KR100418238B1 - 기생충 구제용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 N-페닐-N'-벤조일-우레아 계의 물질에서 선택된 유리 형태 또는 염 형태의 하나 이상의 구충 활성 화합물, 및 밀베마이신, 아베르멕틴, 밀베마이신옥심, 목시덱틴, 이베르멕틴, 아바멕틴 및 도라멕틴 계의 물질에서 선택된 유리 형태 또는 염 형태의 하나 이상의 구충 활성 화합물을 다양한 비율로 포함하는 배합물을 활성 성분으로 포함하는 동물 체내 및 체외의 기생충 구제용 조성물; 이들 기생충의 구제 방법; 이 조성물의 제조 방법; 및 이 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

기생충 구제용 조성물
공지된 바와 같이, 동물 체외 및 동물 체내의 많은 기생충의 생육 주기는 매우 복잡하며, 따라서 이들 기생충을 구제하기가 매우 어려울 뿐만 아니라, 이들 기생충이 효과적으로 구제되지 않아 종종 상당한 경제적 손실이 발생한다. 본 발명의 범위내에서, 기생충은 체외기생충 및 체내기생충을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
예를 들면, 체외기생충의 대표적인 참진드기는 오로지 한 숙주 동물에서만 성장하거나 또는 여러 숙주에서 성장할 수 있다. 이들은 숙주 동물에 정착하여 그의 피를 먹고 산다. 피를 완전히 포식한 암컷은 숙주 동물로부터 떨어져 나와서 근처의 적합한 구석에 다량 산란한다. 그 후, 발육된 애벌레는 약충 단계를 거쳐 성체로 발육하기 위해 새로운 숙주 동물을 찾고 다시 한 번 피를 완전히 포식한다. 특정한 종은 한 숙주 동물로부터 제 2 숙주 동물, 심지어는 제 3 숙주 동물로 이동할 수 있다. 병인학적 관점에서 경제적으로 중요한 참진드기는 주로암블리오마(Amblyomma), 부필루스(Boophilus), 하이알로마(Hyalomma), 익소데스(Ixodes), 리피세팔루스(Rhipicephalus) 또는 더마센토르(Dermacentor) 속을 포함하며, 특히 부필루스 마이크로플러스(Boophilus microplus) 종 및 부필루스 아눌라투스(Boophilus annulatus) 종, 보다 특정하게는 부필루스 마이크로플러스를 포함한다. 이들은 또한 인간 및 동물에 영향을 미치는 다양한 질병의 전파에도 관여한다. 특히 박테리아성, 원생동물성, 리케차성 및 바이러스성 질병이 전파된다. 이런 질병의 원인성 미생물은 특히 하나 이상의 숙주에서 기생하는 진드기에 의해 전파된다. 이들 질병은 숙주 동물을 약화시키거나 심지어는 사망하게 할 수도 있다. 이들은 일반적으로 매우 높은 경제적 손실을 가져오는데, 예를 들면 생산성 가축의 고기값을 떨어뜨리고, 유용한 가죽을 손상시키거나 우유 생산량을 감소시킨다. 참진드기는 일반적으로 감염된 동물을 실제 감염에 반응성인, 즉 치료성인 살진드기성 활성조성물로 치료함으로써 구제될 수 있다. 예를 들면, 목초지에서의 참진드기의 발생은 계절적 기후 조건에 매우 크게 의존하며, 또한 숙주 동물의 궁극적 감염은 참진드기에 대한 숙주 동물의 내성에 의존한다. 이는 특히 기생충에 의한 감염의 위험성 및 기생충에 대한 동물의 저항력의 측정이 어렵기 때문에, 참진드기의 예방적 구제가 어렵고 시간이 많이 소요됨을 의미한다. 또한, 기생충을 예방적으로 구제하기 위해서는, 감염의 잠재성이 비교적 오랜 기간동안 모니터링되어야 하는데, 이것이 또한 문제가 된다. 그럼에도 불구하고 해충의 예방적 구제가 바람직한 이유는 치료적 구제가 작용하기 시작하는 시기에는 이미 비교적 큰 손실이 발생한 상태이기 때문이다.
체외기생충의 다른 대표적인 예인 벼룩도 또한 매우 복잡한 생육 주기를 갖는다. 예를 들면, 성숙한 고양이 벼룩(크테노세팔리데스 펠리스(Ctenocephalides felis) 및 개 벼룩(크테노세팔리데스 카니스(Ctenocephalides canis))은 일반적으로 숙주 고양이 및 숙주 개의 외피에 서식한다. 이들은 숙주 동물의 피를 섭취하고 외피에 산란한다. 그러나, 이들의 알은 자체적으로 매달려 있을 수 없으므로, 일반적으로 곧 떨어져서 마루, 카페트, 개의 바구니 또는 고양이의 바구니, 동물이 사용한 의자, 정원 및 감염된 동물이 접촉한 모든 다른 장소에서 발견될 수 있다. 이는 동물이 서식하는 전체 영역이, 이틀내에 성체로 발육하는 벼룩의 알로 오염되어 있음을 의미한다. 애벌레의 경우, 발육의 3단계 사이에는 명확한 차이가 있고, 이들 각각은 3일동안 지속된다. 최종 단계에서, 애벌레는 고치를 짓고 번데기로 변화되어 젊은 성체인 벼룩으로 발육된다. 젊은 성체인 벼룩은 기생가능한 숙주 동물의 존재를 감지할 때까지 그대로 남아있다가 고치로부터 나와서 숙주 동물에게 뛰어오른다. 따라서, 성체인 젊은 벼룩이 숙주 동물을 재감염시킬 수 있을 때까지는 알에서부터 발육한 때로부터 약 3주가 경과된다. 그러나, 젊은 벼룩은 고치내에 몇 달, 가능하게는 1년이나 있을 수도 있다. 다른 한편으로는, 최적 조건이 아닌 경우에는 알에서 젊은 성체 벼룩으로의 발육은 4 내지 5달이 걸릴 수도 있다. 벼룩은 증식하기 위해서 성적으로 성숙한 단계에 이르기 위해서는 먹이로서 피가 필요하다. 벼룩의 애벌레는 숙주 동물에 살고 있는 성체 벼룩의 배설물을 주로 먹고 산다. 이들 배설물은 다량의 소화되지 않은 혈액을 함유한다. 동물, 특히 개 또는 고양이가 벼룩에 감염되면 동물뿐만이 아니라 동물의 소유자에게도 불쾌감을 준다. 이런 불쾌한 영향은, 동물에 대해서는, 예를 들면 국소적 자극, 괴로운 소양증, 또는 심지어는 알레르기를 일으키고 종종 동물이 집중적으로 긁도록 야기시킨다. 또한 벼룩에 감염된 동물은 벼룩에 의해 전파되는 대표적인 디필리듐(Dipylidium) 종, 즉 촌충에 의해 감염될 위험에 늘 노출된다. 또한 벼룩 및 이들의 배설물은 많은 사람에게 알레르기류의 피부 장애를 일으킬 수 있고, 이는 대부분의 경우에 동물을 키우는 것을 포기하게 한다. 따라서, 오래 전부터 동물, 특히 생산성 가축 및 애완동물, 특히 개 및 고양이 체외에 기생하는 벼룩의 효과적 구제가 바람직하여 왔다. 전술한 장기간의 생육 주기가 대부분 숙주 동물로부터 떨어진 곳에서 일어난다는 사실은 숙주 동물 체외의 벼룩을 성공적으로 구제하는데 있어서 상당한 이점을 제공한다. 즉, 개시된 주기가 끊어질 수 있으면, 다시 말해, 숙주 동물의 주위에 존재하는 수많은 벼룩 알 및 벼룩 애벌레가 박멸될 수 있으면, 동물은 성체인 기생충에 의한 연속적인 재감염으로부터 보호된다. 그러나, 벼룩의 구제에 대한 공지된 방법중 어느 것도 모든 면을 만족시키지 못하였는데, 그 이유는 공지된 구제 방법의 대부분이 다양한 단계의 벼룩의 서식 장소에 활성 물질을 함유하는 조성물을 도포하는 방법에만 주로 의존하기 때문이다. 그러나, 벼룩의 복잡한 생육 주기의 관점에서, 이러한 도포 방법은 매우 고생스럽고 시간이 소요되고/되거나 확실하지 않다. 즉, 특히 장기간 지속되지 않는다. 오직 단기간 동안만 이들 공지된 방법으로 벼룩을 약간 감소시킬 수 있다. 예를 들면, 외피에서의 완전히 성장한 벼룩을 처리하는 것을 구제의 목적으로 하고, 이러한 목적은 일반적으로 벼룩 박멸용 조성물을 숙주 동물의 외피에 도포함으로써 달성되므로, 동물의 외피뿐만 아니라 감염된 동물이접촉하는 모든 장소에서 주로 존재하는 청년기 단계인 벼룩은 완전히 간과되는 것이다. 다수의 종래의 구제 방법은 많은 단점을 갖는 것으로 공지되어 있다. 예를 들면, 살충제로 표면 피복된 벼룩 빗을 사용하는 경우, 동물의 소유주는 동물을 집중적으로 그리고 자주 빗어주어야만 한다. 감염된 동물의 대부분을 목욕시키는 것이 설령 가능하더라도 매우 어렵기 때문에 상응하는 항-벼룩 샴푸는 대부분의 경우에 잘 사용되지 않는다. 이런 목욕 처리의 효과는 기껏해야 약 1주동안만 지속된다. 오일 문지르기 또는 린스의 경우에도 동일한 문제가 인식된다. 약간의 저항없이 동물에게 분말을 사용하는 것은 일반적으로 불가능하다. 동물의 소유자가 조성물에 어느 정도 접촉하게 되는 것은 본질적으로 피할 수 없다. 스프레이를 사용하는 경우, 대부분의 동물, 특히 고양이는 단지 스프레이 소리에도 도망가거나 공격적으로 반응한다. 또한 스프레이는 분말에 관해 언급된 단점에 추가하여 대기에 보다 미세하게 분산되고 따라서 소유주와 동물이 흡입할 수 있다. 종종, 벼룩은 소위 벼룩 칼라(collar)에 의해 구제될 수 있는데, 이는 일시적으로 우수한 효과를 나타낸다. 그러나, 이 처리에 대해 발견된 한가지 약점은 매우 지역적으로 제한되어 사용된다는 것이다. 일반적으로 성체인 벼룩의 제거를 목적으로 하는 종래의 방법은 주로 만족스럽지 못한 결과를 가져오는데, 그 이유는 이들 방법이 감염된 숙주 동물을 다루는데 있어서 소유주의 인내와 기술에 의존하기 때문이다. 종래의 방법의 경우에서 충분히 주목받지 못한 다른 측면은, 벼룩의 특정한 생육 주기 때문에 숙주 동물이 계속 반복해서 재감염된다는 사실이다. 즉, 한편으로는 숙주 동물이 동물의 주위 환경에서 벼룩 알, 벼룩 애벌레 및 젊은 성체인 벼룩과의 접촉을 피할수 없으며, 다른 한편으로는 많은 동물들이 벼룩에 감염된 그들 자신의 종의 다른 무리와 계속해서 접촉하기 때문에 숙주 동물이 계속 재감염된다는 사실이다. 공지된 방법을 사용하여서는 연속적인 재감염은 적절하게 방지될 수 없거나, 다량의 구충 조성물을 사용한 경우에만 방지될 수 있다.
