DK141966B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af penicillinforbindelser eller salte eller hydratiserede former deraf. - Google Patents

Analogifremgangsmåde til fremstilling af penicillinforbindelser eller salte eller hydratiserede former deraf. Download PDF

Info

Publication number
DK141966B
DK141966B DK27072AA DK27072A DK141966B DK 141966 B DK141966 B DK 141966B DK 27072A A DK27072A A DK 27072AA DK 27072 A DK27072 A DK 27072A DK 141966 B DK141966 B DK 141966B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
analogy
compound
preparation
water
Prior art date
Application number
DK27072AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK141966C (da
Inventor
Andre Furlenmeier
Peter Quitt
Karl Vogler
Paul Lanz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK141966B publication Critical patent/DK141966B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK141966C publication Critical patent/DK141966C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

OD FREMLÆB 6 ELS ESSKRIFT H1 966 (& V *£8
•\RE
DANMARK (81) ,ntcl·3 c 07 0 ^39/60 (21) Ansagning nr. 270/72 (22) Indleveret den 19· jan. 1972 (23) Løbedafl Ί9· jan· 1972 (44) Ansegningen fremlagt og
fremlæggstesasluHiet offentliggjort den 28« jul. I96O
DIREKTORATET FOR
PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den
20. jan. 1971# 848/71» CH
(71) F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AKTIENGESELLSCHÅFT, Grenzacherstrasse 124-184, Postfach, CH-4002 Basel, CH.
(725 Opfinder: Andre Furienmeler, Wettsteinallee 119, Basel, CH: Peter Quitt, Ml11lerer~Rainweg 40, Puelllnsdorf, CH: Karl Vogler, Wenken* strasse 69, Riehen, CH: Paul Lanz, Freldorfweg 16, Muttenz, CH.
(74) Fuldmægtig under sagens behandling:
Plougmann & Vingtoft Patentbureau.
(54) Analogifremgangsraåde til fremstilling af penicillinforbindelser eller salte eller hydratlserede former deraf.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte acylderivater af 6-amlnopenicil-lansyre, hvilke acylderivater har den almene formel I
A-OOO-CH-CO-SH-CH - OH C
i I |X0H, j
^ - H—-OH-COOH
0 hvor T betegner en alkyl- eller alkenylgruppe med 2-5 carbonatomer, eller en cyclopropylmethyl-, cyclobutylmethyl- eller cyclopentyl= 141966 2 gruppe, og A betegner furyl, tetrahydrofuryl, pyrrolyl, pyrroli= dinyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, 1,2,3-thiadia= zolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, 1-oxidopyridyl, tetrahydro= pyranyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, cinchoninyl, quinolyl eller isoquinolyl, hvorhos radikalerne A kan være mono-eller disubstitueret med halogen, oxo, hydroxy, amino, C-^^-alkyl, C-j^-alkoxy, C^_2-alkoxycarbonyl og/eller C^_2-al^anoylamin°/ eller salte eller'hydratiserede former deraf.
Som halogensubstituenter kommer især fluor, chlor og brom i betragt= ning. C-j^-alkyl-, -alkoxy-, -alkoxyearbonyl- og -alkanoylamino= grupper er sådanne, i hvilke alkyldelen indeholder 1-3 carbonatomer. En alkyl- eller alkenylgruppe i substituenten T kan være ligekædet eller forgrenet. Som eksempler på sådanne grupper kan nævnes ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, 3-methylbutyl, neopentyl henholdsvis vinyl, allyl, methallyl, butenyl og pentenyl.
På grund af de gode farmakologiske egenskaber af de derved fremstil= lede forbindelser går et foretrukket aspekt ud på, at der fremstil= les forbindelser, i hvilke A er 2-methyl-4-pyridyl, 2-oxo-2-pyrro= lidinyl, pyrazinyl, tetrahydro-2-furyl, 2-acetamido-4-thiazolyl, 1,5-dimethyl-3-pyrazolyl, tetrahydro-4-pyranyl, 1,2,3-thiadiazol-4= -yl eller 2-furyl.
Andre foretrukne klasser af de ifølge opfindelsen fremstillede for= bindeiser er sådanne, i hvilke T er en alkyl- eller alkenylgruppe med 4 eller 5 carbonatomer. Foretrukne forbindelser er desuden sådanne, som er anført i den nedenstående tabel, og på grund af de særlig gode farmakologiske egenskaber af de fremstillede forbindelser går et særlig foretrukket aspekt af den foreliggende opfindelse ud på, at der fremstilles forbindelsen med formlen I, hvor A er 2-furyl, og T er 2-methylpropyl, dvs. [l-(2-furoyloxy)-3-methylbutyl]-penicillin, især R-formen, og salte deraf.
Til saltdannelse kan anvendes sådanne baser, som allerede er blevet anvendt til saltdannelse med andre penicilliner. Som eksempler på farmaceutisk værdifulde salte kan nævnes alkalimetalsaltene såsom natrium- og kaliumsaltene, ammoniumsaltene, jordalkalimetalsaltene såsom calciumsaltene samt salte med organiske baser såsom aminer, f.eks. E-ethylpiperidin, procain, dibenzylamin, h,ΓΓ’-dibenzylether= -ethylendiamin eller mono-, di- eller trialkylaminer.
141966
Saltene af forbindelserne med den almene formel I kan også være ,· < hydratiserede. Hydratiseringen kan ske under fremstillingsproces= sen eller lidt efter lidt som følge af hygroskopiske egenskaber hos et til at begynde med vandfrit salt af en forbindelse med den almene formel I.
Forbindelserne med den almene formel I og deres salte kan foreligge som optisk rene isomere og som diastereomerblandinger.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 6-amino-penicillansyre, hvis carboxylgruppe foreligger i beskyttet form, omsættes med en syre med den almene formel II
A - COOCH - COOH II
hvor A og I har den ovenfor anførte betydning, eller med et reak= tionsdygtigt funktionelt derivat deraf, beskyttelsesgruppen fra= spaltes, og reaktionsproduktet, om ønsket, omdannes til et salt.
Carboxylgruppen i 6-aminopenicillansyre kan f.eks. være beskyttet ved omdannelse til en let spaltelig ester, f.eks. benzyl-esteren, eller en silylester, f.eks. trimethylsilylesteren, eller ved salt= dannelse med en uorganisk eller tertiær organisk base, f.eks. tri= ethylamin.
Som reaktionsdygtige funktionelle derivater af syrer med den almene formel II kan f.eks. nævnes halogenider, dve. chlorider, bromider og fluorider; azider; anhydrider (især blandede anhydrider med stærkere syrer); reaktionsdygtige estere, f.eks. N-hydroxysuccin= imidestere; og amider, f.eks. imidazolider.
Omsætningen af 6-aminopenicillansyre med en forbindelse med den almene formel II eller et reaktionsdygtigt funktionelt derivat deraf kan udføres efter de i peptidkemien sædvanlige metoder. Så= ledes kan man f.eks. kondensere den frie syre med den almene formel II med én af de nævnte estere af 6-aminopenicillansyre ved hjælp af et carbodiimid såsom dicyclohexylcarbodiimid i et inert opløs= 4 U19e$ ningsmiddel, f.eks. ethylacetat, acetonitril, dioxan, chloroform, methylenchlorid, benzen eller dimethylformamid, og derefter fra= spalte estergruppen. I stedet for carbodiimider kan der som kon= densationsmidler også anvendes oxazoliumsalte, f.eks. Methyl-5= -phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat.
Ifølge en anden udførelsesform omsættes et salt af 6-aminopenicil= lansyre, f.eks. et trialkylammoniumsalt, med et reaktionsdygtigt funktionelt derivat af en syre med den almene formel II i et inert opløsningsmiddel, f.eks. et af de ovennævnte opløsningsmidler.
Omsætningen af den beskyttede 6-aminopenicillansyre med en forbin= delse med den almene formel II eller et reaktionsdygtigt funktionelt derivat deraf kan hensigtsmæssigt udføres ved temperaturer mellem ca. +5°C og -40°C, f.eks. ved ca. 0°C.
Mr omsætningen er tilendebragt, fraspaltes beskyttelsesgruppen. Mr beskyttelsesgruppen er en benzylgruppe (benzylester), kan denne fraspaltes ved katalytisk hydrogenering, f.eks. ved hjælp af en ædelmetalkatalysator såsom palladium/kul. Mr beskyttelsesgruppen er en silylgruppe (silylester), kan denne gruppe særdeles let fra= spaltes ved behandling af omsætningsproduktet med vand. Mr endelig carboxylgruppen i 6-aminopenicillansyre er beskyttet ved saltdan= nelse (f.eks. med triethylamin), kan fraspaltningen af denne salt= dannende beskyttelsesgruppe ske ved behandling med syre ved forholds= vis lav temperatur, f.eks. ved ca. 0 - ca. 10°0. Som syre kan her anvendes f.eks. saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller citronsyre.
Syrerne med den almene formel II kan anvendes i optisk ren form el= ler som racemater. Fortrinsvis anvendes de R-enantiomere.
Forbindelserne med den almene formel II og deres reaktionsdygtige funktionelle derivater er hidtil ukendte forbindelser, som kan fremstilles ved, at man i en forbindelse med den almene formel III
A - GOOCH - B III
rp * hvor A og I har den ovenfor anførte betydning, og B betegner en 141966 5 beskyttet carboxylgruppe, overfører gruppen B i en fri carboxyl= gruppe.
