FI118788B - Loisten häätöön tarkoitettu koostumus - Google Patents

Description

? 118788

Loisten häätöön tarkoitettu koostumus

Keksintö koskee koostumusta, Joka sisältää ainakin kahden loisia tuhoavasti (parasiticidally) aktiivisen aineen 5 yhdistelmän ja joka on sopiva tuholaisten häätämiseksi eläimistä ja eläimiltä, menetelmää näiden loisien häätämiseksi, menetelmää tämän koostumuksen valmistamiseksi ja tämän koostumuksen käyttöä.

10 Kuten tiedetään monien loisten elinkierto eläimissä ja eläimillä on hyvin monimutkainen, mikä tekee näiden loisten, jotka ilman niiden tehokasta häätämistä aiheuttavat usein huomattavaa, esimerkiksi taloudellista, vahinkoa, häätämisen erityisen vaikeaksi. Keksinnön 15 piirissä loisien ymmärretään käsittävän ulkoloiset sekä sisäloiset.

Esimerkiksi punkit, jotka ovat tyypillisiä ulkoloisia, voivat käyttää ravinnokseen yksinomaan yhtä isäntäeläintä 20 tai myös useita isäntiä. Ne asettuvat isäntäeläimelle ja käyttävät ravinnokseen sen verta. Naaraat, jotka ovat aivan täynnä verta, pudottautuvat pois isäntäeläimestä, jonka jälkeen ne laskevat suuren määrän munia lähistöllä

Ml :,· '· olevaan sopivaan paikkaan. Sen jälkeen kehittyvät toukat • * * : i 25 etsivät uuden isäntäeläimen kehittyäkseen kotelovaiheen ·*· kautta täysikasvuisiksi ja taas kerran tulevat täysin «M* ·'·*. täyteen ahdetuiksi verellä. Tietyt lajit voivat ryömiä yhdestä isäntäeläimestä toiseen ja jopa kolmanteen isän- täeläimeen. Punkit, jotka ovat taloudellisesti merkityk- 30 sellisiä, kuuluvat etiologisesti ensi sijassa sukuihin

Amblyomma, Boophilus, Hyalomma, Ixodes, Rhipicephalus tai

Dermacentor; erityisesti kysymykseen tulevat lajit .. Boophilus microplus ja B. annulatus, aivan erityisesti B.

• · · *... microplus. Ne ovat myös siirtävät lukuisia sairauksia, • · ' 35 jotka voivat vaikuttaa ihmisiin tai eläimiin. Erityisesti ’ ne siirtävät bakteeri-, prototsooa-, riketsia- ja virus- sairauksia. Tällaisia sairauksia aiheuttavia organismeja . siirtävät erityisesti punkit, jotka käyttävät ravinnok- « i · • · * • · · · ♦ * • · · • * * • * 2 118788 seen useampaa kuin yhtä isäntää. Nämä sairaudet voivat johtaa isäntäeläimien heikkenemiseen tai jopa kuolemaan. Tavallisesti ne aiheuttavat suuria taloudellisia menetyksiä, esimerkiksi tuotantokarjan lihan arvon menetyksenä, 5 käyttökelpoisen nahan vaurioitumisena tai maidontuotannon alenemisena. Punkit häädetään normaalisti käsittelemällä tartunnan saaneet eläimet akarisidisesti aktiivisella koostumuksella vastavaikutuksena varsinaiseen haittaan, toisin sanoen parantavasti. Punkkien esiintyminen, esi-10 merkiksi laidunmaalla, riippuu suuresti eri vuodenaikojen sääoloista ja viime kädessä isäntäeläimiin kohdistuva haitta riippuu lisäksi niiden vastustuskyvystä punkeille. Tämä merkitsee sitä, että punkkien ehkäisevä torjuminen on vaikeaa ja aikaavievää, koska on vaikea mm. arvioida 15 tuholaisten vahingontekoriskiä ja eläinten "resistenssi-voimaa" niille. Lisäksi yritettäessä loisten ehkäisevää torjumista, mahdollista vahingontekoa täytyy tarkkailla suhteellisen pitkän aikaa, mikä aiheuttaa lisäongelmia. Syy, miksi kaikesta huolimatta tuholaisten ehkäisevää 20 torjumista haluttaisiin, on se että yleensä suhteellisen suuri vahinko on jo ehtinyt tapahtua ennen kuin parantava häätäminen alkaa vaikuttaa.

• · · • · · ♦ i • * *** Kirput, toinen esimerkki tyypillisistä ulkoloisista, * · a ·**! 25 omaavat myös hyvin moninmutkaisen elinkierron. Esimer- • · · • ·' kiksi täysikasvuiset kissan kirput (Ctenocephalides fe- • · • ** lis) ja koiran kirput (C. canis) elävät tavallisesti • * a • · * V * isäntäkissan ja isäntäkoiran turkissa. Ne ottavat ravin non isäntäeläimen verestä ja laskevat munansa sen turk-30 kiin. Koska nuo munat eivät ole itsetakertuvia, ne kuitenkin yleensä pian putoavat ja niitä voi löytyä lat-·*·,, tialta, matolta, koiran korista tai kissan korista, .·;* eläimen käyttämältä tuolilta, puutarhasta ja kaikista • · muista paikoista, joiden kanssa tartunnan saanut eläin on * * · *.*· 35 kosketuksessa. Tämä merkitsee sitä, että koko alue, jossa • Φ · eläin elää, kontaminoituu kirpun munilla, joista toukat • · : kehittyvät kahdessa päivässä. Toukkien ollessa kyseessä, ··· • • · · • *« · 118788 3 tehdään ero kolmen kehitysvaiheen, joista jokainen kestää kolme päivää, välillä. Viimeisessä vaiheessa toukat kehräävät kotelokoppansa ja siirtyvät koteloasteelle, joista nuoret, täysin kehittyneet kirput kehittyvät.

5 Nuoret täysikasvuiset kirput jäävät sinne kunnes ne tuntevat hyväksyttävän isäntäeläimen läsnäolon, jolloin ne tulevat ulos koteloistaan ja yrittävät hypätä isäntä-eläimeen. Tästä syystä kestää noin kolme viikkoa ennen kuin munasta kehittyy täysikasvuinen nuori kirppu, joka 10 pystyy uudestaan tartuttamaan isäntäeläimen. Nuori kirppu voi kuitenkin jäädä koteloonsa kuukausiksi, mahdollisesti jopa vuodeksi. Toisaalta jos olosuhteet ovat optimiolosuhteita huonommat, kehittyminen munasta nuoreksi täysikasvuiseksi kirpuksi voi kestää 4-5 kuukautta. Kirput 15 tarvitsevat ravinnokseen verta saavuttaakseen sukukypsyytensä ja voidakseen lisääntyä. Kirpun toukat ottavat ravintonsa ensi sijassa isäntäeläimellä elävien täysikasvuisten kirppujen, isäntäeläimellä, kuonaeritteistä. Nämä kuonaeritteet sisältävät suuria määriä sulamatonta 20 verta. Eläimen, erityisesti koiran tai kissan, kirpputar-tunnalla on epämiellyttäviä seurauksia, ei ainoastaan ...( eläimelle vaan myös eläimen pitäjälle. Tällaisia epämiel- * · " lyttäviä vaikutuksia ovat, mitä tulee eläimeen, esimer- ’·" kiksi paikallinen ärsytys, kiusaava kutina tai jopa • · * •••j 25 allergiat ja usein seurauksena on voimakasta raapimista.

: Lisäksi eläin, jota kirput vaivaavat, on jatkuvasti • : *·* altistuneena riskille infektoitua Dipylidium spp;n edus- * ' · ·,'·'· tajilla, t.s. nauhamadoilla, joita kirput siirtävät.

Lisäksi kirput ja niiden kuonaeritteet voivat myös johtaa 30 monilla ihmisillä allergian kaltaisiin iho-oireisiin, jotka monissa tapauksissa pakottavat heidät luopumaan eläimen pidosta. Kirppujen tehokas häätäminen eläimistä, ,···. erityisesti tuotantokarjasta ja lemmikeistä, erityisesti * · ’*· koirista ja kissoista, on tästä syystä ollut toivottavaa V· 35 jo ikimuistoisista ajoista asti. Edellä kuvatulla pit-• ·· källä elinkierrolla, josta suuri osa tapahtuu poissa • · ; ,*· isäntäeläimestä, on merkittävä vaikutus kirppujen menes-

St* · • · • · * • ·* • t 4 1 1 8788 tyksellisessä häätämisessä isäntäeläimestä. Vasta kun kuvattu kierto voidaan katkaista, toisin sanoen, kun isäntäeläimen ympäristössä esiintyvät lukuisat kirpun munat ja kirpun toukat voidaan tuhota, isäntäeläin sääs-5 tyy täyskasvuisten loisten jatkuvalta uudelleentartunnal-ta. Kuitenkaan yksikään kirppujen häätämiseksi tunnetuista menetelmistä ei joka suhteessa vastaa vaatimuksia, erityisesti koska useimmat tunnetut torjuntamenetelmät perustuvat koostumuksiin, jotka sisältävät aktiivisen ai-10 neen, jota käytetään eri vaiheissa olevien kirppujen kasvupaikkaan. Kuitenkin kirppujen monimutkaisen elinkierron kannalta tarkasteltaessa tämä on hyvin työlästä, aikaa vievää ja/tai epävarmaa, toisin sanoen ei kovin lupaavaa pitkän päälle. Vain lyhyellä aikavälillä voi olla mahdol-15 lista saavuttaa tietty helpotus näillä tunnetuilla menetelmillä. Jos esimerkiksi torjunta kohdistetaan täysin kasvaneiden kirppujen käsittelyyn turkissa, mikä tavallisesti tehdään levittämällä kirppujen vastaista koostumusta isäntäeläimen turkkiin, kirppujen erilaiset kehitty-20 mättömät asteet, jotka eivät elä vain eläimen turkissa vaan myös pääasiallisesti kaikissa paikoissa, joiden ... kanssa tuholaisten vaivaama eläin on kosketuksessa, • * ' jäävät täysin vaille huomiota. Tunnetaan suuri joukko • * *··* tavanomaisia torjuntamenetelmiä, joilla kuitenkin on eri- ··· ··" 25 laisia haittoja. Jos esimerkiksi käytetään kirppukampoja, 1*1 : joiden pinta on päällystetty insektisidillä, eläimen pi- • * • "* täjän täytyy kammata eläintä intensiivisesti ja jatku- • · * vasti. Vastaavien kirppushampoiden käyttö on monissa tapauksissa mahdotonta, koska useimpien tuholaisten 30 vaivaamien eläinten pesu voi olla vaikeaa, jos sitä voi tehdä ollenkaan. Lisäksi tällaisen pesukäsittelyn vaiku- ··. tus kestää korkeintaan noin viikon. Samat ongelmat kohda- • · * taan käytettäessä ihoon hierottavia öljyjä tai huuhtelu- • · *.. ja. Eläimet eivät myöskään yleensä salli, ilman minkää- • · V. 35 laista vastustusta, jauheiden käyttöä. Käytännössä ei voi • välttyä siltä, että eläimen pitäjä myös joutuu kosketuk- • · • .·. seen koostumuksen kanssa enemmässä tai vähemmässä määrin.