대지의 대부분의 영역에서, 동물, 특히 가축 및 애완동물이 사육되는 조건은 체외기생충뿐만 아니라, 특히 체내기생충이 퍼지기가 매우 쉽다. 이들 체내기생충은 일반적으로 특히 장내기생충으로 언급되는 기생충들을 포함하며, 이들은 예를 들면 가축, 예를 들면 돼지, 양, 소, 송아지, 염소, 말, 개, 고양이 또는 가금류를 감염시킬 수 있다. 장내기생충은 가축의 심각한 경제적 및 위생적 문제를 야기시킨다. 이들은 빈혈, 영양실조, 허약, 체중 감소를 일으키고/일으키거나 내장관 또는 다른 기관벽을 손상시키고, 치료하지 않으면 감염된 동물을 죽게 할 수 있다. 장내기생충중에, 특히 회충(선충) 군은 종종 동물을 심각하게 감염시킬 수 있다. 대표적인 네마토디루스(Nematodirus), 쿠페리아(Cooperia) 또는 오에소파고스토뮴(Oesophagostomum) 속은 내장에 살고, 하에몬쿠스(Haemonchus) 또는 오스테르타기아(Ostertagia) 속은 위에 살며, 딕티오카울루스(Dictyocaulus) 속은 폐에서 발견될 수 있다. 필라리다에(Filariidae) 또는 세타리다에(Setariidae) 과에 속하는 기생충은 주로 심장, 혈관 및 림프관을 감염시킨다. 특히 개에 큰 손상을 일으킬 수 있는 체내기생충의 다른 대표적인 예는 디로필라리아(Dirofilaria) 속, 특히 디로필라리아 임미티스(Dirofilaria immitis)(개심장사상충)이다.
앞에서 개론된 바와 같이, 동물 체내 및 체외의 기생충을 구제하기 위한 다수의 조성물이 이미 제안되어 왔다. 그러나, 앞에서 개론된 바와 같이, 이들 공지된 조성물의 성질은 언제나 완전히 만족스럽지 않았으며, 따라서 곤충, 대표적으로 아카리나(Acarina) 목 또는 기생 곤충의 구제를 위한 또다른 구충 활성 조성물이 필요하다. 이 문제는 본 발명에 따라 본 발명의 조성물을 제공함으로써 해결된다.
본 발명은 2종 이상의 구충 활성 물질의 배합물을 포함하고, 동물 체외 또는 동물 체내의 해충을 구제하기에 적합한 조성물, 이들 기생충의 구제 방법, 이 조성물의 제조 방법 및 이 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 N-페닐-N'-벤조일-우레아 계의 물질에서 선택된 유리 형태 또는 염 형태의 하나 이상의 구충 활성 화합물, 및 밀베마이신, 아베르멕틴, 밀베마이신 옥심, 목시덱틴, 이베르멕틴, 아바멕틴 및 도라멕틴 계의 물질에서 선택된 유리 형태 또는 염 형태의 하나 이상의 구충 활성 화합물을 다양한 비율로 포함하는 배합물을 활성 성분으로 포함하는 동물 체내 및 체외의 기생충 구제용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물 하나 이상, 및 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 II의 화합물 하나 이상을 활성 성분으로 포함하는 상응하는 조성물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
[화학식 II]
Figure pct00002
상기 식들에서,
R1은 할로겐, C1-C8알킬, C3-C8사이클로알킬, 할로-C3-C8사이클로알킬, 할로-C1-C8알킬, C1-C8알콕시, C1-C4알콕시-C1-C4알킬 또는 할로-C1-C8알콕시이고;
R2는 할로겐, C1-C8알킬, C3-C8사이클로알킬, 할로-C1-C8알킬, 할로-C3-C8사이클로알킬, C1-C8알콕시, C3-C8사이클로알콕시, 할로-C3-C8사이클로알콕시, 할로-C1-C8알콕시, 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시, 치환된 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시, 또는 기 -CH2-O-N=C(R3)R4이고;
R3및 R4는 각각 서로 독립적으로 C1-C4알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 치환되고;
m은 0 내지 5이고, m이 1보다 큰 경우에는, 라디칼 R1들은 동일하거나 상이하며;
n은 0 내지 5이고, n이 1보다 큰 경우에는, 라디칼 R2들은 동일하거나 상이하며;
R5는 C1-C4알킬 또는 C2-C4알케닐이고;
원자 22와 23 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
-X-는 기
Figure pct00003
,
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
이고;
R6은 수소, 비치환되거나 치환된 C1-C8알킬, 비치환되거나 치환된 아릴, -C(=O)R17또는 -Si(R18)(R19)(R20)이고;
R7은 수소 또는 하이드록시이고, 원자 22와 23사이의 결합이 이중 결합인 경우에는 R7은 수소이고;
R8은 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 또는 기 -OR9또는 -SR9이고;
R9는 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 아릴, -C(=O)R16, 치환된 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 헤테로사이클릴이고;
R10은 수소, 비치환되거나 치환된 C1-C8알킬, 아릴-C1-C4알킬, -(CH2)oCOR11또는 -SO2-R15이고;
R11은 수소, C1-C8알킬, 아릴-C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C1-C8알콕시, C2-C8알케닐옥시, C2-C8알키닐옥시, 아릴, 아릴옥시, -N(R12)R13, -(CH2)pCOOR14, 또는 C1-C4알콕시, 할로겐 또는 니트로로 치환된 C1-C8알킬 또는 C1-C8알콕시, 또는 C1-C4알킬, 할로-C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로-C1-C4알콕시, 할로겐 또는 니트로로 치환된 아릴, 아릴옥시 또는 아릴-C1-C8알킬이고;
R12및 R13은 각각 서로 독립적으로 수소, C1-C8알킬, 페닐, 또는 C1-C4알콕시, 할로겐 또는 니트로로 치환된 C1-C8알킬 또는 페닐이고;
R14는 수소 또는 비치환되거나 치환된 C1-C8알킬이고;
R15는 C1-C8알킬 또는 아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 치환되고;
R16은 수소, C1-C8알킬, C1-C8알콕시 또는 아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 치환되고;
R17은 수소, C1-C8알킬, C1-C8알콕시 또는 아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 치환되고;
R18, R19및 R20은 각각 서로 독립적으로 C1-C8알킬, C1-C8알콕시 또는 아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 치환되고;
o는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
하나 이상의 염기성 중심을 갖는 화학식 I 또는 II의 화합물은, 예를 들면 산 부가 염을 형성할 수 있다. 이들 산 부가 염은, 예를 들면 강한 무기산, 예를 들면 광산, 예를 들면 과염산, 황산, 질산, 아질산, 인산 또는 할로겐화수소산을 이용하여 형성되거나; 강한 유기 카복실산, 예를 들면 비치환되거나 치환된, 예를 들면 할로겐-치환된 C1-C4알칸카복실산(예를 들면, 아세트산), 또는 불포화 또는 포화 디카복실산(예를 들면, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산 또는 프탈산) 또는 하이드록시카복실산(예를 들면, 아스코르브산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산) 또는 벤조산을 이용하거나; 또는 유기 설폰산, 예를 들면 비치환되거나 치환된, 예를 들면 할로겐-치환된 C1-C4알칸- 또는 아릴설폰산, 예를 들면 메탄- 또는 p-톨루엔설폰산을 이용하여 형성될 수 있다. 하나 이상의 산성 기를 갖는 화학식 I 또는 II의 화합물은 염기를 이용하여 염을 형성할 수 있다. 염기를 이용한 적합한 염은, 예를 들면 금속 염, 예를 들면 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염(예를 들면, 나트륨 염, 칼륨 염 또는 마그네슘 염), 또는 암모니아와의 염, 또는 유기 아민과의 염, 예를 들면 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리-저급-알킬아민(예를 들면, 에틸-, 디에틸-, 트리에틸- 또는 디메틸-프로필-아민) 또는 모노-, 디- 또는 트리하이드록시-저급-알킬아민(예를 들면, 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민)이다. 또한, 가능한 경우 상응하는 내부 염을형성할 수 있다. 본 발명의 범위내에서 바람직한 염은 수의학적으로 유리한 염이다. 유리 형태인 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물과, 이들의 염 형태인 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물 사이의 밀접한 연관성 때문에, 또한 적절하게는 본원에서 유리 형태인 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이들의 염은 각각 상응하는 화학식 I 또는 II의 화합물의 염 또는 이들의 유리 형태와 유사한 것으로 이해된다. 일반적으로 각각의 경우에, 유리 헝태가 바람직하다. 염의 경우에는, 수의학적으로 허용가능한 염 형태가 바람직하다.
