KR20010036701A - 캐테콜 히드라존 유도체를 함유한 구충제 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 기생충을 제거하기에 유효한 양의 하기 일반식(I)의 캐테콜 히드라존 유도체 또는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유함을 특징으로 하는 체내외 구충제 조성물에 관한 것이다:

(I)

상기식에서, R¹는 C₁-C₇알킬 또는 C₃-C₇사이클로알킬이고, R²는 -H, -OH, -C₁-C₅알킬 또는 -CH₂CH₂C(=O)NH₂이고, R³또는 R⁴는 각각 독립적으로 i) -H, ⅱ) C₁-C₇알킬, ⅲ) -C(=X)-R⁵, ⅳ) 할로겐, C₁-C₆알콕시, 니트릴, 트리플루오로메틸, C₁-C₆알킬 및 카르복실산기 중에서 1개 또는 2개가 선택적으로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 페닐기, 또는 ⅴ) 산소, 황 또는 질소를 함유하는 C₃-C₄로 직접 연결된 고리화합물이고, X는 O, S 또는 N-R⁶이고, R⁵는 i) -C₁-C₇알킬, ⅱ) -NHR⁶또는 ⅲ) 할로겐, 니트릴, 트리플로로메틸, (C₁-C₆)알킬 또는 카르복실산기가 선택적으로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 페닐기이고, R⁶는 -H, -OH, -(C₁-C₅)알콕시, -(C₁-C₅)알킬, 피리딜 또는 페닐기이다.

Description

캐테콜 히드라존 유도체를 함유한 구충제 조성물{A anthelmintic composition containing catethcol hydrazone derivatives}

본 발명은 구충제에 관한 것이다. 보다 특정적으로 본 발명은 기생충을 제거하기에 유효한 양의 하기 일반식(I)의 캐테콜 히드라존 유도체 화합물 또는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유함을 특징으로 하는 체내외 구충제 조성물에 관한 것이다:

(I)

상기식에서,

R¹는 C₁-C₇알킬 또는 C₃-C₇사이클로알킬;

R²는 -H, -OH, -C₁-C₅알킬 또는 -CH₂CH₂C(=O)NH₂이고;

R³또는 R⁴는 각각 독립적으로 i) -H, ⅱ) C₁-C₇알킬, ⅲ) -C(=X)-R⁵, ⅳ) 할로겐, C₁-C₆알콕시, 니트릴, 트리플루오로메틸, C₁-C₆알킬 및 카르복실산기 중에서 1개 또는 2개가 선택적으로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 페닐기, 또는 ⅴ) 산소, 황 또는 질소를 함유하는 C₃-C₄로 직접 연결된 고리화합물이고;

X는 O, S 또는 N-R⁵이고;

R⁵는 i) -C₁-C₇알킬, ⅱ) -NHR⁶또는 ⅲ) 할로겐, 니트릴, 트리플로로메틸, C₁-C₆알킬 및 카르복실산기 중에서 선택적으로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 페닐기이고;

R⁶는 -H, -OH, -C₁-C₅알콕시, -C₁-C₅알킬, 피리딜 또는 페닐기이다.

동물 체외 및 동물 체내의 많은 기생충의 생육 주기는 매우 복잡하다. 예를 들면, 체외기생충의 대표적인 참진드기는 한 숙주 동물에서만 배타적으로 또는 여러 숙주에서 성장할 수 있다. 이들은 숙주 동물에 고정되어 그의 피를 먹고 산다. 피를 완전히 포식한 암컷은 숙주 동물로부터 떨어져 나와서 근처의 적합한 구석에 다량 산란한다. 그런 다음, 발육된 애벌레는 약충 단계를 거쳐 성체로 발육하기 위해 새로운 숙주 동물을 찾고 다시 한 번 피를 완전히 포식한다. 특정한 종은 한 숙주 동물로부터 제 2, 심지어는 제 3 숙주 동물로 이동할 수 있다. 병인학적 관점에서 경제적으로 중요한 참진드기는 주로 암블리오마(Amblyomma),

부필루스(Boophilus), 하이알로마(Hyalomma), 이소데스(Ixodes),

리피세팔루스(Rhipicephalus) 또는 더마센터(Dermacentor) 속을 포함하며, 특히 부필루스미크로플러스(Boophilus microplus) 속 및 비. 아눌라투스(B. Annulatus), 보다 특정하게는 비. 미크로플러스(B. microplus)를 포함한다. 이들은 또한 인간 및 동물에 영향을 미치는 다양한 질병의 전파에 책임이 있다. 특히 박테리아성, 원생동물성, 리케차성 및 바이러스성 질병이 전파된다. 이런 질병의 원인성 미생물은 특히 하나이상의 숙주에서 기생하는 진드기에 의해 전달된다. 이들 질병은 숙주 동물을 약화시키거나 심지어는 사망하게 할 수도 있다. 이들은 일반적으로 매우 높은 경제적 손실을 가져오며, 예를 들면 가축의 고기값을 떨어뜨리고, 유용한 가죽을 손상시키거나 우유 생산량을 감소시킨다. 참진드기는 일반적으로 감염된 동물을 실제 감염에 반응하는, 즉 치료성으로 살진드기성 활성 조성물을 처리하여 치료함으로써 구제될 수 있다. 예를 들면 목초지에서의 참진드기의 발생은 계절적 기후 조건에 매우 크게 의존하고, 숙주 동물의 궁극점 감염, 추가로 숙주 동물의 감염에 대한 내성에 의존한다. 이는 참진드기의 예방적 구제가 어렵고 시간이 소비됨을 의미하고, 그 중에서도 기생충에 의한 감염의 위험 및 기생충에 대한 동물의 저항력의 측정이 어렵기 때문이다. 또한, 기생충의 예방적 구제를 시도하기 위해서는, 잠재적 감염이 상대적으로 오랜 기간동안 모니터링되어야 하는데, 이것이 추가적인 문제를 일으킨다. 그럼에도 불구하고 해충의 예방적 구제가 바람직한 이유는 치료적 구제가 작용하기 시작하는 시간에는 이미 상대적으로 큰 손실이 이미 발생했기 때문이다.

