CN101868237A - 用于治疗或预防代谢紊乱的α7nAChR激动剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及治疗或预防代谢紊乱的方法、用途和选择性α7nAChR激动剂化合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求享有2007年9月12日提交的序列号为60/971,654的美国临时申请、2007年8月2日提交的序列号为60/953,610的美国临时申请、2007年8月2日提交的序列号为60/953,613的美国临时申请和2007年8月2日提交的序列号为60/953,614的美国临时申请的权益,通过引用将上述申请全文并入申请。
发明领域
本发明包括用于治疗或预防代谢紊乱的方法、用途和选择性α7nAChR激动剂化合物。
背景技术
许多患有胰岛素耐受或2型糖尿病(T2DM)的患者经常有几种症状,所述症状被统称为X综合征或代谢综合征。代谢综合征是使心血管疾病和糖尿病危险增加的医学障碍的组合。代谢综合征影响多达25%的美国人口并具有各种其它的名称,诸如(代谢)X综合征、胰岛素耐受综合征或Reaven综合征。被诊断有代谢综合征的患者典型地表现出选自下组五种症状中的三种或更多种症状:(1)腹部肥胖症;(2)高甘油三酯血症;(3)低高密度脂蛋白胆固醇(低HDL);(4)高血压;以及(5)空腹葡萄糖升高,其可以在2型糖尿病的特征范围内。这些症状中的每一种都在最近出版的Third Report of the National CholesterolEducation Program Expert Panel on Detection,Evaluation andTreatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment PanelIII或ATP III),National Institutes of Health,2001,NIH PublicationNo.01-3670中被定义,关于代谢综合征及其症状的定义,通过引用将其并入本申请。症状和特征包括2型糖尿病、胰岛素抵抗、高血压、主要在腰部周围的脂肪沉积、HDL降低、甘油三酯升高和尿酸水平升高。主要的临床问题是肥胖症和糖尿病的高发病率,一种由过度肥胖引起的继发于胰岛素抵抗状态的病况。骨骼肌、肝脏和脂肪组织中的胰岛素抵抗妨碍葡萄糖处理并导致游离脂肪酸释放和与代谢综合征有关的特征性甘油三酯异常脂血症。餐后葡萄糖水平升高以及最终空腹葡萄糖水平升高导致代偿性高胰岛素血症,一种引起胰岛的β细胞肥大和最终衰竭以及明确的2型糖尿病的状态。National DiabetesFederation、世界卫生组织、European Group for the Study of InsulinResistance(1999)以及National Cholesterol Education Program AdultTreatment Panel III(2001)提出了不同的代谢综合征的定量纳入标准。患有代谢综合征的患者,无论它们是否具有或发展了明显的糖尿病,都具有增加的发展随2型糖尿病而发生的大血管和微血管并发症的危险,诸如动脉粥样硬化和冠心病。
除了与糖尿病和代谢综合征所经历的血糖过高之外,某些药物治疗可以引起类似的症状性作用。他汀类,或者称为3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,是有效的胆固醇合成抑制剂,被广泛用于治疗高胆固醇血症。几项研究证明了他汀类在降低心血管发病率和死亡率方面的有利作用。然而,最近的临床和临床前研究证明,用他汀类进行治疗具有不希望的作用,包括提高血糖。参见例如,Ohmura等人,Acute Onset and Worsening of Diabetes Concurrent withAdministration of Statins,Endocrine Journal,52:369-372,2005;Sasaki等人,Statins:Beneficial or Adverse For Glucose metabolism(review),Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 13:123-129,2006;Takano等人,Influence of Statins on Glucose tolerance inPatients with Type II Diabetes mellitus,Journal of Atherosclerosis andThrombosis 13:95-100,2006;以及Nakata等人,Effects of StatinsOn the Adipocyte Maturation and Expression of Glucose Transporter 4;Implications in Glycemic Control,Diabetologia 49:1881-1892,2006。
除了高血糖之外,流行病学研究的证据表明,长期用他汀类治疗具有不希望的作用,如增加阿尔茨海默病的危险。已经发现烟碱抑制在无血清培养基中培养的PC12细胞死亡。此外,也已经报告了选择性α7受体激动剂3-(4)-二甲氨基cinnamylidine八角枫碱(DMAC)和nAChR(包括α7亚型)活化剂,ABT-418产生细胞保护作用。最近还表明,烟碱活化PC12细胞中的生长促进酶詹纳斯(Janus)激酶2(JAK2),并且将这些细胞与JAK2特异性抑制剂AG-490预培养阻断了烟碱诱导的神经保护性信号级联的活化。
关于相关疾病以及处理和预防的背景理解,通过引用将以下参考文献并入本申请:Banes AK、Shaw S、Jenkins J、Redd H、AmiriF、Pollock DM和Marrero MB,Angiotensin II blockade preventshyperglycemia-induced activation of JAK and STAT proteins in diabeticrat kidney glomerul,Am J Physiol Renal Physiol 286:F653-F659,2004;Bartholomeusz C、Itamochi H、Yuan LX、Esteva FJ、WoodCG、Terakawa N、Hung MC和Ueno NT,Bcl-2 antisenseoligonucleotide overcomes resistance to E1A gene therapy in a lowHER2-expressing ovarian cancer xenograft model,Cancer Res 65:8406-8413,2005;Cho-Chung YS、Park YG和Lee YN,Oligonucleotides as transcription factor decoys,Curr Opin Mol Ther1:386-392,1999;Danesh FR、Sadeghi MM、Amro N、PhilipsC、Zeng L、Lin S、Sahai A和Kanwar YS,3-Hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase inhibitors prevent highglucose-induced proliferation of mesangial cells via modulation of RhoGTPase/p21 signaling pathway:Implications for diabetic nephropathy,Proc Natl Acad Sci U S A 99:8301-8305,2002;de Fiebre CM、Meyer EM、Henry JC、Muraskin SI、Kem WR和Papke RL,Characterization of 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发明内容
本发明的一个方面包括治疗或预防代谢紊乱的方法,该方法包括给予选择性α7nAChR激动剂。
本发明的另一个方面包括治疗或预防由药物诱导的中枢神经系统障碍的方法,该方法包括给予选择性α7nAChR激动剂。
在一个实施方案中,所述a7nAChR激动剂是化合物A、化合物B或化合物C,或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中,所述a7nAChR激动剂是化合物C或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中,所述代谢紊乱是I型糖尿病、II型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、肥胖症和高血糖症中的一种或多种。在另外的实施方案中,所述高血糖症是他汀类治疗的结果。
在一个实施方案中,所述由药物诱导的中枢神经系统障碍是他汀类治疗的结果。
本发明的一个方面是治疗或预防代谢紊乱的方法,该方法包括给予
或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中,所述代谢紊乱是I型糖尿病、II型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、肥胖症和高血糖症中的一种或多种。在一个实施方案中,日剂量为约0.001毫克/千克至约3.0毫克/千克。