Den beskyttede carboxylgruppe B kan være en let spaltelig ester= gruppe, f.eks. en benzyl- eller tert.butylestergruppe. Omdannelsen af den beskyttede carboxylgruppe B til den frie carboxylgruppe kan i tilfælde af benzylesteren ske ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af en ædelmetalkatalysator, f.eks. palladium/kul, og i tilfælde af tert.butylester ved behandling med syre, f.eks. med en mineralsyre såsom saltsyre, eller med trifluoreddikesyre.
Den eventuelle omdannelse af de på denne måde vundne syrer med den almene formel II til funktionelle derivater, f.eks. halogenider, azider, anhydrider, estere eller amider, kan udføres efter i og fbr sig kendte metoder.
Forbindelserne med den almene formel III kan fremstilles på i og for sig kendt måde ved, at man beskytter carboxylgruppen i en forbindel= se med den almene formel IV
COOH
CHOH IV
T
f.eks. ved dannelse af benzylesteren eller tert.butylesteren, og omsætter den resulterende forbindelse med en forbindelse med form= len A-COOH, f.eks. under formidling af benzegfcøulfoehlorid.
Forbindelserne med den almene formel I, deres salte og deres hydra= ter har antibiotisk, især bacterlcid virkning. De har et bredt virkningsspektrum mod grampositive og gramnegative mikroorganismer. Som fordelagtige egenskaber kan endvidere nævnes deres stabilitet over for mavesyre. Forbindelserne kan anvendes som terapeutika.
Til voksne mennesker kommer enkeltdoseringer på 200 - 1000 mg i betragtning. Det foretrækkes især at administrere de omhandlede forbindelser oralt.
Den antimikrobielle virkning af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser fremgår af nedenstående tabel: 6 141966
Tabel -1---1------
Forbindelse fra Minimal hæmmende koncen= CD™ i mus, (mg/kg oralt) eksempel nr, tration ^ug/ml) ^
Staphylo= Escherichia Staphylococ= Escherichia coccus coli 1346 cus aureus coli 1346 aureus EDA (Scho ch) 1 0,073 73 0,7 16 2. 0,156 19 1,1 18 3 0,312 0,625 2,0 37 14 0,312 10 7,2 93 15 1,25 19 3,1 27 16 0,625 78 2,9 42 17 1,25 10 2,4 47 18 1,25 10 1,6 55 21 0,312 2,5 1,1 47 25 0,625 1,25 1,4 41 26 0,312 5 0,8 27 27 0,312 2,5 2,8 52 57_0,312 19 1 4,8. 23___
Ee minimale hæmmende koncentrationer in vitro er bestemt under an= vendelse af dobbelte fortyndingsrækker i næringsbouillon.
Fra dansk patentansøgning nr. 3500/71 og britisk patentskrift nr. 900.666 kendes beslægtede penicillinforbindel= ser, der indeholder en benzoyloxy- eller phenoxycarbonyloxygruppe, men disse kendte forbindelser har en højere minimal hæmmende koncentration, udtrykt i CD^-værdi i mg/kg, in vivo ved sub= cutan administration til mus, som det fremgår af nedenstående tabel A, hvori virkningen af nogle af de her omhandlede for= bindeiser er samnenlignet med virkningen af nogle af de i hen= hold til dansk patentansøgning nr. 3500/71 fremstillede for= bindeiser, og af nedenstående tabel B, hvori er anført resulta= terne af et sammenligningsforsøg, hvor den minimale hæmmende koncentration, udtrykt i CD5Q-værdi i mg/kg, ved peroral ad= ministration til mus, er anført for nogle af de her omhandlede forbindelser og en forbindelse fremstillet i henhold til bri= tisk patentskrift nr. 900.666.
7 1Λ1966 •Η r—i ο ο —. (ΰ +1 Ή
C JZ
cd υ _
+) M-t kOONVOOVDnt^-rOVDCsl 1 I O Ont'-OtONMt'nNO
d +| Η Η Η Γ0 Η Η Η Η Η Η Γ0 --4-10--^--^10^10-^10-3--3-
GU G
O Λ -G
H G u 4-! to to
id H
M tn .μ ^---—---’ G\ 0) t n E>e “ G d O -H Q)
44 H
tn d O) d (d g e G ω tu ή d g o -¾1 σ' cn § -H o Tj-COOHlOlOHOIOlOCOHlOlO 00 ^ l^{ Q K^ifckKssHSSfc*.·**. *» jj- +) O OOHriONrirlrlriOOHrl Γ~-ΙΟΟίΗΐΟΙΟΙΟΗΐΟΙΟΙΟ
tø o Hr)H CM Γ4 Η H CN
i—1 i—I
G I >i e o λ -ι-t tO O4
G Q G
t4 U +> S ·— cn__ __ i—I t—i r—I i—i i—I 1—4 i—I H Π !—i r—I I—I I—! E-l 44+)+4+)+)+4+1+)+1+)+)+)+) >t dd3S3d?3?3333ft ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ O QOOOOOOOOOOOOS+ ^ tn^CQ^^^^^rara^tn^tQ^inG» i >,t \ ξ *3 g, åfexs* S-i \ ^ ss{ §ltMs »s \ YS^rtissIrå &U, \ NHO >1 j§ G H »Y 1 H I D, \ HU 3Π G I tOH \ 1 (1IIH | + H I >1 \
GgO^OGOB^N^^G \ I τ4 N gi+3 gi S G ,£ G Λ O H \ OG f-fimfidl« 3 H-Prt H \ X I ®S "3? δ^ι>ι®Λ^ \
OtOjagiM + iolo-PCiGOCli \ I *-ll'-G--|Gllll \ CNCNCNroH-PHCN+lrMCNCN-rl* 5-1
G
+1 rlOGMD-iGtDINOOrUOOtD rt Tf ΙΟ tO > N N ID MJ1 O
G G H HrlHrlrlNNon rlrlrtHrlNOOfOO-t •ri 1—i (J) ri H Oi Η H g -ri +1 0)
o tn tn H g 44 d ti) 04 G U
0) M-l -Η I
G
ri dl 0) Hl·
H -h tn tn MH+iH
Φ 44 +4 cn,_( G +4 +> G G
G G H G G G G
-ri ri G H G Η ri G + G)
HHHGG HHHGG
iHHOMH ri -ri o flf-H H
H+JoJOm H+JÆGI» u tn G tH Qj O G G 44 tn\ H g G 0 -Η g G B ·&θ
GGi C d G Λ G G O
G ίι G G G H G G 10
Pi+l-rlGG diH-HG ISO
141966 8 tn 5 <D Μ 3 Π3
(D
3 o o o u
o HOIO
i—i r~ oo m >, - - - .C o o o t n Οι nj
nS A
-P tn 6 i P3 t, -— £ Ή 5-1
g +J , M O
T—i J> T—t η Λ ϊ> tu o ns ω x: Λ P & tu n) C o S tn - E-ι OP tU ΗΌ
•H <D “ «LVO
-P ft ·* IH t a ni tu -H · P Cn o
•P X * H O
c \ cn (U d +{ d o i <u as · d d η p 0 -H rj g c λ; h p >i
tn o +1 X
a)d 2 Ή Ή O
ό s I -η c C ® Htmo ό p tu tu -h ,p cn as x x: g Ί-* g tn ft
1 -H -P
S nu C d d P
X! P H -H Q) 0) (BH H4J d H > H H ft! tn ns I Η Ή ft tu g o o α -p H in Η -H X tu d Q £ d tn Λ
•HU <U tu -H
g ·— ft dcPPi 4 141966 9
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved følgende eksempler:
Eksempel 1.
22,6 g (R)-2-(2-furoyloxy)-isocapronsyre, 80 ml absolut benzen og 36 ml thionylehlorid opvarmes i 2,5 timer, hvorpå blandingen inddampes og tørres. Der fås 24,5 g (R)-2-(2-furoyloxy)-isocapron= syrechlorid. Dette produkt opløses i 70 ml methylenchlorid, og op^ løsningen dryppes ved 0°C under omrøring til en opløsning af 21,6 g 6-aminopenicillansyre i en blanding af 150 ml methylenchlorid og 23 ml triethylamin. Reaktionsblandingen opbevares i 20 timer ved 0°0, hvorpå den inddampes ved 20°C under reduceret tryk. Remanensen opløses i 150 ml isvand og eketraheres to gange med hver gang 50 ml ether. Den vandige fase indstilles ved 0°C på pH-værdi 2 med 3H svovlsyre og ekstraheres tre gange med hver gang 80 ml ethylace= tat. Ethylacetatopløsningerne vaskes tre gange med hver gang 20 ml iskold 5#'s natriumchloridopløsning, tørres med magnesiumsulfat på inddampes under reduceret tryk ved 20°C. Remanensen opløses i 300 ml absolut ether, og opløsningen filtreres og tilsættes under om= røring 50 ml 2F natrium-2-ethylcaproat-opløsning i ethyHacetat. Det udfældede [(R)-l-(2-furoylo3y)-3-methylbutyl]-penicillinnatrium frasuges, vaskes med absolut ether og lavtkogende petroleumsether, tørres og omkrystalliseres af vand/isopropanol. Smeltepunkt 182 -183°C (sønderdeling). [a]jp = +221,5° (c = 2,0 i vand).
