DK165686B - Fremgangsmaade til fremstilling af (3s)-3,4-trans-disubstituerede azetidinoner - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af (3s)-3,4-trans-disubstituerede azetidinoner Download PDFInfo
- Publication number
- DK165686B DK165686B DK169384A DK169384A DK165686B DK 165686 B DK165686 B DK 165686B DK 169384 A DK169384 A DK 169384A DK 169384 A DK169384 A DK 169384A DK 165686 B DK165686 B DK 165686B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- tert
- formula
- group
- process according
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 106
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 106
- -1 (3S) -3,4-trans-disubstituted azetidinones Chemical class 0.000 claims description 92
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 42
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 37
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 10
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 9
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 7
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- BDYAULXNTSHMBB-XJKSGUPXSA-N (3s,4r)-4-tert-butylsulfonyl-1-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3-(hydroxymethyl)azetidin-2-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](CO)[C@H]1S(=O)(=O)C(C)(C)C BDYAULXNTSHMBB-XJKSGUPXSA-N 0.000 claims description 3
- FAJNYVZLNMDOMV-CAHLUQPWSA-N (3s,4r)-4-tert-butylsulfonyl-3-(hydroxymethyl)azetidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)S(=O)(=O)[C@H]1NC(=O)[C@@H]1CO FAJNYVZLNMDOMV-CAHLUQPWSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 232
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 117
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 229940073584 methylene chloride Drugs 0.000 description 77
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 47
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 42
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 42
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 25
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 24
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 23
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 19
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 15
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 12
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- OTGHWLKHGCENJV-UWTATZPHSA-N (2r)-oxirane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CO1 OTGHWLKHGCENJV-UWTATZPHSA-N 0.000 description 9
- OIODSHQRJGRDLE-REOHCLBHSA-N (2s)-2-bromo-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC[C@H](Br)C(O)=O OIODSHQRJGRDLE-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 9
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 9
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 7
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- OXLHSVMFGCMPNB-UHFFFAOYSA-N tert-butylsulfanylmethyl-[(4-methoxyphenyl)methyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=C(C[NH2+]CSC(C)(C)C)C=C1 OXLHSVMFGCMPNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiol Chemical compound CC(C)(C)S WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FCQUUVOOTPXJRP-CYBMUJFWSA-N (2r)-n-benzyl-n-(tert-butylsulfonylmethyl)oxirane-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1OC1)N(CS(=O)(=O)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 FCQUUVOOTPXJRP-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- NRNIEDYEYVBIMW-PWNYCUMCSA-N (2r,3r)-3-methyloxirane-2-carboxamide Chemical class C[C@H]1O[C@H]1C(N)=O NRNIEDYEYVBIMW-PWNYCUMCSA-N 0.000 description 3
- HCZMCSFUEXQATO-ZDUSSCGKSA-N (2s)-n-benzyl-2-bromo-n-(tert-butylsulfonylmethyl)-3-hydroxypropanamide Chemical compound CC(C)(C)S(=O)(=O)CN(C(=O)[C@@H](Br)CO)CC1=CC=CC=C1 HCZMCSFUEXQATO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- LCHQHZMPERBYFH-GBXIJSLDSA-N (2s,3r)-2-bromo-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](Br)C(O)=O LCHQHZMPERBYFH-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMAZQSYXRGRESX-UWTATZPHSA-N (2r)-oxirane-2-carboxamide Chemical class NC(=O)[C@H]1CO1 FMAZQSYXRGRESX-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- VWVZIRPJPFJGFE-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-tribenzyl-1,3,5-triazinane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CN(CC=1C=CC=CC=1)C1)CN1CC1=CC=CC=C1 VWVZIRPJPFJGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFWCCHNDIALURC-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-tris(prop-2-enyl)-1,3,5-triazinane Chemical compound C=CCN1CN(CC=C)CN(CC=C)C1 VFWCCHNDIALURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical class OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N THREONINE Chemical compound CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QZQWGSXIHRWJNZ-UHFFFAOYSA-N benzyl(tert-butylsulfanylmethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(C)(C)SC[NH2+]CC1=CC=CC=C1 QZQWGSXIHRWJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- ITZXULOAYIAYNU-UHFFFAOYSA-N cerium(4+) Chemical class [Ce+4] ITZXULOAYIAYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WTUIIYAPYPFDPO-UHFFFAOYSA-N tert-butylsulfanylmethyl-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=C(C[NH2+]CSC(C)(C)C)C(OC)=C1 WTUIIYAPYPFDPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGCRXXLKJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N undec-5-ene Chemical compound CCCCCC=CCCCC NGCRXXLKJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- JZJODINPZRDEHH-CYBMUJFWSA-N (2R)-N-benzyl-N-(tert-butylsulfanylmethyl)oxirane-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1OC1)N(CSC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 JZJODINPZRDEHH-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- YQXCJUQISQNXSV-CQSZACIVSA-N (2r)-n-(tert-butylsulfanylmethyl)-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]oxirane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CSC(C)(C)C)C(=O)[C@@H]1OC1 YQXCJUQISQNXSV-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- YUFMUVLWOYVBDO-LDYMZIIASA-N (2r,3r)-2-bromo-3-hydroxy-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]butanamide Chemical compound COC1=CC=C(CNC(=O)[C@H](Br)[C@@H](C)O)C=C1 YUFMUVLWOYVBDO-LDYMZIIASA-N 0.000 description 1
- SEDGGCMDYFKAQN-PWNYCUMCSA-N (2r,3r)-3-methyloxirane-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@H]1O[C@H]1C(O)=O SEDGGCMDYFKAQN-PWNYCUMCSA-N 0.000 description 1
- VTNMKGUDBGYXTC-LDYMZIIASA-N (2r,3r)-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3-methyloxirane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1[C@@H](C)O1 VTNMKGUDBGYXTC-LDYMZIIASA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- VVWWYMUDRXDNIT-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-bromo-n-(tert-butylsulfanylmethyl)-3-hydroxy-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]propanamide Chemical compound COC1=CC=C(CN(CSC(C)(C)C)C(=O)[C@@H](Br)CO)C=C1 VVWWYMUDRXDNIT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- AKMXFNYDVSBLIC-ZDUSSCGKSA-N (2s)-n-benzyl-2-bromo-n-(tert-butylsulfanylmethyl)-3-hydroxypropanamide Chemical compound CC(C)(C)SCN(C(=O)[C@@H](Br)CO)CC1=CC=CC=C1 AKMXFNYDVSBLIC-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- MMUCAKYGVPQMGE-JRTLGTJJSA-N (2s)-n-benzyl-2-bromo-n-(tert-butylsulfinylmethyl)-3-hydroxypropanamide Chemical compound CC(C)(C)S(=O)CN(C(=O)[C@@H](Br)CO)CC1=CC=CC=C1 MMUCAKYGVPQMGE-JRTLGTJJSA-N 0.000 description 1
- YUFMUVLWOYVBDO-KCJUWKMLSA-N (2s,3r)-2-bromo-3-hydroxy-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]butanamide Chemical compound COC1=CC=C(CNC(=O)[C@@H](Br)[C@@H](C)O)C=C1 YUFMUVLWOYVBDO-KCJUWKMLSA-N 0.000 description 1
- AJVSKLUNJNVFRP-DOMZBBRYSA-N (2s,3r)-2-bromo-n-(tert-butylsulfanylmethyl)-3-hydroxy-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]butanamide Chemical compound COC1=CC=C(CN(CSC(C)(C)C)C(=O)[C@@H](Br)[C@@H](C)O)C=C1 AJVSKLUNJNVFRP-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- QENGMAGCVAVFHS-DOMZBBRYSA-N (2s,3r)-2-bromo-n-(tert-butylsulfonylmethyl)-3-hydroxy-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]butanamide Chemical compound COC1=CC=C(CN(CS(=O)(=O)C(C)(C)C)C(=O)[C@@H](Br)[C@@H](C)O)C=C1 QENGMAGCVAVFHS-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- CREYMLVXHULVAB-DZGCQCFKSA-N (3s,4r)-4-tert-butylsulfonyl-3-(hydroxymethyl)-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]azetidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](CO)[C@H]1S(=O)(=O)C(C)(C)C CREYMLVXHULVAB-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIDRAVVQGKNYQK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrotriazine Chemical compound C1NNNC=C1 FIDRAVVQGKNYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGUQYZSKPMBDBI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5a,6,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound N1CCC=CC2CCCCN21 MGUQYZSKPMBDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWNLRBGASGQMJJ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-tris[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-1,3,5-triazinane Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1CN1CN(CC=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)CN(CC=2C(=CC(OC)=CC=2)OC)C1 QWNLRBGASGQMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIOSFOKYKUOIY-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VKIOSFOKYKUOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 6-[(E)-C-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-N-hydroxycarbonimidoyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C/C(=N/O)/C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006063 Lamide® Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001307210 Pene Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001582 butter acid Substances 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- VZDYWEUILIUIDF-UHFFFAOYSA-J cerium(4+);disulfate Chemical compound [Ce+4].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O VZDYWEUILIUIDF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- MHAMFFUTGNRTPE-UHFFFAOYSA-J cerium(4+);tetraiodate Chemical compound [Ce+4].[O-]I(=O)=O.[O-]I(=O)=O.[O-]I(=O)=O.[O-]I(=O)=O MHAMFFUTGNRTPE-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- LQCIDLXXSFUYSA-UHFFFAOYSA-N cerium(4+);tetranitrate Chemical compound [Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O LQCIDLXXSFUYSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000355 cerium(IV) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N dichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)=O FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- SXQFCVDSOLSHOQ-UHFFFAOYSA-N lactamide Chemical compound CC(O)C(N)=O SXQFCVDSOLSHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- WCZDIMZFQNNFLF-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(tert-butylsulfanylmethyl)-1-phenylmethanamine Chemical compound CC(C)(C)SCN(CSC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 WCZDIMZFQNNFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCKRIRXDGSUNRR-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]butanamide Chemical compound CCCC(=O)NCC1=CC=C(OC)C=C1 WCKRIRXDGSUNRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical group [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- ABRZJFCNIHMZSP-UTKZUKDTSA-N tert-butyl 2-[[(2S,3R)-2-bromo-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybutanoyl]-[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]acetate Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N(CC1=CC=C(C=C1)OC)CC(=O)OC(C)(C)C)Br)O[Si](C)(C)C(C)(C)C ABRZJFCNIHMZSP-UTKZUKDTSA-N 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 165686 B
1.
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af (3S)-3,4-trans-disubstituerede azet-idinoner med formlen ?R2
R-j-OH
\ Η Η Y
5 · · / (S) -/ 3 4 (I) i-\ o XR4 hvori R^ betyder hydrogen eller C]__7-alkyl, R2 betyder hydrogen eller en hydroxybeskyttelsesgruppe, Y betyder gruppen -S(=0)-R3 eller -S(=0)2-^3, hvori R3 betyder en tertiær C4_7-alkyl-, cycloalkyl-Ci_7-alkyl-, aryl- eller 10 med Ci_7~alkoxy, (¾-.7-alkyl, nitro og/eller halogen substitueret arylgruppe, såsom 4-methoxyphenyl, 4-nitrophenyl, 2-, 3- eller 4-chlorphenyl, tolyl, eller en triaryl-Ci„7~alkylgruppe, hvilken tertiære gruppe er bundet til svovlatomet gennem det tertiære carbonatom, 15 eller gruppen -C(=0)-0-R3, hvori R3 har samme betydning som R3 og er forbundet med oxygenatomet i carboxygruppen gennem det tertiære carbonatom, eller betyder en carboxybeskyttelsesgruppe, og R4 betyder hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe R4, og hvori 4-0atomet i 20 azetidinonringen har R-konfiguration, når Y betyder gruppen -S(=0)-R3 eller -S(=0)2-R3, og har S-konfigura-tion, når Y betyder gruppen -C(=0)-0-R3, og 1'-Oatomet i sidekæden har R- eller S-konfiguration, når R^ betyder Ci_7-alkyl, ved ringslutning af en forbindelse med formlen 2
DK 165686B
H
3 :
R.-CH-C(2R) CH -Y
V, I
<r-*\ O R* hvori Y og Ri har de under formlen I anførte betydninger, og R4 betyder en egnet aminobeskyttelsesgruppe, og 2-C-5 atomet har R-konfiguration, og, når Ri betyder Ci_7-alkyl, 3-C-atomet har R- eller S-konfiguration, eller af en forbindelse med formlen
R, Η X
V
'CH-C(2R) CH2-Y
RIO' I (III)
2 1 I
-N
s \ hvori Y og Ri har de under formlen I anførte betydninger, 10 R2 betyder en under betingelserne for ringslutningsfremgangsmåden ikke fraspaltelig hydroxybeskyttelsesgruppe, R4 betyder en egnet aminobeskyttelsesgruppe, og X betyder en nukleofug fraspaltningsgruppe, og 2-C-atomet har R-konfi-guration, og, når Ri betyder Ci_7-alkyl, 3-C-atomet har R-15 eller S-konfiguration, i et aprotisk organisk opløsningsmiddel linder udelukkelse af vand.
Forbindelser med formlen I, hvori Ri betyder methyl, R2 betyder hydrogen eller methoxymethyl, Y betyder benzen-sulfonyl, og R4 betyder hydrogen, 4-methoxyphenyl eller 20 3,4-dimethoxyphenyl, samt fremstillingen deraf ved ringslutning med n-butyllithium ved -50°C er beskrevet af
DK 165686 B
3 H. Yanagisawa et al., Tetrahedron Letters 24 [10], 1037-1040 (1983).
Forbindelser med formlen I, hvori betyder methyl, R2 5 betyder hydrogen eller dimethyl-tert-butylsilyl, Y betyder tert-butoxycarbonyl, og R4 betyder 2,4-dimethoxybenzyl, samt fremstillingen af disse forbindelser ved ringslutning med lithium-bis-trimethylsilylamin er ligeledes kendt, jf.
M. Shiozaki et al., Tetrahedron Letters 22 [51], 5205-5208 10 (1981).
Fra C.A. 98 (1983), 125761d kendes en analog fremgangsmåde til fremstilling af azetidinoner, der arbejder med n-butyllithium.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen har den fordel, at 15 forbindelser med formlen I kan fremstilles i forhold til teknikkens standpunkt sammenlignelige udbytter under anvendelse af et ringslutningsmiddel, der muliggør særlig gunstige reaktionsbetingelser og desuden kan regenereres.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 20 man udfører ringslutningen ved hjælp af et tetra-Ci-y alkylammoniumfluorid ved temperaturer mellem -10°C og stuetemperatur og, om ønsket, omdanner en fremstillet forbindelse med formlen I til en anden forbindelse med formlen I.
25 Ved beskrivelsen af den foreliggende opfindelse betyder det anvendte udtryk "lav" i sammenhæng med grupper eller rester, f.eks. lavalkyl, lavalkoxy, lavalkanoyl osv., at de pågældende grupper eller rester indeholder højst 7, fortrinsvis højst 4 carbonatomer, medmindre andet 30 udtrykkeligt er anført.
4
DK 165686B
De ovenfor og i det følgende anvendte almene definitioner har inden for rammerne af den foreliggende beskrivelse fortrinsvis følgende betydninger:
Lavalkyl er fortrinsvis methyl, endvidere ethyl, n-propyl, 5 isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert-butyl.
R^ er fortrinsvis hydrogen eller methyl.
Hydroxybeskyttelsesgrupper R2 samt deres indføring og fra-spaltning er eksempelvis beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London og New York 1973, 1° samt i "Protective Groups in Organic Chemistry", Wiley,
New York 1974.
En hydroxybeskyttelsesgruppe R2 er eksempelvis acylgruppen af en substitueret carboxyl- eller sulfonsyre, f.eks. med halogen, såsom fluor eller chlor, substitueret lavalkanoyl, 15 f.eks. 2,2-dichlor- eller 2,2,2-trifluoracetyl, den f.eks. med halogen, såsom chlor, phenyl eller nitrophenyl substituerede acylgruppe af en kulsyrehalvester, f.eks. 2,2,2-trichlor-ethoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl eller p-nitrobenzyloxycarbonyl, 2-oxa- eller 2-thiacycloalkyl 20 med 5-7 ringatomer, f.eks. 2-tetrahydrofuryl eller 2-tetra-hydropyranyl eller en thiaanalog deraf, eller 1-lavalkoxy-lavalkyl, f.eks. methoxymethyl eller 1-ethoxyethyl.