本发明的一个方面是选择性α7nAChR激动剂在制备用于治疗或预防代谢紊乱的药物中的用途。
另一个方面是选择性α7nAChR激动剂在制备用于治疗或预防由药物诱导的中枢神经系统障碍的药物中的用途。
在一个实施方案中,所述a7nAChR激动剂是化合物A、化合物B或化合物C,或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中,所述a7nAChR激动剂是化合物C或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中,所述代谢紊乱是I型糖尿病、II型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、肥胖症和高血糖症中的一种或多种。
在一个实施方案中,所述高血糖症是他汀类治疗的结果。在一个实施方案中,所述由药物诱导的中枢神经系统障碍是他汀类治疗的结果。
本发明的另一个方面是化合物C或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防代谢紊乱的药物中的用途:
本发明的另一个方面是选择性α7nAChR激动剂化合物,其用于治疗或预防代谢紊乱。
本发明的另一个方面是选择性α7nAChR激动剂化合物,其用于治疗或预防由药物诱导的中枢神经系统障碍。
在一个实施方案中,所述a7nAChR激动剂是化合物A、化合物B或化合物C,或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中,所述a7nAChR激动剂是化合物C或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中,所述代谢紊乱是I型糖尿病、II型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、肥胖症和高血糖症中的一种或多种。
在一个实施方案中,所述高血糖症是他汀类治疗的结果。在一个实施方案中,所述由药物诱导的中枢神经系统障碍是他汀类治疗的结果。
本发明的另一个方面是选择性α7nAChR激动剂化合物
或其药学上可接受的盐,其用于治疗或预防代谢紊乱。在一个实施方案中,所述代谢紊乱是I型糖尿病、II型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、肥胖症和高血糖症中的一种或多种。在一个实施方案中,日剂量为约0.001毫克/千克至约3.0毫克/千克。
本发明的范围包括本申请中所述的各方面、实施方案和优选的组合。
附图说明
附图描述了根据本发明的具体实施方案和本发明的示例性方面获得的结果,但是不应被解释为限制性的。
图1是显示化合物A对肥胖db/db小鼠体重的影响的图示。
图2是显示化合物A对肥胖db/db小鼠血浆葡萄糖的影响的图示。
图3是显示化合物A对肥胖db/db小鼠食物消耗的影响的图示。
图4是显示化合物A对肥胖db/db小鼠体重的影响的图示。
图5是显示化合物A对肥胖db/db小鼠葡萄糖水平的影响的图示。
图6是显示JAK2酪氨酸磷酸化抑制剂AG-490部分抑制化合物A对肥胖db/db小鼠食物消耗的影响的图示。AG-490是一种已知的JAK2酪氨酸磷酸化抑制剂,部分抑制化合物A的效果。
图7A和7B是显示在化合物A存在或不存在下,在小鼠中JAK2功能丧失对多次低剂量(MLDS)STZ诱导的糖尿病(空腹血糖)的影响的图示。
图8A和8B是显示在化合物A存在或不存在下,在小鼠中JAK2功能丧失对多次低剂量(MLDS)STZ诱导的HbA1c增加的影响的图示。
图9A和9B是显示在化合物A存在或不存在下,在小鼠中JAK2功能丧失对多次低剂量(MLDS)STZ诱导的血浆胰岛素降低的影响的图示。
图10A和10B是显示在化合物A存在或不存在下,在小鼠中JAK2功能丧失对多次低剂量(MLDS)STZ诱导的血浆TNF(增加的影响的图示。
图11是显示化合物B对db/db小鼠食物消耗的影响的图示。结果代表八只经过处理的小鼠的平均数+/-sEM并且表示为单位为克/天的食物消耗。肥胖小鼠显示食物消耗显著增加(*P<0.01),其被化合物B处理显著抑制(+P<0.01)。
图12是显示化合物B对db/db小鼠体重的影响的图示。结果代表八只经过处理的小鼠的平均数+/-SEM并且表示为单位为克的体重。肥胖小鼠显示体重显著增加(*P<0.01),其被化合物B处理显著抑制(+P<0.01)。
图13是显示化合物B对db/db小鼠血浆血糖(BG)的影响的图示。结果代表八只经过处理的小鼠的平均数+/-SEM并且以mg/dL表示。肥胖小鼠显示BG显著增加(*P<0.01),其被化合物B处理显著抑制(+P<0.01)。
图14是显示化合物B对db/db小鼠血浆甘油三酯(TG)的影响的图示。结果代表八只经过处理的小鼠的平均数+/-SEM并且以mg/dL表示。肥胖小鼠显示血浆TG显著增加(*P<0.01),其被化合物B处理显著抑制(+P<0.01)。
图15是显示化合物B对db/db小鼠血浆糖基化血红蛋白(Hblac)的影响的图示。结果代表五只经过处理的小鼠的平均数+/-SEM并且以%表示。肥胖小鼠显示血浆HbAlc显著增加(*P<0.01),其被化合物B处理显著抑制(+P<0.01)。
图16是显示化合物B对db/db小鼠血浆TNFα的影响的图示。结果代表五只经过处理的小鼠的平均数+/-SEM并且以pg/ml表示。肥胖小鼠显示TNFα显著增加(*P<0.01),其被化合物B处理显著抑制(+P<0.01)。
图17是显示化合物B对db/db小鼠葡萄糖耐量试验(GTT)的影响的图示。结果代表四只经过处理的小鼠的平均数+/-SEM并且以mg/dL表示。肥胖小鼠显示葡萄糖水平显著增加(*P<0.01),其被化合物B处理显著抑制(+P<0.01)。
图18是显示辛伐他汀(被统称为“他汀类”)和化合物A对db/db小鼠体重的影响的图示。结果代表八只经过处理的小鼠的平均数+/-SEM并且表示为单位为克的体重。肥胖小鼠显示体重显著增加(*P<0.01),其被化合物A显著抑制(+P<0.01)。单独的辛伐他汀不显著抑制体重增加(#P>0.05)。然而,辛伐他汀和化合物A的组合与单独的辛伐他汀相比对降低体重有显著影响(**P<0.01)。
图19是显示辛伐他汀(被统称为“他汀类”)和化合物A对db/db小鼠食物消耗的影响的图示。结果代表八只经过处理的小鼠的平均数+/-SEM并且表示为单位为克/天的食物消耗。肥胖小鼠显示食物消耗显著增加(*P<0.01),其被化合物A显著抑制(+P<0.01)。单独的辛伐他汀不显著抑制食物消耗增加(#P>0.05)。然而,辛伐他汀和化合物A的组合与单独的辛伐他汀相比具有显著影响(**P<0.01)。
图20是显示辛伐他汀(被统称为“他汀类”)和化合物A对db/db小鼠Hb1ac的影响的图示。结果代表八只经过处理的小鼠的平均数+/-SEM并且以糖基化血红蛋白%(Hb1ac%)表示。肥胖小鼠显示Hb1ac%显著增加(*P<0.01),其被化合物A显著抑制(+P<0.01)。单独的辛伐他汀不降低Hb1ac%水平。另一方面,其显著增加Hb1ac%水平(++P<0.01)超过单独用介质处理的肥胖小鼠。辛伐他汀和化合物A的组合当与肥胖(**P<0.01)和肥胖+辛伐他汀(#P<0.01)相比时显著降低Hb1ac%水平。
图21是显示辛伐他汀(被统称为“他汀类”)和化合物A对db/db小鼠血浆血糖(BG)的影响的图示。结果代表八只经过处理的小鼠的平均数+/-SEM并且以mg/dL表示。肥胖小鼠显示BG显著增加(*P<0.01),其被化合物A显著抑制(+P<0.01)。单独的辛伐他汀显著增加BG水平(++P<0.01)超过单独用介质处理的肥胖小鼠。然而,辛伐他汀和化合物A的组合当与肥胖(**P<0.01)和肥胖+辛伐他汀(#P<0.01)相比时显著降低BG水平。
图22A和22B是辛伐他汀(被统称为“他汀类”)和化合物A对db/db小鼠的胰岛素抵抗葡萄糖耐量试验的影响的图示。
图23是显示辛伐他汀(被统称为“他汀类”)和化合物A对db/db小鼠血浆甘油三酯(TG)的影响的图示。结果代表八只经过处理的小鼠的平均数+/-SEM并且以mg/dL表示。肥胖小鼠显示TG显著增加(*P<0.01),其被化合物A显著抑制(+P<0.01)。单独的辛伐他汀不显著降低TG水平(++P>0.01)超过单独用介质处理的肥胖小鼠。然而,辛伐他汀和化合物A的组合当与肥胖(**P<0.01)和肥胖+辛伐他汀(#P<0.01)相比时显著降低TG水平。
图24是显示辛伐他汀(被统称为“他汀类”)和化合物A对db/db小鼠血浆胆固醇(Chol)的影响的图示。结果代表八只经过处理的小鼠的平均数+/-SEM并且以mg/dL表示。肥胖小鼠显示Chol显著增加(*P<0.01),其被化合物A显著抑制(+P<0.01)。单独的辛伐他汀也显著降低Chol水平(++P>0.01)超过单独用介质处理的肥胖小鼠。辛伐他汀和化合物A的组合当与肥胖相比时也显著降低Chol水平(**P<0.01)。然而,在化合物A+辛伐他汀与单独的辛伐他汀之间没有显著差别(#P>0.05)。
