Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych acylowych, a mianowicie po¬ chodnych kwasu 6-aminopenicylanowego o wzorze 1, w którym T oznacza zawierajacy 2—5 atomów wegla rodnik alkilowy lub alkilenowy albo rodnik cyklopropylometylowy, cyklobutylometylowy lub cy- klopentylowy, a A oznacza grupe furylowa, cztero- wodorofurylowa, pirolilowa, pirolidynylowa, tieny- lowa, oksazolilowa, izoksazolilowa, tiazolilowa, 1,2, 3-tiadiazalilowa, imidazolilowa, pirazolilowa, piry- dylowa, 1-tlenopirydylowa, czterowodoropiranylowa, pirymidynylowa, pirazynylowa, benzofuranylowa, indolilowa, chinolilowa lub izochinolilowa i przy czym reszta A moze byc podstawiona przez atom chlorowca, grupe ketonowa, hydroksylowa, aminowa, rodnik alkilowy zawierajacy 1—5 atomów wegla, grupe alkoksylowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, grupe alkoksykarbonylowa zawierajaca 1—3 atomów wegla i/albo grupe alkanoiloaminowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, jak równiez ich farmaceutycznie przydatnych soli i ich uwodnionych postaci.Jako podstawniki chlorowcowe w rachube wcho¬ dza szczególnie fluor, chlor i brom. Rodnikami al¬ kilowymi, grupami alkoksylowymi, alkoksykarbony- lowymi i alkanoiloaminowymi sa te, w których rodnik alkilowy zawiera 1—3 atomów wegla. W podstawnikach T rodnik alkilowy lub alkilenowy moze byc o prostym lub rozgalezionym lancuchu weglowym. Przykladami takich rodników sa: rodnik etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, 2 izobutylowy, n-pentylowy, 3-metylobutylowy, neo- pentylowy, ewentualnie winylowy, allilowy, metal- lilowy, butenylowy i pentenylowy.Korzystnymi grupami w zwiazkach podanych w wynalazku sa te, w których A oznacza grupe 3-pi- rydylowa, 2-metylo-4-pirydylowa, 3-izoksazolilowa, 4-oksazolilowa, 2-keto-2-pirolidynylowa, pirazynylo¬ wa, czterowodoro-2-furylowa, 2-acetamido-4-tiazoli- lowa, l,S-dwumetylo-3-pirazolilowa, czterowodoro- -4-piranylowa, l,2,3-tiadiazolilowa-4-, 2-furylowa lub 4-pirydylowa.Dalszymi korzystnymi grupami w zwiazkach we¬ dlug wynalazku sa te, w których T oznacza rodnik alkilowy lub alkilenowy zawierajacy 4 lub 5 ato¬ mów wegla. Korzystnymi zwiazkami sa poza tym, te które sa zamieszczone w podanej dalej tablicy.Szczególnie korzystnym jest zwiazek o wzorze 1, w którym A oznacza grupe 2-furylowa a T grupe 2-metylopropylowa, to znaczy [l-(2-fluoroiloksy)-3- -metylobutylolpenicyline, a szczególnie jej postac R i jej sole.Wytwarzanie soli mozna prowadzic z zasad, które juz sa szeroko stosowane dla innych penicylin.Przykladowo przydatnymi farmaceutycznie solami sa sole metali alkalicznych, takie jak sole sodowe i potasowe, sole amonowe, sole metali ziem alkali¬ cznych takie jak sole wapniowe, jak równiez sole z zasadami organicznymi, takimi jak aminy, na przyklad N-etylopiperydyna, prokaina, dwubenzylo- 89 6503 amina, N,N'^dwubenzylowy eter etylenodwuaminy Lub z mono-, dwu- lub trójalkiloaminami.Sole zwiazków o wzorze 1 moga byc równiez uwodnione. Uwodnienie mozna osiagnac podczas prowadzenia procesu lub jako stopniowe nastepstwo wlasnosci higroskopijnych bezwodnej z poczatku soli zwiazku o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole moga wystepowac jako optycznie czyste izomery i mieszaniny dia- stereoizomerów.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole mozna w znany spo¬ sób otrzymac, jesli kwas 6-aminopenicylanowy, któ¬ rego grupa karboksylowa jest ochraniana, poddaje sie.reakcji z kwasem o ogólnym wzorze 2, w którym A i T maja wyzej podane znaczenie lub z jego reakty¬ wna pochodna i nastepnie odszczepia grupe chroniaca o plsodokfreakdjf ewentualnie przeprowadza w sól.^Grupe karboksylowa kwasu 6-aminopenicylano- wego mozna zabezpieczyc na przyklad przez przeprowadzanie w latwo odszczepialny ester na przyklad w ester benzylowy lub sililowy, na przy¬ klad w ester trójmetylosililowy lub przez wytworze¬ nie soli z nieorganiczna lub trzeciorzedowa orga¬ niczna zasada taka jak trójetyloamina.Z reaktywnych pochodnych kwasów o wzorze 2 w rachube wchodza, na przyklad chlorowcopochodne takie jak chlorki, bromki i fluorki; azydki; bezwod¬ niki (szczególnie mieszane bezwodniki z mocnymi kwasami); reaktywne estry, na przyklad ester N-hy- droksysukcynimidu, oraz amidy na przyklad imi- dazolidyna.Reakcje kwasu 6-aminopenicylanowego ze zwia¬ zkiem o wzorze 2 lub reaktywna pochodna tego zwiazku mozna prowadzic wedlug metod powszech¬ nie stosowanych w chemii peptydów. Mozna na przyklad kondensowac wolny kwas o wzorze 2 z od¬ powiednim estrem kwasu 6-aminopenicylanowego za pomoca karbodwuimidów takich jak dwucyklo- heksylokarbodwuimid, w obojetnym rozpuszczalni¬ ku, takim jak tfctan etylu, acetonitryl, dioksan, chlo¬ roform, chlorek metylenu, benzen lub dwumetylofor- mamid a nastepnie odszczepic grupe estrowa. Za¬ miast karbodwuimidów mozna równiez uzyc jako srodków kondensujacych soli oksazolinowych, na przyklad sulfonian N-etylo-5-fenyloizoksazolu-3'.W inny sposób reakcje przeprowadza sie podda¬ jac sól kwasu 6-aminopenicylanowego, na przyklad sól trójalkiloamoniowa i wymianie z reaktywna po¬ chodna kwasu o wzorze 2 we wspomnianym wyzej obojetnym (na przyklad w jednym z wymienionych) rozpuszczalniku.Reakcje ochranianego kwasu 6-aminopenicylano¬ wego ze zwiazkiem o wzorze 2 lub jego pochodna reaktywna mozna korzystnie prowadzic w tempera¬ turze +5PC a —40°C, na przyklad w temperaturze 0°C.Po przeprowadzonej reakcji odszczepia sie grupe chroniaca. W przypadku gdy grupa chroniaca jest grupa benzylowa mozna ja odszczepic katalitycznie przez uwodornienie, na przyklad za pomoca katali¬ zatora z metalu szlachetnego, jak pallad osadzony na weglu. Jesli grupa chroniaca jest grupa sililowa (ester sililowy), mozna grupe te bardzo latwo od¬ szczepic przez potraktowanie produktu reakcji wo- 650 4 da. Jesli zas grupa karboksylowa kwasu 6-amino¬ penicylanowego chroniona jest w postaci soli, na przyklad z trójetyloamina, mozna odszczepic te tworzaca sól grupe ochronna przez potraktowanie kwasem w stosunkowo niskiej temperaturze, na przyklad w temperaturze okolo 0—10°C. Jako kwas uzyc mozna na przyklad kwas solny, siarkowy, fos¬ forowy lub cytrynowy.Kwasów o wzorze 2 uzyc mozna w postaci opty- cznie jednorodnej jak równiez w postaci racematu, szczególnie w postaci enantiomorficznsl tL.Zwiazki o wzorze 1 ich sole oraz ich hydraty wykazuja czynnosci antybiotyczne, a zwlaszcza bakteriobójcze. Maja one szeroki zakres oddzialywa- nia przeciwko Gram-dodatnim i Gram-ujemnym mi¬ kroorganizmom. Szczególnie korzystna jest miedzy innymi odpornosc na kwasy