KR100444710B1 - 기생충 방제를 위한 ｎ-페닐-ｎ'-벤조일 우레아 유도체 및넥틴 화합물의 조합 - Google Patents

기생충 방제를 위한 ｎ-페닐-ｎ'-벤조일 우레아 유도체 및넥틴 화합물의 조합 Download PDF

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Abstract

본 발명은 축산동물, 가축 및 애완동물에서 외부기생충과 내부기생충, 특히 좀진드기, 참진드기 및 선충류를 동시에 방제하기 위한 활성 성분 조합물에 관한 것으로, 이는 활성 성분인 (1) 1-[4-클로로-3-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)페닐]-3-(2,6-디플루오로벤조일)우레아 및 (2) 유리 형태 또는 생리학상 허용되는 염 형태의 화학식 (i) 화합물을 포함한다.
<화학식 i>
상기 식에서,
R1은 수소이거나,또는의 기이고;
R2는 -CH(CH3)-CH3, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2또는 시클로헥실이며;
R3은 22번과 23번 원자 사이의 결합이 이중결합인 경우에 수소 또는 히드록시이며, 22번과 23번 원자 사이에 단일 결합이 존재하는 경우에 수소 또는 =N-O-CH3기이고;
R4는 HO- 또는 HO-N=이다.

Description

기생충 방제를 위한 Ｎ-페닐-Ｎ'-벤조일 우레아 유도체 및 넥틴 화합물의 조합{Combination of N-Phenyl-N'-Benzoyl Urea Derivative and Nectin Compounds for Parasite Control}
본 발명은 1-[4-클로로-3-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)페닐] -3-(2,6-디플루오로벤조일)우레아 [이하 화합물 (B)로 언급] 및 추가의 활성 성분인 하기 화학식 (i)의 아버멕틴 (avermectin) 계열 화합물을 함유하는 수의학적 의약 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 수의학적 제제의 제조에 있어서의 이들 두 성분의 용도, 및 축산동물, 가축 및 애완동물의 외부기생충 및 내부기생충을 방제하는 방법에 있어서의 이들 성분들의 용도에 관한 것이다.
1-[4-클로로-3-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)페닐]-3-(2,6-디플루오로벤조일) 및 그의 제조 방법은 유럽 특허 공개 문헌 제0,079,311호에 공지되어 있다. 이 화합물은 이하 "화합물 B"라고 부른다.
본 발명에 있어서, 아버멕틴 계열로부터의 활성 성분은 유리 형태 또는 생리학상 허용되는 염 형태의 화학식 (i)의 거대 고리 화합물이다.
상기 식에서,
R1은 수소이거나,또는의 기이고;
R2는 -CH(CH3)-CH3, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2또는 시클로헥실이며;
R3은 22번과 23번 원자 사이의 결합이 이중결합인 경우에 수소 또는 히드록시이며, 22번과 23번 원자 사이에 단일 결합이 존재하는 경우에 수소 또는 =N-O-CH3기이고;
R4는 HO- 또는 HO-N=이다.
화학식 (i) 화합물의 대표적인 예로는 이버멕틴 (Ivermectin), 도라멕틴 (Doramectin), 목시덱틴 (Moxidectin) 및 셀라멕틴 (Selamectin)이 있는데,
1) 이버멕틴은 R1이의 기이고, R3이 수소이며, 22번과 23번 원자가 단일결합에 의해 연결되고, R2가 -CH(CH3)-CH3또는 -CH(CH3)-C2H5인 화학식 (i) 화합물 2개의 혼합물이며, 이들 2개의 화합물 및 그 제조 방법은 유럽 특허 제0,001,689호에 공지되어 있다. 이버멕틴은 본 발명에 있어서 바람직한 화합물이다.
2) 도라멕틴은 R1이의 기이고, R3이 수소이며, 22번과 23번 원자가 이중결합에 의해 연결되고, R2가 시클로헥실인 화학식 (i)의 화합물이다. 도라멕틴은, 예를 들어 유럽 특허 제0,214,731호 및 유럽 특허 제0,276,131호에 기재되어 있다.
3) 목시덱틴 (LL-F28249α라고도 알려짐)은 R1및 R3이 수소이고, 22번과 23번 원자가 단일결합에 의해 연결되며, R2가 -C(CH3)=CH-CH(CH3)2인 화학식 (i)의 화합물이다. 목시덱틴은 미국 특허 제4,916,154호에서 알려졌다.
4) 셀라멕틴은 25-시클로헥실-25-데(1-메틸프로필)-5-데옥시-22,23-디히드로 -5-(히드록시이미노)아버멕틴 B1 모노사카라이드이며, 따라서 R1이의 기이고, R2가 시클로헥실이며, R3이 수소이고, 22번과 23번 원자가 단일결합에 의해 연결되며, R4가 HO-N=인 화학식 (i)의 화합물이다. 셀라멕틴은, 예를 들어 제17차 국제 수의학적 기생충학 발전 협의회 학술대회와 겸하여 덴마크 코펜하겐에서 열린 심포지움 (ECTOPARASITE ACTIVITY OF SELAMECTIN; A novel endectocide for dogs and cats. A Pfizer Symposium, held in conjunction with The 17th international Conference of the World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology, 19 August 1999 . Copenhagen, Denmark)에서 알려졌다.
화학식 (i)의 화합물은 상기 문헌들에서 알려지거나, 또는 공지된 물질과 유사한 방법으로 수득할 수 있다.
