJOBELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CCCl ONRREFWJTRBDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004791 2-fluoroethoxy group Chemical group FCCO* 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- XZEWTRJHEGMAHM-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethylsulfonylbenzene Chemical compound ICCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XZEWTRJHEGMAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRRCVAYPJRENEV-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanylpyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1S FRRCVAYPJRENEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAUIAQFRHBUKPY-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butylsulfanylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)SC1=CC=CN=C1C(O)=O UAUIAQFRHBUKPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSVSPKKXQGNHMD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methyl-1,2-thiazole Chemical compound CC=1C=C(Br)SN=1 XSVSPKKXQGNHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFMIFUBJZBTCG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(chloromethyl)-1,2,4-thiadiazole Chemical compound ClCC1=NSC(Cl)=N1 FFFMIFUBJZBTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNGCSXRLPFHKIO-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CC(C(O)=O)=N1 GNGCSXRLPFHKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQSAFIZCBAZPMY-UHFFFAOYSA-N 7-azaniumyl-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(Cl)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)C21 OQSAFIZCBAZPMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- GPFBTXORRQOWSJ-MDISMMIGSA-N C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1.N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)SC2=C(N=CS2)CSCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)O)C1=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1.N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)SC2=C(N=CS2)CSCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)O)C1=O GPFBTXORRQOWSJ-MDISMMIGSA-N 0.000 description 1
- YAZCEAGQUDSHCG-YIXXDRMTSA-N C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1=C(CS[C@H]2N1C([C@H]2N)=O)SC=2SC=C(N2)CSCCNC(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C1=C(CS[C@H]2N1C([C@H]2N)=O)SC=2SC=C(N2)CSCCNC(=O)OC(C)(C)C YAZCEAGQUDSHCG-YIXXDRMTSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N Dipicolinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000943303 Enterococcus faecalis ATCC 29212 Species 0.000 description 1
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 1
- UPADRKHAIMTUCC-JBNGTWNESA-N Everninomycin Chemical compound O([C@@H]1CO[C@]2([C@@H]3OCO[C@H]31)O[C@H]1CO[C@H]([C@@H]([C@@H]1O2)O)O[C@@H]1O[C@@H](C([C@H](O)C1OC)O[C@H]1[C@@H]([C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@]3(C)OC4(O[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]5O[C@H](C)[C@@H](OC(=O)C=6C(=C(Cl)C(O)=C(Cl)C=6C)OC)[C@H](O[C@H]6O[C@@H](C)[C@H](OC)[C@](C)(C6)[N+]([O-])=O)C5)[C@H](O)C4)O[C@@H]3[C@@H](C)O2)O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1)O)COC)C(=O)C1=C(C)C=C(O)C=C1O UPADRKHAIMTUCC-JBNGTWNESA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 102000009338 Gastric Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010009066 Gastric Mucins Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000891579 Homo sapiens Microtubule-associated protein tau Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M Methantheline bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(CC)CC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100040243 Microtubule-associated protein tau Human genes 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMSSTZZCLXYIQX-IUXRQTNCSA-N NC1=NC(=CC=C1)/C(/C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)SC2=NN=C(S2)SCCN)C(=O)O)C1=O)=N/O Chemical compound NC1=NC(=CC=C1)/C(/C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)SC2=NN=C(S2)SCCN)C(=O)O)C1=O)=N/O YMSSTZZCLXYIQX-IUXRQTNCSA-N 0.000 description 1
- ANEFBENCNWFZLW-ZTJYIHJESA-N NC1=NC(=NS1)/C(/C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)SC=2C=NC=CC=2CSCCN)C(=O)O)C1=O)=N/O Chemical compound NC1=NC(=NS1)/C(/C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)SC=2C=NC=CC=2CSCCN)C(=O)O)C1=O)=N/O ANEFBENCNWFZLW-ZTJYIHJESA-N 0.000 description 1
- FMKPZHRSVBVSGY-NHPLERODSA-N NC=1SC(=C(N=1)/C(/C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)SC2=C(N=C(S2)N)CSCCNC(=N)N)C(=O)O)C1=O)=N/O)Cl Chemical compound NC=1SC(=C(N=1)/C(/C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)SC2=C(N=C(S2)N)CSCCNC(=N)N)C(=O)O)C1=O)=N/O)Cl FMKPZHRSVBVSGY-NHPLERODSA-N 0.000 description 1
- YCFJSGUDVYLTNF-BGZQYGJUSA-N NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)SC=2N(NC=CC=2)CSCCN)C(=O)O)C1=O)=N/O Chemical compound NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)SC=2N(NC=CC=2)CSCCN)C(=O)O)C1=O)=N/O YCFJSGUDVYLTNF-BGZQYGJUSA-N 0.000 description 1
- VNZDYMFSWBFFKY-KVRCMFBHSA-N N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)OS(=O)(=O)C)C(=O)O)C1=O.S(=O)(=O)(OC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C)C=C1 Chemical compound N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)OS(=O)(=O)C)C(=O)O)C1=O.S(=O)(=O)(OC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C)C=C1 VNZDYMFSWBFFKY-KVRCMFBHSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 101710173835 Penton protein Proteins 0.000 description 1
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- LUTHLVWBPBLUOC-UHFFFAOYSA-N [5-[2-(benzenesulfonyl)ethylsulfanyl]-1,3-thiazol-4-yl]methanol Chemical compound N1=CSC(SCCS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1CO LUTHLVWBPBLUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- FJMNNXLGOUYVHO-UHFFFAOYSA-N aluminum zinc Chemical compound [Al].[Zn] FJMNNXLGOUYVHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- YNNGZCVDIREDDK-UHFFFAOYSA-N aminocarbamodithioic acid Chemical compound NNC(S)=S YNNGZCVDIREDDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N arbekacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)CC[C@H]1N MKKYBZZTJQGVCD-XTCKQBCOSA-N 0.000 description 1
- 229960005397 arbekacin Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- RBTFHBFVMVXXCZ-DGAOFQHCSA-N benzhydryl (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-trityloxyiminoacetyl]amino]-3-methylsulfonyloxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)OS(=O)(=O)C)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(\C=1N=C(N)SN=1)=N/OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RBTFHBFVMVXXCZ-DGAOFQHCSA-N 0.000 description 1
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- LZOLCSVRFKCSEM-ZQCAECPKSA-N cefoselis sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CN1C=CC(=N)N1CCO LZOLCSVRFKCSEM-ZQCAECPKSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001550 cephem group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 1
- HPEOGSLDVHROSH-CDOVDWRASA-N chembl31228 Chemical compound S1C(C)=NC(CSCCN)=C1SC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C(=N/O)\C=3N=C(N)C=CC=3)[C@H]2SC1 HPEOGSLDVHROSH-CDOVDWRASA-N 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N cilastatin Chemical compound CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N deuteriomethanol Chemical compound [2H]CO OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RXBAHQNHMIDTBC-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[3-(2-oxoethyl)-1,2,4-thiadiazol-5-yl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=NC(CC=O)=NS1 RXBAHQNHMIDTBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006303 iodophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- RJLHMOBYDFOGDK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-(ethoxycarbonylamino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)NC1=NC(C(=O)C(=O)OC)=NS1 RJLHMOBYDFOGDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRUIUWMHBQJODA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-(ethoxycarbonylamino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)NC1=NC(CC(=O)OC)=NS1 WRUIUWMHBQJODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJGHJWKOYLBRSV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyridin-2-yl]-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(=O)C1=CC=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=N1 DJGHJWKOYLBRSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIOAVNXVFOIRSG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-[5-(ethoxycarbonylamino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)NC1=NC(C(Br)C(=O)OC)=NS1 NIOAVNXVFOIRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFKXSMSQHIOMSO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C=O KFKXSMSQHIOMSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNWKNPMDQONHKK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)S SNWKNPMDQONHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940027836 primaxin Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical class CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulphonic acid Chemical class CC(C)S(O)(=O)=O HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940072132 quinolone antibacterials Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940037649 staphylococcus haemolyticus Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 1
- IQMJLFDBESLLKK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(3-chloro-2-oxopropyl)sulfanylethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCSCC(=O)CCl IQMJLFDBESLLKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPERFVVUIWKCGR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(2-sulfanylidene-3h-1,3,4-thiadiazol-5-yl)methylsulfanyl]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCSCC1=NN=C(S)S1 IPERFVVUIWKCGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNUQSPVELVLUPT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(2-sulfanylidene-3h-1,3-thiazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCSCC1=CSC(S)=N1 FNUQSPVELVLUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBTMWZADMHBLMY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyldisulfanyl]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCSSCCNC(=O)OC(C)(C)C HBTMWZADMHBLMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJOKJBJSXUBNQU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethylamino]-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCNC1=NC(CSCCNC(=O)OC(C)(C)C)=CS1 BJOKJBJSXUBNQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIRRRKQBYKNFCX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[4-(chloromethyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCNC1=NC(CCl)=CS1 HIRRRKQBYKNFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFNFDHNZVTWZED-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-pyrazol-1-ylmethylidene]carbamate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)NC(=NC(=O)OC(C)(C)C)N1C=CC=N1 QFNFDHNZVTWZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N tigecycline Chemical class C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N 0.000 description 1
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 description 1
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000169 tricyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N trimethylamine N-oxide Chemical group C[N+](C)(C)[O-] UYPYRKYUKCHHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 229940072335 vancocin Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález 'sa týka nových cefalosporínových antibiotík a spôsobu ich prípravy, ako aj ich profarmák. Tieto zlúčeniny vykazujú antibiotickú aktivitu pre široké spektrum organizmov, ktoré sú rezistentné proti konvenčným laktámovým antibiotikám.
Doterajší stav techniky
Nasledujúci prehľad základných skutočností tohto vynálezu len poskytuje pomoc pri pochopení tohto vynálezu a ani to, a ani akýkoľvek v nich citovaných odkazov, nie je zrejme uznávaný ako doterajší stav techniky tohto vynálezu.
V priebehu posledných troch desaťročí je na klinické po- . užitie dostupný veľký rad antibiotík. Jedna skupina antibiotík, ktorá značne vzrástla, sú cefalosporíny, kde sa viac ako 70 z nich od roku 1965 klinicky používa na liečenie bakteriálnych infekcií u cicavcov. Cefalosporíny vykazujú antibakteriálnu aktivitu tým, že inhibujú biosyntézu bakteriálneho peptidoglykánu a sú extrémne účinné pri liečení radu bakteriálnych infekcií. Antibakteriálna aktivita cefalosporínov je opísaná v US patente 3 992 377 a US patente 4 256 739. Nanešťastie široké a nekritické používanie týchto antibiotík viedlo k rýchlemu zvýšeniu počtu bakteriálnych kmeňov, ktoré sú rezistentné proti týmto zlúčeninám. Čo je najdôležitejšie, k tejto rezistencii došlo u klinicky dôležitých mikroorganizmov, čím tu existuje hrozba obmedzenia prijateľnosti súčasne dostupných cefalosporínových antibiotík. Rezistentnými sa stali najmä kmene Salmonella, S. pneumonicae, Enterobakteriaceae, Staphylococcus aureus, a Pseudomonas, čo hrozí zničením pokroku dosiahnutého pri znižovaní úmrtnosti a morbidity spôsobenej bakteriálnymi infekciami.
Bakteriálna rezistencia na cefalosporíny môže vznikať jednou z troch hlavných ciest: (a) vývojom β-laktamáz schopných inaktivácie β-laktámového kruhu cefalosporínu; (b) znížením cefalosporínovej penetrácie do baktérií spôsobenej zmenou v bakteriálnom zložení bunkovej steny; a (c) zlou väzbou na proteíny viažuce penicilín (PBP). Dôležitá je najmä táto posledná cesta, lebo väzba β-laktámov na PBP je dôležitá na inhibíciu biosyntézy bakteriálnej bunkovej steny. Určité Gram-pozitívne baktérie, menovite Staphylococcus aureus rezistentný proti meticilínu (MRSA) a Enterococci sú vysoko rezistentné proti β-laktámovým antibiotikám. Rezistencia u MRSA je spôsobená prítomnosťou vysokých hladín nie bežných PBP a PBP2a, ktoré sú necitlivé alebo sa zle viažu na β-laktámové antibiotiká. Zistilo sa, že aktivita β-laktámových antibiotík proti organizmom obsahujúcim PBP2a, velmi dobre koreluje s afinitou väzby antibiotika na PBP2a. Na MRSA bakteriémiu sa v súčasnosti používajú predovšetkým glykopeptidy vancomycín a teicoplanín. Chinolónové antibakteriálne látky a niektoré karbapenémy, ako je imipenén, sú uvádzané ako aktívne proti niekoľkým MRSA kmeňom. Ale ich použitie je obmedzené vzhľadom na vznikajúce rezistentné MRSA kmene.
Experimentálnymi zlúčeninami, ktoré vykazujú prijateľnosť ako anti-MRSA alebo ant.ienterokokové baktericídy, sú glycylcykliny (pozri napr. P.E. Sum a kol., J. Med. Chem., 37, (1994)), FK-037 (pozri napr. H. Ohki a kol., J. Antibiotics, 46:
359-361 (1993)), RP-59 500 (pozri napr., S.K. Spangler a kol., Antimicro. Agents Chemother., 36: 856-9 (1992)), everninomycínový komplex (pozri, napr., W.E. Sanders a kol., Antimicro. Agents Chemother., 6: 232-8 (1974)), 2-(biaryl)-karbapenémy (pozri napr. US patent č. 5 025 006), 3-(benzotiazolyltio)cefémy (pozri napr. EP prihláška č. 527686), 3-(tiazolyltio)karbacefémy (pozri napr. R. J. Ternansky a kol., J. Med. Chem., 36: 1971 (1993) a US patent č. 5 077 287) a arbekacín (S. Kondo a kol., J. Antibiotics 46: 531 (1993)).
Súčasné pokroky v zlúčeninách, prostriedkoch a v metódach použitia na liečenie infekcií u cicavcov vyplývajúce z existencie baktérií rezistentných na β-laktámové antibiotiká sú opísané v Medzinárodnej prihláške č. PCT/US95/03976 a US patentových prihláškach č. 08/222 262, podanej 1.4.1994; 08/369 798, podanej 6.1.1995; 08/413 713, 08/413 714,' 08/415 065, 08/413 712, 08/415 064 a 08/415 069, všetky podané 29.3.1995; 08/455 969, podanej 31.5.1995; 08/457 673, podanej 1.6.1995; 08/940 508 a 08/937 812, obidve podané 29.9.1997; 08/730 041, 08/730 039, 08/728 232, 08/430 042, 08/728 233 a 08/730 040, všetky podané 11.10.1996; a 08/842 915, podanej 17.4.1997; ktoré sú tu všetky celé, vrátane obrázkov, zahrnuté ako odkazy.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zlúčenín, prostriedkov a spôsobov účinného liečenia infekcií u cicavcov, vyvolaných baktériami rezistentnými proti β-laktámovým antibiotikám. Výhodné zlúčeniny majú minimálnu inhibičnú koncentráciou (MIC) menšiu ako 50%, výhodnej'šie menšiu ako 10% a najvýhodnejšie menšiu ako 1% hodnoty MIC cefotaxímu alebo imipenému pre rezistentné β-laktámové organizmy, výhodne tie stafylokokové organizmy, ktoré sú rezistentné proti meticilínu. Ostatné výhodné zlúčeniny sú schopné preventívne brániť alebo znižovať úhyn myší infikovaných rezistentnými β-laktámovými organizmami viac ako cefotaxím alebo imipeném.
Zlúčeniny zo skupiny 7-acylamino-3-heteroaryltio-3-cefémkarboxylových kyselín podľa tohto vynálezu majú vyššiu chemickú reaktivitu a nižšiu stabilitu proti chemickým a enzymatickým rozkladom, ako majú ostatné doteraz známe cefalosporínové zlúčeniny. Bez toho, aby sme sa chceli viazať akoukoľvek určitou teóriou, predpokladáme, že je to spôsobené neobvyklým typom substitúcie v polohe 3 cefalosporínového systému. Jednou konkrétnou formou znakov tohto vynálezu sú určité zlúčeniny 7-acylamino-3-heteroaryltio-3-cefémkarboxylových kyselín, ktoré vykazujú oproti iným zlúčeninám tejto skupiny neočakávanú výhodu spočívajúcu v zníženej citlivosti k rozkladu enzýmami v sére cicavca. Zlúčeniny, ktoré majú túto vlastnosť, sú opísané ďalej a prezentujú sa tu údaje, ktoré ukazujú ich zlepšenú stabilitu v sére cicavca. Naviac k tejto zlepšenej stabilite majú také zlúčeniny lepšie vlastnosti vo svojich farmakokinetických parametroch, najmä majú nižší stupeň odstraňovania z tela. Farmakologické dáta ukazujúce nižší klírens sú uvedené ďalej, rovnako tak dáta o zlepšenom účinku pri infekciách u zvieracích modelov, ktorý je dosiahnutý vďaka zníženému klírens. Jeden aspekt tohto vynálezu týka hlavne určitých zlúčenín zo skupiny 7-acylamino-3-heteroaryltio-3-cefémkarboxylových kyselín, ktoré majú skôr uvedené zlepšené charakteristiky zvýšenej stability v sére cicavcov a kombinujú skôr uvedené charakteristiky so zníženým klírens a s nízkou väzbou na sérové proteíny.
Podľa jednej konkrétnej formy sa tento vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I alebo II
alebo ich farmaceutický prijateľných solí v ktorých
R1 je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej prípadne substituovanú arylovú skupinu a prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, kde heterocyklická skupina je vybraná zo skupiny zahŕňajúcej pyridylovú skupinu, tiadiazolylovú skupinu a tiazolylovú skupinu a kde arylová skupina a heterocyklická skupina sú nezávisle, a prípadne substituované substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxylovú skupinu, atóm brómu, atóm fluóru, atóm jódu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, alkyltioskupinu, karboxylovú skupinu, oxoskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxyiovú skupinu a karboxamidoskupinu,
R2 je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu, prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu a trialkylsilylovú skupinu, kde alkylová skupina, alkenylová skupina a arylová skupina sú nezávisle a prípadne substituované substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxylovú skupinu, atóm brómu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm jódu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, alkyltioskupinu, karboxylovú skupinu, oxoskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxylovú skupinu a karboxamidoskupinu, je substituent vybraný zo skupiny, zahŕňajúcej atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, prípadne substituovanú alkoxylovú skupinu a prípadne substituovanú aminoskupinu, kde alkylová skupina, alkoxylová skupina a aminoskupina sú nezávisle a prípadne substituované substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxylovú skupinu, atóm brómu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm jódu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, alkyltioskupinu, karboxylovú skupinu/ oxoskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxylovú skupinu a karboxamidoskupinu, alki a alk2 sú alkylénové skupiny, p je 0 alebo 1,
R99 je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej skupinu NH, atóm síry, skupinu SO a skupinu S02, q je 0 alebo 1, r je 0 alebo 1, ,
R je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej substltuenty -NR21R22, -NR23-C (=NR24)-NR25R25, -C (=NR27)-NR28R29 a -NR30-CH(=NR31) kde R21-R31 sú nezávisle a prípadne vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka a alkylovú skupinu, i
A, B, D, L, E, G a J sú od seba nezávisle atóm dusíka a atóm uhlíka, kde špecifické usporiadanie skupín A, B, D a L tvorí heterocyklické skupiny vybrané z
kde špecifické usporiadanie skupín E, G a J tvorí heterocyklické skupinu vybranú zo skupiny zahŕňajúcej
Y .N n
>
Špecifické usporiadanie skupín A, B, D a L alebo E, G a J môže tvoriť tiež heterocyklickú skupinu, ktorá, ak je viazaná na väzbu síry, tvorí skupiny uvedené ďalej
Rozumie sa, že kruh v zlúčenine môže byť substituovaný dvoma špecifickými nerovnakými substituentami, z ktorých každý je opísaný všeobecným vzorcom [ (alkj p (R99) q (alk2) rR12] , ako je tu definované. Podobne kruh zlúčeniny podľa tohto vynálezu môže byť substituovaný dvoma alebo troma špecifickými nerovnakými substituentami, z ktorých každý je opísaný všeobecným vzorcom R11 ako je tu definované.
Vo výhodnom uskutočnení je R1. vo všeobecných vzorcoch I alebo II prípadne substituovaná heterocyklické skupina. Táto heterocyklické skupina môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atómy halogénu a aminoskupinu. Výhodnejšie je R1 vybrané zo skupiny zahŕňajúcej 2-aminotiazol-4-ylovú skupinu, 2-amino-5-chlórtiazol-4-ylovú skupinu, 5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-ylovú skupinu a 2-aminopyrid-6-ylovú skupinu.
V týchto a iných výhodných uskutočneniach sú alki a alk2 v skôr uvedených štruktúrach od seba nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej metylénovú skupinu (-CH2-) , etylénovú skupinu (-CH2CH2-) propylénovú skupinu (-CH2CH2CH2-) a butylénovú skupinu (-CH2CH2CH2CH2-) . Ďalej, R99 je atóm síry alebo skupina NH. V ešte výhodnejšomj uskutočnení je R11 vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu a atóm chlóru.
Výhodne sú substituenty R21 - R31 od seba nezávisle a prípadne vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka a metylovú skupinu. Substituent R12 je výhodne vybraný zo skupiny zahŕňajúcej substituenty -NH2, -NH-C (=NH)-NH2, -C(=NH)-NH2 a -NHCH(=NH).
Vo výhodných uskutočneniach špecifické usporiadanie skupín
A, B, D a L tvorí t
Ďalej špecifické usporiadanie skupín E, G a J výhodne tvorí
V týchto a ostatných výhodných uskutočneniach sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I alebo II vybraných z nasledujúcej skupiny:
Zlúčenina 1: (77?) -7- [ (Z) -2- (2-amino-5-chlórtiazol-4-yl) - 2- (hydroxylamino)acetamidô-3-(2-aminoetyltio-l, 3,4-tiadiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 2: (7R)-Ί-[(Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxylamino)-acetamido]-3-[4-(2-aminoetyltiometyl)-2-metyl-l,3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 3: (7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3 - [4-(2-aminoetyltiometyl)-2-amino-1,3-tia10 zol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 4: (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino)
-acetamido] -3- [4- (2-aminoetyltiometyl) -1,3-tiazol-2-yltio] -3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 5: (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido] -3- [4- (2-aminoetyltiometyl) -2-metoxy-l, 3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 6: (7R) -7 - [ (Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido] -3- [2- (2-aminoetyltio) -pyridazin-6-yltio] -3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 7: (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[2-(2-aminoetyltio)-pyridazin-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 8: (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[2-(2-aminoetyltio)-pyrimidin-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 9: (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimi no)acetamido]-3-[2-(2-aminoetyltiometyl)-pyridazin-3-yltic]-3cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 10: (7R)-7-[(2)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hyd roxyimino)acetamido]-3-(2-aminoetyltiometyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltio )-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 11: (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hyd roxyimino) acetamido] -3- [4- (2-aminoetyltiometyl) -2-aminoetyltio-1,3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 12: (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hyd roxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltiometyl)-1,2,4-tiadiazol11
-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 13: (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hyd roxyimino)acetamido]-3-[2-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 14: (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2
- (hydroxyimino)acetamido]-3-[2-(2-guanidinoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 15: (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hyd roxyimino)acetamido]-3-[2-(2-guanidinoetyltiometyl)-pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 16: (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hyd roxyimino)acetamido]-3-[4-(2-aminoetyltiometyl)-2-aminoetylamino-1,3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 17: (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-hy droxyimino)acetamido]-3-[2-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-y1tio] -3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 18: (7R)-7-[ (Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-.3-yl).-2
-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 19: (7R)-Ί-[(Z) -2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimi no)acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 20: (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hyd roxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio] -3cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 21: (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hyd roxyimino)acetamido]-3-[4-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio] -312 cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 22: (7 R)-7-[(Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(2-aminoetyltio-l,3,4-tiadiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 23: (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[4-(2-aminoetyltiometyl)-1,3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 24: (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 25: (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2-- (hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinoetyltiometyl)pyrid-4yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 26: (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[4-(2-guanidinoetyltiometyl)-2-amino-l,3tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 27: (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[4-(2-aminoetyltiometyl)pyrič-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 28: (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[4-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 29: (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[2-chlór-4-(2-aminoetyltiometyl)-1,3-tiazol-5-yl -tio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina.
Štruktúry týchto zlúčenín sú uvedené ďalej v sekcii II. Vo výhodnejšom uskutočnení tohto vynálezu sú zo zlúčenín všeobecného vzorca I a II vybrané nasledujúce zlúčeniny:
Zlúčenina 3: (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[4-(2-aminoetyltiometyl)-2-amino-l,3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 13: (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2- (hydroxy imino) acetamido]-3-[2-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 14: (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yi)-2-(hydroxyimino)acetamido] -3-[2-(2-guanidinoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxyiová kyselina;
Zlúčenina 15: (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[2-(2-guanidinoetyltiometyl)-pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 17: (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-hydroxyimino)acetamido]-3-[2-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 20: (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[4-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 23: (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[4-(2-aminoetyltiometyl)-1,3-tiazol-5-yitio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 25: (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 27: (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[4-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yl14 tio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
V najvýhodnejšom uskutočnení sú zo zlúčenín všeobecného vzorca I a II vybrané nasledujúce:
Zlúčenina 3: (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[4-(2-aminoetyltiometyl)-2-amino-l,3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 13: (ÍR)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[2-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 17: (7R)-Ί-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-hydroxyimino)acetamido]-3-[2-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 21: (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[4-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina;
Zlúčenina 27: (7R)-Ί-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[4-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina.
Predpokladá sa, že skôr uvedené zlúčeniny sa môžu syntetizovať, čistiť a používať v ich neutrálnej forme alebo vo forme ich farmaceutický prijateľných solí. Farmaceutický prijateľné so'li obsahujú skôr uvedené zlúčeniny vo forme s nábojom, buď ako katióny alebo anióny, spolu s opačne nabitými iónmi. Výhodné farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú (1) anorganické soli, ako sú sodné soli, draselné soli, chloridy, bromidy, jodidy, nitráty, fosfáty alebo sulfáty; (2) karboxylátové soli, ako sú acetáty, propionáty, butyráty, maleáty alebo fumaráty; (3) alkylsulfonáty, ako sú metánsulfonáty, etánsulfonáty, 2-hydroxyetylsulfonáty, n-propylsulfonáty alebo izopropylsulfonáty a (4) hydroxykarboxyláty ako sú laktáty, maláty a citráty. Všeobecne sa farmaceutický prijatelné soli môžu pripraviť reakciou ktorejkoľvek zo zlúčenín podlá vynálezu s organickou alebo anorganickou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina salicylová a podobne. Farmaceutický prijateľné soli sa môžu pripraviť reakciou ktorejkoľvek zo zlúčenín podľa tohto vynálezu s organickou alebo anorganickou zásadou, ako sú benzatén, chlórprokaín, cholín, dietanolamín, etyléndiamín, meglumín, prokaín a hydroxidy, alkoxidy, karbonáty, hydrogenkarbonáty, sulfáty, hydrogensulfáty, amidy, alkylamídy alebo dialkylamidy nasledujúcich katiónov kovov: lítia, sodíka, draslíka, horčíka, vápnika, hliníka a zinku.
Ako sa tu už uviedlo, zlúčeniny podľa vynálezu sú biologicky aktívne. Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I alebo II, ktoré sú aktívne proti stafylokokom rezistentným proti meticilínu, ako je preukázané nižšou minimálnou inhibičnou koncentráciou než akú vykazuje meticilín, pričom baktérie sa vybrali zo skupiny zahŕňajúcej S. aureus Col(MethR) (lac-), S. aureus 76 (MethR) (lac+) , S. aureus ATCC33593 (MethR) , S. aureus Spain #356(MethR) a S. haemolyticus 05(MethR).
Podľa iného uskutočnenia sa tento vynález týka kompozícií obsahujúcich účinné množstvo zlúčenín všeobecných vzorcov I a II, ktoré sú účinné na liečenie bakteriálnych infekcií u cicavcov, spôsobených baktériami rezistentnými proti β-laktámovým antibiotikám.
V ešte ďalšom uskutočnení sa tento vynález týka spôsobov na liečenie bakteriálnych infekcií u cicavcov, ktoré sú spôsobené baktériami rezistentnými proti β-laktámovým antibiotikám alebo cicavcov, ktorí trpia infekciou stafylokokovými baktériami rezistentnými proti meticilínu, ktoré sa vyznačujú tým, že týmto cicavcom sa podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny I alebo II. Zlúčeniny podía tohto vynálezu sa samozrejme môžu použiť v zmesiach a metódach na liečenie cicavcov infikovaných baktériami, ktoré sú citlivé na bežné β-iaktámové antibiotiká. Tento vynález sa teda tiež týka antibakteriálnej kompozície na liečenie stafylokokových baktérií rezistentných proti meticilínu, ktorá sa vyznačuje tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II vo farmaceutický prijateľnom nosiči alebo riedidle.
Podľa iného aspektu sa vynález týka spôsobu syntézy zlúčenín všeobecného vzorca I alebo II, ktorý sa vyznačuje tým, že sa nechá reagovať prvá reakčná zložka s druhou reakčnou zložkou za podmienok, ktoré sú vhodné pre túto syntézu, kde prvou reakčnou zložkou je zlúčenina všeobecného vzorca
alebo v ktorých
R1 je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej prípadne substituovanú arylovú skupinu a prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, kde heterocyklická skupina je vybraná zo skupiny zahŕňajúcej pyridylovú skupinu, tiadiazolylovú skupinu a tiazolylovú skupiny a kde arylová skupina a heterocyklická skupina sú od seba nezávisle a prípadne substituované substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxylovú skupinu, atóm brómu, atóm fluóru, atóm jódu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, alkyltioskupinu, karboxylovú skupinu, oxoskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxyiovú skupinu a karboxamidoskupinu,
R2 je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, prípadne substituovanú alkenylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú skupinu, prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu a trialkylsilylovú skupinu, kde alkylová skupina, alkenylové skupina a arylová skupina sú od seba nezávisle a prípadne substituované substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxylovú skupinu, atóm brómu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm jódu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, alkyltioskupinu, karboxylovú skupinu, oxoskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxyiovú skupinu a karboxamidoskupinu,
R1 je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej p-toluénsulfonátovú skupinu, metánsulfonátovú skupinu, trifluórmetánsulfonátovú skupinu, fluórsulfonátovú skupinu, atóm chlóru, atóm brómu a skupinu (R2O)2PO-, kde substituent R2 je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,
R4 je ochranná skupina vybraná zo skupiny zahŕňajúcej benzylovú skupinu, p-nitrobenzylovú skupinu, o-nitrobenzylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretylovú skupinu, alylovú skupinu, cinamylovú skupinu, benzhydrylovú skupinu, 2-chlóralylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, terc-amylovú skupinu, tritylovú skupinu, 4-metoxytritylovú skupinu, 4,4'-dimetoxytritylovú skupinu, trimetylsilyiovú skupinu, ierc-butyldimetylsilylovú skupinu, fenacyiovú skupinu, p-(trimetylsilyl)etylovú skupinu, benzylovú skupinu, 418 alebo 2-metoxybenzylovú' skupinu, 2,4-dimetoxybenzylovú skupinu, 3,4-dimetoxybenzylovú skupinu, 2,4,6-trimetoxybenzylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu, benzhydrylovú skupinu a 3,3-dimetylalylovú skupinu, a druhá reakčná zložka, ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca MSR3, v ktorom
M je atóm vodíka alebo katiónová skupina,
R3 je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej
v ktorých
R11 je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, atóm halogénu, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, prípadne substituovanú alkoxylovú skupinu a prípadne substituovanú aminoskupinu, kde alkylová skupina, alkoxylová skupina a aminoskupina sú, od seba nezávisle a prípadne substituované substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxylová skupinu, atóm brómu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm jódu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, alkyltioskupinu, karboxylovú skupinu, oxoskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxylovú skupinu a karboxamidoskupinu, alki a alk2 sú alkylénové skupiny, p je 0 alebo 1,
R99 je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej skupinu NH, atóm síry, skupinu SO a skupinu SO2, q je 0 alebo 1, r je 0 alebo 1,
R12 je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej substituenty -NR21R22, -NR23-C (=NR24) -NR25R26, -C (=NR27) -NR28R29 a -NR30-CH (=NR31) kde substituenty R21 - R31 sú od seba nezávisle a prípadne vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka a alkylovú skupinu,
A, B, D, L, E, G a J sú od seba nezávisle atóm dusíka a atóm uhlíka, kde špecifické usporiadanie skupín A, B, D a L tvorí heterocyklické skupiny vybrané z
kde špecifické usporiadanie skupín E, G a J tvorí heterocyklickú skupinu vybranú zo skupiny zahŕňajúcej
Ako je uvedené skôr, M môže byť atóm vodíka alebo katiónová skupina. Katiónové skupiny môžu byť vybrané zo skupiny zahŕňajúcej jednoväzbové katióny kovov, ako je sodík a draslík alebo katióny dvoj väzbových kovov, ako je horčík a vápnik. Môžu sa tiež použiť iné katiónové skupiny, ako sú tetralakylamóniové skupiny.
Podľa iného aspektu sa tento vynález týka tiež zlúčenín všeobecného vzorca III alebo všeobecného vzorca IV
alebo ich farmaceutický prijateľných solí, v ktorých
R'1 je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka a skupinu -C (O) CH (NH2) CH3 a
R'2 je atóm vodíka alebo acylová skupina štiepiteľná enzýmom vyskytujúcim sa u cicavcov, ako je tu definované,
A, B, D, L, E, G a J sú od seba nezávisle atóm dusíka a atóm uhlíka, kde špecifické usporiadanie skupín A, B a L tvorí heterocyklické skupiny vybrané z
a kde špecifické usporiadanie skupín E, G a J tvorí heterocyk21 lickú skupinu vybranú zo skupiny zahŕňajúcej v?
Az ^n-N
S-N x >
i N s tou podmienkou, že skupina -CH2-S-CH2CH2NHR'2 je pripojená len k atómu uhlíka tejto heterocyklickéj skupiny,
Q je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka a skupinu -CX, kde X je atóm vodíka alebo atóm halogénu.
R'2 je výhodne vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, skupi-
R'3 je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, skupinu -C(O)-OR89 a -C (0)-CH (NH2)-alk4, alk4 je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka a prípadne substituovanú alkylovú skupinu s jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, fenylovú skupinu, karboxylovú skupinu, skupiny -C(O)-OR , -Ο(Ο)ΝΗ2, hydroxylovú skupinu, tiolovú skupinu, aminoskupinu a skupinu
9 ·
R je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej benzhydrylovu skupinu, terc-butylovú skupinu, alylovú skupinu, p-nitrobenzylovú skupinu, benzylovú skupinu, p- alebo o-nitrobenzylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretylovú skupinu, alylovú skupinu, cinamylovú skupinu, benzhydrylovú skupinu, 2-chlóralylovú skupinu, terc-amylovú skupinu, tritylovú skupinu, 4-metoxytritylovú skupinu, 4, 4'-dimetoxytritylovú skupinu, trimetylsilylovú skupinu, terc-butyldimetylsilylovú skupinu, β-(trimetylsilyl)etylovú skupinu, 4- alebo 2-metoxybenzylovú skupinu, 2,4-dimetoxybenzylovú skupinu, 3,4-dimetoxybenzylovú skupinu, 2,4,6-trimetoxybenzylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu a 3,3-dimetylalylovú skupinu.
Ešte výhodnejšími zlúčeninami všeobecného vzorca III, sú zlúčeniny všeobecného vzorca V
alebo ich farmaceutický prijateíné soli, v ktorých
R'1 je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka a skupinu -C (0) CH (NH2) CH3, a
R'2 je atóm vodíka alebo acylová skupina ktorá je štiepitelná enzýmom vyskytujúcim sa u cicavcov, ako je definované skôr.
R'2 je výhodne substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, skupiny -C(O)-R88, -C(O)-ORaa, -C (O) -CH (NHR'J) -alk4 a sku89 pinu všeobecného vzorca
-C(O>O-CH2' v ktorom
R'3 je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, skupiny -C (O)-OR89 a -C (O)-CH (NH2)-alk4, alk4 je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka a prípadne substituovanú alkylovú skupinu, kde alkylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, fenylovú skupinu, karboxylovú skupinu, skupiny -C (O)-OR39 a -C(O)NH2, hydroxylovú skupinu, tiolovú skupinu, aminoskupinu a skupinu vzorca
R89 je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej benzhydrylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, alylovú skupinu, p-nitrobenzylovú skupinu, benzylovú skupinu, p-' alebo o-nitrobenzylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretylovú skupinu, alylovú skupinu, cinamylovú skupinu, benzhydrylovú skupinu, 2-chlóralylovú skupinu, terc-amylovú skupinu, tritylovú skupinu, 4-metoxytritylovú skupinu, 4,4'-dimetoxytritylovú skupinu, trimetylsilylovú skupinu, terc-butyldimetylsilylovú skupinu, β-(trimetylsilyl)etylovú sku24 pinu, 4- alebo 2-metoxybenzylovú skupinu, 2,4-dimetoxybenzylovú skupinu, 3,4-dimetoxybenzylovú skupinu, 2,4,6-trimetoxybenzylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu a 3,3-dimetylalylovú skupinu.
V ešte ďalšom výhodnom uskutočnení je R'3 substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, metylovú skupinu a skupinu -C (0) -CH (NH2) CH3. Ďalej alk4 je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, skupiny -CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2CH2NH2 , -CH2CH2CH2NH2, -ch2ch2ch2ch2nh2, -ch2cooh, -CH2CH2COOH a
V ešte výhodnejšom uskutočnení sa vynález týka hlavne zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny zahŕňajúcej:
Zlúčenina 17: (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-hydroxy imi no) acetamido]-3-(2-[2-aminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3--cefém-4-karboxylovú kyselinu;
Zlúčenina 17-A: (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl-2- (hydroxyimino) ) acetamido] —3—{2 — [2—N— (i) -ornitylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yItio}-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu;
Zlúčenina 17-B: (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl-2-(hydroxyimino))acetamido]-3-(2-[2-N-(L)-prolylaminoetyltiometyl1pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu;
Zlúčenina 17-C: (7R)-7-[(Z)-2-(5-N-(L)-alanylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-hydroxyimino)-acetamido]-3-(2-[2-aminoetyltiometyl]pyrid-3-yItio]-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu;
Zlúčenina 17-D: (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(2-[2-N-(L,L) -alanylalanylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yItio}-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu;
Zlúčenina 17-E: (72?)-7-[ (Z)-2-(5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-yl)-2
-(hydroxyimino)acetamido]-3-{2-[2-N-glycylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio)-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu;
Zlúčenina 17-F: (72?)-7-[ (Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2
-(hydroxyimino)acetamido]-3-{2-[2-N-(L)-aspartylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio)-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu;
Zlúčenina 17-G: (72?)-7-[ (Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2
-(hydroxyimino)acetamido]-3-{2-[2-N-(L)-alanylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu;
Zlúčenina 17-H: (72?)-7-[ (Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2
-(hydroxyimino)acetamido]-3-{2-[2-N-(L)-Na-metyl) alanylaminoetyl· tiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu;
Zlúčenina 17-1: (72?) -7-[ (Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl) -2
-(hydroxyimino)acetamido]—3—{2—[2-N-(L)-histidylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu;
Zlúčenina 17-J: (72?)-7-[ (Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2
-(hydroxyimino)acetamido]-3-{2-[2-N-(L)-valylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu;
Zlúčenina 17-K: (72?)-7-[ (Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2
-(hydroxyimino)acetamido]—3-{2—[2-N-(L)-asparagylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu;
Zlúčenina 17-L: (72?)-7-[ (Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2
-(hydroxyimino)acetamido]—3—{2—[2-N-(L) -lyzylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu;
Zlúčenina 17-M: (72?)-7-[ (Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2
-(hydroxyimino)acetamido]-3-(2-[2-N-(L)-serylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio)-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu;
Zlúčenina 17-N: (7R)-7-[(Z) - 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl) -2-(hydroxyimino)acetamido]-3-{2-[2—N-(L)-glutaminylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu;
Zlúčenina 17-0: (7R)-Ί-[(Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2- (hydroxyimino)acetamido] - 3-{ 2-[2-(5-metyl-l,3-dioxolan-4-en-2-οη-4-yl)metoxykarbonyl)aminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu; a
Zlúčenina 17-P: (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3—{2—[2-N-(L)-pyroglutamylaminoetyltiomety1]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu.
Podlá iného aspektu sa tento vynález týka heteroarylových zlúčenín alebo ich solí vybraných zo skupiny zahŕňajúcej
3-trifenylmetyltio-2-hydroxymetylpyridín,
3-trifenylmetyltio-2-chlórmetylpyridín hydrochlorid,
3-trifenylmetyltio-2-[2-N-(terc-butoxykarbonyl)aminoetyltiometyl] pyridin, ^STr
NHBOC
2-(2-aminoetyltiometyl)-3-merkaptopyridín,
bis(2-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yl)disulfid, a
O?
'NH, zlúčenina nasledujúceho všeobecného vzorca:
NHR'2 kde R'2 má tu uvedený význam.
Podlá iného aspektu sa vynález týka zlúčenín vybraných z skupiny zahŕňajúcej terc-butylester 7-amino-3-chlór-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
COjt-Bu terc-butylester (7R) -7- [ {Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2
- (trifenylmetoxyimino)acetamido-3-chlór-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny,
kde R'2 a R89 majú skôr definovaný význam.
Podľa ešte ďalšieho aspektu sa vynález týka spôsobu syntézy zlúčenín všeobecného vzorca VI
(VI) ktorý sa vyznačuje tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VII nechá reagovať s amín-N-oxidom, kde
Br
(VII)
R66 je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodika, alkylovú skupinu, benzylovú skupinu a skupinu -C(O)-R68, kde R68 je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodika, alkylovú skupinu, alkoxylovú skupinu a aryloxyskupinu,
R67 j'e alkylová skupina alebo benzylová skupina,, a amín-N-oxid je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej trialkylamín-N-oxid a pyridín-N-oxid.
Výhodne je R66 benzylová skupina alebo skupina vzorca -C (0)-OCH2CH3, R67 je metylová skupina alebo benzylová skupina a amín-N-oxid je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej trimetylamín-N-oxid, N-metylmorfolín-N-oxid a pyridín-N-oxid.