화학식 II중 -X-가
Figure pct00006
인 화합물은 C=N 이중 결합에 대해 신(syn)-이성질체 또는 안티(anti)-이성질체로서 생성될 수 있다. 본 발명에 따르면, 두가지 형태가 모두 포함되고, 순수한 이성질체 및 이성질체의 혼합물을 모두 의미한다.
달리 정의되지 않으면, 본원에서 사용되는 일반적인 용어는 하기 주어진 의미를 갖는다.
할로겐-그 자체가 하나의 기이거나 또는 다른 기 및 화합물의 구조적 단위(예를 들면, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알콕시 및 할로알콕시)로서 -은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 특히 불소, 염소 또는 브롬이고, 보다 특별하게는 불소 또는 염소이다.
달리 정의되지 않으면, 탄소 원자를 함유하는 기 및 화합물은 각각 바람직하게는 1 내지 20개, 보다 바람직하게는 1 내지 18개, 가장 바람직하게는 1 내지 10개, 특별하게는 1 내지 6개, 보다 특별하게는 1 내지 4개, 특히 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다.
알킬-그 자체가 하나의 기이거나 또는 다른 기 및 화합물의 구조적 단위(예를 들면, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴알킬 및 할로알콕시)로서-은 직쇄(예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-헥실, n-옥틸, n-데실, n-도데실, n-헥사데실 또는 n-옥타데실) 또는 분지쇄(예를 들면, 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 이소헥실)이다.
알케닐-그 자체가 하나의 기이거나 또는 다른 기 및 화합물의 구조적 단위(예를 들면, 알케닐옥시)로서-은 직쇄 또는 분지쇄이고, 예를 들면 비닐, 2-메틸비닐, 알릴, 부트-1-엔-1-일 또는 이소프로페닐, 특히 알릴이다.
알키닐-그 자체가 하나의 기이거나 또는 다른 기 및 화합물의 구조적 단위(예를 들면, 알키닐옥시)로서-은 직쇄 또는 분지쇄이고, 예를 들면 에티닐, 프로프-1-인-1-일, 프로파길 또는 부트-1-인-3-일, 특히 프로파길이다.
할로-치환된 탄소-함유 기 및 화합물, 예를 들면 할로알킬, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알콕시 및 할로알콕시는 부분적으로 할로겐화 또는 과할로겐화될 수 있고, 다중 할로겐화의 경우에, 할로겐 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 할로알킬-그 자체가 하나의 기이거나 또는 다른 기 및 화합물의 구조적 단위(예를 들면, 할로알콕시)로서-의 예는 1 내지 3개의 불소, 염소 및/또는 브롬 원자로 치환된 메틸(예를 들면, CHF2, CF3또는 CH2Cl); 1 내지 5개의 불소, 염소 및/또는 브롬 원자로 치환된 에틸(예를 들면, CH2CF3, CF2CF3, CF2CCl3, CF2CHCl2, CF2CHF2, CF2CFCl2, CH2CH2Cl, CF2CHBr2, CF2CHClF, CF2CHBrF 또는 CClFCHClF); 1 내지 7개의 불소, 염소 및/또는 브롬 원자로 치환된 프로필 또는 이소프로필(예를 들면, CH2CHBrCH2Br, CF2CHFCF3, CH2CF2CF3, CF2CF2CF3, CH(CF3)2또는 CH2CH2CH2Cl); 및 1 내지 9개의 불소, 염소 및/또는 브롬 원자로 치환된 부틸 또는 그의 이성질체중 하나(예를 들면, CF(CF3)CHFCF3, CF2(CF2)2CF3또는 CH2(CF2)2CF3)이다. 할로사이클로알킬-그 자체가 하나의 기이거나 또는 다른 기 및 화합물의 구조적 단위(예를 들면, 할로사이클로알콕시)로서-의 예는 2,2-디-플루오로사이클로프로필 또는 2,2-디클로로사이클로프로필이다.
사이클로알킬-그 자체가 하나의 기이거나 또는 다른 기 및 화합물의 구조적 단위(예를 들면, 할로사이클로알킬, 할로사이클로알콕시 및 사이클로알콕시)로서-은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이다. 사이클로프로필이 바람직하다.
아릴-그 자체가 하나의 기이거나 또는 다른 기 및 화합물의 구조적 단위(예를 들면, 아릴옥시)로서-은 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이고, 특히 페닐이다.
알콕시알킬은 바람직하게는 2개 또는 바람직하게는 1개의 알콕시 라디칼로 치환된 알킬이고, 예를 들면 메톡시메틸 또는 2-메톡시에틸이다.
아릴알킬은 바람직하게는 2개 또는 바람직하게는 1개의 아릴 라디칼로 치환된 알킬, 예를 들면 벤질 또는 2-페닐에틸이다.
헤테로아릴옥시 라디칼중의 헤테로아릴은 바람직하게는 방향족의 일환상 또는 이환상 고리 시스템이고, 이 시스템은 5원 및 6원 고리로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 고리를 포함하며, 비치환되거나, 또는 할로겐, 니트로, C1-C8알콕시, 할로-C1-C8알콕시, 시아노, 하이드록시, C1-C8알킬, 및 할로-C1-C8알킬로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, 또한 이 시스템은 질소, 산소 및 황 원자로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유한다. 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 고리 시스템이 바람직하고, 특히 피리딜, 피리미딜 및 퀴놀릴이 바람직하며, 가장 바람직하게는 비치환된 피리딜 또는 피리미딜, 클로로-피리딜, 트리플루오로메틸-피리딜, 니트로-피리딜, 클로로-트리플루오로메틸-피리딜 및 클로로퀴놀릴이다.
헤테로사이클릴은, 예를 들면 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴이거나, 또는 바람직하게는 비방향족 고리, 바람직하게는 5원 또는 6원의 비방향족 일환상 고리 시스템이며, 이 시스템은 비치환되거나, 또는 바람직하게는 할로겐, C1-C8알킬, 할로-C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 할로-C1-C8알콕시, 하이드록시, 니트로, 시아노, 및 비치환되거나 단일치환 내지 사치환된 헤테로사이클릴옥시로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되며, 이때 치환된 헤테로사이클릴옥시의 경우 치환기는 C1-C8알킬, C1-C8알콕시 및 하이드록시로 구성된 군에서 선택된다. 또한 상기 시스템은 질소, 산소 및 황 원자로 구성된 군에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를포함한다. 고리 산소 원자를 갖는 고리 시스템이 바람직하고, 예를 들면 옥사사이클로펜틸 또는 바람직하게는 옥사사이클로헥실, 특히 4-(α-L-올레안드로실)-α-L-올레안드로즈 기이다.