Det som udgangsmateriale anvendte (R)-2-(2-furoyloxy)-isocapron= syre kan fremstilles på følgende måde: 55,5 g (R)-2-(2-furoyloxy)-isocapronsyrebenzylester i 400 ml etha= nol hydrogeneres efter tilsætning af 5 g 5$*s palladium/kul, ind= til den teoretiske mængde hydrogen er optaget. Katalysatoren fra= filtreres, og filtratet inddampes ved 40°0 under reduceret tryk.
Den som remanens vundne olie opløses i 250 ml 8$’s natriumbicar= bonatopløsning og vaskes to gange med hver gang 80 ml ether. Bi= 141966 10 carbonatopløsningen indstilles på pH-værdi 2 med koncentreret salt= syre og ekstrahere s tre gange med hver gang 100 ml ethylacetat. Ethylacetatopløsningerne vaskes to gange med hver gang 50 ml vand, tørres med magnesiumsulfat og inddampes under reduceret tryk ved 45°C. Den i form af en olieagtig remanens vundne (R)-2-(2-furoyl= oxy)-isocapronsyre tørres i 2 timer ved 0,4 mm Hg og en temperatur på 40°C. [a]jp = +7,0° (c = 4,0 i ethanol).
(B.)-2-(2-Euroylo:xy)-isocapronsyrebenzylester kan fremstilles på følgende måde: I en trehalset kolbe, som er udstyret med omrører, termometer og tilbagesvalingskøler med calciumchloridrør, opløses 264 g (R)-2-hy= droxy-isocapronsyre i 1,8 liter absolut dioxan, og der tilsættes først 285 ml triethylamin og derefter 236 ml benzylchlorid, hvorpå blandingen opvarmes i 20 timer under omrøring i et oliebad ved indvendig temperatur 100°0. Efter afkøling frafiltreres det dannede triethylaminhydrochlorid, som vaskes med 500 ml ethylacetat. 3?il= tratet inddampes ved 50°C under reduceret tryk, og den som rema= nens vundne olie opløses i 800 ml ethylacetat og vaskes to gange med hver gang 150 ml 3N saltsyre, to gange med hver gang 100 ml 5i»'s natriumehloridbpløsning, to gange med hver gang 150 ml lOfe's kaliumbicarbonatopløsning og to gange med hver gang 100 ml 5$*s natriumchloridopløsning. Efter hver af disse vaskninger vaskes der efter med 200 ml ethylacetat. Ethylacetatopløsningerne tørres over magnesiumsulfat og inddampes under reduceret tryk ved 50°C. Det på denne måde vundne råprodukt destilleres ved 0,3 mm Hg (112 -115°C). Der fås (R)-2-hydroxy-isoeapronsyrebenzylester, [a]-jp = +18,0° (c = 1 i methanol); n|p = 1,498.
Til en opløsning af 23,6 g furan-2-carboxylsyre i 100 ml pyridin sættes ved 25°C under omrøring i løbet af 20 minutter dråbevis 27 ml benzensulfochlorid. Derefter omrøres der i 30 minutter ved 25°0. Derpå tildryppes under omrøring 44,4 g (R)-2-hydroxy-iso= capronsyrebenzylester. Opløsningen opvarmes enten i 2 timer ved 60°C eller omrøres i 20 timer ved 25°C.
Pyridinet afdestilleres under reduceret tryk ved 30 - 50°C. Rema= nensen opløses under tilsætning af is i 600 ml 3$T saltsyre og 11 141966 ekstraheres to gange med hver gang 250 ml ethylacetat, Ethylapetat= opløsningerne vaskes med 100 ml 3H saltsyre, to gange med hver gang 100 ml vand, to gange med hver gang 100 ml 5#'s natriumbicarbonat= opløsning og to gange med hver gang 100 ml vand og tørres med mag= nesiumsulfat. Ethylacetatet afdestilleres under reduceret tryk ved 40°C, og den som remanens vundne olie tørres i 60 minutter under reduceret tryk ved 60°C. Der fås R-2-(2-furoyloxy)-ieocaproasyre-benzylester, [a]^ = +9,0° (c = 4,0 i ethanol).
Eksempel 2.
En blanding af 23,7 g R-2-(isonicotinoylo3y)-isocapronsyre, 80 ml absolut benzen og 36 ml thionylehlorid opvarmes i 2 timer, hvorpå den inddampes og derpå inddampes tre gange med hver gang 30 ml absolut benzen under reduceret tryk ved 45°C, hvorefter den tørres. Der fås 25,6 g R-a-(isonicotinoylozy)-isopapronsyrechlorid-hydro= chlorid, som opløses i 80 ml chloroform. Opløsningen dryppes ved 0°C under omrøring til en opløsning af 21,6 g 6-aminopenicillan= syre i en blanding af 150 ml chloroform og 42 ml triethylamin. Reaktionsblandingen opbevares i 20 timer ved 0°C og inddampes der= efter under reduceret tryk ved 20°C. Remanensen opløses i 200 ml isvand og ekstraheres to gange med hver gang 70 ml ethylacetat.
Den vandige fase indstilles ved 0°C med citronsyre på pH-værdi 2,5 og ekstraheres tre gange med hver gang 100 ml ethylacetat. Ethylacetatopløeningeme vaskes tre gange med hver gang 30 ml is= kold 5$’s natriumchloridopløsning, tørres med magnesiumsulfat og inddampes under reduceret tryk ved 20°0. Remanensen opløses i 100 ml ethylacetat, og der tilsættes under omrøring 50 ml 2H natrium= -2-ethylcaproat-opløsning i ethylacetat og desuden 200 ml absolut ether. Det udfældede [(R)-l-(isonicotinoyloxy)-3-methylbutyl]-pe= nicillin-natrium frasuges, vaskes med absolut ether og lavtkogende petroleumsether og omkrystalliseres efter tørring af vand/isopro= panol. Smeltepunkt 197 - 198°C (sønderdeling). [oc]p^ = +227° (c = 1,0 i vand).
Den som udgangsforbindelse anvendte R-2-(isonicotinoyloxy)-iso= capronsyre, smeltepunkt 138 - 139°C, [a]^p = +22,3° (c = 3 i etha= nol), kan fås via sin benzylester i analogi med det i eksempel 1 141966 12 angivne vedrørende fremstillingen af det i eksempel 1 anvendte udgangsmateriale.
Eksempel 3.
9.2 g 6-aminopenicillansyre omrøres i 100 ml absolut chloroform ved 0°C i 1 time med 12,0 ml triethylamin. Samtidig sættes 5,2 g pivaloylehlorid til en opløsning af 10,4 g (R)-2-[(S)-pyrogluta= moylo2y]-isocapronsyre og 6,0 ml triethylamin i 100 ml absolut chloroform ved -10°C, og der omrøres i 20 minutter ved -10°C. Der= efter afkøles til -40°C, og den ovennævnte 6-aminopenicillansyre= opløsning tilsættes, hvorpå blandingen henstår i 16 timer ved 0°C.
Derpå inddampes under reduceret tryk ved en badtemperatur på 20°C, og remanensen optages i vand og ekstraheres to gange med ethylacetat. Efter vaskning af ethylacetatekstrakten med vand og mættet natriumchlo= ridopløsning og tørring over natriumsulfat inddampes de i vakuum ved en badtemperatur på 20°C til et rumfang på 80 ml og røres ud i 800 ml petroleumsether. Efter dekantation gentages denne procedure, idet der i stedet for ethylacetat anvendes chloroform. Dekantationsre= manensen optages i 100 ml acetone og tilsættes 20 ml 2M natrium-2= -ethylcaproåt i ethylacetat, og der udfældes med petroleumsether og dekanteres. Af methanol/isopropylether krystalliserer (R)-3-methyl= -1-[(S)-pyr o glutamoyloxybutyl]-p eni cillin-natrium, smeltepunkt 180°C (sønderdeling), [a]jp = +187,0° (c = 1,0 i vand).
Den som udgangsforbindelse anvendte (R)-2-[(S)-pyroglutamoyloxy]= -isocapronsyre kan fremstilles på følgende måde: 14.2 g (S)-pyroglutaminsyre suspenderes i 60 ml dimethylformamid og bringes.i opløsning med 15,4 ml triethylamin. Ved -60°C tilsæt= tes under omrøring i løbet af 20 minutter 52 ml af en 5,2M opløs= ning af phosgen i toluen, og efter yderligere 5 minutters forløb tilsættes under kraftig omrøring en til en temperatur mellem -40 og -50°C afkølet opløsning af 22,2 g (R)-2-hydroxyisocapronsyre= benzylester i 80 ml pyridin. Derpå henstår blandingen i 16 timer ved 2- 4°C, hvorpå der inddampes under reduceret tryk under anven= delse af et med tøris afkølet forlag. Remanensen optages i ether og vaskes tre gange med IR saltsyre, tre gange med vand, tre gange med lOfo's kaliumbicarbonatopløsning og tre gange med vand, tørres over 13 141966 natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Remanensen, som indeholder (R)-2-[(S)-pyroglutamoylo:xy]-iBoeapronsyrebenzyle8ter, hydrogeneres i iseddike/vand (95:5) under anvendelse af 5$’s pal= ladium/kul, indtil der ikke længere optages hydrogen. Derpå frafil= treres katalysatoren, og filtratet inddampes under reduceret tryk. Efter krystallisation af remanensen af ethylacetat/petroleumsether fås 11 g (R)-2-[(S)-pyroglutamoylo2y]-isocapronsyre med smeltepunkt 148 - 150°C (efter omdannelse ved 80°C), [a]-jp = +20,4° (c = 1,0 i methanol).