Podľa iného aspektu sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca VIII
O (VIII) kde
R1 je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej prípadne substituovanú arylovú skupinu a prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, kde heterocyklické skupina je vybraná zo skupiny zahŕňajúcej pyridylovú skupinu, tiadiazolylovú skupinu a tiazolylovú skupinu a kde arylová a heterocyklické skupina sú od seba nezávislé a prípadne substituované substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej hydroxylovú skupinu, atóm brómu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm jódu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, alkyltioskupinu, karboxylovú skupinu, oxoskupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkoxylovú skupinu a karboxamidoskupinu,
R4 je ochranná skupina vybraná zo skupiny zahŕňajúcej benzylovú skupinu, p- alebo o-nitrobenzylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretylovú skupinu, alylovú skupinu, cinamylovú skupinu, benzhydrylovú skupinu, 2-chlóralylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, fcerc-amylovú skupinu, tritylovú skupinu, 4-metoxytritylovú skupinu, 4,4'-dimetoxytritylovú skupinu, trimetylsilylovú skupinu, terc-butyldimetylsilylovú skupinu, β-(trimetylsilyl)etylovú skupinu, 4- alebo 2-metoxybenzylovú skupinu, 2,4-dimetoxybenzylovú skupinu, 3,4-dimetoxybenzylovú skupinu, 2,4,6-trimetoxybenzylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu a 3,3-dimetylalylovú skupinu a
X3 je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej skupiny -OP(O)-(O-fenyl)2 a -OP'(O)-C12. ·
Výhodne R' je 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl a R4 je trityl.
Skôr opísaný prehľad vynález žiadnym spôsobom neobmedzuje a ostatné znaky a výhody tohto vynálezu sú zrejmé z nasledujúceho opisu výhodného uskutočnenia a z nárokov.
Detailný opis výhodného uskutočnenia tohto vynálezu
I. Definícia
Výraz alkyl, tak ako je tu používaný, znamená rozvetvenú, nerozvetvenú alebo cyklickú uhlovodíkovú skupinu, výhodne obsahujúcu jeden až šesť atómov uhlíka, výhodnejšie jeden až štyri atómy uhlíka, ako sú metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, sek-butylová skupina, izobutylová skupina, terc-butylová skupina a 2-metylpentylová skupina. Tieto skupiny môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými funkčnými skupinami, ktoré sú bežne pripojené na tieto reťazce, ako sú hydroxylové skupina, atóm brómu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm jódu, merkaptoskupina, kyanoskupina, alkyltioskupina, heterocyklická skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylová skupina, amidoskupina a prípadne substituovaná izotioureidoskupina, amidinoskupina, guanidinoskupina a podobne, tak aby tvorili alkylová skupiny ako sú trifluórmetylová skupina, 3-hydroxyhexylová skupina, 2-karboxypropylová skupina, 2-fluóretylová skupina, karboxymetylová skupina, 4-kyanobutylová skupina, 2-guanidinoetylová skupina, 3-N,N'-dimetylizotiouróniumpropylová skupina a podobne.
Výraz alkylén sa týka nerozvetveného reťazca alebo rozvetveného reťazca atómov uhlíka, kde všetky nesú atómy vodíka tak, že v reťazci nie je žiadny nenasýtený atóm uhlíka a kde reťazec je substituovaný dvoma chemickými skupinami, inými ako atóm vodíka, na dvoch koncoch. Príklady, avšak bez obmedzenia, týchto alkylénových skupín sú skupina -CH2- (známa ako metylén), skupina -CH2CH2- (známa ako etylén), skupina -CH2CH2CH2- (známa ako propylén) a skupina -CH2CH(CH3) CH2- (známa ako izopropylén).
Výraz alkenyl znamená alkylovú skupinu, ako je definované skôr, ktorá má aspoň jednu dvojitú väzbu, ako je napríklad alylová skupina, 3-hydroxy-2-buten-l-ylová skupina, l-metyl-2-propen-l-ylová skupina a podobne.
Výraz aryl znamená reťazec atómov uhlíka, ktorý tvorí aspoň jeden aromatický kruh s asi 6 až 14 atómami uhlíka, ako je fenylová skupina, naftylová skupina, indenylová skupina a podobne, a ktoré môžu byť substituované jednou alebo viacerými funkčnými skupinami, ktoré sú bežne pripojené na tento reťazec, ako sú hydroxylová skupina,' atóm brómu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm jódu, merkaptoskupina, kyanoskupina, alkyltioskupina, heterocyklická skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylové skupina, amidoskupina a podobne, pričom vznikajú arylové skupiny, ako sú bifenylová skupina, jódbifenylová skupina, metoxybifenylová skupina, antrylová skupina, brómfenylová skupina, jódfenylová skupina, chlórfenylová skupina, hydroxyfenylová skupina, metoxyfenylová skupina, formylfenylová skupina, acetylfenylová skupina, trifluórmetyltiofenylová skupina, trifluórmetoxyfenylová skupina, alkyltiofenylová skupina, trialkylamóniumfenylová skupina, amidofenylová skupina, tiazolylfenylová skupina, oxazolylfenylová skupina, imidazolylfenylová skupina, imidazolylmetylfenylová skupina, kyanofenylová skupina, pyridylfenylová skupina, pyrolylfenylová skupina, pyrazolylfenylová skupina, triazolylfenylová skupina, tetrazolylfenylová skupina a podobne.
Výraz heterocyklická skupina znamená reťazec atómov uhlíka a aspoň jedného atómu, ktorý nie je atómom uhlíka a ktoré spolu tvoria jeden alebo viac aromatických alebo nearomatických kruhov obsahujúcich 5 až 14 atómov, ako sú furylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, indolylová skupina, pyridylová skupina, tiadiazolylová skupina, tiazolylová skupina, piperazinylová skupina, dibenzfuranylová skupina, dibenztienylová skupina. Tieto kruhy môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými z funkčných skupín, ktoré sú bežne pripojené na tieto kruhy, ako sú hydroxylová skupina, atóm brómu, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm jódu, merkaptoskupina, kyanoskupina, alkyltioskupina, heterocyklická skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylová skupina, alkenylové skupina, nitroskupina, aminoskupina, alkoxylová skupina, a podobne, ako sú 2-aminotiazol-4-ylová skupina, chlórtiazol-4-ylová skupina, 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ylová skupina, 2,3-dioxopiperazinylová skupina, 4-alkylpiperazinylová skupina, 2-jód-3-dibenzfuranylová skupina a 3-hydroxy-4-dibenztienylová skupina a podobne.
Výraz heteroaromatický alebo heteroaryl (HetAr) znamená aromatickú heterocyklickú skupinu, ako je definované skôr.
Výraz heterotricyklický znamená aromatický heterocyklický substituent, ako je definované skôr, ktorý obsahuje tri aromatické kruhy.
Výraz „heterocyklokarbonyl znamená skupinu -C(O)Het, kde Het je heterocyklus, ako bol definovaný skôr.
Výraz alkoxyl znamená skupinu -OR, kde R je alkylová skupina, ako je definované skôr, ako je metoxylová skupina, etoxylová skupina, n-propoxylová skupina, izopropoxylová skupina, n-butoxylová skupina, sek-butoxylová skupina, izobutoxylová skupina, terc-butoxylová skupina, trifluórmetoxylová skupina, 3-hydroxyhexyloxylová skupina, 2-karboxypropyloxylová skupina, 2-fluóretoxylová skupina, karboxymetoxylová skupina a kyanobutyloxylová skupina a podobne.
Výraz alkyltio znamená skupinu -SR, kde R je alkylová skupina, ako je definované skôr, ako je metyltioskupina, etyltioskupina, n-propyltioskupina, izopropyltioskupina, n-butyltioskupina, sek-butyltioskupina, izobutyltioskupina, terc-butyltioskupina, trifluórmetyltioskupina, 3-hydroxyhexyltioskupina, 2-karboxypropyltioskupina, 2-fluóretyltioskupina, karboxymetyltioskupina a kyanobutyltioskupin.a a podobne.
Výraz acyl znamená skupiny -C(O)R, kde R je atóm vodíka alebo alkylová skupina, ako je definované skôr, ako je formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina alebo butyrylová skupina.
Výraz aryloxy znamená skupiny -OAr, kde Ar je arylová skupina, ako je definované skôr.
Výraz aralkyl znamená skupiny -RAr, kde R je alkylová skupina a Ar je arylová skupina, ako sú obidve definované skôr. Výraz zahŕňa skupiny, kde skupina R je substituovaná jednou alebo viacerými arylovými skupinami. Príklady arylalkylových skupín zahŕňajú, ale bez obmedzenia, benzylovú skupinu, difenylmetylovú skupinu a trifenylmetylovú skupinu.
Výraz heteroaralkyl znamená skupiny -RhetAr, kde R je alkylénová skupina, ako je definované skôr a HetAr je heteroarylová skupina, ako je definované skôr.
Výraz trialkylsilyl znamená skupinu RR'RSi-, kde R, R' a R” sú alkylové skupiny, ako sú definované skôr.
Výraz trialkylamónium znamená skupinu [RR'RN-]+, kde R, R' a R” sú alkylové skupiny, ako je definované skôr.
Výraz amino znamená skupinu NRR', kde R a R' môžu byť od seba nezávisle alkylové skupiny, arylové skupiny alebo acylové skupiny, ako sú definované skôr alebo atómy vodíka.
Výraz karboxamido znamená skupinu -C(O)NRR', kde R a R' môžu byť nezávisle od seba alkylové skupiny, arylové skupiny alebo acylové skupiny, ako je definované skôr, alebo atómy vodíka .
Výraz proti β-laktámovým antibiotikám rezistentné baktérie znamená baktérie, proti ktorým majú β-laktámové antibiotiká minimálne inhibičné koncentrácie (MIC) väčšie ako 32 mg/ml.
Výraz proti meticilínu rezistentné baktérie znamená baktérie, ktoré sú rezistentné proti meticilínu. Príklady takých baktérií sú uvedené v Tabuľke 1 a sú indentifikované ako MethR. Výraz baktérie citlivé na meticilín znamená baktérie, ktoré sú citlivé na meticilín. Príklady takých baktérií sú uvedené v Tabuľke 1 a sú identifikované ako Meths.
Výraz profarmakum znamená látku, ktorá sa prevedie na materskú účinnú látku in vivo. Profarmaká sú často užitočné, pretože v určitých situáciách sa ľahšie aplikujú ako materské látky. Môžu byť napríklad ľahšie biodostupné pri orálnej aplikácii, zatial čo materská látka nie je. Profarmaká môžu mať tiež oproti materským látkam zlepšenú rozpustnost vo farmaceutických prostriedkoch. Príkladom profarmaka, avšak bez obmedzenia, môže byť zlúčenina podlá tohto vynálezu, ktorá sa aplikuje vo forme esteru (profarmaka), aby sa uľahčil prenos cez bunkovú membránu, kde rozpustnost vo vode je škodlivá pre mobilitu, ale akonáhle je potom profarmakum metabolický hydrolyzované na aktívnu karboxylovú kyselinu, a akonáhle je vo vnútri bunky, rozpustnost vo vode je prospešná. Ďalším príkladom profarmaka môže byť krátky polypeptid (polyaminokyselina) viazaný na kyslú skupinu, pričom peptid sa metabolizuje a uvolňuje sa aktívna časť molekuly.
II. Zlúčeniny podľa vynálezu
Tento vynález poskytuje zlúčeniny, metódy a prostriedky, ktoré sú účinné na liečenie bakteriálnych infekcií a najmä infekcií spôsobených baktériami, ktoré si vyvinuli rezistenciu proti konvenčným β-laktámovým antibiotikám. Tento vynález tiež poskytuje zlúčeniny, metódy a prostriedky, ktoré sú účinné na liečenie bakteriálnych infekcií, spôsobených baktériami, ktoré si vyvinuli rezistenciu proti bežným cefalosporínovým antibiotikám. Odborníkom v odbore je známe, že zlúčeniny .podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť, alebo môžu byť prítomné vo forme ich farmaceutický prijateľných solí, alebo ako soli, ktoré nie sú farmaceutický prijateľné. Tieto soli spadajú do rozsahu a sú súčasťou nárokov tohto vynálezu. Tieto soli môžu existovať ako spojenie zlúčenín podľa tohto vynálezu a kyselín alebo zásad. Tieto kyseliny môžu zahŕňať kyselinu trifluóroctovú, kyselinu chlorovodíkovú, metánsulfónovú kyselinu a ostatné organické alebo anorganické kyseliny. Zásady môžu zahŕňať benzatén, chloroprokaín, cholín, dietanolamín, etyléndiamín, meglumín, prokaín a hydroxidy, alkoxidy, uhličitany, hydrogenuhličitany, sulfáty, hydrogensulfáty, amidy, alkylamidy, alebo dialkylamidy kovových katiónov: lítia, sodíka, draslíka, horčíka, vápnika, hliníka a zinku a ostatné organické alebo anorganické zásady. Tieto soli môžu existovať ako kombinácie jedného alebo viacerých ekvivalentov kyseliny alebo zásady na zlúčeninu alebo ako kombinácie jedného alebo viacerých ekvivalentov zlúčeniny na kyselinu alebo zásadu. Názvy a štruktúry niektorých zlúčenín podľa tohto vynálezu sú uvedené ďalej.
Zlúčenina 1: (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido-3-(2-aminoetyltio-l,3, 4-tiadiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 2: (7 R)-7 - [(Z) -2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino)-acetamido]-3-[4-(2-aminoetyltiometyl)-2-metyl-l,3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 3: (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[4-(2-aminoetyltiometyl)-2-amino-l,3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 4: (7R)-Ί-[(Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[4-(2-aminoetyltiometyl) -1, 3-tiazol-2-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 5: (7R)-7-[ (Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[4-(2-aminoetyltiometyl)-2-metoxy-l,3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina
NH2
Zlúčenina β: (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[2-(2-aminoetyltio)-pyridazin-6-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina
ΝΗ2
Zlúčenina 7: (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2 -(hydroxyimino) acetamido]-3-[2-(2-aminoetyltio)-pyridazin-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 8: (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[2-(2-aminoetyltio)-pyrimidin-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina
nh2
Zlúčenina 9: (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimi no)acetamido]-3-[2-(2-aminoetyltiometyl)-pyridazin-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 10: (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hyd roxyimino)acetamido]-3-(2-aminoetyltiometyl-l,3,4-tiadiazol-5-yltio )-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 11: (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hyd roxyimino)acetamido]-3-[4-(2-aminoetyltiometyl)-2-aminoetyltio-1,3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina .OH
-NH,
N
H2N-<
S
N
Cl
Vi
0**ΌΗ
.NH,
Zlúčenina 12: (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hyd roxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltiometyl)-1,2,4-tiadiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 13: (7ŕ?)-7-[ (Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hyd roxyimino)acetamido]-3-[2-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 14: (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2 - (hydroxyimino)acetamido]-3-[2-(2-guanidinoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina
NH
Zlúčenina 15: (7j?)-7-[ (2)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hyd roxyimino) acetamido] -3- [2- (2-gu.anidinoetyltiometyl) -pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 16: (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hyd roxyimino)acetamido]-3-[4-(2-aminoetyltiometyl)-2-aminoetylamino-1,3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 17: (7R)-Ί-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-hy droxyimino)acetamido]-3-[2-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylová- kyselina
Zlúčenina 18: (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2
-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 19: (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido-3-[3-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 20: (7R) -7 - [ (Z) -2- (2-amino-5-chlórtiazol-4-yl) -2- (hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 21: (7R)-7-[(Z)-2-(2-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[4-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 22: (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(2-aminoetyltio-l,3,4-tiadiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 23: (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[4-(2-aminoetyltiometyl)-l,3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 24: (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 25: (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2 -(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-guanidinoetyltiometyl)pyrid-4yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina .OH
NH
Zlúčenina 26: (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hyd roxyimino)acetamido]-3-[4-(2-guanidinoetyltiometyl)-2-amino-l, 3tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 27: (7f?)-7-[ (Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2
-(hydroxyimino)acetamido]-3-[4-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 28: (77?)-7-[ (Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[4 - (2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 29: (77?)-7-[ (Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[2-chlór-4-(2-aminoetyltiometyl)-1,3-tiazcl-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylová kyselina
A. Syntéza zlúčenín všeobecných vzorcov I a II
Zlúčeniny podía tohto vynálezu sa môžu lahko pripraviť postupmi podľa nasledujúcich schém. Avšak rozumie sa, že zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť aj inými syntetickými cestami a nasledujúce spôsoby sú uvedené len ako príklady a vynález žiadnym spôsobom neobmedzujú. Ďalej sa tiež pripúšťa, že sa môžu použiť rôzne chrániace stratégie a spôsoby odstraňovania ochranných skupín tak, ako sa tieto bežne používajú v odbore (pozri napr. Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1991). Odborníkom v odbore je známe, že výber akejkoľvek určitej ochrannej skupiny (napr. skupiny chrániacej karboxylovú skupinu) závisí od stability chránenej časti molekuly, vzhladom na nasledujúce reakčné podmienky .
Všeobecne sa syntéza cefalosporínov podlá tohto vynálezu uskutočňuje s použitím dobre známych metód a ľahko dostupných materiálov (pozri napr. March; Larock, Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers, 1989); a G.I. Georg, The Organic Chemistry of β-Lactams ACTAMS, (VCH 1992) a obidve publikácie sú tu uvedené ako odkaz). Cefalosporínové medziprodukty, ktoré nesú príslušný acylamínový substituent R' a skupinu R2 chrániacu karboxylovú skupinu a odstupujúcu skupinu R''1 sa môžu nechať reagovať s heterocyklickým tiolom nahradzujúcim substituent R''1
V skôr uvedených štruktúrach R1 je odstupujúca skupina, ktorá môže byť vybraná zo skupiny zahŕňajúcej p-toluénsulfonátovú skupinu, metylsulfonátovú skupinu, fluórsulfonátovú skupinu, atóm chlóru, atóm brómu a skupinu (R2O)2PO-, kde R2 je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka a alkylovú skupinu, ako je definované skôr.
A
R je skupina chrániaca karboxylovú skupinu, ktorá môže byť vybraná zo skupiny zahŕňajúcej p-metoxybenzylovú skupinu, benzhydrylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, alylovú skupinu a p-nitrobenzylovú skupinu. Odborníkom v odbore je známe, že sa tiež môžu použiť iné odstupujúce skupiny a iné, karboxylovú skupinu chrániace skupiny ako tie, ktoré sú uvedené skôr pre R''1 a R . Napríklad, skupiny chrániace karboxylovú skupinu R môžu byť tie ochranné skupiny, ktoré sa štiepia redukčné, ako je benzylová skupina, p- alebo o-nitrobenzylová skupina, 2,2,2-trichlóretylová skupina, alylová skupina, cinamylová skupina, benzhydrylová skupina, 2-chlóralylová skupina a podobne. Alternatívne, R2 môže byť ochranná skupina, ktorá je prístupná kyslému štiepeniu, ako je terc-butylová skupina, terc-amylová skupina, tritylová skupina, 4-metoxytritylová skupina, 4, 4'-dimetoxytritylová skupina, trimetylsilylová skupina, benzylová skupina, 4alebo 2-metoxybenzylová skupina, 2,4-dimetoxybenzylová skupina, 3,4-dimetoxybenzylová skupina, 2,4,β-trimetoxybenzylová skupina, metoxymetylová skupina, benzhydrylová skupina, alebo 3,3-dimetylalylová skupina. Výhodnými ochrannými skupinami sú terc-butylová skupina, p-metoxybenzylová skupina, p-nitrobenzylová skupina, alylová skupina .a benzhydrylová skupina. Tieto skupiny môžu byť pripojené k nechránenej karboxylovej skupine cefalosporínového východiskového materiálu s použitím bežne známych reakčných činidiel a techník,' ako sú tie, ktoré sú opísané v publikácii Greene a Wuts.
Skôr uvedené reakcie sa môžu uskutočňovať pri teplote miestnosti, pri teplotách ktoré sú vyššie ako je teplota miestnosti alebo pri teplotách nižších ako je teplota miestnosti. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v rozsahu od asi -78°C do asi 50°C, výhodnejšie v rozsahu od asi -10°C do asi 40°C a najvýhodnejšie v· rozsahu od asi 0°C do teploty miestnosti. Výraz teplota miestnosti sa všeobecne používa pre teploty v rozsahu od asi 20°C do asi 25°C. Výraz asi u určitej teploty znamená, že teplotný rozsah je výhodne okolo 10°C od uvedenej teploty, výhodne okolo 5°C od uvedenej teploty a najvýhodnejšie okolo 2°C od uve48 denej teploty. Tak napríklad výraz asi 40°C znamená, že teplotný rozsah je výhodne 40+/-10°C, výhodnejšie 40+/-5°C a najvýhodnejšie 40+/-2°C.
Reakcia sa tiež môže uskutočňovať za prítomnosti alebo bez prítomnosti zásady. Ak sa použije zásada, potom je ňou výhodne dusíkatá zásada, organická zásada alebo anorganická zásada. Výrazom dusíkatá zásada sa bežne v odbore myslia acyklické alebo cyklické amíny. Príklady dusíkatých zásad zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, amoniak, metylamín, trimetylamín, trietylamín, anilín, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én, diizopropyletylamín, pyrolidín, piperidín a pyridín alebo substituované pyridíny (napríklad 2,6-diterc-butylpyridín) . Pod výrazom organická zásada sa myslia zásady, ktoré obsahujú atómy uhlíka. Príklady organických zásad sú, avšak bez obmedzenia, anióny uhličitanov, hydrogenuhličitanov, acetátov a formiátov. Pod výrazom anorganické zásady sa myslia zásady, ktoré neobsahujú žiadny uhlíkový atóm. Príklady anorganických zásad zahŕňajú, avšak bez obmedzenia anióny hydroxidov, fosfátov, hydrogensulfátov, hydrosulfidov a amidov. Odborníci vedia, ktoré z dusíkatých zásad alebo anorganických zásad zodpovedajú požiadavkám reakčných podmienok. Za určitých podmienok tohto vynálezu sú .vhodnými zásadami pyrolidín alebo piperidín. Za iných podmienok sú vhodnými zásadami anióny hydroxidov, uhličitanov, hydrogenuhličitanov, výhodne sa používajú ako sodné alebo draselné soli.
Reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadlách, ktoré môžu byť homogénnym systémom rozpúšťadiel a v tomto prípade sa nepoužíva žiadna prenosová katalýza. V iných prípadoch sa môže používať heterogénny systém rozpúšťadiel a v tomto prípade sa používa prenosová katalýza. Ako homogénny systém rozpúšťadiel sa myslí systém rozpúšťadiel, ktorý využíva jedno alebo viac rozpúšťadiel, ktoré sú celkom miešatelné a preto tvoria jednu fázu. Rozpúšťadlá v homogénnom systéme rozpúšťadiel sú všetky buď hydrofóbne alebo hydrofilné. Ako heterogénny systém rozpúšťadiel sa myslí systém rozpúšťadiel, ktorý používa dve alebo viac rozpúš49 ťadiel, ktoré nie sú celkom miešateľné a preto tvoria viac ako jednu fázu, obvykle dve fázy pozostávajúce z vodnej fázy a organickej fázy. Niektoré rozpúšťadlá v heterogénnom systéme rozpúšťadiel sú hydrofóbne a iné hydrofilné.
Ak sa používa heterogénny systém rozpúšťadiel, potom reakcia sa môže uskutočňovať v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu. Odborníci v odbore môžu vybrať vhodný katalyzátor fázového prenosu podľa znalosti reakčných podmienok alebo z ďalších experimentálnych podmienok. Bežnými katalyzátormi fázového prenosu sú, avšak bez obmedzenia, kvartérne amóniové soli.
Manipulácia so 7-acylovým substituentom sa môže uskutočňovať až po pripojení tioskupinou viazaného heterocyklického substituenta na cefalosporín:
V uvedenej schéme majú R', R2, R3 a R4 význam definovaný skôr. R'7 je substituent výhodne vybraný zo skupiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu vo významoch definovaných skôr. R'7 je ešte výhodnejšie substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej fenylovú skupinu, terc-butylovú skupinu a benzylovú skupinu. Z' je výhodne substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej metylénovú skupinu (-CH2-) , atóm kyslíka, atóm síry a skupinu -NH-. Ešte výhodnejšie je Z' substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej metylénovú skupinu a atóm kyslíka. X3 v skôr uvedenej schéme je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej -OP(O)-(O-fenyl)2 a -OP(O)-C12.
Alternatívne sa odštiepenie odstupujúcej skupiny v polohe 3 cefalosporínu môže uskutočňovať v štádiu 7-amino medziproduktu a potom sa uskutoční acylácia amínu príslušným acylačným činidlom
definovaným skôr.
Nakoniec jednostupňovým alebo viacstupňovým odstránením ochranných skupín celkom zostaveného cefalosporínu, odstránením ochrannej skupiny R2 a ostatných ochranných skupín prítomných v substituentoch R3, Z a R' použitím podmienok vhodných na odstránenie všetkých ochranných skupín, sa pripraví biologicky aktívny cefalosporín.
Substituent R' vo všetkých skôr uvedených schémach môže byť ktorákoľvek zo skôr uvedených skupín opísaných skôr a pre ktoré sú východiskové zlúčeniny komerčne dostupné (napr. od Aldrich, Milwaukee, WI) alebo ktoré môžu vznikať s použitím známych techník a východiskových materiálov (pozri napr. March; Larock). Tieto skupiny môžu byť nahradené za tie skupiny, ktoré sú prítomné vo východiskovom materiáli s použitím radu dobre známych techník (pozri napr., Barrett, J.C.S. Perkin I, 1629 (1979) alebo Chauvette, J. Org. Chem. 36: 1259 (1971), obidve práce sú tu uvedené ako odkaz), ako sú transaminácia existujúceho substituenta za požadovaný substituent, alebo hydrolytické odštiepenie existujúceho substituenta nasledované reakciou s vhodnou reaktívnou formou požadovaného substituenta, ako je acylchlorid. Taktiež tu príslušné reakčné činidlá a techniky sú odborníkom v odbore známe.
B. Syntéza postranného reťazca
Postranné reťazce na C-7 a C-3 cefémového jadra sa syntetizujú postupmi opísanými ďalej. Tieto postupy sú modifikáciou postupov nájdených v chemickej literatúre, najmä v prácach Tatsuda, K. a kol., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1994, 67, 1701-1707;
Csendes, B. a kol., Journal of Antibiotics, 1983, 36, 1020;
Memoli, K.A., Tetrahedron Lett, 1996, 37 3617; a Bjoork, P., a kol., J. Heterocycl. Chem., 1995, 32 (3), 751.
Nasledujúce schémy objasňujú syntetické schémy pre obidva postranné reťazce.
a. Syntéza C-7 postranného reťazca
| CH3CH2(O)2CNH—jjj J - | N~-_/^y0CH3 — CH3CH2(O)2CNH—<( j, fl s |
| Br CH3CH2(O)2CNH-^ jí fl - s | 0 N^Jk/OCH, — CH3CH2(O)2CNH—( jí ň |
| N-OH | N-OTr |
| ík/yoch3 CH3CH2(O)2CNH—J J — | N^xk/OCH, — CH3CH2(O)2CNH-/J fl s |
N-OTr
b. Syntéza C-3 postranného reťazca (cesta Memoli, a kol.).
Ako je uvedené ďalej, 3-merkapto-2-hydroxymetylpyridín sa syntetizuje s použitím Memoli, a kol., cesty.
O O
Produkt zo skôr uvedenej syntézy sa môže použiť na prípravu
C-3 postranných reťazcov podľa tohto vynálezu, s použitím syntetickej schémy uvedenej ďalej
alebo nasledujúcej alternatívnej cesty.
C. Ostatné syntetické schémy
Niektoré cefalosporínové zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu pripraviť podlá ďalej uvedených schém.
Č02 ČOjt-Bu
III. Farmaceutické aplikácie a prípravky
Podía tohto vynálezu sa terapeuticky alebo farmaceutický účinné množstvá cefalosporínu a najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I, II alebo III, aplikujú cicavcom trpiacim infekciami spôsobenými baktériami rezistentnými proti meticilínu (alebo inými infekciami spôsobenými baktériami rezistentnými proti β-laktámovým antibiotikám, ako sú infekcie spôsobené baktériami rezistentnými proti vancomycínu alebo proti ampicilínu), najmä infekciami spôsobenými rezistentnými kmeňmi S. aureus, v množstve, ktoré je účinné aspoň na čiastočné zmiernenie infekcie. Dôležité sú najmä infekcie spôsobené kmeňmi, ktoré majú podobnú aktivitu ako kmene S. aureus Col (MethR) (lac'), S. aureus 76 (MethR) (lac+), E. foecium ATCC 35667, alebo E. foecalis ATCC 29212. Tieto zlúčeniny sú tiež účinné proti baktériám citlivým na meticilín, vancomycín, a/alebo ampicilín, a preto sú prijateľné v takýchto prostriedkoch a metódach.
Kompozície obsahujúce zlúčeninu (zlúčeniny) podľa vynálezu sa môžu aplikovať na profylaktické alebo terapeutické liečenie. Pri terapeutických aplikáciách sa kompozície aplikujú pacientovi, ktorý už trpí infekciou, ako je opísané skôr, v množstve, ktoré je dostatočné na vyliečenie alebo aspoň čiastočné zastavenie symptómov infekcie. Množstvo, ktoré je dostatočné na dosiahnutie tohto účinku sa definuje ako terapeuticky efektívne množstvo alebo dávka. Tieto účinné množstvá závisia od vážnosti a priebehu infekcie, predchádzajúcej terapie, stavu pacientovho zdravia a reakcie na lieky a od rozhodnutia ošetrujúceho lekára. Pri profylaktických aplikáciách sa kompozície obsahujúce zlúčeniny podľa vynálezu aplikujú pacientom náchylným na určitú infekciu, alebo ktorí sú inak rizikovo ohrození. Tieto množstvá sa definujú ako profylaktický efektívne množstvá alebo dávka. Pri tejto aplikácii presné množstvá tiež závisia od stavu pacientovho zdravia, hmotnosti á podobné.
Akonáhle sa dosiahne zlepšenie pacientovho stavu, použije sa v prípade potreby udržiavacia dávka. Neskôr sa dávka alebo frekvencia aplikácie, alebo oboje, môže znížiť podlá vývoja symptómov, na hladinu, pri ktorej sa zlepšený stav udržiava. Akonáhle sa symptómy zmiernia na požadovanú úroveň, liečenie sa môže ukončiť. Pacienti však môžu vyžadovať občasnú liečbu na dlhodobej báze hneď, akonáhle sa objavia znova symptómy ochorenia.
Všeobecne vhodné účinné dávky zlúčenín podľa tohto vynálezu sa pohybujú v rozsahu od 0,1 do 1000 miligramov (mg) na príjemcu za deň. Požadovaná dávka sa výhodne aplikuje ako jedna, dve, tri, štyri alebo viac čiastkových dávok, ktoré sa aplikujú v príslušných intervaloch v priebehu dňa. Tieto čiastkové dávky sa aplikujú ako jednotkové dávkové formy, napríklad obsahujúce 5 až 1000 mg, výhodne 10 až 100 mg aktívnej zložky na jednotkovú dávkovú formu. Výhodne sa zlúčeniny podľa vynálezu aplikujú v množstve v rozsahu asi 2,0 mg/kg až 250 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta, a asi raz až štyrikrát denne.
Zatial čo je možné aplikovať aktívnu zlúčeninu podlá tohto vynálezu samotnú, je výhodné podávať ju ako súčasť farmaceutického prostriedku. Prostriedky podlá tohto vynálezu obsahujú aspoň jednu zlúčeninu alebo jeden inhibítor podlá tohto vynálezu v terapeuticky alebo farmaceutický účinnej dávke spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Pevné nosiče zahŕňajú napríklad škrob, laktózu, fosforečnan vápenatý, mikrokryštalickú celulózu, sacharózu a kaolín a prípadne iné terapeutické zložky. Kvapalné nosiče zahŕňajú napríklad sterilnú vodu, polyetylénglykoly, neiónové povrchovo aktívne látky a jedlé oleje, ako sú kukuričný, arašidový a sézamový olej. Prostriedky okrem toho môžu obsahovať rôzne bežne používané prísady. Napríklad chuťové prísady, farbivá, konzervačné prostriedky a antioxidanty, ako sú vitamín E, kyselina askorbová BHT a BHA. Rôzne iné varianty, ktoré prichádzajú do úvahy sú opísané napríklad v Gilman a kol. (eds) (1990) Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press; and Remington's supra. Tu sú diskutované metódy pre aplikáciu, napríklad pre orálnu, intravenóznu, intraperitoneálnu alebo intramuskulárnu a iné aplikácie. Farmaceutický prijateľné nosiče zahŕňajú vodu, fyziologický roztok, pufry a iné zlúčeniny opísané napríklad v MERCK INDEX, Merck & Co., Rahway, NJ. Všeobecne je preferovaným spôsobom aplikácia intravenózna alebo intraperitoneálna.
Tieto farmaceutické prostriedky sa môžu vyskytovať v rôznych formách. Zahŕňajú napríklad pevné, polopevné a kvapalné dávkovacie formy, ako sú tablety, pilulky, prášky, kvapalné roztoky alebo suspenzie, lipozómy, injikovatelné roztoky alebo roztoky na infúzie. Výber preferovanej formy závisí od uvažovaného spôsobu a terapeutickej aplikácie. Všeobecne sa na zjednodušenie prípravy prostriedku používa farmakologicky prijatelná sol zlúčeniny. Výhodné sú sodné a draselné soli, soli s arginínom, glycínom, alanínom, treonínom a lyzínom. Tieto soli sa pripravia výhodne vo vode vhodne zmiešané s povrchovo aktívnym prostried57 kom ako je hydroxypropylcelulóza.
V závislosti od špecifických ochorení, ktoré majú byť liečené, sa prostriedky môžu formulovať a aplikovať systemicky alebo lokálne. Techniky pre formulácie a aplikácie je možné nájsť v Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990). Výhodné spôsoby aplikácie môžu zahŕňať orálne, rektálne, transdermálne, vaginálne, transmukozálne alebo intestinálne aplikácie, parenterálne podávanie, vrátane intramuskulárnych, subkutánnych, intramedulárnych injekcií, ako aj intratekálnych, priamych intraventrikulárnych, intravenóznych, intraperitoneálnych, intranazálnych alebo intraokulárnych injekcií, ak sa budú menovať len niektoré.
Na injekčné aplikácie sa látka podlá tohto vynálezu môže formulovať vo forme vodných roztokov, výhodne vo forme fyziologicky prijateľných pufrov, ako je Hanksov roztok alebo Ringerov roztok alebo fyziologický soľný pufor. Na transmukózne aplikácie sa vo formulácii používa vhodný penetračný prostriedok, ktorý umožní priechod bariérou. Tieto penetračné látky sú v odbore všeobecne známe.
V mäkkých kapsuliach sa aktívne zlúčeniny môžu rozpustiť alebo suspendovať vo vhodných kvapalinách, ako sú mastné oleje, kvapalný parafín alebo kvapalné polyetylénglykoly. Naviac sa môžu pridávať stabilizátory.
IV. Profarmaká
Niektoré zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu použiť vo forme profarmák. Ako sa vysvetlilo skôr, profarmaká sú látky, ktoré sa môžu previesť in vivo na materskú účinnú látku. Profarmaká podľa tohto vynálezu majú nie bežné a prekvapujúce charakteristiky v tom, že sú rozpustnéjšie ako materské látky pri alebo blízko fyziologického pH. Tieto profarmaká sa prevádzajú na materskú zlúčeninu v tele cicavca, ktorému sa profarmakum podalo. Ako je zrejmé zo štruktúr týchto profarmák, substituent, buď na C-5 tiadiazolovej skupiny alebo na C-2 pyridylovej skupiny, sa môže štiepiť hydrolyticky alebo enzymaticky na materskú zlúčeninu. Napríklad, amidická skupina na C-2 postranného reťazca pyridylovej skupiny zlúčenín 17-A, 17-B, 17-D - 17-Q alebo amidická skupina na C-5 postranného reťazca tiadiazolovej skupiny zlúčeniny 17-C sa môžu hydrolyzovať, pričom vzniká amín v postrannom reťazci, ktorý je v materskej zlúčenine 17.
Názvy a štruktúry niektorých profarmák podlá tohto vynálezu sú uvedené ďalej.
Zlúčenina 17-A: (7R)-7-[ (Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-.3-yl-2-(hydroxyimino))acetamido]—3—{2—[2-N-(L)-ornitylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylová kyselina
O
Zlúčenina 17-B: (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino))acetamido]-3-{2-[2-N-(L)-prolylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 17-C: (7 R)-7- [(Z)-2-(5-N-(L)-alanylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-hydroxyimino)-acetamido]-3-(2-[2-aminoetyltiometyl]59 pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 17-D: (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2 -(hydroxyimino)acetamido]-3-{2-[2-N-(L,L)-alanylalanylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 17-E: (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2
-(hydroxyimino)acetamido]-3-(2-[2-glycylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylová kyselina
O
Zlúčenina 17-F: (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2
-(hydroxyimino)acetamido]-3-{2 - [2—N—(1)-aspartylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylová kyselina .OH
Zlúčenina 17-G: (72?)-7-[ (Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2
-(hydroxyimino)acetamido]-3-{2-[2-N-(L)-alanylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 17-H: (77?)-7-[ (Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl) ~2
-(hydroxyimino)acetamido]-3-{2-N-(L)-(Na -metyl)alanylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 17-1: (72?)-7-[ (Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2
-(hydroxyimino)acetamido]-3-(2-[2-N-(L)-histidylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 17-J: (7í?)-7-[ (Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2 -(hydroxyimino)acetamido]-3—{2—[2-N-(L)-valylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 17-K: (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2 -(hydroxyimino)acetamido]-3-{2-[2-N-(L)-asparagylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 17-L: (7í?)-7-[ (Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2 -(hydroxyimino)acetamido]-3-{2-[2-N-(L)-lyzylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 17-M: (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2 -(hydroxyimino)acetamido]-3-{2-[2-N-(L)-serylaminoetyltiometyl] pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 17-N: (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2
- (hydroxyimino) acetamido] -3-(2- [2-N- (L) -glutaminylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina 17-0: (7ŕ?)-7-[ (Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2
- (hydroxyimino)acetamido] —3—{2—[2-(5-metyl-l,3-dioxolan-4-en-2-οη-4-yl) metoxykarbonyl) aminoetyltiometyl] pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylová kyselina
Ο
Zlúčenina 17-Ρ: (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2- (hydroxyimino) acetamido] - 3-(2 - [2-N- (L) -pyroglutamylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylová kyselina
OH
Zlúčeniny, metódy a prostriedky podlá tohto vynálezu sú teda účinné proti rôznym kmeňom baktérií, ktoré sú rezistentné na β-laktámové antibiotiká, a ktoré predstavujú pre spoločnosť zvýšené zdravotné riziko.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Ďalej uvedené príklady vynález žiadnym spôsobom neobmedzujú a sú formulované ako reprezentatívne pre rôzne aspekty a konkrétne formy tohto vynálezu. Príklady opisujú metódy použité na syntézy zlúčenín podľa tohto vynálezu a rôzne protokoly.
Príklad 1
5-acetyltio-4-acetyltiometyl-2-metyl-l, 3-tiazol
Zmes L-serínu (1,5 g, 14 mmol) a tiooctovej kyseliny (12 ml) sa v zatavenej trubici mieša 16 hodín pri 110°C a zmes sa stane homogénnou. Po ochladení sa zmes zahustí. Odparok sa rozdelí medzi etylacetát a 5% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa zahustí a chromatografuje (silikagél, dichlórmetán) a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (600 mg).
1H NMR (CDC13) δ: 2,20 (3H) , 2,28 (3H), 2,53 (3H), 3,64 (2H) .
Príklad 2
4-acetyltiometyl-2-metyl-5-(2-fenylsulfonyletyl)tio-1,3-tiazol
K roztoku 5-acetyltio-4-acetyltiometyl-2-metyl-l,3-tiazolu (600 mg, 2,3 mmol) v metanole (10 ml) sa pri teplote 0°C prikvapká 0,5 M metoxid sodný v metanole (4,6 ml) a reakčná zmes sa pri tejto teplote mieša 30 minút. Pridá sa 2-jódetylfenylsulfón (620 mg, 2,1 mmol) a v miešaní sa pokračuje ďalších 30 minút. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa zahustí a odparok sa chromatografuje (silikagél, dichlórmetán) . Získa sa 800 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
NMR (CDCI3) δ: 2,30 (s, 3H) , 2,64 (s, 3H) , 3,00 (t, 2H) , 3,30 (t, 2H), 4,23 (s, 2H), 7,58 (2H), 7,69 (1H), 7,89 (2H) .
Príklad 3
4- [ (2-terc-Butoxykarbonylaminoetyl) tiometyl]-2-metyl-5-(2-fenylsulfonyletyl)tio-1,3-tiazol
K miešanému roztoku 4-acetyltiometyl-2-metyl-5-(2-fenylsulfonyletyl)tio-1,3-tiazolu (235 mg, 0,63 mmol) a 2-brómetylamín hydrochloridu (260 mg, 1,26 mmol) v zmesi metanolu (10 ml) a tetrahydrofuránu (1 ml) ako rozpúšťadiel sa prikvapká 0,5 M metoxidu sodného v metanole (3,8 ml). Potom sa pridá diterc-butyldikarbonát (660 mg, 3,0 mmol) a reakčná zmes sa mieša 0,5 hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa potom zriedi etylacetátom, premyje roztokom chloridu sodného a zahustí. Odparok sa chromatografuje na silikagéii (1 až 3% metanol/dichlórmetán) a získa sa 190 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
*H NMR (CDC13) δ: 1,42 (9H), 2,62 (3H), 3,64 <2H), 3,02 (2H),
3,38 (4H), 3,84 (s, 2H) , 5,15 (br s, 1H) , 7,5-7,9 (5H) .
Príklad 4
Difenylmetylester (7R)-7-amino-3-[4-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)-2-metyl-l, 3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku 4-[(2-terc-butoxykarbonylaminoetyl)tiometyl]-2-metyl-5-(2-fenylsulfonyletyl)tio-1,3-tiazolu (300 mg, 0,61 mmol) v metanole (5 ml) sa pridá 0,5 M metoxidu sodného v metanole (0,74 ml) a reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Pridá sa hydrogenuhličitan sodný (180 mg, 2,14 mmol), voda (3 ml) a následne p-toluénsulfonát difenylmetylésteru (7R)-7— -amino-3-metánsulfonyloxy-3-cefém-4-karboxylátu (300 mg,
0,47 mmol). Vzniknutý homogénny roztok sa mieša pri teplote miestnosti 10 minút, naleje sa do nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organický extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného a zahustí. Odparok sa chromatografuje (3,% metanoldichlórmetán) a neutralizuje 4-toluénsulfónovou kyselinou (56 mg, 0,29 mmol). Získa sa tak 156 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme soli s p-toluénsulfónovou kyselinou .