치환된 아릴, 아릴옥시, 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐 기는, 예를 들면 할로겐, C1-C8알킬, 할로-C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 할로-C1-C8알콕시, 하이드록시, 니트로 및 시아노로 구성된 군에서 선택되는 2개 또는 바람직하게는 1개의 치환기를 갖는다.
활성 성분으로서, 한편으로는 하기 (1) 내지 (11)중 임의의 어느 하나로부터 선택되는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 다른 한편으로는 하기 (12) 내지 (21)중 임의의 어느 하나로부터 선택되는 하나 이상의 화학식 II의 화합물을 포함하는 상응하는 조성물이 본 발명의 범위내에서 특히 바람직하다:
(1) R1이 할로겐, 특히 불소, 가장 특별하게는 (R1)m이 2,6-이불소인 화학식 I의 화합물;
(2) R2가 할로겐, 할로-C1-C4알킬, 할로-C1-C4알콕시 또는 치환된 피리딜옥시이고, n이 1, 2, 3 또는 4이고, 특히 R2가 불소, 염소, 할로-C1-C3알콕시 또는 클로로-트리플루오로메틸-피리딜옥시인 화학식 I의 화합물;
(3) 화합물 1-[2,5-디클로로-4-(1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로프-1-옥시)페닐]3-(2,6-디플루오로벤조일)-우레아(루페누론);
(4) 화합물 1-[3-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-퍼리드-2-일옥시)-4-클로로-페닐]-3-(2,6-디플루오로벤조일)-우레아(플루아주론);
(5) 화합물 1-(4-클로로페닐)-3-(2,6-디플루오로벤조일)-우레아(디플루벤주론);
(6) 화합물 1-[3,5-디클로로-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]-3-(2,6-디플루오로벤조일)-우레아(헥사플루무론);
(7) 화합물 1-(3,5-디클로로-2,4-디플루오로-페닐)-3-(2,6-디플루오로벤조일)-우레아(테플루벤주론);
(8) 화합물 1-[3,5-디클로로-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리드-2-일옥시)-페닐]-3-(2,6-디플루오로벤조일)-우레아(클로르플루아주론);
(9) 화합물 1-(2-클로로벤조일)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-우레아(트리플루무론);
(10) 화합물 1-[4-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-2-플루오로-페닐]-3-(2,6-디플루오로벤조일)-우레아(플루페녹수론);
(11) 화합물 1-[α-(4-클로로-α-사이클로프로필-벤질리덴아미노옥시)-p-톨릴]-3-(2,6-디플루오로벤조일)-우레아(플루사이클록수론);
(12) R5가 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 2급-부틸, 특히 메틸 또는 에틸인 화학식 II의 화합물;
(13) -X-가
Figure pct00007
이고, R6이 수소 또는 메틸, 특히 수소인 화학식II의 화합물;
(14) -X-가
Figure pct00008
이고, R10이 수소 또는 메틸, 특히 수소딘 화학식 II의 화합물;
(15) R8이 수소 또는 4-(α-L-올레안드로실)-α-L-올레안드로즈 기, 특히 수소인 화학식 II의 화합물;
(16) 원자 22와 23 사이의 결합이 단일 결합이고, R7이 수소인 화학식 II의 화합물;
(17) R5가 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 특히 메틸 또는 에틸이고, -X-가
Figure pct00009
이고, R7및 R8이 각각 수소이고, 원자 22와 23 사이의 결합이 단일 결합인 화학식 II의 화합물;
(18) -X-가
Figure pct00010
이고, R7및 R8이 각각 수소이고, 원자 22와 23 사이의 결합이 단일 결합인 화학식 II의 2가지 화합물의 혼합물중 R5의 약 20중량%가 메틸이고, 혼합물중 R5의 약 80중량%가 에틸인 혼합물;
(19) -X-가
Figure pct00011
이고, R7및 R8이 각각 수소이고, 원자 22와 23 사이의 결합이 단일 결합이고, R5가 메틸(밀베마이신 A3)이거나, R5가 에틸(밀베마이신 A4)이거나, 또는 R5가 이소프로필(밀베마이신 D)인 화학식 II의 화합물;
(20) -X-가
Figure pct00012
이고, R8이 4-(α-L-올레안드로실)-α-L-올레안드로즈기이고,
a) 원자 22와 23 사이의 결합이 단일 결합이고, R7이 OH이고, R5가 이소프로필(아베르멕틴 A2b)이거나, R5가 2급-부틸(아베르멕틴 A2a)이거나, 또는
b) 원자 22와 23 사이의 결합이 이중 결합이고, R7이 H이고, R5가 이소프로필(아베르멕틴 A1b)이거나, R5가 2급-부틸(아베르멕틴 A1a)인 화학식 II의 화합물;
(21) -X-가
Figure pct00013
이고, R8이 4-(α-L-올레안드로실)-α-L-올레안드로즈기이고,
a) 원자 22와 23 사이의 결합이 단일 결합이고, R7이 OH이고, R5가 이소프로필(아베르멕틴 B2b)이거나, R5가 2급-부틸(아베르멕틴 B2a)이거나, 또는
b) 원자 22와 23 사이의 결합이 이중 결합이고, R7이 H이고, R5가 이소프로필(아베르멕틴 B1b)이거나, R5가 2급-부틸(아베르멕틴 B1a)인 화학식 II의 화합물.
본 발명의 범위내에서 매우 특히 바람직한 것은 하기 (22) 내지 (24)중 하나를 활성 성분으로 포함하는 상응하는 조성물이다:
(22) 루페누론, 및 -X-가
Figure pct00014
이고, R7및 R8이 각각 수소이고, 원자 22와 23 사이의 결합이 단일 결합인 화학식 II의 2가지 화합물의 혼합물중 R5가 한편으로는 메틸이고, 다른 한편으로는 에틸인 혼합물;
(23) 풀루아주론, 및 -X-가
Figure pct00015
이고, R7및 R8이 각각 수소이고, 원자 22와 23 사이의 결합이 단일 결합인 화학식 II의 2가지의 화합물의 혼합물중 R5가 한편으로는 메틸이고, 다른 한편으로는 에틸인 혼합물; 및
(24) 루페누론 및 밀베마이신 옥심.
화학식 I 및 II의 화합물은 공지되어 있거나 당분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 구체적으로는,
-루페누론은 유럽 특허 제 EP-B1-0 179 022 호에 공지되어 있고,
-플루아주론은 유럽 특허원 제 EP-A-0 079 311 호에 공지되어 있고,
-디플루벤주론은 문헌[The Pesticide Manual, 9판(1991), The British Crop Protection Council, London, p281]에 공지되어 있고,
-테플루벤주론은 문헌[The Pesticide Manual, 9판(1991), The British Crop Protection Council, London, p790]에 공지되어 있고,
-클로로플루아주론은 문헌[The Pesticide Manual, 9판(1991), The British Crop Protection Council, London, p143]에 공지되어 있고,
-헥사플루무론은 문헌[The Pesticide Manual, 9판(1991), The British Crop Protection Council, London, p471]에 공지되어 있고,
-트리플루무론은 문헌[The Pesticide Manual, 10판(1994), The British Crop Protection Council, London, p1023]에 공지되어 있고,
-플루페녹수론은 문헌[The Pesticide Manual, 10판(1994), The British Crop Protection Council, London, p483]에 공지되어 있고,
-플루사이클록수론은 문헌[The Pesticide Manual, 10판(1994), The British Crop Protection Council, London, p478]에 공지되어 있고,
-X-가
Figure pct00016
이고, R7및 R8이 각각 수소이고, 원자 22와 23 사이의 결합이 단일 결합이고, R5가 메틸 또는 에틸인 화학식 II의 화합물은 각각 밀베마이신 옥심 A3(메틸 유도체) 및 밀베마이신 옥심 A4(에틸 유도체)로 공지되어 있으며 제 EP-B1-0 110 667 호에 개시되어 있고,
-밀베마이신 A3및 밀베마이신 A4는 미국 특허 제 3,950,360 호에 공지되어 있고,
-밀베마이신 D는 미국 특허 제 4,346,171 호에 공지되어 있고,
-아베르멕틴 A1a, 아베르멕틴 A1b, 아베르멕틴 A2a, 아베르멕틴 A2b, 아베르멕틴 B1a, 아베르멕틴 B1b, 아베르멕틴 B2a, 아베르멕틴 B2b는 제 DE-OS 27 17 040 호에개시되어 있다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 조성물은 매우 소량 사용시에도 동물 체내 및 체외의 매우 유리한 범위의 기생충에 대해 치료적으로 그리고 또한 놀랍게도 예방적으로 구제하는데 매우 적합한 반면, 예를 들어 온혈 동물, 물고기 및 식물에 대해서는 비교적 안전하다. 본 발명에 따른 조성물은 일반적으로 민감성 및 또한 내성을 가진 동물 기생충, 예를 들면, 곤충, 대표적으로 아카리나 목 또는 기생충, 예를 들면 장내기생충의 모든 발육 단계 또는 개별적인 발육 단계에 대해 효과적이다. 본 발명에 따른 조성물의 우수한 살충 활성은 그 자체로서 직접적으로, 즉 기생충이 즉시 죽거나 또는 며칠 후에 죽음으로써 명확하게 입증되거나, 또는 간접적으로는 상응하는 기생충의 산란율 및/또는 부화율이 감소함으로써 명확하게 입증되며, 우수한 활성은, 예를 들면 치사율, 및/또는 50 내지 60% 이상 감소된 산란율 및/또는 부화율에 상응한다.