Eksempel 4· I analogi med eksempel 1 fås med (R)-2-(5-brom-2-furoylo3y)-isocapron= syre forbindelsen ([ (RS)-l-(5-brom-2-furoyl)-oxy]-3-methyl-butyl)=: -penicillin-natrium, smeltepunkt 205 - 206°C (sønderdeling).
[a]^ = +189° (c = 1 i vand).
Den som udgangsforbindelse anvendte (R)-2-(5-brom-2-furoylosy)-iso= capronsyre kan fremstilles via sin tert.butylester i analogi med de i eksempel 14 indeholdte oplysninger vedrørende fremstillingen af det i eksempel 14 anvendte udgangsmateriale.
Eksempel 5* I analogi med eksempel 1 fås med (R)-2-(2,6-dimethoxyisonicotinoyl= oxy)-isocapronsyre forbindelsen [(R)-l-(2,6-dimethoxyisonicotinoyl)* -oxy]-3-methylbutyl]-penicillin-natrium, smeltepunkt fra 170°0 (søn= derdeling), [a]-jp = +157° (c = 2 i vand).
Den anvendte udgangsforbindelse, smeltepunkt 79 - 81°C, [a]^ = +12,2° (c = 2 i ether), kan via den tilsvarende benzylester frem= stilles i analogi med de i eksempel 1 givne oplysninger vedrørende fremstillingen af det i eksempel 1 anvendte udgangsmateriale.
Eksempel 6.
I analogi med eksempel 1 fås med (R)-2-(5-methyl-2-furoyloxy)-iso= u 141966 capronsyre forbindelsen ([(R)-3-methyl-l-(5-methyl-2-furoyl)-oxy]= -butyl)-penicillin-natrium, smeltepunkt 204°C (sønderdeling), = +211,3° (c = 1 i vand).
Den som udgangsforbindelse anvendte (R)-2-(5-methyl-2-furoyloxy)= -isoeapronsyre kan via sin benzylester fremstilles i analogi med de i eksempel 1 givne oplysninger vedrørende fremstillingen af det i eksempel 1 anvendte udgangsmateriale.
Eksempel 7.
I analogi med eksempel 1 fås med (R)-2-(2-benzofuroyloxy)-isoea= pronsyre forbindelsen [(R)-l-(2-benzofuroyloxy)-3-meth.ylbutyl]-pe= nioillin-natrium, smeltepunkt 197°C, [oc]-jp = +183,3° (c = 1 i vand).
Den som udgangsforbindelse anvendte (R)-2-(2-benzofuroyloxy)-iso= capronsyre kan via sin benzylester fremstilles i analogi med de i eksempel 1 givne oplysninger vedrørende fremstillingen af det i eksempel 1 anvendte udgangsmateriale.
Eksempel 8.
I analogi med eksempel 1 fås med (R)-2-(3-methyl-5-isoxazolyl-car= bonyloxy)-isocapronsyre forbindelsen ((R)-l-[(3-methyl-5-isoxazo= lyl)-c arbonyloxy]-3-me thylbutyl)-p eni cillin-natrium, smeltepunkt 185°C (sønderdeling), [oc]^p = +214,3° (c = 2 i vand).
Den som udgangsforbindelse anvendte (R)-2-(3-methyl-5-isoxazolyl= 25 -carbonyloxy)-isocapronsyre, smeltepunkt 59 - 62°C, [a]^ = +13° (c = 2 i ethanol), kan via sin benzylester fremstilles i analogi med de i eksempel 1 givne oplysninger vedrørende fremstillingen af det i eksempel 1 anvendte udgangsmateriale.
Eksempel 9.
li I analogi med eksempel 1 fås med (RS)-2-(3-furoyloxy)-isocapronsyre forbindelsen [(RS)-l-(3-fnroyloxy)-3-methylbutyl]-penicillin-natri= 15 U1966 mn, smeltepunkt 208°C (sønderdeling), [a]^p = +210,6° (c = 0,5 i vand).
Den som udgangsforbindelse anvendte (RS)-2-(3-furoyloxy)-isocapron= syre, smeltepunkt 85 - 87°C, kan via sin benzylester fremstilles i analogi med de i eksempel 1 givne oplysninger vedrørende fremstil= lingen af det i eksempel 1 anvendte udgangsmateriale.
Eksempel 10.
I analogi med eksempel 1 fås med (S)-2-(2-furoyloxy)-isocapronsyre forbindelsen [(S)-1-(2-furoylozy)-3-methylbutyl]-penicillin-natrium, smeltepunkt fra 150°C (sønderdeling). [<x]jp =3 +216° (c = 2 i vand).
Den som udgangsforbindelse anvendte (S)-2-(2-furoyloxy)-isocapron= syre, [a]jp = -7° (c = 4 i ethanol), kan via sin benzylester frem= stilles i analogi med de i eksempel 1 givne oplysninger vedrørende fremstillingen af det i eksempel 1 anvendte udgangsmateriale.
Eksempel 11.
I analogi med eksempel 1 fås med (R)-2-[(l,2,3,6-tetrahydro-2,6= -dioxo-4-pyrimidinyl)-earbonylo3y]-isocapronsyre forbindelsen · [(R)-3-methyl-l-([ (1,2,3,6-tetrahydro-2,6-d.ioxo-4-pyrimidinyl)= -carbonyl]-oxy)-butyl]-penicillin-natrium, smeltepunkt fra 220° C (sønderdeling), [a]^ = +162,5° (c = 1 i vand).
Den som udgangsforbindelse anvendte (R)-2-[(1,2,3,6-tetrahydro-2,6= -dioxo-4-pyrimidinyl)-carbonyloxy]-isoeapronsyre, smeltepunkt 94 - 96°C, [a]^p = +15,5° (c = 2 i methanol), kan via sin benzyl= ester fremstilles i analogi med de i eksempel 1 givne oplysninger vedrørende fremstillingen af det i eksempel 1 anvendte udgangsma= teriale.
Eksempel 12.
I analogi med eksempel 1 fås med (R)-2-(l-methyl-4-imidazølylcarbo= 16 141366 nyloxy)-isocapronsyre forbindelsen [ (R)-3-methy1-1-( [ (l-methylimi= dazol-4-yl)-carbonyl]-oxy)-butyl]-penieillin-natrium, smeltepunkt 150°C (sønderdeling), [a]jp = +182,8° (c = 1 i ethanol).
Den som udgangsforbindelse anvendte (R)-2-(l-methyl-4-imidazolyl= carbonyloxy)-isocapronsyre kan via sin benzylester fremstilles i analogi med de i eksempel 1 givne oplysninger vedrørende fremstil= lingen af det i eksempel 1 anvendte udgangsmateriale.
Eksempel 13.
I analogi med eksempel 1 fås med (R)-2-(4-isoquinolylcarbonyloxy)= -isocapronsyre forbindelsen [(R)-l-[(4-isoguinolylcarbonyl)-oxy]-3= -methylbutyl]-penieillin-natrium, smeltepunkt 136°0, [cc]jp = +192,7° (c = 1 i ethanol).
Den som udgangsforbindelse anvendte (R)-2-(4-isoquinolylcarbonyloxy)= -isocapronsyre kan via sin benzylester fremstilles i analogi med de i eksempel 1 givne oplysninger vedrørende fremstillingen af det i eksempel 1 anvendte udgangsmateriale.
Eksempel 14· I analogi med eksempel 1 fås med (R)-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl= -carbonyloxy)-isocapronsyre forbindelsen [(R)-3-methyl~l-[(1,2,3= -thiadiazol-4-ylcarbonyl)-oxy]-butyl]-penicillin-natrium, smelte= punkt 210°C (sønderdeling), = +240,2 (c = 1 i vand).
Den som udgangsforbindelse anvendte (R)-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl= -carbonyloxy)-isocapronsyre kan fremstilles på følgende måde: 13,0 g l,2,3~thiadiazol-4-earbo2ylsyre suspenderes i 100 ml pyri= din, og der tilsættes ved 25 - 35°C dråbevis og under omrøring i løbet af 20 minutter 12,8 ml benzensulfochlorid. Der omrøres videre i 1/2 time ved stuetemperatur, hvorved der dannes en klar opløs= ning. Under fortsat omrøring tilsættes'derefter i løbet af 20 mi= nutter 17,9 g (R)-a-hydroxyisovalerianesyre-tert.butylester, hvor= ved temperaturen stiger til ca. 40°C. Efter 2 timers omrøring ved 141966 17 60°C Inddampes reaktionsblandingen under reduceret tryk, og ind= dampningsremanensen suspenderes i 200 ml ethylacetat og underkastes sugefiltrering. Bundfaldet vaskes to gange med ethylacetat, og de forenede filtrater vaskes tre gange hurtigt med iskold fortyndet saltsyre, en gang med isvand og tre gange med 10$'s kaliumbicar= bonatopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under redu= ceret tryk. Remanensen, som indeholder (R)-2-(l,2,3-thiadiazol-4= -yl-carbonyloxy)-isocapronsyre-tert.butylester, overhældes med 100 ml trifluoreddikesyre, og efter 1/2 times forløb afdampee der under reduceret tryk. Remanensen optages i ether og ekstraheres udtømmen= de med 10^’s kaliumbicarbonatopløsning. De forenede bicarbonatek= strakter symes til kongosur reaktion og ekstraheres tre gange med ethylacetat. Efter vaskning, tørring og afdampning af opløsnings= midlet fås 19 g af en krystalliserende olie. Af isopropanol fås 12 g (R)-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl-carbonylo3y)-isocapronsyre med smeltepunkt 104 - 105°0, [a].jp = +20,0° (c = 1 i methanol).