공지된 바와 같이, 인간 또는 동물에 기생하는 여러 기생충들의 생활사는 매우 복잡하기 때문에, 많은 경우에 이들을 방제하기 어렵다. 또한, 여러 질환들이 아직 만족스러운 정도로 해결되지 않아서 종종 문제가 된다. 특히 따뜻한 지방에서는, 소 및 양과 같은 가축들 무리가 흔히 기생충에 의한 전염병 및 다른 기생충 질환에 감염된다. 이들 질환은 그 자체로 생명을 위협하는 것이다. 다양한 방식으로, 내부기생충에 의해 이미 약해진 이들 동물은, 특히 집단으로 나타나고 동물을 더 약하게 만들어 또다른 스트레스 인자가 되는 참진드기 (tick) 등의 외부기생충에 의해 추가로 감염된다. 이미 기생충에 의해 저항력이 약해진 동물들은 상기 기생충으로 인하여 영양 섭취가 감소하고, 체중이 더욱 빠르게 감소하며, 집중적인 치료와 관리를 필요로 하게 된다. 또한, 참진드기도 다양한 종류의 병원체에 감염되어 있어서 이미 저항력이 약해지고 면역계가 약해진 숙주 동물에 상기 병원체를 매우 용이하게 전염시킨다. 따라서, 기생충과 참진드기 모두를 성공적으로 제거하는 제제를 제공하는 것이 강력하게 요구되고 있다.
본 발명에 있어서, 통상적인 기생충 질환으로는 선충류의 구성원에 의해 유발되는 질환이 있다. 예를 들면, 그러한 선충류의 종류에는 필라리대과 (Filariidae) 및 세타리대과 (Setariidae), 및 해몬쿠스속 (Haemonchus), 트리코스트롱길루스속 (Trichostrongylus), 오스테르타기아속 (Ostertagia), 네마토디루스속 (Nematodirus), 쿠페리아속 (Cooperia), 아스카리스속 (Ascaris), 부노스투뭄속 (Bunostumum), 오소파고스토눔속 (Oesophagostonum), 차베르티아속 (Chabertia), 트리쿠리스속 (Trichuris), 특히 트리쿠리스 벌피스 (Trichuris vulpis), 스트롱길루스속 (Strongylus), 트리코네마속 (Trichonema), 딕티오카울루스속 (Dictyocaulus), 카필라리아속 (Capillaria), 스트롱길로이데스속 (Strongyloides), 헤테라키스속 (Heterakis), 톡소카라속 (Toxocara), 특히 톡소카라 카니스 (Toxocara canis), 아스카리디아속 (Ascaridia), 옥시우리스속 (Oxyuris), 안실로스토마속 (Ancylostoma), 특히 안실로스토마 카니눔 (Ancylostoma caninum), 운시나리아속 (Uncinaria), 톡사스카리스속 (Toxascaris), 파라스카리스속 (Parascaris), 및 디로필라리아속 (Dirofilaria), 특히 디로필라리아 이미티스 (Dirofilaria immitis) (심장사상충)이 포함된다.
참진드기는 특정 숙주의 혈액에서만 양분을 공급받을 수도 있고, 또한 서로 다른 숙주들의 혈액에서 양분을 공급받을 수도 있다. 참진드기는 숙주 동물에 견고하게 부착하여 숙주의 혈액을 흡혈한다. 충분히 혈액을 섭취한 암컷 참진드기들은 숙주에서 떨어져 나와 주변의 적당한 장소에 다수의 알을 낳는다. 발생중인 유충은 애벌레 단계를 거쳐 성충이 되기 위해 새로운 숙주 동물을 찾아 기생하면서 혈액을 충분히 섭취한다. 어떤 종들은 생활사의 기간 동안 2종의 숙주에서 양분을 공급받고, 어떤 종들은 3종의 숙주에서 양분을 공급 받는다.
이러한 경우에 중요한 참진드기는 암블리오마속 (Amblyomma), 부필루스속 (Boophilus), 히알로마속 (Hyalomma), 익소데스속 (Ixodes), 리피세팔루스속 (Rhipicephalus) 및 데르마센터속 (Dermacentor)에 속하는 상기 모든 것들이며, 구체적으로는 부필루스 미크로플러스 (Boophilus microplus) 및 비. 아눌라투스 (B. annulatus)이며, 보다 구체적으로는 비. 미크로플러스 (B. microplus)이다. 이들은 인간 및 동물에 영향을 미칠 수 있는 많은 질환을 전염시킨다. 주로 전염되는 질환은 박테리아성, 원생동물성, 리케차성 및 바이러스성이다. 둘 이상의 숙주에게 양분을 얻는 참진드기가 이러한 질환의 병원체를 옮기게 된다. 이들 질환으로 인해 숙주 동물이 허약해지거나, 심지어는 죽을 수도 있다. 대부분의 경우, 가축의 육질을 저하시키거나, 가죽이 손상되거나, 또는 우유 생산량이 줄어드는 등의 상당한 경제적 손실을 초래한다.
그러나 건강한 숙주 동물에서는 관련된 병해의 유형에 따라 살진드기성(acaricidal) 활성 조성물로, 즉 치료 수단으로 감염 동물을 치료함으로써 상기한 종의 참진드기류가 보통 방제되었다. 허나 참진드기의 출현, 예를 들어 목장에서의 출현은 주로 계절적 기후 조건에 의존적이며, 숙주 동물 자체의 궁극적인 감염은 또한 참진드기에 대한 숙주의 저항력에 따라 좌우된다. 즉, 무엇보다도 해충에 의한 감염의 중증도를 평가하기 어렵기 때문에 참진드기를 예방하여 방제하는 것은 어렵고 시간이 많이 든다. 이미 다른 기생충, 예를 들어 상기 언급한 기생충에 의해 저항력이 약해진 동물의 경우, 참진드기의 효과적인 방제가 특히 중요하다. 그래서 현저한 접촉 작용 (contact action)을 나타내는 제제, 즉 털가죽 또는 표피에 접촉하여 참진드기를 죽이거나, 또는 참진드기들이 붙어 혈액을 흡혈하지 못하도록 유도하는 제제가 바람직하다. 저항력이 약해진 동물의 경우, 이 참진드기 방지 처리에 의해 더 스트레스를 받지 않도록 하고, 부작용이 누적될 수 있으므로 많은 수의 수의학적 제제로 처리하지 않는 것이 특히 중요하다. 해결책은 대량 생산되고, 적합하게 변형되고, 관용성이 우수한 (well-tolerated) 광범위 제제일 것이다.