체외기생충의 다른 대표적인 예인 벼룩은 또한 매우 복잡한 생육 주기를 갖는다. 예를 들면 성숙한 고양이 벼룩인 크테노세팔리데스 펠리스(Ctenocephalides felis) 및 개 벼룩인 씨. 카니스(C. canis)는 일반적으로 숙주 고양이 및 숙주 개의 외피에 서식한다. 이들은 숙주 동물의 피를 섭취하고 외피에 산란한다. 그러나, 이들의 알은 자체적으로 매달려 있을 수 없으므로, 곧 떨어져서 마루, 카페트, 개의 바구니 또는 고양이의 바구니, 동물이 사용한 의자, 정원 및 감염된 동물이 접촉한 모든 다른 장소에서 발견될 수 있다. 이는 동물이 벼룩 알로 감염시킨 전체 영역에서 이틀 이내에 애벌레가 발육함을 의미한다. 애벌레의 경우, 발육의 3단계 사이에는 명확한 차이가 있고, 이들 각각은 3일 동안 지속된다. 최종단계에서, 애벌레는 고치를 짓고 번데기로 변화되어 젊은 성체인 벼룩으로 발육된다. 젊은 성체인 벼룩은 가능한 숙주동물의 존재를 감지할 때까지 그대로 남아있다가 고치로부터 출현하여 숙주 동물에게 뛰어오른다. 따라서, 성체인 젊은 벼룩이 숙주 동물을 재감염시킬 수 있을 때까지는 알에서부터 발육한 때로부터 약 3주가 경과된다. 그러나, 젊은 벼룩은 고치 내에 몇 달, 가능하게는 1년이나 있을 수도 있다. 다른 한편으로는, 최적 조건이 아닌 경우에는 알에서 젊은 성체벼룩으로의 발육은 4 내지 5달이 걸린다. 벼룩은 증식하기 위해서 성적으로 성숙한 단계에 이르기 위해서는 먹이로서 피가 필요하다. 벼룩의 애벌레는 숙주 동물에 살고 있는 성체 벼룩의 배설물을 주로 먹고산다. 이들 배설물은 다량의 소화되지 않은 혈액을 함유한다. 동물, 특히 개 또는 고양이가 벼룩에 감염되면 동물뿐만이 아니라 동물의 소유자에게 불유쾌함을 준다. 이런 불유쾌한 영향은 동물에 대해서는 예를 들면 국소적 자극, 괴로운 소양증, 심지어는 알레르기를 일으키고 종종 집중적인 긁음을 일으킨다. 또한, 벼룩에 감염된 동물은 벼룩에 의해 전파되는 디필리듐(Dipylidium) 종, 즉 촌충에 의해 감염될 위험에 늘 노출된다. 또한 벼룩 및 이들의 배설물은 많은 이에게 알레르기류의 피부 질병을 일으킬 수 있고, 이는 많은 경우에 동물을 키우는 것을 포기하게 한다. 따라서, 동물, 특히 생산성 가축 및 애완 동물, 특히 개 및 고양이 체외의 벼룩의 효과적 구제가 바람직하다. 대부분 숙주 동물로부터 떨어진 곳에서 일어나는 상기 개시된 장기간 생육 주기는 동물 체외의 벼룩의 성공적인 구제에 상당한 효과를 미친다. 즉, 개시된 주기가 끊어질 수 있으며, 즉, 숙주동물의 주위에 존재하는 다양한 벼룩 알 및 벼룩 애벌레가 파괴될 수 있으면, 동물의 성체인 기생충에 의한 연속적인 재감염으로부터 보호된다.

대지의 대부분의 영역에서, 동물, 특히 가축 및 애완동물이 사육되는 조건은 체외 기생충뿐만 아니라, 특히 체내 기생충이 퍼지기가 매우 쉽다. 이들 체내기생충은 일반적으로 장내기생충으로 언급되는 기생충들이 특히 포함하며, 이는 예를 들면 가축, 예를 들면 돼지, 양, 소, 송아지, 염소, 말, 개, 고양이 또는 가금을 감염시킬 수 있다. 장내기생충은 가축의 위험한 경제적 및 위생적 문제이다. 이들은 빈혈, 영양실조, 허약, 체중 감소를 일으키고 내장관 또는 다른 기관벽의 손상을 일으키고, 치료하지 않으면 감염된 동물을 죽게 할 수 있다. 장내기생충중에, 특히 회충(선충) 군은 종종 동물을 심각하게 감염시킬 수 있다. 네마토디루스(Nematodirus), 쿠페리아(Cooperia) 또는

오에소파고스토뮴(Oesophagostomum) 속은 내장에 살고, 하에몬쿠스(Haemonchus) 또는 오스레타기아(Ostertagia) 종은 위에 살고, 디키오카울루스(Dictyocaulus) 종은 폐에서 발견될 수 있다. 필라리다에(Filariidae) 또는 세타리다에(Setariidae) 과는 주로 심장, 혈관 및 림프관을 감염시킨다. 특히 개에 큰 손상을 일으킬 수 있는 체내기생충의 다른 예는 대표적으로는 디로필라리아(Dirofilaria) 속, 특히 디로필라리아 이미티스(Dirofilaria immitis)(견사상충)이다.

동물 체내 및 체외의 기생충을 구제하기 위한 많은 활성 화합물이 이미 제안되어 왔다. 그러나, 본 발명에서 사용된 활성성분은 기존의 어떠한 것과도 구조적으로 상이하다.

본 발명자들은 상기 캐테콜 히드라존 유도체 화합물이 많은 체내외 기생충에 대하여 우수한 치사 활성을 나타내는 사실을 발견하였다.

본 발명은 기생충 구제 유효량의 상기 일반식(I)의 캐테콜 히드라존 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유함을 특징으로 하는 체내 및 체외 기생충 구충제 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 유효성분인 화합물(I)은 광학 이성질체 또는 기하 이성질체의 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명의 유효성분은 이들 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.

본 발명에 따른 조성물은 치료적 구제에 매우 적합하고, 또한 매우 소량 사용시에도 동물 체내 및 체외 기생충의 매우 유리한 스펙트럼에 대해 예방적인 반면, 예를 들면 온혈 동물, 물고기 및 식물에 대해서는 비교적 안전하다. 본 발명에 따른 조성물은 일반적으로 민감성 또는 내성을 가진 동물 기생충, 예를 들면, 곤충, 대표적으로 아카리나 목 또는 기생충, 예를 들면 장내기생충의 모든 또는 개별적인 발육 단계에 대해 효과적이다. 본 발명에 따른 조성물의 우수한 살충 활성은 그 자체로서 즉 곧 또는 며칠 후에 발생되는 기생충의 죽음으로 직접적으로 또는 간접적으로 상응하는 기생충의 감소된 산란 및/또는 부화율로 명확하며, 우수한 활성은 예를 들면 치사율 및/또는 50 내지 60%이상 감소된 산란 및/또는 부화율에 상응한다.

본 발명에 따른 조성물로 구제될 수 있는 기생충은 예를 들면 하기를 포함한다:

아카리나 목, 예를 들면 대표적으로 아가시다에(Argasidae), 더마니시다에(Dermanyssidae), 이소디다에(Ixodidae), 소로프티다에(Psoroptidae) 또는 사코프티다에(Sarcoptidae) 과, 및 대표적으로 암블리오마(Amblyomma) 종, 아노센터(Anocentor) 종, 아르가스(Argas) 종, 부필루스(Boophilus) 종, 케일레티엘라(Cheyletiella) 종, 코리오프테스(Chorioptes) 종, 데모덱스(Demodex) 종, 더마센터(Dermacentor), 더마니수스(Dermanysuss), 하에모피살리스(Haemophysalis), 하이알로마(Hyalomma), 이소데스(Ixodes), 린사카루소(Lynxacarus) 종, 노토에드레스(Notoedres) 종,오르니토도로스(Ormithodoros) 종, 오르니토니수스(Ornithonyssus) 종, 오토비우스(Otobius) 종, 오토덱테스(Otodectes)종, 뉴모니수스(Pneumonyssus) 종, 소로프테스(Psoroptes) 종, 리피세팔루스(Rhipicephalus) 종 또는 사코프테스(Sarcopter) 종;

아노플루라(Anoplura) 목, 예를 들면 대표적으로 하에마토피누스(Haematopinus) 종, 리노그나투스(Linognathus) 종, 페디큘루스(Pediculus) 종, 펨피구스(Pemphigus) 종 또는 필록세라(Phylloxera) 종;

디프테라(Diptera) 목, 예를 들면, 아에데스(Aedes) 종, 아노펠레스(Anopheles) 종, 칼리포라(Calliphora) 종 크리소미아(Chrysomyia) 종, 크리소프스(Chrysops) 종, 코클리오미아(Cochliomyia), 쿨렉스(Culex), 쿨리코이데스(Culicoides), 쿠테레브라(Cuterebra), 더마토비아(Dermatobia), 가스트로필루스(Gastrophilus) 종, 글로시나(Glossina) 종, 하에마토비아(Haematobia) 종, 하에마토포타(Haematopota) 종, 히포보스카(Hippobosca) 종, 히포데마(Hypoderma) 종, 루실리아(Lucilia) 종, 리페로시아(Lyperosia) 종, 멜로파구스(Melophagus) 종, 오에스트루스(Oestrus) 종, 플레보토무스(Phlebotomus) 종, 포미아(Phormia) 종, 사코파가(Sarcophaga) 종, 시뮬륨(Simulium) 종, 스트목시스(Stomoxys) 종, 타바누스(Tabanus) 종, 타바누스(Tabanus), 타니아(Tannia) 종 또는 티폴라(Tipula) 종;