En egnet hydroxybeskyttelsesgruppe R2 er fortrinsvis den substituerede acylgruppe af en kulsyrehalvester, f.eks. 2,2,2-25 trichlorethoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl eller p-nitrobenzyloxycarbonyl, eller en silylgruppe, f.eks. trilavalkylsilyl, f.eks. trimethyl- eller triethylsilyl, dilavalkyl-tredobbelt substitueret methylsilyl, f.eks. dimethyl- eller diethyl-2-ethyl-2-propylsilyl eller dimeth-30 yl-tert-butylsilyl, diaryllavalkylsilyl, f.eks. diphenyl-tert-butylsily1, aryllavalkylsilyl, f.eks. tert-butyl-methyl-phenylsilyl, samt tri-(lavalkyl)-aryloxydilavaIky1-silyl, f.eks. 2,4,6-tri-(tert-butyl)-phenoxydimethylsilyl.
DK 165686 B
5
Tert-C^_^-alkyl- R^er eksempelvis tert-butyl eller tert-pentyl.
Cycloalkyl-C^_7-alkyl R3 er eksempelvis 2-cycloalkyl-C1_7“ alkyl, f.eks. cycloprop-2'-ylprop-2-yl, cyclopent-2-ylprop- 2-yl eller cyclohex-2-ylprop-2-yl.
5 Aryl R^ er eksempelvis phenyl eller naphthyl.
Triaryl-C^_7~alkyl er eksempelvis triphenylmethyl.
R3 er fortrinsvis tert-C ^.^alkyl, især tert-butyl, eller phenyl.
En carboxybeskyttelsesgruppe R^ er beskrevet i de under 10 hydroxybeskyttelsesgrupper R2 anførte standardværker og er eksempelvis en estergruppe, som kan fraspaltes selektivt under skånsomme betingelser, f.eks. lavalkyl, såsom methyl eller ethyl, arylmethyl med en eller to arylgrupper, hvori aryl fortrinsvis betyder usubstitueret eller f.eks. med lav-15 alkyl, f.eks. tert-lavalkyl, såsom tert-butyl, lavalkoxy, f.eks. methoxy, hydroxy, halogen, f.eks. chlor, og/eller nitro, mono-, di- eller trisubstitueret phenyl, f.eks. benzyl, benzyl isubs ti tueret med de anførte substituenter, f.eks. 4-nitrobenzyl eller 4-methoxybenzyl, diphenylmethyl 20 eller diphenylmethyl substitueret med de nævnte substituenter, f.eks. di-(4-methoxyphenyl)-methyl, samt 1-lavalkoxy-lavalkyl, f.eks. methoxymethyl, 1-methoxyethyl eller 1-ethoxymethyl, 1-lavalkylthiolavalkyl, f.eks. 1-methylthio-methyl eller 1-ethylthioethyl, aroylmethoxycarbonyl, f.eks.
25 phenacyloxycarbonyl, samt 2-halogenlavalkyl, f.eks. 2,2,2-trichlorethyl, 2-bromethyl eller 2-iodethyl.
R^ betyder fortrinsvis tert-:C^_7-alkyl, f.eks. tert-butyl, phenyl, 4-nitrobenzyl eller 4-methoxybenzyl.
En aminobeskyttelsesgruppe er eksempelvis en acidolytisk 30 fraspaltelig, i 1-stillingen i lavalkylgruppen forgrenet lavalkoxycarbonylgruppe, en reduktivt, f.eks. hydrogenolytisk, fraspaltelig arylmethoxycarbonylgruppe, hvori aryl kan være substitueret med en eller to nitrogrupper, eller 6
DK 165686B
fortrinsvis en oxidativt fraspaltelig arylmethyl- eller ary1gruppe, hvori aryl fortrinsvis er substitueret med en eller to lavalkoxygrupper, f.eks. methoxy, og endvidere en oxidativt fraspaltelig 2-lavalkenyIgruppe.
5 i 1-stillingen i lavalkylgruppen forgrenet lavalkoxycarbonyl R^ er eksempelvis tert-lavalkoxycarbonyl, f.eks. tert-butoxy-carbonyl (BOC). Analoge grupper er ligeledes egnede, f.eks. tert-amyloxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, cyclohexyloxy-carbonyl, d-isobornyloxycarbonyl og adamantyloxycarbonyl.
10 Arylmethoxycarbonyl R^, hvori aryl kan være substitueret med en eller to nitrogrupper, er f.eks. benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl eller 2,4-dinitrobenzyloxycarbonyl.
En oxidativt fraspaltelig lavalkenyIgruppe R^ er eksempelvis allyl.
15 En aminobeskyttelsesgruppe R^ er fortrinsvis oxidativt fraspalteligt arylmethyl eller aryl R^, hvori aryl fortrinsvis betyder phenyl, som er substitueret med en eller to lavalkoxygrupper, f.eks. methoxy, især 4-methoxybenzyl eller 2,4-dimethoxybenzyl eller 4-methoxyphenyl eller 3,4-dimethoxy-2 0 phenyl.
I et udgangsmateriale med formlen III er en under betingelserne ved ringslutningsfremgangsmåden ikke fraspaltelig hydroxy-beskyttelsesgruppe R^ en af de nævnte acylgrupper af en substitueret carboxyl- eller sulfonsyre, f.eks. 2,2,2-trifluor-25 acetyl, den substituerede acyIgruppe af en kulsyrehalvester, f.eks. p-nitrobenzyloxycarbonyl, 2-tetrahydrofuryl eller -pyranyl, eller 1-lavalkoxylavalkyl, f.eks. methoxymethyl eller 1-ethoxyethyl.
I et udgangsmateriale med formlen III er en egnet nukleofug 30 fraspaltningsgruppe X eksempelvis halogen, f.eks. chlor, brom eller iod, lavalkanoyloxy, -f.eks. acetoxy, arylsulfonyl-oxy, f.eks. phenylsulfonyloxy eller tosyloxy, eller lav-alkylsulfonyloxy, f.eks. mesyloxy.
7
DK 165686B
Som tetra-C^^-alkylammoniumfluorid skal f.eks. tetra-n-butylamraoniumfluorid nævnes.
Cycliseringen gennemføres i et aprotisk organisk opløsningsmiddel/ f.eks. i en ether, såsom diethylether, dioxan eller 5 tetrahydrofuran, et amid, f.eks. dimethyl formamid eller hexamethylphosphorsyretriamid, eller i en blanding deraf, eventuelt også en blanding af de nævnte opløsningsmidler med en alkan, f.eks. n-hexan eller petroleumsether under udelukkelse af vand. Reaktionstemperaturen ligger o 10 mellem -10 C og stuetemperatur. Man arbejder fortrinsvis under en indifferent gasatmosfære, f.eks. en argon- eller nitrogenatmosfære. Ved anvendelse af vandholdigt tetra-n-butylammoniumfluorid fjernes vandet med et sædvanligt tørringsmiddel, fortrinsvis ved tilsætning af frisk aktiveret 15 molekylsigte til reaktionsblandingen, f.eks. raolekylsigte med en porediameter på 4 Å.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen sker der en inversion af konfigurationen ved 2-C-atomet i udgangsmaterialet, således at der ud fra en 2R-forbindelse med formlen II eller 20 ni dannes en 3S-forbindelse med formlen I. Konfigurationen af l'-C-atomet (R^ = lavalkyl) i sidekæden forbliver uændret. Eksempelvis får man ud fra R-glycidsyreamider med formlen II 3-(S)-azetidinoner med formlen I eller ud fra (2R, 3R)-2,3-epoxysmørsyreamider med formlen II 3-(S)-(1-(R)-25 hydroxyethyl)-azetidinoner med formlen I.
Når der skal fremstilles forbindelser med formlen I, hvori R^ betyder C^_^-alkyl, f.eks. methyl, anvendes fortrinsvis forbindelser med formlen II eller III, som har R-konfigu£a-tion ved 2- og 3-C-atomet.
30 Opfindelsen angår fortrinsvis en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R^ betyder hydrogen eller methyl, R2 betyder hydrogen eller en hydroxybeskyttel-sesgruppe, f.eks. den substituerede acylgruppe af en kulsyre- 8
DK 165686B
halvester/ f.eks. 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl, allyloxy-carbonyl/ benzyloxycarbonyl eller p-nitrobenzyloxycarbonyl, eller trilavalkylsilyl/ f.eks. trimethylsilyl eller dimethyl-tert-butylsilyl/ Y betyder gruppen -S(=0)2~R3 eller -C(=0)-0-R^, 5 hvori R^ eller R^ betyder tert-C^^-alkyl, f.eks. tert-butyl, eller phenyl, og R^ betyder hydrogen eller en aminobeskyttel-sesgruppe R^, f.eks. 4-methoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 4-methoxyphenyl eller 3,4-dimethoxyphenyl, og hvori 4-C-atomet i azetidinonringen har R-konfiguration, når Y betyder grup-10 pen -S(=0)2—R3, og S-konfiguration, når Y betyder gruppen -C(=0)-0-R3, og l'-C-atomet i sidekæden har R- eller S-konfiguration, når R^ betyder C^_7~alkyl.
Ved en foretrukket udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes udgangsmaterialer med formlen II, hvori 20 R^ betyder hydrogen eller methyl/ Y betyder gruppen -S(=0)2"R3 eller -C(=0)-0-R^, hvori R3 eller R^ betyder tert-C^_7-alkyl, f.eks. tertrbutyl, eller phenyl, og R^ betyder en aminobeskyt-telsesgruppe, f.eks. 4-methoxybenzyl, -2,4-dimethoxybenzyl, 4-methoxyphenyl eller 3,.4-dimethoxyphenyl, og l'-C-atomet 25 i sidekæden har R- eller S-konfiguration, når R^ betyder methyl, som man fortrinsvis fremstiller, eventuelt in situ, ud fra forbindelser med formlen r Η χ \(3R) ].·’
^CH-C (2S) CH2-Y
R"0 ' (IV)
1_N
/ 0 R' 4 hvori Y, R^ og R3 har de ovenfor anførte betydninger, R£ 30 betyder hydrogen eller en under betingelserne for epoxid-dannelsen fraspaltelig hydroxybeskyttelsesgruppe, f.eks. en trilavalkylsilylgruppe, R^ betyder en aminobeskyttelses-gruppe, og X betyder en nukleofug fraspaltningsgruppe, og hvori 3-C-atomet har R-konfiguration, når R^ betyder methyl.
9
DK 165686B
I en fremstillet forbindelse med formlen I gennemføres fra-spaltningen af aminobeskyttelsesgruppen på i og for sig kendt måde, f.eks. ved solvolyse, såsom acidolyse, reduktion eller oxidation.
5 Således kan eksempelvis tert-lavalkoxycarbonyl fraspaltes ved behandling med en egnet syre, f.eks. myresyre eller tri-fluoreddikesyre, eventuelt i nærværelse af vand.
Arylmethoxycarbonyl R^, f.eks. benzyloxycarbonyl, 4-nitro-benzyloxycarbonyl eller 2,4-dinitrobenzyloxycarbonyl, kan 10 eksempelvis fraspaltes ved behandling med et egnet reduktionsmiddel, f.eks. zink, i nærværelse af en carboxylsyre, f.eks. eddikesyre.
En arylmethylgruppe R^, f.eks. 4-methoxy- eller 2,4-dimethoxy-benzyl, fraspaltes f.eks. oxidativt, f.eks. ved omsætning med 15 et stærkt oxidationsmiddel, f.eks. et uorganisk peroxidsalt, f.eks. natrium- eller kaliumperoxodisulfat, i nærværelse af et surt salt, f.eks. dikaliumhydrogenphosphat, og eventuelt i nærværelse af en katalysator, f.eks. et metalsalt, såsom et jern(II)- og/eller kobber(II)-salt, f.eks. jern(II)-sulfat-20 heptahydrat og/eller kobber(II)-acetathydrat, eller fortrinsvis oxidativt ved omsætning med et cerium(IV)-salt, f.eks. cerium(IV)-iodat, cerium(IV)-nitrat (Ce0H(N03)3), cerium(IV)-sulfat eller fortrinsvis diammonium-cerium(IV)-hexanitrat, i nærværelse af en syre, f.eks. vandig saltsyre, og efterføl-25 gende omsætning med et reduktionsmiddel, f.eks. natriumbisulfit.
En arylgruppe R^, f.eks. 4-methoxyphenyl eller 3,4-dimethoxy-phenyl, samt lavalkenylgruppen fraspaltes fortrinsvis oxidativt, f.eks. ozonolytisk i ethylacetat, med efterfølgende sønderdeling af det dannede ozonid ved reduktion med et reduk-30 tionsmiddel, f.eks. natriumthiosulfat, eller ved omsætning med et cerium (IV)-salt, f.eks. diammonium-cerium (IV) -hexanitrat, og efterfølgende reduktion.
De beskrevne spaltningsreaktioner gennemføres under i og for 10
DK 165686B
sig kendte betingelser, om nødvendigt under afkøling eller opvarmning og eventuelt i en indifferent gasatmosfære, f.eksr en nitrogenatmosfære.
En hydroxybeskyttelsesgruppe R2 kan indføres på i og for sig 5 kendt måde, f.eks. ved omsætning af en forbindelse med formlen I, hvori R2 betyder hydrogen, med et reaktionsdygtigt derivat af en syre, hvis acylgruppe er hydroxybeskyttelsesgruppen, f.eks. ved omsætning med et anhydrid, f.eks. trifluoreddike-syreanhydrid, et blandet anhydrid, f.eks. et syrehalogenid, 10 f.eks. 2,2-dichloracetylchlorid, et anhydrid af en kulsyre-halvester, f.eks. 2,2,2-trichlorethoxy-, phenyl- eller p-nitro-phenylchlorformiat, ved reaktion med 1,2-dihydrofuran eller 1,2-dihydropyran i nærværelse af en syre, f.eks. p-toluensulfonsyre, eller ved reaktion med en trilavalkylhalogensilan, f.eks. 15 trimethylchlor- eller dimethyl-tert-butylchlorsilan.
En fremstillet forbindelse med formlen I, hvori Y betyder gruppen -S(=0)-R2, kan eksempelvis med et egnet oxidationsmiddel omdannes til den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvori Y betyder gruppen S(=0)2-R3· 20 Et egnet oxidationsmiddel er eksempelvis hydrogenperoxid, en persyre, f.eks. en aliphatisk eller aromatisk persyre, f.eks. per eddikesyre, perbenzoesyre eller m-chlorperb'enzoesyre, samt anodisk oxidation, f.eks. ved en platineléktrode, i sur, f.eks. svovlsur, opløsning. Oxidationen gennemføres 25 fortrinsvis i et egnet indifferent opløsningsmiddel, f.eks. i et halogeneret carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid eller chloroform, en alkohol, f.eks. methanol eller ethanol, en keton, f.eks. acetone, en ether, f.eks. diethylether, dioxan eller tetrahydrofuran, en flydende organisk carboxylsyre, 30 f.eks. eddikesyre, eller i en vandig blanding af disse opløsningsmidler, ved stuetemperatur, under afkøling eller opvarmning, f.eks. ved en temperatur på fra ca. -20 til ca.
90°C, fortrinsvis fra -20 til ca. 30°C.
DK 165686 B
11
Den videre omdannelse af forbindelser med formlen I (R4 = H) gennemføres på i og for sig kendt måde og fører afhængigt af betydningen af Y til (5R,6S)-penem-3-carboxylsyrer eller (5R,6S)-carbapenemer med værdifulde farmakologiske egenska-5 ber, f.eks. antibakterielle virkninger.
Den videre omdannelse af forbindelser med formlen I, hvori Y betyder gruppen -0(=0)-0^^, og R^ er en aminobeskyttelses-gruppe, kan gennemføres på to forskellige måder. Man kan først fjerne aminobeskyttelsesgruppen R^, f.eks. methoxy-10 benzyl, f.eks. som beskrevet ovenfor ved oxidation med cerium(IV)-ammoniumnitrat, og derpå omdanne gruppen Y ved sædvanlig spaltning af estergruppen til den frie carboxylsyre -C(=0)-0H, f.eks. ved indvirkning af trifluoreddikesyre, og oxidativt omdanne denne carboxylsyre med bly(IV)-acetat i et indifferent 15 opløsningsmiddel til en azetidinon, som er substitueret i 4-stillingen med acetoxy.
