JPH0532667A - ２−アルキルチオペン−２−エム−３−カルボキシル酸抗生物質製造中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ２−アルキルチオペン−２−エム−３−カル
ボキシル酸抗生物質の製造に有用な中間体を提供する。 【構成】 式 〔式中、Ｒ^１は除去可能な保護基または薬学上許容され
うるエステル部分を示す〕の化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は抗生物質として有益な２−不飽和
−アルキルチオ−ペン−２−エム−３−カルボキシル酸
（Ｉ）及び薬学的に許容されうるその塩及びエステルに
関する。

【化２】 式中のＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ は各々独立して、水素；
炭素数１〜６の置換及び非置換のアルキル、アルコキ
シ、アルケニル；炭素数３〜６の置換及び非置換のシク
ロアルキル；ハロ（クロル、フルオロ、ブロム）；ベン
ジルの如き炭素数７〜１４の置換及び非置換のアラルキ
ル；フェニルの如き置換及び非置換のアリール；置換及
び非置換の複素環アリール、複素環基、複素環アルキル
（複素環は酸素、窒素、イオウから選択した１個以上の
原子を有する４〜６員環であり、アルキル残基は、炭素
数１〜６を有する）から選択され；Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、
Ｒ⁴における置換基はハロ（クロル、ブロム、フルオ
ロ、ヨウド）、ヒドロキシル、アルコキシル、シアノ、
カルボキシル、カルバモイル、アミノ及び上述のＲ¹ 、
Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴で定義したものから選択された基；ｎ
は０又は１であり；Ｗは−COR⁵、CN及びSO₂C₆H₅ から選
択しうる電子吸引基；Ｒ⁵ は水素；炭素数１〜６の置換
及び非置換のアルキル；フェニル及びベンジルの如き炭
素数６〜１４の置換及び非置換のアリール、及びアラル
キル；炭素数３〜６の置換及び非置換のシクロアルキ
ル；置換及び非置換の複素環アリール、複素環基、複素
環アルキル（複素環は酸素、窒素、イオウから選択した
１個以上の原子を含む４〜６員環であり、アルキル残基
は炭素数１〜６を有する）；あるいはＲ⁵ は−OR⁶ 、−
NR⁷R^{8または−SR9} であり；ここでＲ⁶ は水素；炭素数
１〜６の置換及び非置換のアルキル又はアルケニル；あ
るいは薬学上許容されうるエステルとして−CO₂R₆ を定
める置換及び非置換の基であり、たとえばＲ⁶ はフタリ
ジル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イルメチル；Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ は各々独立して水素；炭
素数１〜６の置換及び非置換のアルキル；ベンジルの如
き炭素数７〜１４の置換及び非置換のアリール又はアラ
ルキル；置換及び非置換の複素環アリール、複素環基、
複素環アルキル（上述の如く定義したもの）から選択さ
れ；Ｒ⁹ は水素を除く上述のＲ⁷ 、Ｒ⁸ で定義した基か
ら選択され；上述で定義した残基における置換基はハロ
（クロル、ブロム、フルオロ、ヨウド）、ヒドロキシ
ル、アルコキシル、シアノ、カルボキシル、カルバモイ
ル、アミノ及び上述のＲ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ で定義し
た基から選択したもの；Ｒ³ はまたＷでもよい；環外イ
オウ原子と結合した不い、そしてＷは前述で定義したも
のである。

【０００２】本発明は又、上述の式Ｉのペネム抗生物質
の製造方法に関する。この方法は適切なる置換２−チオ
ペナム１と塩基の存在下でのミカエル試薬（Michael)と
の反応を特徴としている。

【化３】 式中のＲ¹ 及びＲ² は前述で定義したもの、Ｒは除去可
能な保護基である。本発明は又、６−及び６，６−ジ置
換−２−置換チオ−ペン−２−エム−３−カルボキシル
酸Ｉａ：

【化４】 それらの薬学上許容されうる塩およびエステルで抗生物
質として有用なものの製造方法に関する。式中のＲ¹ 、
Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＷは前述した通りである。

【０００３】新規抗生物質の必要性が依然として続いて
いる。しかし残念ながら、多くの従来の抗生物質は安定
した効力を有していない。これは広範囲に連続使用する
と、病原菌の抵抗菌株が生じるためである。加うるに、
既知抗生物質は、特定の微生物に対してのみ有効である
という有利益性を有する。したがって新規抗生物質の探
求が続いているわけである。そこで本発明の目的は、動
物及びヒトの治療及び無生物系に用いるのに有益な新規
抗生物質を提供する事にある。これらの抗生物質は、
Ｓ．アウレウス（S.aureus) 、ストレプトマイセス ピ
オゲネス（Strep. pyogenes) 、Ｂ．ズブチリス（B.
subtilis) の如きグラム陽性菌、Ｅ．コーリ（E. coli)
、シュードモナス（Pseudomonas ) 、プロテウス モ
ルガニ（Proteus morganii) 、セラチア（Serratia)
、クレブシーラ（Klebsiella) の如きグラム陰性菌を
含む広範な病原菌に対して効力がある。更に本発明の目
的は、これら抗生物質及び無毒性の薬学上許容されうる
その塩及びエステル、の製造方法、これらの抗生物質を
含有する薬剤組成物、これら抗生物質及び組成物がその
効力を有する場合、これを投与する事を特徴とする治療
法を提供する事である。

【０００４】本発明は又、既知ペネム抗生物質（７）の
製造に有益な置換２−チオキソペナムの製造方法にも関
する。当方法は十分な抗菌活性に必要な正しいエナンチ
オマー状態にある化合物７を製造するためエナンチオマ
ーとして特異的に行なう事が出来る。

【化５】

【化６】

【０００５】式中、Ｒ⁶ とＲ⁷ は各々独立して、水素、
R⁹NH−（Ｒ⁹ はアシル、又はＨ）；炭素数１〜６の置換
及び非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル；フェ
ニルき如き置換及び非置換のアリール；Ｏ、Ｎ、Ｓから
選択した１〜４個のヘテロ原子を有する置換及び非置換
の複素環基、複素環アリール；置換及び非置換のシクロ
アルキル、シクロアルケニルから選択され；上述の置換
基は、ハロ（クロル、ブロム、フルオロ、ヨウド）、ヒ
ドロキシル、シアノ、カルボキシル、アミノ、及び上述
のＲ⁶ ／Ｒ⁷ で定義したものの中より選択したものであ
る。Ｒ⁶ 及びＲ⁷ は後に詳細に示すが、前述の定義にお
ける「アシル」とは、関連の二環性β−ラクタム抗生物
質の分野、例えばペニシリン類及びセファロスポリンの
分野において効果がある事が知られているアシルを意味
する事に注意されたい。この点に関し、米国特許４，２
２６，８６６（１９８０年１０月７日発行）中に記載さ
れているアシルの定義を参照してここに示す。又、Ｒ⁶
とＲ⁷ に関しては、Ｒ⁶ ／Ｒ⁷ で示される反応性官能
基、例えばアミノ、ヒドロキシル、カルボキシル等は、
ｐ−ニトロベンジロキシカルボニル、２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニル及びトリオルガノシリル（オ
ルガノ基は炭素数１−６のアルキル、フェニル、フェニ
ルアルキルから選択したもの）の如き従来の保護基によ
り保護出来る。

【０００６】Ｒ² 基は潜在的に以下に示す如き、安定な
カルボニウムイオンを形成する基である。すなわち、ト
リチル；（−C(C₆H₅)₃) ；ビス（メトキシフェニル）メ
チル、

【化７】 ２−（ジフェニル）イソプロピル、

【化８】 ２，４−ジメトキシベンジル、

【化９】 等である。Ｍは銀、タリウム、水銀等のチオフィリック
金属である。

【０００７】Ｒ¹ はアリル、ｐ−ニトロベンジル又は、
ピバロイロキシメチル、ピバロイロキシエチル、エトキ
シカルボニロキシメチル、フタリジルの如き生物学的に
除去可能な基等の除去可能保護基である。又Ｒ¹ は従来
から用いられている多くの保護基又は古典的（ペニシリ
ン及びセファロスポリン）及び非古典的（例えばカルバ
ペネム、ペネム）β−ラクタム抗生物質の分野で知られ
ている薬学的に許容されうるエステルから選んだもので
ある。（例えば、このようなエステル残基を記述する範
囲で、ここに参照として記した米国特許４，２２６，８
６６を参照）。

【０００８】Ｘは置換またはと非置換の；フェノキシ、
アルコキシ、フェニルチオ、炭素数２〜７のアルキルチ
オ；ハロ（クロル又はブロム）；置換基は例えばクロ
ル、ニトロ、メチル等である。以下に定義するＲ⁸ は、
中でも、置換及び非置換の：アルキル、アリール、複素
環アリール、複素環基であり、その置換基は、アミノ、
シアノ、アミジノ、カルバモイル、ヒドロキシル、アシ
ル、アシロキシ、カルボキシ、等から選択したものであ
る。

【０００９】前述でＲ¹ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ に関しての
定義を含む最終的なペネム７は以下に示す発行物及び出
願中の米国特許出願中に記述されておりこれら全ては７
の定義及び抗生物質としての利用性の目的でここに参照
している。すなわち、米国特許第４，２６０，６１８
（１９８１年４月７日）；米国特許４，２１５，１２４
（１９７９年８月１５日）；英国特許出願Ｇ．Ｂ．２０
１３６７４Ａ（１９７９年８月１５日）、英国特許出願
Ｇ．Ｂ．２０４２５２０（１９８０年９月２４日）米国
特許出願番号、３５３，４５１（１９８２年３月１日提
出）、３５３，４５４（１９８２年３月１日提出）、３
５３，４５３（１９８２年３月１日提出）、３７３，０
０８（１９８２年４月２９日提出）。

【００１０】適切に置換された２−チオキソペナム５の
対応する２−ＳＲ⁸ −ペン−２−エム−３−カルボキシ
ル酸６への変換工程は既知であり、最終の保護基脱離工
程６→７も知られている。

【化１０】 式中、R⁸X⁰はアルキル化剤で、Ｘ⁰ は例えばブロム、ヨ
ウド；Ｒ⁸ は上述で定義した如く、シアノメチル、シア
ノエチル、等である。更にＲ⁸ に関しては後述する。５
の製造及び６への変換に関しては英国特許出願Ｇ．Ｂ．
２０７４５６３又はJ. Chem. Soc. Chem. Commun. No.
１３、７１３−７１４（１９８２年）を参照としてここ
に記す。

【００１１】上述の先の方法（Ｒ⁶ が水素、Ｒ⁷ が保護
されたヒドロキシエチル）において、チオキソペナムは
Ｃ₅ −Ｃ₆ 位がシス配位である、明白に異なった方法で
製造されている。これは２種の因子の結果である。すな
わち第１に、３−置換−４−アルキルチオアゼチジノン
中間体はＣ₃ −Ｃ₄ トランス配位で得られ、第２に、閉
環工程にはＣ₄ 炭素で反転を引き起こす置換を含んでい
る。このように、シス−チオキソペナムの既知のアルキ
ル化は望ましくない、抗菌性の低い５，６−シス−２−
アルキルチオペナムを製造する事になり、熱平衡により
５，６−トランス−ペネムを含む混合物となる。本発明
は、チオキソペナム及びアルキルチオペネムへの変換を
通じて、中間体アゼチジノン上の置換基の立体化学的保
全を保つ。こうして６−アミノ−ペニシラン酸より誘導
したアゼチジノン核から好適な５Ｒ，６Ｓ−６（１−Ｒ
−ヒドロキシエチル）ペネムを提供する事が出来る。

【００１２】本発明の工程は、次の製造工程図で都合よ
く概略される。

【化１１】

【化１２】

【００１３】上に示す製造工程図について記述すれば、
出発物質のアゼチジノン１は既知物質であり、既知の方
法で容易に製造できる。代表的なＲ⁶及びＲ⁷ は後述す
る。出発物質１におけるＲ² はカルボニウムイオンを形
成するものでなければならない。Ｒ² の好適なものは、
トリチル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル、２，
４−ジメトキシベンジルなどであり、最適なものはＲ²
がトリチルである。上に定義した如く最適なＲ¹ はアリ
ル、ｐ−ニトロ−ベンジルなどである。１から２への変
換は１をベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ等の溶
媒中、粉末水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ｔ−ブ
トキシカリウム、トリトンＢ（Triton B) など、及び１
８−クラウン−６又はテトラアルキルアンモニウム塩な
どの存在下、アリルブロモ酢酸、ｐ−ニトロベンジルブ
ロモ酢酸などの如きブロモ酢酸エステルと、０°〜８０
℃にて０．５〜４時間反応せしめて行なう。

【００１４】２から３への変換は、２をメタノール、エ
タノール、ブタノール等又はメタノール−メチレンクロ
ライドなどの混液の如き溶媒中、ピリジン、ピコリン、
ルチジン、４−ジメチルアミノピリドン、等の存在下、
銀、水銀、タリウム、硝酸塩、トリフレート（triflat
e) 、酢酸塩などの如きチオフィリック（thiophilic)金
属塩試薬と０〜６０℃で０．１〜３時間反応せしめて行
なう。最適のチオフィリック金属は銀であり最適銀試薬
は硝酸銀である。３から４への変換は３をメチレンクロ
ライド、ベンゼン、テトラヒドロフランなどの如き溶媒
中、ピリジン、ピコリン、ルチジン、４−ジメチルアミ
ノピリジン等の存在下、式：

【化１３】 （式中Ｘ′＝クロル、ブロム、Ｘはたとえばアリロキ
シ、アリールチオ、アルキルチオ、アルコキシ、ハロゲ
ンである）のハロチオカルボネートエステルと０−３０
℃で０．５〜２時間反応せしめて行なう。（上述のアル
キルは炭素数１〜６、アリールはフェニルである）。

【００１５】一般に、４から５への環化は、塩基の存在
下で行なう。例えば、４から５への環化は、４をテトラ
ヒドロフラン、トルエン、エーテル、ジオキサンなど、
又はその混合物中、リチウムヘキサメチルジシラジド、
リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リ
チウムトリエチルメトキサイド、水素化ナトリウム、ｔ
−ブトキシカリウム等の存在下、ヘキサメチルホスホラ
ミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭ
Ｆ）等を存在せしめて、−７８℃〜２３℃で０．１〜８
時間反応せしめて行なう。あるいは、４から５への変換
は、４をメチレンクロライド、クロロホルム、テトラヒ
ドロフラン、ベンゼン等の溶媒中、１，８−ジアザビシ
クロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ−〔４．３．
０〕ノン−５−エン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）
ナフタレン等の存在下、２０°〜８０℃で１〜１８時間
反応せしめて行なう。

【００１６】５から６への変換は、２−チオキソペナム
をメチレンクロライド、ジメトキシエタン、ジメチルホ
ルムアミド、等の溶媒中、−２５°〜１００℃でアルキ
ル化剤 R⁸X（Ｒ⁸ はアルキル、アルケニル、アラルキ
ル、複素環アラルキル、アルキニル、複素環基；Ｘ⁰ は
ハロ、アリールスルホネート、トリフルオロメチルスル
ホネートなどの如き脱離基）又はアルカノール、ジエチ
ルアゾジカルボキシレート、トリフェニルホスフェンな
どと反応せしめて行なう。