말로파가(Mallophaga) 목, 예를 들면 대표적으로 다말리나(Damalina) 종, 펠리콜라(Felicola) 종, 헤테로독수스(Heterodoxus) 종 또는 트리코덱테스(Trichodectes) 종;

네마토다(Nematoda) 목, 예를 들면, 대표적으로 필라리다에(filariidae) 또는 세타리다에(Setariidae) 과, 대표적으로 아스카리스(Ascaris), 부노스토뮴(Bunostomum), 카베르티아(Charbertia), 쿠페리아(Cooperia), 하에몬쿠스(Haemonchus), 네마토디루스(Nematodirus), 오에소파고스토뮴(Oespphagostomum), 오스테타기아(Ostertagia), 트리코스트롱길루스(Trichostrongylus) 또는 트리쿠리스(Trichuris) 속이고, 대표적으로 안실로스토마(Ancylostoma) 종, 아스카리디아(Ascaridea) 종, 카필라리아(Capillaria) 종, 딕티오카울루스(Dictyocaulus) 종, 디로필라리아(Dirofilaria) 종, 헤테라키스(Heterakis) 종, 옥시우리스(Oxyuris) 종, 파라스카리스(Parascaris) 종, 스트롱길로이데스(Strongyloides) 종, 스트롱길루스(Strongylus) 종, 톡사스카리스(Toxaxcaris) 종, 툭소카라(Toxocara) 종, 트리코네마(Trichonema) 종, 트리쿠리스(Trichuris) 종 또는 운키나리아(Uncinaria) 종;

시로나프테라(Siphonaptera) 목, 예를 들면, 대표적으로 세라토필루스(Ceratophyllus) 종, 크테노세팔리데스(Ctenocephalides) 종 또는 크세노프실라(Xenopsylla) 종; 및

트리마토다(Trematoda) 목, 예를 들면 대표적으로 파시올리다에(Fasciolidae)과 및 대표적으로 파시올라(Fasciola) 종.

이들 기생충은 다양한, 특히 온혈 동물, 예를 들면 가축, 예를 들면, 송아지, 고양이, 축우, 소, 개, 염소, 말 돼지, 가금 또는 양을 감염시키고, 이는 본 발명에 따른 조성물로 치료될 수 있다.

특히, 본 발명에 따른 조성물을 이용하여, 크테노세팔리데스

카니스(Ctenocephalies canis) 및/또는 씨. 펠리스(C. felis)가 안실로스토마 카니늄(Ancylostoma caninum), 디로필라리아 이미티스(Dirofilaria immitis), 톡소카라 카니스(Toxocara canis) 및/또는 트리쿠리스 불피스(Trichuris vulpis)와 동시에 구제될 수 있고; 매우 특별하게는, 본 발명에 따른 조성물에 의해, 씨. 펠리스 및 디. 이미티스가 개의 체외 및 체내에서 동시에 구제될 수 있다.

특히, 본 발명에 따른 조성물의 구충 활성은 원론적으로 예상될 수 있는 부가적 효과뿐만 아니라 놀라운 상승 효과를 나타낸다. 이와 연관하여, 상승 효과는 특정한 기생충 종에 대한 순수한 구충 활성으로 제한되지 않고, 이 용어가 순수한 구충 활성에 대해 연관될 필요가 전혀 없고, 이 용어는 본 발명의 조성물의 활성 성분을 함께 형성하는 화학식 I의 화합물의 상응하는 본 조성물의 임의의 성질에 관한 것일 수 있다. 본 발명의 조성물의 이런 유리한 성질의 예로서 언급될 수 있는 것은 추가의 또는 상이한 기생충, 예를 들면 내성이 있는 기생충 종에 대한 넓은 스펙트럼의 구충 활성; 화학식 I의 화합물의 사용량의 감소; 본 조성물의 화학식 I의 화합물이 지극히 작은 사용량 때문에 완전히 비효과적인 경우조차도 본 발명의 조성물에 의한 충분한 정도의 기생충 구제; 배합 및/또는 사용, 예를 들면, 분쇄, 체질, 압착, 유화, 용해, 분산 또는 분무시의 유리한 행동; 개선된 저장 안정성; 더 우수한 광 안정성; 더 우수한 열 안정성; 분해되는 경우의 유리한 행동; 더 나은 독성 프로파일; 개선된 환경 독성 행동; 당분야에 숙련된 이들에게 익숙한 다른 장점이다.

놀랍게도, 동물에 투여하는 특정한 방법에 의해, 예를 들면 본 발명에 따른 조성물의 외부 치료, 특히 전신 투여에 의해, 상기 언급된 체외기생충을 재빨리 및 완전하게 박멸할 수 있고, 따라서, 이들 기생충의 복잡한 생육 주기를 방해하고, 동시에 상기 언급한 체내기생충을 효과적으로 구제할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물이 숙주 동물에 전신 투여, 예를 들면, 경구, 비경구 또는 이식물에 의해 투여되는 경우에도 여전히 우수한 구충 효과를 완전하게 나타내기 때문에, 숙주 동물이 사는 영역내의 모든 젊은 단계의 기생충이 구제될 때까지 조성물을 제어되게 주기적 투여함으로써 단순한 방법으로개시된 다양한 기생충에 의한 숙주 동물의 연속적인 재감염을 방해할 수 있다. 기생충을 죽이고 증식을 방해하고, 청년기 단계에서 성체가 되는 것을 방해하여 더 이상 숙주 동물을 감염시킬 수 없게 하여, 이의 결과로서 숙주 동물이 사는 영역에서 영구적으로 기생충을 제거할 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 동물, 예를 들면 가축 및 생산성 가축 체내 및 체외의 기생충을 구제하는 방법에 관한 것이고, 이는 숙주 동물에게 구충 효과량의 본 발명에 따른 조성물을 바람직하게는 전신, 예를 들면 경구, 비경구 또는 이식물에 의해 투여함을 포함한다. 이 방법의 특정한 형태는 숙주 동물에게 사용되어 왔던 것과 상이한 활성 성분인 화학식 I의 화합물의 구충 효과량을 동시가 아니라 단기간 간격, 즉 길어야 일주일 이내, 특히 하루내에 투여함을 포함한다. 이 방법에서, 투여 방식이 동일한지 상이한지의 여부에는 차이가 없고, 즉 모든 활성 성분 화합물이 예를 들면 경구 투여되거나, 활성 성분 화합물 중 하나이상은 예를 들면 경구 투여되고 다른 것을 짧은 간격 후에 예를 들면 비경구 투여되는 것에는 차이가 없다.

