KR100236586B1 - 가축에서 벼룩을 방제하기 위한 1-(n-(할로-3-피리딜메틸))-n-메틸아미노-1-알킬아미노-2-니트로에틸렌 유도체 - Google Patents

가축에서 벼룩을 방제하기 위한 1-(n-(할로-3-피리딜메틸))-n-메틸아미노-1-알킬아미노-2-니트로에틸렌 유도체 Download PDF

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토마스 프리델
에릭 윌리엄 모이세스
올리비에르 티넴바르트
페터 마이넨피쉬
라우렌츠 그셀
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더블류. 하링, 지. 보이롤
노바티스 아게
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Abstract

가축, 특히 개 및 고양이에서 벼룩을 방제하기 위한 방법에 사용하기 위한 하기 일반식(I)의 화합물:
상기식에서, Hal은 플루오르, 염수, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐이고, R1은 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬이며; R2는 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬이고; 또 R3은 수소 또는 C1-C6알킬임.
전신투여가 바람직하다. 일반식(I)의 화합물은 숙주 동물의 소화관 또는 숙주 동물의 피를 통하여 벼룩에 대해 유효량으로 투여되므로 전신적으로 가축, 특히 개 또는 고양이에게 작용한다.

Description

[발명의 명칭]
가축에서 벼룩을 방제하기 위한 1-(N-(할로-3-피리딜메틸))-N-메틸아미노-1-알킬아미노-2-니트로에틸렌 유도체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 가축, 특히 개 및 고양이에게 전신투여하여 벼룩을 방제하는 방법에 사용하기 위한 하기 일반식(I)의 1-[N-(할로-3-피리딜메틸)]-N-메틸아미노-1-알킬아미노-2-니트로에틸렌 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 벼룩에 대한 유효량의 상기 화합물을 숙주 동물의 소화관 또는 피를 통하여 상기 가축, 예컨대 개 또는 고양이에게 전신 투여함으로써 개 및 고양이의 감염을 억제하는 방법에 관한 것이다.
도입부에서 말한 1-[N-(할로-3-피리딜메틸)]-N-메틸아미노-1-알킬아미노-2-니트로에틸렌 유도체는 하기 일반식(I)의 화학구조를 갖는다:
상기식에서, Hal은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐이고, R1은 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬이며; R2는 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬이고; 또 R3은 수소 또는 C1-C6알킬임.
벼룩에 대한 우수한 활성때문에, 하기 범주에 드는 하기 일반식(I)의 화합물이 바람직하다:
그룹 a): Hal이 6-위치에 있는 일반식(I)의 화합물. Hal이 플루오르, 염소 또는 브롬, 특히 염소인 화합물이 특히 바람직하다.
그룹 b): R1이 수소, C1-C3알킬 또는 C3-C6시클로알킬, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸이거나 시클로프로필, 특히 에틸인 일반식(I)의 화합물.
그룹 c): R2가 C1-C3알킬 또는 시클로프로필, 특히 메틸인 일반식(I)의 화합물.
그룹 d): Hal이 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐이고, R1이 수소, 메틸, C3-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬이고 또 R2가 수소 또는 C1-C6알킬인 일반식(I)의 화합물.
그룹 (a) 내지 (d)중, R3이 수소인 화합물이 가장 바람직하다.
벼룩에 대한 우수한 전신작용 때문에, 1-[N-(6-클로로-3-피리딜메틸)]-N-에틸아미노-1-메틸아미노-2-니트로에틸렌 화합물 및 그의 유사 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 범위내에서, 지시된 탄소원자수에 따라서 용어 “알킬”은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이차부틸, 삼차부틸, 이소부틸등과 같은 직쇄 및 측쇄 기를 의미하는 것으로 이해될 수 있다. 이후 Hal은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 플루오르, 염소 또는 브롬, 특히 염소를 의미한다. 지시된 탄소원자의 수에 따라서, 시클로알킬 그자체 또는 치환기의 일부인 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실등이고, 시클로프로필이 특히 바람직하다.
일반식(I)의 범위내에 드는 구조 유형의 화합물 및 그의 제조방법은 EP-0 302 389호에 기재되어 있다. 일반식(I)의 화합물은 EP-0 302 389호에 기재된 방법에 따라서 또는 기재된 화합물과 유사하게 제조할 수 있다. 상기 문헌에는 상술한 대표류가 그룹으로 예시되어 있지 않지만 선택적인 하부그룹을 구성하는 광범위한 종류의 화합물이 기재되어 있다. EP-0 302 389호에 기재된 화합물류는 살충제 및 살비제로서 기재되어 있다. 식물 침해 곤충 및 진드기에도 바람직하게 적용될 수 있다. 벼룩에 대한 활성에 대한 언급은 전혀 없다.
EP-0 302 833호에도 마찬가지로 상기 일반식(I)의 화합물과 구조적으로 유사하거나 또는 구조적으로 어느 정도 중복되는 화합물 그룹이 기재되어 있다. 특별히 기재된 화합물과 일반식(I)의 화합물의 기본적인 구조차이는 전자가 비치환 피리딜 기를 갖고 있는 것에 비하여 일반식(I)의 화합물은 피리딜 라디칼에서 일-할로겐 치환되어 있는 점이다. EP-0 302 833호에 기재된 화합물은 해충 방제에 유용한 활성성분이고 온혈 동물이나 식물에 의해 잘 허용되며 동물 및 식물내 또는 위에 존재하는 해충을 방제하기에 적합한 것으로 기재되어 있다. 동물 침해 곤충중에서 특히 시포나프테라(벼룩목)에 대한 작용이 특히 중요하다.
놀랍게도, 상술한 일반식(I)의 화합물의 경우, 할로겐 원자를 피리딜 라디칼에 도입하면 예기치 않게 벼룩에 대한 활성이 현저히 개선된다는 것이 최근 밝혀졌다. 이는 본 발명에 따른 주요 화합물과 종래 기술에 의해 수득한 구조적으로 가장 유사한 화합물을 비교함으로써 분명히 알 수 있다. 관련 대조 데이타는 생물학적 실시예에 제시되어 있다.
