CH665643A5 - 2-tiacefem e (5r)-penem derivati. - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE L'invenzione si riferisce ad un nuovo procedimento per la preparazione dei composti (5R)-penem della formula generale I e i loro sali utili in campo farmaceutico e veterinario.
R
OOR
Nella formula generale I, Ri rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo organico; R2 rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo proteggente il carbossile; e Y rappresenta un atomo di idrogeno o alogeno o un gruppo organico.
I gruppi organici che Ri rappresenta possono comprendere gruppi alifatici o cicloalifatici eventualmente sostituiti. I gruppi alifatici sono preferibilmente gruppi alchilici aventi da 1 a 12 atomi di carbonio e gli eventuali sostituenti possono essere uno o più ossidrili, amino, ciano e/o mercapto gruppi. I gruppi ossidrile, amino e mercapto possono esser liberi o protetti. In particolare, gli alchili gruppi preferiti sono il metile ed etile, questo ultimo in special modo, e il sostituente preferito per tale gruppo è l'ossidrile, che può esser libero o protetto. Il gruppo 1-idrossietilene nella configurazione 6S, 8R o 6R, 8S è per lo più preferito. I gruppi cicloalifatici sono, di preferenza, mono-cicloalchili aventi da 4 a 7 atomi di carbonio. I gruppi ciclopen-tile e cicloesile sono scelti di preferenza. Eventuali sostituenti sono preferibilmente scelti fra i gruppi alchilici aventi da 1 a 6 atomi di carbonio, come ad esempio metile, etile, ossidrile, amino e mercapto gruppi ed essendo l'ossidrile, l'amino e il mercapto gruppi liberi o protetti.
II radicale R2 proteggente il carbossile può essere un qual5
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siasi gruppo che, insieme con l'entità -COO-, forma un gruppo carbossile esterificato. Esempi del suddetto gruppo R.2 proteggente il carbossile sono, in particolare, i gruppi alchilici aventi da 1 a 6 atomi di carbonio, quali ad esempio il metile, etile o t-butile; gruppi alchilici alogeno sostituiti aventi da 1 a 6 atomi di carbonio, ad esempio 2,2,2-tricloroetile; alchenil radicali aventi sa 2 a 4 atomi di carbonio, ad esempio allile; aril gruppi eventualmente sostituiti, ad esempio fenile e p-nitro-fenile; alchil radicali sostituiti con arile in cui l'alchile ha da 1 a 6 atomi di carbonio e l'arile può esser sostituito, ad esempio benzile, p-nitro-benzile e p-metossi-benzile; alchil radicali sostituiti da arilossi, in cui l'alchile ha da 1 a 6 atomi di carbonio, per esempio fenossi-metile; o gruppi come benzidrile, o-nitro-benzidrile, acetonile, trimetilsilil, difenil-t-butil-silil e dimetil-t-butil-silil. La definizione di R2 come un gruppo proteggente il ■carbossile comprende, inoltre, un qualsiasi radicale, come l'ace-tossimetile, pivaloilossimetile o ftalidile, che forma un estere noto per poter esser idrolizzato «in vivo» e per avere delle proprietà farmacocinetiche favorevoli.
Quando Y rappresenta un atomo di alogeno, preferibilmente è fluoro, cloro o bromo.
Invece Y può rappresentare:
a) un ossidrile libero o protetto;
b) un gruppo formilossi o un acilossi avente da 2 a 6 atomi di carbonio, sostituito o no con un atomo di alogeno, da un acile avente da 2 a 6 atomi di carbonio, o da un amino, idrossi o mercapto gruppo, essendo l'amino, idrossi o mercapto gruppo eventualmente in forma protetta;
c) un carbamoilossi gruppo non sostituito o N-alchil sostituito;
d) un gruppo alcossi avente da 1 a 12 atomi di carbonio o un alchiltio gruppo avente da 1 a 12 atomi di carbonio, essendo entrambi sostituiti o no con uno o più atomi di alogeno, formile, acile avente da 2 a 6 atomi di carbonio, e/o amino,
idrossi o mercapto gruppi, dove il gruppo amino, idrossi o mercapto può essere eventualmente in forma protetta;
e) un gruppo 1-piridinium, sostituito o no nella posizione meta o para con il gruppo -CONH2;
f) un eterocicliltio gruppo -S-Het in cui Het, che rappresenta un anello eterociclico saturo o insaturo contenente almeno un ossigeno, zolfo e/o azoto come eteroatomo, è preferibilmente:
A) un anello eteromonociclico pentatomico o esatomico contenente almeno un doppio legame e almeno un eteroatomo di ossigeno, zolfo e/o azoto, non sostituito o sostituito da uno o più:
a' ) alcossi gruppi aventi da 1 a 6 atomi di carbonio, acil gruppi alifatici aventi da 2 a 6 atomi di carbonio, odrissili e/o atomi di alogeno;
b' ) alchil gruppi aventi da 1 a 6 atomi di carbonio non sostituito o sostituiti da uno o più ossidrili e/o atomi di alogeno;
c' ) alchenil gruppi aventi da 2 a 6 atomi di carbonio non sostituiti o sostituiti da uno o più ossidrili e/o atomi di alogeno;
d' ) gruppi della formula generale -S-R3 in cui R3 rappresenta un atomo di idrogeno o un alchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio, o gruppi della formula generale -S-CH2-COOR4 in cui R4 rappresenta un atomo di idrogeno, un alchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio o un gruppo proteggente il carbossile;
e' ) gruppi della formula generale -(CH2)m-COOR4 o -CH = CH-COOR4 O -(CH2)m-CN o -(CH2)m-CONH2 o -(CH2)m-S03H in cui m è zero, 1, 2 o 3 e R4 è come definito sopra;
Re f' ) gruppi della formula generale -(CH2)m-N( in cui
Rs m è come sopra definito e R5 e Rö, che possono esser uguali o differenti, rappresentano ciascuno un atomo di idrogeno, un alchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio o un acil gruppo alifa-tico o, quando uno dei radicali R5 e Rö è idrogeno, l'altro può essere un gruppo proteggente l'amino gruppo; o
B) un anello eterobiciclico, contenente almeno due doppi legami in cui ciascuno degli anelli eteromonociclici condensati, uguali o differenti, è un anello eteromonociclico pentatomico o esatomico contenente almeno un eteroatomo di ossigeno, zolfo o azoto, essendo detto anello eterobiciclico non sostituito o sostituito da uno o più sostituenti scelti fra a' ), b' ), c' ), e' ) e f' ) come sopra definiti.
Nelle suddette definizioni di A) e B) gli alogeni sono, preferibilmente, cloro, bromo e iodio; i gruppi alchilici sono, di preferenza, metile ed etile; un alchenil gruppo è, preferibilmente, Pallile; un acile alifatico è, preferibilmente, l'acetile; un gruppo proteggente il carbossile può esser uno dei gruppi precedentemente indicati per il radicale R2; e il sulfo- e carbossi-gruppo eventualmente presenti possono esser in forma di sali, come ad esempio di sodio o potassio. Un anello etero-monociclico della suddetta classe A) può esser, per esempio, un tiazolil, triazolil, tiadiazolil, tetrazolil o triazinil sostituito o no. Sostituenti preferiti su tali anelli sono, per esempio, uno o più sostituenti scelti fra i gruppi amino, ossidrile, osso- e un Ci-Cô-alchile, preferibilmente metile o etile, in cui il Ci-C6-alchiIe può essere eventualmente sostituito da un sostituente scelto fra carbossi, sulfo, ciano, carbamoil, amino, metilamino o dimetilamino. Un anello eterobiciclico della suddetta classe B) può esser, per esempio, un tetrazolopiridazinil radicale sostituito o no da un amino o carbossi.
Nella suddetta formula I i gruppi proteggenti l'amino, ossidrile o mercapto eventualmente presenti possono esser quelli comunemente usati per tali funzioni nella chimica delle penicilline e cefalosporine. Essi possono essere, ad esempio, gruppi acilici, sostituiti o no, specialmente alogeno sostituiti, quali ace-tile, monocloroacetile, dicloroacetile, trifluoroacetile, benzoile o p-bromofenacile; triarilmetil radicali, in particolare trifenil-metil; silil gruppi, in particolare trimetilsilil, dimetil-J>butil-silil, difenil-t-butil-silil o anche gruppi come _t-butossicarbonile, p-nitrobenzilossicarbonil, 2,2,2-tricloroetossicarbonile, benzile, piranil e nitro. Quando, in particolare, Ri nella formula (I) è un idrossialchil radicale i gruppi proteggenti la funzione ossidri-lica sono preferibilmente p-nitrobenzilossicarbonil; dimetil-t-butil-silil; difenil-t-butil-silil; trimetilsilil; 2,2,2-tricloroetossicarbonile; benzile; p-bromo-fenacile; trifenilmetil e piranil.
Tutti i gruppi alchil e alchenil, compresi i radicali idrocarburici alifatici dei gruppi alcossi, alchilico e acilossi, possono essere lineari o ramificati.
I sali accettabili in campo farmaceutico e veterinario possono esser sia sali con acidi inorganici, come acido cloridrico o solforico, o con acidi organici, come acido citrico, tartarico, fumarico o metanosolfonico, sia sali con basi inorgàniche come idrati di metalli alcalini o alcalini-terrosi, in particolare idrato di sodio e potassio, o con basi organiche come trietilamina, piridina, benzilamina o collidina.
Sali preferiti sono quelli dei composti di formula I in cui R2 rappresenta un atomo di idrogeno con una delle basi sopra specificate, in particolare con idrato sodico o potassico.
I composti di formula generale I ottenuti con il procedimento dell'invenzione sono composti noti, descritti e rivendicati nei nostri brevetti inglesi n. 2 043 639A e 8 210 410. Sono dei potenti agenti antimicrobici ad ampio spettro, e sono utili nel trattamento di infezioni batteriche in animali a sangue caldo, specialmente nell'uomo, per somministrazione enterale o parenterale.
La concentrazione desolforativa dell'anello del 2-tiacefem della formula generale II
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R
J
* COOR
in cui Ri, R2 e Y hanno il significato suddetto, è un procedimento noto per la preparazione dei penem, ma è affetto da una povera o avversa stereoselettività. Benché l'atomo di carbonio in posizione 6 abbia la configurazione R, la desolforizzazione da normalmente i (5S)-penem che sono biologicamente inattivi (H.R. Pfaendler et al., J. Am. Chem. Soc., 101, 1979, 6306) o una miscela di (5S) e (5R)-penems (A. Henderson et al., J. Chem. Soc. Commun., 1982, 809). Noi abbiamo trovato e descritto in Tetrahedron Letters, 24, pag. 3283 (1983) che (5R)-penems possono esser ottenuti mediante tali contrazioni desol-forative dell'anello se i sostituenti Ri, R2 e Y e il solvente per il procedimento sono appropriatamente selezionati. Un procedimento stereoselettivo più generale, applicabile ad un ampio intervallo di valori dei sostituenti Ri, R2 e Y è, tuttavia, chiaramente auspicabile poiché permetterebbe di evitare le perdite dovute alla formazione dei (5S)-isomeri indesiderati e loro separazione dai (5R)-isomeri.
Oggetto dell'invenzione è un procedimento per la preparazione di un (5R)-penem avente la formula generale I sopra definita, il procedimento comprendente l'ossidazione di un 2-tiacefem avente la formula generale II suddetta ed in cui il carbonio in posizione 6 ha la configurazione R per dare un sul-fone avente la formula generale III
R
1
0
COOR
in cui Ri, R2 e Y hanno il significato suddetto e la contrazione dell'anello mediante eliminazione di anidride solforosa e, se si desidera, il risultante (5R)-penem della formula generale I viene convertito in un altro composto di formula generale I; e/o il risultante composto di formula generale I viene trasformato in un suo sale; e/o dal sale così ottenuto si può ottenete il composto libero di formula generale I.
L'ossidazione può essere effettuata mediante agenti ossidanti comunemente impiegati per convertire un solfuro organico nel corrispondente solfone. Agenti ossidanti preferiti sono i pe-racidi, come ad esempio acido m-cloroperbenzoico o acido per-acetico. La reazione è generalmente condotta in un solvente inerte ad una temperatura fra 0 e 60°C, preferibilmente fra 4 e 30°C.
La contrazione dell'anello con il solfone, con la perdita dell'anidride solforosa, può essere effettuata semplicemente per riscaldamento in un solvente organico inerte, quale il cloroformio o il benzene. In alcuni casi la contrazione dell'anello può avvenire anche spontaneamente a temperatura ambiente. La configurazione R dell'atomo di carbonio in posizione 6 nel 2-tiacefem II è mantenuta durante il procedimento, così che si ottengono esclusivamente i (5R)-penem. Vale la pena notare che, benché l'eliminazione di anidride solforosa dai tiosolfonati sia stata riportata in alcuni casi (vedere per esempio, W.L.F. Armarego e E.E. Turner, J. Chem. Soc. 1956, 1665; A. Padwa e R. Gruber, J. Org. Chem. 35, 1970, 1781), questa reazione non ha praticamente precedenti per quanto riguarda le rese e le semplici condizioni operative e per la prima volta è stata applicata nella sintesi dei composti ß-lattamici.
La presente invenzione si riferisce anche ai metodi per ottenere i composti desiderati di formula II aventi la configurazione (5R).
Secondo la presente invenzione, i composti della formula generale II sono preparati mediante uno dei metodi indicati nel seguente schema di reazione in cui Ri, R2 e Y hanno il significato suddetto e Z rappresenta:
i) un gruppo della formula SR7 in cui R7 rappresenta un gruppo alchilico avente da 1 a 8 atomi di carbonio, un fenile o tolile, o preferibilmente un eterociclico, quale un 2-benzo-tiazoliltio o l-metil-tetrazol-5-il-tio-gruppo,
ii) un gruppo della formula SCORs in cui Rg rappresenta un alchile inferiore sostituito o no, ad es. un metile,
COR9
iii) un gruppo della formula -NC in cui R9 e Rio rap-
COR10
presentano indipendentemente gruppi alchilici inferiori o acrilici o insieme con il gruppo dicarbossiamino formano un anello eterociclico, preferibilmente succinimido o ftalimido-gruppo o
O
II
iv) un gruppo della formula -S-R7, in cui R7 reppresenta
II
O
un alchile o arile, sostituito o no, preferibilmente un metile, fenile o p-tolile; e
L rappresenta un atomo di alogeno, alcan-sulfonilossi o un arene sulfonilossi, preferibilmente un gruppo metansulfonilossi.
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z«R7 y llv + SZ v CH.
IV
r
co2r2
I
Rjv - SZ VII
>Y r
C02R2
V .SZ L IX
O
S-
CO-R-
VI
CH.
co2R2
ii (Y=H)
II
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10
Composti della formula generale IV, che sono usati come prodotti di partenza, sono noti o possono esser ottenuti da composti noti mediante metodi di per se noti; la preparazione di alcuni è riportata negli esempi.
Il composto di formula generale IV è dapprima sottposto a ozonolizzazione per ottenere un composto di formula generale VI. L'ossidrile è poi convertito in un gruppo L e il risultante composto di formula Vili è ciclizzato per ottenere un composto di formula II in cui Y rappresenta un atomo di idrogeno. Se si desidera, il gruppo metile può esser poi alogenato ottenendo un composto di formula II in cui Y rappresenta un atomo di alogeno.
In un processo alternativo, il composto di formula IV può esser prima alogenato mediante metodi per se noti (allile, tipo-ene o alogenazione elettrochimica, vedere Tetrahedron Letters, 1980, 71 e 351; 1981, 3193; 1982, 2187).
Il composto risultante della formula V è poi sottoposto a ozonolizzazione; l'ossidrile del risultante composto dalla formula VII è quindi trasformato in un gruppo L e mediante ciclizzazione del risultante composto di formula IX si ottiene il composto di formula II.
Se il gruppo Y nei composti de formula V, VII, IX e II rappresenta un atomo di alogeno, può esser trasformato in uno qualsiasi dei gruppi che Y rappresenta ad eccezione dell'atomo di idrogeno. Secondo un metodo preferito dell'invenzione, si preferisce effettuare questa trasformazione sui composti di formula II.
La trasformazione in un gruppo L dell'ossidrile nelle forme enoliche VI e Vili, che può esser in equilibrio con il corrispondente cheto-tautomero, è preferibilmente una mesilazione.
Si è ora sorprendentemente trovato che, quando la reazione è effettuata in tetraidrofurano in luogo dei comunemente usati idrocarburi alogenati, si ottiene esclusivamente i mesilati IX o VIII aventi geometria Z alchene, che sono i più adatti per le successiva ciclizzazione (con simile trasformazione effettuata in dicloro-metano si ottiene una miscela 1:1 di E, Z isomeri:
vedere T.W. Doyle, et al. Can. J. Chem. 1977, 55, 2873; M.J. Pearson, J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1981, 947; P.C.
Cherry et al. J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1979 663).
La ciclizzazione di Vili o IX può essere effettuata in un singolo passaggio, mediante un solfuro o solfidrato, come ad esempio Na2S, NaHS, BU4NHS, o con H2S in presenza di una base, quale trietilamina o piridina.
La ciclizzazione di IX o Vili in cui Z è un gruppo diverso da SR7 offre il chiaro vantaggio di fornire sottoprodotti ZH facilmente separabili, normalmente solubili in acqua (ad esempio: acido fenil sulfinico e succinimide), in luogo di sottoprodotti R3SH (ad esempio mercaptobenzotiazolo) che richiedono normalmente una separazione cromatografica o precipitazione come metalli pesanti (Ag+, Pb2+).
Contro ogni ragionevole aspettativa, che scarterebbe la possibilità di alogenare il 3-metil gruppo dei composti II (Y = H) a causa della presenza del gruppo disulfureo, è stato trovato secondo l'invenzione, un metodo per effettuare tale trasformazione con alta resa. È stato possibile così ottenere i composti II (Y = alogeno), che sono intermedi essenziali e ineguagliabili per la sintesi di penem antibiotici altamente attivi di formula I. Un reagente alogenante preferito per tale trasformazione è la N-bromosuccinimide, che si usa preferibilmente in presenza di un agente iniziatore di radicali, come ad esempio l'azobisisobu-tirronitrile o il benzoil perossido in presenza di sequestranti di acidi, come ad esempio gli epossidi (ad es. propilene ossido), ossidi di metalli alcalino terrosi (ossido de calcio) o setacci molecolari, in solventi quali benzene o tetracloruro di carbonio, formiato di etile, alla temperatura che varia fra 20°C e 130°C.
I composti II (Y = alogeno) possono essere convertiti in composti II (Y = gruppo organico) mediante reazioni per se note: per esempio:
1) un composto II (Y = Br o CI) può esser trasformato in un composto II (Y = OH libero o protetto) mediante blanda idrolisi alcalina o mediante reazione con ossido di rame/dime-tilsulfossido/acqua o reazione con sale di un acido inorganico forte, ad esempio nitrato o perclorato, ottenendo così un estere labile di tale acido inorganico, che si può idrolizzare, successivamente o nello stesso mezzo di reazione, per avere il corrispondente alcool desiderato. Sali preferiti di questo tipo sono AgNOs, AgC104, NaN03;
2) un composto II (Y = Br o CI) può esser trasformato in un composto II (Y = carbamoilossi gruppo non sostituito o N-alchil-sostituito) mediante trasformazione in un composto II (Y = OH), secondo quanto descritto sopra, seguito da una reazione con un isocianato adatto; per esempio, il tricloroacetil isocianato è uno dei reagenti preferiti per ottenere i composti II (Y = OCONH2), e successiva eliminazione del gruppo triclo-roacetile sull'uretano dapprima formatosi;
3) un composto II (Y = Br o CI) che si può trasformare in un composto II (Y = acilossi) mediante reazione con un sale adatto del corrispondente acido carbossilico in un solvente adatto o con un catalizzatore di trasferimento di fase; o per trasformazione in un composto II (Y = OH) seguito da normale acilazione;
4) un composto II (Y = Br o CI) può esser traformato in un composto II (Y = S-Het) mediante reazione con il corrispondente HS-Het in presenza di una base o con un sale preformato di HS-Het con una base, in un adatto solvente, come tetraidrofurano, acetone, acetonitrile o dimetilformamide.