이미 입수할 수 있는 활성 물질과 동등하거나 이보다 더 우수한 활성 성분의 신규 부류를 합성 또는 천연 공급원으로부터 단리하는 것이 점점 더 어려워지고 있다. 동물 위생 분야에 공지된 많은 활성 성분들이 특정 표적 기생충에 대해 아주 현저한 활성을 나타내고 있다. 그렇지만, 이들의 활성은 통상 외부기생충 또는 내부기생충으로만 한정되거나, 또는 각 활성 성분들의 활성 범위에 실질적인 차이가 존재한다. 그러나, 이미 저항력이 약해진 동물을 치료하기 위해서는 넓은 활성 범위를 커버하고 관용성이 우수하며 치료 횟수를 최소화시킬 수 있는 광범위 제제를제공하는 것이 바람직할 것이다.
수년동안 성공하지 못할 수도 있는 신규 활성 성분의 검색 대신에, 공지된 활성 성분들을 조합하여 넓은 범위의 효과를 성취하려고 시도하는 것이 바람직할 수 있다. 각종 부류의 물질들에 대한 활성 범위가 예전부터 알려져 왔기 때문에, 처음에는 단순한 일처럼 보일 것이다. 그러나 실제로는, 2개의 활성 성분의 단순한 조합은 좀처럼 목적하는 성공에 도달하지 못하는데, 이는 상이한 활성 물질들의 동시 투여가, 원치 않는 부작용에 대한 가능성을 언급하지 않더라도 예상할 수 없는 반응속도 및 물질대사적 결과를 나타내기 때문이다. 또한, 약효 증가 또는 약효 감소의 상반된 효과가 관찰되고, 심지어 내생성 효소를 통해 나타나는 분해 산물들 사이에 원치 않는 화학 반응이 일어날 수도 있다. 제안된 조합을 실제로 투여하는 경우에 모두가 원하는 광범위 효과를 나타내는 것은 아니다. 많은 경우, 효능상의 새로운 결함이 발생하여 그 제제가 계획된 투여에 쓸모없게 되거나 특정 경우로만 한정되게 되는데, 이는 빈번하게 나타나는 기생충들 중 어느 것이 상기 제제에 의해 전혀 커버되지 않거나 충분히 커버되지 않아 치료된 동물의 면역계에 악영향을 미치기 때문이며, 그 결과 진균성 질환이나 다른 2차 감염에 걸리기 쉬워져 치료가 더욱 어려워지고 추가의 수의학적 제제를 사용해야 된다. 또한, 상응하는 제제를 전신 투여, 즉 경피 투여 또는 경구 투여에 의해 투여하여 혈류를 따라 기생충에 도달하게 하는 경우에 기생충 감염이 특히 효과적으로 방제될 수 있다는 추가의 어려움이 있다. 한편, 참진드기용 제제는 국소 투여, 즉 숙주 동물의 표피 또는 털가죽에 투여되어 접촉에 의해 항-참진드기 활성을 나타내는 것이 바람직하다. 상기 기생충 감염 치료와 참진드기 감염 치료 모두에 활성을 나타내며, 전신 또는 국소 투여되거나 둘 모두의 경로로 투여될 수 있는 활성 성분을 찾는 것은 어렵다.
예를 들어, 기생충 질환 및 참진드기 감염을 동시에 치료하고자 하는 경우라면, 조합 제제에 대한 제안이 하기 문헌에서 이미 이루어졌다:
예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제96/25852호에서는 벤조일우레아를, 일련의 활성 성분인 밀베마이신 (milbemycin), 아버멕틴, 밀베마이시녹심 (milbemycinoxim), 목시덱틴, 이버멕틴, 아바멕틴 (abamectin) 및 도라멕틴과 조합하여 사용하는 것에 대한 전반적인 제안이 있다. 그러나, 루페누론 (lufenuron)과 밀베마이신의 조합 및 플루아주론 (fluazuron)과 밀베마이신의 조합만이 구체적으로 언급되어 있다. 여기에는 본 발명에서 사용한 바와 같은 벤조일우레아와 거대 고리 화합물의 특정 조합을 이용하는 것은 기재되어 있지 않다. 또한, 유럽 특허 공개 문헌 제0,242,502호에는 아버멕티넨 (avermectinen)과, 인산 에스테르, 카바메이트, 카르복실산 에스테르, 특정 벤조일우레아 또는 공지된 다른 살충제 또는 살진드기제 (acaricide)의 부류로부터 선택되는 추가 활성 성분의 조합이, 비록 식물 보호 분야이기는 하지만 곤충, 진드기 및 선충류의 동시 방제를 위해 제안된 바 있다. 이 문헌에서는 벤조일우레아 성분으로서 클로로플루아주론 (3 페이지의 화합물 Ⅱb)을 제안하였다. 이 화합물은 본 발명에서 사용된 플루아주론과 구조적으로 유사하다.
식물 보호 분야로부터의 상기 경험들을 본 발명의 대상인 수의학적 의약 분야의 이용으로 옮겨보려는 시도가 이루어진다면, 제안된 조합의 활성 범위가 외부기생충에 관해서는 상당한 결함이 있음이 금방 밝혀질 것이다. 비록 아버멕틴 부분은 다양한 선충류에 대해 매우 양호한 효능을 나타내기는 하지만, 제안된 벤조일우레아의 첨가는 외부기생충 분야에서, 특히 진드기목의 중요한 구성원 대부분 (좀진드기 (mite), 특히 참진드기)에 대해서는 목적한 활성을 제공하지 못한다.
놀랍게도, 유럽 특허 제0,242,502호에서 제안된 클로로플루아주론에 대한 약간의 구조적 변형을 통해 활성의 결함에 균형이 잡힐 뿐만 아니라, 다양한 기생충 질환 및 참진드기와 좀진드기에 대해 빠르고 지속적으로 작용하며 관용성이 매우 우수한 제제가 만들어질 수 있음이 본 발명에서 밝혀졌다. 또한, 소 및 양에 투여시 본 발명의 신규 조합 제제는 무리 중에서 동물의 정상적인 행동에 악영향을 끼치지도 않았고, 또한 식습관에도 악영향을 끼치지 않았다. 따라서, 본 발명의 신규 조합물은 치료용으로 이용될 수 있을 뿐만 아니라, 예방용으로 이용될 수도 있으며, 또한 기생충 감염의 위험이 증가된 동물에 유해한 부정적인 부작용없이 장기간 동안 사용될 수도 있다.