Man kan også gennemføre reaktionstrinnene i omvendt rækkefølge, idet man først fraspalter estergruppen R^ og oxidativt omsætter den frie carboxylsyre med bly(IV)-acetat under C02“ 20 fraspaltning til 4-acetoxyforbindelsen, som fås selektivt i trans-form. I et næste trin fraspaltes aminobeskyttelsesgruppen R4 som beskrevet med cerium(IV)-ammoniumnitrat. Azetidin-oner, som er substitueret i 4-stillingen med acetoxy kan derefter videreomsættes til penemer eller carbapenemer.
25 Fremstillingen af udgangsmaterialerne med formlerne II og III gennemføres på i og for sig kendt måde, f.eks. analogt med fremgangsmåderne ifølge H. Yanagisawa et al. eller M. Shiozaki et al.
Eksempelvis kan man fraspalte syren HX fra en forbindelse 30 med formlen IV, hvori Y, R^ og R^ har de under formlen (I) angivne betydninger, R^ betyder hydrogen eller en under betingelserne for epoxiddannelsen fraspaltelig hydroxybe-skyttelsesgruppe, R^ betyder en aminobeskyttelsesgruppe, og X betyder en nukleofug fraspaltningsgruppe, og omdanne en 12
DK 165686B
fremstillet forbindelse, hvori Y betyder gruppen -S-R3, til en forbindelse, hvori Y betyder gruppen C(=0)-0-R3 eller -S02-R3· I en forbindelse med formlen IV er en under betingelserne 5 for epoxiddannelsen fraspaltelig hydroxybeskyttelsesgruppe R” en trilavalkylsilylgruppe, f.eks. dimethyl-tert-butyl-silyl eller trimethylsilyl. X betyder fortrinsvis halogen, f.eks. chlor eller brom, lavalkylsulfonyloxy, f.eks. mesyl-oxy, eller arylsulfonyloxy, f.eks. tosyloxy. Fraspaltningen 10 af HX gennemføres med en base, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid eller natrium- eller kaliumcarbonat, fortrinsvis med en amidin, f.eks. l,5-diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en eller med et tetralavalkylammoniumfluorid, f.eks. afvandet tetra-n-butyl-ammoniumfluorid.
15 Omsætningen til en epoxyforbindelse med formlen II gennemføres fortrinsvis i et indifferent, fortrinsvis vandfrit opløsningsmiddel eller en tilsvarende opløsningsmiddelblanding, f.eks. i et carboxylsyreamid, f.eks. dimethylformamid, et halogeneret carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid, chloro-20 form, carbontetrachlorid eller chlorbenzen, en keton, f.eks. acetone, en cyclisk ether, f.eks. dioxan eller tetrahydrofuran, en ester, f.eks. ethylacetat, eller et nitril, f.eks. aceto-nitril, eller i blandinger deraf, eventuelt ved lavere eller højere temperatur, f.eks. i et temperaturområde på fra ca.
25 -40 til ca. 100°C, fortrinsvis fra ca. -10 til ca. 50°C, og eventuelt under en indifferent gasatmosfære, f.eks. en nitrogenatmosfære.
Ved omsætningen IV —5>- II sker der en ændring af konfigurationen ved 2-C-atomet, medens konfigurationen ved 3-C-atomet 30 (R^ = lavalkyl) bibeholdes. Ud fra 2-(S)-halogen-3-(R)-hydr- oxycarboxylsyreamider med formlen IV dannes (2R,3R)-forbindelserne med formlen II. Tilsvarende gælder for 2-(S)-halogen- 3-(S)-hydroxycarboxylsyreamiderne med formlen II.
13
DK 165686B
Omdannelsen af en forbindelse med formlen IV til epoxyforbindelsen med formlen II gennemføres på i og for sig kendt måde, f.eks. under de fra'steroidkemien kendte reaktionsbetingelser, jf. C. Djerassi et al. "Steroid Reactions", 5 Holden Day, San Francisco 1963, side 606-613.
Forbindelser med formlen IV kan eksempelvis fremstilles ved amidering af en carboxylsyre med formlen OR" 3| 2
R.-C Η X
N / C (2S) (V) o^Ndh hvori R^ har de under formlen I anførte betydninger, og 10 R^' har den under formlen IV anførte betydning, og X betyder en nukleofug fraspaltningsgruppe, med en amin med formlen r^nh-ch2-y' (VI) hvori Y1 betyder gruppen -S-R3, -S(=0)-R3, -S(=0)2~R3 eller -C(=0)-0-R3, og R^ betyder en aminobeskyttelsesgruppe, eller 15 ved kondensation af et amid med formlen 0R2 3
R, -C Η X
l\ · h\ / (VII) C* (2S)
0<^vN/H
^4 hvori R^ har den under formlen I angivne betydning, og R2 har den under formlen IV anførte betydning, X betyder en nukleofug fraspaltningsgruppe, og R^ betyder en egnet amino-20 beskyttelsesgruppe, med et halogenid med formlen 14
DK 165686B
Z-CH2-Y' (VIII) hvori Z betyder halogen, f.eks. chlor, brom eller iod, og eventuel oxidation af gruppen -S-Rg.
Forbindelser med formlen V er kendte forbindelser. Disse 5 kan eksempelvis fremstilles på i og for sig kendt måde ud fra L-serin eller L-threonin ved diazotering af aminogruppen med et nitritsalt, f.eks. kaliumnitrit, og omsætning af den dannede diazoforbindelse med et bromidsalt, f.eks. kalium-bromid.
10 Ved anvendelse af L-serin kan der ifølge de beskrevne fremgangsmåderud fra forbindelser med formlen V fremstilles forbindelser med formlen I, hvori carbonatomet i 3-stillingen i azet-idinonringen har S-konfiguration.
Ved anvendelse af L-threonin får man forbindelser med formlen 15 I, hvori C-atomet i 3-stillingen i azetidinonringen har S-konfigurationen, og 1'-C-atomet i hydroxyethyl-sidekæden har R-konfigurationen. Når man ønsker at fremstille forbindelser med formlen I, hvori 3-C-atomet har S-konfiguration, og 1'-C-atomet i hydroxyethyl-sidekæden har R-konfiguration, 20 går man ud fra allothreonin. Ved alle beskrevne omsætninger sker der ingen ændring af konfigurationen ved C-atomet, som i forbindelser med formlen I svarer til 1'-C-atomet i 3-lav-alkyl-CH-(0R2)-sidekæden.
Forbindelser med formlen VII er delvis kendte forbindelser.
25 De hidtil ukendte forbindelser kan fremstilles på i og for sig kendt måde under anvendelse af fremgangsmåden ifølge D.D. Reynolds og B.C. Cossar, J. Heterocycl. Chem. 8, 597 (1971).
Opfindelsen angår også sådanne udførelsesformer for fremgangs-30 måden, ved hvilke man går ud fra en på et vilkårligt trin af fremgangsmåden fremstillet forbindelse og gennemfører de efterfølgende fremgangsmådetrin.
DK 165686 B
15
Opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de efterfølgende -1 1 eksempler. IR-værdierne er anført i cm . For H-NMR-spektre-ne er den kemiske forskydning (5) angivet i ppm, og koblingskonstanten J i Hertz (Hz). De optiske drejningsværdier [a] er [a]^°-værdier. Til den kromatografiske adskillelse 5 ved den præparative oparbejdning anvendes søjler med kiselgel 60 (Merck). Rf-værdierne er opnået med færdige tyndtlags-kromatografiplader (Merck 60 F 254).
Der anvendes følgende forteiser: m = middelstærke absorptionsbånd 10 sh = skarpe absorptionsbånd S = singlet M = multiplet D = dublet smp. = smeltepunkt 15 kp. = kogepunkt.
Eksempel 1.
Benzyl-tert-butylthiomethylammoniumchlorid (udgangsmateriale)
Forbindelsen fremstilles analogt med den almene fremgangsmåde ifølge D.D. Reynolds og B.C. Cossar, J. Heterocycl. Chem. 8, 20 597 (1971), på følgende måde:
Ved tilsætning af 1,19 g (3,33 mmol) 1,3,5-tribenzylhexahydro- 1,3,5-triazin i 5 ml diethylether i 15 ml af en opløsning af 0,40 g hydrogenchlorid i ether ved -20°C dannes en suspension af et hvidt krystallinsk bundfald, hvortil der ved samme tem-25 peratur sættes 1,19 ml (10,5 mmol) tert-butylmercaptan. Blandingen omrøres ved stuetemperatur under udelukkelse af fugtighed, hvorved de oprindeligt dannede krystaller midlertidigt klumper sammen, og der dannes nye hvide krystaller af den ønskede forbindelse. Efter omrøring i 4 timer frasuges disse 30 krystaller, hvorpå de vaskes med diethylether og tørres i vakuum. Smp.: 107°C (omdannelse til nye krystaller, fuldstændig smeltning ved 142°C).
DK 165686B
ιβ
Udgangsmaterialet 1,3,5-tribenzylhexahydro-1,3,5-triazin kan ligeledes fremstilles ifølge D.D. Reynolds og B.C.
Cossar, loc. cit. Denne forbindelse har følgende karakteristiske data.
5 IR (i CH2C12): 3080-2600 (m), 1600, 1490, 1450, 1360, 1340 (sh), 1312, 1168, 1117, 1071, 1030, 1016, 980, 920; 1H-NMR (60 MHz, i CDCl3): δ = 3,48 (S,2H), 3,70 (S,2H), 7,36 (M,5H) .
Eksempel 2.
10 N-Benzyl-N-tert-butylthiomethyl-2»(S) -brom-3-hydroxypropion-syreamid (udgangsmateriale)
Til en blanding af 338 mg (2 mmol) 2- (S) -brom-3-hydroxy-propionsyre og 492 mg (2 mmol) N-benzyl-N-tert-butylthio-methylammoniumchlorid i 10 ml absolut tetrahydrofuran sæt-15 tes under omrøring og under en argonatmosfære ved stuetemperatur 202 mg (2 mmol) triethylamin og 413 mg (2 mmol) di-cyclohexylcarbodiimid, hvorefter den dannede reaktionsblanding omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Det udskilte dicyclo-hexylurinstof frasuges og eftervaskes med noget tetrahydro-20 furan (THF). De sammenblandede filtrater inddampes under formindsket tryk, og den olieformige remanens kromatogra-feres på en kiselgelsøjle med toluen:ethylacetat (9:1).
Efter udtagning af de første fraktioner, som indeholder små mængder N,N-bis-(tert-butylthiomethyl)-benzylamin, elueres 25 den ønskede forbindelse i form af en farveløs olie, som ved henstand langsomt krystalliserer. Smp.: 65-68°C (fra hexan), Rf (toluen:ethylacetat 1:1): 0,56. ^H-NMR-spektrum (i CDClg og Dg-benzen) tyder på tilstedeværelsen af to rota-merer(to grupper signaler).
30 Det kendte udgangsmateriale 2-(S) -brom-3-hydroxypropionsyre kan fremstilles under anvendelse af fremgangsmåden ifølge U. Shimohigashi, M. Waki og N. Izumiya, Chem. Abstr. 91, 39804 u (1979).
DK 165686 B
17
Eksempel 3.
N-Benzyl-N-tert-butylsulfinylmethyl-2-(S)-brom-3-hydroxy-propionsyreamid (udgangsmateriale)
Til en opløsning af 90 mg (0,25 mmol) N-benzyl-N-tert-butyl-5 thiomethyl-2- (S)-brom-3-hydroxypropionsyreamid i 5 ml methylen-chlorid sættes langsomt ved -20°C 48 mg (ca. 0,25 mmol) 90%'s m-chlorperbenzoesyre opløst i 5 ml methylenchlorid, og den dannede reaktionsblanding omrøres i yderligere 1 time ved -20°C. Efter vaskning med en 5%'s vandig natriumhydrogen-10 carbonatopløsning tørres det organiske lag over vandfrit natriumsulfat og inddampes. Den olieformige remanens indeholder den ønskede forbindelse i form af to isomere S-oxider.
Rf (toluen:ethylacetat 1:1): 0,13-0,20 (overlappende)? IR (CH2C12): 3560-3250, 2950, 1654, 1495, 1470-1390, 1362, 15 1230-1140, 1040, 910.
Eksempel 4.
N-Benzyl-N-tert-butylsulfonylmethyl-2-(S) -brom-3-hydroxy-propionsyreamid (udgangsmateriale)
Til en opløsning af 3,44 g (9,56 mmol) N-benzyl-N-tert-20 butylthiomethyl-2-(S)-brom-3-hydroxypropionsyreamid i 75 ml methylenchlorid sættes ved -10°c under omrøring og i flere portioner i alt 4,03 g (ca. 21 mmol) 90%'s m-chlorperbenzoesyre i løbet af 15 minutter. Efter yderligere 1 times omrøring ved 0°C fortyndes reaktionsblandingen med 100 ml meth-25 ylenchlorid, hvorefter den vaskes med 75 ml 2%'s vandig natriumhydrogensulfatopløsning og derpå med 75 ml 8%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. De vandige faser efterekstraheres med 50 ml methylenchlorid. Efter tørring af de sammenblandede organiske faser over natriumsulfat og 30 inddampning i vakuum fås den ønskede forbindelse som en næsten farveløs olie.
Rf (toluen:ethylacetat 1:1): 0,36? IR (CH2C12): 3600-3350, 3000-2850, 1661, 1494, 1475 (sh), 1450, 1420, 1395, 1352, 1300, 1250 (sh), 1220, 1197, 1173, 18
DK 165686B
1140/ 1110, 1035, 880.
Eksempel 5.
N-Benzyl-N-tert-butylthiomethyl-(R)-qlycidsyreamid (udgangsmateriale;
Til en opløsning af 845 mg (5 mmol) 2-(S)-brom-3-hydroxy-5 propionsyre i 10 ml absolut tetrahydrofuran sættes ved stuetemperatur linder omrøring 5 ml 2 M opløsning af 1,5 di-azabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU) i tetrahydrofuran, og den dannede blanding omrøres i yderligere 2 timer- ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdestilleres derpå i vakuum, og 10 der tilsættes 25 ml methylenchlorid. Til denne opløsning, som indeholder DBU-saltet af (R)-glycidsyre, sættes 1,03 g (5 mmol) dicyclohexylcarbodiimid og efter en times omrøring 1,3 g (5 mmol) N-benzyl-N-tert-butylthiomethylammonium-chlorid. Efter tilsætning af den sidste reaktionskomponent 15 dannes krystallinsk dicyclohexylurinstof. Efter en reaktionstid på 3 timer ved stuetemperatur frasuges dicyclohexylurinstof fet, filtratet fortyndes med methylenchlorid og vaskes med phospha tpuf feropløsning med pH.-værdi 8. Efter inddamp-ning af den organiske fase kromatograferes remanensen på .20 50 g kiselgel. Efter udtagning, af nogle første fraktioner med toluen elueres den ønskede forbindelse med en blanding af toluen og ethylacetat (9:1) som en farveløs viskos.olie.
Rf (toluen:ethylacetat 1:1): 0,45, [a] = +24 - 1° (1,12% i chloroform) . ^H-NMR-Spektret (i CDCl^) udviser to grupper 25 signaler, som svarer til to rotamereri forholdet ca. 2:1.
/
Eksempel 6.
N-Benzyl-N-tert-butylsulfonylmethyl- (R) -qlycidsyreamid (udgangsmateriale)
Til en opløsning af 910 mg (3,26 mmol) N-benzyl-N-tert-butylthiomethyl- (R) -glycidsyreamid i 30 ml methylenchlorid 30 sættes i flere portioner i alt 1,37 g (ca- 7,12 mmol) 90%'s m-chlorperbenzoesyre ved -10°C, og den dannede blanding omrøres i yderligere 90 minutter ved 0°C. Til reaktionsbian-
DK 165686 B
19 dingen sættes derpå hvorpå der vaskes med kold vandig 2%'s natriumbisulfitopløsning. Råproduktet indeholdt i Cl^Clj-fasen kromatograferes på 50 g kiselgel. Den krystallinske ønskede forbindelse elueres med en blanding af 5 toluen-ethylacetat (1:1), smp. 106-107°C (fra methylenchlorid-diethylether).
Rf (toluen:ethylacetat 1:1): 0,29, [a] = +24 - 1° (1,31% i CHCl^). ^H-NMR-spektrum (i CDCl^): To grupper signaler tyder på to rotamerer i forholdet ca. 4:1.