Eksempel 15.
I analogi med eksempel 1 fås med (R)-2-(tetrahydropyran-4-ylcar= bonyloxy)-isocapronsyre forbindelsen [(R)-3-methy1-1-([(tetrahy= dropyran-4-yl)-carbonyl]-oxy)-butyl]-penicillin-natrium, smeltepunkt 183°C (sønderdeling), [aljp = +218,5° (c = 1 i vand).
Den som udgangsforbindelse anvendte (R)-2-(tetrahydropyran-4-ylcar= bonyloxy)-isocapronsyre kan via sin benzylester fremstilles i ana= logi med de i eksempel 22 angivne oplysninger vedrørende fremstil= lingen af det i eksempel 22 anvendte udgangsmateriale.
Eksempel 16.
I analogi med eksempel 1 fås med (R)-2-(l,5-dimethyl-3-pyrazolyl= carbonyloxy)-isocapronsyre forbindelsen [(R)-l-([(1,5-dimethylpy= razol-3-yl)-carbonyl]-oxy)-3-methylbutyl]-penicillin-natrium, smel= tepunkt 205°C (sønderdeling), [a]^p = +196,7° (c = 1 i vand).
18 U19B6
Det anvendte udgangsmateriale kan fremstilles på følgende måde: 19,2 g 1,5-dimethylpyrazol-3-carboxylsyre opvarmes sammen med 80 ml thionylchlorid i. 20 minutter til tilbagesvaling, hvorefter over= skud af thionylchlorid fjernes under reduceret tryk. Der inddampes yderligere to gange med toluen under reduceret tryk, hvorpå rema= nensen optages i 100 ml toluen og ved 0°C under omrøring dryppes til 22,4 g (R)-a-hydroxyisocapronsyre-tert.butylester i 80 ml pyridin. Efter 2 timers omrøring ved stuetemperatur inddampes blan= dingen under reduceret tryk, og remanensen optages i ether og vaskes tre gange med vand og tre gange med 10?£rs kaliumbicarbonatopløsning. Efter tørring og afdampning af opløsningsmidlet fås en under pe= troleumsether krystalliserende remanens på 25,5 g, smeltepunkt 69 - 71°C- Denne remanens, som indeholder (B.) - 2- (1,4-dimethyl= pyrazol-3-ylcarbonyloxy)-isocapronsyre-tert.butylester, henstår i 30 minutter ved stuetemperatur sammen med 50 ml trifluoreddikesyre, og efter afdampning i vakuum opløses remanensen i ether og ekstra= heres udtømmende med lOfo's kaliumbicarbonatopløsning. Efter syrning af bicarbonatekstrakterne til kongosur reaktion ekstraheres med ether, og etheren fjernes under reduceret tryk efter vaskning og tørring. Remanensen omkrystalliseres af ethylacetat. Der fås 16 g (R)-2-(l,5-dimethylpyrazol-3-ylcarbonyloxy)-isocapronsyre, smel= tepunkt 155 - 161°0, [oc].jp = +13,1° (c = 1,0 i methanol).
Eksempel 17. ' I analogi med eksempel 3 fås med (R)-2-(2-acetamido-4-thiazolyl= carbonyloxy)-isocapronsyre forbindelsen [(R)-l-([(2-acetamido-4= -thiazolyl)-carbonyl]-oxy)-3-methylbutyl]-penicillin-natrium, smel= tepunkt 220°C (sønderdeling), [cc].jp = +151,5° (c = 1 i vand).
Det anvendte udgangsmateriale kan fremstilles på følgende måde: 14,4 g 2-acetamido-4-thiazolcarboxylsyre, suspenderet i 200 ml dimethylformamid, bringes i opløsning med 11,9 ml triethylamin.
Ved -60°C og tinder kraftig omrøring tilsættes langsomt 38,1 ml af en 2,86ffi opløsning af phosgen i toluen, hvorpå en til ca. -50°C afkølet opløsning af 14,6 g (R)-2-hydroxyisocapronsyre-tert.butyl= 19 1A1986 ester i 50 ml pyridin tilsættes på én gang. Mr reaktionsblandingen har antaget stuetemperatur, inddampes den under reduceret tryk, og remanensen optages i ether og vaskes tre gange med vand og tre gan= ge med 10#'s kaliumbicarbonatopløsning, tørres og inddampes igen under reduceret tryk. Der fås som remanens 26 g krystallinsk masse, som indeholder (R)-2-(2-acetamido-4-thiazolcarbonyloxy)-isocapron= syre-tert.butylester. Denne masse henstår i 30 minutter ved stue= temperatur sammen med 100 ml trifluoreddikesyre. Efter fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk optages remanensen i ether og ekstraheres udtømmende med 10$'s kaliumbicarbonatopløsning. Efter syrning af den vandige opløsning til pH-værdi 3 ekstraheres der tre gange med ethylacetat, og ekstrakten inddampes under re= duceret tryk efter vaskning med vand og tørring over natriumsulfat. (R)-2-(2-Aeetamido-4-thiazolcarbonylo:xy)-isocapronsyre fås som en ikke-krystalliserende harpiksagtig remanens.
Eksempel 18.
I analogi med eksempel 1 fås med (R)-2-[(RS)-tetrahydro-2-furoyl= oxy]-isocapronsyre forbindelsen [(R)-3-methyl-l-([(RS)-tetrahydro= -2-furoyl]-oxy)-butyl]-penicillin-natrium, smeltepunkt 170 -185°C (sønderdeling), [a]^ = +200° (c = 1 i vand).
Den som udgangsforbindelse anvendte (R)-2-[(RS)-(tetrahydro-2-fu= royl)—oxy]-isocapronsyre, [a]|p = -7° (c = 4 i ethanol), kan via sin benzylester fremstilles i analogi med de i eksempel 1 angivne oplysninger vedrørende fremstillingen af det i eksempel 1 anvendte udgangsmaterLale.
Ekaempel 19.
I analogi med eksempel 1 fås med (RS)-2-(2-furoyloxy)-valeriane= syre forbindelsen [(RS)-l-(2-furoylozy)-butyl]-penicillin-natrium, smeltepunkt 165 - 170°C (sønderdeling), [a]jp = +209° (c = 1 i vand).
20
U196S
Den som udgangsforbindelse anvendte (RS)-2-(2-furoyloxy)-valeriane= syre, smeltepunkt 53 - 56°C, kan via sin benzylester fremstilles i analogi med de i eksempel 35 givne oplysninger vedrørende fremstil= lingen af det i eksempel 35 anvendte udgangsmateriale.
Eksempel 20.
I analogi med eksempel 1 fås med (RS)-2-(l,6-dih.ydro-6-oxonicotinoyl= oxy)-isocapronsyre forbindelsen [(RS)-l-[(1,6-dihydro-6-oxonico= tinoyl) - oxy ] -3-metbylbutyl]-p enicillin-natrium, smeltepunkt 200°C (sønderdeling), [a]^p = +191° (c = 1 i vand).
Den som udgangsforbindelse anvendte (RS)-2-(1,6-dib.ydro-6-oxonicoti= noyloxy)-isocapronsyre, smeltepunkt 167 - 170°C, kan via sin ben= zylester fremstilles i analogi med de i eksempel 35 anførte oplys= ninger vedrørende fremstillingen af det i eksempel 35 anvendte ud= gangsmateriale.
Eksempel 21.
I analogi med eksempel 3 fås med (R)-2-(pyrazinylcarbonyloxy)~iso= capronsyre forbindelsen [(R)-3-methyl-1-[(pyrazinylcarbonyl)-oxy}= -butyl]-penicillin-kalium, smeltepunkt 150°0 (sønderdeling), [a]^ = +186,5° (c = 1 i vand).
Den som udgangsforbindelse anvendte (R)-2-(pyrazinylcarbonyloxy)= -isocapronsyre kan via sin tert.butylester fremstilles i analogi med de i eksempel 17 angivne oplysninger vedrørende fremstillingen af det i eksempel 17 anvendte udgangsmateriale.
Eksempel 22.
I analogi med eksempel 1 fås med (R)~2-(nieotinoyloxy)-isoeapron= syre-R-oxid forbindelsen [(R)-3-methyl-l-[(l-oxidonicotinoyl)= -oxy]-butyl]-penicillin-natrium, smeltepunkt 175°C (sønderdeling), [a]^ = +168,3° (c = l i vand).
21 161966
Det som udgangsforbindelse anvendte (R)-2-(nicotinoyloxy)-isoca= pronsyre-N-oxid kan fremstilles på følgende måde: 17,8 g nicotinoylchlorid-hydrochlorid opløses i 150 ml pyridin og 50 ml dimethylformamid, og til opløsningen sættes under omrøring ved højst 15°C langsomt 22,2 g (R)-2-hydroxy-isovalerianesyrebenzylester (fremstillet ved omsætning af (R)-2-hydro:xy-isovalerianesyre og benzylchlorid i analogi med de tilsvarende oplysninger i eksempel 1). Efter 2 timers omrøring ved stuetemperatur inddampes blandingen un= der reduceret tryk. Remanensen optages i ether, vaskes tre gange med vand og ekstraheres 6 gange med iskold 3R saltsyre. De saltsure faser sættes straks til mættet kaliumbicarbonatopløsning, og den på denne måde frigjorte base ekstraheres tre gange med ether. Efter vaskning og tørring inddampes der under reduceret tryk, hvorved der fås 27 g af en harpiks, som indeholder (R)-2-(nicotinoyloxy)= -isoeapronsyre-benzylester. Denne hydrogeneres i 200 ml ethanbi un= der anvendelse af 2 g 5$'s palladium/kul, indtil der er optaget to ækvivalenter hydrogen. Efter sugefiltrering og inddampning optages remanensen i 10$’s kaliumbicarbonat, vaskes to gange med ether og indstilles med citronsyre på pH-værdi 3· Efter ekstraktion med ether, vask, tørring og inddampning af ekstrakten fås en krystalliserende olie. Af ethylacetat/petroleumsether krystalliserer 14 g (R)-2= -(nicotinoyloxy)-isocapronsyre med smeltepunkt 101 - 103°C, [a]^p = +18,8° (c = 1,0 i methanol).