본 발명에 대해 매우 주목할 만한 것을 본 발명에 따른 조성물이 상대적으로 낮은 농도로 숙주 동물에 투여되는 경우조차도 여전히 완전한 효과를 수득한다는 것이다. 조성물의 전신 투여 후에 체내기생충 및 체외기생충이 완전히 및 동시에 박멸되므로, 기생충의 동시 제거가 이제는 가능하다. 조성물의 전신 사용과 함께 상기 언급된 숙주 동물의 소독과 같은 2차 처리를 병행함으로써, 기생충 문제를 보다 빨리 처리할 수 있고, 2차 처리를 하지 않을 때에도, 기생충 서식은 완전히 감소되거나, 적어도 몇 주, 길어야 몇 달 내에 허용가능한 최소치로 감소된다. 따라서, 예를 들면, 벼룩 및 참진드기의 복잡한 생육 주기가 방해되고 따라서, 여기저기에 분산되어 있는 알 및 이로부터 출현하는 애벌레에 의해 숙주 동물의 바람직한 생활 영역에서 숙주 동물이 연속적으로 재감염되는 것을 예방한다. 기생충이 구제되는 방식은, 즉, 참진드기의 경우 피를 완전히 포식한 성체가 낳은 알이 숙주 동물에게서 떨어지지만, 벼룩의 경우는 숙주 동물에 남아있으므로 알에서 발육할 수 있는 애벌레가 없거나 거의 없다. 비록 적은 수의 애벌레가 다시 숙주 동물을 감염시킬 수 있지만, 이들은 더 이상 발육할 수 없으므로 주기가 끊어지게 된다. 따라서, 본 발명에 다른 조성물을 다양한 유형의 기생충에 대해 특히 예방 효과 및 또한 치료 효과를 가지며, 또한 예를 들면, 숙주 동물 체외에 있지만 개시된 순환에 의한 임의의 활성 물질을 섭치하지 않는 참진드기 애벌레는 또한 국소 도포 또는 점적 제형으로 숙주 동물을 처리하면 더 이상성체로 발육되는 것이 방지된다. 본 발명에 따른 방법의 중요한 잇점은 생육 주기의 운반체가 또한 차단된다는 사실이다. 이들 운반체는 예를 들면 필라리아에(Filariae)와 같은 체내기생충을 전달하는 다양한 종의 모기이다.

화학식 I의 화합물이 체내기생충, 체외기생충 및 체내기생충의 전달에 담체로서 생각될 수 있는 다른 해충에 의해 섭취되고 성체가 낳은 알 및 애벌레가 더 이상 발육하지 못하도록 본 발명에 따른 조성물을 충분한 양으로 숙주 동물의혈액에 투여하는 것이 필수적이다. 이는 다양한 형태의 투여, 예를 들면 제제화된 조성물의 경구 투여를 이용하여 본 발명에 따른 조성물로서 달성된다. 본원에서의 제형화는 예를 들면, 분말, 정제, 과립, 캡슐, 당의정, 유화액, 포움, 미세캡슐화 형태 등을 의미하고, 제제는 동물에게 직접적으로 주어질 필요가 없고 유리하게는 동물의 사료와 혼합된다. 경구투여되는 모든 조성물은 물론, 종래의 제형화 보조제에 추가하여 숙주 동물이 조성물을 자발적으로 섭취하게 하는 다른 첨가제, 예를 들면 적합한 향료를 함유할 수 있다. 실시하기 쉽기 때문에, 경구 투여는 본 발명의 바람직한 목표중 하나이다. 투여의 다른 형태는 비경구 투여, 예를 들면 피하 또는 정맥내 주사이고, 장기 제형(저장부 형태)으로서는, 이식물 형태 또는 미세캡슐(소위 미세구)의 주사 형태로 사용된다.

경구 투여는 또한, 예를 들면, 비스킷, 로젠지, 수용성 캡슐 또는 정제의 형태인 활성 성분이 이미 혼합된 동물 사료, 예를 들면 개 또는 고양이의 사료, 사료에 방울로 첨가될 수 있는 수용성 형태, 또는 동물 사료와 혼합될 수 있는 다른 형태로 제공되는 것을 포함한다. 수의학 약물 첨가제를 동물 사료에 투여하는 것은 동물 건강 분야에서는 가장 잘 알려져 있다. 일반적으로 소위 프리믹스가 먼저 제조되고, 여기에는 활성 물질이 액체에 분산되어 있거나 또는 고체 담체에 미세하게 분산되어 있다. 이 프리믹스는 일반적으로 사료중의 바람직한 최종 농도에 따라 프리믹스 ㎏당 약 0.1 내지 800g의 활성 물질을 함유한다. 또한 활성 물질은 가수 분해될 수 있거나 사료의 성분에 의해 약화될 수 있음이 공지되어 있다. 이런 활성 물질은 프림믹스에 첨가되기 전에 보호용 매트릭스, 예를 들면 겔라틴중에 배합된다.

비경구 투여는 예를 들면, 피하, 진피, 근육내 및 심지어 주사 제형의 정맥내 투여를 포함한다. 종래의 바늘이 달린 주사기와는 별개로 바늘이 없는 압력 건(gun) 기구 및 또한 도포 및 점적 제형이 본 목적에 유용하다.

적절한 제형을 선택하여, 활성 성분이 동물의 살아있는 조직을 통해 침투할 수 있는 능력을 개선시키고 그의 유용성을 유지시키는 것이 가능하다. 이는 예를 들면 하나이상의 잘 용해되지 않는 활성 물질이 사용되는 경우 중요하고, 동물의 혈액에서는 오직 소량의 활성 물질만이 즉시 용해될 수 있으므로, 이의 낮은 용해도는 용해도를 증진시킬 수단을 필요하게 한다.

물리적 수단에 의해 매트릭스 제형으로 존재할 수 있는 활성 성분은 분해를 예방하고 일정한 유용성을 유지한다. 이 매트릭스 제형은 신체에 주입되어 활성 성분이 연속적으로 유리되는 점적의 일종으로서 남아 있다. 이런 매트릭스 제형은 당분야에 숙련된 이들에게는 공지되어 있다. 이들은 일반적으로 왁스-형, 반-고형 부형제, 예를 들면 식물성 왁스, 고분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 또는 분해성 폴리에스테르의 공중합체이다.

활성 성분의 높은 유용성은 또한 활성 물질의 이식물을 동물에 삽입함으로써 수득된다. 이식물은 동물의 몸에 삽입되어 활성 물질을 이형시킬 수 있는 모든 기구를 포함한다. 이런 이식물은 수의학 분야에서 널리 사용되고 종종 실리콘-함유고무로 구성된다. 활성 물질이 고형 고무에 분산되거나 중공 고무 몸체 내부에 위치된다. 활성 물질을 먼저 고무에 용해시킨후 고무 물질로부터 연속적으로 치료되는 동물의 체액으로 흘러나오기 때문에, 고무 이식물에 용해되는 활성 물질을 선택하도록 주의해야 한다. 이식물로부터 활성 물질이 유리되는 속도, 및 따라서 이식물이 효과적인 기간은 일반적으로 이식물의 계산(이식물 내부의 활성 성분의 양)의 정확성, 이식물의 환경 및 이식물이 제조된 중합체 배합에 의해 결정된다. 이식물을 이용한 활성 성분의 투여는 본 발명의 다른 바람직한 양태이다. 정확한 치수의 이식물은 숙주 동물의조직에서 활성 동물이 정확한 농도를 갖도록 보증하기 때문에 이런 방식으로서의 투여는 매우 경제적이고, 효과적이다. 이제 이식물은 패션화되어 몇 달동안 활성 성분을 전달시킬 수 있는 방식으로 쉽게 이식된다.

화학식 I의 화합물은 각각 약 0.01 내지 800㎎/체중㎏, 바람직하게는 약 0.1 내지 200㎎/체중㎏, 특히 약 0.5 내지30㎎/체중㎏의 투여량으로 동물에 투여되는 것이 유리하다. 투여량은 동물의 종에 따라 도일한 활성 성분에 대해서도 다양할 수 있고, 또한 한 종의 동물내에서도 동물의 중량 및 체질에 따라 다양할 수 있다. 정기적으로 숙주 동물에 투여되기에 적합한 투여량은 예를 들면 고양이의 경우 30㎎/체중㎏의 화학식 I의 화합물이고, 개의 경우, 10㎎/체중㎏의 화학식 I의 화합물이다. 투여는 유리하게는 매주 또는 특정하게는 매달 수행된다.