图25是显示辛伐他汀(被统称为“他汀类”)和化合物A对db/db小鼠血浆TNFα的影响的图示。结果代表八只经过处理的小鼠的平均数+/-SEM并且以pg/ml表示。肥胖小鼠显示TNFα显著增加(*P<0.01),其被化合物A显著抑制(+P<0.01)。单独的辛伐他汀不显著抑制TNFα的增加(#P>0.05)。然而,辛伐他汀和化合物A的组合在降低TNFA水平中具有显著作用(**P<0.01)。
图26A是使用流式细胞术鉴定海马祖细胞的图解。
图26B是抗抑郁剂对小鼠中海马祖细胞增殖的影响的图示。
图27是化合物A对海马祖细胞增殖的影响的图示。
图28是说明小胶质细胞增殖试验的图示。
图29是烟碱、化合物D、化合物E和化合物A对由LPS诱导的神经炎症模型中的小胶质细胞增殖的影响的图示。
图30是显示辛伐他汀对PC12细胞中由烟碱诱导的JAK2激活的影响的蛋白质印迹。将细胞用辛伐他汀(5μM)预处理24小时并在所显示的时间用烟碱预处理。印记的方法已有描述(参见,Shaw S.等人,J.Biol.Chem.,2002,作为参考并入本申请)。用辛伐他汀对细胞进行预处理显著抑制在所示时间内由烟碱诱导的JAK2激活。
图31是显示辛伐他汀对PC12细胞中由烟碱诱导的对抗由Aβ-诱导的细胞编程性死亡的神经保护的影响的蛋白质印迹。所述方法已有描述。聚-(ADP-核糖)聚合酶(PARP)是经历细胞编程性死亡的细胞的标记。PARP表达通过PC12细胞核提取物的蛋白质印记分析来确定。
图32是显示10μM法呢基焦磷酸(FPP)和香叶基香叶基焦磷酸(GGPP)对PC12细胞中由辛伐他汀诱导的细胞编程性死亡的影响的蛋白质印迹。所述方法已有描述。
图33是显示10μM法呢基焦磷酸(FPP)和香叶基香叶基焦磷酸(GGPP)对PC12细胞中辛伐他汀对由烟碱诱导的ROS生成的阻断的影响的图示。
图34是显示化合物C对db/db小鼠食物消耗的影响的图示。图示结果代表五只经过处理的小鼠/组的平均数±SEM并且表示为单位为克/天的食物消耗。肥胖小鼠显示食物消耗显著增加超过瘦小鼠(*P<0.01),其被化合物C处理显著抑制(+P<0.01)。由于化合物C处理,在肥胖野生型小鼠和肥胖PTP-1B KO小鼠之间在食物消耗降低方面没有显著差别(#P>0.05)。
图35是显示化合物C对db/db小鼠体重的影响的图示。图示结果代表五只经过处理的小鼠/组的平均数±SEM并且表示为单位克的体重。肥胖小鼠显示体重显著增加(*P<0.01),其被化合物C处理显著抑制(+P<0.01)。由于化合物C处理,在肥胖野生型小鼠和肥胖PTP-1BKO小鼠之间没有显著差别(#P>0.05)。
图36是显示化合物C对db/db小鼠血浆血糖(BG)影响的图示。图示结果代表五只经过处理的小鼠/组的平均数±SEM并且表示为单位为mg/dL的BG。肥胖小鼠显示BG显著增加(*P<0.01),其被化合物C处理显著抑制(+P<0.01)。由于化合物C处理,在肥胖野生型小鼠和肥胖PTP-1B KO小鼠之间没有显著差别(#P>0.05)。
图37是显示化合物C对db/db小鼠血浆甘油三酯的影响的图示。图示结果代表五只经过处理的小鼠/组的平均数±SEM并且以mg/dL表示。在肥胖PTP-1B野生型小鼠中,而非在肥胖PTP-1B KO小鼠中,肥胖小鼠显示血浆TG显著增加(*P<0.01),其被化合物C处理显著抑制(+P<0.01)。在经过处理的肥胖野生型小鼠和经过处理的肥胖PTP-1B KO小鼠之间,在血浆TG水平方面没有显著差别(#P<0.01)。
图38是显示化合物C对db/db小鼠血浆糖基化血红蛋白(Hb1ac)影响的图示。图示结果代表五只经过处理的小鼠/组的平均数±SEM并且以%表示。肥胖小鼠显示血浆Hb1ac显著增加(*P<0.01),其被化合物C处理显著抑制(+P<0.01)。在肥胖PTP-1B野生型小鼠和肥胖PTP-1B KO小鼠之间,在血浆Hb1ac方面没有显著差别(#P>0.05)。
图39是显示化合物C对db/db小鼠TNFα的影响的图示。图示结果代表五只经过处理的小鼠/组的平均数±SEM并且以pg/mL表示。肥胖小鼠显示TNFα显著增加(*P<0.01),其被化合物C处理显著抑制(+P<0.01)。在肥胖野生型小鼠和肥胖PTP-1B KO小鼠之间,在TNFα血浆水平之间没有显著差别(#P<0.01)。
图40是显示化合物C对db/db小鼠PTP-1B野生型小鼠葡萄糖耐量试验(GTT)的影响的图示。图示结果代表四只经过处理的小鼠/组的平均数±SEM并且以mg/dL表示。肥胖小鼠显示用化合物C处理时葡萄糖沉积显著降低(*P<0.01)。肥胖小鼠显示沉积的显著增加(+P<0.01)。
优选方案的详细说明
本发明的一个方面包括α7nAChR在调控牵涉代谢综合征的关键生物途径方面的作用以及选择性α7nAChR激动剂作为治疗该病况的新型治疗手段的可能性。尽管α7与胆碱能炎性途径有关,但是证据仅仅基于在推定的选择性拮抗剂存在下非选择性激动剂的使用,其中的一些具有相当差的药物动力学或脑渗透性质。因此,本发明的另一个方面包括对α7nAChR具有高选择性的化合物(在下文中被定义和被称为化合物A、B或C)。
化合物A是如下所示的(5-甲基-N-[(2S,3R)-2-(吡啶-3-基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]噻吩-2-甲酰胺):
化合物A,
或其药学上可接受的盐。可理解,可替代的的命名规则提供了可替代的名称。因此,化合物A还可被称为(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺。这些命名规则不应影响本发明的清楚性。
化合物B是如下所示的(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺:
化合物B,
或其药学上可接受的盐。
化合物C是如下所示的(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺:
或其药学上可接受的盐。
在本申请的研究中,提供了表明α7-选择性配体通过减轻体重、使葡萄糖水平正常化、增加胰岛素分泌、降低糖基化血红蛋白、减少促炎细胞因子、减少甘油三酯和使胰岛素抵抗葡萄糖耐量试验正常化而抑制在db/db小鼠中观察到的代谢综合征的证据。这些数据显示,α7-选择性配体可用于处理代谢综合征(I型和II型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症)。
本发明的另一个方面提供了涉及α7-选择性配体与他汀类的共同给药以便降低他汀类的不需要的副作用(包括血糖增加)的方法和组合物。有关的他汀类包含阿托伐他汀,西立伐他汀,氟伐他汀,洛伐他汀,美伐他汀,匹伐他汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,辛伐他汀和另外的他汀类,根据它们对HMG CoA还原酶的抑制而定义。尽管本申请中可能使用商品名或通用名,但是它是指这些药物产品中的基础活性成分。
化合物
根据本发明可使用的化合物是α7NNR选择性配体,其在本申请中以化合物A、B和C为例进行说明。
化合物A、B和C是在美国专利6,953,855(通过引用将其全文并入本申请)中所描述的一大类化合物中的成员。美国专利6,953,855包括由式1表示的化合物。
在式1中,m和n各自可具有1或2的值,且p可具有1、2、3或4的值。在该式中,X是氧或氮(即,NR′),Y是氧或硫,且Z是氮(即,NR′)、共价键或连接基类A,A选自-CR′R″-、-CR′R″-CR′R″-、-CR′=CR′-和-C2-,其中R′和R″的定义如下文所述。当Z是共价键或A时,X必须是氮。Ar是芳基,该芳基是碳环芳基或杂环芳基单环芳基或稠合的多环芳基、未被取代或被取代;且Cy是未被取代的或被取代的5或6元杂芳环。因此,本发明包括其中Ar通过含羰基的官能团诸如酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫代酰胺、硫代氨基甲酸酯或硫脲官能团连接于氮杂双环的化合物。另外,在酰胺和硫代酰胺官能团的情况下,Ar可直接连接于羰基(或硫代羰基)基团或者可通过连接基A连接于羰基(或硫代羰基)基团。另外,本发明包括含有1-氮杂双环的化合物,所述的1-氮杂双环包含5元、6元或7元环并具有总共7、8或9个环原子(例如,1-氮杂双环[2.2.1]庚烷、1-氮杂双环[3.2.1]辛烷、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷和1-氮杂双环[3.2.2]壬烷)。
在一个实施方案中,p的值是1,Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基,X和Y是氧,且Z是氮。在另一个实施方案中,p值的是1,Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基,X和Z是氮,且Y是氧。在第三个实施方案中,p的值是1,Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基,X是氮,Y是氧,且Z是共价键(在羰基和Ar之间)。在第四个实施方案中,p的值是1,Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基,X是氮,Y是氧,且Z是A(在羰基和Ar之间的连接基类)。
式1的化合物具有一个或多个不对称碳并因此可以外消旋混合物、对映体和非对映体的形式存在。在不对称碳处的相对立体化学和绝对立体化学都是可变化的(例如,顺式或反式,R或S)。另外,一些化合物作为与碳-碳双键有关的E和Z异构体存在。所有这些单独的异构化合物及其混合物也意在处于式1的范围内。