일반식(I)의 화합물이 나타내는 벼룩에 대한 우수한 활성은 여태까지 가축 및 애완동물, 특히 개 및 고양이의 벼룩 감염에 대한 적합한 해결책이 없어 수의사나 동물 소유주에게 골치거리였던 것을 생각해 볼때 아주 중요한 것이다.
벼룩의 생활주기가 복잡하기도 하고 또 특히 다양한 벼룩 단계의 서식지에 활성 화합물을 투여하는 것으로 실시되는 대부분의 공지방법으로는 질병을 전염시킬 뿐만 아니라 불쾌한 알레르기를 유발하기도 하는 아주 골치거리인 이들 기생충을 아주 만족스럽게 방제할 수가 없었다. 벼룩의 복잡한 생활 주기 덕분에 상기 방제 과정은 너무 힘들고 또 실제로 모든 서식지를 방제할 수가 없기 때문에 믿을만 하지 못하다.
예컨대 일반적으로 벼룩 방제 조성물을 숙주 동물의 털에 투여하는 것에 의해 실시되는 털에 있는 벼룩 성충을 처리하기 위한 방제 방법은 동물의 털에서 살 뿐만 아니라 마루, 카펫, 동물의 기숙장소, 의자, 정원 및 감염된 동물이 접촉한 다른 장소에서 사는 다양한 벼룩 유충 단계를 방제할 수 없다. 고양이 및 개에 있는 벼룩 성충(스테노세팔리데스 펠리스(Ctenocephalides felis) 및 스테노세팔리데스 카니스(Ctenocephalides canis))은 주로 숙주 고양이 또는 숙주 개의 털에서 산다. 이들은 숙주 동물의 피를 먹고 살며 자신의 알을 털에 낳는다. 그러나 이들 알은 스스로 달라붙어 있지 못하기 때문에 일반적으로 곧 떨어져서 마루, 카펫, 개 또는 고양이의 바구니, 동물이 사용한 의자, 정원, 마당등에서 발견된다.
이는 애완동물이 살고 있는 모든 영역이 2일 내에 유충으로 되는 벼룩 알로 감염됨을 의미한다. 유충은 각기 3일 정도 지속되는 분명한 3단계 발육단계를 갖는다. 마지막 단계에서 유충은 고치를 지어 번데기로 된다. 바람직한 조건하에서, 즉 33℃ 및 65%의 상대습도에서, 알에서 부터 번데기 까지의 변태가 약 8 내지 10일간 진행된다. 약 8일이 더 지난 후, 충분히 형성된 어린 벼룩은 여전히 마루, 카펫, 기숙장소, 의자등에 있는 고치에서 발육한다. 어린 벼룩 성충은 자신이 살아갈 수 있는 숙주 동물의 존재를 감지할 때 까지 그자리에 존재한 다음 고치로 부터 부화되어 숙주 동물로 이동한다. 따라서 알이 숙주 동물을 재감염시킬 수 있는 어린 벼룩 성충으로 발육하는데에는 적어도 3주가 걸린다.
그러나 어린 벼룩은 수개월간, 가능하게는 일년 까지는 고치에서 잔류할 수 있다. 한편, 덜 바람직한 조건하에서는 알에서 부터 어린 벼룩 성충으로 까지 발육하는데 4 내지 5개월이 소요된다. 성적으로 성숙해져서 번식하기 위해서 벼룩은 피를 먹이로 필요로하고 이 피는 적합한 숙주 동물로 부터 취해져야한다. 일반적으로 숙주 동물에 살고 있는 벼룩 성중의 배설물로 부터 수득될 수 있다. 이들 배설물은 다량의 소화되지 않은 피를 함유한다.
숙주 동물과는 별도로 진행되는 긴 생활주기는 숙주 동물상에 있는 벼룩을 성공적으로 방제하는데 있어 중요한 영향력을 갖고 있다.
숙주 동물의 털에 있는 벼룩만이 아주 신속하고 성공적으로 방제될 수 있을 때에만, 즉 모든 벼룩 성충이 적합한 활성성분에 의해 아주 단시간내에 치사될 때에만, 개 또는 고양이는 생존 공간에서 새로이 부화된 어린 벼룩에 의해 재감염될 위험으로부터 보호된다.
개 및 고양이가 벼룩에 감염되면 치료받아야하는 동물 뿐만 아니라 그 동물의 소유주에게도 불유쾌한 반응을 유발한다. 이러한 장애는 국부적인 가려움증 또는 따끔거림을 유발하여 흔히 심하게 긁게된다. 다수의 동물은 벼룩의 배설물에 알레르기 반응하여 동물 몸체상에 쏘인 자리 주변이 아주 가렵고 피부 딱지가 생기게된다. 이들 피부 변화는 흔히 약 3 ㎜ 이상의 직경을 가지며 동물을 물게만들고 또 부비게하여 털이 군데군데 빠지게된다.
더구나 벼룩에 감염된 동물은 벼룩에 의해 매개되는 촌충의 일종인 디필리듐(dipylidium)에 감염될 위험에 노출된다.
벼룩 감염은 감염된 동물에게도 고생일 뿐만 아니라 동물 소유주도 그의 애완동물이 아파하고 고통스러워하는 보통 때와는 다른 행동을 나타내는 것을 보고 애완동물을 도와주어야 하기 때문에 동물 소유주에게도 불유쾌한 일이다. 더우기 소유주가 감염된 동물을 키우는 것을 포기하거나, 또는 감염동물이 죽거나 또는 일시적으로 다른 환경으로 보내지면, 적합한 숙주 동물의 부재가 길어지는 경우, 마루에서 새로이 부화된 벼룩은 비록 사람의 피를 먹이로 해서 살아 갈 수는 없지만 사람을 감염시키게되므로 동물 소유주도 불유쾌하게된다. 개 또는 고양이가 있더라도 동물의 소유주는 벼룩에 물릴 수 있다.