• · ·«· · * ♦ • · · • ·« • « 118788 5 Käytettäessä suihkeita useimmat eläimet, erityisesti kissat, pakenevat tai reagoivat aggressiivisesti pelkästään suihkeen ääneen. Edelleen suihkeilla on jo jauheiden yhteydessä mainitut haitat, joihin voidaan lisätä vielä 5 hienojakoisempi dispergoituminen ilmaan, josta sitä voi joutua eläimen pitäjän hengitykseen. Usein kirppuja häädetään myös niin sanotuilla kirppukauluksilla, joilla on hyvä teho väliaikaisesti. Kuitenkin tällä käsittelyllä on yksi heikkous, se on paikallisesti hyvin rajoittunut 10 sovellutus. Yleensä tavanomaiset menetelmät, jotka tähtäävät täysikasvuisen kirpun tappamiseen, tuottavat ensi sijassa niin epätyydyttäviä tuloksia, koska ne riippuvat tuholaisten vaivaaman isäntäeläimen kanssa tekemisissä olevan pitäjän kärsivällisyydestä ja taidosta. Toinen 15 seikka, jota ei riittävästi ole huomioitu tavanomaisten menetelmien yhteydessä on se, että johtuen kirppujen tietystä elinkierrosta, isäntäeläin saa tartunnan uudestaan ja uudestaan, toisaalta koska niiden kontaktia kirpun munien, kirpun toukkien ja nuorien täysikasvuisten 20 kirppujen kanssa eläinten elinympäristössä ei voi välttää ja toisaalta koska monet eläimet ovat uudestaan ja uudesti* taan kontaktissa omien, tartunnan saaneiden lajitove- * » - reidensa kanssa. Käytettäessä tunnettuja menetelmiä, **’ jatkuvaa uudelleentarttumista ei riittävästi ehkäistä tai

Ml ···* 25 ehkäisy saavutetaan ainoastaan käyttämällä suuria määriä * * ; • ·' loisia tuhoavia koostumuksia.

·* * · • * ~ V Lukuisilla alueilla maapallolla olosuhteet, joissa eläi miä, erityisesti kotieläimiä ja lemmikkejä, pidetään, 30 edistävät suuresti ei ainoastaan ulkoloisien vaan myös erityisesti sisäloisien leviämistä. Näihin sisäloisiin ;·, kuuluvat erityisesti sellaiset tuhoeläimet, joihin kuulu- ,»;· vat loismadot, jotka voivat tartuttaa esimerkiksi koti- • · • · eläimiä, kuten sikoja, lampaita, lehmiä, vasikoita, vuo- 35 hia, hevosia, koiria, kissoja ja siipikarjaa. Loismadot ··· < *„.* ovat vakava taloudellinen ja hygieeninen ongelma koti- * · : ,·. eläimillä. Ne johtavat anemiaan, vajaaravitsemukseen, • «9 * • ·

9 9 I

t «V • C

118788 6 heikkouteen, painon menetykseen ja/tai suolialueen tai muiden elinten seinämien vaurioitumiseen ja ne voivat, hoitamattomana, johtaa tartunnan saaneen eläimen kuolemaan. Loismadoissa erityisesti sukkulamatojen ryhmä (ne-5 matodes) aiheuttaa eläimille usein vaikean infektion. Sukujen Nematodirus Cooperia tai Oesophagostomum edustajat elävät suolissa, kun taas sukujen Haemonchus tai Osterta-gia edustajat elävät vatsassa ja Dictyocaulus-suvun edustajia voi löytää keuhkoista. Heimojen Filariidae tai 10 Setariidae loiset vaikuttavat ensi sijassa sydämeen, verisuoniin ja imusuoniin. Muita esimerkkejä sisäloisista, jotka pystyvät aiheuttamaan suurta vahinkoa, erityisesti koirissa, ovat Dirofilaria-suvun edustajat, erityisesti DirofHaria immitis (sydänmato).

15

Kuten edellä jo esitettiin suuri joukko koostumuksia loisten häätämiseksi eläimistä ja eläimiltä on jo esitetty. Edellä esitettiin myös, että näiden tunnettujen koostumusten ominaisuudet eivät kuitenkaan aina ole täy-20 sin riittävät ja siitä syystä on tarve valmistaa käyttöön muita loisia tuhoavasti aktiivisia koostumuksia, erityi- * 9 '·' ’ sesti hyönteisten, Rcarina-lahkon edustajien tai loisma-

• M

tojen häätämiseksi. Tämä ongelmaa ratkeaa esitetyn kek-sinnön mukaisella koostumuksella.

M t : · 25 • * Γ*.. Näin ollen keksintö koskee koostumusta loisten häätämi- ·*·*: seksi eläimistä ja eläimiltä, joka koostumus sisältää * aktiivisena aineosana yhdistelmän, jossa on vaihtelevissa suhteissa ainakin yksi loisia tuhoavasti aktiivinen yh-30 diste, joka on N-fenyyli-N1-bentsoyyliurealuokan yhdiste ,, vapaassa muodossa tai suolamuodossa, ja ainakin yksi # * · loisia tuhoavasti aktiivinen yhdiste, joka on milbemysii- * · *·* ni-, avermektiini-, milbemysiinioksiimi-, moksidektiini-, ivermektiini-, abamektiini- tai doramektiiniluokan yhdis- t · ·***; 35 te vapaassa muodossa tai suolamuodossa.

aaa • · • a • a • « * • aa a

Ϊ V

a 118788 7

Keksintö koskee edullisesti vastaavaa koostumusta, joka sisältää aktiivisena aineosana ainakin yhden kaavan I mukaisen yhdisteen

<R'tyr A H

10 jossa R3 on halogeeni, C^-Cg-alkyyli, C3-C8-sykloalkyyli, halo-C3-C8-sykloalkyyli, halo-Cj-Cg-alkyyli, C^-Cg-alkoksi, C3-C4-alkoksi-C^-C^-alkyyli tai halo-C^-Cg-alkoksi, R2 on halogeeni, Ci-Cg-alkyyli, C3-C8-sykloalkyyli, halo-Cj^-15 C8-alkyyli, halo-C3-Ce-sykloalkyyli, C^-Cg-alkoksi, C3-C8-sykloalkoksi, halo-C3-C8-sykloalkoksi, halo-C^-Cg-alkoksi, aryylioksi tai heteroaryylioksi, substituoitu aryylioksi tai heteroaryylioksi tai ryhmä -CH2-0-N=C(R3)-R4, R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta C^-C^-alkyyli, C3-C8-20 sykloalkyyli tai aryyli, joista jokainen on substitu-oimaton tai substituoitu, ;*·*; m on 0-5, jossa kun m on suurempi kuin 1, tähteet Rx ovat ,·*·. samanlaiset tai erilaiset, ja ,·_ n on 0-5, jossa kun n on suurempi kuin 1, tähteet R2 ovat t I!" 25 samanlaiset tai erilaiset, * · - 9 *, ’ vapaassa muodossa tai suolamuodossa, • * • · * ft I • f ; *·* ja ainakin yhden kaavan II mukaisen yhdisteen 30 22 H CH3 h A .*sfTcH3 ^3^ s. ^ |!| ^5 h\ n ä"h V. 35 S V (H).

.··. li ohLh : ’/ o—X jl *·* : ? X^CH3 : v H 3 118788 8 jossa R5 on C^-C^-alkyyli tai C2-C4-alkenyyli, sidos atomien 22 ja 23 välillä on yksinkertainen sidos tai kaksoissidos, ~ H \ \ 5 -X- on ryhmä ? >1 0-R6, C=0 tai ^.C=N-O-R10, R6 on vety, substituoimaton tai substituoitu C^-Cg-alkyy-li, substituoimaton tai substituoitu aryyli, -C(=0)R17 tai —Si (R18) (R19) ( R7o ) r R7 on vety tai hydroksi, R7 on vety kun sidos atomien 22 10 ja 23 välillä on kaksoissidos, R8 on vety, C^-Cg-alkyyli, C2-C8-alkenyyli, C2-C8-alkynyyli, aryyli, substituoitu aryyli tai ryhmä -0R9 tai -SR9, R9 on Ci-Ce-alkyyli, C2-C8-alkenyyli, C2-C8-alkynyyli, aryyli, C(=0)R16, substituoitu C^-Cg-alkyyli, C2-C8-alkenyy-15 li, C2-C8-alkynyyli tai aryyli tai substituoimaton tai substituoitu heterosyklyyli, R10 on vety, substituoimaton tai substituoitu C^-Cg-alkyy-li, aryyli-C^-Qj-alkyyli, -(CH2)oC0Rn tai -S02-R15,

Rn on vety, Cj-Cjj-alkyyli, aryyli-C^-Cg-alkyyli, C2-C8-20 alkenyyli, C2-C8-alkynyyli, C2-CB-alkoksi, C2-C8-alkenyy- lioksi, C2-C8-alkynyylioksi, aryyli, aryylioksi, -N(R12)R13, -(CH2)pCOOR14 tai C1-C4-alkoksilla, halogeenilla tai nitrol-la substituoitu Cx-C8-alkyyli tai C^-Cg-alkoksi, tai *·1· alkyylillä, halo-C^-C^-alkyylillä, C^-C^-alkoksilla, halo- ·♦1 .··· 25 C1-C4-alkoksilla, halogeenilla tai nitrolla substituoitu ·« 1^ : Y aryyli, aryylioksi tai aryyli-C1-C8-alkyyli, ** * 1·- R12 ja Ri3 ovat kumpikin toisistaan riippumatta vety, C^-Cg- it1 : alkyyli, fenyyli tai C^-C^-alkoksilla, halogeenilla tai nitrolla substituoitu C^-Cg-alkyyli tai fenyyli, 30 R14 on vety tai substituoimaton tai substituoitu Ci-Cg- alkyyli, «·. R15 on Cj^-Cg-alkyyli tai aryyli, joista kumpikin on substi- • ·’ tuoimaton tai substituoitu, • · ♦ 1 ** . R15 on vety, C^-Cg-alkyyli, C^-Cg-alkoksi tai aryyli, joista ψ · % V. 35 jokainen on substituoimaton tai substituoitu,

Mt • Ri7 on vety, C^-Cg-alkyyli, C1-C8-alkoksi tai aryyli, joista • 1·1 jokainen on substituoimaton tai substituoitu, * · ’ ··· - ♦ ~ 9 118788 9 R18, Ri9 Ja R2o ovat jokainen toisistaan riippumatta C1-Ce-alkyyli, C^-Cg-alkoksi tai aryyli, joista jokainen on substituoimaton tai substituoitu, o on 0, 1, 2, 3 tai 4 ja 5 p on 0, 1, 2, 3 tai 4, vapaassa muodossa tai suolamuodossa.

