SE454590B - Forfarande for framstellning av 2-tiacefemderivat - Google Patents

Forfarande for framstellning av 2-tiacefemderivat

Info

Publication number
SE454590B
SE454590B SE8702302A SE8702302A SE454590B SE 454590 B SE454590 B SE 454590B SE 8702302 A SE8702302 A SE 8702302A SE 8702302 A SE8702302 A SE 8702302A SE 454590 B SE454590 B SE 454590B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
tert
methyl
butyldimethylsilyloxyethyl
enyl
Prior art date
Application number
SE8702302A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8702302D0 (sv
SE8702302L (sv
Inventor
M Alpegiani
A Bedeschi
M Foglio
G Franceschi
E Perrone
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838323129A external-priority patent/GB8323129D0/en
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of SE8702302D0 publication Critical patent/SE8702302D0/sv
Publication of SE8702302L publication Critical patent/SE8702302L/sv
Publication of SE454590B publication Critical patent/SE454590B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

454 590 vari Rl, R2 har den ovan angivna betydelsen och Z betecknar i) ii) iii) iv) en grupp med formeln SR7 vari R7 betecknar en alkylgrupp med 1-8 kolatomer, en fenyl- eller tolylgrupp, eller, företrädesvis, en heterocyklisk grupp, i synnerhet en 2-bensotiazolyltio- eller l-metyl-tetrazol-5-yl-tio- 'QIUPPI en grupp med formeln SCOR8 vari R8 betecknar en eventuellt substituerad lägre alkylgrupp, företrädesvis en metylgrupp, COR9 / en grupp med formeln -N , vari R9 och Rlo CORIÛ oberoende betecknar lägre alkyl- eller aryl-grupper, eller tillsammans med dikarboxiaminogruppen bildar en heterocyklisk ring, företrädesvis en succinimido- eller ftalimido-grupp, eller en grupp med formeln -É-R7, vari R7 betecknar en eventuellt substituerad lägre alkyl- eller aryl-grupp, företrädesvis en metyl-, fenyl- eller p-tolyl-grupp; först ozonolyseras för att ge en förening med den allmänna formeln VI: R1 ' SZ COZRZ omvandling av hydroxigruppen till en L-grupp, vari L betecknar en halogenatom, en alkansulfonyloxigrupp eller en aren-sulfonyloxigrupp, företrädesvis en metansulfonyloxigrupp för erhållande av en förening med den allmänna formeln VIII: 454 590 1 ' VIII ZR2' som därefter cykliseras genom behandling med ett salt av H28 med en organisk eller oorganisk bas till den önskade 2-tiacefemen med den allmänna formeln I, vari Y betecknar väte som kan halogeneras och därefter isoleras som sådan eller i form av salter.
När Y betecknar en halogenatom, är den företrädesvis en fluor, klor eller bromatom. I I ovanstående formel I kan de möjligen närvarande amino-, hydroxi- eller merkaptoskyddande grupperna vara sådana som vanligen användes i penicillinernas och cefalosporinernas kemi för dessa funktioner. De kan vara t.ex. eventuellt sub- stituerade, särskilt halogensubstituerade, acylgrupper, t.ex. acetyl, monokloracetyl, dikloroacetyl, trifluoroacetyl, bensoyl eller 2-bromofenacyl; triarylmetylgrupper, särskilt trifenylmetyl; silylgrupper, särskilt trimetylsilyl, dimetyl- E-butylsilyl, difenyl-t-butylsilyl eller också grupper så- dana som E-butoxikarbonyl, E-nitrobensyloxikarbonyl, 2,2,2- trikloroetoxikarbonyl, bensyl, pyranyl och nitro. När sär- skilt Rl-substituenten i formeln (I) är en hydroxialkylgrupp, är föredragna skyddsgrupper för hydroxifunktionen B-nitro- bensyloxikarbonyl; dimetyl-t-butyl-silyl, difenyljE-butyl- silyl; trimetylsilyl; 2,2,2-trikloroetoxikarbonyl; bensyl; B-bromo-fenacyl; trifenylmetyl och pyranyl. Alla alkyl- och alkenylgrupper, innefattande den alifatiska kolvätedelen av alkoxi-, alkyltio~ och acyloxigrupperna, kan vara grenked- jiga eller rakkedjiga. 454 590 De farmaceutiskt och/eller veterinärt godtagbara salterna kan vara både salter med syror, antingen oorganiska syror såsom klorvätesyra eller svavelsyra, eller organiska syror såsom citronsyra, vinsyra, fumarsyra eller metansulfonsyra, och salter med baser, antingen oorganiska baser såsom hydr- oxider av alkalimetaller eller alkaliska jordmetaller, sär- skilt natrium- och kaliumhydroxider, eller organiska baser såsom trietylamin, pyridin, bensylamin eller kollidin.
Uppfinningen avser ett förfarande för framställning av 2-tiacefemderivat med den allmänna formeln I R .1 _S\S I n / Y O OOR 2 vari Rl, R2 och Y definieras som tidigare angetts vilket förfarande utmärkes av att en förening med den allmänna formeln IV; :R 1\ (_ vari Rl, R2 har den ovan angivna betydelsen och Z betecknar i) en grupp med formeln SR7 vari R7 betecknar en alkylgrupp med l-8 kolatomer, en fenyl- eller tolylgrupp, eller, företrädesvis, en heterocyklisk grupp, i synnerhet en 2-bensotíazolyltio- eller' l-metyl-tetrazol-5-yl-tio-grupp, ii) en grupp med formeln SCORS vari R8 betecknar en eventuellt substituerad lägre alkylgrupp, företrädesvis iii) iv) 454 590 5 en metylgrupp, COR 9 en grupp med formeln -N , vari R9 och Rlo COR 10 oberoende betecknar lägre alkyl- eller aryl-grupper, eller tillsammans med dikarboxiaminogruppen bildar en heterocyklisk ring, företrädesvis en succinimido- eller ftalimído-grupp, eller 0 H en grupp med formeln -fi-R7, vari R7 betecknar en eventuellt substituerad lägre alkyl- eller aryl-grupp, företrädesvis en metyl-, fenyl- eller p-tolyl-grupp; först ozonolyseras för att ge en förening med den allmänna formeln VI: R1 ' SZ COZRZ omvandling av hydroxigruppen till en L-grupp, vari L betecknar en halogenatom, en alkansulfonyloxigrupp eller en aren-sulfonyloxigrupp, företrädesvis en metansulfonyl- oxigrupp för erhållande av en förening med den allmänna formeln VIII: R SZ _ 1 vin s som därefter cykliseras genom behandling med ett salt av H25 med en organisk eller oorganisk bas till den önskade a2-tiacefemen med den allmänna formeln I, vari Y betecknar väte som kan halogeneras och därefter isoleras som sådan eller i form av salter. 454 590 Nämnda förfarande kan beskrivas med följande reaktionsschema: v1 cH3 l _ coznz R] sz L v111 N 0 cna coznz I (Y=H) 454 590 Föreningar med den allmänna formeln IV, som används som utgàngsmaterial, är kända föreningar eller kan erhållas från kända föreningar genom i och för sig kända förfaranden; framställningen av nâgra typiska utgângsmateríal beskrives i exemplen.
Föreningen med den allmänna formeln IV ozonolyseras först för att ge en förening med den allmänna formeln VI. Hydroxigruppen omvandlas sedan till en grupp 1 och den erhållna föreningen med den allmänna formeln VIII cykliseras för att ge en förening med den allmänna formeln I i vilken Y betecknar en väteatom. Om önskvärt, kan metylgruppen då halogeniseras för att ge en förening med den allmänna formeln I i vilken Y betecknar en halogenatom. omvandlingen till en grupp L av hydroxigruppen i enolen VI eller VIII, som kan vara i jämfikt med den motsvarande ketotautomeren, är företrädesvis en mesylering. Det har överraskande framkommit att när denna reaktion genomföres i tetrahydrofuran i stället för i allmänt använda halogenerade kolväten, erhålles nästan enbart mesylaten IX eller VIII som har Z alkengeometri, vilket är det lämpligaste för den följande cykliseringen (liknande omvandling som görs i diklorometan ger vanligen l;l-blandning av §, 2 isomerer: se T.W. Doyle, et al. §an¿ Q; §hgmL 1977, §§, 2873; M.J. Pearson, g¿ Chem. Soc., Chem. Comm. 1981, 947; P.C. Cherry et al.
¿¿ Chem. Soc., Chem. Comm. 1979, 663). Cyklisering av VIII kan genomföras i ett enda steg, genom omsättning med en sulfid eller hydrosulfid, såsom Nazs, NaHS, Bu4NHS, eller med H25 i närvaro av en bas såsom trietylamin eller pyridin.
Cykliseringen av VIII vari Z betecknar en grupp annan än SR7 erbjuder den klara fördelen att det bildas lätt avskiljbara, vanligen vattenlöslíga biprodukter ZH (t.ex. fenylsulfinsyra, succinimid), i stället för biprodukter RBSH (t.ex. merkapto- 454 590 benstiazol) som vanligen erfordrar kromatografisk separation ellerfutfällning som tungmetallsalter (Ag+, Pb2+).
Mot varje rimligt förmodande att möjligheten att halogenera 3-metylgruppen av föreningarna I (Y=H) skulle bero på närvaron av disufiddelen, har det framkommit en metod att utföra en sådan omvandling med högt utbyte. Pâ det sättet kan föreningarna I (Y = halogen) erhållas, som är ovärderliga mellanprodukter för syntesen av i hög grad aktiva penem- antibiotika. Ett föredraget halogeneringsmedel för sådan omvandling är N-bromosuccinimid, som bäst användes i närvaro av en radikalinitiator, såsom azobisisobutyronítril eller bensoylperoxid i närvaro av syraelimineringsmedel, såsom epoxider (t.ex. propylenoxid), alkaliska jordartsmetalloxíder, (t.ex. kalciumoxid), eller molekylsilar, i lösningsmedel såsom bensen eller koltetraklorid, etylformiat vid en temperatur varierande från 20°C till l30°C. “ ä Föreningarna I (Y = halogen) kan omvandlas till föreningarna I (Y = en organisk grupp) genom i och för sig kända reaktioner, t.êX.: ' l) en förening I 2) 3) 4) 454 590 (Y = Br eller Cl) kan omvandlas till en fö- (Y = fri eller skyddad OH) genom mild alkali- hydroiys, eller genom omsättning med kuprooxidldimetyl- sulfoxid/vatten eller genom omsättning med ett salt av en rening I stark oorganisk syra, t.ex. ett nitrat eller ett perklorat, varvid erhålles en labil ester med nämnda oorganiska syra, vilken ester kan hydrolyseras, efteråt eller i samma reak- tionsmedium, till den önskade stamalkoholen. Föredragna salter av denna typ är AQNO3, AgClO4, NaNO3; en förening I (Y = karbamoyloxigrupp) genom omvandling till en förening I (Y = OH) som beskrivits ovan följd av omsättning med ett (Y = en osubstituerad eller N-alkylsubstituerad Br eller Cl) kan omvandlas till en fö- rening I lämpligt isocyanat; t.ex. trikloroacetylisocyanat är ett föredraget reagens för att erhålla föreningarna I. (Y = OCONH2), följt av avlägsnande av skyddet för trikloro- acetyldelen i den först bildade uretanaddukten; (Y = acyloxi) genom omsättning med ett lämpligt en förening I Br eller Cl) kan omvandlas till en fö- (Y = salt av motsvarande karboxylsyra i ett lämpligt lösnings- rening I medel eller under fasöverföringskatalys; eller genom om- vandling till en förening I ( Y = OH) följd av konventio- nell acyleringz (Y = S-Het) genom omsättning med motsvarande en förening I Br eller Cl) kan omvandlas till en fö- (Y = HS-Het i närvaro av en bas, eller med ett förut bildat rening I salt av HS-Het med en bas, i ett lämpligt lösningsmedel, såsom tetrahydrofuran, aceton, acetonitril eller dimetyl- formamid. En lämplig bas är trietylamin; ett lämpligt förut bildat salt är ett natriumsalt, t.ex. natrium-l- metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl-merkaptid.
Beroende på den uttalade tendensen hos 3-hydroximetyl-2- tiacefem-4-karboxylater att bilda laktoner, är det fördelak- tigt att i det ovan beskrivna förfarandet l) R2 betecknar en 454 590 '10 något skrymmande grupp, som med den sammanbundna karboxidelen bildar en ester som har en relativ inerthet mot nukleofila angrepp av den angränsande hydroxigruppen, t.ex. en tert- butylester. Alternativt kan det vara lämpligt att avskydda hydroxigruppen från en skyddad form därav efter ringkontrak- tionssteget till motsvarande penem, emedan 2-hydroximetyl- penemkarboxylater inte lätt bildar laktoner. Exempelvis kan en förening I. (Y = Br) omvandlas till en förening I (Y = ON02), som lätt kan isoleras, renas om nödvändigt, avsvavlas till motsvarande penem vars reduktiva hydrolys (t.ex.
Zn/CHBCOOH) utan problem ger det fria hydroxiderivatet.
Beroende på daiolika stabiliteten hos penem- och 2-tiacefem- kärnan mot de betingelser som behövs för -COORZ-esterhydrolys, är en klar fördel hos uppfinningen att med en penem inte kom- binerbar esterhydrolys kan genomföras på 2~tiacefemprekur- sorn, och ringkontraktionen kan genomföras på den fria syran, eller på ett salt med en organisk eller oorganisk bas, eller på en annorlunda labil ester, som kan framställas in situ, om önskvärt; t.ex. en trimetylsilyl-, tfbutyldimetylsilyl- eller 3-butyldifenylsilylester.
Följande exempel belyser uppfinningen. Förkortningarna Me, aut, Ph, ns, PNB, THF, Etol-ac, Dnso, neon står respektive för metyl, 3-butyl, fenyl, metansulfonyl, p-nitrobensyl, tetrahydrofuran, etylacetat, dimetylsulfoxid och acetonitril.
NMR-spektra togs antingen på en Hitachi-Perkin Elmer 60 MHz apparat, eller på en Brucker 90 MHz; separation av innerlinjer av AB-kvartetter hänför sig till spektra tagna på den senare. 454 590 ll Exemgel l Difenylmetyl-6,6-dibromopenicillanat .x I à _ . ö: [ÉÉ>|““|'°\./.
. Gli* J _ /-N 4-N Ü 3u%H 0 xqäfflñë 6,6-dibromopenicillansyra (90 g) i acetonitril (450 ml) be- handlades med en lösning av difenyldiazometan (49 g) i samma lösningsmedel (150 ml). Efter l timma vid 20° C uppsamlades den bildade fasta substansen genom filtrering och tvättades med små portioner av kall etyleter, varvid erhölls 116 g av titelföreningen. Ett andra utbyte (9 g) erhölls genom in- dunstning av moderlutarna och finfördelning med etyleter; utbyte 95 %.
Ett analysprov erhölls genom kristallisation ur kloroform; smp. 157 - 1ss° c; vmax (cnc13 film) iaoo, 1150 cufl; QS (cnc13) 1,24 och 1,58 (vardera an, s, cnez), 4,61 un, s, N.cH.co), 5,80 (ln, s, N.cH.s), 6,91 (ln, s, OCH), och 7,30 ppm (IOH, s, Ar).