또한 개 및 고양이 벼룩 또는 이들의 배설물은 어떤 사람의 경우에서는 알레르기와 유사한 피부 장애를 유발하게되어 많은 경우 그 애완동물을 포기해야되는 수가 있다. 따라서 개 및 고양이에서 효과적인 벼룩방제에 대한 요청은 수세기에 걸쳐 있어 왔다.
종래에 다수의 방제방법이 공지되어 있지만, 이들은 여러가지 결점을 갖고 있다. 예컨대 표면이 살충제가 입혀진 벼룩빗을 사용하면, 동물의 소유주는 대안없이 동물을 열심히 빗질할 수 밖에 없고 이는 흔히 동물의 크기에 따라서 수분 내지 한시간이 걸리는데 모든 동물이 그 시간 동안 잘 견디는 것은 아니다. 더구나 모든 동물 소유주가 빗질을 할 만한 시간을 할애할 준비가 되어 있는 것도 아니다. 벼룩 방지 샴푸를 사용하는 것은 성공적이지 못한데 이는 대부분의 고양이 및 많은 경우 개들을 강제로 목욕시켜야 하므로 물 및 활성성분을 쏟을 수 있고 또 이를 깨끗이 씻어내야 하기 때문이다. 또한 이러한 목욕 처리의 효과는 기껏해야 일주일 정도 지속되므로 힘든 과정을 반복해야한다. 침지 또는 린스를 사용하는 경우에도 동일하거나 또는 유사한 문제가 예상될 수 있다. 분말을 살포하는 것은 동물의 전체 털 표면을 균일하게 처리하는데 수분이 걸리기 때문에 동물의 저항없이 실시하기가 곤란하고 또 살포제의 일부가 불가피하게 동물의 입, 코 및 눈으로 들어가게된다. 주의깊게 도포한다 하더라도 동물 및 사람이 분말을 전혀 들어마시지 않는다고 보장하지 못한다. 또한 사람은 많든 적든 조성물과의 접촉을 피할 수 없다.
분무하는 경우, 대부분의 동물, 특히 고양이가 도망가거나 또는 분무하는 소리만으로도 공격적으로 반응하기 때문에 많은 사람들이 놀라게되는 수가 있다. 또한 분무는 대기중에 미세하게 분산되어 사람 및 동물에 의해 흡입되는 결점 이외에 분말 살포에서 열거한 모든 결점을 가지고 있다. 벼룩은 벼룩 칼러라고 불리는 방법에 의해 방제되는데 이의 효과는 일시적으로 우수하다. 이 처리는 도포영역이 지역적으로 제한되는 결점을 갖고 있다. 목부위 및 가슴 부위에서 치사 작용은 일반적으로 100%이지만, 몸에서 떨어진 부위에서는 거의 영향을 받지 않는다. 또한 이들 칼러는 제한된 시간 동안만 활성이다. 더우기 칼러는 대부분 보기에 흉할 뿐아니라 동물을 괴롭힐 수 있다. 최근에는 종래의 칼러에 달릴 수 있는 메달이 시판되고 있는데 이는 효과적인 것으로 예상된다. 이들은 외관상으로는 보기에 괜찮지만, 이들 메달은 동물의 털과의 접촉이 불충분해서 그 작용이 만족스럽지 않다. 몇몇 벼룩 방지 유기인 화합물은 점적 배합물로 시판되므로 동물의 털의 한정된 영역에 도포될 수 있다. 이들은 일반적으로 벼룩 성충에 대하여 양호한 단기간 활성을 갖고 있지만, 사용된 조성물은 문제거리가 되는 독성 특성을 갖고 있다. 몇몇 유기인 화합물은 경구적으로 투여되었지만, 이들은 안전면에서 엄격한 제한을 가해야하고 또 다른 유기인 화합물과 동시에 투여되지 않아야한다.
벼룩 성충을 치사시키기 위한 종래의 방법은 감염된 숙주 동물을 처리시킬 때 사용자의 인내심과 기술에 주로 의존하기 때문에 불만족스런 결과를 초래할 수 있다고 볼 수 있다. 현재의 조성물의 성공여부는 동물의 소유주인 사용자가 활성성분을 숙주 동물에 투여하는 빈도 및 철저함에 따라 또 사용자가 숙주 동물이 살고 있는 주변환경을 소독하는 철저함에 달려있다. 종래의 방법은 비교적 비싸고, 시간 소모적이며 장시간 동안에 성공적이지 않다. 단기간 동안에는 종래의 조성물을 사용하여도 확실히 방제할 수 있다.
종래의 방법 및 조성물의 경우에서 아직 확실하게 고려되지 않은 것은 벼룩의 특이한 생활주기로 인하여, 마루 및/또는 동물의 주변에 있는 벼룩 알, 벼룩 유충 및 어린 벼룩 성충과의 접촉을 피할 수 없기도 하고 또 많은 애완동물이 감염된 동일 종과 끊임없이 접촉하게 되기 때문에 개 및 고양이가 반복해서 새로운 벼룩에 의해 재감염된다는 사실이다.
끊임없이 재감염되는 것은 종래의 조성물을 사용하여서는 방제하기가 부적합하고 다량의 소독제를 사용하여야만 예방가능하다.