zoladkowe. Zwiazki te mozna stosowac jako srodki terapeutyczne i dezyn¬ fekcyjne, dla doroslych dawka dzienna wynosi od 200—1000 mg. Szczególnie korzystne jest podawanie doustne zwiazków wymienionych w wynalazku.Oddzialywanie antybakteryjne zwiazków podanych w wynalazku jest podane w ponizszej tablicy.Tablica Zwiazki z przykladu nr I II III XIV XV XVI XVII XVIII XXI xxv XXVI XXVII XXXVII Minimalne ste¬ zenie hamujace (g/ml) Staphy- lokokus aureus FDA 0,073 0,156 0,312 0,312 1,25 0,625 1,25 1,25 0,312 0,625 0,312 0,312 0,312 Esche- richia coli 1346 73 19 0,625 19 78 2,5 1,25 2,5 19 Myszy ClWmg/kg (doustnie) Staphy- lokokus aureus (Schoch) 0,7 2,0 7,2 3J 2,9 2,4 1,6 1,1 1,4 .0,8 2,8 4,8 Esche- richia coli 1346 16 18 37 93 27 42 47 55 47 41 27 52 23 Minimalne stezenie hamujace in vitro ustalono przez podwójne ciagi rozcienczania w pozywce bu- 50 lionowej.Preparaty farmaceutyczne moga zawierac w mie¬ szaninie obok zwiazków o wzorze 1, ich sole lub uwodnione postacie tych soli, odpowiednie farma¬ ceutycznie i dopuszczalne organiczne lub nieorgani- 55 czne, obojetne materialy nosnikowe, do stosowania jelitowego, a zwlaszcza doustnego, przezskórnego lub pozajelitowego takie jak woda, zelatyna, guma arabska, cukier mlekowy, skrobia, stearynian ma¬ gnezowy, talk, oleje roslinne, glikole polietylenowe, 60 wazeline i tym podobne. Preparaty farmaceutyczne moga miec postac stala, na przyklad forma table¬ tek, drazetek, suchych ampulek, kapsulek; postac pólstala, na przyklad masci, lub postac ciekla, na przyklad roztwory, zawiesiny, lub emulsje. Prepa- 65 raty te sa ewentualnie sterylizowane lub zawieraja89 650 6 materialy pomocnicze, w postaci srodków konser¬ wujacych, stabilizujacych, zwilzajacych lub emul¬ gujacych, sole do zmiany cisnienia osmotycznego lub bufory. Poza tym moga one równiez zawierac inne substancje terapeutycznie cenne.Przyklad I. 22,6 g kwasu (R)-2-(2-furoiloksy)- -izokapronowego, 80 ml absolutnego benzenu i 36 ml chlorku tionylu ogrzewa sie w ciagu 2,5 godziny, odparowuje i suszy. Otrzymuje sie 24,5 g chlorku kwasu (R)-2-(2-furoiloksy)-izokapronowego. Chlorek ten rozpuszcza sie w 70 ml chlorku metylenu i mie¬ szajac w temperaturze 0°C wkrapla roztwór 21,6 g kwasu aminopenicylanowego w mieszaninie 150 ml chlorku metylenu i 23 ml trójetyloaminy. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie na 20 godzin w tempera¬ turze 0°C a potem odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem w temperaturze 20°C. Pozostalosc rozpuszcza sie w 150 ml wody z lodem i ekstrahuje dwa razy po 50 ml eteru. Faze wodna zakwasza sie w temperaturze 0°C za pomoca 3N kwasu siarkowe¬ go do pH 2 i ekstrahuje trzy razy po 80 ml octanu etylu. Roztwory w octanie etylu przemywa sie trzy razy po 20 ml 5% roztworem chlorku sodowego ochlodzonym do temperatury lodu nastepnie suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 20°C.Pozostalosc rozpuszcza sie w 300 ml bezwodnego eteru, przesacza i mieszajac zadaje 50 ml 2N roz¬ tworu 2-etylokapronianu sodowego w octanie etylu.Wydzielona sól sodowa [(R)-l-(2-furoiloksy)-3-me- tylobutylo]penicyliny odsacza sie, przemywa bez¬ wodnym eterem i niskowrzacym eterem naftowym i po wysuszeniu przekrystalizowuje z mieszaniny wody i izopropanolu otrzymujac produkt o tempera¬ turze topnienia 182—183°C (z rozkladem); [a] 25 = = +221,5° (c=2,0 w wodzie).Stosowany wyzej jake substrat kwas (R)-2-(2-fu- roiloksy)-izokapronowy mozna otrzymac w nastepu¬ jacy sposób: 55,5 g estru benzylowego kwasu (R)-2-(2-furoilo- ksy)izokapronowego uwodarnia sie w 400 ml alko¬ holu po dodaniu 5 g 5% palladu zawieszonego na weglu do pochloniecia teoretycznej ilosci wodoru.Katalizator odsacza sie, a przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze 40°C.Pozostaly olej rozpuszcza sie w 250 ml 8% roztworu kwasnego weglanu sodowego i przemywa dwa razy po 80 ml eteru. Roztwór w kwasnym weglanie za¬ kwasza sie do pH 2 za pomoca stezonego kwasu solnego i ekstrahuje trzy razy po 100 ml octanu etylu. Roztwory w octanie etylu przemywa sie dwa razy po 50 ml wody, suszy sie nad siarczanem ma¬ gnezowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 45°C. W postaci oleju pozo¬ stajacy kwas (R)-2-(2-furoiloksy)-izokapronowy su¬ szy sie w ciagu 2 godzin pod cisnieniem 0,4 tora i w temperaturze 40°C; [a] 25 = +7,0° (c=4.0 w alko¬ holu).Ester benzylowy kwasu (R)-2-(2-furoiloksy)-izo- kapronowego stosowany wyzej otrzymuje sie na¬ stepujaco: w kolbie trójszyjnej zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i chlodnice zwrotna z rurka wypelniona chlorkiem wapnia, rozpuszcza sie 264 g kwasu R- -(2)-hydroksyizokapronowego w 1,8 1 absolutnego dioksanu a nastepnie dodaje 285 ml trójetyloaminy i 236 ml chlorku benzylu i ogrzewa w ciagu 20 go¬ dzin na lazni olejowej o temperaturze 100°C. Po ochlodzeniu odsacza sie powstaly chlorowodorek trójetyloaminy i przemywa 500 ml octanu etylu.Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 50°C a powstaly olej rozpu¬ szcza w 800 ml octanu etylu i przemywa w naste- pujacy sposób: dwa razy po 150 ml 3N kwasu sol¬ nego, dwa razy po 100 ml 5% roztworu chlorku sodowego, dwa razy po 150 ml 10%-owego roztworu kwasnego weglanu potasowego i dwa razy po 100 ml % roztworu chlorku sodowego. Po kazdym z tych przemywan przemywa sie pozostalosc po przemyciu 200 ml octanu etylu. Roztwory w octanie etylu suszy sie nad siarczanem magnezowym i odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50°C.Otrzymany w ten sposób surowy produkt destyluje sie w temperaturze 112—115°C pod cisnieniem 0,3 tora i otrzymuje ester benzylowy kwasu (R)-2-hy- droksyizokapronowego; [a]25 =+18,0° (c = l w metanolu); n 2^ =1,498.Do roztworu 23,6 g kwasu furanokarboksylowe- go-2 w 100 ml pirydyny wkrapla sie mieszajac w ciagu 20 minut w temperaturze 25°C 27 ml chlorku kwasu benzenosulfonowego i dalej miesza w ciagu minut w temperaturze 25°C. Nastepnie nie prze- rywajac mieszania wkrapla sie 44,4 g estru benzylo¬ wego kwasu (R)-2-hydroksyizokapronowego. Pow¬ staly roztwór mieszajac ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 60°C albo w ciagu 20 godzin w temperaturze 25°C.Pirydyne oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 30—50°C a pozostalosc rozpuszcza sie z dodatkiem lodu w 600 ml 3N kwa¬ su solnego i ekstrahuje dwa razy po 250 ml octanu etylu. Roztwory w octanie etylu przemywa sie w 40 nastepujacy sposób: 100 ml 3N kwasu solnego, dwa razy po 100 ml wody, dwa razy po 100 ml 5% kwasnego weglanu sodowego i dwa razy po 100 ml wody i nastepnie suszy nad siarczanem magnezo¬ wym. Octan etylu