Una base adatta è la trietilamina; un sale adatto preformato è un sale di sodio, ad esempio l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il-mercapturo di sodio.
A causa della spiccata tendenza dei 3-idrossimetil-2-tiace-fem-4-carbossilati a formare dei lattoni, si preferisce che, nel suddetto procedimento 1, R2 rappresenti un gruppo piuttosto grosso formante con il radicale carbossi un estere che possieda una certa inerzia verso l'attacco nucleofilo da parte del gruppo ossidrilico vicino, ad esempio un estere ter-butilico. Alternativamente, può esser vantaggioso liberare il gruppo ossidrilico dalla sua forma protetta dopo il passaggio relativo alla contrazione dell'anello per ottenere il corrispondente penem I, dal momento che i 2-idrossimetil-penem-carbossilati non formano facilmente dei lattoni. Per esempio, un composto II (Y = Br) può essere convertito in un composto II (Y = ONO2), che può facilmente essere isolato, purificato se necessario, desolforato al corrispondente penem I, dal quale mediante idrolisi riduttiva (esempio Zn/CHsCOOH) si ottiene facilmente il corrispondente derivato con l'ossidrile libero.
A causa della differente stabilità del nucleo del penem e del 2-tiacefem verso le condizioni richieste per l'idrolisi dell'estere -COOR2, appare chiaramente vantaggioso secondo la invenzione il fatto che l'idrolisi dell'etere non compatibile con il penem può esser effettuata sul precursore 2-tiacefem e la contrazione dell'anello può avvenire sull'acido libero, o su un sale con una base organica o inorganica, 0 su un diverso estere labile che, se si desidera, si può preparare in situ; o ad esempio, un trimetilsilil, _t-butildimetilsilil o t-butildifenilsilil estere.
I seguenti esempi illustrano l'invenzione.
Le abbreviazioni Me, Bu', Ph, Ms, pNB, THF, EtOAc, DMSO, MeCN, stanno rispettivamente per metil, t>butil, fenil, metansulfonil, p-nitrobenzil, tetraidrofurano, etil acetato, dimetilsulfossido e acetonitrile.
Gli spettri NMR sono stati rilevati su un apparecchio Hitachi-Perkin Elmer 60 MHz o su un Brucker 90 MHz; la separazione delle linee interne del quartetto AB si riferiscono a spettri presi con quest'ultimo apparecchio.
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Esempio 1 Difenilmetil 6,6-dibromopenicillanato
L'acido 6,6-Dibromopenicillanico (90 g) in acetonitrile (450 mi) viene trattato con una soluzione di difenildiazometano (49 g) nello stesso solvente (150 mi). Dopo 1 ora a 20°C si raccoglie il solido formatosi mediante filtrazione e si lava con piccole porzioni di etere etilico freddo ottenendo 116 g del prodotto suddetto. Si ottiene una seconda gettata (9 g) per evaporazione delle acque madri e triturazione con etere etilico; resa 95%.
Si ottiene un campione analitico per cristallizzazione da cloroformio; p.f. 157-158°C; vmax (CHC13 film) 1800, 1750 cm"1; S (CDCls) 1,24 e 1,58 (ciascun 3H, s, CMe2), 4,61 (IH, s, N.CH.CO), 5,80 (IH, s, N.CH.S), 6,91 (IH, s, OCH), e 7,30 ppm (10H, s, Ar).
Trovato: C 47,80; H 3,63; N 2,64; S 5,95; Br 30,49% C2iHi9Br2N03S richiede
C 48,02; H 3,64; N 2,67; S 6,10; Br 30,43%
Esempio 2 Tert-butil 6,6-dibromopenicillanato
Metodo A)
Si tratta l'acido 6,6-Dibromopenicillanico (100 g) in etere etilico (1:1) a 0°C con trietilamina (37 mi) e poi con PC15 (56 g). Dopo aver agitato per un'ora, si evapora sotto vuoto la miscela di reazione (aggiunta di benzene anidro e poi eliminato) si scioglie e il cloruro dell'acido grezzo in diclorometano (200 mi) e si agita per 24 ore con tert-butanolo (500 mi) in presenza di CaCC>3 (50 g). Si eliminano per filtrazione i sali in sospensione e si lava la soluzione con NaHC03 acquoso (il prodotto di partenza che non ha reagito potrebbe essere ricuperato per estrazione delle acque di lavaggio acidificate).
Si ottiene il prodotto sopra riportato dopo decolorazione con carbone, evaporazione e successiva cristallizzazione da dii-sopropil etere 69 g (60%); pf. 120-121°C, vraax (CHCI3 film) 1800 e 1740 cm"1; 8 (CDC13), 1,98 (15H, s, Bu< e CH3), 2,05 (3H, s, CH3), 4,38 (IH, s, N.CH.CO), e 5,70 (IH, s, N.CH.S) ppm.
Metodo B)
L'acido 6,6-Dibromopenicillanico (15 g) in diclorometano (300 mi) viene tenuto sotto agitazione per una notte con O-tert--butiI-N,N-diisopropil-isourea (25 g). Si filtra la miscela di reazione e si lava la soluzione con NaHC03 acquoso.
Per cristallizzazione del prodotto da diisopropil etere si ottiene il composto riportato nel titolo, 8 g (47%).
Esempio 3
Difenilmetil 6a-bromo-6$-[l(R)-idrossietiI]-peniciIlanato
Si tratta il difenilmetil 6,6-dibromopenicillanato (120 g) in THF distillata anidra (900 mi) sotto azoto a -75°C con una soluzione di etilmagnesio bromuro in etil etere (1 equivalente molare). Dopo 20 min. a -75°C, si aggiunge acetaldeide (25,7 mi) e si agita la miscela per 20 min. a -75°C. Dopo aver aggiunto una soluzione acquosa satura di NH4CI (400 mi), si ripartisce la miscela fra acqua e etil etere, si elimina poi il solvente ottenendo il prodotto grezzo che è quindi sottoposto a cromatografia su gel di silice (benzene-etil acetato) da cui si ha il composto indicato sopra 67 g (60%), come una schiuma, cristallizzabile (diisopropil etere) ad un solido, pf. 65-70°C; vmax (film) 3450, 1785 e 1740 Cm1 ; 8 (CDC13) 1,22 e 1,60 (ciascuno 3H, s, CMe2), 1,29 (3H, d, J = 6Hz, ÇH3.CH), 2,90 (IH, d, OH) 4,17 (IH , m, CH3.CH.OH), 4,58 (IH, s,N.CH.CO), 5,49 (IH, s, N.CH.S), 6,90 (IH, s, OCHPh2) e 7,3 (10H, s, Ar) ppm.
Usando una simile procedura, ma partendo da tert-butil 6,6-dibromopenicillanato, si ottiene tert-butil 6a-bromo-6ß-
-[l(R)-idrossietil]-penicillanato, con une resa del 65%, dopo cristallizzazione de diisopropiletere/esano; p.f. 93-95°C (dee); 8 (CDCI3) 1,28 (3H, d, J = 6Hz, ÇH3.CH), 1,54 (12H, s, Bu1 e Ch3), 1,65 (3H, s, CH3), 2,65 (IH, s, CH.QH), 4,25 (IH, m, CH3.£H(OH).CH), 4,40 (IH, s, N-CH.CO) e 5,51 ppm (IH, s, N.CH.S).
Esempio 4
Difenilmetil 6a-[l(R)-idrossietil]-penicillanato-l-ossido
Difenilmetil 6a-bromo-6ß-[l(R)-idrossietil]-peniciIlanato (52 g) in etanolo al 95% (400 mi) viene idrogenato a 30 Psi in presenza di Pd/CaC03 al 10% e CaC03 (11 g). La miscela di reazione filtrata ed evaporata dà luogo ad un residuo che viene ripartito fra acqua gelida e diclorometano. Eliminando il solvente si ottiene difenilmetil 6a-[l(R)-idrossietil]-penicillanato grezzo, che viene ossidato mediante MCPBA all'85% (17 g) in 50 mi di cloroformio a 0-5 °C per 1 ora. Si lava poi la soluzione filtrata con NaHC03 acquoso ed eliminando il solvente. Si ottiene il prodotto sopra indicato grezzo, come una schiuma, 40 g (88%), che può essere usato come tale o purificato mediante cromatografia su gel di silice, vmax (CHC13 film) 1790 e 1750 cm"1; 8 (CDC13) 0,94 e 1,67 (ciascun 3H, s, CMe2), 1,37 (3H, d, J = 6Hz), 3,55 (IH, dd, J = 2 e 6,5Hz, CH.ÇH.CH), 4,25 (IH, m, CH3.CH(OH).CH), 4,64 (IH, s, N.CH.CO), 4,98 (IH, d, J = 2Hz, CH.CH.S), 6,98 (IH, s, OCHPh2), e 7,30 (10H, s, Ar), ppm.
Usando una simile procedura, ma partendo da tert-butil 6a-bromo-6ß-[l(R)-idrossietil]-penicillanato, si ottiene (75%) tert-butil 6a-[l(R)-idrossietil]-penicillanato-l-ossidato; vmax (film) 3440, 1785 e 1740 cm"1.
Esempio 5
Difenilmetil 6a-[l(R)-tert-butildimetilsililossietilJ--penicillanato-l-ossido
Si scioglie in DMF (350 mi) difenilmetil 6a-[l(R)-idrossietil]-penicillanato-l-ossido, (40 g), come ottenuto nell'esempio 4, e si agita per 3 ore a 50-55°C in presenza di imidazolo (18,5 g) e tert-butildimetilsililcloruro (27 g). La miscela di reazione viene ripartita fra estere etilico e acqua gelata e si lava lo strato organico parecchie volte con acqua. Mediante evaporazione del solvente e cromatografia su gel di silice si ottiene il prodotto sopra indicato 22 g; vmax (CHCI3 film) 1790 e 1755 cm"1; 8 (CDC13) 0,06 (6H, s, SiMe2), 0,88 (13H, s, Bu' e CH3), 1,3 (3H, d, J = 6Hz, ÇH3.CH), 1,7, (3H, s, CH3), 3,4 (IH, dd, J = 2 e 4,5Hz, CH.ÇH.CH), 4,40 (IH, m, CH3.CH.CH), 4,55 (IH, s, N.CH.CO), 4,88 (IH, d, J = 2Hz, CH.CH.S), 6,9 (IH, s, OCHPh2), e 7,25 ppm (10H, s, Ar).
Usando una simile procedura ma partendo da tert-butil 6a-[l(R)-idrossietil]-penicillanato-l-ossido, si ottiene tert-butil 6a-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-penicillanato-l-ossido in totale di 55% dal 6a-bromo precursore; vmax (CHC13 film) 1785 e 1750 cm"1; 8 (CDC13) 0,06 (6H, s, SiMe2), 0,88 (9H, s, SiBu'), 1,25 e 1,66 (ciascun 3H, s, CMe2), 1,28 (3H, d, J = 6Hz, CH3.CH), 1,45 (9H, s, OBu1), 3,5 (IH, dd, J = 2 e 5Hz, CH.ÇH.CH), 4,4 (IH, s, N.CH.CO), 4,5 IH, m,
CH3.CH.CH), e 4,9 ppm (IH, d, J = 2Hz, CH-ÇH.S).
Esempio 6
Difenilmetil 6a-[l(R)-p-nitrobenzilossicabonilossietilJ-penicilla-nato-l-ossido
Difenilmetil 6a-^- l(R)-idrossietil]-penicillanato-l-ossido viene acilato con p-nitrobenzilchlorocarbonato usando N,N-dimetilaminopiridina come base e dichlorometano privo di etanolo come solvente, secondo i metodi generali e si ottiene il prodotto scritto nel titolo, in forma di schiuma, 8 (CDC13) 0,96 e 1,70 (ciascun 3H, s, CMe2), 1,52 (3H, d, J = 6Hz, ÇH3.CH),
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55
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65
665 643
12
3,83 (IH, dd, J = 2 e 6Hz, CH.CH.CH), 4,66 (IH, s, N.CH.CO), 4,99 (IH, d, J = 2Hz, CH.CH.S), 5,28 (2H, s, OCH2Ph), 5,35 (IH, m, CH3.CH.CH), 7,01 (IH, s, OCHphz) 7,40 (10H, m, Ar), 7,55 e 8,26 ppm (ciascun 2H, d, J = 8Hz, Ar).
Seguendo la stessa procedura, si ottiene tert-butil 6a-[l(R)-p-nitrobenzilossi carbonilossietilj-penicillanato-l- ossido.
Operando mediante simili procedure sperimentali ma usando tricloroetilclorocarbonato invece di p-nitrobenzilcloro-carbonato, si ottengono i seguenti prodotti:
tert-butil 6a-[l (R)-p-nitrobenzilossicarbonilossietil]-penicillanato-1 -ossido difenilmetil 6a-[l(R)-p-nitrobenzilossicarbinilossietil]-penicillanato-1-ossido
Esempio 7
3(S)-[l(R)-idrossietil]-4-(R)-benztiazolilditio-l-(l-metossi-carbonil-2-metil-l-prop-2-enil)-azetidin-2-one
Si riscalda a ricadere per 2 ore in toluene anidro una miscela di metil 6a-[l(R)-idrossietil]-penicillanato-l-ossido (5 g) e 2-mercaptobenztiazolo (3,04 g). Si elimina il solvente sotto vuoto ed il prodotto grezzo ottenuto viene usato come tale per il passaggio successivo.
Usanso una simile procedura, si ottengono:
3(S)-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4(R)-benz-tiazolil-l-(l-metossicarbonil 2 metil-l-prop-2-enil)-azetidin-2-one, partendo da metil 6a- [ 1 (R)-tert-butildimetilsililossietil]-penicillanato-1 --ossido e prolungando il tempo di reazione fino a 6 hj Vmax (CHCI3 film) 1770 e 1774 cm"1; 5 (CDCI3) 0,02 e 0,04 (ciascun 3H, s, SiMe2) 0,84 (9H, s, SiBu'), 1,23 (3H, d, J = 6Hz, ÇH3.CH), 1,91 (3H, s, =C-CH3), 3,38 (IH, dd, J = 2 e 3,5Hz, CH.CH.CH), 3,69 (3H, s, OCH3), 4,23 (IH, m, CH3.CH.CH), 4,82 (IH, s, N.CH.CO), 5,07 (2H, m, CH2C), 5,42 (IH, d, J = 2Hz, CH.CH.S), e 7,2-7,9 ppm (4H, m, Ar); 3(S)-[l(R)-idrossietil]-4(R)-benztiazolilditio-l-(l-difenilmetossi-carbonil-2-metil-l-prop-2-enil)-azetidin-2-one, partendo da difenilmetil 6a-[l(R)-idrossietil]-penicillanato-l-ossido; vmax (CHCI3 film) 3400, 1765 e 1740 cm"1; 8 (CDCI3) 1,22 (3H, d, J = 6Hz, CH3.CH), 1,60 (3H, s, = C.CH3), 2,78 (IH, br s, OH) 3,42 (IH, dd, J = 2 e 6Hz, CH.CH.CH), 4,18 (IH, m, CH3.CHOH.CH), 4,93 (IH, s, N.CH.CO), 4,90-5,10 (2H, m, CH2 = C), 5,38 (IH, d, J = 2Hz, CH.CH.S), 6,89 (IH, s, OCHPh?, e 7,15-7,90 ppm (14H, m, Ar);
3(S)-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4(R)-benztiazolil-ditio-l--(l-tert-butossicarbonil-2-metil-l-prop-2-enil)-azetidin-2-one, partendo da tert-butil 6a[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-peni-cillanato-l-ossido; tempo di reazione 6 h; ô (CDCI3) 0,06 (6H, s, SiMe2), 0,09 (9H, s, SiBu1), 1,26 (3H, d, J = 6Hz,
CH3.CH), 1,48 (9H, s, OBu'), 1,95 (3H s, = C.CH3), 3,40 (IH, dd, J = 2 e 4Hz, CH.CH.CH), 4,20 (IH, m, CH3-CH-CH), 4,71 (IH, s, N.CH.CO), 5,1 (2H, br. s, CH2 = C), 5,42 (IH, d, J = 2Hz, CH.CH.S) e 7,2-7,9 ppm (4H, m, Ar); 3(S)-[l(R)-tert-butildimetiIsililossietil]-4(R)-benztiazoilditio-l--(l-difenilmetossicarbonil-2-metil-l-prop-2-enil)-azetidin-2--one, vmax (film) 1772 e 1743 cm1; 5 (CDCI3) 0,05 (6H, s, SiMe2), 0,80 (9 H, s, SiBu'), 1,29 (3H, d, J = 6Hz, CH3.CH). 3,45 (IH, dd, J = 2 e 4Hz, CH.ÇH), 4,26 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,95 (1H, s, N.CH.CO), 5,08, (2H, ABq, separazione delle linee interne 5Hz, CH2 = C), 5,55 (IH, d, J = -2Hz, CH.ÇH.S), 6,93 (IH, s, OÇHPh2) e 7,1-8,0 ppm (14H, m, Ar);
[3(6)-[l(R)-trichloroetossicarbonilossietil]-4(R)-benzthiazolil--l-(l-metossicarbonil-2-metil-l-prop-2-enil)-azetidin-2-one, a partire da metil 6a[l(R)-trichloroetossicabronilossietil]-penicillanato-l-ossido; Smax (CHC13) 1775 e 1745 cm"1; 5 (CDCI3) 1,48 (3H, d, J = 6Hz, CHß.CH), 1,91 (3H, s,
= C.CH3), 3,69 (3H, s, OCH3), 3,70 (1H, dd, CH.CH.CH) 4,68 (s, 2H, OCHz), 4,76 (1H, s, N.CH.CO), 5,03-5,30 (2H, m, CH2 = C), 5,23 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,32 (1H, d, J = 2Hz, CH.ÇH.S), e 7,10-7,96 ppm (4H, m, Ar); e in modo simile, a partire dai corrispondenti tert-butil e difenilmetil penicillanati, si ottengono:
3(S)-[l(R)-tricloroetossicarbonilossietil]-4(R)-benztiazolilditio-l-
-(l-tert-butossicarbonil-2-metil-l-prop-2-enil)-azetidin-2-one;
3(S)-[l(R)-tricloroetossicarbonilossietil]-4(R)-benztiazolilditio-
-l-(l-difenilmetossicarbonil-2-metil-l-prop-2-enil)-azetidin-2-
-one;
e, partendo da metil 6ß-[l(R)-tert-butildimetilsiliossietil]-peni-cillanato-l-ossido,
3(R)-fl(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4(R)-benztiazolilditio--l-(l-metossicarbonil-2-metil-l-prop-2-enil)-azetidin-2-one.