본 발명에 따른 조성물로 구제될 수 있는 기생충의 예를 들면 다음과 같다:
아카리나 목, 예를 들면 대표적인 과로서 아가시다에(Argasidae), 더마니시다에(Dermanyssidae), 익소디다에(Ixodidae), 소로프티다에(Psoroptidae) 또는 사코프티다에(Sarcoptidae) 과, 및 대표적인 종으로서 암블리오마 종, 아노센토르(Anocentor) 종, 아르가스(Argas) 종, 부필루스 종, 케일레티엘라(Cheyletiella) 종, 코리오프테스(Chorioptes) 종, 데모덱스(Demodex) 종, 더마센토르 종, 더마니수스(Dermanysuss) 종, 하에모피살리스(Haemophysalis) 종, 하이알로마 종, 익소데스 종, 린크사카루스(Lynxacarus) 종,노토에드레스(Notoedres) 종, 오르니토도로스(Ornithodoros) 종, 오르니토니수스(Ornithonyssus) 종, 오토비우스(Otobius) 종, 오토덱테스(Otodectes) 종, 뉴모니수스(Pheumonyssus) 종, 소로프테스(Psoroptes) 종, 리피세팔루스 종 또는 사코프테스(Sarcoptes) 종;
아노플루라(Anoplura) 목, 예를 들면 대표적인 종으로서 하에마토피누스(Haematopinus) 종, 리노그나투스(Linognathus) 종, 페디큘루스(Pediculus) 종, 펨피구스(Pemphigus) 종 또는 필록세라(Phylloxera) 종;
디프테라(Diptera) 목, 예를 들면 대표적인 종으로서 아에데스(Aedes) 종, 아노펠레스(Anopheles) 종, 칼리포라(Calliphora) 종, 크리소미아(Chrysomyia) 종, 크리소프스(Chrysops) 종, 코클리오미아(Cochliomyia) 종, 쿨렉스(Culex) 종, 쿨리코이데스(Culicoides) 종, 쿠테레브라(Cuterebra) 종, 더마토비아(Dermatobia) 종, 가스트로필루스(Gastrophilus) 종, 글로시나(Glossina) 종, 하에마토비아(Haematobia) 종, 하에마토포타(Haematopota) 종, 히포보스카(Hippobosca) 종, 히포데마(Hypoderma) 종, 루실리아(Lucilia) 종, 리페로시아(Lyperosia) 종, 멜로파구스(Melophagus) 종, 오에스트루스(Oestrus) 종, 플레보토무스(Phlebotomus) 종, 포미아(Phormia) 종, 사코파가(Sarcophaga) 종, 시뮬륨(Simulium) 종, 스토목시스(Stomoxys) 종, 타바누스(Tabanus) 종, 타니아(Tannia) 종 또는 티풀라(Tipula) 종;
말로파가(Mallophaga) 목, 예를 들면 대표적인 종으로서 다말리나(Damalina)종, 펠리콜라(Felicola) 종, 헤테로독수스(Heterodoxus) 종 또는 트리코덱테스(Trichodectes) 종;
네마토다(Nematoda) 목, 예를 들면 대표적인 과로서 필라리다에 또는 세타리다에 과, 대표적인 속으로서 아스카리스(Ascaris), 부노스토뮴(Bunostomum), 카베르티아(Chabertia), 쿠페리아, 하에몬쿠스, 네마토디루스, 오에소파고스토뮴, 오스테르타기아, 트리코스트롱길루스(Trichostrongylus) 또는 트리쿠리스(Trichuris) 속, 대표적인 종으로서 안실로스토마(Ancylostoma) 종, 아스카리디아(Ascaridia) 종, 카필라리아(Capillaria) 종, 딕티오카울루스 종, 디로필라리아 종, 헤테라키스(Heterakis) 종, 옥시우리스(Oxyuris) 종, 파라스카리스(Parascaris) 종, 스트롱길로이데스(Strongyloides) 종, 스트롱길루스(Strongylus) 종, 톡사스카리스(Toxascaris) 종, 톡소카라(Toxocara) 종, 트리코네마(Trichonema) 종, 트리쿠리스 종 또는 운키나리아(Uncinaria) 종;
시포나프테라(Siphonaptera) 목, 예를 들면 대표적인 종으로서 세라토필루스(Ceratophyllus) 종, 크테노세팔리데스 종 또는 크세노프실라(Xenopsylla) 종; 및
트레마토다(Trematoda) 목, 예를 들면 대표적인 과로서 파시올리다에(Fasciolidae) 과 및 대표적인 종으로서 파시올라(Fasciola) 종.
이들 기생충은 수많은 동물, 특히 온혈 동물, 예를 들면 가축, 예를 들면, 송아지, 고양이, 축우, 소, 개, 염소, 말, 돼지, 가금류 또는 양을 감염시키고, 이는 본 발명에 따른 조성물로 치료될 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 조성물을 이용하여, 크테노세팔리데스 카니스 및/또는 크테노세팔리데스 펠리스를 안실로스토마 카니늄(Ancylostoma caninum), 디로필라리아 임미티스, 톡소카라 카니스(Toxocara canis) 및/또는 트리쿠리스 불피스(Trichuris vulpis)와 동시에 구제할 수 있고; 매우 특별하게는, 본 발명에 따른 조성물에 의해, 크테노세팔리데스 펠리스 및 디로필라리아 임미티스를 개의 체외 및 체내에서 동시에 구제할 수 있다.
특히, 놀랍게도 본 조성물의 활성 성분을 형성하는 개별적인 화학식 I 및 II의 화합물의 구충 활성을 합한 것과 비교하면, 본 발명에 따른 조성물의 구충 활성은 원론적으로 예상될 수 있는 부가적 효과 뿐만아니라 놀라운 상승 효과를 나타낸다는 사실이 밝혀졌다. 이와 연관하여, "상승 효과"는 특정한 기생충 종에 대한 순수한 구충 활성으로 제한되지 않으며, 또한 순수한 구충 활성과 연관될 필요가 전혀 없지만, 이 용어는 본 발명의 조성물의 활성 성분을 형성하는 개별적인 화학식 I 및 II의 화합물의 상응하는 성질을 함께 합한 것보다 유리한 본 조성물의 임의의 성질에 관한 것일 수 있다. 본 발명의 조성물의 이런 유리한 성질의 예로서 언급될 수 있는 것은 추가의 또는 상이한 기생충, 예를 들면 내성이 있는 기생충 종에 이르는 광범위한 구충 활성; 화학식 I 및/또는 II의 화합물의 사용량의 감소; 본 조성물의 활성 성분을 함께 형성하는 화학식 I 및 II의 화합물을 개별적으로 사용시 이들의 사용량이 매우 적어 완전히 비효과적인 경우에 조차도 본 발명의 조성물에 의한 충분한 정도의 기생충 구제 효과; 배합시 및/또는 사용시, 예를 들면, 분쇄, 체질, 압착, 유화, 용해, 분산 또는 분무시의 유리한 거동; 개선된 저장 안정성;더 우수한 광 안정성; 더 우수한 열 안정성; 분해시의 유리한 거동; 더 나은 독성 프로파일; 개선된 환경독성 거동; 당분야에 숙련된 이들에게 익숙한 다른 장점이다.