【００１７】最終の保護基脱離工程６→７は、加水分
解、水素添加の如き従来の方法で行なう。典型的には、
Ｒ¹ がｐ−ニトロベンジルの場合６をジオキサン−水−
エタノール、テトラヒドロフラン−水性りん酸水素二カ
リウム−イソプロパノールなどの如き溶媒中、１〜４気
圧の水素圧で、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム、
等の触媒の存在下、０〜５０℃で０．５〜４時間反応せ
しめて７を得る。

【００１８】Ｒ¹ がアリルの場合、Jeffrey 及びMcComb
icの方法、J. Org. Chem. ４３、５８７（１９８２）で
エステルを除去する。典型的には、ペネムアリルエステ
ルをメチレンクロライド、酢酸エチル、テトラヒドロフ
ランの如き溶媒中カリウム又はナトリウム２−エチルヘ
キサノエート及び触媒量のテトラビストリフェニルホス
フィンパラジウム（０）と、室温で１５分〜１時間攪拌
する。ペネムのカリウム塩は一般に、溶液中で沈殿する
か又は、Et₂Oを加えて沈殿せしめ、濾過して取る。Ｒ⁷
が保護されたヒドロキシアルキル基の場合、ヒドロキシ
保護基は、エステル保護基の除去以前又は同時に除去出
来る。典型的には保護基がtert−ブチルジメチルシリル
の場合、脱エステル化に先立って、テトラヒドロフラン
中１０eqの氷酢酸で緩衝化した３eqのテトラブチルアン
モニウムフルオライドと２３℃で２４〜７２時間反応せ
しめて除去する。ヒドロキシ保護基が、ｐ−ニトロベン
ジロキシカルボニルでエステル基がｐ−ニトロベンジル
の場合、水素添加（上述）により同時に除去する。

【００１９】出発物質の製造

【化１４】 出発物質１は既知物質であり、既知の方法で製造する。
最適な場合は、Ｒ⁶ ＝Ｈ、Ｒ⁷ が上述の如く、炭素数１
〜６のアルキル；例えば CH₃CH(OH)の如きヒドロキシル
置換アルキル、（この場合ヒドロキシル基は、典型的に
はｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などの如き
トリオルガノシリル基で保護する）の化合物である。ラ
セミ体トリメチルチオアゼチジノン１は英国特許番号
２，０４２，５１４（１９８０）（前述で参照してあ
る）に従って製造する。好適なアゼチジノン１（Ｒ⁶ ＝
Ｈ、Ｒ⁷ ＝保護基を付けたヒドロキシエチル）は A.Yos
hida、T. Hayoshi、N. Takeda 、S. Ohda 、E. Olikiの
方法、Chem. Pharm. Bull. ２９、２８９９（１９８
１）により６−ＡＰＡから製造出来る。F. DiNinnoの方
法、米国特許４，１６８，３１４（１９７９）、J. Or
g. Chem.４２、２９６０（１９７７）によれば、ＴＢ
ＤＭＳの代りに、ＯＨをｐ−ニトロベンジル（ＰＢＮ）
保護基を用いて製造している。これらの発行物は全て参
照としてここに記載される。その他代表的なＲ⁶ 、Ｒ⁷
を以下に示す。

【００２０】Ｒ⁶ 及びＲ⁷ の定義

【化１５】

【００２１】Ｒ⁸ の定義 代表的なＲ⁸ は次のとおりである。 CH₃ 、-CH₂CH₃ 、-CH₂CONH₂ 、CH₂CN 、CH₂CH₂OH、CH₂C
H₂CN、CH(Me)CH₂CONH_{2、CH(Me)CH2}CN 、CH₂(CH₃)CHCN、

【化１６】 CH₂CO₂R 、（Ｒ＝Me、Et、アリル、又は医薬として適当
なエステル）

【００２２】最適の２−チオキソペナムは環の６位に１
−ヒドロキシエチル置換基を有するものである。これら
のチオキソペナムにおける最適の配位は８Ｒ、６Ｓ、５
Ｒである。

【化１７】

【００２２】本発明の好適な２−チオキソペナムの製造
に関し、その製造を以下の製造工程図に特異的に示す。

【化１８】 Ｒ＝ｔ−ブチルジメチルシリル φ＝フェニル Ｒ¹ ＝CH₂-CH=CH₂又はｐ−ニトロベンジル（ＰＮＢ）

【００２３】工程Ｉ： 好適な方法としては、（３Ｒ，
４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−１−（tert−
ブチルジメチルシリロキシ）エチル］−２−アゼチジノ
ン（１）をＤＭＦ溶媒中、ナトリウムトリフェニルメチ
ルメルカプチドと０℃で４５分間攪拌して反応せしめ、
（３Ｓ，４Ｒ）−４−トリフェニルメチルチオ−３−
［（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリロキシ）エ
チル］−２−アゼチジノン（２）を単離する。又は中間
体（２）は１をメタノール性ナトリウムメトキサイド
中、トリメチル−メルカプタンと反応せしめても製造で
きる。

【００２４】工程II： トリチルチオアゼチジノン２を
ベンゼン溶媒中、ジシクロヘキシル−１８−クラウン−
６の存在下１．５当量のアリルブロモ酢酸及び粉末カリ
ウムと室温で４時間反応せしめる。出来た、（３Ｓ，４
Ｒ）−１−（アリロキシカルボニル）メチル−３−
［（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリロキシ）エ
チル］−４−トリフェニルメチルチオ−２−アゼチジノ
ン（３）を常法により単離する。又はｐ−ニトロ−ベン
ジルブロモ酢酸をアリルブロモ酢酸に代えて反応せしめ
る事が出来る。

【００２５】工程III ： アゼチジノン３をメタノール
溶媒中、ピリジンの存在下、硝酸銀のメタノール溶液と
０℃で０．５時間反応せしめる。水溶性塩を除去した
後、銀チオレート４を含む混合物をそのまま次の工程に
用いるが、常法により精製する事も出来る。例えば、薄
層クロマトグラフィーにより精製する。用いた溶媒のメ
タノールは最初のトリチルカルボニウムイオンと反応せ
しめてトリチルメチルエーテルを製造するために二重の
目的を持つ。この場合銀チオレートから分離する必要は
ない。これは工程IVに用いる試薬に対して不活性であ
り、後に都合よく分離できるためである。４−トリチル
チオアゼチジノンから銀チオレートを製造する方法及び
そのアシル化は、英国特許２，０４２，５２０Ａ（上で
参照）中に記述されている。本発明は、この先の工程Ｖ
における環化反応の中間体４を与えるアゼチジノン−１
−イル酢酸エステルの４−ジチオカルボネートエステル
を特異的に製造する工程を採用している。

【００２６】工程IV： 工程III で得られた粗製チオレ
ートを、メチレンクロライド溶媒中、ピリジンの存在
下、フェノキシチオカルボニルクロライドと０℃で２０
分反応せしめてチオアシル化する。ここで用いたクロロ
チオカルボネートエステルは限定しないが脱離基Ｘはチ
オアシル化反応条件下で除去され、副反応か起きる程反
応性が高くてもいけないし、工程Ｖにおいて置換が困難
な程不活性であってはならない。Ｘで好適なものはフエ
ノキシ及び置換フエノキシであるが、アルコキシ、アル
キルチオ、アリールチオを用いてもよい。反応に触媒作
用を及ぼすため、０．１〜１．０当量のピリジン又は同
類有機塩基を用いる。好適な場合、次の工程に用いるた
めのフエノキシチオカルボニル誘導体５を精製する必要
はない。特に反応に精製した銀チオレートを用いる場合
はその必要がない。

【００２７】工程Ｖ： 精製した（３Ｓ，４Ｒ）−１−
（アリロキシカルボニル）メチル−３−［（Ｒ）−１−
（tert−ブチルジメチルシリロキシ）エチル］−４−フ
ェノキシ−（チオカルボニル）−チオ−２−アゼチジノ
ン（５）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
（ＤＭＩ）を含む無水テトラヒドロフラン中、良好な塩
基、２７５当量のリチウムヘキサメチルジシラジドと−
７８℃で反応せしめる。この場合、窒素ガス下で行なう
と反応は均一に進行する。５〜１５分後、混合物を希塩
酸で中和するが、他の、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、緩衝液等を用いる事が出来、目的
とする２−チオキソペナム７を得る。最初の生成物がチ
オレートアニオン６であるので、もし必要なら、そのま
まアルキル剤と反応せしめ、直接ペネム誘導体を製造す
る。又はジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）の如き強
有機塩基により、室温で５から７への環化をゆっくり進
行せしめる。

【００２８】好適な工程は、ヒドロキシ基をｔ−ブチル
ジメチルシリル基で保護するが、この基の存在は反応の
全ての工程で必要であるわけではない。チオキソペナム
（７）からアルキル化の前後で都合よく除去できるし、
反応の初期に（例えば３から）除去出来、（６）への環
化の直前にトリメチルシリルの如きもつと容易に加水分
解の出来る基で置換出来る。次の製造工程図では式Ｉの
化合物の製造法を概略する。

【化１９】

【化２０】

【００２９】上に示し工程図を記述すれば、２−チオキ
ソペナム１は、上述の参照におけるDiNinno, Leanza, R
atcliffeによる出願、及び英国特許出願ＧＢ２０７４５
６３又はJ. Chem. Soc. Chem. Comm．No. １３、７１３
−７１４（１９８２）の方法に従ってラセミ体又はエナ
ンチオマーとして純粋に製造する。塩基介在の、チオキ
ソペナム１と電子欠乏オレフィン、アレン、アセチレン
との反応により新規ペネムＡ及び既知ペネムＢが得られ
る。求電子試薬及び電子欠乏受容体の反応は一般にミカ
エル（Michael)型反応と言われる。（Merck Index 第９
版、ＯＮＲ−６０ページ参照）。上述の如のチオキソペ
ナム１のミカエル（Michael)型反応により、２種の一般
反応形に分けられる。すなわち（ａ）電子欠乏物質（一
般にミカエル受容体として知られる）への付加、（ｂ）
付加−除去反応、脱離基Ｘの除去を調節するようにミカ
エル受容体は適切に置換される。Ｘは典型的には、ブロ
ム、ヨウド、スルホニロキシ、ホスホリロキシなどであ
る。アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、メタノール、トルエンなどの如き
溶媒中で１と−７８°〜８０℃で数分〜７２時間反応せ
しめるのに、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチル
アミン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジアザ
ビシクロオクタン（ＢＡＢＣＯ）、水素化ナトリウム、
リチウムヘキサメチルジシラジドの如き塩基が用いられ
る。電子欠乏オレフィン、アレン、アセチレンは既知で
あり合成試薬として用いられる。以下に明白に記述する
が、このリストは本発明の範囲を限定するものではな
い。加うるに、ミカエル受容体の性質は２種の一般的な
環性、すなわち電子吸引基が環内でも環外でもあり得
る。式４，６，７で示す如くチオキソペナム（１）の反
応は生成物のジアステレオマー混合物を与えるが、式
１，２，５の反応はオレフィンの幾何異性混合物を与え
る。式２においてＷ＝ＣＮの場合Ｚ−オレフィンのみ優
性で結果としてチオキソペナムのアセチレンへの付加は
主としてトランス付加となる。

【００３０】Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＷは前述て定
義したものであり、Ｒはアリル、ｐ−ニトロベンジル、
ｏ−ニトロベンジル、アセトニルなどから選択したエス
テル保護基である。好適な基はＲ¹ ＝(R)MeCH(OR′) 、
Ｒ′＝tert−ブチルジメチルシリル及び水素、Ｒ₂ ＝
Ｈ、Ｒ＝アリル、Ｒ³ とＲ⁴ ＝Ｈ、CH₃ そしてＷ＝CN、
CONH₂ である。

【００３１】ペネムエステルＡ及びＢの酸化は既知の方
法で場合よく行なう事が出来る。例えば次の米国特許出
願（Merck 社に譲渡）参照。酸化的変換の程度にここで
は参照している。 1. 米国特許出願番号３５３，４５２、 １９８２年３
月１日出願。 2. 米国特許出願番号３５３，４５１、 １９８２年３
月１日出願。 3. 米国特許出願番号３５３，４５０、 １９８２年３
月１日出願。 4. 米国特許出願番号３５３，４５４、 １９８２年３
月１日出願、及び 5. 米国特許出願番号３５３，４５３、 １９８２年３
月１日出願。 この中でＡ又はＢは、１．０〜１．５当量の、ｍ−クロ
ロ過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリ
ウムなどの如き酸化剤と、ジクロロメタン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどの如き不活性溶媒中、−７８
°〜２３℃で数分〜数時間反応せしめる。ペネムＡ及び
Ｂの、生物学的に活性な形Ｉ及びＩａへの保護基の脱離
は既知の方法で行なう。

【００３２】Ｒ¹ 又はＲ² が保護基を付けたヒドロキシ
アルキル基の場合、ヒドロキシ保護基はエステル保護基
の脱離に先立ち、あるいは同時に除去してもよい。典型
的には保護基がtert−ブチルジメチルシリルの場合、脱
エステル化の前に、テトラヒドロフラン中１０eq. の氷
酢酸で緩衝化した３eq. のテトラブチルアンモニウムフ
ルオライドと２３℃で２４−７２時間反応せしめて除去
する。ヒドロキシ保護基がｐ−ニトロベンジロキシカル
ボニルでエステル基がｐ−ニトロベンジルの場合は水素
添加により（下述）同時に除去する。Ｉ及びＩａへの最
終的な保護基の脱離は、加水分解又は水素添加により常
法に従って行なう。典型的にはＡ及びＢは、Ｒがｐ−ニ
トロベンジルの場合、ジオキサン−水−エタノール、テ
トラヒドロフラン−りん酸水素二カリウム水−イソプロ
パノール等の系中、パラジウム−炭素、水酸化パラジウ
ムなどの如き触媒の存在下１〜４気圧の水素圧で０〜５
０℃にて０．５〜４時間水素添加してＩ又はＩａを得
る。

【００３３】Ｒがアリルの場合、Jeffrey 及びMcCombie
の方法、J. Org. Chem. ４３、５８７（１９８２）、に
より除去する。典型的にはペネムアリルエステルをメチ
レンクロライド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等の
溶媒中、カリウム又はナトリウム２−エチルヘキサノエ
ート及び触媒量のテトラキストリフェニルホスフィンパ
ラジウム（Ｏ）と周囲温度で１５分〜１時間攪拌する。
一般にペネムのカリウム塩は溶液中で沈殿するか又は E
t₂O を加えて沈殿せしめ、濾過して取る。

【００３４】出発物質の製造 １ の製造を次の製造工程図で概略する。

【化２１】

【００３５】上の製造工程図を記述すれば、まず、出発
物質のアゼチジノン１ａは既知物質であり、既知の方法
で製造出来る。代表的なＲ¹ 及びＲ² は後述する。出発
物質１ａ中のＲ⁰ はカルボニウムイオンを形成するもの
である必要がある。Ｒ⁰ の好適なものは、トリチル、ビ
ス（ｐ−メトキシフェニル）メチル、２，４−ジメトキ
シベンジル等である。最適なＲ⁰ はトリチルである。上
に定義した如く、最適なＲはアリル、ｐ−ニトロベンジ
ルなどである。１ａから２ａへの変換は１ａをベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ＤＭＦなどの溶媒中、粉末水
酸化カリウム、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウ
ム、トリトン（Triton) Ｂ等及び１８−クラウン−６又
はテトラアルキルアンモニウム塩の存在下、アリルブロ
モアセテート、ｐ−ニトロベンジルブロモアセテートな
どの如きブロモ酢酸エステルと０〜８０℃で０．５〜４
時間反応せしめて行なう。