oddestylowuje sie pod zmniejszo- 45 nym cisnieniem w temperaturze 40°C a pozostajacy olej suszy sie w ciagu 60 minut pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 60°C. Otrzymuje sie ester benzylowy kwasu R-2-(2-furoiloksy)-izokapro- 50 nowego; [a] ^ = +9,0° (c=4,0 w alkoholu).Przyklad II. 23,7 g kwasu R-2-(izonikotyno- iloksy)-izokapronowego, 80 ml absolutnego benzenu i 36 ml chlorku tionylu ogrzewa sie w ciagu 2 go¬ dzin, odparowuje i ponownie trzykrotnie odparo- 55 wuje z 30 ml absolutnego benzenu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem w temperaturze 45°C i suszy. Otrzy¬ muje sie 25,6 g chlorowodorku chlorku kwasu R-a- -(izonikotynoiloksy)-izokapronowego, który rozpu¬ szcza sie w 80 ml chloroformu i mieszajac wkrapla 60 w roztwór 21,6 g kwasu 6-aminopenicylinowego w temperaturze 0°C w mieszaninie 150 ml chloroformu i 42 ml trójetyloaminy. Mieszanine reakcyjna pozo¬ stawia sie na 20 godzin w temperaturze 0°C a potem odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w 65 temperaturze 20°C. Pozostalosc rozpuszcza sie w 2007 ml wody z lodem i ekstrahuje dwa razy po 70 ml octanu etylu. Faze wodna zakwasza sie za pomoca kwasu cytrynowego w temperaturze 0°C do pH 2,5 i ekstrahuje trzy razy po 100 ml octanu etylu. Roz¬ twory octanu etylu przemywa sie po 30 ml 5% roz- tworu chlorku sodowego oziebionego do temperatury lodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 20°C.Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml octanu etylu i mieszajac zadaje sie 50 ml 2N roztworu 2-etylo- kapronianu sodowego w octanie etylu i nastepnie 200 ml absolutnego eteru. Wydzielona sól sodowa [(R)-1- (izonikotynoiloksy) -3-metylobutylo] penicyliny odsacza sie, przemywa bezwodnym eterem i nisko- wrzacym eterem naftowym i po wysuszeniu krysta¬ lizuje z mieszaniny izopropanolu i wody otrzymujac zwiazek o temperaturze topnienia 197—198°C (z roz¬ kladem); [a] ^ = +227° (c=l,0 w wodzie).Stosowany w przykladzie jako material wyjscio¬ wy kwas R-2-(izonikotynoiloksy)-izokapronowy o temperaturze topnienia 138—139°C; [a] ^ = +22,3° (c=3 w etanolu) mozna otrzymac poprzez ester ben¬ zylowy wymienionego kwasu analogicznie do wa¬ runków podanych przy otrzymywaniu materialu wyjsciowego podanego w przykladzie I.Przyklad III. 9,2 g kwasu 6-aminopenicyla¬ nowego miesza sie w ciagu 1 godziny w temperatu¬ rze 0°C z 100 ml absolutnego chloroformu i 12,0 ml trójetyloaminy. W miedzyczasie zadaje sie roztwór ,4 g kwasu (R)-2-[(S)-piroglutamoiloksy]-izokapro- nowego i 6,0 ml trójetyloaminy w 100 absolutnego chloroformu w temperaturze — 10°C 5,2 g chlorku piwaloilu, miesza w temperaturze —10°C w ciagu minut, nastepnie chlodzi do temperatury —40°C i dodaje wymieniony wyzej roztwór kwasu 6-ami- nopenicylanowego i calosc pozostawia sie w ciagu 16 godzin w temperaturze 0°C i nastepnie na lazni w temperaturze 20°C odparowuje sie mieszanine reakcyjna pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszcza w wodzie i ekstrahuje dwa razy octanem etylu.Po przemyciu ekstraktów octanu etylu woda i na¬ syconym roztworem chlorku sodowego, ekstrakty suszy sie nad siarczanem sodowym, zateza do 80 ml pod zmniejszonym cisnieniem na lazni w tempera¬ turze 20°C i miesza z 800 ml eteru naftowego. Po dekantacji powtarza sie te operacje ponownie przy czym zamiast octanu etylu uzywa sie chloroformu.Pozostalosc po dekantacji rozpuszcza sie w 100 ml acetonu i zadaje 20 ml 2M roztworu_ 2-etylokapro- nianu sodowego w octanie etylu, nastepnie wytraca sie osad eterem naftowym i dekantuje. Po krystali¬ zacji z mieszaniny metanolu i eteru izopropylowego otrzymuje sie sól sodowa (R)-3-metylo-l-[(S)-piro- glutamoiloksybutylo]-penicyliny, która topi sie w temperaturze 180°C (z rozkladem); [a]25 =+187,0° (c=l,0 w wodzie).Stosowany jako substrat kwas (R)-2-[(S)-piroglu- tamoiloksy]-izokapronowy otrzymuje sie w naste¬ pujacy sposób; Sporzadza sie zawiesine z 14,2 g kwasu (S)-piro- glutaminowego w 60 ml dwumetyloformamidu, któ¬ ra rozpuszcza sie w 15,4 ml trójetyloaminy. W tem- oeraturze — 60°C, przy mieszaniu dodaje sie w ciagu 650 8 minut 52 ml 5,2 polarnego roztworu fosgenu w toluenie, a po dalszych 5 minutach silnie mieszajac dodaje sie ochlodzony do temperatury od —40°C do — 50°C roztwór 22,2 & estru benzylowego kwasu (R)- -2-hydroksyizokapronowego w 80 ml pirydyny. Na¬ stepnie calosc pozostawia sie na 10 godzin w tem¬ peraturze 2—4°C i odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do odbieralnika chlodzonego suchym lo¬ dem. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i przemywa io sie trzykrotnie: IN kwasem solhym, woda, 10% kwasnym weglanem potasowym i woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc zawierajaca ester ben¬ zylowy kwasu (R)-2-[(S)-piroglutamoiloksy]izoka- pronowego uwodarnia sie w mieszaninie lodowatego kwasu octowego i wody zmieszanych w stosunku 95 :5 w obecnosci 5% palladu osadzonego na weglu do zaniku pochlaniania wodoru. Nastepnie odsacza sie katalizator i odparowuje pod zmniejszonym cis- nieniem. Po krystalizacji pozostalosci z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego otrzymuje sie 11 g kwasu (R)-2- [(S)-piroglutamoiloksy]izokapronowego 0 temperaturze topnienia 148—150°C (po przemianie w temperaturze 80°C); [a]25 =+20,4° (c = 1.0 w metanolu).Przyklad IV. Analogicznie jak w przykladzie 1 wytwarza sie z kwasu (R)-2-(5-bromo-2-furoilo- ksy)-izokapronowego sól sodowa {[(RS)-l-(5-bromo- -2-furoiloksy]-3-metylobutylo}-penicyliny o tempe¬ raturze topnienia 205—206°C (z rozkladem); [a]25 = = +189° (c=l w wodzie).Uzywany w tym przykladzie jako substrat kwas (R)-2-(5-bromo-2-furoiloksy)-izokapronowy mozna otrzymac z estru III rzedowego butylowego poda¬ nego wyzej kwasu analogicznie do sposobu podanego w przykladzie XIV dla wytwarzania materialów wyjsciowych. 