Funnet: G 47,80; H 3,63: N 2,64; S 5,95; Br 30,49 % C2lHl9Br2N03S kräver C 48,02: H 3,64; N 2,67; S 6,10; Br 30,43 %.
Exemgel 2 Tert-butyl-6,6-dibromopenicillanat . fw _ '9 H V “LO~Bv âïäsfß ___, “L§¿ 454 590 12 Metod A) 6,6-dibromopenicillansyra (100 g) i etyleter (l 1) behandla- des via o° c 1 följa med trietyiamin (31 m1) och Pc15 (ss g).
Efter l timmas omröring, indunstades reaktionsblandningen un- der vakuum (torr bensen tillsatt och avlägsnad) och den råa acylkloriden löstes i diklorometan (200 ml) och omrördes un- der 24 timmar med tert-butanol (550 ml) i närvaro av CaC03 (50 g). De uppslammade salterna frånfiltrerades sedan och lösningen tvättades med vattenlösning av NaHC03 (en del oom- satt utgångsmaterial kunde återvinnasgenom återextraktion avs de surgjorda tvättvattnen), avfärgning med träkol och in- dunstning gav titelföreningen, som sedan kristalliserades ur diisopropyleter, 69 g (60 %); smp. 120 - 1210 C, V max (cnc13 film) 1soo och 1140 cm'1; 6 (cnc13) 1,98 (lsn, S, But och cn3), 2,05 (an, S, ca3), 4,38 (in, S, N.cH.co), och 5,70 (IH, s, N.CH.S) ppm.
Metod B) 6,6-dibromopenicillansyra (15 g) i diklorometan (300 ml) omrördes över natten med 0-tert-butyl-N,N-diisopropyl-iso- urea (25 g). Reaktionsblandningen filtrerades och lösningen tvättades med vattenlösning av NaHCO3. Kristallisation av produkten ur díisopropyleter gav titelföreningep 8 g (47 %).
Exemgel 3 Difenylmetyl-60L-bromo-6ß)-/l(R)-hydroxietyll-penicillanat OH Br 5 Ü' _ mi* >< -~ í-f o'"_""“= __Jf: C020* M2 o /TN '~ tflzüfffl: Dífenylmetyl-6,6-dibromopenicillanat (120 g) i torr destille- rad THF (900 ml) behandlades under kväve vid -750 C med en 454 590 13 lösning av etylmagnesiumbromid i etyleter (1 molarekvivalent).
Efter 20 minuter vid -750 C, tillsattes acetaldehyd (25,7 ml) och blandningen omrördes ytterligare under 20 minuter vid -75° C. Efter avskiljning med mättad vattenlösning av NH4Cl (400 ml), uppdelning mellan vatten och etyleter, följt av avlägsnande av lösningsmedlet, gav råprodukten som fraktio- nerades genom silikagelkromatografi (bensen-etylacetat) titel- föreningen, 67 g (60 %), som ett skum, kristalliserbart (di- isopropyleter) till en fast substans, smp. 65 - 70°; Vmax (finn) 3450, 1785 och 1740 cnfl: é (cncls) 1,22 och 1,60 (vardera an, s, cmez), 1,29 (sn, d, J = snz, ggycu), 2,90 (lH, d, OH), 4,17 (lH, m, CH3.§§.OH), 4,58 (lH, s, N.CH.CO), 5,49 (lä, s, N.CH.S), 6,90 (lH, s, 0§§Ph2), och 7,3 (IOH, s, Ar) PDm.
Genom att använda ett liknande förfarande och utgå från tert-butyl-6,6-dibromopenicillanat, erhölls tert-butXl-6eL- bromo-6(5/l(R)-hydroxietyl/~penicil1anat i 65-procents utbyte efter kristallisation ur diisopropyleter/hexan; smp. 93 - 950 C (sönderdelning); Å (CDCI3) 1,28 (3H, d, J = GHz, ggïcn), 1,54 (1211, s, But och C113), 1,65 (an, s, cu3), 2,65 (lH, s, CH.O§), 4,25 (IH, m, CH3Q§(OH).CH), 4,40 (lH, s, N-CH.C0), och 5,51 ppm (lH, s, N.CH.S).
Exemgel 4 Difenylmetyl-6d.-/1(R)-hydroxietyl/-penicillanat-l-oxid Uf ' /J 5 5 )\ H S , J 'en i ' 7" - ' "-:-- - a' N Ls-Zsnrï, O' J ”gwlfi Difenylmetyl-GN.-bromo-6 -/1(R)-hydroxietyl/~penicillanat (52 g) i 95 % etanol (400 ml) hydrerades vid 2,1 kp/cm=i näg- varo av 10 % Pd/CaCO3 (25 q) och CaCO3 (ll 9). Reaktions- blandningen filtrerades och indunstades och gav en återstod 454 590 _14 som uppdelades mellan saltlösning och diklorometan. Avlägsnan- de av lösningsmedlet gav rå difenylmetyl-6N.-/l(R)-hydroxi- etyly-penicillanat, som oxiderades med 85 % MCPBA (17 g) i 500 ml kloroform vid 0 - 5° C under l timma. Den filtrerade lösningen tvättades sedan med vattenlösning av NaHCO3 och lösningsmedlet avlägsnades och gav den råa titelföreningen som ett skum, 40 g (88 %), som kan användas som sådan eller renas genom silikagelkromatografi; V max (CHCl3 film) 1790 ooh 1750 omfl; 5 (cncla) 0,94 ooh 1,67 (vardera an, s, CMe2), 1,37 (3H, d, J = 6Hz), 3,55 (ln, dd, J = 2 och 6,5Hz, CH;§§.CH), 4,25 (lH, m, CH3C§(0H).CH), 4,64 (lH, s, N.CH.C0),, 4,98 (lH, d, J = 2Hz, CH.C§.S), 6,98 (lH, s, O§§Ph2) och 7,30 (l0H, s, Ar) ppm.
Genom att använda ett liknande förfarande och utgå från tert-butyl-60L-bromo-6[5-/l(R)-hydroxietyll-penicillanat, erhölls (75 %) tert-butyl-61:/l(R)-hydroxietyl/-penicillanat- l _ 1-oxia, v max (fnm) 3440, 1785 ooh 174o om' .
Exemgel 5 Difenylmetyl~6&-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyll- enicillanat-l-oxid OH O ÛSCÅÅQBUE., _) u fr ) H { fa _____9 I “T 7(_ 94-" ~- 0%" ~- '~ -wzwaq Wflm; Rå difenylmetyl~6W.-/l(R)-hydroxietyl/-penicillanat-1-oxid, som erhållits i exempel 4 (40 g), löstes i DMF (350 ml) och omrördes under 3 timmar vid 50 - 550 C i närvaro av imidazol (l8,5 g) och tert-butyldimetylsilylklorid (27 9). Reaktions- blandningen uppdelades mellan etyleter och saltlösning och det organiska skiktet tvättades åtskilliga gånger med vatten.
Avdunstning av lösningsmedlet och silikagelkromatografi gav titaföromingom, 22 g; Vmax (cnc13 fi1m) 1790 ooh 1755 omfl; 454 590 15 5 1,3 (sn, a, J = enz, gg3.cH), 1,7 (33, s, CH3), 3,4 (ln, ad, J = 2 och 4,5 Hz, CH.Q§.CH), 4,40 (lH, m, CH3.§§.CH), 4,55 (ln, S, N.cu.co), 4,88 (ln, a, J = 2, cH.gg.s), 6,9 (ln, s, O§§Ph2), och 7,25 ppm (l0H, s, Ar).
Genom att använda ett liknande förfarande och utgå från tert-butyl-6d./l(R)-hydroxietyl/-penicillanat-1-oxid erhölls tert-butyl-6G/-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/- penicillanat-l~oxid med totalt 55 % av ößl-bromo-prekursorn; \7maX (CHCl3 film) 1785 och 1750 cm_l; 6 (CDCI3) 0,06 (6H, s, simez), 0,88 (sa, s, sißut), 1,25 Och 1,65 (vardera sa, S, cme2>, 1,28 (au, a, J = snz, gg3.cn), 1,45 (su, S, obut), 3,5 (la, da, J = 2 och 5 Hz, cH.gg.cH), 4,4 (ln, s, N.cH.co), 4,5 (lH, m, CH .CH.CH), och 4,9 ppm (lH, d, J = 2Hz, CH.CH.S). 3 __ __ Exemgel 6 Difenylmetyl-Gä-/(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxiety1/- enicillanat-l-oxid OH Q Ûægflfis _; /Åïí /fš;y/ /L¶i_T/Išür, *_ __-'1--'P 'a /“"~---. ' -¿-W--fl .
"J _ a: Difenylmetyl-GN.~/l(R)-hydroxietyll-penicillanat-1-oxid acylerades med p-nitrobensylklorokarbonat med användning av N,N-dimetylaminopyridin som en bas och etanolfri dikloro- metan som lösningsmedel, enligt en allmän metod, varvid ti- telföreningen erhölls som ett skum; 6 (CDCI3) 0,96 och 1,70 (vardera BH, s, CMe2), 1,52 (3H, d, J = 6Hz, §§3.CH), 3,83 (IH, dd, J = 2 och 6Hz, CH.Q§.CH), 4,66 (lH, s, N.CH.C0)f 4,99 (ln, d, J = 2Hz, cH.gg.s), 5,28 (2H, s, ogg2Ph)f 5,35 (lH, m, CH3-§§.CH), 7,01 (IH, s, OCHPh2), 7,40 (10H, m, Ar) 7,55 och 8,26 ppm (vardera ZH, d, J = 8Hz, Ar). 454 590 16 Genom att följa samma experimentella förfarande erhölls tert-butyl-6cm-/1(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxiety1]- penicillanat-l-oxid.
Genom att följa liknande experimentella förfaranden och an- vända trikloroetylklorokarbonat i stället för p-nitrobensyl- klorokarbonat erhölls även: tert-butyl-60L-/1(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxietyl]- penicillanat-1-oxid difenylmetyl-6G.-/l(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxietyll- Eenicillanat-1-oxid Exempel 7 3(S)-/l(R)-hydroxietyl/-4(R)-benstiazolylditio-l-(l-metoxi~ karbonyl-2-metyl-l-prop-2-enyl)azetidin-2-on OH o OH N JH" JN” /95 "ff - « I %-N _ l ,_¿"_h >)\ Û 'Logg '“ = " H 'C02 H13 En blandning av 6d_-/l(R)-hydroxietyl/-penicillanat-1-oxid (5 g) och 2-merkaptobenstiazol (3,04 g) återflödades under 2 timmar i torr toluen. Lösningsmedlet avlägsnades i vakuum och den råa produkten användes som sådan för nästa steg.
Genom att använda ett liknande förfarande erhölls 3(S)-/l(R)- tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-benstiazolyl-1-(l-met- oxikarbonyl-2-metyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on, utgåendeffih metyi 6d.-/1(R)~tert-butyl-dimetylsilyloxietyl/-penicillanat- l-oxid, och förlängning av reaktionstiden upp till 6 timmar; V max (cac13 film) 1770 och 1744 cnfl: 5 (cnc13) 0,92 och 0,04 (vardera 3H, s, SiMe2), 0,84 (9H, s, SiBut), 1,23 (3H, d, J = 6Hz, §§3.CH), 1,91 (BH, s, = C.CH3), 3,38 (IH, dd, J = 2 och 3,5 Hz, CH.§§.CH), 3,69 (3H, s, OCH3), 4,23 (1H, m, 454 590 17 CH3.Q§.CH), 4,82 (IH, S, N.CH.CO), 5,07 (2H, m, CH2=C), 5,42 (lH/ d; J = ZHZ' CHugIi~S); och 712 _ 7,9 m] 3(S)-/1(R)-hydroxietyl/-4(R)-benstiazoly;§itio-l-(l-difenyl- metoxikarbonyl-2-meçyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on, utgåen- de från difenylmetyl-GQL-/1(R)-hydroxietyl/-penicillanat-1- oxid; U max (CHCl3 film) 3400, 1765 och 1740 cm_l; 6 (CDCI3) 1,22 (3H, d, J = GHZ, §§3.CH), 1,60 (3H, 5, =C.CH3), 2,78 (ln, br s, ou), 3,42 (ln, dd, J = 2 och 6 Hz, cH.g§.cH), 4,18 (lH, m, CH3.§§OH.CH), 4,93 (IH, S, N.CH.C0), 4,90 - 5,10 (2H, m, cH2=c), 5,38 (ln, d, J = 2Hz, cH.gg.s), 6,89 (lfl, S, 0Q§Ph2) och 7,15 - 7,90 ppm (l4H, m, Ar); 3(S)-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-benstiazolyl- ditio-l-(l-tert-butoxikarbønylÉ2-metyl-l-prop-2-enyl)- azetidin-2-on, utgående från tert-butyl-BOL-/1(R)-Eert-buty1- dimetylsilyloxiety1/-penicillanat-1-oxid; reaktionstid 6 tim- mar; é (cnc13) 0,06 (sa, 5, simez), 0,9 (sn, s, sißutu, 1,26 (aa, a, J = euz, gg3.cn), 1,48 (sn, s. oßut), 1,95 (an, S, =c.ca3), 3,40 (ln, da, J = 2 men 4nz, cH.gg.cu), 4,20 (ln, m, cH3.gg.cH), 4,71 (ln, s, N.cH.co), 5,1 (2H, br s, cu2=c), 5,42 (lä, d, J-= 2Hz, CH.g§.s) och 7,2 - 7,9 ppm (4H, m, Ar); 3(S)-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-benstiazolyl- ditio-l-(1-difenylmetoxikarbonyl-2-metyl-1-prop-2-enyl)- azetiain-2-on, v max (f11m) 1172 och 1743 cm"1; 5 (cnc13) o,os (sn, s, sinez), o,so (en, S, sisut), 1,29 (an, a, J = 6Hz, Q§3.CH), 1,95 (3H, s, =C.CH3), 3,45 (IH, dd, J = 2 och 4Hz, CH._(_I_}_¶_.CH), 4,26 (li-I, m, CH3.QI_.CH), 4,95 (ll-i, S, N.CH.CO), 5,08 (2H, ABq, separation av innerlinjer 5Hz, cH2=C), 5,55 (ln, d, J = znz, cH.gg.s), 6,93 (1n, s, oggvhz) och 7,1 - 8,0 ppm (l4H, mf Ar)7 3(S)-/l(R)-trikloroetoxikarbonyloxietyl/-4(R)-benstiazolyl- ditio-l-(l-metoxikarbonyl-2-metyl-l-prop-2-enyll-azetidin-2- gg, utgående från metyl-6¿\-/l(R)-trikløroetoxikarbonyloxi- ety1/-penicillanat-1-Oxie; V max (cHc13) 1775 och 1145 cm'1 454 590 18 5 (cnc13) 1,46 (an, a, J = sm, ggycn), _1,91 (BH, s, =c.cfl3) 3,69 (an, s. ocn3), 3,10 (m, aa, muggen), 4,68 (s, zu, ocnz), 4,76 (m, s, N.ca.co), 5,03 - 5,30 (za, m, cafe), 5,23 (m, m, cnyggcn), 5,32 (m, a, J = znz, cmggs), och 7,10 - 7,96 ppm (4H, m, Ar): och, på samma sätt, utgående från motsvarande tert-butyl- och difenylmetylpenicillanater, 3(S)-/l(R)-trikloroetoxikarbonyloxietvl/-4(R)-benstiazolyl- ditio-l-(1-tert-butoxikarbony1-2-metyl-l-prop-2-enyl)- azetidin-2-on; 3(S)-/l(R)-trikloroetoxikarbogyloxietyl/-4(R)-benstiazolyl- dítio-l-(1-difenylmetoxíkarbonyl-2-metyl-1-prqp-2-enyl)- azetidin-2-on; ; och, utgående från metyl-öß -/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxi~ etyl/-penicillanat-1-oxid, 3(R)-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-benstiazo1yl- ditio-l-(l-metoxikarbonyl-2-metyl-1-prop-2-enyl)-azetidin- 2-on.
Exemgel 8 3(S)-/l(R)-hydroxietyl/-4(R)-benstiazolylditio-l-(l-metoxi- karbonyl-2-hydroxi-l-prop-1-enyl)-azetidin-2-on /jëäí_T/$'§“4::Eâ§] .___'? 'í:¥L_1/5ñS_Afi::IÉša ff-"N/'ï ffqvkop.