놀랍게도 일반식(I)의 화합물을 활성성분으로 사용하고 또 특정 전신투여 방법을 이용하는 것에 의해, 벼룩 성충을 아주 신속하고도 완벽하게 제거하므로 벼룩의 생활 주기를 차단함으로써 벼룩의 복잡한 발육 주기를 방해할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이들 화합물은 숙주 동물에 전신적으로 투여되면, 즉 경구적, 비경구적, 피하, 근육내 또는 정맥으로 투여되면 우수한 벼룩 방제활성을 나타내므로, 숙주 동물이 살고 있는 영역에서 모든 유충 단계가 치사될 때 까지 이들 화합물을 특정 주기별로 투여함으로써 상술한 해로운 연속적 재감염 주기를 차단시킬 수 있다. 벼룩이 치사되어 그 번식이 예방되면, 유충단계는 성숙될 수 없어 더 이상 숙주 동물을 감염시킬 수 없게되므로 개 및 고양이의 생활영역에는 장기간 동안 벼룩이 없게 된다. 오직 한가지 불가피한 재감염원은 감염된 동일 종과의 접촉인데 이 또한 장기간 동안 처리하는 것에 의해 100% 배제될 수 있다. 그러나 나머지 위험은 그리 중요하지 않다.
벼룩에 대한 유효량의 일반식(I)의 화합물을 경구투여, 비경구적 투여 또는 이식물을 통해 투여함으로써 고양이 및 개와 같은 가축의 벼룩감염을 현저히 감소시키거나 또는 완전히 예방할 수 있다는 것이 최근 밝혀졌다.
그러나 본 발명과 관련하여 놀라운 것은 활성성분을 비교적 저농도로 숙주 동물에 투여하여도 충분한 활성이 달성될 수 있고 또 위장관을 통하거나 벼룩이 섭취하는 피를 통한 우회경로에 의해서도 목적하는 벼룩 성충에 도달할 수 있는 점이다. 활성 성분을 전신 투여하면 벼룩 성충을 거의 모두 치사시키기 때문에, 벼룩을 박멸시킬 수 있다. 이러한 활성성분의 전신투여와 더불어 숙주동물의 생활영역을 소독하는 것과 같은 부수하는 조처를 취하면 벼룩문제를 보다 신속하게 제거할 수 있지만, 이러한 부수적인 조처를 실시하지 않더라도 수주 또는 수개월 동안에 벼룩의 수가 완전히 감소되거나 또는 최소로 된다.
일반식(I)의 화합물은 벼룩알로 부터 부화된 벼룩 유충이 벼룩의 배설물을 먹고 살기 때문에, 벼룩 성충의 배설물에 의존하는 한 벼룩 유충 단계에 대해 활성을 나타낸다. 그러나 벼룩의 배설물은 다량의 소화되지 않은 숙주동물의 피를 포함하므로 발육하는 벼룩의 단백질원으로 작용한다. 그러나 일반식(I)의 화합물은 벼룩 성충을 아주 신속하게 치사시키기 때문에, 필수적인 배설물을 얻을 수가 없어 유충단계는 영양원을 빼앗기게 되므로 성충단계에 도달하기 전에 치사하게된다. 이것은 복잡한 벼룩 생활주기를 방제하는데 있어서 결정적인 요인이며 숙주 동물의 생활영역 주위에 흩어져 있는 알 및 이들로 부터 부화된 유충에 의해 숙주동물이 끊임없이 재감염되는 것을 예방할 수 있다.
따라서 본 발명은 벼룩에 의한 가축의 재감염을 방지하는 상기 방법 및 그와 동시에 벼룩의 번식 억제방법을 제공하는 2가지 목적을 갖는다.
본 발명에 있어서 필수적인 것은 일반식(I)의 화합물이 흡입 벼룩 성충에 의해 충분량 섭취될 수 있도록 숙주 동물의 피와 함께 투여되어 벼룩 성충이 그의 배설물을 통하여 벼룩 유충에게 충분한 미감염 먹이를 제공할 수 있기 전에 벼룩 성충을 신속하게 치사시키는 점이다. 이는 다양한 투여형태를 이용하여, 예컨대 배합된 활성성분을 경구 투여하는 것을 통한 본 발명의 화합물에 의해 달성될 수 있다. 상기에서 “배합된”이라는 말은 분말, 정제, 과립, 캡슐, 유제 또는 기포, 미세캡슐형태이라는 것을 의미한다. 동물에게는 본 조성물을 직접적으로 투여해야 할 필요는 없고, 먹이와 혼합하여 투여하는 것이 오히려 유리한데 이는 이러한 투여형태가 숙주 동물에게나 조성물을 투여하는 사람에게도 문제가 가장 적기 때문이다. 통상의 배합성분 이외에, 경구적으로 투여될 조성물은 숙주동물의 조성물을 자발적으로 잘 먹도록 하는 보조제, 예컨대 적합한 방향제 및 향미제를 또한 포함한다. 실시하기가 용이한 경구투여가 본 발명에 적합하다. 다른 투여형태로는 비경구적 투여, 예컨대 피하주사 또는 정맥 주사, 또는 장기간 효과가 있는 조성물의 이식물(저장형태) 형태이다.
경구 투여법은 예컨대 비스켓 또는 트리츠, 씹을 수 있는 정제, 수용성 캡슐 또는 정제 형태, 방울형태로 먹이에 부가될 수 있는 수용성 형태 또는 동물 먹이와 혼합될 수 있는 다른 형태의 활성성분과 이미 혼합된 먹이를 개 및 고양이에게 투여하는 것을 포함한다. 이식물은 활성성분을 방출시키기 위해 동물의 체내에 도입될 수 있는 임의의 수단을 포함한다.
경피 투여형태는 에컨대 주사형태의 피하, 피부, 근육내 투여 및 정맥투여를 포함한다. 통상의 주사바늘 이외에, 바늘없는 고압 주사기 장치 뿐만 아니라 붓기 및 점적 배합물이 유리할 수 있다.
적합한 배합물을 선택함으로써, 동물의 생체 조직을 통하여 활성성분이 침투하도록 증진시키고 및/또는 그의 이용가능성도 유지시킬 수 있다. 용해되기 힘든 활성성분이 사용되는 경우, 동물의 체액이 한번에 소량의 활성성분만을 용해시킬 수 있기 때문에 용해도를 향상시킬 수단이 필요한 점이 중요하다.