본 발명에 따른 조성물은 일반적으로 0.1 내지 99중량%, 바람직하게는 0.1 내지 95중량%의 화학식 I의 화합물, 및99.9 내지 1중량%, 바람직하게는 99.9 내지 5중량%의 고형물 또는 용액 보조물을 포함한다.

제형 보조제로서, 바람직하게는 경구 또는 비경구 투여 또는 이식물용 수의학 약제로서 공지된 물질이 사용될 수 있다. 다수의 예가 하기에 언급된다. 적합한 담체는 특히 충진제, 예를 들면, 당(예를 들면, 락토즈, 사카로즈, 만니톨 또는소르비톨, 셀룰로즈 제제) 또는 인산 칼륨(예를 들면 인산 삼칼슘 또는 인산수소칼륨) 및 또한 결합제(예를 들면, 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분, 겔라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈를 이용한 전분 페이스트), 또는 경우에 따라 분해제(예를들면 상기 언급한 전분, 또한 카복시메틸 전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 아가 또는 알긴산 또는 나트륨 알기네이트와 같은 이들의 염)이다. 부형제는 특히 유동조절제 및 윤활제, 예를 들면 규산, 활석, 스테아르산 또는 이들의 염(예를들면, 스테아르산 마그네슘 또는 칼슘) 또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코어는 적합한, 선택적으로는 장내, 피복으로 제공될 수 있고, 그중에서도 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이산화티탄을 포함하는농축 당용액, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물중의 피복 용액, 또는 장내 피복의 제조를 위해 적합한 셀룰로즈제제의 용액, 예를 들면 아세틸셀룰로즈 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트를 사용한다. 염료, 향료 또는 안료는 정제 또는 당의정 피복에 예를 들면 활성 성부의 상이한 투여량을 표시할 목적으로 첨가될 수 있다. 다른 경구 투영형 조성물은 젤라틴으로 제조된 건조-충진된 캡슐, 및 또한 겔라틴과 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소화제로 제조된 연질 밀봉 캡슐이다. 건조-충진된 캡슐은 예를 들면 충진제(예를 들면, 락토즈), 결합제(예를 들면, 전분) 또는 활주제(예를 들면, 활석 또는 스테아르산 마그네슘), 및 경우에 따라 안정화제와 혼합된 과립 형태로 활성 성분을포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 바람직하게는 적합한 액체, 예를 들면 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체폴리에틸렌 글리콜에 용해시키거나 현탁시켜, 여기에 안정화제를 또한 첨가할 수 있다. 그 중에서도 쉽게 먹고 씹지 않고 삼킬 수 있는 캡슐이 바람직하다. 비경구 투여에 적합한 것은 특히 수용성 형태, 예를 들면 수용성 염의 형태의 활성 성분의 또는상응하는 오일성 주사 현탁액과 같은 활성 성분의 현탁액이고, 적합한 친유성 용매 또는 비히클, 예를 들면 지방 오일(예를 들면 호마유) 또는 합성 지방산 에스테르(예를 들면 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드) 또는 점성-증가 물질(예를 들면 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 소르비톨 또는 덱스트란) 및 경우에 따라 또한 안정화제를 포함하는 수성주사 현탁액이 사용된다. 제형은 또한 다른 보조제, 예를 들면 결합체, 소포제, 점성 조절제, 안정화제 및 또한 점착제를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 당분야에 공지된 방법, 예를 들면 종래의 혼합, 과립화, 당제, 용해 또는 냉동건조 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면 경구 투여용 수의학 조성물을 활성 성분을 고형 담체와 혼합함으로써, 경우에 따라 결과로 생성된 혼합물을 과립화하고, 혼합물 또는 과립을 가공하고, 경우에 따라 또는 필요하면 적절한 부형제를 첨가하여 정제 또는 당의정 코어를 형성하여 수득될 수 있다.

본 발명의 유효성분인 화학식(I)의 화합물은 다음의 반응도식 I로 제조된다.

(반응도식 I)

일부 유도체는 알려진 방법(J. Med. Chem.,1994, 37, 1696)으로 합성하였으며, 히드라진 화합물을 알콜용매에서 산촉매를 사용하여 60 내지 90%의 수율로 합성하였다( Tetrahedron.Lett. 1994, 35, 3711).

참고예 1

3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데하이드

이소바닐린(100g, 0.66mol), 무수 탄산칼륨(136.2g, 0.99mol),

요오드화칼륨(3g), 무수 디메틸포름아미드(650mL)의 현탁액을 65℃에서 교반한 다음, 이 현탁액에 사이클로펜틸 브로마이드(127.3g, 0.85mol)을 1시간동안 천천히 적가하고, 65℃에서 1일 교반한 다음 실온으로 온도를 낮춘 후, 이 혼합액에 톨루엔(2.0L)을 투입하여 희석시킨후 1M 수산화나트륨(2x1.5L)으로 세척하였다. 얻어진 수층액을 톨루엔(0.5L)으로 추출한 후 얻어진 유기층을 증류수(2x1.5L)로 세척하였다. 유기층을 건조, 농축한 후 연갈색의 유상 표제 화합물(117g)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl3,d): 9.84(s, 1H) 7.42(m, 2H) 6.95(d, 1H, J=9Hz) 4.87(m, 1H)

3.93(s, 3H) 2.1-1.6(m, 8H)

실시예 1.

(E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 이소니코틴익히드라존

참고예 1의 화합물 0.44g(2.0 mmole)을 에탄올 30ml에 희석한 후 촉매량의 진한황산을 투입한 다음 10분간 실온에서 교반하였다. 반응용액에 이소니코틴익 하이드라자이드 0.33g을 투입한 다음 50℃에서 4.0시간 동안 교반하고 용매를 감압농축하여 얻은 잔유물을 디클로로메탄으로 희석한 후 증류수 50ml로 2회 세척하였다. 분리한 유기층을 무수초산으로 건조시키고 감압증류하여 백색 결정을 얻은 후 디클로로메탄에서 재결정하여 백색의 표제화합물 0.67g(88.450%)을 얻었다.

융점: 170~171℃

¹H NMR(DMSO-d6): 1.60(2H, m) 1.75(4H, m) 1.92(2H, m) 3.81(3H, s) 4.85(1H, m) 7.04(1H, d J=8.4Hz) 7.24(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz) 7.33(1H, d J=1.8Hz) 7.81(2H, dd, J=4.5, 1.6Hz) 8.39(1H, s) 8.78(2H, dd, J=4.5, 1.6Hz) 11.92(1H, s)

실시예 2

(E)-에틸 [(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)메틸렌]카바제이트

참고예 1의 화합물 1.00g(4.54 mmole)을 에탄올 80ml에 희석한 후 촉매량의 진한염산을 투입한 다음 10분간 실온에서 교반하였다. 반응용액에 에틸 카바제이트 0.73g을 투입한 다음 50℃에서 4.0시간 동안 교반하고 용매를 감압농축하여 얻은 잔유물을 디클로로메탄으로 희석한 후 증류수50ml로 2회 세척하였다. 분리한 유기층을 무수초산으로 건조시키고 감압증류하여 백색 결정을 얻은 후 디클로로메탄에서 재결정하여 백색의 표제화합물 1.25g(89.87%)을 얻었다.