*WB 101% Den råa 3(S)-/l(R)-hydroxietyl/-4(R)-benstiazo1ylditio-l- (l-metoxikarbonyl-2-metyl-l-prop-2-enyl)-azetidin-2-on som_ erhölls i exempel 6 löstes i torr diklorometan (300 ml) och _ m, Ar). 454 590 19 behandlades med en ozonström vid -700 C tills TLC visade att allt utgângsmaterial hade omsatts. Lösningen spolades med kväve och sedan tillsattes natriummetabisulfit (10 g) vid -300 C. Blandningen fick anta rumstemperatur under kraftig omröring och filtrerades sedan. Lösningen tvättades med 4- procentig vattenlösning av NaHCO3, torkades över Na2S04 och indunstades. Aterstoden togs upp 1 etyleter, den olösta sub- stansen frånfiltrerades och lösningen indunstades och gav den råa titelföreningen. En del renades genom bastíg(flash)!:umn> grafi över silikagel (etylacetat-cyklohexan-blandning som o1uont); é (cnc13) 1,35 (sn, a, J = vnz, gg3.cn>, 2,11 (sn, S' br S; då; J = 210 OCh s,onz, cn.gg.cn), 3,79 (sn, S, ocu3), 4,26 (la, m, cn3.g§.ca), 5,29 (IH, Ö, J = 2,0 H2, CH.9§.S) 0Ch 7,25 _ 7,95 ppm (4H, Genom att använda ett liknande förfarande erhölls: 3(S)-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-benstiazolyl~ ditio-l-(1-metoxikarbonyl-2-hydroxi-1-prop~l-enyl)-azetidin- 2:93 utgående från rå 3(S)-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxi- etyl/-4(R)-benstiazolylditio-l-(l-metoxikarbony1-2-metyl-l- prop-2-enyl)-azetidin-2-on; ¥'max (film) 3350, 1770 och 1660 om'1; <5 (coc13) o,os ooh o,o7 (sn, varaora S, sinozy, o,a7 (eu, S, sißutä, 1,21 (aa, a, J= e,snz, gg3.cn), 2,07 (3H, s, =C.CH3), 3,33 (lH, dd, J = 2,2 och 4,2 Hz, CH.§§.CH), 3,74 (3H, S, OCH3), 4,25 (lH, m, CH3.§§.CH), 5,36 (ln, a, J = 2,2 az, cH.cH.s)- ?,2 - 7,9 (4u, m, Ar) och 12,37 ppm (IH, br s. OH)7 3(R)-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/~4(R)-benstiazoly1- ditio-l-(l-metoxikarbonyl-2-hydroxi-l-prop-l-enyl)-azetidin- 2:93, utgående från 3(R)-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxí- etyl/-4(R)-benstiazolylditio-l-(1-metoxikarbonyl-2-metyl-l- prop-2-ony1>-ozotiain-2-on, \/max (film) szoo, 1773, 1710, 1665, ooh 1620 om'l; 5 (cDc13) o,2o (en, S, sinoz). 0,94 (sn, S, siaut), 1,52 (an, a, J = snz, ca3.cfl), 2,17 (an, br S, = c.cu3), 3,6 - 3,7 (4H, s+ad, OCH3 och cH.gg.cH), 4,4 (ln, 454 590 20 m, CH3.Q§.CH), 5,25 (lH, d, CH.§§.S), och 7,3 - 7,9 ppm (4H, m, Ar); 3(S)-/l(R)-hydroxietyl/-4(R)-benstiazolylditio-l-(1-difen 1- metoxikarbonyl-2-hydroxi-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on, utgåen- de från rå 3(S)-/l(R)-hydroxietyl/-4(R)-benstiazolylditio-l- (1-difenylmetoxikarbonyl-2-metyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on; V max (CHCl3 film) 3400, 1770, 1730 och 1650 cm-1; 3(S)-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-benstiazolyl- diti0-l-(l-difenylmetoxikarbonyl-2-hydroxi-1-prop-1-enyl)- acetídin-2-on, utgående från rå 3(S)-/l(R)-tert-buty1dimetyl- silyloxietyl/-4(R)-benstiazolylditio-1-(l-difenylmetoxi- karbonyl-2-metyl~l-prop-2-enyl)-azetidin-2-on; V max (CHCl3 film) 3400, 1775, 1735, 1700 sh, 1655 och 1610 cm-1; .§ (cncla) o,os (eu, S, siuez), o,s2 (su, S, But), 1,26 (sn, d, J = GHz, g§3.CH), 2,08 (3H, s, =C.CH3), 3,33 (lH, dd, J = 2 och 5,5 Hz, cn.gg.cH), 4,18 (1H, m, cn3gg.cH), 5,22 (ln, d, J = 2Hz, CH.§§.S), 6,86 (ln, s, O§§Ph2) och 7,2 - 7,9 ppm (l4H, m, Ar); 3(S)-/1(R)-triRloroetoxikarbonyloxietyl/-4(R)-benstiazolyl- ditio-l-(l-metoxikarbony1-2-hydroxi-1-prop-1-enyl)-azetidin- 2-on; é (cnc13) 1.50 (an, d, J = snz, gg3.cn), 2,14 (an, S, =C.CH3), 3,67 (IH, dd, J = 2,2 och 5,5Hz, CH.§§.CH)f 3,82 (3H, s, OCH3), 4,62 (ZH, ABq, J = 12 Hz, separation av inner- linjer 2Hz, OCH2), 5,10 - 5,40 (2H, m, CH3.§§.CH och CH.§§.S), 7,20 - 8,00 (4H, m, Ar), och 12,40 ppm (lH, br s. OH); och på samma sätt utgående från motsvarande tert-butyl och difenylmetylester, 3(S)-/1(R)-trikloroetoxikarbonyloxietyl/-4(R)-benstiazoly1- ditio~l-(1-tert-butoxikarbonyl-2-hydroxi-1-prop-1-enyl)- azetídin-2-on; 454 590 21 3(S)-/1(R)-trikloroetoxikarbonyloxietyl/-4(R)-benstiazolyl- ditio-l-(l-difenylmetoxikarbonyl-2-hydroxi-1-prop-1-enyl)- azetidin-2-on; 3(S)~/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)~benstiazolyl- ditio-l-(l-tert-butoxikarbonyl-2-hydroxi-1-prop-1-enyl)- azetidin-2-on.
Exemgel 9 3(S)-/l(R)-hydroxietyl/-4(R)-benstiazolylditio-l-(1-metoxi- karbonyl-2-metylsulfonyloxi-l-prop-l-enyl)-azetidin-2-on -\| 03 w cH J. .1 tß-”gflêl JH sü-Jfšß --> . fïïwl l I / 4 ÜTN \I}\ÛH Q \0M5 (Ûzmß f-'fzüs En lösning av 3(S)-/1(R)-hydroxietyl/-4(R)-benstiazolyldi- tio-l-(1-metoxikarbonyl-2-hydroxi-l-prop-l-enyl)azetidin-2-on (130 mg, 0,3 mmol) i vattenfri diklorometan (8 ml) behandla- des i följd vid -400 C med trietylamin (0,043 ml, 0,3 mmol) och metansulfonylklorid (0,024 ml, 0,31 mmol). Reaktionen hämuades efter 5 minuter med kall 2-procentig vattenlösning av NaHCO3. Avlägsnande av lösningsmedlet från det organiska skiktet gav den råa titelföreningen (kvantitativt utbyte), som användes som sådan för nästa steg.
Genom att följa samma experimentella förfarande erhölls: 3(S)-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-benstiazolyl- ditío-l-(l-metoxikarbonyl-2-metylsulfonyloxi-l-prop-l-enyl)- azetidin-2-on utgående från 3(S)-/1(R)-tert-butyldimetyl- silyloxietyl/-4(R)-benstiazolylditio~l-(l-metoxikarbonyl-2- hydroxi-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on; en del av denna produkt renades genom hastí9 (flash Xumnatograíi. , sililzafgal fatylacetat-cyklo- hexan-blandningar som eluent) och gav den rena titelföreningen 454 590 22 som en 1:1-blandning av § och Å isomerer; Y max (film) 1885, 1730, 1363 och ll65 cm-1; å (CDCl3) 0,05 och 0,10 (vardera sn, S, simez), o,ss (en, S, sisut), 1,29 (an, a, J = s,suz, §§3.CH), 2,20 och 2,53 (3H, vardera s, =C.CH3), 3,18 och 3,29 (3H, vardera s, SOZCH3), 3,42 (lH, m, CH.§§.CH), 3,71 och 3,78 (3H, vardera s, OCH3), 4,30 (lH, m, CH3.§§.CH)f 5,59 och 5,64 (lH, vardera d, J = 2Hz, CH.Q§.S), och 7,12 - 7,96 ppm (4H, m, Ar).
När tetrahydrofuran användes i stället för diklorometan som ett lösningsmedel, hämmades så gott som bildningen av den oöns- kade §-isomeren, och den rena §-isomeren erhölls på det sättet; é (cnc13) o,os (es, S, sinez), o,ss (sn, S, sisut). 1,29 (3H, d, J = 6,5 Hz, §§3.OH), 2,53 (3H, s, =C.CH3), 3,29 (3H, s, SOZCH3), 3,42 (lH, dd, J = 2 och 5Hz, CH.CH.CH), 3,71 (3H, s, ocH3). 4,30 (ln, m, cH3.gg.cH), 5,59 (ln, d, J = znz, CH.§§.S) och 7,12 - 7,95 ppm (4H, m, Ar).
Genom att följa detta sista förfarande (tetrahydrofuran som lösningsmedel i mesyleringssteget), erhölls: 3(R)-/l(R)-term-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-benstiazo1yl- ditio-l-/l-metoxikarbonyl-2-metylsulfonyloxí-leprop-l-(Z)- enyl/-azeitdin-2-on utgående från 3(R)-/l(R)-tert-butyldi- metylsilyloxietyl/-4(R)-benstiazolylditio-l-(l-metoxi- karbonyl-2-hydroxi-l-prop-l-enyl)-azetidin-2-on; )f max (CHCl3 film) 1775, 1735, 1365 och ll65 cm-1; J_(CDCl3) 0,18 (sn, S, s1me2>, 0,88 (sn, S, sisut), 1,42 (3H, a, J = 6,5nz, gg3.cH), 2,33 (3H, s, =c.cH3), 3,05 (3H, s, so2cH3) 3,45 (3H, s, OCH3), 3,62 (IH, dd, CH.§§.CH), 4,3 (lH, m, CH3.§§.CH), 5,40 (lH, d, J = 5Hz, CH.§§.S), och 7,15 - 7,85 ppm (45, m, Ar); 3(S)-/l(R)-hydroxietyl/-4(R)~benstiazoly1ditio-l-[l-difenyl- metoxikarbonyl-2-metylsulfonyloxi-l-prop-1-(Z)-enyl/-azetidin- 2:25 utgående från 3(S)-/l(R)-hydroxietyl/-4(R)-benstia- zolylditio-l-(l~difeny1metoxikarbony1-2-hydroxi-l-prop-l- eny1)_azeti¿¿n-2-on; V max (film) 3400, 1775, 1730, 1365 454 590 23 ooh 1170 om'1; á (cDc13) 1,22 (sa, a, J =s,5Hz, gg3.cH), 2,43 (311, s, =c.cn3), 3,13 (311, s, so2cH3), 3,35 (111, da, J = 2,5 ooh 4112, cH.c_H.cH), 4,1 (ln, m, cuygßn), 5,40 (m, a, a = 2,502, cmgß). 6,05 (m, s, oggrhz) ooh 7.1 - 7,9 ppm (l4H, m, Ar); 3(S)-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-benstiazolyl- ditio-l-(1-difenylmetoxikarbonyl-2-(Z)-metylsu1fony1oxi-1- prop-1-enyl)-azetidin-2-on, utgående från 3(S)-/1(R)-tert- butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-benstiazolylditio-l-(l-di- fenylmetoxikarbonyl-2-hydroxi-l-prop-1-enyl)-azetidin-2-on; V max (cac13 film) 1775, 1725, 1370 ooh 1175 onfl; é (000137 0,1 (en, s, simsz), 0,9 (an, s, sisut), 1,28 (an, Ö, J = 6HZ, Q§3.CH), 2,5 (3H, S, = C.CH3), 3,25 (3H, s, S02CH3), 3,35 (lH, dd, J = 2,5 och 5Hz, CH.§§.CH), 4,20 (lH, m, cn3.gg.cn), 5,50 (ln, d, J = 2,5Hz, cH.g§.s), 6,9 (ln, s, O§§Ph2) och 7,1 - 7,9 ppm (l4H, m, Ar); 3(S)-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-benstiazolyl- ditio-l-(l-tert-butoxikarbonyl-2-(Z)-metylsulfonyloxi-l- prop-1-enyl)-azetidin-2-on utgående från 3(S)-/l(R)-tert- butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-benstiazo1ylditio-l-(l-tert- butoxíkarbonyl-2-hydroxi-1-prop-1-enyl)-azetidin-2-on; v max (film) 1773, 1710, 1370 ooh 1165 onfl: sä (c0c13) 0,06 (en, s, simoz), 0,07 (en, s, sißut), 1,25 (sn, d, J = em, gren), 1,49 (en, si, east), 2,45 (30, s, =c.cn3), 3,25 (3H, s, SO2CH3), 3,35 (lH, dd, J = 2,5 och SHZ), 4,3 (lH, m, CH3.§§.CH), 5,60 (lH, d, J = 2,5Hz, CH.§§.S) och 7,1 - 7,9 ppm (4H, m, Ar); 3(S)-/l(R)-trikloroetoxikarbonyloxietyl/-4(R)-benstiazolyl- ditio-l-/l-metoxikarbonyl-2-metylsulfonyloxi-1-prop-l(Z)- enyl/-azetidin-2-on utgående från 3(S)-/l(R)-trik1oroetoxi- karbonyloxietyl/-4(R)-benstiazolylditio-l-(l-metoxikarbonyl- 2-hydroxi-l~prop-l-enyl-azetiiin-2-on; V mïx (CHCI3 film) 1780, 1755 sh, 1730, 1380, 1250 och 1167 cm- 7 å (CDCI3) 1,40 (311, d, J = enz, ggïcn), 2,52 (311, s, = c.cn3), 3,25 454 590 24 (3H, s, SOZCH3), 3,72 (4H, s+dd, OCH3 och CH.CH.CH), 4,68 (2H, s, OCHZ), 5,2 (lH, m, CH3.§§.CH), 5,47 (lH, d, J = 2,5Hz, CH.§§.S) och 7,1 - 7,9 ppm (4H, m, Ar); och på liknande sätt, utgående från motsvarande tert-butyl- och difenylmetylestrar, erhölls: 3(S)-/l(R)-trikloroetoxikarbonyloxietyll-4(R)-benstiazolyl- ditio-l-/l-tert-butoxikarbonyl-2-mety1sulfonyloxi-l-prop- l(Z)-enyl/-azetidin-2-on; 3(S)-/l(R)-trikloroetoxikarbonyloxiety1/-4(R)-benstiazolyl- ditio-1-/l-difenylmetoxikarbonyl-2-metylsulfonyloxi-l-prop- 1(Z)-enyl/-azetidin-2-on.
Exemgel 10 3(S)-/1(R)-metylsulfonyloxietyl/-4(R)-benstiazolyl-ditio- 1-(l-metoxikarbonyl-2-metylsulfony1oxi-l-prop-l-enyl)- azetidin-2-on CH N OSÛZCU; _ ' » ' N Hk 95") sßÅsl-ß J - f - O/fi-IJ \I/XI\OH of_1v\ä\osozwa wzcu; i t COæW-s När i den i exempel 8 beskrivna reaktionen utgângsmaterialet utsattes för ett överskott (2 molarekvivalenter) av metan- sulfonylklorid/trietylamin erhölls titelföreningen som ett skum i kvantitativt utbyte som en blandning av § (20 %) och Å (80 %) isomerer; V max (film) 1780, 1730, 1360 och 1170 mfl, å (cnc13) 1,sa (an, a, J = snz, ggycn). 2,22 och 2,56 (3H, varje s, =C.CH3 av E och Ä isomerer), 3,00 (3H, s, CH3SO2 på hydroxietylkedjan), 3,20 (1H, dd, J = 2,2 och 4,5 Hz, CH.§§.CH), 3,28 (3H, s, CH3SO2 på krotonbihanget) 3,76 (3H, s, OCH3), 5,11 (1H, m, CH3.§§.CH),.5,52 (1H, d, J = 2,2Hz, CH.g§.S) och 7,30 - 7,95 ppm (4H, m, Ar). 454 590 . 25 Genom att följa samma förfarande men använda THF som ett lös- ningsmedel framställdes 3 (S) -/1 (R) -metylsulfonyloxietyU- 4(R)-benstiazo1y1ditio-l-/1-difenylmetoxikarbonyl-2-mety1- su1fonyloxi-l-prop~l-(Z)-enyl/-azetidin-2-onçmhvisade fö1'a¿5e spektraldata: V max (film) 1777, 1728, 1360 och 1170 cm_åï å (cnc13) 1,50 (an, a, J = sm, c_a3.cn), 2,52 (an, s, =c.cH3), 2,9 (3H, s, CH3SO2 på hydroxietylkedjan), 3,23 (3H, s, CH3SO2 på krotonbihanget), 3,62 (1H, dd, J = 2,5 och 5,5Hz, cmgæn), 5,05 (111, m, cnyggcn), 5,45 (IH, d, J = 2,5Hz, CH.§§.S), 6,95 (1H, s, OQ§Ph2) och 7,10 - 7,95 ppm (14H, m, Ar). - Exemgel 11 3(S)-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietylj-4(R)-benstiazo1yl- ditio-l-(1-metoxikarbonyl-2-trifluorometylsulfony1oxi-1- prop-1-enyl)-azetidin-2-on Û-Wïfz 5"' N íßífltzsur' H N .
N ' |P\ '..'J 'J 125m av --_> _ i-N ' 4- 1 U \l//l»ou o Yxlogw få * u5M¿ üzflè Râ 3(S)-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-benstia- zolylditio-1-(l-metoxikarbonyl-2-hydroxi-1-prop-1-enyl)- azetidin-2-on (300 mg) i THF (5 ml) vid -40° C behandlades i följd med trietylamin (170 /ul) och trifluorometansulfon- syraanhyd;id(l80 fd). Upparbetning och kromatografi gav två skilda geometriska isomerer av titelföreningen, som skum: § isomer: V max (CHCl3) 1778, 1730, 1420, 1215 och 1135 cm-1; å (cnc13) 0,06 (an, s, siuez), 0,86 (en, s, slant), 1,26 (3H, d, J =6Hz, Q§3.CH), 2,05 (3H, s, =C.CH3) 3,46 (lH, dd, 2,2 och 4:12, cmggxtu), 3,81 (311, s, ocH3), 4,28 (ln, m, CH3.§§.CH), 5,76 (1H, d, J =2,2Hz, CH.§§.S) och 7,25 - 7,90 (4H, m, Ar); Z isomer (bland annat) § (CDCI3) 2,45 (3H, s, =C.CH3), 3,40 (lH, dd, J = 2 och 4Hz, CH.§§.CH), 3,64 (3H, s, (m3), 4,30 (m, m, cnycrucn) och 5,65 ppm (m, a, J =2nz', 454 590 26 cH.gg.s).
Exemgel l2 Metyl-(7S,6R)-7-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-3- metyl-2-tiacefem-4-karboxylat os va, 5,' N S man, År ,'-s-/( \"” ,>-_,_ I OM. *tå , L 04-N > 0y*“1ß\f* 9:a. :plug ' En lösning av trietylamin (0,5 ml) i diklorometan (10 ml) mättades vid -50° C med svavelväte. Efterššäfififlšnæd kväve sattes 0,34 cc av denna lösning till en kall (-500 C) lösning av 3(S)-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-benstia- zolylditio-l-(l-metoxikarbonyl-2-metylsulfonyloxi-l-prop-l- enyl)-azetidin-2-on (75 mg, 0,121 mmol).
Blandningen fick värmas till rumstemperatur och tvättades sedan med vatten, torkades (Na2S04) och indunstades. Separa- tion av den nya föreningen från den bildade 2-merkapto- benstiazolen och mindre föroreningar uppnâddes med silikagel- kromatografi (etylacetat-cyklohexan som eluent), varvid er- hölls titelföreningen som vita kristaller (19 mg, 20 %) smp. 85 - 870 C, Ä max (BtOH)w223 (2 = 4.773), 277 (6.335) och 326 (2.922) nm, U max (CHCI3 film) 1785 och 1730 cm-1; § (cnc13) o,o8 (en, s, sinez), 0,88 (sm, s, sißut), 1,25 (3H, d, J = GHz, §§3.CH), 2,22 (3H, s, CH3), 3,07 (lH, dd, J= 2,2 och 3,5 Hz, cH.gg.cH), 3,8 (3H, s, one). 4,36 (ln, m, CH3.§§.CH), och 4,62 ppm (lH, d, J = 2,2Hz, CH.§g.S).
Funnet: C 49,08 H 6,96 N 3,52 S l5,l6 Cl6H27NO4SiS2 kräver C 49,32 H 6,99 N 3,60 S 16,46 % När, i stället för H25/NEt3, användes en lösning av NaSH (0,9 molekviv.) i DMF, och hämning (fördelning mellan H20 454 590 27 och stone) följde inom 1 minut via o° c, höjdes det isoleraae utbytet av den rena titelföreningen till 40 - 45 %.
När ovanstående förfarande genomfördes på den geometriska Ä isomeren av utgângsmaterialet, höjdes utbytet ytterligare (upp till 60 - 65 %). Däremot gav § isomeren endast en myc- ket liten mängd av titelföreningen.
Genom att följa samma experimentella förfarande erhölls metyl-(7R,6R)~7-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-3-metyl- 2-tiacefem-4-karboxylat utgående från 3(R)-/l(R)-tert-buty1- dimetylsilyloxietyl/-4(R)-benstiazolylditio-l-(l-metoxi- karbonyl-2-metylsulfonyloxi-l-prop-l-enyl)-azetidin-2-on; v max (film) 1785 och 1125 mfl; é (cn3cocn ) 0,03 och 0,05 (vardera 3H, s, SíMe2), 0,84 (9H, s, SiBu ), 1,19 (3H, d, 6,5Hz, §§3.CH), 2,08 (3H, s, CH3), 3,72 (33, s, OCH3), 4,11 (lH, dd, J = 5,5 och 8,0 Hz, CH.§§.CH), 4,20 (lH, m, CH3.§§.CH) och 5,01 ppm (lH, d, J = 5,5Hz, CH'§§'S).