40 Przyklad V. Analogicznie jak w przykladzie I wytwarza sie z kwasu (R)-2-(2,6-dwumetoksyizoni- kotynoiloksy)-izokapronowego sól sodowa [(R)-l- -/2,6-dwumetoksyizonikotynoilooksy/-3-metylobuty- 45 lo]penicyliny o temperaturze topnienia powyzej 170°C (z rozkladem); [a]25 = +157° (c=2 w wodzie).Uzywany w tym przykladzie substrat o tempera¬ turze topnienia 79—81°C; [a]25 =+12,2° (c=2 w eterze) mozna otrzymac z odpowiedniego estru ben- 50 zylowego wymienionego kwasu analogicznie do spo¬ sobu podanego w przykladzie I dla wytwarzania materialów wyjsciowych.Przeklad VI. Analogicznie jak w przykladzie 1 wytwarza sie z kwasu (R)-2-(5-metylo-2-furoilo- ksy)izokapronowego sól sodowa {(R)-3-metylo-l- -[5-metylo-2-furoiloksy]butylo}penicyliny o tempe¬ raturze topnienia 204°C (z rozkladem); [a]25 = 60 =211,3° (c=l w wodzie).Uzywany w tym przykladzie jako substrat kwas (R)-2-(5-metylo-2-furoiloksy)-izokapronowy mozna otrzymac poprzez ester benzylowy wymienionego kwasu analogicznie do sposobu podanego w przy- 65 kladzie I dla wytwarzania substancji wyjsciowych.89 650 9 10 Przyklad VII. Analogicznie jak w przykladzie I wytwarza sie z kwasu (R)-2-(2-benzofuroiloksy)- -izokapronowego sól sodowa {(R)-l-[2-benzofuroilo- ksy]-3-metylobutylo} penicyliny o temperaturze top¬ nienia 197°C; [ Uzywany w tym przykladzie jako substrat kwas (R)-2-(2-benzofuroiloksy)-izokapronowy mozna otrzymac poprzez ester benzylowy wymienionego kwasu analogicznie do sposobu podanego w przy¬ kladzie I dla wytwarzania substancji wyjsciowych.Przyklad VIII. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I wytwarza sie z kwasu (R)-2-(3-metylo-5-izo- ksazolilokarbonyloksy)-izokapronowego sól sodowa {(R)-l-i[(3-metylo-5-izoksazolilo)karbonyloksy]-3- -metylobutylo} penicyliny o temperaturze topnienia 185°C (z rozkladem); [a]25 =+214,3° (c=2 w wo¬ dzie).Uzywany w tym przykladzie jako substrat kwas (R)-2- (3-metylo-5-izoksazolilokarbonyloksy)-izoka- pronowy o temperaturze topnienia 59—62°C; [a] 25 = = + 13° (c=2 w etanolu) mozna otrzymac poprzez ester benzylowy wymienionego kwasu analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I dla wytwarza¬ nia substancji wyjsciowych.Przyklad IX. Analogicznie jak w przykladzie I wytwarza sie z kwasu (RS)-2-(3-furoiloksy)-izo- kapronowego sól sodowa [(RS)-l-(3-furoiloksy)-3- -metylobutylo]-penicyliny o temperaturze topnienia 208°C (z rozkladem); [a]25 =+210,6° (c=0,5 w wo¬ dzie).Uzywany w tym przykladzie jako substrat kwas (RS)-2-(3-furoiloksy)-izokapronowy o temperaturze topnienia 85—87°C, mozna otrzymac poprzez ester benzylowy wymienionego kwasu analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I dla wytwarzania substancji wyjsciowych.Przyklad X. Analogicznie jak w przykladzie I wytwarza sie z kwasu (S)-2-(2-furoiloksy)-izoka- pronowego sól sodowa [(S)-l-(2-furoiloksy)-3-mety- lobutylo]penicyliny o temperaturze topnienia po¬ wyzej 150°C (z rozkladem); [a]25 =+216° (c = 2 w wodzie).Uzywany w tym przykladzie jako substrat kwas (S)-2-(2-furoiloksy)-izokapronowy; [a]25 =—7° (c=4 w etanolu), mozna otrzymac poprzez ester benzylo¬ wy wymienionego kwasu analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I dla wytwarzania substan¬ cji wyjsciowych.Przyklad XI. Analogicznie jak w przykladzie I wytwarza sie z kwasu (R-2-[(l,2,3,6-czterowodoro- -2,6-dwuketo-4-pirymidylo)karbonyloksy]-izokapro- nowego sól sodowa (R)-3-metylo-l-{[(l,2,3,6-cztero- wodoro-2,6-dwuketo-4-pirymidylo)karbonyloksy]bu- tylo} penicyliny o temperaturze topnienia 220°C (z rozkladem); [a]r +162,5° (c=l w wodzie). nienia 94—96°C; [a]2^ = +15,5°C (c=2 w metanolu), mozna otrzymac poprzez ester benzylowy wymienio¬ nego kwasu analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I dla wytwarzania substancji wyjscio- wych.Przyklad XII. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I wytwarza sie z kwasu (R)-2-(l-metylo-4-imi- dazolilokarbonyloksy)-izokapronowego sól sodowa [(R)-3-metylo-l-[(l-metyloimidazolo-4-ilo)karbo- nylo]oksy]butylo]penicyliny o temperaturze topnie¬ nia 150°C (z rozkladem); [a]25 =+182,8° (c=l w etanolu).Uzywany w tym przykladzie jako substrat kwas (R)-2-(l-metylo-4-imidazolilokarbonyloksy)-izoka- pronowy mozna otrzymac poprzez ester benzylowy wymienionego kwasu analogicznie do sposobu poda¬ nego w przykladzie I dla wytwarzania substancji wyjsciowych.Przyklad XIII. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I wytwarza sie z kwasu (R)-2-(4-izochinolilo- karbonyloksy)-izokapronowego sól sodowa [(R)-l- - [;(4-izochinolilokarbonylo)-oksy]-3-metylobutylo] penicyliny o temperaturze topnienia 136°C; [a]25 = = +192,7° (c=l w etanolu).Uzywany w tym przykladzie jako substrat kwas (R)-2- (4-izochinolilokarbonyloksy)-izokapronowy mozna otrzymac poprzez ester benzylowy wymie¬ nionego kwasu analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I dla wytwarzania substancji wyj¬ sciowych.Uzywany w tym przykladzie jako substrat kwas (R) -2-[l,2,3,6-czterowodoro-2,6-dwuketo-4-pirymidy- lo)-karbonyloksy]izokapronowy, o temperaturze top- Przyklad XIV. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I wytwarza sie z kwasu (R)-2-(l,2,3-tiadiazol-4- -ilokarbonyloksy)-izokapronowego sól sodowa [(R)- -3-metylo-l-[(l,2,3-tiadiazolo-4-ilokarbonylo)-oksy] butylo]penicyliny o temperaturze topnienia 210°C 40 (z rozkladem); [ Uzywany w tym przykladzie jako substrat kwas (R)-2-(l,2,3-tiadiazolo-4-ilokarbonyloksy)-izokapro- nowy mozna otrzymac w nastepujacy sposób: Z 13,0 g kwasu l,2,3-tiadiazolo-4-karboksylowego 45 sporzadza sie zawiesine w 100 ml pirydyny i w tem¬ peraturze 25—35°C wkrapla sie mieszajac w ciagu minut 12,8 ml chlorku kwasu benzenosulfonowe- go. Zawiesine miesza sie dalsze pól godziny w tem¬ peraturze pokojowej i otrzymuje roztwór klarowny. 50 Nastepnie podczas dalszego mieszania dodaje sie w ciagu 20 minut 17,9 g estru III rzedowego buty¬ lowego kwasu (R)-a-hydroksyizowalerianowego, przy czym temperatura wzrasta do 40°.Po dwugodzinnym mieszaniu w temperaturze 60°C 55 mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, wytwarza zawiesine w 200 ml octanu etylu i odsacza. Osad przemywa sie dwa razy octanem etylu a polaczone przesacze przemywa sie szybko trzy razy rozcienczonym kwasem solnym oziebionym 60 do temperatury lodu, woda oziebiona do temperatu¬ ry lodu i trzy razy 10%-owym roztworem kwasnego weglanu sodowego, nastepnie suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc zawierajaca ester III rzedowy bu- 65 tylowy kwasu (R)-2-(l,2,3-tiadiazolo-4-ilokarbonylo-89^650 li ( 12 ksy)-izokapronowego zalewa sie 100 ml kwasu trój- fluorooctowego i po pól godzinie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszcza sie w eterze i ekstrahuje gruntownie 10% kwasnym weglanem sodowym. Polaczone wyciagi w kwasnym weglanie sodowym zakwasza sie w obecnosci czerwieni Kon¬ go i ekstrahuje trzy razy octanem etylu. Po prze¬ myciu, wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalników pozostaje 19 g krystalizujacego oleju. Po krystaliza¬ cji z izopropanolu otrzymuje sie 12 g kwasu (R)-2- -(l,2,3-tiadiazolo-4-ilokarbonyloksy)-izokapronowego 0 temperaturze topnienia 104—105DC; [a]^5 = +20,0° (c=l w metanolu).Przyklad XV. Analogicznie jak w przykladzie 1 wytwarza sie z kwasu (R)-2-(czterowodoropirano- -4-ilokarbonyloksy)-izokapronowego sól sodowa [(R)-3-metylo-l-[(czterowodoropirano-4-ilo)karbo- nylo] oksy]butylo]penicyliny o temperaturze topnie¬ nia 183°C (z rozkladem); [a]^ =+218,5° (c=l w wodzie).Uzywany w tym przykladzie jako substrat kwas (R) -2-(czterowodoropirano-4-ilokarbonyloksy) -izoka- pronowy mozna otrzymac poprzez ester benzylowy wymienionego kwasu analogicznie do sposobu po¬ danego w przykladzie XXII dla wytwarzania sub¬ stancji wyjsciowych.Przyklad XVI. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I wytwarza sie z kwasu (R)-2-(l,5-dwumetylo- -3-pirazolilokarbonyloksy)-izokapronowego sól sodo¬ wa f(R)-l-[(l,5-dwumetylopirazolo-3-ilo)-karbony- lo]oksy] 3-metylobutylo]penicyliny o temperaturze topnienia 205°C (z rozkladem); [ (c=l w wodzie).Uzywany w tym przykladzie material wyjsciowy mozna otrzymac w nastepujacy sposób: 19,2 g kwasu l,5-dwumetylopirazolo-3-karboksylo- wego i 80 ml chlorku tionylu ogrzewa sie w ciagu minut pod chlodnica zwrotna a nastepnie uwalnia od nadmiaru chlorku tionylu przez usuniecie go pod zmniejszonym cisnieniem. Odparowuje jeszcze dwa razy pod zmniejszonym cisnieniem z toluenu i na¬ stepnie mieszajac w temperaturze 0° rozpuszcza sie w 100 ml toluenu i wkrapla do 22,4 g estru III rze¬ dowego butylowego kwasu (R)-a-hydroksyizokapro- nowego rozpuszczonego w 80 ml pirydyny. Po dwóch godzinach mieszania w temperaturze pokojowej od¬ parowuje sie roztwór pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszcza w eterze i przemywa po trzy razy woda i 10% kwasnym weglanem potasowym.Po osuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzy¬ muje sie 25,5 g substancji krystalizujacej w eterze naftowym o temperaturze topnienia 69—71°C. Po¬ zostalosc bedaca esterem III rzedowym butylowym kwasu (R)-2-(l,4-dwumetylopirazolo-3-ilokarbony- loksy)-izokapronowego pozostawia sie na 30 minut w temperaturze pokojowej w 50 ml kwasu trójflu- orooctowegp i po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszcza sie w eterze i ekstrahuje sie gruntownie 10% roztworem kwasnego weglanu so¬ dowego. Ekstrakty z kwasnego weglanu sodowego po zakwaszeniu w obecnosci czerwieni Kongo eks- trahuje sie eterem i eter po przemyciu oraz wysusze¬ niu odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylu otrzymujac 16 g kwasu (R)-2-(l,5-dwumetylopirazo- lo-3-yl-karbonyloksy)-izokapronowego o temperatu¬ rze topnienia 155—161°C; [a]25 =+13,1° (c=l,0 w metanolu).Przyklad XVII. Analogicznie jak w przykla¬ dzie III wytwarza sie z kwasu (R)-2-(2-acetamido- -4-tiazolilokarbonyloksy)izokapronowego sól sodo¬ wa [(R)-1- |l(2-acetamido-4-tiazolilo) karbonylo) oksyl 3-metylobutylo]penicyliny o temperaturze topnienia 220°C (z rozkladem); [ dzie).Stosowany w tym przykladzie material wyjsciowy otrzymuje sie w nastepujacy sposób: Z 14,4 g kwasu 2-acetamido-4-tiazolokarboksylo- wego sporzadza sie zawiesine w 200 ml dwumetylo- formamidu, która rozpuszcza sie za pomoca 11,9 ml trójetyloaminy. Roztwór w temperaturze —60°C za¬ daje sie powoli przy silnym mieszaniu 38,1 ml 2,86 molowego roztworu fosgenu w toluenie i nastepnie jednorazowo, oziebiony do temperatury okolo —50°C roztwór 14,6 g estru III rzedowego butylowego kwa¬ su (R)-2-hydroksyizokapronowego w 50 ml pirydyny.Po uzyskaniu w mieszaninie reakcyjnej tempera¬ tury pokojowej, odparowuje sie mieszanine pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i przemywa trzy razy woda i 10% roztworem kwasnego weglanu potasowego, nastepnie suszy ponownie i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem, pozostaje 26 g krystalicznej masy, która zawiera ester III rzedowy butylowy kwasu R-(2)- -(2-acetamido-4-tiazolokarbonyloksy)-izokapronowe- go. Mase ta zadaje sie 100 ml kwasu trójfluoroocto- wego i pozostawia w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej. Po usunieciu rozpuszczalników pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszcza sie pozostalosc w eterze i ekstrahuje gruntownie 10% roztworem kwasnego weglanu sodowego. Po zakwaszeniu wod¬ nego roztworu do pH 3 ekstrahuje sie trzy razy octanem etylu i ekstrakt po przemyciu woda oraz osuszeniu nad siarczanem sodowym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, pozostaje kwas (R)-2-(2- -acetamido-4-tiazolokarbonyloksy)-izokapronowy w postaci niekrystalizujacej zywicy.Przyklad XVIII. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I wytwarza sie z kwasu (R)-2-[(RS)-czterowo- doro-2-furoiloksy]-izokapronowego sól sodowa [(R)- -3-metylo-1- [ [ (RS)-czterowodoro-2-furoilo]oksy ] bu¬ tylo]penicyliny o temperaturze topnienia 170—185°C (z rozkladem); [a]25 =+200° (c=l w wodzie).Uzywany w tym przykladzie jako substrat kwas (R)-2-[(RS)-czterowodoro-2-furoiloksy]-izokaprono¬ wy; [ poprzez ester benzylowy wymienionego kwasu ana¬ logicznie do sposobu podanego w przykladzie I dla wytwarzania substancji wyjsciowych.Przyklad XIX. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I wytwarza sie z kwasu (RS)-2-(2-furoiloksy)_ 65 -walerianowego sól sodowa {(RS)-l-(2-furoiloksy)- 40 45 5589 650 13 14 -butylo]penicyliny o temperaturze topnienia 165— 170°C (z rozkladem); [a]25 = +209° (c=l w wodzie).Uzywany w tym przykladzie jako material wyj¬ sciowy kwas (RS)-2-(2-furoiloksy)-walerianowy o temperaturze topnienia 53—56°C mozna otrzymac poprzez ester benzylowy wymienionego kwasu ana¬ logicznie do sposobu podanego w przykladzie XXXV dla wytwarzania substancji wyjsciowych.Przyklad XX. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I wytwarza sie z kwasu (RS)-2-(l,6-dwuwodo- ro-6-ketonikotynoiloksy)-izokapronowego sól sodo¬ wa [i(RS)-l-[(l,6-dwuwodoro-6-ketonikotynoilo)oksy] 3-metylobutylo] penicyliny o temperaturze topnienia 200°C (z rozkladem); [ Uzywany w tym przykladzie jako material wyj¬ sciowy kwas (RS)-2-(l,6-dwuwodoro-6-ketonikoty- noi!oksy)-izokapronowy o temperaturze topnienia 167—170°C mozna otrzymac poprzez ester benzylo¬ wy wymienionego kwasu analogicznie do sposobu podanego w przykladzie XXV dla wytwarzania sub¬ stancji wyjsciowych.Przyklad XXI. Analogicznie jak w przykla¬ dzie III wytwarza sie z kwasu (R)-2-(pirazynylokar- bonyloksy)-izokapronowego sól potasowa [(R)-3- -metylo-1-[i(pirazynylokarbonylo)-oksy]butylo]peni¬ cyliny o temperaturze topnienia 150°C (z rozkla¬ dem); [u]25 = +186,5° (c=l w wodzie).Uzywany w tym przykladzie jako material wyj¬ sciowy kwas (R)-2-(pirazynylokarbonyloksy)-izoka- pronowy mozna otrzymac poprzez ester III rzedowy butylowy wymienionego kwasu analogicznie do spo¬ sobu podanego w przykladzie XVII dla wytwarzania substancji wyjsciowych.Przyklad XXII. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I wytwarza sie z N-tlenku kwasu (R)-2-(niko- tynoiloksy)-izokapronowego sól sodowa [(R)-3-me- tylo-l-[l-tlenonikotynoilo)-oksy]butylo]penicyliny o temperaturze topnienia 175°C(z rozkladem); [a]25 = = 168,3° (c=l w wodzie).Uzywany w tym przykladzie jako material wyj¬ sciowy N-tlenek kwasu (R)-2-(nikotynoiloksy)-izoka- pronow^go mozna otrzymac w nastepujacy sposób: 17,8 g chlorowodorku chlorku nikotynoilu rozpu¬ szcza sie w 150 ml pirydyny i 50 ml dwumetylofor- mamidu i mieszajac zadaje powoli w temperaturze maksymalnie 15°C 22,2 g estru benzylowego kwasu (R)-2-hydroksyizowalerianowego otrzymanego w reakcji kwasu (R)-2-hydroksyizowalerianowego i chlorku benzylu, przeprowadzonej analogicznie do warunków omawianych w przykladzie I. Po dwu go¬ dzinach mieszania w temperaturze pokojowej roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem a pozo¬ stalosc rozpuszcza w eterze, przemywa trzy razy woda i ekstrahuje szesc razy 3N kwasem solnym oziebionym lodem.Ekstrakty z kwasu solnego wprowadza sie natych¬ miast do nasyconego roztworu kwasnego weglanu potasowego i wydzielona zasade ekstrahuje trzy ra¬ zy eterem. Po przemyciu, osuszeniu i odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 27 g estru benzylowego kwasu (R)-2-(nikotynoiloksy)- -izokapronowego w postaci zywicy, który poddaje sie uwodarnianiu w 200 ml etanolu z 2 g 5% palladu osadzonego na weglu az do pochloniecia 2 równo- waznych ilosci wodoru.Po odsaczeniu i odparowaniu pozostalosc rozpu¬ szcza sie w 10% kwasnym weglanie potasowym, przemywa 4wa razy eterem i zakwasza za pomoca kwasu cytrynowego do pH 3, nastepnie po ekstrakcji eterem, przemyciu, wysuszeniu i odparowaniu eks¬ traktów otrzymuje sie krystalizujacy olej, z którego po przekrystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego otrzymuje sie 14 g kwasu (R)-2- -(nikotynoiloksy)-izokapronowego o temperaturze topnienia 101—103°C; [a]25 =+18,8° (c=l,0 w me¬ tanolu).N-tlenek otrzymuje sie z 26,4 g kwasu, rozpusz¬ czonego w 70 ml lodowatego kwasu octowego przez trzygodzinne potraktowanie 11 ml 30% roztworu nadtlenku wodoru w temperaturze 70—80°C. Po do¬ daniu dalszych 8 ml 30% roztworu nadtlenku wodo¬ ru calosc pozostawia sie przez noc w tej samej temperaturze, odparowuje ostroznie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, nastepnie odparowuje sie dwa razy z 50 ml wody, zwracajac uwage aby nigdy pozosta¬ losc nie odparowywac do sucha. Pozostalosc rozpu¬ szcza sie w chloroformie, przemywa cztery razy woda, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzy- muje sie 19 g N-tlenku kwasu (R)-2-nikotynoiloksy- -izokapronowego o temperaturze topnienia 132— 134°C; [a] _ +20,8° (c=l,0 w metanolu).Przyklad XXIII. Analogicznie jak w przykla¬ dzie III wytwarza sie z kwasu (R)-2-(4-chloropiko- linoiloksy)-izokapronowego sól sodowa [i(R)-l-[(4- -chloropikolinoilo)-oksy] -3-metylobutylo]penicyliny o temperaturze topnienia 140°C (z rozkladem); 40 La]^5 =+146,7° (c=l w wodzie). , Uzywany w tym przykladzie jako material wyj¬ sciowy kwas (R)-2-(4-chloropikolinoiloksy)-izoka- pronowy o temperaturze topnienia 120—122°C mozna otrzymac poprzez ester III rzedowy butylowy wy- 45 mienionego kwasu analogicznie do sposobu podane¬ go w przykladzie XVII dla wytwarzania substancji wyjsciowych.Przyklad XXIV. Analogicznie jak w przykla¬ so dzie I wytwarza sie z kwasu (R)-2-(2,6-dwuchloro- izonikotynoiloksy)-izokapronowego sól sodowa [(R)- -1- [i(i2,6-dwuchloroizonikotynoilo)oksy]-3 -metylobu- tylo]penicyliny o temperaturze topnienia powyzej 162°C (z rozkladem); [a]25 =+164,4° (c=2 w wo- 55 dzie).Uzywany w tym przykladzie jako material wyj¬ sciowy kwas (R)-2-{2,6-dwuchloroizonikotynoiloksy)- -izokapronowy o temperaturze topnienia 79—81°C (z rozkladem) mozna otrzymac poprzez ester III eo rzedowy butylowy wymienionego kwasu analogicz¬ nie do sposobu podanego w przykladzie XVI dla wy¬ twarzania substancji wyjsciowych.Przyklad XXV. Analogicznie jak w przykla- 65 dzie I wytwarza sie z kwasu (R)-2-(4-oksazolilokar-89 650 16 bonyloksy)-izokapronowego sól sodowa [(R)-l-[4- -oksazolilokarbonylo)oksy]-3-metylobutylo]penicy¬ liny o temperaturze topnienia 173°C (z rozkladem); [a] +150,8° (c=l w etanolu).Uzywany w tym przykladzie jako material wyj¬ sciowy kwas (R)-2-(4-oksazolilokarbonyloksy)-izoka- pronowy mozna otrzymac poprzez ester benzylowy wymienionego kwasu analogicznie do sposobu po¬ danego w przykladzie I dla wytwarzania substancji wyjsciowych.Przyklad XXVI. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I wytwarza sie z kwasu (R)-2-(2-metyloizoni- kotynoiloksy)-izokapronowego sól sodowa [(R)-3- -metylo-1- [i(2-metyloizonikotynoilo) oksy]butylo] pe¬ nicyliny o temperaturze topnienia 195—200°C (z rozkladem); [a]25 =+188° (c=l w wodzie).Uzywany w tym przykladzie jako material wyj¬ sciowy kwas (R)-2-(2-metyloizonikotynoiloksy)-izo- kapronowy otrzymuje sie poprzez ester benzylowy wymienionego kwasu analogicznie do sposobu po¬ danego w przykladzie XXII dla wytwarzania sub¬ stancji wyjsciowych. , Przyklad XXVII. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I wytwarza sie z kwasu (R)-2-(3-izoksazolilo- karbonyloksy)-izokapronowego sól sodowa [(R)-l- - [(3-izoksazolilok3rbonylo)oksy] 3-metylobutylo] pe¬ nicyliny o temperaturze topnienia 188°C (z rozkla¬ dem); [a]25 =+209,6° (c = l w etanolu).Uzywany w tym przykladzie jako material wyj¬ sciowy kwas (R)-2-(3-izoksazolilokarbonyloksy)-izo- kapronowy mozna otrzymac poprzez ester benzylowy wymienionego kwasu analogicznie do sposobu po¬ danego w przykladzie I dla wytwarzania substancji wyjsciowych.Przyklad XXVIII. Analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I wytwarza sie z kwasu (R)- -2-(3-indolilokarbonyloksy)-izokapronowego sól so¬ dowa [i(R)-l-['(indol-3-ilo-karbonylo)oksy]-3-metylo¬ butylo] penicyliny o temperaturze topnienia 175°C (z rozkladem); [a]^5 =+131,2° (c= l w etanolu).Uzywany w tym przykladzie jako material wyj¬ sciowy kwas (R)-2-(3-indolilokarbonyloksy)-izoka- pronowy mozna otrzymac poprzez ester benzylowy wymienionego kwasu analogicznie do sposobu po¬ danego w przykladzie I dla wytwarzania substancji wyjsciowych.Przyklad XXIX. Analogicznie do sposobu podanego w przykladzie II wytwarza sie z chloro¬ wodorku kwasu (S)-2-(izonikotynoiloksy)-izokapro- nowego sól sodowa [(S)-l-(izonikotynoiloksy)-3-me- tylobutylo]penicyliny o temperaturze topnienia 177°C (z rozkladem); [a]25 =+225° (c= 2 w wodzie).Uzywany w tym przykladzie material wyjsciowy otrzymuje sie z kwasu (S)-2-(izonikotynoiloksy)-izo- kapronowego poprzez reakcje z chlorkiem tionylu.Natomiast