Esempio 8
3(S)-[l(R)-idrossietil]-4(R)-benztiazolilditio-l-(l-metossi-carbonil-2-idrossi-l-prop-l-enil)-azetidin-2-one
Il 3(S)-[l(R)-idrossietiI]-4(R)-benztiazolilditio-l-(l-metossi-carbonil-2-metil-l-prop-2-enil)-azetidin-2-one, come ottenuto nell'esempio 6, viene sciolto in diclorometano anidro (300 mi) e trattato con una corrente di ozono a -70°C finché non sia reagito tutto il prodotto di partenza tramite controllo con la TLC. La soluzione viene chiarificata con azoto e poi si aggiunge sodio metabisolfito (10 g) a -30°C. Si fa salire la temperatura della miscela fino a temperatura ambiente agitando vigorosamente e poi si filtra. Si lava la soluzione con NaHCÛ3 acquoso al 4%, si essicca su Na2S04 e si evapora. Si riprende il residuo in etil etere, si elimina per filtrazione la parte indisciolta e per evaporazione della soluzione si ottiene il prodotto grezzo riportato nel titolo.
Una parte viene purificata per cromatografia su breve colonna di gel di silice (miscela etil acetato-cicloesano come eluenti);
5 (CDCI3) 1,35 (3H, d, J = 7Hz, ÇH3.CH), 2,11 (3H, s, CH3), 2,75 (IH, br s, OH), 3,44 (IH, dd, J = 2,0 e 5,0Hz, CH.CH.CH), 3,79 (3H, s, OCH3), 4,26 (IH, m, CH3.CH.CH), 5,29 (IH, d, J = 2,0Hz, CH.ÇH.S), e 7,25-7,95 ppm (4H, m, Ar).
Usando una simile procedura, si sono ottenuti:
3(S)-[l(R)-tert-butildimetìlsililossietil]-4(R)-benztiazolildìtio-l--(l-metossicarbonil-2-idrossi-l-prop-l-enil)-azetidin-2-one, a partire dal 3(S)-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4(R)-benztiazolilditio-1 -( 1 -metossicarbonil-2-metil-l -prop-2-enil)-azetidin-2-one grezzo; vraax (film) 3350, 1770 e 1660 cm"1; 5 (CDCI3) 0,05 e 0,07 (6H, ciascuna s, SiMe2), 0,87 (9H, s,
SiBu'), 1,27 (3H, d, J = 6,5Hz, CH3.CH), 2,07 (3H, s, = C.CH3), 3,33 (IH, dd, J = 2,2 e 4,2Hz, CH.ÇH.CH), 3,74 (3H, s, OCH3), 4,26 (IH, m, CH3.CH.CH), 5,36 (IH, d, J = 2,2Hz, CH.CH.S), 7,2-7,9 (4H, M, Ar), e 12,37 ppm (IH, br s, OH);
3(S)-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4(R)-benztiazolilditio-l--(l-metossicarbonil-2-idrossi-l-prop-l-enil)-azetidin-2-one, partendo da 3(R)-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4-(R)-benz-tiazolilditio-1 -(1 -metossicarbonil-2-metil-1 -prop-2-enil)-azeti-din-2-one; vmax (film) 3200, 1733, 1710, 1665 e 1620 cm"1; 6 (CDCI3) 0,20 (6H, s, SiMe2), 0,94 (9H, s, SiBu'), 1,52 (3H, d, J = 6Hz, CH3.CH), 2,17 (3H, br s, =C.CH3), 3,6-3,7 (4H, s + dd, OCH3 e CH.ÇH.CH), 4,4 (IH, m, CH3.CH.CH), 5,25 (IH, d, CH.CH.S), e 7,3-7,9 ppm (4H, m, Ar);
3(S)-[l(R)-idrossietil]-4(R)-benztiazolilditio-l-(l-difenilmetossi-carbonil-2-idrossi-l-prop-l-enil)-azetidin-2-one, partendo dal 3(S)-[1 (R)-idrossietil] -4-(R)-benztiazolilditio-1 -( 1 -difenilmetossi-carbonil-2-metil-l-prop-2-enil)-azetidin-2-one grezzo; vmax (CHCI3 film) 3400, 1770, 1730 e 1650 cm"1;
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3(S)-[l(R)-tert-butìldimetilsililossietil]-4(R)-benztiazolilditìo-l--(l-difenilmetossicarbonil-2-idrossi-l-prop-l-enil)-azetidin-2--one, partendo dal 3(S)-[l(R)-tert-butildimetilsiIilossietil]-4(R)-benztiazolilditio-l-(-ldifenilmetossicarbonil-2-metil-l-prop-2-e-nil)-azetidin-2-one grezzo; vmax (CHCI3 film) 3400, 1775, 1735, 1700 sh, 1655 e 1610 cm"1 ; 5 (CDC13) 0,06, (6H, s, SiM22), 0,82 (9H, s, Bu'), 1,26 (3H, d, J = 6Hz, ÇH3.CH), 2,08 (3H, s, = C.CH3), 3,33 (IH, dd, J = 2 e 5,5Hz, CH.ÇH.CH), 4,18 (1H, m, CH3.ÇH.CH), 5,22 (IH, d, J = 2Hz, CH.ÇH.S), 6,86 (1H, s, OÇHPhz), e 7,2-7,9 ppm (14H, m, Ar);
3(S)-[l-tricloroetossicarbonilossietil]-4(R)-benztiatolilditio-l--(l-metossicarbonil-2-idrossi-l-prop-l-enil)-azetidin-2-one; 8 (CDCI3) 1,50 (3H, d, J = 6Hz, ÇH3.CH), 2,14 (3H, s, = C.CH3), 3,67 (1H, dd, J = 2,2 e 5,5Hz, CH.ÇH.CH), 3,82 (3H, s, OCH3), 4,62 (2H, ABq, J = 12Hz, separazione delle linee interne 2Hz, OCH2), 5,10-5,40 (2H, m, CH3.CH.CH e CH.ÇH.S), 7,20-8,00 (4H, m, Ar), e 12,40 ppm (IH, br s,
OH);
e, in una maniera simile, partendo dai corrispondenti tert-butil e difenilmetilesteri, si hanno
3(S)-[l(R)-tricloroetossicarbonilossietil]-4(R)-benztiazoIildi-
tio-l-(l-tert-butossicarbonil-2-idrossi-l-prop-l-enil)-azetidin-2-
-one;
3(S)-[l(R)-tricloroetossicarbonilossietil]-4-(R)-benztiazolil-ditio-
-l-(l-difenilmetossicarbonil-2-idrossi-l-prop-l-enil)-azetidin-2-
-one;
3(S)-[I(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4(R)-benztiazolilditio-l--(l-tert-butossicarbonil-2-idrossi-l-prop-l-enil)-azetidin-2-one;
Esempio 9
3(S)-[l(R)-idrossietil]-4(R)-benztiazolilditio-l-(l-metossi-
carbonil-2-metilsulfonilossi-l-prop-l-enil)-azetidin-2-one
Una soluzione di 3(S)-[l(R)-idrossietil]-4(R)-benztiazoliI-ditio-1 -(1 -metossicarbonil-2-idrossi-1 -prop- l-enil)-azetidin-2--one (130 mg, 0,3 mmoli) in dichlorometano anidro (8 mi) viene trattato a -40°C con trietilamina (0,043 mi, 0,3 mmoli) e poi con metansulfonil cloruro (0,024 mi, 0,31 mmoli). Si interrompe la reazione dopo 5 mionuti con NaHCÛ3 acquoso al 2% freddo. Per eliminazione del solvente dallo strato organico si ottiene il prodotto indicato nel titolo grezzo (rese quantitative) che è usato come tale per il passaggio successivo.
Seguendo le stesse procedure sperimentali, si è ottenuto:
3(S)-[l(R)-tert-butildimetìlsìlilossietil]-4(R)-benztiazolilditio-l--(l-metossicarbonil-2-metilsulfonilossi(I-prop-l-enil)-azetidin-2--one, a partire da 3(S)-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4(R)-benztiazolilditio-1-(1 -metossicarbonil-2-idrossi-1 -prop-1 -enil)--azetidin-2-one; una parte di questo prodotto viene purificata mediante cromatografia su colonna corta di gel de silice; miscela di etil acetatocicloesano come eluenti) e si ottiene il composto sopra indicato come miscela 1:1 di E eZ isomeri; vmax (film) 1885, 1730, 1363, 3 1165 cm"1; 5 (CDCI3) 0,05 e 0,010 (ciascun 3H, s, SiMe2), 0,88 (9H, s, SiBu'), 1,29 (3H, d, J = 6,5 Hz, ÇHj.CH), 2,20 e 2,53 (3H, ciascun s, =CH.CH3), 3,18 e 3,29 (3H, ciascun s, S02CH3), 3,42 (IH, m, CH.CH.CH), 3,71 e 3,78 (3H, ciascun s, OCH3), 4,30 (IH, m, CH3.ÇH.CH), 5,59 e 5,64 (IH, ciascun d, J = 2Hz, CH.ÇH.S), e 7,12-7,96 ppm (4H, m, Ar).
Se si usa come solvente tetraidrofurano invece di diclorometano, la formazione dell'isomero indesiderato E è quasi annullata e l'isomero puro Z viene separato; 8 (CDCI3) 0,05 (6H, s, SiMe2), 0,88 (9H, s, SiBu'), 1,29 (3H, d, J = 6,5Hz, ÇH3.OH), 2,53 (3H, s, =C.CH3), 3,29 (3H, s, S02CH3), 3,42 (IH, dd,
J = 2 e 5Hz, CH.CH.CH), 3,71 (3H, s, OCH3), 4,30 (IH, m, CH3.CH.CH), 5,59 (IH, d, J = 2Hz, CH.ÇH.S), e 7,12-7,95 ppm (4H, m, Ar).
Seguendo quest'ultima procedura (tetraidrofurano come sol-5 vente nel passaggio di mesilazione), si ottengono:
3(R)-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4(R)-benztiazolilditio-l--[l-metossicarbonil-2-metilsulfonilossi-l-prop-l-(Z)-enil]-aze-tidin-2-one, a partire da3(R)-[l(R)-tert-butUdimetilsililossi-10 etil]-4(R)-benztiazolilditio-l-(l-metossicarbonil-2-idrossi-l--prop-l-enil)-azetidin-2-one; vmax (CHC13 film) 1775, 1735, 1365 e 1165 cm"1; 8 (CDCI3) 0,18 (6H, s, SiM22), 0,88 (9H, s, SiBu'), 1,42 (3H, d, J = 6,5Hz, ÇH3.CH), 2,33 (3H, s, =C.CH3), 3,05 (3H, s, S02CH3), 3,45 -3H, s, OCH3), 3,62 (IH, dd, 15 CH.ÇH.CH), 4,3 (IH, m, CH3.ÇH.CH), 5,40 (IH, d, J = 5Hz, CH.CH.S), e 7,15-7,85 ppm (4H, m, Ar);
3(S)-[l(R)-idrossietil]-4(R)-benztiazolidiltio-l-[l-difenilmetossi-carbonil-2-metilsulfonilossi-l-prop-l-(Z)-enil]-azetìdìn-2-one, 20 partendo da 3(S)-[l(R)-isdrossietil]-4(R)-benztiazolilditio-l-(l--difenilmetossicarbonil-2-idrossi-l-prop-l-enil)-azetidin-2-one; vmax (film) 3400, 1775, 1730, 1365 e 1170 cm"1; 5 (CDCI3) 1,22 (3H, d, J = 6,5Hz, CH3.CH), 2,43 (3H, s, =C.CH3), 3,13 (3H, s, S02CH3), 3,35 (IH, dd, J = 2,5 e 4Hz, CH.CH.CH), 25 4,1, m, CH3.CH.CH), 5,40 (IH, d, J = 2,5Hz, CH.CH.S), 6,85 (IH, s, OCHPh2) e 7,1-7,9 ppm (14H, m, Ar);
3(S)-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4(R)-benztiazolilditio--l-(l-difenilmetossicarbonil-2-(Z)-metilsulfonilossi-l-prop-l--enil)-azetidin-2-one, partendo da 3(S)-[l(R)-tert-butildimetil-sililossietil]-4(R)-benztiazolilditio-l-(l-difenilmetossicarbonil-2-idrossi-l-prop-l-enil)-azetidin-2- one; vmax (CHCI3 film) 1775, 1725, 1370 e 1175 cm"1; 8 (CDCI3) 0,1 (6H, s, SiMe2), 0,9 (9H, s, SiBu'), 1,28 (3H, d, J = 6Hz, ÇH3.CH), 2,5 (3H, s, = C.CH3), 3,25 (3H, s, SO2CH3), 3,35 (IH, dd, J = 2,5 e 5Hz, 35 CH.CH.CH), 4,20 (IH, m, CH3.CH.CH), 5,50 (IH, d, J = 2,5Hz, CH.CH.S), 6,9 (IH, s, OCHPh2) e 7,1-7,9 ppm (14H, m, Ar);
3(S)-[l(R)-tert-butildimetilsi!ilossietil]-4(R)-benztiazolilditio-l-40 -(l-tert-butossicarbonil-2-(Z)-metilsulfonilossi-l-prop-l-enil)--azetidin-2-one, partendo da 3(S)-[l(R)-tert-butildimetilsililossi-etil]-4(R)-benztiazolilditio-l-(l-tert-butossicarbonil-2-idrossi-l--prop-l-enil)-azetidin-2-one; vmax (film) 1773, 1710, 1370 e 1165 cm"1 ; ô (CDCI3) 0,06 (6H, s, SiMe2), 0,87 (9H, s, SiBu'), 1,25 45 (3H, d, J = 6Hz, CH3.CH), 1,49 (9H, si, OBu'), 2,45 (3H, s, = C.CH3), 3,25 (3H, s, S02CH3), 3,35 (IH, dd, J = 2,5 e 5Hz), 4,3 (IH, m, CH3.CH.CH), 5,60 (IH, d, J = 2,5Hz, CH.CH.S), e 7,1-7,9 ppm (4H, m, Ar);
3(S)-[l/R)-tricloroetossicarbonilossietil]-4(R)-benztiazolilditio--l-[l-metossicarbonil-2-metilsuìfonilossi-l-prop-l(Z)-enilJ--azetidin-2-one, a partire da 3(S)-[l(R)-tricloroetossicarbonil-ossietil]-4(R)-benztiazolilditio-l-(l-metossicarbonil-2-idrossi-l--prop-l-enil)-azetidin-2-one;vmax (CHCI3 film) 1780, 1755 sh, 1730, 1380, 1250 e 1167 cm"1 ; 5 (CDCI3) 1,48 (3H, d, J = 6Hz, 55 ÇH3.CH), 2,52 (3H, s, =C.CH3), 3,25 (3H, s, S02CH3), 3,72 (4H, s + dd, OCH3 e CH.CH.CH), 4,68 (2H, s, OCH2), 5,2 (IH, m, CH3.CH.CH), 5,47 (IH, d, J = 2,5Hz, CH.CH.S), e 7,1-7,9 ppm (4H, m, Ar);
60 e nello stesso modo, partendo dai corrispondenti tert-butil e difenilmetil esteri, si ottengono:
3(S)-tl(R)-tricloroetossicarbonilossietil]-4(R)-benztiazolilditio--l-[l-tert-butossicarbonil-2-metilsulfonilossi-l-prop-l-(Z)enil]--azetidin-2-one;
65
3(S)-[l(R)-tricloroetossicarbonilossietil]-4(R)-benzotiazolilditio--l-[l-difenilmetossiearbonil-2-metilsulfonilossi-l-prop-l(Z)--enil] -azetidin-2-one.
665 643
14
Esempio 10
3(S)-[l(R)-metilsulfonilossietil]-4(R)-benztiazolilditio-l--(l-metossicarbonil-2-metilsulfonilossi-l-prop-l-enil)-azetidin--2-one
Quando nella reazione descritta nell'esempio 8 il prodotto di partenza viene sottoposto ad un eccesso (2 equivalenti molari) di metansulfonilcloruro/trietilamina, si ottiene il prodotto suddetto come una schiuma in resa quantitativa in forma di una miscela di isomeri E (20%) e Z_(80%); vmax (film) 1780, 1730, 1360 e 1170 cm1; 5 (CDC13) 1,58 (3H, d, J = 6Hz, CH3.CH), 2,22 e 2,56 (3H, ciascun s, =C.CH3 degli isomeri E_Z), 3,00 (3H, s, CH3SO2 sulla catena idrossietile), 3,20 (IH, dd, J = 2,2 e 4,5Hz, CH.CH.CH), 3,28 (3H, s, CH3SO2 sulla parte croto-nica), 3,76 (3H, s, OCH3), 5,11 (IH, m, CH3.CH.CH), 5,52 (IH, d, _J = 2,2Hz, CH.CH.S), e 7,30-7,95 ppm (4H, m, Ar).
Procedendo in maniera simile, ma usando come solvente THF si è preparato il composto:
3(S)-[1 (R)-metilsulfonilossietil]-4(R)-benztiazolilditio-1 -[1-di-fenilmetossicarbonil-2-metilsulfonilossi-l-prop-l-(Z)-enil]-azeti-din-2-one, avente le seguenti caratteristiche: vmax (film) 1777, 1728, 1360 e 1170 cm"1; 8 (CDCI3) 1,50 (3H, d, J = 6Hz, CH3.CH), 2,52 (3H, s, =C.CH3), 2,9 (3H, s, CH3SO2 sulla catena idrossietile), 3,23 (3H, s, CH3SO2 sulla parte crotonica), 3,62 (IH, dd, J = 2,5 e 5,5Hz, CH.CH.CH), 5,05 (IH, m, CH3.ÇH.CH), 5,45 (IH, d, J = 2,5Hz, CH.CH.S), 6,95 (IH, s, OCHPh2), e 7,10-7,95 ppm (14H, m, Ar).
Esempio 11
3(S)-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4(R)-benztiazolilditio--l-(I-metossìcarbonil-2-trìfluorometilsulfonilossi-l-prop-l-enil)--azetidin-2-one
Il 3(S)-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4(R)-benztiazolil-ditio-1 -( 1 -metossicarbonil-2-idrossi- 1-prop-1 -enil)-azetidin-2--one (300 mg) grezzo in THF (5 ml) a -40° C viene trattato con trietilamina (170 (il) e anidride trifluorometansulfonica (180 Hi). Dalla reazione e successiva cromatografia si hanno gli isomeri geometrici separati del prodotto sopra scritto, in forma di schiuma:
Isomero E: vmax (CHCI3) 1778, 1730, 1420, 1215 e 1135 cm1; S (CDCI3) 0,08 (6H, s, SiMe2), 0,86 (9H, s, SiBu'), 1,26 (3H, d, J = 6Hz, CH3.CH), 2,05 (3H, s, =C.CH3), 3,46 (1H, dd, 2,2 e 4Hz, CH.ÇH.CH), 3,81 (3H, s, OCH3), 4,28 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,76 (IH, d, J = 2,2Hz, CH.ÇH.S), e 7,25-7,90 (4H, m, Ar); isomero .Z (inter alia) 8 (CDCI3) 2,45 (3H, s, C.CH3), 3,40 (IH, dd, J = 2 e 4Hz, CH.ÇH.CH), 3,64 (3H, s, OCH3), 4,30 (1H, m, CH3.CH.CH), e 5,65 ppm (IH, d, J = 2Hz, CH.ÇH.S).
Esempio 12
Metil (7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-metil--2-tiacefem-4-carbossilato
Una soluzione di trietilamina (0,5 ml) in diclorometano (10 ml) viene saturata a -50°C con acido solfidrico.
Si insuffla azoto, si aggiungono 0,34 cc di questa soluzione a una soluzione fredda (-50°C) di 3(S)-[l(R)-tert-butil-dimetil-sililossietil]-4(R)-benztiazolilditio-l-(l-metossicarbonil-2-metil-sulfonilossi-l-prop-l-enil)-azetidin-2-one (75 mg, 0,12 mmoli).
Si porta la miscela a temperatura ambiente e poi si lava con acqua, si essicca (Na2SC>4) e si evapora.