Exempel 13 Metyl-(7S,6R)-7-/l(R)-hydroxietyl/-3-metyl-2-tiacefem-4- karboxylat f' t* s-s-Qß Ä 5% si* /ï-'N oïffl/ kosozuc; Û / war! wztuš z 5 Den råa 3(S)-/l(R)-hydroxietyl/-4(R)-benstiazolylditio-l- (l-metoxikarbonyl-2~metylsulfonyloxi-1-prop-l-enyl)-azetidin- 2-on (145 mg, 0,287 mmol), som erhållits i exempel 9, löstes i vattenfri dimetylformamid (2 ml) och behandlades vid +20° C med en nyberedd lösning av NaHS (16 mg, 0,287 mmol) i samma lösningsmedel (1,6 ml). Blandningen omrördes under 2 minuter och fördelades sedan mellan etylacetat och vatten. 454 590 28 Efter upprepade tvättningar med vatten, avlägsnades lösnings- medlet och lämnade en återstod som renades genom tryck- kromatografi på silikagel (etylacetat-cyklohexan som eluent) och gav den rena titelföreningen i 45-procentigt utbyte som ett vitt pu1ver, wfmax (nujo1) 3400, 117o och 1720 em'l; <5 (cDc13) 1,37 (sn, a, J = vaz, gg3.cn), 2,22 (zu, s, ca3), 2,40 (IH, br s, OH), 3,12 (lH, dd, J = 2,0 och 4,5Hz, CH.§§.CH), 3,86 (3H, s, OCH3), 4,35 (lH, m, CH3.Q§.CH) och 4,65 ppm (lH, d, J = 2,0 Hz, CH.Q§.S).
Genom att följa ett liknande experimentellt förfarande er- hölls: Difenylmetyl-(75,GR)-7-/l(R)-hydroxietyl/-3-metyl-2- tiacefem-4-karboxylat, utgående från 3(S)-/l(R)-hydroxietyl/- 4(R)-benstiazolylditio-l-(l-difenylmetoxikarbonyl-2-metyl- sulfonyloxi-l-prop-l-enyl)-azetidin-2-on; Å max (EtOH) 281 (2 = 5.900) och 326 (3.670) Dm; V max (KBI) 3550 - 3250, 3080, 3060, 3020, 2960, 2920, 2840, 1775, 1720, 1660 Och 149o'cm'l; ,§ (CDC13) 1,36 (SH, d, J= 6,sHz, gg3.cfl), 2,17 (311, s, C113), 3,12 (ln, dd, J= 2,0 och SHz, cmgæn), 4,36 (lH, m, CH3.Q§¿CH), 4,76 (lH, d, J= 2,0Hz, CH.§§.S), 6,97 (IH, S, OCH2Ph) Och 7,30 (IOH, m, Ar); Difenylmetyl-(7S,6S)-7-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyll- 3-mety1-2-tiacefem-4-karbogylat utgående från 3(S)-/l(R)- tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-benstiazoly1ditio-l- (l-difenylmetoxikarbonyl-2-metylsulfonyloxi-1-prop-1-enyl)- azetiain-2-on; é (cDc13) o,os (sn, S, sinez) o,a3 (an, s, slant), 1,27 (an, a, J = 6,5 Hz, gg3.cH), 2,05 (sn, S, cn3>, 3,08 (lH, dd, J = 3,0 och 5,0Hz, CH.§§'CH), 4,32 (lH, m, CH .CH.CH), 4,60 (lfl, d, J = 3,0HZ, CH.§§.S), 7,02 (IH, s, 3 Og§Ph2) och 7,30 ppm (l0H, s, Ar), Tert-butyl-(7S,6R)-7-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-3- metyl-2-tiacefem-4-karboxylat utgående från 3(S)-/l(R)-tert- butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-benstiazolylditio-l-(l-tert- butoxikarbonyl-2-metylsulfonyloxi-l-prop-1-enyl)-azetidin-2- 454 590 29 on= Å max (o1c13) 270 (5_ = 6.300) och 327 nm (2 =2.ss0); 0 max (cnc13 film) 1780 och 1720 cm'1; é, (cnc13) 0,12 (en, S, simez), 0,00 (sn, S, sisut), 1,25 (sn, a, J = snz, cn3.cu), 1,52 (sn, S, obut), 2,10 (au, S, cn3), 3,02 (10, aa, J = 2,5 och snz, cH.gg.cH), 4,28 (ln, m, cH3¿gg.cH) och 45,3 ppm (ln, 0, J = 2,5 Hz, ca.gg.s), Metyl-(7S,6R)-7-/1(R)-metylsulfonyloëåetyl/~3-metyl-2-tia- cefem-4-karboxylat utgående från 3(S)-/1(R)-metylsulfony1oxi- etyl/-4(R)-benstiazolylditio-1-(l-metoxikarbonyl-2-metyl- su1fonyloxi-l-prop-l-enyl)-azetidin-2-on; V max 1780, 1725, 1360 och 1175 cm'1; 5 (cnc13) 1,60 (an, a, J = 5,502, §§3.CH), 2,25 (3H, S, CH3), 3,07 (3H, S, CH3SO2), 3,27 (1H, dd, J = 2,2 och SHZ, CH.§§.CH), 3,83 (3H, s, OCH3), 4,70 (IH, d, J = 2,2Hz, CH.§§.S) och 5,24 ppm (IH, m, CH3.§§.CH).
Difenylmetyl-(7S,6R)-7-/(R)-metylsulfony1oxíetyl/-3-metyl-2- tiacefem-4-karboxylat utgående från 3(S)-/l(R)-metylsulfonyl- oxietyl/-4(R)-benstiazolyldítio-l-(l-difenylmetoxíkarbonyl- 2-metylsulfonyloxi-1-prop-1-enyl)-azetídin-2-on V max (CHCI3) 202 (;_ = 7.000) och 330 (3.9se ) nm; 9 max (axc13 film) 1778, 1720, 1255 och 1170 cm_l7 «§ (CDCI3) 1,53 (3H, d, J = euz, gg3.ca) 2,10 (an, S, CH3), 2,71 (au, s, cnasoz), 3,22 (lH, dd, J = 2,5 och 5,5Hz, CH.g§.CH), 4,67 (IH, d, J = 2,532, cH.gg.s), 5,05 (ln, m, cH3.g§.cH), 6,90 (ln, s, oggPh2> och 7,25 (105, s, Ar): Metyl-(7S,6R)-7-/l(R)-trikloroetoxikarbonyloxiety1/-3-metyl- 2-tiacefem-4-karboxylat utgående från 3(S)-/l(R)-trikloro- etoxikarbonyloxietyl/-4(R)-benstiazolylditio-l-(l-metoxi- karbonyl-2-metylsulfonyloxi-l-prop~l-enyl)-azetidin-2-on; V max (film) 1787, 1760 sh. 1725 och 1250 cm_1; 6 (CDCI3) 1,54 (SH, d, J = 5,5Hz, §§3.CH), 2,23 (3H, s, CH3) 3,30 (lH, da, J = 2 øch 7,502, cH.gg.cH), 3,84 (3H, s, OCH3), 5,68 (ln, d, J = 2Hz, cH.gg.s), 4,78 (2H, s, QCHZ), och 5,37 ppm (ln, m, cn3.gg.cH); nifenylmetyl-(7s.6R)-7-/1(R)-p~nitrobensy1°Xikarb0nyl0Xietyl/- 454 590 30 3-mety1-2-tiacefem-4-karboxylat utgående från (3S)-/l(R)-p- nitrobensyloxikarbonyloxiety1/-(4R)-benstiazolylditio-1-(l- difenylmetoxikarbonyl-2-metylsulfonyloxi-l-prop-l-enyl)- azetiain-z-on; v max 1787, 1745, 1720 sn cnfl; 5 (cLc13) 1,53 (3H, d, §§3-CH), 2,17 (3H, s, CH3), 3,28 (IH, då, J 2 och 6,5 Hz, cH-gg-CH), 4,65 (ln, d, J = 2Hz, Cmggß). 5,15 (2H, s, OCH2), 5,28 (lH, m, CH2.§§.CH), 6,97 (IH, s, O§§Ph2), 7,2 - 7,5 (l2H, m, Ar) och 8,17 ppm (ZH, d, J = 9Hz, Ar); ll och på liknande sätt erhölls; tert-butyl-(7S,6R)-7-/l(R)-trikloroetoxikarbonyloxietyl/- 3-metyl-2-tiacefem-4-karboxylat; difenylmetyl-(7S,6R)-7-/1(R)-trikloroetoxikarbonyloxietyl/- 3-metyl-2-tiacefem-4-karboxylat; trikloroetyl-(7S,6R)-7-/l(R)-trikloroetoxikarbonyloxíety1/- 3-metyl-2-tiacefem-4-karboxylat; trikloroetyl-(7S,6R)-7-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/- 3-mety1-2-tiacefem-4-karboxylat; acetoximetyl-(7S,6R)-7-/l(R)-trikloroetoxikarbonyloxietyll- 3-metyl-2-tiacefem-4-karboxylat; acetoximetyl-(7S,6R)-7-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyll- 3-metyl-2-tiacefem-4-karboxylat; acetoximetyl-(7S,6R)-7-/l(R)-trimetylsilyloxietyl/-3-metyl- 2-tiacefem-karboxylat. 454 590 31 Exemgel 14 _ 3(S)-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-succ1nimido- tio-l-(l-metoxikarbonyl-2-metyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on Ûwflfißßè 05' 1» Bul- 0 - -2 , H l ' \1___/$ \_” s-nå] I --» c 0/'“N x 0.-N U ' cßzcufi Metyl-6eL-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-penicillanat- l-oxid (2,32 g) löst i dimetylacetamid (35 ml) behandlades med ättiksyra (0,l5 ml),spoladesmed kväve, och upphettades under 3,5 timmar vid 1050 C i närvaro av N-tr1metylsi1yl- succinimid (5 g) efter kylning till rumstemperatur fördelades reaktionsblandningen mellan etylacetat och kallt vatten.
Fraktioneringen av det material som erhållits från det orga- niska skiktet (silikagelkromatografi, etylacetat-cyklohexan) gav titelföreningen som ett vitt skum; 1,2 g (43 %); V max (CHCI3 film) 1770, 1735, 1710 sh, och :G80 cm-1 <§ (CDCI3) 0,08 (614, s, simez), 0,87 (sm, s, siBu ), 1,32 (311, a, J = 6,5Hz, Q§3.CH), 1,84 (3H, s, =C.CH3), 2,85 (4H, s, CO.CH2-CH2.CO), 3,29 (lH, dd, J = 3 och 4,5Hz, CH.§§.CH), 3,73 (3H, S, OMG), 4,24 (lH, m, CH3.§§.CH), 4,66 (lH, S, N.CH.CO), 4,85 (ln, d, J = 2,5 Hz, CH.§§.S) och 5,00 ppm (ZH, br s, CH2=C).
Genom att följa ett liknande experimentellt förfarande er- hölls även: 3-(S)-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-succinimido- tio-l-(l-difenylmetoxikarbonyl-2-metyl-l-prop-2-enyl)- azetidin-2-on och 3-(S)-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-ftalimido- tio-l-(1-difenylmetoxikarbonyl-2~mety1-l-prgp-2-enyl)- 454 590 '32 azetidin-2-on, båda isolerades som råmaterial och använda som sådana i de följande stegen.
Exemgel 15 3(S)-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-ftalimido- tio-l-/l-metoxikarbonyl-2-metylsulfonyloxi-l-prop-l-(Z)- enyl/-azetidin-2-on gsv-Mzïgg* v? H, auf Ü I \ p _- _ .I .Ju \L_4/55 \5,é¿J /KH $_,)kr^¶ J I _ _^ _,C§ /""N _ ÜMÄ K ï-v- /I ou w' \/ O \ /\ ”_” 5 o I f I \ Cozy-MB; En lösning av 3(S)-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)- bensotiazolylditio-1-/1-metoxikarbonyl-2-metylsulfonyloxi-l- prop-l-(Z)-enyl/-azetidin-2-on (100 mg) i aceton (9 cc) be- handlades med AgNO3 (34 mg) strax följd av en etanolisk upp- slamning av kaliumftalimid (30 mg). Efter 30 minuters omrö- ring vid rumstemperatur, uppsamlades fällníngen, uppdelades mellan vatten och Et0Ac, och renades genom kort silikagel- kromatografi och gav titelföreningen (55 %); \7 max (film) 1780, 1745 och 1725 cm-1; <5 (CDCI3) 0,1 (6H, s, SiMe2), 0,89 (911, s, But), 1,4 (311, d, ggycm, 2,2 (an, s, = c.cn3), 3,05 (3H, s, SO2.CH3), 3,4 (lH, m, CH.Q§.CH), 3,6 (3H, S, OCH3) 4,2 (lH, m, CH3.§§.CH), 5,45 (lH, d, J = ZHZ, CH.§§.S) Och 7,8 ppm (4H, m, Ar). 454 590 33 Exemgel 16 3(S)-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-succinimido- tio-l-(l-metoxikarbonyl-2-hydroxi-lfprop-l-enyl)-azetidin- 2-on 0510200 0 0&Mf,B0 G H <-nyäl ) ” 5"” :j | I ÉK '“""" E' C/r-Nyk 0¿~N\/|\ov. “ àz If-.a fizMi Titelföreningen erhölls genom ozonolys av 3(S)-/l(R)-tert- butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-succinimidotio-l-(1-metoxi~ karbonyl-2~metyl-l-prop-2-enyl)-azetidin~2-on i diklorometan enligt det förfarande som beskrivits i exempel 8, och använ- des som sâdan för vidare reaktioner. Ett prov karakterisera- aes som dess aimequketal (meon/torr non: v max 1110, 1730 och 1715 sh cm_l; Å (CDCl3) 0,04 och 0,09 (vardera 3H, s, simez), 0,90 (en, s, sisut), 1,31 (an, a, J = sm, cnycn), 1,49 (3H, s, CH3), 2,84 (4H, s, C0CH2.CH2C0), 3,21 och 3,26 (vardera BH, s, ketal OCHB), 3,24 (lH, dd, J = 2,5 och 3,73 (3H, s, ester OCH3), 4,20 (lfl, m, CH3.§§.CH), 4,43 (lH, s, N.CH.CO) och 4,94 ppm (lH, d, J = 2,5 Hz).
Pâ samma sätt erhölls 3(S)-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxi~ etyl/-4(R)-ftalimidotio-l-(1-difenylmetoxikarbonyl~2-hydroxi- 1-prop-l-enyl)-azetidin-2~on utgående från 3(S)-/l(R)-tert- butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-ftalimidotio-l-(l-difenyl- metoxikarbonyl-2-metyl-l-prop-2-enyl)-azetidin-2-on.
Exemgel 17 Metyl-(7S,6R)-7~/l(R)~tert-butyldimetylsilyloxietyl/-3- metyl-2~tiacefem-4-karboxylat 454 590" 34 ÛSIMQBUI 0 OSJM- gu? k 1 ) H Sx Ü' __T/ S . o ___-i? D rfl- 0SG¿(M3 a J-W \\ (9 (H5 COZCH; 2 En lösning av 3(S)-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl-4(R)- ftalimidotio-l-/l-metoxikarbonyl-2-metylsulfonyloxi-l-prop- 1-(Z)-enyl/azetidin-2-on (400 mg) i dimetylformamid (4 ml) behandlades med finmalen NaSH (50 mg) under kraftig omröring.
Så snart som det sista reagenset var löst kyldes reaktionen av genom uppdelning mellan etyleter och vatten. Upparbetning gav titelföreningen, identisk med det prov som beskrivits i exempel 12.
Exemgel 18 Metyl-(7S,6R)~7-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-3- metyl-2-tiacefem-4-karboxylat fiSíf-Åfizß-:k JO DS-'I-'xqßvk ,S-N\l] ) R 5\S] i J/”yf Ojv/Vß 3(S)-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-succinimido~ tio-l-(l-metoxikarbonyl-l-prop-2-enyl)-azetidin-2-on (0,8 g) i diklorometan ozoniserades vid -700 C tills TLC visade fullständig konvertering. överskott av ozon bortspolades med kväve och dimetylsulfid (l ml) tillsattes. Efter 1 timma vid rumstemperatur avlägsnades flyktigt material i vakuum och återstoden omsattes med ekvimolekylära mängder av trietylamin 454 590 35 och mesylklaria (cnzclz, -2o° till o° c) tills konverterlngen av enolen till mesylater bedömdes fullständig genom TLC.
Blandningen koncentrerades i vakuum och uppdelades mellan etylacetat och kall vattenlösning av NaHCO3. Det organiska skiktet indunstades och gav den råa blandningen av §, Å mesy- later som utan rening behandlades med NaHS i DMF enligt det förfarande som beskrivits i exempel 13. Rening av den er- hållna produkten genom silikagelkromatografi gav titelföre- ningen, identisk med det material som erhållits enligt exem- pel 12.
Genom liknande förfarande erhölls difenylmetyl-(7S,6R)-7-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxi- etyl/-3-metyl-2-tiacefem-4-karboxylat utgående från 3(S)- /1(R)~tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-ftalimidotio-l-(l- difenylmetoxikarbonyl-2-metyl-1-prop-2-enyl)-azetidin-2-on och visade samma spektrala egenskaper hos materialet som tidi- gare beskrivits (exempel 13).
Exempel 19 Metyl- (7s , 611)-1-/1(R)-tert-butylaimetylsilyloxletll/-3-/l- metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl-2-tiacefem-4-karboxylat ï&hqBf ~_N Canüej f H s-s-JLNJÖ u X __ LN du; N--N ___'- SJIIV i 0 5 Är; o, .lä/J s, H ~co7m3 Lgzcuå CH; 3(S)-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)~(l-metyl- l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-ditio-1-/l-metoxikarbonyl-2-(l-metyl- l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl-l-prop-2-enyl/-azetidin-2-on (120 mg) i diklorometan utsattes för samma reaktionsförlopp som beskrivits i exempel 17 (ozonolys, mesylering, reaktion' 454 590 36 med NaHS). Den råa produkten uppdelades mellan etylacetat och vattenlösning av NaHC03, och på så sätt avlägsnades den fri- gjorda merkaptotetrazolen; det organiska skiktet tvättades flera gånger med vatten, indunstades och återstoden fraktio- nerades genom silikagelkromatografi och gav titelföreningen, 17 mg (17 %); v max (film) 1787, 1725, 1587, 1360 och 1250 snfl; é (coc13) 0,10 (en, s, sinsz), 0,89 (an, s, sinut), 1,26 (an, d, J = 6Hz, gg3-CH), 3,15 (IH, da, J = 2,2 och 3,5Hz, CH.§§.CH), 3,88 (3H, s, 0Me), 3,92 (3H, s, NMe), 4,38 (lH, m, CH3.§§.CH), 4,46 (ZH, Aßq, J = 14Hz, separation av innerlinjer 14 Hz) och 4,68 ppm (lH, d, J = 2,2 Hz, CH.Q§.S).