在式1中使用的Ar(“芳基”)包括碳环芳环和杂环芳环、单环或稠合的多环,其中芳环可为5或6元环。代表性的单环芳基包括但不限于苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基等等。稠合的多环芳基是包含5或6元芳环或杂芳环作为稠环系统中的一个或多个环的那些芳香基团。代表性的稠合的多环芳基包括萘、蒽、中氮茚、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶、蝶啶、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪和薁。
式1中使用的“Cy”基团是5和6元环杂芳基。代表性的Cy基团包括吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基等等,其中优选吡啶基。
单独地,Ar和Cy可为未被取代的或可被1、2或3个取代基取代,所述取代基为诸如烷基、烯基、杂环基、环烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、卤基(例如,F、Cl、Br或I)、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(=O)NR′R″、-NR′C(=O)R″、-C(=O)R′、-C(=O)OR′、-OC(=O)R′、-O(CR′R″)rC(=O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(=O)R′、-O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(=O)NR′R″、-NR′C(=O)O R″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″,其中R′和R″单独是氢、C1-C8烷基(例如,直链或支链的烷基,优选C1-C5烷基,诸如甲基、乙基或异丙基)、环烷基(例如,C3-8环烷基)、杂环基、芳基或芳基烷基(诸如苄基),且r是1-6的整数。R′和R″还可组合形成环状官能团。
式1的化合物形成根据本发明可用的酸加成盐。合适的药学上可接受的盐的实例包括无机酸加成盐诸如氯化物、溴化物、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐;有机酸加成盐诸如乙酸盐、半乳糖二酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、羟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐;与酸性氨基酸形成的盐诸如天冬氨酸盐和谷氨酸盐。所述盐有时可为水合物或乙醇溶剂合物。
代表性的式1的化合物包括:
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-苯基氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-氟苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-氯苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-溴苯苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-氟苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-氯苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-溴苯苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-氟苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-氯苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-溴苯苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3,4-二氯苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-甲基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-联苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-甲基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-联苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-甲基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-联苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-氰基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-氰基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-氰基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-三氟甲基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-二甲氨基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-甲氧基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-苯氧基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-甲基硫基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-苯基硫基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-甲氧基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-苯氧基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-甲基硫基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-苯基硫基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-苯氧基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-甲基硫基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(4-苯基硫基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2,4-二甲氧基苯基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-噻吩基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-噻吩基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(3-苯并噻吩基)氨基甲酸酯,
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(1-萘基)氨基甲酸酯,和
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基N-(2-萘基)氨基甲酸酯。
其它的代表性的式1的化合物包括:
N-苯基-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-氟苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-氯苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-溴苯苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-氟苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-氯苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-溴苯苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-氟苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-氯苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-溴苯苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3,4-二氯苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-甲基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-联苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-甲基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-联苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-甲基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-联苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-氰基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-氰基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-氰基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-二甲氨基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-甲氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-苯氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-甲基硫基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-苯基硫基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-甲氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-苯氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-甲基硫基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-苯基硫基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-甲氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-苯氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-甲基硫基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(4-苯基硫基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2,4-二甲氧基苯基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(2-噻吩基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-噻吩基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(3-苯并噻吩基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,
N-(1-萘基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲,和
N-(2-萘基)-N’-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)脲。
其它的代表性的式1的化合物包括:
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-氟苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-氟苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-氯苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-氯苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-氯苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-溴苯苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-溴苯苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-溴苯苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3,4-二氯苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-甲基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-苯基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-氰基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-氰基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-氰基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-三氟甲基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-二甲氨基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲氧基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-甲氧基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯氧基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-苯氧基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯氧基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基硫基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲基硫基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-甲基硫基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯基硫基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-苯基硫基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基硫基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-溴苯烟酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氯烟酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-苯基烟酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)呋喃-3-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-溴苯噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基硫基噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-苯基硫基噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-溴苯噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-氯噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-乙酰基噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-乙氧基噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲氧基噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