Kaavan I tai II mukainen yhdiste, jossa on ainakin yksi emäksinen keskus, voi muodostaa esimerkiksi happoaddi-10 tiosuoloja. Nämä happoadditiosuolat muodostetaan esimerkiksi vahvoilla epäorgaanisilla hapoilla, kuten mineraa-lihapoilla, esimerkiksi perkloorihapolla, rikkihapolla, typpihapolla, typpihapokkeella, fosforihapolla tai halo-geenivetyhapolla, vahvoilla orgaanisilla karboksyyliha-15 poilla, kuten substituoimattomilla tai substituoiduilla, esimerkiksi halogeenisubstituoiduilla, Cj-C^-alkaanikar-boksyylihapoilla, esimerkiksi etikkahapolla, tai tyydyt-tymättömillä tai tyydyttyneillä dikarboksyylihapoilla, esimerkiksi oksaalihapolla, malonihapolla, meripihkaha-20 polla, maleiinihapolla, fumaarihapolla tai ftaalihapolla, tai hydroksikarboksyylihapoilla, esimerkiksi askorbiini-hapolla, maitohapolla, omenahapolla, viinihapolla tai .···. sitruunahapolla tai bentsoehapolla tai orgaanisilla • · sulfonihapoilla, kuten substituoimattomilla tai substitu- « 25 oiduilla, esimerkiksi halogeenisubstituoiduilla, C^-C^-

» 1 I

*p 1 aikaani- tai aryylisulfonihapoilla, esimerkiksi metaani- » » • tai p-tolueenisulfonihapolla. Kaavan I tai II mukainen • « · '·1 1 yhdiste, jossa on ainakin yksi hapan ryhmä, voi muodostaa suoloja emästen kanssa. Sopivia suoloja emästen kanssa 30 ovat esimerkiksi metallisuolat, kuten alkalimetallisuolat tai maa-alkalimetallisuolat, esimerkiksi natriumsuolat, j ·.. kaliumsuolat tai magnesiumsuolat, tai suolat ammoniakin tai orgaanisen amiinin, kuten morfoliinin, piperidiinin, pyrrolidiinin, mono-, di- tai trialempialkyyliamiinin, • « · 35 esimerkiksi etyyli-, dietyyli-, trietyyli- tai dimetyyli- • · *“1' propyyliamiinin, tai mono-, di- tai trihydroksialempial- • kyyliamiinin, esimerkiksi mono-, di- tai trietanoliamii- • · f · ψ · « 1 1 · 118788 10 nin, kanssa. Lisäksi vastaavia sisäisiä suoloja voidaan myös muodostaa silloin, kun se on mahdollista. Keksinnön piirissä edullisia suoloja ovat eläinlääkinnällisesti edulliset suolat. Koska kaavan I tai II mukainen yhdiste 5 vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa ovat hyvin samankaltaisia, kaavan I tai II mukaisella vapaalla yhdisteellä tai vastaavasti sen suoloilla on edellä esitetyssä ja jäljempänä seuraavassa ymmärrettävä analogisesti tarkoitettavan, jos se on tarkoituksenmukaista, myös vastaa-10 via suoloja ja vastaavasti kaavan I tai II mukaisia vapaita yhdisteitä. Yleensä vapaa muoto on edullinen jokaisessa tapauksessa. Suolojen ollessa kyseessä, eläinlääkinnällisesti hyväksyttävät suolat ovat edullisia.

15 Kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa -X- on^C=N-0-R10, voivat esiintyä syn-isomeereina tai anii-isomeereina C=N-kaksoissidoksen suhteen. Molemmat muodot ovat keksinnön mukaisia, sekä puhtaina isomeereinä että isomeerien seoksina.

20

Ellei toisin määritellä, tässä edellä esitetyssä ja jäl- jempänä seuraavassa käytetyillä yleisillä käsitteillä on ·'**; seuraavassa annetut merkitykset: »·» « ♦ ·· ♦ ··· 25 Halogeeni - ryhmänä itsessään ja muiden ryhmien tai yh- • · disteiden, kuten haloalkyylin, halosykloalkyylin halo- • ♦ · *.-♦ sykloalkoksin ja haloalkoksin, rakenneyksikkönä - on • · · • fluori, kloori, bromi tai jodi, erityisesti fluori, kloori tai bromi, aivan erityisesti fluori tai kloori.

30

Ellei toisin määritellä, ryhmät ja yhdisteet, jotka • * • '·· sisältävät hiiliatomeja, sisältävät jokainen edullisesti l:stä korkeintaan 20:een, vielä edullisemmin l:sta kor-keintaan 18: aan, kaikkein edullisimmin l:stä korkeintaan • · » · I.* 35 10:een, erityisesti 1-6, aivan erityisesti 1-4 ja ensi sijassa 1-3 hiiliatomia.

• • · · ♦ ♦ · • «f · « m • · * • · · • · 118788 11

Alkyyli - ryhmänä itsessään ja muiden ryhmien ja yhdisteiden, kuten haloalkyylin, alkoksin, alkoksialkyylin, aryylialkyylin ja haloalkoksin, rakenneyksikkönä - on joko suoraketjuinen, esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, 5 n-butyyli, n-heksyyli, n-oktyyli, n-dekyyli, n-dodekyyli, n-heksadekyyli tai n-oktadekyyli, tai haarautunut, esim. isopropyyli, isobutyyli, sek.-butyyli, tert.-butyyli, isopentyyli, neopentyyli tai isoheksyyli.

10 Alkenyyli - ryhmänä itsessään ja muiden ryhmien ja yhdisteiden, kuten alkenyylioksin, rakenneyksikkönä - on suoraketj uinen tai haarautunut, esim. vinyyli, 2-metyylivi-nyyli, allyyli, but-l-en-l-yyli tai isopropenyyli, erityisesti se on allyyli.

15

Alkynyyli - ryhmänä itsessään ja muiden ryhmien ja yhdisteiden, kuten alkynyylioksin, rakenneyksikkönä - on suo-raketjuinen tai haarautunut, esim. etynyyli, prop-l-yn-1-yyli, propargyyli tai but-l-yn-3-yyli, erityisesti se on 20 propargyyli.

:*·*; Halosubstituoidut, hiiltä sisältävät ryhmät ja yhdisteet, kuten haloalkyyli, halosykloalkyyli, halosykloalkoksi ja • · # haloalkoksi, voivat olla osittain halogenoituja tai per-25 halogenoituja ja moninkertaisen halogenoinnin ollessa ky- • · I. * seessä halogeenisubstituentit voivat olla identtiset tai • * · erilaiset. Esimerkkejä haloalkyyleistä - ryhmänä itses- • · · *·* ' sään ja muiden ryhmien ja yhdisteiden, kuten haloalkok sin, rakenneyksikkönä - ovat yhdestä kolmeen fluori-, 30 kloori- ja/tai bromiatomilla substituoitu metyyli, kuten CHF2, CF3 tai CH2C1, yhdestä viiteen fluori-, kloori- • ja/tai bromiatomilla substituoitu etyyli, kuten CH2CF3, :T cf2cf3, cf2cci3, cf2chci2, cf2chf2, cf2cfci2, ch2ch2ci, cf2ch-

Br2, CF2CHC1F, CF2CHBrF tai CC1FCHC1F, yhdestä seitsemään • * 35 fluori-, kloori- ja/tai bromiatomilla substituoitu pro-pyyli tai isopropyyli, kuten CH2CHBrCH2Br, CF2CHFCF3, CH2CF2CF3, CF2CF2CF3, CH(CF3)2 tai CH2CH2CH2C1, ja yhdestä • ♦ • · · • ·« • · 118788 12 yhdeksään fluori-, kloori- ja/tai bromiatomilla substitu-oitu butyyli tai jokin sen isomeereistä, kuten CF(CF3)CHF-CF3, CFj(CF2)2CF3 tai CH2(CF2)2CF3. Esimerkkejä halosykloal-kyylistä - ryhmänä itsessään ja muiden ryhmien ja yhdis-5 teiden, kuten halosykloalkoksin, rakenneyksikkönä - ovat 2,2-difluorisyklopropyyli tai 2,2-dikloorisyklopropyyli.

Sykloalkyyli - ryhmänä itsessään ja muiden ryhmien ja yhdisteiden, kuten halosykloalkyylin, halosykloalkoksin 10 ja sykloalkoksin, rakenneyksikkönä - on syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli tai syklo-oktyyli. Syklopropyyli on edullinen.

Aryyli - ryhmänä itsessään ja muiden ryhmien ja yhdistei-15 den, kuten aryylioksin, rakenneyksikkönä - on edullisesti fenyyli tai naftyyli, erityisesti fenyyli.

Alkoksialkyyli on edullisesti kahdella tai edullisesti yhdellä alkoksiryhmällä substituoitu alkyyli, esim. se on 20 metoksimetyyli tai 2-metoksietyyli.

S*:*! Aryylialkyyli on edullisesti kahdella tai edullisesti yhdellä aryyliryhmällä substituoitu alkyyli, esim. se on ··* bentsyyli tai 2-fenyylietyyli.

·· * 25

Heteroaryyli heteroaryylioksitähteissä on edullisesti • · · V, aromaattinen, monosyklinen tai bisyklinen rengassysteemi, ·* joka systeemi sisältää yhden tai kaksi rengasta, jotka ovat 5- tai 6-jäsenisiä renkaita, ja joka systeemi on 30 substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka ovat halogeeni, nitro, C^-Cg-alkok- • * ; *·· si, halo-C1-C8-alkoksi, syano, hydroksi, C1-C8-alkyyli tai :: halo-Cj-Cg-alkyyli, ja joka systeemi sisältää 1 tai 2 0.V heteroatomia, jotka ovat typpi-, happi- tai rikkiatomeja.

• · *.* 35 Edullisia ovat rengassysteemit, joissa on yksi tai kaksi • · ♦ rengastyppiatomia, erityisesti pyridyyli, pyrimidyyli ja ♦ · • ; kinolyyli, aivan erityisesti substituoimaton pyridyyli • * • · · • ·· • · 118788 13 tai pyrimidyyli, klooripyridyyli, trifuorimetyylipyridyy-li, nitropyridyyli, klooritrifluorimetyylipyridyyli ja kloorikinoliini.