La separazione del nuovo composto dal 2-mercapto-benztiazolo formatosi e da impurezze minori, si effettua mediante cromatografia su gel di silice (etil acetatociclo-
esano come eluenti), e si ottiene il composto scritto nel titolo in forma di cristalli (19 mg, 20%), pf. 05-87°C, Xm3x (EtOH) 223 (e = 4,773), 277 (6,335) 3 326 (2,922) nm, vmax (CHC13 film) 1785 e 1730 cm1); 8 (CDC13) 0,08 (6H, s, SiMe2), 0,88 (9H, s, SiBu1), 1,25 (3H, d, J = 6Hz, ÇH3.CH), 2,22 (3H, s, CH3), 3,07 (IH, dd, J = 2,2 e 3,5Hz, CH.CH.CH), 3,8 (3H, s, OMe), 4,36 (IH, m, CH3.CH.CH), e 4,62 ppm (IH, d, J = 2,2Hz, CH.CH.S).
Trovato: C 49,08; H 6,96; N 3,52; S 15,16%
C16H27N04SiS2 richiede: C 49,32; H 6,99; N 3,60; S 16,46%
Se, invece di H2S/NEt3, si usa una soluzione di NaSH (0,9 mol equiv.) in DMF e si fa reagire (ripartizione fra H2O e EtOAc) per 1 minuto a 0°C, la resa del prodotto puro sale a 40-45%.
Se il suddetto procedimento viene condotto sull'isomero geometrico Z del prodotto di partenza, la resa aumenta ulteriormente (fino al 60-65%). Al contrario, l'isomero E_del prodotto è ottenuto soltanto in un quantitativo molto basso.
Operando con le stesse procedure sperimentali si ottiene:
metil (7S, 6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-metil-2--tiacefem-4-carbossilato a partire da 3(R)-[l(R)-tert-butildime-tilsililossietil]-4(R)-benztiazolilditio-l-(l-metossicarbo-nil-2-metilsulfonilossi-l-prop-l-eniI)-azetidin-2-one; vmax (film) 1785 e 1725 cm"1; 8 (CD3COCD3) 0,03 e 0,05 (ciascun 3H, s, SiMe2), 0,84 (9H, s, SiBu'), 1,19 (3H, d, 6,5Hz, ÇH3.CH), 2,08 (3H, s, CH3), 3,72 (3H, s, OCH3), 4,11 (IH, dd, J = 5,5 e 8,0Hz, CH.CH.CH), 4,20 (IH, m, CH3.CH.CH), e 5,01 ppm (IH, d, J = 5,5Hz, CH.CH.S).
Esempio 13
Metil (7S, 6R)-7-[l(R)-idrossietil]-3-metil-2-tiacefem--4-carbossilato
Il 3(S)-[l(R)-idrossietil]-4(R)-benztiazolilditio-l-(l-metossi-carbonil-2-metilsulfonilossi-l-prop-l-enil)-azetidin-2-one grezzo (145 mg, 0,287 mmoli), come ottenuto nell'esempio 9, viene sciolto in dimetilformamide anidro (2 mi) e trattato a +20°C con una soluzione preparata di fresco di NaHS (16 mg, 0,287 mmoli) nello stesso solvente (1,6 mi). Si agita la miscela per 2 minuti e poi viene ripartita fra etil acetato e acqua.
Dopo ripetuti lavaggi con acqua, eliminando il solvente rimane un residuo che si purifica mediante cromatografia sotto pressione su gel di silice (etil acetato-cicloesano come eluenti) ottenendo il prodotto puro sopra indicato come polvere bianca con una resa del 45%;
Vmax (nujol) 3400, 1770 e 1720 cm"1; 8 (CDC13) 1,37 (3H, d, J = 7Hz, CHj.CH), 2,22 (3H, s, CH3), 2,40 (IH, br s, OH), 3,12 (IH, dd, J = 2,0 e 4,5Hz, CH.CH.CH), 3,86 (3H, s, OCH3), 4,35 (IH, m, CH3.ÇH.CH), e 4,65 ppm (IH, d, J = 2,0Hz, CH.CH.S).
Mediante una simile procedura sperimentale si ottengono:
Difenilmetil (7S,6R)-7-[l(R)-idrossietil]-3-metil-2-tiacefem-4--carbossilato, a partire da 3(S)-[l(R)-idrossietil]-4(R)-benz-tiazolilditio-l-(l-difenilmetossicarbonil-2-metilsulfonilossi-l--prop-l-enil)-azetidin-2-one; Xmax (EtOH) 281 (e = 5,900) e 326 (3.670) nm; vmax (KBr) 3550-3250, 3080, 3060, 3020, 2960, 2920, 2840, 1775, 1720, 1660 e 1490 cm"1 ; 8 (CDCI3) 1,36 (3H, d, J = 6,5Hz, CH3.CH), 2,17 (3H, s, CH3), 3,12 (IH, dd, J = 2,0 e 5Hz, CH.CH.CH), 4,36 (IH, m, CH3.ÇH), 4,76 (IH, d, J = 2,0Hz, CH.CH.S), 6,97 (IH, s, OCH2Ph), e 7,30 (10H, m, Ar);
Difenilmetil (7S,6R-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietiI]-3-metil--2-tiacefem-4-carbossilato, partendo da 3(S)-[l(R)-tert-butildi-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15
665 643
metilsililossietil]-4(R)-benztiazolilditio-l-(l-difenilmetossicarbo-nil-2-metilsulfonilossi-l-prop-l-enil)-azetidin-2-one; 8 (CDCI3) 0,06 (6H, s, SiMe2), 0,83 (9H, s, SiBu1), 1,27 (3H, d, J = 6,5Hz, ÇH3.CH), 2,05 (3H, s, CH3), 3,08 (1H, dd, J = 3,0 e 5,0Hz, CH.ÇH.CH), 4,32 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,60 (1H, d, J = 3,0Hz, CH.CH.S), 7,02 (1H, s, OÇHPh2), e 7,30 ppm (10H, s, AR);
Tert-butil (7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-metil-2--tiacefem-4-carbossilato, a partire da 3(S)-[l(R)-tert-butildime-tilsililossietil]-4(R)-benztiazolilditio-l-(l-tert-butossicarbonil-2--metilsulfonilossi-2-prop-l-enil)-azetidin-2-one; A,max (CHCI3) 278 (e = 6.300) e 327 nm (e = 2.560); vmax (CHCI3 film) 1780 e 1720 cm"1; 8 (CDCI3) 0,12 (6H, s, SiMe2), 0,88 (9H, s, SiBu1), 1,25 (3H, d, J = 6Hz, ÇH3.CH), 1,52 (9H, s, OBu1), 2,10 (3H, s, CH3), 3,02 (IH, dd, J = 2,5 e 5Hz, CH.ÇH.CH), 4,28 (1H, m, CH3.ÇH.CH), e 4,53 ppm (IH, d, J = 2,5Hz, CH.ÇH.S);
Metil (7S,6R)-7-[l(R)-metilsulfonilossietil]-3-metil-2-tiacefem--4-carbossilato, a partire da 3(S)-[l(R)-metilsulfonilossietil]--4(R)-benztiazolilditio-l-metossicarbonil-2-metilsulfonilossi-l-prop-l-enil)-azetidin-2-one; vraax 1780, 1725, 1360 e 1175 cm-1; 5 (CDCI3) 1,60 (3H, d, J = 6,5Hz, CH3.CH), 2,25 (3H, s, CH3), 2,25 (3H, s, CHs), 3,07 (3H, s, CH3S02), 3,27 (IH, dd, J = 2,2 e 5Hz, CH.ÇH.CH), 3,83 (3H, s, OCH3), 4,70 (IH, d, J = 2,2H, CH.ÇH.S) e 5,24 ppm (1H, m, CH3.CH.CH);
Difenilmetil (7S, 6R)-7-[l(R)-metilsulfonilossietil]-3-metil-2--tiacefem-4-carbossilato, partendo da 3(S)-[l(R)-metilsulfonil-ossietil]-4(R)-benztiazolilditio-l-(l-difenilmetossicarbonil-2-me-tilsulfonilossi-l-prop-l-enil)-azetidin-2-one vmax (CHCI3) 282 (e = 7,080) e 330 (3.966) nm; vmax (CHCI3 film) 1778, 1720, 1255 e 1170 cm1; S (CDCI3) 1,53 (3H, d, J = 6Hz, ÇH3.CH), 2,10 (3H, s, CH3), 2,71 (3H, s, CH3S02), 3,22 (IH, dd, J = 2,5 e 5,5Hz, CH.ÇH.CH), 4,67 (IH, d, J = 2,5Hz, CH.ÇH.S), 5,05 -2H, m, CH3.CH.CH); 6,90 (1H, s, OÇHPh2), e 7,25 (10H, s, Ar);
Metil (7S, 6R)-7-[l(R)-tricloroetossicarbonilossietil]-3-metil--2-tiacefem-4-carbossilato, partendo da 3(S)-[l(R)-tricloro-etossicarbonilossietil]-4(R)-benztiazolilditio-l-(l-metossicarbo-nil-2-metilsulfonilossi-l-prop-l-enil)-azetidin-2-one; vmax (film) 1787, 1760 sh, 1725 e 1250 cm"1; 5 (CDCI3), 1,54 (3H, d, J = 5,5Hz, CH3.£H), 2,23 (3H, s, CH3) 3,30 (IH, dd, J = 2 e 7,5Hz, CH.ÇH.CH), 3,84 (3H, s, OCH3), 4,68 (IH, d, J = 2Hz, CH.ÇH.S), 4,78 (2H, s, OCH2), e 5,37 ppm (1H, m, CH3.CH.CH);
Difenilmetil (7S, 6R)-7-[l (R)-p-nitrobenzilossicarbonilossietil]--3-metil-2- tiacefem-4-carbossilato, partendo da (3S)-[l(R)-p-ni-trobenzilossicarbonilossietil] -4(R)-benztiazolilditio-1 -(1-difenil-metossicarbonil-2-metilsulfonilossi-l-prop-l-enil)-azetidin-2--one; vmax 1787, 1745, 1720 sh cm"1; 8 (CDCI3) 1,53 (3H, d, ÇH3-CH), 2,17 (3H, s, CH3), 3,28 (IH, dd, J = 2 e 6,5Hz, CH.ÇH.CH), 4,65 (IH, d, J = 2Hz, CH.ÇH.S), 5,15 (2H, s, OCH2), 5,28 (1H, m, CH2.ÇH.CH), 6,97 (1H, s, OCHPh2), 7,2-7,5 (12H, m, Ar) e 8,17 ppm (2H, d, J = 9Hz, Ar); e, in maniera analoga si ottengono tert. butil (7S, 6R)-7-[l(R)-tricloroetossicarbonilossietil]-3-metil--2-tiacefem-4-carbossilato;
difenilmetil (7S, 6R)-7-fl(R)-tricloroetossicarbonilossietil]-3-me-til-2-tiacefem-4-carbossilato;
tricloroetil (7S,6R)-7-[l(R)-tricloroetossicarbonilossietil]-3-me-til-2-tiacefem-4-carbossilato;
tricloroetil (7S, 6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietilJ-3-me-til-2-tiacefem-4-carbossilato;
acetossimetil (7S, 6R)- 7-[l(R)-tricloroetossicarbonilossietil]-3--metil-2-tiacefem-4-carbossiIato;
acetossimetil (7S, 6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-me-til-2-tiacefem-4-carbossilato;
acetossimetil (7S,6R)-7-[I(R)-trimetilsililossietil]-3-metil-2-tiace-fem-carbossilato.
Esempio 14
3(S)-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4(R)-succinimido-tio-l--(l-metossicarbonil-2-metil-l-prop-2-enil)-azetidin-2-one
Si tratta con acido acetico (0,15 ml) il metil 6a-[l(R)-tert--butildimetilsililossietil]-penicillanato-l-ossido (2,32 g) sciolto in dimetilacetamide (35 mi), si purifica con azoto e si riscalda per 3V2 ore a 105°C in presenza di N-trimetilsililsuccinimide (5 g). Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, la miscela di reazione viene ripartita fra etil acetato e acqua fredda. Mediante separazione frazionata del prodotto ottenuto dallo strato organico (cromatografia su gel di silice, etil acetato-cicloesano) si ottiene il suddetto prodotto come una schiuma bianca 1,2 g (43%); vmax (CHCI3 film) 1770, 1735, 1710 sh, e 1680 cm"1; 8 (CDCI3) 0,08 (6H, s, SiMe2), 0,87 (9H, s, SiBu1), 1,32 (3H, d, J = 6,5 Hz, ÇH3.CH), 1,84 (3H, s, =C.CH3), 2,85 (4H, s, CO.CH2.CO), 3,29 (IH, dd, J = 3 e 4,5Hz, CH.CH.CH), 3,73 (3H, s, OMe), 4,24 (IH, m, CH3.CH.CH), 4,66 (IH, s, N.CH.CO), 4,85 (IH, d, J = 2,5Hz, CH.ÇH.S), e 5,00 ppm (2H, brs, CH2 = C).
Con un simile procedimento si ottengono anche:
3-(S)-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4(R)-succinimido-tio-l--(l-difenilmetossicarbonil-2-metil-l-prop-2-enil)-azetidin-2-one, e
3-(S)-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4(R)-ftalimido-tio-l-(l--difenilmetossicarbonil-2-metil-l-prop-2-enil)-azetidin-2-one, entrambi isolati come prodotti grezzi e usati come tali nei successivi passaggi.
Esempio 15
3(S)-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4(R)-ftalimido-tio-l--[l-metossicarbonil-2-metilsulfonilossi-l-prop-l-(Z)enil]--azetidin-2-one
Si tratta con AgNÛ3 (34 mg) una soluzione di 3(S)-[1(R)--tert-butildimetilsililossietil]-4-(R)-benztiazolilditio-l-[l-me-tossicarbonil-2-metilsulfonilossi-l-prop-l(Z)-eniI]-azetidin-2-one (100 mg) in acetone (9 cc), subito aggiungendo un miscuglio etanolico di ftalimide potassica (30 mg). Dopo aver agitato per 30 min a temperatura ambiente, si raccoglie il precipitato che viene ripartito fra acqua e EtOAc, e purificato mediante breve cromatografia su gel di silice ottenendo il prodotto scritto nel titolo (55%); Vmax (film) 1780, 1745 e 1725 cm"1; 8 (CDCI3) 0,1 (6H, s, SiMe2), 0,89 (9H, s, Bu1), 1,4 (3H, d, CH3.CH), 2,2 (3H, s, =C.CH3), 3,05 (3H, s, S02.CH3), 3,4 (1H, m, CH.ÇH.CH), 3,6 (3H, s, OCH3), 4,2 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,45 (IH, d, J = 2Hz, CH.ÇH.S); e 7,8 ppm (4H, m, Ar).
Esempio 16
3(S)-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4(R)-succinimido-tio-l--(l-metossicarbonil-2-idrossi-l-prop-l-enil)-azetidin-2-one
Il suddetto prodotto si ottiene mediante ozonolisi del 3(S)-- [ 1 (R)-tert-butiIdimetilsililossietil]-4(R)-succinimido-tio-1 -(1 --metossicarbonil-2-metil-1 -prop-2-enil)-azetidin-2-one in diclorometano secondo il procedimento descritto nell'esempio 8 viene usato come tale per le reazioni successive.
Un campione è stato caratterizzato come il suo dimetilcheta-le (MeOH/HCl anidro): vmax 1770, 1730 e 1715 sh cm"1; 8 (CDCI3) 0,04 e 0,09 (ciascun 3H, s, SiMe2), 0,90 (9H, s, SiBu1),
5
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15
20
25
30
35
40
45
50
55
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65
665 643
16
1,31 (3H, d, J = 5Hz, CH3.CH), 1,49 (3H, s, CH3), 2,84 (4H, s, COCH2-CH2CO), 3,21 e 3,26 (ciascun 3H, s, chetale OCHj), 3,24 (IH, dd, J = 2,5 e 5Hz), 3,73 (3H, s, estere OCH3), 4,20 (IH, m, CH3.CH.CH), 4,43 (IH, s, N.CH.CO), e 4,94 ppm (IH, d, J = 2,5Hz).
3(S)-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4(R)-ftalimidotio-I-(l--difenilmetossicarbonil-2-idrossi-l-prop-l-enil)-azetidin-2-one, si ottiene analogamente partendo da 3(S)-[l(R)-tert-butildimetil-sililossietil]-4(R)-ftalimido-tio-l-(difenilmetossicarbonil-2-metil--1 -prop-2-enil)-azetidin-2-one.
Esempio 17
Metil (7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-metil-2--tiacefem-4-carbossilato
Una soluzione di 3(S)-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]--4(R)-ftalimidotio-l-[l-metossicarbonil-2-metilsulfonilossi-l--prop-l-(Z)-enil]-azetidin-2-one (400 mg) in dimetilformamide (4 mi) viene trattata con NaSH (50 mg) finemente macinato agitato energicamente. Non appena quest'ultimo è sciolto, la reazione viene interrotta mediante ripartizione fra etere e acqua. Si ottiene il composto suddetto, identico al campione descritto nell'esempio 12.
Esempio 18
Metil (7S, 6RJ-7-fi (R)-tert-butildimetilsililossietil]~3-metil-2--tiacefem-4-carbossilato
3(S)-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4(R)-succinimido-tio--l-(l-metossicarbonil-l-prop-2-enil)-azetidin-2-one (0,8 g) in diclorometano viene trattato con ozono a -70°C finché TLC non mostri una completa conversione. L'ozono in eccesso viene eliminato con azoto e si aggiunge dimetilsolfuro (1 mi). Dopo 1 ora a temperatura ambiente, tutto il materiale volatile viene eliminato sotto vuoto e si fa reagire il residuo con quantità equi-molecolari di trietilamina e mesil cloruro (CH2CI2, da -20°C a 0°C) finché la conversione dell'enolo in mesilati non sia ritenuta completa tramite TLC.
La miscela viene concentrata sotto vuoto e ripartita fra etil acetato e NaNC03 freddo, acquoso. Dallo strato organico evaporato si ottiene una miscela grezza dei mesilati E, Z. che senza purificazione viene trattata con NaHS in DMF secondo la procedura descritta nell'esempio 13. Mediante purificazione del risultante prodotto con cromatografia su gel di silice si ottiene il composto indicato nel titolo, identico a quello ottenuto secondo l'esempio 12.
Con un simile procedimento si ottiene:
Difenilmetil (7S, 6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-me-til-2-tiacefem-4-carbossilato partendo da 3(S)-[l(R)-tert-butil-dimetilsililossietil]-4(R)-ftalimidotio-1 -( 1 -difenilmetossicarbonil-2-metil-l-prop-2-enil)-azetidin-2-one; il prodotto ha le stesse caratteristiche dello spettro di quelle descritte precedentemente (esempio 13).
Esempio 19
Metil (7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-(l-metil--l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil-2-tiacefem-4-carbossilato
Il 3(S)-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4(R)-(l-metil--l,2,3,4-tetrazol-5-il)-ditio-l-[l-metossicarbonil-2-(l-metil--1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil-1 -prop-2-enil]-azetidin-2-one ( 120 mg) in diclorometano viene sottoposto alla stessa serie di reazioni riportate nell'esempio 17 (ozonolisi, mesilazione, reazione con NaHS). Il prodotto grezzo viene ripartito fra etil acetato e HCO3 acquoso, e il mercaptotetrazolo liberatosi viene così
eliminato; la parte organica viene lavata parecchie volte con acqua, e il residuo ottenuto per evaporazione viene sottoposto a cromatografia su gel di silice ottenendo così il prodotto indicato nel titolo, 17 mg (17%); vmax (film) 1787, 1725, 1587, 1360 e 1250 cm"1 ; 8 (CDC13) 0,10 (6H, s, SiMe2), 0,89 (9H, s, SiBu'), 1,26 (3H, d, J = 6Hz, CH3-CH), 3,15 (IH, dd, J = 2,2 e 3,5Hz, CH.CH.CH), 3,88 (3H, s, OMe), 3,92 (3H, s, NMe), 4,38 (IH, m, CH3.CH.CH), 4,46 (2H, ABq, J = 14Hz, separazione delle linee interne 14Hz) e 4,68 ppm (IH, d, J = 2,2Hz, CH.CH.S).