-乙酰基-3-甲基-5-甲基硫基噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)噻吩-3-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-甲基吡咯-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)吡咯-3-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)吲哚-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)吲哚-3-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-甲基吲哚-3-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-苄基吲哚-3-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-异丙基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-异丙基-1H-苯并三唑-5-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并[b]噻吩-3-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲基苯并呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-甲氧基苯并呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-7-甲氧基苯并呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-7-乙氧基苯并呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲基-5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-溴苯苯并呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基苯并呋喃-4-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)萘并[2,1-b]呋喃-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)萘-1-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)萘-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-氨基萘-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲氧基萘-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-甲氧基萘-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-1-羟基萘-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-羟基萘-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-6-乙酰氧基萘-2-甲酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)3-苯基丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-氟苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基-3-苯基丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(2-氟苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-甲基苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-氟苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-甲基苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(2-呋喃基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-溴苯苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-羟基苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-溴苯苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-羟基苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(2-噻吩基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-吡啶基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-联苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(1-萘基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-噻吩基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-异丙基苯基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-甲基-3-苯基丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-呋喃基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-乙基-3-苯基丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(2-吡啶基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3,4-二甲基噻吩并[2,3-b]噻吩-2-基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(3-甲基噻吩-2-基)丙-2-烯酰胺,
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(2-萘基)丙-2-烯酰胺,和
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-3-(4-甲基硫基苯基)丙-2-烯酰胺。
根据本发明可用的第二大类α7NNR选择性配体(参见美国专利申请No.11/465,914,公开号为2007 00197579A1;还参见国际申请公开本本WO 2007/024814A1;通过引用将所述文献每一篇的全文并入本申请)由式2表示。
在式2中,Y是氧或硫,且Z是氮(即,NR′)或共价键。A不存在或是选自以下的连接基类:-CR′R″-、-CR′R″-CR′R″-、-CR′=CR′-和-C2-,其中R′和R″的定义如下文所述。Ar是芳基,该芳基是碳环芳基或杂环芳基、单环芳基或稠合的多环芳基、未被取代或被取代;且Cy是未被取代的或被取代的5或6元杂芳环。因此,本发明包括其中Ar在吡咯烷环的氮上通过含羰基的官能团连接于二氮杂三环形成酰胺或脲官能团的化合物。Ar可直接连接于含羰基的官能团或者可通过连接基A连接于含羰基的官能团。此外,本发明包括含有二氮杂三环的化合物,所述二氮杂三环包含1-氮杂双环[2.2.2]辛烷。式2中所用的“含羰基的官能团”是由式-C(=Y)-Z-表示的部分,其中Y和Z的定义如本申请中所定义。
在一个实施方案中,Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基,Y是氧,Z是共价键且A不存在。在另一个实施方案中,Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基,Y是氧,Z是氮且A不存在。在第三个实施方案中,Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基,Y是氧,Z是共价键且A是连接基类。在第四个实施方案中,Cy是3-吡啶基或5-嘧啶基,Y是氧,Z是氮且A是连接基类。
在氮杂环和氮杂双环之间的连接可以用在该连接位置处的各种相对立体化学构型和绝对立体化学构型(例如,顺式或反式,R或S)中的任一种来表征。所述化合物具有一个或多个不对称碳并因此可以外消旋混合物、对映体和非对映体的形式存在。另外,一些化合物作为与碳-碳双键有关的E和Z异构体存在。所有这些单独的异构化合物及其混合物也意欲包括在本发明的范围内。