5 Heterosyklyyli on esimerkiksi heteroaryyli, esimerkiksi edellä määritelty, tai se on edullisesti ei-aromaattinen, edullisesti 5- tai 6-jäseninen monosyklinen rengassystee-mi, joka systeemi on substituoimaton tai edullisesti substituoitu 1-4 substituentilla, jotka ovat halogeeni, 10 Ci-Cg-alkyyli, halo-Ci-Cg-alkyyli, C^-Cg-alkoksi, halo-Ci- C8-alkoksi, hydroksi, nitro, syano tai substituoimaton tai mono-tetrasubstituoitu heterosyklyylioksi, substituoitun heterosyklyylioksin substituentteja ovat C^-Cg-alkyyli, C1-C8-alkoksi tai hydroksi, ja joka systeemi sisältää 1 15 tai 2 heteroatomia, jotka ovat typpi-, happi- tai rikki-atomeja. Edullisia ovat rengassysteemit, joissa on ren-gashappiatomi, kuten oksasyklopentyyli tai edullisesti oksasykloheksyyli, erityisesti 4-(α-L-oleandrosyyli)-a-L-oleandroosiryhmä.

20

Substituoitu aryyli-, aryylioksi-, alkyyli-, alkoksi-, :T: alkenyyli- tai alkynyyliryhmä sisältää esimerkiksi kaksi ·*”· tai edullisesti yhden substituentin, joka on esimerkiksi ··· halogeeni, C^-Cg-alkyyli, halo-Ci-Cg-alkyyli, C^-Cg-alkoksi, ··,·, 25 halo-Cj^-Cg-alkoksi, hydroksi,nitro tai syano.

• · ·· • · • «i *. . Erityisesti edullinen keksinnön piirissä on vastaava • · « * koostumus, joka sisältää aktiivisena aineosana toisaalta ainakin yhden kaavan I mukaisen yhdisteen, joka on mikä 30 tahansa seuraavista ryhmistä (1) - (11): ·« * *·· (1) kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rx on halogeeni, :T erityisesti fluori, aivan erityisesti yhdiste, jossa (Rx)m .V on 2,6-difluori, 35 * **;*, (2) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on halogeeni, t t 1 halo-C1-C4-alkyyli, halo-Cj-C^-alkoksi tai substituoitu • " • · » • 9· • t 118788 14 pyridyylioksi ja n on 1, 2, 3 tai 4, erityisesti yhdiste, jossa R2 on fluori, kloori, halo-C1-C3-alkoksi tai kloo-ritrifluorimetyylipyridyylioksi, 5 (3) yhdiste, joka on 1-[2,5-dikloori-4-(1,1,2,3,3,3- heksafluoriprop-l-oksi)-fenyyli]-3-(2,6-difluoribentsoyy-li)-urea (Lufenuron), (4) yhdiste, joka on 1-[3-(3-kloori-5-trifluorimetyylipy- 10 rid-2-yylioksi)-4-kloorifenyyli]-3-(2,6-difluoribentsoyy- li)-urea (Fluazuron), (5) yhdiste, joka on 1-(4-kloorifenyyli)-3-(2,6-difluori-bentsoyyli)-urea (Diflubenzuron), 15 (6) yhdiste, joka on 1-[3,5-dikloori-4-(1,1,2,2-tetra-fluorietoksi)-fenyyli]-3-(2,6-difluoribentsoyyli)-urea (Hexaflumuron), 20 (7) yhdiste, joka on l-(3,5-dikloori-2,4-difluorifenyy- li)-3-(2,6-difluoribentsoyyli)-urea (Teflubenzuron), • •f • « · • · ' (8) yhdiste, joka on 1-[3,5-dikloori-4-(3-kloori-5-tri-fluorimetyylipyrid-2-yylioksi)-fenyyli]-3-(2,6-difluori- j*" 25 bentsoyyli)-urea (Chlorfluazuron), • * • t • · *t\ (9) yhdiste, joka on l-(2-klooribentsoyyli)-3-(4-tri- • · « *·* f luorimetoksif enyyli )-urea (Tr if lumuron), 30 (10) yhdiste, joka on 1-[4 — (2-kloori-4-trifluorimetyyli- fenoksi)-2-fluorifenyyli]-3-(2,6-difluoribentsoyyli)-urea ·*·.. (Flufenoxuron), M» • ♦ V · ft /,* (11) yhdiste, joka on 1-[a-(4-kloori-a-syklopropyylibent- f · 35 sylideeniamino-oksi )-p-tolyyli] -3-( 2,6-difluoribentsoyy- ft ' '···' li)-urea ( Flucycloxuron), ft · • ft * ft ft ‘ ft · · • f ft · * ft · * ft * 118788 15 ja toisaalta ainakin yhden kaavan II mukaisen yhdisteen, joka on mikä tahansa seuraavista ryhmistä (12)-(21): (12) kaavan II mukainen yhdiste, jossa R5 on metyyli, 5 etyyli, isopropyyli tai sek.-butyyli, erityisesti metyyli tai etyyli,

y,H

(13) kaavan II mukainen yhdiste, jossa -X- on 0-Re ja R6 on vety tai metyyli, erityisesti vety, 10 (14) kaavan II mukainen yhdiste, jossa -X- on ^C=N-O-R10 ja R10 on vety tai metyyli, erityisesti vety, (15) kaavan II mukainen yhdiste, jossa Rs on vety tai 4- 15 (a-L-oleandrosyyli)-α-L^oleandroosiryhmä, erityisesti vety, (15) kaavan II mukainen yhdiste, jossa sidos atomien 22 ja 23 välillä on yksinkertainen sidos ja R7 on vety, 20 (17) kaavan II mukainen yhdiste, jossa R5 on metyyli, etyyli tai isopropyyli, erityisesti metyyli tai etyyli, .···, -X- on 2^C=N-0-H, R7 ja R8 ovat vety ja sidos atomien 22 ja 23 välillä on yksinkertainen sidos, ···* 25 «· I • * · ·, * (18) seos, jossa on kaksi kaavan II mukaista yhdistettä, • ' joissa -X- on ^,C=N-0-H, R7 ja Re ovat vety, sidos atomien • m V ' 22 ja 23 välillä on yksinkertainen sidos, ja noin 20 paino-%:ssa seosta R5 on metyyli ja noin 80 paino-%:ssa 30 seosta R5 on etyyli,

,.H

(19) kaavan II mukainen yhdiste, jossa -X- on 0-H, • · · *,,, R7 ja R8 ovat vety, sidos atomien 22 ja 23 välillä on yk- • · ·. , sinkertainen sidos ja * 9 35 - R5 on metyyli (milbemysiini A3) tai - R5 on etyyli (milbemysiini A-) tai it* ’ . Y - R5 on isopropyyli (milbemysiini D), • t ’ «* ' • » • * * • ·- ♦ . 118788 16 (20) kaavan II mukainen yhdiste, jossa -X- on 0-CH3, R8 on 4-(α-L-oleandrosyyli)-a-L-oleandrosiryhmä ja a) sidos atomien 22 ja ja 23 välillä on yksinkertainen 5 sidos, R7 on OH ja - R5 on isopropyyli (avermektiini A2b) tai - R5 on sek.-butyyli (avermektiini A2a) tai

b) sidos atomien 22 ja 23 välillä on kaksöissidos, R7 on H

ja 10 - R5 on isopropyyli (avermektiini Alb) tai - R5 on sek.-butyyli (avermektiini Ala),

.H

(21) kaavan II mukainen yhdiste, jossa -X- on y'1 i 0-H,

Re on 4-(α-L-oleandrosyyli)-α-L-oleandroosiryhmä ja 15 a) sidos atomien 22 ja ja 23 välillä on yksinkertainen sidos, R7 on OH ja - R5 on isopropyyli (avermektiini B2b) tai - R5 on sek.-butyyli (avermektiini B2a) tai b) sidos atomien 22 ja 23 välillä on kaksoissidos, R7 on H 20 ja - R5 on isopropyyli (avermektiini Blb) tai - R5 on sek.-butyyli (avermektiini Bla).

• I ♦ *♦1 »

Erityisen edullisesti keksinnön piiriin kuuluu vastaava ♦··» 25 koostumus, joka sisältää aktiivisena aineosana joko 5 • « ♦ ♦ ; ’♦· (22) Lufenuronin ja kahden kaavan II mukaisen yhdisteen, • ♦ ί,· : joissa -X- on ^>C=N-0-H, R7 ja R8 ovat vety, sidos atomien 22 ja 23 välillä on yksinkertainen sidos ja R5 on toi-30 saalta metyyli ja toisaalta etyyli, seoksen, tai ;·. (23) Fluazuronin ja kahden kaavan II mukaisen yhdisteen, ,··· joissa -X- on ^TC=N-0-H, R7 ja R8 ovat vety, sidos atomien v v *· . 22 ja 23 välillä on yksinkertainen sidos ja R5 on toi- • · ·,·, 35 saalta metyyli ja toisaalta etyyli, seoksen, tai • M f Ψ ··· 4 « : v (24) Lufenuronin ja milbemysiinioksiimin.

• S -··· 1 » 118788 .....17

Kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan. Erityisesti: - Lufenuron tunnetaan julkaisusta EP-B1-0 179 022; 5 - Fluazuron tunnetaan julkaisusta EP-A-0 079 311; - Diflubenzuron tunnetaan julkaisusta The Pesticide Manual, 9.painos (1991), The British Crop Protection Council, Lontoo, sivu 281; - Teflubenzuron tunnetaan julkaisusta The Pesticide 10 Manual, 9.painos (1991), The British Crop Protection

Council, Lontoo, sivu 790; - Chlorfluazuron tunnetaan julkaisusta The Pesticide Manual, 9.painos (1991), The British Crop Protection Council, Lontoo, sivu 143; 15 - Hexaflumuron tunnetaan julkaisusta The Pesticide Manu al, 9.painos (1991), The British Crop Protection Council, Lontoo, sivu 471; - Triflumuron tunnetaan julkaisusta The Pesticide Manual, 10.painos (1994), The British Crop Protection Council, 20 Lontoo, sivu 1023; - Flufenoxuron tunnetaan julkaisusta The Pesticide Manu- ί*Γ; ai, 10.painos (1994), The British Crop Protection Coun- # cil, Lontoo, sivu 483; .!· - Flucycloxuron tunnetaan julkaisusta The Pesticide Manu- t··· •V. 25 ai, 10.painos (1994), The British Crop Protection Coun- cil, Lontoo, sivu 478; * ·* *, . - kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa -X- on^-C=N-0-H, R7 w * ” * ja R8 ovat vety, sidos atomien 22 ja 23 välillä on yksin kertainen sidos ja Rs on metyyli tai etyyli, tunnetaan 30 nimillä milbemysiinioksiimi A3 (metyylijohdannainen) ja vastaavasti milbemysiinioksiimi A4 (etyylijohdannainen) Ψ 0 ; V ja ne kuvataan julkaisussa EP-B-10 110 667; «»t : ! - milbemysiini A3 ja milbemysiini A4 tunnetaan julkaisusta US-3,950,360; ψ · !.* 35 - milbemysiini D tunnetaan julkaisusta US-4,346,171 ja m ***. - avermektiini Ala, avermektiini Alb, avermektiini A2a, • · »a» ! avermektiini A2b, avermektiini Bla, avermektiini Blb, aver- « » * » β-9 118788 18 mektiini B2a ja avermektlini B2b on kuvattu julkaisussa DE-OS 27 17 040.