Exempel 20 3(S)-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-Å(R)-fenylsulfony1- tio-l-(l-metoxikarbony1-2-metyl-l-prop-2-enyl)azetidin-2-on OS-Mdze-lk N 05.19.? B t' ' l “ o ) H ' S” Jísí/Öl J H s-š-FÃ . --+ 5 0 f-w a r-N j* 'anlag H "(0203 3(S)-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-benstiazoly1- ditio-l-(1-metoxikarbonyl-2-metyl-1-prop-2-enyl)-azetidin- 2-on (2,6 g) i aceton (160 ml) och vatten (18 ml) behandlades under kraftig omröring med silvernitrat (0,98 g), omedelbart följd av natriumbensensulfinat (0,79 g) i vatten (60 ml).
Efter 1 timma vid rumstemperatur fråníiltrerades den vita fällningen, och filtratet koncentrerades i vakuum och uppde- lades sedan mellan vatten och etylacetat. Avlägsnande av lös- ningsmedlet från det organiska skiktet kvarlämnade titelfö- reningen som ett gulaktigt pulver (2,43 g , 98 %), rekristal- liserbart ur cyklohexan (vita flingor, smp. 105 - l06° C); ir (KBr) 3080, 3020, 2960, 2930, 2900, 2860, 1770, 1750, 1330 och 1145 cm_l; Ä, (CDC13) 0,05 (GH, s, SiMe2), 0,98 (l2H, s+<1, sisut) och ggycm, 1,84 (an, s, =c.cn3), 3,22 (111, aa, 454 596 37 J = 2 och 2,5Hz, CH.§§.CH), 3,75 (3H, s, 0Me), 4,19 (IH, m, cn3._c_x_x.cn), 4,58 (11-1, s, N.cH.co), 5,00 (za, m, c=cH2). 5,37 (lH, d, J = 2Hz, CH.§§.S), 7,60 och 7,96 ppm (3 och 2H, var- dera m, Ar).
Funnet: C 53,69 H 6,99 N 2,70 S 12,42 % C23H35NO6SiS2 kräver C 53,77 H 6,87 N 2,74 S 12,48 % Genom att följa samma förfarande erhölls även: 3(S)-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-fenylsulfonyl- tio-l-(l-tert-butoxikarbony1-2-metyl-1-prop-2-enyl)-azetidin- 2~on; 3(S)-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-fenylsulfony1- tiO-l-(1-difenylmetcxikarbonyl-2-metyl-1-prop-2-enyl)- azetidin-2-øn: 3(S)-/l(R)-trikløroetoxikarbonyloxietyl/-4(R)-fenylsulfonyl- tio-1-(l-metoxikarbonyl-2-metyl-1-prqg-2-enyl)-azetidin-2-on; 3(S)-/l(R)-trikloroetoxikarbonylcxiety;/-4(R)-fenylsulfonyl- tio-l-(l-triklqroetoxikarbonyl-2-metyl-1-prop-2-enyl)- azetidin-2-on.
Exemgel 21 3(S)-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-fenylsulfonyl- tio-l-/l-metoxikarbonyl-2-metylsulfonyloxi-l-prop-1(Z)_ enyl/-azetidin-2-on 454 590 38 osuaef Å) ÄH 5_ Scß al*-N\¥/fl\ 07201 3 _ \ r-S-Saqïd mzcw; Förfarande A) Materialet från exempel 20 (l g) i torr diklorometan ozoni- serades vid -700 C. Efter spolning med kväve tillsattes di- metylsulfid (3,5 ml) och blandningen omrördes under 3 timmar vid rumstemperatur. Efter avlägsnande av allt flyktigt mate- rial i vakuum, uppdelades återstoden mellan etylacetat och vatten. Indunstning av lösningsmedlet kvarlämnade mellanpro- dukten 3(S)-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-fenyl- sulfonyltio-l-(l-metoxikarbonyl-2-hydroxi-l-prop-l-enyl)- azetiain-z-on, 0 max 3450, 1778, 1858 och 1620 cm* <5 (cnc13) 0,08 (en, s, simez), 0,90 (en, s, sisut), 1,13 (an, d, J = 6Hz, §§3.CH), 1,90 (3H, s, =C.CH3), 3,12 (lH, dd, J = 2,5 och 4Hz, CH.§§.CH), 3,73 (3H, s, OMe), 4,2 (lH, m, CH3.§§.CH), 5,52 (lH, d, J = 2,5 Hz, CH.Q§.S), 7,4 - 8,0 (5H, m, Ar) och 13 ppm (lH, s, OH).
Detta material mesylerades med trietylamin (272 fl) och mesylklorid (151 211) i torr THF (10 ml) enligt det allmänna förfarandet - se exempel 10 - varvid erhölls titelföreningen som ett skum, S50 mg efter silikagelkromatografi; ir (film) 1780, 1730, 1640, 1370 och 1145 cnfl; å (c0c13) 0,05 (an, s, simez), 0,80 (en, s, sißut), 0,97 (an, a, J = euz, 454 590 39 §§3.CH), 2,50 (BH, s, =C.CH3), 3,l5 (4H, m, SO2CH3 och CH.Q§.CH), 3,76 (3H, s, OCH3), 4,13 (lH, m, CH3.§§.CH), 5,7 (1H, d, J = 2,8Hz, CH.§§.S) och 7,6 - 8,0 ppm (SH, m, Ar).
Förfarande B) 3(S)-/(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4(R)-benstiazolyl- ditio-l-/l-metoxikarbonyl-2-metylsulfonyloxi-l~prop-1(Z)- enyl/-azetidin-2-on (100 mg) i aceton-vatten 9:1 (10 ml) be- handlades i följd under omröring med silvernitrat (34,3 mg) och en vattenlösning av natriumbensensulfinat (26,6 mg i 4 ml). Efter 15 minuters omröring vid rumstemperatur avlägs- nades den utfällda silverbenstiazolmerkaptiden genom filtre- ring och lösningen uppdelades mellan CH2Cl2 och vatten. Av- lägsnande av lösningsmedlet kvarlämnade titelföreningen som en sirap (kvantitativt utbyte), som delade samma spektrala egenskaper med provet från förfarande A).
Exempel 22 Metyl-(7S,6R)-7-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-3- metyl-2-tiacefem-4-karboxylat Ogàwflf' OSíHezßur N' s-sogf, fi” k; "f oifig/L ÜJ__~ CD 3(S)-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxiety1/-4(R)~fenylsulfonyl- tio-l-/l-metoxikarbonyl-2-metylsulfonyloxi-l-prop-1(Z)-enyl/- azetidin-2-on fick reagera med NaHS i DMF genom att följa det förfarande som beskrivits i exempel l3 varvid erhölls titel- föreningen, identisk med det tidigare beskrivna materialet.
Detta förfarande räknar med en enklare rening av produkten, emedan biprodukten, natriumbensensulfinat, är löslig i vatten och inte behöver kromatografisk separation eller fraktionerad kristallisation för att avlägsnas (till skillnade frân, t.ex. 454 590 w merkaptobenstiazol).
Enligt samma metodik erhölls: Tert-butyl-(7S,6R)-7-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyll- 3-metyl-2-tiacefem-4-karboxylat; trikloroetyl-(7S,6R)-7-/1(R)-trikloroetoxikarbonyloxiety1/- 3-metyl-2-tiacefem-4-karboxylat.
Exemgel 23 3(S¥¥l(R)-trikloroetoxíkarbonyloxietyl/-4(R)-acetylditio- l-/l-metoxikarbonyl-2-metylsulfonyloxi-l-prop-1(Z)~enyl/- azetidin-2-on ' _ = (Ü J H JNÛ CLCf-“Z 3 *T/S'S ) _5¿:u¿3 C14- ” s w Osglw* j I csqu-:ß /^\ 0f_1J /\ Lczßüš (52013 En lösning av 3(S)-/l(R)-trikloroetoxikarbonyloxietyl/-4(R)- bensotiazolyldifiio-l-/l-metoxikarbonyl-2-metyl-sulfonyloxi- l-prop-l(Z)-enyl/azetidin-2-on (340 mg) i THF (5 ml) behand- lades med tioättiksyra (43 fl). 5 minuter senare indunstades blandningen och den råa reaktionsprodukten befriades från 2-merkaptobensotiazol genom kromatograferíng varvid erhölls den rena titelföreningen såsom en färglös sirap, 280 mg (96 s), v max (film) 1775, 1760 sn, nan br cnfl, å (cnc13) 1,50 (an, a, ggycn). 2,48 (an, s, =c.cn3), 2,62 (BH, S, COCH3), 3,29 (3H, S, SOZCH3), 3,44 (lH, dd, CH.§§.CH), 3,83 (3H, s, OMe), 4,77 (2H, ABq, J = ll,5Hz, separation av innerlinjer 2Hz), 5,24 (lH, d, CH.§§.S), 5,25 (lH, m, cuygycn) . 454 590 41 Exemgel 24 Metyl-(7S,6R)-7-/l(R)-trikloroetoxikarbonyloxieçyl/-3-metyl- 2-tiacefem-4-karboxylat ow, wzwg Owzüfiiffw H Sïsfl-OUÅ) ) H S\S fu l osolw) __* | 0 YR ok” \ [02 (M5 w1cuß En lösning av 3(S)-/1(R)-trikloroetoxikarbonyloxietyl/-4(R)- acetylditio-l-/l-metoxikarbonyl-2-metylsulfonyloxi-l-prop- l(Z)-enyl/azetidin-2-on (140 mg) i THF (10 ml) behandlades vid 0° C med en lösning av tetrabutylammoniumvätesulfid (65 mg) i samma lösningsmedel.
Upparbetning och kromatografering gav titelföreningen: Ä max (Et0H) 280 (¿.4.974) och 327 nm (2.262); v max (film) 1787, 1760 sh. 1725 mfl; å (cnc13> 1,54 (an, s, 953.nu. 2,23 (3H, s, CH3), 3,30 (lH, dd, 2 och 7,5 Hz, CH.§§.CH), 3,84 (3H, s, one), 4,68 un, d, cmggs), 4,78 (211, s, ocH2cc13), øch 5,3H ppm (lH, m, CH3.§§.CH) följt av något âtervunnet utgångsmaterial.
Exemgel 25 Metyl-/7S.6R)-7~/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/~3- brømometyl-2-tiacefem-4-karboxylat °5"'*°15~'t osnuzßå ß S .u _ V \% .__-å >\S /'"P 0 »ß Oflywßf Metyl-(7S,6R)-7-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-3- metyl-2-tiacefem-3-karboxylat (0,52 g), propylenoxid (0,95 ml) och N-bromosuccinimid (0,52 g) och azobisisobutyronitríl 454 590 42 (0,05 g) i koltetraklorid (40 ml) återflödades under 6 timmar.
Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatur och filtrera- des. Filtratet indunstades i vakuum och återstoden renades genom silikagelkolonn genom eluering med etylacetat-exan- blandningar, varvid titelföreningen erhölls som en gulaktig olja (eo 0); A max (cnc13) 262 och 336 nm; J max (cnc13 film) 1785, 1730 cm'l; <§ (CDCI3) 0,10 (6H, s, SiMe2), 0,89 (9H, s, SiBut), 1,28 (3H, å, §§3.CH.OSi), 3,23 (IH, dd, J = 2,0 och 3,5Hz, cn.gg.cH). 3,87 (3H, s, OCH3), 4,65 (2H, center Aaq, s.i.1. 4Hz, J = 11,5Hz, cnzar), 4,30 (ln, m, cH3.gg.cH), 4,76 (lH, d, J = 2,0Hz, CH.§§.2) ppm Funnet: C 41,1 H 5,64 N 3,01 S 13,55 Br 17,20 Cl6H26BrN7O4SiS2 kräver: C 41,02 H 5,59 N 2,99 S 13,69 Br 17,06 Genom att följa liknande förfarande erhölls: tert-butyl-(7S,6R)-7-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyll- 3-bromometyl-2-tiacefem-4-karboxylat; v ax (cHc13),283 och 332 mm; v max (film) 1787 och 1720 cm' ; é (cnc13) 0,9 (sn, S, sincz), 0,9 (9H, 5, sißut), 1,26 (3H, d, gg3.cH), 1,55 (9H, s, oaut), 3,18 (ln, ad, J = 2,5 och 4,5Hz, cH.gg.cH). 4,35 (3H, m, cnzsr och cs .cH.cH), och 3 4,71 ppm (lH, d, J = 2,5Hz, CH.§§.S); p-nitrobensyl-(7S,6R)-7-/l(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxi- etyl/-3-bromometyl-2-tiacefem-4-karboxylat; S (CDCI3) 1,45 (3H, d, C§3.CH), 3,43 (IH, dd, J = 2,5 och 6Hz, CH.§§.CH), 4,45 (2H, ABq, J= IZHZ, CHZBI), 4,80 (lH, G, J= 2,sflz, cn.gg.s), 5,2, 5,5 (sn, m, två ocn Ar och 2 CH3.§§.CH), 7,47 och 7,60 (vardera 2H, d, J= 8,532, Ar) och 8,20 ppm (4H, d, J= 8,5Hz, Ar); difenylmetyl-(7S,6R)-7-/l(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxietyl/- 3-bromometyl-2-tiacefem-4-karboxylat; 454 590 43 § (CDCl3) 1,45 (3H, d, §§3.CH), 3,32 (lH, dd, J= 3 och 6Hz, CH.§§.CH), 4,18 (2H, ABq, J= llHz, CH2Br), 4,70 (lH, d, J= 3Hz, CH.§§.S), 5,20 (2H, s, 0Q§2Ar), 5,30 (lH, m, CH3.g§.CH), 6,97 (lH, s, 0§gPh2), 7,10 - 7,40 (IOH, br s, Ar), 7,45 och 8,15 ppm (vardera 2H, d, J= 9Hz, Ar); difenylmetyl-(7S,6R)-7-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/- 3-bromometyl-2-tiacefem-4-karboxylat; ~« max (film) 1790 Och 1730 cm°1, 5 (c0c13) 0,05 (sn, s, simez), 0,8 (en, s, sinut), 1,22 (an, d, J= 6,5 Hz, ggycn), 3,10 (ln, ad, J= 2,7 och 4,5 Hz, cmggcn), 4,05 (214, s, CH2Br), 4,2 (18, m, CH3.§§.CH), 4,63 (lH, d, J= 2,7 Hz, 1 CH.Q§.S), 6,92 (IH, s, O§§Ph2) och 7,05 - 7,40 ppm (l0H, m, Ar); A m (CHCI3) 283 (2_ = 7.867) och 336 nm (2 = 3.533); ax och på liknande sätt: trikloroetyl-(7S,6R)-/-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/- 3-bromometyl-2-tiacefem-4-karboxylat: trikloroetyl-(7S,6R)-7-/l(R)-trikloroetoxikarbonyloxietyl/- 3-bromometyl-2-tiacefem-4-karboxylat.
Exemgel 26 Metyl~(7S,6R)-7-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyll-3-(l- metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)tiometyl-2-tiacefem-4-karboxylat ßsml BJ JÛSIÅÅLZBJ H H _ D, A? ___* \í__\/> ßk/ 'fil-nå fl-N BY f-N / 5'"\,,f" O (V 0 \'/ :'21 to" M2' Cßzffl 3 En THF-lösning av rå metyl-(7S,6R)~7-/l(R)-tert-butyldimetyl- silyloxietyl/-3-bromometyl-2-tiacefem-4-karboxylat fick stå över natten tillsammans med natrium-l-metyl-1,2,3,4-tetrazol- 5-tiolatbihydrat (3 molekvivalenter). Upparbetning och kro- matograferinggav titelföreningen som en olja i 85-procentigt 454 590 44 utbyte; Å max (EtOH) 281 och 333 nm; V max (film) 1790 och 1725 cnfl; á (cncl3) 0,10 (en, s, simez), 0,89 (en, s, But), 1,26 (3H, d, Q§3.CH), 3,15 (lH, dd, J= 2,2 och 3,5Hz, CH.g§.CH), 3,88 (3H, S, OMG), 3,92 (3H, S, N.CH3)| 4,38 (IH, m, CH3.Q§.CH), 4,46 (2H, ABq, sep. av innerlinjer 14Hz, J= l4HZ), 4,68 (lH, d, CH.§§.S), J= 2,2HZ).
Genom att följalíkflönöe förfarande erhölls: tert-butyl-(7S,6R)-7-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/- 3-(1-metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl-2-tiacefem-4- karboxylat utgående från tert-butyl-(7S,6R)~7-/l(R)-tert- butyldimetylsilyloxietyl/-3-bromometyl-2-tiacefem-4-karboxylat; difenylmetyl-(7S,6R)-7-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyll- 3-(8-aminotetrazolo/1.5-b/pyridazin-6-yl)tiometyl-2-tia- cefem-4-karboxxlat.
Exemgel 27 (5aR,6S)-6-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-Sa¿6-dihydro- 3H,7H-azeto/2.l-c/furo/3,4-e/-l,2,4-ditiazin-1,7-dion OSWk,ßJ Û5Ük1E: JH š »H < Lf, __» H-*ß Ä*“L /J 5; ll-N I 0 \¿//\o/ L \vpf\\ I Förfarande A): En lösning av metyl-(7S,6R)-7-/l(R)-tert-butyl- dimetylsilyloxietyl/-3-bromometyl-2-tiacefem-4-karboxylat (15 mg) i DMSO (2 ml) och vatten (1,5 ml) omrördes tillsam- mans Cu2O (50 mg) vid 50° C under 2,5 timmar.
Reaktionsblandningen uppdelades mellan vatten och etylacetat.
Indunstning och kromatografering av de organiska extrakten gav titelföreningen som ett vitt pulver; \) max (CHCl3 film) _! 454 590 45 1500 - 1760 br axfl, é (cnc13) 0,06 (311, s, sicn3), 0,11 (an, s, sicn3), 0,90 (911, s, aut), 1,33 (311, d, ggycu). 3,33 (111, ad, J= 2,5 och 4,5 az, cmggxu), 4,44 (114, m, cn3.c_n.cn), 4,62 (111, a, J= 2,5Hz, cs._c_g.s) och 4,98 (2:1, s, CHZO).
Förfarande B) 2-bromometylprekursorn (250 mg) i 2:1 aceton- vatten (35 ml) omrördes under l5 minuter vid Oo C med AgClO4 (153 mg). Reaktionsblandningen uppdelades mellan H20/EtOAc och det organiska skiktet indunstades och lämnade en åter- stod. Silikagelkromatografi gav titelföreningen, identisk med det prov som beskrivits ovan under A).