E-oxidet fås ud fra 26,4 g af syren i 70 ml iseddike ved 3 timers behandling med 11 ml 30$'s hydrogenperoxid ved 70 - 80°C. Efter yder= ligere tilsætning af 8 ml 30$*s hydrogenperoxid henstår blandingen natten over ved samme temperatur. Der inddampes forsigtigt under re= duceret tryk og afdampes to gange med hver gang 50 ml vand, idet der ikke på noget tidspunkt inddampes til tørhed. Remanensen optages i chloroform, vaskes fire gange med vand, tørres og inddampes under reduceret tryk. Af ethylacetat krystalliserer 19 g (R)-2-nicotinoyl= oxy-isocapronsyre-H-oxid med smeltepunkt 132 - 134°C, [ocJjj = +20,8° (c = 1,0 i methanol).
Eksempel 23.
I analogi med eksempel 3 fås med (R)-2-(4-chlorpicolinoyloxy)-iso= 141966 22 capronsyre forbindelsen [ (R)-l-[ (4-chlorpieolinoyl)-oxy]-3-meth.yl= butyl]-penicillin-natrium, smeltepunkt 140°C (sønderdeling), [<x]jp = +146,70 (e = 1 i vand).
Den som Tadgangsforbindelse anvendte (R)-2-(4-cIHorpicolinoyldxy)= -isocapronsyre, smeltepunkt 120 - 122°C, kan via sin tert.butyl= ester fremstilles i analogi med de i eksempel 17 givne oplysninger vedrørende fremstillingen af udgangsmaterialet.
Eksempel 24.
I analogi.med eksempel 1 fås med (R)-2-(2,6-dichlorisonicotinoyl= oxy)-isocapronsyre forbindelsen [(R)-l-[(2,6-dichlorisonicotinoyl)= -oxy]-3-methylbutyl]-penicillin-natrium, smeltepunkt fra 162° C (søn= derdeling), [o= +164,6° (c = 2 i vand).
Den som udgangsforbindelse anvendte (R)-2-(2,6-dic3ilorisonieotinoyl= oxy)-isocapronsyre, smeltepunkt 79 - 81°C (sønderdeling), kan via sin tert.butylester fremstilles i analogi med de i eksempel 16 givne oplysninger vedrørende fremstillingen af udgangsmaterialet.
Eksempel 25.
I analogi med eksempel 1 fås med (R)-2-(4-oxazolylcarbonyloxy)= -isocapronsyre forbindelsen [(R)-l-[(4-oxazolylcarbonyl)-oxy}-3= -methylbutyl]-penicillin-natrium, smeltepunkt 173°C (sønderdeling), [ccj^p = +150,8° (c = 1 i ethanol).
Den som udgangsforbindelse anvendte (R)-2-(4-oxazolylcarbonyloxy)= -isocapronsyre kan via sin benzylester fremstilles i analogi med de i eksempel 1 givne oplysninger vedrørende fremstillingen af det i eksempel 1 anvendte udgangsmateriale.
Eksempel 26.
•f I analogi med eksempel 1 fås med (R)-2-(2-methylisonicotinoyloxy)= -isocapronsyre forbindelsen [(R)-3-methyl-l-[(2-metliylisonicotinoyl)= 141966 23 -oxy]-butyl]-penicillin-natrium, smeltepunkt 195 - 200°C (sønder= deling), [a]^ = +188° (c = 1 i vand).
Den som udgangsforbindelse anvendte (R)-2-(2-methylisonicotinoyl= oxy)-isocapronsyre kan via sin benzylester fremstilles i analogi med de i eksempel 22 givne oplysninger vedrørende fremstillingen af det i eksempel 22 anvendte udgangsmateriale.
Eksempel 27.
I analogi med eksempel 1 fås med (R)-2-(3-isoxazolylcarbonyloxy)= -isocapronsyre forbindelsen [(R)-l-[(3-isoxazolylcarbonyl)-oxy]= -3-methylbutyl]-penicillin-natrium, smeltepunkt 188°0 (sønderdeling), [ct]·^ = +209,6° (c = 1 i ethanol).
Den som udgangsforbindelse anvendte (R)-2-(3-isoxazolylcarbonyloxy)= -isocapronsyre kan via sin benzylester fremstilles i analogi med de i eksempel 1 givne oplysninger vedrørende fremstillingen af det i eksempel 1 anvendte udgangsmateriale.
Eksempel 28.
I analogi med eksempel 1 fås med (R)-2-(3-indolylcarbonylosy)-isoc»pranp syre forbindelsen [(R)-l-[(indol-3-yl-carbonyl)-o:xy]-3-methylbutyl]= -penicillin-natrium, smeltepunkt 175°C (sønderdeling) . = +131,2° (c = 1 i ethanol).
Den som udgangsforbindelse anvendte (R)-2-(3-indolylcarbonyloxy)= -isocapronsyre kan via sin benzylester fremstilles i analogi med de i eksempel 1 givne oplysninger vedrørende fremstillingen af det i eksempel 1 anvendte udgangsmateriale.
Eksempel 29· I analogi med eksempel 2 fås med (S)-2-(isonicotinoyloxy)-isoca= pronsyre-hydrochlorid forbindelsen [(S)-l-(isonicotinoyloxy)-3-me= thylbutylj-penicillin-natrium, smeltepunkt 177°0 (sønderdeling), [oc]^p= +225 (c = 2 i vand).
24 141966
Den anvendte udgangsf o r bindelse fås ved behandling af (S)-2-(iso= nicotinoyloxy)-isocapronsyre med thionylchlorid. Den hertil anvendte syre (smeltepunkt 138 - 139°C, [oc]jp = +22,3°, (c = 2 i ethanol)) kan på sin side fås via sin benzylester i analogi med de i eksempel 1 givne oplysninger vedrørende fremstillingen af det i eksempel 1 an= vendte udgangsmateriale.
Eksempel 30.
I analogi med eksempel 2 fås med (RS)-2-(2,6-dimethylisonicoti= noylo2y)-isocapronsyre-hydrochlorid forbindelsen [(RS)-l-[(2,6-di= me thylisoni c o tinoyl)-osy]-3-me thylbutyl]-p enicillin-natr ium, [a]jp = +159° (c = 2 i vand).
Det anvendte udgangsmateriale fås ved behandling af (SS)-2-(2,6= -dimethylisonicotinoylosyj-isocapronsyre med thionylchlorid. Denne syre (smeltepunkt 95 - 96°G) fås via sin benzylester i analogi med de i eksempel 35 givne oplysninger vedrørende fremstillingen af det i eksempel 35 anvendte udgangsmateriale.
Eksempel 51.
I- analogi med eksempel 1 fås med (R)-2-(cinchoninoyloxy)-isoca= pronsyré forbindelsen [ (R)-l-(cinchoninoyloxy)-3-methylbutyl]-pe= nicillin-natrium, smeltepunkt 143°C (sønderdeling), [a]jjp = +208,7° (c = 1 i ethanol).
Den som udgangsforbindelse anvendte (R) -2-(cinchoninoyloxy)-iso ca= pronsyré fås via sin benzylester i analogi med de i eksempel 1 giv= ne oplysninger vedrørende fremstillingen af det i eksempel 1 anvend= te udgangsmateriale.
Eksempel 32.
I analogi med eksempel 1 fås med (R)-2-{7-chlorcinchoninoyloxy) = -isocapronsyre forbindelsen [(R)-l-[(7-chlorcinchoninoyl)-oxy]-3= -methylbutyl]-penicillin-natrium, smeltepunkt 135°C (sønderdeling), 25 141966 [a]jp = +196,4° (c = 1 i ethanol).
Den som udgangsforbindelse anvendte (R)-2-(7-chlorcinchoninoyloxy)= -isocapronsyre kan via sin benzylester fremstilles i analogi med de i eksempel 1 givne oplysninger vedrørende fremstillingen af det i eksempel 1 anvendte udgangsmateriale.
Eksempel 33.
I analogi med eksempel 1 fås med (R)-2-(2-chlornicotinoyloxy)-iso= capronsyre forbindelsen [(R)-l-[(2-chlornicotinoyl)-oxy]-3-methyl=
O C
butyl]-penicillin-kalium, smeltepunkt 120°C (sønderdeling), [a]^ = +167,3° (c = 1 i vand).
Den som udgangsforbindelse anvendte (R)-2-(2-chlornicotinoyloxy)= -isocapronsyre, smeltepunkt 64 - 67°C, [aJjp = +17,5° (c = 1 i me= thanol), kan via sin tert.butylester fremstilles i analogi med de i eksempel 16 givne oplysninger vedrørende fremstillingen af det i eksempel 16 anvendte udgangsmateriale.