Yllättäen keksinnön mukainen koostumus on huomattavan so-5 piva erittäin monien loisten häätämiseksi parantavasti ja yllättäen myös ehkäisevästi eläimistä ja eläimiltä, jopa pienillä käyttömäärillä samalla kun esimerkiksi lämminveriset eläimet, kalat ja kasvit sietävät srtä hyvin. Keksinnön mukainen koostumus on tehokas kaikkia tai yksit-10 täisessä kehitysvaiheessa olevia, normaalisti sensitiivisiä ja myös resistenttejä eläinloisia, kuten hyönteisiä, Rcarina-lahkon edustajia tai loismatoja, kuten sisälmys-matoja, vastaan. Keksinnön mukaisen koostumuksen hyvä pestisidinen aktiivisuus voi ilmetä itsestään suoraan, 15 toisin sanoen loisien kuolemisena, mikä tapahtuu välittömästi tai vasta seuraavana päivänä, tai se voi ilmetä epäsuorasti, esimerkiksi vastaavien loisten vähentyneenä munimisena ja/tai vähentyneenä hautomisena, hyvää aktiivisuutta vastaa esimerkiksi kuolleisuus ja/tai munimisen 20 ja/tai hautomisen vähentyminen ainakin 50-60 %.

Loisia, joita voidaan häätää keksinnön mukaisella koostu- • M ' J * 1 1 * Hiuksella, ovat esimerkiksi: * · · '1...1 Acarina-lahkosta, esim, heimojen Rrgasidae, Dermanyssi- » 25 dae, Ixodidae, Psoroptidae tai Sarcoptidae edustajat ja φ · · * 1.1 lajien Rmblyomma ssp., Rnocentor ssp. , Rrgas spp., Boo- • · • 1·· philus spp. , Cheyletiella spp. , Chorioptes spp., Demodex • · · : spp., Dermacenter spp. , Dermanyssus spp., Haemophysalis spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Lynxacarus spp., No-30 toedres spp., Ornlthodoros spp., Ornithonyssus spp.,

Otobius spp., Otodectes spp., Pneumonyssus spp., Psorop- :·. tes spp., Rhipicephalus spp. tai Sarcoptes spp. edusta- • ·· * · « t · • · • · · • · * · * 1 · # 1 * · • · 1 * 1 • 1 » · i

I t I

M« · · « • ·

• I

118788 19

Rnoplura-lahkosta esim. lajien Haematopinus spp., Linog-nathus spp., Pediculus spp., Pemphigus spp. tai Phylloxera spp. edustajat;

Oiptera-lahkosta esim. lajien Redes spp., Rnopheles spp., 5 Calliphora spp., Chrysomyia spp., Chrysops spp., Coch-liomyia spp., Culex spp., Culicoides spp., Cuterebra spp., Dermatobia spp., Gastrophilus spp., Glossina spp., Haematobia spp., Haematopota spp., Hlppobosca spp., Hypoderma spp., Lucilia spp., Lyperosia spp., Melophagus 10 spp., Oestrus spp., Phelebotomus spp., Phormia spp.,

Sarcophaga spp., Simulium spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp. tai Tipula spp. edustajat;

Mallophaga-lahkosta esim. lajien Damalina spp., Felicola 15 spp., Heterodoxus spp. tai Trichodectes spp. edustajat;

Nematoda-luokasta esim. heimojen Filariidae tai Setarii-dae edustajat, sukujen Rscaris, Bunostomum, Chabertia, Cooperia, Haemonchus, Nematodirus, Oesophagostomum, 20 Ostertagia, Trichostongylus tai Trichuris edustajat ja lajien Rncylostoma spp., Rscaridia spp., Capillaria spp., • t · • · · *·* * Dictyocaulus spp. , DirofHaria spp. , Heterakis spp., « · · ·...*' Oxyuris spp. , Parascaris spp. , Strongyloides spp. , Stron- gylus spp. , Toxascaris spp., Toxocara spp., Trichonema j*·^: 25 spp. , Trichuris spp. tai Uncinaria spp. edustajat; • · • * • t» ·*·’; Siphonaptera-lahkosta esim. lajien Ceratophyllus spp.,

Ctenocephalides spp. tai xenopsylla spp. edustajat ja 30 Trematoda-luokasta esim. Fasciolidae-heimon edustajat ja • ·, lajin Fasciola spp. edustajat.

• · · ··· t » * • * - *., Nämä loiset vaivaavat monia, erityisesti lämminverisiä, • * *.·,* esimerkiksi kotieläimiä, kuten vasikoita, kissoja, kar- 35 jaa, lehmiä, koiria, vuohia, hevosia, sikoja, siipikarjaa • · • · • · · * ♦ · ·♦· » • « » » » • i* • t 118788 20 tai lampaita, jotka voidaan käsitellä keksinnön mukaisella koostumuksella.

Erityisesti keksinnön mukaisella koostumuksella häädetään 5 Ctenocephalid.es canis'ta ja/tai C. felts' ta samanaikaisesti Rncylostoma caninum'in, DlrofIlaria immitis'in, Toxo-cara canis'in ja/tai Trichuris vulpis'in kanssa; aivan erityisesti keksinnön mukaisella koostumuksella häädetään C. fells' ta ja D. immitis'iä samanaikaisesti 10 koirilta ja koirista.

Yllättäen on erityisesti havaittu, että keksinnön mukaisen koostumuksen loisia tuhoava aktiivisuus, jos sitä verrataan yksittäisten kaavan I ja II mukaisten yhdistei-15 den, jotka yhdessä muodostavat kyseessä olevan koostumuksen aktiivisen aineosan, yhdistettyihin loisia tuhoaviin aktiivisuuksiin, ei ole ainoastaan additiivinen, kuten periaatteessa voidaan yleensä odottaa, vaan sillä on myös yllättäen synergistinen teho. Tässä yhteydessä käsitettä 20 "synergistinen teho" ei rajoiteta koskemaan puhtaasti loisia tuhoavaa aktiivisuutta tiettyjä loislajeja vas- .···, taan, ei myöskään ole välttämätöntä, että tämä käsite • · « 1., koskee olleenkaan puhdasta, loisia tuhoavaa aktiivisuutta • 9 *** vaan tämä käsite voi viitata kyseessä olevan koostumuksen ··· •••j 25 mihin tahansa ominaisuuteen, joka on edullinen verratta- • « * ί ·’ essa kyseessä olevan koostumuksen aktiivisen aineosan : ” muodostavien yksittäisten kaavan I ja II mukaisten yhdis- • - 9 · teiden vastaaviin yhdistettyihin ominaisuuksiin. Esimerk keinä kyseessä olevan koostumuksen tällaisista edullisis-30 ta ominaisuuksista voidaan mainita; loisia tuhoavan aktiivisuuden kirjon laajeneminen muita ja erilaisia loisia i*. vastaan, esimerkiksi resistenttejä loislajeja vastaan; t·»· kaavan I ja/tai II mukaisten yhdisteiden käyttömäärien • * . vähentyminen; loishäädön riittävä aste tämän koostumuksen • 9 35 avulla jopa tapauksissa, joissa tämän koostumuksen aktii- • ·*

visen aineosan yhdessä muodostavat yksittäiset kaavan I

• * • ,·, ja II mukaiset yhdisteet ovat täysin tehottomia johtuen * · « • 9 9 9 9 · · • ·« • 9 118788 21 niiden äärimmäisen pienistä ^käyttömääristä; edullinen käyttäytyminen valmistuksessa ja/tai käytössä, esimerkiksi jauhettaessa, seulottaessa, puristettaessa, emulgoitaessa, liuotettaessa, dispergoitaessa tai suihkutettaessa; 5 parantunut varastostabiilisuus; parempi valonkestävyys; parempi lämmönkestävyys; edullinen käyttäytyminen hajotessa; parempi toksikologinen profiili; parantunut ekotoksikologien käyttäytyminen; muut edut alan ammattimiehet tuntevat.

10

Yllättäen eläimille suoritettujen spesifisten annostus-menetelmien avulla esimerkiksi ulkoisella käsittelyllä mutta erityisesti keksinnön mukaisen koostumuksen systee-misellä annostuksella on mahdollista eliminoida edellä 15 mainitut ulkoloiset hyvin nopeasti ja täydellisesti ja silä tavalla puuttua estävästi näiden loisien monimutkaiseen elinkiertoon ja samanaikaisesti saavutetaan edellä mainittujen sisäloisien tehokas häätäminen. Koska keksinnön mukaisen koostumuksen erinomainen loisia tuhoava te-20 hokkuus ilmenee täysin, kun sitä annostetaan isäntäeläi-melle systeemisesti, t.s. oraalisesti, parenteraalisesti tai implantilla, on mahdollista koostumuksen kontrolloi-:T: dulla periodisella annostuksella katkaista kuvattu, jät- **’1· kuvasti uudelleen toistuva isäntäeläimen erilaisten loi- ··· 25 sien aiheuttama uudelleentartunta yksinkertaisella taval- ···· ··,1, la, kunnes kaikki nuoret loisvaiheet alueella, jossa • 1 isäntäeläin elää, on häädetty. Loiset tapetaan ja este- • · 1 tään niiden uudelleentuotto ja nuorien vaiheiden ei • · 1 • · 1 * anneta kehittyä täysikasvuisiksi, jolloin ne eivät enää 30 voi tartuttaa isäntäeläintä, mistä on seurauksena, että alue, jossa isäntäeläin elää, voidaan pitää pysyvästi vapaana loisista.

·· 9 · » f» • Tästä syystä keksintö koskee myös menetelmää loisien •V 35 häätämiseksi eläimistä ja eläimiltä, esimerkiksi koti-* · eläimistä ja tuotantokarjasta, jossa menetelmässä isäntä- • · » ·2. eläimille annostetaan keksinnön mukaista koostumusta loi- • 1 • 1 ' • 1 #·1 · • « · 2

• M

118788 22 siä tuhoavasti tehokkaana määränä; edullises ti systeemi-sesti, t.s. oraalisesti, parenteraalisesti tai implantilla. Tämän menetelmän erityisessä muodossa kaavan I ja II mukaisia erilaisia aktiivisia aineosia, joita käyte-5 tään isäntäeläimelle loisia tuhoavasti tehokkaana määränä, ei annosteta samanaikaisesti vaan lyhyin aikavälein, toisin sanoen vähintään yhden viikon sisällä, edullisesti samana päivänä. Tässä menetelmässä ei ole väliä ovatko annostustavat identtiset, toisin sanoen annostetaanko 10 aktiiviset aineosayhdisteet kaikki esimerkiksi oraalisesti, tai eri tavoilla, toisin sanoen annostetaanko yksi tai useampi aktiivinen aineosayhdiste esimerkiksi oraalisesti ja muut, jotka annostetaan lyhyen aikavälin kuluttua, esimerkiksi parenteraalisesti.