놀랍게도, 동물에 투여하는 특정한 방법에 의해, 예를 들면 본 발명에 따른 조성물을 사용하여 외부 치료, 특히 전신 투여함으로써, 상기 언급된 체외기생충을 재빨리 그리고 완전하게 박멸할 수 있고, 따라서 이들 기생충의 복잡한 생육 주기를 방해할 수 있으며, 동시에 상기 언급한 체내기생충을 효과적으로 구제할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물이 숙주 동물에 전신적으로, 예를 들면 경구적으로, 비경구적으로 또는 이식물에 의해 투여되는 경우에도 여전히 우수한 구충 효과를 완전하게 나타내기 때문에, 숙주 동물이 서식하는 영역내의 모든 어린 단계의 기생충이 구제될 때까지 조성물을 제어된 방식으로 주기적 투여함으로써 개시된 다양한 기생충에 의한 숙주 동물의 연속적인 재감염을 간단히 방해할 수 있다. 기생충을 죽이고 증식을 방해하고, 청년기 단계에서 성체가 되는 것을 방해하여 더 이상 숙주 동물을 감염시킬 수 없게 함으로써, 이의 결과로서 숙주 동물이 사는 영역에서 영구적으로 기생충을 제거할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 동물, 예를 들면 가축 및 생산성 가축에서 체내 및 체외의 기생충을 구제하는 방법에 관한 것이고, 이는 숙주 동물에게 구충 효과량의 본 발명에 따른 조성물을 바람직하게는 전신적으로, 예를 들면 경구적으로, 비경구적으로 또는 이식물에 의해 투여함을 포함한다. 이 방법의 특정한 형태는 숙주 동물에게 사용될 상이한 활성 성분들인 화학식 I 및 II의 화합물의 구충 효과량을 각각 동시가 아니라 단기간내에, 즉 길어야 일주일 이내, 특히 동일한 하루내에 투여함을 포함한다. 이 방법에서, 투여 방식이 동일한지 상이한지의 여부에는 차이가 없다. 즉, 활성 성분 화합물들이 예를 들어 모두 경구 투여되거나, 또는 활성 성분 화합물중 하나 이상은 예를 들면 경구 투여되고 다른 것은 짧은 간격후에 비경구 투여되더라도 차이가 없다.
본 발명에서 매우 주목할 만한 것은 본 발명에 따른 조성물이 비교적 낮은 농도로 숙주 동물에 투여되는 경우에 조차도 여전히 완전한 효과를 나타낸다는 것이다. 조성물의 전신 투여후에 체내기생충 및 체외기생충이 완전히 그리고 동시에 박멸되므로, 기생충의 동시 제거가 이제는 가능하다. 본 발명의 조성물을 전신적으로 사용하면서 숙주 동물의 거처를 소독하는 것과 같은 2차 처리를 병행함으로써, 기생충 문제를 보다 빨리 처리할 수 있으며, 2차 처리를 하지 않을 때에도, 기생충 수는 완전히 감소되거나, 적어도 몇 주, 길어야 몇 달 내에 허용가능한 최소치로 감소된다. 예를 들면, 벼룩 및 참진드기의 복잡한 생육 주기가 방해되고, 따라서 여기저기에 분산되어 있는 알 및 이로부터 출현하는 애벌레에 의해 숙주 동물이 선호하는 생활 영역에서 숙주 동물이 연속적으로 재감염되는 것이 예방된다. 참진드기의 경우 피를 완전히 포식한 성체가 숙주 동물에게서 떨어져서 산란하고, 벼룩의 경우는 피를 완전히 포식한 성체가 숙주 동물에 붙어서 산란하는 등 산란 방식이 상이하지만, 본 발명에서 기생충이 구제되는 방식은 본 발명의 조성물을 적용하여 알에서 발육할 수 있는 애벌레가 거의 없거나 전혀 없도록 하는 방식이다. 비록 극소수의 애벌레가 다시 숙주 동물을 감염시킬 수 있지만, 이들은 더 이상 발육할 수없으므로 생육 주기가 끊어지게 된다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 특히 다양한 유형의 기생충에 대해 예방 효과를 가지며, 또한, 예를 들어 숙주 동물 체외에 있지만 개시된 주기를 통해 임의의 활성 물질을 섭취하지 않는 참진드기 애벌레의 경우에도 국소 도포 제형 또는 점적 제형으로 숙주 동물을 처리하면 더 이상 성체로 발육되는 것이 방지되므로 치료 효과도 갖는다. 본 발명에 따른 방법의 중요한 잇점은 운반체의 생육 주기가 또한 차단된다는 사실이다. 이들 운반체는, 예를 들면 필라리아에와 같은 체내기생충을 전달하는 다양한 종의 모기이다.
화학식 I 및 II의 화합물이 체내기생충, 체외기생충, 및 체내기생충을 전달하는 운반체로서 생각될 수 있는 다른 해충에 의해 섭취되고, 또한 성체가 낳은 알 및 애벌레가 더 이상 발육하지 못하도록 본 발명에 따른 조성물을 충분한 양으로 숙주 동물의 혈액에 투여하는 것이 필수적이다. 이는 본 발명에 따른 조성물을 다양한 형태의 투여 방법을 사용하여, 예를 들면 제형화된 조성물을 경구적으로 투여함으로써 달성된다. 본원에서의 "제형화"는, 예를 들면 분말, 정제, 과립, 캡슐, 당의정, 유화액, 발포체, 미세캡슐화 형태 등을 의미하고, 제형은 동물에게 직접적으로 주어질 필요가 없으며 유리하게는 동물의 사료와 혼합될 수 있다. 경구 투여되는 모든 조성물은, 물론 종래의 제형화 보조제에 추가하여 숙주 동물이 조성물을 자발적으로 섭취하게 하는 다른 첨가제, 예를 들면 적합한 향료를 함유할 수 있다. 경구 투여는 실시하기 쉽기 때문에, 본 발명의 바람직한 목표중 하나이다. 투여의 다른 형태는 비경구 투여, 예를 들면 피하 또는 정맥내 주사이고, 장기 제형(저장부 형태)으로서는, 이식물 형태 또는 미세캡슐(소위 "미세구")의 주사 형태로 사용된다.
경구 투여는 또한, 예를 들면, 활성 성분이 비스킷, 로젠지(lozenge), 수용성 캡슐 또는 정제의 형태로서, 또는 활성 성분이 사료에 방울로 첨가될 수 있는 수용성 형태로서, 또는 활성 성분이 동물 사료와 혼합될 수 있는 다른 형태로서 이미 혼합되어 있는 동물 사료, 예를 들면 개 또는 고양이 사료를 제공하는 것을 포함한다. 수의학 약물 첨가제를 동물 사료에 투여하는 것은 동물 건강 분야에서는 가장 잘 알려져 있다. 일반적으로 소위 프리믹스(premix)가 먼저 제조되는데, 여기에는 활성 물질이 액체에 분산되어 있거나 또는 고체 담체에 미세하게 분산되어 있다. 이 프리믹스는 일반적으로 사료중의 바람직한 최종 농도에 따라 프리믹스 1kg당 약 0.1 내지 800g의 활성 물질을 함유한다. 또한 활성 물질은 사료의 성분에 의해 가수분해될 수 있거나 약화될 수 있음이 공지되어 있다. 이런 활성 물질은 프리믹스에 첨가되기 전에 보호용 매트릭스, 예를 들면 젤라틴중에 배합된다.
비경구 투여는, 예를 들면 피하, 진피, 근육내 및 심지어 주사 제형의 정맥내 투여를 포함한다. 종래의 바늘이 달린 주사기와는 별개로 바늘이 없는 압력 건(gun) 기구 및 또한 도포 및 점적 제형이 본 목적에 유용할 수 있다.
적절한 제형을 선택함으로써, 활성 성분이 동물의 살아있는 조직을 통해 침투할 수 있는 능력을 개선시키고 그의 유용성을 유지시킬 수 있다. 이는, 예를 들면 하나 이상의 잘 용해되지 않는 활성 물질이 사용되는 경우 중요한데, 이러한 낮은 용해도를 갖는 활성 물질은 동물의 헐액에서는 오직 소량만이 즉시 용해될 수 있으므로 용해도를 증진시킬 수단이 필요하게 된다.
또한 물리적 수단에 의해 매트릭스 제형으로 존재할 수 있는 활성 성분은 분해가 방지되며 일정한 유용성을 유지할 수 있다. 이 매트릭스 제형은 신체에 주입되어 활성 성분이 연속적으로 방출되는 저장부의 일종으로서 남게 된다. 이런 매트릭스 제형은 당분야에 숙련된 이들에게는 공지되어 있다. 이들은 일반적으로 왁스-형, 반-고형 부형제, 예를 들면 식물성 왁스, 고분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 또는 분해성 폴리에스테르의 공중합체이다.
활성 성분의 높은 유용성은 또한 활성 물질의 이식물을 동물에 삽입함으로써 수득된다. 이식물은 동물의 몸에 삽입되어 활성 물질을 방출시킬 수 있는 모든 기구를 포함한다. 이런 이식물은 수의학 분야에서 널리 사용되고 종종 실리콘-함유 고무로 구성된다. 활성 물질은 고형 고무에 분산되거나 중궁 고무 몸체 내부에 위치된다. 활성 물질을 먼저 고무에 용해시킨 후 이 활성 물질이 고무 물질로부터 연속적으로 치료할 동물의 체액으로 흘러나오기 때문에, 고무 이식물에 용해되는 활성 물질을 선택하도록 주의해야 한다. 이식물로부터 활성 물질이 방출되는 속도, 및 따라서 이식물의 유효 기간은 일반적으로 이식물의 보정(이식물 내부의 활성 성분의 양)의 정확성, 이식물의 환경 및 이식물로서 제조된 중합체 제형에 의해 결정된다. 이식물을 이용한 활성 성분의 투여는 본 발명의 다른 바람직한 양태이다. 정확한 치수의 이식물은 숙주 동물의 조직에서 활성 물질의 일정한 농도가 유지되도록 보증하기 때문에 이런 방식으로서의 투여는 매우 경제적이고, 효과적이다. 이제 이식물은 패션화되어 몇 달동안 활성 성분을 전달시킬 수 있는 방식으로 쉽게 이식된다.