활성성분은 또한 활성성분의 분해를 물리적으로 방지하고 또 활성성분의 일정한 이용성을 유지시키는 매트릭스 배합물로 존재할 수 있다. 이 매트릭스 배합물은 체내에 주사된 다음 그곳에서 저장소 형태로 잔류하면서 활성성분을 연속적으로 방출한다. 이러한 매트릭스 배합물은 이 기술분야의 기술자에게 공지되어 있다. 이들은 왁스상, 반 고체 물질, 예컨대 고분자량의 식물성 왁스 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
고도의 활성성분 이용성은 활성성분의 이식물을 동물에 도입함으로써 수득된다. 이러한 이식물은 수의과에서 널리 이용되는 것으로 흔히 실리콘 함유 고무로 구성된다. 활성성분은 고체 고무에 분산되거나 또는 동공체 고무내에 존재할 수 있다. 선정된 활성성분은 먼저 고무에 용해된 다음 고무 물질로 부터 연속적으로 나와 처리될 동물의 체액으로 들어가기 때문에 고무 이식물에 용해성이 되도록 주의해야한다.
이식물로 부터 활성성분이 방출되는 속도 및 이식물이 활성을 나타내는 시간은 이식물의 검량도의 정확성(이식물중의 활성성분의 양), 이식물의 환경 및 이식물이 제조된 중합체 배합물에 의해 결정된다.
이식물을 통한 활성성분의 투여는 본 발명의 바람직한 특징이다. 이러한 투여는 정확한 크기의 이식물이 숙주 동물의 조직에서 활성성분의 농도를 일정하게 만들기 때문에 아주 경제적이고 또 효과적이다. 최근 수개월간에 걸쳐 활성성분을 공급할 수 있고 간단한 방식으로 제조 및 이식되는 이식물의 제조가 가능하게 되었다. 일단 이식되면 동물은 더 이상 괴롭힘을 당하지 않게 되고 또 투여량에 대한 염려를 하지 않아도 된다.
동물 먹이에 수의과용 첨가제를 부가하는 것은 동물 위생분야에서 공지된 것이다. 활성성분이 액체에 분산되거나 또는 고체 담체에 미세하게 분배된 소위 예비혼합물을 제조하는 것이 보통이다. 상기 예비혼합물은 보통 먹이중의 소망하는 최종 농도를 기준하여 예비혼합물 ㎏당 약 1 내지 800 g의 화합물을 포함할 수 있다.
활성성분은 먹이의 구성성분에 의해 가수분해될 수 있거나 또는 약화될 수 있다는 것이 공지되어 있다. 이러한 활성성분은 예비혼합물에 부가되기 전에 보호 매트릭스에, 예컨대 젤라틴에 배합될 수 있다.
따라서 본 발명은 가축상에 있는 벼룩 성충을 제거하기 위한 목적 뿐만 아니라 벼룩에 의한 가축의 재감염을 전신적으로 예방하기 위해 먹이를 빼앗으므로써 벼룩 유충의 발육을 예방하는 것에 관한 것이다. 본 발명의 목적은 벼룩에 대한 유효량의 일반식(I)의 화합물 한개 이상을 경구적, 비경구적으로 또는 이식물 형태로 상기 숙주 동물에 투여함으로써 달성된다.
따라서 본 발명은 벼룩에 대한 유효량의 일반식(I)의 화합물 한개 이상을 포함하는 감염된 피를 벼룩에게 유용한 먹이로 만드는 것을 포함하는, 활성성분을 숙주 동물에 전신투여 하는 것에 의해 벼룩의 번식을 억제하는 방법에 관한 것이다. 이것은 먹이 첨가제 형태로서 벼룩에 대한 유효량의 일반식(I)의 화합물을 숙주 동물에 투여함으로써 숙주 동물상에 생존하는 벼룩에 도달하게 됨으로써 쉽게 달성될 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 숙주 동물의 체중 ㎏에 대하여 0.01 내지 800, 바람직하게는 0.1 내지 200, 특히 0.5 내지 30 ㎎의 투여량으로 투여되는 것이 유리하며 경구투여법이 바람직하다.
숙주 동물에 규칙적으로 투여될 수 있는 양호한 투여량은 체중 ㎏당 0.5 내지 100 ㎎/㎏이다. 매일 또는 매주 투여하는 것이 효과적이다.
전체 투여량은 동일 활성성분이더라도 동물종에 따라 상이할 뿐 아니라 같은 동물종에서도 다양하다. 왜냐하면 전체 투여량은 동물의 무게 및 체질에 따라 상이하기 때문이다.
본 발명에 따라 사용되면, 활성성분은 순수한 형태로 투여되지 않지만, 바람직하게는 활성성분 이외에 투여를 보조하는 성분, 예컨대 숙주 동물에 의해 잘 허용되는 성분을 포함하는 조성물 형태인 것이 바람직하다. 벼룩 유충을 방제하는 통상의 방법을 이용하는 이외에, 본 발명에 따라서 벼룩 성충을 방제할 수 있다. 벼룩 유충을 방제하는 것은 절대적으로 필수적인 것은 아니다.
본 발명에 따라서 투여되는 이러한 조성물은 일반적으로 0.1 내지 99중량%, 특히 0.1 내지 95중량%의 일반식(I)의 화합물, 99.9 내지 1중량%, 특히 99.9 내지 5중량%의 고체 또는 액체의 비독성 보조제 및 0 내지 25중량%, 특히 0.1 내지 25중량%의 비독성 계면활성제를 포함한다.
상업적으로 시판되는 제품은 농축물로서 제형화되는 것이 바람직한 반면, 최종 사용자는 희석 배합물을 흔히 사용한다.
본 발명의 조성물은 안정화제, 소포제, 점도 조절제, 결합제, 점착제 및 특수한 효과를 얻기 위한 다른 활성성분들과 같은 다른 보조제를 더 함유할 수 있다.
경구적 및 비경구적 투여 및 이식하기 위해 수의과에 공지된 물질은 배합물 부형제로서 사용될 수 있다. 이들의 예를 하기에 나타낸다.