융점: 146~147℃

¹H NMR(DMSO-d6): 1.23(3H, t, J=7.1Hz) 1.58(2H, m) 1.73(4H, m) 1.88(2H, m) 3.77(3H, s) 4.13(2H, q,J=7.1Hz) 4.80(1H, m) 6.98(1H, d J=8.4Hz) 7.07(1H, dd, J=8.4, 1.9Hz) 7.20(1H, d J=1.9Hz) 7.93(1H, s) 10.92(1H, s)

실시예 3

(E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 페닐히드라존

참고예 1의 화합물 0.50g(2.27 mmole)을 에탄올 60ml에 희석한 후 촉매량의 진한염산을 투입한 다음 10분간 실온에서 교반하였다. 반응용액에 페닐히드라진 0.34ml을 투입한 다음 50℃에서 10시간 동안 교반하고 생성된 침전물을 여과한 후 에탄올 20ml로 세척하여 백색의 표제화합물 0.63g(89.41%)을 얻었다.

융점: 138~140℃

¹H NMR(DMSO-d6): 1.60(2H, m) 1.75(4H, m) 1.92(2H, m) 3.77(3H, s) 4.85(1H, m)

6.72(1H, m) 6.95(1H, d J=8.2Hz) 7.03(2H, d, J=7.6Hz) 7.09(1H, dd, J=8.2, 1.8Hz) 7.20(2H,t) 7.26(1H, d J=1.8Hz) 7.78(1H, s) 10.12(1H, s)

실시예 4

(E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 아세틱 히드라존

참고예 1의 화합물 0.50g(2.27 mmole)을 에탄올 60ml에 희석한 후 촉매량의 진한염산을 투입한 다음 10분간 실온에서 교반하였다. 반응용액에 아세틱 히드라자이드 0.26g을 투입한 다음 25℃에서 10시간 동안 교반하고 용매를 감압농축하여 얻은 잔유물을 디클로로메탄으로 희석한 후 증류수 50ml로 2회 세척하였다. 분리한 유기층을 무수초산으로 건조시키고 감압증류하여 백색 결정을 얻은 후 디클로로메탄에서 재결정하여 백색의 표제화합물 0.59g(94.06%)을 얻었다.

융점: 155~156℃

¹H NMR(DMSO-d6): 1.58(2H, m) 1.71(4H, m) 1.88(2H, m) 2.18(3H, s) 3.78(3H, s)

4.81(1H, m) 6.99(1H, d J=8.4Hz) 7.14(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz) 7.24(1H, d J=1.8Hz) 7.88(1H, s) 11.12(1H, s)

실시예 5

(E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드(7-클로로퀴놀린-4-일)히드라존

참고예 1의 화합물 0.50g(2.27 mmole)을 에탄올 60ml에 희석한 후 촉매량의 농염산을 투입한 다음 10분간 실온에서 교반하였다. 반응용액에 7-클로로-4-히드라지노퀴놀린 0.67g을 투입한 다음 45℃에서 10시간 동안 교반하고 생성된 침전물을 여과한 후 에탄올 20ml로 세척하여 백색의 표제화합물 0.55g(61.20%)을 얻었다.

융점: 210~212℃

¹H NMR(DMSO-d6): 1.61(2H, m) 1.78(4H, m) 1.94(2H, m) 3.81(3H, s) 4.89(1H, m)

7.04(1H, d J=8.3Hz) 7.28(1H, dd, J=8.3, 1.8Hz) 7.36(1H, d J=5.2Hz) 7.42(1H, d J=1.8Hz) 7.61(1H, d) 7.86(1H, s) 8.39(1H, s) 8.44(2H, d J=9.1Hz)

실시예 6

(E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 (2-이미다졸리노)히드라존

참고예 1의 화합물 0.50g(2.27 mmole)을 에탄올 50ml에 희석한 후 촉매량의 농염산을 투입한 다음 10분간 실온에서 교반하였다. 반응용액에 히드라지노-2-이미다졸린 하이드로브로마이드 0.63g을 투입한 다음 45℃에서 8.0시간 동안 교반하고 용매를 감압농축하여 얻은 잔유물을 디클로로메탄으로 희석한 후 증류수 50ml로 2회 세척하였다. 분리한 유기층을 무수초산으로 건조시키고 감압증류하여 연노랑색의 유상물을 얻은 후 플래쉬 크로마토그래피(실리카젤: 전개액 7.5% 메탄올-디클로로메탄)로 정제하여 백색의 표제화합물 0.45g(65.56%)을 얻었다.

융점: 87~90℃

¹H NMR(DMSO-d6): 1.61(2H, m) 1.72(4H, m) 1.89(2H, m) 3.70(4H, s) 3.79(3H, s)

4.89(1H, m) 7.01(1H, d J=8.4Hz) 7.24(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz) 7.44(1H, d J=1.8Hz) 8.06(1H, s)

실시예 7

(E)-2-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)메틸렌]히드라진카르복스아미드

참고예 1의 화합물 0.50g(2.27 mmole)을 시작물질로 하여 실시예 6과 같이 반응을 진행하여 백색의 표제화합물 0.47g(74.66%)을 얻었다.

융점: 144~146℃

¹H NMR(DMSO-d6): 1.58(2H, m) 1.71(4H, m) 1.89(2H, m) 3.76(3H, s) 4.92(1H, m)

6.44(2H, brs) 6.93(1H, d J=8.3Hz) 7.09(1H, dd, J=8.3, 1.9Hz) 7.36(1H, d J=1.9Hz) 7.75(1H, s) 10.08(1H, s)

실시예 8

(E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 (2-니트로페닐)히드라존

참고예 1의 화합물 0.50g(2.27 mmole)을 시작물질로 하여 실시예 3과 같이 반응을 진행하여 적황색의 표제화합물 0.63g(78.09%)을 얻었다.

융점: 135℃ 분해

¹H NMR(DMSO-d6): 1.61(2H, m) 1.77(4H, m) 1.94(2H, m) 3.80(3H, s) 4.88(1H, m)

6.89(1H, m) 7.03(1H, d J=8.4Hz) 7.22(1H, dd, J=8.4, 1.9Hz) 7.35(1H, d J=1.9Hz) 7.66(1H, t J=1.6Hz) 7.95(1H, d J=8.7Hz) 8.11(1H, dd J=8.5, 1.4Hz) 8.39(1H, s) 11.15(1H, s)

실시예 9

(E)-2-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)메틸렌]히드라진카르보티오아미드

참고예 1의 화합물 1.00g(4.54 mmole)을 시작물질로 하여 실시예 6과 같이 반응을 진행하여 백색의 표제화합물 0.94g(70.57%)을 얻었다.

융점: 112~114℃

¹H NMR(DMSO-d6): 1.57(2H, m) 1.71(4H, m) 1.88(2H, m) 3.76(3H, s) 4.91(1H, m)

6.44(2H, brs) 6.93(1H, d J=8.4Hz) 7.09(1H, dd, J=8.4, 1.9Hz) 7.36(1H, d J=1.9Hz) 7.74(1H, s) 10.06(1H, s)

실시예 10

(E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 (4-클로로페닐)히드라존

참고예 1의 화합물 1.50g(6.81 mmole)을 시작물질로 하여 실시예 6과 같이 반응을 진행하여 백색의 표제화합물 1.65g(70.26%)을 얻었다.