Eksempel 34.
I analogi med eksempel 1 fås med (R)-2-(quinaldoyloxy)-isocapron= syre forbindelsen [(R)-3-methyl-l-(quinaldoyloxy)-butyl]-penicillin= -natrium, smeltepunkt 170°C (sønderdeling), [oc]|p = +119,3° (c = 1 i ethanol).
Den som udgangsforbindelse anvendte (R)-2-(quinaldoyloxy)-isocapron= syre kan via sin benzylester fremstilles i analogi med de i eksem= pel 22 givne oplysninger vedrørende fremstillingen af det i eksempel 22 anvendte udgangsmateriale.
Eksempel 35· I analogi med eksempel 1 fås med (RS)-2-(isonicotinoyloxy)-isocapron= syre forbindelsen [(RS)-l-(isonicotinoyloxy)-3-methylbutyl]-penicil= lin-natrium, [a].^ = +197,5° (c = 2 i vand).
26 161966
Den anvendte udgangsforbindelse kan fremstilles på følgende måde:
Til en opløsning af 12,8 g isonicotinsyre i en blanding af 60 ml dimethylformamid og 14,8 ml triethylamin sættes ved 60°C under om= røring i løbet af 15 minutter dråbevis 29,5 g (RS)-a-bromisocapron= syrebenzylester. Reaktionsblandingen omrøres i 5 timer ved 90°C. Triethylaminhydrobromidet frasuges, og filtratet inddampes ved 60°C under reduceret tryk. Remanensen opløses i 100 ml ethylacetat og filtreres, og filtratet vaskes tre gange med hver gang 15 ml 1ΪΤ kaliumbicarbonatopløsning og to gange med hver gang 20 ml vand. Ethylaeetatopløsningen tørres med magnesiumsulfat og inddampes ved 45°C under reduceret tryk. RS-2-(Isonicotinoyloxy)-isocapronsyre= benzylester fås i form af en olie.
Til rensning opløses denne ester i 10 ml ethylacetat, blandes med en opløsning af 19 g p-toluensulfonsyre i 35 ml ethylacetat, og blandingen henstår i 2 timer ved 0°C til krystallisation. (RS)-2= -(Isonicotinoyloxy)-isocapronsyrebenzylester-p-toluensulfonatet frasuges, vaskes med 100 ml ether og tørres ved 60°C under reduceret tryk. Smeltepunkt 136°C. p-Toluensulfonatet opløses i 30 ml vand, og opløsningen indstilles på pH-værdi 9 med kaliumcarbonat og ekstraheres to gange med hver gang 50 ml ethylacetat. Ethylacetat= opløsningen vaskes to gange med hver gang 10 ml vand, tørres med magnesiumsulfat og inddampes ved 40°C under reduceret tryk. Olien giver efter krystallisation af lavtkogende petroleumsether (RS)= -2-(isonicotinoyloxy)-isocapronsyrebenzylester, smeltepunkt 49 -50° C.
8,2 g (RS)-2-(isonicotinoyloxy)-isocapronsyrebenzylester hydroge= neres i 50 ml ethanol efter tilsætning af 800 mg 5$’s palladium/kul, indtil den teoretiske mængde hydrogen er optaget. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes ved 45°C under reduceret tryk. Olien opløses i overskud af natriumbicarbonatopløsning og ekstrahe= res to gange med hver gang 20 ml ether, og bicarbonatopløsningen indstilles på pH-værdi 2,5 med 3$T saltsyre. Den sure opløsning ekstraheres to gange med hver gang 70 ml ethylacetat. Efter to vaskninger med hver gang 20 ml 5^’s natriumchloridopløsning tørres ethylaeetatopløsningen med magnesiumsulfat og inddampes under re= duceret tryk ved 45°C, og den som remanens vundne olie krystallise= res af ether-petroleumsether. Der fås (RS)-2-(isonieotinoylo2y)= -isocapronsyre, smeltepunkt 98 - 100°C.
27 141966
Eksempel 36.
I analogi med eksempel 2 fås med (RS)-2-(isonicotinoylo:xy)-valeria= nesyre forbindelsen [(RS)-l-(isonicotinoyloxy)~butyl]-penicillin= -natrium, [a]|p = +222° (c = 2 i vand).
Den som udgangsforbindelse anvendte (RS)-2-(isonicotinoyloxy)= -valerianesyre (smeltepunkt 152 - 153°C) kan via sin benzylester fremstilles i analogi med de i eksempel 35 givne oplysninger ved= rørende fremstillingen af det i eksempel 35 anvendte udgangsmateriale.
Eksempel 37.
I analogi med eksempel 1 fås med (R)-2-(nicotinoylozy)-isocapron= syre forbindelsen [(R)-l-(nicotinoyloxy)-3-methyl-butyl]-penicillin= -kalium, smeltepunkt 195°C (sønderdeling), [a]jp = +210,4° (c = 1 i vand).
Den som udgangsforbindelse anvendte (R)-2-(nicotinoylo2y)-isocapron= syre kan via sin benzylester fremstilles i analogi med de i eksem= pel 22 givne oplysninger vedrørende fremstillingen af det i eksem= pel 22 anvendte udgangsmateriale.
Eksempel 38.
I analogi med eksempel 1 fås med (R)-2~(2-thienoyloxy)-isocapron= syre forbindelsen [(R)-3-methyl-l-(2-thienoylozy)-butyl]-penicillin= -natrium, [oc]·^ = +103° (c = 1 i vand).
Den som udgangsforbindelse anvendte (R)-2-(2-thienoyloxy)-isoca= pronsyre [[oc]jp = +13,7° (c - 2 i ethanol)] kan via sin tert.butyl= ester fremstilles i analogi med de i eksempel 16 givne oplysninger vedrørende fremstillingen af det i eksempel 16 anvendte udgangB= materiale.
Eksempel 39.
I analogi med eksempel 3 fås med 2-(2-pyrrolylcarbonyloxy)-isoea= 28 U19S6 pronsyre forbindelsen [3-methyl-l-[(pyrrol-2-ylcarbonyl)-oxy]= -buty1]-penic illin-natrium i form af en diastereomerblanding med smeltepunkt 208°C (sønderdeling), [a]^p = +187,5° (c = 1 i ethanol).
hen som udgangsforbindelse anvendte 2-(2-pyrrolylcarbonyloxy)-iso= capronsyre kan via- sin benzylester fremstilles i analogi med de i eksempel 35 givne oplysninger vedrørende fremstillingen af det i eksempel 35 anvendte udgangsmateriale.
Eksempel 40.
I analogi med eksempel 1 fås med (R)-2-(l-oxidoisonicotinoyloxy)= -isocapronsyre forbindelsen [3-methyl-l-[(l-oxido-isonicotinoyl)= oxy]-butyl]-penicillin-natrium, smeltepunkt 195°C (sønderdeling), [cc]jp = +187° (c = 2 i vand).
hen som udgangsforbindelse anvendte (S)-2-(1-oxido-isonicotinoyl= oxy)-isocapronsyre (smeltepunkt 168 - 169°C, [a]^ = +4,2° (c = 2 i ethanol)) fås via sin benzylester i analogi med de i eksempel 22 givne oplysninger vedrørende fremstillingen af det i eksempel 22 anvendte udgangsmateriale. -
Eksempel 41· I analogi med eksempel 3 fås med (R) - 2- ( 2,4-dimethyl-5-pyrimidinyl= cårbonyloxy)-isocapronsyre forbindelsen [(R)-l-[(2,4-dimethyl-5= -pyrimidinylcarb onyl)-oxy]-3-methylbutyl]-p enicillin-natrium, [oc]jp = +225 (c = 1 i vand), smeltepunkt 185°C (sønderdeling).
hen som udgangsforbindelse anvendte (R)-2-(2,4-dimethyl-5-pyrimi= dinylcarbonyloxy)-isocapronsyre, en olieagtig substans, kan via sin benzylester fremstilles i analogi med de i eksempel 1 givne oplys= ninger vedrørende fremstillingen af det i eksempel 1 anvendte ud= gangsmateriale.
Eksempel 42.
I analogi med eksempel 3 fås med (R)-2-(5-pyrimidinylcarbonyloxy)= 141966 29 -isocapronsyre forbindelsen [(R)-l-[(5-pyrimidinylcarbonyl)-oxy]= -3-methylbutyl]-penicillin-natrium, [a]·^ = +237° (c = 1 i ethanol), smeltepunkt 205°C (sønderdeling).
Den som udgangsforbindelse anvendte (R)-2-(5-pyrimidinylcarbonyl= oxy)-isocapronsyre, en olieagtig substans, kan via sin benzylester fremstilles i analogi med de i eksempel 1 angivne oplysninger ved= rørende fremstillingen af det i eksempel 1 anvendte udgangsmateriale.
Eksempel 43· I analogi med eksempel 3 fås med (R)-2-(2-methoxycarbonyl-nicoti= noyloxy)-isocapronsyre forbindelsen [(R)-l-(2-methoxycarbonyl-ni= cotinoyloxy)-3-methylbutyl]-penicillin-natrium, som smelter over 145°C under sønderdeling, [a]-jp = +195° (c = 11 vand).
Den som udgangsforbindelse anvendte (R)-2-(2-methoxycarbonyl-nico= n c tinoyloxy)-isocapronsyre (smeltepunkt 63 - 65°C, [cc]^ = +27,1° (c = 1 i methanol)) kan via sin benzylester fremstilles i analogi med de i eksempel 3 givne oplysninger vedrørende fremstillingen af det i eksempel 3 anvendte udgangsmateriale.