적합한 부형제는 특히 락토오스, 사카로오스, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당, 셀룰로오스 제제 및/또는 인산 칼슘, 예컨대 인산 삼칼슘 또는 인산 수소 칼슘등의 충전제, 및 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 녹말을 사용한 녹말 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스 등의 결합제 및/또는 경우에 따라 상술한 녹말, 카르복시 메틸 녹말, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산 나트륨등의 붕해제이다. 보조제는 특히 유동 조절제 및 윤활제, 예컨대 규산, 활석, 스테아르산 또는 그의 염, 예컨대 스테아르산 마그네슘 또는 칼슘, 및/또는 폴리에틸렌글리콜이다. 당의정 코어는 경우에 따라 적합한 장의 코팅과 더불어 제공될 수 있고, 그중에서 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화 티탄을 더 포함할 수 있는 진한 당 용액, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물중의 코팅 용액, 또는 장의 코팅을 제조하기 위한 아세틸 셀룰로오스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트와 같은 적합한 셀룰로오스 제제의 용액이 사용될 수 있다. 염료, 향미제 또는 안료가 판정 또는 활성성분의 상이한 투여량을 표시하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 부가될 수 있다.
다른 경구 투여용 조성물은 젤라틴을 포함하는 건조 충전된 캡슐이고, 또 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제를 포함하는 밀봉된 연질 캡슐이다. 건조 충전된 캡슐은 과립 형태, 예컨대 락토오스와 같은 충전제, 녹말과 같은 결합제 및/또는 활석 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 미끄럼제 및 경우에 따라 안정화제와 혼합된 활성성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐의 경우 활성성분은 예컨대 지방오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 또는 현탁될 수 있고, 여기에 안정화제가 부가될 수 있다. 씹을 필요없이 쉽게 물어 끊어지거나 또는 삼킬 수 있는 캡슐이 바람직하다.
비경구적 투여용으로 적합한 것은 수용성 형태의 활성성분 수용액, 예컨대 수용성 염 형태 및 또한 상응하는 오일상 사출 현탁액과 같은 활성성분의 현탁액이며, 적합한 친지방성 용매 또는 전색제는 지방오일, 에컨대 참기름 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트, 또는 트리글리세리드 또는 점성 증가 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 소르비톨 및/또는 덱스트란 및 경우에 따라 안정화제를 포함하는 수성 사출 현탁액이다.
본 발명의 조성물은 공지 방법, 예컨대 통상의 혼합, 과립화, 당제, 용해 또는 친지방성 공정에 의해 제조할 수 있다. 예컨대 경구 투여용 약제 조성물은 활성성분을 고체 담체와 혼합한 다음 생성한 혼합물을 과립화하고 또 그 혼합물 또는 과립을 가공하고 경우에 따라 또는 적합한 부형제를 부가한 후 필요에 따라 정제 또는 당의정을 제조하는 것에 의해 수득할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하지만, 발명의 범위를 어떠한 의미로든 제한하지 않는다. 온도는 ℃이다.
[표]
하기 제형 실시예에서, 활성성분은 1-[N-(6-클로로-3-피리딜메틸)]-N-에틸아미노-1-메틸아미노-2-니트로에틸렌을 의미한다.
[실시예 1]
25 ㎎의 활성성분을 포함하는 정제는 다음과 같이 제조할 수 있다:
조성(1000 개의 정제에 대해)
활성성분 25.0 g
락토오스 100.7 g
밀 녹말 7.5 g
폴리에틸렌 글리콜 6000 5.0 g
활석 5.0 g
스테아르산 마그네슘 1.8 g
탈이온수 충분히
[제조]
모든 고형성분을 0.6 ㎜ 메쉬 크기의 체를 강제로 통과시킨다. 활성성분, 락토오스, 활석 및 1/2의 녹말을 함께 혼합한다. 나머지 녹말을 40㎖의 물에 현탁시키고 그 현탁액을 100 ㎖의 물중의 폴리에틸렌 글리콜의 비등 용액에 부가한다. 생성한 녹말 페이스트를 주 뱃치에 부가하고 경우에 따라 물을 부가하면서 그 혼합물을 과립화한다. 과립을 하룻밤 동안 35° 에서 건조시키고 또 1.2 ㎜ 메쉬 크기의 체를 통과시키고 또 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 또 압축시켜 직경이 약 6 ㎜이고 양면이 오목한 정제를 수득한다.
[실시예 2]
0.02 g의 활성성분을 포함하는 정제를 다음과 같이 제조한다:
조성 (10,000개의 정제에 대하여)
활성성분 200.00 g
락토오스 290.80 g
감자 녹말 274.70 g
스테아르산 10.00 g
활석 200.00 g
스테아르산 마그네슘 2.50 g
콜로이드성 실리카 32.00 g
에탄올 충분히
활성성분, 락토오스 및 194.70 g의 감자 녹말을 에탄올성 스테아르산 용액으로 습윤시키고 또 체를 통하여 과립화시킨다. 건조시킨 후, 나머지 감자 녹말, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 실리카를 혼합하고 그 혼합물을 압축시켜 각 중량이 0.1 g 이고 또 필요에 따라서 투여에 적합한 분할 눈금이 새겨진 정제를 형성한다.
[실시예 3]
0.025 g의 활성성분을 포함하는 캡슐을 하기와 같이 제조할 수 있다:
조성(1000 개의 캡슐에 대하여)
활성성분 25.00 g
락토오스 249.80 g
젤라틴 2.00 g
옥수수 녹말 10.00 g
활석 15.00 g
물 충분히
활성성분을 락토오스와 혼합하고, 그 혼합물을 젤라틴 수용액으로 균일하게 습윤시킨 다음 1.2 내지 1.5 ㎜ 메쉬 크기의 체를 통하여 과립화시킨다. 과립을 건조된 옥수수 녹말 및 활석과 혼합하고 300 ㎎ 씩 도입하여 경질 젤라틴 캡슐(크기 1)을 수득한다.