10 Eksempel 7.
N-Benzyl-N-tert-butylsulfonylmethyl-(R)-glycidsyreamid (udgangsmateriale)
Til en opløsning af 1,18 g (3 mmol) N-benzyl-N-tert-butyl-sulfonylmethyl-2- (S) -brom-3-hydroxypropionsyreamid (se eks.
4) i 15 ml absolut tetrahydrofuran sættes 1,125 g (7,4 mmol) 15 l,5-diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en ved 0°C, og blandingen omrøres i yderligers 90 minutter ved stuetemperatur. Efter oparbejdning med methylenchlorid og phosphatpuffer med pH-værdi 7,0 kromatograferes det fra den organiske fase fremkomne råprodukt på 50 g kiselgel. Efter eluering med en 20 blanding af ethylacetat og toluen (1:1) får man den ønskede forbindelse, som er identisk med forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 6.
Eksempel 8.
1-Benzyl- (3) -S-hydroxymethyl-4- (R) -tert-butylsulfonyl-2-25 azetidinon a) Til en opløsning af 103,9 mg (0,333 mmol) N-benzyl-N-tert-butyl-sulfonylmethyl-R-glycidsyreamid i 0,5 ml absolut tetrahydrofuran sættes ved 0°C 3 ml tetra-n-butylammonium-fluoridopløsning, som er fremstillet ud fra 5,0 g tetra-n-30 butylammoniumfluorid-trihydrat (Fluka) ved tørring ved 60°C/ 0,1 mm Hg og tilsætning af absolut tetrahydrofuran til 20 ml. Efter omrøring i 1 time ved 0°C optages reaktionsblandingen 20
DK 165686B
i en 5:l-blanding af diethylether og methylenchlorid, og der vaskes med vandig phosphatpuffer med pH-værdi 8,0.
Efter tørring af den organiske fase med vandfrit natriumsulfat og inddampning i vakuum fås den rene ønskede for-5 bindelse ved udrivning med noget ether. Smp. = 139-141°C.
Rf (ethylacetat:hexan 2:1): 0,17, [a] = +35 - 1° (1,30% i CHC13) . 1H-NMR-Spektr\m: 6 = 4,71 (D) for proton (a) ved 4 (R)-C-atomet og δ = 3,75 (M) for proton (b) ved 3(S)-C-atomet (trans-forbindelse), J a-b: ca. 2.
10 b) Til en opløsning af 196 mg (0,5 mmol) N-benzyl-N-tert-butylsulfonylmethyl-2-(S)-brom-3-hydroxypropionsyreamid (eksempel 4) i 0,8 ml tetrahydrofuran sættes 5,9 ml opløsning, som er fremstillet ud fra 5 g tetra-n-butyl-ammonium-fluorid-trihydrat ved afvanding ved 55-60°C/0,l mm Hg og 15 opløsning i 20 ml tetrahydrofuran. Den dannede reaktionsblanding omrøres i 2 timer ved 95°C efter tilsætning af aktiveret molekylsigte (type 4A 1/16, Fa. Dr. Bender & Dr. Hobein). Molekylsigten frasuges og vaskes med methylenchlorid. De sammenblandede filtrater fortyndes med ether og vaskes med 20 phosphatpuffer med pH-værdi 8. Efter tørring af den organiske fase over natriumsulfat og inddampning: under formindsket tryk fås et råprodukt, som ved kromatografi på præparative kiselgelplader med hexan-ethylacetat (1:3) giver den ønskede forbindelse på krystallinsk form.
25 Eksempel 9.
N-Allyl-N-tert-butylthiomethylamrooniumchlorid (udgangsmateriale)
Forbindelsen fremstilles analogt med den almene fremgangs- · måde beskrevet af D.D. Reynolds og B.C. Cossar, J. Heterocycl. Chem. 8f 597 (1971) som følger: 30 Til en opløsning af 10,8 g (0,3 mol) hydrogenchlorid i 100 ml ether sættes dråbevis ved -20°C en opløsning af 18,65 g (0,09 mol) l,3,5-triallylhexahydro-l,3,5-triazin i 21
DK 165686B
175 ml ether, hvorpå der til den dannede suspension sættes 30,6 ml (0,27 mol) tert-butylmercaptan, og blandingen omrøres i yderligere 18 timer ved stuetemperatur.
De udskilte hvide krystaller frasuges, vaskes med ether og 5 omkrystalliseres fra methylenchlorid-ether. Der fås hvide krystaller af den ønskede forbindelse med smp. 85-90°C.
Udgangsmaterialet l,3,5-triallylhexahydro-l,3,5-triazin kan fremstilles under anvendelse af fremgangsmåden ifølge D.D. Reynolds og B.C. Cossar [J. Heterocycl. Chem. 8, 597 10 (1971)]. Kp: 67-70°C/l,8 mbar (Reynolds og Cossar: kp. 92°C/ 0,4 mm Hg).
Eksempel 10.
N-Allyl-N-tert-butylthiomethyl-(R)-glycidsyreamid (udgangsmateriale)
Analogt med den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde frem-15 stilles ud fra 845 mg (5 inmol) 2- (S) -brom-3-hydroxypropion-syre i tetrahydrofuran med 10 mmol 1,5-diazabicyclo[5.4.0]-undec-5-en in situ DBU-saltet af (R)-glycidsyre, som omsættes i methylenchlorid med 1,03 g (5 mraol) dicyclohexylcarbo-diimid og 979 mg (5 mmol) allyl-tert-butylthiomethylammonium-20 chlorid, hvorpå det dannede råprodukt kromatograferes på kiselgel i blandinger af hexan og ethylacetat (9:1) og (4:1).
Den ønskede forbindelse fås i fom af en farveløs olie.
Rf (toluen:ethylacetat 1:1): 0,40.
IR (CH2C12): 3080-2850, 1660, 1458, 1440 (sh), 1410, 1360, 25 1300-1240, 1220 (sh), 1208, 1160, 980, 940, 910, 890.
Eksempel 11.
N-Allyl-N-tert-butylsulfonylmethyl- (R) -glycidsyreamid (udgangsmateriale)
Til en opløsning af 573 mg (2,5 mmol) N-allyl-N-tert-butyl-thiomethyl-(R)-glycidsyreamid i 20 ml methylenchlorid sættes 30 ved -10°C 1,05 g (ca. 5,5 mmol) 90%'s m-chlorperbenzoesyre i flere portioner i løbet af 15 minutter, og blandingen omrøres i 2 timer ved 0°C. Derefter fortyndes blandingen med
DK 165686 B
22 methylenchlorid, hvorpå den vaskes med iskold 2%'s vandig natriumhydrogensulfitopløsning og derpå med iskold 5%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. De vandige faser efterekstraheres med methylenchlorid, de sammenblandede 5 CH2Cl2-ekstrakter tørres over natriumsulfat, inddampes, og den fremkomne olieformige remanens kromatograferes på kiselgel med toluen-ethylacetat (4:1). Den ønskede forbindelse fås i form af en farveløs olie med Rf (toluen:ethylacetat 4:1): 0,22, [a] = +44 - 1° (1,55% i CHC13).
10 Eksempel 12.
1-Ally1-3-(S)-hydroxymethyl-4-(R)-tert-butylsulfonyl-2-azetidinon
En opløsning af 197 mg (0,757 mmol) N-allyl-N-tert-butylsulf-onylmethyl-(R)-glycidsyreamid i 1 ml tetrahydrofuran sættes 15 ved 0°C under udelukkelse af fugtighed til 8 ml tetra-n-butylammoniumfluorid/THF-opløsning, som er fremstillet ud fra 5,0 g tetra-n-butylammoniumfluorid-trihydrat ved afvanding ved 60°C/0,1 mm Hg og tilsætning af tetrahydrofuran til 20 ml. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved stuetempera-20 tur, hvorefter den fordeles mellem methylenchlorid og phos-phatpufferopløsning (pH-værdi 8,0). Ved tørring over natriumsulfat og inddampning af den organiske fase fås et råprodukt, som kromatograferes på præparative kiselgelplader med hexan-ethylacetat (1:3). Den ønskede forbindelse fås i form af 25 farveløse krystaller med smp. 99-103°C, Rf (hexan-ethylacetat 1:3): 0,18, [a] =46-1° (1,30% i CHC13), 1H-NMR-spektrum: δ = 4,96 for proton (a) ved 4-(R)-C-atomet og δ = 3,72 for proton (b) ved 3-(S)-C-atomet (trans-forbindelse), J a-b: ca.
2.
30 Eksempel 13.
N-Allyl-N-phenylthiomethylammoniumchlorid (udgangsmateriale)
Forbindelsen fremstilles under anvendelse af den almene fremgangsmåde ifølge D.D. Reynolds og B.C. Cossar, loc. cit. som følger:
DK 165686 B
23
En opløsning af 20,73 g (0,1 mol) 1,3,5-triallylhexahydro- 1,3,5-triazin i 150 ml diethylether sættes dråbevis ved -20°C til en opløsning af 12 g hydrogenchlorid i 130 ml di-ethyleether, og den dannede suspension af hvide krystaller 5 omrøres i yderligere 15 minutter ved denne temperatur. Derpå tilsættes 30,6 ml (0,3 mol) thiophenol i én portion, og reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 20 timer.
De dannede krystaller af den ønskede forbindelse frasuges og vaskes på filteret med diethylether. Smp.: 100°C.
10 Eksempel 14.
N-Allyl-N-phenylthiomethyl-(R)-glycidsyreamid (udgangsmateriale)
Analogt med den i eksempel 5 beskrevne fremsgangsmåde omdannes 8,45 g (50 mmol) 2-(S)-brom-3-hydroxypropionsyre i 200 ml tetrahydrofuran med 15,2 g (100 mmol) 1,5-diazabicyclo[5.4.0]-15 undec-5-en til DBU-saltet af (R)-glycidsyre. Til dette sættes in situ i methylenchlorid ved stuetemperatur 10,31 g (50 mmol) dicyclohexylcarbodiimid og derpå 10,75 g (50 mmol) N-allyl-N-phenylthiomethyl-ammoniumchlorid ved 0°C. Den dannede blanding omrøres i yderligere 3 timer ved stuetemperatur. Det 20 krystallinske dicyclohexylurinstof frasuges, til filtratet sættes methylenchlorid, og der vaskes med phosphatpuffer med pH-værdi 8,0. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampesi vakuum, hvorefter det fremkomne råprodukt kromatograferes på 500 g kiselgel med toluen-ethyl-25 acetat (9:1), og den rene ønskede forbindelse fås i form af en farveløs olie. Rf (toluen:ethylacetat 1:1): 0,39* IR (CH2C12): 3050-2850, 1660, 1500, 1446, 1405 1360, 1340, 1201, 1080, 1020, 990, 907, 892.
Eksempel 15.
30 N-Allyl-N-phenylsulfonylmethyl-(R)-glycidsyreamid (udgangsmateriale)
En opløsning af 1,99 g (8,52 mmol) N-allyl-N-phenylthiomethyl-(R)-glycidsyreamid i 75 ml methylenchlorid omrøres i 2 timer ved 0°C med 3,59 g (ca. 18,7 mmol) 90%'s m-chlorperbenzoesyre, og den dannede reaktionsblanding vaskes efter fortynding med
DK 165686 B
24 methylenchlorid med 2%'s iskold vandig natriumhydrogen-sulfitopløsning og med 5%'s iskold vandig natriumhydrogen-carbonatopløsning. Råproduktet isoleres fra den organiske fase ved inddampning i vakuum, krystalliseres fra methylen-5 chlorid-diethylether, og den rene forbindelse fås i form af hvide krystaller. En yderligere portion ren forbindelse fås ved kromatografi af remanensen fra moderluden på kiselgel med toluen:ethylacetat (9:1). Smp. 82-84°C, Rf (toluen:ethyl-acetat 1:1): 0,23, [a] =22-1° (1,02% i CHC13) . ^H-NMR-10 spektret (i CDCl^, 400 MHz) viser en fordobling af signalerne, hvilket indicerer eksistensen af to rotamerer.
Eksempel 16.
l-Allyl-3(S)-hydroxymethyl-4-(R)-phenylsulfonyl-2-azetidinon
Til en opløsning af 201 mg (0,757 mmol·) N-allyl-N-phenyl-15 sulfonylmethyl-(R)-glycidsyreamid i 1 ml. tetrahydrofuran sættes 8 ml tetra-n-butylammoniumfluorid/THF-opløsning, som er fremstillet ud fra 5 g tetra-n-butylammoniumfluorid-trihydrat ved tørring ved 60°C/0,1 mm Hg og tilsætning af tetrahydrofuran til 20,0 ml. Den dannede reaktionsbiånding omrøres ved 20 0°C i 2 timer, hvorefter den fordeles mellem methylenchlorid
og phosphatpufferopløsning med pH-værdi 8,0. Råproduktet isoleres fra det organiske lag ved inddampning, hvorefter det kromatograferes på præparative kiselgelplader i ethyl-acetat-hexan (2:1), og den ønskede forbindelse fås i form af 25 en farveløs olie. Rf (hexan:ethylacetat 1:2): 0,19, IR
(C^C^) : 3600-3250 (med maksimum ved 3590), 3050, 2910, 2850, 1763, 1440, 1375, 1320, 1305, 1250 (sh), 1145, 1082, 1032, 940, NMR-spektrum: δ = 4,83 for proton (a) ved 4-(R)-C-atomet og δ = 3,52 for proton (b) ved 3-(S)-C-atomet (trans-30 forbindelse), J a-b: ca. 2.
Eksempel 17.
DK 165686 B
25 2 / 4-Dimethoxybenzyl-tert-butylthiomethylammoniumchlorid (udgangsmateriale)
Til en opløsning af 202 mg hydrogenchlorid i 4 ml acetonitril sættes dråbevis ved -25°C en opløsning af 895 mg (1,67 mmol) 5 1,3,5-tris-(2,47dimethoxybenzyl)-hexahydro-1,3,5-triazin i 10 ml acetonitril, og den dannede reaktionsblanding omrøres i yderligere 15 minutter ved denne temperatur. Efter tilsætning af 0,567 ml (5 mmol) tert-butylmercaptan fortsættes omrøringen af blandingen natten over ved stuetemperatur. Efter 10 inddampning under formindsket tryk, optagelse i methylen-chlorid og yderligere inddampning fås den rå ønskede forbindelse i form af et skum. Dette anvendes i de efterfølgende trin uden yderligere rensning.
Den som udgangsmateriale anvendte 1,3,5-tris-(2,4-dimethoxy-15 benzyl)-hexahydro-1,3,5-triazin kan fremstilles under anven^ delse af den almene fremgangsmåde ifølge D.D. Reynolds og B.C. Cossar, loc. cit., "Si-NMR-spektrum (i CDC13 60 MHz): 3,53 (S,2H), 3,73 (S, 2H), 3,86 (bred S, 6H, 2 0CH3), 6,36-6,64 (Μ, 2H), 7,20-7,50 (M, IH).
20 Eksempel 18.
N-2,4-Dlmethoxybenzy1-N-tert-butylthiomethyl- (R) -qlycidsyreamid (udgangsmateriale) 7,605 g (45 mmol) 2 (S)-brom-3-hydroxypropionsyre omsættes analogt med den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde med 13,7 g (90 mmol) l,5-diazabicyclot5.4.0]undec-5-en i tetrahydrofuran 25 til DBU-saltet af (R)-glycidsyre. Til dette sættes in situ i methylenchlorid ved stuetemperatur 9,28 g (45 mmol) dicyclo-hexylcarbodiimid og 45 mmol 2,4-dimethoxybenzyl-tert-butylthio-methylammoniumchlorid. Det dannede dicyclohexylurinstof fra-suges, og filtratet fordeles mellem methylenchlorid og phos-30 pha tpuf feropløsning med pH-værdi 8,0. Efter kromatografi af remanensen og inddampning af den organiske fase på en 1000 g kiselgel-middeltrykskolonne med toluen-ethylacetat (9:1) får man den rene ønskede forbindelse i form af en viskos olie.
Rf (toluen:ethylacetat 1:1): 0,42, IR (CH0C1_): 3050 (sh), 26
DK 165686B
2930/ 2800/ 1660/ 1605, 1580, 1500, 1450, 1360, 1287, 1250 (sh), 1205, 1158, 1126, 1030.
Eksempel 19.
N-2,4-Dimethoxybenzyl-N-tert-butylsulfonylmethyl-(R)-glycid-5 syreamid (udgangsmateriale) a) Til en opløsning af 492 g (14,43 mmol) N-2,4-dimethoxybenzyl- N-tert-butylthiomethyl-(R)-glycidsyreamid i 120 ml methylen-chlorid sættes ved -10°C 6,08 g (ca. 31,75 mmol) 90%'s m-chlor-perbenzoesyre, hvorefter blandingen omrøres ved 0°C i 2 timer.