Exemgel 28 tert-butyl-(7S,6R)-7-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/- 3-hydroximetyl-2-tiacefem-4-karboxylat JCs; W 25-” OS: 11:15.? H _ \ P > “-“ ---» \'"ï/ S* 0/_1¿\e%J\/'51 4L'”*ï/lx/OH wlgf ÛClÉ-u tert-butyl-(7S,6R)-7-/1(R)~tert-butyldimetylsilyloxietyl/-3- bromometyl-2-tiacefem-4-karboxylat (300 mg) i 2:1 aceton- vatten (10 ml) omrördes under 15 minuter vid Oo C med AgClO4 (150 mg). Avlägsnande av lösningsmedlet, följt av H20/EtOAc uppdelning och upparbetning av det organiska skiktet, gav 250 mg (96 %) av titelföreningen; Å max (CHCl3) 281 och 335 mn, v max (film) 3450, 1785 och 1712 amd, g (c0c13) 0,1 (en, s, simez), 0,06 (en, s, sisut), 1,25 (311, a, gg3cn), 1,50 (911, s, oßut), 3,13 (ln, ad, J= 2,5 och 4,snz, CH.§§.CH), 4,25 (centrum av Aßq, J= l3Hz, CHZOH), 4,37 (IH, m, CH3.§§.CH) och 4,60 ppm (lH, d, J= 2,5 Hz, CH.§§.S). 454 590 46 Exemgel 29 tert-butyl-(7S,6R)-7-/l-(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyll- 3- (N-trikloroacetyl) karbamoyloximetyl-Z-tiacefem-4-karboxylat jäSiLwzêut Ošílqtzßüh H \.' S\S '/|\_H S\S i I _""'“ I i 1 4-W OH OC0NHGO(fi3 o \|Å\/ o¿"'“[\, W wzßllk wzau-t tert-butyl- (75 , GR) -7-/1 (R) -tert-butyldimetylsilyloxietyl/-B- hydroximety1-2-tiacefem-4-karboxylat (250 mg) i etanol-fri diklorometan (2,S ml) behandlades vid -40° C med trikloro- acetylisocyanat (80 jal) . Blandningen fick anta rumstempera- tur och tvättades sedan i följd med 2-procentig vattenlös- ning av NaHCO3 och saltlösning. Inåunstning av lösningsmedlet från det organiska skiktet gav titelföreningen i kvantitativt utbytoí A max (atom 275 ooh 329 om; x/ max 1795 ooh 1725 br om ; å (cn3cm 0,1 (en, s, sim-oz), 0,9 (en, s, sisut), 1,3 (311, a, gycm 1,5 (en, s, oeut), 3,4o (m, aa, J= 3 och 4:32, cmggïca), 4,35 (m, m, cnïgæn), 4,80 (m, a, J= 3Hz, CH.§§.S) och 5,0 ppm (centrum av ABq, CHZOCO).
Exemgel 30 tert-butyl-(7S,6R)-7-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-3- karbamoyloximetyl-2-tiacefem-4-karboxylat csmfißf' oswfzßo' I »J 4 H ÄLJ. _ -*~s _* ”\:__/] *s , .
Oä-QJVCLÜNHLÛLÜB 0% /|\/ OCONH? \ r wzßür wzßw En metanolisk lösning av tert-butyl-(7S,6R)~7-/1(R)-tert- butyldimetylsilyloxietyl/~3-(N-trikloroacetyl)karbamoyloxi- 454 590 47 metyl-Z-tiacefem-ll-karboxylat omrördes med silikagel under 20 timmar. Uppslamningen fylldes sedan pâ en silikagelkolonn och produkten eluerades med etylacetat; é (CDCl3) 0,1 (6H, s, s1me2>¿o,9 (en, s, sißut), 1,35 (an, a, ggycn), 1,00 (en, s, OBu ), 3,1 (IH, dd, CH.§§.CH), 4,3 (IH, m, CH3.§§.CH), 4,75 (lH, d, J= 3Hz, CH.§§.S) och 5,0 ppm (centrum av ABq, OCH2CO).
Exemgel 31 Metyl-(7S,6R)-7-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-3- nitrooximetyl-2-tiacefem-4-karboxylat L-xt' z Sv) I ïwíqeilt 075* .___s, “L/Äs c/-N ïák/ E: JÄ_LÉÄV.ONO¿ LDZCHS 0 ¿g2(g¿ En lösning av metyl-(7S,6R)-7-/l(R)-tert-butyldimetylsilyl- oxietyl/-3-bromometyl-2-tiacefem-4-karboxylat (200 mg) i aceton (20 ml),omrördes under 20 minuter i närvaro av AgN03 (100 mg). Den filtrerade reaktionsblandningen fraktionerades genom silikagelkromatografi varvid títelföreningen erhölls, 120 mg; A max (cnclylzao och 337 m; \) max (finn) 1190, 1730, 1640 och 1200 cm" ; <5 (c0c13) 0,08 (en, s, sinez), 0,87 (an, s, sisut), 1,38 (an, a, 933.nu, 3,18 (111, da, J= 2,5 och 5,5 Hz, cmggcx-I). 3,85 (311, s, one), 4,38 (111, m, ß CH3.§§.CH), 4,73 (lH, d, J= 2,5 H2, CH.§§.S) Och 5,36 ppm (2H, ABq, J= l3,5Hz, s.i.l. 29,5Hz, CH2ONO2); ytterligare eluering gav sedan nâgra av de laktoner som beskrivits i exempel 27.
Exemgel 32 Metyl-(7S,6R)-7-/1(R)-text-butyldimetylsilyloxietyl/~3- formyloximetyl-2-tiacefem-4-karboxylat 454 590 48 051-11 IEI /l 03:11 2251: u '\L__,/ I S” / L_H /Sü ooho ßz-N i nä ' | \ ' 0 ~\æ”\afb= -4-1 /I Metyl-(7S,6R)~7-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-3- bromometyl-2-tiacefem-4-karboxylat (200 mg) i CH2Cl2 behand- lades med dagliga intervaller med tetrabutylammoniumformiat (3 x 600 mg). Efter 3 dagar vid 5° C visade TLC 80 % omvand- ling i produkten (etylacetat/lättbensin 1:2). Eluering genom en kort silikagelkolonn gav titelföreningän;|§ (CDC13) 0,1 (en, s, simez), 0,9 (an, s, sisut), 1,35 (an, a, ggycu), 3,20 (ln, ad, 2,5 och mz, muggen), 3,9 (BH, s, one), 4,5 (m, m, cnyggæfl), 4,74 (m, a, 2,5nz, cH.'_c_x¿.s), 5,13 (centrum av ABq, CHZO).
Pâ liknande sätt, utgående från motsvarande tert-butyl- och difenylmetylestrar erhölls: tert-butyl-(7S,6R)-7-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-3- formyloximetyl-2-tiacefem-4-karboxylat; difenylmetyl-(7S,6R)-7-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/- 3-formyloximetyl-2-tiacefem-4-karboxylat och på liknande sätt erhölls motsvarande acetater: metyl-(7S,6R)-7-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-3- acetoximetyl-2-tiacefem-4-karboxylat; tert-butyl-(7S,6R)-7-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-3- acetoximetyl-2-tiacefem-4-karboxylat; difenylmetyl-(7S,6R)-7-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxíetyl/- 3-acetoximetyl-2-tiacefem-4-karboxylat7 L.- 454 590 49 trikloroetyl-(7S,6R)~7-/l(R)-trikloroetoxikarbonyloxietyl/-3- acetoximety1-2-tiacefem-4-karboxylat Exemgel 33 Metyl-(7S,6R)-7-/l(R)-hydroxietyl/-3-metyl-2-tiacefem-4- karboxylat ÛSWM3B:r CH \\|H /sxs )\\H -S\S ' ---?-F JN: 1 /I i o "“§/\ c- CQICHB (Dzcfij Metyl-(7S,6R)-7-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-3-metyl- 2-tiacefem-4-karboxylat (O,75 g) sattes till en lösning av tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (2,03 g) i ättiksyra (l,23 ml) och THF (10 ml).
Upparbetning efter 20 timmar gav titelföreningen (praktiskt taget kvantitativt utbyte), som visade de spektrala egenska- per som beskrivits för det prov som erhâllits i exempel 13.
Genom att följa liknande experimentella förfarande erhölls: Metyl-(7S,6R)-7-/l(R)-hydroxietyl/-3-bromometyl-2-tiacefem- 4-karboxylat, utgående från metyl~(7S,6R)-7-/l(R)-tert-butyl- dimetylsilyloxietyl/-3-bromometyl-2-tiacefem-4-karboxylat; V max (film) 1775, 1730 em'1; é (cDc13) 1,35 (sn, d, gg3.cH); 3,38 (ln, ad, cH.g§.cH), 3,60 (ln, br S. on). 3,97 (3H, S, OMe), 4,33 (lH, m, CH3.§§.CH), 4,46 (ZH, centrum av ABq, J= llflz, separation av innerlinjer 4Hz, CH2Br) och 4,88 ppm (IH, d, J= 2,2 Hz, CH.§§.S); metyl-<7s,6R),-7-/1(R)-hydroxietyl/-3-(1-metyl-lf2,3.4~ tetrazol-5-yl)tiometyl-2-tiacefem~4-karboxylat, utgående från metyl-(7S,6R)-7-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-3-(l- metyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)tiometyl-2-tiacefem-4-karboxylat; 454 590 50, J max (nar) 1765 øch 1707 cnfl; S (cn3cocn3) 1,30 (an, a, §g3.CH), 3,39 (lH, dd, CH.§§.CH), 3,79 (3H, s, NCH3), 3,97 (3H, s, OCH3), 4,0 (lH, m, CH3.§§.CH), 4,38 (ZH, centrum av ABq, J= l6Hz, separation av innerlinjer 13Hz, CH2.S), 4,77 (1H, d, J= 2,2Hz, CH.Q§.S) och 5,0 ppm (lH, br s. OH); och analogt framställdes även motsvarande tert-butyl-, di- fenylmetyl- och trikloroetylestrar.
Exempel 34 (7S,6R)-7-/1(R)-metylsu1fony1oxietyl/-3-metyl-2-tiacefem- 4-karboxylsyra csclcPš P _ “ 5 \@/ N “fi/ 'S \ ' L. k kb' ¿\ 6 Nlø ' coin Difenylmetyl-(7S,6R)-7-/1(R)-metylsulfonyloxietyl/-3-metyl- 2-tiacefem-A-karboxylat löstes i kall trifluoroättiksyra (0° C, ren). Efter 15 minuters omröring vid samma temperatur tillsattes koltetraklorid och lösningen indunstades ordent- ligt under vakuum utan yttre uppvärmning. Aterstoden finför- delades i CC14 och uppsamlades, varvid titelföreningen er- höns; /\ max (cnc13) 281 och 326 nm; v max (cnciâà soon - 2300, 2970, 2930, 2850, 1775, 1710, 1530 och 1170 cm 7 é (cn3cocn3> 1,58 (an, a, ggycxn, 2,23 (an, s, me), 3,16 (311, s, sozne), 3,66 (111, dd, J= 2 och snz, ca.<_:g.cn), 4,85 (lH, d, J= 2Hz, CH.§§.S) och 5,30 ppm (18, m, CH3.§§.CH).
Samma ämne erhölls genom TFA-hydrolys av motsvarande t~butyl- ester, men med förlängning av reaktionstiden till omkring ltmmæ Liknande hydrolys av t-butyl- eller difenylmetyl-prekursorer- na gav följande produkter: 454 590 51 (7S,6R)-7-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-3-metyl-2- tiacefem-4-karboxylsyra; (7S,6R)-7-/l(R)-hydroxietyll-3~metyl-2-tiacefem-4-karboxy1- syra; (7S,6R)-7-/l(R)-hydroxietyl/-3-acetoximetyl-2-t§gçefem-4- karboxylsxra; (7S,6R)-7-/1(R)-hydroxietyl/-3-karbamoyloximetyl-2-tiacefem- 4-karboxylsyra: (7S,6R)-7-/l(R)-hydroxietyl/-3-(1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5- yl)tiometyl-2-tiaceíem-4-karboxylsyra Exemgel 35 p-nitrobehsyl-(7S,6R)-7-/1(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxi- etyl/-3-mety1¿2-tiacefem-4-karboxylat J H J H \. fi .sïl ____øà :f-f s ...N Lu Û f-N\(\ O 3 C°2 M5 ÛÛZCV-Ffixz 454 590 52 En lösning av difenylmetyl-(7S,6R)-7-/l(R)-P-nitrobensyloxi- karbonyloxietyl/-3-metyl-2-tiacefem-4-karboxylat (200 mg) i diklorometan (25 ml) behandlades under 30 minuter vid 0° C med trifluoroättiksyra (0,4 ml). Indunstning under vakuum i kyla gav den råa 2-tiacefem-4-karboxylsyran, som löstes i acetonitril-dimetylformamid (2:l, 10 ml) och behandlades med trietylamin (0,050 ml) och p-nitrobensylbromid (100 mg).
Efter l timma vid 250 C uppdelades blandningen mellan etyl- acetat och vattenlösning av NaHC03.
Det torkade (MgS04) organiska skiktet koncentrerades och åter- stoden fick passera en kort-kolonn av SiO2 (etylacetat-lätt- bensin som eluent) och gav den rena titelföreningen, 150 mg (79 %); ß (CDCI3) 1,45 (3H, d, §§3.CH), 3,43 (lH, dd, J= 2,5 och 6 Hz, CH-gg-CH), 4,45 (2H, ABq, J= l2Hz, CHZBI), 4,80 (1H, d, J= 2,5 Hz, CH-gg-S), 5,2 - 5,5 (SH, m), 7,47 och 7,60 (vardera ZH, d, Ar) och 8,20 ppm (4H, d, Ar).
Exempel 36 (7S,6R)-7-/1(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/-4-difenyl- metoxikarbonyl-2-tiacefem-3-(PYridinium)metyl-bromid ogmuza' Gwfleßw* J H f' H s_ I *kl m L' 5 6,505 ß? ¿f“”N\??\/ßf ¿ N \,/ En lösning av difenylmetyl-(7S,6R)-7-/l(R)-tert-buty1dimetyl- silyloxietyll-3-bromomety1-2-tiacefem-4-karboxylat(310 mg) i torr aceton (15 ml) behandlades med pyridín (0,4 ml). Efter 20 timmar vid rumstemperatur avdestillerades lösningsmedlet och återstoden renades genom silikagelkromatografi. De pro- dukt-innehållande fraktionerna (eluerade med CH2Cl2-HOAc-MeOH 70:15:15) uppsamlades och lösningsmedlen avlägsnades och gav titelföreningen som en sirap; V (CHCI3 film) 1790, . mäX 1715 Cm“1, 5 454 590 53 3,33 (IH, dä), 4,45 (lH, m), 5,0 (1H, d, J < 2Hz), 7,11 (lH, s); Å max (CHCI3) 283 och 337 nm (2 = 4.060).
På liknande sätt och utgående från p-nitrobensyl(7S,6R)-7- /l(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxietyl/-3-bromometyl-2-tia- cefem-4-karboxylat erhölls: (7S,6R)-7-/1(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxietyl/-4-p-nitro- bensyloxikarbøny1-2-tiacefem-3-(pyridinium)-metylbromid.
Exemgel 37 (7S,6R)-7-/l(R)-tert-butyldimetylsilyloxietyl/4-karboxi-2- tiacefem-3-(pyridinium)-metyltrifluoroacetat L; k, En* 05.11, ßu* H S \S [-1 $\S /f- /K/ ß 0/ G 4 -w ï/v 'Lí/ (_, ,,,n¿_'2 8,” óczfi cr; caze En lösning av difenylmetylestern (som erhållits i exempel 41) i diklorometan (10 ml) behandlades med trifluoroättiksyra (2 ml) vid 00 C under l5 minuter.
Efter indunstning i vakuum togs återstoden upp i en liten mängd kloroform. Etyleter tillsattes under omröring och av- dekanterades sedan och gav den råa titelföreningen; V max (CHCl3 film) 3420, 1785, 1715 och 1635 br cm_1; 5 (CDCI3) (bland annat) 1,30 (3H, d, J= 6,5Hz), 3,23 (lH, dd), 4,38 (114, m), 4,76 (in, d) ppm; Amax (cHc13) 262 och 334 nm ExemEel38 (7S,6R)-7-/1(R)-p-nitrobensyloxikarbonyloxietyl/-4;p-nitro- bensyloxikarbonyl-2-tiacefem~3-(3-karbamoylgyridinium)- metylbromid i.. 454 590 54 ÄV' ,< \;_._.»: >' u \ . - \S I; rl 'g i ' I I v I safe ¿,' « \f7\V/-I 6/ ~ï47\«/ \::{ .
Qäínß üöpfiß am " En lösning av p-nitrobensyl-(7S,6R)-7-/1(R)-p-nitrobensyloxi- karbonyloxietyll-3-bromometyl-2-tiacefem-4-karboxylat (460 mg) i DMF (5 ml) omrördes över natten 1 mörker 1 närvaro av nikotinamid (200 mg). Det mesta av lösníngsmedlet avdestille- rades och återstoden togs upp i tetrahydrofuran (150 ml).
Denna lösning tvättades upprepade gånger med en lösning av Nacl i 0,1 N Hcl (2 xiso m1), med saltlösning (2 x 50 m1). torkades (Na2SO4) och indunstades. Återstoden fylldes på toppen av en kolonn som packats med silaniserad silikagel (Merck, Art. 7719). överskott av nikotinamid och föroreningar eluerades med EtOAc, sedan uppsamlades produkten genom elue- ring med Et0Ac-HOAC (9:l). Indunstning i vakuum gav titelfö- reningen; v mäx (cuc13) 1800, 1725, 1695 cnfl: á (aeuuero- aceton: 200 MHz) 1,67 (3H. d, J= 6,4 Hz, §§3-CH), 4,14 (1H, dd, J= 2,5 och 4,7 Hz, CH-gg-CH), 5,30 (lH, d, J= 2,5 Hz, cH-gg-s), 5.4 - 5,7 (7H, m, 2 x ggzoAr, CHZNÛ och cnfgg-cn) . 7,7 - 8,4 (8H, m, Ar), och 8,0, 8,7, 9,5 och 9,7 ppm (vardera lH, br s, pyridinium).
Genom att använda isonikotinamíd i stället för nikotinamid erhölls på samma sätt (7S,6R)-7-/l(R)*P-nitrobensyloxikarbonyloxiety1/-4-p-nitro- bensyloxikarbonyl-2-tiacefem-3-(4-karbamoylpyridinium)- metylbromid