[실시예 4]
[예비혼합물(먹이 첨가제)]
0.25 중량부의 활성성분 및 4.75 중량부의 이차 인산 칼슘, 알루미나, 에어로실, 탄산염 또는 초크를 95중량부의 동물 먹이와 균일하게 혼합한다.
[실시예 5]
[예비혼합물(먹이 첨가제)]
0.40 중량부의 활성성분 및 5.00 중량부의 에어로실/초크(1:1)를 94.6중량부의 시판되는 건조된 먹이와 균일하게 혼합한다.
[실시예 6]
[유화 농축액]
20중량부의 활성성분을 20중량부의 유화제, 예컨대 알킬아릴폴리글리콜 에테르와 알킬아릴폴리술포네이트의 혼합물과 혼합하고, 또 용액이 완전히 균일화될 때 까지 60중량부의 용매와 혼합한다.
[실시예 7]
[용액(드링크제 첨가제로서 사용하기 위함)]
2,2-디메틸-4-히드록시메틸-1,3-디옥솔란중의 활성성분 15중량%, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르중에 활성성분 10중량%, 10중량%의 폴리에틸렌 글리콜 300 및 5중량%의 글리세롤을 혼합한다.
[실시예 8]
[가용성 분말]
25중량부의 활성성분, 1중량부의 나트륨 라우릴 술페이트, 3중량부의 콜로이드성 실리카 겔 및 71중량부의 우레아. 활성성분을 함께 혼합하고 또 균일해 질 때 까지 분쇄시킨다.
다른 생물학적으로 활성인 화합물 또는 활성성분에 대해 중성인 보조제 및 처리될 숙주 동물에 대해 악영향을 갖지 않는 활성성분 뿐만 아니라 무기염 또는 비타민을 상술한 조성물에 부가할 수 있다.
[생물학적 실시예]
[실시예 9]
[스테노세팔리데스 펠리스(고양이 벼룩)에 대한 작용의 대조시험]
하기 시험 순서에 따라서, 본 발명에 따른 하기 구조를 갖는 활성성분 1-[N-(6-클로로-3-피리딜메틸)]-N-에틸아미노-1-메틸아미노-2-니트로에틸렌 및 EP-0 302 833호에 언급된 구조적으로 가장 유사한 하기 구조의 화합물을 대조 목적으로 미처리 대조용 벼룩군에 대해 시험한다.
[시험순서]
거어즈로 양쪽 끝이 막힌 평평한 원형 우리에 20마리의 스테노세팔리데스 펠리스 종의 벼룩 성충을 도입한다. 바닥이 파라핀 막으로 막힌 용기를 사용하여 우리를 덮는다. 용기는 1.0 ppm의 활성성분을 포함하는 피를 함유하며 일정 온도 37℃로 가열된다. 벼룩은 막을 통하여 피를 섭취한다. 시험을 개시한 지 24시간 및 48시간 후에 평가를 실행한다. 미처리 피(대조용)로 처리된 벼룩의 치사 벼룩의 수와 비교한 상기 주어진 처리된 피로 치사된 벼룩의 집단의 감소율(% 작용)을 평가한다. 처리한 지 24시간 후, 상기와 마찬가지로 처리된 신선한 피로 대체하고 생존하고 있는 벼룩으로 시험을 계속한다. 대조용에 대한 미처리 피는 24시간 후에 대체된다.
[결과]
세가지 그룹의 벼룩[(대조용 군/미처리 피); (그룹 A/본 발명의 화합물 A로 처리된 피) 및 (그룹 B/종래 기술의 화합물 B로 처리된 피)]은 시험 장비에 위치하자마자 피를 섭취하기 시작한다. 대조 군 및 그룹 B(종래 기술)의 행동은 시험하는 동안 실질적으로 변화하지 않는다. 이와 대조적으로, 시험을 개시한 지 30분만에 제일 먼저 그룹 A(본 발명에 따라 처리)에서 독성의 표시가 나타난다. 24시간 후 개별 화합물의 결과를 2 × 20 마리의 벼룩을 사용하여 측정한다(% 치사율):
[실시예 10]
[스테노세팔리데스 펠리스(고양이 벼룩)에 대한 작용의 생체내 대조 시험]
실시예 9에서와 같은 대조 시험에서, 본 발명의 화합물 A를 고양이에서 시험한 다음 종래 기술의 구조적으로 가장 유사한 화합물(B)과 비교한다.
표의 다른 화합물을 예로 든 일반식(I)의 화합물과 함께 시험하면, 전체적으로 비교 가능한 결과가 수득된다.
[시험 순서]
1 내지 2살이고 체중이 3.0 내지 4.0 ㎏인 집에서 기르는 암컷 고양이 6마리를 2마리씩 3그룹으로 나눈다. 한 그룹은 이미 벼룩으로 감염된 것이지만, 처리되지 않은 것이어서 대조군으로 한다. 나머지 그룹중의 한 그룹은 시험 화합물 A로 처리되고 또 나머지 한개는 시험 화합물 B와 처리되며, 각 경우 체중 ㎏당 10 ㎎을 투여한다. 목 뒷면에 직접적으로 젤라틴 캡슐을 통하여 투여한다. 각 시험 화합물은 미리 락토오스와 1:1로 혼합된 것이다. 시험 화합물을 투여한 직후, 고양이의 양 어깨 쪽을 20마리의 벼룩(16마리 암컷 및 4마리 수컷)으로 감염시킨다. 화합물 A의 경우 +2, +4 및 +6일에 20마리의 벼룩을 더 감염시킨다. 화합물 B로 감염된 고양이의 경우 및 대조그룹의 경우, 벼룩을 더 감염시킬 필요는 없으며, 초기 감염의 모든 벼룩은 생존한다.
벼룩 알을 매일 수거하여 센다. 치사 벼룩의 수도 매일 측정한다. 2개의 처리 그룹에 대한 결과를 서로 비교하고 대조군과도 비교한다.