*Η NMR (CDCI3) δ: 1,43 (9H), 2,28 (s, 3H) , 2,67 (5H), 3,2-3,4 (4H), 3,77 (s, 2H) , 4,80 (1H), 4,92 (1H), 5,15 (br s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,2-7,5 (10H), 7,68 (d, 2H).
Príklad 5
Difenylmetylester (7R) -7-[(Z)-2-(2-terc-butoxykarbonylaminopyrid-6-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-[4-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)-2-metyl-l, 3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku sodnej soli 2-(2-terc-butoxykarbonylaminopyrid-6-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)octovej kyseliny (129 mg, 0,21 mmol) a pyridínu (31 mg, 0,39 mmol) v bezvodom N,N-dimetylformamide (1 ml) sa pridá difenylfosforylchlorid (0,042 ml, 0,2 mmol) a reakčná zmes sa mieša 30 minút pri 0°C. Vzniknutá reakčná zmes sa pridá k roztoku p-toluénsulfonátu difenylmetylesteru (7R)-7-amino-3-[4-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)-2-metyl-1,3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylovéj kyseliny v tetrahydrofuráne (2 ml) pri teplote -20°C a reakčná zmes sa pri tejto teplote mieša 1 hodinu. Reakcia sa preruší pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Zmes sa extrahuje etylacetátom, premyje vodným roztokom chloridu lítneho a zahustí. Odparok sa potom chromatografuj e na silikagéli (2% metanol/dichlórmetán) a získa sa 200 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
NMR (CDC13) δ: 1,3-1,6 (18H), 2,64 (5H) , 3,2-3,4 (4H), 3,82 (2H), 5,08 (br s, 1H) , 5,14 (d, 1H) , 6,22 (dd, 1H) , 7,00 (s,
1H) , 7,2-7,6 (27H), 7,81 (d, 1H).
Príklad 6
Trifluóracetát (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido)-3-(4-(2-aminoetyltiometyl)-2-metyl-l,3-tiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
Zmes difenylmetylesteru (7R)-7-[(Z)-2-(2-terc-butoxykarbonylaminopyrid-6-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido)-3—[4-(2—N— terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)-2-metyl-l,3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (200 mg, 0,16 mmol), fenolu (1,2 g, 13 mmol), dichlormetánu (0,16 ml) a trietylsilánu (0,40 ml, 2,5 mmol) sa zahreje na 47°C. Potom sa pridá dichlóroctová kyselina (0,69 ml, 8,4 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri rovnakej teplote 70 minút. Reakcia sa zastaví pridaním diizopropyléteru. Vzniknutá zrazenina sa čistí chromatografiou na obrátených fázach (HPLC, Amberchrom, elúciou 0% až 50% zmesou acetonitril-voda obsahujúcou 0,1% trifluóroctovej kyseliny), získa sa tak 71 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
XH NMR (D20) δ: 2,68 <3H), 2,82 (2H) , 3,23 (2H) , 3,42 (d, 1H, J=18), 3,58 (d, 1H, J=18), 4,04 (2H) , 5,28 (d, 1H) , 5,85 (d, 1H), 6,97 (d, 1H, J=8), 7,08 (d, 1H, J=8), 7,92 (t, 1H, J=8).
Príklad 7
2-Bróm-4-[(2-terc-butoxykarbonylaminoetyl)tiometyl]-1,3-tiazol
K roztoku 2-(terc-butoxykarbonyl)aminoetyltiolu (1,52 g,
8,61 mmol) v metanole (20 ml) sa pridá 0,5 M metoxidu sodného v metanole (16,5 ml), potom sa rozpúšťadlo odparí. Odparok sa dvakrát rozdrobí zmesou 10% etylacetátu a hexánu a rozpustí v Ν,Ν-dimetylformamide (10 ml). Roztok sa potom pri teplote 0°C pridá k roztoku 2-bróm-4-chlórmetyl-l,3-tiazolu (2,34 g, 11,0 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (5 ml). Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny, potom sa zriedi vodou a· extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa premyje vodným roztokom chloridu lítneho a zahusti sa. Odparok sa chromatografuj e na silikagéli (20% etylacetát-hexán) a získa sa 1,65 g zlúčeniny uvedenej v nadpise .
XH NMR (CDC13) δ: 1,54 (9H), 2,75 (t, 2H) , 3,40 (m, 2H), 3,93 (s, 2H) , 5,13 (br s, 1H), 7,22 (s, 1H) .
Príklad 8
4-[(2-terc-butoxykarbonylaminoetyl)tiometyl]-2-metoxy-l,3-tiazol
K roztoku 2-bróm-4-[(2-terc-butoxykarbonylaminoetyl)tiometyl ]-1,3-tiazolu (650 mg, 1,85 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (5 ml) sa pridá metoxid sodný (300 mg, 5,56 mmol) a reakčná zmes sa mieša 3 dni pri teplote 45°C. Reakcia sa preruší pridaním vody a potom sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa premyje vodným roztokom chloridu lítneho a zahustí sa. Odparok sa chromatografuje na silikagéli (10% etylacetát-hexán) a získa sa 130 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
XH NMR (CDC13) Ô: 1,54 (9Η), 2,82 (t, 2Η) , 3,42 (m, 2Η) , 3,82 (2Η), 4,21 (3Η), 5,18 (br s, 1Η).
Príklad 10
Difenylmetylester '(7R)-7-amino-3-[4-(2-N-fcerc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)-2-metoxy-1,3-tiazol-5-y1tio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku 4-[(2-terc-butoxykarbonylaminoetyl)tiometyl]-2-metoxy-1,3-tiazol-5-tiokyanátu (84 mg, 0,23 mmol) v metanole (3 ml) sa pridá borohydrid sodný (18 mg, 0,46 mmol) a reakčná zmes sa mieša 15 minút pri teplote 0°C. Potom sa postupným pridávaním hydrogenuhličitanu' sodného a kyseliny octovej upraví pH roztoku na hodnotu 7,5 a pridá sa p-toluénsulfonát 4-difenylmetylesteru (7 R)-7-amino-3-metánsu1fonyloxy-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (161 mg, 0,26 mmol) a metanolu (1,5 ml). Vzniknutý homogénny roztok sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu a potom sa naleje do nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom, organický extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného, potom sa pridá p-toluénsulfónová kyselina (35 mg, 0,19 mmol). Roztok sa zahustí do sucha a získa sa 240 mg surovej zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme soli s kyselinou p-toluénsulfónovou, ktorá sa použije na ďalšiu reakciu bez následného čistenia.
ΧΗ NMR (CDCI3 s niekolkými kvapkami deuterometanolu) δ: 1,43 (9H), 2,35 (s, 3H), 2,73 (2H), 3,32 (2H), 3,60 (4H), 4,13 (s,
3H), 4,90 (1H), 5,08 (1H), 6,97 (s, 1H) , 7,20 (d, 2H) , 7,3-7,5 (10H), 7,77 (d, 2H).
Príklad 11
Difenylmetylester (7R)-7- [ (Z)-2-(2-terc-butoxykarbonylaminopyrid-6-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-[4-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)-2-metoxy-l,3-tiazol-5-yltio]-369
-cefém-4-karboxylovéj kyseliny
K roztoku sodnej soli 2-(2-terc-butoxykarbonylaminopyrid-6-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)octovej kyseliny (179 mg, 0,34 mmol) v bezvodom Ν,Ν-dimetylformamide (1 ml) sa pridá difenylfosforylchlorid (0,067 ml, 0,32 mmol) a diizopropyletylamín (0,060 ml, 0,34 mmol) a reakčná zmes sa mieša 45 minút pri -20°C až -30°C. K roztoku ochladenému na teplotu -30°C sa potom pridá roztok soli difenylmetylesteru (7R) -7-amino-3-[4-(2-N-fcerc-butoxykarbonylaminoetyitiometyl)-2-metoxy-l,3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s p-toluénsulfónovou kyselinou (200 mg, 0,23 mmol) a diizopropyletylamínu (0,060 ml, 0,34 mmol) v N,N-dimetylformamidu (1 ml). Vzniknutá zmes sa mieša pri rovnakej teplote 1 hodinu. Reakcia sa zastaví pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom a postupne premyje 5% vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, roztokom chloridu' sodného, zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokom chloridu lítneho, potom sa zahustí. Odparok sa potom chromatografuje na silikagéli (25% etylacetát-hexán) a získa sa 130 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
NMR (CDC13) δ: 1,3-1,6 (18H), 2,78 (2H) , 3,41 (2H) , 3,50 (2H) , 3,80 (2H), 4,20 (s, 3H) , 5,18 (br s, 1H), 5,22 (d, 1H) , 6,24 (dd, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,2-7,7 (27H), 7,92 (d, 1H).
Príklad 12
Trifluóracetát (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-(4-(2-aminoetyltiometyl)-2-metoxy-l, 3-tiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
K zmesi difenylmetylesteru (7R)-7-[(Z)-2-(2-terc-butoxykarbonylaminopyrid-6-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-[4-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)-2-metoxy-l, 3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (130 mg, 0,11 mmol), trietylsilánu (0,3 ml) a dichlórmetánu (0,3 ml) sa pridá kyselina trifluóroctová (1,2 ml) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Zmes sa odparí do sucha a odparok sa rozdrobí s dietyléterom. Odparok sa rozpustí vo vode a potom prefiltruje. Filtrát sa lyofilizuje a získa sa 79 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
NMR (D2O) δ: 2,80 (t, 2H) , 3,24 (t, 2H) , 3,43 (d, 1H, J=18), 3,55 (d, 1H, J=18), 3,84 (s, 2H) , 4,05 (s, 3H) , .5,23 (d, 1H,
J=5), 5,78 (d, 1H, J=5) , 6,93 (d, 1H, J=8), 7,05 (d, 1H, J=8),
7,90 (t, 1H, J=8).
Príklad 13
3-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)-5-chlór-l,2,4-tiadiazol
K roztoku 5-chlór-3-chlórmetyl-l,2,4-tiadiazolu (560 mg, 3,3 mmol) v acetonitrile (5 ml) sa pridá jodid sodný (1,49 g, 9,9 mmol) a reakčná zmes sa mieša 6 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa premyje vodným tiosíranom sodným a rozdelí sa medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa premyje vodným tiosíranom sodným, vysuší síranom sodným a zahustí do sucha a získa sa tak surový jodid. Jodid sa ihneď rozpustí v tetrahydrofuráne (5 ml). K tomuto roztoku sa pridá 2-(N-terc-butoxykarbonylaminoetyl)tiol (708 mg, 4,0 mmol) a trietylamín (0,56 ml, 4,0 mmol) a reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa premyje 5% kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou, zahustí sa a chromatografuje (si— likagél, 10% etylacetát-hexán). Získa sa 780 mg zlúčeniny uvedenej v titule.
NMR (CDC13) 8: 1,40 (9H) , 2,68 (2H) , 3,28 (2H) , 3,88 (2H) .
Príklad 14
Difenylmetylester (7R) -7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl) -2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-terc-butoxykarbonyl71 aminoetyltiometyl)-1,2,4-tiadiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
Roztok 3-(2—N—terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)-5-chlór-1,2,4-tiadiazolu (147 mg, 0,47 mmol) a sulfidu sodného (125 mg, 522 mg) vo vlhkom tetrahydrofuráne (10 ml) sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí a odparok sa rozdrobí v dietyléteri. Vzniknutá sodná sol tiolátu sa rozpustí v etylacetáte (10 ml) a potom sa pridá difenylmetylester (7R)-7-[(Z) -2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-chlór-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (400 mg,
0,47 mmol). Reakčná zmes sa potom mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, premyje sa roztokom chloridu sodného a zahustí. Odparok sa chromatografuje na silikagéli (1% metanol/dichlórmetán) a získa sa 530 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
A NMR (CDC13) δ: 1,48 (9H), 3,2-3,7 (6H) , 3,88 (q, 2H) , 5,05 (br s, 1H), 5,26 (d, 1H, J=5) , 5,87 (br s, 2H) , 6,29 (dd, 1H) , 7,12 (s, 1H), 7,3-7,8 (25H).
Príklad 15
Trifluóracetát (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(3-(2-aminoetyltiometyl)-1,2,4-tiadiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku difenylmetylesteru (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-terc-butoxykarbonylaminóetyltiometyl)-1,2,4-tiadiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (145 mg, 0,13 mmol) v dichlórmetáne (0,5 ml) sa pridá trietylsilán (0,5 ml) a potom trifluóroctová kyselina (1,5 ml). Po 1,5 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes zahustí a rozdrobí s dietyléterom. Odparok sa rozpustí vo vode (30 ml) a prefiltruje. Filtrát sa zahustí do sucha a získa sa 38 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
'H NMR (D2O) δ: 3,40 (t, 2H, J=6) , 3,65 (t, 2H, J=6) , 4,04 (d, 1H, J=18), 4,51 (d, 1H, J=18), 4,55 (s, 2H) , 5,87 (d, 1H, J=5),
6,45 (d, 1H, J=5).
Príklad 16
2-(2-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)-4-[(2-terc-butoxykarbonylaminoetyl)tiometyl]-1,3-tiazol
K roztoku 2-bróm-4-[(2-terc-butoxykarbonylaminoetyl)tiometyl ] -1 , 3-tiazolu (421 mg, 1,2 mmol) a 2-(terc-butoxykarbonylaminojetyltiolu (234 mg, 1,3 mmol) v izopropylalkohole (5 ml) sa pridá 1,0 M terc-butoxidu sodného v terc-butanole (1,2 ml) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 80°C. Po ochladení sa zmes zahustí a rozdelí medzi etylacetát a vodu. Etylacetátový roztok sa zahustí. Odparok sa čistí chromatografiou na silikagéli (1% metanol/dichlórmetán) a získa sa 364 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
XH NMR (CDC13) δ: 1,63 (18H), 2,78 (t, 2H) , 3,42 (m, 4H) , 3,61 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 5,18 (br s, 1H), 7,13 (1H).
Príklad 17
2-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)-4-[(2-N-terc-butoxykar- . bonylaminoetyl)tiometyl]-1,3-tiazol-5-tiokyanát
K roztoku 2-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)-4-[ (2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyl)tiometyl]-1,3-tiazolu (750 mg,
1,67 mmol) a tiokyanátu draselného (486 mg, 5,0 mmol) v bezvodom metanole (7 ml) sa v priebehu 1 hodiny prikvapká bróm, až východiskový materiál takmer vymizne. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti ďalších 16 hodín, potom sa naleje do zmesi etylacetátu a vody. Etylacetátová fáza sa premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a zahustí sa. Odparok ša chromatografuje na silikagéli (0,5% metanol-dichlórmetán) a získa sa 346 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
ľH NMR (CDCI3) Ó: 1,65 (18H), 2,78 (t, 2H) , 3,42 (m, 4H) , 3,61 (t, 2H), 4,02 (s, 2H), 5,20 (br s, 1H), 5,42 (br s, 1H).
Príklad 18
Difenylmetylester (7R)-7-amino-3-[2-(2—N—terc-butoxykarbonylaminoetyltio)-4-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl}-1,3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku 2-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)-4-[(2—N— -terc-butoxykarbonylaminoetyl)tiometyl]-1,3-tiazol-5-tiokyanátu (257 mg, 0,51 mmol) v metanole (20 ml) sa pridá borohydrid sodný (18 mg,· 0,51 mmol) a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 0°C. Rozpúšťadlo sa čiastočne odparí, potom sa zriedi vodou (10 ml). Hodnota pH roztoku sa pridaním kyseliny fosforečnej upraví na asi 7,5, potom sa pridá hydrogenuhličitan sodný (128 mg, 1,5 mmol). Pridá sa p-toluénsulfonát 4-difenylmetylesteru (7R)-7-amino-3-metánsulfonyloxy-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (353 mg, 0,56 mmol) a etylacetát (10 ml). Vzniknutý dvojfázový roztok sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Etylacetátová fáza sa oddelí, premyje roztokom chloridu sodného a zahustí. Odparok sa chromatografuje na silikagéli (1% metanol/dichlórmetán) a získa sa 320 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
*H NMR (CDC13) δ: 1,55 (18H), 2,84 (2H) , 3,45 (4H), 3,55 (2H) ,
3,61 (2H), 3,88 (2H) , 4,87 (d, 1H) , 5,03 (d, 1H) , 5,22 (br s,
1H), 5,45 (br s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,3-7,7 (10H).
Príklad 19
Difenylmetylester (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-[2-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)-4-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)-1,3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
K ochladenému (-30°C) roztoku 2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)octovej kyseliny (46 mg, 0,10 mmol) a difenylmetylesteru (7R)-7-amino-3-[2-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)-4-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)-1,3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (70 mg,
0,083 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá diizopropyletylamín (0,036 ml, 0,21 mmol) a fosforoxychlorid (0,012 ml, 0,12 mmol) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote -20°C. Reakcia sa potom preruší pridaním vody (50 ml). Zmes sa extrahuje etylacetátom, postupne premyje 5% vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, roztokom chloridu sodného a zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Po odstránení rozpúšťadla sa odparok chromatografuje na silikagéli (1% metanol/dichlórmetán) a získa sa 90 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
NMR (CDC13) δ: 1,56 (18H), 2,80 (2H) , 3,42 (6H), 3,61 (2H) ,
3,86 (2H), 5,15 (d, 1H), 5,18 (br s, 1H), 5,40 (br s, 1H) , 5,93 (br s, 2H), 6,18 (dd, 1H), 7,07 (s, 1H) , 7,2-7,7 (25H) .
Príklad 20
Trifluóracetátová sol (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(2-aminoetyltio-4-aminoetyltiometyl-1,3-tiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku difenylmetyiesteru (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-[2-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio) -4-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)-1,3-tiazol-5-yltio] -3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (90 mg, 0,070 mmol) v dichlórmetáne (0,15 ml) sa pridá trietylsilán (0,15 ml), potom sa pridá trifluóroctová kyselina (0,6 ml). Reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa zahustí do sucha. Odparok sa rozdrobí v dietyléteri, rozpustí vo vode (7 ml) a prefiltruje sa. Filtrát sa zahustí do sucha a získa sa 38 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
NMR (D2O) δ: 2,72 (t, 2H, J=6) , 3,19 (t, 2H, J=6) , 3,34 (t,
2H), 3,40 (d, 1H, J=18), 3,45 (t, 2H) , 3,53 (d, 1H, J=18), 3,88 (s, 2H), 5,14 (d, 1H, J=5), 5,76 (d, 1H, J=5) .
Príklad 21
2-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)-6-chlórpyrazín
K roztoku 2,6-dichlórpyrazínu (1,80 g, 12,2 mmol) a 2-(N-terc-butoxykarbonylamino)etyltiolu (2,5 g, 14,0 mmol) v metanole (5 ml) sa pridá 0,5 M metoxid sodný v metanole (24,4 ml) a reakčná zmes sa mieša 3 dni pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Orga-
| nická fáza sa vysuší síranom sodným a zahustí | do sucha. Získa sa | |||
| 3,1 g surovej | zlúčeniny uvedenej | v nadpise, | ktorá | sa použije |
| v nasledujúcej | reakcii bez ďalšieho | čistenia. | ||
| 3Η NMR (CDCI3) | δ: 1,58 (9H), 3,41 | (2H), 3,56 | (2H) , | 5,05 (br s, |
| 1H), 8,35 (s, | 1H), 8,45 (s, 1H). |
Príklad 22
2-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)-6-(metoxykarbonyletyltio)pyrazín
Roztok 2-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio) -6-chlórpyrazínu (355 mg, 1,22 mmol) a soli tiolátu sodného metylesteru merkaptopropiónovej kyseliny (160 mg, 1,35 mmol; pripravený reakciou zodpovedajúceho tiolu s metoxidom sodným) v N,N-dimetylformamide (5 ml) sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakcia sa zastaví pridaním vody a etylacetátu. Etylacetátová fáza sa premyje vodným roztokom chloridu lítneho, vysuší síranom sodným a zahustí. Odparok sa chromatografuj e (silikagél, 10 až 20% etylacetát-hexán). Získa sa 310 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise. XH NMR (CDC13) δ: ľ,55 (9H), 2,84 (2H) , 3,40 (2H), 3,56 (4H) ,
3,82 (3H), 5,32 (br s, 1H), 8,21 (2H).
Príklad 23
Difenylmetylester (7 R)-7-amino-3-[6-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)pyraz-2-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku 2-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)-6-(metoxyΊ ζ>
karbonyletyltίο)pyrazínu (140 mg, 0,375 mmol) v izopropanole (2 ml) sa pridá roztok 0,5 M metoxidu sodného v metanole (0,73 ml) a reakčná zmes sa mieša 0,5 hodiny pri teplote miestnosti. Vzniknutý tiolát sa pridá k zmesi etylacetátu (5 ml), vody (2 ml) a hydrogenuhličitanu sodného (95 mg, 1,1 mmol), potom sa pridá p-toluénsulfonát difenylmetylesteru (7R)-7-amino-3-metánsulfonyloxy-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (161 mg,
0,26 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, organická fáza sa oddelí, premyje roztokom chloridu sodného a zahustí. Odparok sa chromatografuje (silikagél, dichlórmetán) a získa sa 157 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
XH NMR (CDC13) δ: 1,55 (9H), 3,2-3,5 (4H), 3,52 (d, 1H, J=18),
3,82 (d, 1H, J=18), 4,98 (d, 1H) , 5,14’ (d, 1H), 5,15 (br s, 1H) , 7,01 (s, 1H), 7,3-7,5 ,(10H), 8,05 (s, 1H) , 8,25 (s, 1H) .
Príklad 24
Difenylmetylester (7R)-7-[(Z)-2-(2-terc-butoxykarbonylaminopyrid-6-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-[6-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)pyraz-2-yltio]-3-cefém-4-karboxylovéj kyseliny
K miešanému roztoku sodnej soli 2-(2'-terc-butoxykarbonylaminopyrid-6-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)octovej kyseliny (200 mg, 0,38 mmol) v bezvodom N,N-dimetylformamide (1 ml) sa pridá difenylfosforylchlorid (0,07 ml, 0,34 mmol) a diizopropyletylamín (0,125 ml, 0,72 mmol) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote -30°C. Pridá sa vychladený roztok (-30°C) difenylmetylesteru (7R)-7-amino-3-[6-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)pyraz-2-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (155 mg, 0,24 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) a vzniknutá zmes sa mieša pri rovnakej teplote 1 hodinu. Reakcia sa zastaví pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom, postupne premyje 5% vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, roztokom chloridu sodného, zriedenou kyselinou chloro77 vodíkovou a vodným roztokom chloridu lítneho, potom sa zahustí. Odparok sa chromatografuje na silikagéli (25% etylacetát-hexán) a získa sa 214 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
XH NMR (CDC13) δ: 1,21 (9H), 1,60 (9H), 2,8-3,9 (4H), 3,42 (d,
1H, J=18), 3,86 (d, 1H, J=18), 4,82 (br s, 1H) , 5,38 (d, 1H) , 6,28 (dd, 1H), 7,10 (s, 1H) , 7,2-7,7 (27H) , 7,91 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,68 (br s, 1H).
Príklad 25
Sol (7í?) -7- [ (Z) -2- (2-aminopyrid-6-yl) -2- (hydroxyimino) acetamido] -3- (6- (2-aminoetyltio)pyraz-2-yltio)-3-cefém-4-karboxylovéj kyseliny s kyselinou trifluóroctovou
K zmesi difenylmetyiesteru (7í?)-7-[ (Z) -2-(2-terc-butoxykarbonylaminopyrid-6-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-[6-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)pyraz-2-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (210 mg, 0,18 mmol) trietylsilánu (0,4 ml) a dichlórmetánu (0,4 ml) sa pridá kyselina trifluóroctová (1,2 ml) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Zmes sa zahustí do sucha a rozdrobí sa v dietyléteri. Odparok sa rozpustí vo vode a nerozpustné nečistoty sa odfiltrujú. Filtrát sa lyofilizuje a získa sa 135 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
XH NMR (D2O) δ: 3,2-3,7 (m, 4H) , 3,46 (d, 1H, J=18), 3,86 (d, 1H, J=18), 5,37 (d, 1H, J=5) , 5,84 (d, 1H, J=5) , 6,96 (d, 1H, J=8), 7,07 (d, 1H, J=8), 7,90 (t, 1H, J=8), 8,19 (s, 1H) , 8,26 (s, 1H) .
Príklad 26
3-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)-2-chlórpyrazín
K roztoku 2,3-dichlórpyrazínu (1,53 g, 10,3 mmol) a
2-(N-terc-butoxykarbonylamino)etyltiolu (2,1 g, 11,9 mmol) v metanole (5 ml) sa pridá 0,5 M metoxidu metanolu (20,6 ml) a reakΊ8 čná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni a odparok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí do sucha. Získa sa
3,1 g surovej zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcej reakcii.
NMR (CDC13) δ: 1,55 (9H), 3,40 (2H) , 3,58 (2H) , 5,03 (br s,
1H), 8,18 (d, 1H), 8,40 (d, 1H).
Príklad 27
3-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)-2-(metoxykarbonyletyltio)pyrazín
Roztok 3-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)-2-chlórpyrazínu.(355 mg, 1,2 mmol) a sodnej soli tiolátu metylesteru 3-merkaptopropiónovej kyseliny (140 mg, 1,3 mmol; pripravenej reakciou zodpovedajúceho tiolu s metoxidom sodným) v N,N-dimetylformamide (5 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín a potom sa zahrieva 5 hodín na teplotu 45°C. Reakcia sa zastaví pridaním vody a etylacetátu. Etylacetátová fáza sa premyje vodným roztokom chloridu lítneho, vysuší síranom sodným a zahustí. Odparok sa chromatografuje (silikagél, dichlórmetán) a získa sa 175 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
ľH NMR (CDCI3) δ: 1,55 (9H), 2,88 (t, 2H) , 3,46 (2H) , 3,55 (4H),
3,80 (3H), 8,18 (2H).
Príklad 28
Difenylmetylester (7R)-7-amino-3-[3-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)pyraz-2-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku 3-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)-2-(metoxykarbonyletyltio)pyrazínu (257 mg, 0,69 mmol) v metánole (5 ml) sa pridá roztok 0,5 M metoxidu sodného v metánole (1,33 ml) a reakčná zmes sa mieša 45 minút pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa vzniknutý tiolát znova rozpustí v metánole (3 ml) a pridá sa roztok difenylmetylesteru (7R)-7-amino-3-metánsulfonyloxy-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (479 mg, vo forme soli 0,76 mmol, čerstvo pripravený zo zodpovedajúcej soli s kyselinou p-toluénsulfónovou) v zmesi metanolu (2 ml) a etylacetátu (5 ml). Reakčná zmes sa mieša 45 minút pri teplote miestnosti, rozpúšťadlá sa čiastočne odparia a zmiešajú s etylacetátom a vodou. Organická fáza sa oddelí, premyje roztokom chloridu vápenatého a zahustí. Odparok sa chromatografuj e (silikagél, dichlórmetán) a získa sa 93 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
1H NMR (CDC13) δ: 1,55 (9H) , . 3,3-3,5 (4H) , 3,55 (d, 1H, J=18), 3,88 (d, 1H, J=18), 4,92 (d, 1H), 5,08 (br s, 1H), 5,18 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,3-7,5 (10H), 8,17 (d, 1H), 8,22 (d, 1H).
Príklad 29
Difenylmetylester (7R)-7-[(Z)-2-(2-terc-butoxykarbonylaminopyrid-6-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)pyraz-2-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku sodnej soli 2-(2-terc-butoxykarbonylaminopyrid-6-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)octovej kyseliny (81 mg, 0,16 mmol) v bezvodom N,N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá difenylfósforylchlorid (0,037 ml, 0,18 mmol) a diizopropyletylamín (0,067 ml, 0,39 mmol) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri -30°C. Potom sa pridá studený roztok (-30°C) difenylmetylesteru (7R)-7-amino-3-[3-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)pyraz-2-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (84 mg, 0,13 mmol) v N,N-dimetylformamide (2 ml) a vzniknutá zmes sa mieša pri rovnakej teplote 1 hodinu. Reakcia sa zastaví pridaním nasýteného roztoku chloridu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom, postupne premyje 5% vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, roztokom chloridu sodného, zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a vodným roztokom chloridu lítneho. Po zahustení sa odparok chromatografuj e na silikagéli (0,5% metanol/dichlórmetán) a získa sa 62 mg zlúčení80 ny uvedenej v nadpise.
*H NMR (CDC13) δ: 1,5 (9H), 1,58 (9H), 2,3-3,5 (5H), 3,82 (d, 1H, J=18), 5,04 (br s, 1H), 5,37 (d, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,88 (br s, 1H), 7,08 (s, 1H) , 7,2-7,7 (27H) , 7,98 (d, 1H) , 8,14 (d, 1H, J=3), 8,22 (d, 1H, J=3) .
Príklad 30
Sol (7R)-Ί-[(Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido] -3- (3- (2-aminoetyltio)pyraz-2-yltio)-3-cefém-4-karboxylovéj kyseliny s kyselinou trifluóroctovou
K zmesi difenylmetylesteru (7R)-7-[(Z)-2-(2-terc-butoxykarbonylaminopyrid-6-yi)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)pyraz-2-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (62 mg, 0,05 mmol), trietylsilánu (0,3 ml) a dichlórmetánu (0,3 ml) sa pridá trifluóroctová kyselina (1,0 ml) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Zmes sa zahustí do sucha a rozdrobí v dietyléteri. Odparok sa rozpustí vo vode (10 ml) a prefiltruje. Filtrát sa lyofilizuje a získa sa 30 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
*H NMR (D2O) δ: 3,34 (t, 2H) , 3,45 (d, 1H, J=18), 3,52 (t, 2H) , 3,84 (d, 1H, J=18), 5,37 (d, 1H, J=5), 5,91 (d, 1H, J=5) , 6,95 (d, 1H, J=8), 7,07 (d, 1H, J=8), 7,88 (t, 1H, J=8), 8,19 (d, 1H, J=3), 8,28 (d, 1H, J=3).
Príklad 31
2-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)-4-chlórpyrimidín
K roztoku 2,4-dichlórpyrimidínu (477 mg, 3,0 mmol) a 2-(N-terc-butoxykarbonylamino)etyltiolu (637 mg, 3,6 mmol) v metanole (20 ml) sa pridá 0,5 M metoxid sodný v metanole (6,0 ml) a reakčná zmes sa mieša 10 minút pri teplote 45°C. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom sodným a zahustí. Kryštalizá81 ciou pevného odparku zo zmesi hexánu a dichlórmetánu sa získa 645 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
XH NHR (CDC13) δ: 1,55 (9H), 3,40 (2H) , 3,59 (2H) , 5,08 (br s,
1H), 7,21 (d, 1H), 8,35 (d, 1H).
Príklad 32
2- (2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)-4-(metoxykarbonyletyltio))pyrimidín
Roztok 2-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)-4-chlórpyrimidínu (645 mg, 2,2 mmol) a sodnej soli tiolátu metylesteru
3- merkaptopropiónovej kyseliny (320 mg, 2,4 mmol; pripravenej reakciou zodpovedajúceho tiolu s metoxidom sodným) v metanole (5 ml) a reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa zahustí a rozdelí medzi vodu a etylacetát. Etylacetátová vrstva sa zahustí a odparok sa chromatografuje (silikagél, dichlórmetán) a získa sa 175 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
ΧΗ NMR (CDCI3) δ: 1,55 (9H), 2,88 (2H) , 3,40 (2H) , 3,55 (4H) ,
3,80 (3H) , 5,16 (br s, 1H) , 5,30 (br s, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 8,18 (d, 1H).
Príklad 33 '
Difenylmetylester (ÍR)-7-amino-3-[2-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)pyrimid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku 2-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)-4-(metoxykarbonyletyltio)pyrimidínu (138 mg, 0,37 mmol) v izopropanole (5 ml) sa pridá 0,5 M metoxid sodný v metanole (0,74 ml) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa vzniknutý tiolát rozdrobí v dietyléteri a rozpustí sa v zmesi tetrahydrofuránu (2 ml) a metanolu (0,5 ml). Pridá sa roztok difenylmetylesteru (7R)-7-amino-3-metánsulfonyloxy-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (170 mg, 0,37 mmol) v tetrahydrofuráne (3 ml) a vode (0,3 ml). Reakčná zmes sa potom mieša 2 ho82 diny pri teplote 0°C a reakcia sa zastaví nasýteným roztokom chloridu amónneho, extrahuje sa etylacetátom, premyje roztokom chloridu sodného a zahustí. Odparok sa chromatografuje (1% metanol/dichlórmetán) a získa sa 30 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise. XH NMR (CDC13) δ: 1,55 (9H), 3,30 (2H) , 3,4i (2H) , 3,75 (d, 1H,
J=18), 3,91 (d, 1H, J=18), 4,98 (d, 1H, J=5), 5,09 /br s, 1H)>
5,15 (d, 1H, J=5), 6,98 (d, 1H) , 7,03 (s, 1H) , 7,3-7,5 (10H),
8,21 (d, 1H).
Príklad 34
Difenylmetylester (72?) -7- [ (Z) -2- (2-fcerc-butoxykarbonylaminopyrid-6-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido] -3-[2-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)pyrimid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovéj kyseliny
K roztoku sodnej soli 2-(2-terc-butoxykarbonylaminopyrid-6-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)octovej kyseliny (54 mg, 0,1 mmol) v bezvodom Ν,Ν-dimetylformamide (1 ml) sa pridá difenylfosforylchlorid (0,019 ml, 0,09 mmol) a reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Zmes sa potom ochladí na -20°C a pridá sa roztok dif enylmetylesteru (72?)-7-amino-3-[2-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)pyrimid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (30 mg, 0,045 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (1 ml). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri rovnakej teplote a reakcia sa preruší pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Zmes sa extrahuje etylacetátom, postupne sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokom chloridu lítneho, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu lítneho, potom sa zahustí. Odparok sa chromatografuje na silikagéli (0,5% metanol/dichlórmetán) a získa sa 20 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
lH NMR (CDCI3) δ: 1,42 (9H), 1,50 (9H), 3,10 (2H), 3,35 (2H) ,
3,60 (d, 1H, J=18), 3,82 (d, 1H, J=18), 4,75 (br s, 1H) , 5,38 (d, 1H, J=5) , 6,26 (dd, 1H) , 6,95 (d, 1H, J=5) , 7,03 (s, 1H) ,
7,2-7,6 (28Η), 7,81 (br s, 1H), 8,18 (d, 1H, J=5).
Príklad 35
Soľ trifluóroctovej kyseliny so (72?)-7-[ (Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(2-(2-aminoetyltio)pyrimid-4-yltio)-3-cefém-4-karboxylovou kyselinou
K zmesi difenylmetylesteru (72?)-7-[ (Z)-2-(2-terc-butoxykar-bonylaminopyrid-6-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-(2-(2-terc-butoxykarbonylaminoétyltio)pyrimid-4-yltio) -3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (20 mg, 0,02 mmol), trietylsilánu (0,1 ml) a dichlórmetánu (0,1 ml) sa pridá trifluóroctová kyselina (0,5 ml) a reakčná zmes sa mieša . 1 hodinu pri teplote miestnosti. Zmes sa zahustí do sucha a rozdrobí sa s dietyléterom. Odparok sa rozpustí vo vode a prefiltruje sa. Filtrát sa lyofilizuje a získa sa 11 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise. ľH NMR (D2O) δ: 3,31 (2H) , 3,42 (2H) , 3,50 (d, 1H, J=18), 3,93 (d, 1H, J=18), 5,37 (d, 1H) , 5,87 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H, J=8), 7,08 (d, 1H, J=8), 7,18 (d, 1H, J=5) , 7,89 (t, lH, J=8), 8,18 (d, 1H, J=5).
Príklad 36
4-metoxybenzylester (72?) -7- [ (Z) -2- (2-trifenylmetylamino-5-tiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)pyraz-2-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku 3-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)-2-(metoxykarbonyietyitio)pyrazínu (62 mg, 0,17 mmol) v metanole sa pridá 0,5 M metoxid sodný v metanole (0,33 ml) a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Po odparení rozpúšťadla sa získaný tioiát rozpustí v etylacetáte a pridá sa 4-metoxybenzylester (72?) -7- [ (Z) -2 - (2-trifenylmetylamino-5-tiazol-4-yl) -2 -(trifenylmetoxyimino) acetamido]-3-trifluórmetánsulfonyloxy-3-cefém-484
-karboxylovej kyseliny (186 mg, 0,27 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa premyje roztokom chloridu sodného a zahustí. Odparok sa chromatografuje (1% metanol/dichlórmetán) a získa sa 55 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
NMR (CDC13) δ: 1,55 (9H), 3,37 (d, 1H, J=18), 3,42 (2H), 3,52 (2H), 3,89 (d, 1H, J=18), 3,91 (s, 3H) , 5,09 (br s, 1H) , 5,27 (d, 1H, J=5) , 5,33 (2H), 6,20 (dd, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,85 (br s, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,3-7,5 (32H), 8,07 (d, 1H) , 8,21 (d, 1H).
Príklad 37
Soľ trifluóroctovej kyseliny so (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoetyltiopyraz-2-yltio)]-3-cefém-4-karboxylovou kyselinou
K roztoku 4-metoxybenzylesteru (7R)-7-[(Z)-2-(2-trifenylmetylamino-5-tiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]— 3 — [ 3—
-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)pyraz-2-yltio]-3-cefém-4karboxylovej kyseliny (55 mg, 0,043 mmol) v dichlormetáne (0,2 ml) sa pridá trietylsilán (0,2 ml) a potom trifluóroctová kyselina (0,8 ml). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa zahustí, rozdrobí sdietyléterom a získa sa
5,5 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
NMR (D2O) δ: 3,81 (t, 2H, J=6) , 3,94 (d, 1H, J=18), 4,01 (t, 2H, J=6) , 4,36 (d, 1H, J=18), 5,83 (d, 1H, J=5) , 6, 36 (d, 1H, J=5) , 7,47 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,81 (d, 1H).
Príklad 38
2-[(2—N—terc-butoxykarbonylaminoetyltio)etyltio]-5-merkapto-l,3, 4-tiadiazol
K miešanej suspenzii 2-chlóretylamín hydrochloridu (1,13 g, 9,8 mmol) a 2,5-dimerkapto-l,3,4-tiadiazolu (1,47 g, 9,8 mmol) v metanole (20 ml) sa pridá metoxid sodný v metanole (39,2 ml, 0,5 M). Reakčná zmes sa mieša a zahrieva cez noc na 60°C a potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti. Pridá sa diterc-butyldikarbonát (2,14 g, 9,8 mmol) a v miešaní sa pokračuje 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa rozdelí medzi 0,5 M roztok uhličitanu draselného a éter. Vodná fáza sa neutralizuje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a produkt sa extrahuje, etylacetátom. Extrakty sa vysušia síranom sodným a zahustením sa získa polopevný odparok, ktorý po rozdrobení v dichlórmetáne poskytne zlúčeninu uvedenú v nadpise (0,67 g), ktorá sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.
1H NMR (CDC13) δ: .1,50 (s, 9H) , 3,25 '(m, 2H) , 3,50 (m, 2H), 5,00 (s, 1H) .
Príklad 39
Difenylmetylester (7R) - Ί-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl) -2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-{2-[(2-terc-butoxykarbonylamino)etyltio]-1,3,4-tiadiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovéj kyseliny
K roztoku 2-[(2-terc-butoxykarbonylamino)etyltio]-5-merkapto-1,3,4-tiadiazolu (76 mg, 0,26 mmol) a difenylmetylesteru (7R) -7- [ (Z) -2- (2-amino-5-chlórtiazol-4-yl) -2- (tr-ifenylmetoxyimino) )acetamido]-3-metánsulfonyloxy-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (235 mg, 0,26 mmol) v metylénchloride (5 ml) sa pridá tetrabutylamónium bromid (8 mg, 0,026 mmol) a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (5,0 ml, 0,5 M). Reakčná zmes sa intenzívne mieša 20 hodín pri teplote miestnosti, potom sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a zahustí za zníženého tlaku. Získa sa tak olejovitý odparok, ktorý sa čistí radiálnou chromatografiou na silikagéli (2% metanolu v metylénchloride) a získa sa chránená cefémová zlúčenina (25 mg).
LH NMR (CDCI3) δ: 1,45 (s, 9H) , 3,20 (d, 1H), 3,50 (m, 5H) , 5,10 (d, 1H) , 5,60 (s, 1H), 6,20 (m, 1H) , 7,00 (s, 1H) , 7,20-7,60 (m,
25H) .
Príklad 40
Trifluóracetátová soľ (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acetamido] -3-[2-(2-aminoetyltio)-1,3,4-tiadiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku difenylmetylesteru (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl) -2- (trifenylmetoxyimino) acetamido] -3 - {2 - [ (2-terc-butoxykarbonyiamino)etyltio]-1,3,4-tiadiazol-5-yltio}-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (25 mg) v metylénchloride (0,5 ml) sa pridá za miešania pri teplote 0°C trietylsilán (0,25 ml) a kyselina trif luóroctová (0,5 ml). Po 30 minútach sa chladenie odstráni a v miešaní sa pokračuje 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí za zníženého tlaku a olejovitý odparok sa rozdrobí s diizopropyléterom a prefiltruje. Získa sa zrazenina zlúčeniny uvedenej v nadpise (12 mg) .
Príklad 41
2-Amino-4-chlórmetyl-1,3-tiazol
K roztoku tiomočoviny (9,56 g, 0,125 mol) v metanole (100 ml) sa pri teplote miestnosti pridá 1,3-dichlóracetón (17,57 g, 0,138 mol). Po 30 minútach sa reakčná zmes rozdelí medzi etylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a zahustí. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (16,2 g), ktorá sa bez čistenia ihneď použije v nasledujúcom stupni.
NMR (CDCI3/CD3OD) 5: 4,40 (s, 2H) , 6,40 (s, 1H) .
Príklad 42
2-amino-4-(2-terc-butyloxykarbonylaminoetyltiometyl)-1,3-tiazol
K roztoku 2-amino-4-chlórmetyl-l,3-tiazolu (16,2 g,
0,108 mol) v dimetylformamide (80 ml) sa pridá 2-terc-butyloxykarbonylaminoetántiolu (28,9 g, 0,163 mol) a potom uhličitan draselný (45 g, 0,326 mol). Po 1 hodinovom intenzívnom miešaní sa reakčná zmes rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa dokonale premyje vodou, vysuší síranom sodným a zahustí za zníženého tlaku. Rýchlou chromatografiou olejovitého zvyšku na kolóne (2% metanolu v metylénchloride) sa získa olejovitý produkt (20,0 g) . !