융점: 133~135℃

¹H NMR(DMSO-d6): 1.60(2H, m) 1.76(4H, m) 1.91(2H, m) 3.78(3H, s) 4.86(1H, m)

6.97(1H, d J=8.4Hz) 7.04(2H, dd J=6.8, 2.1Hz) 7.12(1H, dd, J=8.4, 1.9Hz) 7.24(2H, dd J=6.8, 2.1Hz) 7.27(1H, d J=1.9Hz) 7.87(1H, s) 10.27(1H, s)

실시예 11

(E)-2-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)메틸렌]히드라진카르보닐메틸(트리메틸)암모니움 클로라이드

참고예 1의 화합물 1.50g(6.81 mmole)과 (카르복시메틸)트리메틸암모니움 클로라이드 히드라자이드 1.03g을 시작물질로 하여 실시예 3과 같이 반응을 진행하여 백색의 표제화합물 1.73g(68.68%)을 얻었다.

융점: 178~179℃

¹H NMR(DMSO-d6): 1.60(2H, m) 1.73(4H, m) 1.90(2H, m) 3.30(9H, s) 3.79(3H, s)

4.33(2Ha, s) 4.79(2Ha, s) 4.84(1H, m) 7.03(1H, d J=8.4Hz) 7.23(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz) 7.29(1H, d J=1.8Hz) 8.01(1Ha',s) 8.26(1Ha', s) 12.05(1H, brs)

실시예 12

(E)-N-(1,4-옥사진-4-일)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐메탄이민

참고예 1의 화합물 5.0g(22.7 mmole)을 에탄올 50ml에 희석한 후 10분간 실온에서 교반한 다음 반응용액에 N-아미노모폴린 2.91ml을 투입하였다. 반응용액을 25℃에서 14시간 동안 교반하고 생성된 침전물을 여과하고 에탄올 20ml로 세척한 다음 백색의 고형물을 이소프로필에테르에서 재결정하여 표제화합물 6.37g(92.19%)을 얻었다.

융점: 108~109℃

¹H NMR(DMSO-d6): 1.56(m, 2H) 1.70(m, 4H) 1.88(m, 2H) 3.03(m, 4H) 3.67(m, 7H)

4.77(m, 1H) 6.88(d, 1H) 7.04(dd, 1H) 7.18(d, 1H) 7.62(s, 1H)

실시예 13

(E)-N-피페리디노-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐메탄이민

참고예 1의 화합물 0.50g(2.27 mmole)과 N-아미노피페리딘 0.31ml을 시작 물질로 하여 실시예 12와 같이 반응을 진행하여 백색의 표제화합물 0.65g(94.68%)을 얻었다.

융점: 81~82℃

¹H NMR(DMSO-d6): 1.52(m, 4H) 1.67(m, 8H) 1.90(m, 2H) 3.04(m, 4H) 3.70(s, 3H)

4.76(m, 1H) 6.89(d, 1H) 7.04(dd, 1H) 7.18(d, 1H) 7.57(s, 1H)

실시예 14

(E)-2-[(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)메틸렌]히드라진카르복스이미다미드

참고예 1의 화합물 1.50g(6.81 mmole)과 아미노구아니딘 염산염 0.73g을 시작물질로 하여 실시예 6과 같이 반응을 진행하여 백색의 표제화합물 1.60g(85.02%)을 얻었다.

융점: 100~103℃

¹H NMR(DMSO-d6): 1.62~1.64(2H, m) 1.74~1.78(4H, m) 1.94~1.97(2H, m) 3.84(3H, s) 4.95~4.98(1H, m) 7.05(1H, d J=8.4Hz) 7.33(1H, dd, J=8.4, 2.0Hz) 7.54(1H, d J=1.9Hz) 7.7(1H, brs) 8.36(1H, s) 11.69(1H, s)

실시예 15

(E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 (2-피리디닐)히드라존

참고예 1의 화합물 0.80g(3.63 mmole)과 2-히드라지노피리딘 0.39g을 시작 물질로 하여 실시예 6과 같이 반응을 진행하여 백색의 표제화합물 0.96g(84.89%)을 얻었다.

융점: 142~143℃

¹H NMR(DMSO-d6): 1.58~1.61(2H, m) 1.71~1.76(4H, m) 1.89~1.94(2H, m) 3.77(3H, s) 4.84~4.87(1H, m) 6.73~6.74(1H, m) 6.97(1H, d J=8.3Hz) 7.10(1H, dd, J=8.3, 1.8Hz) 7.20(1H, d J=8.4Hz)7.27(1H, d J=1.8Hz) 7.62~7.63(1H, m) 7.94(1H, s) 8.09(1H, dd J=4.9, 1.0Hz) 10.67(1H, s)

실시예 16

(E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 (2-카르복시페닐)히드라존

참고예 1의 화합물 0.80g(3.63 mmole)과 2-히드라지노벤조산 염산염 0.66g을 시작 물질로 하여 실시예 6과 같이 반응을 진행하여 백색의 표제화합물 1.05g(81.57%)을 얻었다.

융점: 174~176℃

¹H NMR(DMSO-d6): 1.59~1.60(2H, m) 1.71~1.76(4H, m) 1.92~1.93(2H, m) 3.78(3H, s) 4.85(1H, m) 6.78(1H, dd J=7.0, 1.0Hz) 6.99(1H, d J=8.4Hz) 7.20(1H, dd, J=8.4, 1.9Hz) 7.32(1H, d J=1.9Hz) 7.50(1H, dd J=7.0, 1.6Hz) 7.68(1H, dd J=8.5, 0.8Hz) 7.84(1H, dd J=8.0, 1.4Hz) 8.05(1H, s) 8.79(1H, d J=4.9Hz) 11.17(1H, s)

실시예 17

(E)-3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 (4-트리플로로메틸피리미딘-2-일)히드라존

참고예 1의 화합물 0.80g(3.63 mmole)과 2-히드라지노-4-(트리플로로메틸)피리미딘 0.63g을 시작물질로 하여 실시예 6과 같이 반응을 진행하여 백색의 표제화합물 1.10g(79.62%)을 얻었다.

융점: 73~75℃

¹H NMR(DMSO-d6): 1.58~1.59(2H, m) 1.72~1.76(4H, m) 1.89(2H, m) 3.79(3H, s)

4.81~4.84(1H, m) 7.01(1H, d J=8.4Hz) 7.19(1H, dd, J=8.4, 2.0Hz) 7.21(1H, d J=4.9Hz) 7.27(1H, d J=2.0Hz) 8.11(1H, s) 8.79(1H, d J =4.9Hz) 1.67(1H, s)

하기 실험예는 상기 개시된 본 발명을 예시하지만, 어떤 방식으로든 이를 제한하지 않는다. 온도는 섭씨이다.

실험실시예

제형 실시예

실험실시예 1: 정제

조성물(1000 정제당)

활성 성분Ⅰ	25g
락토즈	100.7g
밀 전분	6.25g
폴리에틸렌 글리콜 6000	5.0g
활석	5.0g
스테아르산 마그네슘	1.8g
탈미네랄 수	적량

제조:

모든 고형 성분을 먼저 0.6㎜ 메쉬 크기의 체에 통과시킨다. 그런 다음, 활성 성분, 락토즈, 활석 및 전분의 절반을 혼합한다. 전분의 다른 절반을 40㎖의 물에 현탁시키고 현탁액을 100㎖의 물종의 비등하는 폴리에틸렌 글리콜의 용액에 첨가한다. 결과로 생성된 전분 페이스트를 주 성분에 첨가하고 혼합물을 과립화하며, 필요한 경우 물을 첨가한다. 과립을35℃에서 하룻밤 건조시키고 1.2㎜ 메쉬 크기의 체를 통과시키고 스테아르산 마그네슘과 혼합시키고 압축하여 약 6㎜ 메쉬 크기의 양쪽이 오목한 정체를 형성한다.