Esempio 20
3(S)-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4(R)-fenilsulfoniltìo-l-
-[l-metossicarbonil-2-metil-l-prop-2-enil)-azetidin-2-one
Il 3(S)-[l(R)-tert-butildimetilsililossi]-4(R)-benztiazoIil--ditio-1 -(1 -metossicarbonil-2-metiI-1 -prop-2-enil)-azetidin-2-one (2,6 g) in acetone (160 mi) e acqua (18 mi) viene trattato agitando energicamente con nitrato d'argento (0,98 g), immediatamente seguito da sodio benzenesolfinato (0,79 g) in acqua (60 mi). Dopo 1 ora a temperatura ambiente si elimina per filtrazione il precipitato bianco e il filtrato concentrato sotto vuoto viene ripartito fra acqua ed etilacetato.
Per eliminazione del solvente dallo strato organico si ottiene il prodotto sopra indicato come una polvere giallognola (2,43 g, 98%), ricristallizzabile da cicloesano (foglioline bianche, pf. 105-106°C); ir (KBr) 3080, 3020, 2960, 2930, 2900, 2860, 1770, 1750, 1330 e 1145 cm"1; 8 (CDCI3) 0,05 (6H, s, SiMe2), 0,98 (12H, s + d, SiBu' e CH3.CH), 1,84 (3H, s, =C.CH3), 3,22 (IH, dd, J = 2 e 2,5Hz, CH.CH.CH), 3,75 (3H, s, OMe), 4,19 (IH, m, CH3.ÇH.CH), 4,58 (IH, s, N.CH.CO), 5,00 (2H, m, C = CH2), 5,37 (IH, d, J = 2Hz, CH.CH.S), 7,60 e 7,96 ppm (3 e 2H, ciascun m, Ar).
Trovato: C 53,69; H 6,99; N 2,70; S 12,42%
C23 H35NO6SÌS2 richiede C 53,77; H 6,87; N 2,74; S 12,48%
Con la stessa procedura si sono ottenuti anche
3(S)-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4(R)-fenil-sulfoniltio-l--(l-tert-butossicarbonil-2-metil-l-prop-2-enil)-azetidin-2-one;
3(S)-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4(R)-fenilsulfonil-tio-l--(l-difenilmetossicarbonil-2-metil-l-prop-2-enil)azetidin-2-one;
3(S)-[l(R)-tricloroetossìcarbonilossietil]-4(R)-fenilsulfoniltìo-l--(l-metossicarbonil-2-metil-l-prop-l-enil)-azetidin-2-one;
3(S)-[l(R)-tricloroetossicarbonilossietil]-4-(R)-fenilsulfoniltio--l-(l-tricloroetossicarbonil-2-metil-l-prop-2-enil)-azetidin-2-one.
Esempio 21
3(S)-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4(R)-feniIsulfoniltio-l-
-[l-metossicarbonil-2-metilsulfonilossi-l-prop-l(Z)-enil]--azetidin-2-one
Procedimento A)
Si tratta con ozono a -70°C il prodotto ottenuto dall'esempio 20 (1 g) in diclorometano anidro. Dopo aver insufflato dell'azoto, si aggiunge dimetilsolfuro (3,5 mi) e si agita la miscela per 3 ore a temperatura ambiente. Dopo aver eliminato tutta la parte volatile sotto vuoto, il residuo viene ripartito fra etil acetato e acqua. Per evaporazione del solvente si ottiene l'intermedio 3(S)-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4(R)-fenil-sulfoniltio-l-(l-metossicarbonil-2-idrossi-l-prop-l-enil)-azetidin--2-one; vmax 3450, 1778, 1658 e 1620 cm"1; 8 (CDC13) 0,08 (6H, s, SiMe2), 0,90 (9H, s, SiBu'), 1,13 (3H, d, J = 6Hz, ÇH3.CH), 1,90 (3H, s, =C.CH3), 3,12 (IH, dd, J = 2,5 e 4Hz, CH.CH.CH), 3,73 (3H, s, OMe), 4,2 (IH, m, CH3.CH.CH), 5,52 (IH, d, J = 2,5Hz, CH.CH.S), 7,4-8,0 (5H, m, Ar), e 13 ppm (IH, s, OH).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
17
665 643
Il prodotto così ottenuto viene mesilato con trietilamina (272 ni) e mesil cloruro (151 ni) in THF anidro (10 mi) secondo il metodo generale — vedere esempio 10 — e si ottiene cosi il prodotto riportato nel titolo come una schiuma, 550 mg, per cromatografia su gel di silice; ir (film) 1780, 1730, 1640, 1370 e 1145 cm1; Ô (CDC13) 0,05 (6H s, SiMe2), 0,80 (9H, s, SiBu'), 0,97 (3H, d, J = 6Hz, CH3.CH), 3,15 (4H, m, S02CH3 e CH.CH.CH), 3,76 (3H, s, OCH3), 4,13 (IH, m, CH3.ÇH.CH), 5,7 (IH, d, J = 2,8Hz, CH.CH.S), e 7,6-8,0 ppm (5H, m, Ar).
Procedimento B
Il 3(S)-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4(R)-benztiazolil-ditio-l-[l-metossicarbonil-2-metilsuIfonilossi-l-prop-l-(Z)-eniI]--azetidin-2-one (100 mg) in acetone-acqua 9:1 (10 mi) viene trattato con nitrato d'argento (34,3 mg) continuando ad agitare e poi con una soluzione acquosa di sodio benzenesulfinato (26,6 mg in 4 mi). Agitando per 15 min a temperatura ambiente precipita il benztiazolmercapturo d'argento che viene eliminato per filtrazione e la soluzione è ripartita fra CH2C12 e acqua. Eliminando il solvente si ha il prodotto sopra indicato in forma di sciroppo (resa quantitativa), che presenta le stesse proprietà del campione del procedimento A).
Secondo le stesse metodologie, si sono ottenuti:
3(S)-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4(R)-fenilsulfoniltio-l--[l-tert-butossicarbonil-2-metilsulfonilossi-l-prop-l(Z)-enil]--azetidin-2-one;
3(S)-[l(R)-tricloroetossicarbonilossietil]-4(R)-fenilsulfoniltio-l-
-[l-tricloroetossicarbonil-2-metilsulfonilossi-l-prop-l(Z)-enil]-
-azetidin-2-one.
Esempio 22
Metil (7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-metil-2--tiacefem-4-carbossilato
Si fa reagire con NaHS in DHF il 3(S)-[l(R)-tert-butildime-tilsililossietil]-4(R)-fenilsulfoniltio-l-[l-metossicarbonil-2-metil-sulfonilossi-l-prop-l(Z)-enil]-azetidin-2-one secondo il procedimento descritto nell'esempio 13 e si ottiene il prodotto indicato nel titolo, identico a quello precedentemente descritto. Questa preparazione richiede una più semplice purificazione del prodotto, poiché il sottoprodotto, sodio benzensulfinato, è solubile in acqua e per eliminarlo non è necessaria una separazione cromatografica o cristallizzazione frazionata (ad esempio differente dal mercaptobenztiazolo).
Secondo le stesse metodologie, si sono ottenuti:
Tert-butil (7S,6R)-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-metil-2--tiacefem-4-carbossilato;
Tricloroetil (7S, 6R)-7-[l(R)-tricloroetossicarbonilossietil]-3--metil-2-tiacefem-4-carbossilato.
Esempio 23
3(S)-[l(R)-tricìoroetossicarbonilossietilJ-4(R)-acetilditio-l-[l--metossicarbonil-2-metilsulfonilossi-l-prop-l(Z)-enil]-azetidin-
-2-one
Si tratta con acido tioacetico (43 nO una soluzione di 3(S)--[l(R)-tricIoroetossicarbonilossietil]-4(R)-benzotiazolilditio--1-[ 1 -metossicarbonil-2-metilsulfonilossi- 1-prop-1 (Z)-enil]-azetidin-2-one (340 mg) in THF (5 ml).
Dopo 5 minuti si evapora la miscela ed il prodotto grezzo di reazione viene liberato dal 2-mercaptobenzotiazolo mediante cromatografia ottenendo il prodotto sopra indicato puro, in forma di uno sciroppo incolore 280 mg (96%); vmax (film) 1775, 1760 sh, 1730 br cm1; 8 (CDC13) 1,50 (3H, d, CH3.CH), 2,48
(3H, s, =C.CH3), 2,62 (3H, s, COCH3), 3,29 (3H, s, S02CH3), 3,44 (IH, dd, CH.CH.CH), 3,83 (3H, s, OMe), 4,77 (2H, ABq, J = 11,5Hz, separazione delle linee interne 2Hz), 5,24 (IH, d, CH.CH.S), 5,25 (IH, m, CH3.CH.CH).
Esempio 24
Metil (7S,6R)-7-[l(R)-tricloroetossicarbonilossietil]-3-metil-2--tiacefem-4-carbossilato
Una soluzione di 3(S)-[l(R)-tricloroetossicarbonilossietil]--4(R)-acetilditio-l-[l-metossicarbonil-2-metilsulfonilossi-l -prop--l(Z)-enil]azetidin-2-one (140 mg) in THF (10 ml) viene trattato a 0°C con una soluzione di tetrabutilammonio solfidrato (65 mg) nello stesso solvente.
Si lascia reagire e per cromatografia si ottiene il prodotto indicato nel titolo: Xmax (EtOH) 280 (e 4,974) e 327 nm (2,262); Vmax (film) 1787, 1760 sh, 1725 cm"1; 8 (CDC13) 1,54 (3H, d, ÇH3.CH), 2,23 (3H, s, CH3), 3,30 (IH, dd, 2 e 7,5 Hz, CH.CH.CH), 3,84 (3H,s, OMe), 4,68 (IH, d, CH.CH.S), 4,78 (2H, s, OCH2CCl3), e 5,3H ppm (IH, m, CH3.CH.CH), seguito da un po' di prodotto di partenza che viene ricuperato.
Esempio 25
Metil (7S, 6R)-7-51 (R)-tert-butildimetilsililossietil]-3--bromometil-2-tiacefem-4-carbossilato
Metil (7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-metil--2-tiacefem-4-carbossilato (0,52 g), ossido di propilene (0,95 mi) e N-bromosuccinimide (0,52 g) e azobisisobutirronitrile (0,05 g) in tetracloruro di carbonio (40 mi) vengono riscaldati a ricadere per 6 ore.
Si porta la miscela di reazione a temperatura ambiente e si filtra. Il filtrato viene evaporato sotto vuoto e il residuo viene purificato su colonna di gel di silice impiegando come eluenti miscele di etil acetato-esano ottenendo così il prodotto sopra indicato in forma di olio giallognolo (80%); Xmax (CHC13) 282 e 336 nm; vmax (CHC13 film) 1785, 1730 cm"1; 8 (CDC13) 0,10 (6H, s, SiMe2), 0,89 (9H, s, SiBut), 1,28 (3H, d, ÇH2.CH.OSi), 3,23 (IH, dd, J = 2,0 e 3,5Hz, CH.ÇH.CH), 3,87 (3H, s, OCH3), 4,65 (2H, centro ABq, s.i.l. 4Hz, J = 11,5Hz, CH2Br), 4,30 (1H, m, CH3.ÇH.CH), 4,76 (IH, d, J = 2,0Hz,
CH.CH.s) ppm.
Trovato: C 41,1 ; H 5,64; N 3,01; S 13,55; Br 17,20% Ci6H26BrN704SiS2 richiede
C 41,02; H 5,59; N 2,99; S 13,69; Br 17,06%
Mediante simili procedimenti si sono ottenuti:
tert-butil (7S, 6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietilJ-3-bromo-metil-2-tiacefem-4-carbossilato; vmax (CHC13) 283 e 332 nm;
Vmax (film) 1787 e 1720 cm"1; 8 (CDC13) 0,9 (6H, s, SiMe2), 0,9 (9H, s, SiBu'), 1,28 (3H, d, ÇH3.CH), 1,55 (9H, s, OBu'), 3,18 (IH, dd, J = 2,5 e 4n, 5Hz, CH.ÇH.CH), 4,35 (3m, m, CH2Br e CH3.CH.CH), e 4,71 ppm (IH, d, J = 2,5Hz, CH.CH.S);
p-nitrobenzil (7S, 6R)-7-[l(R)-p-nitrobenzilossicarbonilossietil]--3-bromoetil-2-tiacefem-4-carbossilato; 8 (CDC13) 1,45 (3H, d, CH3.CH), 3,43 (IH, dd, J = 2,5 e 6 Hz, CH.ÇH.CH), 4,45 (2H, ABq, J = 12Hz, CH2Br), 4,80 (IH, d, J = 2,5Hz, CH.ÇH.S), 5,2, 5,5, (5H, m, due OCH2Ar e CH3.CH.CH); 7,47 e 7,60 (ciascun 2H, d, J = 8,5Hz, Ar), e 8,20 ppm (4H, d, J = 8,5Hz, Ar);
difenilmetil (7S,6R)-7-[l(R)-p-nitrobenzilossicarbonilossietil]-3--bromoetil-2-tiacefem-4-carbossilato; 8 (CDC13) 1,45 (3H, d, ÇH3.CH), 3,32 (1H, dd, J = 3 e 6Hz, CH.ÇH.CH), 4,18 (2H, ABq, J = 11 Hz, CH2.Br), 4,70 (IH, d, J = 3Hz, CH.ÇH.S),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
665 643
18
5,20 (2H, s, OCH2Ar), 5,30 (IH, m, CH3.ÇH.CH), 6,97 (1H, s, OCHPI12), 7,10-7,40 (10H, br s, Ar), 7,45 e 8,15 ppm (ciascun 2H, d, J = 9Hz, Ar);
difenilmetil (7S, 6R)- 7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3--bromometil-2-tiacefem-4-carbossilato; vmax (film) 1790 e 1730 cm1; S (CDCI3) 0,05 (6H, s, SiMe2), 0,8 (9H, s, SiBu1), 1,22 (3H, d, J = 6,5Hz, ÇH3.CH), 3,10 (IH, dd, J = 2,7 e 4,5Hz, CH.ÇH.CH), 4,05 (2H, s, CH2Br), 4,2 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,63 (IH, d, J = 2,7 Hz, CH.ÇH.S), 6,92 (1H, s, OÇHPh2), e 7,05-7,40 ppm (10H, m, Ar); Xmax (CHC13) 283 (s = 7,867) e 336 nm (e = 3,533); e similmente:
tricloroetil (7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3--bromometil-2-tiacefem-4-carbossilato;
tricloroetil (7S, 6R)- 7-[l(R)-trichloroetossicarbonilossietil]-3--bromoetil-2-tiacefem-4-carbossilato.
Esempio 26
Metil (7S, 6R)- 7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-(l--metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)tiometil-2-tiacefem-4-carbossilato
Una soluzione di THF di metil (7S,6R)-7-[l(R)-tert-butil-dimetilsililossietil]-3-bromometil-2-tiacefem-4-carbossilato grezzo viene tenuta per una notte in presenza di sodio 1-metil--l,2,3,4-tetrazol-5-tiolato diidrato (3 mol equiv.). Terminata la reazione per cromatografia si ottiene il prodotto riportato nel titolo in forma oleosa con una resa dell'85%; Xraax (EtOH) 281 e 333 nm; vmax (film) 1790 e 1725 cm"1; S (CDCI3) 0,10 (6H, s, SiMe2), 0,89 (9H, s, Bu1), 1,26 (3H, d, CH3.CH), 3,15 (IH, dd, J = 2,2 e 3,5Hz, CH.CH.CH), 3,88 (3H, s, OMe), 3,92 (3H, s, N.CH3), 4,38 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,46 (2H, ABq, sep. delle linee interne 14Hz, J = 14Hz), 4,68 (1H, d, CH.ÇH.S, J = 2,2Hz).
Con un procedimento simile si sono ottenuti:
tert-butil (7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-(l-metil--1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil-2-tiacefem-4-carbossilato, partendo da tert-butil (7S,6R)-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3--bromometil-2-tiacefem-4-carbossilato;
difenilmetil (7S, 6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-(8-
-aminotetrazolo[l,5-b]piridazin-6-il)tiometil-2-tiacefem-4-car-
bossilato.
Esempio 27
(5aR, 6R)-6-[l (R)-tert-butildimetilsililossietil]-5a, 6-diidro--3 H, 7H-azeto[2,1-c]furo [3,4-e]-1,2,4-ditiazin-I,7-dione
Procedimento A):
Una soluzione di metil (7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsilil-ossietil]-3-bromometil-2-tiacefem-4-carbossilato (15 mg) in DMSO (2 ml) e acqua (1,5 ml) viene trattata agitando con CujO (50 mg) a 50°C per 2,5 ore.
La miscela di reazione viene ripartita fra acqua ed etil acetato. Per evaporazione e cromatografia degli estratti organici si ottiene il prodotto riportato nel titolo come una polvere bianca: Vmax (CHCl3Film) 1800-1760 br cm"1; ô (CDC13) 0,06 (3H, s, SiCH3), 0,11 (3H, s, SiCH3), 0,90 (9H, s, Bu1), 1,33 (3H, d, CH3.CH), 3,33 (IH, dd, J = 2,5 e 4,5Hz, CH.ÇH.CH), 4,44 (1H, m, CH3.ÇH.CH), 4,62 (IH, d, J = 2,5Hz, CH.ÇH.S), e 4,98 (2H, s, CH20).
Procedimento B):
Il precursore 2-bromometil (250 mg) in acetone-acqua 2:1 (35 ml) è tenuto sotto agitazione per 15 min a 0°C con AgC104 (153 mg). La miscela di reazione viene ripartita fra H2Q/EtOAc e la parte organica dà per evaporazione un residuo, dal quale per cromatografia su gel di silice si ottiene il prodotto sopra riportato identico al campione descritto nel paragrafo A).
Esempio 28
tert-butil (7S, 6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsïlilossietil]-3-idrossi-metil-2-tiacefem-4-carbossilato tert-butil (7S,6R)-7-[l(R)-butildimetilsililossietil]-3-bromo-metil-2-tiacefem-4-carbosilato (300 mg) in acetone-acqua 2:1 (10 mi) viene trattato sotto agitazione per 15 min a 0°C con AgC104 (150 mg). Si elimina il solvente e dopo ripartizione della miscela fra H20/Et0Ac dello strato organico, si ottiene 250 mg (96%) del suddetto prodotto; A.max (CHCI3) 281 e 335 |im; Vmax (film) 3450, 1785 e 1712 cm"1; 8 (CDC13) 0,1 (6H, s,
SiMe2), 0,86 (9H, s, SiBu1), 1,25 (3H, d, CH3CH), 1,50 (9H, s, OBu1), 3,13 (IH, dd, J = 2,5 e 4,5Hz, CH.ÇH.CH), 4,25 (centro di ABq, J = 13Hz, CH2OH), 4,37 (IH, m, CH3.ÇH.CH), e 4,60 ppm (IH, d, J = 2,5Hz, CH.CH.S).