Y NMR' (CDC13) δ: 1,42 (s, 9H) , 2,65 (m, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 3,80 (s, 2H), 2,65 (m, 2H), 5,00 (s, 1H), 6,38 (s, 1H).
Príklad 43
2-Amino-4- (2-terc-butyloxykarbonylaminoetyltiometyl) -5-tiokyanato-1,3-tiazol
K miešanému roztoku 2-amino-4-(2-terc-butyloxykarbonylaminoetyltiometyl)-1,3-tiazolu (4,27 g, 14,8 mmol) a tiokyanátu draselného (2,87 g, 29,5 mmol) v metanole (30 ml), ochladenému na 0°C sa prikvapká bróm (3,55 g, 0,022 mol) a v miešaní sa pokračuje ešte 45 minút. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí za zníženého tlaku. Získa sa tak pevný odparok zlúčeniny uvedenej v nadpise v kvantitatívnom výťažku. Surový produkt sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.
Príklad 44
2-Amino-4- (2-terc-butyloxykarbonylaminoetyltiometyl) -5-merkapto-1,3-tiazol
K miešanému roztoku 2-amino-4-(2-terc-butyloxykarbonylaminoetyltiometyl)-5-tiokyanáto-l,3-tiazolu (2,83 g, 8,19 mmol) v metanole (30 ml) sa pridá pri teplote miestnosti a v atmosfére dusíka borohydrid sodný (0,93 g, 24,6 mol) a v miešaní sa pokračuje 1 hodinu. Potom sa pridá voda a v miešaní sa pokračuje tak dlho, pokiaľ neskončí vývoj plynu, potom sa reakčná zmes prepláchne metylénchloridom, aby sa odstránili nečistoty. Vodný roztok tiolátu sa neutralizuje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a produkt sa extrahuje etylacetátom (všetky tieto manipulácie sa uskutočňujú v atmosfére dusíka, aby sa zabránilo tvorbe disulfidu). Organická fáza sa vysuší síranom sodným a zahustí za zníženého tlaku. Získa sa produkt uvedený v nadpise vo forme svetlo oranžovej peny (1,72 g), ktorá sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.
XH NMR (CDC13) δ: 1,40 (s, 9H) , 2,60 (m, 2H) , 3,20 (m, 2H) , 3,65 (s, 2H) , 5,40. (s, 1H) .
Príklad 45
Difenylmetylester (7R)-7-[(Z) -2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2- (trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-[2-amino-4-(2-fcerc-butyloxykarbonylaminoetyltiometyl)-1, 3-tiazol-5-y11io-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
Roztok 2-amino-4-(2-térc-butyloxykarbonylaminoetyltiometyl)-5-merkapto-l,3-tiazolu (1,72 g, 5,35 mmol), difenylmetylesteru (7R) -Ί- [ (Z) -2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl) -2-(trifenylmetoxyimino) acetamido]-3-chlór-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (4,52 g, 5,35 mmol) a tetrabutylamóníum bromidu (0,173 g, 0,53 mmol) v metylénchloride (30 ml) a metanole (3 ml) sa v atmosfére dusíka a pri' teplote miestnosti intenzívne mieša s vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (30 ml, 0,5 M). Po 16 hodinách sa reakčná zmes rozdelí medzi vodu a metylénchlorid a produkt sa izoluje rýchlou chromatografiou na kolóne silikagélu (etylacetát-hexán 2:1). Produkt uvedený v nadpise sa získa vo forme svetlo žltej peny (0,60 g).
NMR (CDC13/CD3OD) δ; 1,40 (s, 9H) , 2,60 (m, 2H) , 3,20 (m, 2H) ,
3,50 (m, 2H), 4,15 (s, 2H) , 5,08 (d, 1H) , 5,95 (d, 1H), 6,95 (s,
1H), 7,20-7,60 (m, 26H).
Príklad 46
Sol trifluóroctovej kyseliny so (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[2-amino-4-(2-aminoetyltiometyl) -1,3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylovou kyselinou
K roztoku difenylmetylesteru (7P)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-[2-amino-4- (2-terc-butyloxykarbonylaminoetyltiometyl)-1,3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (0,60 mg) v metylénchloride (20 ml) sa pridá pri teplote 0°C trietylsilán (0,5 ml) a trifluóroctová kyselina (10 ml) . Po 30 minútach sa chladenie odstráni a v miešaní sa pokračuje 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí za zníženého tlaku a olejovitý odparok sa rozdrobí s izopropanolom, prefiltruje a získa sa zrazenina látky uvedenej v nadpise (0,41 g).
1H NMR (D2O) δ: 2,90 (t, J=6, 2H) , 3,24 (t, J=6, 2H) , 3,54 (d, J=16, 1H) , 3,78 (d, J=16, 1H) , 3,96 (s, 1H) , 5,32 (d, J=6, 1H) , 5, 92 (d, J=6, 1H) .
Príklad 47
1-(2-terc-butyloxykarbonylaminoetyltio)-3-chlórpropan-2-ón
K miešanému roztoku 1,3-dichlóracetónu (5,00 g, 39,37 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pri teplote 0°C pridá 2-terc-bu37,50 mmol) a trietylamín Po 3 hodinách sa reakčná tyloxykarbonylaminoetántiol (6,98 g, (3,77 g, 37,50 mmol) pri teplote 0°C zmes rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného a zahustí za zníženého tlaku. Získa sa olejovitý produkt zlúčeniny uvedenej v nadpise (9,40 g).
A NMR (CDC13) δ: 1,58 (s, 9H) , 2,76 (t, J=6, 2H) , 3,40 (m, 2H) ,
3,58 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 5,00 (br s, 1H).
Príklad 48
4-(2-terc-butyloxykarbonylaminoetyltiometyl)-2-merkapto-l,3-tiazol
K miešanému roztoku 1-(2-terc-butyloxykarbonylaminoetyltio)-3-chlórpropan-2-ónu (11,47 g, 42,8 mmol) v metanole (50 ml) sa pri teplote miestnosti pridá ditiokarbamát amónny (4,73 g, 42,9 mmol). Po 50 hodinách sa reakčná zmes rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa extrahuje zriedeným roztokom hydroxidu sodného (100 ml, 0,4 M). Vodná fáza sa neutralizuje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na pH=7,0 a znova extrahuje etylacetátom. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a zahustí za zníženého tlaku. Ako produkt sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej peny (7,74 g), ktorá sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni (všetky manipulácie sa uskutočňujú v atmosfére dusíka, aby sa zabránilo tvorbe disulfidu) .
NMR (CDC13) δ: 1,58 (s, 9H) , 2,68 (t, J=6, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 3,65 (s, 2H), 5,00 (br s, 1H), 6,60 (s, 1H).
Príklad 49
Difenylmetylester (7R)-7-amino-3-[4-(2-terc-butyloxykarbonylaminoetyltiometyl)-1,3-tiazol-2-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
Roztok difenylmetylesteru 4-(2-terc-butyloxykarbonylaminoetyltiometyl)-2-merkapto-l,3-tiazolu (195 mg, 0,64 mmol) a difenylmetylesteru (7R)-7-amino-3-metánsulfonyloxy-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (295 mg, 0,64 mmol) v tetrahydrofuráne (3 ml) a metanole (2 ml) sa pridá k tetrabutylamónium bromidu (21 mg, 0,064 mmol) a vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného (4 ml, 0,5 M) a reakčná zmes sa intenzívne mieša pri teplote miestnosti. Po 2 hodinách sa zmes rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a zahustí za zníženého tlaku. Odparok sa čistí radiálnou chromatografiou na silikagéli (etylacetát-hexán 40/60) a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltej peny (27 mg).
:Η NMR (CDC13) δ: 1,58 (s, 9H) , 2,75 (t, J=6, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 3,50 (d, J=17, 1H) , 3,80 (d, J=17, 1H) , 3,90 (s, 2H) , 4,90 (d, J=6, 1H), 5,05 (br s, 1H) , 5,12 (d, J=6, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 7,30-7,60 (m, 10H).
I
Príklad 50
Benzhydrylester (7R)-7-[(Z)-2-(2-terc-butoxykarbonylaminopyrid-6-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-(4-(2-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)-1,3-tiazol-2-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku [(Z)-2-(2-terc-butoxykarbonylaminopyrid-6-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)octovéj kyseliny (40 mg, 0,074 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml) ochladenému na 0°C sa pridá pyridín (30 mg, 0,38 mmol) a potom difenylchlórfosfát (40 mg, 0,15 mmol). Akonáhle sa podlá chromatografie na tenkej vrstve zistí úplná konverzia na zmiešaný anhydrid, pridá sa tento roztok do banky obsahujúcej roztok difenylmetylesteru (7R)-7-amino-3-[4-(2-terc-butyloxykarbonylaminoetyltiometyl)-1,3-tiazol-2-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (10 mg, 0,015 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml) ochladenému na -20°C. Po 1- hodine reakcie pri -20°C sa reakčná zmes rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a zahustí za zníženého tlaku. Získa sa olejovitý odparok, ktorý sa čistí radiálnou chromatografiou na silikagéli (1% metanolu v metylénchloride) a získa sa chránená ’cefémová zlúčenina (10 mg).
‘H NMR (CDCI3/CD3OD) δ: 1,38 (s, 9H) , 1,55 (s, 9H) , 2,55 (t, J=6, 2H), 3,20 (m, 2H) , 3,35 (d, J=17, 1H) , 3,60 (d, J=17, 1H) , 3,80 (s, 2H) , 5,20 (d, J=6, 1H) , 5,80 (br s, 1H) , 6,10 (d, J=6, 1H) , 6,95 (s, 1H), 7,10 (s, 1H) , 7,10-7,40 (m, 27H) , 7,45 (t, J=8,
1Η), 7,80 (d, J=8, 1H).
Príklad 51
Sol (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido] -3- (4- (2-aminoetyltiometyl) -1,3-tiazol-2-yltio) -3-cef.ém-4karboxylovej kyseliny s kyselinou trifluóroctovou
Benzhydryl ester (7í?)-7-[ (Z)-2-(2-terc-butoxykarbonylaminopyrid-6-yl)-2-(trifenylmetokyimino)acetamido]-3-(4-(2-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)-1,3-tiazol-2-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny sa podrobí štandardnému postupu odstránenia ochrannej skupiny a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
NMR (D2O) δ: 2,80 (t, J=6, 2H) , 3,15 (t, J=6, 2H), 3,48 (d,
J=17, 1H), 3,80 (d, J=17, 1H) , 3,82 (s, 2H) , 5,38 (d, J=6, 1H) ,
5,90 (d, J=6, 1H), 6,95 (d, J=8, 1H)„ 7,10 (d, J=8, 1H) , 7,44 (s, 1H), 7,45 (t, J=8', 1H), 7,90 (t, J=8, 1H) .
Príklad 52
2-(2-terc-butyloxykarbonylaminoetyltiometyl)-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol
K roztoku 2-merkapto-5-metyl-l,3,4-tiadiazolu (1,00 g,
7,6 mmol) v tetrahydrofuráne (60 ml) ochladenému na -78°C sa pridá n-butyllítium (6,1 ml, 15,2 mmol) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu. Potom sa pridá roztok bis-(terc-butyloxykarbonylaminoetyl)disulfidu (2,64 g, 7,6 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) a po 1 hodine reakcie pri -78°C táto pokračuje 16 hodín pri -20°C. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Vodná fáza sa pridaním kyseliny chlorovodíkovej upraví na pH = 4,0 a extrahuje sa etylacetátom. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a zahustí za zníženého tlaku. Olejovitý odparok, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli (1% metanolu v metylénchloride) poskytne zlúčeninu uvedenú v nadpise (0,37 g).
NMR (CDC13) δ: 1,58 (s, 9H) , 2,80 (t, J=6, 2H) , 3,42 (m, 2H) ,
3,90 (s, 2H), 5,00 (s, 1H) .
Príklad 53
Difenylmetylester (7R)-Ί -[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-[2-(2-terc-butyloxykarbonylaminoetyltiometyl)-1,3,4-tiadiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku 2-(2-terc-butyloxykarbonylaminoetyltiometyl)-5-merkapto-1,3,4-tiadiazolu (46 mg, 0,15 mmol), difenylmetylesteru (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino) acetamido]-3-chlór-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (166 mg, 0,18 mmol) a tetrabutylamónium bromidu (26 mg, 0,081 mmol) v metylénchloride (2 ml) sa pri teplote miestnosti pridá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (0,5 ml, 0,5 M) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu, potom sa rozdelí medzi-etylacetát a vodu. Organický extrakt sa vysuší síranom sodným a zahustí za zníženého tlaku. Olejovitý odparok sa čistí radiálnou chromatografiou na silikagéli (1% metanolu v metylénchloride a potom 50% etylacetátom v hexáne). Ako produkt sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (15 mg).
| nm | [R (CDCI3/CI | O3OD) | δ: 1, | 42 (s, 9H) | , 2,63· (t, | J=6, | 2H) , | 3,30 (t, |
| J=6, | 2H), 3,42 | (d, | J=17, | 1H) ,· 3,75 | (d, J=17, | 1H) , | 4,05 | (s, 2H), |
| 5,20 | (d, J=6, | 1H) , | 6, 14 | (d, J=6, | 1H), 7,02 | (s, | 1H) , | 7,10 (s, |
| 1H) , | 7,10-7,40 | (m, | 25H) . |
Príklad 54
Sol (7R)-Ί-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[2-(2-aminoetyltiometyl)-1,3,4-tiadiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s kyselinou trifluóroctovou
Difenylmetylester (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-[2-(2-terc-butyloxykarbonylaminoetyltiometyl)-1,3,4-tiadiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karb94 oxylovej kyseliny sa podrobí štandardnému postupu odstránenia ochrannej skupiny a ako produkt sa získa zlúčenina uvedená v nadpise.
3Η NMR (D20) δ: 2,83 (t, J=6, 2H) , 3,20 (t, J=6, 2H) , 3,52 (d, J=17, 1H), 3,93 (d, J=17, 1H) , 4,20 (s, 1H) , 5,40 (d, J=6, 1H) , 5, 94 (d, J=6, 1H) .
Príklad 55
N-benzoyl-N'- (2-terc-butyloxykarbonylaminoetyl) tiomočovina
K miešanému roztoku 2-amino-(N-terc-butoxykarbonyl)etylamínu (1,96 g, 12,25 mmol) v metylénchloride (10 ml) sa pri teplote miestnosti prikvapká benzoylizotiokyanát (2,20 g, 13,50 mmol). Po 16 hodinách sa reakčný produkt izoluje flash chromatografíou surovej reakčnej zmesi na kolóne silikagélu. Získa sa tak čistá zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebnej pevnej látky (3,10 g).
NMR (CDC13) δ: 1,60 (s, 9H) , 3,60 (m, 2H) , 3,98 (m, 2H) , 4,95 (br s, 1H), 7,80-8,0 (m, 5H), 9,17 (br s, 1H).
Príklad 56
N-(2-terc-butyloxykarbonylaminoetyl)tiomočovina
N-benzoyl-N'- (2-terc-butyloxykarbonylaminoetyl) tiomočovina (1,50 g, 0,44 mmol) sa suspenduje vo vodnom roztoku hydroxidu sodného (22 ml, 2,0 M) a zahrieva sa za miešania 1 hodinu na 50°C, pričom sa najskôr východiskový materiál rozpustí a potom sa vylúči zrazenina. Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom a organická fáza sa vysuší síranom sodným a zahustí za zníženého tlaku. Získa sa tak pevný odparok zlúčeniny uvedenej v nadpise (1,01 g), ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.
NMR (CDCI3/CD3OD) δ: 1,40 (s, 9H) , 3,20 (m, 4H) , 3,55 (m, 2H) .
Príklad 57
2-(2-terc-butyloxykarbonylaminoetylamino)-4-chlórmetyl-l,3-tiazol
Roztok N-(2-terc-butyloxykarbonylaminoetyl)tiomočoviny (1,00 g, 4,54 mol) v etanole (22 ml) sa pridá pri teplote miestnosti k 1,3-dichlóracetónu (2,60 g, 20,47 mmol). Po 2 hodinách sa reakčná zmes zahustí za zníženého tlaku. Odparok sa rozdrobí v éteri a filtráciou sa získa pevná zrazenina zlúčeniny uvedenej v nadpise (1,40 g), ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom stupni. .
1HNMR (CDC13) δ: 1,40 (s, 9H) , 3,35 (m, 4H) , 4,38 (s, 2H) , 5,00 (br s, 1H), 6,40 (s, 1H).
Príklad 58
2-(2-terc-butyloxykarbonylaminoetylamino)-4-(2-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)-1,3-tiazol
2-(2-fcerc-butyloxykarbonylaminoetylamino)-4-chlórmetyl-l,3tiazol sa nechá reagovať s 2-fcerc-butyloxykarbonylaminoetántiolom spôsobom opísaným v príklade 42.
XH NMR (CDC13) δ: 1,50 (s, 18H) , 2,80 (m, 2H) , 3,30-3,60 (m, 6H) , 3,72 (s, 2H), 5,10 (br s, 1H), 5,40 (br s, 1H) , 6,38 (s, 1H) .
Príklad 59
2-(2-terc-butoxykarbonylaminoetylamino)-4-(2-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)-5-tiokyanát-l,3-tiazol
2-(2-terc-butyloxykarbonylaminoetylamino) -4-(2-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)-1,3-tiazol sa nechá reagovať s brómom a tiokyanátom draselným postupom opísaným v príklade 43 a získa sa tak zlúčenina uvedená v nadpise.
XH NMR (CDC13/CD3OD) δ: 1,40 (s, 18H) , 2,62 (t, J=6, 2H) , 3,20-3,35 (m, 6H), 3,68 (s, 2H), 5,75 (br s, 1H), 6,00 (br s, 1H).
Príklad 60
2- (2-terc-butoxykarbonylaminoetylamino) -4-(2-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)-5-merkapto-l,3-tiazol
2- (2-terc-butoxykarbonylaminoetylamino) -4- (2-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)-5-tiokyanát-l,3-tiazol sa redukuje borohydridom sodným postupom opísaným v príklade 44 a získa sa tak zlúčenina uvedená v nadpise. '
Príklad 61
Difenylmetylester (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl) -2-(trifenylmetoxyimino)acetamido)-3-[2-(2-terc-butoxykarbonylaminoetylamino)-4-(2-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)-1,3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
2- (2-terc-butoxykarbonylaminoetylamino) -4- (2-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)-5-merkapto-l,3-tiazol sa nechá reagovať s difenylmetylesterom (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido)-3-chlór-3-cefém-4-kar-
| boxylovej kyseliny | postupom | opísaným v | príklade | 4 5 a | získa sa |
| zlúčenina uvedená v | nadpise,. | ||||
| XH NMR (CDCI3/CD3OD) | δ: 1,40 ( | s, 9H), 2,60 | (t, J=6, | 2H) , | 3,10-3,35 |
| (m, 8H), 3,58 (s, 2H), 4,15 | ( s , 2H) , 5,02 | ! (d, J=6, | 1H) , | 5,90 (d, | |
| J= 6, 1H), 6,85 (s, | 1H), 7,10- | 7,50 (m, 25H | ) . |
Príklad 62
Soľ (7R) -7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl) -2-(hydroxyimino)acetamido)-3-(2-(2-aminoetylamino)-4-(2-aminoetyltiometyl) -1,3-tiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s trifluóroctovou kyselinou
Difenylmetylester (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido] -3-[2-(2-terc-butoxykarbonylaminoetylamino)-4-(2-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl) -1,3-tiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny sa podrobí štandardnému postupu odstránenia ochrannej skupiny. Surový produkt sa čistí na obrátených fázach MPLC chromatografiou (Amberchrom CG-161, gradientom acetonitrilu v 0,1% kyseline trifluóroctovej. Frakcie obsahujúce čistý produkt sa zahustia za zníženého tlaku a lyofilizáciou sa získa čistá zlúčenina uvedená v nadpise.
*H NMR (D2O) δ: 2,78 (t, J=6, 2H) , 3,12 (m, 6H) , 3,42 (d, J=17, 1H) , 3,62 (d, J=17, 1H) , 3,65 (m, 2H) , 3,80 (s, 2H) , 5,20 (d, J=6, 1H).
Príklad 63
3-terc-butyltio-2-hydroxymetylpyridín
K suspenzii 3-terc-butyltio-2-karboxypyridínu (10,0 g, 47,4 mmol), v tetrahydrofuráne (100 ml) ochladenej na -5°C sa pridá trietylamín (8,25 ml, 47,4 mmol) a potom etylchlórformiát (4,36 g, 47,4 mmol) a reakčná zmes sa mieša 30 minút pri 0°C. Po častiach sa pridáva lítium borohydrid (2,58 g, 118 mmol), pričom sa teplota udržiava pod 5°C. Po skončení pridávania sa reakčná zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 1 hodinu. Teplota sa zníži na -5°C, pridá sa metanol (10 ml), ktorý je nasledovaný pridaním vodného roztoku hydroxidu sodného (10 ml, 10%). Potom sa pridá etylacetát (50 ml) a voda (40 ml) a zriedenou kyselinou chlorovodíkovou sa upraví pH na hodnotu 5,0. Vyzrážané anorganické soli sa odfiltrujú a organická fáza filtrátu sa oddelí. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom, potom sa spojené organické extrakty spoja, vysušia síranom sodným a zahustia. Získa sa žltý olej zlúčeniny uvedenej v nadpise (7,21 g).
XH NMR (CDC13) δ: 1,40 (s, 9H) , 4,50 (br s, 1H) , 4,90 (s, 2H) , 7,20 (m, 1H), 7,80 (d, J=7, 1H), 8,55 (d, J=5, 1H).
Príklad 64
3-terc-butyltio-2- (2-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl) pyridín
Roztok Vilsmeierovho reakčného činidla sa pri teplote miestnosti pripraví pridaním tionylchloridu (1,09 g, 9,17 mmol) k bezvodému dimetylformamidu (10 ml) . Po 30 minútach sa skôr pripravený roztok pridá k roztoku 3-terc-butyltio-2-hydroxymetylpyridínu (1,20 g, 6,09 mmol) v bezvodom dimetylformamide (5 ml) . Po 30 minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa za intenzívneho miešania pridá práškový uhličitan draselný (4,15 g, 30 mmol), potom sa pridá 2-terc-butoxykarbonylaminoetántiol a jodid sodný (0,15 g, 1,05 mmol) a v intenzívnom miešaní sa pokračuje 16 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organický extrakt sa premyje vodou, vysuší síranom sodným a odparí. Získaný olejovitý odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na kolóne silikagélu (etylacetát-hexán 1:2) a získa sa olejovitá zlúčenina uvedená v nadpise (1,10 g).
XH NMR (CDC13) δ: 1,40 (s, 9H) , 1,57 (s, 9H) , 2,80 (t, J=6H, 2H) , 3,43 (t, J=6H, 2H) , 4,35 (s, 2H) , 5,40 (br s, 1H) , 7,28 (dd, J=6, J=4, 1H), 7,95 (d, J=6, 1H) , 8,63 (d, J=4, 1H).
Príklad 65
2-(2-aminoetyltiometyl)-3-merkaptopyridíndihydrochlorid
Roztok 3-terc-butyltio-2-(2-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)pyridínu (0,60 g) v kyseline chlorovodíkovej (5 ml, 6,0 M) sa zahrieva do varu 3 dni (až NMR spektrum vzorky v D2O nevykazuje terc-butylový signál), reakčná zmes sa odparí do sucha a získa sa požadovaný pevný dihydrochlorid (0,40 g), ktorý sa používa ďalej v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.
ςΗ NMR (D2O) δ: 2,85 (t, J=6H, 2H) , 3,15 (t, J=6H, 2H) , 4,20 (s, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,30 (d, J=4, 1H) , 7,43 (d, J=6, 1H) .
Príklad 66
Bis-(2-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yl)disulfid
Roztok 2-(2-aminoetyltiometyl)-3-merkaptopyridín dihydrochloridu (0,40 g) vo vode (4 ml) sa zalkalizuje pridaním koncentrovaného hydroxidu amónneho a roztokom sa 16 hodín prebubláva prúd vzduchu. Reakčná zmes sa odparí do sucha a odparok obsahujúci ako produkt zlúčeninu uvedenú v nadpise a chlorid amónny sa použije ďalej v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.
XH NMR (D2O) δ: 2,75 (t, J=6H, 2H) , 3,15 (t, J=6H, 2H) , 4,00 (s, 2H), 7,38 (dd, J=4, J=6, 1H) , 8,21 (d, J=6, 1H) , 8,38 (d, J=4, 1H) .
Príklad 67
Bis [2-(2-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)pyrid-3-yl]disulfid
K roztoku surového bis-(2-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yl)disulfidu (0,43 g, 1,08 mmol) v metanole (50 ml) sa pridá diterc-butyldikarbonát (1,19 g, 5,46 mmol) a trietylamín (0,73 g, 7,20 mmol). Po 45 minútach pri teplote miestnosti sa odparok rozpustí v metylénchloride. Nerozpustný podiel sa odfiltruje, filtrát sa zahustí za zníženého tlaku a získa sa olejovitý odparok. Rýchlou chromatografiou na kolóne silikagélu (5% metanolu v metylénchloride) sa získa olejovitý produkt, zlúčeniny uvedenej v nadpise (0,28 g).
XH NMR (CDC13) δ: 1,57 (s, 9H) , 2,78 (t, J=6H, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 4,12 (s, 2H), 5,20'(br s, 1H) , 7,30 (dd, J=6, J=4, 1H) , 8,03 (d, J=6, 1H), 8,48 (d, J=4, 1H).
Príklad 68
Di fenylmetylester (7R)-7-[(Z) -2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2- (trifenylmetoxyimino)acetamido] -3-[2-(2-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
100
K roztoku bis-[2-(2-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)pyrid-3-yl]disulfidu (83 mg, 0,14 mmol) v dimetylformamide (1 ml) a (7R)-7 -[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-chlór-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (175 g, 0,21 mmol) sa pridá trifenylfosfín (75 g, 0,28 mmol) a voda (0,01 ml). Reakčná .zmes sa nechá stáť 3 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a zahustí za zníženého tlaku. Odparok sa čistí radiálnou chromatografiou na silikagéli (2% metanolu v metylénchloride) a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (205 mg).
‘H NMR (CDC13/CD3OD) δ: 1,40 (s, 9H) , 2,60 (t, J=6, 2H) , 3,12 (d, J=16, 1H), 3,25 (m, 3H) , 3,90 (s, 2H) , 5,18 (d, J=6, 1H) , 6,00 (d, J=6, 1H), 6,98 (s, 1H) , 7,20-7,60 (m, 25H) , 7,70 (d, J=6, 1H) , 8, 42 (d, J=6, 1H) .
Príklad 69
Sol (72?) -T- [ (Z) -2- (2-amino-5-chlórtiazol-4-yl) -2- (hydroxyimino) acetamido]-3-[2-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s metánsulfónovou kyselinou
Difenylmetylester (72?) -7- [ (Z)-2- (2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-[2-(2-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny sa štandardným postupom podrobí odstráneniu ochrannej skupiny. Surový produkt sa rozpustí v malom množstve vody a voľný obojaký ión sa izoluje nanesením roztoku na kolónu s reverznou fázou HP20 a elúciou vodou, kým sa eluát nestane neutrálnym a produkt sa potom vymyje zmesou vody a acetonitrilu (60/40) . Frakcie obsahujúce čistý produkt sa odparia za zníženého tlaku. Pevný odparok obojakého iónu sa prevedie na rozpustnú sol s kyselinou metánsulfónovou miešaním suspenzie v malom objeme vody a pridávaním vodného roztoku metánsulfónovej kyseliny až do úplného rozpustenia všetkého materiálu. Lyofilizáciou vzniknuté101 ho roztoku sa pripraví metánsulfonát zlúčeniny uvedenej v nadpise .
XH NMR (D2O) δ: 2,55 (s, 5H) , 2,66 (t, J=6, 2H) , 3,21 (t, J=6,
2H), 3,30 (d, J=17, 1H) , 3,74 (d, J=17, 1H) , 4,20 (s, 2H) , 5,33 (d, J=6, 2H) , 5,88 (d, J=6, 1H) , 7,80 (dd, J=4, J=6, 1H) , 8,24 (d, J=6, 1H), 8,50 (d, J=4, 1H).
Príklad 70
Bis - (2-[2-N, N'-bis-(terc-butoxykarbonyl)guanidinoetyltiometyl]pyrid-3-ylJdisulfid
K suspenzii bis-(2-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yl)disulfidu (98 mg, 0,41 mmol) v dimetylformamide sa pridá 1-[N, N'-bis-(tercbutoxykarbonyl)karboxamidino]-lR-pyrazol (141 mg, 0,45 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva 16 hodín na 40°C. Reakčná zmes sa potom rozdelí medzi etylacetát a vodu, organická fáza sa vysuší síranom sodným a zahustí za zníženého tlaku. Získa sa olejovitý odparok, ktorý sa čistí radiálnou chromatografiou na silikagéli (2% metanolu v metylénchloride) a získa sa olejovitá zlúčenina uvedená v nadpise (140 mg).
| XH NMR (CDC13) δ: 1,60 (s, 18H) | , 2,80 (t, J=6, | 2H) | , 3,72 (m, | 2H) , |
| 4,07 (s, 2H) , 7,25 (dd, J=6, | J=4, 1H), 8,00 | (d, | J.= 6, 1H), | 8,43 |
| (d, J=4, 1H), 8,66 (br s, 1H). |
Príklad 71
Difenylmetylester (7R) -7 - [ (Z) -2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-metánsulfonyloxy-3-cefém-4karboxylovej kyseliny
K suspenzii (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(trifenylmetoxyimino) octové j kyseliny (2,52 g, 4,00 mmol) a tosylátu difenylmetylesteru (7R)-7-amino-3-metánsulfonyloxy-3-cefém-4— karboxylovej kyseliny (1,71 g, 4,00 mmol) v tetrahydrofuráne, ochladenej na -50°C sa pridá diizopropyletylamín (1,54 g,
102
12,00 mmol) nasledovaný fosforoxychloridom (0,85 g, 5,60 mmol) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote -30°C až -35°C. Do studenej zmesi sa pridá zriedená kyselina chlorovodíková a reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Po rozdelení zmesi medzi etylacetát a vodu sa organická fáza dobre premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a polárne nečistoty sa odstránia filtráciou cez stĺpik silikagélu. Odparením za zníženého tlaku sa získa nažltlá pena produktu uvedeného v nadpise (2,86 g).
!H NMR (CDCI3/CD3OD) δ: 2,85 (s, 3H) , 3,56 (d, J=16, 1H) , 3,83 (d, J=16, 1H), 5,22 (d, J=6, 1H) , 6,18 (d, J=6, 1H) , 7,00 (s, 1H) z 7,30-7,50 (m, 25H).
Príklad 72
Difenylmetylester (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-{2 - [2-N, N'-bis-(terc-butoxykarbonyl)guanidinoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
Difenylmetylester (7R)-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-metánsulfonyloxy-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny sa nechá reagovať s di-{2-[2-N, N'-bis(terc-butoxykarbonyl)guanidinoetyltiometyl]pyrid-3-yl}disulfidom postupom opísaným v príklade 67 a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
NMR (CDCI3/CD3OD). δ: 1,40 (s, 18H) , 2,61 (t, J=6, 2H) , 3,06 (d, J=16, 1H), 3,23 (d, J=16, 1H) , 3,53 (t, J=6, 2H) , 3,80 (s, 2H) , 5,10 (d, J=6, 1H) , 5,96 (d, J=6, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 7,10-7,30 (m, 27H), 8,62 (d, J=6, 1H).
Príklad 73
Sol (7R)-7-[(Z)-2- (5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-{2-[2-guanidinoetyltiometyl]pyrid-3-yitio]-3-ce103 fém-4-karboxylovej kyseliny s kyselinou trifluóroctovou
K roztoku difenylmetylesteru (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-{2-[2-N,N'-bis(terc-butoxykarbonyl)guanidinoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3cefém-4-karboxylovéj kyseliny (200 mg) v metylénchloride (20 ml) sa pridá pri teplote miestnosti trietylsilán (10 ml) a kyselina' trifluóroctová (0,5 ml). Zmes sa nechá reagovať 40 minút, potom sa zahustí za zníženého tlaku a olejovitý odparok sa rozdrobí s diizopropylé'terom a filtráciou sa získa vyzrážaný surový produkt vo forme zrazeniny'. Získaná pevná látka sa rozpustí v malom množstve vody a po odfiltrovaní nerozpustného podielu sa produkt z filtrátu izoluje MPLC chromatografíou na obrátených fázach (Amberchrom CG-161, gradient acetonitrilu v 0,1½ kyseline trifluóroctovej). Frakcie obsahujúce čistý produkt sa zahustia za zníženého tlaku a lyofilizáciou sa získa čistá zlúčenina uvedená v nadpise (25 mg).
| 3H NMR (D2O) δ: | 2,80 (t, J=6, 2H), 3,30 | (d, J=16, | 1H), 3,38 | (t, |
| J=6, 2H), 3,75 | (d, J=16, 1H), 4,21 (s, | 2H), 5,35 | (d, J=6, | 1H) , |
| 5,89 (d, J=6, | 1H), 7,88 (dd, J=4, J=6, | 1H), 8,46 | (d, J=6, | 1H) , |
8,55 (d, J=4, 1H).
Príklad 74
Difenylmetylester (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl) -2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-(2-[2-N, N'-bis(terc-butoxykarbonyl )guanidinoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
Bi s {2- [2-N, N'-bi s (terc-butoxykarbonyl) guanidinoetyltiometyl ] pyrid-3-yl} disulf id sa nechá reagovať s difenylmetylesterom (7R) -7- [(Z)—2—(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino) acetamido] -3-chlór-3-cefém-4-karboxylove j kyseliny postupom opísaným v príklade 67 a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
XH NMR (CDC13) δ: 1,57 (s, 18H) , 2,83 (m, 2H) , 3,22 (d, J=16,
104
1Η) , 3,37 (d, J=16, 1H) , 4,05 (d, J=10, 1H) , 4,10 (d, J=10, 1H) ,
5,22 (d, J=6, 1H), 6,10 (m, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 7,30-7,50 (m, 27H), 7,80 (d, J=6, 1H), 8,58 (d, J=4, 1H).
Príklad 75
Sol (7R) -7- [ (2)’-2 - (2-amino-5-chlórtiazôl-4-yl)' -2- (hydroxyimino) acetamido]-3-[2-(guanidinoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4karboxylovej kyseliny s trifluóroctovou kyselinou
K roztoku difenylmetylesteru (7R)-7-[(2)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-{2-[2-N,N'-bis-(terc-butoxykarbonyl)guanidinoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (160 mg, 0,128 mmol) v metylénchloride (5,0 ml) a trietylsiláne (1,5 ml) ochladenému na 0°C sa pridá trifluóroctová kyselina (8,0 ml) a reakčná zmes sa. mieša 7 hodín pri teplote 10°C, potom sa naleje do etyléteru ochladenému na -10°C (80 ml) a vzniknutá zrazenina sa premyje etyléterom a získa sa tak zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (90 mg).
| XH NMR (D2O) δ: | 2,80 (m, 2H), 3,05-3,2 (m, 3H) , 3,78 (d, J=16, | ||
| 1H) , 4,12 (s, | 1H), 5,38 | (d, J=6, 1H), 5,92 (d, | J=6, 1H), 7,85 |
| (dd, J=4, J=6, | 1H), 8,32 | (d, J=6, 1H), 8,56 (d, J= | 4, 1H). |
Príklad 76
Difenylmetylester (7R)-Ί-[(2)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-[2-(terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
Difenylmetylester (7 R)-7-[(2)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-metánsulfonyloxy-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny sa nechá reagovať s di-[2-(2-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)pyrid-3-yl]disulfidom postupom opísaným v príklade 67 a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
*H NMR (CDC13/CD3OD) δ: 1,40 (s, 9H) , 2,59 (t, J=6, 2H) , 3,12 (d, J=16, 1H), 3,22 (m, 3H) , 3,90 (s, 2H) , 5,18 (d, J=6, 1H) , 6,02
105 (d, J=6, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,20-7,50 (m, 26H) , 7,72 (d, J=6,
1H), 8,42 (d, J=6, 1H).
Príklad 77
Soľ (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydŕoxyimino)acetamido]-3-[2-(aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s metánsulfónovou kyselinou
Difenylmetylester(7R)-7-[(Z) - 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-[2-(terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny sa podrobí štandardnému postupu odstránenia ochrannej skupiny.· Surový produkt sa rozpustí v malom objeme vody a volný obojaký ión sa izoluje naliatím roztoku na kolónu s HP20 reverznou fázou, ktorá sa najskôr vymýva vodou až do neutrálnej reakcie, potom sa produkt eluuje zmesou voda/acetonitril (60/40). Frakcie ktoré obsahujú čistý produkt sa odparia do sucha za zníženého tlaku. Pevný odparok obojakého iónového produktu sa prevedie na rozpustnú sol s metánsulfónovou kyselinou miešaním suspenzie v malom objeme vody a pridávaním kyseliny metánsulfónovej až do úplného rozpustenia všetkého materiálu. Lyofilizáciou vzniknutého roztoku sa získa metánsulfonát zlúčeniny uvedenej v nadpise.
ΤΗ NMR (D2O) δ: 2,70 (s, 2,5H), 2,80 (t, J=6, 2H) , 3,15 (t, J=6, 2H) , 3,21 (d, J=16, 1H), 3,68 (d, J=16, 1H), 4,10 (s, 2H), 5,29 (d, J=6, 2H), 5,83 (d, J=6, 1H) , 7,65 (dd, J=4, J=6, 1H) , 8,20 (d, J=6, 1H), 8,41 (d, J=4, 1H).
Príklad 78
2-Chlór-4-chlórmetyl-5-(2-fenylsulfonyletyl)tio-1, 3-tiazol
K roztoku 4-chlórmetyl-5-(2-fenylsulfonyletyl)tio-1,3-tiazolu (400 mg, 1,2 mmol) v N, N-dimetylformamide (3 ml) sa pridá N-chlórsukcínimid (160 mg, 1,2 mmol) a zmes sa mieša 16 hodín
106 pri teplote miestnosti. Vzniknutá zmes sa naleje do vody a extrahuje etylacetátom. Organický roztok sa premyje vodou, vysuší síranom sodným a zahustí. Odparok sa chromatografuj e (silikagél, 20% etylacetát-hexán) a získa sa 260 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
Y NMR (,CDC13) δ: 3,09 (2H) , 3,36 (2H) , 4,60 (2H) , 7,5-7,9 (5H) .
Príklad 79
2-chlór-4-[(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyl)tiometyl]-5-(2-fenylsulfonyletyl)tio-1,3-tiazol
Zmes 2-chlór-4-chlórmetyl-5-(2-fenylsulfonyletyl)tio-1,3-tiazolu (260 mg, 0,71 mmol), jodidu sodného (160 mg, 1,1 mmol), 2-aminoetántiol hydrochloridu (96 mg, 0,85 mmol), terc-BOC anhydridu (231 mg, 1,1 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (178 mg,
2,1 mmol) v dioxáne (6 ml) a vode (4 ml) sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zriedi etylacetátom, chromatografuj e na silikagéli (1% metanol/dichlórmetán) a získa sa 370 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
Y NMR (CDC13) δ: 1,46 (9H), 2,70 (2H) , 3,06 (2H) , 3,34 (4H) ,
3,80 (s, 2H), 4,96 (br s, 1H), 7,5-7,8 (5H).
Príklad 80
Difenylmetylester (7R)-7-amino-3-[2-chlór-4-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)mety1-1,3-tiazol-5-yltiol-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku 2-chlór-4-[(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyl)tiometyl] -5- (2-fenylsulfonyletyl) tio-1, 3-tiazolu (140 mg,
0,30 mmol) v N, N-dimetylformamide (2 ml) sa pridá terc-butoxid draselný (40 mg, 0,35 mmol) a reakčná zmes sa mieša 45 minút pri teplote miestnosti a potom ochladí na 0°C. Pridá sa difenylmetylester (7R)-7-amino-3-metánsulfonyloxy-3-cefém-4-karboxylovéj kyseliny (170 mg, 0,37 mmol) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu
107 pri teplote 0°C, potom sa reakcia zastaví pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho. Zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu lítneho a po pridaní p-toluénsulfónovej kyseliny (45 mg) sa zahustí do sucha. Odparok sa rozdrobí v dietyléteri a získa sa 200 mg surovej zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme soli s p-toluénsulfónovou kyselinou, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcej reakcii.
Príklad 81
Difenylmetylester (7R) -7-[(Z)-2-(2-terc-butoxykarbonylaminopyrid-6-yl) -2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-[2-chlór-4-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)metyl-1,3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
K ochladenému roztoku (-50°C) sodnej soli 2-(2-terc-butoxykarbonylaminopyrid-6-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)octovej kyseliny (186 mg, 0,34 mmol) v bezvodom Ν,Ν-dimetylformamide (2 ml) sa pridá metánsulfonylchlorid (0,023 ml, 0,30 mmol) a reakčná zmes sa mieša 0,5 hodiny. Pridá sa roztok difenylmetylesteru (7R)-7-amino-3-[2-chiór-4- (2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)metyl-1,3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (200 mg, 0,23 mmol, pripravenej zo zodpovedajúcej soli s p-toluénsulfónovou kyselinou) a diizopropyletylamín (0,12 ml, 0,68 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote -30°C ďalšie 2 hodiny. Reakcia sa zastaví pridaním zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa extrahuje etylacetátom, premyje vodným roztokom chloridu lítneho a zahustí. Odparok sa chromatografuje na silikagéli (0,5% metanol/dichlórmetán) a získa sa 86 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise. !H NMR (CDC13) δ: 1,2-1,7 (18H), 2,65 (2H) , 3,40 (4H), 3,82 (ABq, 2H), 4,85 (br s, 1H), 5,18 (d, 1H), 6,20 (dd, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 7,2-8,1 (28H).