【００３６】２ａから３ａの変換は、２ａをメタノー
ル、エタノール、ブタノールの如き溶媒中、又はメタノ
ール−メチレンクロライドなどの如き混合溶媒中、ピリ
ジン、ピコリン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリド
ン等の存在下、チオフィリック金属塩試薬（金属は銀、
水銀、タリウム等で、塩部分は硝酸塩、トリフレート、
酢酸塩等である）と、０〜６０℃で、０．１〜３時間反
応せしめて行なう。最良のチオフィリック金属は銀で最
適の銀塩は硝酸銀である。

【００３７】３ａから４ａへの変換は３ａをメチレンク
ロライド、ベンゼン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、
ピリジン、ピコリン、ルチジン、４−ジメチルアミノピ
リジン等の存在下、式

【化２２】 （式中のＸ′＝クロル、ブロム、Ｘはアリロキシ、アリ
ールチオ、アルキルチオ、アルコキシ、ハロ）のハロチ
オカルボネートエステルと０〜３０℃で０．５〜２時間
反応せしめて行なう。〔前述のアルキルは炭素数１〜
６、アリールはフェニルである〕。

【００３８】一般に、４ａから１への環化は塩基の存在
下で行なう。例えば、４ａから１への環化は４ａをテト
ラヒドロフラン、トルエン、エーテル、ジオキサン等の
溶媒中、又はその混合溶媒中、又はその混合溶媒中、リ
チウムヘキサメチルジシラジド、リチウム２，２，６，
６−テトラメチルピペリド、リチウムトリエチルメトキ
サイド、水素化ナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム等の
存在下、ヘキサメチルホスホラミド、１，３−ジメチル
−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）等を存在せしめ、−
７８°〜２３℃で０．１〜８時間反応せしめて行なう。
又は、４から５への変換は、４ａをメチレンクロライ
ド、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン等の
溶媒中、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ
ク−７−エン、ジイソプロピルエチルアミン、１，５−
ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン、１，８
−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等の存在下、２０
°〜８０℃で１〜１８時間反応せしめて行なう。出発物
質１ａは既知物質であり、既知の方法で製造する。最適
の場合、Ｒ¹ ＝Ｈ、Ｒ² は上述した通りであり、たとえ
ば炭素数１〜６のアルキル、例えば CH₃CH(OH)の如きヒ
ドロキシル置換アルキル（ヒドロキシル基は典型的に
は、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などの如
きトリオルガノシリル基で保護する）の化合物である。
ラセミ体トリチルチオアゼチジノン１はここに参照した
英国特許番号２，０４２，５１４（１９８０）の方法に
従い製造する。好適なキラルアゼチジノン１（Ｒ¹ ＝
Ｈ、Ｒ² ＝保護基を付けたヒドロキシエチル）は６−Ａ
ＰＡから、A. Yoshida、 T. Hayoshi、N. Takeda 、S.
Ohda 、E. Olki の方法で、Chem. Pharm. Bull.２９、
２８９９（１９８１）；又は F. DiNinno 、米国特許
４，１６８，３１４（１９７８）及びJ. Org. Chem.
４２、２９６０（１９７７）の方法によりＯＨ基にＴＢ
ＤＭＳの代りにｐ−ニトロベンジル（ＰＢＮ）保護基を
付けて反応せしめて製造する。これらの刊行物は全てこ
こに参照して記載してある。他の代表的Ｒ¹ 、Ｒ²は以
下に記載する。 Ｒ¹ 及びＲ² の定義

【化２３】

【００３９】最適の２−チオキソペナムは、環の６位に
１−ヒドロキシエチル置換基を有する。これらチオキソ
ペナムの最適配位は８Ｒ、６Ｓ、５Ｒである。

【化２４】

【００４０】好適な本発明の２−チオキソペナムの製造
に関し、その製造を以下の製造工程図に記す。

【化２５】 Ｒ＝ｔ−ブチルジメチルシリル φ＝フェニル Ｒ¹ ＝CH₂CH ＝CH₂ 又はｐ−ニトロベンジル（ＰＮＢ）

【００４１】工程Ｉ： （３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキ
シ−３−［（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチルシリロ
キシ）エチル］−２−アゼチジノン（１）を、ＤＭＦ溶
媒中、ナトリウムトリフェニルメチルメルカプチドと０
℃で４５分間反応せしめ、（３Ｓ，４Ｒ）−４−トリフ
ェニルメチルチオ−３−［（Ｒ）−１−（tert−ブチル
ジメチルシリロキシ）エチル］−２−アゼチジノン
（２）を単離するのが好適な製造方法である。又は、中
間体（２）は１をメタノール性ナトリウムメトキサイド
中トリチルメルカプタンにさらしても製造できる。

【００４２】工程II： トリチルチオアゼチジノン２を
ベンゼン溶媒中、１．５eq. のアリルブロモアセテート
及び粉末水酸化ナトリウムと、ジシクロヘキシル−１８
−クラウン−６の存在下、４時間周囲温度で反応せしめ
る。出来た（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリロキシカルボニ
ル）メチル−３−［（Ｒ）−１−（tert−ブチルジメチ
ルシリロキシ）エチル］−４−トリフェニルメチルチオ
−２−アゼチジノン（３）を常法に従い単離する。又は
ｐ−ニトロ−ベンジルブロモアセテートをアリルブロモ
アセテートの代りに用いる事が出来る。

【００４３】工程III ： アゼチジノン３をメタノール
溶媒中、ピリジンの存在下、硝酸銀メタノール溶液と０
℃で０．５時間反応せしめる。水溶性の塩を除去した
後、銀チオレート４を含む粗混合物を次の工程にそのま
ま用いるのが好ましいが、プレパラテイブ薄層クロマト
グラフィーの如き常法により精製する事もできる。ここ
で用いた溶媒のメタノールは最初のトリチルカルボニウ
ムイオンと反応せしめて、トリチルメチルエーテルを製
造するのに二重の目的を持つ。この場合銀チオレートか
ら分離する必要はない。これは工程IVに用いる試薬に対
して不活性であり、後に都合よく分離できるためであ
る。４−トリチルチオアゼチジノンから銀チオレートを
製造する方法及びそのアシル化は英国特許２，０４２，
５２０Ａ（上述で参照）中に記載されている。本発明は
この先の工程Ｖにおける環化反応の中間体４を与える、
アゼチジノン−１−イル酢酸エステルの４−ジチオカル
ボネートエステルを特異的に製造する工程を採用してい
る。

【００４４】工程IV： 工程III で得られた粗銀チオレ
ートをメチレンクロライド溶媒中ピリジンの存在下、フ
ェノキシチオカルボニルクロライドと０℃で２０分反応
せしめチオアシル化する。ここで用いたクロロチオカル
ボネートエステルは特に限定しないが、脱離基Ｘはチオ
アシル化反応条件下で除去され、副反応が起きる程反応
性が高くてはならないし、工程Ｖにおいて置換するのが
困難な程不活性であってはならない。Ｘで好適なものは
フェノキシ及び置換フェノキシであるが、アルコキシ、
アルキルチオ、アリールチオを用いる事が出来る。反応
に触媒作用を及ぼすため０．１〜１．０当量のピリジン
又は類似有機塩基を用いる。好適な場合、次の工程に用
いるためのフェノキシチオカルボニル誘導体５を精製す
る必要は無く、特に、反応において精製した銀チオレー
トを用いる場合はその必要は無い。

【００４５】工程Ｖ： 精製した（３Ｓ，４Ｒ）−１−
（アリロキシカルボニル）メチル−３−［（Ｒ）−１−
（tert−ブチルジメチルシリロキシ）エチル］−４−フ
ェノキシ−（チオカルボニル）チオ−２−アゼチジノン
（５）２．７５当量の好適な塩基、リチウムヘキサメチ
ルジシラジドで１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノ
ン（ＤＭＩ）を幾分か含む無水テトラヒドロフラン中−
７８℃で反応せしめる。窒素ガス下で行なうと反応がよ
り均一に進行する。５〜１５分後、混合物を希塩酸で中
和するが、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、等の有機酸又は緩衝水を用いる事が出来、目的
の２−チオキソペナム７を得る。又はジアザビシクロウ
ンデセン（ＤＢＵ）の如き強有機塩酸を用いると室温で
５から７へゆっくりと環化する。

【００４６】好適な工程はヒドロキシ基をｔ−ブチルジ
メチルシリル基で保護するものであるが、この基の存在
は反応の全ての工程で必要であるわけではない。チオキ
ソペナム７からアルキル化の前後で都合よく除去出来、
反応の初期に（例えば３から）除去し、（６）への環化
の直前にトリメチルシリルの如き、加水分解が容易にで
きる基で置換できる。

【００４７】Ａ型のペネムの製造のためのＲ³ 、Ｒ⁴ 、
Ｗ、及びミカエル受容体の定義

【化２６】

【化２７】

【００４８】Ｂ型の既知ペネム製造のためのミカエル試
薬の定義

【化２８】

【化２９】

【化３０】

【００４９】本発明の最適なペネムは環の６位に１−ヒ
ドロキシエチル基を有し絶対配位が８Ｒ、６Ｓ、５Ｒの
ものである。このような本発明の好適なペネムは以下の
製造工程図に従って製造できる。以下にその製造工程を
示す。

【化３１】

【化３２】

【化３３】

【００５０】式Ｉ及び１ａに関し、３−カルボン酸エス
テル及びアミドの最適のものは次に示すとおりである。

【化３４】 式中、Ｘ′は酸素、イオウ又はＮＲ′（Ｒ′は水素又は
炭素数１〜６の低級アルキル）；Ｒ⁴ は水素又は、なか
んずく二環性β−ラクタム抗生物質の分野で知られる、
薬学上許容されうる塩、エステル、無水物（Ｒ⁴ がアシ
ル）及びアミド部分を与えるように選択される。Ｒ⁴ は
容易に除去できる保護基、又は合成的に有用な塩であっ
てもよい。合成的に有用な塩部分は、分子に有機可溶性
を与える強親油性カルボキシレートカチオンからなる。
この種のカルボキシレート誘導体は反応、特にＩからII
への反応を有機溶媒中で行なうのを可能にする。このよ
うな強親油性カルボキシレートカチオンＲ⁴ の代表的な
ものは、アンモニウム塩Ｒ^a ₄ Ｎ⁺ である（Ｒ^a は各々
独立して炭素数１〜１６のアルキル基又は炭素数７〜１
０のアラルキル基である）。この種の、特に有益なもの
はＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヘキサデシル
アンモニウム塩である。

【００５１】−ＣＯＸ′の定義 本発明の化合物の一般的標示において（上のＩ）、-CO
X′R⁴で表わされる基は、なかんずく−COOH（Ｘ′が酸
素、Ｒ⁴ が水素）であり、セファロスポリン、ペニシリ
ン及びその同族環を有する二環性β−ラクタム抗生物質
の分野で薬学上許容されうることが知られている、エス
テル、無水物（Ｒ⁴ がアシル）及びアミド等の全てであ
る。 好適な保護エステルＲ⁴ は（Ｘ＝０） (i) Ｒ⁴ ＝CR^a Ｒ^b Ｒ^c 、Ｒ^a 、Ｒ^b 、Ｒ^c の少なく
とも１個はｐ−メトキシフェニルの如き電子供給基、残
りのＲ^a 、Ｒ^b 、Ｒ^c は水素又は有機置換基。好適なこ
の種のエステルはｐ−メトキシベンジロキシカルボニル
である。 (ii) Ｒ⁴ ＝CR^a Ｒ^b Ｒ^c 、Ｒ^a、Ｒ^b 、Ｒ^c の少なく
とも１個はｐ−ニトロフェニル、トリクロロメチル、ｏ
−ニトロフェニルの如き電子吸引基である。この種の好
適なエステルはｐ−ニトロベンジロキシカルボニル、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、アセトニ
ロキシカルボニルである。 (iii) Ｒ⁴ ＝CR^a Ｒ^b Ｒ^c 、Ｒ^a 、Ｒ^b 、Ｒ^c のうち少
なくとも２個はメチル、エチルの如きアルキル；フェニ
ルの如きアリール等の炭化水素、残りのＲ^a 、Ｒ^b 、Ｒ
^c は、それが１個であれば水素である。この種の好適な
エステルはｔ−ブチロキシカルボニル、ジフェニルメト
キシカルボニル、トリフェニルメトキシカルボニル、ア
リロキシカルボニルである。

【００５２】シリルエステル．この分類における保護基
Ｒ⁴ は式：R⁴ ₃ ′SiX ′: （Ｘ′はクロル、ブロム等の
ハロゲン、R⁴′は各々独立して炭素数１〜６のアルキ
ル、フェニル、フェニルアルキルより選択したもの）の
ハロシランから都合よく製造できる。好適なこの種のエ
ステルはｔ−ブチルジフェニルシリロキシカルボニルで
ある。本発明の薬学上許容されうるカルボキシル誘導体
はＩをアルコール、アシル化剤等と反応せしめて製造し
たものである。例えば好適なエステル及びアミドは上に
示した出発物質及び３位に-COX′R⁴〔Ｘ′は酸素、イオ
ウ、又はNR′（Ｒ′はＨ又はＲ⁴ ）、Ｒ⁴ は炭素数１〜
６の直鎖又は分枝アルキル、（例えばメチル、エチル、
ｔ−ブチル等）〕；フエナチルの如きカルボニルメチ
ル；２−メチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチ
ルの如きアミノアルキル；アルカノイロキシアルキル
（アルカノイロキシ部分は炭素数１〜６の直鎖又は枝
鎖、アルキル部分はピバロイロキシメチルの如き炭素数
１〜６を有している）；ハロアルキル（ハロは、クロ
ル、アルキル部位は２，２，２−トリクロロエチルの如
き炭素数１〜６の直鎖又は枝鎖）；２−プロペニル、３
−ブテニル、４−ブテニルの如き炭素数１〜４のアルケ
ニル；ベンジル、ベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、フタ
リジル、の如きアラルキル、低級アルコキシル及びニト
ロ置換のアラルキル；ベンジロキシメチル、（４−ニト
ロ）ベンジロキシメチルの如き炭素数８〜１０のベンジ
ロキシアルキル）を有する最終生成物である。

【００５３】上述のエステル（及びチオエステル）に加
えてアミドも又、本発明の態様内に入る。すなわち、
Ｘ′が

【化３５】 基である化合物である。このようなアミドの代表的なも
のは、Ｒ′が水素及びメチル、エチル等のアルキルから
選択したものである。最適の-COX′R⁴は上式Ｉにおい
て、Ｘ′が酸素、Ｒ⁴ が水素；炭素数１〜４の低級アル
キル；３−メチルブテニル、４−ブテニルの如き低級ア
ルケニル；ベンジル；ｐ−ニトロベンジルの如き置換ベ
ンジル；ピバロイロキシメチル；３−フタリジル；フエ
ナチルの化合物である。

【００５４】本発明の化合物（Ｉ）は種々のグラム陽
性、グラム陰性バクテリアに対し価値ある抗生物質とし
ての活性を有し、ヒト及び家畜の薬として利用性があ
る。抗生物質Ｉに感応する代表的な病原菌は、スタフィ
ロコッカス アウレウス（Staphylococcus aureus) 、
エツシエリシア コーリ（Escherichia coli) 、クレブ
シーラ プノイモニア（Klebsiella pneumoniae) 、バ
チルス ズブチリス（Bacillus subtillis) 、サルモネ
ラ チフオサ（Salmonella typhosa)、シュードモナス
（Pseudomonas ) 、バクテリウム プロテウス（Bacter
ium proteus)である。本発明の抗菌剤は薬物としての
利用に限ったわけではなく、動物飼料への添加、殺菌剤
等の工業利用、細菌の増殖の制御が必要な他の工業利用
に用いる事が出来る。例えば、本抗生物質の０．１〜１
００ppm 濃度での水溶液で、医療及び歯科器具における
有害細菌の増殖阻害又は殺菌に用いる事が出来る。又、
工業利用での殺菌剤として例えば水性ペンキ、あるいは
製紙工場の白水中に加えて、有害な細菌の増殖を阻害す
る。