Esempio 29
tert-butil (7S,6R)-7-[l-(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-(N-tri-cloroacetil)carbamoiIossimetil-2-tiacefem-4-carbossilato tert-butil (7S, 6R)-7 - [ 1 (R)-tert-butildimetilsililossietil] -3--idrossimetil-2-tiacefem-4-carbossilato (250 mg) in diclorometano libero da etanolo (2,5 mi) viene fatto reagire a -40°C con tricloroacetilisocianato (80 |il). Si lascia riposare la miscela fino a raggiungere la temperatura ambiente e poi si lava con NaHCÛ3 acquoso al 2% e acqua gelata. Per evaporazione del solvente dallo strato organico si ottiene il prodotto del solvente in resa quantitativa; Xmax (EtOH) 275 e 329 nm; vmax 1795 e 1725 br cm"1; S (CD3CN), 0,1 (6H, s, SiMe2), 0,9 (9H, s, SiBu1), 1,3 (3H, d, ÇH3.CH) 1,5 (9H, s, OBu1), 3,40 (IH, dd, J = 3 e 4Hz, CH.ÇH.CH), 4,35 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,80 (IH, d, J = 3Hz, CH.CH.S), e 5,0 ppm (centro di ABq, CH2OCO).
Esempio 30
tert. butil (7S, 6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3--carbossilossimetil-2-tiacefem-4-carbossilato
Si tiene sotto agitazione per 20 ore una soluzione metanolica di tert-butil (7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-(N--tricloroacetil)carbamoilossimetil-2-tiacefem-4-carbossilato insieme con gel di silice. La miscela viene poi trasferita in una colonna di gel di silice ed il prodotto viene eluito con etil acetato; ô (CDCI3) 0,1 (6H, s, SiMe2), 0,9 (9H, s, SiBu1), 1,35 (3H, d, CH3.CH), 1,60 (9H, s, OBu1), 3,1 (IH, dd, CH.CH.CH), 4,3 (IH, m, CH3.CH.CH), 4,75 (IH, d, J = 3Hz, CH.CH.S), e 5,0 ppm (centro di ABq, OCH2CO).
Esempio 31
Metil (7S, 6R)-7-[l (R)-tert-butildimetilsililossietilJ-3--nitroossimetil-2-tiacefem-4-carbossilato
Si agita per 20 minuti in presenza di AgN03 (100 mg) una soluzione di metil (7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3--bromometil-2-tiacefem-4-carbossilato (200 mg) in acetone (20 mi). La miscela di reazione filtrata viene ripartita per cromatografia su gel di silice e si ottiene il prodotto suddetto, 120 mg; Xmax (CHCI3) 280 e 337 nm; vmax (film) 1790, 1730, 1640 e 1280 cm"1; 8 (CDCI3) 0,08 (6H, s, SiMe2), 0,87 (9H, s, SiBu1), 1,38 (3H, d, CH3.CH), 3,18 (IH, dd, J = 2,5 e 5,5Hz, CH.CH.CH),
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3,85 (3H, s, OMe), 4,38 (IH, m, CH3ÇH.CH), 4,73 (IH, d, J = 2,5Hz, CH.ÇH.S), e 5,36 ppm (2H, ABq, J = 13,5Hz, s.i.l. 29,5Hz, CH2ONO2); per successiva eluzione si ottiene poi il lattone descritto nell'esempio 27.
Esempio 32
Metil (7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-formilossi-metil-2-tiacefem-4-carbossilato
Si tratta il metil (7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]--3-bromometil-2-tiacefem-4-carbossilato (200 mg) in CH2CI2 con tetrabutilammonio formiate (3 x 600 mg) a intervalli giornalieri. Dopo tre giorni a 5°C la TLC mostra una conversione dell'80% nel prodotto (etil acetato/petrolio leggero 1:2).
Mediante eluzione attraverso una corta colonna di gel di silice si ottiene il prodotto riportato nel titolo; 6 (CDCI3) 0,1 (6H, s, SiMe2), 0,9 (9H, s, SiBu'), 1,35 (3H, d, ÇH3.CH), 3,20 (IH, dd, 2,5 e 7Hz, CH.ÇH.CH), 3,9 (3H, s, OMe), 4,5 -IH, m, CH3.CH.CH) (IH, d, 2,5Hz, CH.CH.S), 5,13 (centro di ABq, CH20).
Nello stesso modo, partendo dai corrispondenti esteri tert-butile e difenilmetile si sono ottenuti:
tert-butil (7S, 6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-formil-ossimetil-2-tiacefem-4-carbossilato;
difenilmetil (7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-for-milossimetil-2-tiacefem-4 carbossilato e analogamente si sono ottenuti i corrispondenti acetati:
metil (7S, 6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-acetossi-metil-2-tiacefem-4 carbossilato;
tert-butil (7S, 6R)-7-[l(R)-tert-butildimetiIsililossietil]-3-acet-ossimetil-2-tiacedem-4-carbossilato;
difenilmetil (7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-acet-ossimetil -2-tiacefem-4-carbossilato;
tricloroetil (7S,6R)-7-[I(R)-tricloroetossicarbonilossietil]-3--acetossimetil-2-tiacefem-4-carbossilato.
Esempio 33
Metil (7S, 6R)-7-[l(R)-idrossietil]-3-metil-2-tiacefem-4--carbossilato
Si aggiunge il metil (7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossi-etil]-3-metil-2-tiacefem-4-carbossilato (0,75 g) ad una soluzione di tetrabutilammonio fluoruro triidrato (2,03 g) in acido acetico (1,23 ml) e THF (10 mi).
Dopo 20 ore di reazione si ha il composto sopra riportato (resa praticamente quantitativa) avente le proprietà dello spettro descritte per il campione ottenuto nell'esempio 13.
Mediante un metodo sperimentale simile, si sono ottenuti:
Metil (7S,6R)-7-fl(R)-idrossietilJ-3-bromometil-2-tiacefem-4--carbossilato, a partire da metil (7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildime-tilsililossietil]-3-bromometil-2-tiacefem-4-carbossilato; Xmax (film) 1775, 1730 cm"1; ô (DCC13) 1,35 (3H, d, ÇH3.CH), 3,38 (IH, dd, CH.CH.CH), 3,60 (IH, br s, OH), 3,97 (3H, s, OMe), 4,33 (IH, m, CH3.ÇH.CH), 4,46 (2H, centro di ABq, J = 11Hz, sep. delle linee interne 4Hz, CH3Br) e 4,88 ppm (IH, d, J = 2,2Hz, CH.CH.S);
Metil (7S,6R)-7-[l(R)-idrossietil]-3-(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5--il)tiometil-2-tiacefem-4-carbossilato, partendo da metil (7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-(l-metil-l,2,3,4--tetrazol-5-il)tiometil-2-tiacefem-4-carbossilato; vmax (KBr) 1765 e 1707 cm"1 ; 5 (CD3COCD3) 1,30 (3H, d, ÇH3.CH), 3,39 (IH, dd, CH.ÇH.CH), 3,79 (3H, s, NCH3), 3,97 (3H, s, OCH3), 4,0
(IH, m, CH3.CH.CH), 4,38 (2H, centro di ABq, J = 16Hz, separazione delle linee interne 13Hz, CH2.S), 4,77 (IH, d, J = 2,2Hz, CH.CH.S) e 5,0 ppm (IH, br s, OH); e, analogamente, si sono preparati i corrispondenti tert-butil, difenilmetil e tricloroetil esteri.
Esempio 34
Acido (7S,6R)-7-[l(R)-metilsulfonilossietil]-3-metil-2--tiacefem-4-carbossilato
Si scioglie il difenilmetil (7S,6R)-7-[l(R)-metlsulfonilossi-etil]-3-metil-2-tiacefem-4-carbossilato in acido trifluoroacetico freddo (0° precisi).Si agita per 15 minuti alla stessa temperatura, si aggiunge tetracloruro di carbonio e si evapora a fondo la soluzione sotto vuoto senza riscaldamento esterno. Dal residuo triturato in CCI4 si raccoglie il prodotto sopra indicato: Xmsx (CHCI3) 281 e 326 nm: vmax (CHCI3) 3000-2300, 2970, 2930, 2850, 1775, 1710, 1530 e 1170 cm"1; S (CD3COCD3) 1,58 (3H, ÇH3.CH), 2,23 (3H, s, Me), 3,16 (3H, s, S02Me), 3,66 (IH, dd, J = 2 e 6Hz, CH.CH.CH), 4,85 (IH, d, J = 2Hz, CH.CH.S), e 5,30 ppm (IH, m, CH3.CH.CH).
Lo stesso prodotto si è ottenuto mediante idrolisi con TFA del corrispondente t-butil estere, ma prolungando il tempo di reazione a circa 1 ora.
Similmente, per idrolisi dei precursori t-butil oppure difenilmetil si sono ottenuti i seguenti prodotti:
acido (7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-metil-2--tiacefem-4-carbossilico;
acido (7S,6R)-7-[l(R)-idrossietil]-3-metil-2-tiacefem-4--carbossilico;
acido (7S,6R)-7-[l(R)-idrossietil]-3-acetossimetil-2-tiacefem--4-carbossilico;
acido (7S,6R)-7-[l(R)-idrossietil]-3-carbamoilossimetil-2--tiacefem-4-carbossilico;
acido (7S,6R)-7-[l(R)-idrossietil]-3-(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5--il)tiometil-2-tiacefem-4-carbossilico.
Esempio 35
(7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-metil-4--metossicarbonil-2-tiacefem-lJ-diossido
Procedimento a)
Si tratta una soluzione di 117 mg di (7S,6R)-7-[l(R)-1> butildimetilsililossietil]-3-metil-4-metossicarbonil-2-tiacefem in 5 mi di cloroformio con 220 mg di acido m-cloroperbenzoico a 0°C agitando. Dopo 30 minuti la miscela di reazione viene ripartita fra diclorometano e una soluzione acquosa di bicarbonato sodico al 2<7b in peso. Si essicca lo strato organico su solfato sodico anidro e si elimina il solvente per evaporazione. Si purifica il residuo mediante cromatografia su colonna ottenendo il prodotto riportato nel titolo (89 mg) in forma di sciroppo: Ymax (CH2CI2 film) 1800, 1735 cm"1; 5 (CDCI3) 0,10 ((H, s, Me2Si), 0,90 (9H, s, Bu'Si), 1,27 (3H, d, ÇH3.CH), 2,18 (3H, s, CH3), 3,81-3,83 (IH, dd, +3H, s, CH.ÇH e OCH3), 4,35 (IH, m, CH3.CH.CH), 5,05 (IH, d, J = 2,0 Hz, CH.ÇH.S) ppm; ^•max (esano) 276 (e = 5,084) e 297 (sh, e = 3,745) nm.
Procedimento b)
Si tratta una soluzione di 500 mg di (7S,6R)-7-[l(R)-J>butil-dimetilsililossietil]-3-metil-4-metossicarbonil-2-tiacefem in 25 mi o cloroformio con 276 mg dell'acido in-cloroperbenzoico all'80% a 20°C. Si lascia salire la temperatura a +20°C entro 30 minuti e poi si aggiunge una soluzione acquosa di sodio bicarbonato al 4% in peso.
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20
Si essicca lo strato organico su sodio solfato anidro e si elimina il solvente per evaporazione.
Dal residuo sottoposto a cromatografia su gel di silice si separano nell'ordine i seguenti derivati:
— 1' 1,1 -diossido, sciroppo, 35 mg; dati di NMR e IR come sopra;
— il 2-ossido, sciroppo, 60 mg; vmax (CH2CI2 film) 1795, 1740 cm1; 5 (CDCI3) 0,10 (6H, s, Me2Si); 0,90 (9H, s, Bu'Si), 1,24 (3H, d, ÇH3.CH), 2,35 (3H.S.CH3); 2,85-3,90 (IH, dd, + 3H, s, CH.CH.CH e OCH3), 4,35 (IH, m, CH3.CH.CH), 5,27 (IH, d, J = 2,5Hz, CH.CH.S) ppm; Xmax (esano) 276 (s = 5,092) nm;
— l'ossido, polvere bianca, p.f. 90-93°C, 330 mg: ymax (CH2CI2 film) 1790, 1730 cm"1; 8 0,10 (6H, s, Me2Si), 0,90 (9H, S, BU'Si) 1,28 (3H, d, CH3.CH), 2,24 (3H, s, CH3), 3,60 (IH, dd, J = 2,0 e 4,0Hz, CH.ÇH.CH), 3,87 (3H, s, OCH3), 4,35 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,67 (IH, d, J = 2,0Hz CH.CH.S) ppm; A-max (esano) 273 (e = 4,862), 309 (sh, e = 2,721) nm.
Si agita per 1 ora a temperatura ambiente la soluzione di 300 mg dell'1-ossido in 30 mi di cloroformio in presenza di 160 mg dell'acido m-cloroperbenzoico. Si lava la miscela di reazione con una soluzione acquosda di sodio bicarbonato, si concentra e purifica mediante cromatografia su colonna corta (gel di silice, cicloesano; etil acetato come eluente) e si ottiene ulteriori 280 mg del prodotto riportato nel titolo.
Esempio 36
Metil (6S,5R)-6-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-2--metilpenem-3-carbossilato
Si riscalda a 50°C per 5 ore una soluzione di 300 mg di (7S, 6R)-7- [ 1 (R)-j-butildimetiIsililossietìl] -3-metil-4-metzossi-carbonil-2-tiacefem-l,l-diossido in cloroformio. Per eliminazione del solvente si ha il prodotto privo di stereoisomeri resa quasi quantitativa (250 mg); vmax (CHCI3) 1795, 1715 cm"1; 5 (CDCI3) 0,08 (6H, s, Me2Si), 0,89 (9H, s, Bu'Si), 1,23 (3H, d, CH3.CH); 2,33 (3H, s, CH3), 3,61 (IH, dd, J = 1,8 e 5,0 Hz, CH.CH.CH), 3,75 (3, S, OCH3), 4,21 (IH, m, CH3.CH.CH), 5,50 (IH, d, J = 1,8Hz, CH.CH.S); Xmax (EtOH) 257, 314 nm.
La reazione suddetta avviene anche a temperatura ambiente; dopo aver lasciato la miscela in cloroformio per 16 ore, l'analisi NMR rivela una miscela 1:2 del prodotto riportato nel titolo e del prodotto di partenza.
Esempio 37
(7S,6R)-7-[l(R)-idrossietil]-3-metil-4-metossicarbonil-2--tiacefem-1,1-diossido
Una soluzione di 40 mg di (7S,6R)-7-[l(R)-idrossietil]-3--metil-4-metossicarbonil-2-tiacefem in 1 mi di cloroformio viene tenuta sotto agitazione a 0°C per 15 minuti in presenza di 60 mg dell'acido m-cloroperbenzoico. Mediante ripartizione fra acetato e una soluzione acquosa di sodio bicarbonato ed eliminazione del solvente si ottiene il suddetto composto, che viene ulteriormente purificato per cromatografia su gel di silice: 8 (CDCI3) 1,36 (3H, d, J = 6,4Hz, ÇH3.CH), 2,21 (3H, s, CH3), 3,80-3,88 (4H, m, CH.CH.CH e OCH3), 4,40 (IH, m, CH3.CH.CH), 5,08 (IH, d, J = 1,6Hz, CH.CH.S).
Esempio 38
Metil (6S,5R)-6-[l(R)-idrossietil]-2-metilpenem-3-carbossilato
Da una soluzione del composto preparato nell'esempio 37 in un solvente inerte (per esempio cloroformio o benzene) lasciata a sè per alcuni giorni o brevemente riscaldata a 50-80°C, si ottiene il composto riportato nel titolo, privo di diastereomeri, in resa virtualmente quantitativa.
8 (CDCI3) 1,34 (3H, d, J = 6,4Hz, ÇH3.CH) 2,35 (3H, s, CH3), 3,68 (IH, dd, J = 6,6 e 1,5Hz, CH.CH.CH), 3,80 (3H, s, OCH3), 4,40 (IH, m, CH3.CH.CH), 5,56 (IH, d, J = 1,5Hz, CH.CH.S).
Esempio 39
Metil (6S,5R)-6-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-2-(l-metil--I,2,3,4-tetrazol-5-il)tiometilpenem-3-carbossilato
Una soluzione di metil (7S,6R)-7-[l(R)-tert-butiIdimetil-sililossietil]-3-(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)tiometil-2-tiacefem-4--carbossilato in cloroformio viene sottoposto ad agitazione a 0°C con l'acido m-cloroperbenzoico (2,5 equivalenti molari) per 30 minuti e, poi lavato con NaHC03 acquoso. Lo strato organico secco viene riscaldato a ricadere per alcune ore. (Si controlla con TLC).
Dopo evaporazione del solvente e cromatografia su silica gel si ottiene il prodotto indicato nel titolo: 8 (CDCI3) 0,07 (6H, s, SiMe2), 0,82 (9H, s, SiBu'), 1,20 (3H, d, ÇH3.CH), 3,68 (IH, dd, 1,8 e 4Hz, CH.CH.CH), 3,80 (3H, s, N-Me), 3,81 (3H, s, OMe), 4,22 (1M, m, CH3.CH.CH), 4,69 (2H, centro di ABq, J = 14 Hz, separazione delle linee interne 11,5 Hz, CH2S), e 5,54 ppm (IH, d,J = 1,8 Hz, CH.CH.S).
Esempio 40
p-nitrobenzil (7S,6R)-7-[l(R)-p-nitrobenzilossicarbonilossietil]--3-metil-2-tiacefem-4-carbossilato
Una soluzione di difenilmetil (7S,6R)-7-[l(R)-p-nitrobenzil-ossicarbonilossietil]-3-metil-2-tiacefem-4-carbossilato (200 mg) in diclorometano (25 mi) viene trattato per 30 min a 0°C con l'acido trifluoroacetico (0,4 mi). Per evaporazione sotto vuoto a freddo si ottiene l'acido 2-tiacefem-4-carbossilico che viene sciolto in acetonitrile-dimetilformamide (2:1), (10 mi) e trattato con trietilamina (0,050 mi) e p- nitrobenzilbromuro (100 mg). Dopo 1 ora a 25°C, la miscela viene ripartita fra etil acetato e NaHCÛ3 acquoso.
Lo strato organico essiccato (MgSO,t) viene concentrato e il residuo viene cromatografato su una colonne corta di gel di silice (etil acetato - petrolio leggero come eluenti) ottenendo il prodotto suddetto puro, 150 mg (79%); 8 (CDCI3) 1,45 (3H, d, ÇHj.CH), 3,43 (IH, dd, J = 2,5 e 6Hz, CH.CH.CH), 4,45 (2H, ABq, J = 12 Hz, CH2Br), 4,80 (IH, d, J = 2,5Hz, CH.CH.S), 5,2-5,5 (5H, m), 7,47 e 7,60 (ciascun 2H, d, Ar), e 8,20 ppm (4H, d, Ar).
Esempio 41
(7S,5R-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4-dìfenilmetossi-carbonil-2-tiacefem-3-(piridinium)metil bromuro
Una soluzione di difenilmetil (7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildime-tilsililossietil]-3-bromometil-2-tiacefem-4-carbossilato (310 mg) in acetone anidro (15 mi) viene trattato con piridina (0,4 mi). Dopo 20 ore a temperatura ambiente il solvente viene eliminato per distillazione e il residuo purificato mediante cromatografia su gel di silice. Le frazioni contenenti il prodotto (eluito con CH2Cl2-HOAc-MeOH 70:15:15) vengono raccolte e dopo aver liberato i solventi si ottiene il composto sopra riportato in forma di sciroppo; vmax (CHCI3 film) 1790, 1715 cm"1 ; 8 (CDCI3) (inter alia) 1,32 (3H, d, J = 6,5Hz), 3,33 (IH, dd), 4,45 (IH, m), 5,0 (IH, d, J < 2Hz), 7,11 (IH, s); Xmax (CHCI3) 283 e 337 nm (e = 4,060).