[결과]
발견된 치사 벼룩의 수 및 알 생산을 하기 표 1 및 2에 나타낸다.
[표 1]
화합물 A의 경우, 2마리의 벼룩으로 감염된 지 6시간 후, 60% 치사된다. 20마리의 벼룩으로 다시 감염된 제2일에는 55%의 벼룩이 치사된다. 6일이 되어서야 화합물 A의 활성은 약 10%로 떨어진다. 이와 대조적으로, 대조군 및 화합물 B로 처리된 고양이 그룹 사이에는 별다른 차이가 없다. 화합물 B는 효과가 덜하며 낮은 시험 농도에서 벼룩에 대하여 경구투여용으로 사용될 수 없다.
[표 2]
화합물 A로 처리된 그룹에서, 제1벼룩 감염 및 제2벼룩 감염 후에 벼룩 알이 발견되지 않는다. 화합물 B로 처리된 고양이 그룹 및 대조군에서, 암컷 벼룩은 보통의 갯수의 알을 낳는다. 특별한 차이는 보이지 않는다.
대조 시험은 화합물 A가 벼룩 성충에 대하여 약 3 내지 4일간 우수한 전신 활성을 갖고 있음을 나타낸다. 한편 화합물 B는 시험 투여량에서 완전히 효과적이지 않은 것으로 분류될 수 있다. 피리딜 기의 일 할로겐화는 벼룩에 대한 전신작용을 현저히 증가시킬 수 있다는 것이 예기치 않게 발견되었다.
본 발명에 따라서 사용될 수 있는 표의 화합물에 주어진 물리적 데이타를 갖는 화합물은 본 발명의 화합물 A와 비교하여 벼룩에 대한 활성이 우수하다. 특히 화합물 번호 1.1 내지 1.4, 1.10 내지 1.12, 1.18, 1.28, 1.29 및 1.36 내지 1.40이 우수한 작용을 나타낸다.

Claims (21)

  1. 벼룩에 대한 유효량의 하기 일반식(I)의 화합물을 경구적, 비경구적 또는 이식물 형태로 가축에 전신 투여하는 것을 포함하는 가축중의 벼룩 성충을 전신적으로 방제하기 위한 방법:
    상기식에서, Hal은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드이고, R1은 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬이며; R2는 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬이고; 또 R3은 수소 또는 C1-C6알킬임.
  2. 제1항에 있어서, 활성성분이, Hal이 6-위치에 있는 일반식(I)의 화합물인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 활성성분이, R1은 수소, C1-C3알킬 또는 C3-C6시클로알킬인 일반식(I)의 화합물인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 활성성분이, R2가 C1-C3알킬 또는 시클로프로필인 일반식(I)의 화합물인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 활성성분이, R3이 수소인 제2항 내지 제4항중 어느 하나에 따른 일반식(I)의 화합물인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 가축이 개 또는 고양이인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 통상의 살유충성 또는 살란성 벼룩방제 조성물을 사용하여 벼룩의 유충 단계를 방제하는 부수적 처리를 포함하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 하나에 있어서, 활성성분을 포함하는 조성물을 개체에 보통의 투여량으로 경구투여하는 것을 포함하는 방법.
  9. 제1항 내지 제7항중 어느 하나에 있어서, 활성성분을 체중 ㎏당 0.01 ㎎ 내지 800 ㎎ 농도로 숙주 동물에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 활성성분을 체중 ㎏당 0.1 ㎎ 내지 200 ㎎의 농도로 숙주 동물에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 활성성분을 체중 ㎏당 0.5 ㎎ 내지 30 ㎎의 농도로 숙주 동물에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  12. 제9항에 있어서, 고양이 또는 개에게 활성성분을 경구 투여하는 포함하는 방법.
  13. 제1항 내지 제7항중 어느 하나에 있어서, 활성성분을 체중 ㎏당 0.5 ㎎ 내지 100 ㎎의 투여량으로 고양이 또는 개에게 규칙적으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  14. 벼룩에 대한 유효량의 하기 일반식(I)의 화합물을 가축의 피에 도입하는 것을 포함하는 가축에서 벼룩의 재감염을 예방하기 위한 방법:
    상기식에서, Hal은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐이고, R1은 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬이며; R2는 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬이고; 또 R3은 수소 또는 C1-C6알킬임.
  15. 제14항에 있어서, 활성성분이 제2항 내지 제4항에 정의된 일반식(I)의 화합물중의 하나인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 유효량의 활성성분을 먹이와 함께 숙주 동물에 투여하고 또 숙주 동물상의 벼룩에 의해 섭취되는 피와 더불어 활성성분이 섭취되는 것을 포함하는 방법.
  17. 먹이중에 벼룩에 대하여 유효량의 하기 일반식(I)의 화합물과 동물에 생리학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 가축의 벼룩감염을 방지하기 위한 전신 활성 조성물:
    상기식에서, Hal은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐이고, R1은 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬이며; R2는 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬이고; 또 R3은 수소 또는 C1-C6알킬임.
  18. 제17항에 있어서, 개 또는 고양이 먹이를 포함하는 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 활성성분이 제2항 내지 제4항중 어느 하나에 따른 일반식(I)의 화합물인 조성물.
  20. 벼룩에 대한 유효량의 하기 일반식(I)의 화합물을 활성성분으로 포함하는 가축에서 벼룩을 전신 방제하기 위한 먹이 첨가제:
    상기식에서, Hal은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐이고, R1은 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬이며; R2는 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬이고; 또 R3은 수소 또는 C1-C6알킬임.
  21. 활성성분이 체중 ㎏당 0.01 ㎎ 내지 800 ㎎의 투여량으로 각 개체에게 투여될 수 있도록 존재하는, 가축중의 벼룩에 경구 투여하기 위한 제형 형태의 하기 일반식(I) 화합물의 1회 투여량을 함유하는 팩:
    상기식에서, Hal은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐이고, R1은 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬이며; R2는 수소, C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬이고; 또 R3은 수소 또는 C1-C6알킬임.
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