Príklad 82
Sol (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino)acetami108 do]-3-[2-chlór-4-(2-aminoetyltiometyl)-1,3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s kyselinou trifluóroctovou
K zmesi difenylmetylesteru (7R)-7-[(Z)-2-(2-terc-butoxykarbonylaminopyrid-6-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-[2-chlór-4-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)metyl-1,3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (86 mg,1 0,071 mmol), trietylsilánu (0,3 ml) a dichlórmetánu (0,3 ml) sa pridá kyselina trifluoroctová (1,4 ml) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Zmes sa zahustí do sucha a odparok sa rozdrobí v dietyléteri. Odparok sa čistí chromatografiou na obrátených fázach na kolóne Amberchrom (elúcia 0% až 50% acetonitril-voda (obsahujúca 0,1% trifluóroctovej kyseliny) a získa sa 8 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
‘H NMR (D2O) δ: 3,11 (2H) , 3,42 (2H) , 3,70 (2H) , 4,20 (2H) , 5,50 (1H), 5,60 (1H), 7,20 (1H), 7,35 (1H), 8,18 (1H).
Príklad 83
Metylester 6-terc-butoxykarbonylamino-2-pyridínkarboxylovej kyseliny
K suspenzii 2,6-pyridíndikarboxylovej kyseliny (8,35 g, 50 mmol) a trietylamínu (5,05 g, 50 mmol) v terc-butylalkohole (asi 60 ml) sa prikvapká difenylfosforylazid (13,8 g, 50 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti až do vzniku číreho roztoku. Roztok sa potom pomaly zahreje a potom 2,5 hodiny zahrieva do varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa zmes rozdelí medzi etylacetát a hexán (1:1, obj/obj.v) a 1% vodný roztok hydroxidu sodného. Organická fáza sa znova premyje 1% vodným roztokom hydroxidu sodného. Všetky vodné roztoky sa spoja a neutralizujú v prítomnosti etylacetátu koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH = 5. Etylacetátová vrstva sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným a zahustí. Získa sa 5,0 g 6-terc-butoxykarbonylamino-2-pyridínkarboxylovej kyseliny. Táto kyselina (1,38 g, 58 mmol) sa pridá k etylacetáto109 vému roztoku (20 ml) Vilsmeierovho reakčného činidla (pripraveného z fosforoxychloridu (1,06 g, 6,9 mmol) a N,N-dimetylformamidu (0,51 g, 6,9 mmol)) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri 0°C. Pridá sa bezvodý metanol (10 ml) a zmes sa mieša ďalších 15 minút. Zmes sa potom zahustí a rozdelí medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje 1% vodným roztokom chloridu lítneho, vysuší síranom sodným a zahustením sa získa 1,4 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej kryštalickej látky.
*H NMR (CDC13) δ: 1,51 (9H), 3,98 (3H) , 7,54 (br s, 1H) , 7,80 (2H), 8,16 (1H).
Príklad 84
Metylester 6-terc-butoxykarbonylamino-2ppyridínglyoxylovej kyseliny
K roztoku metylesteru 6-terc-butoxykarbonylamino-2-pyridínkarboxylovej kyseliny (5,3 g, 21 mmol) a metyl metylsulfinylmetylsulfidu (3,7 g, 29 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (15 ml) sa pridá pri teplote 0°C hydrid sodný (60% v oleji, 1,3 g, 34 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Pridá sa dietyléter (100 ml) a zmes sa mieša 30 minút. Vzniknutá zrazenina sa rozpustí vo vode, 6% kyselinou chlorovodíkovou sa neutralizuje na pH = 5 a extrahuje sa dietyléterom. Éterický extrakt sa vysuší, zahustí a získa sa 3,5 g aduktu.
Tento adukt sa rozpustí v dichlórmetáne (3,1 g, 40 mmol) a pri teplote 0°C sa pridá anhydrid trifluóroctovej kyseliny (4,2 g, 20 mmol). Reakčná zmes sa mieša 30 minút, potom sa pridá 0,5 M metoxid sodný v metanole (15 ml). Reakčná zmes sa potom mieša 1 hodinu a potom sa zahustí. Extrakciou etylacetátom z vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasledujúcim zahustením do sucha sa získa 3,7 g surového ditioortoesteru.
Pripravený surový produkt (10 g) sa rozpustí v kyseline oc110 tovej (30 ml) a pridá, sa monohydrát peroxoboritanu sodného (8,4 g, 84 mmol). Vzniknutá suspenzia sa mieša 2,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a pridá sa etylacetát. Vzniknutý roztok sa potom premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, zahustí a odparok sa chromatografuje na kolóne (silikagél, dichlórmetán) a získa sa 3,2 g zlúčeniny uvedenej v nadpise.
I XH NMR (CDC13) δ: 1,53 (9H), 3,98 (3H), 7,32 (bŕ s, 1H) , 7,77 (d, 1H), 7,86 (t, 1H), 8,24 (d, 1H).
Príklad 85
2-(2-terc-butoxykarbonylaminopyrid-6-yl) -2-trifenylmetoxyimino)octová kyselina
K roztoku metylesteru 6-terc-butoxykarbonylamino-2-pyriďínglyoxylátu (1,6 g, 5,7 mmol) v 95% etanole sa pridá .hydroxylamín hydrochlorid (0,6 g, 8,6 mmol) a pyridín (0,96 ml, 9,7 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a olejovitý odparok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organický roztok sa premyje 3% kyselinou chlorovodíkovou, potom vodou, vysuší sa síranom sodným a zahustí. Získa sa
1,63 g surového hydroxyimino esteru.
Surový ester sa rozpustí v dichlórmetáne a ochladí sa na 0°C. Pridá sa tritylchlorid (1,87 g, 6,7 mmol) a trietylamín (0,84 ml, 6,7 mmol) a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny. Zmes sa zriedi .dichlórmetánom, premyje 1% kyselinou chlorovodíkovou a zahustí. Získa sa 3,1 g tritylovaného esteru. Kryštalizáciou zo zmesi hexán-etylacetát sa získa syn-oxyimino produkt, ktorý je bez anti-izoméru.
Pripravený ester (4,25 g, 7,91 mmol) sa rozpustí v zmesi izopropylalkoholu, tetrahydrofuránu a vody (10:5:1, obj./obj./obj.) obsahujúcej hydroxid sodný (0,64 g, 16 mmol) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote 65°C. Reakčná zmes sa zahustí do sucha, rozdrobí s hexánom a potom rozdelí medzi dichlórmetán
111 a zriedenú kyselinu chlorovodíkovú. Organická fáza sa zahustí a získa sa 3,7 g zlúčeniny uvedenej v nadpise.
NMR (CDC13) δ: 1,53 (9H), 7,05-7,50 (16H), 7,55 (1H), 7,64 (1H) .
Príklad 86 1.
4-Chlórmetyl-5-(2-fenylsulfonyletyl)tio-1,3-tiazol
Tionylchlorid (1,5 ml) sa zmieša s N,N-dimetylformamidom (15 ml) a mieša sa 30 minút pri teplote miestnosti. Vzniknutý roztok sa potom' injekčnou striekačkou prenesie do roztoku 4-hydroxymetyl-5-(2-fenylsulfonyletyl)tio-1,3-tiazolu (1,69 g,
5,36 mmol) v N,N-dimetylformamide (5 ml). Po 2 hodinách sa zmes rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organický roztok sa premyje 5% vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranom sod-
| ným a zahustí v nadpise. | do | sucha | Získa sa | 1,78 | g zlúčeniny uvedenej |
| 2H NMR (CDCI3) (5H), 8,82 (s, | δ: 1H) | 3,05 | (2H), 3,35 | (2H) , | 4,70 (2H), 7,50-7,85 |
Príklad 87
Benzhydrylester 4-[(2-terc-butoxykarbonylaminoetyl)tiometyl]-5-(fenylsulfonyletyl)tio-1,3-tiazolu
Zmes 4-chlórmetyl-5-(2-fenylsulfonyletyl) tio-1,3-tiazolu (2,3 g, 8,3 mmol), jodidu sodného (1,55 g, 10,3 mmol), 2-aminoetántiol hydrochloridu (0,94 g, 8,3 mmol) v dioxáne (50 ml) a vode (50 ml) sa mieša 6 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, premyje roztokom chloridu sodného a zahustí. Odparok sa chromatografuje na silikagéli (1% metanol/dichlórmetán) a získa sa 2,9 g zlúčeniny uvedenej v nadpise. !H NMR (CDCI3) δ: 1,42 (9H), 2,62 (2H), 3,05 (2H) , 3,30 (4H),
3,87 (s, 2H), 5,03 (br s, 1H), 7,50-7,85 (5H), 8,80 (s, 1H).
Príklad 88
112
Sol p-toluénsulfónovej kyseliny s benzhydrylesterom (7R)-7-amino-3- (4- (2-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl) -1,3-tiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku 4-[ (2-terc-butoxykarbonylaminoetyl)tiometyl]-5- (2-fenylsulfonyletyl)tio-1,3-tiazolu (260 mg, 0,55 mmol) v N,N-dimetylformamide (5 ml) sa pridá terc-butoxid draselný v tetrahydrofuráne (1 M, 0,5 ml) a zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Pridá sa difenylmetylester (7R)-7-amino-3-metánsulfonyloxy-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (uvoľnený zo soli s kyselinou p-toluénsulfónovou bezprostredne pred použitím, 314 mg, 0,5 mmol) a reakčná zmes sa mieša 1 hodinu. Zmes sa rozloží vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa etylacetátom a potom zahustí. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli a získa sa 185 mg voľnej zásady, ktorá' sa potom nechá reagovať s kyselinou p-toluénsulfónovou (52 mg) v etylacetáte. Odparením rozpúšťadla sa získa zlúčenina uvedená v nadpise. ςΗ NMR voľnej zásady (CDC13) δ: 1,42 (9H), 2,64 (2H), 3,35 (4H), 3,94 (2H), 4,76 (1H), 4,92 (1H), 5,02 (br s, 1H) , 6,98 (1H), 6,20-7,60 (10H), 8,93 (s, 1H).
Príklad 89
Benzhydrylester (72?) -7- [ (Z) -2- (2-terc-butoxyl$arbonylaminopyrid-6-yl) -2- (trifenylmetoxyimino) acetamido] -3- (4- (2-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl) -1,3-tiazol-5-yltio) -3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku soli p-toluénsulfónovej kyseliny s benzhydrylesterom (72?) -7-amino-3- (4- (2-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl) -1,3-tiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (232 mg, 0,28 mmol) a 2-(2-terc-butoxykarbonylaminopyrid-6-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)octovéj kyseliny (173 mg, 0,33 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (30 ml) sa pri teplote -30°C postupne pridáva fosforoxychlorid (0,04 ml, 0,41 mmol) a diizopropyletylamín (0,17 ml, 0,97 mmol). Vzniknutý roztok sa mieša 1,5 hodiny a re113 akcia sa zastaví pridaním 0,1% kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa extrahuje etylacetátom a zahustí sa. Odparok sa ihneď chromatografuje na silikagéli (0,5% metanol/dichlórmetán) a získa sa 170 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
| ΣΗ NMR (CDC13) | δ: 1,37 | (9H) , | 1,45 | (9H), 2,63 | (2H) , | 3,27 | (4H) , | |
| 3,85 | (q, 2H), | 5,12 (d, | 1H, | J=5) , | 5,21 (br s | , 1H) , | 6, 09 | (1H) , |
| 6, 97 | (s, 1H), | 7,12 (d, | 1H, | J=8) , | 7,22-7,42 | (25H),' | 7,53 | (1H) , |
| 7,80 | (d, 1H, J= | 8), 8,89 | (s, 1H) . |
Príklad 90
Soľ (72?) -7- [ (Z) -2- (2-aminopyrid-6-yl) -2- (hydroxyimino) acetamido] -3- (4- (2-aminoetyltiometyl)-1,3-tiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s kyselinou trifluóroctovou
K zmesi' benzhydrýlesteru (72?)-7-[ (Z)-2-(2-terc-butoxykarbonylaminopyrid-6-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3- (4- (2-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl) -1,3-tiazol-5-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (91 mg, 0,08 mmol) a fenolu (200 mg) sa pri 45°C pridá metánsulfónová kyselina (17 mg, 0,18 mmol) a zmes sa mieša 1,5 hodiny. Po ochladení sa pridá diizopropyléter. Odoberá sa vzniknutá zrazenina, ktorá sa rozpustí vo vode a prefiltruje. Filtrát sa chromatografuje na obrátených fázach na kolóne Amberchrom (elúcia od 0 do 50% vody obsahujúca 0,1% kyseliny trifluóroctovej/acetonitril). Získa sa tak 18 mg zlúčeniny uvedenej v nadpise.
!H NMR (D2O) δ: 2,91 (2H) , 3,30 (2H) , 3,46 (d, 1H, J=18), 3,60 (d, 1H, J=18), 4,12 (2H), 5,35 (1H), 5,88 (1H), 7,02 (d, 1H, J=8), 7,17 (d, 1H, J=8), 7,98 (t, 1H, J=8), 9,20 (s, 1H) .
Príklad 91
4-Hydroxymetyl-3-merkaptopyridín
K suspenzii 3-merkaptoizonikotínovej kyseliny (1,80 g,
11,6 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (70 ml) sa pomaly pridáva
114 borán v tetrahydrofuráne (52 ml, IM, 52 mmol) a reakčná zmes sa mieša 30 minút. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, pridá sa metanol a akonáhle skončí uvoľňovanie plynu, pridá sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3,6 ml). Roztok sa prefiltruje a filtrát sa odparí do sucha. Odparok sa znova rozpustí v malom množstve vody, pridá sa koncentrovaný vodný roztok amoniaku (3,6 ml) a reakčná zmes sa odparí do sucha. Odparok sa suší vo vákuu cez noc a v kvantitatívnom výťažku sa získa produkt uvedený v nadpise, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.
NMR (CD3OD) δ: 4,78 (s, 2H) , 8,13 (d, 2H, J=6) , 8,60 (d, 2H,
J=6), 8,70 (s, 1H).
Príklad 92
3- (Trifenylmetyltio)-4-hydroxymetylpyridín
4-Hydroxymetyl-3-merkaptopyridín (100 mg, 0,71 mmol) sa rozpustí v dimetylformamide (5 ml) a k roztoku sa pridá najskôr diizopropyletylamín (0,12 ml, 0,71 mmol) a potom trifenylmetylchlorid (197 mg, 0,71 mmol). Po 30 minútach sa zmes rozdelí medzi vodu a etylacetát a organická fáza sa dokonale premyje vodou a vysuší síranom sodným. Radiálnou chromatografiou na silikagéli sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (67 mg, 25% výťažok) .
:H NMR (CDC13) δ: 4,17 (s, 2H) , 7,20-7,40 (m, 15H) , 7,42 (d, 1H,
J=6), 8,22 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J=6).
Príklad 93
4- { [ (2-N-1erc-butoxykarbonylaminoety1)tio]metyl}-3-(trifenylmeryltio)pyridín
Roztok tionylchloridu (126 mg, 1,05 mmol) v bezvodom dimetylformamide (2 ml) sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Tento roztok sa potom kanylou zavedie pri teplote miestnosti do
115 roztoku 3-(trifenylmétyltio)-4-hydroxymetylpyridínu (270 mg, 0,70 mmol) v dimetylformamide (2 ml) a reakčná zmes sa mieša 30 minút. Potom sa pridá 2-(N-terc-butoxykarbonylaminoetyl)tiol (187 mg, 1,05 mmol) a práškový uhličitan draselný (486 mg, 3,52 mmol) a v miešaní reakčnej zmesi sa pokračuje 30 minút. Reakčná zmes sa rozdelí medzi vodu a etylacetát, dokonale sa premyje vodou a vysuší. Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa odparok čistí radiálnou chromatografiou na silikagéii (hexán/etylacetát - 4/1) a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme takmer bielej pevnej látky (220 mg, 58%).
XH NMR (CDC13) δ: 1,46 (s, 9H) , 2,42 (t, 2H, J=6) , 3,18 '(s, 2H) ,
3,23 (m, 2H) , 4,80 (br s, 1H) , 7,10 (d, 1H, J=6), 7,20-7,45 (m, 15H), 8,28 (m, 2H).
Príklad 94
4- [ (2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)'metyl] -3- (terc-butoxykarbonyltio)pyridín
K 4-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)-3-(trifenylmetyltio)pyridínu (790 mg, 1,45 mmol) a trietylsilánu (2 ml, 12,5 mmol) v metylénchloride (15 ml) sa pridá kyselina trifluóroctová (15 ml). Po 1 hodine miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes odparí do sucha a odparok sa rozpustí v tetrahydrofuráne (10 ml) . K tomuto roztoku sa pridá diizopropyletylamín (1,40 ml, 7,84 mmol) nasledovaný diterc-butyldikarbonátom (1280 mg,' 5,88 mmol) a po 3 hodinách reakcie pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Odparok s čistí radiálnou chromatografiou na silikagéii (mety.lénchlorid/metanol 50/1) a získa sa čistá zlúčenina uvedená v nadpise vo forme, žltej peny (460 mg, 79%) .
XH NMR (CDCI3) δ: 1,42 (s, 9H) , 1,50 (s, 9H) , 2,58 (t, 2H, J=6) ,
3,23 (t, 2H, J=6), 3,84 (s, 2H) , 4,95 (br s, 1H) , 7,42 (d, 1H, J=6), 8,58 (d, 1H, J=6) , 8,70 (s, 1H) .
116
Príklad 95
4-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)-3-merkaptopyridín
K roztoku 4-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)-3-(terc-butoxykarbonyltio)pyridínu (415 mg, 1,04 mmol) v ^etanole (2 ml) sa v atmosfére dusíka pridá metanolický roztok metoxidu sodného (1,04 ml, 1,0 M) a reakčná zmes sa zahrieva 30 minút na 50°C. Po odparení rozpúšťadla vo vákuu sa reakčná zmes rozdelí medzi vodu a etylacetát s prídavkom kyseliny octovej (125 mg, 2,08 mmol). Odparením rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (298 mg, 96% výťažok), ktorá sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho čistenia.
NMR (CD3OD) δ: 1,42 (s, 9H) , 2,60 (m, 2H) , 3,20 (m, 2H) , 4,00 (s, 2H), 4,95 (br s, 1H) , 7,52 (d, 1H, J=6) , 8,00 (d, 1H, J=6) , 8,40 (s, 1H).
Príklad 96
Difenylmetylester (7R)-7-[(Z) -2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2- (trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-[4-(N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku 4-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)-3-merkaptopyridínu (298 mg, 0,99 mmol) v etylacetáte (5 ml) sa pridá difenylmetylester (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-metánsulfonyloxy-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny. Po 1 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes rozdelí medzi etylacetát a zriedený roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml, 1%) . Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom sodným a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa čistí radiálnou chromatografiou na silikagéli a získa
| sa čistý produkt uvedený v nadpise | (366 mg, 33%). | |||
| NMR (CD3OD) δ: 1,40 (s | , 9H), 2,50 (m | , 2H), 3,20 | (m, 2H), 3,12 | |
| (d, 1H, J=16), 3,80 (s, | 2H), 3,38 | (d, | 1H, J=16), | 5,25 (d, 1H, |
| J=6) , 6,00 (d, 1H, J=6) , | 7,00 (s, | 1H) , | 7,20-7,40 | (m, 25H), 7,42 |
117 (d, 1H, J=6) , 8,40 (d, 1H, J=6), 8,50 (s, 1H).
Príklad 97
Sol (7í?) -7- [ (Z) -2- (2-amino-5-chlórtiazol-4-yl) -2- (hydroxyimino) acetamido]-3-(4-aminoetyltiopyrid-3-yltio)-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s trifluóroctovou kyselinou
K suspenzii difenylmetyiesteru (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5chlórtiazol-4-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-[4-(N-terc-butoxykarbonylaminoetyltio)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (342 mg, 0,31 mmol) v metylénchloride (3,5 ml) sa pridá trietylsilán (1,7 ml, 4,06 mmol) nasledovaný kyselinou trifluóroctovou (4,5 ml). Po jednohodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes ochladí na 0°C a pridá sa izopropyléter (30 ml) a v miešaní sa pokračuje pri 0°C počas 10 minút. Vzniknutá zrazenina sa premyje diizopropyléterom a vysušením vo vákuu sa získa trifluóracetátová sol cefémovej zlúčeniny s odstránenou ochrannou skupinou, uvedená v nadpise (222 mg, 85%).
‘H NMR (D2O) δ: 2,90 (t, 2H, J=6) , 3,31 (t, 2H, J=6) , 3,43 (d,
1H, -J=17), 3,85' (d, 1H, J=17), 4,18 (s, 2H) , 5,43 (d, 1H,
J=4,5), 5,97 (d, 1H, J=4,5), 8,10 (d, 1H, J=6) , 8,66-8,68 (m,
2H) .
Nasledujúce zlúčeniny sa tiež pripravia metódami analogickými tým, ktoré sa použili na prípravu zlúčenín opísaných skôr:
Príklad 98
Sol (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-(3-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s trifluóroctovou kyselinou
NMR (CD3OD) δ: 2,90 (t, 2H, J=6) , 3,27 (t, 2H, J=6) , 3,47 (d, 1H, J=18), 4,08 (s, 2H), 5,49 (d, 1H, J=5), 6,11 (d, 1H, J=5),
118
7,66 (d, 1H, J=6) 8,55 (d, 1H, J=6), 8,69 (s, 1H).
Príklad .99
Soľ (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido] -3-[2-(2-aminoetyltio)-1,3,4-tiadiazol-5-ýltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s trifiuóroctovou kyselinou
NMR (D20) δ: 3,20 (t, J=6, 2H) , 3,42 (t, J=6, 2H) , 3,30 (d, J=17, 1H) , 3,80 (d, J=17, 1H) , 5,42 (d, J=6, 1H) , 6,00 (d, J=6, 1H), 7,03 (d, J=8, 1H) , 7,20 (t, J=8, lH)’, 8,00 (t, J=8, 1H) .
Príklad 100
Soľ (7R) -7-[(Z)-2- (2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido] -3-[3-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s trifIuóroctovou kyselinou
Príklad 101
Sol (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-[3-(2-guanidinoetyltiometyl)pyrid-4-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s trifluóroctovou kyselinou
NMR (CD3OD) δ: 2,93 (s, 3H) , 2,95 (t, 2H, J=6) , 3,57 (d, 1H,
J=18), 3,59 (t, 2H, J=6) , 4,13 (d, 1H, J=18), 5,58 (d, 1H, J=5) , 6,21 (d, 1H, J=5) , 7,83 (d, 1H, J=6) , 8,68 (d, 1H, J=6) , 8,84 (s, 1H) .
Príklad 102
Sol (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[2-amino-4-(2-guanidinoetyltioetyl)-1,3-tiazol-5-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s trifluóroctovou kyselinou
119
Príklad 103
Soľ (7.K) -7- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl) -2- (hydroxyimino) acetamido]-3-[4-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yItio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s trifluóroctovou kyselinou ľH NMR (CD3OD) δ: 2,85 (t, 2H, J=9) , 3,33 (t, 2H, J=9) , 3,43 (d, 1H, J=24), 3, 78 (d, 1H, J=24), 4,18 (d, 2H, J=5) , 5,32 (d, 1H, J=7), 5,94 (d, 1H, J=7), 8,11 (d, 1H, J=7), 8,72 (d, 1H, J=8),
8,77 (s, 1H).
Príklad 104
Soľ (7R)-7-[(Z)-2-(2-aminopyrid-6-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido] -3-[4-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s trif luóroctovou kyselinou,
NMR (CD3OD) δ: 2,68 (t, 2H, J=9) , 3,09 (t, 2H, J=9) , 2,41 (2H, J=23), 3,90 (s, 2H) , 5,22 (d, 1H, J=6) , 5,81 (d, 1H, J=6), 6,88 (d, 1H, J=9) , 6,98 (d, 1H, J=10), 7,70 (s, 1H) , 7,82 (t, 1H,
J=9), 8,41 (d, 1H, J=7), 8,55 (d, 1H, J=7).
Príklad 105
2-(5-etoxykarbonylamino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)octová kyselina
Do 5 1 okrúhlej banky vybavenej mechanickým miešadlom, teplomerom a prívodom dusíka sa umiestni zmes 2-(5-etoxykarbonylamino-l , 2 , 4-tiadiazol-3-yl ) acetaldehydu a jeho dimetylacetálu (200 g), potom sa pridá kyseliny octová (1,2 1) a voda (30 ml). Riedka suspenzia sa pomaly zahrieva na 30-35°C a udržiava sa na tejto teplote až do úplnej konverzie dimetylacetálu na aldehyd, čo sa potvrdilo NMR analýzou. Roztok sa ochladí na 15-20°C a v priebehu 45 minút sa pomaly po kvapkách pridáva kyselina peroctová. Roztok sa nechá zohriať na 20°C a potom sa mieša pri tejto teplote cez noc. Vylúčené biele kryštály sa vákuovo
120 odfiltrujú a premyjú studeným etylacetátom (3 x 250 ml). Pevná látka sa suší 12 hodín vo vysokom vákuu pri teplote 20°C a získa sa 141 g zlúčeniny uvedenej v nadpise.
TH NMR (DMSO) δ: 1,42 (t, 3H) , 3,84 (s, 3H), 4,40 (q, 2H), 12,70 (bs, 1H).
Príklad 106
Metyl-2-(5-etoxykarbonylamino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetát
Do 3 1 okrúhlej banky vybavenej mechanickým miešadlom, teplomerom a prívodom dusíka sa umiestni 2-(5-etoxykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)octová kyselina (185 g, 0,80 mol, 1,0 ekv.) a metanol (925 ml) a vzniknutý roztok sa ochladí na 0°C. Do roztoku sa 30 minút zavádza plynný chlorovodík a riedka suspenzia sa mieša cez noc pri teplote 20°C. Protónová NMR analýza preukazuje kompletnú konverziu na zlúčeninu uvedenú v nadpise. Rozpúšťadlo sa zahustí na rotačnej odparke 400 ml, ochladí na 0°C a naočkuje čistou zlúčeninou uvedenou v nadpise. Hustnúca zmes sa mieša 2 hodiny pri 0°C a biela pevná látka sa potom odfiltruje vo vákuu. Pevný podiel sa suší 12 hodín vo vysokom vákuu pri teplote 20°C a získa sa 172,2 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme takmer bielej pevnej látky.
NMR (CD3OD) δ: 1,47 (t, 3H) , 3,83 (s, 3H) , 3,97 (s, 2H) , 4,45 (q, 2H).
Príklad 107
Metyl-2-(5-etoxykarbonylamino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)brómacetát
Do 1 litrovej okrúhlej banky sa umiestni metyl-2-(5-etoxykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)acetát (50,0 g, 0,204 mol, 1,0 ekv.) a metanol (500 ml). Vzniknutá kaša sa ochladí na 0°C. K ochladenej kaši sa pridáva po kvapkách v priebehu 30 minút vopred pripravený roztok brómu (9,9 ml, 0,194 mol, 0,95 ekv.) v metanole (100 ml), pričom teplota sa udržiava v rozsahu 0-5°C.
121
Chladiaci kúpeľ sa odstráni a roztok sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa dve hodiny. Protónovou NMR analýzou reakčnej zmesi sa preukáže úplnosť reakcie. Oranžový roztok sa zahustí na oranžový olej, ktorý sa rozpustí v dietyléteri (400 ml) a organický podiel sa premyje vodou (2 x 100 ml), nasýtenými roztokmi 1 : 1 NaHCO3/Na2S2Oii (2 x 100 ml) a potom roztokom chloridu sodného (100 ml) . Číra bezfarebná éterická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparením vo vákuu sa získa 54,5 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme číreho bezfarebného oleja.
Y NMR (CD3OD) δ: 1,38 (t, 3H) , 3,98 (s, 3H), 4,55 (q, 2H) , 5,81 (s, 1H).
Príklad 108
Metyl-2-(5-etoxykarbonylamino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-oxoacetát
Do 1 litrovej okrúhlej banky vybavenej mechanickým miešadlom a spätným chladičom sa umiestni metyl-2-(5-etoxykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)brómacetát (50,0 g, 0,154 mol, 1,0 ekv.) a acetonitril (500 ml) . K číremu svetlo žltému roztoku sa pridá pyridín-N-oxid (37,0 g, 0,385 mol, 2,5 ekv.) a reakčná zmes sa zahrieva 3 hodiny do varu· pod spätným chladičom až je podľa NMR analýzy reakcia kompletná. Roztok sa ochladí a acetonitril sa odparí na rotačnej odparke a získa sa nažltlý olej. Olej sa rozpustí v dichlórmetáne (500 ml) a organická fáza sa raz vytrepe roztokom chloridu sodného (1 x 200 ml). Roztok chloridu sodného sa niekoľkokrát extrahuje dichlórmetánom (5 x 100 ml) a organické fázy sa spoja a vysušia síranom sodným. Získa sa svetlo žltý olej, ktorý státím pri teplote miestnosti stuhne. Pevná látka sa vysuší vo vysokom vákuu a získa sa 37,36 g zlúčeniny uvedenej v nadpise.
XH NMR (CDCI3) δ: 1,40 (t, 3H) , 4,06 (s, 3H) , 4,46 (q, 2H) .
Príklad 109
122
Metyl-2-(5-etoxykarbonylamino-l, 2, 4-tiadiazol-3-yl)oxyiminoacetát
Do 1 litrovej okrúhlej banky vybavenej mechanickým miešadlom a prívodom dusíka sa umiestni metyl-2-(5-etoxykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)oxoacetát (50,0 g, 0,193 mol, 1,0 ekv.) a etanol (500 ml). K číremu roztoku sa pridá hydroxylamín hydrochlorid (20,0 g, 0,290 mol, 1,5 ekv.) nasledovaný pyridínom (23,5 ml, 0,290 mol, 1,5 ekv.) a vzniknutý svetlo oranžovo sfarbený roztok sa mieša cez noc pri teplote 20°C. Rozpúšťadlo sa odparí a získa sa riedky olej, ktorý sa rozpustí v etylacetáte (400 ml) a organická fáza sa premyje vodou (2 x 100 ml), 5% kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a roztokom chloridu sodného (100 ml) . Organická fáza sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu do sucha. Získa sa 40,93 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme bielej pevnej látky.
XH NMR (CDC13) δ: 1,25 (t, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 4,23 (q, 2H) .
Príklad 110 (Z)-metyl-2-(5-etoxykarbonylamino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2-trifenylmetyloxyiminoacetát .Do 1 litrovej okrúhlej banky vybavenej mechanickým miešadlom a prívodom dusíka sa umiestni metyl-2-(5-etoxykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)oxyiminoacetát (40,0 g, 0,146 mol,
1,0 ekv.) a dichlórmetán (400 ml). Číry roztok sa ochladí na 0°C a pridá sa trifenylmetylchlbrid (40,7 g, 0,146 mol, 1,0 ekv.) a následne sa prikvapká trietylamin (20,3 ml, 0,146 mol, 1,0 ekv.). Roztok sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a nechá sa stáť 2 hodiny. K reakčnému roztoku sa pridá voda (200 ml) a fázy sa oddelia. Organická fáza sa premyje vodou (2 x 100 ml) a potom roztokom chloridu sodného (2 x 100 ml) , vysuší síranom sodným, prefiltruje a zahustí za zníženého tlaku na objem 100 ml a nechá sa stáť v chladničke cez noc. Státím cez noc vylúčené kryštály sa odfiltrujú a premyjú dichlórmetánom. Podľa protóno123 vej NMR analýzy sú kryštály zmesou 20 : 1 syn/anti tritylovaných oxímov. Biela pevná látka sa suspenduje v 320 ml dichlórmetánu a zahrieva sa k miernemu varu až do úplného rozpustenia. Číry roztok sa pomaly ochladí v chladničke a pri 10°C sa naočkuje čistým syn izomérom. Státím cez noc v mrazničke sa vylúči biela pevná látka, ktorá sa odfiltruje a premyje studeným dichlórmetánom. Podlá 1H NMR a TLC analýzy je získaných 53,1 g materiálu zlúčeninou uvedenou v nadpise.
3H NMR (CDC13) δ: 1,41 (t, 3H) , 4,05 (s, 3H) , 4,31 (q, 2H) ,
7,25-7,-45 (m, 15H) .
Príklad 111 (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-trifenylmetyioxyimino octová kyselina
Do 500 ml okrúhlej banky vybavenej mechanickým miešadlom, spätným chladičom a prívodom dusíka sa umiestni (Z)-metyl-2-(5etoxykarbonylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl) -trifenylmetyloxyiminoacetátu (20,0 g, 0,04 mol, 1,0 ekv.) a 200 ml roztoku zmesi 2:1 2,5 M NaOH/etanol. Vzniknutý dvojfázový roztok sa zahrieva 15 hodín do refluxu. Roztok sa ochladí na 5°C a pomalým pridávaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa pH upraví na 3-3,5. Zrazenina bielej pevnej látky sa odfiltruje a premyje studenou vodou (3 x 100 ml) . Odstránenie zvyšku vedy sa uskutoční azeotropickou destiláciou s toluénom (3 x 200 ml) a následným sušením vo vysokom vákuu pri 40°C sa získa 15,44 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme nadýchanej bielej pevnej látky.
ľH NMR (DMSO) δ: 7,20-7,45. Analýza hmotnostnej spektrometrie preukázala identitu produktu.
Príklad 112
Terc-butylester 7-amino-3-chlór-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
124
Do 3 litrovej okrúhlej banky vybavenej magnetickým miešadlom, teplomerom a prívodom dusíka sa umiestni 7-amino-3-chlór-3cefém-4-karboxylová kyselina (97,8 g, 0,418 mol, 1,0 ekv.) a terc-butylacetát (1 liter). K roztoku sa prikvapká v priebehu 20 minút BF3 éterát (317 ml, 2,51 mol, 6 ekv.) a reakčná zmes sa mieša pri 20°C dve hodiny. Reakčná zmes sa potom naleje do 2,5 1 zmesi ladu a vody. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa ochladí na 5°C a pridaním 2 M hydroxidu sodného (asi 2 litre) sa upraví pH na 6-7. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3 x 300 ml) a organické fázy sa spoja a premyjú roztokom chloridu sodného (2 x 200 ml) . Pridá sa vopred pripravený roztok p-toluénsulfónovej kyseliny (70,7 g, 0,372 mol, 0,9 ekv.) v etylacetáte (1,4 1) a ihneď sa začne z roztoku vylučovať biela pevná látka. Rozpúšťadlo sa odparí na 500 ml (5 objemov vzhladom na východiskový 1), ochladí sa na 10°C a mieša sa pri tejto teplote 30 minút. Biela pevná látka sa vákuovo odfiltruje a filtračný koláč sa premyje etylacetátom (3 x 150 ml) . Biely pevný produkt sa vysuší vo vysokom vákuu pri teplote 20°C počas 16 hodín a získa sa 117 g zlúčeniny uvedenej v nadpise.
| NMR (CD3OD) δ: 1, 65 | (s, 9H), | 2,47 | (s, | 3H) , | 3,85 | (d, | 1H) , | 4,15 |
| (d, 1H), 5,27 (d, 1H), | 5,44 (d, | 1H) , | 7,37 | (d, | 2H) , | 7,81 | (d, | 2H) . |
Príklad 113 ľerc-butylester (7R)-7-[(Z) -2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2- (trifenylmetoxyimino)acetamido-3-chlór-3-cefém-4-karboxylovéj kyseliny
Do 1 litrovej okrúhlej banky vybavenej mechanickým miešadlom, teplomerom a prívodom dusíka sa umiestni terc-butylester 7-amino-3-chlór-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (15 g,
0,036 mol, 1 ekv.) a potom (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)octová kyselina (15 g, 0,036 mol, 1 ekv.) a tetrahydrofurán (350 ml). Kaša sa ochladí na -35°C a v priebehu 5 minút sa prikvapká Hunigova zásada (13,93 g,
125
0,108 mol, 3,0 ekv.) a roztok sa udržiava na teplote v rozsahu -30°C až -35°C. Získa sa tak číry svetlo žltý roztok, ku ktorému sa v priebehu 10 minút prikvapká fosforoxychlorid (8,29 g, 0,054 mol, 1,5 ekv.) a teplota sa udržiava v rozsahu -30°C a -35°C. Roztok sa potom mieša pri teplote -35°C jednu hodinu, až je podľa analýzy chromatografiou na tenkej vrstve (1 : 1 etylacetát-hexán) reakcia u konca. Do reakčného roztoku sa pridá studená voda (150 ml) nasledovaná etylacetátom (200 ml) . Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x 75 ml). Spojené organické fázy sa premyjú 0,5 M kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) , vodou (2 x 200 ml) a roztokom chloridu sodného (2 x 200 ml) . Organická fáza sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí do sucha. Biela pevná látky sa rozpustí v 30 ml etylacetátu a roztok sa naleje do rýchlo sa miešajúceho hexánu (400 ml) a získa sa biela zrazenina pevnej látky. Pevný podiel sa vákuovo odfiltruje a filtračný koláč sa premyje hexánom (3 x 30 ml) . Biela pevná látka sa pri teplote 20°C suší vo vysokom vákuu počas 16 hodín a získa sa 17,9 g zlúčeniny uvedenej v nadpise.
XH NMR (CDC13) δ: 1,2 (s, 9H) , 3,50 (d, 1H) , 3,85 (d, 1H) , 5,20 (d, 1H), 6,15 (q, 1H) , 6,60 (d, 1H), 7,43 (m, 15H) .
Príklad 114
3-Trifenylmetyltio-2-hydroxymetylpyridín
L . , ...
Do 3 litrovej okrúhlej banky vybavenej mechanickým miešadlom a prívodom dusíka sa umiestni 3-merkapto-2-hydroxymetylpyridín hydrochlorid (25,0 g, 0,141 mol, 1 ekv.) a dimetylformamid (1,2 1) a ku kalnej suspenzii sa pridá jemne rozpráškovaný uhličitan draselný (58,5 g, 0,423 mol, 3,0 ekv.). Ku vzniknutému roztoku sa pridá trifenylmetylchlorid (38,1 g, 0,137 mol, 0,97 ekv.) a reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti až je podlá analýzy chromatografiou na tenkej vrstve (etylacetát-hexán) reakcia u konca. Dimetylformamidový roztok sa
126 naleje do 3 litrov zmesi vody a etylacetátu (4:1). Vodná fáza sa oddelí a extrahuje znova etylacetátom (200 ml). Organické fázy sa spoja a pridá sa k nim hexán (150 ml). Organické fázy sa premyjú vodou (2 x 200 ml) a potom roztokom chloridu sodného (2 x 200 ml) . Organická fáza sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparením vo vákuu sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hnedého oleja, ktorá sa priamo použije pre ďalšiu reakciu.
*H NMR (CDC13) δ: . 5, 05 (s, 2H) , 7,1-7,4 (m, 16H) , 8,20 (d, 1H) ,
8,58 (d, 1H).
Príklad 115
3-Trifenylmetyltio-2-(N-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)pyridín
Do 3 litrovej okrúhlej banky vybavenej mechanickým miešadlom, teplomerom a prívodom dusíka sa umiestni 3-trifenylmetyltio-2-hydroxymetylpyridín (40,0 g, 0,104 mol, 1 ekv.) a dimetylformamid (1,2 1). Roztok sa ochladí na 0°C a v priebehu 5 minút sa prikvapká vopred pripravený roztok tionylchloridu (12,4 g, 0,104 mol, 1,0 ekv.) v dimetylformamide (200 ml). K tomuto oranžovo sfarbenému roztoku sa pridá BOC-cysteamín (18,4 g, 0,104 mol, 1 ekv.) a potom jemne rozpráškovaný uhličitan draselný (43,1 g, 0,104 mol, 1 ekv.) a vzniknutá suspenzia sa intenzívne mieša 2 hodiny až je podlá analýzy chromatografiou na tenkej vrstve (1:1 etylacetát/hexán) reakcia u konca. Roztok sa naleje do troch litrov zmesi 4:1 ľadovej vody a 4:1 zmesi etylacetátu a hexánu. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje ďalším podielom zmesi 4:1 etylacetátu a hexánu (200 ml). Organické podiely sa spoja, premyjú vodou (2 x 200 ml) , potom roztokom chloridu sodného (2 x 200 ml), vysušia síranom sodným, prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 54 g hnedého oleja. Tento olej sa čistí chromatografiou na kolóne silikagélu a získa sa 41 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetlo žltého oleja.
127 XH NMR (CDC13) δ: 1,41 (s, 9Η) , 2,77 (t, 2Η) , 3,42 (t, 3Η) , 4,11 (s, 2Η), 7,05-7,45 (m, 16H), 8,22 (d, 1H), 8,65 (d, 1H) .
Príklad 116
Trifluóracetát 3-merkapto-2-(aminoetyltiometyl)pyridínu
Do 3 litrovej okrúhlej banky vybavenej mechanickým miešadlom, teplomerom a prívodom dusíka sa umiestni 3-trifenylmetyltio-2-(terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)pyridin (40,0 g,
0,074 mol, 1 ekv.q) a dichlórmetán (200 ml). Svetlo žltý roztok sa ochladí na 0°C, pridá sa trietylsilán (60 ml), potom sa v priebehu asi 5 minút prikvapká kyselina trifluoroctová (200 ml) . Chladiaci kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa v priebehu 30 minút nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša 30 minút pri teplote 20°C. Rozpúšťadlo sa odparí na rotačnej odparke a získa sa 27,75 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme oranžovo sfarbenej voskovitej pevnej látky.
ΤΗ NMR (D2O) δ: 2,88 (t, 2H) , 3,28 (t 3H) , 4,18 (s, 2H) , 7,45 (dd, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,55 (d, 1H).
Príklad 117
Bis(2-aminoetyltiometylpyrid-3-yl)disulfid
Do 1 litrovej okrúhlej banky vybavenej mechanickým miešadlom a teplomerom sa umiestni ihla # 18 z nerezovej ocele (na prebublávanie stlačeným vzduchom pod povrch kvapaliny). Táto aparatúra sa naplní trifluóracetátom 3-merkapto-2-(aminoetyltiometyl)pyridínu (25 g, 0,125 mol, 1 ekv.) a metanolom (300 ml) a roztok sa ochladí na 0°C. Potom sa pridáva koncentrovaný hydroxid amónny až pH dosiahne hodnotu 8. Pridá sa pevný chlorid železitý (2,03 g, 0,0125 mol, 0,1 ekv.) a reakčnou zmesou sa 6 hodín intenzívne prebubláva vzduch a v priebehu tohto času sa čierna suspenzia chloridu železitého zmení na svetlo hnedú pevnú látku. Analýza hmotnostnou chromatografiou potvrdila konverziu na di128 sulfid. Metanolický roztok sa prefiltruje cez malý stĺpik celitu a získa sa zeleno sfarbený filtrát. Metanol sa odparí vo vákuu a získa sa hnedo zelená voskovitá pevná látka. Voda sa odstráni azeotropickou destiláciou s toluénom (4 x 50 ml) a získa sa
23,1 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme zelenej voskovitej pevnej látky.