Eksempel 44· I analogi med eksempel 1 fås med (R)-2-(5-methoxymethyl-2-furojrl= oxy)-isocapronsyre forbindelsen [(R)-l-(5-methoxymethyl-2-furoyl= oxy)-3-methylbutyl]-penicillin-natrium, smeltepunkt 173°C (sønder= deling), [a].jp = +203° (c = 1 i vand).
Den som udgangsforbindelse anvendte (R)-2-(5”methoxymethyl-2-fu= royloxy)-isocapronsyre (smeltepunkt 73 - 74°0) kan via sin benzyl= ester fremstilles i analogi med de i eksempel 1 givne oplysninger vedrørende fremstillingen af udgangsmaterialet.
Eksempel 45· I analogi med eksempel 1 fås med (R)-2-[(S)-5-oxotetrahydro-2=

Claims (2)

  1. 30 14-1966 -furoyloxy]-isocapronsyre forbindelsen [(R)-3-meth.yl-l-[(S)-5-oxo= te trahydro-2-furoyloxy]-bu tyl]-penicillin-natrium, smeltepunkt 216° C (sønderdeling), [ a].jp = +235° (c = 1 i vand). Den som udgangsforbindelse anvendte (R)-2-[(S)-5-oxotetrahydro= -2-furoyloxy]-isocapronsyre (smeltepunkt 115 - 116°C, [a].jp -+23,4° (c = 0,5 i dioxan)) fås via sin benzylester i analogi med de i eksempel 22 givne oplysninger vedrørende fremstillingen af det i eksempel 22 anvendte udgangsmateriale. Eksempel 46. I analogi med eksempel 1 fås med (R)-2-[ (R)-5-oxotetrah,ydro-2-fu= royloxy]-isocapronsyre forbindelsen [ (R)-3-meth.yl-l-[(R)-5-oxo= tetrahydro-2-furoyloxy]-butyl]-penicillin-natrium, smeltepunkt 215°C (sønderdeling), [aj-jp = +196° (c - 1 i vand). Den som udgangsmateriale anvendte (R)-2-[(R)-5-oxotetrahydro-2= -fur oyloxy]-i s o capronsyre, en olieagtig substans, fås via sin ben= zylester i analogi med de i eksempel 22 givne oplysninger vedrø= rende fremstillingen af udgangsmaterialet. Patentkrav.
  2. 1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af penicillinforbindelser med den almene formel I /CH5 A-COO-CH-CO-NH-CH-CH Cf p I II I ch3 i T —N-:CH-C00H O hvor T betegner en alkyl- eller alkenylgruppe med 2-5 carbonatomer eller en cyclopropylmethy1-, cyclobutylmethyl- eller cydopentylgrup= pe, og A betegner furyl, tetrahydrofuryl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, thie= * nyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, 1-oxidopyridyl, tetrahydropyranyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indoly1, cinchoninyl, quinolyl
DK27072AA 1971-01-20 1972-01-19 Analogifremgangsmåde til fremstilling af penicillinforbindelser eller salte eller hydratiserede former deraf. DK141966B (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH84871 1971-01-20
CH84871A CH580631A5 (da) 1971-01-20 1971-01-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DK141966B true DK141966B (da) 1980-07-28
DK141966C DK141966C (da) 1981-01-26

Family

ID=4196615

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK27072AA DK141966B (da) 1971-01-20 1972-01-19 Analogifremgangsmåde til fremstilling af penicillinforbindelser eller salte eller hydratiserede former deraf.

Country Status (31)

Country Link
US (1) US3839322A (da)
JP (1) JPS551270B1 (da)
AT (1) AT318140B (da)
AU (1) AU460825B2 (da)
BE (1) BE778213A (da)
BG (1) BG18851A3 (da)
BR (1) BR7200305D0 (da)
CA (1) CA959834A (da)
CH (1) CH580631A5 (da)
CS (1) CS175424B2 (da)
DE (1) DE2163600A1 (da)
DK (1) DK141966B (da)
DO (1) DOP1972001956A (da)
ES (2) ES399014A1 (da)
FI (1) FI55513C (da)
FR (1) FR2122546B1 (da)
GB (2) GB1334035A (da)
HU (1) HU162984B (da)
IE (2) IE35986B1 (da)
IL (1) IL38467A (da)
IS (1) IS2050A7 (da)
LU (1) LU64606A1 (da)
MY (1) MY7400191A (da)
NL (1) NL7200515A (da)
OA (1) OA03944A (da)
PH (1) PH9500A (da)
PL (1) PL89650B1 (da)
RO (1) RO70672A (da)
SE (3) SE396608B (da)
SU (1) SU583759A3 (da)
ZA (1) ZA718537B (da)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3957758A (en) * 1972-01-03 1976-05-18 Hoffmann-La Roche Inc. 6-acyl derivatives of aminopenicillanic acid
GB8421112D0 (en) * 1984-08-20 1984-09-26 Unilever Plc Pyroglutamic acid esters
US5190980A (en) * 1984-08-20 1993-03-02 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Pyroglutamic acid esters, their synthesis and use in topical products
IL83978A (en) * 1986-09-26 1992-05-25 Ciba Geigy Process and compositions containing dihalopyridine derivatives for protecting plants against diseases,certain such novel derivatives and their preparation
DE4221605A1 (de) * 1992-07-01 1994-01-05 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 7,16-Dichlor-dianthrachinon-N,N'-dihydroazin

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1125557A (en) * 1966-05-13 1968-08-28 Beecham Group Ltd Penicillins

Also Published As

Publication number Publication date
ES399014A1 (es) 1974-11-01
AU3735371A (en) 1973-06-28
AU460825B2 (en) 1975-05-08
US3839322A (en) 1974-10-01
SU583759A3 (ru) 1977-12-05
SE7513806L (sv) 1975-12-08
BG18851A3 (da) 1975-03-20
BE778213A (fr) 1972-07-19
PL89650B1 (da) 1976-12-31
HU162984B (da) 1973-05-28
GB1334036A (en) 1973-10-17
FI55513B (fi) 1979-04-30
BR7200305D0 (pt) 1973-12-18
SE7411317L (da) 1974-09-06
JPS551270B1 (da) 1980-01-12
NL7200515A (da) 1972-07-24
FR2122546B1 (da) 1975-06-13
IS2050A7 (is) 1972-02-16
CS175424B2 (da) 1977-05-31
PH9500A (en) 1976-01-09
FR2122546A1 (da) 1972-09-01
LU64606A1 (da) 1973-08-03
SE419082B (sv) 1981-07-13
OA03944A (fr) 1975-08-14
DK141966C (da) 1981-01-26
AT318140B (de) 1974-09-25
CA959834A (en) 1974-12-24
ZA718537B (en) 1972-09-27
IL38467A (en) 1975-12-31
FI55513C (fi) 1979-08-10
RO70672A (ro) 1982-08-17
IE35985B1 (en) 1976-07-21
DE2163600A1 (de) 1972-08-17
CH580631A5 (da) 1976-10-15
IE35985L (en) 1972-07-20
MY7400191A (en) 1974-12-31
ES404014A1 (es) 1975-05-16
IE35986B1 (en) 1976-07-21
IL38467A0 (en) 1972-02-29
GB1334035A (en) 1973-10-17
SE396608B (sv) 1977-09-26
DOP1972001956A (es) 1977-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU723234B2 (en) Novel acetamide derivatives and protease inhibitors
ES2387909T3 (es) Compuestos, composiciones y procedimientos de tratamiento de la insuficiencia cardiaca
US6414009B1 (en) Heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivatives
US20020137770A1 (en) Piperidine derivatives
OA11957A (en) Metalloprotease inhibitors.
JP2003503311A (ja) 置換アゾール類
KR860001921B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘의 제조방법
JP2008521873A (ja) ピロロピリジン−２−カルボン酸アミド類
US7176222B2 (en) Syntheses of ureas
US6737429B2 (en) Pyrrole derivatives
FR2566404A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant
AU2001263874A1 (en) Pyrrole derivatives for treating aids
DK141966B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af penicillinforbindelser eller salte eller hydratiserede former deraf.
CA2011853A1 (en) N-containing heterocyclic compounds, processes for the preparation thereof and composition comprising the same
JPS61257983A (ja) １，４−ジヒドロピリジン及びこれを有効成分とする医薬組成物
WO2004018453A1 (ja) プロリン誘導体
KR920008819B1 (ko) 옥사디아졸릴-1,4-디히드로피리딘 유도체 및 그의 산부가염의 제조방법
US4254267A (en) Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
US3957758A (en) 6-acyl derivatives of aminopenicillanic acid
Paternotte et al. Syntheses and hydrolysis of basic and dibasic ampicillin esters tailored for intracellular accumulation
HU195964B (en) Process for preparing octahydro-indolizine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients
JPS59101494A (ja) ヘテロシクリル化合物
Bakulina et al. Mixed carboxylic–sulfonic anhydride in reaction with imines: a straightforward route to water-soluble β-lactams via a Staudinger-type reaction
USRE29003E (en) (R)-1-(2-furoyloxy)-3-methylbutyl-penicillin
WO2016034634A1 (fr) Derives de n-aryl-2-amino-4-aryl-pyrimidines polyethers macrocycliques comme inhibiteurs de la ftl3 and jak