In maniera analoga, ma partendo da p-nitrobenzil (7S,6R)--7-[l(R)-p-nitrobenzilossicarbonilossietil]-3-bromometil-2--tiacefem-4-carbossilato, si sono ottenuti:
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(7S, 6R)- 7-[l (R)-p-nitrobenzilossicarbonilossietil]-4-p-nitro-benzilossicarbonil-2-tiacefem-3-(piridinium) metil bromuro.
Esempio 42
(7S>6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4-carbossi-2--tiacefem-3-(piridinium) metil trifluoroacetato
Una soluzione di difenilmetil estere (ottenuto nell'esempio 41) in diclorometano (10 mi) viene trattato con l'acido trifluo-roacetico (2 ml) a 0°C per 15 minuti.
Si evapora sotto vuoto e il residuo ottenuto viene ripreso con una piccola quantità di cloroformio. Si aggiunge etere etilico agitando e poi per decantazione si ottiene il prodotto grezzo riportato nel titolo: vmax (CHCI3 film) 3420, 1785, 1715 e 1635 br cm"1; 5 (CDCI3) (inter alia) 1,30 (3H, d, J = 6,5Hz), 3,23 (IH, dd), 4,38 (IH, m), 4,76 (IH, d) ppm; Xmax (CHC13) 262 e 334 nm.
Esempio 43
(7S, 6R)- 7-[l (R)-p-nitrobenzilossicarbonilossietil]-4-p-nitro-benzilossicarbonil-2-tiacefem-3-(3-carbamoilpiridinium)metil bromuro
Una soluzione di p-nitrobenzil-(7S,6R)-7-[l(R)-p-nitroben-zilossi-carbonilossietil]-3-bromometil-2-tiacefem-4-carbossilato (460 mg) in DMF (5 mi) viene tenuto sotto agitazione per una notte al buio in presenza di nicotinamide (200 mg). La maggior parte del solvente viene eliminata per distillazione e il residuo è ripreso in tetraidrofurano (150 mi). Si lava la soluzione ripetutamente con una soluzione di NaCl in HCl 0,1 N (2 x 50 mi), con acqua ghiacciata e si evapora. Si carica con il residuo la parte alta di una colonna riempita di gel di silice (Merck, Art. 7719). La nicotinamide in eccesso e le impurezze si eliminano per aluzione con EtOAc, e si raccoglie il prodotto mediante elu-zione con EtOAc-HOAc (9:1). Per evaporazione sotto vuoto si ottiene il prodotto riportato nel titolo; vmax (CHCI3) 1800, 1725, 1695 cm-1; S (deuteroacetone; 200 MHz) 1,67 (3H, d, J = 6,4Hz, ÇH3.CH), 4,14 (IH, dd, J = 2,5 e 4,7Hz, CH.CH.CH), 5,30 (IH, d, J = 2,5Hz, CH.CH.S), 5,4-5,7 (7H, m, 2 x CH2OAr, CH2N+, e CH3.CH.CH), 7,7-8,4 (8H, m, Ar), e 8,0, 8,7, 9,5 e 9,7 ppm (ciascun IH, br, s, piridinium). Analogamente, usando isonicotinamide invece di nicotinamide, si è ottenuto:
(7S,6R)-7-[l(R)-p-nitrobenzilossicarbonilossietil]-4-p-nitro-benzilossicarbonil-2-tiacefem-3-(4-carbamoilpiridinium) metil bromuro.
Esempio 44
(6S,5R)-6-[l(R)-idrossietil]-2-(piridinium)meti! penem-3-
-carbossilato
Una soluzione di (7S,6R)-7-[l(R)-p-nitrobenzilossicarbonil-ossietil]-4-p-nitrobenzilossicarbonil-3-(piridihium) metil-2--tiacefem acetato (preparato dal corrispondente bromuro secondo il trattamento convenzionale con acetato di argento o con una resina a scambio ionico) in cloroformio viene trattata con l'acido peracetico (2 mol. uquivalente) a 0°C. Si lascia reagire riscaldando leggermente secondo le metodologie generali descritte negli esempi 37-39, e si ottiene (6S,5R)-6-[l(R)-p-nitro-benzilossicarbonilossietil]-3-p-nitrobenziIossicarbonil-2-(piridi-nium)metilpenem acetato; vmax (KBr) 1795, 1740, 1705 cm"1; 8 (CDCI3 + deuteroacetone) 1,4 (3H, d, J = 6,5Hz, ÇH3.CH), 4,10 (IH, dd, J = 1,7 e 8Hz, CH.CH.CH), 5,20 e 5,31 (ciascun 2H, s, OCH2Ar), 5,2 (IH, m, CH3.CH.CH), 5,77 (IH, d, J = 1,7Hz, CH.CH.S), 6,05 (2H, ABq, J = 15Hz, CH2N), 7,4-8,3 (11H, m, Ar) e 9,15 ppm (2H, d, J = 6Hz, o-Pyr).
Si tratta questo prodotto (300 mg) in tetraidrofurano-acqua (1:1, 40 mi) con ammonio cloruro (5 g) agitando fino ad ottenere una soluzione chiara.
Dopo aver raffreddato a circa 10°C, si aggiunge polvere di ferro (2,5 g) agitando energicamente; la reazione potrebbe esser controllata mediante TLC (H20-Me0H-NaCl 9:1:1) seguendo lo sviluppo del prodotto. Dopo circa un'ora, si aggiunge celite (3 g) e si filtra il tutto attraverso un setto di vetro, lavando con acqua demineralizzata. Eliminando il solvente organico e lavando con etil etere, si ottiene una soluzione acquosa del prodotto riportato nel titolo e di sali inorganici.
Detto prodotto si ottiene in forma pura mediante cromatografia in contro corrente e liofilizzazione 8 (D20, 200 MHz) 1,27 (3H, d, J = 6,5Hz, CH3CH), 3,98 (IH, dd, J = 1,4 e
5,8Hz, CH.CH.CH), 4,24 (IH, m, CH3.CT.CH), 5,69 (IH, d,
+
J = 1,4Hz, CH.CH.S), 5,94 (2H, ABq, J = 14,9Hz, CH2N), 8,10 (2H, t, J = 6,6Hz, piridinium m-H), 8,61 (IH, bd, J = 7,7 Hz, piridinium p-H), 8,95 (2H, d, J = 6,6Hz, piridinium o-H) ppm.
In modo simile, partendo dai composti decsritti nell'esempio 43, si sono ottenuti:
(6S,5R)-6-[l(R)-idrossietil]-2-(3-carbamoilpiridinium) metilpenem-3-carbossilato;
(6S,5R)-6-[l(R)idrossietil]-2-(4-carbamoilossipiridinium) metilpenem-3-carbossilato.
Esempio 45
A cido (6S, 5R)-6-[l(R)-idrossietil]-2-(1 -metil-1,2,3,4-tetrazol--5-il) tiometilpenem-3-carbossilico, sale sodico
Una soluzione di p-nitrobenzil (7S,6R)-7-[l(R)-p-nitroben-zilossi-carbonilossietil]-3-(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il) tiometil--2-tiacefem-4-carbossilato in cloroformio viene ossidata con l'acido m-cloroperbenzoico, come descritto nell'esempio 37, da cui si ottiene il corrispondente solfone. Si riscalda a 60°C, questo prodotto, senza purificarlo, in tetraidrofurano anidro distillato, in corrente di azoto finché non sia completa l'eliminazione si S02.
Si elimina il solvente e per cromatografia su gel di silice si ottiene il p-nitrobenzil (6S,5R)-6-[l(R)-p-nitrobenzilossicarbo-nilossietil] -2-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)tiometilpenem-3 --carbossilato; 8 (CDC13) 1,48 (3H, d, J = 7Hz, CH3.CH) 3,48 (IH, dd, J = 2 e 5,5Hz, CH.CH.CH), 3,96 (3H, s, NCH3), 4,69 (2H, ABq, J = 14Hz, CH2S), 5,20 (IH, m, CH3.CH.CH), 5,24 (2H, s, OCHzAr), 5,27 (2H, ABq, J = 13 Hz, OÇH2Ar), 5,61 (IH, d, J = 2Hz), 7,51 e 7,82 (ciascun 2H, d, J = 8Hz, Ar), 8,02 ppm (4H, d, J = 8Hz, Ar). Facendo reagire il suddetto prodotto con Fe/NH4C1 secondo il procedimento descritto nell'esempio 44, si ottiene il prodotto riportato nel titolo; 8 (D20) 1,28 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,87 (IH, dd, J = 1,4 e 6,3Hz, CH.CH.CH), 4,10 (3H, s, NCH3), 4,19 (IH, m, CH3.CH.CH), 4,40 (2H, ABq, J = 16Hz, CH2S), 5,59 ppm (IH, d, J = 1,4Hz, CH.CH.S); Xmax (H20) 315 nm,
Esempio 46
Metil (6S,5R)-6-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-2-nitroossi-metilpenem-3-carbossilato
Facendo reagire una soluzione di metil (7S,6R)-7-[l(R)-tert--butildimetilsililossietil]-3-nitroossimetil-2-tiacefem-4-carbossi-lato (preparato come descritto nell'esempio 31) il cloroformio con l'acido m-cloroperbenzoico (2 equiv. molari, 0°C) si ottiene l'1-solfone. Si aggiunge bicarbonato sodico acquoso per estrarre l'acido m-clorobenzoico e si riscalda a ricadere leggermente la soluzione organica essiccata (monitoraggio con TLC) per ot5
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15
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tenere una soluzione del composto penem sopra riportato; 5 (CDCI3) (inter alia) 5,64 (IH, d, J = 2Hz, CH.CH.S) e 5,65 ppm (2H, ABq, J = 15Hz, sep. di linea interna 46Hz, CH2ONO2); Vmax (CHCI3) 1790 e 1710 cm"1. In maniera analoga, partendo da tricloroetil (7S,6R)-7-[l(R)-tricloroetossicarbo-nilossietil]-3-nitroossimetil-2-tiacefem-4-carbossilato, si sono ottenuti:
Tricloroetil (6S, 5R)-6-[l/R)-tricloroetossicarbonilossietil]-2--nitroossimetilpenem-3-carbossilato
Esempio 47
Metil(6S,5R)-6-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-2-idrossi-metilpenem-3-carbossilato
Una soluzione in diclorometano (2 mi) di metil (6S,5R)-6--[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-2-nitroossimetilpenem-3--carbossilato grezzo (ottenuto da 45 mg del corrispondente precursore 3-bromometil-2-tiacefem secondo gli esempi 31 e 46) viene agitata per 5 min a 0°C con polvere di zinco (0,1 g) e acido acetico (0,1 mi). Si filtra la miscela di reazione e per evaporazione della soluzione si ottiene il prodotto riportato nel titolo che viene purificato per cromatografia su gel di silice (etil acetato-petrolio leggero, da 1:4 a 1:1); vmax (CHCI3 film) 1785, 1710 cm"1 , 6 (CDCI3) 0,07 (6H, s, SiMe2), 0,88 (9H, s, SiBu'), 1,23 (3H, d, CH3.CH), 3,70 (IH, dd, J = 1,8 e 4,5Hz, CH-CH-CH), 4,25 (IH, m, CH3.CH.CH), 4,59 (2H, s, CH2OH) e 5,57 ppm (IH, d, J = 1,8Hz, CH.CH.S).
Operando in maniera analoga sul tricloroetil (6S,5R)-6-- [ 1 (R)-tricloroetossicarbonilossietil]-2-nitroossimetil-penem-3--carbossilato, si effettua la totale eliminazione dei gruppi bloccanti, ottenendo il seguente composto dopo aver aggiunto
NaHC03 acquoso e mediante cromatografia in contro corrente (acqua come eluente);
Acido (6S,5R)-6-[l(R)-idrossietil]-2-idrossimetilpenem-3-carbos-silico, sale sodico; ô (D2O) 1,30 (3H, d, ÇH3.CH), 3,88 (IH, 5 dd, J = 1 e 6,3Hz, CH.CH.CH), 4,23 (IH, m, CH3.CH.CH), 4,63 (2H, ABq, J = 14,5Hz, separazione delle linee interne 4Hz, ÇH2OH), e 5,62 ppm (IH, d, J = 1Hz, CH.CH.S); vmax (KBr) 1765 e 1610-1590 cm"1.
10 Esempio 48
Acido (6S,5R)-6-[l(R)-idrossietil]-2-carbamoilossimetil-penem--3-carbossilìco acido, sale sodico Si tratta con l'acido m-cloroperbenzoico una soluzione in 15 cloroformio di tricloroetil (7S,6R)-7-[l(R)-tricloroetossicarbo-nilossietil]-3-carbamoilossietiI-2-tiacefem-4-carbossilato secondo il procedimento generale dell'esempio 37. Si lascia reagire e dopo un breve riscaldamento del risultante 1-solfone in solvente inerte (benzene) si ottiene il tricloroetil (6S,5R)-6-[l(R)-tricloro-20 etossicarbonilossietil]-2-carbamoilossimetilpenem-3-carbossi-lato; S (CDCI3) 1,5 (3H, d, ÇH3.CH), 3,94 (IH, dd, J = 2 e 8Hz, CH.CH.CH), 4,73 e 4,82 (ciascun 2H, s, OCH2CCl3), 4,8 (IH, m, CH3.CH.CH) 5,25 (2H, ABq, J = 10Hz, CH2OCONH2), 5,62 (IH, d, J = 2Hz, CH.ÇH.S). 25 Si tratta una soluzione in THF di questo prodotto con polvere di zinco (appross. 6 parti in peso) e NaH2PÛ4 acquoso 1M. Si continua ad agitare e dopo 3 ore a 25°C, si aggiunge un'altra porzione di Zn mantenendo la miscela sotto agitazione per 3 ore. Al termine e per cromatografia in contro corrente si ottie-30 ne il prodotto sopra riportato 5 (D20) 1,31 (3H, d, J = 6,5Hz, ÇH3.CH), 3,91 (IH, dd, J = 1,5 e 6Hz, CH.CH.CH), 4,25 (IH, m, CH3.CH.CH), 5,19 (2H, ABq, J = 14,5Hz, CH2OCO) e 5,66 ppm (IH, d, J = 1,5Hz, CH.CH.S).
v
Claims (57)
1
0
COOR
in cui Ri, R2 e Y hanno il significato suddetto, che viene infine sottoposto ad una contrazione desolforativa dell'anello con eliminazione di SO2 per riscaldamento blando in un solvente organico inerte o lasciando a temperatura ambiente ottenendo esclusivamente i derivati (5R)-penem desiderati di formula I che vengono successivamente purificati.
2. Un procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui i gruppi organici, che Ri può rappresentare nel derivato (5R)-penem di formula I, sono gruppi alifatici o cicloalifatici sostituiti o no.
2
RIVENDICAZIONI 1. Un procedimento per la preparazione dei derivati (5R)-penem di formula generale I:
R
OOR
in cui Ri rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo organico; R2 rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo proteggente il carbossile e Y rappresenta un atomo di idrogeno o alogeno o un gruppo organico, caratterizzato dal fatto che un 2-tiacefam derivato di formula generale II:
COOR
in cui Ri, R2 e Y hanno il significato suddetto, sciolto in un solvente organico inerte, viene sottoposto, ad una temperatura compresa fra 0° e 60°C, ad una reazione ossidativa usando come agenti ossidanti peracidi, ottenendo il corrispondente sulfo-ne di formula generale III:
R
3
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-CH = CH-COOR4 o -(CH2)m-CN o -(CH2)m -CONH2 o -(CH2)m-SC>3H in cui m è zero, 1, 2 o 3 e R4 è come definito sopra; R6
f' ) gruppi della formula generale -CT^m-Ns in cui m
Rs
è come sopra definito e R5 e Re, che possono esser uguali o differenti, rappresentano ciascuno un atomo di idrogeno, un alchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio o un acil gruppo alifatico o, quando uno dei radicali R5 e Rö è idrogeno, l'altro può essere un gruppo proteggente l'amino gruppo; o
B) un anello eterobiciclico, contenente almeno due doppi legami in cui ciascuno degli anelli eteromonociclici condensati, uguali o differenti, è un anello eteromonociclico pentatomico o esatomico contenente almeno un eteroatomo di ossigeno, zolfo o azoto, essendo detto anello eterociclico non sostituito o sostituito da uno o più sostituenti scelti fra a'), b'), c'), e') e f') come sopra definiti.
3. Un procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui i gruppi alifatici che Ri può rappresentare nei derivati (5R)-penem di formula I, sono gruppi alchilici aventi da 1 a 12 atomi di carbonio, lineari o ramificati sostituiti o no con uno o più gruppi mercapto, amino, ossidrile liberi o protetti o un ciano gruppo.
4
4. Un procedimento secondo una delle rivendicazioni 1-3, in cui i gruppi alchilici preferiti, che Ri può rappresentare nei derivati (5R)-penem di formula I, sono metile, etile, isopropile, preferibilmente etile, e un sostituente preferito per tale gruppo
è un gruppo ossidrile libero o protetto, in cui il gruppo proteggente è un p-nitrobenzilossicarbonile, dimetil-t-butil-silile, difenil-t-butil-silile, trimetilsilile, 2,2,2-tricloroetilossicarbonile, benzile, p-bromofenacile, trifenil-metile o piranile.
5
5
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5
5
5
5. Un procedimento secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui i gruppi cicloalifatici che Ri può rappresentare nei derivati (5R)-penem di formula I, sono monocicloalchili aventi da 4 a 7 atomi di carbonio, preferibilmente un gruppo ciclopentile o un cicloesile sostituito o no con gruppi alchilici aventi da 1 a 6 atomi di carbonio o con uno o più gruppi mercapto, amino o ossidrile liberi o protetti.
6
R
SZ
che viene successivamente ciclizzato formando il composto desiderato di formula II.
6. Un procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui i gruppi proteggenti il carbossile che R2 può rappresentare nei derivati /5R)-penem di formula I, sono gruppi alchilici lineari o ramificati aventi da 1 a 6 atomi di carbonio, alchili alogeno-sostituiti aventi da 1 a 6 atomi di carbonio quali 2,2,2-tricloroetile, alchenili aventi da 2 a 4 atomi di carbonio quali un gruppo allile, gruppi arilici sostituiti o no come fenile o p-nitrofenile, alchil gruppi sostituiti con arili in cui l'aril radicale è sostituito o no, come benzile, p-nitro-benzile o p-metilossi benzile, alchil gruppi sostituiti da arilossi in cui la parte alchilica ha da 1 a 6 atomi di carbone come fenossi-metile o benzidrile o nitro-benzidrile, acetonitrile, trimetilsilile, di-fenil-t-butil-silil, dimetil-t-butil-silil, acetossimetil, pivaloilossimetil o ftalidile.
7. Un procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui Y rappresenta un atomo alogeno, preferibilmente un atomo di fluoro, cloro o bromo.