I XH NMR (D2O) δ: 2,88 (t, 2H) , 3,28 (t 3H) , 4,18 (s, 2H) , 7,45 (dd, 1H) , 8,22 (d, 1H) , 8,55 (d, 1H) . Hmotnostné spektrum: M+l pík = 399.
Príklad 118
Bis(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometylpyrid-3-y1)disulfid
Do 1 litrovej okrúhlej banky vybavenej mechanickým miešadlom sa umiestni XII (15 g, 0,038 mol, 1 ekv.) a 150 ml zmesi 5:1 voda/dioxán. K tomuto homogénnemu roztoku sa pridá uhličitan draselný vo forme jemného prášku (10,5 g, 0,076 mol, 2,0 ekv.) a BOC-anhydrid (9,2 g, 0,042 mol, 1,1 ekv.). Roztok sa mieša tri hodiny pri teplote 20°C, až kým nie je reakcia podlá analýzy chromatografiou na tenkej vrstve (1:1 hexán/etylacetátEtOAc) úplná. Dioxán sa odparí na rotačnej odparke a pri tomto odparovaní sa začína vylučovať biela práškovitá zrazenina. Roztok sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a biela pevná látka sa vákuovo odfiltruje, pevný podiel sa dvakrát premyje studenou vodou a získa sa 17,88 g zlúčeniny uvedenej v nadpise.
XH NMR (CDCI3) δ: 1,55 (s, 9H) , 2,80 (t, 2H) , 3,42 (t, 2H) , 4,12 (s, 2H), 7,30 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,48 (d, 1H).
Príklad 119
Trec-butylester (7R)-7-[(Z}-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-[2-(N-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
Do 250 ml okrúhlej banky vybavenej mechanickým miešadlom
129 a prívodom dusíka sa umiestni terc-butylester (TR)-Ί-[(Z)-2-(5amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3chlór-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (5 g, 0,007 mol, 1 ekv.), dimetylformamid (80 ml) a voda (0,8 ml) a k vzniknutému číremu roztoku sa pridá bis-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometylpyrid-3-yl)disulfid (3,29 g, 0,0035 mol, 0,5 ekv.) nasledovaný trifenylfosfinom (1,83 g, 0,007 mol, 1,0 ekv.). Žltý roztok sa mieša 3 hodiny pri 20°C. Reakčný roztok sa naleje do zmesi ladu a vody a extrahuje sa zmesou 3:1 etylacetátu a hexánu (3 x 100 ml) . Organické fázy sa spoja, premyjú vodou (2 x 100 ml) a potom roztokom chloridu sodného (2 x 50 ml). Organická fáza sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získa sa 6,55 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme svetlo žltej peny.
| XH NMR (CDC13) δ: 1,42 (s, 18H) , 1,61 | (s, 9H), | 2,87 | (m, | 3H) , | 2,95 |
| (dd, 1H) , 3,20 (d, 1H) , 3,53 (d, 1H | ) , 3,60 | (t, | 2H) , | 4,09 | (S, |
| 2H), 4,55 (bs, 1H) , 5,20 (d, 1H) , 5, | 80 (bs, | 1H) , | 6, 17 | (q. | 1H) , |
| 6,99 (bs, 1H), 7,2-7,8 (m, 17H), 8,60 | (d, 1H). |
Príklad 120
Bis-Trifluóracetátová sol (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino)-3-[2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
Do 250 ml okrúhlej banky vybavenej mechanickým miešadlom a prívodom dusíka sa umiestni terc-butylester (7J?) —7 — [ (Z) —2—(5— ' 1
-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-[2-(N-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (3,5 g, 0,003 mol, 1,0 ekv.) nasledovaný dichlórmetánom (20 ml). Do číreho, ľahko žltého roztoku sa pridá trietylsilán (10,5 ml), následne sa v priebehu 2 minút prikvapká kyselina trifluóroctová (35 ml) . Vzniknutý žltý roztok sa mieša 8 hodín pri teplote 20°C až je podľa analýzy HPLC odstránenie ochrannej skupiny úplné. Kyslý roztok sa naleje
130 do rýchlo sa miešajúceho dietyléteru (300 ml) ochladeného na 0°C. Vylúčená biela pevná látka sa vákuovo odfiltruje a filtračný koláč sa premyje ďalším podielom dietyléteru (2 x 20 ml) . Získaný materiál sa suší 1 hodinu vo vysokom vákuu pri 20°C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme takmer bielej pevnej látky.
XH NMR (CD3OD) δ: 2,80 (t, 2H) , 3,02 (m, 2H) , 3,61 (m, 3H) , 4,17 (s, 2H), 4,28 (q, 1H), 5,38 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 7,51 (q, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,57 (d, 1H). ·
Príklad 121
Zwitterión (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino) -3-[2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny
Sklenená kolóna s priemerom 2,5 cm sa naplní 30 g HP-20 živice a na vrch kolóny sa nanesie kyslý roztok bis-trifluóracetátovej soli (7R)-7-[ (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino) -3-[2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (1,2 g, 0,0013 mol) vo vode (20 ml) a destilovanou vodou sa kolóna vymýva až pH eluátu dosiahne hodnotu 5-6 (z pH < 2). Potom sa ihneď zmení systém rozpúšťadiel za zmes 4:1 voda/acetonitril a zlúčenina vo forme zwitteriónu sa eluuje asi 100 ml eluátu. Acetonitril· sa odparí vo vákuu pri teplote < 40°C a zvyšná voda sa odstráni lyofilizáciou. Získa sa 0,79 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme chuchvalcovitej bielej pevnej látky.
Príklad 122
Syntéza profarmák
Bis -[2 -[2 - (bis-Na,Ng-terc-butoxykarbonyl) -N- (L) -ornitylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yl]disulfid
131
K dimetylformamidu (7 ml) sa pridá N-Boc-Orn-(Boe)-OH (0,504 g, 1,5 mmol), tetrahydrochlorid bis-(2-(2-aminoetyltiometyl ) pyrid-3-yl ) disulfidu (0,389 g, 0,71 mmol)', diizopropyletylamín (0,641 g, 5,0 mmol, 0,86 ml) a PyBOP (0,780 g, 1,5 mmol), prípadne. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa zriedi etylacetátom (50 ml). Organické fázy sa premyjú vodou (2 x 20 ml), roztokom chloridu sodného (2 x 20 ml), oddelia, vysušia síranom sodným a zahustia vo vákuu. Čistenie zlúčeniny uvedenej v nadpise sa uskutočňuje chromatografiou na kolóne silikagélu elúciou etylacetátom. Získa sa 0,412 g (56%) bielej, penovitej, pevnej látky.
Zlúčenina 17-A
Soľ (7R) -7 - [ (Z) -2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-{2-[2-N-(L)-ornitylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s metánsulfónovou kyselinou
Do vopred vysušenej 25 ml okrúhlej banky sa pridá dimetylformamid (1,5 ml), (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(trifenylmetoxyimino)acetamido]-3-metánsulfonyl-3-cefém-4-difenylmetylkarboxylovej kyseliny (0,69 g, 0,8 mmol), bis-[2-[2- (bis-Na, Ng-terc-butoxykarbonyl)-N-(L)-ornitylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yl]disulfid (0,41 g, 0,4 mmol), voda (0,036 ml) a trifenylfosfín (0,209 g, 0,8 mmol), v tomto poradí. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny a potom sa zriedi etylacetátom (50 ml). Organická fáza sa premyje vodou (2 x 25 ml) a roztokom chloridu sodného (2 x 25 ml) . Organické podiely sa oddelia, vysušia síranom sodným,
132 prefiltrujú a zahustia vo vákuu. Čistenie sa uskutočňuje chromatografiou na kolóne silikagélu elúciou zmesou hexán/etylacetát 1:1 až etylacetát (100%). Získa sa 0,45 g (45%) takmer bielej penovitej pevnej látky. Biely pénovitý produkt sa rozpustí v zmesi metylénchlorid/trietylsilán (2 ml, 1/1) a potom sa ochladí na 0°C a injekčnou striekačkou sa pridá kyselina trifluóroctová (5 ml) . Reakčná zmes sa mieša 30 minút a potom sa zriedi studeným dietyléterom (30 ml) a vyzráža sa požadovaná trifluóracetátová soľ. Táto soľ sa rozpustí vo vode (5 ml) a nanesie na vrch kolóny naplnenej HP20 živicou vo vode. Kolóna sa premýva vodou až sa dosiahne pH 6,5. Potom sa kolóna eluuje zmesou acetonitril/voda (1:4, obj./obj.). Frakcie s UV absorpciou sa spoja a pridaním metánsulfónovej kyseliny sa upraví pH na 3,0. Organické rozpúšťadlá sa odstránia destiláciou vo vákuu a lyofilizáciou sa získa 0,095 g bielej amorfnej pevnej látky.
NMR (D2O) δ: 2,00 (m, 2H) , 2,18 (m, 2H) , 3,00 (t, 2H, J=7) , 3,26 (t, 2H, J=7), 3,51 (d, 1H, J=18), 3,66 (m, 2H) , 4,00 (d, 1H, J=18), 4,24 (t, 1H, J=7), 4,43 (s, 2H) , 5,59 (d, 1H, J=5) , 6,13 (d, 1H, J=5), 8,05 (dd, 1H, J=7,5), 8,51 (d, 1H, J=8), 8,77 (d, 1H, J=5).
Nasledujúce zlúčeniny sa syntetizujú podobným spôsobom aký je opísaný skôr. Acylácia bis-(2-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yl)disulfid tetrahydrochloridovej soli sa môže s rovnakým výsledkom uskutočňovať s použitím aktivovaných esterov (pentafluórfenol alebo N-hydroxysukcínimid) príslušných aminokyselín.
Zlúčenina 17-B
Soľ (7 R)-Ί-[(Z}-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-{2-[2-N-(L)-prolylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio }-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s metánsulfónovou kyselinou XH NMR (D2O) δ: 2,12 (m, 3H) , 2,52 (m, 1H) , 2,87 (m, 2H) , 2,92 (s, 3H) , 3,58 (d, AB, 1H, J=17), 3,51 (m, 2H) , 3,75 (d, AB, 1H,
133
J=17), 4,18 (m, 1H) , 5,43 (d, 1H, J=5) , 6,01 (d, 1H, J=5) , 7,49 (dd, 1H, J=7,5), 8,45 (d, 1H, J=5).
Zlúčenina 17-C
Sol (7R)-7-[(Z)-2-(5-N-(L)-alanylamino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-{2-[2-aminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s trifluóroctovou kyselinou
NMR (CD3OD) Ô: 1,74 (d, 3H, J=7), 2,94 (t, 2H,'J=7), 3,38 (t,
| 2H, J=7), 3,41 (d, | 1H, J=17), 3;70 | (d, | 1H, J=17), 4,18 (s, | 2H) , |
| 4,41 (s, ' 2H) , 5,33 | (d, 1H, J=5), | 6, 04 | (d, 1H, J=5) , 7,45 | (dd, |
| 1H, J=7,5), 8,01 (d, | 1H, J=8), 8,53 | (d, | 1H, J=5). |
Zlúčenina 17-D
Sol (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-hydroxyimino) acetamido]-3-{2-[2-N-(L,L)-alanylalanylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s trifluóroctovou kyselinou !H NMR (D2O) δ: 1,59 (d, 3H, J=8), 1,75 (d, 3H, J=8), 2,98 (t, 2H, J=7), 3,54 (d, 1H, J=17), 3,68 (m, 2H) , 4,01 (d, 1H, J=17), 4,30 (q, 1H, J=8), 4,46 (s, 2H), 4,50 (q, 1H, J=8), 5,59 (d, 1H, J=5), 6,14 (d, 1H, J=5), 8,09 (dd, 1H, J=7,5), 8,59 (d, 1H, J=8), 8,77 (d, 1H, J=5) .
Zlúčenina 17-E
Sol (7R) -7 - [ (Z) -2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-{2-[2-N-glycylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s metánsulfónovou kyselinou 2H NMR (D2O) δ: 2,88 (t, 2H, J=7), 2,92 (s, 3H) , 3,41 (d, 1H, J=16), 3,54 (m, 2H) , 3,88 (d, 1H, J=16) , 3,91 (s, 2H) , 4,30 (s, 2H), 5,48 (d, 1H, J=5), 5,94 (d, 1H, J=5), 7,89 (dd, 1H, J=8,5),
134
8,34 (d, 1H, J=8), 8,59 (d, 1H, J=5).
Zlúčenina 17-F
Sol (7 R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-(2-(2-N-(L)-aspartylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s trifluóroctovou kyselinou ľH NMR (CD3OD) δ: 2,93 (m, 2H) , 3,07 (dd, 1H, J=24,9), 3,17 (dd, 1H, J=24,5), 3,47 (d, 1H, J=18), 3,58 (m, 2H) , 3,76 (d, 1H, J=18), 4,28 (s, 2H), 4,36· (m, 1H) , 5,45 (d, 1H, J=5) ,' 6,11 (d, 1H, J=5), 7,52 (dd, 1H, J=7,5), 8,22 (d, 1H, J=8), 8,67 (d, 1H, J=5) .
Zlúčenina 17-G
Sol (7 R)-Ί-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]—3—{2— [2-N—(Z)-alanylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s metánsulfónovou kyselinou
NMR (CD3OD) δ: 1,69 (d, 3H, J=8), 2,89 (s, 3H) , 2,91 (t, 2H, J=7), 3,43 (t, 2H, J=17),'3,63 (t, 2H, J=7), 3,73 (d, 1H, J=17), 4,09 (q, 1H, J=8), 4,25 (s, 2H), 5,44 (d, 1H, J=5), 6,09 (d, 1H, J=5), 7,54 (dd, 1H, J=7,5), 8,02 (d, 1H, J=7), 8,62 (d, 1H, J=5) .
Zlúčenina 17-H
Soľ (7R)-Ί-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-(2-(2 -N- (L) - (Na-metyl)alanylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s metánsulfónovou kyselinou
NMR (CD3OD) δ: 1,70 (d, 3H, J=10), 2,87 (s, 3H) , 2,88 (s, 3H),
135
2,95 (t, 2H, J=7), 3,53 (d, 1H, J=18) , 3,67 (t, 2H, J=7), 3,83 (d, 1H, J=18), 4,15 (q, 1H, J=8), 4,34 (s, 2H) , 5,48 (d, 1H, J=5), 6,12 (d, 1H, J=5), 7,58 (dd, 1H, J=7,5) , 8,36 (d, 1H, J=7) , 8,73 (d, 1H, J=5) .
Zlúčenina 17-1
J . · ’ · · ·
Sol (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-hydroxyimino) acetamido]—3—{2—(2-N- (L)-histidylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s metánsulfónovou kyselinou 1H NMR (CD3OD) Ô: 2,88 (t, 2H, J=7), 2,90 (s, 3H) , 3,50 (d, 1H, J=17), 3,57 (t, 2H, J=6), 3,76 (d, 1H, J=17), 4,26 (s, 2H) , 4,38 (t, 2H, J=7), 5,46 (d, 1H, J=5) , 6,07 (d, 1H, J=5) , 7,65 (m,
1H), 8,21 (d, 1H, J=6) , 8,66 (m, 1H), 9,08 (s, 1H) .
Zlúčenina 17-J
Sol (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-(2-(2-N-(L)-valylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s metánsulfónovou kyselinou
| *H NMR (D2O) | Ô: | 1,12 | (d, | 3H, |
| (septet, 1H, | J=6 | ), 2, | 91 (t, | 2H |
| J=18), 3,54 | (m, | 1H) , | 3, 67 | (m, |
J=6), 1,13 (d, 3H, J=6), 2,30
J=6) , 2,92 (s, 3H), 3,43 (d, AB,
AB, J=18), 4,33 (s, 2H) , 5,50 7,93 (dd, 1H, J=7,5), 8,40 (d,
Zlúčenina 17-K
| 1H) | , 3, | 88 (d, | 1H, J=6), | . 3' | 91 (d, |
| (d, | 1H, | J=5) , | 6,05 (d, | 1H, | J=5) , |
| 1H, | J=7) | , 8,64 | (d, 1H, J= | =5) . |
Sol (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-(2-(2-N-(L)-asparagylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s trifluóroctovou kyselinou
136 1HNMR (D20) δ: 2,74-2,79 (m, 4H) , 2,93 (t, 2H, J=6) , 3,27 (dd,
1H, J=18,13), 3,32-3,50 (m, 3H) , 3,75 (d, 1H, J=18), 4,17 (s,
2H) , 4,29 (t, 1H, J=14), 5,35 (d, 2H, J=5) , 5,90 (d, 1H, J=5) , 7,75 (dd, 1H, J=8,5), 8,22 (d, 1H, J=8), 8,45 (d, 1H, J=5).
Zlúčenina 17-L 1
Sol (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-(2-[2-N-(L)-lyzylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s metánsulfónovou kyselinou 3H NMR (CD3OD) δ: 1,73 (m, 1H) , 1,92 (m, ' 1H) , 2,09 (m, 1H) , 2,91 (s, 3H), 2,98 (m, 3H) , 3,18 (t, 1H, J=6) , 3,49 (d, AB, 1H,
J=17), 3,65 (m, 2H) , 3,75 (d, AB, 1H, J=17), 4,09 (t, 1H, J=6) ,
4,31 (s, 2H) , 5,48 (d, 1H, J=5) , 6,09 (d, 1H, J=5) , 7,61 (dd,
1H, J=7,5), 8,19 (d, 1H, J=7), 8,69 (d, 1H, J=5).
Zlúčenina 17-M
Sol (7 R)-Ί-[(Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-{2-[2-N-(L)-serylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s metánsulfónovou kyselinou
NMR (D2O) δ: 2,85 (m, 3H) , 3,35 (d, 1H, J=17), 3,45 (t, 2H,
J=6) , 3,84 (d, 1H, J=17), 3,99 (ddd, 2H, J=24, 12,5), 4,17 (t,
2H, J=5), 4,26 (s, 2H) , 5,42 (d, 1H, J=5) , 5,97 (d, 1H, J=5) , 7,80 (dd, 1H, J=8,5), 8,24 (d, 1H, J=5), 8,49 (d, 1H, J=5)..
Zlúčenina 17-N
Soľ (7R) -7 - [ (Z)-2- (5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido]-3-{2-[2-N-(L)-glutaminylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny s metánsulfónovou kyselinou
137 1HNMR (D20) δ: 2,19 (q, 2H, J=7) , 2,50 (t, 2H, J=8), 2,85 (m, 5H), 3,34 (d, 1H, J=18), 3,51 (m, 2H), 3,84 (d, 1H, J=18), 4,08 (t, 1H, J=7), 4,28 (s, 2H), 5,43 (d, 1H, J=5), 5,97 (d, 1H, J=5) , 7,90 (dd, 1H, J=8), 8,37 (d, 1H, J=8), 8,58 (d, 1H, J=8).
Bis-{2-[2-(5-metyl-l,3-dioxolán-4-én-2-ón-4-yl)metoxykarbonyl)aminoetyltiometyl]pyrid-3-yl}disulfid
Do vopred vysušenej 25 ml okrúhlej banky s dimetylformamidom (15 ml) sa pridá tetrahydrochlorid bis-(2-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yl)disulfid (1,0 g, 3,39 mmol) a p-nitrofenylester (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxolán-4-enyl)-4-karboxylovej kyseliny (0,922 g, 1,69 mmol). Potom sa za miešania prikvapká injekčnou striekačkou trietylamín (3,6 ml, 21 mmol). Po úplnom spotrebovaní východiskových materiálov, podlá kontrolného monitorovania chromatografiou na tenkej vrstve (etylacetát), sa reakčná zmes zriedi 20 ml vody a extrahuje sa etylacetátom (2 x 20 ml). Organická fáza sa oddelí, premyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou (1 x 10 ml), 2% roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1 x 10 ml), vodou (1 x 10 ml) a roztokom chloridu sodného (1 x 10 ml), v tomto poradí. Organické podiely sa oddelia, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a zahustia vo vákuu. Čistenie zlúčeniny uvedenej v nadpise sa uskutočňuje chromatografiou na kolóne silikagélu elúciou etylacetátom (100%) a získa sa 0,252 g (10%) vo forme žltej pevnej látky.
Zlúčenina 17-0
Sodná sol (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hyd138 roxyimino) acetamido] - 3-{2 - [2 - (5-metyl-l, 3-dioxolan-4-en-2-on-4-yl) metoxy karbonyl) aminoety 1 tiometyl] pyr id-3 -yl t io} -3-cefém-4karboxylovej kyseliny
Do vopred vysušenej 25 ml okrúhlej banky s dimetylformamidom (3 ml) sa pridá cifenylmetylester (72?)-7-[ (Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl) -2- (trifenylmetoxyimino) acetamido] -3-metánsulfonyl-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny (0,200 g, 0,23 mmol), bis-{2- [2- (5-metyl-l, 3-dioxolán-4-én-2-ón-4-yl)metoxykarbonyl) aminoetyltiometyl]pyrid-3-yl}disulfid (0,080 g, 0,12 mmol), voda (0,010 ml) a trifenylfosfín (0,060 g, 0,24 mmol), v tomto poradí. Reakčná zmes sa mieša 2,5 hodiny, potom sa zriedi etylacetátom (10 ml) a organické podiely sa premyjú vodou (1 x 10 ml) a roztokom chloridu sodného (1 x 10 ml) . Organické podiely sa oddelia, vysušia síranom- sodným, prefiltrujú a zahustia vo vákuu. Čistenie sa uskutoční chromatografiou na kolóne silikagélu elúciou etylacetátom (100%) a získa sa 0,212 g (82%) žltej penovitej pevnej látky. Žltá pevná látka sa rozpustí v zmesi metylénchlorid/trietylsilán (2 ml; 1:1, obj./obj.) a ochladí sa na 0°C. Do reakčnej banky sa pridá dichlóroctová kyselina (4,2 ml) a zmes sa mieša 1 hodinu. Reakčná zmes sa zmieša s diizopropyléterom (15 ml) a požadovaný produkt sa vyzráža. Pevný podiel sa oddelí, rozpustí vo vode (5 ml) a pridáva sa 0,5 M hydrogenuhličitan sodný až sa roztok stane homogénnym. Roztok sa potom nanesie na vrch kolóny s HP20 živicou a kolóna sa premýva vodou tak dlho, až je pH eluátu 7. Kolóna sa potom premýva zmesou acetonitril/voda (7:1). Frakcie, ktoré sú aktívne v UV svetle sa spoja, odparením vo vákuu sa odstráni acetonitril a zlúčenina uvedená v nadpise sa izoluje lyofilizáciou. Získa sa 0,070 g (50%) zlúčeniny vo forme bielej amorfnej pevnej látky.
XH NMR (D2O) δ: 2,21 (s, 3H) , 2,90 (bt, 2H, J=7), 3,47 (m, 2H) ,
3,80 (d, 1H, J=18), 4,20 (s, 2H) , 4,95 (s, 2H) , 5,56 (d, 1H, J=5), 6,02 (d, 1H, J=5), 7,53 (dd, 1H, J=7,5), 8,03 (d, 1H, J=7) , 8,51 (d, 1H, J=5) .
139
Nasledujúca zlúčenina sa prevedie na zodpovedajúcu sodnú soľ spôsobom opísaným skôr.
Zlúčenina 17-P
Sodná soľ (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino) acetamido] -3-{2-[2-N-(1)-pyroglutaminylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovej kyseliny XH NMR (CD3OD) δ: 2,50 (m, 4H) , 2,82 (t, 2H, J=7), 3,30 (s, 3H) , 3,35 (d, 1H, J=17), 3,52 (m, 2H) , 3,71 (d, 1H, J=17), 4,17 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 5,38 (d, 1H, J=5) , 7,41 (dd, 1H, J=7,5), 8,42 (m, 1H) .
Príklad 123
2-Chlórmetyl-3-trifenylmetyltiopyridín hydrochlorid
Hustá suspenzia 2-hydroxymetyl-3-trifenylmetyltiopyridínu (90,3 g, 235 mmol) v N, N-dimetylformamide (270 ml) v banke vybavenej účinným mechanickým miešadlom sa ochladí na 2°C. V 5 ml dávkach sa potom v priebehu 1 hodiny pridáva tionylchlorid (25,8 ml, 354 mmol·), pričom teplota sa udržiava pod 10°C. Po skončení pridávania sa reakčná zmes nechá zohriať na teplotu miestnosti a v miešaní sa pokračuje ešte 30 minút. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje etylacetátom' (500 ml) a vysuší. Získa sa 86,7 g (84%) 2-chlórmetyl-3-trifenylmetyltiopyridín hydrochloridu vo forme bezfarebných kryštálkov.
Príklad 124
2-(2-aminoetyltiometyl)-3-trifenylmetyltiopyridín
K miešanému roztoku metoxidu sodného (0,787 mol) v metanole (425 ml) sa pri teplote miestnosti pridá v atmosfére dusíka 2-chlórmetyl-3-trifenylmetyltiopyridín hydrochlorid (86 g,
140
0,196 mol) a cysteamín hydrochlorid (33,0 g, 0,290 mol). Po 2,5 hodine sa reakčná zmes rozdelí medzi etylacetát (500 ml), vodu (500 ml) a roztok chloridu sodného (250 ml). Organická fáza sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (250 ml) . Spojené organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného (3 x 500 ml) a vysušia síranom sodným. Po filtrácii sa filtrát odparí za zníženého tlaku a získa sa 2-(2-aminoetyltiometyl) -3-trifenylmetyltiopyridín vo forme žltého oleja (92,7 g, po korekcii na zvyšné rozpúšťadlo podlá NMR 87,0 g, kvantitatívny výťažok).
Príklad 125
2-(2-aminoetyltiometyl)-3-trifenylmetyltiopyridín
Do 20 ml banky sa pridá 2-(2-N-terc-butoxykarbonylaminoetyltiometyl)-3-trifenylmetyltiopyridín (0,20 g, 0,37 mmol,
1,0 ekv.) a 4,5 M kyselina chlorovodíková v metanole (2,0 ml, 9,0 mmol, 24 ekv.). Roztok sa umiestni na dve hodiny do chladničky 4°C, potom sa reakčný roztok pipetou prenesie na rozdrvený ľad a ihneď sa tvorí suspenzia. Bis-hydrochloridová soľ sa potom neutralizuje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1 ml) a extrahuje sa etylacetátom (15 ml). Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje ďalším podielom etylacetátu (10 ml) . Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa biely práškovitý produkt (80 mg, 50%) obsahujúci prevažne 3-trifenylmetyltio-2-(2-aminoetyltiometyl)pyridín (HPLC, NMR).
3H NMR (4:1 CDC13 : CD3OD) δ: 2,65 ppm (t, 2H) , 3,00 (t, 2H) , 3,52 (s, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,00-7,40 (m, 15H), 8,20 (d, 1H).
Príklad 126
2-[2-L-(N-terc-butoxykarbonyl-4-terc-butylaspartyl)aminoetyltiometyl]-3-trifenylmetyltiopyridín
141
K miešanému roztoku 2-(2-aminoetyltiometyl)-3-trifenylmetyltiopyridínu (57,1 g, 129 mmol) v etylacetáte (285 ml) sa pridá roztok pentafluórfenolesteru N-(terc-butoxykarbonyl)-4-terc-butyl-L-asparágovej kyseliny (52,8 g, 116 mmol) a zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje vodným roztokom uhličitanu sodného (0,9 M, 1 liter). Organická fáza sa oddelí, dvakrát premyje roztokom chloridu sodného (500 ml) a vysuší síranom sodným. Za miešania sa pridá hexán (400 ml) až vznikne slabý zákal, potom sa pridá etylacetát a získa sa číry roztok. Vzniknutý roztok sa prefiltruje cez stĺpik silikagélu (300 ml; 5 cm vrstva) a potom premyje zmesou etylacetátu a hexánu (1 L). Spojené filtráty sa zahustia a olejovitý odparok sa čistí chromatografiou na silikagéli s použitím postupného gradienta zmesi etylacetát-hexán solution (1:2, potom 1:1 a nakoniec 2:1). Filtráty sa odparia a získa sa olejovitý odparok 2-[2-1-(N-terc-butoxykarbonyl-4-terc-butylaspartyl)aminoetyltiometyl ] -3-trif enylmetyltiopyridínu (65 g, 75%), ktorý sa ihneď použije v nasledujúcom stupni.
Príklad 127
Dihydrochlorid 2- (2-1-aspartylaminoetyltiometyl)-3-merkaptopyridínu
K miešanému roztoku 2-[2-1-(N-terc-butoxykarbonyl-4-terc-butylaspartyl)aminoetyltiometyl]-3-trifenylmetyltiopyridínu (65 g, 87 mmol) v dichlórmetáne (130 ml) sa v atmosfére dusíka pridá trietylsilán (130 ml, 810 mmol) a roztok sa ochladí na 0°C. Pridá sa trifluóroctová kyselina (650 ml) a zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 3,5 hodiny. Reakčná zmes sa zahustí za zníženého tlaku na sirupovitý odparok (kúpel -30°C), ktorý sa potom rozpustí v etylacetáte (300 ml). K tomuto roztoku sa za miešania pridá roztok suchého chlorovodíka v etylacetáte (150 ml, 1,75 M, 262 mmol) a ďalšie množstvo etylacetátu (300 ml) na uľahčenie miešania. Po skončení miešania ďalších 30 minút sa pevné podiely odfiltrujú v atmosfére dusíka, premyjú
142 etylacetátom a vysušením vo vákuu sa získa dihydrochlorid 2-(2-L-aspartylaminoetyltiometyl)-3-merkaptopyridínu ako biely prášok (33,7 g, 99%).
Príklad 128
Bis-(2-[2-L-(N-terc-butoxykarbonyl-4-terc-butylaspartyl)aminoetyltiometyl] pyrid-3-yl)disulfid
Banka sa naplní bis-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yl)disulfidom (80 mg, 0,20 mmol, 1,0 ekv.), 1 M vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2,0 ml, 2,0 mmol, 10 ekv.) a vodou (5 ml). K tejto zmesi sa pridá pentafluórfenolester N-(terc-butoxykarbonyl)-4-terc-butyl-L-asparágovej kyseliny (0,18 g, 0,40 mmol, 2,0 ekv.) rozpustený v etylacetáte (2,5 ml), nasledovaný chloridom sodným (50 mg, 10% roztok). Dvojfázová reakčná zmes sa intenzívne mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa premyje ďalším podielom etylacetátu (2,5 ml). Organické extrakty sa spoja, premyjú roztokom chloridu sodného (2x5 ml), vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získaný olejovitý produkt sa čistí radiálnou chromatografiou najskôr zmesou 1:5 (obj./obj.) hexán-etylacetát na odstránenie menej polárnych látok a potom čistým etylacetátom a získa sa čistý bis-(2-[2-L-(N-terc-butoxykarbonyl-4-terc-butylaspartyl)aminoetyltiometyl] pyrid-3-yl)disulfid (100 mg, 54% výťažok).
NMR (CDC13) δ: 1,50 ppm (s, 18H) , 1,55 (s, 18H) , 2,92 (d, 2H), 2,98 (q, 2H) , 3,55 (q, 4H), 4,55 (d, 2H), 7,35 (m, 4H), 8,10 (d, 2H) , 8,50 (d, 2H) .
2,72 (m, 6H), 2H), 5,80 (d,
Príklad 129
2-[2-L-(N-terc-butoxykarbonyl-4-terc-butylaspartyl)aminoetyltiometyl] -3-merkaptopyridín
K miešanému roztoku bis-(2-[2-L-(N-terc-butoxykarbonyl-4143
-terc-butylaspartyl)aminoetyltiometyl]pyrid-3-yl)disulfidu (19,3 g, 41,0 mmol) v N,N-dimetylformamide (170 ml) sa pridá voda (1,7 ml, 94 mmol) nasledovaná trifenylfosfinom (11,8 g, 45 mmol) . Po 4 hodinách pri teplote miestnosti sa pridá ďalší trifenylfosfin (5,38 g, 20,5 mmol) a v reakcii sa pokračuje pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa rozdelí medzi vodu (500 ml) a zmes 3:1 (obj./obj.) 1 etylacetát-hexán. Organický extrakt sa premyje roztokom chloridu sodného (3 x 250 ml), vysuší síranom sodným a zahustí za zníženého tlaku. Získa sa 2- [2-L-(N-terc-butoxykarbonyl-4-terc-butylaspartyl)aminoetyltiometyl ]-3-merkaptopyridín, ktorý sa ihneď použije v nasledujúcej reakcii.
Príklad 130
2-[2-L-(N-terc-butoxykarbonyl-4-terc-butylaspartyl)aminoetyltiometyl] -3-merkaptopyridín
Banka vybavená mechanickým miešadlom sa naplní dihydrochloridom 2-(2-aminoetyltiometyl)-3-merkaptopyridínu (2,1 g,
7,7 mmol, 1,07 ekv.), pentafluórfenolesterom N-(terc-butoxykarbonyl)-4-terc-butyl-L-asparágovej kyseliny (3,3 g, 7,2 mmol,
1,0 ekv.), trietylamínom (2,1 ml, 15 mmol, 2,1 ekv.) a N,N-dimetylformamidom (55 ml). Roztok sa potom mieša 3 hodiny pri teplote 20°C. Roztok sa zriedi na objem 200 ml pridaním vody a premyje sa zmesou 3:1 (obj./obj.) etylacetát-hexán (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného (3 x 100 ml), vysušia sa síranom· sodným, prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 2-[2-L-(N-terc-butoxykarbonyl-4 -terc-butylaspartyl) aminoetyltiometyl]-3-merkaptopyridín, ktorý sa bez ďalšieho čistenia použije v nasledujúcom stupni.
Príklad 131
Dihydrochlorid 2-(2-L-aspartylaminoetyltiometyl)-3-merkaptopyridínu
144
Do banky vybavenej mechanickým miešadlom sa umiestni 2-[2-L-(N-terc-butoxykarbonyl-4-terc-butylaspartyl)aminoetyltiometyl]-3-merkaptopyridín (0,24 g, 0,51 mmol, 1,0 ekv.), nasledovaný dichlórmetánom (1,2 ml) a trietylsilánom (1,2 ml). Do roztoku sa potom prikvapká kyselina trifluóroctová (4,8 ml) a reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote 2Ó°C. Roztok sa zahustí vo vákuu a odparok sa rozpustí v etylacetáte (25 ml) . Do tohto roztoku sa zavádza bezvodý plynný chlorovodík. Biela pevná látka, ktorá sa ihneď začne vylučovať sa opatrne odfiltruje, premyje etylacetátom, pričom sa dáva pozor, aby nedošlo k styku s vlhkosťou a produkt sa potom suší vo vákuu. Získa sa 0,18 g (90%) dihydrochloridu 2-(2-1-aspartylaminoetyltiometyl)-3-merkaptopyridínu vo forme bieleho prášku.
Príklad 132
Sodná sol (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(trifenylmetyl)oxyimino-octovej kyseliny
Suspenzia metylesteru (Z)-2-(5-etoxykarbonylamino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(trifenylmetyl)oxyimino-octovej kyseliny (7,3 g,
14,1 mmol) sa zahrieva pod spätným chladičom na 80°C v 55 ml zmesi 2:1 (obj./obj.) vodného hydroxidu sodného (2,5 M) a etanolu. Po 24 hodinách sa reakčná zmes nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou (pričom premývacia voda sa nespojí s pôvodným filtrátom) a vysušením vo vákuu sa získa kryštalická sodná sol (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(trifenylmetyl·)oxyimino-octovej kyseliny (3,08 g, 48% výťažok). Filtrát sa znova podrobí 24 hodinovému zahrievaniu na 80°C a opakovaným skôr opísaným spracovaním sa pripraví druhý podiel sodnej soli (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(trifenylmetyl) oxyimino-octove j kyseliny (1,43 g, 22% výťažok). Tretí podiel sodnej soli (Z) -2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(trifenylmetyl)oxyimino-octovej kyseliny (0,49 g, 8% výťažok) sa získa po opätovnom zahrievaní filtrátu ďalších 24 hodín na teplotu 80°C.
145
Príklad 133
Terc-butylester (7R)-7-amino-3-chlórcef-3-ém-4-karboxyiovej kyseliny
K suspenzii 7-amino-3-chlórcef-3-ém-4-karboxylovéj kyseliny (23,7 g, 101,2 mmol) v terc-butylacetáte (510 ml), sa v atmosfére dusíka pridá BF3 éterát (80 ml) a reakčná zmes sa intenzívne mieša pri teplote miestnosti až do úplného rozpustenia. Po 2,5 hodine sa reakčná zmes naleje do miešanej zmesi ľad-voda (1 liter) a organická fáza sa vyleje. Vodná fáza sa premyje zmesou etylacetát-hexán 1:1 (obj./obj.) (200 ml) a oddelí. K tomuto vodnému roztoku sa za chladenia ľadom a za miešania pridá etylacetát (500 mi) a po častiach sa potom pridáva uhličitan sodný (216 g) až sa dosiahne pH 8 - 8,5. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (100 ml) . Spojené organické extrakty sa vysušia síranom sodným a zahustením za zníženého tlaku sa získa olejovitý odparok (28 g), ktorý stuhne po odstavení banky z kúpeľa. K tomuto zvyšku sa pridá toluén (100 ml; čiastočné rozpúšťanie) a potom hexán (100 ml) . Po 10 minútach ďalšieho miešania sa kryštalický terc-butylester (7R)-7-amino-3-chlórcef-3-ém-4-karboxylovej kyseliny odfiltruje, premyje hexánom a vysuší za zníženého tlaku (15,4 g; 52%).
Príklad 134
Terc-butylester (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(trifenylmetyloxyimino)acetamido-3-chlórcef-3-ém-4-karboxylovéj kyseliny
K miešanej suspenzii sodnej soli (Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-trifenylmetyloxyiminooctovej kyseliny (14,38 g,
31,7 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (170 g) sa pridá difenylchlórfosfát (9,9 ml, 47,8 mmol, 1,5 ekv.). Po niekolkých minútach miešania sa prevažná časť východiskového materiálu rozpustí. V miešaní sa potom pokračuje 1 hodinu pri teplote miestnosti
146 a pridá sa terc-butylester (7R)-7-amino-3-chlórcef-3-ém-4-karboxylovej kyseliny (9,19 g, 31,7 mmol, 1,0 ekv.), potom sa pridá 2,6-lutidín (3,7 ml, 31,7 mmol, 1,0 ekv.). Po 3 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes rozdelí medzi etylacetát (200 ml) a 0,5 M kyselinu chlorovodíkovú (100 ml). Po oddelení fáz sa organická vrstva znova premyje 0,5 M kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a potom 0,5 M roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) . Organická fáza sa vysuší bezvodým síranom sodným a zahustí sa na objem 60 ml. K tomuto roztoku sa pridá zmes 1:2 etylacetátu a hexánu (80 ml) a po naočkovaní sa produkt, terc-butylester (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(trifenylmetyloxyimino)acetamido-3-chlórcef-3-ém-4-karboxylovej kyseliny nechá vykryštalizovať cez noc. Pevné podiely sa odfiltrujú, vysušia vo vákuu a získa sa 14,1 g (63%) produktu .
Príklad 135
Terc-butylester (7R) -7- [(Z)-2—(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(trifenylmetyloxyimino)acetamido-3-[2-(2-i-(N-terc-butoxykarbonyl-4-terc-butylaspartyl)aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]cef-3-ém—4-karboxylovej kyseliny
Do banky preplachovanej dusíkom a vybavenej magnetickým miešadlom sa pri teplote miestnosti pridá N,N-dimetylformamid (335 ml, zbavený kyslíka preplachovaním prúdom suchého dusíka), terc-butylester (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(trifenylmetyloxyimino)acetamido-3-chlórcef-3-ém-4-karboxylovej kyseliny (16,0 g, 22,8 mmol), bis-(2-[2-L-(N-terc-butoxykarbonyl-4-terc-butylaspartyl)aminoetyltiometyl]pyrid-3-yl)disulfid (108 g, 114 mmol), voda (3,4 ml) a trif enylf osf in (6,6 g,
25,1 mmol). Reakčná zmes sa nechá stáť cez noc, potom sa rozdelí medzi zmes etylacetátu a hexánu 3:1 (obj./obj.) (900 ml) a vodu (1,5 1). Organická fáza sa premyje vodou a zahustením za zníženého tlaku sa získa olejovitý odparok. Chromatografiou na kolóne silikagélu (elúcia gradientom hexán-etylacetát) sa získa
147 terc-butylester (7R) -7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl) - 2-(trifenylmetyloxyimino)acetamido-3-[2-(2-L-(N-terc-butoxykarbonyl-4-terc-butylaspartyl)aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]cef-3-ém-4-karboxylovéj kyseliny (18,4 g, 84%) kontaminovaný malým množstvom trifenylfosfínoxidu.
Príklad 136
Terc-butylester (7 R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl) -2- (trifenylmetyloxyimino) acetaniido-3- (2- (2-L-aspartylaminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio)cef-3-ém-4-karboxylovej .kyseliny
Do banky preplachovanej dusíkom a vybavenej magnetickým miešadlom sa pri teplote miestnosti pridá N,N-dimetylformamid (45 ml, zbavený kyslíka preplachovaním prúdom suchého dusíka) , terc-butylester (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2- (trifenylmetyloxyimino)acetamido-3-chlórcef-3-ém-4-karboxylovéj kyseliny (10,5 g, 14,9 mmol) a dihydrochlorid 2-(2-L-aspartylaminoetyltiometyl)-3-merkaptopyridínu (7,5 g, 19,3 mmol). Zmes sa mieša až do úplného rozpustenia východiskových materiálov a potom sa ochladí na 0°C (kúpeľ lad-voda) . V jednej dávke sa pridá trietanolamín (5,8 g, 38,9 mmol) rozpustený v N,N-dimetylformamide (6 ml). Po 4,5 hodinách sa' pridá ďalšie množstvo dihydrochloridu 2- (2-L-aspartylaminoetyltiometyl)-3-merkaptopyridínu (0,7 g, 1,8 mmol) v N,N-dimetylformamide (5 ml) a trietanolamín (0,54 g, 3,6 mmol) v N,N-dimetylformamide (1 ml). Po ďalšej 1 hodine sa reakčná zmes naleje do banky obsahujúcej intenzívne miešanú zmes vody (100 ml) a rozdrveného ľadu (200 ml). V miešaní sa pokračuje až do úplného roztopenia ľadu. Vyzrážaný surový produkt sa odfiltruje, dokonale premyje vodou a vysuší cez noc vo vákuu. Surový produkt sa trikrát premyje etylacetátom (3 x 200 ml) s opakovaným roztieraním špachtľou. Vzniknutá žltá zrazenina sa vysuší vo vákuu a získa sa terc-butylester (7R) -7-[(Z) -2- (5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(trifenylmetyloxyimino) acetamido-3-(2-(2-L-aspartylaminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio)cef-3-ém-4-karboxylovej kyseliny (13,2 g, 90% výťažok).