在式2中使用的Ar(“芳基”)包括碳环芳环和杂环芳环、单环和稠合的多环,其中芳环可为5或6元环。代表性的单环芳基包括但不限于苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基等等。稠合的多环芳基是包含5或6元芳环或杂芳环作为稠环系统中的一个或多个环的那些芳香基团。代表性的稠合的多环芳基包括萘、蒽、中氮茚、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶、蝶啶、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪和薁。
式2中使用的“Cy”基团是5和6元环杂芳基。代表性的Cy基团包括吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基等等,其中优选吡啶基。
单独地,Ar和Cy可为未被取代的或可被1、2或3个取代基取代,所述取代基为诸如烷基、烯基、杂环基、环烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、被取代的芳基烷基、卤基(例如,F、Cl、Br或I)、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(=O)NR′R″、-NR′C(=O)R″、-C(=O)R′、-C(=O)OR′、-OC(=O)R′、-O(CR′R″)rC(=O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(=O)R′、-O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(=O)NR′R″、-NR′C(=O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″,其中R′和R″单独是氢、C1-C8烷基(例如,直链或支链的烷基,优选C1-C5烷基,诸如甲基、乙基或异丙基)、环烷基(例如,C3-8环烷基)、杂环基、芳基或芳基烷基(诸如苄基),且r是1-6的整数。R′和R″还可组合形成环状官能团。
式2的化合物形成根据本发明可用的酸加成盐。合适的药学上可接受的盐的实例包括无机酸加成盐诸如氯化物、溴化物、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐;有机酸加成盐诸如乙酸盐、半乳糖二酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、羟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐;与酸性氨基酸形成的盐诸如天冬氨酸盐和谷氨酸盐。所述盐有时可为水合物或乙醇溶剂合物。
代表性的式2的化合物包括:
5-苯甲酰基-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(2-氟苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(3-氟苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(4-氟苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(2-氯苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(3-氯苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(4-氯苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(2-溴苯苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(3-溴苯苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(4-溴苯苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(2-碘苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(3-碘苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(4-碘苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(2-甲基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(3-甲基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(4-甲基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(2-甲氧基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(3-甲氧基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(2-甲基硫基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(3-甲基硫基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(4-甲基硫基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(2-苯基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(3-苯基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(4-苯基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(2-苯氧基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(3-苯氧基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(4-苯氧基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(2-苯基硫基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(3-苯基硫基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(4-苯基硫基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(2-氰基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(3-氰基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(4-氰基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(2-三氟甲基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(3-三氟甲基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(4-三氟甲基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(2-二甲氨基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(3-二甲氨基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(4-二甲氨基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(2-乙炔基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(3-乙炔基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(4-乙炔基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(2,4-二甲氧基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(萘-1-基羰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(萘-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(噻吩-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(噻吩-3-基羰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(呋喃-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(苯并噻吩-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(苯并呋喃-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,和