10 Den dannede reaktionsblanding vaskes efter fortynding med methylenchlorid med 2%*s vandig natirumhydrogensulfitopløs-ning og derpå med 5%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Efter inddampning i vakuum af den organiske fase kromatografe-res den fremkomne remanens på 300 g kiselgel i toluen-ethyl-15 acetat (4:1), og den ønskede forbindelse fås i form af en farveløs viskos olie. Rf (toluen:ethylacetat 1:1): 0,23, IR (CH2C12): 3050-2880, 1662, 1608, 1585, 1502, 1460, 1452 (sh), 1437, 1360, 1250 (sh), 1208, 1160, 1130, 1112, 1030. ^H-NMR-spektret (i CDCl^, 360 MHz) indicerer tilstedeværelsen af en 20 hovedrotamer.
b) Den ønskede forbindelse kan også fremstilles in situ ud fra 2 (S)-brom-3-hydroxypropionsyre og 2,4-dimethoxybenzyl-tert-butylthiomethylammoniumchlorid uden isolering af N-2,4-di-methoxybenzyl-N-tert-butylthiomethyl-(R)-glycidsyreamid.
25 Eksempel 20.
1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-(S)-hydroxymethyl-4-(R)-tert-butylsulfonyl-2-azetidinon
Til en opløsning af 3,35 g (9,0 mmol) N-2,4-dimethoxybenzyl-N-tert-butylsulfonylmethyl-(R)-glycidsyreamid i 14 ml tetra-30 hydrofuran sættes ved 0°C under udelukkelse af fugtighed 53 ml af en opløsning af tetra-n-butylammoniumfluorid i THF, som er fremstillet ud fra 20 g tetra-n-butylammoniumfluorid-tri-
DK 165686 B
27 hydrat (Fluka), afvanding ved 60°C/0,1 mm Hg og tilsætning af tetrahydrofuran til 80 ml. Til reaktionsblandingen sættes 50 g frisk, ved 0,1 mm Hg aktiveret molekylsigte (type 4A 1/16, Fa. Dr. Bender og Dr. Hobein), og blandingen omrøres i 2 timer 5 ved 0°C. Molekylsigten frafiltreres, vaskes med 360 ml methylenchlorid, og de sammenblandede filtrater tilsættes 1,8 liter diethylether og vaskes med 200 ml phosphatpufferopløsning med pH-værdi 8,0. Efter afdestillation af det organiske opløsningsmiddel kromatograferes remanensen på 110 g 10 kiselgel med toluen-ethylacetat (2:1) og (1:1). Man får den ønskede forbindelse, som efter omkrystallisation fra methylen-chlorid-ether-pentan danner hvide krystaller. Smp. 124-125°c, [a] = +10 - 1° (1,09% i CHC13), 1H-NMR-spektrum: 6 = 4,61 for proton (a) ved 4-(R)-C-atomet og δ = 3,69 for proton (b) ved 15 3-(S)-C-atomet (trans-forbindelse), J a-b: ca. 2.
Eksempel 21.
1- (2,4-Dimethoxybenzyl) -3- (S) -dimethyl-tert-buty-l-silyloxy-methyl-4-(R)-tert-butylsulfonyl-2-azetidinon
En opløsning af 870 mg (2,34 mmol) 1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-20 (S)-hydroxymethyl-4-(R)-tert-butylsulfonyl-2-azetidinon, 706 mg (4,68 mmol) tert-butyldimethylchlorsilan og 318 mg (4,68 mmol) imidazol i 8 ml dimethylformamid omrøres i 1,5 timer ved stuetemperatur og inddampes i højvakuum ved 25°C. Remanensen optages i ethylacetat og vaskes med vand, derpå med 25 8%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og til sidst endnu en gang med vand, idet alle vandige faser efterekstrahe-res med ethylacetat. De sammenblandede organiske faser tørres over Na2S04, inddampes under formindsket tryk, og den fremkomne remanens kromatograferes på 30 g Merck kiselgel 30 med toluen:ethylacetat (4:1). Man får den ønskede forbindelse på krystallinsk form. Smp. 113-114°C (fra CH2C12/Et20/ pentan), Rf (ethylacetat:hexan 3:1): 0,61, [a] =-6-1° (1,10% i chci3).
Eksempel 22.
28
DK 165686B
3-(S)-Dimethyl-tert-butylsilyloxymethyl-4-(R)-tert-butyl-sulfonyl-2-azetidinon a) En opløsning af 97 mg (0,2 nmol) 1-(2,4-dimethoxybenzyl)- 5 3-(S)-dimethyl-tert-butylsilyloxymethyl-4-(R)-tert-butyl- sulfonyl-2-azetidinon, 486 mg (1,8 mmol) kaliumperoxodisulfat og 174 mg (1,0 mmo]) dikaliumhydrogenphosphat opvarmes i 4 ml vand og 4 ml acetonitril i 3,5 timer ved 65°C. Opløsningsmidlet afdestilleres under formindsket tryk, og den vandige 10 remanens ekstraheres med ethylacetat. Det dannede råprodukt kromatograferes på præparative kiselgelplader med toluen-ethylacetat (4:1) , hvorved man..f.år den ønskede forbindelse.
Smp. 141-145°C (fra CH2Cl2/Et20/pentan),· Rf (toluen-ethyl-acetat 4:1): 0,18, [a] = +27 - 1° (0,975% i CHC13).
15 Forbindelsen kan også fremstilles på følgende måde: b) En opløsning af 17 mg 3-(S)-hydroxymethyl-4-(R)-tert-butyl-,isulfonyl-2-azetidinon (eksempel 23), 14,6 mg imidazol og 31 mg dimethyl-tert-butylchlorsilan i 0,4 ml dimethyl formamid omrøres i 75 minutter ved stuetemperatur, opløsningsmidlet for- 20 dampes i højvakuum ved 25°C, remanensen optages i ethylacetat og vaskes med tre små portioner vand. Efter tørring af den organiske fase over natriumsulfat og afdestillation af opløsningsmidlet får man den ønskede forbindelse på krystallinsk form.
25 Eksempel 23.
3-(S)-Hydroxymethyl-4-(R)-tert-butylsulfonyl-2-azetidinon
En opløsning af 74 mg (0,2 mmol) 1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(S)-hydroxymethyl-4-(R)-tert-butylsulfonyl-2-azetidinon (se eksempel 20), 486 mg (1,8 mmol) kaliumperoxodisulfat og 174 30 mg (1,0 mmol) dikaliumhydrogenphosphat i 4 ml acetonitril omrøres i 2 timer under tilbagesvaling ved 65°C, aceto-nitrilet fjernes fra reaktionsblandingen under formindsket 29
DK 165686B
tryk, og den vandige remanens ekstraheres med ethylacetat.
Efter tørring af den organiske fase over natriumsulfat og ind-dampning i vakuum får man en remanens, som ved tilsætning af noget methylenchlorid og ether giver den ønskede forbindelse 5 i form af farveløse krystaller. Smp. 196°C, Rf (ethylacetat): 0,20, [a] = +25 - 1° (0,815% i CH30H).
Eksempel 24.
N-p-Methoxybenzyl-N-tert-butylthiomethylammoniumchlorid (udgangsmateriale)
Til en opløsning af 10,69 g (23,.9 mmol) 1,3,5-tris-(p-10 methoxybenzyl)-hexahydro-1,3,5-triazin, som kan fremstilles analogt med fremgangsmåden ifølge DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.431.862, i 170 ml acetonitril sættes ved stuetemperatur en opløsning af 2,88 g (78,8 mmol) hydrogenchlorid i 20 ml acetonitril og 6,45 g (71,66 mmol) tert-butylmercaptan 15 i nævnte rækkefølge. Blandingen omrøres i 22 timer. Det uopløselige materiale frasuges, og filtratet inddampes under formindsket tryk. Der fås en krystallinsk remanens, som udrøres med ether og sugefiltreres. Smp. 142°C.
Eksempel 25.
20 N-p-Methoxybenzyl-N-tert-butylthiomethyl-(R)-qlycidsyreamid (udgangsmateriale)
Analogt med den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde fremstilles ud fra 845 mg (5 mmol) 2-(S)-brom-3-hydroxypropionsyre i 15 ml tetrahydrofuran og 10 mmol 1,5 diazabicyclo[5.4.0lundec- 5-en DBO-saltet af (R)-glycidsyre. Til dette salt i 20 ml 25 methylenchlorid sættes 1,03 g (5 mmol) dicyclohexylcarbodi-imid bg 1,38 g (5 mmol) N-p-methoxybenzyl-N-tert-butylthio-methylammoniumchlorid i nævnte rækkefølge ved stuetemperatur, og blandingen omrøres i 2,5 timer. Det udskilte dicyclohexyl-urinstof frafiltreres, filtratet fortyndes med methylenchlorid 30 og vaskes; med vandig phosphatpuffer med pH-værdi 8. Efter tørring af den organiske fase over natriumsulfat og inddampning under formindsket tryk kromatograferes remanensen på 70 g kiselgel med toluen-ethylacetat (4:1). Man får den ønskede for- 30
DK 165686B
bindelse i form af en farveløs olie. Rf (toluen-ethylacetat 1:1): Oy'60, IR (i methylenchlorid: 3000-2850, 1693, 1660, 1610, 1580, 1508, 1460-1450,1415 (sh), 1364, 1242, 1210, 1180, 1110, 1037.
5 Eksempel 26.
N-p-Methoxybenzyl-N-tert-butylsulfonylmethyl- (R) -glycidsyreamid (udgangsmateriale)
Til 2,0 g råt N-p-methoxybenzyl-N-tert-butylthiomethyl-(R)-glycidsyreamid i 50 ml methylenchlorid ved -10°C sættes 2,11 g 90%'s m-chlorperbenzoesyre. Blandingen omrøres i 45 10 minutter, og efter tilsætning af yderligere 480 mg 90%'s m-chlorperbenzoesyre fortsættes oxidationsreaktionen i 45 minutter. Den udskilte m-chlorbenzoesyre frasuges, filtratet fortyndes med methylenchlorid og vaskes med 3%'s vandig natriumbisulfitopløsning og med 8%'s vandig natriumhydrogen-15 carbonatopløsning. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Remanensen kromatografe-res på 75 g kiselgel med toluen-ethylacetat (4:1), og man får den ønskede forbindelse som en tyktflydende farveløs olie.
Rf (toluen:ethylacetat 1:1): 0,40, IR (i methylenchlorid): 20 3000-2850, 1675, 1610, 1580, 1512, 1460, 1438, 1397, 1363, 1302, 1240, 1180, 1120, 1038.
Eksempel 27.
l-p-Methoxybenzyl-3- (S) -hydroxymethyl-4- (R) -tert-butyl-sulfonyl-2-azetidinon 25 Ud fra 1,71 g (5 mmol) N-p-methoxybenzyl-N-tert-butylsulfonyl-methyl-(R)-glycidsyreamid i THF fremstilles analogt med den i eksempel 8b) beskrevne fremgangsmåde ved omsætning med afvandet tetra-n-butylammoniumfluorid i nærværelse af aktiveret molekylsigte den ønskede forbindelse som råprodukt, 30 som kroma tograf er es på kisel gel med toluen-ethylacetat (4:1) og (2:1) . Man får den rene ønskede forbindelse. Smp. 121-122°C (fra methylenchlorid-ether), [a] = +4 - 1 (0,104% i chloro form) .
DK 165686 B
Eksempel 28.
31 3- (S) -Hydroxymethyl-4- (R) -tert-butylsulfonyl-2-azetidinon
En opløsning af 68,3 mg (0,2 mmol) l-p-methoxybenzyl-3-(S)-hydroxymethyl-4-(R)-tert-butylsulfonyl-2-azetidinon i 4 ml 5 acetonitril sættes til en opløsning af 428 mg (1,8 mmol) natriumperoxodisulfat, 174 mg (1 mmol) dikaliumhydrogen-phosphat, 1 mg jern-(II)-sulfat-heptahydrat og 2 mg kobberdi) -acetathydrat i 4 ml vand. Blandingen anrøres i"2 timer under en argonatmosfære ved en badtemperatur på 65°C. Derefter ind-10 dampes den fremkomne blanding under formindsket tryk til det halve rumfang, hvorefter der ekstraheres med ethylacetat. Ekstrakten udrives med methylenchlorid og ether, hvorved man får den rene forbindelse.
Eksempel 29.
15 p-Methoxybenzyl-3-(S)-dimethyl-tert-butylsilyloxymethyl-4-(R)-tert-butylsulfonyl-2-azetidinon 5,46 mmol l-p-methoxybenzyl-3-(S)-hydroxymethyl-4-(R)-tert-butylsulfonyl-2-azetidinon udrøres som råprodukt i 20 ml dimethylformamid med 1,65 g (2 ækvivalenter) dimethyl-tert-20 butylchlorsilan og 0,74 g imidazol i 90 minutter ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdestilleres i højvakuum, remanensen opløses i ethylacetat, og opløsningen vaskes med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk, 25 og råproduktet kromatograferes på 60 g kiselgel med toluen-ethylacetat (4:1), hvorved man får den rene forbindelse.
Smp. 104-105°C, Rf (hexan;ethylacetat 1:3): 0,78, [a] = +20 - 1°, ^H-NMR-spektrum: δ = 4,69 for proton (a) ved 4-(R)-C-atomet og δ = 3,70 for proton (b) ved 3-(S)-C-atomet 30 (trans-forbindelse), J a-b: ca. 2.
Eksempel 30.
DK 165686 B
32 N-p-Methoxybenzyl-N-tert-butylthiomethyl-2- (S) -brom-3-hydroxy-propionsyreamid (udgangsmateriale)
Til en blanding af 3,38 g (20 mmol) 2-(S)-brom-3-hydroxy-5 propionsyre og 5,151 g (20 mmol) p-methoxybenzyl-tert-butyl-thiomethylammoniumchlorid (eksempel 24) i 100 ml tetrahydro-furan sættes under omrøring ved stuetemperatur 4,13 g (20 mmol) dicyclohexylcarbodiimid og 2,79 ml (20 mmol) triethylamin. Blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter 10 det udskilte dicyclohexylurinstof frasuges. Filtratet inddampes ved formindsket tryk, og remanensen kromatograferes på 500 g kiselgel med toluen-ethylacetat (9.:1) . Man får den ønskede forbindelse som farveløs tyktflydende olie. Rf (toluen: ethylacetat 1:1): 0,43, IR (i methylenchlorid): 3550-3250, 15 2970-2850, 1640, 1610, 1580, 1508, 1460-1430, 1410 (sh), 1362, 1241, 1175, 1148, 1109, 1034. ^H-NMR-spektret indicerer eksistensen af to rotamerer.
Eksempel 31.
N-p-Methoxybenzyl-N-tert-butylsulfonylmethyl-2(S)-brom-3-20 hydroxypropionsyreamid (udgangsmateriale)
Til en opløsning af 3,90 g (10 mmol) N-p-methoxybenzyl-N-tert-butyl-thiomethyl-2-(S)-brom-3-hydroxypropionsyreamid i 100 ml methylenchlorid sættes portionsvis ved -10°C 4,21 g (22 mmol) 90%’s m-chlorperbenzoesyre, og blandingen omrøres 25 ved 0°C i 75 minutter. Reaktionsblandingen fortyndes med 100 ml methylenchlorid og vaskes med 100 ml 3%'s vandig natriumbisulfitopløsning og 100 ml 8%'s vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning, og de vandige faser efterekstraileres med methylenchlorid. Efter tørring af den organiske fa-30 se over natriumsulfat og inddampning under formindsket tryk fås et råprodukt. Dette kromatograferes på 200 g kiselgel med toluen-ethylacetat (4:1), hvorved man får den ønskede forbindelse i form af en farveløs tyktflydende olie. Rf (toluen:ethylacetat 1:1): 0,36, [a] = +93 - 1° (1,02% i
DK 165686 B
33 chloroform), ^H-NMR-spektret indicerer eksistensen af to rotamerer.
Eksempel 32.