148
Príklad 137
Terc-Butylester (7R) -7 - [ (Z) -2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(trifenylmetyloxyimino)acetamido-3-(2-(2-L-aspartylaminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio)cef-3-ém-4-karboxylovej kyseliny
Do banky vybavenej magnetickým miešadlom· a preplachovanej prúdom dusíka sa pridá N,N-dimetylformamid (2,4 ml), zbavený kyslíka stálym preplachovaním prúdom suchého dusíka a dihydrochlorid · 2-(2-L-aspartylaminoetyltiometyl)-3-merkaptopyridínu (0,22 g, 0,57 mmol). Zmes sa mieša až do úplného rozpustenia východiskových materiálov a potom sa ochladí na 0°C (vodný kúpel s ľadom). Pridá sa roztok hydroxidu sodného vo vode (0,38 ml, 3,0 M, 1,14 mmol) nasledovaný terc-butylesterom (7R)-7-[ (Z)-2- (5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(trifenylmetyloxyimino)acetamido-3-chlórcef-3-ém-4-karboxylovej kyseliny (0,40 g,
0,57 mmol). Po 4 hodinách sa reakčná zmes naleje do banky ktorá obsahuje intenzívne miešanú zmes vody a ľadu. Vyzrážaný surový produkt sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší vo vákuu cez noc. Surový produkt sa trikrát premyje etylacetátom za súčasného roztierania špachtľou. Vzniknutá žltá zrazenina sa vysuší vo vákuu a získa sa terc-butylester (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(trifenylmetyloxyimino)acetamido-3-(2-(2-L-aspartylaminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio)cef-3-ém-4-karboxylovej kyseliny (0,46 g, 90% výťažok).
Príklad 138
Bis-trifluóracetátová sol (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl) -2- (hydroxyimino) acetamido-3- [2- (2-L-aspartyl) ammoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]cef-3-ém-4-karboxylovej kyseliny
Do banky vybavenej magnetickým miešadlom a prívodom dusíka sa umiestni terc-butylester (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(trifenylmetyloxyimino)acetamido-3-[2-(2-L-(N-terc-butoxykarbonyl-4-terc-butylaspartyl)aminoetyltiometyl)pyrid-3149
-yltio] cef-3-ém-4-karbo'xylovej kyseliny (3,5 g, 3 mmol) a dichlórmetán (20 ml) . K svetlo žltému roztoku sa pridá trietylsilán (10,5 ml), potom sa v priebehu 2 minút prikvapká kyselina trifluoroctová (35 ml). Vzniknutý žltý roztok sa mieša 8 hodín pri teplote 20°C. Kyslý roztok sa naleje do rýchlo sa miešaného dletyléteru (300 ml), ochladí sa na 0°C a vzniknutá biela pevná látka sa odfiltruje. Filtračný’ koláč sa premyje čerstvým dietyléterom (2 x 20 ml) a vysuší vo vákuu. Získa sa 2,41 g (86%) bis-trif luóracetátovej soli (72?) -7- [ (Z) -2 - (5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido-3-[2-(2-L-aspartyl)aminoetyltiometyl) pyrid-3-yitio]cef-3-ém-4-karboxylovej kyseliny.
NMR: uvedené v príklade 120.
Táto sol sa prevedie na zodpovedajúcu zwitteriónovú formu postupom uvedeným v príklade 121.
Príklad 139
Bis-trifluóracetátová sol (72?)-7-[ (Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido-3-[2-(2-L-aspartyl)aminoetyltiometyl) pyrid-3-yltio]cef-3-ém-4-karboxylovej kyseliny
Do banky vybavenej magnetickým miešadlom a prívodom dusíka sa umiestni terc-butylester (72?)-7-[ (Z)-2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(trifenylmetyloxyimino)acetamido-3-[2-(2-L-aspartyl) aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]cef-3-ém-4-karboxylovej kyseliny (12,2 g, 12,0 mmol), dichlórmetán (61 mL) a trietylsilán (61 ml, 380 mmol). .Zmes sa ochladí na 0°C a potom sa prikvapká trifluoroctová kyselina (244 ml, 3,20 mol). Po skončení pridávania sa chladiaci kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Po 3 hodinách sa zmes zahustí vo vákuu a získa sa olejovitý odparok. Za miešania sa pridá diizopropyléter (400 ml) a zrazenina sa skladuje cez noc pri 4°C. Zrnitá zrazenina sa odfiltruje, dokonale premyje diizopropyléterom a vysuší vo vákuu. Získa sa 12,8 g bis-trifluóracetátovej solí (72?) - 7- [ (Z) — 2 — (5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl) -2- (hydroxyimino) 150 acetamido-3-[2-(2-L-aspartyl)-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]cef-3-ém-4-karboxylovej kyseliny. NMR: rovnaké ako v príklade 120.
Táto soľ sa prevedie na zodpovedajúcu zwitteriónovú formu postupom podľa príkladu 121.
Príklad 140
Hodnotenie profarmák zlúčeniny 17
Jedným aspektom tohto vynálezu je príprava profarmák zlúčeniny 17. Tieto profarmaká majú zlepšenú rozpustnost’ dovoľujúcu ich podávanie pacientom vo vyšších koncentráciách. Niekoľko profarmák sa syntetizovalo a stanovila sa ich rozpustnosť pri takmer fyziologickom pH. Uvolnenie zlúčeniny 17 sa stanovilo analýzou rýchlosti hydrolýzy in vitro sérovými enzýmami troch živočíšnych druhovdruhov (krýs, opíc a ľudí).
A. Protokol rozpustnosti
Malé množstvo pevnej soli (5-8 mg) sa naváži do ampuliek so skrutkovacím uzáverom. K pevnej látke sa pridá voda tak, aby sa rozpustila na vysokú koncentráciu (50-75 mg/ml). K tomuto roztoku sa pridávajú malé množstvá (1-5 μΐ prídavok) 0,1 N vodného hydroxidu sodného tak dlho, až po premiešaní zostane mierna zrazenina. Suspenzia sa nechá stáť 15 minút pri teplote miestnosti s občasným premiešaním. Alikvotný podiel suspenzie sa prenesie do Eppendorfovej skúmavky a centrifuguje sa 1,5 minúty pri 1400 ot/min.. Časť supernatantu sa zriedi vodou, prefiltruje sa a vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou sa kvantifikuje pomocou štandardnej kalibračnej krivky. Pomocou jemnej ihlovej sondy sa odmeria pH. Pre každé nasledujúce stanovenie pri použití novej vzorky sa pridá viac 0,1 N hydroxidu sodného tak, aby sa pH zvýšilo len mierne a opakuje sa zvyšok postupu. Uskutoční sa päť až sedem stanovení, ktoré sa použijú na stanovenie krivky
151 pH oproti koncentrácii.
Ak je východiskovou látkou zwitterión, potom sa pevný zwitterión suspenduje vo vode. Buď sa na začiatočné rozpúšťanie pridáva 0,1 N hydroxid sodný alebo 0,1 N kyselina chlorovodíková. Tieto suspenzie sa miešajú častejšie v priebehu 15 minút pri teplote miestnosti a potom sa spracujú analogicky ako je opísané skôr (centrifugácia, zriedenie a kvantitatívne stanovenie) .
B. Stanovenie štiepenia profarmaka v sére
Čerstvé kontrolné ľudské sérum, čerstvé kontrolné sérum z krýs a plazma opíc makak rhesus (heparinizované a skladované zmrazené) sa predinkubujú pri 37°C 15 minút v trepanom vodnom kúpeli. Hodnota pH séra alebo plazmy sa odmeria použitím testovacích prúžkov. Potom sa 25 μΐ alikvotné podiely roztoku zlúčeniny 17 vo vode (2 mg/ml) alebo jej zodpovedajúceho profarmaka pridajú do každej zo živných pôd tak, že výsledný objem roztoku je 1 ml. Roztoky sa inkubujú 1 hodinu pri 37°C, pričom sa odoberajú 100 μΐ alikvotné podiely v časových intervaloch 0, 15, 30 a 60 minút po pridaní do živnej pôdy.
'Alikvotné podiely sa pridajú do 200 μΐ 4% trichlóroctovej kyseliny, pretrépú sa a centrifugujú 10 minút pri 14,000 ot/min. v Eppendorfovej mikrocentrifúge. Potom sa 25 μΐ každého supernatantu analyzuje vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (HPLC)*. Degradácia zlúčeniny 17 alebo jej profarmák sa meria ako percentá AUC v čase t relatívne k AUC v čase = 0. Rýchlosť uvoľňovania zlúčeniny 17 zo zodpovedajúceho profarmaka sa meria ako percentá AUC zlúčeniny 17 pozorované v čase t relatívne k teoreticky možnému AUC zlúčeniny 17 ako sa stanovilo porovnaním štandardnej koncentračnej krivky.
*HPLC podmienky: Beckman Ultrasphere C18 kolóna, 5 mikrónov, 4,6 mm x 25 cm. 1 ml/min. 95% 0,1 M acetát amónny, pH = 6,5%
152 acetonitrilu, gradient do 25% acetonitrilu v priebehu 20 minút detekcie piku pri 254 a 280 nM.
Príklad 141
Biologická aktivita
In vitro antibakteriálne hodnotenie
Testovanie citlivosti
Výsledky antimikrobiálnej aktivity 7-acylamino~3-heteroaryltio-3-cefém-karboxylových kyselín sú uvedené v Tabulke 1 (MIC v gg/ml).
Zlúčeniny sa na antibakteriálnu aktivitu hodnotia oproti skupine bakteriálnych kmeňov použitím bujónového mikroriediaceho testu uskutočňovaného a odporúčaného NCCLS (1). Minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) sa definovala ako najnižšia koncentrácia účinnej látky, ktorá preventívne zabraňuje rastu baktérií.
Nasledujúcich 16 organizmov tvorilo primárnu, skupinu pre hodnotenie:
| Baktérie | Kmeň | Charakteristika |
| Staphylococcus aureus | MSSA ATCC29213 | nekultivovaný druh |
| Staphylococcus aureus | MSSA COL8A | PBP2A MRSA COL |
| Staphylococcus aureus | MSSA PCI | β-laktám.expresor |
| Staphylococcus aureus | MSSA Smith | nekultivovaný druh |
| Staphylococcus aureus | MRSA COL | PBP2A konst./^la- |
| Staphylococcus aureus | MRSA 76 | PBP2A konst./^la+ |
| Staphylococcus aureus | MRSA ATCC33593 | nekultivovaný druh |
153
| Staphylococcus aureus | MRSA Spain#356 | klinický izolát |
| Staphylococcus haemolyticus | Sh005 | klinický izolát |
| Enterococcus faecalis | ATCC29212 | nekultivovaný druh |
| Enterococcus faecium | ATCC35667 | 1 nekultivovaný druh |
| Enterococcus .fa.ecium | VanA | VancomycinR |
| Enterococcus faecalis | VanB | VancomycinR |
| Enterococcus faecium | A491 | klinický izolát/ AmpicillinR |
| Escherichia coli | ATCC25922' | nekultivovaný druh |
| Pseudomonas aeruginosa | ATCC27853 | nekultivovaný druh |
Pre túto primárnu skupinu sa test uskutočňuje v Mueller-Hinton Broth (MHB) s výsledným bakteriálnym inokulom 5 x 105 CFU/ml (v začiatočnej log fáze kultúry) a vo výslednom objeme 100 μΐ. Kontrolné farmaceutiká zahŕňajú imipeném, vancomycín, penicilín G, dicloxacilín (proti MSSA ATCC29213 len), a nové zlúčeniny sa pripravia v koncentráciách ekvivalentných dvojnásobkov požadovanej výslednej koncentrácie. Riedenie zlúčenín sa pripraví priamo na doskách s použitím pipety s viacerými kanálmi. Na každej doske sú umiestnené tiež negatívne a pozitívne kontroly. Bakteriálne inokulá sa pripravia nasledujúcim spôsobom. Pre každý kmeň sa použije jedna izolovaná kolónia na naočkovanie objemu 8 ml Mueller-Hinton bujónu a táto kultúra sa inkubuje cez noc (20 hodín) pri 35°C v trepanom inkubátori. S výnimkou Enterococcus kmeňov sa kultúry zriedia 1:10 a nechajú sa rásť ďalšiu 1 hodinu pri 35°C v trepanom inkubátori. Inokulá sa pripravia zriedením začiatočnej log-fázy (1 hodina) kultúr 1:1000 čerstvým Mueller-Hinton bujónom. E. faecium a E. faecalis sa pripravia zriedením kultúr po inkubácii cez noc 1:333 a 1:666, v tomto poradí, čerstvým Mueller-Hinton bujónom. Objem 50 μύ inokulá sa
154 pridá do každej jamky. Tento postup poskytne inokulum asi 5 x 105 CFU/ml. Presné inokulum sa stanoví nanesením 10 μΐ 10-násobného riedenia bakteriálnych suspenzií na TSA. Po inkubácii cez noc pri 35°C sa vzniknuté jednotky kolónií manuálne spočítajú,
Mikrotitračné dosky sa inkubujú 24 hodín pri 35°C a spočítajú sa v čítacom zariadení pre mikrotitračné dosky (Molecular Devices) pri 650 nm, ako aj vizuálnym pozorovaním s použitím čítacieho zrkadla pre mikrotitračné dosky. MIC sa definuje ako koncentrácia zlúčeniny, pri ktorej je pozorovateľný rast organizmu úplne inhibovaný.
1. National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), 1997. Methods for Dilution of Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That- Grow Aerobically-Fourth Edition; ApprovedStandard. NCCLS Document M7-A4,.Vol. 17 No. 2.
Stanovenie väzby na sérum
Približné meranie stupňa väzby zlúčeniny na proteíny ľudského séra je možné dosiahnuť stanovením efektu prídavku ľudského séra k médiu, v ktorom sa už stanovili MIC hodnoty na vybrané bakteriálne kmene. Pomer MIC hodnôt získaných v prítomnosti pridaného ľudského séra k MIC hodnotám stanoveným bez prídavku, sa použije ako stupeň väzby na sérum a tieto stanovené výsledky sú uvedené v Tabuľke 2 ďalej.
Naviac k štandardným MIC stanoveniam opísaným skôr sa stafylokokový kmeň ATCC29213 môže tiež testovať v pomere 1:1 ľudské sérum:MHB a získa sa predbežná biologická aktivita testovanej zlúčeniny v sére. Test sa uskutočňuje v ľudskom sére a MH bujóne (Human Sérum and Mueller-Hinton Broth (HSMBHB) s výsledným bakteriálnym inokulom 1 x 106 CFU/ml (z kultúry v začiatočnej log-fáze a vo výslednom objeme 100 μΐ) . Kontrolné farmaká, vrátane imipenému, vancomycínu, dicloxacilínu a nových zlúčenín
155 sa pripravia v dvojnásobne koncentrovanom Mueller-Hintonovom bujóne v koncentráciách ekvivalentných 4-násobku požadovanej výslednej koncentrácie. Riedenie zlúčenín sa uskutočňuje priamo na doskách v dvojnásobne koncentrovanom Mueller-Hintonovom bujóne s použitím viackanálových pipiet. Pozitívne a negatívne kontroly rastu sú zahrnuté v každej doske. Do každej jamky sa
I pridá celkové množstvo 50 μΐ ľudského séra. S. aureus ATCC29213 sa nechá rásť cez noc v MHB (pozri MIC stanovenie) , kultúry sa zriedia 1:10 a nechajú rásť ďalšiu 1 hodinu pri 35°C v trepanom inkubátore. Pripraví sa inokulum' zriedením skorej log-fázy (1 hodina) kultúry 1:100 čerstvo pripraveným dvojnásobne koncentrovaným Mueller-Hintonovým bujónom. Do každej jamky sa pridá 25 μΐ inokula. Týmto postupom sa získa inokulum asi 1 x 106 CFU/ml. Presná veľkosť inokula sa stanoví aplikáciou 10 μΐ 10-násobného postupného riedenia bakteriálnej suspenzie na TSA. Po inkubácii cez noc pri 35°C sa manuálne spočítajú vzniknuté jednotky kolónií.
Ešte presnejšie meranie väzby vybraných cefalosporínových zlúčenín sa môže uskutočniť použitím vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie postupom opísaným ďalej. V Tabulke 2 uvedené zodpovedajúce hodnoty reprezentujú percentá cefalosporínových zlúčenín, ktoré sa našli ako viazané na proteíny.
1. Sérum sa umiestni do trepačky s kúpeľom predohriatym na 37°C +/- 2°C na 5 až 10 minút aby sa sérum zohrialo na 37°C. Meria sa a zaznamenáva sa pH pomocou pH papierikov, pričom sa sérum udržiava na 37°C. Meranie Sa uskutočňuje dvakrát v priebehu 3 minút. Ak pH nie je 7,4 +/- 0,4, potom sa jeho hodnota upraví zavádzaním 5% CO2/95% O2 nad sérum. Po niekoľkominútovom prefúkavaní sa sérum zahrieva na 37°C a meranie pH sa uskutoční dvakrát po troch minútach použitím pH papierikov a sérum sa skladuje pri 4°C. Sérum je stabilné 7 dní a vždy sa pred použitím meria pH.
2. Pred každou centrifugáciou sa teplota centrifúgy musí
156 upraviť na 25°C +/- 2°G. Centrifúga sa predohreje 45 minútovým otáčaním rovnakou rýchlosťou, ktorá sa má použiť pri teste (1900 g), pričom v rotore sú umiestnené dve skúmavky s vodou a teplota sa nastaví na 25°C. Ihneď akonáhle sa centrifúga zastaví, odmeria sa kalibrovaným teplomerom teplota vody v skúmavkách. Teplota vody v skúmavkách musí byť 25°C +/- 2°C. V prípade, ak teplota nedosahuje tieto kritériá, musí sa upraviť teplota centrifugáciou ďalších 45 minút. V centrifugácii a meraní teploty sa pokračuje tak dlho, až sa dosiahne teplota 25°C +/- 2°C.
3. Pripraví sa slepý ultrafiltrát pipetovaním slepého séra pH 7,4 do AmiconCentrifree Micropartition devices centrifúgy: pevný uhlový rotor, 1900 g, 25°C po 20 minút. Ultrafiltrát sa zahreje vo vodnom trepajúcom sa kúpeli predohriatom na 37°C. Odmeria sa pH ultrafiltrátu a pH sa upraví na pH séra (7,4 +/0,2).
4. 190 μΐ slepého ultrafiltrátu sa pipetuje do sady označených 1,7 ml polypropylénových a mikrocentrifugačných skúmaviek a to po 3 pre každú hladinu. Pipetuje sa po 10 μΐ príslušných štandardných zásobných roztokov obsahujúcich 50, 200, 1000 pg/ml tak, že sa pripravia štandardy s 2,5, 10 a 50 pg/ml v tomto poradí. Každá skúmavka sa dobre premieša. Jedna sada štandardných vzoriek sa zmieša' v pomere 1:1 s 0,2 M kyselinou octovou a nastrekne sa do HPLC (MSTD). Tieto vzorky sú membránovými štandardami a použijú sa na porovnanie s inými štandardami. Pipetuje sa 190 μΐ ultrafiltrátu a spojí sa s 10 μΐ akéhokoľvek roztoku (napr. vody), tieto štandardy sa pripravujú ako nulové štandardy.
5. Do sady označených 1,7 ml polypropylénových mikrocentrifugačných skúmaviek sa pipetuje 475 μΐ slepého zohriateho séra pH 7,4 a to vždy po dvoch (Sérum A a Sérum B). Do každej skúmavky sa pipetuje 25 μΐ 1000 g/μΐ štandardného zásobného roztoku,
157 každá skúmavka sa dobre premieša a pripraví sa tak štandardné sérum 50 pg/ml. Odoberie sa 100 μΐ séra a deproteinuje sa s 200 μΐ 4% TCA a dobrým zmiešaním sa pripraví sérum v čase 0 (sérum 50, TO) . Skúmavky so sérom sa umiestnia na 10 minút do trepaného vodného kúpeľa.zohriateho na 37°C. Odoberie sa 100 μΐ séra a deproteinuje sa s 200 μΐ 4% TCA, a získa sa tak sérum v čase 10 minút (sérum 50, T10) . Pipetuje sa 200 μΐ štandardného séra 50 pg/ml do ultrafiltračného zariadenia, vzorky sa nespracujú s TCA a stanoví sa tak voľné farmakum vo vzorkách. (Rat Sérum 50).
6. Sérum a štandardné vzorky sa prenesú na označené Amicon Centrifree Micropartition filtre a centrifugujú sa 10 minút pri 1900 g a 25°C. Extrahované vzorky séra (TO a T10) sa odstredia a supernatant sa prenesie do HPLC ampuliek.
7. Vzorky ultrafiltrátu 100 μΐ sa zmiešajú so 100 pl 0,2 M kyseliny octovej, aby sa zlúčenina stabilizovala v ultrafiltráte.
8. Stabilizované ultrafil.trátové roztoky sa prenesú do označených ampuliek s teflónovým šeptom pre automatické injikovanie do HPLC.
Výpočty
Výška piku alebo jeho plocha sa použijú pre váženú lineárnu regresiu.
Vysoké hladiny väzby na ľudské sérové proteíny obmedzujú koncentráciu zlúčeniny, ktorá je dostupná pre antibakteriálnu aktivitu v tele. Preto sú preferované zlúčeniny s hladinami väzby na ľudské proteíny < 90%. Dáta uvedené v Tabulke 2 ukazujú, že medzi 7-acylamino-3-heteroaryltio-3-cefém-karboxylovými kyselinami sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu, pre ktoré stanovená väzba na ľudské sérové proteíny je, s výnimkou zlúčenín 23 a 29,
158 v požadovanom rozsahu. Ešte výhodnejšie hladiny väzby na ľudské sérové proteíny s hodnotami < 80%, ktoré poskytujú ešte vyššie koncentrácie neviazanej zlúčeniny dostupnej pre antibakteriálnu aktivitu v tele. Dáta uvedené v Tabuľke 2 ukazujú, že zlúčeniny 3, 14, 17, 18, 19 a 25 vykazujú hladiny väzby na ľudské proteíny < 80%.
In vitro stabilita zlúčenín v krysom sére
Všeobecne zlúčeniny zo skupiny 7-acylamino-3-heteroaryltio-3-cefém-karboxylových kyselín majú vyššiu chemickú reaktivitu a nižšiu stabilitu pri chemických alebo enzymatických rozkladoch ako majú bežné cefalosporíny. Zistilo sa, že mnohé majú obmedzenú stabilitu in vitro v krysom sére. Výsledky uvedené v Tabuľke 2 uvádzajú percentuálne straty pôvodného množstva cefalosporínových zlúčenín po inkubácii 60 minút v krysom sére.
Postup na meranie stupňa degradácie cefalosporínových zlúčenín je nasledujúci:
Čerstvé kontrolné krysie sérum (heparinizované a skladované v zmrznutom stave) sa predinkubuje pri 37°C počas 15 minút v trepanom vodnom púpeli. Použitím pH papierikov sa meria pH. Potom sa pridá 25 μΐ roztoku 2 mg/ml cefalosporínovej zlúčeniny (vo vode) , ktorá sa potom ešte pridá tak, že sa získa objem 1000 μΐ. Roztoky sa inkubujú pri· 37°C. Alikvotné podiely 100 μΐ roztoku sa odoberú v časoch = 0, 15, 30 a 60 minút po dávke a pridá sa 200 μΐ 4% trichlóroctovej kyseliny, dobre sa premiešajú a centrifugujú 10 minút pri 14,000 ot./min. v Eppendorfových mikrocentrifugačných skúmavkách. 25 μΐ každého zo supernatantov sa injektuje do HPLC. Pokus sa opakuje použitím 25 μΐ roztoku 0,2 mg/ml cefalosporínovej zlúčeniny. Degradácia sa meria ako percentá plochy HPLC piku v čase t, relatívne k ploche piku v čase 0.
HPLC podmienky: Beckman (Jltrasphere C18 kolóna. 5 μ. 4, 6 mm
159 x 25 cm 1 ml/min 95% 0,1 M amónium acetátu, pH 6,5% acetonitrilu do 75% pufor/acetonitril v priebehu 20 minút. Monitorované s UV pri 254 a 280 nm.
Určité kombinácie 7-acylamínovej substitúcie a 3-heteroaryltiolovej substitúcie cefalosporínového systému vedú k zlepšenej stabilite 7-acylamino-3-heteroaryltio-3-cefém karboxylových kyselin. Príkladmi týchto zlúčenín (Tabuľka 2) sú zlúčenina 3, zlúčenina 13, zlúčenina 14, zlúčenina 15, zlúčenina 17, zlúčenina 21, zlúčenina 23, zlúčenina 25 a zlúčenina 27. Názvy a štruktúry týchto' zlúčenín sú uvedené v sekcii II opisu, ako výhodné uskutočnenie.
Hodnotenie in vivo
Farmakokinetické vyhodnotenie u krýs
Zlepšenie sérovej stability určitých zlúčenín zo skupiny 7-acylamino-3-heteroaryltio-3-cefém-karboxylových kyselín oproti iným zlúčeninám tejto skupiny je dôležitým faktorom podmieňujúcim zlepšené farmakokinetické parametre týchto zlúčenín.
Aj keď sérová stabilita sa uznáva ako len jeden z možných faktorov ovplyvňujúcich vylučovanie zlúčeniny z tela, pozitívny efekt zvýšenej sérovej stability na vylučovanie určitých zlúčenín skupiny 7-acylamino-3-heteroaryltio-3-cefém-karboxylových kyselín stanovený u krýs je značný.
Stanovenie vylučovania cefalosporínových zlúčenín sa uskutočňuje napríklad podľa nasledujúceho protokolu opísaného ďalej na stanovenie vylučovania zlúčeniny 17.
Štyria samci SD krýs s femorálnymi a jugulárnymi žilovými katétrami sa získali od Hilltop Lab Animals, Inc. (Scottdale, PA). Katétre vo femorálnych a jugulárnych žilách sa naplnia 10 jednotkami/ml heparínu v soľnom roztoku a nechajú sa prístupné dennou výmenou roztoku. Zvieratá sa nechajú v karanténe mini160 málne dva dni pred použitím a sú udržiavané pred a v priebehu štúdie v režime 12 hodín svetla a 12 hodín tmy s konštantným prístupom k potrave a vode. V deň dávkovania zvieratá vážia 212 +/- 0,005 g (priemer +/- s.d.).
Všetky pokusy so zvieratami sa uskutočňovali v. súhlase s NIH Guide for the Čare and Use of Laboratory-Animals.
V sterilnom fyziologickom roztoku pre injekcie sa pripraví roztok obsahujúci 4 mg/ml (aktívnej zložky) mesylátu zlúčeniny. Po odobratí 0,2 ml predinjekčnej vzorky krvi z jugulárneho katétra, sa femorálnym katétrom aplikuje v priebehu 20 minút 20 mg/kg ako infúzia 5 ml/kg. Vzorky krvi (0,2 ml alikvoty) sa odoberajú z jugulárneho žilového katétra po 5, 15, 20, 25, 30 a 45 minútach a po 1, 2, 3 a 4 hodinách od začiatku infúzie. Vzorky krvi sa centrifugujú 10 minút a sérum sa skladuje pri < -70°C až do analýzy HPLC.
Koncentrácie plazmy z jednotlivých zvierat zapadajú do modelu dvoch oddelení so vstupom nulového rádu a elimináciou prvého rádu od centrálneho oddelenia s použitím váhovej nelineárnej regresie. (WinNonlin, Pharsight, Palo Alto, CA). Farmakokinetické parametre sa vypočítavajú zo zistených parametrov použitím štandardných rovníc (Gibaldi M., Perrier D., 1982. Pharmacokinetics, 5d ed., MarcelDekker Inc., New York).
Hodnotenie účinnosti
Zlúčeniny, ktoré in vitro majú lepšiu účinnosť v porovnaní s referenčnými antibiotikami sa ďalej hodnotia na myšom modeli na bakteriálnu peritonitídu postupom opísaným ďalej. Skupinám po 10 sa intraperitoneálne injikuje 2,98 x 107 cfu S. aureus ATCC 13709 (Smith difúzia) a v čase 0 a 2 hodiny po injekcii sa ošetria dvoma subkutánnymi dávkami nových cefalosporínových antibiotík, imipénom a vancomycínom a stanoví sa tak ED50. Samci Swiss-Webster myší s hmotnosťou pôvodne 24,2 - 26,1 g sa získali
161 od Charles Rivers Labs, Hollister, CA. Myši sa chovali v klietkach po 10 a mali umožnený volný prístup k vode a potrave.
Staphylococcus aureus ATCC 13709 (Smith difúzia) sa pestoval cez noc pri 37°C v Brain-heart Infusion broth (BHIB) . Nasledujúce ráno sa kultúra preniesla do čerstvého BHIB a inkubovala 4-5 hodín pri 37°C. Bunkový rast v log-fáze sa raz premyje fyziologickým roztokom a upraví na požadovanú koncentráciu úpravou absorbancie pri OD -600 nm s vopred stanovenými počtami na doske (NCCLS, 1994). Bunková suspenzia sa zmieša s rovnakým objemom sterilného 14% bravčového žalúdočného mucínu (2). Inokulum sa udržiava v ladovom kúpeli až do použitia (< 1 hodina).
Myšiam sa aplikuje intraperitoneálne 0,5 ml bakteriálnej suspenzie. Bakteriálna násada bola 2,98 x 107 cfu/myš.
Imipeném (Primaxin IV; Lot 7294A), vancomycín (Vancocin; Lot 8MU60W) a nové cefalosporínové antibiotikum sa pripravia v sérii dvojnásobných riedení na koncentrácie 0,078-0,005 mg/ml, 1,2-0,075 mg/ml, 0,3-0,02 mg/ml, 0,3-0,02 mg/ml a 0,3-0,02mg/ml, v tomto poradí, v sterilnej vode (1). Všetky antibiotiká sa aplikujú podkožné v objeme 0,1 ml a to v čase 0 a 2 hodiny po infekcii. Koncentrácia všetkých zlúčenín je vztiahnutá na hmotnosť bioaktívnej zložky.
50% účinná dávka (ED50) sa vypočítava probit metódou (3) použitím programu nazvaného Probit (Nycomed-Salutar). Názvy a štruktúry zlúčenín sú uvedené v Tabuľkách 1 a 2 ďalej podľa čísiel výhodných konkrétnych látok zo Sekcie II opisu.