유럽 특허 제0,242,502호에서 제안된 벤조일우레아류는 파라-페녹시-페닐기 또는 파라-피리딜옥시페닐기가 구조적으로 주목할만 하다. 주목할만 한 벤조일우레아로는, 예를 들어 하기 물질 (A) [유럽 특허 제0,242,502호 = 물질 Ⅱb, 3 페이지]가 있다:
(A)
이 물질 (A)를 통상적인 아버멕틴 유도체와 조합한 결과, 이버멕틴, 도라멕틴 및 목시덱틴과 조합하는 경우 이들이 기생충을 빠르고 지속적으로 제거함에도 불구하고 참진드기에는 전혀 영향을 미치지 못하기 때문에 동물 위생 분야에 사용하기는 적합하지 않음이 밝혀졌다.
선행 기술에서 설명된 이들 조합물의 생물학적 활성을, 혼합물의 제1 성분으로서 이버멕틴, 도라멕틴 또는 목시덱틴을 함유하고 제2 성분으로서 하기 벤조일우레아 (B)를 함유하는 제안된 조합의 활성과 비교한 결과, 염소 원자 1개가 없는 이 구조 이성질체 (B)를 이용함으로써 상당히 넓은 활성 범위를 달성할 수 있음이 밝혀졌는데, 이는 수의학적 의약 분야에서 중요한 것이다.
(B)
상기 조합물은 빈번히 출현하는 기생충 뿐만 아니라, 좀진드기 및, 특히 참진드기를 커버하며, 표적 기생충에 대해 유효량으로 투여시 어떠한 원치 않는 부작용도 생기지 않는다. 또한, 놀랍게도 본 발명에 따른 조합물이 전신 투여도 국소 투여도 가능함이 밝혀졌다.
하기 실시예는 어떤 식으로든 본 발명을 제한하지 않고, 본 발명을 더욱 분명하게 하기 위한 것이다.
생물학적 실시예
명료성을 위해, 닭의 좀진드기인 데르마니수스 갈리내 (Dermanyssus gallinae)를 사용하였다. 상기 진드기는 참진드기에서의 효과를 측정하기 위한 훌륭한 모델이다.
데르마니수스 갈리내의 시험관내 효과
본 시험은 일련의 희석액 [(32), 10, 3.2, 1.0, 0.32 내지 0.0001 ppm 농도의 아버멕틴 성분; 100, 32, 10, 3.2, 1.0, 0.32 및 0.1 ppm 농도의 1-[4-클로로-3-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)페닐]-3-(2,6-디플루오로벤조일)우레아]을 가지고 수행하였다. 시험을 위해, 가장 낮은 농도의 한 활성 물질을 가장 낮은 농도의 다른 활성 물질과 혼합하여, 활성의 한계치를 측정하였다. 충분히 양분을 섭취한 상태로 플라스틱 접착제 필름에 부착된 데르마니수스 갈리내속의 암컷 좀진드기 10마리를 해당 시험 조합물의 수성 현탁액 또는 에멀전 50 ㎕와 접촉하게 하였다. 건조 후, 필름을 유리 디스크에 고착시켰다. 이 때, 각각의 좀진드기 주위에 일종의 공기 방울이 생성되었는데, 공기 방울의 아래쪽 면은 유리 디스크이고 위쪽 면은 접착제 필름이 팽창된 것이다. 이 공기 방울은 좀진드기가 질식을 피할 수 있을만큼 충분한 양의 공기를 함유하고 있었다. 5일 후, 입체 현미경을 이용하여 사망률, 산란도, 알의 우량성, 부화율, 번데기로의 변태율, 및 하기 4가지 기준에 따른 원시애벌레 (protonymph)의 발생율을 평가함으로써 시험 화합물의 효과를 평가하였다:
1) 좀진드기 9 내지 10마리가 죽으면, 이는 치사 효과 (M으로 표시)가 있음을 나타낸다;
2) 좀진드기 2마리 이상이 생존하되 알을 낳지 않으면, 이는 불임 (S)을 나타낸다;
3) 좀진드기 2마리 이상이 생존하고 알을 낳되 이 알로부터 유충이 부화하지 않고 원시애벌레가 발생하지 않으면, 이는 발생 억제 효과 (H)를 나타낸다;
4) 좀진드기 2마리 이상이 생존하고 통상적인 수의 정상 알을 낳고 이 알로부터 유충이 부화하고 원시애벌레가 발생하면, 이는 활성이 없음 (-)을 나타낸다.
각 시험에서, 2개의 기본 현탁액/에멀전 (활성 성분이 없음) 및 각 활성 성분 중 단 하나만 함유하는 1개의 현탁액/에멀전도 상응하는 농도로 시험하였다.
하기 조합에 따라 시험을 3회 반복하여 그 결과를 측정하였다. 최종 결과는 표 1 내지 3에 기재되어 있으며, 여기서 a로 표기된 표에는 선행 기술로부터의 조합물이 기재되어 있고, b로 표기된 표에는 본 발명에 따른 조합물로부터의 결과가 기재되어 있다.
모든 기본 현탁액/에멀전 (활성 성분이 없음)은 생물학적 활성을 나타내지 않았으며, 2차 반응도 나타내지 않았다. 선행 기술의 활성 성분 (A)는 어떤 농도에서도 활성을 나타내지 않았지만, 아버멕틴 성분, 이버멕틴, 목시덱틴 및 도라멕틴은 산란의 관점에서 볼 때 0.32 및 10 ppm의 농도에서 완전한 활성을 나타냈다. 1-[4-클로로-3-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)페닐]-3-(2,6-디플루오로벤조일)우레아는 0.01 ppm 이하의 농도에서 산란을 방지하였다.