15

Se mikä on hyvin huomattavaa keksinnön suhteen, on että täysi vaikutus saavutetaan vielä silloinkin, kun keksinnön mukaista koostumusta annostetaan isäntäeläimelle suhteellisen pieninä konsentraatioina. Sisä- ja ulkoloisil-20 la, jotka kuolevat täydellisesti ja samanaikaiset! koostumuksen systeemisen annostuksen jälkeen, on nyt mahdollista saavuttaa loisten samanaikainen eliminointi. Yhdis- M* ϊ^ϊ ! tämällä tämä koostumuksen systeeminen käyttö sekundaari- :***; siin toimenpiteisiin, kuten isäntäeläimen oleskelupaikan ·;· 25 desinfiointiin, on mahdollista ratkaista loisongelma vie- »·· lä nopeammin, kuitenkin ilman näitä sekundaarisia toimen- * « ··, piteitäkin loispopulaatio pienenee täysin tai ainakin • · - *. . hyväksyttävään minimiin muutamassa viikossa tai vähintään * * * * kuukausissa. Esimerkiksi kirppujen ja punkkien monimut-30 kainen elinkierto katkaistaan ja siitä johtuen isäntä- eläinten omalla elinalueella kaikkialle hajaantuvien munien ja niistä syntyvien toukkien aiheuttama jatkuva • * • *·· uudelleentartunta estetään. Tapa, jolla loiset häädetään, ί#ϊ ' on seuraava: vaikka täynnä verta olevat täysikasvuiset, 35 laskevat munia, jotka punkkien ollessa kyseessä putoavat • · Ι.ί isäntäeläimestä mutta kirpuilla jäävät isäntäeläimeen, näistä munista ei pysty kehittymään yhtään toukkaa tai * · • * · i i * • ** « · • « · • *« • · 118788 23 niistä kehittyy ainoastaan.muutamia toukkia. Vaikka nuo muutamat toukat voivat puolestaan tartuttaa isäntäeläi-men, ne eivät pysty kehittymään edelleen, jolloin kierto katkeaa. Keksinnön mukaisella koostumuksella on tästä 5 johtuen erityisesti ehkäisevä vaikutus eri tyyppisiä loisia vastaan, mutta sillä on myös yhtä paljon parantava vaikutus, esimerkiksi punkkien toukkien, jotka ovat isän-täeläimellä mutta eivät vielä ole saaneet yhtään aktiivista ainetta kuvatun kierron kautta, kehittyminen edel-10 leen täysikasvuiksi estyy sen jälkeen, kun isäntä käsitellään tooppisella pour-on tai spot-on -valmisteella. Keksinnön mukaisen menetelmän tärkeä etu piilee siinä, että myös kantajien elinkierto katkaistaan. Näitä kantajia ovat esimerkiksi eri sääskilajit, jotka ovat vastuus-15 sa sisäloisien kuten Filariae'n, siirtymisestä.

On välttämätöntä, että keksinnön mukainen koostumus annostetaan siten, että sisäloiset, ulkoloiset ja myös muut tuhoeläimet, jotka tulevat kysymykseen sisäloisten 20 siirtäjävektoreina, voivat saada kaavan I ja II mukaisia yhdisteitä isäntäeläimen verestä määränä, joka on riittä-vä täysikasvuisten laskemien munien ja myös toukkien ♦ f • kehittymisen estämiseksi. Tämä saavutetaan keksinnön •' * *···’ mukaisella koostumuksella käyttäen erilaisia annostusmuo- 25 toja, esimerkiksi valmistettu koostumus annostetaan oraa- ; V lisesti. "Valmistettu" tarkoittaa tässä tapauksessa esi- ·· •’·· merkiksi jauhetta, tablettia, granulaa, kapselia, raetta, ;V- emulsiota, vaahtoa, mikrokapseloitua muotoa, jne., val mistetta ei välttämättä tarvitse antaa suoraan eläimelle 30 vaan on edullista sekoittaa se eläimen ruokaan. Kaikki koostumukset, jotka annostetaan oraalisesti, voivat tie-tysti sisältää lisäksi tavanomaisia valmistusapuaineita, * *" myös muita lisäaineita, jotka rohkaisevat isäntäeläintä t * , vapaaehtoisesti nauttimaan koostumusta, esimerkiksi täl- 35 laisia ovat sopivat aromit. Johtuen helposta käyttökel- :*'*· poisuudestaan, oraalinen annostus on yksi keksinnön edul- ··· . V lisistä kohteista. Muita annostustapoja ovat parenteraa- S » · f·· ♦ • · • * · • · · • * 118788 24 linen annostus, esimerkiksi subkutaaninen tai intxavenoo-sinen injektio ja pitkävaikutteisena valmisteena (depot-muotona) implanttimuodon käyttö tai mikrokapselien (niin kutsuttujen "microspheres'ien") injektio.

5

Oraaliseen annostukseen kuuluu myös esimerkiksi eläinra-vinnon, esimerkiksi koiran tai kissan ruuan tarjoaminen, joka jo sisältää aktiivisen aineosan siihen sekoitettuna, esimerkiksi kekseinä, pastilleina, vesiliukoisina kapse-10 leina tai tabletteina, vesiliukoisessa muodossa, joka voidaan lisätä tippoina ruokaan, tai muissa muodoissa, jotka voidaan sekoittaa eläimen ruokaan. Eläinlääkeaineen annostaminen lisäämällä se eläimen ruokaan on parhaiten tunnettu eläinterveyssektorilla. Tavallisesti valmiste-15 taan ensin niin kutsuttu etukäteen valmistettu seos (pre-mix), johon aktiiviset aineet dispergoidaan nesteessä tai hienojakoisina kiinteissä kantoaineissa. Tämä etukäteen valmistettu seos voi tavallisesti sisältää, riippuen halutusta loppukonsentraatiosta ruuassa, noin 0,1-800 g 20 aktiivisia aineita/etukäteen valmistettu seoskilo. Lisäksi on tunnettua, että aktiiviset aineet voivat hydrolysoitua tai ruuan aineosat voivat heikentää niitä. Tällai- *«· • · « *·* ' set aktiiviset aineet valmistetaan rutiininomaisesti ··« suojaavaan matriisiin, esim. liivatteeseen, ennen kuin ne Ψ .,*♦* 25 lisätään ennakolta valmistettuun seokseen.

·· · • · *

Parenteraaliseen annostukseen kuuluu esimerkiksi subku- 9 ·***; taaninen, dermaalinen, intramuskulaarinen ja jopa intra- m venoosinen annostus injektoitavilla valmisteilla. Tavan-30 omaisten neuloilla varustettujen ruiskujen sijasta tähän tarkoitukseen voivat olla käyttökelpoisia neulattomat paineruiskulaitteet ja myös pour-on ja spot-on -valmis- 9 m ·. * teet.

• * • 9 9 9 ♦ iV' 35 Valitsemalla sopiva valmiste on mahdollista lisätä aktii-• · ***': visen aineosan tunkeutumistehoa eläimen elinkudoksen läpi 99· , V Ja ylläpitää aktiiviaineen saatavuutta. Tämä on tärkeätä • · * • 9 * 999 1 * 9 9* 9 f* • · 118788 25 käytettäessä esimerkiksi yhtä tai useampaa huonosti liukenevaa aktiivista ainetta, joiden pieni liukoisuus vaatii liukoisuutta edistävän toimenpiteen, koska eläimen ruumiin neste pystyy liuottamaan ainoastaan pieniä määriä 5 aktiivisia aineita kerrallaan.

Aktiiviset aineet voivat olla myös matriisivalmisteessa, joka fysikaalin keinoin estää niiden hajoamisen ja ylläpitää niiden vakiosaatavuutta. Tämä matriisivalmicte in-10 jektoidaan ruumiiseen ja se säilyy siinä eräänlaisena depot-muotona, josta aktiiviset aineet vapautuvat jatkuvasti. Alan ammattimiehet tuntevat tällaiset matriisival-misteet. Ne ovat yleensä vahamaisia, puolikiinteitä täyteaineita, esimerkiksi kasvivahoja, polyeteeniglykole-15 ja, joilla on suuri molekyylipaino, tai hajoavien polyes-tereiden kopolymeereja.

Aktiivisen aineosan suuri saatavuus saavutetaan myös asettamalla eläimeen aktiivisten aineiden implantti.

20 Implantteihin kuuluvat kaikki "laitteet", jotka voidaan asentaa eläimen ruumiiseen vapauttamaa aineita. Tällaisia implantteja käytetään laajasti eläinlääketieteessä ja ne **ΐ1 *,· muodostuvat usein silikonia sisältävästä kumista. Aktii- «·« viset aineet dispergoidaan kiinteään kumiin tai laitetaan ·;1 25 onton kumivalmisteen sisään. On huolehdittava siitä, että **·· ·1·1: valitaan aktiiviaineita, jotka liukenevat kumi-implan- • · !·. tanttiin, koska ne ensin liuotetaan kumiin ja sen jälkeen % tihkuvat jatkuvasti kumimateriaalista hoidettavan eläimen • · 1 ruumiinnesteeseen. Aktiivisten aineiden vapautumisnopeu-30 den implantista ja siten ajanjakson, jonka implantti on tehokas, määrää yleensä implantin kalibrointitarkkuus (aktiivisen aineen määrä implantissa), implantin ympäris- « ; 2 tö ja polymeerinvalmiste, josta implantti on valmistettu.

«tl ί^ϊ Aktiivisen aineosan annostaminen implantilla on keksinnön ,·1·1 35 toinen edullinen komponentti. Annostaminen tällä tavalla • · on erittäin taloudellista ja tehokasta, koska oikealla tavalla dimensioitu implantti takaa aktiivisten aineiden • · • · 1 • · t · 2 • · 1 • · 118788 26 vakiokonservtraation isäntäeläimen kudoksissa. Implantit voidaan nykyään muotoilla ja helposti implantoida siten, että ne pystyvät jakamaan aktiivisia aineosia usean kuukauden ajan.