화학식 I 및 II의 화합물은 각각 약 0.01 내지 800mg/체중kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 200mg/체중kg, 특히 약 0.5 내지 30mg/체중kg의 투여량으로 동물에 투여되는 것이 유리하다. 투여량은 동물의 종에 따라 동일한 활성 성분에 대해서도 다양할 수 있고, 또한 한 종의 동물내에서도 동물의 중량 및 체질에 따라 다양할 수 있다. 정기적으로 숙주 동물에 투여되기에 적합한 투여량은, 예를 들면 고양이의 경우, 화학식 I의 화합물 30mg/체중kg 및 화학식 II의 화합물 2mg/체중kg이고, 개의 경우, 화학식 I의 화합물 10mg/체중kg 및 화학식 II의 화합물 0.5mg/체중kg이다. 투여는 유리하게는 매주 또는 특정하게는 매달 수행된다.
본 발명에 따른 활성 물질의 배합은 바람직하게는 1:60 내지 60:1, 특별하게는 1:20 내지 20:1, 보다 특별하게는 10:1 내지 1:10, 가장 특별하게는 5:1 내지 1:5, 및 가장 바람직하게는 2:1 내지 1:2의 비율(화학식 I의 화합물:화학식 II의 화합물)로 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 화학식 II의 화합물을 포함한다. 특정한 바람직한 비율(화학식 I의 화합물:화학식 II의 화합물)은 20:1, 15:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 5:2, 3:2, 4:3, 3:4, 2:3, 5:3, 3:5, 5:4 또는 4:5이다.
본 발명에 따른 조성물은 일반적으로 0.1 내지 99중량%, 바람직하게는 0.1 내지 95중량%의 화학식 I 및 II의 화합물, 및 99.9 내지 1중량%, 바람직하게는 99.9 내지 5중량%의 고체 또는 액상 보조제를 포함한다.
제형 보조제로서, 바람직하게는 경구 투여, 비경구 투여 또는 이식물용 수의학 약제로서 공지된 물질이 사용될 수 있다. 다수의 예가 하기에 언급된다. 적합한담체는 특히 충진제, 예를 들면, 당(예를 들면, 락토즈, 사카로즈, 만니톨, 소르비톨 또는 셀룰로즈 제제) 또는 인산 칼슘(예를 들면 인산 삼칼슘 또는 인산수소칼슘); 및 또한 결합제(예를 들면, 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분을 이용한 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈), 또는 경우에 따라 붕해제(예를 들면 상기 언급한 전분, 또한 카복시메틸 전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 그의 염(예를 들면, 나트륨 알기네이트))이다. 부형제는 특히 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들면 규산, 활석, 스테아르산 또는 이들의 염(예를 들면, 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산 칼슘) 또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코어는 적합한, 선택적으로는 장내, 피복물로 피복될 수 있고, 그중에서도 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이산화티탄을 포함할 수 있는 농축 당 용액, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물중의 피복 용액, 또는 장내 피복물의 제조를 위해 적합한 셀룰로즈 제제의 용액, 예를 들면 아세틸셀룰로즈 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트가 사용된다. 염료, 향료 또는 안료는 정제 또는 당의정 피복물에, 예를 들면 사용 목적을 밝히거나 활성 성분의 상이한 투여량을 표시할 목적으로 첨가될 수 있다. 다른 경구 투여형 조성물은 젤라틴으로 제조된 건조-충진된 캡슐, 및 또한 젤라틴과 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소화제로 제조된 연질 밀봉 캡슐이다. 건조-충진된 캡슐은, 예를 들면 충진제(예를 들면, 락토즈), 결합제(예를 들면, 전분) 또는 활주제(예를 들면, 활석 또는 스테아르산 마그네슘), 및 경우에 따라 안정화제와 혼합된 과립 형태로 활성 성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 바람직하게는 적합한 액체, 예를 들면 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해시키거나 현탁시켜, 여기에 안정화제를 또한 첨가할 수 있다. 그중에서도 쉽게 먹을 수 있고 씹지 않고 삼킬 수 있는 캡슐이 바람직하다. 비경구 투여에 적합한 것은 특히 수용성 형태, 예를 들면 수용성 염 형태의 활성 성분의 수용액이거나; 또는 적합한 친유성 용매 또는 비히클, 예를 들면 지방 오일(예를 들면, 참깨씨유) 또는 합성 지방산 에스테르(예를 들면, 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드)가 사용되는 상응하는 오일성 주사 현탁액, 또는 점도-증가 물질(예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 소르비톨 또는 덱스트란) 및 경우에 따라 또한 안정화제를 포함하는 수성 주사 현탁액과 같은 활성 성분의 현탁액이 사용된다. 제형은 또한 다른 보조제, 예를 들면 결합제, 소포제, 점도 조절제, 안정화제 및 또한 점착제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 당분야에 공지된 방법, 예를 들면 종래의 혼합, 과립화, 당제, 용해 또는 냉동건조 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 경구 투여용 수의학 조성물은 활성 성분을 고형 담체와 배합하고, 경우에 따라 생성된 혼합물을 과립화하며, 이러한 혼합물 또는 과립을, 경우에 따라 또는 필요에 따라 적절한 부형제를 첨가한 후 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 형성함으로써 수득할 수 있다.
하기 실시예는 상기 개시된 본 발명을 예시하지만, 어떤 방식으로든 이를 제한하지 않는다. 온도는 섭씨이다.
제형 실시예
하기 제형 실시예에서, "활성 성분 I"은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 의미하고, "활성 성분 II"는 하나 이상의 화학식 II의 화합물을 의미하며, 각각의 경우 유리 형태 또는 수의학적으로 허용가능한 염 형태이다.
실시예 1: 정제
Figure pct00017
제조:
모든 고형 성분을 먼저 0.6mm 메쉬 크기의 체에 통과시킨다. 그런 다음, 활성 성분, 락토즈, 활석 및 전분의 절반을 혼합한다. 전분의 다른 절반을 40㎖의 물에 현탁시키고 현탁액을 100㎖의 물중의 비등하는 폴리에틸렌 글리콜의 용액에 첨가한다. 생성된 전분 페이스트를 주 성분에 첨가하고 혼합물은 필요한 경우 물을 첨가하여 과립화한다. 과립을 35℃에서 하룻밤 건조시키고 1.2mm 메쉬 크기의 체를 통과시키고 스테아르산 마그네슘과 혼합시키고 압축하여 약 6mm 메쉬 크기의 양쪽이 오목한 정제를 형성한다.
실시예 2: 정제
Figure pct00018
활성 성분의 혼합물, 락토즈 및 200g의 감자 전분을 스테아르산의 에탄올 용액으로 가습시키고 체를 통과시켜 과립화시킨다. 과립을 건조시킨 후에, 감자 전분의 나머지, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 콜로이드성 실리카를 상기 과립에 첨가하고, 혼합물을 압축하여 정제를 형성한다. 이 정제 각각은 0.1g의 중량이고, 경우에 따라 투여량의 더 미세한 조절을 위해 파단 노치(notch)를 제공할 수 있다.
실시예 3: 캡슐
Figure pct00019
활성 성분을 락토즈와 혼합하고 혼합물을 젤라틴의 수용액으로 균일하게 가습시키고 1.2 내지 1.5mm의 메쉬 크기를 갖는 체를 통과시켜 과립화시킨다. 과립을 건조된 옥수수 전분 및 활석과 혼합하고, 300mg 중 일부를 경질 젤라틴 캡슐(크기 1)에 도입시킨다.
실시예 4: 프리믹스(사료 첨가제)
0.15중량부의 활성 성분 I, 0.01중량부의 활성 성분 II 및 4.84중량부의 제 2 인산 칼슘, 점토, 에어로실, 카보네이트 및 쵸크를 균질해질 때까지 95중량부의 동물 사료와 혼합한다.
실시예 5: 프리믹스(사료 첨가제)
0.40중량부의 활성 성분 I, 0.01중량부의 활성 성분 II 및 5.00 중량부의 에어로실/쵸크(1:1)를 균질해질 때까지 94.59중량부의 시판되는 건조 사료와 혼합한다.
실시예 6: 유화성 농축물
20중량부의 활성 성분 I 및 1중량부의 활성 성분 II를 용액이 완전히 균질화될 때까지 20중량부의 유화제(알킬아릴 폴리글리콜 에테르와 알킬아릴 폴리설포네이트의 혼합물) 및 59중량부의 적합한 용매와 혼합한다. 바람직한 농도의 유화액은 물로 희석하여 수득할 수 있다.