이 비교 (표 1b, 2b 및 3b를 1a, 2a 및 3a와 비교)는 본 발명의 조합물이 상응하는 선행 기술의 조합물보다 실질적으로 낮은 역치 농도에서 데르마니수스 갈리내에 대해 활성을 나타냄을 분명하게 보여준다. 참진드기인 부필루스 미크로플러스로 수행한 개별 시험은 매우 유사한 징후를 나타냈으며, 양에서 수행한 첫 번째 생체내 시험으로 표적 활성을 확인하였다. 선충류 (해몬쿠스 콘토르투스 (Haemonchus contortus))에 대한 시험관내 시험은 물질 (B)의 아버멕틴 성분과의 혼합이 항-기생충 활성에 영향을 주지 않음을 보여주었다.
또한, 특정 형태로 투여 (예를 들어, 외부 투여)하되, 특히 본 발명의 조합물을 전신 투여하고 필요에 따라 약효 증가를 위해 다른 물질 부류로부터의 화합물, 예를 들어 메토프렌, 히드로프렌, 디시클라닐 및 시티오에이트, 또는 이들의 염 1종 이상을 첨가하면, 상기 외부기생충을 빠르고 완벽하게 제거함으로써 복잡한 발생 주기를 차단함과 동시에 내부기생충, 특히 선충류를 효율적으로 방제할 수 있다. 본 발명에 따른 조합물 및 제제는 숙주 동물에 전신 투여, 즉 경구 투여, 비경구 투여, 피하 투여, 근육내 투여 또는 정맥내 투여되었을 때 훌륭한 구충 효과를 나타낸다. 따라서, 이들 화합물을 선택적이고 주기적으로 투여함으로써 숙주 동물이 다양한 기생충으로 끊임없이 재감염되는 것을 간단하게 예방하는 것이 가능하며, 기생충이 장기간 동안 가축의 무리에 접근하지 못하도록 하는 것이 가능하다. 기생충들은 접촉에 의해 죽거나 번식이 방지되든지, 또는 유충 단계에서 성장하지 못하고 미성숙 상태로 죽게 된다.
따라서, 본 발명의 다른 바람직한 목적은 가축, 축산동물 및 애완동물로부터 선충류, 좀진드기 및 참진드기를 동시에 방제하는 방법을 제공하는 것인데, 여기서 본 발명에 따른 활성 성분 조합물 또는 이 조합물을 함유하는 수의학적 제제는 기생충에 대해 효과적인 양으로 경구 투여, 비경구 투여 또는 이식에 의해 숙주 동물에 투여된다.
본 발명에서 필수적인 것은 본 발명의 조합물 또는 제제를, 조성물이 포함하는 활성 성분이 내부기생충, 외부기생충, 및 내부기생충의 전염 벡터로서 간주될 수 있는 다른 기생충이 숙주 동물의 혈액과 함께 충분한 양으로 흡수하게 되는 방식으로 투여하여 기생 성충이 낳은 알 및(또는) 그로부터 부화한 유충이 발생할 수 없게 한다는 사실이다.
이는 본 발명의 조합물 또는 제제를 다른 투여 형태, 예를 들어 활성 성분을 함유하는 제제의 경구 투여를 통해 성취할 수 있다. 이 경우, 제형화는, 예를 들어, 분말, 정제, 과립, 캡슐, 에멀전, 포말, 미세-캡슐화 형태 등의 형태를 의미하며, 상기 언급한 바와 같이 제제를 반드시 동물에게 직접 제공할 필요는 없고 사료와 혼합하여 제공할 수도 있다. 물론, 경구 투여되는 모든 조성물이 통상적인 제형화 부형제 이외에 추가로 첨가제를 함유할 수도 있다. 이들 첨가제는 숙주 동물의 자발적인 소비를 촉진하기 위한 것으로, 예를 들어 적합한 착향 물질 및 향미제가 있다. 경구적 사용은 실시하기 간단하기 때문에 본 발명의 바람직한 주제 중 하나이다. 다른 투여 유형으로는 비경구적 사용, 예를 들어 피하 또는 정맥내 주사, 국소 투여, 또는 이식체나 미세캡슐 (소위 "마이크로스피어 (microsphere)")이 주입된 형태의 장기간용 제제 (데포 (depot) 형태)가 있다.
또한, 경구 투여로는, 예를 들면 비스켓, 씹는 과자 (chew), 수용성 캡슐 또는 정제로서 내부에 이미 혼합된 활성 물질을 함유하는 동물 사료 (예를 들어, 개 또는 고양이 사료)로, 사료에 점적시킬 수 있는 수용성 형태로 또는 동물 사료와 혼합할 수 있는 다른 형태로 투여하는 것이 포함된다. 또한, 이식체로는 물질의 전달을 위해 동물의 체내에 삽입될 수 있는 모든 장치가 포함된다.
경피 투여 형태에는 주사 가능한 형태의 피하 투여, 피부 투여, 근육내 및 정맥내 투여가 포함된다. 주사 바늘이 있는 통상적인 주사기 이외에, 바늘이 없는 시스템, 붓기 (pour-on) 제형 및 찍기 (spot-on) 제형도 한 방편일 수 있다.
적합한 제형을 선택함으로써 동물의 생조직을 통한 활성 성분의 침투력을 증강시켜 그 이용능을 유지하는 것이 가능하다. 예를 들어, 보다 난용성의 활성 성분이 사용되는 경우, 동물의 체액은 한번에 소량의 물질만을 용해시킬 수 있기 때문에 낮은 용해도로 인하여 용해도-증강 대책이 요구되므로 이러한 선택은 중요하다.
또한, 활성 성분 조합물은 이들의 분해를 물리적으로 예방하여 활성 성분의이용능을 유지하는 매트릭스 (matrix) 제형으로 존재할 수도 있다. 이 매트릭스 제형은 체내에 주사하면 데포의 형태로 남아 있으면서 활성 성분 조합물을 지속적으로 방출하게 된다. 그러한 매트릭스 제형은 당업자에게 잘 알려져 있다. 매트릭스 제형은 일반적으로 왁스형 반고체 부형제로서, 예를 들면 식물 왁스 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 또는 분해 가능한 폴리에스테르의 공중합체가 있다.