Claims (3)

1. 55 454 590 PATENTKRAV l. Förfarande för framställning av ett 2-tiacefemderivat med den allmänna formeln I n ' ' 1 ._ , _ ÅS Ng / Y I o V Ö Oona vari Rl betecknar en väteatom, en alkylgrupp med l-12 kolato- mer, eller en cykloalkylgrupp med 4-7 kolatomer, vilka alkyl- och cykloalkyl-grupper eventuellt är substituerade med hydroxi, skyddad hydroxi, amino, skyddad amino, merkapto, skyddad merkapto eller cyano; R2 betecknar en karboxiskyddande grupp som väljes bland alkyl- grupper med l-6 kolatomer; halogensubstituerad alkyl; eventu- ellt substituerade arylgrupper; arylalkylgrupp vari alkyldelen har 1-6 kolatomer och aryldelen eventuellt är substituerad; aryloxialkylgrupper; benshydryl, o-nitrobenshydryl, acetonyl, trimetylsilyl,difenyl-t-butylsilyl, dimetyl-t-butylsilyl, acetoximetyl, pivaloyloximetyl och ftalidyl; Y betecknar en väteatom eller en halogenatom, k ä n n e - t e c k n a t av att en förening med den allmänna formeln IV: R1\\ 6í9___ vari Rl, R2 har den ovan angivna betydelsen och Z betecknar i) en grupp med formeln SR7 vari R7 betecknar en alkylgrupp med 1-8 kolatomer, en fenyl- eller tolylgrupp, eller, företrädesvis, en heterocyklisk grupp, i synnerhet en 2~bensotiazolyltio- eller 1-metyl-tetrazol-5-yl-tio- "QIUPPI 454 590 ii) iii) iv) SE en grupp med formeln SCOR8 vari R8 betecknar en eventu- ellt substituerad lägre alkylgrupp, företrädesvis en metylgrupp, COR9 en grupp med formeln -Ni: CORIÛ oberoende betecknar lägre alkyl- eller aryl-grupper, , vari R9 och Rlo eller tillsammans med dikarboxiaminogruppen bildar en heterocyklisk ring, företrädesvis en succinimido- eller ftalimido-grupp, eller 0 en grupp med formeln -ä-R7, vari R7 betecknar en 0 eventuellt substituerad lägre alkyl- eller aryl-grupp, företrädesvis en metyl-, fenyl- eller p-tolyl-grupp; först ozonolyseras för att ge en förening med den allmänna formeln VI: n _ ~ 1 sz. v: COZR2 omvandling av hydroxigruppen till en L-grupp, vari L betecknar en halogenatom, en alkansulfonyloxigrupp eller en aren-sulfonyloxigrupp, företrädesvis en metansulfonyl- oxigrupp för erhållande av en förening med den allmänna formeln VIII: n S2 . 1 vin g w. 3. L.. 454 590 s? som därefter cykliseras genom behandling med ett salt av H28 med en organisk eller oorganisk bas till den önskade 2-tiacefemen med den allmänna formeln I, vari Y betecknar väte som kan halogeneras och därefter isoleras som sådan eller i form av salter.
2. Förfarande enligt patentkravet'l, k ä n n e t e c k n a t av att omvandlingen av hydroxigruppen till grupp L företrädes- vis är en mesyleringsreaktion, genomförd i tetrahydrofuran.
3. Förfarande enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t av att föreningarna med formel I vari Y betecknar väte even- tuellt halogeneras med ett halogeneringsmedel i närvaro av en radikalinitiator och ett syraelimineringsmedel, i lösnings- medel, vid en temperatur av från 20° till l30°C.
SE8702302A 1982-12-08 1987-06-02 Forfarande for framstellning av 2-tiacefemderivat SE454590B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8235058 1982-12-08
GB838323129A GB8323129D0 (en) 1983-08-27 1983-08-27 2-thiacephems and penems