5

Kaavan I ja II mukaisia yhdisteitä annostetaan eläimelle edullisesti annoksena, joka on noin 0,01-800, edullisesti noin 0,1-200, erityisesti noin 0,5-30 mg/ruumiin paino-kg. Annos voi vaihdella samalla aktiivisella aineosalla 10 eläimen suvusta toiseen ja myös yhdellä eläinsuvulla, koska se riippuu ensi sijassa eläimen painosta ja ruumiinrakenteesta. Sopiva annos annostettavaksi säännöllisesti isäntäeläimelle on, esimerkiksi kissan ollessa kyseessä, 30 mg/ruumiin paino-kg kaavan I mukaista yhdis-15 tettä ja 2 mg/ruumiin paino-kg kaavan II mukaista yhdistettä ja koiran ollessa kyseessä 10 mg/ruumiin paino-kg kaavan I mukaista yhdistettä ja 0,5 mg/ruumiin paino-kg kaavan II mukaista yhdistettä. Annostaminen on edullista suorittaa viikoittain tai erityisesti kuukausittain.

20

Aktiivisten aineiden keksinnön mukainen yhdistelmä sisältää ainakin yhden kaavan I mukaisen yhdisteen ja ainakin • t ' *·1 yhden kaavan II mukaisen yhdisteen, edullisesti suhteessa ··· t [yhdiste(et) I : yhdiste(et) II], joka on suhteesta 1:60 t „1·’ 25 suhteeseen 60:1, erityisesti 1:20 - 20:1, vielä erityi- ·1 · \\ sesti 10:1 - 1:10, aiven erityisesti 5:1 - 1:5 ja kaik- ;2.· kein edullisimmin 2:1 - 1:2. Erityisen edullisia suhteita • ·1·2i [yhdiste(et) I : yhdiste(et) II] ovat: 20:1 tai 15:1 tai * 5:1 tai 4:1 tai 3:1 tai 2:1 tai 1:1 tai 1:2 tai 1:3 tai 30 1:4 tai 1:5 tai 5:2 tai 3:2 tai 4:3 tai 3:4 tai 2:3 tai 5:3 tai 3:5 tai 5:4 tai 4:5.

• · • · | Keksinnön mukainen koostumus sisältää normaalisti 0,1 « · paino-%:sta 99 paino-%:iin, edullisesti 0,1-95 paino-% ;1;2 35 kaavan I ja II mukaisia yhdisteitä ja 99,9 paino-%: sta 1 • · ·***; paino-%:iin, edullisesti 99,9-5 paino-% kiinteää tai nes- • vt . 1,1 temäistä apuainetta.

• · • · ··· · 1 2 • · 1 1 1 8788 27

Valmisteen apuaineina voidaan käyttää edullisesti aineita, jotka tunnetaan eläinlääketieteestä oraaliseen tai parenteraalisten annostukseen tai implantteihin soveltuvina. Jäljempänä mainitaan joukko esimerkkejä. Sopivia 5 kantoaineita ovat erityisesti täyteaineet, kuten sokerit, esimerkiksi laktoosi, sakkaroosi, mannitoli tai sorbitoli, selluloosavalmisteet tai kalsiumfosfaatit, esimerkiksi trikalsiumfosfaatti tai kalsiumvetyfosfaatti, ja myös sideaineet, kuten tärkkelystahnat, joissa käytetään ep’-10 merkiksi maissi-, vehnä-, riisi- tai perunatärkkelystä, liivate, tragantti, metyyliselluloosa tai haluttaessa hajottavat aineet, kuten edellä marni-tut; tärkkelykset, myös karboksimetyylitärkkelys, silloitettu polyvinyyli-pyrrolidoni, agar- tai algiinihappo tai sen suola, kuten 15 natriumalginaatti. Täyteaineita ovat erityisesti virtaus ta säätelevät aineet ja voiteluaineet, esimerkiksi pii-happo, talkki, steariinihappo tai sen suolat, kuten magnesium- tai kalsiumstearaatti tai polyeteeniglykoli. Raeytimet voidaan varustaa sopivilla, mahdollisesti ma-20 hanestettä kestävillä, päällysteillä, joissa käytetään muun muassa konsentroituja sokeriliuoksia, jotka voivat sisältää arabikumia, talkkia, polyvinyylipyrrolidonia, ϊ Γ- polyeteeniglykolia tai titaanidioksidia, tai käytetään ·*** päällystäviä liuoksia sopivissa orgaanisissa liuottimissa ··· .·· 25 tai liuotinseoksissa, tai mahanestettä kestävien päällys- »»•t ;·.* teiden valmistamiseksi käytetään sopivien selluloosaval- ··, misteiden, kuten asetyyliselluloosaftalaatin tai hydrok- *♦ , sipropyylimetyyliselluloosaftalaatin, liuoksia. Väriai- • * • · * neita, aromeja tai pigmenttejä voidaan lisätä tablettei-30 hin tai raepäällysteisiin, esimerkiksi aktiivisen aineosan identifioimiseksi tai erilaisten annosten osoittamiseksi. Muita oraalisesti annostettavia koostumuksia • · ; *· ovat kuivatäytteiset kapselit, jotka valmistetaan. .JJLivat- iti teestä, ja myös pehmeät, suljetut kapselit, jotka valmis ti» 35 tetaan liivatteesta ja pehmitteestä, kuten glyserolista • t *,! tai sorbitolista. Kuivatäytteiset kapselit voivat sisäl- tää aktiivisen aineosan granuloiden muodossa, esimerkiksi • · • · • ·

Ml ' t r · * * • ·* * 118788 28 seoksessa täyteaineiden, kuten laktoosin, sideaineiden, kuten tärkkelysten, tai voiteluaineiden, kuten talkin tai magnesiumstearaatin, ja haluttaessa stabiloimisaineiden kanssa. Pehmeissä kapseleissa aktiivinen aineosa on edul-5 lisesti liuotettu tai suspendoitu sopiviin nesteisiin, kuten rasvaöljyihin, parafiiniöljyyn tai nestemäisiin polyeteeniglykoleihin, joihin voidaan myös lisätä stabi-loimisaineita. Edullisia ovat muun muassa kapselit, joita voi helposti sekä purra että niellä purematta. Parente-10 raaliseen annostukseen sopivia ovat erityisesti aktiivisen aineosan vesiliukoisen muodon, esim. vesiliukoisten suolojen, vesipitoiset liuokset ja myös aktiivisen aineosan suspensiot, kuten vastaavat öljyinjektiosuspensiot, joissa käytetään sopivia lipofiilisia liuottimia tai kan-15 toaineita, kuten rasvaöljyjä, esim. seesamiöljyä, tai synteettisiä rasvahappoestereitä, esim. etyylioleaattia, tai triglyseridejä, tai vesipitoiset injektiosuspensiot, jotka sisältävät viskositeettia kohottavia aineita, esim. natriumkarboksimetyyliselluloosaa, sorbitolia tai dekst-20 raania ja haluttaessa myös stabiloimisaineita. Valmisteet voivat myös sisältää muita apuaineita, kuten sideaineita, vaahtoamista estäviä aineita, viskositeettia sääteleviä V aineita, stabiloimisaineita ja myös paksunnosaineita.

··· ··· f 25 Keksinnön mukainen valmiste voidaan valmistaa sinänsä Γ·· tunnetulla tavalla, esimerkiksi tavanomaisilla sekoitus-, • * ' ' ;**, granuloimis-, konfektointi-, liuottamis- tai lyofilisoi- •V. mismenetelmillä. Esimerkiksi eläinlääkinnällinen koostu- mus oraaliseen annostukseen voidaan saada yhdistämällä 30 aktiivinen aineosa kiinteiden kantoaineiden kanssa, haluttaessa muodostunut seos granuloidaan ja seos tai gra-nulaatit, haluttaessa tai tarvittaessa sopivien täyte- •4 * aineiden lisäyksen jälkeen, valmistetaan tableteiksi tai • · V raeytimiksi.

35 • 9 9 «« « ♦ ··* « ♦ • * • 9 ♦ · ··* ' ♦ « * * 118788 29

Seuraavat esimerkit valaisevat edellä kuvattu keksintöä, sen piiriä millään tavoin rajoittamatta. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina.

5 Valmiste-esimerkit

Seuraavissa valmiste-esimerkeissä "aktiivinen aineosa I" tarkoittaa yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä ja "aktiivinen aineosa II" tarkoittaa yhtä tai useampaa kaavan II mukaista yhdistettä, kulloinkin vapaassa,muc-10 dossa tai eläinlääkinnällisesti hyväksyttävässä suolamuo-dossa.

Esimerkki 1: Tabletit 15 Koostumus (1000 tablettia varten): aktiivinen aineosa I 25 g aktiivinen aineosa II 1,25 g laktoosi 100,7 g vehnätärkkelys 6,25 g 20 polyeteeniglykoli 6000 5,0 g talkki 5,0 g magnesiumstearaatti 1,8 g • · ' • demineralisoitu vesi q.s 11« ^ # »«« ··« * ••S 25 Valmistus: Kaikki kiinteät aineosat painetaan ensin läpi • t 9 ; V seulasta, jonka silmäkoko on 0,6 mm. Sen jälkeen aktiivi- S *· set aineosat, laktoosi, talkki ja puolet tärkkelyksestä ;*·*: sekoitetaan. Toinen puoli tärkkelyksestä suspendoidaan 40 ml:aan vettä ja suspensio lisätään kiehuvaan liuokseen, 30 jossa on polyeteeniglykoli 100 ml:ssa vettä. Muodostunut tärkkelystahna lisätään aineosien pääseokseen ja seos granuloidaan, tarvittaessa lisätään vettä. Granuloita Ψ *·* kuivataan yön yli 35 °C:ssa, ne painetaan läpi seulasta, • * ** t jonka silmäkoko on 1,2 mm, sekoitetaan magnesiumstearaa- iV 35 tin kanssa ja puristetaan kaksoiskoverien tablettien, S***. jotka ovat kooltaan noin 6 mm,, muodostamiseksi.

·«» • · • f r · · * · -M» " « · ' • ·- 118788 30

Esimerkki 2; Tabletit

Koostumus (10000 tablettia varten): aktiivinen aineosa I 180 g 5 aktiivinen aineosa II 3,0 g laktoosi 280,8 g perunatärkkelys 274,7 g steariinihappo 10,0 g talkki 217,0 g 10 magnesiumstearaatti 2,50 g kolloidinen piidioksidi 32,0 g etanoli g-s

Seos, jossa on aktiiviset aineosat, laktoosi ja 200 g 15 perunatärkkelystä, kostutetaan steariinihapon etanoli- liuoksella ja granuloidaan seulan läpi. Granuloiden kuivaamisen jälkeen jäljellä oleva perunatärkkelys, talkki, magnesiumstearaatti ja kolloidinen piidioksidi lisätään seokseen ja se puristetaan tablettien, joista jokainen 20 painaa 0,1 g, valmistamiseksi ja jotka tabletit voidaan haluttaessa varustaa murtourilla annoksen hienosäätöä varten.