실시예 7: 가용성 분말
25중량부의 활성 성분 I, 0.5중량부의 활성 성분 II, 2.5중량부의 나트륨 라우릴 설페이트, 3중량부의 콜로이드성 실리카 겔 및 69중량부의 우레아를 혼합하고균질해질 때까지 함께 분쇄한다.
다른 생물학적 활성 물질, 또는 활성 성분에 대해 중성 거동을 갖고 치료되는 숙주 동물에 해로운 효과를 미치지 않는 첨가제, 또는 광물성 염 또는 비타민을 상기 개시한 조성물에 첨가할 수 있다.
생물학적 실시예(달리 언급되지 않으면 %는 중량%이다)
실시예 8: 안실로스토마 카니늄 및 크테노세팔리데스 펠리스에 대한 동시 활성
시험 동물로서, 7 내지 10.5kg의 체중을 갖는 2 내지 3년생의 개 3마리(1마리는 암컷, 2마리는 수컷)를 사용하였다. 비교용 동물로서, 7.5 내지 10kg의 체중을 갖는 2 내지 4년생의 개 3마리(1마리는 암컷, 2마리는 수컷)를 사용하였다. 모든 동물은 자연적으로 안실로스토마 카니늄에 감염되어 있다. 10mg/체중kg의 루페누론 및 0.5mg/체중kg의 밀베마이신 옥심을 포함하는 젤라틴 캡슐을 투여한 직후, 각각의 시험 동물을 20마리의 크테노세팔리데스 펠리스 종 벼룩(16마리의 암컷 및 4마리의 수컷 벼룩)으로 목 부위에서 감염시켰다. 비교용 동물은 임의의 활성 물질을 투여하지 않고 동일한 방식으로 동시에 크테노세팔리데스 펠리스로 감염시켰다. 시험 기간동안 벼룩 알을 매일 수집하고 배양하여 생존성을 결정하였다. 시험 동물과 대조용 동물에서 배출된 벌레의 수를 비교하여 체내기생충을 제 1 평가하였다. 치료한지 며칠뒤에 벌써 시험동물에서의 벼룩 알의 부화 및 성숙한 벼룩의 발육이 완전히 억제되었다. 해부 결과, 시험 동물에서는 벌레가 전혀 없음이 밝혀졌다. 비처리된 동물에서는 벼룩 알이 발육할 수 있는 능력 및 위장관내의 벌레의 수의 감소가 발견되지 않았다.
실시예 9: 크테노세팔리데스 펠리스 및 디로필라리아 임미티스에 대한 동시 활성
시험 동물로서, 7.5 내지 10.2kg의 체중을 갖는 2 내지 4년생의 개 3마리(1마리는 암컷, 2마리는 수컷)를 사용하였다. 비교용 동물로서, 7.0 내지 10.1kg의 체중을 갖는 2 내지 4년생의 개 3마리(1마리는 암컷, 2마리는 수컷)를 사용하였다. 시험 동물을 감염된 모기(아에데스 아에깁티(Aedes aegypti))로부터 수득된 디로필라리아 임미티스의 40개의 감염성 애벌레(제 3 애벌레 단계)로 피하 감염시켰다. 30일후에, 시험 동물에 10mg/체중kg의 루페누론 및 0.5mg/체중kg의 밀베마이신 옥심을 포함하는 젤라틴 캡슐을 투여한 직후, 각각의 시험 동물을 20마리의 크테노세팔리데스 펠리스 종 벼룩(16마리의 암컷 및 4마리의 수컷 벼룩)으로 목 부위에서 감염시켰다. 비교용 동물은 임의의 활성 물질을 투여하지 않고 동일한 방식으로 동시에 디로필라리아 임미티스 및 크테노세팔리데스 펠리스로 감염시켰다. 치료한지 며칠뒤에 벌써 시험 동물에서의 벼룩 알의 부화 및 성숙한 벼룩의 발육이 완전히 억제되었다. 감염시킨지 200일후에 해부한 결과, 성숙한 개심장사상충은 더 이상 시험 동물의 폐 및 심장에서 발견되지 않았다. 비처리된 대조군에서는 평균적으로 시험 동물당 20마리의 디로필라리아 임미티스 성체가 발견되었다.

Claims (15)

  1. 유리 형태 또는 염 형태의 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물, 및 유리 형태 또는 염 형태의 하나 이상의 하기 화학식 II의 화합물을 1:60 내지 60:1의 비율로 포함하는 배합물 0.1 내지 99중량%의 양을 활성 성분으로 포함하는 동물 체내 및 체외의 기생충 구제용 조성물:
    화학식 I
    Figure pct00020
    화학식 II
    Figure pct00021
    상기 식들에서,
    R1은 할로겐, C1-C8알킬, C3-C8사이클로알킬, 할로-C3-C8사이클로알킬, 할로-C1-C8알킬, C1-C8알콕시, C1-C4알콕시-C1-C4알킬 또는 할로-C1-C8알콕시이고;
    R2는 할로겐, C1-C8알킬, C3-C8사이클로알킬, 할로-C1-C8알킬, 할로-C3-C8사이클로알킬, C1-C8알콕시, C3-C8사이클로알콕시, 할로-C1-C8알콕시, 할로-C3-C8사이클로알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 또는 기 -CH2-O-N=C(R3)R4이고;
    R3및 R4는 각각 서로 독립적으로 C1-C4알킬, C3-C8사이클로알킬 또는 아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 치환되고;
    m은 0 내지 5이고, m이 1보다 큰 경우에는, 라디칼 R1들은 동일하거나 상이하며;
    n은 0 내지 5이고, n이 1보다 큰 경우에는, 라디칼 R2들은 동일하거나 상이하며;
    R5는 C1-C4알킬 또는 C2-C4알케닐이고;
    원자 22와 23 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    X는 기
    Figure pct00022
    이고;
    R7은 수소 또는 하이드록시이고, 원자 22와 23사이의 결합이 이중 결합인 경우에는 R7은 수소이고;
    R8은 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 또는 기 -OR9또는 -SR9이고;
    R9는 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, 아릴, -C(=O)R16, 치환된 C1-C8알킬, 치환된 C2-C8알케닐, 치환된 C2-C8알키닐, 치환된 아릴, 또는 비치환되거나 치환된 헤테로환상 라디칼이고;
    R10은 수소, 비치환되거나 치환된 C1-C8알킬, 아릴-C1-C4알킬, -(CH2)oCOR11또는 -SO2-R15이고;
    R11은 수소, C1-C8알킬, 아릴-C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C1-C8알콕시, C2-C8알케닐옥시, C2-C8알키닐옥시, 아릴, 아릴옥시, -N(R12)R13, -(CH2)pCOOR14, 또는 C1-C4알콕시, 할로겐 또는 니트로로 치환된 C1-C8알킬 또는 C1-C8알콕시, 또는 C1-C4알킬, 할로-C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로-C1-C4알콕시, 할로겐 또는 니트로로 치환된 아릴, 아릴옥시 또는 아릴-C1-C8알킬이고;
    R12및 R13은 각각 서로 독립적으로 수소, C1-C8알킬, 페닐, 또는 C1-C4알콕시, 할로겐 또는 니트로로 치환된 C1-C8알킬 또는 페닐이고;
    R14는 수소 또는 비치환되거나 치환된 C1-C8알킬이고;
    R15는 C1-C8알킬 또는 아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 치환되고;
    R16은 수소, C1-C8알킬, C1-C8알콕시 또는 아릴이고, 이들 각각은 비치환되거나 치환되고;
    o는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    유리 형태의 화학식 I 및 II의 화합물을 포함하는 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    루페누론을 포함하는 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    플루아주론을 포함하는 조성물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    루페누론 및 밀베마이신 옥심을 포함하는 조성물.
  6. 제 2 항에 있어서,
    플루아주론 및 밀베마이신 옥심을 포함하는 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    하나 이상의 고체 또는 액상 보조제를 추가로 포함하는 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    경구적으로, 비경구적으로 또는 이식물에 의해 투여하기 위한 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    경구적으로 투여하기 위한 조성물.
  10. 구충 효과량의 제 1 항의 조성물을 동물 사료에 첨가함을 특징으로 하는 동물 체내의 기생충 구제 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    동물이 개임을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    기생충이 곤충, 대표적으로 아카리나(acarina) 목에 속하는 곤충 또는 기생 곤충임을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    크테노세팔리데스 펠리스(Ctenocephalides felis) 종의 체외기생충, 및 안실로스토마 카니늄(Ancylostoma caninum) 또는 디로필라리아 임미티스(Dirofilaria immitis) 종의 체내기생충을 동시에 구제함을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    크테노세팔리데스 펠리스 종의 체외기생충 및 디로필라리아 임미티스 종의 체내기생충을 동시에 구제함을 특징으로 하는 조성물.
  15. 활성 성분을 고체 또는 액상 보조제와 균질하게 혼합함을 특징으로 하는 제 7 항의 조성물의 제조 방법.
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