또한, 활성 물질의 이식체를 동물에 삽입함으로써 활성 성분 조합물의 이용능을 높일 수 있다. 그러한 이식체는 수의학적 의약 분야에서 널리 사용되며, 통상적으로 실리콘 함유 고무로 이루어진다. 여기서, 활성 물질은 고체 고무 중에 분산되거나, 또는 중공 고무 성분의 내부에 넣는다. 활성 성분이 먼저 고무 중에 용해된 후에 고무 재료로부터 치료될 동물의 체액으로 지속적으로 스며나오는 것이기 때문에, 고무 이식체에 가용성인 활성 물질을 선택하는데 주의를 기울여야 한다.
이식체로부터의 활성 성분의 방출 속도, 및 그에 따라 이식체가 활성을 나타내는 시간은 일반적으로 이식체의 정밀 측정 (이식체 중 활성 성분의 양), 이식체의 환경 및 이식체가 만들어진 중합체 제형에 의해 결정된다.
이식체에 의한 활성 성분의 투여는 본 발명의 더욱 바람직한 구성 성분이다. 이러한 투여 유형은, 알맞은 치수의 이식체라면 숙주 동물의 조직 중에서 활성 성분의 항상적인 농도가 보장되기 때문에 매우 경제적이고 효과적이다. 최근에는 한 위치에서 몇달 동안 활성 성분을 전달하는 이식체를 간단한 방식으로 디자인하여 이식할 수 있다.
수의학적 의약 첨가제를 동물 사료에 투여하는 방법은 동물 위생 분야에 잘 알려져 있는 것이다. 특히, 활성 성분이 액체 중에 분산되거나 고형 담체 중에 미세하게 분배된 소위 프리믹스 (premix)를 보통 만든다. 프리믹스는, 원하는 사료 중의 최종 농도에 따라 1 kg당 통상 약 1 내지 800 g의 활성 성분 조합물을 함유할 수 있다.
더욱이, 활성 성분은 가수분해되거나, 또는 불리한 환경하의 사료 구성 성분에 의해 그 효과가 약화될 수 있는 것으로 알려져 있다. 이는 활성 성분을 보호 매트릭스, 예를 들어 젤라틴에 혼입시킴으로써 방지할 수 있다.
본 발명에 따른 조합물은 숙주 동물의 체중 1 kg당 0.01 내지 800 ㎎, 바람직하게는 0.1 내지 200 ㎎, 특히 0.5 내지 50 ㎎의 투여량 (2가지 활성 물질의 합)으로 투여하는 것이 적당하다.
규칙적으로 숙주 동물에게 투여될 수 있는 본 발명 조합물의 양호한 투여량은 고양이의 체중 1 kg당 2.5 내지 5 ㎎이고, 개의 체중 1 kg당 0.5 내지 15 ㎎이다. 양의 경우, 체중 1 kg당 0.5 내지 30 mg이고, 젖소의 경우 체중 1 kg당 1 내지 30 ㎎이 바람직하다. 규칙적인 간격을 두고, 예를 들어 며칠에 1회, 매주 또는 매월 투여하는 것이 바람직하다.
투여량은 무엇보다도 동물의 체중 및 체질에 의존적이기 때문에, 총 투여량은 동물 종들 사이에서 및 동물 종들 내에서도 상이할 수 있다.
인간, 가축, 축산동물 및 애완동물에게 투여되는 조성물 제형에 있어서, 경구, 비경구 및 이식체 제형에 관련해 수의학적 실무에서 알려져 있는 보조제를 사용할 수 있다. 하기 내용은 비제한적인 일부 예의 목록이다.
본 발명에 따른 활성 성분 조합물은 1-[4-클로로-3-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)페닐]-3-(2,6-디플루오로벤조일)우레아 [화합물 B] 및 화학식 (i)의 화합물 [화합물 (i)]을 거의 임의의 비율로 함유한다. 바람직하게는 B:(i)의 혼합비가 100,000:1 내지 1:1000이고, 특히 10:1 내지 1:100의 비율이며, 유리하게는 활성 성분 농도는 B가 약 100 내지 1 ppm이고 (i)는 0.1 내지 10 ppm이다.
본 발명에 따라 사용하는 조성물 또는 제제는 통상적으로 1-[4-클로로-3-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)페닐]-3-(2,6-디플루오로벤조일)우레아 및 화학식 (i) 화합물의 조합물을 0.1 내지 99 중량％, 특히 0.1 내지 95 중량％ 함유하며, 0 내지 25 중량％, 특히 0.1 내지 25 중량％의 무독성 계면활성제를 비롯한 고형 또는 액형의 생리학상 허용되는 담체를 99.9 내지 1 중량％, 특히 99.9 내지 5 중량％ 함유한다.
적합한 담체는, 구체적으로는 당류 (예를 들어, 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨), 셀룰로스 제제 및(또는) 인산칼슘 (예를 들어, 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘)과 같은 충전재이며; 더 넓은 의미로는 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 (tragacanth), 메틸 셀룰로스 등을 이용한 전분 페이스트와 같은 결합제 및(또는), 필요한 경우 상기한 전분과 같은 붕해제이고; 더 넓은 의미로는 카르복시메틸 전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산, 또는 알기네이트와 같은 그의 염이다. 부형제는 특히 유동성 조절제 및 윤활제, 예를 들어 규산, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 (예를 들어, 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산 칼슘), 및(또는) 폴리에틸렌 글리콜이다. 정제의 코어 (core)에는, 특히 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 이산화티타늄을 포함하는 농축 당 용액, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중의 코팅 용액을 이용하거나, 또는 장용피 제제의 경우에는 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트와 같은 적당한 셀룰로스 제제의 용액을 이용한 적당한 코팅 (필요한 경우에는 장용피)이 제공될 수 있다. 색소, 향미제 또는 안료가, 확인 목적 또는 상이한 투여량을 나타내기 위해 정제 또는 정제 코팅에 첨가될 수도 있다.