kwas o temperaturze topnienia 138— 139°C; [a]25 =+22,3° (c=2 w etanolu) otrzymuje sie poprzez ester benzylowy wymienionego kwasu analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I dla wytwarzania substancji wyjsciowych.Przyklad XXX. Analogicznie do sposobu po- danego w przykladzie II wytwarza sie z chlorowo¬ dorku kwasu (RS)-2-(2,6-dwumetyloizonikotynoilo- ksy)-izokapronowego sól sodowa [(RS)-l-[(2,6-dwu- metyloizonikotynoilo)oksy] 3-metylobutylo}penicyli¬ ny; [a] 25 = +159° (c=2 w wodzie).Uzywany w tym przykladzie material wyjsciowy otrzymuje sie przez reakcje kwasu (RS)-2-(2,6-dwu- metyloizonikotynoiloksy)-izokapronowego z chlor¬ kiem tionylu. Natomiast kwas (o temperaturze top¬ nienia 95—96°C) otrzymuje sie poprzez ester benzy- Iowy wymienionego kwasu analogicznie do sposobu podanego w przykladzie XXXV dla wytwarzania substancji wyjsciowych.Przyklad XXXI. Analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I wytwarza sie z kwasu (R)-2-(cynchoninoiloksy)-izokapronowego sól sodo- w a [(R)-1-cynchoninoiloksy)-3-metylobutylo]-peni¬ cyliny o temperaturze topnienia 143°C (z rozkladem); [a] 25 = +208,7° (c= l w etanolu).D Uzywany w tym przykladzie jako material wyj¬ sciowy kwas (R)-2-(cynchoninoiloksy)-izokapronowy otrzymuje sie poprzez ester benzylowy wymienio¬ nego kwasu analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I dla wytwarzania substancji wyjscio¬ wych.Przyklad XXXII. Analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I wytwarza sie z kwasu (R)-2-(7-chlorocynchoninoiloksy)-izokapronowego sól sodowa [(R)-l-[(7-chlorocynchoninoilo)oksy]-3-me¬ tylobutylo]penicyliny o temperaturze topnienia 135°C (z rozkladem); [a]25 =+196,4° (c=l w eta¬ nolu). 40 Uzywany w tym przykladzie jako material wyjs¬ ciowy kwas (R)-2-(7-chlorocynchoninoiloksy)-izoka¬ pronowy mozna otrzymac poprzez ester benzylowy wymienionego kwTasu analogicznie do sposobu po¬ danego w przykladzie I dla wytwarzania substancji 45 wyjsciowych.Przyklad XXXIII. Analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I wytwarza sie z kwasu (R)-2-(2-chloronikotynoiloksy)-izokapronowego sól 50 potasowa [(R)-l-[(2-chloronikotynoilo)oksy]-3-mety¬ lobutylo] penicyliny o temperaturze topnienia 120°C (z rozkladem); [a]25 =+167,3° (c = l w wodzie).Uzywany w tym przykladzie jako material wyj- 55 sciowy kwas (R)-2- (2-chloronikotynoiloksy)-izoka¬ pronowy o temperaturze topnienia 64—67°C; [a] ' D = 17,5° (c=l w metanolu) mozna otrzymac poprzez ester III rzedowy butylowy wymienionego kwasu analogicznie do sposobu podanego w przykladzie 60 XVI dla wytwarzania substancji wyjsciowych.Przyklad XXXIV. Analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I wytwarza sie z kwasu (R)-2-(chinaldynoiloksy)-izokapronowego sól sodo- 65 wa [(R)-3-metylo-l-(chinaldynoiloksy)-butylo]oeni-89 650 17 cyliny o temperaturze topnienia 170°C (z rozkladem); 18 [a] _ +119,3° (c=l etanolu).Uzywany w tym przykladzie jako material wyj¬ sciowy kwas (R)-2-(chinaldynoiloksy)-izokapronowy mozna otrzymac poprzez ester benzylowy wymienio¬ nego kwasu analogicznie do sposobu podanego w przykladzie XXII dla wytwarzania substancji wyj¬ sciowych.Przyklad XXXV. Analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I wytwarza sie z kwasu (RS)-2-(izonikotynoiloksy)-izokapronowego sól sodo¬ wa [ (RS)-1-(izonikotynoiloksy)-3-metylobutylo]-peni¬ cyliny; [a] 25 = 197,5° (c=2 w wodzie).Uzywany w tym przykladzie material wyjsciowy mozna otrzymac w nastepujacy sposób: Bo roztworu 12,8 g kwasu izonikotynowego w mie¬ szaninie 60 ml dwumetyloformamidu i 14,8 ml trój- etyloaminy wkrapla sie mieszajac w temperaturze 60°C w ciagu 15 minut 29,5 g estru benzylowego kwasu (RS)-a-bromoizokapronowego. Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 5 godzin w temperaturze 90°C i odsacza sie bromowodorek trójetyloaminy a przesacz odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze 60°C. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml octanu etylu i przesacza, przesacz przemywa sie trzy razy po 15 ml IN roz¬ tworu kwasnego weglanu potasowego i dwa razy po 20 ml wody.Roztwór w octanie etylu suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 45°C, otrzymuje sie ester ben¬ zylowy kwasu RS-2-izonikotynoiloksy-izokaprono - wego w postaci oleju. Ester w celu oczyszczenia rozpuszcza sie w 10 ml octanu etylu, oraz miesza z roztworem 19 g kwasu p-toluenosulfonowego w ml octanu etylu i krystalizuje w ciagu 2 godzin w temperaturze 0°C. Nastepnie odsacza sie p-tolue- nosulfonian estru benzylowego kwasu (RS)-2-(izoni¬ kotynoiloksy)-izokapronowego, przemywa sie 100 ml eteru i suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 60°C, otrzymujac produkt o tempera¬ turze topnienia 136°C. P-toluenosulfonian rozpuszcza sie w 30 ml wody, nastepnie alkalizuje sie wegla¬ nem potasowym do pH 9 i ekstrahuje dwa razy po 50 ml octanu etylu. Roztwory w octanie etylu prze¬ mywa sie dwa razy po 10 ml wody, suszy sie nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze 40°C. Z pozosta¬ lego oleju przez krystalizacje z niskowrzacego eteru naftowego otrzymuje sie ester benzylowy kwasu (RS) -2-(izonikotynoiloksy)-izokapronowego o tem¬ peraturze topnienia 49—50°C. 8,2 g estru benzylowego kwasu (RS)-2-(izonikoty¬ noiloksy)-izokapronowego poddaje sie uwodornieniu w 50 ml alkoholu po dodaniu 800 mg 5% palladu osadzonego na weglu az do pochloniecia teoretycznej ilosci wTodoru. Katalizator odsacza sie, a przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 45°C. Powstaly olej rozpuszcza sie w nadmiarze roztworu kwasnego weglanu sodowego, ekstrahuje dwa razy po 20 ml eteru, a roztwór w kwasnym weglanie zakwasza do pH 2,5 za pomoca 3N kwasu solnego.Kwasny roztwór ekstrahuje sie dwa razy po 70 ml octanu etylu i po dwukrotnym przemyciu po 20 ml % roztworem chlorku sodowego, roztwór w octanie etylu suszy sie nad siarczanem magnezowym i odpa- rowuje pod zmniejszonym cisnieniem w temperatu¬ rze 45°C, pozostajacy olej krystalizuje z mieszaniny eteru i eteru naftowego, otrzymujac kwas (RS)-2- - (izonikotynoiloksy)-izokapronowy o temperaturze topnienia 98—100°C.Przyklad XXXVI. Analogicznie jak w przy¬ kladzie II wytwarza sie z kwasu (RS)-2-(izonikoty¬ noiloksy)-walerianowego sól sodowa [(RS)-l-(izoni- kotynoiloksy)-butylo]penicyliny; [a]^5 = +222° (c=2 w wodzie).Uzywany w tym przykladzie jako material wyj¬ sciowy kwas (RS)-2-(izonikotynoiloksy)-waleriano¬ wy o temperaturze topnienia 152—153°C/mozna otrzymac poprzez ester benzylowy wymienionego kwasu analogicznie do sposobu podanego w przy¬ kladzie XXXV dla