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8702302D0 SE8702302D0 (sv) 1987-06-02
SE8702302L SE8702302L (sv) 1987-06-02
SE454590B true SE454590B (sv) 1988-05-16

Family

ID=26284637

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8306740A SE453665B (sv) 1982-12-08 1983-12-06 Forfarande for framstellning av (5r)-penemderivat
SE8702302A SE454590B (sv) 1982-12-08 1987-06-02 Forfarande for framstellning av 2-tiacefemderivat

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8306740A SE453665B (sv) 1982-12-08 1983-12-06 Forfarande for framstellning av (5r)-penemderivat

Country Status (15)

Country Link
US (2) US4585874A (sv)
JP (1) JPH02131487A (sv)
AT (1) AT383127B (sv)
AU (2) AU563157B2 (sv)
CA (1) CA1221358A (sv)
CH (1) CH665643A5 (sv)
DE (1) DE3344317A1 (sv)
DK (2) DK563883A (sv)
FI (1) FI77459C (sv)
FR (2) FR2541682B1 (sv)
GR (1) GR78788B (sv)
IE (1) IE56676B1 (sv)
IT (1) IT1210490B (sv)
NL (1) NL8304208A (sv)
SE (2) SE453665B (sv)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO831160L (no) * 1982-04-08 1983-10-10 Erba Farmitalia Fremstilling av substituerte penem-derivater
GB8416652D0 (en) * 1984-06-29 1984-08-01 Erba Farmitalia Penem derivatives
GB8416651D0 (en) * 1984-06-29 1984-08-01 Erba Farmitalia Penem derivatives
US4973687A (en) * 1985-08-15 1990-11-27 Bristol-Myers Company Synthesis of carbapenems using N-substituted azetidinones
US4782145A (en) * 1986-06-02 1988-11-01 Pfizer Inc. Process for penem derivatives
US4695626A (en) * 1986-07-29 1987-09-22 Pfizer Inc. 1-aza-4,5-dithiabicyclo [4.2.0] oct-2-en-8-one-2 carboxylate esters
JP2002208213A (ja) 2001-01-04 2002-07-26 Internatl Business Mach Corp <Ibm> 回転記録装置、回転記録装置の制御方法、制御装置および制御方法
CA2487883C (en) * 2002-06-07 2011-04-19 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Process for preparation of penam derivatives from cepham derivatives
US8293893B2 (en) * 2007-03-09 2012-10-23 Otsuka Chemical Co., Ltd. Method for producing 6-hydroxyethylpenam compound

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH541576A (de) * 1970-11-03 1973-09-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung thiaheterocyclischer Verbindungen
EP0042026B1 (de) * 1978-02-02 1986-01-08 Ciba-Geigy Ag 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3176517D1 (en) * 1980-04-24 1987-12-17 Beecham Group Plc Beta-lactam compounds, their preparation and use
ATE21105T1 (de) * 1980-11-06 1986-08-15 Hoechst Uk Ltd 7-oxo-4-thia-1-aza(3.2.0)heptan- und 7-oxo-4-thia-1-aza-(3.2.0)hept-2-en-derivate.
US4496684A (en) * 1984-06-01 1985-01-29 Olin Corporation Uretdione group-containing polyurethane oligomers and aqueous dispersions thereof
US4695626A (en) * 1986-07-29 1987-09-22 Pfizer Inc. 1-aza-4,5-dithiabicyclo [4.2.0] oct-2-en-8-one-2 carboxylate esters

Also Published As

Publication number Publication date
AU6907487A (en) 1987-06-18
FR2541682B1 (fr) 1986-10-10
US4713450A (en) 1987-12-15
DE3344317C2 (sv) 1992-02-27
CH665643A5 (it) 1988-05-31
JPH0445513B2 (sv) 1992-07-27
SE8702302D0 (sv) 1987-06-02
GR78788B (sv) 1984-10-02
FI834411A (fi) 1984-06-09
SE8306740D0 (sv) 1983-12-06
FR2543958B1 (fr) 1986-12-26
IE832877L (en) 1984-06-08
AU582296B2 (en) 1989-03-16
AT383127B (de) 1987-05-25
JPH02131487A (ja) 1990-05-21
FI77459C (sv) 1989-03-10
CA1221358A (en) 1987-05-05
DK64491A (da) 1991-04-10
IT1210490B (it) 1989-09-14
DK64491D0 (da) 1991-04-10
NL8304208A (nl) 1984-07-02
DE3344317A1 (de) 1984-06-14
FR2543958A1 (fr) 1984-10-12
DK162230B (da) 1991-09-30
US4585874A (en) 1986-04-29
AU2190183A (en) 1984-06-14
FI77459B (fi) 1988-11-30
SE8702302L (sv) 1987-06-02
CA1254891C (sv) 1989-05-30
FR2541682A1 (fr) 1984-08-31
AU563157B2 (en) 1987-07-02
DK162230C (da) 1992-03-02
FI834411A0 (fi) 1983-12-01
IT8324013A0 (it) 1983-12-05
SE8306740L (sv) 1984-06-09
SE453665B (sv) 1988-02-22
IE56676B1 (en) 1991-11-06
DK563883D0 (da) 1983-12-07
ATA422283A (de) 1986-10-15
DK563883A (da) 1984-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1095026A (en) Cyclization to form cephem ring and intermediates therefor
US4631150A (en) Process for the preparation of penems
EP0037080B1 (en) 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidino-2-ones and process for their preparation
SE436130B (sv) Sett att framstella 1-karba-2-penem-3-karboxylsyror
JPH0616622A (ja) アゼチジノン化合物及びその製造方法
US4530793A (en) Processes for the production of penems
US4584133A (en) Process for the production of penems
SE454590B (sv) Forfarande for framstellning av 2-tiacefemderivat
US4443373A (en) Process for the production of antibiotic penems
US4814442A (en) 6-hydroxyethyl-2-substituted thio-penem-3-carboxylates
US4678782A (en) 3S-formamido azetidinone antibacterial agents, their preparation and use
FI67853C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella 7-oxo-4-tia-1-aza-bicyklo(3,2,0)hept-2-enderivat
JPH04368386A (ja) １−メチルカルバペネム−３−カルボン酸の製造法
US4675396A (en) 7-Oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives
US4769451A (en) Synthesis of carbapenems using n-substituted azetidinones
JPH0625243A (ja) １−メチルカルバペネム誘導体の製造法
EP0308867A2 (en) Alkenylsilylazetidinone intermediates for carbapenems
GB2131432A (en) Preparation of (5R)-penem derivatives
CA1254891A (en) 2-thiacephems
GB2166441A (en) Preparation of 2-thiacephems
JPH0225914B2 (sv)
US4973687A (en) Synthesis of carbapenems using N-substituted azetidinones
FI80702B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella tio-penem-3-karboxylsyror.
JPH021474A (ja) １β―アルキルカルバペネム合成中間体の製法
JPH0516432B2 (sv)

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8702302-4

Effective date: 19930709

Format of ref document f/p: F