1-p-Methoxybenzyl-3-(S)-hydroxymethyl-4-(R)-tert-butyl-5 sulfonyl-2-azetidinon
Til en opløsning af 1,426 g (3,38 iranol) N-p-methoxybenzyl-N-tert-butyl-sulfonylmethyl-2-(S)-brom-3-hydroxypropionsyreamid 1 6 ml tetrahydrofuran sættes dråbevis ved 0°C en opløsning af afvandet tetra-n-butylammoniumfluorid i tetrahydro- 10 furan, som er fremstillet ud fra tetra-n-butylammonium- fluorid-trihydrat ved tørring ved 55-60°C/0,l mm Hg og opløsning i 40 ml tetrahydrofuran. Til reaktionsblandingen sættes aktiveret molekylsigte (4 Å), og blandingen omrøres i 2 timer ved 0°C. Molekylsigten frafiltreres, eftervaskes med methylen-15 chlorid, hvorpå der til de sammenblandede filtrater sættes 600 ml ether og 75 ml pufferopløsning med pH-værdi 8. Efter tørring over natriumsulfat og inddampning i vakuum får man råproduktet, som renses kromatografisk på 50 g kiselgel med toluen:ethylacetat (4:1) og (2:1).
20 Eksempel 33.
N-p-Methoxybenzyl-N-tert-butylthiomethyl-2- (S)-brom-3-(R)-hydroxybutyramid (udgangsmateriale)
Til en opløsning af 1,83 g (10 iranol) 2-(S)-brom-3-(R)-hydroxy-smørsyre, fremstillet analogt med fremgangsmåden ifølge Y.
25 Shimohigashi et al., Bull. Chem. Soc. Japan _52, 949 (1979), sættes ved stuetemperatur 2,76 g (10 mmol) p-methoxybenzyl-tert-butylthiomethylammoniumchlorid (eksempel 24), 2,06 g (10 mmol) dicyclohexylcarbodiimid i nævnte rækkefølge, hvorpå der dråbevis tilsættes 1,40 ml (10 mmol) triethylamin. Den 30 fremkomne reaktionsblanding omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Det udskilte dicyclohexylurinstof isoleres ved sugefiltrering, filtratet fortyndes med methylenchlorid og vaskes med vand og phosphatpufferopløsning med pH-værdi 8.
34
DK 165686B
Den organiske fase tørres over natriumsulfat, inddampes, og den olieformige remanens kromatograferes på kiselgel· med toluen-ethylacetat. Man får den ønskede forbindelse i form af en farveløs tyktflydende olie. Rf (toluenrethyl-5 acetat 1:1): 0,55, IR (i methylenchlorid): 3550-3200, 2950-2850, 1632, 1608, 1508, 1457, 1438, 1407, 1360, 1242, 1202, 1175, 1150, 1028.
Eksempel 34.
N-p-Methoxybenzyl-N-tert-butylsulfonylmethyl-2-(S)-10 brom-3- (R) -hydroxybutyramid (udgangsmateriale)
Til en opløsning af 1,97 g (4,89 mmol) N-p-methoxybenzyl-N-tert-butylthiomethyl-2-(S)-brom-3-(R)-hydroxybutyramid i 50 ml methylenchlorid sættes ved -14°c under omrøring 2,06 g (ca. 2,2 ækvivalenter) 90%'s m-chlorperbenzoesyre. Reaktions-15 blandingen omrøres i 80 minutter ved 0°C. Den udskilte m-chlorbenzoesyre frafiltreres, filtratet fortyndes med methylenchlorid, og filtratet udrystes med 3%'s vandig natriumhydrogensulfitopløsning og derpå med 8%'s natrium-hydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase tørres over 20 natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk, hvorpå remanensen kromatograferes på kiselgel med toluen-ethylacetat (7:1) og (6:1). Man får den ønskede forbindelse i form af en farveløs tyktflydende olie. Rf (toluen:ethylacetat 1:1): 0,43, [a] = +88 - 1° (1,01% i chloroform). 1H-NMR-25 spektret (400 MHz i CDC13) indicerer eksistensen af to rotamerer i forholdet 1,3:1.
Eksempel 35.
N-p-Methoxybenzyl-N-tert-butylthiomethyl-(2R,3R)-2,3-epoxy-butyramid (udgangsmateriale) 30 En opløsning af 1,83 g (10 mmol) 2-(S)-brom-3-(R)-hydroxy-smørsyre og 3,045 g (20 mmol) 1,5-diazabicyclo[5.4.0]undec- 5-en i 30 ml tetrahydrofuran omrøres i 1 time ved stuetemperatur og inddampes under formindsket tryk. Remanensen oplø- 35
DK 165686B
ses i 4o ml methylenchlorid. Efter tilsætning af 2,06 g (10 mmol) dicyclohexylcarbodiimid og 2,76 g (10 irunol) p-methoxybenz-yl-tert-butylthiomethylammoniumchlorid omrøres blandingen i 2,5 timer ved stuetemperatur. Det dannede dicyclohexylurinstof 5 frafiltreres, filtratet fortyndes med methylenchlorid og vaskes med vandig phosphatpufferopløsning med pH-værdi 8. Den organiske fase tørres over natriumsulfat, inddampes i vakuum, og remanensen kromatograferes på kiselgel med toluen-ethylacetat (9:1). Man får den ønskede forbindelse i form af en farveløs 10 tyktflydende olie. Rf (toluen-ethylacetat 1:1): 0,40, IR
(i methylenchlorid): 3050-2850, 1690, 1660, 1640 (sh), 1607, 1506, 1460-1438, 1400 (sh), 1362, 1240, 1204, 1175, 1150, 1133, 1108, 1035.
Eksempel 36.
15 N-p-Methoxybenzyl-N-tert-butylsulfonylmethyl-(2R,3R)-2,3-epoxybutyramid (udgangsmateriale) a) Til en opløsning af 486 mg (1,1 mmol) N-p-methoxybenzyl-N-tert-butylsulfonylmethyl-2-(S)-brom-3-(R)-hydroxybutyramid . (eksempel 34) i 8 ml tetrahydrofuran sættes ved -14°C og ude-20 lukkelse af fugtighed 340 ml 1,5-diazabicyclo[5.4.0]undec- 5-en i 1 ml tetrahydrofuran. Opløsningen omrøres i 75 minutter ved stuetemperatur. Efter tilsætning af methylenchlorid ud-rystes den organiske fase med 15%'s vandig citronsyreopløsning og 8%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den 25 organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Efter kromatografi af remanensen på kiselgel med toluen-ethylacetat (4:1) får man den ønskede forbindelse i form af en farveløs tyktflydende olie. Rf (toluen- ethylacetat 1:1): 0,29, [a] = +45 - 1° (1,065% i CHC1_).
1 ^ 30 H-NMR-spektret (400 MHz i CDCl^) indicerer eksistensen af to rotamerer i forholdet 1:2,8.
b) 1,80 g (5,57 mmol) N-p-methoxybenzyl-N-tert-butylthiomethyl-(2R,3R)-2,3-epoxybutyramid omrøres i 50 ml methylenchlorid ved 0°C med 2,35 g (ca. 12,25 mmol) m-chlorperbenzoesyre i 35 90 minutter. Den udskilte m-chlorbenzoesyre frafiltreres, 36
DK 165686B
filtratet fortyndes med methylenchlorid, og der udrystes med 3%'s vandig natriumhydrogensulfitopløsning og derpå med 8%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase tørres over natriumsulfat, inddampes under formindsket tryk, 5 og remanensen kromatogråferes på kiselgel med toluen-ethyl-acetat (9:1) og (4:1). På denne måde fås den ønskede forbindelse.
Eksempel 37.
l-p-Methoxybenzyl-3-(S)-(l1-(R)-hydroxyethyl)-4-(R)-tert-10 butylsulfonyl-2-azetidinon a) Til en opløsning af 398 mg (1,12 mmol) N-p-methoxybenzyl-N-tert-butylsulfonylmethyl-(2R,3R)-2,3-epoxybutyramid i 2,5 ml tetrahydrofuran sættes dråbevis ved 0°C under omrøring og udelukkelse af fugtighed 7 ml af en opløsning af afvandet 15 tetra-n-butylammoniumfluorid i THF. Opløsningen er fremstillet ved afvanding af 5 g tetra-n-butylammoniumfluorid-tri-hydrat ved 55°c og 0,1 mm Hg og tilsætning af tetrahydrofuran til 20 ml. Til reaktionsblandingen sættes aktiveret molekyl-sigte på 4 Å, og blandingen omrøres i 2 timer. Molekylsigten 20 frasuges og eftervaskes med fire gange 20 ml methylenchlorid.
Til hvert filtrat sættes separat 5 dele diethylether, og der vaskes med vandig phosphatpufferopløsning med pH-værdi 8.
De sammenblandede organiske faser tørres over magnesiumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Remanensen kroma-25 tograferes på 20 g kiselgel med toluen-ethylacetat (3:1) , og man får den ønskede forbindelse på krystallinsk form. Smp. 112-113°c (Kofler, fra methylenchlorid, diethylether, pentan),
Rf (toluen-ethylacetat 1:1): 0,27, [a] = +9 - 1° (1,105% i chloroform), ^H-NMR-spektrum (400 MHz i CDCl^): δ = 4,65 for 30 proton (a) ved 4(R)-C-atomet, δ = 3,61 for proton (b) ved 3(S)-C-atomet og δ = 4,09 for proton (c) ved 1'(R)-C-atomet i hydroxyethylgruppen, J a-b: ca. 2, J b-c: ca. 7.
b) Analogt med den i eksempel 37a) beskrevne fremgangsmåde fremstilles den ønskede forbindelse ud fra 803 mg (1,84 mmol)
DK 165686 B
37 N-p-methoxybenzylJ-N“tert-butylsulfonylmethyl-2- (S) -brom-3-(R)-hydroxybutyramid (eksempel 34) i 5 ml tetrahydrofuran ved tilsætning af afvandet tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran i nærværelse af aktiveret molekylsigte efter 5 en reaktionstid på 2 timer ved 0°C og oparbejdning.
Eksempel 38.
3-(S)-(11 -(R)-Hydroxyethyl)-4-(R)-tert-butylsulfonyl-2-azetidinon a) En opløsning af 71 mg (0,2 mmol) 1-p-methoxybenzyl-(3)-10 S-(1'- (R)-hydroxyethyl)-4(R)-tert-butylsulfonyl-2-azetidinon i 4 ml acetonitril sættes til en til 65°C opvarmet, grundigt omrørt opløsning af 428 mg (1,8 mmol) natriumperoxodisulfat, 174 mg (1 mmol) dikaliumhydrogenphosphat, 1 mg jern(II)-sulfat-heptahydrat og 2 mg kobber(II)-acetathydrat i 4 ml vand. Reak-15 tionsblandingen omrøres i 2 timer ved 65°C. Det organiske opløsningsmiddel afdestilleres under formindsket tryk, og den vandige remanens ekstraheres med ethylacetat. Efter inddamp-ning af den organiske fase i vakuum krystalliseres remanensen fra methylenchlorid-diethylether, hvorved man får den ønske-20 de forbindelse. Smp. 194°C, Rf (ethylacetat): [a] - +13 - 1° (0,75% i methanol), ^H-NMR-spektrum (400 MHz i CD^OD): 6 = 5,04 for proton (a) ved 4(R)-C-atornet, 6 = 3,58 for proton (b) ved 3(S)-C-atomet og δ = 4,18 for proton (c) ved 11(R)-C-atomet i hydroxyethyIgruppen, J a-b: ca. 2, J b-c: 25 ca. 4,5.
b) Til en opløsning af 710 mg (2 mmél) l-p-methoxybenzyl-3-(S)-(1 * — (R)-hydroxyethyl)-4(R)-butylsulfonyl-2-azetidinon i 20 ml acetonitril sættes dråbevis under omrøring ved 0°C envopløsning af 4,172 g (7,6 mmol) cerium(IV)-ammoniumnitrat i 10 ml 30 vand, og blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur.
Blandingen fortyndes med 50 ml ethylacetat, og det isolerede vandige lag ekstraheres med to gange 50 ml ethylacetat. De sammenblandede organiske faser tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Til remanensen sættes 35 noget methanol, og der foretages udrøring med diethylether,
DK 165686 B
38 således at det oxidativt dannede p-methoxybenzaldehyd går i opløsning, og man får den ønskede forbindelse i form af hvide krystaller, som frasuges, og vaskes med diethylether. Krystallerne er identiske med den ifølge eksempel 38a) frem-5 stillede forbindelse.
Eksempel 39.
i 3- (S)-(1*-(R)-tert-Butyldimethylsilyloxyethyl)-4-(R)-tert-butylsulfonyl-2-azetidinon 135 mg (0,574 mmol) 3-(S)-(1'-(R)-hydroxyethyl-(R)-tert-10 butylsulfonyl-2-azetidinon omrøres med 173 mg (1,15 mmol) tert-butyldimethylchlorsilan og 78 mg (1,15 mmol) imidazol i 3 ml dimethylformamid i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum. Remanensen optages i ethylacetat og vaskes med 8%'s vandig natriumhydrogencarbonat-15 opløsning. Efter tørring af den organiske fase over natriumsulfat og inddampning under formindsket tryk fås den ønskede forbindelse som en krystallinsk remanens. Ved kromatografi på kiselgel med toluen-ethylacetat (4:1) fjernes spor af imidazol, og der fås hvide krystaller. Smp. 196°C, Rf (toluen-ethyl-20 acetat 1:1): 0,48, [a] = +11 - 1°.
Eksempel 40.
l-p-Methoxybenzyl-3(S)-(1*-(R)-trichlorethoxycarbonyloxyethyl)- 4- (R)-tert-butylsulfonyl-2-azetidinon
En opløsning af 1,777 g (5 mmol) l-p-methoxybenzyl-3-(S)-25 (1'-(R)-hydroxyethyl)-4-(R)-tert-butylsulfonyl-2-azetidinon (eksempel 37), 0,9 ml (6,5 mmol) triethylamin, 0,883 ml (6,5 mmol) chlormyresyre-2,2,2-trichlorethylester og 643 mg (5,25 mmol) 4-dimethylaminopyridin i 25 ml methylenchlorid omrøres i 16 timer ved 5°C, hvorefter der fortyndes med 30 100 ml methylenchlorid og vaskes med 50 ml 5%'s vandig ci tronsyreopløsning og 50 ml 8%'s vandig natriumhydrogencarbonat-opløsning. Den vandige fase ekstraheres med methylenchlorid, og de sammenblandede organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Råproduktet kromatograferes på
DK 165686 B
39 100 g kiselgel (Merck) med toluen-ethylacetat (9:1), og man får den ønskede forbindelse i form af farveløse krystaller.
Snip. 142-144°C, Rf (toluen-ethylacetat 4:1): 0,49, [a] = +36 - 1° (0,958% i chloroform).
5 Eksempel 41.
3-(S)-(1*-(R)-Trichlorethoxycarbonyloxyethyl)-4-(R)-tert-butylsulfonyl-2-azetidinon.
Til en opløsning af 1,062 g (2 mmol) l-p-methoxybenzyl-3(S) -(1 * — (R)-trichlorethoxycarbonyloxyethyl)-4-(R)-tert-butylsulfonyl-10 2-azetidinon i 20 ml acetonitril sættes ved 5°C en opløsning af 4,17 g (7,6 mmol) cerium(IV)-ammoniumnitrat i 10 ml vand, og der omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Blandingen ekstra-heres to gange med 75 ml ethylacetat, de organiske faser vaskes med 75 ml 8%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, 15 tørres over natriumsulfat og inddampes under formindsket tryk. Råproduktet kromatograferes på 50 g kiselgel (Merck) med toluen-ethylacetat (4:1), og den ønskede forbindelse fås på krystallinsk form. Smp. 165-166°C, Rf (toluen-ethylacetat 1:1), 0,52, [a] = +38 - 1° (1,499% i chloroform).