wytwarzania substancji wyj¬ sciowych.Przyklad XXXVII. Analogicznie jak w przy- kladzie I wytwarza sie z kwasu (R)-2-(nikotynoilo- ksy)-izokapronowego sól potasowa [(R)-l-(nikotyno- iloksy)-3-metylobutylo]penicyliny o temperaturze topnienia 195°C (z rozkladem); [a]25 = +210,4° (c = l w wodzie).Uzywany w tym przykladzie jako material wyj¬ sciowy kwas (R) -3-(nikotynoiloksy)-izokapronowy mozna otrzymac poprzez ester benzylowy wymienio¬ nego kwasu analogicznie do sposobu podanego w przykladzie XXII dla wytwarzania substancji wyj¬ sciowych.Przyklad XXXVIII. Analogicznie jak w przy¬ kladzie I wytwarza sie z kwasu (R)-2-(2-tienoiloksy)- -izokapronowego sól sodowa [(R)-3-metylo-l-(2-tie- noiloksy)-butylolpenicyliny [a]25 =+103° (c= l w wodzie).Uzywany w tym przykladzie jako kwas (R)-2-(2- -tienoiloksy)-izokapronowy; [a]25 =+13,7° (c=2 w 45 etanolu) mozna otrzymac poprzez ester III rzedowy butylowy wymienionego kwasu analogicznie do spo¬ sobu podanego w przykladzie XVI dla wytwarzania substancji wyjsciowych. 50 Przyklad XXXIX. Analogicznie jak w przy¬ kladzie III wytwarza sie z kwasu 2-(2-pirolilokarbo- nyloksy)-izokapronowego mieszanine diastereizome- rów soli sodowej [3-metylo-l-[(pirolo-2-ilokarbony- lo)-oksy]butylo]penicyliny o temperaturze topnienia 55 208°C (z rozkladem); [a]25 =+187,5° (c=l w eta¬ nolu).Uzywany w tym przykladzie jako material wyj¬ sciowy kwas 2-(2-pirolilokarbonyloksy)-izokaprono¬ wy mozna otrzymac poprzez ester benzylowy wy- 60 mienionego kwasu analogicznie do sposobu podanego w przykladzie XXXV dla wytwarzania substancji wyjsciowych.Przyklad XL. Analogicznie jak w przykladzie 65 I wytwarza sie z kwasu (R)-2-(l-tlenoizonikotyno- 4089 650 19 i!oksy)-izokapronowego sól sodowa [3-metylo-l-[(l- -tleno-izonikotynoilo)oksy]butylo] penicyliny o tem¬ peraturze topnienia 195°C (z rozkladem; [a]2^ = = +187° (c=2 w wodzie).Uzywany w tym przykladzie jako material wyj¬ sciowy kwas (R)-2-(l-tlenoizonikotynoiloksy)-izoka- pronowy o temperaturze topnienia 168—169°C; [a]25 =+4,2° (c = 2 w etanolu) otrzymuje sie przez ester benzylowy wymienionego kwasu analogicznie do sposobu podanego w przykladzie XXII dla wy¬ twarzania substancji wyjsciowych.Przyklad XLI. Analogicznie jak w przykla¬ dzie III wytwarza sie z kwasu (R)-2-(2,4-dwumety- Io-5-pirymidynylokarbonyloksy)-izokapronowego. sól sodowa [(R)-l-[i(2,4-dwumetylo-5-pirymidynylokar- bonylo) oksy]-3-metylobutylo]penicyliny o tempe¬ raturze topnienia 185°C (z rozkladem); [a]^5 = +225° (c= l w wodzie).Uzywany w tym przykladzie jako material wyj¬ sciowy kwas (R)-2-(2,4-dwumetylo-5-pirymidynylo- karbonyloksy)-izokapronowy mozna otrzymac w po¬ staci oleistej poprzez ester benzylowy wymienionego kwasu analogicznie do sposobu podanego w przy¬ kladzie I dla wytwarzania substancji wyjsciowych.Przyklad XLII. Analogicznie jak w przykla¬ dzie III wytwarza sie z kwasu (R)-2-(5-pirymidyny- lokarbonyloksy)-izokapronowego sól sodowa [(R)- -l-[(5-pirymidynylokarbonylo)oksy]-3-metylobutylo] penicyliny o temperaturze topnienia 205°C (z roz¬ kladem), [ Uzywany w tym przykladzie jako material wyj¬ sciowy kwas (R)-2-(5-pirymidynylokarbonyloksy)- -izokapronowy mozna otrzymac w postaci oleistej poprzez ester benzylowy wymienionego kwasu ana¬ logicznie do sposobu podanego w przykladzie I dla wytwarzania substancji wyjsciowych.Przyklad XLIII. Analogicznie jak w przykla¬ dzie III wytwarza sie z kwasu (R)-2-(2-metoksy- karbonylonikotynoiloksy)-izokapronowego sól sodo¬ wa [(R)-l-(2-metoksykarbonylonikotynoiloksy)-3-me- tylobutylo] penicyliny, która topi sie z rozkladem powyzej temperatury 145°C; [a]25 =+195° (c= l w wodzie).Uzywany w tym przykladzie jako material wyj¬ sciowy kwas (R)-2-(2-metoksykarbonylonikotynoilo- ksy)-izokapronowy o temperaturze topnienia 63— 65°C; [a]' +27,1° (c = l w metanolu) mozna otrzy¬ mac poprzez ester benzylowy wymienionego kwasu analogicznie do sposobu podanego w przykladzie III dla wytwarzania substancji wyjsciowych.Przyklad XLIV. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I wytwarza sie z kwasu (R)-2-(5-metoksyme- tylo-2-furoiloksy)-izokapronowego sól sodowa [(R)- -1- (5-metoksymetylo-2-furoiloksy)-3-metylobutylo] penicyliny o temperaturze topnienia 173°C (z roz¬ kladem); [a]25 =+203° (c =l w wodzie).Uzywany w tym przykladzie jako material wyj¬ sciowy kwas (R)-2-(5-metoksymetylo-2-furoiloksy)- -izokapronowy o temperaturze topnienia 73—74°C mozna otrzymac poprzez ester benzylowy wymienio¬ nego kwasu analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I dla wytwarzania substancji wyjscio- wyeh.Przyklad XLV. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I wytwarza sie z kwasu (R)-2-[(S)-5-ketocztero- wodoro-2-furoiloksy]-izokapronowego sól sodowa [(R)-metylo-l-[(S)-5-ketoczterowodoro-2-furoiloksy] butylo] penicyliny o temperaturze topnienia 216°C (z rozkladem); [a]25 =+235° (c=l w wodzie).Uzywany w tym przykladzie jako material wyj¬ sciowy kwas (R)-2-[(S)-5-ketoczterowodoro-2-furo- iioksy]-izokapronowy o temperaturze topnienia 115—116°C; [ otrzymuje sie poprzez ester benzylowy wymienio¬ nego kwasu analogicznie do sposobu podanego w przykladzie XXII dla wytwarzania substancji wyj¬ sciowych.Przyklad XLVI. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I wytwarza sie z kwasu (R)-2-[(R)-5-ketocztero- wodoro-2-furoiloksy]-izokapronowego sól sodowa [(R)-3-metylo-1- [(R)-ketoczterowodoro-2-furoiloksy] butylo]penicyliny o temperaturze topnienia 215°C (z rozkladem); [a]25 =+196° (c=l w wodzie).Uzywany w tym przykladzie jako material wyj- sciowy kwas (R)-2-[(R)-5-ketoczterowodoro-2-furo¬ iloksy]-izokapronowy mozna otrzymac w postaci oleistej poprzez ester benzylowy wymienionego kwasu analogicznie do sposobu podanego w przy¬ kladzie XXII dla wytwarzania substancji wyjscio- wyeh.Przyklad XLVII. W powszechnie znany spo¬ sób wytwarza sie kapsulke zelatynowa o nastepuja¬ cej zawartosci: sól sodowa [(R)-l-i(2-furoiloksy-3- metylobutylo]-penicyliny 526 mg luriskol 23 mg mg 19 mg 2 mg 40 55 mannit talk stearynian magnezowy Przyklad XLVIII. W znany sposób wytwarza sie liofilizat o nastepujacej zawartosci, przystosowa¬ ny do 2 ml roztworu injekcyjnego: sól sodowa [(R)-l-(2-furoiloksy)-3- metylobutylo]penicyliny 263 mg ester metylowy kwasu p-hydroksy- benzoesowego 1,1 mg ester propylowy kwasu p-hydroksy- benzoesowego 0,135 mg Wymienionym liofilizatem napelnia sie ampulke, ampulka wypelniona zawiera zliofilizowane substan¬ cje dla przyrzadzenia 2,2 ml roztworu injekcyjnego."W celu otrzymania 2,2 ml roztworu injekcyjnego 65 dodaje sie do liofilizatu 2 ml wody.89 650 21 PL