【００５５】本発明の生成物は、種々の薬剤形で用いる
事が出来る。例えば、カプセル、粉末、水溶液、懸濁剤
として用いる事が出来る。これらを種々の方法、主とし
て経口、局所又は注射による非経口投与（静注、筋肉
注）で投与出来る。経口投与用の錠剤及びカプセルは単
位投与形で作製出来、従来の賦形薬、例えば、シロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカ
ント又はポリビニルピロリドンの如き結合剤；乳糖、
糖、トウモロコシデンプン、りん酸カルシウム、ソルビ
トール、グリセリンの如き賦形剤；ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカの如
き懸濁剤；ポテトデンプンの如き崩壊剤；ナトリウムラ
ウリルスルフェートの如き湿潤剤等を含有せしめる事が
出来る。錠剤は当業者間で良く知られる方法でコーチン
グする事が出来る。経口用液剤は水性又は油性懸濁剤又
は溶液の形で作製出来る。又は、使用前に水又は他の適
当な担体で再構成せしめるための乾燥製剤にする事も出
来る。このような液剤は、ソルビトール、メチルセルロ
ース、グルコース／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキ
シエチル−セルロース又はカルボキシメチルセルロース
等の懸濁剤の如き従来の添加剤を加える事が出来る。坐
薬はココア脂又はその他のグリセライドの如き、坐薬基
剤を含有せしめる。

【００５６】良好な投与経路である注射の組成物はアン
プル中に単位投与又は複合投与の形て作製する事が出来
る。組成物は油又は水性担体中、懸濁液、溶液又はエマ
ルジョンの形にする事が出来、製剤化剤を含有せしめる
事が出来る。一方、活性成分は再構成用に投与時に無菌
水の如き適切な担体で再構成させるため、粉末製剤とす
る事が出来る。組成物は又、鼻、のど、気管支組織の粘
膜を通じて吸収せしめるための剤形にする事も出来る。
目又は耳への適用には、液体又は半固形剤にする事が出
来る。局所への適用は軟膏、クリーム、ローション、貼
布剤、粉末の如き親水性又は親油性基剤を用いて剤形化
する。

【００５７】投与量は治療をほどこす患者の大きさと症
状、投与経路頻度…一般の感染に好適な注射による非経
口投与、等に依存する。しかしながら、抗生物質の分野
で知られる治療の原理に従い医師の判断による。一般に
は、１日の投与量は活性成分を体重１kgあたり約５〜６
００mgを１回又は分散して投与する。ヒト大人の好適な
１日投与量は活性成分を体重１kgあたり約１０〜２４０
mgである。治療の上での正確な投与量に影響する他の因
子は、患者の感染の性質及び個性とは別に、用いた本発
明の化合物（Ｉ）の分子量である。単位投与量あたり、
ヒトに投与する組成物はそれが液体でも固体でも活性成
分を０．１％〜９９％含有するが、約１０〜６０％が好
適である。組成物は一般に活性成分を約１５mg〜１５０
０mg含有するが、ふつう約２５０mg２〜１０００mgの範
囲を用いるのが良好である。非経口投与では、単位投与
として一般に純化合物Ｉの無菌水溶液又は可溶性粉末の
形にする。

【００５８】本発明の上述の記載において、厳密な反応
パラメーターの選択に範囲のある事を理解されたい。こ
の範囲と、その幅の指示は一般には溶媒系、温度範囲、
保護基、含有試薬の同一性の範囲等の列挙により示され
る。以下の実施例は本発明の方法、本発明の代表的な化
合物の製造法を記述している。ここに示す目的は、本発
明を更に例示するためのものであり、これに限定するも
のでない事を理解されたい。全ての温度は℃である。

【００５９】実施例・・・・・ Ａ部門 実施例１ アリル−トランス−２−（３−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル）−４−銀チオ−２−アゼチジノン
−１−イル）アセテート

【化３６】 １mlのメタノールに溶かしたアリル トランス−２−
（３−（１−ｔ−ブチル−ジメチルシリロキシエチル）
−４−トリフェニルメチルチオ−２−アゼチジノン−１
−イル）アセテート（１２０mg、０．２２３ミリモル）
の溶液に、０℃でピリジン（２７μｌ）を加える。次に
メタノールに溶かした硝酸銀溶液（０．１２Ｍ溶液２．
３２ml）を加える。３０分攪拌後、メタノールをすばや
く真空留去し、７mlのメチレンクロライドに溶かす。８
mlずつ３回水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
これを留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィ
ーでトルエン−酢酸エチル（７：３）で展開する。４．
５cm〜１１cmのバンドをメタノールで抽出目的生成物を
得る。収量７６mg（７３％）、白色固形物。 ＮＭＲ δ（200 MHz, CDCl₃) 、3.10(dd 、J=4.2 及び
1.8 、H3) 、5.21(d、J=1.8 、H4) 。

【００６０】実施例２ アリル−トランス−２−（３−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル）−４−フェノキシチオ−２−アゼ
チジノン−１−イル）アセテート

【化３７】 ４mlのメチレンクロライドに溶かしたアリル−トランス
−２−（３−（１−ｔ−ブチルジメチル−シリロキシエ
チル）−４−銀チオ−２−アゼチジノン−１−イル）ア
セテート（１０４mg、０．２２３ミリモル）の冷却溶液
（０℃）にフェノキシチオカルボニルクロライド（３０
μｌ、０．２２３ミリモル）を加え、次にピリジン（１
８μｌ）を加える。２０分後溶液を減圧留去する。残渣
にメチレンクロライドを加え、沈殿した塩化銀を濾過し
て除く。濾液を濃縮し、シリカゲル板で９：１、トルエ
ン−酢酸エチルで展開してクロマトグラフィーを行な
う。５．５〜８．５cmのバンドを切り取り酢酸エチルで
抽出し単離する。収率６９mg（６２％）。油状物。 ＮＭＲ δ（200 MHz, CDCl₃) 、3.34(dd 、J=6 及び2.
5 、H3) 、5.88(d及びm、J=2.5 、H4、及びビニリック
メチレン) 。

【００６１】実施例３ アリル−トランス−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシエチル）−２−チオキソペナム−３−カルボキシ
レート

【化３８】 テトラヒドロフラン（０．６８ml）に溶かした、ヘキサ
エチルジシラザン（１０６μｌ）の溶液にブチルリチウ
ム（ヘキサン中、２．３Ｍ溶液、２１７μｌ）の溶液を
加える。３０分後、溶液を−７８℃に冷却し、１mlのテ
トラヒドロフランに溶かしたアリル−トランス−２−
［３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル）−
４−フェノキシチオカルボニルチオ−２−アゼチジノン
−１−イル）アセテート（１００mg、０．１７ミリモ
ル）の冷却溶液（−７８℃）に加え入れる。溶液を２０
分攪拌し、トリフルオロ酢酸で（１５μｌ）中和する。
溶液をメチレンクロライドで希釈し、０．１ＭpH７りん
酸緩衝液（６ml）、水（２×６ml）で順々に洗浄する。
次に乾燥（MgSO₄)し、留去する。生成物はメチレンクロ
ライド−トルエン（６：１）で展開した薄層クロマトグ
ラフィーで精製する。収量６８mg（８４％）、ＮＭＲ
（200 MHz, CDCl₃) 、3.65(d、Ｊ=1.5、H6) 、5.35(s、
H3及びm 、ビニリックメチレン) 、5.9(s 、H 5 及びm
、ビニリックメチレン) 。

【００６２】実施例４ アリル−トランス−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシエチル）−２−メチルチオペネム−３−カルボキ
シレート 工程Ａ

【化３９】 アリル−トランス−２−［３−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル）−４−フェノキシチオ−カルボニ
ルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）アセテート（１
８．１mg、０．０３６ミリモル）から実施例３で製造し
たペネムチオレート、リチウムヘキサメチルジシラジド
（０．１７５Ｍ溶液、４２０μｌ）の溶液にヨウ化メチ
ル（２０μｌ）を加える。溶液を室温にもどし、混合物
をメチレンクロライドで希釈する。水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し留去する。残渣を９：１、トルエン−酢
酸エチルで展開して薄層クロマトグラフィーで精製する
と目的のメチルチオペネムを８．８mg（５８％）得る。
Ｕ／Ｖλ_max ．３３７nm（ε６１５０）、２５６nm（ε
５４８０）。ＮＭＲ δ（200 MHz, CDCl₃) 、2.53(s、
S-CH₃)、3.66(dd 、J=5.23及び1.5、H6) 、5.65(d、J=
1.5 、H5) 。

【００６３】工程Ｂ ０．４mlのＴＨＦに溶かしたアリル−トランス−２−
［３−（１−ｔ−ブチルジメチル−シリロキシエチル）
−４−フェノキシチオカルボニル］チオ−２−アゼチジ
ノン−１−イル）アセテート（１２．２mg、０．０２５
ミリモル）及び１．８−ジアザビシクロ−［５．４．
０］−ウンデク−７−エン（７．４μｌ）の溶液を２３
℃で８時間攪拌する。このチオキソペナムの溶液にメチ
ルヨウドジド（２０μｌ）を加える。これを１時間攪拌
する。溶液を工程Ａの方法に従って処理し４．８mgの上
記メチルチオペネムを得る。

【００６４】実施例５ ｐ−ニトロベンジル−トランス−２−［３−（１−ｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル）−４−トリフェニル
メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）アセテート

【化４０】 ７mlのベンゼンに溶かした３−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル）−４−トリフェニルメチルチオ−
２−アゼチジノン（７７５mg、１．５ミリモル）の溶液
に粉末水酸化カリウム（１２５mg、２．２５ミリモル）
及び１８−クラウン−６（２０mg）を加える。混合物を
室温で攪拌し、ベンゼン（７ml）に溶かしたｐ−ニトロ
ベンジルブロモアセテート（６２０mg、２．２５ミリモ
ル）の溶液を１時間かけて滴下する。１時間攪拌後、
０．５Ｍ、pH７りん酸緩衝液（２０ml）を加え、ベンゼ
ン層を分離する。乾燥（MgSO₄)し留去する。残渣の油状
物をシリカゲル（２×２５cmカラム）を用いメチレンク
ロライドで流出したクロマトグラフィーで精製する。最
初、出発物質を含む画分が得られ、次に目的生成物が得
られる。（７１０mg、６８％収率）。ＮＭＲ δ（200
MHz, CDCl₃) 、3.42(t、J=2.3、H3) 、4.56(d、J=2.3
、H4) 。

【００６５】実施例６ ｐ−ニトロベンジル−トランス−２−［３−（１−ｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル）−４−銀チオ−２−
アゼチジノン−１−イル）アセテート

【化４１】 １mlのメタノールに溶かしたｐ−ニトロベンジル トラ
ンス−２−［３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ
エチル）−４−トリフェニルメチルチオ−２−アゼチジ
ノン−１−イル）アセテート（５５mg、０．０７９ミリ
モル）の冷却溶液（０℃）にピリジン（１０μｌ）及び
０．１２Ｍ硝酸銀のメタノール（０．８２ml）溶液を加
える。沈殿物が直ちに出来る。混合物を０℃で３０分攪
拌し濾過して沈殿を取る。メタノールで洗浄し、窒素ガ
ス下乾燥し白色粉末（４４mg）を得る。これをメチレン
クロライドに溶かし、３回水洗する。乾燥し（MgSO₄)、
留去すると目的生成物が黄色樹脂様物として得られる。
ＮＭＲ δ（200 MHz, CDCl₃) 、3.10(dd 、J=4.2 及び
1.8 、H3) 、5.12(d、J=1.8 、H4) 。

【００６６】実施例７ ｐ−ニトロベンジル−トランス−２−（３−（１−ｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル）−４−フェノキシチ
オカルボニルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）アセ
テート

【化４２】 ｐ−ニトロベンジル トランス−２−［３−（１−ｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル）−４−銀チオ−２−
アゼチジノン−１−イル）アセテート（１７７mg、０．
３２ミリモル）を２mlのメチレンクロライドに溶かす。
溶液を０℃に冷却し、フェノキシチオカルボニルクロラ
イド（４３μｌ、０．３２ミリモル）及びピリジン（２
６μｌ）を加え、混合物を２０分攪拌する。混合物を遠
心し、上清を濃縮する。トルエン−酢酸エチル（９：
１）で展開したシリカゲル板でクロマトグラフィーを行
ない、Ｒf ０．４のバンドをかき取り目的生成物を麦ワ
ラ色の油状物として得る。収量８５mg（４６％）、ＮＭ
Ｒ δ（200 MHz, CDCl₃) 、3.34(dd 、J=6 及び2.8 、
H3) 、5.84(d、J=2.8 、H4) 。

【００６７】実施例８ ｐ−ニトロベンジル−トランス−６−（１−ｔ−ブチル
ジメチルシリロキシエチル）−２−チオキソ−ペナム−
３−カルボキシレート

【化４３】 ｐ−ニトロベンジル−トランス−２−（３−（１−ｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル）−４−フェノキシチ
オカルボニルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）アセ
テート（７４mg、０．１２５ミリモル）を１mlの乾燥テ
トラヒドロフランに溶かし、−７８℃に冷却する。リチ
ウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍ溶液、０．６m
l）を加え、２０分間攪拌する。溶液をメチレンクロラ
イド（５ml）で希釈し、氷酢酸（２９μｌ）で中和す
る。溶液をpH７りん酸緩衝液及び水で抽出する。溶液を
MgSO₄ で乾燥し留去する。残渣を薄層クロマトグラフィ
ーで精製（クロロホルム中２％メタノール）し、３３mg
の目的生成物を得る（５３％）。ＮＭＲ δ（200 MHz,
CDCl₃) 、3.68(dd 、J=4 及び1 、H6) 、5.42(s、H
3)、5.89(d、J=1 、H5) 。

【００６８】実施例９ ｐ−ニトロベンジル−トランス−６−（１−ｔ−ブチル
ジメチルシリロキシエチル）−２−メチルチオ−ペネム
−３−カルボキシレート

【化４４】 ０．３mlの乾燥テトラヒドロフランに溶かしたｐ−ニト
ロベンジル−トランス−２−［３−（１−ｔ−ブチルジ
メチルシリロキシエチル）−４−フェノキシチオ−カル
ボニルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）アセテート
（１９mg、０．０３２ミリモル）、の溶液にリチウムヘ
キサメチルジシラザン（０．１７４Ｍ溶液０．３７ml）
を−７８℃で加える。２０分後、ヨウ化メチル（２０μ
ｌ）を加え、溶液を０℃に加温する。０℃で３０分間反
応せしめた後、メチレンクロライドで希釈する。pH７り
ん酸緩衝液及び水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残渣を薄層クロマトグラフィー
（９：１トルエン−酢酸エチルにて展開）で精製し、１
０mgの目的生成物を得る。ＮＭＲ δ（200 MHz, CDC
l₃) 、2.54(s、SCH₃) 、3.72(dd 、J=4.5 及び1.5 、H
6) 、5.76(d、J=1.5 、H5)。

【００６９】実施例１０ キラル合成 （＋）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−Ｒ−ｔ−ブチルジ
メチルシリロキシエチル）−４−トリフェニルメチルチ
オ−２−アゼチジノン

【化４５】 ２５mlの分子ふるいで乾燥したＤＭＦ中に懸濁した１．
３ｇ（０．０３３モル）の６１％ NaH懸濁液に０℃で攪
拌しながら窒素ガス下で、５０mlの分子ふるいで乾燥し
たＤＭＦに溶かした９．１２ｇ（０．０３３モル）のト
リチルメルカプタンを２３分間で滴下する。混合物を０
℃で窒素ガス下１０分間攪拌後、５０mlの分子ふるいで
乾燥したＤＭＦに溶かした（３Ｓ，４Ｒ）−４−アセト
キシ−３−（１−Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエ
チル）アゼチジノン１（８．６２ｇ、０．０３モル）を
２０分以上かけて加える。混合物を窒素ガス下０℃０．
５時間攪拌し、氷水及び飽和 NH₄Cl水溶液中に注ぎ入れ
る。Et₂Oで抽出し、Et₂O抽出液を２回水洗、次に飽和 N
aCl 水で洗浄後、無水 Na₂SO₄で乾燥する。これを濾過
し留去する。５００ｇのＥＭ−６０シリカゲルを用い、
CH₂Cl₂で流出したカラムクロマトグラフィーで精製し１
２．９ｇの生成物を得る。［α］_D ＋３．７（ｃ、８、
CHCl₃)：m.p.９４−９６．５℃。

【００７０】実施例１１ アリル−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−Ｒ−ｔ−ブチルジ
メチルシリロキシエチル）−４−トリフェニル−メチル
チオ−２−アゼチジノン−１−イル）アセテート

【化４６】 T. Kamazaki 等の方法、Heterocycles ,１５、１１０１
（１９８１）に従い、５．０４ｇ（０．０１モル）の
（＋）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−Ｒ−ｔ−ブチルジ
メチルシリロキシエチル）−４−トリフェニルメチルチ
オ−２−アゼチジノン２、９２６mg（０．０１６５モ
ル）の粉末ＫＯＨ、触媒量の１８−クラウン−６をベン
ゼン５０ml中で室温にて攪拌する。３０mlのベンゼンに
溶かした２．６７ｇ（０．０１５モル）のアリルブロモ
アセテートを室温で５時間反応せしめる。（３０分以上
かけて滴下）。この後、混合物を EtOAcと氷水で分配す
る。有機層を分離し飽和 NaCl 水で洗浄後 Na₂SO₄ で乾
燥する。これを濾過し留去する。３００ｇのＥＭ−６０
シリカゲルを用い、CH₂Cl₂及び CH₂Cl₂ 中の２％ EtOAc
溶液で流出せしめて、クロマトグラフィーを行ない、
３．７４ｇ（６２％）の生成物を無色油状物として得
る。［α］_D ＋０．８（ｃ２０、CHCl₃)。

【００７１】実施例１２ アリル−（３Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（１−Ｒ−ｔ−ブ
チルジメチルシリロキシエチル）−４−フェノキシチオ
カルボニルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）アセテ
ート

【化４７】 ３０mlの MeOH に溶かした３．７４ｇ（６．２ミリモ
ル）のアリル−（３Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（１−Ｒ−
ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル）−４−トリフェ
ニルメチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）アセテ
ートの攪拌溶液に７３８．４mg（９．３ミリモル）のピ
リジン、４５．６mlの０．１５Ｍ AgNO₃メタノール溶液
を順々に加える。混合物を窒素ガス下、０℃で０．５時
間攪拌した後、混合物を真空下濃縮する。これを CH₂Cl
₂ 及び氷水中で分配する。有機層を分離し無水 Na₂SO₄
で乾燥する。これを濾過し、留去し、真空乾燥する。残
渣を３０mlの CH₂Cl₂ に溶かし、攪拌し、０℃に冷却す
る。次に５００μｌのピリジン及び１．１８ｇ（６．８
５ミリモル）のフェノキシチオクロロホルメートと順々
に反応せしめる。窒素ガス下、０℃で２０分攪拌後、不
溶性物質を、セライト通過により濾過して除く。これを
EtOAcで良く洗浄する。濾液を EtOAcと氷水及び２Ｎ−
HCl で分配する。有機層を分離し、飽和 NaCl 溶液で洗
浄し、濾過して留去する。１００ｇのＥＭ−６０シリカ
ゲルを用い、CH₂Cl₂−トルエン（１０：１）で流出して
残渣をクロマトグラフィーで精製し、２．２３ｇ（７２
％）の目的生成物４を黄色油状物として得る。 ［α］_D ＋５９．６（ｃ１３．６、CHCl₃)。

【００７２】実施例１３ アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−Ｒ−ｔ−ブチルジ
メチルシリロキシエチル）−２−チオキソペナム−３−
カルボキシレート

【化４８】 １００μｌの１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
を含む無水ＴＨＦに溶かした新たに製造したリチウムヘ
キサメチルジシラシド（０．５４ミリモル）の攪拌溶液
に、窒素ガス下−７８℃で、８００μｌの無水ＴＨＦに
溶かした９６．６mg（０．１９５ミリモル）のアリル−
（３Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（１−Ｒ−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル）−４−フェノキシチオカルボニ
ルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）アセテートの溶
液を加える。混合物を−７８℃で窒素ガス下、４分攪拌
する。 EtOAcと氷水及び２Ｎ−HCl に分配し、有機層を
分離する。飽和食塩水で洗浄後、無水 Na₂SO₄ で乾燥し
濾過して留去する。残渣を薄層クロマトグラフィー（CH
₂Cl₂で展開) で精製し５３．２mg（６８％）のチオキソ
ペナムを橙色油状物として得る。［α］_D −３１．７０
（ｃ４．３、CHCl₃)；λ_max Et₃N、EtOH＝３５３．２n
m。

【００７３】実施例１４ アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−Ｒ−ヒドロキシエ
チル）−２−チオキソペナム−３−カルボキシレート

【化４９】 １mlのテトラヒドロフランに溶かした、アリル−（５
Ｒ，６Ｓ）−６−（１−Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシエチル）−２−チオキソペナム−３−カルボキシレ
ート（４１．７mg、０．１ミリモル）の攪拌溶液に０℃
で氷酢酸（７０μｌ）を加え、次にテトラブチルアンモ
ニウムフルオライド（ＴＭＦ中１Ｍ、０．３ml）を加え
る。溶液を室温で２４時間攪拌し、５mlのメチレンクロ
ライドで希釈する。０．１Ｍ、pH７、りん酸緩衝液で３
回洗浄し、メチレンクロライド溶液を乾燥する（MgS
O₄)。これを留去し、残渣を薄層クロマトグラフィー（C
HCl₃ 中５％メタノールで展開）で精製し２０mgの脱シ
リル化したチオキソペナムアリルエステルを黄色油状物
として得る。ＮＭＲ δ（200 MHz, CDCl₃) 、3.65(dd
、J=1.5 、6.5Hz 、H-6)、5.38(S、H-3)、5.92(d、J=
1.5Hz 、H-5)、［α］_D ＋２２゜（ｃ１．６、MeOH)。

【００７４】実施例１５ ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−Ｒ−
ヒドロキシエチル）−２−チオキソ−ペナム−３−カル
ボキシレート

【化５０】 実施例１４の方法に従い、ｐ−ニトロベンジル−（５
Ｒ，６Ｓ）−６−（１−Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシエチル）−２−チオキソペナム−３−カルボキシレ
ートを対応するアリルエステルの代りに用い、脱シリル
化したチオキソペナムｐ−ニトロベンジルエステルを得
る。

【００７５】実施例１６ アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−Ｒ−ｔ−ブチルジ
メチルシリロキシエチル）−２−シアノメチルチオ−ペ
ネム−３−カルボキシレート

【化５１】 ２mlの CH₂Cl₂ に溶かした７５．５mg（０．１８８ミリ
モル）のアリル−（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−Ｒ−ｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル）−２−チオキソペナ
ム−３−カルボキシレートの攪拌溶液に、０℃で２４．
３mg（０．１８８ミリモル）のジイソプロピルエチルア
ミン、３１．４mg（０．１８８ミリモル）のヨウドアセ
トニトリルを順々に加える。混合物を窒素ガス下０℃で
１０分間攪拌し、EtOAc 、氷水、２Ｎ HClで分配する。
有機層を分離し飽和 NaCl 溶液で洗浄する。Na₂SO₄で乾
燥し、濾過して留去する。残渣を薄層クロマトグラフィ
ー（CH₂Cl₂で展開）にて精製し、６２．０mgの（７５
％）シアノメチルペネムを得る。Et₂O−ヘキサンで再結
晶しm.p.９１−９２℃を与える。［α］_D ＋９７．５
（ｃ２．４９、CHCl₃)。

【００７６】実施例１７ ２−チオキソペナムのアルキル化一般法。 アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［１−（Ｒ）−ｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシエチル］−２−シアノ−エチルチ
オペン−２−エム−３−カルボキシレートの製造 ２mlのメチレンクロライドに溶かしたアリル−（５Ｒ，
６Ｓ）−６−［１−Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ
エチル］−２−シアノエチルチオペン−２−エム−３−
カルボキシレート（７５．５mg、０．１９ミリモル）の
攪拌溶液に２４．３mg（０．１９ミリモル）のジイソプ
ロピルエチルアミン、３１．４mg（０．１９ミリモル）
のヨウド−アセトニトリルを順々に０℃にて加える。混
合物を０℃で１０分間攪拌し酢酸エチル、氷水、２ＮHC
lで分配する。有機相を乾燥し、留去する。残渣を薄層
クロマトグラフィーで精製し、６２mg（７５％）の表記
ペネムを得る。 ＩＲ（CH₂Cl₂) １７９９、１７１２、１６８４cm^-1； ＮＭＲ 0.09(s、6H) 、0.9(s 、9H) 、1.28(d、J=6.5H
z 、3H) 、3.69(d、J=18Hz、1H) 、3.76(d、J=18Hz、1
H) 、3.84(dd 、J=1.5 、4.5Hz 、1H) 、4.3(m、1H) 、
4.76(m、2H) 、5.3(m 、1H) 、5.46(m、1H) 、5.8(d 、
J=1.5Hz)、5.96(m、1H) ; λ_max ３３８nm、２５２．５
nm；ＭＳ、ｍ／ｅ、４４０（Ｍ⁺ ) 、３８３、１４３、
７３；［α］_D ＋９７．５（ｃ ２４９）；m.p.９１−
９２℃（Et₂O−ヘキサン）。

【表１】

【００７７】実施例・・・ Ｂ部門 実施例１ アリル−トランス−２−（３−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル）−４−銀チオ−２−アゼチジノン
−１−イル）アセテート

【化５２】 １mlのメタノールに溶かしたアリル−トランス−２−
（３−（１−ｔ−ブチル−ジメチルシリロキシエチル）
−４−トリフェニルメチルチオ−２−アゼチジノン−１
−イル）アセテート（１２６mg、０．２２３ミリモル）
の溶液に０℃でピリジン（２７μｌ）を加え、次にメタ
ノールに溶かした硝酸銀溶液（０．１２Ｍ溶液、２．３
２ml）を加える。３０分攪拌後、メタノールをすばやく
真空下留去し、残渣を７mlのメチレンクロライドに溶か
す。溶液を８mlの水でそれぞれ３回洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、留去する。残渣を薄層クロマトグ
ラフィー（トルエン−酢酸エチル、７：３で展開）にて
精製する。４．５及び１１cmの間のバンドをかき取りメ
タノールで抽出して目的生成物を得る。収量７６mg（７
３％）、白色固形物。ＮＭＲ δ（200 MHz, CDCl₃) 、
3.10(dd 、J=4.2 及び1.8 、H3) 、5.21(d、J=1.8、H4)
。

【００７８】実施例２ アリル−トランス−２−（３−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル）−４−フェノキシ−チオカルボニ
ルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）アセテート

【化５３】 ４mlのメチレンクロライドに溶かしたアリル−トランス
−２−（３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチ
ル）−４−銀チオ−２−アゼチジノン−１−イル）アセ
テート（１０４mg、０．２２３ミリモル）の冷却溶液
（０℃）に、フェノキシチオカルボニルクロライド（３
０μｌ、０．２２３ミリモル）を加え、次にピリジン
（１８μｌ）を加える。２０分後、溶液を減圧留去す
る。残渣をメチレンクロライドに溶かし、沈殿した塩化
銀を濾過して除く。濾液を濃縮し、シリカゲル（９：
１、トルエン−酢酸エチルで展開）クロマトグラフィー
で精製する。収量６９mg（６２％）、油状物。ＮＭＲ
δ（200 MHz, CDCl₃) 、3.34(dd 、J=6 及び2.5 、H3)
、5.88(d及びm 、J=2.5 、H4及びビニリックメチレン)
。

【００７９】実施例３ アリル−トランス−６−（１−ｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシエチル）−２−チオキソペナム−３−カルボキシ
レート

【化５４】 工程Ａ： テトラヒドロフラン（０．６８ml）に溶かし
たヘキサンエチルジシラザン（１０６μｌ）の溶液にブ
チルリチウム（２．３Ｍヘキサン溶液、２１７μｌ）を
室温で加える。３０分後、溶液を−７８℃に冷却し、１
mlのテトラヒドロフランに溶かしたアリル−トランス−
２−［３−（１−ｔ−ブチルジメチル−シリロキシエチ
ル）−４−フェノキシチオカルボニルチオ−２−アゼチ
ジノン−１−イル）−アセテート（１００mg、０．１７
ミリモル）の冷却溶液（−７８℃）に加える。溶液を２
０分攪拌し、トリフルオロ酢酸で（１５μｌ）で中和す
る。溶液をメチレンクロライド（８ml）で希釈し、０．
１ＭpH７．０リン酸緩衝液（６ml）、水（２×６ml）で
順々に洗浄し乾燥する。留去して得た残渣を薄層クロマ
トグラフィーによりメチレンクロライド−トルエン
（６：１）で精製し生成物を得る。収量６８mg（８４
％）、ＮＭＲ δ（200 MHz, CDCl₃) 、3.65(dd 、=1.
5、H6) 、5.35(s、H5及びm 、ビニリックメチレン) 。工程Ｂ ： ０．４mlのＴＨＦに溶かしたアリル−トラン
ス−２−［３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエ
チル）−４−フェノキシチオカルボニル］チオ−２−ア
ゼチジノン−１−イル）アセテート（１２．２mg、０．
０２５ミリモル）及び１，８−ジアザビシクロ−［５．
４．０］−ウンデク−７−エン（７．４μｌ）の溶液を
２３℃で８時間攪拌する。出来たチオキソペナム溶液に
ヨウ化メチル（２０μｌ）を加え１時間攪拌する。方法
Ａに従って処理し４．８mgの上記メチルチオペネムを得
る。

【００８０】実施例４ ｐ−ニトロベンジル−トランス−２−［３−（１−ｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル）−４−トリフェニル
メチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）アセテート

【化５５】 ７mlのベンゼンに溶かした３−（１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシエチル）−４−トリフェニルメチルチオ−
２−アゼチジノン（７７５mg、１．５ミリモル）の溶液
に、粉末化溶融水酸化カリウム（１２５mg、２．２５ミ
リモル）及び１８−クラウン−６（２０mg）を加える。
混合物を室温で攪拌し、ベンゼン（７ｍｌ）に溶かした
ｐ−ニトロベンジルブロモアセテート（６２０ｍｇ、
２．２５ミリモル）の溶液を１時間かけて滴下する。１
時間攪拌後０．５Ｍ、pH７りん酸緩衝液（２０ml）を加
え、ベンゼン層を分離する。乾燥（MgSO₄)し留去する。
残渣の油状物をシリカゲル（２×２５cmカラム）を用
い、メチレンクロライドで流出しクロマトグラフィーを
行なう。最初に出発物質のアゼチジノン（２３０mg）を
含む画分が得られ、次に目的生成物を得る（７１０mg、
６８％収率）。ＮＭＲ δ（200 MHz, CDCl₃) 、3.42
(t、J=2.3 、H3) 、4.56(d、J=2.3 、H4) 。

【００８１】実施例５ ｐ−ニトロベンジル−トランス−２−［３−（１−ｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル）−４−銀チオ−２−
アゼチジノン−１−イル）アセテート

【化５６】 １mlのメタノールに溶かしたｐ−ニトロベンジル−トラ
ンス−２−［３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ
エチル）−４−トリフェニルメチルチオ−２−アゼチジ
ノン−１−イル）−アセテート（５５mg、０．０７９ミ
リモル）の冷却溶液（０℃）に、ピリジン（１０μｌ）
及びメタノール（０．８２ml）に溶かした０．１２Ｍ硝
酸銀溶液を加える。直ちに沈殿物が出来る。混合物を０
℃で３０分攪拌し、沈殿を濾過して取る。メタノールで
洗浄し、窒素ガス下乾燥し白色粉末（４４mg）を得る。
これをメチレンクロライドに溶かし、３回水洗する。乾
燥（MgSO₄)し、留去すると目的生成物が黄色樹脂様物質
として得る。ＮＭＲ δ（200 MHz, CDCl₃) 、3.10(dd
、J=4.2 及び1.8 、H3) 、5.12(d、J=1.8 、H4) 。

【００８２】実施例６ ｐ−ニトロベンジル−トランス−２−（３−（１−ｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル）−４−フェノキシチ
オカルボニルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）アセ
テート

【化５７】 ２mlのメチレンクロライドにｐ−ニトロベンジル−トラ
ンス−２−［３−（１−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ
エチル）−４−銀チオ−２−アゼチジノン−１−イル）
アセテート（１７７mg、０．３２ミリモル）を溶かし０
℃に冷却する。フェノキシチオカルボニルクロライド
（４３μｌ、０．３２ミリモル）及びピリジン（２６μ
ｌ）を加え、２０分攪拌する。混合物を遠心し、上清を
濃縮する。シリカゲル薄層クロマトグラフィー（トルエ
ン−酢酸エチル、９：１にて展開）で残渣を精製し、Ｒ
f ０．４のバンドを単離し目的生成物を淡黄色油状物と
して得る。収量８５mg（４６％）、ＮＭＲ δ（200 MH
z, CDCl₃) 、3.34(dd 、J=6及び2.8 、H3) 、5.84(d、J
=2.8 、H4) 。

【００８３】実施例７ ｐ−ニトロベンジル−トランス−６−（１−ｔ−ブチル
ジメチルシリロキシエチル）−２−チオキソペナム−３
−カルボキシレート

【化５８】 ｐ−ニトロベンジル−トランス−２−（３−（１−ｔ−
ブチルジメチルシリロキシエチル）−４−フェノキシチ
オカルボニルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）アセ
テート（７４mg、０．１２５ミリモル）を１mlの乾燥テ
トラヒドロフランに溶かし、−７８℃に冷却する。リチ
ウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍ溶液、０．６m
l）を加え、２０分間攪拌する。メチレンクロライド
（５ml）を加えて希釈し、氷酢酸（２９μｌ）で中和す
る。溶液をpH７りん酸緩衝液及び水で洗浄し、MgSO₄ で
乾燥して留去する。残渣を薄層クロマトグラフィー（ク
ロロホルム中２％メタノールで展開）にて精製し３３mg
（５３％）の目的生成物を得る。ＮＭＲ δ（200 MHz,
CDCl₃) 、3.68(dd 、J=4 及び1 、H6) 、5.42(s、H
3)、5.89(d、J=1 、H5) 。

【００８４】実施例８ キラル合成 （＋）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−Ｒ−ｔ−ブチルジ
メチルシリロキシエチル）−４−トリフェニルメチルチ
オ−２−アゼチジノン

【化５９】 ２５mlの分子ふるいで乾燥したＤＭＦ中に加え入れた、
１．３ｇ（０．０３３モル）の６１％ NaH懸濁液を攪拌
し、分子ふるいで乾燥した５０mlのＤＭＦに溶かした
９．１２ｇ（０．０３３モル）のトリチルメルカプタン
溶液を窒素ガス下、０℃で２３分間以上かけて加える。
混合物を窒素ガス下、０℃で１０分間攪拌後、分子ふる
いで乾燥した５０mlのＤＭＦ中に溶かした（３Ｓ，４
Ｒ）−４−アセトキシ−３−（１−Ｒ−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシ）アゼチジノン（８．６２ｇ、０．０３
モル）の溶液を２０分以上かけて加える。混合物を窒素
ガス下０℃で０．５時間攪拌し、氷水、飽和 NH₄Cl水の
混液中に注ぎ入れる。これをEt₂Oで抽出し、抽出液を２
回水洗し、飽和 NaCl 水で洗浄する。 Na₂SO₄ で乾燥
し、濾過して留去する。５００ｇのＥＭ−６０シリカゲ
ルを用い、CH₂Cl₂で流出せしめてカラムクロマトグラフ
ィーを行ない、１２．９ｇ（８５％）の生成物を得る。
［α］_D ＋３．７（ｃ８、CHCl₃)：m.p.９４−９５℃。

【００８５】実施例９ アリル−（３Ｓ，４Ｒ）−２−（１−Ｒ−ｔ−ブチルジ
メチルシリロキシエチル）−４−トリフェニルメチルチ
オ−２−アゼチジノン−１−イル）アセテート

【化６０】 T. Kamazaki 等の方法（Heterocycles ,１５、１１０１
（１９８１））に従い、５．０４ｇ（０．０１モル）の
（＋）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−Ｒ−ｔ−ブチルジ
メチルシリロキシエチル）−４−トリフェニルメチルチ
オ−２−アゼチジノン、９２６mg（０．０１６５モル）
の粉末ＫＯＨ、触媒量の１８−クラウン−６を５０mlの
ベンゼン中室温で攪拌する。３０mlのベンゼンに溶かし
た２．６７ｇ（０．０１５モル）のアリルブロモアセテ
ートの溶液を３０分以上かけて加え入れ室温で５時間反
応せしめる。混合物を EtOAc−氷水にて分配し、有機層
を分離する。飽和 NaCl 水にて洗浄し、 Na₂SO₄ して留
去する。３００ｇのＥＭ−６０シリカゲルを用い、CH₂C
l₂及び CH₂Cl₂ 中２％ EtOH にて流出せしめ、カラムク
ロマトグラフィーを行ない、３．７４ｇ（６２％）の生
成物を無色油状物として得る。［α］_D ＋０．８（ｃ２
０、CHCl₃)。

【００８６】実施例１０ アリル−（３Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（１−Ｒ−ｔ−ブ
チルジメチルシリロキシエチル）−４−フェノキシチオ
カルボニルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）アセテ
ート

【化６１】 ３０mlのメタノールに溶かした３．７４ｇ（６．２ミリ
モル）のアリル−（３Ｓ，４Ｒ）−２−（３−（１−Ｒ
−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチル）−４−トリフ
ェニルメチルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）アセ
テートの攪拌溶液に、０℃で７３８．４mg（９．３ミリ
モル）のピリジン、４５．６mlの０．１５Ｍ AgNO₃メタ
ノール溶液を順々に加える。混合物を窒素ガス下、０℃
で０．５時間０℃で攪拌する。混合物を真空下濃縮し、
CH₂Cl₂ 及び氷水にて分配する。有機層を分離し無水 N
a₂SO₄ で乾燥する。濾過して留去し、真空下乾燥する。
得られた残渣を３０mlの CH₂Cl₂ に溶かし、攪拌して０
℃に冷却する。５００μｌのピリジン及び１．１８ｇ
（６．８５ミリモル）のフェノキシチオクロロホルメー
トを順々に加えて反応せしめる。窒素ガス下０℃で２０
分間攪拌し、不溶性物質をセライト通過により除く。 E
tOAcで良く洗浄する。濾液を EtOAc及び氷水、２Ｎ HC
l で分配する。有機層を分離し、飽和 NaCl 水で洗浄す
る。Na₂SO₄で乾燥し濾過して留去する。残渣を、１００
ｇのＥＭ−６０シリカゲルにて、CH₂Cl₂−φＭｅ（１
０：１）で流出したクロマトグラフィーにより精製し
２．２３ｇ（７２％）の目的生成物を黄色油状物として
得る。［α］D ＋５９．６（ｃ１３．６、CHCl₃)。

【００８７】実施例１１ アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−Ｒ−ｔ−ブチルジ
メチルシリロキシエチル）−２−チオキソペナム−３−
カルボキシレート

【化６２】 １００μｌの１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
を含む無水ＴＨＦに溶かした、新たに製造したリチウム
ヘキサメチルジシラジド（０．５４ミリモル）の攪拌溶
液に、８００μｌの無水ＴＨＦに溶かした９６．６mg
（０．１９５ミリモル）のアリル−（３Ｓ，４Ｒ）−２
−（３−（１−Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリロキシエチ
ル）−４−フェノキシチオカルボニルチオ−２−アゼチ
ジノン−１−イル）アセテートの溶液を窒素ガス下−７
８℃で加える。混合物を−７８℃で４分間攪拌後、 EtO
Ac、氷水及び２Ｎ HCl で分配する。有機層を分離し、
飽和NaCl水で洗浄する。無水 Na₂SO₄ で乾燥し、濾過し
て留去する。残渣を薄層クロマトグラフィーで精製（CH
₂Cl₂で展開) し、５３．２mg（６８％）のチオキソペナ
ムを橙色油状物として得る。［α］_D −３１．７０（ｃ
４．３、CHCl₃)；λ(EtoH_max ３１６nm、λ(Et₃N,EtoH)
max ＝３５３．２nm。

【００８８】実施例１２ アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−Ｒ−ヒドロキシエ
チル）−２−チオキソペナム−３−カルボキシレート

【化６３】 １mlのテトラヒドロフランに溶かしたアリル−（５Ｒ，
６Ｓ）−６−（１−Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ
エチル）−２−チオキソペナム−３−カルボキシレート
（４１．７mg、０．１ミリモル）の攪拌溶液に、０℃で
氷酢酸（７０μｌ）、次にテトラブチルアンモニウムフ
ルオライド（１Ｍ ＴＭＦ溶液、０．３ml）を加える。
混合物を室温で２４時間攪拌し５mlのメチレンクロライ
ドで希釈する。０．１Ｍ、pH７りん酸緩衝液で３回洗浄
する。メチレンクロライド溶液を乾燥し（MgSO₄)、留去
する。残渣を薄層クロマトグラフィー（CHCl₃ 中５％ M
eOH にて展開）にて精製し、黄色油状物として２０mgの
脱シリル化したチオキソペナムアリルエステルを得る。
ＮＭＲ（200 MHz, CDCl₃) 、δ 3.65(dd、J=1.5 及び6.
5 、H-6)、5.38(s、H-3)、5.92(d、J=1.5 、H-5)及び
［α］_D ＋２２゜（ｃ１．６、MeOH) 。

【００８９】実施例１３ ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−Ｒ−
ヒドロキシエチル）−２−チオキソペナム−３−カルボ
キシレート

【化６４】 実施例１２の方法に従い、アリルエステルの代りに、ｐ
−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１−Ｒ−ｔ
−ブチルジメチルシリロキシエチル）−２−チオキソペ
ナム−３−カルボキシレートを用い、脱シリル化したチ
オキソペナムｐ−ニトロベンジルエステルを得る。

【００９０】実施例・・・ Ｃ部門 実施例１ アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−ｔ−ブチルジ
メチルシリロキシエチル−［２−（２−カルボメトキシ
ビニルチオ）］−ペネム−３−カルボキシレート

【化６５】 分子ふるいで乾燥した２mlのアセトニトリル中に溶かし
た８１．１mg（０．２ミリモル）のキラルチオキソペナ
ムの溶液を攪拌し、１８μｌ（０．１ミリモル）のジイ
ソプロピルエチルアミン、２０μｌ（０．２２ミリモ
ル）メチルプロピオレートを室温で加える。室温で窒素
ガス下４０分攪拌した後、 EtOAc／氷水／２Ｎ HClで分
配する。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄する。Na₂S
O₄で乾燥し、濾過して留去する。薄層クロマトグラフィ
ー（CH₂Cl₂で２回展開）にて精製し、２１．１mg（２
１．５％）の表記ペネムのＥ−異性体を得る。 ＩＲ（CH₂Cl₂）、１８００、１７１５（br) cm^-1、ＮＭ
Ｒ（ CDCl₃) δ、0.08(s、6H) 、0.88(s、9H) 、1.24
(d、J=6Hz 、3H) 、3.76(bs 、4H) 、4.26(m、1H) 、4.
72(m、2H) 、5.26及び5.42(m、2H) 、5.68(bs 、1H) 、
5.94(m、1H) 、6.16(d、J=15.5Hz、1H) 、7.82(d、J=1
5.5Hz、1H) ; ＵＶ（ジオキサン）、λmax３４２nm、２
７１nm；及び７１．５mg（７２．９％）の表記ペネムの
Ｚ異性体；ＩＲ（CH₂Cl₂）１７９９及び１７０５cm^-1；
ＮＭＲ（ CDCl₃) δ 0.08(s 、6H) 、0.87(s、9H) 、
1.27(d、J=6.5Hz)、3.77(dd 、J=1.5 、4.5Hz 、1H) 、
3.79(s、3H) 、4.27(m、1H) 、4.75(m、2H) 、5.27及び
5.44(m、2H) 、5.64(d、J=1.5Hz 、1H) 、5.94(m、1H)
、6.03(d、J=10Hz、1H) 及び7.39(d、J=10Hz、1H) ;Ｕ
Ｖ（ジオキサン）、λ_max ３４２nm、２７２nm。

【００９１】実施例２ アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシエチル］−２−（２−シアノビニ
ルチオ）−ペン−２−エム−３−カルボキシレート

【化６６】 分子ふるいで乾燥した８mlのアセトニトリル中に溶かし
たアリル−（５Ｒ，６Ｓ）−［１−Ｒ−ｔ−ブチルジメ
チルシリロキシエチル］−２−チオキソペナム−３−カ
ルボキシレート（９４．３mg、０．２４ミリモル）の攪
拌溶液に０℃で２０．５μｌ（０．１２ミリモル）のジ
イソプロピルエチルアミン及び１９．１μｌ（０．３ミ
リモル）のシアノアセチレンを加える。混合物を０℃で
１５分攪拌し酢酸エチル及び冷却希 HClで分配する。有
機層を分離し、食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、留去する。薄層クロマトグラフィー（メチ
レンクロライド中２％酢酸エチルで展開）にて精製し表
記ペネムを８９．９mg（８４％）得る。Ｉ．Ｒ．（CH₂C
l₂）、２２２０、１７９２、１７１０（sh) 、１６９
２。ＮＭＲ 0.08(s、6H) 、0.88(s、9H) 、1.26(d、J=
6Hz 、3H) 、3.79(dd、J=1.5 、4.5Hz 、1H) 、4.28
(m、1H) 、4.76(m、2H) 、5.29(m、1H) 、5.44(m、1H)
、5.56(d、J=10Hz、1H) 、5.71(d、J=1.5Hz 、1H) 、
5.94(m、1H) 及び7.42(d、J=10Hz、1H) ; λ_max ３４２
nm、３２５nm（sh) 、２６９nm；［α］_D ＋３３３（ｃ
１、CHCl₃)；ｍｐ１２２−１２３℃。

【００９２】実施例３ アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシエチル］−２−（２−カルバモイ
ルビニルチオ）−ペネム−３−カルボキシレート

【化６７】 分子ふるいで乾燥した１５mlのアセトニトリル中に溶か
した１８２．８mg（０．４５６ミリモル）のキラルチオ
キソペナムの攪拌溶液に４０μｌ（０．２２８ミリモ
ル）のジイソプロピルエチルアミンを０℃で加え、次に
０．５mlのアセトニトリルに溶かした３７．７mg（０．
５４７ミリモル）のプロピオラミドを０℃で加える。混
合物を０℃で１．５時間攪拌する。次に窒素ガス下室温
で２０時間攪拌する。混合物を EtOAc／氷水／２．５Ｎ
HClで分配し、有機層を分離する。飽和 NaCl 水で洗浄
後Na₂SO₄で乾燥する。これを濾過して留去する。シリカ
ゲルＧＦによる薄層クロマトグラフィー（EtOAc −CH₂C
l₂ １：１で展開）にて精製し、表記ペネムのＺ及びＥ
異性体の３：１混合物を１５９．４mg（７４％）得る。
再結晶（沸騰CH₂Cl₂−石油エーテル）及び薄層クロマト
グラフィーの併用により異性体を純粋に得る。 Ｚ−異性体： ＩＲ（CH₂Cl₂）３５００、３３９０、１７８０、１６９
０（sh) 、１６７０cm^-1；ＮＭＲ（CDCl₃)δ 0.08(s 、
6H) 、0.88(s、9H) 、1.26(d、J=6.5Hz 、3H)、3.74(dd
、1.5 及び4.5Hz 、1H) 、4.26(m、1H)、4.74(m、2H)
、5.26、5.44、5.9(3m、3H) 、5.62(d、J=1.5Hz 、1H)
、5.8(br s、2H) 、6.04(d、J=9.5Hz、1H) 、7.26(d、
J=9.5Hz 、1H) ; ＵＶ（ジオキサン）λ_max ２６７、３
４２nm；［α］_D ＋２２２（ｃ１、CHCl₃)； Ｅ−異性体： ＩＲ（CH₂Cl₂）３５００、３４００、１７９０、１６８
０（br) cm^-1；ＮＭＲ（CDCl₃)δ 0.06(s 、6H) 、0.86
(s、9H) 、1.25(d、J=6.5Hz 、3H) 、3.74(dd、1.5 及
び4Hz 、1H) 、4.26(m、1H) 、4.72(m、2H) 、5.26、5.
4 、及び5.92(3m 、3H) 、5.46(br s 、2H) 、5.68(d、
J=1.5Hz 、1H) 、6.91(d、J=15Hz、1H)、及び7.79(d、J
=15Hz、1H) ; ＵＶ（ジオキサン）λ_max ２６７、３４
２nm。

【００９３】実施例４ アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシエチル］−２−［Ｚ−３−シアノ
プロプ−２−エチルチオ］−ペネム−３−カルボキシレ
ート

【化６８】 分子ふるいで乾燥したアセトニトリル６mlに溶かした７
４．２mg（０．１８５ミリモル）のチオキソペナムの攪
拌溶液に１６．１μｌ（０．０９２ミリモル）のジイソ
プロピルエチルアミン及び１７．８μｌ（０．２４ミリ
モル）のテトロロニトリルを連続的に加える。混合物を
０℃で５分攪拌し、次に窒素ガス下、室温で２３時間攪
拌する。混合物を EtOAc／氷水／２．５Ｎ HClで分配す
る。有機層を分離し飽和食塩水で洗浄する。Na₂SO₄で乾
燥し、濾過して留去する。シリカゲルＧＦを用い、薄層
クロマトグラフィー（CH₂Cl₂中１％ EtOAcで展開）にて
精製し６９mg（８０．４％）の表記ペネムを得る。沸騰
石油エーテル−CH₂Cl₂にて再結晶した後、m.p.１３４〜
１４２℃。ＩＲ（CH₂Cl₂）２２２５、１７９０、及び１
７１０cm^-1；ＮＭＲ（CDCl₃)δ 0.08(s 、6H) 、0.88
(s、9H) 、1.26(d、J=6Hz 、3H) 、2.32(s、3H) 、3.8
(dd、1.5 及び4.5Hz 、1H) 、4.28(m、1H) 、4.75(m、2
H) 、5.28及び5.44(2m 、2H) 、5.61(s、1H) 、5.68
(d、J=1.5Hz 、1H)、及び5.94(m、1H) ;ＵＶ（ジオキ
サン）λ_max ２５９、３２５（sh) 、３４３nm；ＭＳ
ｍ／ｅ nom ⁺ ；ｍ／ｅ４０９（Ｍ⁺ −５７）；［α］
_D ＋３１７（ｃ２．２７、CHCl₃)。

【００９４】実施例５ アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシエチル］−２−［３−カルボメト
キシプロプ−２−エチルチオ］ペネム−３−カルボキシ
レート

【化６９】 分子ふるいで乾燥した１０μｌのアセトニトリル中、１
２０mg（０．２９９ミリモル）のチオキソペナム、２
６．１μｌ（０．１５ミリモル）のジイソプロピルエチ
ルアミン、７４μｌ（０．７５ミリモル）のメチルテト
ロレートを混合し、攪拌しながら６５℃にて窒素ガス下
２２．３時間加熱する。冷却した混合物をEtOAc／氷水
／２．５Ｎ HClで分配する。有機相を分離し、飽和NaCl
水で洗浄する。Na₂SO₄で乾燥し、濾過して留去する。シ
リカゲルＧＦによる薄層クロマトグラフィー（CH₂Cl₂中
２％ EtOAcにて展開）により精製し１０．６mg（７．１
％）の表記ペネムのＥ−異性体を得る。ＩＲ（CH₂Cl₂）
１７９０、１７１０（br) cm^-1；ＮＭＲ（CDCl₃)δ 0.0
8(s 、6H) 、0.88(s、9H)、1.24(d、J=6Hz 、3H) 、2.5
4(d、J=1Hz 、3H) 、3.74(bs 、4H) 、4.28(m、1H) 、
4.74(m、2H) 、5.28及び5.44(2m 、2H) 、5.66(d、J=1.
5Hz 、1H) 、5.94(m、1H) 、6.2(q 、J=1Hz 、1H) ;
又、２５．４mg（１７％）のＺ−異性体を得る。ＩＲ
（CH₂Cl₂）１７９０、１７２０（br) cm^-1；ＮＭＲ（CD
Cl₃)δ 0.06(s 、6H) 、0.86(s、9H) 、1.22(d、J=6Hz
) 、2.26(d、J=1Hz 、3H) 、3.76(bs 、4H) 、4.26
(m、1H) 、4.5(m、2H) 、5.22及び5.38(2m 、2H) 、5.6
2(d、J=1.5Hz 、1H) 、5.9(m 、1H) 、6.0(q 、J=1Hz
、1H) ;ＭＳ ｍ／ｅ ４９９（Ｍ⁺ ) 。

【００９５】実施例６ アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシエチル］−２−［２−オキソ−４
−プロピルチオ］ペネム−３−カルボキシレート

【化７０】 分子ふるいで乾燥した０．５mlのアセトニトリル中に溶
かしたチオキソペナム２０mg（０．０５ミリモル）の攪
拌溶液に０℃で９．６μｌ（０．０５５ミリモル）のジ
イソプロピルエチルアミン及び４．５μｌ（０．０５５
ミリモル）のメチルビニルケトンを連続的に加える。混
合物を窒素ガス下０℃で０．５時間攪拌する。混合物を
EtOAc／氷水／２Ｎ HClで分配する。有機相を分離し、
飽和食塩水で洗浄する。Na₂SO₄で乾燥後濾過して留去す
る。薄層クロマトグラフィーにより（CH₂Cl₂にて展開）
精製し、１３．８ｍｇ（５９％）の表記ペネムを得る。
ＩＲ（CH₂Cl₂）１７９０、１７２０、１６９０cm^-1；Ｎ
ＭＲ（CDCl₃)δ 0.06(s 、6H) 、0.88(s、9H) 、1.23
(d、J=2Hz 、3H) 、2.18(s、3H) 、3.0(m 、2H) 、5.3
及び5.5(2m、2H) 、5.6(d 、J=1.5Hz 、1H) 、及び5.86
(m、1H) ; ＵＶ（ジオキサン）λ_max ２５７、３３７n
m。

【００９６】実施例７ アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシエチル］−２−［２−シアノエチ
ルチオ］ペネム−３−カルボキシレート

【化７１】 分子ふるいで乾燥した０．５mlのアセトニトリル中に溶
かした２２．６mg（０．０５６ミリモル）のチオキソペ
ナムの溶液に、ｌ０．８μｌ（０．０６２ミリモル）の
ジイソプロピルエチルアミン及び１５．６μｌ（０．２
４ミリモル）のアセトニトリルを連続的に加える。混合
物を０℃で０．５時間次に室温で窒素ガス下２４時間攪
拌する。反応混合物を実施例６の方法及び前述の米国特
許出願番号 の方法に従い処理する。

【００９７】実施例８ アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシエチル］−２−［（Ｒ，Ｓ）−３
−スクシンイミドイルチオ］−ペネム−３−カルボキシ
レート

【化７２】 分子ふるいで乾燥した１mlのアセトニトリル中に溶かし
た６０．１mg（０．１５ミリモル）のチオキソペナムの
溶液に０℃で、２６．２μｌ（０．１５ミリモル）のジ
イソプロピルエチルアミン及び１６．０mg（０．１６５
ミリモル）のマレインイミドを連続的に加える。混合物
を０℃で２０分窒素ガス下攪拌した後実施例６の方法に
従って処理する。薄層クロマトグラフィーにより（CH₂C
l₂−EtOAc ９：１で展開）、精製し３９．５mgの（５３
％）表記ペネムを得る。ＩＲ（CH₂Cl₂）３３９０、１７
９０、１７３０、１７００（sh)cm ^-1；ＮＭＲ（CDCl₃)
δ0.07(s 、6H) 、0.87(s、9H) 、1.25(d、J=6.5Hz 、3
H) 、2.85(m、2H) 、5.26及び5.41(2m 、2H) 、5.68及
び5.76(2d 、J=1.5Hz 、1H) 、5.93(m、1H) 、及び7.89
(br s 、1H) ；ＵＶ（ジオキサン）λ_max ２５８、３３
９nm；ＭＳ ｍ／ｅ４９８（Ｍ⁺ ) 、４４１、３４４。

【００９８】実施例９ アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−（Ｚ−２−カルボメトキシビニルチ
オ）−ペネム−３−カルボキシレート

【化７３】 ２mlのテトラヒドロフランに溶かした３２．２mg（０．
０６６ミリモル）の実施例１で得られたペネムの攪拌溶
液に室温で窒素ガス下、３８μｌ（０．６６ミリモル）
の氷酢酸、１９９μｌ（０．２ミリモル）の１Ｍテトラ
ブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラン
溶液を加える。混合物を窒素ガス下、室温で１８．５時
間攪拌する。混合物を EtOAc、氷水及び飽和 NaHCO₃ 溶
液で分配する。有機層を分離し、水、飽和NaCl 水で洗
浄する。Na₂SO₄で乾燥し、濾過して留去する。残渣を薄
層クロマトグラフィー（CH₂Cl₂−EtOAc 、５：１にて展
開）にて精製し１５．０mg（６１％）の表記ペネムを得
る。ＩＲ（CH₂Cl₂）３５８９、１７９５、１７１０c
m^-1；ＮＭＲ（CDCl₃)δ 1.39(d 、J=6.5Hz 、3H) 、1.7
7(bd 、J=5Hz 、1H) 、3.79(s、3H) 、3.81(m、1H)、4.
29(m、1H) 、4.76(m、2H) 、5.29及び5.46(2m 、2H) 、
5.67(bs 、1H) 、5.98(m、1H) 、6.05(d、J=10Hz、1H)
、及び7.37(b、J=10Hz、1H) ；ＵＶ（ジオキサン）λ
_max ２７２、３４２nm。

【００９９】実施例１０ アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−（Ｅ−２−カルボメトキシ−ビニルチ
オ）−ペネム−３−カルボキシレート

【化７４】 実施例９の方法に従い実施例１で得られたペネム（２
１．１mg、０．０４４ミリモル）、２４．９μｌ（０．
４４ミリモル）の氷酢酸、１３０．５μｌ（０．１３ミ
リモル）の１Ｍ、テトラブチルアンモニウムフルオライ
ドのテトラヒドロフラン溶液を１７時間反応せしめ、後
処理、精製（CH₂Cl₂−EtOAc 、５：１で展開した薄層ク
ロマトグラフィー）を行なって７．５mg（４７％）の表
記ペネムを得る。ＩＲ（CH₂Cl₂）３５８０、１７９０、
１７１０cm^-1；ＮＭＲ（CDCl₃)δ 1.38(d 、J=6.5Hz 、
3H) 、1.74(bd 、J=5Hz 、1H) 、3.76(s、3H) 、3.8(m
、1H) 、4.26(m、1H) 、4.76(m、2H) 、5.28及び5.44
(2m 、2H) 、5.72(d、J=1.5Hz、1H) 、5.97(m、1H) 、
6.16(d、J=15Hz、1H) 、及び7.8(d 、J=15Hz、1H) ；Ｕ
Ｖ（ジオキサン）λ_max ２７１、３４３nm。

【０１００】実施例１１ アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−（２−シアノビニルチオ）−ペネム−
３−カルボキシレート

【化７５】 実施例９の方法に従い、実施例２から得られたペネム
（７７．９mg、０．１７ミリモル）、１４８μｌ（２．
５８ミリモル）の氷酢酸、７７５．５μｌ（０．７８ミ
リモル）の１Ｍ、テトラブチルアンモニウムフルオライ
ドのテトラヒドロフラン溶液を１８時間反応せしめ、後
処理及び精製（CH₂Cl₂−EtOAc 、３：１にて展開する薄
層クロマトグラフィー）により３１．９mg（５５％）の
表記ペネムを得る。mp. １５６°−１５７．５℃（CH₂C
l₂−石油エーテル）；［α］_D ＋４２１（ｃ１、CHC
l₃)；ＩＲ（CH₂Cl₂）３６００、２２３８、１８００、
１７２０（sh) 、１７００cm^-1；ＮＭＲ（CDCl₃)δ 1.3
8(d 、J=6.5Hz 、3H) 、1.92(bd、J=6Hz 、1H) 、3.82
(dd, J=2及び7Hz 、1H) 、4.29(m、1H) 、4.79(m、2H)
、5.31及び5.46(2m 、2H) 、5.6(d 、J=10Hz、1H) 、
5.73(d、J=2Hz 、1H) 、5.96(m、1H) 、及び7.42(d、J=
10Hz、1H) ；ＵＶ（ジオキサン）λ_max ２６９、３２
５、３４５nm、ＭＳ ｍ／ｅ ３３８（Ｍ⁺ ) ２５３。

【０１０１】実施例１２ アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−（［Ｚ−２−カルバモイル−ビニルチ
オ）−ペネム−３−カルボキシレート

【化７６】 実施例９の方法に従い、実施例３のペネム（７２．０m
g、０．１５３ミリモル）、１３１．５μｌ（２．３ミ
リモル）の氷酢酸、６８９μｌ（０．６８９ミリモル）
の１Ｍ、テトラブチルアンモニウムフルオライドのテト
ラヒドロフラン溶液を２０時間反応せしめ、後処理及び
精製（EtOAc で展開した薄層クロマトグラフィー）によ
り表記ペネムを得る（３９．４mg、７２．３％）。
［α］_D ＋２００．６（ｃ１．０１、ＴＨＦ）；ＮＭＲ
（アセトン−ｄ₆)δ 1.3(d、J=6.5Hz 、3H) 、3.86(dd
、J=1.5 及び7.0Hz 、1H) 、4.18(m、1H) 、4.72(m、2
H)、５．２２及び５．４８（２ｍ 、2H) 、5.80(d、J=
1.5Hz 、1H) 、5.98(m、1H) 、6.26(d、J=10Hz、1H) 、
6.54(bs 、1H) 、7.12(bs 、1H) 、及び7.3(d 、J=10H
z、1H) ；ＵＶ（ジオキサン）λ_max ２６６、３４２n
m。

【０１０２】実施例１３ アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−（［Ｚ−２−カルボメトキシ−プロプ
−２−エニルチオ］ペネム−３−カルボキシレート

【化７７】 実施例９の方法に従い、実施例５のペネム（３１．０m
g、０．０６２ミリモル）、５３．３μｌ（０．９３ミ
リモル）の氷酢酸、２７９．５μｌ（０．２８ミリモ
ル）の１Ｍ、テトラブチルアンモニウムフルオライドの
ＴＨＦ溶液を１９時間反応せしめ、後処理及び精製（CH
₂Cl₂−EtOAc 、３：１で展開した薄層クロマトグラフィ
ー）を行ない、７．０mg（２９％）の表記ペネムを得
る。ＮＭＲ（CDCl₃)δ 1.36(d 、J=6.5Hz 、3H) 、1.66
(bs 、1H) 、2.28(d、J=1Hz 、3H) 、3.74(s、3H) 、3.
84(dd 、J=2 及び7Hz 、1H) 、4.28(m、1H) 、4.74(m、
2H) 、5.26及び5.42(2m 、2H) 、5.68(d、J=2Hz 、1H)
、5.92(m、1H) 、及び6.04(q、J=1Hz 、1H) ；ＵＶ
（ジオキサン）λ_max ２６５、３４２nm；ＭＳ ｍ／ｅ
３８５（Ｍ⁺ ) 、２９９、２０１。

【０１０３】実施例１４ アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−［（Ｒ，Ｓ）−３−スクシンイミドイ
ルチオ］−ペネム−３−カルボキシレート

【化７８】 実施例９の方法に従い実施例８のペネム（３９．５mg、
０．０７９ミリモル）、４５．４μｌ（０．７９ミリモ
ル）の氷酢酸、２３８μｌ（０．２４ミリモル）の１
Ｍ；テトラブチルアンモニウムフルオライドのＴＨＦ溶
液を１７時間反応せしめ、後処理及び精製（EtOAc −CH
₂Cl₂、２：１で展開した薄層クロマトグラフィー）によ
り１２．９mg（４２％）の表記ペネムを得る。ＩＲ（CH
₂Cl₂）３６００、３４００、１７９５、１７３０、１７
１０（sh）cm^-1；ＮＭＲ（CDCl₃)δ1.4(d、J=6.0Hz 、3
H) 、2.86(m、2H) 、3.36(m、1H) 、3.83(m、1H) 、4.3
2(m、1H) 、4.76(m、2H) 、5.3 及び5.44(2m 、2H) 、
5.71及び5.75(2bs、1H) 、5.96(m、1H) 、及び7.87及び
7.91(2bs、1H) ；ＵＶ（ジオキサン）λ_max ２５８、３
３９nm；ＭＳ ｍ／ｅ３８３（Ｍ⁺ −１) 、３２７、２
４１ ９８。

【０１０４】実施例１５ カリウム−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２−［（Ｚ）−２−カルボメトキシビニ
ルチオ］−ペネム−３−カルボキシレート

【化７９】 ０．２５mlの CH₂Cl₂ 及び０．５mlの EtOAc混液に溶か
した実施例９のペネム（１４．５mg、０．０３９ミリモ
ル）の攪拌溶液を室温で遠心管に入れ、１．０mg（０．
００３９ミリモル）のトリフェニルホスフィン、１．４
mg（０．００１２ミリモル）のテトラキストリフェニル
ホスフィンパラジウム（Ｏ）、８６μｌ（０．０４３ミ
リモル）の０．５Ｍ、カリウム−２−エチルヘキサノエ
ートの EtOAc溶液を連続して加える。混合物を窒素ガス
下室温で０．５時間攪拌する。４分後、生成物が沈殿す
る。混合物を氷浴中で冷却し、攪拌下５mlの Et₂O を加
える。これを遠心し、上清を捨てる。固形物を EtOAcで
洗浄し、最後に EtOAcで洗浄し真空下乾燥する。逆相薄
層クロマトグラフィーを冷所にて行ない（H₂O 中５％ E
tOH にて展開）、MeCN−H₂O （４：１）で抽出した後、
抽出物をH₂O で希釈する。ヘキサンで抽出し、真空下濃
縮した後、凍結乾燥して８．１mgの表記ペネムを得る。
ＮＭＲ（D₂O)δ 1.32(d 、J=6.5Hz 、3H) 、3.8(s 、3
H) 、4.02(dd、J=1.5 及び6.0Hz 、1H) 、4.3(m 、1H)
、5.76(d、J=1.5Hz 、1H) 、6.11(d、J=10Hz、1H) 、
及び7.67(d、J=10Hz、1H) ；ＵＶ（H₂O ）λ_max ３２
７、２７２nm。

【０１０５】実施例１６ カリウム−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２−［（Ｅ）−２−カルボメトキシ−ビ
ニルチオ］−ペネム−３−カルボキシレート

【化８０】 実施例１５の方法に従い、実施例１０のペネム（７．１
mg、０．０１９ミリモル）を０．１mlのCH₂Cl₂及び０．
２mlのEtOAcに溶かし、０．５mg（０．００１９ミリモ
ル）のトリフェニルホスフィン、０．７mg（０．０００
６ミリモル）のテトラキストリフェニルホスフィン−パ
ラジウム（Ｏ）、４２μｌ（０．０２１ミリモル）の
０．５Ｍ、カリウム−２−エチルヘキサノエートの EtO
Ac溶液と反応せしめ、後処理、精製（H₂O 中１５％ EtO
H にて展開した薄層クロマトグラフィー）により表記ペ
ネムを３．５mg（５０％）得る。ＮＭＲ（D₂O)δ 1.34
(d 、J=6.5Hz 、3H) 、3.78(s、3H) 、4.04(dd 、J=1.5
及び6Hz 、1H) 、4.3(m 、1H) 、5.8(d 、J=1.5Hz 、1
H) 、6.26(d、J=15.5Hz、1H) 、及び7.94(d、J=15.5H
z、1H) ；ＵＶ（H₂O ）λ_max ３２３、２６９nm。

【０１０６】実施例１７ カリウム−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２−［（Ｚ）−２−シアノ−ビニルチ
オ］−ペネム−３−カルボキシレート

【化８１】 実施例１５の方法に従い、実施例１１のペネム（３１．
５mg、０．０９３ミリモル）、７．３mg（０．０２８ミ
リモル）のトリフェニルホスフィン、５．４mg（０．０
０４７ミリモル）のテトラキストリフェニルホスフィン
パラジウム（Ｏ）、１８６．４μｌ（０．０９３ミリモ
ル）の、０．５Ｍ、カリウム−２−エチルヘキサノエー
トの EtOAc溶液を３．６mlの EtOAc−CH₂Cl₂（１：１）
溶液中で４５分間反応せしめ後処理、精製（水中１５％
EtOH にて展開した薄層クロマトグラフィー）により１
８．９mg（６０％）の表記ペネムを得る。［α］_D ＋３
０３．５（ｃ０．９４、 H₂O）；ＵＶ（H₂O ）λ_max ３
２６、２６６nm；ＮＭＲ（D₂O)δ 1.34(d 、J=6.5Hz 、
3H) 、4.04(dd 、J=1.5 及び6.0Hz 、1H) 、4.3(m、1H)
、5.76(d、J=10.5Hz、1H) 、5.8(d 、J=1.5Hz 、1H)
、及び7.75(d、J=10.5Hz、1H) 。

【０１０７】実施例１８ カリウム−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２−［（Ｚ）−２−カルバモイルビニル
チオ］−ペネム−３−カルボキシレート

【化８２】 実施例１５の方法に従い、実施例１２のペネム（３４．
０mg、０．０９５５ミリモル）、７．５mg（０．０２８
７ミリモル）のトリフェニルホスフィン、４．４mg
（０．００３８ミリモル）のテトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム（Ｏ）、１９１μｌ（０．０９５５
ミリモル）の、０．５Ｍ、カリウム−２−エチルヘキサ
ノエートの EtOAc溶液を３mlの蒸留テトラヒドロフラン
及び０．８mlの EtOAc混液中で１時間反応せしめる。生
成物が８mlの Et₂O 添加により沈殿する。後処理及び精
製、（H₂O 中１０％ EtOH にて展開した薄層クロマトグ
ラフィー）により２３．９mg（７１％）の表記ペネムを
得る。［α］_D ＋２０７．８（ｃ０．９５、 H₂O）；Ｎ
ＭＲ（D₂O)δ 1.33(d 、J=6.5Hz 、3H) 、3.99(dd 、J=
1.5 及び6.5Hz 、1H) 、4.28(p、J=6.5Hz)、5.74(d、J=
1.5Hz 、1H) 、6.18(d、J=10Hz、1H) 、及び7.46(d、J=
10Hz、1H) ；ＵＶ（H₂O ）λ_max ３２７、２６８nm；

【０１０８】実施例１９ カリウム−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２−［（Ｚ）−３−カルボメトキシプロ
プ−２−エニルチオ］−ペネム−３−カルボキシレート

【化８３】 実施例１５の方法に従い、実施例１３のペネム（７０m
g、０．０１８ミリモル）、３６．４μｌ（０．０１８
ミリモル）の０．５Ｍ、カリウム−２−エチルヘキサノ
エートの EtOAc溶液、１．４mg（０．００５５ミリモ
ル）のトリフェニルホスフィン、１．０mg（０．０００
９ミリモル）のテトラキストリフェニルホスフィンパラ
ジウム（Ｏ）を０．５mlの EtOAc−CH₂Cl₂（１：１）中
で４５分間反応せしめ、後処理及び精製（H₂O 中１５％
EtOH で展開した薄層クロマトグラフィー）により４．
０mg（５７％）の表記ペネムを得る。ＮＭＲ（D₂O)δ
1.3(d、J=6.5Hz 、3H) 、2.34(d、J=1Hz 、3H) 、3.74
(s、3H) 、4.05(dd 、J=1.5 及び6Hz 、1H) 、4.28(m、
1H) 、5.76(d、J=1.5Hz 、1H) 、及び6.16(q、J=1Hz 、
1H) ；ＵＶ（H₂O ）λ_max ３２０、２７２nm。

【０１０９】実施例２０ カリウム−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２−［（Ｒ，Ｓ）−３−スクシンイミド
イルチオ］−ペネム−３−カルボキシレート

【化８４】 実施例１５の方法に従い、１２．６mg（０．００３ミリ
モル）の実施例１４のペネム、１．１mg（０．００１ミ
リモル）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウ
ム（Ｏ）、０．９mg（０．００３３ミリモル）のトリフ
ェニルホスフィン、７２．２μｌ（０．０３６ミリモ
ル）の０．５Ｍ、カリウム−２−エチルヘキサノエート
の EtOAc溶液を０．３mlの EtOAc及び０．２５mlのCH₂C
l₂混液中で４４分間反応せしめ、後処理、精製の後に
３．１mg（２５％）の表記ペネムを得る。ＮＭＲ（D₂O)
δ 1.3(d、J=6.5Hz 、3H) 、2.94(m、2H) 、3.4(m 、1
H) 、3.98(dd 、J=1 、6Hz 、1H) 、4.26(m、1H) 、5.7
2(d、J=1Hz 、1H) ；ＵＶ（H₂O）λ_max ３２４nm、２５
５nm。

【０１１０】実施例２１ 薬剤組成物の製造 単位投与量は、１２０mgの化合物Ａ：（実施例１８の化
合物）を２０mgの乳糖、５mgのステアリン酸マグネシウ
ムと混合し、１４５mgの混合物をNo. ３ゼラチンカプセ
ルに充填する。同様に、活性成分を増量し、乳糖の量を
少なくして他の投与量をNo. ３ゼラチンカプセルに充填
出来る。活性成分と共に１４５mg以上を混合する必要の
ある場合は、錠剤、丸剤の如き形にする事が出来る。次
に、薬剤形の製造例を示す。 錠 剤 １錠あたり 化合物Ａ １２５mg トウモロコシデンプン、Ｕ．Ｓ．Ｐ． ６mg リン酸２カルシウム １９２mg 乳 糖、Ｕ．Ｓ．Ｐ． １９０mg ステアリン酸マグネシウム 全量で８００mg 活性成分をりん酸２カルシウム、乳糖、半分量のトウ
モロコシデンプンを混合する。混合物を１５％トウモロ
コシペースト（６mg）と混合して顆粒にし、あらくふる
いにかける。これを４５℃で乾燥し、No. １６ふるいに
かける。残りのトウモロコシデンプンとステアリン酸マ
グネシウムを加え、打錠し、直径０．５インチ、各重量
８００mgにする。非経口溶液 アンプル： 製剤あたり： 化合物Ａ ５００mg 希釈剤：注射用無菌水 ２cc 眼科用溶液 化合物Ａ １００mg ヒドロプロピルメチルセルロース ５mg 無 菌 水 加えて全量 １ml 耳用溶液 化合物Ａ １００mg 塩化ベンザルコニウム ０．１mg 無 菌 水 加えて全量 １ｍｌ 局所用軟膏 化合物Ａ ポリエチレングリコール４０００、Ｕ．Ｓ．Ｐ． ４００mg ポリエチレングリコール４００、U.S.P. １．０グラム

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【手続補正書】

【提出日】平成３年１２月２７日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ［式中、Ｒ¹ は除去可能な保護基または薬学上許容され
うるエステル部分である］で表わされる化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/43 ＡＤＺ Ｃ０７Ｄ 205/09 (72)発明者 ウイリアム ジエー．レーンザ アメリカ合衆国．ニユージヤーシイ．バー クレー ハイツ．ラザフオード ロード 20 (72)発明者 ロナルド ダブリユ．ラトクリフ アメリカ合衆国．ニユージヤーシイ．マタ ワン．マタワン アヴエニユー 234 (72)発明者 デイヴイツド エー．マサード アメリカ合衆国．ニユージヤーシイ．ロー ウエイ アパートメント ６，ウエイト アヴエニユー 276

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】式： 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は除去可能な保護基または薬学上許容され
   うるエステル部分；Ｘは脱離基である］で表わされる化
   合物。