162
| Tabuľka 1. Antimikrobiálne vlastnosti 7-acylamino-3-heteroaryltiocefémov | LD | Lf) K. o | 0, 5 | 0, 5 | Lf) CN K. o | 16 | 16 | 00 | 16 | 32 | CN | CO | CN CO Λ | 16 | >32 | ||
| Lf) | Lf) C\J O | Lf) CN O | Lf) CN % o | m rH O | 00 | Lf) K o | i—1 | CN CO Λ | 1 CN CO | CN CO Λ | |||||||
| 'šT | m rH O | ΡΊ rH K O | m rH K O | co rH K o | CN | CN | r—1 | CN | Lf) CN O | Lf) CN o | Lf) O | Lf) K o | 1 | vr | CN CO A | ||
| n | lO CN O | lf) CN O | Lf) CN O | m iH k O | i—1 | rH | CN | i—1 | <—1 | co rH K o | rH | CO | Lf) CN o | CN CO Λ | vr | VT | |
| CN | m CM o | Lf) CN o | lf) CN K o | CO i—1 O | CN | r—1 | CN | •^r | Lf) CN K o | ^r | 'ÍJ1 | r—1 | CM CO Λ | CM m | CN CO Λ | ||
| rH | m f—1 o | Lf) CN *, o | Lf) CN O | cn rH o | lQ k. O | rH | rH | rH | rH | CD O O | Lf) O | CN | Lf) CN o | vr | Lf) O | CN CO Λ | |
| ε o c (D Q, £ M | 00 o o o VI | Lf) rH O o | Lf) i—1 O o | 00 o o o VI | CM m | CN CO | CN CO | CM CO | <D | lf) CN h. o VI | 'tr | LO x o | 00 CN r—1 Λ | lf) CN K o VI | i—1 | ||
| tn 3 £ N -H C Π3 cn M O | n rH CN O) CN U u E-< < tn 3 tu q a Ό ri) | 'u to *H w eC -P Φ < 00 fH 0 u tn o OJ jj 3 <0 ri) | + υ (0 1—1 in x: 4-) Φ 2 i—t u Oj tn o (D L O Ό ri) | in JC 4-J (Ľ 2 σ) o Γ- ΓΟ i—1 U u E-t < tn o tu M 3 Ό ri) | 1 u (0 r-J ó-' JC 4-) Q) 2 r—4 0 u tn □ d) Sj o to ri) | + 0 (0 I—t CC JC 4-> d) 2 <0 r— tn Cl d) U) C! <0 ri) | cc JC 4-J d) 2 CO CT) Lf) CO CO U U E-i < tn 3 d) 3 to ri) | cc JC 4-J d) 2 CO lf) CO % c •H (0 04 ri) tn 3 d) b) 3 Ό ri) | cd JC 4J Q) 2 Lf) O cn 3 U •I-I 4J Ss —H 0 £ d) <0 JC ri) | CN r—1 CN O) CN U U E-i < cn h -H to tj d) Ό Ľl | r- LD LO Lf) CO u u E-t < £ 3 •o u d) Ό d-t bi | CC C to > < C to > £ 3 ·-) U d) Ľ0 d-4 bi | cc C to > CQ tc to > tn •h l-t to u d) to dq bi | Od Ci E < rH CT> < £ 3 >s u d) Ό dq b) | CN σ) cn Lf) CN O o E-t < •H —t O U b) | co Lf) 00 Ι- ΟΝ U O E-t < tO tn o q •H tn 3 M tu <0 oi |
163
| • | 12 | 140 o | 0, 5 | 0, 13 | 0,25 | rH | rH | t—1 | rH | 1 | CN | 140 •k o | t—I | 0, 13 | 'xT | >32 | |
| > | r—d | 06 .. i | 13 | 13 | 13 | uo | 140 | 140 | m | CO | <0 O | uo | <0 o | CN | CN | ||
| 0 ε | rH | o | o | o | K o | o | O | o | o | O | *» o | o | ·» o | ||||
| ><ν | |||||||||||||||||
| Μ-Η | |||||||||||||||||
| ο | |||||||||||||||||
| 0 | |||||||||||||||||
| •Η | lO | 140 | 140 K | m | cn | L40 | |||||||||||
| 4-> Γ-Ι | 10 | CN | i—1 | CN | CN | CN | *tr | T—1 K | i—1 | CN | CN K | 00 | i—1 | 16 | |||
| s-ι (0 0 | O | o | o | o | |||||||||||||
| s-4 . | |||||||||||||||||
| (D | |||||||||||||||||
| ο-3-het | σι | 0,5 | 0,25 | 0,5 | 0,25 | CN | ’C1 | ΤΓ | ΤΓ | CO | 16 | CO | >32 | 0,25 | >32 | ||
| c | |||||||||||||||||
| Ή | |||||||||||||||||
| ε Γ0 | CO | 140 | <0 | CO | LD | CM | CO | <0 | CM | <0 | CN | <0 | CM | ||||
| 1—1 | rH | rH | ι—1 | O | i—I | 1—1 | i—1 | m | 1—1 | CO | T-1 | CO Λ | T—1 | oo Λ | |||
| υ | |||||||||||||||||
| fO | |||||||||||||||||
| Γ~ | |||||||||||||||||
| rd | LD | LO | iD | lO | 32 | 32 | |||||||||||
| 4-) CO 0 | r- | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | 00 | CO | ||||
| K, o | K o | h. o | k* o | A | Λ | ||||||||||||
| c +4 W | |||||||||||||||||
| (ϋ ι—d > OJ c rH '03 | Impenem | <0,008 | 0,015 | m rH o o | <0,008 | 32 | 32 | 32 | 32 | <0,25 | •ŇT | 0,5 | >128 | <0,25 | rH | ||
| Ό | |||||||||||||||||
| O | |||||||||||||||||
| S-J | |||||||||||||||||
| X | |||||||||||||||||
| ♦rd | |||||||||||||||||
| S | |||||||||||||||||
| •H | |||||||||||||||||
| 4-) | 1 u | ω | x | az | |||||||||||||
| C < | CO | o 03 | th | U 03 | + 0 | let | th | az JZ | cn | ||||||||
| o | 03 | 2 | (D | -P | lO | ||||||||||||
| cn □ | 2 | 2 | (D | CN | az | CO | |||||||||||
| cn | σι JZ | w | σ | az | cn | 2 | 21 | r- <0 | az C | c CO | az a | r- CM | |||||
| c N | rH | 4J | x | o | x | az | σ | CD | σ | CD | tfl | > | ε | ||||
| CN | <D | 4-1 | r- | 4-1 | x | lT) | 140 | 140 | CN | 140 | > | < | CN | u | |||
| CP | 2 | Φ | m | (D | 4-) | m | m | O | CO | —' | σ | u | |||||
| C | CN | 2 | rH | 2 | (D | cn | % | U | ao | σ | Eh | ||||||
| Γ0 CP | < | 2 | c | CO | u | u | < | c | rH | 140 | < | ||||||
| U | CO | u | u | •H | 3 | H | u | c | CO | OA | CN | ||||||
| * | M o | U | rH | t—l | u | i-H | u | (O | 0 | H | co | > | CO | ||||
| rH | H | o | o | E-t | o | cd | E-i | a | ,pH | < | > | < | U | CO | |||
| < | u | Cu | < | u | Γ- | CO | 4J | CO | co | u | O | ||||||
| c0 | >1 | •n | e | e | -r-1 | e | Eh | q | |||||||||
| CO | CO | CO | CO | CO | to | CO | C0 | '-H | ''H | 3 | 3 | -d | 3 | < | Ή | ||
| r-H | □ | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 0 | CO | •H | •H | fO | Ή | tn | ||
| o | <D | Q) | <D | <D | CD | (D | (D | Q) | e | υ | 0 | 0 | o | CJ | •4 | 3 | |
| .Ω | L | H | L | L | L | lq | L | L | φ | OJ | Q) | CD | (D | CD | '“H | L | |
| c0 | 3 | □ | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | C0 | ,<o | CO | CO | <0 | tfl | O | <D | |
| Eh | <0 | <0 | CO | fO | Ό | Ό | tO | <0 | X | )+4 | )*-4 | 0-4 | M-4 | Ό | Ό | ||
| CO | CO | CQ | CO | CO | <O | CO | CO | co | to | CO | co | CO | co | CO | cô |
Tabulka 1. Antimikrobiálne vlastnosti 7-acylamino-3-heteroaryltiocefémov
| 18 | 0, 13 | 0, 13 | 0, 13 | 0, 13 | rH | rH | rH | t—1 | CM | 0, 13 | Lf) P o | t—1 | 0, 25 | 32 | 0,5 | >32 |
| LD | Lf) | Lf) | Lf) | Lf) | ||||||||||||
| r- | CM | CM | CM | CM | CM | CM | ||||||||||
| i—1 | rH | rH | rH | i—1 | CM | i—1 | rH | CM | P | CO | rH | Γ0 | ||||
| o | o | o | o | o | Λ | Λ | ||||||||||
| m | Lf) | CO | o | LD | Lf) | LD | ||||||||||
| <0 | t—H | CM | o | o | kO | |||||||||||
| rH | p | rH | i—1 | i—1 | rH | rH | K | P | p | rH | rH | |||||
| o | o | o | o | o | o | |||||||||||
| lO | 13 | .25 | 13 | 'PO o | Lf) | Lf) | Lf) | Lf) | O | lf) CM | Lf) | o | CM | |||
| r~l | P | K | P | P | rH | P | CO | |||||||||
| o | o | O | o | o | o | o | o | o | O | o | o | Λ | ||||
| n | Lf) | CO | o | Lf) | Lf) | 32 | ||||||||||
| rH | CM | rH | rH | c—1 | i—1 | í—1 | i—1 | CM | t-H | t—1 | CM | CM | t—1 | |||
| *» | P | p | p | P | A | |||||||||||
| o | o | o | o | o | ||||||||||||
| m | ď) | Lf) | CO | Lf) | LD | lf) | ro | |||||||||
| ro | CM | CM | CM | rH | i—1 | i—1 | r—1 | i—1 | O | t—1 | rH | CO | 32 | |||
| T“—i | *. | P | p | p | P | p | ||||||||||
| o | o | o | o | OJ | o | o | ||||||||||
| Iinpenem | <0,008 | 0,015 | 0,015 | <0,008 | 32 | 32 | 32 | 32 | LD | <0,25 | ’C1 | 0,5 | >128 | <0,25 | I-1 | |
| ---- | Cú | |||||||||||||||
| 1 o | W | x | CÚ | |||||||||||||
| ro | u ro | eth | υ ro | + υ f0 | Met | eth | CZ X X | CO uo | ||||||||
| co | S | —' | 2 | d) | CM | C£ | CO | |||||||||
| 2 | t-H | p | Cú | c | cú | Γ*“ | ||||||||||
| □ | ro | X | CD | CÚ | CO | CM | LD | c | ro | a | CM | |||||
| E | rH | X | x | O | x | CÚ | σ | LD | σ | ro | > | e | CJ | |||
| N | CM | (D | 4-J | Γ- | P | x | Lf) | LO | Lf) | CM | LíO | > | '—' | CM | ||
| •H | σ | 2 | 0) | CO | d) | x | CO | ro | O | CO | CQ | — | σ | CJ | ||
| C | CM | --r | s | rH | 2 | d) | CO | % | o | σ | Eh | |||||
| Π3 | < | 2 | c | CO | CJ | CJ | < | C | t-H | lT) | <C | |||||
| o | CO | CJ | CJ | •H | 3 | E-i | CJ | c | <0 | σ | CM | |||||
| Ul | o | (J | t-H | CJ | ro | U | < | Eh | to | > | ^r | U | Ό | |||
| O | Eh | 0 | u | H | 0 | LD | En | a | •H | C | > | CO | < | cn | ||
| < | cj | Qj | < | u | r- | < | cn | -U | co | U | 0 | |||||
| •H | E | E | •H | E | H | c | ||||||||||
| CO | . co | CO | CO | to | CO | CO | co | P | ’-H | 3 | 3 | P | 3 | < | •H | |
| 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 0 | fO | •H | P | fO | Ή | th | ||
| <b | d) | d) | d) | d) | d) | d) | d) | e | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | •H | 3 | |
| P | P | P | P | P | R | P | R | d) | d) | d) | d) | d) | d) | M | P | |
| 23 | 23 | 23 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | fO | Ό | tO | Ό | Ό | fO | o | d) | |
| fo | 05 | Ό | fO | Ό | (0 | (0 | Ό | X | tp | tp | tp | tp | tp | CJ | (0 | |
| CQ | Cn | Cn | Cf) | CO | cn | cn | <n | cn | bq | bi | bi | b] | bi | bq | bi |
165
| Tabulka 1. Antimikrobiálne vlastnosti 7-acylamino-3-heteroaryltiocefémov | OJ | Lf) CN O | tn o | tn CN K. o | 0,25 | t-H | i—1 | CN | CN | CN | 0,25 | 1—I | CN | 0,54 | 32 | 16 | >32 |
| m OJ | m «—1 o | m r—1 K, o | cn r-1 o | co o o | r*H | CN | í—1 | CN | m CN K o | CN | CN | tn K o | 1 | <0 i—1 | CN cn Λ | ||
| CN CN | Lf) CN O | tn CN o | m t—I o | 1 | CN | CN | CN | CN | TT | m rH K o | u*> (N o | i—1 | tn CN o | 1 CO | 'tr | CN cn Λ | |
| ϊ—1 OJ | cn r—1 K o | tn CN o | tn CN o | cn rH o | rH | T—i | r~1 | i—1 | CN | m T—1 o | r-4 | CN | Lf) O | CN cn | CN cn | ||
| o OJ | m CN K o | tn CN O | tn CN O | m rH o | m K o | i—1 | r-t | r-1 | CN | CD O K. o | Lf) O | tn CN o | cn r-H o | CD | CD | CN cn Λ | |
| σ» i—1 | LO K o | tn o | tn o | tn o | Ol | CN | CN | CN | 'tr | tn o | Ol | 'tr | i—1 | CN cn Λ | -tr | CN cn Λ | |
| £ (D C (D Cl £ IP | CO o o o VI | m t—1 O o | Lf) i—1 O O | co o o o VI | CN m | CN cn | CN cn | CN cn | <0 | tn CN •k o VI | 'tr | m o | 00 OJ r-l A | n CN s. o VI | i—1 | ||
| to □ £ N •H C TO CP P O | n j—l CN ΟΊ CN U U H < to 3 ω P 3 TO V) | 1 u TO i—1 cn p P Φ S co r—1 O CJ TO 3 Φ P 3 TO CO | + o TO '—1 cn tí P Φ 2 rp U Qj TO 3 Φ In 3 TO V) | tn p 4-1 Φ 2 cn o r- rn i—1 u u Eh < TO 3 Φ P 3 TO co | 1 o TO 1—1 te P -P (L) 2 r-l O U TO 3 Φ P 3 TO CO | + u TO 1—1 te tí P Φ 2 CD r~~ TO 3 Φ P 3 TO CQ | če p P Φ 2 cn σ in m cn u U Eh < TO 3 Φ P 3 TO V) | té P P Φ 2 CD m cn 4fc C •H TO Qj CO TO 3 Φ Q 3 TO CO | te P P Φ 2 m o TO 3 CJ P P -H 0 £ Φ TO P co | CN 1-1 CN σ CN U O Eh < TO •p >—1 TO CJ Φ TO Mh | [- CD CD m cn U U Eh < £ 3 *P 0 Φ TO Cp Cti | te C TO > < C TO > £ 3 •P CJ Φ TO *P Cti | te C TO > CQ C TO > TO -P P TO CJ Φ TO cp Cti | te Q, i—1 σ £ 3 •p CJ Φ ť0 *P Cti | CN σ σ n CN CJ CJ Eh •p rp O CJ Cti | cn n co r~ CN CJ CJ Eh < TO TO 0 Q •P tn 3 P Φ TO oi |
166
| Tabulka 1. Antimikrobiálne vlastnosti 7-acylamino-3-heteroaryltiocefémov | |||||||||||||||||
| σ CN | lO CN r-H K o | LO CN i-H o | LO CN o | LO CN i—1 K, o | r-H | r—1 | l-1 | CN | CN | lO CN K o | CN | ’Ňľ | LT) O | CN CO Λ | kO r-1 | CN CO Λ | |
| 00 CN | LO ·>. o | LO CN o | LD O | m t-H K o | 00 | CO | 00 | CO | kO i—1 | io *» o | ’tr | 00 | CN | CN CO Λ | CN CO | CN CO Λ | |
| Γ* C\1 | LO o | LO CN O | LO *» o | LO CN O | CO | 00 | CO | kO cH | kO rH | CN | 00 | 00 | CN | CN CO Λ | CN CO Λ | ||
| LO CN | LO O *» o | LO O o | CO • o o | CO O *» o | lO CN O | lO ·» o | LD O | LO *» o | LD O | LO O O | LO K. o | i—1 | LO O O | LO i-H | |||
| LO CN | LO CN O | co i—1 o | CO rH o | CO i—1 o | i—1 | i—f | 1—1 | i—1 | CN | CO rH O | lO K o | x—1 | lO CN *» o | CM CO | 1—1 | CN CO Λ | |
| e ω c o a E H | 00 O O O VI | LO i—1 o o | m r-H O O | CO o o o VI | C\J CO | CN CO | CM CO | N ΓΩ | kO | m CN K o VI | LO ·*. o | 00 CN i—1 Λ | LO CN O VI | t“1 | |||
| CO o E N -H C CC σ o o | m t—4 CN σι CN o u H < CO 3 Φ 0 □ Φ CO | 1 O co í-) « r -P φ 2 < co r—I 0 u CO 3 Φ 0 3 <0 CO | + u rc i—1 cn x 4-1 Q) S i—1 U Oj CO □ Φ M 3 Φ CO | w x 4-3 d) 2 σ o Γ- ΟΟ 1—1 U O H < CO 03 d) 0 □ Φ CO | 1 u rc i—1 cd x 4.3 d) 2 r—1 0 u co 03 d) 0 03 <C co | 4- u rc i—1 cd x 4-3 d) 2 CO r- co 03 ω M 03 CD CO | Od x 4-3 d) 2 (O σ lO CO CO u u E-1 < CO □ Φ 0 03 <C CO | cd x 4-3 d) 2 LO LO co 4fc c -H tC α CO CO □ d) 0 3 CC co | rd X 4-) d) 2 lO O CO 3 u •o 4-3 -N O E 0) fC X CO | CN i—t CN σ CN U U E-* < CO •o M rc U Φ fC dq CO | Γ- LD LO lO CO U CJ H e 3 H CJ Φ <C dq CO | cd C (C > < C tC > e 3 H O Φ <D dq CO | Cd C rc > ω c CD > CO •H —i Φ CJ Φ <C dq cô | cd a *.—* t—l σ < 3 •H CJ Φ Φ dq co | CN σ σ ιθ CN U O E-< < •H -q O Φ CO | CO LO CO [ CN U U E-i <C <c co o 3 o 3 0 Φ Φ CO |
Tabuľka 2. Účinky séra na in vivo vlastnosti 7-acylamido-3-heteroaryltiocefémov
| Účinok na septikémiu u myšíe | O m Q CJ | 2,41 | 0,39 | ||||
| dávka (mg/kg) / % prežitia | 10/100 5/100 2,5/60 1,25/20 0,625/10 | o o o o o § g σ> lo co N N N N q LO CN LO CO £ CN i—1 CD [- CN LO CO rH O CN 1—1 o O O O | |||||
| Farmakokinetické vlastnosti | dávka (mg/kg) | LO K r~~ CN | |||||
| vylučovanie (L/h/kg) | 0,95 | ||||||
| Π3 ť X! w M Π3 k, X 4-) ω | o\° Γ0 | ||||||
| Ľudské sérum väzbový ef ektb | CN | kO | ’T | ro | |||
| Väzba na sérum3 | človek | 55 | CO 00 | ||||
| opica Makak rhesus | 93 | ||||||
| krysy | 56 | ||||||
| Zlúče- nina | Vanco- mycín | rH | CN | CO | ST | iO |
168
| Účinok na septikém.iu u myší® | O If) Q ω | <0,31 | <0,31 | |||||||
| dávka (mg/kg) / % prežitia | 5/100 2,5/100 1,25/100 0,625/100 0,312/30 | 5-/100 2,5/100 1,25/100 0,625/100 | ||||||||
| Farmakokinetické vlastnosti | dávka (mg/kg) | 20, 0 | ||||||||
| vylučovanie (L/h/kg) | 0,79 | |||||||||
| ω •H t cn • 'C '>, ra 4J P V) | o\o | O\O cn | 10% | |||||||
| Ľudské sérum väzbový efektb | 128 | 128 | CN | rd | sr | CO LO CN | CN | CN | ||
| fC E □ M '0 cn ra c ra jt N :ra > | človek | 83 | 06 | 09 | ||||||
| opica Makak rhesus | ||||||||||
| m >. ui | Lf) CO | |||||||||
| Zlúče- nina | r- | CO | σι | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 1 |
169
| Účinok na septikémiu u myší® | O in Q ω | 0,39 | CD O | 1,29 | |||
| dávka (mg/kg) / % prežitia | 0,312/90 | o o o o O O CM rH r-l “ ’ \ \ \ LD CM o o ; cm r-i CM r-l ° O O | 5/100 2,5/100 1,25/100 0,625/60 0,312/30 | 1,25/100 0,625/80 0,312/20 0,156/20 | |||
| Farmakokinetické vlastnosti | dávka (mg/kg) | LO i—1 | 20,0 | 42,5 | |||
| vylučovanie (L/h/kg) | m o | 2,17 | 1,25 | ||||
| m •h £! ω P h. -P ? 00 | 38% | 2% | 23% | 0\° CD CM | |||
| Ľudské sérum väzbový efektb | C\J | i—1 | CM | CM | Cs] | ||
| Väzba na sérum3 | človek | 83 | CD CD | CD CD | CO *sP | ||
| opica Makak rhesus | 88 | 81 | r~ CD | 83 1 | |||
| krysy | <0 r- | r- | 55 | kD r- | |||
| Zlúče- nina | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 |
170
| Účinok na | (U Ή >W E n O •H ε '(L) •H 4-) a o w | o un Q Ld | o o i—1 | σι r~ o | 0, 83 | |||||||||||||
| dávka (mg/kg) | / % prežitia | 0,078/20 | | 2,5/80 | 1,25/58 | 0,625/30 | 0,312/10 | 0,156/20 | O CO \ LD | 2,5/80 | 1,25/70 | 0,625/0 | 0,312/0 | 1 5/100 | 2,5/100 | 1,25/40 | 0,625/30 | ||
| to 2«; | Cn | o | o | |||||||||||||||
| 12 | > | ·» | ||||||||||||||||
| o | 'fO | tľ> | o | o | ||||||||||||||
| •H | H | Ό | ε | CM | CM | |||||||||||||
| 4-1 | -M | |||||||||||||||||
| o | tn | |||||||||||||||||
| c | 0 | |||||||||||||||||
| -H | c | (U | ||||||||||||||||
| 4-) | •H | |||||||||||||||||
| 0 | tn | c | (L/h/kg) | |||||||||||||||
| (0 e M Π3 Cl4 | to rp > | lučova | 1,59 | 0,73 | ||||||||||||||
| > | ||||||||||||||||||
| . fO | ||||||||||||||||||
| -P •H | £7 ™ ω | o\° | 3% | |||||||||||||||
| •H Ό | (D 'S, w £ | o r- | ||||||||||||||||
| ro 4-) | > Λ | |||||||||||||||||
| cm | ||||||||||||||||||
| ε | ||||||||||||||||||
| o | ||||||||||||||||||
| M Ό | •Q | |||||||||||||||||
| tn | 4-1 | |||||||||||||||||
| o | Λί | |||||||||||||||||
| Ό) | Ό | (U | m | CM | ||||||||||||||
| 4-1 | ||||||||||||||||||
| tn Ό | :f0 > | (U | ||||||||||||||||
| o | ||||||||||||||||||
| 12 | ||||||||||||||||||
| O | ||||||||||||||||||
| > | O | C\] | ||||||||||||||||
| Π3 | O | 00 | σι | 00 | ||||||||||||||
| ε | i—1 | |||||||||||||||||
| 0 M Ό | >u | |||||||||||||||||
| tn | ||||||||||||||||||
| ba na | opica | Makak rhesus | LL | 97 | ||||||||||||||
| N | ||||||||||||||||||
| :rO | ||||||||||||||||||
| > | >, | |||||||||||||||||
| rys | 71 | r-~ cn | ||||||||||||||||
| 1 tu | tO | Csl | ||||||||||||||||
| >u | C | o | iP | |||||||||||||||
| o | •H | CM | CM | Csl | ||||||||||||||
| t—( | c | |||||||||||||||||
| CO |
171
| Účinok na | septikémiu u myší6 | O U*) Q CJ | 0, 39 | 0,76 | 1—1 m o v | ||||||||||||||
| dávka (mg/kg) | / % prežitia | 0,312/30 | 5/100 | 2,5/100 | 1,25/100 | 0,625/70 | 0, 312/40 | 10/100 | 5/100 | 2,5/100 | 1,25/90 | o cn \ m CN CD o | 5/100 | 2,5/100 | 1,25/100 | 0,625/100 | 0,312/80 | ||
| »qj | fO | kg | o | o | o | ||||||||||||||
| P | > | «b | |||||||||||||||||
| 0 H | -H | -QJ ,Ό | θ' ε | 20 | 20 | 20 | |||||||||||||
| 4-) | -P | ||||||||||||||||||
| O | w | ||||||||||||||||||
| C | 0 | ||||||||||||||||||
| H | c· | QJ | |||||||||||||||||
| Λί | 4-J | •H | |||||||||||||||||
| 0 | w | c | (L/h/kg) | ||||||||||||||||
| Π3 ε M Π3 tu | vla | lučova | 0,81 | 2,85 | 1,12 | ||||||||||||||
| > | |||||||||||||||||||
| (D | |||||||||||||||||||
| 4-) •H rH | £ ω | o\° | o\o | ο\θ | |||||||||||||||
| •H | σι | CD | LD | ||||||||||||||||
| Λ | τΗ | CD | |||||||||||||||||
| (D +J | > Λ | ||||||||||||||||||
| co | |||||||||||||||||||
| ε | |||||||||||||||||||
| o | |||||||||||||||||||
| P 'QJ | > | A | |||||||||||||||||
| 4-1 | |||||||||||||||||||
| 0 | |||||||||||||||||||
| OJ | J0 | QJ | i—1 | ||||||||||||||||
| .p | N | m | |||||||||||||||||
| m Ό | :r0 > | QJ | |||||||||||||||||
| □ | |||||||||||||||||||
| Pl | |||||||||||||||||||
| p; | |||||||||||||||||||
| QJ | |||||||||||||||||||
| > | *tr | CO | r- | ||||||||||||||||
| <0 | O | cn | CO | 'ŠT | |||||||||||||||
| ε | <—1 | ||||||||||||||||||
| éru | >u | ||||||||||||||||||
| m | |||||||||||||||||||
| äzba na | opica | Makak rhesus | 93 | Lf) m | |||||||||||||||
| > | >1 | ||||||||||||||||||
| CO >3 | r- | CN | lf) | ||||||||||||||||
| M | Γ | Lf) | cn | ||||||||||||||||
| Λί | |||||||||||||||||||
| 1 oj | fO | ||||||||||||||||||
| >u | C | m | 'tT | Lf) | |||||||||||||||
| o | •H | CN | CN | CN | |||||||||||||||
| r-H | c | ||||||||||||||||||
| NI |
172
O d)
L) -H u C •H Q) í> 4-1 q
•H
O
C
X
O
X •H
4-í
0)
| q | K | •H Cj | . -Q) | c |
| 'QJ | m | M N o | ZZ | c |
| cn | i—1 | 0 | Ή | |
| CN | (J CL | H | >u | |
| >, | σι | 4-1 | -3 | |
| X | CN | QJ | ||
| N | U | >, | C | QJ |
| :C0 | CJ | i—1 | •H | •H |
| > | H | -H | x | c |
| < | CO | 0 | QJ | |
| QJ | X | X | 4-1 | |
| •H | to | QJ | (0 | 0 |
| c | 3 | X | £ | C |
| QJ | Q) | '— | M | X |
| > | q | CO | 0 | |
| O | 3 | (J | Cu | Tj |
| C | Q! | X | ||
| (0 | Oj | |||
| 4-) CO | V) | X | -H 0) | -H q |
| ' | ZZ | 'QJ | N | N 0 |
| -H q | 0 | C QJ | 0 CL | a |
| N | β | > | > | |
| 0 | OJ | 0 | 3*1 | i—1 |
| a | c | C | i—1 | -H |
| Π3 | to | •H | CO | |
| •H | X | 4-1 | CO | 4-1 |
| 4-) | •H | cn | 4-1 | Q) |
| cn | q | QJ | X | |
| 0 | a | X | ||
| c | □ | |||
| X | CO | U | Ή | |
| 0 | S-l | vQ) | QJ | >cn |
| M | 'QJ | ω | X | |
| 73 | cn | > | ε | |
| O | '(0 | |||
| CL | O | □ c | XJ | 3 |
| X | c | |||
| -QJ | 0) | Q) | ||
| u | x | •H | m | •H |
| J | cn | cn | Q) | u |
| Oj | X | 2>i c · | C m | X |
(I) y-í c
X (D
CO x
c (D
Cn
0)
X 'QJ
| C QJ | N Q) | H •H | K | z> 3 | H |
| > | X | u | x-> | -σ | |
| 0 | Ή | 5 | -rd | QJ | |
| c | (0 | N | QJ | J | C |
| to | 0 | S-4 | CL | l—1 | |
| 4-1 | cn | a | -Q) | '3 | |
| cn | x | cn | 'CD | 4-1 | |
| X | o | c | C | ||
| QJ | u | g | QJ | QJ | |
| •C—1 | '> | •ΓΊ | 0 | > | £ |
| c | cn | 0 | -H | ||
| 0 | Q) | S | >1 | c | Sz |
| ZZ | > | o | M | CO | QJ |
| CO | O | 4_J | ZZ | 4-1 | CL |
| C | cn | X | |||
| ε | CO | c | > | QJ | |
| 3 J 'QJ | 4-1 cn | •H £ | C Ή | cn | Ή C |
| cn | 4-1 | c | M | QJ | |
| <0 | o | QJ | ZZ | >CJ | |
| CO | c | <0 | >U | QJ | |
| c | x | '3 | 3 | •H | |
| 0 | 0 | c-1 | |||
| JC | CL | N | Q) | ||
| c | •H | •H | |||
| •H C | u H | Φ 4-í | C co — | Ui CL | |
| QJ | S | 4-> | H | > 1 | |
| >U | cO | r—I | 0 cn | zz | |
| '3 | S-4 | S-4 | •H | >U '> | 0 |
| 1—I | QJ | 4-1 | 3 M | C | |
| N | ε | cn | ω | X ZZ | •H |
| o | -M | >, | >u | ||
| o\° | a | o\° | w | > 3 | '3 |
| CO | x | U | X | QJ |
173
Tabulka 3
Porovnanie rýchlosti rozkladu vybraných zlúčenín v krysom sére
| Zlúč. | C (7)'-substituent | C (3)-substituent | Rýchlosť rozkladu v krysom sére (%/h) | Klírens u potkanov (1/h/kg) |
| A | xOH -λχΥ s^CI | /SÄJ ks^NH2 | 55% | 5,3 |
| B | „OH | <s^NH2 | 3% | 0,73 |
| C | ΐθΗ η·ΛΧ^ | /sX?N ks/X^NH2 | 9% | 0,79 |
| D | ΐ°Η | ú—. | 6% | 0,51 |
174
Odborníci v odbore sú si plne vedomí, že tento vynález je dobre prispôsobený na uskutočnenie predmetov a získanie uvedených cieľov a výhod, ako aj v nich obsiahnutých podstát. Molekulárne komplexy a metódy, postupy, liečenia, molekuly, špecifické zlúčeniny tu opísané sú teraz reprezentatívnymi príkladmi výhodných konkrétnych foriem a nie sú formulované tak, aby rozsah vynálezu akýmkoľvek spôsobom obmedzovali. Zmeny a iné použitia, ktoré môžu napadnúť odborníka v odbore, sú zahrnuté v duchu vynálezu, ako je definovaný rozsahom nárokov.
Odborníkom v odbore je známe, že obmeny substituentov a modifikácie je možné uskutočniť bez toho, aby došlo k odchýleniu sa od rozsahu a ducha vynálezu.
Všetky patenty a publikácie uvedené v opise naznačujú úroveň, ktorá sa odborníkmi v odbore dosiahla. Všetky patenty a publikácie sú tu uvedené ako odkaz na rovnaký rozsah, akým každá individuálna publikácia je špecificky a individuálne označená odkazom.
Vynález, ako je tu ilustratívne opísaný, sa môže uskutočňovať bez akéhokoľvek prvku alebo prvkov, obmedzenia alebo obmedzení, ktoré tu nie sú špecificky uvedené. Tak napríklad, každopádne akýkoľvek termín zahŕňajúci, v podstate sa skladajúci a skladajúci sa môže byť nahradený ktorýmkoľvek z ostatných dvoch výrazov. Výrazy a'vyjadrenia, ktoré sa tu použili, sú mienené ako výrazy opisu a nie ako výrazy obmedzenia a nie je žiadnym zámerom, aby pri použití týchto termínov a výrazov došlo k vylúčeniu akéhokoľvek uvedeného a opísaného ekvivalentu alebo rysu alebo ich častí a rozumie sa, že sú možné rôzne modifikácie, ktoré spadajú do rozsahu vynálezu. Rozumie sa, že aj keď je tento vynález špecificky doložený výhodným uskutočnením a voliteľnými znakmi, sú tiež možné modifikácie a variácie opísanej koncepcie, o ktorých rozhodne odborník v odbore a tieto modifikácie a variácie sa považujú za súčasť rozsahu vynálezu, ako je definovaný nasledujúcimi nárokmi.
175
Naviac, tam, kde rysy a aspekty tohto vynálezu sú opísané pomocou Markushových skupín, potom odborníkom v odbore je známe, že vynález je zároveň opísaný pomocou akéhokoľvek člena alebo podskupiny členov Markushovej skupiny. Napríklad, ak substituent X je opísaný ako substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm brómu, atóm chlóru a atóm jódu, potom nároky, kde X je atóm brómu a nároky, kde X je atóm brómu a atóm chlóru, sú úplne opísané.
Vynález je opísaný široko a všeobecne prijateľne. Každý užší druh a subgenerická podskupina spadajúca do všeobecného opisu tiež tvorí súčasť tohto vynálezu. To zahŕňa všeobecný opis vynálezu s podmienkou alebo' s negatívnym obmedzením odstraňujúcim akýkoľvek predmet zo skupiny, bez ohľadu na to, či je alebo nie je odstránený materiál menovite tu uvedený.
Vynález je bližšie opísaný v nasledujúcich nárokoch.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina vybraná zo skupiny zahŕňajúcej (7R)-Ί-[(Z) -2- (2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxylamino) acetamido] -3- [2- (2-aminoetyltiometyl) pyrid-3-yltio] -3-cefém-4- ; -karboxylovú kyselinu, (7R)-7 - [ (Z) -2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxylamino)-acetamido]-3-[2-(2-guanidinoetyltiometyl)pyrid-3-yltio] -3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, (7R)-7-[ (Z) -2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl) -2-(hydroxyimino)acetamido] -3- [2- (2-guanidinoetyltiometyl) pyrid-3-yltio] -3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, (7R)-7- [ (Z) -2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxylamino)acetamido] - 3- [2 - (2-aminoetyltiometyl) pyrid-3-yltio] -3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxylamino) acetamido] -3- [4- (2-aminoetyltiometyl) pyrid-3-yltio] -3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, (7R) -7- [ (Z) - 2- (5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl) - 2- (hydroxylamino) acetamido] -3- [4- (2-aminoetyltiometyl) pyrid-3-yltio] -3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, (7R) -7- [ (Z) -2- (2-aminopyrid-6-yl) -2- (hydroxyimino) acetamido] -3- [4- (2-aminoetyltiometyl) pyrid-3-yltio] -3-cefém-4-karboxylovú kyselinu.
- 2. Zlúčenina vybraná zo skupiny zahŕňajúcej (7R) -7- [ (Z) -2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)177 acetamido]-3-[2-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[2-(2-guanidinoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, ;(7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl) -2-(hydroxyimino)acet amido] -3 - [2-'(2-guanidinoetyltiometyl) pyrid-3-yltio] -3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, (7 R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[2-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl) -2-(hydroxyimino)acet amido]-3-[4-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4 - karboxylovú kyselinu, (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[4-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu. , .
- 3. Zlúčenina vybraná zo skupiny zahŕňajúcej (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl) -2-(hydroxyimino)acet amido]-3-[2- (2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[2-(2-aminoetyltiometyl)-pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, (7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-5-chlórtiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acet amido]-3-[4-(2-aminoetyltiometyl)pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, a178 (72?) -7- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yi) -2- (hydroxyimino) acetamido]-3-[4-(2-aminoetyltiometyl) pyrid-3-yltio]-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu.
- 4. Zlúčenina všeobecného vzorcaNHR'2 alebo jej farmaceutický prijateľná sol, v ktoromR'1 je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka a -C (0) CH (NH2) CH3;R'2 je atóm vodíka alebo acylová skupina, ktorá je štiepená enzýmom vyskytujúcim sa u cicavcov, s podmienkou, že obidva substituenty R'1 a R'2 nie sú súčasne atómami vodíka;B alebo L je atóm dusíka a druhý z nich je atóm uhlíka; aQ je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka a -CX, kde X je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka a atóm chlóru.
- 5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde R'2 je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, -C(O)-R88, -C(O)-OR89,-C (0)-CH (NHR'3)-alk4, a-C(O)-O-CH2'179 kdeOR88 je ''-n aleboR'3 je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, -C (O)-OR89 a -C (O)-CH (NH2)-alk4, alk4 je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka a prípadne substituovanú alkylovú skupinu, kde táto alkylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, fenylovú skupinu -COOH, -C (O)-OR89, -C(O)NH2, -OH, -SH, -NH2NH a skupinu8 5R je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej benzhydrylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, alylovú skupinu, p-nitrobenzylovú skupinu, benzylovú skupinu, p- alebo o-nitrobenzylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretylovú skupinu, alylovú skupinu, cinamylovú skupinu, benzhydrylovú skupinu, 2-chlóralylovú skupinu, terc-amylovú skupinu, tritylovú skupinu, 4-metoxytritylovú skupinu, 4,4'-dimetoxytritylovú skupinu, trimetylsilylovú skupinu, terc-butyldim&tylsilylovú skupinu, p-(trimetylsilyl)etylovú skupinu, 4- alebo 2-metoxybenzylovú skupinu, 2,4-dimetoxybenzylovú skupinu, 3,4-dimetoxybenzylovú skupinu, 2,4,6-trimetoxybenzylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu a 3,3-dimetylalylovú skupinu.
- 6. Zlúčenina všeobecného vzorca180NHR’2 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktoromR'1 je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka a -C(O)CH(NH2)CH3, a z 2R' je atóm vodíka alebo acylová skupina, ktorá je štiepená enzýmami vyskytujúcimi sa u cicavcov, s podmienkou, že obidva substituenty R'1 a R'2 nie sú súčasne atómami vodíka.
- 7. Zlúčenina podlá nároku 6, kde substituent R'2 je vybraný zo-C (O)-CH (NHR )-alk4, a-C (O) -OR89, kdeR'3 je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, -C (O)-OR89 a -C (O)-CH (NH2)-alk4, alk4 je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka181 a prípadne substituovanú alkylovú skupinu, kde táto alkylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, fenylovú skupinu, -COOH, -C(O)-OR89, -C(O)NH2, -OH, -SH, -NH2 a skupinu9 9R je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej benzhydrylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, alylovú skupinu, p-nitrobenzylovú skupinu, benzylovú skupinu, p- alebo o-nitrobenzylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretylovú skupinu, alylovú skupinu, cinamylovú skupinu, benzhydrylovú skupinu, 2-chlóralylovú skupinu, terc-amylovú skupinu, tritylovú skupinu, 4-metoxytritylovú skupinu, 4,4'-dimetoxytritylovú skupinu, trimetylsilylovú skupinu, fcerc-butyldimetylsilylovú skupinu, p-(trimetylsilyl)etylovú skupinu, 4- alebo 2-metoxybenzylovú skupinu, 2,4-dimetoxybenzylovú skupinu, 3,4-dimetoxybenzylovú skupinu, 2,4,6-trimetoxybenzylovú skupinu, metoxymetylovú skupinu a 3,3-dimetylalylovú skupinu.
- 8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde substituent R'3 je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, metylovú skupinu a skupinu -C(0) -CH(NH2)CH3.
- 9. Zlúčenina podľa nároku 7, kde substituent alk4 je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka, -CH3, -CH(CH3)2, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2COOH, -CH2CH2COOH,-CH2-C(O)NH2, -CH2CH2-C(O)NH2 a
- 10. Zlúčenina vybraná zo skupiny zahŕňajúcej (7 J?) — 7 — [(Z) -2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-(2-(2-N-(L)-ornitylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yl182 tίο}-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, (7R) -7- [. (Z) -2- (5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl) -2- (hydroxyimino) acetamido]-3-{2-[2-N-(L)-prolylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio)-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu,I (7 R)-7-[(Z)-2-(5-N-(L)-alány1amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hyd roxyimino)acetamido]—3—{2-[2-aminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3 -cefém-4-karboxylovú kyselinu, (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]—3-{2—[2-N-(L,L)-alanylalanylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, (7 R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-{2-[2-N-glycylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, (7 R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tladiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-{2-[2-N-(L)-aspartylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]—3—{2—[2-N- (L)-alanylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio} -3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, (7R) - 7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-{2- [2—N- (L) - (Na-metyl)alanylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-{2-[2-N-(L)-histidylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-{2-[2-N-(L)-valylaminoetyltiometyl]-pyrid-3-yltio)183-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, (7R)-7-[. (Z)-2- (5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl) - 2- (hydroxyimino) acetamido]-3-{2-[2-N-(L)-asparagylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, (7R) -7- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl) -2- (hydroxyimino)'acetamido]-3-{2-[2-N-(L)-lyzylaminoetyltiometyl]-pyrid-3-yltio} -3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, (7R) -7- [(Z) -2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-{2-[2-N-(L)-serylaminoetyltiometyl]-pyrid-3-yltio} -3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[2-[2-N-(L)-glutaminylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yl tio}-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3—{2-[2-(5-metyl-l,3-dioxolán-4-én-2-ón-4-yl)metoxykarbonyi)aminoetyltiometyl]pyrid-3-y1tio}-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, a (7 R)-7-[(Z)—2—(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3-[2-[2-N-(L)-pyrogiutamylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu.
- 11. Zlúčenina vybraná zo skupiny zahŕňajúcej (7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3—[2 — [2-N— (23)-ornitylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, (7R)-Ί-[(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(hydroxyimino)acetamido]-3—{2-[2-N-(L,L)-alanylalanylaminoetyltiometyl]pyrid-3 -y 1 tio }-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu,184 (72?) -7- [ (Z) -2 - (5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl) - 2- (hydroxyimino) acetamido]-3-{2-[2-N- (L) -aspartylamidoetyltiometyl]pyrid-3-yltio} -3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, (72?) -7- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl) -2- (hydroxyimino) acetamido]-3-{2-[2-N-(L) -alanylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio] -3-cefém-4-karboxylovú kyselinu,'· (72?) -7- [ {Z) — 2 — (5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl) - 2- (hydroxyimino) acetamido]-3-{2-[2-N- (L) - lyzylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio }-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, (72?) - 7- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl) -2- (hydroxyimino) acetamido]-3-{2-[2-N-(L)-glutaminylaminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu, a (72?) - 7- [ (Z) -2- (5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl) -2- (hydroxyimino) acetamido]-3-{2-[2-(5-metyl-l,3-dioxolán-4-én-2-ón-4-yl)metoxykarbonyl)aminoetyltiometyl]pyrid-3-yltio}-3-cefém-4-karboxylovú kyselinu.
- 12. Zlúčenina všeobecného vzorca v ktorom je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodíka,185-C (O)-R88, -C (O)-OR89,-C (O) -CH (NHR'3) -alk4, a skupinu kdeR'3 ,je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodika, -C (O)-OR89 a -C (O)-CH (NH2)-alk4, alk4 je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej a,tóm vodika a pripadne substituovanú alkylovú skupinu, kde táto alkylová skupina je pripadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm vodika, fenylovú skupinu, -COOH, -C(O)-OR89, -C(O)NH2, -OH, -SH, -NH2 a skupinu g Q ,R je substituent vybraný zo skupiny zahŕňajúcej benzhydrylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, alylovú skupinu, p-nitrobenzylovú skupinu, benzylovú skupinu, p- alebo o-nitrobenzylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretylovú skupinu, alylovú skupinu, cinamylovú skupinu, benzhydrylovú skupinu, 2-chlóralylovú skupinu, terc-amylovú skupinu, tritylovú skupinu, 4-metoxytritylovú skupinu, 4,4'-dimetoxytrityiovú skupinu, trimetylsilylovú skupinu, terc-butyldimetylsilylovú skupinu, p-(trimetylsilyl)etylovú skupinu, 4- alebo 2-metoxybenzylovú skupinu, 2,4-dimetoxybenzylovú skupinu, 3,4-dimetoxybenzylovú skupinu, 2,4,β-trimetoxybenzylovú skupinu, metoxymetylovú186 skupinu a 3,3-dimetylalylovú skupinu.
- 13. Zlúčenina alebo jej sol podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12, ktorá je aktívna proti stafylokokovým baktériám rezistentným proti meticilínu vybraným zo skupiny zahŕňajúcej S. aureus Col (MethR) (lac-), S. aureus 76 (MethR) (lac+) , S. aureus ATCC 33593 (MethR) , S. aureus Spain #356 (MethR) a S. haemolyticus 05 (MethR) .
- 14. Antibakteriálna kompozícia na liečenie stafylokokových infekcií spôsobených baktériami rezistentnými proti meticilínu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny alebo jej soli podľa, ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 12 vo farmaceutický prijateľnom nosiči.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15549699P | 1999-09-22 | 1999-09-22 | |
| PCT/US2000/026069 WO2001021623A1 (en) | 1999-09-22 | 2000-09-21 | 7-acylamino-3-heteroarylthio-3-cephem carboxylic acid antibiotics and prodrugs thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK4122002A3 true SK4122002A3 (en) | 2003-03-04 |
Family
ID=22555673
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK412-2002A SK4122002A3 (en) | 1999-09-22 | 2000-09-21 | 7-Acylamino-3-heteroarylthio-3-cephem carboxylic acid antibiotics and prodrugs thereof |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1222194B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003509512A (sk) |
| KR (1) | KR20020068508A (sk) |
| CN (1) | CN1206231C (sk) |
| AR (1) | AR029004A1 (sk) |
| AT (1) | ATE297934T1 (sk) |
| AU (1) | AU784077B2 (sk) |
| BR (1) | BR0014230A (sk) |
| CA (1) | CA2385479A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ2002993A3 (sk) |
| DE (1) | DE60020862D1 (sk) |
| HK (1) | HK1048121B (sk) |
| HU (1) | HUP0202663A3 (sk) |
| IL (2) | IL148669A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02003024A (sk) |
| MY (1) | MY136038A (sk) |
| NO (1) | NO20021416L (sk) |
| NZ (1) | NZ517761A (sk) |
| PL (1) | PL354919A1 (sk) |
| RU (1) | RU2225868C2 (sk) |
| SK (1) | SK4122002A3 (sk) |
| TW (1) | TWI283682B (sk) |
| WO (1) | WO2001021623A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200202065B (sk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6534656B2 (en) * | 2001-05-31 | 2003-03-18 | North Carolina State University | Short synthesis of pyridine-based pharmaceutical intermediates |
| JP2006525340A (ja) * | 2003-04-30 | 2006-11-09 | トライン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | カルバセフェムβ−ラクタム系抗生物質 |
| CN111187281B (zh) * | 2020-02-11 | 2023-03-14 | 广西科技大学 | 含胍基的头孢菌素衍生物及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MA18891A1 (fr) * | 1979-07-05 | 1981-04-01 | Ciba Geigy Ag | Composes d'amino-thiadiazolyle,procede pour leur preparation |
| EP0025017A1 (de) * | 1979-08-28 | 1981-03-11 | Ciba-Geigy Ag | Polyazathiaverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen und Verwendung von letzteren |
| CA2089728A1 (en) * | 1990-09-13 | 1992-03-14 | James S. Frazee | Pyridylthio or pyridyloxy alkanoic acids |
| CZ287296A3 (en) * | 1994-04-01 | 1997-05-14 | Microcide Pharmaceuticals | Cephalosporin antibiotics and antibacterial preparations in which they are comprised |
| US5498777A (en) * | 1994-07-20 | 1996-03-12 | Merck & Co., Inc. | 3-thioheteroaryl cephalosporin compounds, compositions and methods of use |
| WO1996038450A1 (en) * | 1995-05-31 | 1996-12-05 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| MY127641A (en) * | 1995-10-12 | 2006-12-29 | Essential Therapeutics Inc | Cephalosporin antibiotics |
| JP4174093B2 (ja) * | 1998-01-09 | 2008-10-29 | 富士フイルムファインケミカルズ株式会社 | トリアゾール誘導体ハロゲン化合物の製造方法 |
| DE69902462T2 (de) * | 1998-05-13 | 2003-04-10 | Lg Chemical Ltd | Cephalosporin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antimikrobielle mittel |
-
2000
- 2000-09-19 AR ARP000104904A patent/AR029004A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-09-21 CZ CZ2002993A patent/CZ2002993A3/cs unknown
- 2000-09-21 WO PCT/US2000/026069 patent/WO2001021623A1/en active IP Right Grant
- 2000-09-21 AU AU77095/00A patent/AU784077B2/en not_active Ceased
- 2000-09-21 DE DE60020862T patent/DE60020862D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-21 CA CA002385479A patent/CA2385479A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-21 CN CNB008157464A patent/CN1206231C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-21 JP JP2001524998A patent/JP2003509512A/ja active Pending
- 2000-09-21 PL PL00354919A patent/PL354919A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-09-21 RU RU2002110444/04A patent/RU2225868C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-21 IL IL14866900A patent/IL148669A0/xx active IP Right Grant
- 2000-09-21 MX MXPA02003024A patent/MXPA02003024A/es active IP Right Grant
- 2000-09-21 HU HU0202663A patent/HUP0202663A3/hu unknown
- 2000-09-21 KR KR1020027003755A patent/KR20020068508A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-09-21 SK SK412-2002A patent/SK4122002A3/sk unknown
- 2000-09-21 MY MYPI20004413A patent/MY136038A/en unknown
- 2000-09-21 NZ NZ517761A patent/NZ517761A/en unknown
- 2000-09-21 EP EP00966807A patent/EP1222194B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-21 BR BR0014230-1A patent/BR0014230A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-21 AT AT00966807T patent/ATE297934T1/de not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-19 TW TW089119608A patent/TWI283682B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-13 ZA ZA200202065A patent/ZA200202065B/en unknown
- 2002-03-13 IL IL148669A patent/IL148669A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 NO NO20021416A patent/NO20021416L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-14 HK HK03100320.8A patent/HK1048121B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1222194B1 (en) | 2005-06-15 |
| ATE297934T1 (de) | 2005-07-15 |
| ZA200202065B (en) | 2007-11-28 |
| MXPA02003024A (es) | 2003-09-25 |
| NO20021416D0 (no) | 2002-03-21 |
| NO20021416L (no) | 2002-05-22 |
| CA2385479A1 (en) | 2001-03-29 |
| AR029004A1 (es) | 2003-06-04 |
| TWI283682B (en) | 2007-07-11 |
| NZ517761A (en) | 2003-10-31 |
| CN1206231C (zh) | 2005-06-15 |
| KR20020068508A (ko) | 2002-08-27 |
| IL148669A0 (en) | 2002-09-12 |
| AU784077B2 (en) | 2006-02-02 |
| AU7709500A (en) | 2001-04-24 |
| CN1451011A (zh) | 2003-10-22 |
| HUP0202663A3 (en) | 2003-10-28 |
| DE60020862D1 (de) | 2005-07-21 |
| HK1048121A1 (en) | 2003-03-21 |
| HK1048121B (zh) | 2005-11-04 |
| RU2225868C2 (ru) | 2004-03-20 |
| HUP0202663A2 (hu) | 2002-12-28 |
| WO2001021623A1 (en) | 2001-03-29 |
| CZ2002993A3 (cs) | 2002-07-17 |
| BR0014230A (pt) | 2002-05-21 |
| EP1222194A1 (en) | 2002-07-17 |
| PL354919A1 (en) | 2004-03-22 |
| MY136038A (en) | 2008-08-29 |
| IL148669A (en) | 2006-04-10 |
| JP2003509512A (ja) | 2003-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI715595B (zh) | 金屬-β-內醯胺酶抑制劑 | |
| KR102036393B1 (ko) | 아미딘 치환된 베타 - 락탐 화합물, 그의 제조법 및 항박테리아제로서의 용도 | |
| FI78702B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av -laktamantibioter och vid framstaellningen anvaendbara mellanprodukter. | |
| PT1965798E (pt) | Antibióticos de monobactama úteis | |
| SK126696A3 (en) | Cephalosporin antibiotics and antibacterial agents containing them | |
| EP0874854B1 (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| RU2281948C2 (ru) | Цефалоспориновые антибиотики, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения инфекции | |
| EP0376724A2 (en) | Cephalosporin compounds | |
| US6025352A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| SK4122002A3 (en) | 7-Acylamino-3-heteroarylthio-3-cephem carboxylic acid antibiotics and prodrugs thereof | |
| US6723716B1 (en) | 7-acylamino-3-heteroarylthio-3-cephem carboxylic acid antibiotics and prodrugs thereof | |
| KR20000057283A (ko) | 세팔로스포린 유도체 | |
| US6030965A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| RU2172317C2 (ru) | Производные цефалоспорина, содержащая их антибактериальная композиция, производные 2-аминотиазолов в качестве промежуточных соединений и способ их получения | |
| EP1059293A1 (en) | Novel amino chlorothiazole compounds | |
| NZ500512A (en) | Cephalosporin for treating beta-lactam antibiotic resistant bacteria (such as S. aureus, E. faecium or E. faecalis) or PBP2a-producing bacteria |