또한, 경구 투여가 가능한 제약 조성물로는 젤라틴으로 이루어진 경질 캡슐, 및 젤라틴과 가소제 (예를 들어, 글리세롤 또는 소르비톨)로 이루어진 연질 밀봉 캡슐이 포함된다. 경질 캡슐은 과립 형태의 활성 성분, 예를 들어 락토스와 같은 충전재, 전분과 같은 결합제, 및(또는) 활석이나 스테아르산 마그네슘과 같은 활주제 (glidant)를 함유할 수 있으며, 필요한 경우에는 안정화제를 함유할 수도 있다. 연질 캡슐의 경우, 활성 성분은 적합한 액체, 예를 들어 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁화되는 것이 바람직하며, 안정화제가 유사하게 첨가될 수도 있다. 다른 형태들 중에서, 쉽게 씹을 수 있으면서 또한 전체를 삼킬 수도 있는 캡슐이 바람직하다.
비경구 투여에 바람직한 제형은, 구체적으로는 수용성 형태의 활성 성분 조합물의 수용액, 예를 들어 수용성 염이고; 더 넓은 의미로는 적합한 친지성 용매 또는 비히클 (예를 들어, 참기름과 같은 오일, 또는 에틸 올레에이트나 트리글리세리드와 같은 합성 지방산 에스테르)을 이용한 주사 가능한 오일성 현탁액이거나, 또는 증점제 (예를 들어, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 및(또는) 덱스트란), 및 필요한 경우에 안정화제를 함유하는 주사 가능한 수성 현탁액이다.
본 발명의 제제는 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결 건조 방법에 의해 제조할 수 있다. 경구 투여용 수의학적 제제는, 예를 들어 활성 성분 조합물을 고형 담체와 혼합하고, 결과의 혼합물을 필요한 경우에 과립화시키고, 결과의 혼합물 또는 과립을 필요에 따라 적합한 부형제를 첨가한 후에 가공하여 정제 또는 정제 코어를 형성함으로써 수득할 수 있다.
하기 제형 실시예는 가축, 축산동물 및 애완동물에 사용하기 위한 것이며, "활성 성분 조합물"이란 용어는 1-[4-클로로-3-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)페닐]-3-(2,6-디플루오로벤조일)우레아와 이버멕틴의 1:1 조합을 나타낸다.
정제:화학식 (i)의 활성 성분을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다:
구성 성분(1000개의 정제)
활성 성분 조합물 25 g
락토스 100.7 g
밀 전분 6.25 g
폴리에틸렌 글리콜 6000 5.0 g
활석 5.0 g
스테아르산 마그네슘 1.8 g
탈염수 충분량
제제:일차로, 모든 고형 성분을 0.6 mm 메쉬 크기의 체로 걸렀다. 이어서, 활성 성분 조합물, 락토스, 활석 및 절반의 전분을 혼합하였다. 나머지 절반의 전분은 물 40 ㎖에 현탁시키고, 이 현탁액을 100 ㎖의 끓는 폴리에틸렌 글리콜 수용액에 첨가하였다. 수득된 전분 페이스트를 기본량의 혼합물에 첨가하고, 필요한 경우에는 물을 첨가하면서 혼합물을 과립화시켰다. 과립을 35℃에서 하룻밤 건조시키고, 1.2 mm 메쉬 크기의 체로 걸른 후, 스테아르산 마그네슘과 혼합하여, 직경이 약 6 mm인 양면이 오목한 정제로 압착하였다.
정제:총 0.0183 g의 활성 성분 조합물을 각각 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다:
조성(10,000개의 정제)
활성 성분 조합물 183.00 g
락토스 290.80 g
감자 전분 274.70 g
스테아르산 10.00 g
활석 217.00 g
스테아르산 마그네슘 2.50 g
콜로이드성 이산화규소 32.00 g
에탄올 충분량
활성 성분 조합물, 락토스 및 감자 전분 274.70 g의 혼합물을 에탄올 중의스테아르산 용액으로 습윤화시키고, 체를 통과시켜 과립화시켰다. 건조 후, 나머지 감자 전분, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소를 혼합하고, 이 혼합물을 각각 0.1 g 중량의 정제로 압착했는데, 이 정제에는 투여량의 더욱 정밀한 조정을 위한 분할 눈금이 제공될 수 있다.
캡슐:총 0.022 g의 활성 성분 조합물을 각각 함유하는 캡슐을 하기와 같이 제조하였다:
조성(10,000개의 정제)
활성 성분 조합물 22.00 g
락토스 249.80 g
젤라틴 2.00 g
옥수수 전분 10.00 g
활석 15.00 g
물 충분량
활성 성분 조합물을 락토스와 혼합하고, 이 혼합물을 젤라틴 수용액으로 균일하게 습윤화시킨 후, 메쉬 크기가 1.2 내지 1.5 mm인 체를 통과시켜 과립화시켰다. 과립을 건조 옥수수 전분 및 활석과 혼합하고, 300 ㎎ 부분을 경질 젤라틴 캡슐 (크기 1)에 충전하였다.
프리믹스 (사료 첨가제)
활성 성분 조합물 0.16 중량부, 및
2급 인산칼슘, 알루미나, 에어로실, 카르보네이트 또는 탄산칼슘 4.84 중량부를 동물 사료 95 중량부와 균일해질 때까지 혼합하거나; 또는
활성 성분 조합물 0.41 중량부, 및
에어로실/석회(1:1) 5.00 중량부를 상업적인 건조 사료 94.59 중량부와 균일해질 때까지 혼합한다.
환약:
Ⅰ 활성 성분 조합물 33.00 ％
메틸셀룰로스 0.80 ％
규산 (고도로 분산됨) 0.80 ％
옥수수 전분 8.40 ％
Ⅱ 락토스 (결정) 22.50 ％
옥수수 전분 17.00 ％
미정질 셀룰로스 16.50 ％
스테아르산 마그네슘 1.00 ％
우선, 메틸셀룰로스를 물에 넣어 교반하였다. 재료가 팽창된 후, 규산을 넣고 교반하여 혼합물을 균일하게 현탁시켰다. 활성 성분 조합물 및 옥수수 전분을 혼합하였다. 수성 현탁액을 이 혼합물에 넣어 덩어리 (dough)가 되도록 반죽하였다. 결과의 덩어리를 12 M 체를 통과시켜 과립화시킨 후, 건조시켰다. 추가의 단계에서, 모든 4가지 보조제를 격렬히 혼합하였다. 마지막으로, 처음 2개의 부분 단계에서 얻은 예비 혼합물을 혼합하고, 이를 압착하여 환약을 제조하였다.