• · 1 • · « • · • · **; Esimerkki 3: Kapselit • · · 25 • 1 · ·1 Koostumus (1000 kapselia varten): • 1 118788 31 1,2-1,5 nun. Granulat sekoitetaan kuivatun maissitärkke-lyksen ja talkin kanssa ja 300 mg:n annokset laitetaan kovaliivatekapseleihin (koko 1).

5 Esimerkki 4: Etukäteen valmistettu seos (premix) (ravintolisä ) 0,15 paino-osaa aktiivista aineosaa 1, 0,01 paino-osaa aktiivista aineosaa II ja 4,84 paino-osaa sekundaarista kalsiumfosfaattia, savipitoista maata, Aerosilia, kar-10 bonaattia tai liitua sekoitetaan 95 paino-osan kanssa eläimen ruokaa kunnes saadaan homogeeninen seos.

Esimerkki 5: Etukäteen valmistettu seos (ravintolisä) 0,40 paino-osaa aktiivista aineosaa I, 0,01 paino-osaa 15 aktiivista aineosaa II ja 5,00 paino-osaa Aerosil/liitua (1:1) sekoitetaan 94,59 paino-osan kanssa kaupallista kuivaravintoa kunnes saadaan homogeeninen seos.

Esimerkki 6: Emulcroituva konsentraatti 20 20 paino-osaa aktiivista aineosaa I ja 1 paino-osa aktii vista aineosaa II sekoitetaan 20 paino-osan kanssa emul-goivaa ainetta (alkyyliaryylipolyglykolieetterin seos ai- • * 1 kyyliaryylipolysulfonaattien kanssa) ja 59 paino-osan • * kanssa sopivaa liuotinta kunnes liuos saadaan täysin ho- « « · **** 25 mogenoitua. Halutun konsentraation omaavat emulsiot voi- I « t : *’ daan saada laimentamalla vedellä.

• · • · • * * • > · Esimerkki 7: Liukeneva jauhe 25 paino-osaa aktiivista aineosaa I, 0,5 paino-osaa 30 aktiivista aineosaa II, 2,5 paino-osaa natriumlauryy- lisulfaattia, 3 paino-osaa kolloidista piihappogeeliä ja • 69 paino-osaa ureaa sekoitetaan ja jauhetaan yhdessä ,·;· kunnes saadaan homogeeninen seos.

♦ • * • ♦ • · · V. 35 Muita biologisesti aktiivisia aineita tai lisäaineita, «»« joilla on neutraali käyttäytyminen aktiivisten aineosien • · ! suhteen ja joilla ei ole minkäänlaista haitallista vaiku- • · · · » · » · · • M f » 118788 32 tusta hoidettavaan isäntäeläimeen, tai myös mineraalisuo-loja tai vitamiineja voidaan lisätä haluttuihin koostumuksiin.

5 Biologiset esimerkit (ellei toisin määritellä % = paino- %)

Esimerkki 8: Samanaikainen vaikutus Anculostoma caninum' ia ia Ctenocenhalides felis'iä vastaan 10 Koe-eläiminä käytetään 3 koiraa (1 naaras, 2 urosta), jotka painavat 7-10,5 kg ja ovat iältään 2-3 vuotta. Vertailueläiminä käytetään 3 koiraa (1 naaras, 2 urosta), jotka painavat 7,5-10 kg ja ovat iältään 2-4 vuotta. Kaikki eläimet infektoidaan luonnollisesti Ancylostoma 15 caninum’illa. Välittömästi liivatekapselin, joka sisältää 10 mg/ruumiin paino-kg Lufenuronia ja 0,5 mg/ruumiin pai-no-kg milbemysiinioksiimia, annostamisen jälkeen jokaisen koe-eläimen niska-alueelle tartutetaan 20 Ctenocephalides felis -lajin kirppua (16 naaras- ja 4 uroskirppua). Ver-20 tailueläimille ei anneta mitään aktiivisia aineita mutta ne infektoidaan samalla tavalla ja samanaikaisesti Cteno- * · · f · · '·1 ' cephalides felis 'illä. Testiajanjakson kuluessa kirppujen • 1 munat kerätään päivittäin ja niitä inkuboidaan niiden m elinkelpoisuuden määrittämiseksi. Sisäloisien ensimmäinen t · · • ' · 25 arvio suoritetaan vertaamalla koe-eläinten ja kontrolli- * # ^ »· : ·.. eläinten erittämien matojen lukumäärää. Jo muutaman päi- ·1·1; vän kuluttua käsittelystä kirpun munien hautominen ja täysikasvuisten kirppujen kehittyminen on täysin loppunut. Ruumiinavaus paljastaa, että koe-eläimet ovat täysin 30 vapaat madoista. Käsittelemättömissä eläimissä ei havaita ,, merkittävää vähenemistä kirpun munien kyvyssä kehittyä • · eikä vähenemistä matojen lukumäärässä mahasuolialueella.

• · • · * * · • • · • · * · i1 • 1 • » • « · • · • · * · 1 · 1 ·«· t • t • 9 · • · · • « 118788 33

Esimerkki 9: Samanaikainen vaikutus Ctenocephalides fells' iä ia DirofHaria immitis'iä vastaan Koe-eläiminä käytetään 3 koiraa (X naaras, 2 urosta), jotka painavat 7-10,2 kg ja ovat iältään 2-4 vuotta.

5 Vertailueläiminä käytetään 3 koiraa (1 naaras, 2 urosta), jotka painavat 7,0-10,1 kg ja ovat iältään 2-4 vuotta. Koe-eläimet infektoidaan subkutaanisesti Dirofilaria immitis'in 40 infektiivisellä toukalla (3. toukkavaihe), jotka saatiin infektoituneista sääskistä (Aedes aegypti). 10 30 päivää myöhemmin koe-eläimille annetaan liivatekapse- li, jossa on 10 mg/ruumiin paino-kg Lufenuronia ja 0,5 mg/ruumiin paino-kg milbemysiinioksiimia, ja välittömästi tämän jälkeen jokaisen koe-eläimen niska-alueelle tartutetaan 20 Ctenocephalides felis -lajin kirppua (16 naa-15 ras- ja 4 uroskirppua). Vertailueläimille ei anneta mitään aktiivisia aineita mutta ne infektoidaan samalla tavalla ja samanaikaisesti Dirofilaria immitis'illä ja Ctenocephalides felis'illa. Jo muutaman päivän kuluttua käsittelystä kirpun munien hautominen ja täysikasvuisten 20 kirppujen kehittyminen on täysin loppunut koe-eläimillä. 200 päivän kuluttua infektiosta ruumiinavaus osoittaa, ·· · V 1 että täysikasvuisia sydänmatoja ei enää havaita käsitel- ««1 tyjen eläinten keuhkoissa ja sydämessä. Käsittelemättö- *J1 mässä kontrolliryhmässä löydetään keskimäärin 20 täysi- ;1·1: 25 kasvuista Dirof ilaria immitis' iä.

• · V» • » • 9 -9 • 1 · • 1 < • · 1 9 ·· • · • m · ··· f · • · • · 9 · • · 1 • 9 9 9 999 9 9 999 9 9 9 9 9 9 1 • · " ·1· · 9 9 9 9 ·1 • 9

Claims (9)

118788

1. Koostumus loisten häätämiseksi eläimistä ja eläimiltä, joka. koostumus sisältää aktiivisena aineosana tehokkaan 5 määrän yhdistelmää, jossa on vaihtelevissa suhteissa ainakin yksi loisia tuhoavasti aktiivinen yhdiste, joka on kaavan (I) <R't5JT h ή 15 mukainen N-fenyyli-N'-bentsoyyliurealuokan aine, jossa ,RX on halogeeni, C^-Ce-alkyyli, C3-C8-sykloalkyyli, halo-C3-' Gg-sykloalkyyli, halo-Cx-C,-alkyyli, Cx-C8-alkoksi, Cx-C4-alkoksi-Cx-C4-alkyyli tai halo-Cx-C8-alkoksi, R2 on halogeeni, Cx-C8-alkyyli, C3-Ce-sykloalkyyli, halo-Cx-20 Ca-alkyyli, halo-C3-C8-sykloalkyyli, Cx-C8-alkoksi, C3-C8-sykloalkoksi, halo-Cx-C8-alkoksi, halo-C3-C8-sykloalkoksi, *·· V · aryylioksi tai heteroaryylioksi, substituoitu aryylioksi täi heteroaryylioksi tai ryhmä -CH2-0-N=C (R3) R4, *:· R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta Cx-C4-alkyyli, C3-C8- ·♦·# ·*.*. 25 sykloalkyyli tai aryyli, joista jokainen on substituoimaton * · · :*. tai substituoitu, • ·· - m on 0-5, jossa kun m on suurempi kuin 1, tähteet Rx ovat • · . samanlaiset tai erilaiset, ja „ n on 0-5, jossa kun n on suurempi kuin 1, tähteet R2 ovat • · ; 30 samanlaiset tai erilaiset, ··· e · *··.* vapaassa muodossa tai suolamuodossa, • · · . • · * ··· « .***. ja ainakin yksi kaavan II mukainen yhdiste V·· • · * · · *··: 35 ··· • » • a ·*# •118788 H CH3 h ^ .·*νγ°Η3 Re·*—""* 1_ T J O i^D

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen koostumus, joka sisältää kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet vapaassa muodossa. 20

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen koostumus, joka sisältää ···.-· *·* * Lufentlronia.

··· • · • · ··· . 4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen koostumus, joka sisältää

25 Fluazuronia. - · * ·· • · • ·· ·

5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen koostumus, joka sisältää * Lufenuronia ja milbemysiinioksiimia. ·· • · . 30

6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen koostumus, joka sisältää • · . Fluazuronia ja milbemysiinioksiimia.

• · • ♦ · · • · * ·*· · .***. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen koostumuksen käyttö lois- ··· .· . ten häätämiseksi eläimistä ja eläimiltä tarkoitettujen m · · ’· 35 valmisteiden valmistamiseksi. • · • · ··· . . 118788

5 HgC -« V H 5 H O 0 ^ Jon^h

0. X^CHg

10 H jossa Rs oft metyyli, etyyli tai isopropyyli, sidos atomien 22 ja 23 välillä "ori'yksinkertainen sidos tai kaksoissidos, -X- on ryhmä C=N-0-H,

15 R, ja Rb ovat vety, vapaassa muodossa tai suolamuodossa.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että valmisteet, jotka sisältävät loisia tuhoavasti tehokkaan määrän patenttivaatimuksen 1 mukaista koostumusta, annostetaan isäntäeläimelle. 5

9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että isäntäeläin on kissa tai koira. **·, • · » • ♦ 1 2 3 • · • , · · «·· • e·· • · 4 • · • · ·· • · • · · • · · • · ♦ e ' ' • · * ♦· *·1 • ♦ · 2 • · « • « 1 3 · *·· • · ... • · • 1 · « • · • » · • «· • · ·#1 • · • 1 ·1« .. 118788