8. Un procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui Y rappresenta:
a) un ossidrile libero o protetto;
b) un gruppo formilossi o un acilossi avente da 2 a 6 atomi di carbonio, sostituito o no con un atomo di alogeno, da un acile avente da 2 a 6 atomi di carbonio, o da un amino, idrossi o mercapto gruppo, essendo l'amino, idrossi o mercapro gruppo eventualmente in forma protetta;
c) un carbamoilossi gruppo non sostituito o N-alchil sostituito;
d) un gruppo alcossi avente da 1 a 12 atomi di carbonio o un alchiltio gruppo avente da 1 a 12 atomi di carbonio, essendo entrambi sostituiti o no con uno o più atomi di alogeno, formile, acile avente da 2 a 6 atomi di carbonio, e/o amino, idrossi o mercapto gruppi, dove il gruppo amino, idrossi o mercapto può essere eventualmente in forma protetta;
e) un gruppo 1-piridinium, sostituito o no nella posizione meta o para con il gruppo -CONH2;
f) un eterocicliltio gruppo -S-Het in cui Het, che rappresenta un anello eterociclico saturo o insaturo contenente almeno un ossigeno, zolfo e/o azoto come eteroatomo, è preferibilmente:
A) un anello eteromonociclico pentatomico o esatomico contenente almeno un doppio legame e almeno un eteroatomo di ossigeno, zolfo e/o azoto, come tiazolil, triazolil, tiadiazolil, tetrazolil, triazinil, non sostituito o sostituito da uno o più
a' ) alcossi gruppi aventi da 1 a 6 atomi di carbonio, acil gruppi alifatici aventi da 2 a 6 atomi di carbonio, odrissili e/o atomi di alogeno;
b' ) alchil gruppi aventi da 1 a 6 atomi di carbonio non sostituito o sostituiti da uno o più ossidrili e/o atomi di alogeno;
c' ) alchenil gruppi aventi da 2 a 6 atomi di carbonio non sostituiti 0 sostituiti da uno o più ossidrili e/o atomi di alogeno;
d' ) gruppi della formula generale -S-R3 in cui R3 rappresenta un atomo di idrogeno o un alchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio, o gruppi della formula generale -S-CH2-COOR4 in cui R4 rappresenta un atomo di idrogeno, un alchile avente da 1 a 6 atomi di carbonio o un gruppo proteggente il carbossile;
e' ) gruppi della formula generale -(CH2)m-COOR4 o
9. Un derivato (5R)-penem della formula generale I, preparato secondo la rivendicazione 1, è: metil-(6S,5R)-6-[l(R)-t--butildimetilsililossietil]-2-metil-penem-3-carbossilato.
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10
10
10. Un derivato (5R)-penem della formula generale I, preparato secondo la rivendicazione 1, è: metil(6R,5R)-6-[l(R)--idrossietil]-2-metilpenem-3-carbossilato.
10
11. Un derivato (5R)-penem della formula generale I, preparato secondo la rivendicazione 1, è: p-nitrobenzil (6S,5R)-6--[l(R)-idrossietil]-2-acetossimetil-penem-3-carbossilato.
12. Un derivato (5R)-penem della formula generale I, preparato secondo la rivendicazione 1, è: p-nitrobenzil (6S,5R)-6--[l(R)-idrossietil]-2-(l-metil-5-tetrazolil)tiometilpenem-3-carbos-silato.
13. Un derivato (5R)-penem della formula generale I, preparato secondo la rivendicazione 1, è: metil (6S,5R)-6-[l(R)--tert-butildimetilsililossietil] -2-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il)tio-metil penem-3-carbossilato.
14. Un derivato (5R)-penem della formula generale I, preparato secondo la rivendicazione 1, è: (6S,5R)-6-[l(R)-idrossi-etil-2-(piridinium) metilpenem-3-carbossilato.
15
15
15
15. Un derivato (5R)-penem della formula generale I, preparato secondo la rivendicazione 1, è: (6S,5R)-6-[l(R)-idrossietil]-2-(3-carbamoilpiridium) metilpenem-3-carbossilato.
15
16. Un derivato (5R)-penem della formula generale I, preparato secondo la rivendicazione 1, è: (6S,5R)-6-[l(R)-idrossietil]-2-(4-carbamoilpiridinium)
metilpenem-3-carbossilato.
17. Un derivato (5R)-penem della formula generale I, preparato secondo la rivendicazione 1, è: Acido (6S,5R)-6-[l(R)-idrossietil]-2-(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometilpenem-3--carbossilico, sale sodico.
18. Un derivato (5R)-penem della formula generale I, preparato secondo la rivendicazione 1, è: metiI-(6S,5R)-6-[l(R)--tert-butildimetilsililossietil]-2-nitroossimetilpenem-3-carbossi-lato.
19. Un derivato (5R)-penem della formula generale I, preparato secondo la rivendicazione 1, è: tricloroetil-(6S,5R)-6--[l(R)-tricloroetossicarboniIossietil]-2-nitroossimetilpenem-3--carbossilato.
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20
20
20. Un derivato (5R)-penem della formula generale I, preparato secondo la rivendicazione 1, è: metil(6S,5R)[l(R)-tert--butildimetilsililossietil]-2-idrossietilpenem-3-carbossilato.
20
21. Un derivato (5R)-penem della formula generale I, preparato secondo la rivendicazione 1, è: acido (6S,5R)-6-[l(R)-idrossietil]-2-idrossimetilpenem-3-carbossilico, sale sodico.
22. Un derivato (5R)-penem della formula generale I, preparato secondo la rivendicazione 1, è: acido (6S,5R)-6-[l(R)-
-idrossietil]-2-carbamoil-ossimetil-penem-3-carbossilico, sale sodico.
23. Un procedimento per la preparazione di un 2-tiacefem derivato della formula generale II quale prodotto di partenza per il procedimento secondo la rivendicazione 1:
in cui Ri, R2 hanno il significato dato in una delle rivendicazioni 1-6 e Y è un atomo alogeno, come definito nella rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che un 2-tiacefem derivato della formula generale II in cui Rj e R2 sono come sopra definiti e Y è un atomo di idrogeno, sciolto in un solvente organico inerte come benzene o tetracloruro di carbonio è trattato a una temperatura compresa fra 20° e 130°C, con un adatto agente alo-genante come N-bromosuccinimide o N-clorosuccinimide in presenza di azobisisobutirronitrile o benzoil perossido e in presenza di sequestranti di acidi come ossido di propilene, ossidi di metalli alcalino terrosi 0 setacci molecolari ottenendo il 2-tiacefem composto desiderato di formula II, in cui Ri e R2 sono definiti sopra e Y è un atomo di bromo o cloro.
24. Un derivato 2-tiacefem della formula generale II preparato secondo la rivendicazione 23 è: metil (7S,6R)-7-[l(R)-tert--butildimetilsililossietil]-3-bromoetil-2-tiacefem-4-carbossilato.
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25
25
25. Un derivato 2-tiacefem della formula generale II, preparato secondo la rivendicazione 23, è: difenil-metil (6S,6R)-7--[l(R)-ter-butildimetilsililossietil]-3-bromo-metil-2-tiacefem-4--carbossilato.
25
26. Un derivato 2-tiacefem della formula generale II, preparato secondo la rivendicazione 23, è: tricloroetil(7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-bromometil-2-tiacefem-4-carbossi-lato.
27. Un derivato 2-tiacefem della formula generale II, preparato secondo la rivendicazione 23, è: tricloroetil (7S,6R)-7--[l(R)-tricloroetossicarbonilossi-etil]-3-bromometil-2-tiacefem--4-carbossilato.
28. Un derivato 2-tiacefem della formula generale II, preparato secondo la rivendicazione 23, è: tert-butil (7S,6R)-7-[l(R)--tert-butildimetilsililossietil]-3-bromometil-2-tiacefem-4-carbos-silato.
29. Un derivato 2-tiacefem della formula generale II, preparato secondo la rivendicazione 23, è: p-nitrobenzil(7S,6R)-7--[l(R)-p-nitrobenzilossicarbonilossi-etil]-3-bromometil-2--tiacefem-4-carbossilato.
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30
30
30. Un derivato 2-tiacefem della formula generale II, preparato secondo la rivendicazione 23, è: difenil (7S,6R)-7-[l(R)-p--nitrobenzilossicarbonilossietil]-3-bromometil-2-tiacefem-4-car-bossilato.
30
31. Un derivato 2-tiacefem della formula generale II, preparato secondo la rivendicazione 23, è: difenilmetil (7S,6R)-7--[l(R)-ter-butildimetilsililossietil]-3-bromo-metil-2-tiacefem-4--carbossilato.
32. Un procedimento per la preparazione di un 2-tiacefem derivato della formula generale II quale prodotto di partenza per il procedimento secondo la rivendicazione 1:
33. Un composto preparato secondo la rivendicazione 32, è: tert-butil-(7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilossietil]-3-idrossimetil--2-tiacefem-4-carbossilato.
34. Un procedimento per la preparazione di un 2-tiacefem derivato della formula generale II quale prodotto di partenza per il procedimento secondo la rivendicazione 1 :
N
COOR
in cui Ri, R2 sono come definiti in una delle rivendicazioni 1-6 e Y è un gruppo N-(tricloroacetil)carbamoilossi o un carbamoil-ossi, caratterizzato dal fatto che un a 2-tiacefem derivato della formula generale II, in cui Ri, R2 sono come definito sopra e Y è un gruppo ossidrilico preparato secondo la rivendicazione 32, sciolto in diclorometano, è trattato a temperatura di -40°C, con tricloroacetilisocianato, portando la miscela di reazione a temperatura ambiente, si isola successivamente il 2-tiacefem derivato desiderato di formula II, in cui Ri, R2 sono come sopra riportato e Y è un gruppo N-(tricloroacetil)carbamoilossi dal quale , se si desidera, si può eliminare il gruppo protettivo tri-cloroacetilico sul gruppo uretano dapprima formatosi mediante agitazione, per 20 ore, della soluzione metanolica di detto composto con gel di silice ottenendo così il 2-tiacefem derivato di formula II, in cui Ri, R2 hanno il significato suddetto e Y è un carbamoilossi gruppo.
35
35
35. Un prodotto preparato secondo la rivendicazione 34, è: tert-butil (7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossimetil]-3-(N-tri-cloroacetil)carbamoilossimetil-2-tiacefem-4-carbossilato.
35
35
36. Un prodotto preparato secondo la rivendicazione 34 è: tert-butil(7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3--carbamoilossimetil-2-tiacefem-4-carbossilato.
37. Un procedimento per la preparazione di un 2-tiacefem derivato della formula generale II quale prodotto di partenza per il procedimento secondo la rivendicazione 1:
COOR,
in cui Ri, R2 sono come definiti in una delle rivendicazioni 1-6 e Y è un gruppo formilossi o acetossi, caratterizzato dal fatto che un 2-tiacefem derivato della formula generale II, in cui Ri, R2 sono definiti sopra e Y è un atomo di alogeno, preparato secondo la rivendicazione 23, sciolto in diclorometano, è trattato a temperature di 5°C e ad intervalli giornalieri per 3 giorni con un sale adatto del corrispondente acido carbossilico ottenendo così il prodotto 2-tiacefem desiderato di formula II in cui Ri, R2 sono come sopra definiti e Y è un gruppo formilossi o acetossi.
38. Un prodotto preparato secondo la rivendicazione 37, è: metil-tert-butil(7S ,6R)-7 - [ I (R)-tert-butildimetilsililossi-etil] -3 --formilossimetil-2-tiacefem-4-carbossilato.
39. Un prodotto preparato secondo la rivendicazione 37, è: difenilmetil(7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-for-milossimetil-2-tiacefem-4-carbossilato.
40
40
40. Un prodotto preparato secondo le rivendicazione 37 è: metil(7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-acetossi~ metil-2-tiacefem-4-carbossilato.
40
40
41. Un prodotto preparato secondo la rivendicazione 37, è: tert-butil(7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-acetossi-metil-2-tiacefem-4-carbossilato.
42. Un prodotto preparato secondo la rivendicazione 37, è: difenilmetil(7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-acet-ossimetil-2-tiacefem-4-carbossilato.
43. Un prodotto preparato secondo la rivendicazione 37, è: tricloroetil(7S,6R)-7-[l(R)-tricloroetossicarbonilossietil]-3-acet-ossimetil-2-tiacefem-4-carbossilato.
44. Un procedimento per la preparazione di un 2-tiacefem derivato della formula generale II quale prodotto di partenza per il procedimento secondo la rivendicazione 1 :
COOR,
in cui Ri, R2 hanno il significato riportato in una delle rivendicazioni 1-6 e Y è un gruppo -S-Het come definito nelle rivendicazioni 8, caratterizzato dal fatto che un 2-tiacefem derivato della formula generale II, in cui Ri, R2 sono come sopra definiti e Y è un atomo di alogeno preparato secondo la rivendicazione 23, sciolto in un adatto solvente organico come tetraidrofu-rano, acetone, acetonitrile o dimetilformamide, viene fatto reagire per una notte a temperatura ambiente, con il corrispondente HS-Het, in presenza di una base come trietilamina o con un sale sodico preformato di HS-Het ottenendo così il 2-tiecefem derivato desiderato di formula II in cui Ri, R2 sono come sopra definiti e Y è -SHet.
45
45
45. Un prodotto preparato secondo la rivendicazione 44, è: metil(7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildmetilsililossietil-3-(l-metil)-l,2, 3,4-tetrazol-5-il)tiometil-2-tiacefem-4-carbossilato.
45
45
46. Un prodotto preparato secondo la rivendicazione 44, è: tert-butil(7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-3-(l-metil--1,2,3,4-tetrazol-5-il)-tiometil-2-tiacefem-4- carbossilato.
47. Un prodotto preparato secondo la rivendicazione 44, è: difenilmetil(7S,6R)-7-[l(R)-tert-butilsililossietil]-3-(8-amino-tetrazol [1,5-b]piridazin-6-il)-tiometil-2-tiacefem-4-carbossilato.
48. Un procedimento per la preparazione di un 2-tiacefem derivato della formula generale II quale prodotto di partenza per il procedimento secondo la rivendicazione 1:
C00R2
in cui Ri, R2 sono come definiti in una delle rivendicazioni 1-6 e Y è un gruppo 1-piridinium, non sostituito o sostituito nella posizione meta o para con un gruppo -CO-NH2, caratterizzato dal fatto che un 2-tiacefem derivato della formula generale II, in cui Ri, R2 sono come definiti in una delle rivendicazioni 1-6 e Y è un atomo di alogeno preparato secondo la rivendicazione 23, è fatto reagire per une notte, a temperature ambiente, con piridina, nicotinamide o isonicotinamide ottenendo così, dopo purificazione mediante cromatografia su gel di silice, il prodotto 2-tiacefem desiderato di formula II, in cui Ri, R2 sono come sopra definiti e Y è un gruppo piridinium non sostituito o sostituito nelle posizioni meta o para con un gruppo -CO-NH2.
49. Un prodotto della formula generale II, preparato secondo la rivendicazione 48, è: (7S,6R)-7-[l(R)-tert-butildimetilsililossietil]-4-difenilmetossicarbonil-2-tiacefem-3--(piridinium)metil-bromuro.
50
50. Un prodotto della formula generale II, preparato secondo la rivendicazione 48, è: (7S,6R)-7-[l(R)-p-nitrobenzilossi-carbonilossietil]-4-p-nitrobenzilossicarbonil-2-tiacefem-3-(piridi-nium)metil bromide.
50
50
50
51. Un prodotto della formula generale II, preparato secondo la rivendicazione 48, è: (7S,6R)-7-[l(R)-p-nitrobenzilossi-carbonilossi-etil]-4-p-nitrobenzilossicarbonil-2-tiacefem-3-(3--carbamoilpiridinium)metil bromide.
52. Un prodotto della formula generale II, preparato secondo la rivendicazione 48 è: (7S,6R)-7-[l(R)-p-nitrobenzilossi-carbonilossietil]-4-p-nitrobenzilossicarbonil-2-tiacefem-3-(4--carbamoilpiridinium)metil bromuro.
53. Un procedimento per la preparazione di un 2-tiacefem derivato della formula generale II quale prodotto di partenza per il procedimento secondo la rivendicazione 1 :
C00R2
in cui Ri, R2 hanno il significato dato in una delle rivendicazioni 1-6 e Y ò come definito nella rivendicàzione 8, caratterizzato dal fatto che un composto di formula generale IV:
R
SZ
CH
CH
/ \
in cui Ri, R2 sono come definiti sopra e Z rappresenta:
i) un gruppo della formula SR7 in cui R7 rappresenta un gruppo alchilico avente da 1 a 8 atomi di carbonio, un fenile, un to-Iile o un eterociclico, quale un 2-benzotiazoliltio o 1-metil-tetrazol-5-il-tio-gruppo,
ii) un gruppo della formula SCORg in cui Rg rappresenta un alchile inferiore sostituito o no, ad es. un metile,
COR9
iii) un gruppo della formula -N( in cui R9 e Rio
COR10
rappresentano indipendentemente gruppi alchilici inferiori o acrilici o insieme con il gruppo dicarbossiamino formano un anello eterociclico, succinimido o ftalimido-gruppo o
O
II
iv) un gruppo della formula -S-R7, in cui R7 rappre-
II
O
senta un alchile o arile, sostituito o no, o un metile, fenile o p-tolile;
è dapprima alogenato per ottenere il composto della formula generale V :
R
SZ
CH
in cui Ri, R2 e Z sono come sopra definiti e Y è un atomo di alogeno, che successivamente, viene ozonalizzato ottenendo un composto di formula generale VII:
R
SZ
OH
trasformando poi l'ossidrile di quest'ultimo ih un gruppo L, in cui L rappresenta alogeno, un gruppo alcan-sulfonilossi o are-nesulfonilossi, preferibilmente un gruppo metansulfonilossi, ottenendo così un composto di formula generale IX:
54. Un procedimento per la preparazione di un 2-tiacefem derivato della formula generale II quale prodotto di partenza per il procedimento secondo la rivendicazione 1 :
COOR
in cui Ri, R2 sono come definiti in una delle rivendicazioni 1-6 e Y è un atomo di idrogeno, caratterizzato dal fatto che un composto di formula generale IV:
R
SZ
CH
in cui Ri, R2 hanno il significato dato in una delle rivendicazioni 1-6 e Z è come definito nelle rivendicazioni 53 viene prima ozonalizzato formando un composto della formula generale VI:
R
SZ
OH
in cui il gruppo ossidrile viene trasformato in gruppo L, dove L è come definito nella rivendicazione 53, formando il composto della formula generale Vili:
SZ
CH
che è poi ciclizzato mediante trattamento con un sale di H2S con una base organica o inorganica per cui si ottiene il 2-tiacefem desiderato della formula generale II.
55. Un 2-tiacefem-l,l-dossido della formula generale III:
R
COOR
quale intermedio nel procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui Ri, R2 e Y sono come definiti in una delle rivendicazioni 1-6.
55
60
65
665 643
55
60
65
55
60
65
665 643
DOR.
in cui Ri, R2 hanno il significato riportato in una delle rivendicazioni 1-6 e Y è un gruppo ossidrilico, caratterizzato dal fatto che un 2-tiacefem derivato della formula generale II, in cui Ri, R2 sono come sopra definiti e Y è un atomo di alogeno, preparato secondo la rivendicazione 23, sciolto in una miscela di acetone-acqua (2:1 v/v), è fatto reagire per 15 minuti a temperatura di 0°C con un sale di un acido inorganico forte come perclorato di argento, ottenendo così un estere labile di detto acido inorganico che successivamente si idrolizza hello stesso mezzo di reazione formando il desiderato 2-tiacefem composto di formula II in cui Ri, R2 sono come sopra definiti e y è -OH.
55
60
65
56. Un 2-tiacefem-l,l-diossido della formula generale III quale intermedio nel procedimento secondo la rivendicazione 1 è : (7S, 6R)-7- [ 1 (R)-ter-butildimetilsililossimetil]-3-metil-4-metos-sicarbonil-2-tiacefem-1,1 -diosside.
57. Un 2-tiacefem-1,1-diossido della formula generale III quale intermedio nel procedimento secondo la rivendicazione 1 è: (7S,6R)-7-[l(R)-idrossietil]-3-metil-4-metossicarbonil-2--tiacefem-1,1-dossido.
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