20 Eksempel 42.
l-p-Methoxybenzyl-3-(S)-(1'-(R)-allyloxycarbonyloxyethyl)-4(R)-tert-butylsulfonyl-2-azetidinon
Til et tofasesystem bestående af en opløsning af 1,77 g (5 mmol) l-p-methoxybenzyl-3-(S)-(11-(R)-hydroxyethyl)-4-(R)-tert-25 butylsulfonyl-2-azetidinon (eksempel 37) i 20 ml methylenchlorid og af 20 ml IN vandig natriumhydroxidopløsning sættes 0,68 g (2 mmol) tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat. Under kraftig omrøring ved 0°C tilsættes 0,8 ml (7,5 mmol) chlormyresyreally les ter. Efter 20 og 40 minutter tilsættes yderligere 0,8 30 ml chlormyresyreallylester. Efter en reaktionstid på 60 minutter sættes methylenchlorid til blandingen, den vandige fase isoleres, og den organiske fase vaskes med 5%'s vandig citronsyreopløsning og derpå med 8%'s vandig natriumhydrogen-carbonatopløsning. Efter tørring af den organiske fase over 40
DK 165686B
natriumsulfat og inddampning under formindsket tryk fås råproduktet som remanens, som renses ved kromatografi på kiselgel (Merck) med toluen-ethylacetat (9:1). Smp. 90-91°C,
Rf (toluen-ethylacetat 4:1): 0,43, [a] = +46 - 1° (1,49% i 5 chloroform).
Eksempel 43« 3-(S)-(11-(R)-Allyloxycarbonyloxyethyl)-4-(R)-tert-butyl-sulfonyl-2-azetidinon.
Til en opløsning af 518 mg (1,18 mmol) 1-p-methoxybenzyΙ-ΙΟ 3 (S)-(1'-(R)-allyloxycarbonyloxyethyl)-4-(R)-tert-butylsulf-onyl-2-azetidinon i 12 ml acetonitril sættes ved 0°C en opløsning af 2,46 g (4,48 mmol) cerium(IV)-ammoniumnitrat i 6 ml vand, og blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Efter ekstraktion med ethylacetat, tørring af den organiske fase 15 over natriumsulfat og inddampning under formindsket tryk får man råproduktet, som renses ved kromatografi på 20 g kiselgel (Merck) med toluen-ethylacetat (4:1 og 1:1). Smp. 137-138°C, [a] = +49 - 1° (1,067% i chloroform), Rf (toluen-ethylacetat 1:1): 0,48.
20 Eksempel 44.
(2S, 3R) -2-Brom-3-hydroxy smør syr e-p-methoxybenzy lamid (udgangsmateriale)
Til en ved stuetemperatur under argonatmosfære omrørt opløsning af 5 g (2S,3R)-2-brom-3-hydroxysmørsyre og 3,52 g p-methoxybenzylamin i 60 ml absolut THF sættes dråbevis i' 25 løbet af 20 minutter 4,16 g 1-hydroxybenzotriazol og 5,63 g dicyclohexylcarbodiimid i 60 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres i 48 timer, det udfældede dicyclohexylurin-stof frafiltreres, vaskes flere gange med tetrahydrofuran, og filtratet inddampes. Det fremkomne råprodukt indeholder 30 dicyclohexylurinstof og hydroxybenzotriazol som urenheder.
Efter kromatografi af blandingen på silicagel (system: toluen, toluen/ethylacetat = 1:4) og krystallisation af de rene fraktioner fra methylenchlorid/ether fås den ønskede forbindelse med smp. 122-124°C. [a] = -7 - 1° (1,112% i 41
DK 165686B
chloroform).
Eksempel 45.
(2Sf 3R)-2-Brom-3-tert-butyldimethylsilyloxysmørsyre-p-methoxy-benzylamid (udgangsmateriale) 5 Til en opløsning af 7,8 g (2S,3R)-2~brom-3-hydroxysmørsyre-p-methoxybenzylamid i 300 ml dimethylformamid sættes 4,875 g tert-butyldimethylchlorsilan og 3,315 g imidazol, og blandingen omrøres i 24 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes i højvakuum til en sirup, og efter tilsætning af iskold 10 mættet natriumhydrogencarbonatopløsning udrystes blandingen to gange med chloroform. De organiske ekstrakter vaskes ved 0°C med natriumhydrogencarbonatopløsning, 1%'s citronsyreopløsning, natriumhydrogencarbonatopløsning og vand i nævnte rækkefølge, hvorpå de tørres og inddampes. Ved krystallisation 15 af de udskilte råprodukt fra methylenchlorid/ether/petroleums-ether fås den rene forbindelse. Smp. 112-114°C, [a] = -23 - 1° (1,54% i chloroform).
Eksempel 46.
(2S,3R)-2-brom-3-tert-butyldimethylsilyloxysmørsyre-N-tert-20 butoxycarbonylmethyl-N-p-methoxybenzylamid (udgangsmateriale)
Til en ved 0°C under en argonatmosfære omrørt blanding af 550 mg 55-66%'s dispersion af natriumhydrid i olie og 1,52 g bromeddikesyre-tert-butylester i 25 ml THF sættes dråbevis en opløsning af 4,17 g (2S,3R)-2-brom-3-tert-butyldimethyl-25 silyloxysmørsyre-p-methoxybenzylamid i 10 ml THF. Efter en reaktionstid på 30 minutter henstår reaktionsblandingen til opvarmning til stuetemperatur, og der omrøres i yderligere 90 minutter. Uopløste stoffer fjernes fra reaktionsblandingen ved filtrering, filterremanensen vaskes med THF, og 30 filtratet inddampes. Efter kromatografi af råproduktet på 400 g silicagel (system: toluen, toluen/ethylacetat = 95:5) får man den rene amorfe ønskede forbindelse, [a] = +32 - 1° (0,4% i chloroform).
42
DK 165686B
Eksempel 47.
l-p-Methoxybenzyl-3(S)-(11-(R)-hydroxyethyl)-4(S)-tert-butoxy-carbonyl-2-azetidinon 12,45 g tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat dehydratiseres med 5 30 g molekylsigte (type 4171/16) i THF i 22 timer ved stue temperatur. Blandingen afkøles til 0-5°C, der tilsættes en opløsning af 3,0 g (2S,3R)-2-brom-3-tert-butyldimethylsilyl-oxysmØrsyre-N-tert-butoxycarbonylmethyl-N-p-methoxybenzylamid, og blandingen omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Molekyl-10 sigten frafiltreres, eftervaskes med 80 ml methylenchlorid, filtratet fortyndes med 500 ml ether og vaskes to gange med phosphatpufferopløsning med pH-værdi 8. De organiske faser tørres og inddampes. Det udfældede råprodukt optages i methylenchlorid, opløsningen vaskes med 1 N svovlsyre, vand og natrium-15 hydrogencarbonatopløsning i nævnte rækkefølge, hvorefter den tørres og inddampes. Efter kromatografi på kiselgel og krystallisation af de kromatografisk rene fraktioner fra methylen-chlorid/ether/petroleumsether fås den rene ønskede forbindelse med smp. 85-87°C og [a] = +13 - 1° (1,20% i chloroform).
20 Eksempel 48.
l-p-Methoxybenzyl-3(S)-(11 -(R)-trichlorethoxycarbonyloxy-ethyl)-4-(S)-tert-butoxycarbonyl-2-azetidinon 500 mg 1-p-methoxybenzyl-(3)-S-(1'-(R)-hydroxyethyl)-4-(R)-tert-butoxycarbonyl-2-azetidinon opløses i 7,5 ml methylen-25 chlorid. Til den til 0°C afkølede opløsning sættes under en argonatmosfære og omrøring 0,27 ml triethylamin, 0,27 ml chlor-myresyre-2,2,2-trichlorethylester og 195 mg dimethylamino-pyridin, blandingen omrøres ved 0°C i 1 time, hvorefter den henstår i 18 timer ved 5°C. Derpå hældes blandingen i is-30 vand, der fortyndes med methylenchlorid, den organiske fase vaskes med 5%'s citronsyreopløsning og derpå med natriumhydrogen-carbonatopløsnihg, tørres og inddampes i vandstrålévakuum.
Efter kromatografi på silicagel (system; toluen, toluen/ethyl-acetat 95:5 og 90:10) og omkrystallisation af de kromatogra-35 fisk rene fraktioner fra methylenchlorid/ether/petroleums- 43
DK 165686B
ether får man den ønskede forbindelse. Smp. 102-104°C, [aj = +65 - 1° (1,29% i chloroform).
Eksempel 49.
3 (S)-(11-(R)-Trichlorethoxycarbonyloxyethyl)-4-(S)-tert-5 butoxycarbonyl-2-azetidinon
En til -10°C afkølet opløsning af 510 mg 1-p-methoxybenzyl-3(S)-(1'-(R)-trichlorethoxycarbonyloxyethyl)-4-(S)-tert-butoxy-carbonyl-2-azetidinon i 10 ml acetonitril omrøres i 15 minutter, hvorpå der tilsættes 2,25 g cerium(IV)-ammoniumnitrat 10 i 6,25 ml vand, og blandingen omrøres i yderligere 30 minutter. Reaktionsblandingen hældes på isvand og ekstraheres med ethyl-acetat. De organiske faser vaskes med mættet vandig natrium-Kydrogencarbonatopløsning, tørres og inddampes. Efter kromatografi af råproduktet på 50 g silicagel og efterfølgende 15 krystallisation af de rene fraktioner fra methylenchlorid/ ether/petroleumsether fås 285 mg af den ønskede forbindelse i ren form. Smp. 138-140°C, [a] = +29 - 1° (0,917% i chloroform) .
Eksempel 50.
20 3-(S)-(11 -(R)-Trichlorethoxycarbonyloxyethyl)-4(S)-carboxyl- syre-2-azetidinon 282 mg 3(S)-(1'-(R)-trichlorethoxycarbonyloxyethyl)-4-(S)-tert-butoxycarbonyl-2-azetidinon opløses ved 0°C i 10 ml trifluoreddikesyre. Efter en reaktionstid på 1 time ved 25 stuetemperatur inddampes reaktionsblandingen i højvakuum, og den dannede forbindelse videreforarbejdes uden rensning.
[a] = +25 - 1° (0,834% i chloroform).
Eksempel 51» (2R, 3R)-2,3-Epoxysmørsyre-p-methoxybenzylamid (udgangsmateriale) 30 Tii en opløsning af 6,04 g (20 mmol)(2R,3R)-2-brom-3-hydroxy-smørsyre-p-methoxybenzylamid i 150 ml methylenchlorid sættes
DK 165686 B
44 50 ml 50¾1s natriumhydroxidopløsning og 456 mg (2 mmol) benzyl-triethylammoniumchlorid. Tofaseblandingen omrøres kraftigt i 20 timer ved stuetemperatur. Det organiske lag isoleres, og den vandige fase efterekstraheres med methylenchlorid. De • 5 sammenblandede methylenchloridopløsninger tørres og inddampes. Det udskilte råprodukt kromatograferes på den 40-dobbel-te vægtmængde silicagel i systemet methylenchlorid/methanol = 99:1. Efter krystallisation af de rene fraktioner fra methyl-enchlorid/ether/petroleumsether fås den ønskede forbindelse 10 med smp. 75-76°C.
Eksempel 52.
(2R, 3R) -2,3-Epoxysmørsyre-N-tert-butoxycarbonylmethyl-N-p-methyl-N-p-methoxyben zylamid (udgangsmateriale)
Til en ved 0°C under en argonatmosfære omrørt blanding af 550 mg 15 natriumhydriddispersion (55-60% i olie) og 1,52 ml broraeddike-syre-tert-butylester i 25 ml THF sættes dråbevis en opløsning af 2,21 g (2R,3R) -2,3-epoxysmørsyre-p-methoxybenzylamid i 100 ml THF. Blandingen opvarmes til stuetemperatur, og reaktionsblandingen omrøres i yderligere 1 time (kontrol af reak-20 tionsforløbet ved tyndtlagskromatografi). Den samlede reaktionstid udgør 90 minutter. De uopløste bestanddele frafil-treres og vaskes med THF, og de sammenblandede filtrater inddampes. Det udskilte råprodukt renses ved kromatografi på 150 g silicagel (system: toluen, toluen/ethylacetat = 80:20).
25 Efter inddampning af de rene fraktioner får man den ønskede forbindelse på amorf form. IR-spektrum: bånd bl.a. ved 1740, 1670, 1650, 1615, 1517, 1465, 1360 og 1035.
Eksempel 53.
l-p-Methoxybenzyl-3- (S) - (1* - (R) -hydroxy ethyl) -4- (S) -tert-butoxy-30 carbonyl-2-azetidinon 9,23 g tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat henstår med 40 g molekylsigte (type 4171/16 fortørret ved 300°C) i 80 ml THF i 16 timer ved 5°C. Blandingen afkøles til 0°C, hvorpå der tilsættes en opløsning af 2,8 g (2R,3R)-2,3-epoxysmørsyre-N-35 tert-butoxycarbonylmethyl-N-methoxybenzylamid i 20 ml THF, 45
DK 165686B
og blandingen omrøres i 2 timer ved 0-5°C. Molekylsigten frafiltreres, eftervaskes med tetrahydrofuran, og filtratet sættes direkte på en i toluen fremstillet søjle af 250 g silicagel. De inddampede fraktioner, som er elueret med 5 toluen/ethylacetat (70:30), optages i methylenchlorid, vaskes to gange med 1 N svovlsyre, mættet vandig natriumhydrogen-carbonatopløsning og med vand i nævnte rækkefølge, tørres og inddampes. Efter kort—kromatografi på silicagel (toluen, toluen/ethylacetat 60:40) og krystallisation fra methylen-10 chlorid/ether/petroleumsether fås den rene ønskede forbindelse med smp. 85-87°C. (Forbindelsen er identisk med forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 47.)
Eksempel 5 4.
l-p-Methoxybenzyl-3-(S)-(11-(R)-trichlorethoxycarbonyloxy-15 ethyl)-4(S)-carboxylsyre-2-azetidinon 350 mg 1-p-methoxybenzyl-3(S)-(1'-(R)-trichlorethoxycarbonyl-oxyethyl)-4-(S)-tert-butoxycarbonyl-2-azetidinon opløses ved 0°C i 10 ml trifluoreddikesyre. Efter en reaktionstid på 1 time ved stuetemperatur inddampes reaktionsblandingen 20 i højvakuum, og den dannede ønskede forbindelse, som ikke indeholder udgangsmateriale, videreforarbejdes uden rensning. IR-spektrum: bånd bl.a. ved 1768, 1722, 1611, 1584, 1515 og 1035.
Eksempel 55.
25 l-p-Methoxybenzyl-3-(S)-(11-(R)-allyloxycarbonyloxyethyl)-4- (S)-tert-butoxycarbonyl-2-azetidinon
Til en opløsning af 2 g l-p-methoxybenzyl-3-(S)-(l'-(R)-hydroxyethyl)-4-(S)-tert-butoxycarbonyl-2-azetidinon i 24 ml methylenchlorid sættes ved 0°C 24 ml 1 N natriumhydroxid-30 opløsning, 820 mg tetrabutylammoniumhydrogensulfat og 1 ml chlormyresyreallylester, og der omrøres kraftigt. Efter en reaktionstid på 20 og 40 minutter tilsættes yderligere 1 ml chlormyresyreallylester pr. gang. Reaktionsblandingen fortyn- 46
DK 165686B
des med methylenchlorid, den vandige fase isoleres, og det organiske lag vaskes med 5%'s vandig citronsyreopløsning og 8%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning i nævnte rækkefølge, tørres og inddampes. Efter kromatografisk rensning 5 fås den ønskede forbindelse på ren amorf form. IR-spektrum: bånd bl.a. ved 1765, 1745 (sh), 1615, 1593, 1515, 1160 og 1035.
Eksempel 56.
l-p-Methoxybenzyl-3(S)-(1*-(R)-allyloxycarbonyloxyethyl)-10 4(S)-carboxylsyre-2-azetidinon 1,6 g l-p-methoxybenzyl-3-(S)- (1' -(R)-allyloxycarbonyloxy ethyl) -4- (S)-tert-butoxycarbonyl-2-azetidinon opløses ved 0°C i 10 ml trifluoreddikesyre. Efter en reaktionstid på 1 time ved stuetemperatur inddampes reaktionsblandingen 15 i højvakuum, og den fremkomne ønskede forbindelse videre-omsættes uden rensning, [a] = +85 - 1° (1,0% i chloroform).