실험실시예 2: 정제

조성물(10000 정제당)

활성 성분Ⅰ	180.0g
락토즈	280.8g
감자 전분	274.7g
스테아르산	10.0g
활석	217.0g
스테아르산 마그네슘	2.50g
콜로이드성 실리카	32.0g
에탄올	적량

활성 성분의 혼합물, 락토즈 및 200g의 감자 전분을 스테아르산의 에탄올 용액으로 가습시키고 체를 통과시켜 과립화시킨다. 과립을 건조시킨 후에, 감자 전분의 나머지, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 실리카를 거기에 첨가하고, 혼합물을 압축하여 정제를 형성하고, 각각은 0.1g의 중량이고 경우에 따라 투여량의 더 미세한 조절을 위해 파단 노치를 제공할 수 있다.

실험실시예 3: 캡슐

조성물(1000 캡슐당)

활성 성분Ⅰ	20.0g
락토즈	249.8g
겔라틴	2.0g
옥수수전분	10.0g
활석	15.0g
물	적량

활성 성분을 락토즈와 혼합시키고 혼합물을 겔라킨의 수용액으로 균일하게 가습시키고 1.2 내지 1.5㎜의 메쉬 크기를 갖는 체를 통과시켜 과립호시킨다. 과립을 건조된 옥수수 전분 및 활석을 혼합시키고, 300㎎의 부분을 경질 겔라틴 캡슐(크기 1)에 도입시킨다.

실험실시예 4: 프리믹스(사료 첨가제)

0.15중량%의 활성 성분 I 및 4.84중량%의 제 2인산 칼슘, 점토, 에어로실, 카보네이트 및 쵸크를 균질해질 때까지 95중량%의 동물 사료와 혼합한다.

실험실시예 5: 프리믹스(사료 첨가제)

0.40중량%의 활성 성분 I 및 5.00중량%의 에어로실/쵸크(1:1)을 균질해질 때까지 94.59중량%의 시판되는 건조 사료와 혼합한다.

실험실시예 6: 유화성 농축물

20중량%의 활성 성분 I을 용액이 완전히 균질화될 때까지 20중량%의 유화제(알킬아릴 폴리글리콜 에테르와 알킬아릴 폴리설포네이트의 혼합물) 및 59중량%의 적합한 용매와 혼합한다. 바람직한 농도의 유화액은 물로 희석하여 수득할 수 있다.

실험실시예 7: 가용성 분말

25중량%의 활성 성분 I, 2.5중량%의 나트륨 라우릴 설페이트, 3중량%의 콜로이드성 실리카겔 및 59중량%의 우레아를 혼합하고 균질해질 때까지 함께 분쇄한다.

다른 생물학적 활성 물질, 또는 활성 성분에 대해 중성 행동을 갖고 치료되는 숙주 동물에 해로운 효과를 미치지 않는 첨가제, 또는 광물성 염 또는 비타민을 개시한 조성물에 첨가할 수 있다.

생물학적 실시예(달리 언급되지 않으면 %는 중량%이다)

실험실시예 8: 안실로스토마 카니늄 및 크테노세팔리데스 펠리스에 대한 동시 활성

시험 동물로서, 7 내지 10.5㎏의 체중을 갖는 2 내지 3년생 개 3마리(1마리는 암컷, 2마리는 수컷)를 사용한다. 비교용동물로서, 7.5 내지 10㎏의 체중을 갖는 2 내지 4년생의 개 3마리(1마리는 암컷, 2마리는 수컷)를 사용한다. 모든 동물은 자연적으로 안실로스토마 카니늄에 감염되어 있다. 10㎎/체중㎏의 체중의 루페누론 및 0.5㎎/체중㎏의 밀베마이신 옥심을 포함하는 겔라틴 캡슐을 투여한 직후, 각각의 시험 동물을 20마리의 크테노세팔리데스 펠리스(16마리의 암컷 및 4마리의 수컷 벼룩) 종의 20마리의 벼룩으로 목 부위에서 감염시킨다. 비교용 동물은 임의의 활성 물질을 투여하지 않고 동일한 방식으로 동시에 크테노세팔리데스 펠리스로 감염시킨다. 시험 기간동안 벼룩 알을 매일 수집하고 배양하여 생활성을 결정한다. 시험 동물과 대조용 동물에서 분비된 벌레의 수를 비교하여 체내기생충을 제 1평가한다. 치료한지 며칠뒤에 벌써 시험동물에서의 벼룩 알의 부화 및 성숙은 벼룩의 발육이 완전히 억제된다. 생검은 시험 동물에서의 벌레가 전혀 없음을 나타낸다. 비처리된 동물에서는 벼룩 알이 발육할 수 있는 능력 및 내장관내의 벌레의 수의 감소가 발견되지 않았다.

실험실시예 9: 크테노세팔리데스 펠리스 및 디로필라리아 이미티스에 대한 동시 활성

실험 동물로서, 7.5 내지 10.2㎏의 체중을 갖는 2 내지 4년생의 개 3마리(1마리는 암컷, 2마리는 수컷)를 사용한다. 비교용 동물로서, 7.0 내지 10.1㎏의 체중을 갖는 2 내지 4년생의 개 3마리(1마리는 암컷, 2마리는 수컷)를 사용한다. 시험 동물을 감염된 모기(아에데스 에어깁티(Aedes aegypti)로부터 수득된 디로필라리아 이미티스의 40개의 감염성 애벌레(제 3애벌레 단계)로 피하 감염시킨다. 30일후에, 시험동물에 10㎎/체중㎏의 루페누론 및 0.5㎎/체중㎏의 밀베마이신 옥심을 포함하는 겔라틴 캡슐을 투여한 직후, 각각의 시험 동물을 20마리의 크테노세팔리데스 펠리스(16마리의 암컷 및 4마리의 수컷 벼룩) 종의 20마리의 벼룩으로 목 부위에서 감염시킨다. 비교용 동물은 임의의 활성 물질을 투여하지 않고 동일한 방식으로 동시에 디로필라리아 이미티스 및 크테노세팔리데스 펠리스로 감염시킨다. 치료한지 며칠뒤에 벌써 시험동물에서의 벼룩 알의 부화 및 성숙한 벼룩의 발육이 완전히 억제된다. 감염시킨지 200일후의 생검에서 성숙한 견사상층은 더 이상 시험 동물의 폐 및 심장에서 발견되지 않는다. 비처리된 대조군에서는 평균적으로 시험 동물당 20마리의 디로필라리아 이미티스 성체가 발견된다.

Claims (1)

1. 구충 유효량의 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유함을 특징으로 하는 구충제 조성물:

   (I)

   상기식에서,

   R1는 C1-C7알킬 또는 C3-C7사이클로알킬;

   R2는 -H, -OH, -C1-C5알킬 또는 -CH2CH2C(=O)NH2이고;

   R3 또는 R4는 각각 독립적으로 i) -H, ⅱ) C1-C7알킬, ⅲ) -C(=X)-R5, ⅳ) 할로겐, C1-C6알콕시, 니트릴, 트리플루오로메틸, C1-C6알킬 및 카르복실산기 중에서 1개 또는 2개가 선택적으로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 페닐기, 또는 ⅴ) 산소, 황 또는 질소를 함유하는 C3-C4로 직접 연결된 고리화합물이고;

   X는 O, S 또는 N-R5 이고;

   R5는 i) -C1-C7알킬, ⅱ) -NHR6 또는 ⅲ) 할로겐, 니트릴, 트리플로로메틸, C1-C6알킬 또는 카르복실산기가 선택적으로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미딜 또는 페닐기이고;

   R6는 -H, -OH, -C1-C5알콕시, -C1-C5알킬, 피리딜 또는 페닐기이다.