주사제
A.오일성 비히클 (서방형)
1. 활성 성분 조합물 0.1 내지 1.0 g
땅콩 오일 100 ㎖ 까지
2. 활성 성분 조합물 0.1 내지 1.0 g
참기름 100 ㎖ 까지
제조: 활성 성분 조합물을 일부분의 오일 중에서 교반하면서, 필요한 경우에는 약간 가열하면서 용해시킨 후, 냉각시켜 원하는 부피로 만들고, 공극 크기가 0.22 mm인 적당한 막 필터를 통해 멸균-여과하였다.
B.수혼화성 용매 (평균 속도의 방출)
활성 성분 조합물 0.1 내지 1.0 g
4-히드록시메틸-1,3-디옥솔란 (글리세롤형) 40 g
1,2-프로판디올 100 ㎖까지
표 1로부터의 활성 성분 0.1 내지 1.0 g
글리세롤 디메틸 케탈 40 g
1,2-프로판디올 100 ㎖까지
제조: 활성 성분 조합물을 일부분의 용매 중에 교반하면서 용해시키고, 원하는 부피까지 채운 후, 공극 크기가 0.22 mm인 적당한 막 필터를 통해 멸균-여과하였다.
C.수성 용해물 (속효성)
1. 활성 성분 조합물 0.1 내지 1.0 g
폴리에틸옥실화 피마자유 (40 에틸렌 옥시드 단위) 10 g
1,2-프로판디올 20 g
벤질 알콜 1 g
주사용 물 100 ㎖까지
2. 활성 성분 조합물 0.1 내지 1.0 g
폴리에틸옥실화 소르비탄 모노올레에이트
(20 에틸렌 옥시드 단위) 8 g
4-히드록시메틸-1,3-디옥솔란 (글리세롤형) 20 g
벤질 알콜 1 g
주사용 물 100 ㎖까지
제조: 활성 성분 조합물을 용매 및 계면활성제 중에 용해시키고, 물을 넣어 원하는 부피까지 채웠다. 공극 크기가 0.22 mm인 적당한 막 필터를 통해 멸균 여과하였다.
붓기 제형
A. 활성 성분 조합물 5 g
이소프로필 미리스테이트 10 g
이소프로판올 100 ㎖까지
B. 활성 성분 조합물 2 g
헥실 라우레이트 5 g
중간 길이 사슬의 트리글리세리드 15 g
에탄올 100 ㎖까지
C. 활성 성분 조합물 2 g
올레일 올레에이트 5 g
N-메틸-피롤리돈 40 g
이소프로판올 100 ㎖까지
또한, 경구 및(또는) 반추위내 투여를 위해 수성 시스템을 이용하는 것이 바람직할 수도 있다. 또한, 조성물은 안정화제와 같은 추가의 첨가제를 함유할 수 있는데, 그 예로는 필요한 경우에 에폭시드화된 식물성 오일 (에폭시드화 코코넛 오일, 평지씨 오일 또는 대두 오일); 소포제 (통상, 실리콘 오일); 방부제; 점도 조절제; 결합제; 및 점착성 부여제 뿐만 아니라, 비료 또는 특별한 효과를 달성하기 위한 다른 화학 약제가 있다.
또한, 화학식 (i)의 화합물에 대하여 중립이며 치료될 숙주 동물에 유해한 효과를 나타내지 않는 추가의 생물학적 활성 물질, 및 무기염 또는 비타민류도 상기 조성물에 첨가할 수 있다.

Claims (10)

1-[4-클로로-3-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)페닐]-3-(2,6-디플루오로벤조일)우레아와 유리 형태 또는 생리학상 허용되는 염 형태의 화학식 (i) 화합물의 조합 제제를 포함하는, 축산동물, 가축 및 애완동물에서의 외부기생충 및 내부기생충 방제용 제제.
<화학식 i>
상기 식에서,
R1은 수소이거나,또는의 기이고;
R2는 -CH(CH3)-CH3, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)=CH-CH(CH3)2또는 시클로헥실이며;
R3은 22번과 23번 원자 사이의 결합이 이중결합인 경우에 수소 또는 히드록시이며, 22번과 23번 원자 사이에 단일 결합이 존재하는 경우에 수소 또는 =N-O-CH3기이고;
R4는 HO- 또는 HO-N=이다.
제1항에 있어서, 상기 화학식 (i)의 화합물이 이버멕틴, 도라멕틴, 목시덱틴 또는 셀라멕틴인 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 기생충이 좀진드기, 참진드기 및 동물-기생성 선충류인 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 조합 제제가 전신 투여용인 제제.
제1항의 활성 성분 조합물을 포함하는, 축산동물, 가축 및 애완동물에서 외부기생충 및 내부기생충을 방제하는 수의학적 약제 제조용 제제.
제5항에 있어서, 축산동물, 가축 및 애완동물에서 외부기생충 및 내부기생충의 전신 방제를 위한 제제.
제1항의 제제를 투여하는 것을 포함하는, 축산동물, 가축 및 애완동물에서 외부기생충 및 내부기생충을 방제하는 방법.
제7항에 있어서, 축산동물, 가축 및 애완동물에서 외부기생충 및 내부기생충을 전신 방제하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 활성 성분 조합물이 1-[4-클로로-3-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)페닐]-3-(2,6-디플루오로벤조일)우레아와 화학식 (i)의 화합물을 1:500 내지 500:1의 혼합비로 함유하는 것인 제제.
1-[4-클로로-3-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜옥시)페닐]-3-(2,6-디플루오로벤조일)우레아와 화학식 (i)의 화합물을 100,000:1 내지 1:100의 혼합비로 함유하는, 축산동물, 가축 및 애완동물에서 외부기생충 및 내부기생충의 방제를 위한 활성 성분 조합물.
KR10-2002-7006685A 1999-11-25 2000-11-23 기생충 방제를 위한 ｎ-페닐-ｎ'-벤조일 우레아 유도체 및넥틴 화합물의 조합 KR100444710B1 (ko)

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