Claims (16)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af (3S)-3,4-trans- disubstituerede azetidinoner med formlen 0Ro Ir R, -CrH 1 v. Η Η Y 5 <s>|_V 3 4 (I) /-\ 0 r4 hvori Ri betyder hydrogen eller Ci_7~alkyl, R2 betyder hydrogen eller en hydroxyb eskyttelses gruppe, Y betyder gruppen -S(=Q)-R3 eller -S(=0)2-R3, hvori R3 betyder en tertiær C4_7-alkyl-, cycloalkyl-Ci_7-alkyl-, aryl- eller 10 med Ci_7-alkoxy/ Ci_7-alkyl, nitro og/eller halogen substitueret arylgruppe, eller en triaryl-Ci_7-alkyl-gruppe, hvilken tertiære gruppe er bundet til svovlatomet gennem det tertiære carbonatom, eller gruppen -C(=0)-0-R3, hvori R3 har samme betydning som R3 og er forbundet med 15 oxygenatomet i carboxygruppen gennem det tertiære carbonatom, eller betyder en carboxybeskyttelsesgruppe, og R4 betyder hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe R4, og hvori 4-C-atomet i azetidinonringen har R-konfiguration, når Y betyder gruppen -S(=0)-R3 eller -S(=0)3-1^3, og har 20 S-konfiguration, når Y betyder gruppen -C(=0)-0-R3, og l'-C-atomet i sidekæden har R- eller S-konfiguration, når Ri betyder Ci_7-alkyl, ved ringslutning af en forbindelse med formlen 48 DK 165686B H 3 : R, -CH--C (2R) CH -Y 1 \ / I 2 N0 i I di) M, hvori Y og R^ har de under formlen I anførte betydninger, og R4 betyder en egnet aminobeskyttelsesgruppe, og 2-0 5 atomet har R-konfiguration, og, når R^ betyder Ci_7~alkyl, 3-Oatomet har R- eller S-konfiguration, eller af en forbindelse med formlen Η X Ri 3 :/ NCH-C(2R) CH2-Y R'O^ (III) λ 1 /—\ o. RJ hvori Y og R^ har de under formlen I anførte betydninger,
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (3S)-3,4-trans-disubstituerede azetidino-ner med formlen I, hvori Y betyder en gruppe -S(=0)-R3 5 eller -S(=0)2-1¾.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles (3S)-3,4-trans-disubstituerede azetidino-ner med formlen I, hvori betyder hydrogen eller methyl, R2 betyder hydrogen eller en hydroxybeskyttelsesgruppe, Y 10 betyder en gruppe -S(=0)2-1¾ eller -C(=0)-0-R3, hvori R3 henholdsvis R3 betyder tert-C4_7~alkyl eller phenyl, og R4 betyder hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe R4.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at der fremstilles (3S)-3,4-trans-disubstituerede azetidino- 15 ner med formlen I, hvori Y betyder -S(=0)2~R3, og R3 betyder tert-C4_7~alkyl eller phenyl.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at der fremstilles (3S)-3,4-trans-disubstituerede azetidino-ner med formlen I, hvori R2 betyder hydrogen, 2,2,2-tri- 20 chlorethoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, trimethylsilyl eller dimethyl-tert-butylsilyl, R4 betyder hydrogen, 4-methoxybenzyl, 2.4- dimethoxybenzyl, 4-methoxyphenyl eller 3,4-dimethoxy-phenyl, og Y har den i krav 3 angivne betydning.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at der fremstilles (3S)-3,4-trans-disubstituerede azetidino-ner med formlen I, hvori R2 betyder hydrogen, 2,2,2-tri-chlorethoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, trimethylsilyl eller dimethyl-30 tert-butylsilyl, R4 betyder hydrogen, 4-methoxybenzyl, 2.4- dimethoxybenzyl, 4-methoxyphenyl eller 3,4-dimethoxy-phenyl, og Y har den i krav 4 angivne betydning.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af 50 DK 165686B (3S)-3,4-trans-disubstituerede azetidinoner med formlen I, kendetegnet ved, at der anvendes udgangsmaterialer med formlen II, hvori betyder hydrogen eller methyl, Y 5 betyder en gruppe -S(=0)3-83 eller -C(=0)-0-R3, hvori R3 henholdsvis R3 betyder tert-butyl eller phenyl, og R4 betyder 4-methoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 4-methoxy-phenyl eller 3,4-dimethoxyphenyl.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 7 til fremstilling af 10 (3S)-3,4-trans-disubstituerede azetidinoner med formlen I, kendetegnet ved, at der anvendes udgangsmaterialer med formlen II, hvori Y betyder en gruppe -8(=0)3-83.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man gennemfører cycliseringen i nærværelse af tetra-n- 15 butylammoniumfluorid.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man gennemfører cycliseringen i tetrahydrofuran som opløsningsmiddel .
10 R2 betyder en under betingelserne for ringslutningsfremgangsmåden ikke fraspaltelig hydroxybeskyttelsesgruppe, R4 betyder en egnet aminobeskyttelsesgruppe, og X betyder en nukleofug fraspaltningsgruppe, og 2-C-atomet har R-konfiguration, og, når R^ betyder Ci_7-alkyl, 3-Oatomet har R-15 eller S-konfiguration, i et aprotisk organisk opløsningsmiddel under udelukkelse af vand, kendetegnet ved, at man udfører ringslutningen ved hjælp af et tetra-Ci„7-alkyl-ammoniumfluorid ved temperaturer mellem -10°C og stuetemperatur og, om ønsket, omdanner en fremstillet for-20 bindelse med formlen I til en anden forbindelse med formlen I. DK 165686 B 49
11. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 20 man fraspalter en aminobeskyttelsesgruppe R4 med betydningen p-methoxybenzyl med cerium(IV)-ammoniumnitrat.
12. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-10, kendetegnet ved, at man fremstiller l-(2,4-dimethoxybenzyl)- 3- (S) -hydroxymethyl-4- (R) -tert-butylsulf onyl-2-azetidinon.
13. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-11, kende tegnet ved, at man fremstiller 3-(S)-hydroxymethyl-4-(R)-tert-butylsulfonyl-2-azetidinon.
14. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-10, kende tegnet ved, at man fremstiller l-p-methoxybenzyl-3-(S)-30 hydroxymethyl-4- (R) -tert-butylsulf onyl-2-azetidinon. 51 DK 165686B
15. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-10, kendetegnet ved, at man fremstiller l-p-methoxybenzyl-3-(S)-(1' -(R)-hydroxyethyl)-4-(R)-tert-butylsulfonyl-2-azet- 5 idinon.
16. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-11, kendetegnet ved, at man fremstiller 3-(S)-(l’-(R)-hydroxy-ethyl)-4-R-tert-butylsulfonyl-2-azetidinon.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH167883 | 1983-03-28 | ||
| CH167883 | 1983-03-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK169384D0 DK169384D0 (da) | 1984-03-27 |
| DK169384A DK169384A (da) | 1984-09-29 |
| DK165686B true DK165686B (da) | 1993-01-04 |
| DK165686C DK165686C (da) | 1993-05-24 |
Family
ID=4216038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK169384A DK165686C (da) | 1983-03-28 | 1984-03-27 | Fremgangsmaade til fremstilling af (3s)-3,4-trans-disubstituerede azetidinoner |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4614614A (da) |
| EP (1) | EP0126709B1 (da) |
| JP (1) | JPS59181254A (da) |
| DE (1) | DE3484362D1 (da) |
| DK (1) | DK165686C (da) |
| IE (1) | IE57095B1 (da) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0042026B1 (de) * | 1978-02-02 | 1986-01-08 | Ciba-Geigy Ag | 3,4-Disubstituierte Azetidin-2-onverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JPH0649710B2 (ja) * | 1984-08-06 | 1994-06-29 | 藤沢薬品工業株式会社 | アゼチジノン誘導体およびその製造法 |
| EP0179318B1 (de) * | 1984-10-18 | 1989-01-18 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Sterisch einheitliche 2-Azetidinone |
| JPS61267553A (ja) * | 1984-11-29 | 1986-11-27 | Sankyo Co Ltd | アゼチジノン誘導体およびその製法 |
| US4882429A (en) * | 1986-03-03 | 1989-11-21 | Schering Corporation | Stereospecific preparation of (3S,4R,5R)-3-(1-hydroxyethyl)-4-benzoyloxy-azeridinones from L-(-)-theonine |
| US5008404A (en) * | 1988-08-01 | 1991-04-16 | Schering Corporation | Preparation of azetidinones via novel protected intermediates |
| US4963670A (en) * | 1986-03-13 | 1990-10-16 | Schering Corporation | Preparation of azetidinones via novel protected intermediates |
| US4827006A (en) * | 1986-03-13 | 1989-05-02 | Schering Corporation | Preparation of azetidinones via novel protected intermediates |
| US4740595A (en) * | 1986-03-13 | 1988-04-26 | Schering Corporation | Preparation of azetidinones via N-protected oxirancecarboxamide intermediates |
| DE3615520A1 (de) * | 1986-05-07 | 1987-11-12 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 2,3-epoxyamiden |
| FR2609032B1 (fr) * | 1986-12-30 | 1990-01-05 | Centre Nat Rech Scient | Epoxydes fonctionnels enantiomeriquement purs, leur procede de preparation et leur application comme synthons chiraux |
| US5274188A (en) * | 1987-05-04 | 1993-12-28 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of 4-acyloxy-3-hydroxyethyl-azetidinones |
| JPH0623150B2 (ja) * | 1988-11-15 | 1994-03-30 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性３−ヒドロキシブタン酸類の製造方法 |
| US4876365A (en) * | 1988-12-05 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems |
| US5075439A (en) * | 1990-08-17 | 1991-12-24 | Pfizer Inc. | Processes for (3S,4R)-3-[1(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1-oxo-3-thiolanylthio(thiocarbonyl)thio]azetidin-2-ones and intermediates therefor |
| US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| HUP0303917A2 (hu) * | 2001-01-26 | 2004-03-01 | Schering Corporation | Szterin abszorpció inhibitor(ok) kombinációi vérmódosítókkal és ezek alkalmazása vaszkuláris kondíciók kezelésére |
| US7071181B2 (en) * | 2001-01-26 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors |
| PE20020850A1 (es) * | 2001-01-26 | 2002-09-21 | Schering Corp | Utilizacion de compuestos de azetidinona sustituida para tratamiento de la sitosterolemia |
| ES2286233T3 (es) * | 2001-01-26 | 2007-12-01 | Schering Corporation | Combinaciones de inhibidor(es) de la absorcion de esteroles con agente(s) cardiovascular(es) para el tratamiento de afecciones vasculares. |
| EP1671650A1 (en) * | 2001-01-26 | 2006-06-21 | Schering Corporation | Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| AR035739A1 (es) * | 2001-01-26 | 2004-07-07 | Schering Corp | Composiciones farmaceuticas y combinaciones terapeuticas que comprenden secuestrante (s) de los acidos biliares y de inhibidor (es) de la absorcion de los esteroles y el uso de dichas composiciones para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de indicaciones vasculares |
| SK287988B6 (sk) * | 2001-01-26 | 2012-09-03 | Schering Corporation | Composition, oral dosage form and use thereof |
| JP2004532868A (ja) * | 2001-05-25 | 2004-10-28 | シェーリング コーポレイション | アルツハイマー病の処置におけるアゼチジノン置換誘導体の使用 |
| US20030119808A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-06-26 | Schering Corporation | Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects |
| US7056906B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
| MXPA04002573A (es) * | 2001-09-21 | 2004-06-18 | Schering Corp | Tratamiento de xantoma con derivados de azetidinona como inhibidores de la absorcion de esterol. |
| JP4395370B2 (ja) * | 2001-09-21 | 2010-01-06 | シェーリング コーポレイション | ステロール吸収阻害剤を使用して血管炎症を治療または予防する方法 |
| US7053080B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| WO2004043457A1 (en) * | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Schering Corporation | Cholesterol absorptions inhibitors for the treatment of autoimmune disorders |
| US7459442B2 (en) | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| US7192944B2 (en) * | 2003-03-07 | 2007-03-20 | Schering Corp. | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| JP4589919B2 (ja) | 2003-03-07 | 2010-12-01 | シェーリング コーポレイション | 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用 |
| ATE406364T1 (de) | 2003-03-07 | 2008-09-15 | Schering Corp | Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia |
| DE10339168A1 (de) * | 2003-08-21 | 2005-04-28 | Kabelschlepp Gmbh | Kettenlasche für eine Energieführungskette sowie Energieführungskette |
| CA2544309A1 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-26 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55111463A (en) * | 1979-02-21 | 1980-08-28 | Sankyo Co Ltd | Beta-lactam compound and its preparation |
| EP0023887B1 (de) * | 1979-08-01 | 1984-11-07 | Ciba-Geigy Ag | 3-Substituierte bicyclische Azetidinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte, sowie deren Herstellung |
| JPS56142259A (en) * | 1980-03-11 | 1981-11-06 | Sankyo Co Ltd | Beta-lactam compound and its preparation |
| DE3176517D1 (en) * | 1980-04-24 | 1987-12-17 | Beecham Group Plc | Beta-lactam compounds, their preparation and use |
| ATA396081A (de) * | 1980-09-15 | 1983-10-15 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von eine c-acetylgruppe enthaltenden neuen heterocyclischen verbindungen |
| JPS57163362A (en) * | 1981-03-30 | 1982-10-07 | Sankyo Co Ltd | Azetidinone derivative and its preparation |
-
1984
- 1984-03-22 DE DE8484810136T patent/DE3484362D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-03-22 EP EP84810136A patent/EP0126709B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-03-22 US US06/592,312 patent/US4614614A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-03-27 IE IE744/84A patent/IE57095B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-27 DK DK169384A patent/DK165686C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-03-28 JP JP59058518A patent/JPS59181254A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0557979B2 (da) | 1993-08-25 |
| DK169384A (da) | 1984-09-29 |
| IE840744L (en) | 1984-09-28 |
| JPS59181254A (ja) | 1984-10-15 |
| DK169384D0 (da) | 1984-03-27 |
| EP0126709B1 (de) | 1991-04-03 |
| IE57095B1 (en) | 1992-04-22 |
| EP0126709A1 (de) | 1984-11-28 |
| US4614614A (en) | 1986-09-30 |
| DK165686C (da) | 1993-05-24 |
| DE3484362D1 (de) | 1991-05-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK165686B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af (3s)-3,4-trans-disubstituerede azetidinoner | |
| FI84716C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva acyloxiazetidinoner. | |
| KR900001170B1 (ko) | 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티진-2-온 유도체의 제조방법 | |
| US4882429A (en) | Stereospecific preparation of (3S,4R,5R)-3-(1-hydroxyethyl)-4-benzoyloxy-azeridinones from L-(-)-theonine | |
| KR890004560B1 (ko) | 페넴 중간체 및 이의 제조방법 | |
| JP2002513403A (ja) | 医薬品化合物を製造するための選択的なエポキシ化方法 | |
| US4772683A (en) | High percentage beta-yield synthesis of carbapenem intermediates | |
| US4769451A (en) | Synthesis of carbapenems using n-substituted azetidinones | |
| US4559406A (en) | Process for the preparation of aminolactone carboxylic acid | |
| DK161520B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af penemderivater og mellemprodukter til anvendeles ved fremgangsmaaden | |
| GB2138808A (en) | B-amino acid derivatives and their preparation | |
| FI105810B (fi) | (3S,4S)-3-[(1R)-1-trialkyylisilyylioksietyyli]-4-[(1R)-(heterosyklyylitiokarbonyyli)-etyyli]atsetidin-2-onijohdannaisten käyttö karbapeneemiantibioottien valmistuksessa | |
| US4895939A (en) | High percentage β-yield synthesis of carbapenem intermediates | |
| RU2024528C1 (ru) | Способ получения стереоспецифического соединения | |
| US5075439A (en) | Processes for (3S,4R)-3-[1(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1-oxo-3-thiolanylthio(thiocarbonyl)thio]azetidin-2-ones and intermediates therefor | |
| US4973687A (en) | Synthesis of carbapenems using N-substituted azetidinones | |
| US5721360A (en) | Process for the preparation of a thiazoline-azetidinone | |
| KR100209298B1 (ko) | 새로운 아민고리 화합물 | |
| FI70717B (fi) | 2-azetidinderivat foer anvaendning som mellanprodukter vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara penemderivat | |
| Gill et al. | Reaction of α-amino esters and α-amino ester imines with thiiranium ion intermediates. Application to the synthesis of new potential aminopeptidase inhibitors and mechanistic implications | |
| JPH0657683B2 (ja) | 光学活性アミノ酸誘導体 | |
| SE453083B (sv) | Forfarande for framstellning av azetidinonettiksyraderivat | |
| JP3059475B2 (ja) | ２―アゼチジノン誘導体の製造方法 | |
| JPS6187661A (ja) | 光学的に活性なアシルオキシアゼチジノン及びその製造方法 | |
| JPH07258205A (ja) | １−ブテニルスルフィド誘導体およびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHB | Application shelved due to non-payment | ||
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |