DE2163600A1 - Acylderivate - Google Patents
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- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
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- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
Die Erfindung betrifft neue Acylderivate, nämlich solche
der 6-Aminopenifcclllansäure der Formel
COO CH CO
NH
CH-CH
(I)
N-
•CH
COOH
COOH
worin T einen Cp_,--Alkyl- oder Alkenylrest oder den
Cyclopropylmethyl», Cyclobutylmethyl- oder Cyclopentylrest und A Furyl, Tetrahydrofuryl, Pyrrolyl, Pyrrolidinjl,
Thienyl, Oxazolyl, Tsoxazolyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl,
Imidazolyl, Pyrafcolyl, Pyridyl, l-Oxidopyridyl,
Tetrahydropyranyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Indolyl, Chinolyl oder Isoehinolyl bedeutet und wobei
die Reste A du»ch Halogen, Oxo, Hydroxy, Amino, C._,-Alkyl,
C, ,-Alkoxy, C^^^-Alkoxycarbonyl
209834/1196
und/oder C, ., Alkanoylamino substituiert sein können,
sowie pharmazeutisch verwertbare Salze und hydratisierte Formen davon.
Als Halogensubstituenten kommen insbesondere Fluor, Chlor
und Brom in Betracht. C, ,-Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxy-carbonyl
und Alkanoylaminogruppen sind solche, in denen der Alkylteil 1-3 C-Atome enthält. Eine Alkyl- oder Alkenylgruppe im Substituenten
T kann geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele von solchen Gruppen sind Aethyl, n-Propyl, Isoprppyl, n-Butyl,
Isobutyl, n-Pentyl, 3-Methylbutyl, Neopentyl bzw. Vinyl, Allyl,
Methallyl, Butenyl und Pentenyl.
Bevorzugte Gruppen der erfindungsgemässen Verbindungen
sind diejenigen, in denen A J5-Pyridyl, 2-Methyl-4-pyridyl, 3-Isoxazolyl, 4-Oxazolyl, 2-0xo-2-pyrrolidinyl, Pyrazinyl,
Tetrahydro-2-furyl, 2-Acetamido-4-thiazolyl, 1,5-Dimethyl-3-pyrazoiyl,
Tetrahydro-4-pyranyl, l,2,3-Thiadiazol-4-yl, 2-Furyl
oder 4-Pyridyl darstellt.
Weitere bevorzugte Gruppen der erfindungsgemässen Verbindungen sind diejenigen, in denen T eine Alkyl- oder Alkenylgruppe
mit 4 oder 5 C-Atomen ist. Bevorzugte Verbindungen sind ausserdem diejenigen, die in der weiter unten angegebenen
Tabelle aufgeführt sind. Besonders bevorzugt, ist die Verbindung der Formel I worin A 2-Furyl und T 2-Methylpropyl bedeutet,
d.h. dasfl-(2-Puroyloxy>5-methylbutyl] penicillin, insbesondere
die R-Form und dessen Salze.
Zur Salzbildung können die Basen herangezogen werden, die
fUr andere Penicilline bereits verwendet wurden. Beispiele pharmazeutisch verwertbarer Salze sind Alkalimetallsalze, wie
das Natrium- und Kaliumsalzj das Ammoniumsalzj Erdalkalimetallsalze,
wie das Calciumsalz, sowie Salze mit organischen Basen, wie Aminen, z.B. N-Aethylpiperidin,Procain, Dibenzylamin,N,N'-Dibenzyläther-äthylendiamin
oder mit Mono-, Di- oder Trialkylaminen»
209834/1 196
und/oder C, ., Alkanoylamino substituiert sein können,
sowie pharmazeutisch verwertbare Salze und hydratisierte Formen davon.
Als Halogensubstituenten kommen insbesondere Fluor, Chlor
und Brom in Betracht. C, ,-Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxy-carbonyl
und Alkanoylaminogruppen sind solche, in denen der Alkylteil 1-3 C-Atome enthält. Eine Alkyl- oder Alkenylgruppe im Substituenten
T kann geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele von solchen Gruppen sind Aethyl, n-Propyl, Isoprppyl, n-Butyl,
Isobutyl, n-Pentyl, 3-Methylbutyl, Neopentyl bzw. Vinyl, Allyl,
Methallyl, Butenyl und Pentenyl.
Bevorzugte Gruppen der erfindungsgemässen Verbindungen
sind diejenigen, in denen A J5-Pyridyl, 2-Methyl-4-pyridyl, 3-Isoxazolyl, 4-Oxazolyl, 2-0xo-2-pyrrolidinyl, Pyrazinyl,
Tetrahydro-2-furyl, 2-Acetamido-4-thiazolyl, 1,5-Dimethyl-3-pyrazoiyl,
Tetrahydro-4-pyranyl, l,2,3-Thiadiazol-4-yl, 2-Furyl
oder 4-Pyridyl darstellt.
Weitere bevorzugte Gruppen der erfindungsgemässen Verbindungen sind diejenigen, in denen T eine Alkyl- oder Alkenylgruppe
mit 4 oder 5 C-Atomen ist. Bevorzugte Verbindungen sind ausserdem diejenigen, die in der weiter unten angegebenen
Tabelle aufgeführt sind. Besonders bevorzugt, ist die Verbindung der Formel I worin A 2-Furyl und T 2-Methylpropyl bedeutet,
d.h. dasfl-(2-Puroyloxy>5-methylbutyl] penicillin, insbesondere
die R-Form und dessen Salze.
Zur Salzbildung können die Basen herangezogen werden, die
fUr andere Penicilline bereits verwendet wurden. Beispiele pharmazeutisch verwertbarer Salze sind Alkalimetallsalze, wie
das Natrium- und Kaliumsalzj das Ammoniumsalzj Erdalkalimetallsalze,
wie das Calciumsalz, sowie Salze mit organischen Basen, wie Aminen, z.B. N-Aethylpiperidin,Procain, Dibenzylamin,N,N'-Dibenzyläther-äthylendiamin
oder mit Mono-, Di- oder Trialkylaminen»
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Fluorideί Azide; Anhydride (besonders gemischte Anhydride mit
stärkeren Säuren); reaktionsfähige Ester, z.B. N-Hydroxysuccinimidesterj
und Amide, z.B. Imidazolide, in Betracht.
Die Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure mit einer Verbindung der Formel II oder einem reaktionsfähigen funktionellen
Derivat davon kann nach den in der Peptidchemie üblichen Methoden durchgeführt werden. So kann man z.B. die freie
Säure der Formel II mit einem der erwähnten Ester der 6-Aminopenicillansäure mittels eines Carbodiimids, wie
Dicyclohexylcarbodiimid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Essigester, Acetonitril, Dioxan, Chloroform, Methylenchlorid,
Benzol oder Dimethylformamid kondensieren und anschliessend die Estergruppe abspalten. Anstelle von Carbodiimiden lassen
sich als Kondensationsmittel auch Oxazoliumsalze, z.B. N-Aethyl-5-phenyl-isoxazolium-j5f-sulfonat
verwenden.
In einer anderen AusfUhrungsform setzt man ein Salz der
6-Aminopenicillansäure, z.B. ein Trialkylarnmoniumsalz, mit einem
reaktionsfähigen funktioneilen Derivat einer Säure der Formel II wie oben erwähnt in einem inerten (z.B. einem der oben genannten)
Lösungsmittel um.
Die Umsetzung der geschützten 6-Aminopenicillansäure mit einer Verbindung der Formel II oder einem reaktionsfähigen
funktioneilen Derivat davon kann zweckmässig bei Temperaturen zwischen etwa +50C und -4O°C, beispielsweise bei etwa O0C
erfolgen.
Nach erfolgter Umsetzung wird die Schutzgruppe abgespalten.
Im Falle die Schutzgruppe eine Benzylgruppe darstellt (Benzylester) kann diese durch katalytische Hydrierung abgespalten
werden, z.B. mittels eines Edelmetallkatalysators, z.B. Palladium-Kohle. Wenn die Schutzgruppe eine Silylgruppe darstellt
(allylester), kann diese Gruppe besonders leicht durch
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Behandlung des Umsetzungsproduktes mit Wasser abgespalten werden. Wenn schliesslich die Carboxylgruppe der 6-Aminopenicillansäure
durch Salzbildung (z.B. mit Triäthylamin) geschlitzt ist, so kann die Abspaltung dieser salzbiidenden Schutzgruppe durch
Behandlung mit Säure bei verhältnismässig tiefer Temperatur, z.B. bei etwa 0° bis etwa 100C erfolgen. Als Säure kann hierbei
z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Citronensäure verwendet werden.
Die Säuren der Formel TI können in optisch einheitlicher
Form oder auch .als Racemate eingesetzt werden. Vorzugsweise
verwendet man die R-Enantiomeren.
Die Verbindungen der Formel II und deren reaktionsfähige
funktionelle Derivate sind neue Verbindungen und sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie können
erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
A COOCH B III
worin A und T die obige Bedeutung haben und B eine geschützte Carboxylgruppe darstellt,
die Gruppe B in die freie Carboxylgruppe überführt.
Die geschütze Carboxylgruppe B kann eine leicht spaltbare
Estergruppe, beispielsweise die Benzyl- oder die tert. Butylestergruppe
sein. Die UeberfUhrung der geschützten Carboxylgruppe B in die freie Carboxylgruppe kann im Falle des Benzylesters
durch katalytische Hydrierung mittels eines Edelmetallkatalysators,
z.B. Palladium-Kohle, im Falle des tert. Butylesters durch Behandlung mit Säure z.B. mit einer Mineralsäure,
wie Salzsäure, oder mit üjrifluoressigsäure erfolgen.
Die allfällige Ueberführung der so erhaltenen Säuren der
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Formel II in funktionelle Derivate, z.B. Halogenide, Azide,
Anhydride, Ester und Amide kann gemäss an sich bekannten Methoden erfolgen.
Die Verbindungen der Formel III kann man in an sich bekannter Weise dadurch erhalten , dass man die Carboxylgruppe
einer Verbindung der Formel
COOH
CHOH IV
schützt, beispielsweise durch Bildung des Benzyleeters oder
des tert Butylesters, und die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel A-COOH umsetzt, beispielsweise unter
Vermittlung von Benzolsulfochlorid.
Die Verbindungen der Formel I, ihre Salze und deren Hydrate sind antibiotisch, insbesondere bakterizid wirksam.
Sie besitzen ein breites Wirkungsspektrum gegen grampositive und gramnegative Mikroorganismen. Als vorteilhafte Eigenschaften
kann weiterhin ihre Stabilität gegenüber der Magensäure erwähnt werden. Die Verbindungen können als Therapeutika
und Desinfektionsmittel verwendet werden. Für den Erwachsenen kommen Einzeldosierungen von 200-1000 mg in Betracht. Die
orale Verabreichung der erfindungsgemässen Verbindungen ist besonders bevorzugt.
Die antimikrobielle Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen wird aus nachstehender Tabelle ersichtlich.
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BAD ORIGIN*1·
| I | K. 1 | i | Verbindungen aus | Minimale hemmende | Escherichia | Maus | • | Escherichia |
| O | Beispiel Nr. | coli 1346 | coli 1346 | |||||
| co 00 |
Konzentration ^g/mll | 73 | CD50 [mg/kg] (oral) | |||||
| OJ .£- |
1 | 19 | ||||||
| "»>. | 2 | Staphylokokkus | 0,625 | Staphylokokkus | ||||
| —Jk CO |
3 | aureus ^^^ | 10 | aureus \Schoch) | ||||
| cn | 14 | 0,073 | 19 | 0,7 | ||||
| 15 | 0,156 | 78 | 1,1 | |||||
| 16 | 0,312 | 10 | 2,0 | |||||
| 17 | 0,312 | 10 | 7/2 | |||||
| 18 | 1,25 | 2,5 | 3/1 | |||||
| 21 | 0,625 | 1,25 | 2,9 | |||||
| 25 | 1,25 | 5 | 2,4 | |||||
| 26 | 1,25 | 2,5 | 1,6 | |||||
| 27 | 0,312 | 19 | 1,1 | |||||
| 37 | 0,625 | 1,4 | 16 | |||||
| j Oi312 | 0,8 | 1Ö | ||||||
| ! 0,312 | 2,8 | 37 | ||||||
| I 0,312 | 4,8 | 93 | ||||||
| 27 | ||||||||
| 42 | ||||||||
| 47 | ||||||||
| 55 | ||||||||
| 47 | ||||||||
| 41 | ||||||||
| 27 | ||||||||
| 52 | ||||||||
| 23 | ||||||||
Die minimale hemmende Konzentration ±n vitro wurde durch doppelte Verdünnungsreihen in Nährbouillon ermittelt.
Pharmazeutische Präparate können die Verbindungen der Formel I, ihre Salze oder hydratisierte Formen davon in
Mischung mit einem fUr die enterale, insbesondere orale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen,
organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie.z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker,
Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen
Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Trockenampullen, Kapseln; in halbfester
Form, z.B. als Salbenj oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls
sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservlerungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder
Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie könnenauch noch andere therapeutisch wertvolle
Stoffe enthalten.
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22,6 g (R)-2-(2-Furoyloxy)-isocapronsäure, 80 ml abs.
Benzol und 36 ml Thionylchlorid werden 2,5 Stunden erwärmt, eingedampft und getrocknet. Man erhält 24,5 g R- -(2-Furoyloxy)-isocapronsäurechlorid.
Dieses wird in 70 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0 unter Rühren in eine lösung von 21,6 g Aminopenicillansäure
in einem Gemisch von 150 ml Methylenchlorid und 23 ml Triäthylamin eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 20
Stunden bei 0° aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck bei 2Q° eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Biswasser gelöst
und zweimal mit je 50 ml Aether extrahiert. Die wässrige Phase
wird bei 0° mit 3N Schwefelsäure auf pH 2 eingestellt und dreimal
mit je 80 ml Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatlösungen
werden dreimal mit je 20 ml eiskalter 5$-iger Natrium-Chloridlösung
gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 20° eingedampft.. Der Rückstand wird
in 300 ml abs. Aether gelöst, filtriert und unter Rühren mit 50 ml 2ΚΓ Natrium-2-äthylcaproat-Lö9ung in Aethylacetat versetzt.
Das ausgefallene ^TR)-I-(2-Furoyloxy)-3-methylbutyl7penicillin-Katrium
wird abgesäugt, mit abs. Aether und tiefsiedendem
Petroläther gewaschen und nach dem Trocknen aus Wasser/Isopro-,
panol umkristallieiert. Smp. = 182-183° (Zers.).
f^ °
Cf^ = +221,5° (c = 2,0 in Wasser).
Die hierbei als Ausgangsmateriäl verwendete (R)-2-(2-Furoyloxy)-isocapronsäure
kann wie folgt erhalten werden:
55,5 g (R)-2-(2-Furoyloxy)-isocapronsäurebenzylester
werden in 400 ml Alkohol nach Zusatz von 5 g Palladiumkohle (5-proz.) bis zur Aufnähme der theoretischen Menge Wasserstoff
hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und das PiItrat unter
vermindertem Druck bei 40° eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in 250 ml 8-proz. Natriumbicarbonatlösung gelöst und
209834/1196"
zvreimal mit je 80 ml Aether gewaschen. Die Bicarbonatlösung
wird mit konz. Salzsäure auf pH 2 eingestellt und dreimal mit je 100 ml Aethylacetat extrahiert. Die AethyIacetlösungen
werden zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck bei 45° eingedampft. Die als OeI zurückbleibende (R)-2-(2-Fu.royloxy)-isocapronsäure
wird 2 Stunden bei 0,4 Torr und 40° getrocknet. /«*7D = +7,0°
(c = 4,0 in Alkohol).
Der (R)-2-(2-Puroyloxy)-isocapronsäurebenzylester seinerseits
ist wie folgt zugänglich:
In einem Dreihalskolben mit Rührer, Thermometer und Rückflusskühler mit Caleiumchloridrohr, werden 264 g (R)-2-Hydroxy-isocaprönsäure
in 1,8 1 absolutem Dioxan gelöst und nacheinander mit 285 ml Triäthylamin und 236 ml Benzylchlorid
versetzt und 20 Stunden unter Rühren in' einem Oelbad auf 100° Innentemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das entstandene
Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert und mit 500 ml Aethylacetat
gewaschen. Das Flltrat wird unter vermindertem Druck bei 50
eingedampft, das zurückbleibende OeI in 800 ml Aethylacetat gelöst
und zweimal mit je 150 ml 3N Salzsäure, zweimal mit je
100 ml 5^-iger Natriumchloridlösung, zweimal mit je 150 ml
10/o-iger Kaliumbicarbonatlösung und zweimal mit je 100 ml 5/^-iger
Natriumchloridlösung gewaschen. Nach jeder dieser Waschungen wird mit 200 ml Aethylacetat nachgewaschen. Die Aethylacetatlösungen
werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 5O0C eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt
wird bei 0,3 Torr (112-1150C) destilliert. Man erhält
(R)-2-Hydroxy-isocapronsäurebenzylester, (oCTq = +18,0°
(c = 1 in Methanol); njp = 1,498.
Zu einer Lösung von 23,6 g Furan-2-carbonsö.ure in 100 ml
Pyridin werden bei 25° unter Rühren innerhalb 20 Minuten 27 ml Benzolsulfochlorid getropft.Anschliessend wird 30 Minuten bei.
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25 gerührt. Dann werden unter Rühren 44,4 g (R)-2-Bydroxy-isocaprons"urebenzylester
zugetropft. Die Lösung wird entweder 2 Stunden auf 60° erwärmt oder 20 Stunden bei 25° gerührt.
Das Pyridin wird unter vermindertem Druck bei 30-50° abdestilliert. Der Rückstand wird unter Biszusatz in 600 ml
3-N Salzsäure gelöst und zweimal mit je 250 ml Aethylacetat
extrahiert. Die Aethylacetatlösungen werden mit 100 ml 3-N Salzsäure, zweimal mit je 100 ml Wasser, zweimal mit j.e· 100 ml
5-pröz. Fatriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 100 ml
Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Aethylacetat wird unter vermindertem Druck bei 40° abdestilliert und
das verbleibende OeI 60 Minuten unter vermindertem Druck bei 60° getrocknet. Man erhält R-2-(2-Furoyloxy)-isocapronsüurebenzy!ester,
[oCJ-q = +9,0° (c = 4,0 in Alkohol).
23,7 g R-2-(Isonicotinoyloxy)-isocapronsäure, 80 rnl cbs.
Benzol und 36 ml Thionylchlorid werden 2 Stunden erwärmt, eingedampft
und dreimal mit je 30 ml abs. Benzol unter vermindertem Druck bei 45° eingedampft und getrocknet. Man erhält 25,6 g R-ptf-(Isonicotinoyloxy)-isocapronsäurechlorid-Hydroehl©rid.
Dieses wird in 80 ml Chloroform gelöst und bei 0° unter Rühren in eine
Lösung von 21,6 g 6-Aminopenicillansäure in ein Gemisch von 150 ml Chloroform und 42 ml Triäthylamin eingetropfte Das Reaktionsgemisch
wird 20 Stunden bei 0° aufbewahrt und dann unter vermindertem Druck bei 20° eingedampft» Der Rückstand wird in
200 ml Eiswasser gelöst und zweimal mit je 70 ml Aethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird bei 0° mit Citronensäure
auf pH 2,5 eingestellt und dreimal mit je 100 ml Aethylaoetat extrahiert. Die A.ethylacetatlösungen werden dreimal mit je 30 ml
eiskalter 5'#-iger Natriuiachloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat
getrocknet und jmtex.vermindert em Druck bei 20° einge-
dampft. Der Rückstand wird in 100 ml Aethylacetat gelöst, unter Rühren mit 50 ml 2 H Hatrium-2-äthylcaproat-Lösung in Aethylacetat
und mit 200 ml abs. /lether versetzt. Das ausgefallene /TR)-l-(Isonicotinoyloxy)-3-metnyl'butyl7penicillin-Natrium wird
abgesaugt, mit abs. Aether und tiefsiedendem Petroläther gewaschen
und nach dem Trocknen aus Wasser/Isopropanol umkristallisiert.
Smp. 197-198°(Zers). /οζίψ =+227° (c - 1,0 in Wasser),
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete R-2-(Isonicotinoyloxy)-isocapronsäure,
Smp. 138-139°, [?£1 +^2^
(c = 3 in Aethanol), kann über ihren Benzylester in Analogie
zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben für die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten werden.
9,2 g 6-Aminopenicillansäure werden in 100 ml abs. Chloroform bei 0° eine Stunde lang mit 12,0 ml Triäthylamin gerührt.
Unterdessen versetzt man eine Lösung von 10,4 g (R)-2- ^T3)-Pyroglutamoyloxy>7-isocapronsäure und 6,0 ml Triäthylamin
in 100 ml abs. Chloroform bei -10° mit 5,2 g Pivaloylchlorid.und
rührt 20 Minuten bei -10°. Danach kühlt man auf -40°, gibt obige 6-Aminopenicillansäure-Lösung zu und belässt anschliessend
16 Stunden bei 0°. Bei 20° Badtemperatur wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, in Wasser aufgenommen und zweimal
mit Aethylacetat extrahiert. Nach Waschen des Aethylacetatextrakts
mit V/asser und gesättigter Natriumchloridlösung und Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum bei 20° Badtemperatur
auf 80 ml eingeengt und in 800 ml Petroläther eingerührt. Nach
Dekantation wird diese Prozedur' wiederholt, wobei statt Aethylacetat Chloroform verwendet wird. Den Dekantationsrllckstand
nimmt man in 100 ml Aceton auf und versetzt mit 20 ml 2M Natrium-2-äthylcaproat
in Aethylacetat, fällt mit Petroläther aus und
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BAD ORIGINAL
dekantiert. Aus Methanol/Isopropylather kristallisiert das
(R)-3-Methyl-l- [(S ^pyroglutaiaoyloxybutylJ-penicillin-lTatrium.
Smp. 180° (Zers.),/©^5 = +187,0° (c= 1,0 in V/asser).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete■(R)-2-£(S)-Pyroglutanioyloxyj-isocapronsäure
kann wie folgt erhalten werden:
14,2 g (3 ^Pyroglutaminsäure werden in 60 ml Dimethylformamid
suspendiert und mit 15,4 ml Triäthylamin in Lösung gebracht. Bei -60° gibt man unter Rühren innert 20 Minuten 52 ml
einer 5,2 molaren Lösung von Phosgen in Toluol zu und nach weiteren 5 Minuten unter starkem Rühren eine auf -40 bis -50°
vorgekühlte Lösung von 22,2 g (R)-2-Hydroxyisocapronsäurebenzylester in 80 ml Pyridin zu. Danach belässt man 16 Stunden bei
2-4° und dampft unter vermindertem Druck bei Trockeneis-gekühlter
Vorlage ein. Den Rückstand nimmt man in Aether auf und wäscht je dreimal mit IH Salzsäure, Wasser, 10-proz. Kaliumbicarbonat
und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der den (R)-2-£Cs)-Pyroglutamoyloxyj-isocapronsäurebenzylester
enthaltende Rückstand wird in Eisessig/ Wasser(95:5)mit 5-proz. Palladiumkohle hydriert bis kein Wasserstoff
mehr aufgenommen wird. Dann wird vom Katalysator abfiltriert
und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach.Kristallisation
des Rückstandes aus Aethylacetat/Petroläther erhält man 11 g (R)-2-p3)-PyroglutamoyloxyJ-isocapronsäure vom Smp. 148-
° (nach Umwandlung bei ^°)/Z<f^ +204°
150° (nach Umwandlung bei ^°);/Z<f^ = +20,4° (c = 1,0 in
Methanol).
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R)-2-(5-Brom-2
furoylöxy)-isocapronsäure das i/"^(RS)-l-(5-Brom-2-furoyl)oxy}-3
methyl-butyl7peiiloillin-H"atilxun5 Smp. .205-206° (Zers.) fotf
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+189° (c = 1 in Wasser).
■ Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-(5-Brom-2-furoyloxy)-isocapronsäure
kann über ihren tert. Butyle3ter in Analogie zu den in Beispiel 14 enthaltenen Angaben für die Herstellung
des Ausgangsmaterials erhalten werden.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R)-2-(2,6-Di
methoxyisonicotinoyloxy)-ieocapronsäure das /""(R)-I-{2,6-Dimethoxyisonicotinoyl)
oxyj -3-methylbutyl7penicillin-lTatrium;
Smp. ab 170° (Zers.) C0U^ =+157° (c = 2 in Wasser).
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial, Smp. 79-81°, /c<7D = +12,2° (c = 2 in Aether), kann über den entsprechenden
Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben für die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten werden.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R)-2-(5-Methyl-2-furoyloxy)-isocapronaäure
das /"(R)-3-Methyl-l-|^-methyl-2-
03qsrjbutyl_7peiiioillin--^atriuia; Smp. 204° (Zers.)
- +211,3° (o = 1 in Wasser).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-(5-Iiethyl-2-furoyloxy)-isocapronsäure
kann über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben über die
Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten werden.
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BAD
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R)-2-(2-Benzofuroyloxy)-isocapronsäure
das ^""(R)-I- [2-Benzofuroylox^ 3-methylbutyl7penicillin-Natrium;
Smp. 197° [piß^ = +183,3° (c = 1 in
Wasser).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-(2-Benzofuroyloxy)-isocapronsäure
kann über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben für die Herstellung
des Ausgangsmaterials erhalten werden.
■.- Beispiel 8
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R)-2-(3-Methyl-5-isoxazolyl-carbonyloxy)-isocapronsäure
das / (R)-I-· ■ |[( 3-Methyl-5-is
oxazolyl) carbonj^Dj^xyJ-^-methylbutyiypenicillin-Natrium;
Smp. 185° (Zers.) (ρ<]ψ = +214,3° (c = 2 in Wasser).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-(3-I'lethyl-S-isoxazolyl-carbonyloxyJ-isocapronsäure,
Smp. 59-62°,· [o<7~e? ~ +13° (c s= 2 in Aethanol), kann über ihren Benzylester
in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben für die Herstellung
des Ausgangsmaterials erhalten werden«,
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R3)-2-(3-Furoyloxy)-isocapronsäure
das [(RS)-l-(3-furoyloxy)-3~methylbutyl]
penicillin-üfatrium; Smp. 208° (Zers.) ίρ^ψ - +210,6° (c = 0,5
in Wasser).
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Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R3)-2-(3-Furoyloxy)-isocapronsäure,
Smp. 85-870C, kann über ihren Benzylester
in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben für die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten werden.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (s)-2-(2-Furoyloxy)-isocapronsäure
das £(G)-I-(2-Furoyloxy)-3-methylbutyljpenicillin-Natrium;
Smp. ab 150° (Zers.) /oif^ = +216° (c = 2 in
V/asser). ·
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (S)-2-(2-Furoyloxy)-isocapronsliure,
/^7τ» = -7° (c = 4 in Aethanol),
kann über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben für die Herstellung des Ausgangsmaterials
erhalten werden. .
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R)-2- [('1,2,3,6-Tetrahydro-2,6-dioxo-4-pyrimidinyl)carbonyloxy^-isocapronsäure
das /~(Il)-3-Kethyl-l-/"[ (l,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-4-pyrimidinyl)carbonyl]oxy^butyl/penicillin-Hatrium;
Gmp. ab 220° (Zers.) ß^ = +162,5° (c = 1 in Wasser).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2- £(1,2,3,
6-Tetrahydro-2,6-dioxo-4-pyrimidinyl) carbonyloxyQ-isocapronsäure,
Smp. 94-960C, [OC[^ = +15,5° (c = 2 in Methanol), kann über
ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben für die Herstellung des Ausgangsmaterial erhalten werden.
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BAD ORIGINAL
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R)-2-(l-Methyl-4-imidazolylcarbonyloxy)-isocaprdnsä"ure
das /^( l-methyliinidazol-4-yl) car
Smp. 150° (Zers.) [ό£ίψ = +182,8° (c = 1 in Aethanol).
Smp. 150° (Zers.) [ό£ίψ = +182,8° (c = 1 in Aethanol).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-(l-Methyl-4-imidazolylcarbonyloxy)-isocapronsäure
kann über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben
für die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten werden.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R)-2-(4-IsochinolylcarbonyloxyO-isocapronsäure
das ^"""(R)-I- [(4-Isochinolylcarbonyl)oxy]3-niethylbutyl7penicillin-ITatrium}
Smp, 136° ψ +192,7° (c = 1 in Aethanol).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-(4-IsochinolylcarbonyloayJ-isocapronsäure
kann über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1. enthaltenen Angaben für
die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten werden.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R)-2-(l,2,3-Thiadl-azol^-yl-carbonyloxy
)-isocapronsäure das £~(R)-3-Methyl-1-[(1,2
f3-thiadiazol-4-ylcarbonyl)oxy3 butyl7penicillin-Natrium;
Smp. 210° (Zers.) {j^J^ = +240,2 (c = 1 in Wasser).
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Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-(l,2,3-Thiadiazol-4-yl-earbonyloxy)-isocapronsäure
kann wie folgt erhalten werden:
13,0 g l,2,3-Thiadiazol-4-carboneäure werden in 100 ml
Pyridin suspendiert und bei 25-35° tropfenweise und unter Rühren innerhalb 20 Minuten mit 12 f 8 ml Benzolsulfochlorid versetzt.
Es wird eine halbe Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Unter weiterem Rühren gibt man
anschliessend innert 20 Minuten 17,9 g (R)-eC-Hydroxyisovaleriansäure-tert.-butylester
zu, wobei die Temperatur auf etwa 40° steigt. ITach zweistündigem Rühren bei 60° wird unter vermindertem
Druck eingedampft, in 200 ml Aethylacetat suspendiert und abgenutscht.
Der niederschlag wird mit Aethylacetat zweimal gewaschen
und die vereinigten Filtrate werden dreimal rasch mit eiskalter verd. Salzsäure, einmal mit Eiswasser und dreimal mit
10-proz. Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Den den (R)-2-(1,2,3-Thiadiazol-4-yl-carbonylO3Qr
)-isoeapronaäure-tert. Butylester
enthaltende Rückstand übergieest man mit 100 ml Trifluoressigsäure
und dampft nach einer halben Stunde unter vermindertem Druck ab, nimmt in Aether auf und extrahiert erschöpfend mit
10-proz. Kaliumblcarbonat. Die vereinigten Bicarbonatauszüge
werden auf Kongorot angesäuert und dreimal mit Aethylacetat extrahiert. Fach Waschen, Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels
verbleiben 19 g eines kristallisierenden OeIs. Aus Isopropanol
erhält man 12 g (R)-2-(lf2,3-Thiadiazol-4-yl-carbonyloxy)-isocapronsäure
vom Smp. 104-105°, £°£/^ = +20»°° (c = 1 in
Methanol).
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In Analogie zu Beispiel 1 erhalt man mit (R)-2-(Tetrahydropyran-4-ylcarbonyloxy)-isocapronsäure
das ^~~(R)-3-Methyl-l-
j_ [ (tetrahydropyran-4-yl) carbonyl] oxy7butyl7penicillin-]Jatrium;
Smp. 183° (Zers.) foCJ^ = +218,5° (c = 1 in Wasser).
Die hierbei als Auasangsmaterial verwendete (ß)-2-(Tetrahydr.opyran-4-ylcarbonyloxy)-isocapronsäure
kann man über ihren .Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 22 enthaltenen Angaben
für die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten.
In Analogie z\\ Beispiel 1 erhält man mit (R)-2-(l,5-Dimethyl-3-pyrazolylcarbonyloxy)-isocapronsäure
das /"*( R)-l-/~[ (1,5-Dimethylpyrazol-3-yl)carbonyl]oxy73-methylbutyl7penicillin-Natrium;
3mp. 205° (Zers.) /©(Tn - +196,7° (c = 1 in Wasser).
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
19,2 g l,5-Dimethylpyr6zol-3-carbonsäure· werden mit
80 ml Thionylchlorid 20 Minuten am Rückfluss erhitzt und anschliessend
unter vermindertem Druck vom überschüssigen Thionylchlorid befreit. Es wird noch zweimal mit Toluol unter vermindertem
Druck eingedampft, danach in 100 ml Toluol aufgenommen und bei 0° unter Rühren zu 22,4 g (Rj-re^-HydroxyisocapronsUtire-tert.·
butylester in 80 ml Pyridin getropft. Nach zwei Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird unter vermindertem Druck eingedampft,
in Aether aufgenommen und mit V/asser und lÖ-proz. Kaliumbicarbonat
je dreimal gewaschen. Nach Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein unter Petroläther kristallisierender
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: BAD ORIGINAL
Rückstand von 2£,5 g;3mp. 69-71°. Dieser den (R)-2-(l,4-Diinethylpyrazol-3-ylcarbonyloxy)-isocapronsäure-tert.
Butylester enthaltende Rückstand wird mit 50 ml Trifluoressigsäure 30 Minuten
bei Raumtemperatur stehen gelassen und nach Abdampfen im Takuum in Aether gelöst und erschöpfend mit 10-proz. Kaliumbicarbonat
extrahiert. Nach Ansäuern der Bicarbonatauszüge auf Kongorot wird mit Aether extrahiert und der Aether wird nach Waschen und
Trocknen unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird aus Aethylacetat umkristallisiert: 16 g (R)-2-(l,5-Dimethylpyrazol-5-ylcarbonyloxy)~isocapronsäure;.3mp.
155-161° f*7v5 = +13,1° (c = 1,0 in Methanol).
In Analogie zu Beispiel 3 erhält man mit (R)-2-(2-Acetamido-4-thiazolylcarbonyloxy)isocapronsäure
das /""(R)-I-/"!" (2-Acetamido-4-thiazolyl)
carbonyl] oxy73-methylbutyl7penicillin-ITatrium;
Smp. 220° (Zers. ),/ej>7D = +151,5° (c = 1 in V/asser).
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
14,4vg 2-Acetainido-4-thiazolcarbonsäure, suspendiert in
200 ml Dimethylformamid, werden mit 11,9 ml Triäthylamin in
Lösung gebracht. Bei -60° und starkem Rühren wird langsam mit 38,1 ml einer 2,86 molaren lösung von Phosgen in Toluol versetzt
und danach wird eine auf ca# -50° vorgekühlte Lösung von 14,6 g
(R)-2-Hydroxyisocapronsäure-tert.-butylester in 50 ml Pyridin
in einem Guss zugesetzt. Nachdem die Reaktionsmischung Raumtemperatur angenommen hat, wird sie unter vermindertem Druck eingedampft,
der-Rückstand in Aether aufgenommen und je. dreimal
mit Wasser und 10-proz. Zaliumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet
und unter vermindertem Druck wiederum eingedampft. Es
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BAD ORIGINAL
verbleiben 26 g kristalline Masse, welche den (R)-2-(2-Acetamido-4-thiazolcarboriyloxy
)-isocaprönsäure~t ert. butylester enthält.
Diese Masse wird mit 100 ml Trifluoressigsäure 30 Minuten bei
Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Entfernen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck nimmt man in Aether auf und extrahiert erschöpfend mit 10-proz. Kaliumbicarbonatlösung. Nach Ansäuern
der wässrigen Lösung auf pH 3 wird dreimal mit Aethylacetat extrahiert und der Extrakt nach Waschen mit Wasser und Trocknen
über Natriumsulfat unter vermindertem Druck eingedampft. Die (R)-2-(2-Acetamido-4-thiazolcarbonylQxy)-isocapronsäure verbleibt
dabei als nichtkristallisierendes Harz.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R)-2-/~"(RS)-Tetrahydro-2-furoyloxy>7-isocapronsäure
das / (R)-3-Methyl-l-/~
[(R0)-tetrahydro-2-furoyl]oxy7butyl7penicillin-Natrium; 3mp.
170-185° (Zers.) /ό<7^5= + 200° (° = 1 in Wasser).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-/~(R3)-(Tetrahydro-2-furoyloxy_7-i-socapronsäure,
/»<7D = ~^° (° = 4 in
Aethanol), kann über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben für die Herstellung des Ausgangsmaterials
erhalten werden.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (RS)-2-(2-Furoyloxy)-valeriansäure
das f(R3)-l~(2~Furoyloxy)-butylJpenicillin-Hatrium;
Smp. 165-170° (Zers.),^7^5 = +209° (c = 1 in Wasser).
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Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R3)-2-(2-Furoylo2y)-valeriansäure,Smp.
53-560C,kann über ihren Benzylester
in Analogie zu den in Beispiel 35 enthaltenen Angaben für die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten werden.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält nan mit (R!3)-2-(lf 6-Dihydro-6-oxonicotinoyloxy)-isocapronsLlure
das /~(R3)-l-[(l,6-Dihy dro-6-oxonicot ionyl) oxy] 3-me thylbuty l7penicillin-Hat rium,
Imp. 200° (Zers.),/St7p5 = +191° (c = 1 in Wasser).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R3)-2-(l,6-Dihydro-6-oxonicotionyloxy)-isocapronsäure,
3mp. 167-1700C, kann über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 35
enthaltenen Angaben für die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten werden.
; Beispiel 21
In Analogie zu Beispiel 3 erhält man mit (R)-2-(Pyrazinylearbonyloxy)-isocapronsäure
das /"(Rj^-Methyl-l-tCpy^^-zi^l08·1*"
bonyl)oxyJbutyl7penicillin-Ealium; Smp. 150° (Zers.), [oCJ-q -+186,5°
(c = 1 in Wasser).
j Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-(Pyrazinylcarbonyloxy)-isocapronsäure
kann über ihren tert. Butylester in Analogie zu den in Beispiel 17 enthaltenen Angaben für
die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten werden.
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In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R)-2-(lTicotinoyl
oxy)-isocapronsäure-N-oxid das ,/""(Rj^-Methyl-l-tCl-oxidonicotinoyl)oxy]butyl7penicillin-iratriiua;
Smp. 175° (Zers. )t£ö<J-Q =
+168,3° (c = 1 in Wasser).
Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-(Nicotinoyloxy)-isocapronsäure-N-oxid
kann auf folgende Weise hergestellt werden:
17,8 g Nicotinoylchlorid-hydrochlorid werden in 150 ml
Pyridin und 50 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren langsam
bei maximal 15° mit 22,2 g (R)-2-Hydroxy-isovaleriansäurebenzylester
^hergestellt durch Umsetzung von (R)-2-Hydroxyisovaleriansäure und Benzylchlorid analog zu den entsprechenden
Angaben in Beispiel l/ versetzt. Nach zwei Stunden Rühren bei
Raumtemperatur wird unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand nimmt man in Aether auf, wäscht dreimal mit Wasser und
extrahiert sechsmal mit eiskalter 3N Salzsäure. Die salzsauren Phasen werden sofort in gesättigte Kaliumbicarbonatlösung einlaufengelassen
und die so freigesetzte Base wird dreimal mit Aether extrahiert. Nach Waschen und Trocknen wird unter vermindertem
Druck eingedampft, wobei man 27 g eines den (R)-2-(Nicotinoyloxy)-isocapronsäure-benzylester
enthaltenden Harzes erhält. Dieses wird in 200 ml Aethanol mit 2 g 5-proz. Palladiumkohle
bis zur Aufnahme von 2 Aequivalenten Wasserstoff hydriert. Nach Nut sehen und Eindampfen wird in 10-proz. Kaliumbicarbonat
aufgenommen, zweimal mit Aether gewaschen und mit Citronensäure auf pH 3 gestellt. Nach Extraktion mit Aether, Waschen, Trocknen
und Eindampfen des Extrakts erhält man ein,kristallisierendes OeI.
Aus Essigester/Petroläther kristallisieren 14 g (R)-2-(Nicotinoyloxy)-isocapronsäure
vom Smp. 101-103° [cij^ *= +18,8° (c = 1,0 in
Methanol).
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Das IT-Oxid erhält man aus 26,4 g der Säure in 70. ml Eisessig durch dreistündiges Behandeln mit 11 ml 30-proz. Wasserstoffperoxid
bei 70-80°. Nach weiterer Zugabe von 8 ml 30-proz. Ί;--sserstoffperoxid wird über Nacht bei derselben Temperatur belassen.
Unter vermindertem Druck wird vorsichtig eingedampft und zweimal mit je 50 ml Wasser abgedampft, wobei nie bis zur
Trockene eingedampft werden darf. Den Rückstand nimmt man in Chloroform auf, wäscht viermal mit V/asser, trocknet und dampft
unter vermindertem Druck ein. Aus Aethylacetat kristallisieren 19 g (R)-2-Hicotinoyloxy-isocapronsäure-lT-oxid vom Smp, 132-134°
iö(7i3= +20,8° (c = 1,0 in Methanol).
In Analogie zu Beispiel 3 erhält man mit (R)-2-(4-Chlorpicolinoyloxy)-isocapronsäure
das ^(R)-l-£(4-Chlorpicolinoyl)-oxy]-3-methylbutyl7penicillin
Natrium; Smp. 140° (Zers.) ^5 = +146,7° (c = 1 in Wasser).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-(4-Chlorpicolinoyloxy)-isocapronsäure,
8mp. 120-1220G,kann über
ihren tert. Butylester in Analogie zu den in Beispiel 17 enthaltenen
Angaben für die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten werden.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R)-2-(2,6-Dichlorisonicotinoyloxy
)-isocapr.onsäure das /"(R)-I- [(2,6-Dichlorisonicotinoyl)oxy]-3-methylbutyl7penicillin-ITatrium;
3mp. ab 162° 5 = +164,6° (c = 2 in Wasser).
0 9 8 3 4/1196 BAD
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-(2,6-DichlorisonicotinoyloxyO-isocapronsäure,
3mp. 7S-Bl0C (Zersetzung), kann über ihren tert. Butylester in Analogie zu den
in Beispiel 16 enthaltenen Angaben für die Herstellung des Ausgangsmaterials
erhalten werden· .
Seispiel 25
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R)-2-(4-Oxazol-
-ylcarbonyloxy )-isocapronsäure das ^"~(R)-l-£(4-0xazolylcarbonyl)
o:?y]-3-iaethylbutyl7pehicillin-lTatrium; 'Jmp. 173° (Zers.),
2^■= +150,8° (c = 1 in Aethanol).
Die hierbei als.Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-(4-Oxa.zolylcarbonyloxy)-isocapronsäure
kann über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben über die
Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten.werden.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R)42-(2-Kethylinonicotinoyloxy)-i3ocapronsäure
das ^"*(R)-3-Methyl-l- [(2-Kethylisonicotinoyl)oxy]butyl7penicillin-lTatrium;
Smp. 195-200° (Zers.), ^m +188° (c = 1 in Wasser).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-(2-Iiethylisoniootinoyloxy)-isocapronsäure
kann über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 22 enthaltenen Angaben über
die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten werden.
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eispiel 27
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (H)-2-(3-Isoxazolylcarbonyloxy)-isocapronsäure
das /""(H)-I-£(3-Isoxazolyl—
carbonyl)oxy] ^-metliylbutyl/penicillin-lTatrium,Smp· 188° (Zers.),
5 = +209,6° (c = 1 in Äethanol).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-(3-Isoxazolylca.rbonyloxy)-isocapronsäure
kann über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben über
die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten.werden.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R)-2-(3-Indolylcarbonyloxy)-isocapronsäure
das ^""(R)-I*-£(Indol-3-yl-carbonyl)
oxy]3-methyIbutyil/penicillin-Natrium; Smp. 175° (Zers.),
^ = +131,20J (c = 1 in Äethanol).
Die hiertjei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-(3-Indolylcarbonylqxy)-isocapronaäure
kann über ihren Benzylester in Analogie zu 4en in Beispiel 1 enthaltenen Angaben für die Herstellung
des Ausgangsmaterials erhalteh werden»
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man mit (S)-2-(Isonicotinoyloxy)
-is ocapronsäure-hydrochlorid das [(S) -1- (Is oni c ot inoyloxy)3-methylbutyi]penicillin-Natrium
j Smp. 177° (Z ers.), £7^5225 (es= 2 in Wasser).
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial erhält man durch
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Behandlung von (Sj^-ilsonicotionyloxyJ-isocapronsäure mit
Thionylchlorid. Die Säure ihrerseits / 3mp. 0
/jjj) +22,3° (c = 2 in Aethanol)/ erhält man über ihren
Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben für die Herstellung des Ausgangsmaterials.
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man mit (RS)-2-(2,6-Di
nethylisonicotinoyloxyO-isocapronsäure-hydrochlorid das /""(RS)
1- f( 2,6-Dimethy lisonicot inoyl) oxy] 3Hnethylbutyl7penicillin-Natrium;
/ο^Τη - +159 (c = 2 in Wasser).
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial erhält man durch Behandlung von (HS )-2-(2,6-Dimethylisonicotinoyloxy )-isocapronsäure
mit Thionylchlorid. Die Säure ihrerseits / Smp. 95-960C /
erhält man über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 35 enthaltenen Angaben für die Herstellung des Ausgangsmaterials.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R)-2-(Cinchoninoyloxy)-isocapronsäure
das £(R)-l-Cinchoninoyloxy)-3-methylbutylJ-penicillin-Hatriumi
Smp. 143° (ZeTB.),£ö<J^ = +208,7° Cc = 1 in
Aethanol).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-(Cin-'
clioninoyloxy)-isocapronsMure erhält man über ihren Benzylester
in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben für die
Heratellung des Ausgangsmaterials.
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BAD ORIGINAL
In Analogie zu'Beispiel 1 erhält man mit (R)-2-(7-Chlorcinch.oninoyloxy)-isocapronsäure
das /"(R)-I-[(7-Cnlorcinchoninoyl)ozy]-3-methylbutyl7penicillin-l!ratri"umi
Smp. 135° (Zers.), f^ = +196,4Q (c = 1 in Aethanol).
Dier hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-(7~
Chlorcinchoninoyloxy)-isocapronsäure kann man über ihren Benzylester
in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben für die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R)-2-(2-Chlornicotinoylozy)-isocapronsäure
das /""(R)-I- [(2-Chlornicotinoyl-)-oxy]-3-methylbutyl7penicillin-Kaliumj
3mp. 120° (Zers.), 7 = +J6?,3° U = 1 in Wasser).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-(2-Chlornicotinoyloxy)-isocapronsäure
/ 8mp. 64-67 C, /"%7n =
+17,5 (c = 1 in Methanol) / kann über ihren tert* Butylester
in Analogie zu den in Beispiel 16 enthaltenen Angaben über die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten werden.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R)-2-(Chinaldoyloxy)-isocapronsäure
das [(R)-3-Methyl-l-(chinaldoyloxy)-butyiJ ■
penicillin-Hatrium; 3mp. 170° (Zers. ),/^7^5 = +119,3° (c = 1 in
Aethanol).
2 0 9 834/1196 BAD Originai
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-(Chinaldoyloxy)-isocapronsäure
kann über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 22 enthaltenen Angaben für die Herstellung des
Ausgangsmaterials erhalten werden.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R8)-2-(Isonicotinoyloxy)~isocapronsäure
das LCR^O-l-Clsonicotinoyloxy)-^-
methylbutylfpenicillin-Natrium; fjö{J^ = +197,5° (c = 2 in
Wasser).
Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt
erhalten werden;
Zu einer Lösung von 12,8 g Isonicotinsäure in einem Gemisch
von 60 ml Dimethylformamid und 14»8 ml Triäthylamin werden
bei 60° unter Rühren innerhalb 15 Minuten 29,5 β (RS)-ef-Bromisocapronsäurebenzylester
zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 90° gerührt. Das Triäthylaminhydrobromid wird abgesaugt
und das Piltrat unter vermindertem Druck bei 60° eingedampft.
Der Rückstand wird in 100 ml Aethylacetat gelöst, filtriert und das Piltrat dreimal mit je 15 ml 1-N-Kaliumbicarbonatlösung
und zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen. Die Aethylacetatlösung
wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 45° eingedampft. Der RS-2-(Isonicotinoyloxy)-isocapronsäurebenzylester
wird als OeI erhalten.
Zur Reinigung wird dieser Ester in 10 ml Aethylacetat gelöst,
mit einer Lösung von 19 g p-Toluolsulfonsäure in 35 ml
Aethylacetat vermischt und während 2 Stunden bei 0° kristallisiert.
Das (RrO-S-ClsonicotinoyloxyJ-isocapronsäurebenzylesterp-toluolsulfonat
wird abgesaugt, mit 100 ml Aether gewaschen
·.209834/1 Ί 96 BAD ORIGiNAi
und iinter vermindertem Druck bei 60 getrocknet\ Snip. 136 ,
Das p-Toluolsulfonat wird in 30 ml Wasser gelöst, mit Kalium- ·
carbonat auf pH 9 gestellt und zweimal mit je 50 ml Aethylacetat
extrahiert. Die Aethylacetatlösung wird zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck bei 40° eingedampft. Das OeI ergibt nach Kristallisation
aus tiefsiedendem Petroläther den (ItS)-2-(Isonicotinoyloxy)-isocapronsäurebenzylester,
Smp. 49-50 .
8,2 Q (R8)-2-(Isonicotinoyloxy)-isocapronsäurebenzylester
werden in 50 ml Alkohol nach Zusatz von 800 mg Palladiumkohle (5-proz.) bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff
hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bei 45° eingedampft. Das OeI wird in
überschüssiger Natriumbicarbonatlösung gelöst, zweimal mit je
20 ml Aether extrahiert und die Bicarbonatlösung mit 3N Salzsäure
auf pH 2,5 gestellt. Die saure Lösung wird zweimal mit je 70 ml Aethylacetat extrahiert. Nach zweimaligem Waschen mit je
20 ml 5-proz, Natriumchloridlösung wird die Aethylacetatlösung mit Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck bei
45° eingedampft und das zurückbleibende OeI aus Aether-Petroläther
kristallisiert. Man erhält (RS)-2-(Isonicotinoyloxy)-isocapronsäure,
Smp, 98-100°.
In Analogie zu Beispiel 2 erhält man mit (R8)-2-(lso~
nicotinoyloxy)-valeriansäure das [(RSj-l-Clsonicotinoyloxy)-butyl]penicillin-Natrium;
ΟΌ-$ - +222° (c = 2 in V/asser).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R3)-2-(Isonicotinoyloxy)-valeriansäure
(Smp. 152-153°C) kann über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 35 enthaltenen An-
209834/1196 BADOR,GINAL
gaben über die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten
werden.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R)-2-(Nicotinoylo:cy)-isocapronsü.ure
das L(R)-l-(lTicotinoyloxy)-3~methylbutyl]penicillin-Kalium;
3mp. 195P (Zers. ),[*J^ = +210,4°
(c = 1 in Wasser).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-(Niootinoyloxy)-isocapronsäure
kann über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 22 enthaltenen Angaben für die Herstellung
des Ausgangsmaterials erhalten werden.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R)-2-(2~Thienoyloxy)-isocapronsäure
das [(Il)-3-Methyl-l-(2-thienoylOxy)butylJ-penicillin-llatrium;
/j^7jP = +103° (c = 1 in Wasser).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-(2-
isocapronsäureQ^Ti) - +13,7° (c = 2 in Aethanol)^
kann über ihren tert. Butylester in Analogie zu den in Beispiel 16 enthaltenen Angaben über die Herstellung als Ausgangsmaterial
erhalten werden.
In Analogie zu Beispiel 3 erhält man mit 2-(2-Pyrrolylcarbonyloxy)-isocapronsäure
das /3-Methyl-l-[(pyrrol-2-ylcarbo-
20 98 34/1196 BADORlOlNAi
nyl)-oxyj butylTpenicillin-Natrium als Diastereomerengemisch vom
Smp. 208° (Zers.) /jofl^ = + 187,5° (c = 1 in Aethanol).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Pyrrolylcarbonyloxy)-isocapronsäure
kann über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 35 enthaltenen Angaben über die Her- ■
stellung des Ausgangsmaterials erhalten werden.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R)-2-(l-0xidoisonicotinoyloxy)-isocapronsäure
das /f"3-Methyl-l-|](l-oxido-isonicotinoyl)oxy]butyl7penicillin-Natrium;
Smp. 195° (Zers.), ^5 = +187° (c = 2 in Wasser).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-(l-Oxido-isonicotinoyloxy)-isocapronsäure
^Smp. 168-169°, /j^iJ
+4,2° (c = 2 in Aethanol)J erhält man über ihren Benzylester
in Analogie zu den in Beispiel 22 enthaltenen Angaben über die
Herstellung des Ausgangsmaterials.
In Analogie zu Beispiel 3 erhält man mit (E)-2-(2,4-Dimethyl-5-pyrimidinylcarbonylöxy)-isocapronsäure
das /~*( R)-I- £( 2,4-Dimethyl-5-pyrimidinylcarbonyl) oxyj ^-methylbuty^-penicillin-Natriumi
/%7p5 = +225° (c = 1 in Wasser), Smp. 185°
(Zers.)
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-(2,4-Dimethyl-5-pyrimidinylcarbonyloxy)-isocapronsäure,
eine oelige Substanz, kann über ihren Benzylester in Analogie zu den in
Beispiel 1 enthaltenen Angaben über die Herstellung des Ausgangs-
209834/1196
materials erhalten werden.
In Analogie zu Beispiel 3 erhält man mit (R)-2-(5-£yrimidinylcarbonylo33r)-isocapronsäure
das /"(R)-I- [(5-Pyriniidinylcar-TDonyl)oxy]-3-metnylbutyl7-penicillin-Natri-um;
[joCJ·^ - +237°
(c = 1 in Aethanol),Smp. 205° (Zers.).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (Jl)-2-(5-Pyrimidinylcarbonyloxy)-isocapronsäure,
eine ölige Substanz, kann über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1
enthaltenen Angaben über die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten werden.
?QSv 3 !~; Π 98
In Analogie zu Beispiel 3 erhält man mit (R)-2-(2-Methoxycarbonyl-nicotinoyloxy)-isocapronsäure
das [(R)-I-(2-Methoxycarbonyl-nicotinoyloxy
)-3-methylbu.tylJ penicillin-Natrium; welches
oberhalb 145° unter Zersetzung schmilzt; Zo(Jj? = +195° ( c =
1 in Wasser).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (E)-2-(2-Methoxycarbonyl-nicotinoyloxyJ-isocapronsänre
/""Smp. 63-65°C, /OJ(T1) = +27,1° (c = 1 in Kethanol)_7 kann über ihren Benzylester
in Analogie zu den in Beispiel 3V enthaltenen Angaben über
die Herstellung der Ausgangsmaterialien erhalten werden.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R)-2-(5-Methoxymethyl-2-furoyloxy)-isocapronsäure
das Γ (R)-I- (5-Methoxymethyl-2-ftiroyloxy)-3-methylbutylJ
penicillin-Natrium; Smp. 1730C (Zersetzung);
/"0(T0 = +203° (c = 1 in Wasser).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-(5-Methoxymethyl-2-furoyloxy)-isocapronsäure
(Smp. 73-74°C) kann über ihren Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen
Angaben für die Herstellung des Ausgangsmaterials erhalten werden.
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In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R)-2-[(S)-5-Oxotet:rahydro-2-furoyloxy3-isocapronsäure
das [(R)-3-Kethyl-l-( Ts] s -S-Oxotetrahydro^-furoyloxy Jbutyl^penicillin-Natrium;
Smp. 2160C (Zersetzung); Πλϊζ = +235° (c =1 in Wasser).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-[(S)-5^0xotetrahydro-2-furoyloxy]-isoeapronsäure
/~Smp. 115-1160C;
i&Tw = +23,4° (c = 0,5 in Dioxan)__7 erhält man über ihren
Benzylester in Analogie zu den in Beispiel 22 enthaltenen Angaben für die Herstellung des Ausgangsmaterials.
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man mit (R)-2-[(R)-5-0xotetrahydro-2-furoyloxy)-isocapronsäure
das [(R)-3-Methyl-l-([R3-5-oxotetrahydro-2-furoyloxy)butyl]
penicillin-Natrium; Smp. 2150C (Zersetzung), Π*7^ = +196° (c = 1 in Wasser).
Die hierbei als Ausgangsmaterial verwendete (R)-2-[(R)-5-0xotetrahydro-2-furoyloxy]-isocapronsäure,
eine ölige Substanz, erhält man über ihren Benzylester in Analogie zu den in
Beispiel 22 enthaltenen Angaben für die Herstellung des Ausgangsmaterials»
Es wird in üblicher Weise eine Gelatine-Steckkapsel folgenden Inhalts hergestellt:
209834/1196
[(R)-1-(2-Furoyloxy)-3-methylbuty l] -penicillin-Natrium
526 rag
Luriskol 23 mg
Mannit 20 mg
Talk 19 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Es wird in üblicher Weise ein Lyophilisat folgender Zusammensetzung
bezogen auf 2 ml spritzfertiger Lösung hergestellt;
[(R) -1- (2-Furoylozy) -3-methylbuty l| -
-penicillin-Natrium 263 · mg
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 1,1 mg
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,135 mg
Dieses Lyophilisat wird in eine Ampulle abgefüllt; eine
derartige Ampulle enthält die lyophilisierten Wirkstoffe für
2,2 ml spritzfertiger Lösung*Zur Herstellung von 2,2 ml spritzfertiger
Lösung werden dem Lyophilisat 2 ml Wasser zugesetzt.
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Claims (1)
- Patentansprücheworin T einen Cp ,--Alkyl- oder Älkenylrest oder den Cyclopropylmethyl- oder Cyclobutylmethylrest oder Cyclopentylrest und A Furyl, Tetrahydrofuryl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, 1-Oxidopyridyl, Tetrahydropyranyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl bedeutet und wobei die Reste A durch Halogen, Oxo, Hydroxy, Amino, Cn „-Alkyl, C1 --Alkoxy, C, ,-Alkoxycarbonyl und/oder C-, ,-Alkanoylamino substituiert sein können,sowie von Salzen und hydratisierten Formen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Amino-penicillansäure, deren Carboxylgruppe in geschützter Form vorliegt, mit einer Säure der allgemeinen FormelA-COOCH-COOH IIin der A und T die obige Bedeutung haben, . oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon20 9834/1196umsetzt, Schutzgruppe]! abspaltet und das Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in ein Salz überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, in der A 3-Pyridyl, 2-Methyl-4-pyridyl, 3-Isoxazolyl, 4-Oxazolyl, 2-0xo-2-pyrrolidinyl, Pyrazinyl, Tetrahydro-2-furyl, 2-Acetamido-4-thiazolyl, 1,5-Dimethyl-3-pyrazolyl, Tetrahydro-4-pyranyl, l,2,3-Thiadiazol-4-yl» 2-Furyl, oder 4-Pyridyl darstellt.3· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich-Jf net, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, in der T eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 4 oder 5 C-Atomen ist.4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, in der T Isobutyl ist.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II verwendet, worin A 2-Furyl und T Isobutyl ist.6. Verfahren nach, einem der Ansprüche 1-5» dadurch ge- J kennzeichnet» dass man eine Verbindung der Formel II mit R -Konfiguration »verwendet. _.-·■20983Λ/1196 " ___ORIGINAL INSPECTED7 . Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit antibiotischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acylderivat der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verwertbares Salz davon oder ein Hydrat als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und/oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.8 . Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als wirksamen Bestandteil [ (R)-I-(2-Furoyloxy)-lime thyl-butyl] penicillin oder ein pharmazeutisch verwertbares Salz davon oder ein Hydrat verwendet. .9 . Präparate mit antibiotischen Eigenschaften, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Acylderivat der Formel I gemäss Definition in Anspruch 1 oder einem pharmazeutisch verwertbaren Salz davon oder einem Hydrat.IO . Präparat nach Anspruch 9 , dadurch gekennzeichnet, dass es [(R)-l-(2-Furoyloxy)-3-methylbutyl] penicillin oder ein pharmazeutiech verwertbares Salz davon oder ein Hydrat enthält.209834/1196 ORIGINAL· INSPECTED11. Verbindungen der FormelA-COO-CH-CO-HH-CH-CH CLT &—k CHCOOHworin T einen Cg^-Alkyl- oder Alkenylrest oder den Cyclopropylmethyl- oder Cyclobutylmethylrest oder Cyclopentylrest und A Furyl, Tetrahydrofuryl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Tnienyl, Öxazoiyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl,* 1-Oxidopyridyl, Tetrahydropyranyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl bedeutet und wobei die Reste A durch Halogen, Oxo, Hydroxy, Amino, C1 ,-Alkyl, C1 ,-Alkoxy, C1 --Alkoxycarbonyl und/oder C- --Alkanoylamino substituiert sein können, sowie Salze und hydratisierte Formen davon. - .-.-12. Verbindungen gemäss Anspruch 11 , in denen A 3-Pyridyl, 2-Methyl-4-pyridyl, 3-Isoxazolyl, 4-Oxazolyl, 2-0xo-2-pyrrolidinyl, Pyrazinyl, Tetrahydro-2-furyl, 2-Acetamido-4-thiazolyl, l,5-Dimethyl-3-pyrazolyl, Tetrahydro-4-pyranyl, l,2,3-Thiadiazol-4-yl,2-Furyl oder 4-Pyridyl darstellt, sowie Salze und hydratisierte Formen davon.13· Verbindungen gemäss Anspruch 11 oder 12 , in denen T eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 4 oder 5 C-Atomen ist, sowie Salze und hydratisierte Formen davon.14· Verbindungen gemäss Anspruch 11 , 12 oder 13 ,in denen Φ Isobutyl ist, sowie Salze und hydratisierte Formen davon.209834/119615 . Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 11 - 13, worin A 2-Furyf und T Isobutyl ist, sowie Salze und hydratisierte Formen davon.16 . Verbindungen gemass einem der Ansprüche 11-15, in denen der Acylrest R-Konfiguration aufweist.17 . [(R)-l-(2-Puroyloxy)-3-methylbutyl3penicillin-Natrium.209834/1196 ORiG1NAUINSPECTED
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