5-(1H-吲哚-3-基羰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷。
其它的代表性的式2的化合物包括:
5-(苯基乙酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(二苯基乙酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(2-苯基丙酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,和
5-(3-苯基丙-2-烯酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷。
其它的代表性的式2的化合物包括:
5-N-苯基氨基甲酰基-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(2-氟苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(3-氟苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(4-氟苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(2-氯苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(3-氯苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(4-氯苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(2-溴苯苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(3-溴苯苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(4-溴苯苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(2-碘苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(3-碘苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(4-碘苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(2-甲基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(3-甲基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(4-甲基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(3-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(2-甲基硫基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(3-甲基硫基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(4-甲基硫基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(2-苯基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(3-苯基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(4-苯基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(2-苯氧基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(3-苯氧基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(4-苯氧基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(2-苯基硫基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(3-苯基硫基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(4-苯基硫基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(2-氰基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(3-氰基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(4-氰基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(2-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(3-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(4-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(2-二甲氨基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(3-二甲氨基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(4-二甲氨基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(2-乙炔基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(3-乙炔基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(4-乙炔基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(3,4-二氯苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(2,4-二甲氧基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(1-萘基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,和
5-(N-(2-萘基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷。
其它的代表性的式2的化合物包括:
5-(N-苄基氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(4-溴苯苄基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,
5-(N-(1-苯基乙基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷,和
5-(N-(二苯基甲基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷。
在这些化合物的每个化合物中,3-吡啶-3-基-1,5-二氮杂三环[5.2.2.0<2,6>]十一烷部分具有如下所示的结构,其中提供了部分编号方案:
在如上所示的位置上的5位氮是参与形成本申请中所述的酰胺、硫代酰胺、脲和硫脲的氮。
根据本发明可使用的化合物还包括式3的化合物:
在式3中,X是氧或氮(即,NR′),且Z是氮(即,NR′)、-CR′=CR′-或共价键,条件是当Z是-CR′=CR′-或共价键时,X必须是氮,并且进一步的条件是X和Z不同时是氮。Ar是芳基,该芳基是碳环芳基或杂环芳基、单环芳基或稠合的多环芳基、未被取代或被取代;R′是氢、C1-C8烷基(例如,直链或支链的烷基,优选C1-C5烷基,诸如甲基、乙基或异丙基)、芳基或芳基烷基(诸如苄基)。
其中X是氧且Z是氮的化合物在例如PCT WO 97/30998和美国专利6,054,464中作为α7选择性配体被公开,通过引用将所述文献各自全文并入本申请。
其中X是氮且Z是共价键的化合物在例如以下文献中作为α7选择性配体被公开:PCT WO 02/16355、WO 02/16356、WO 02/16358、WO 04/029050、WO 04/039366、WO 04/052461、WO 07/038367以及美国专利6,486,172、美国专利6,500,840、美国专利6,599,916、美国专利7,001,914、美国专利7,067,515和美国专利7,176,198,通过引用将所述文献各自全文并入本申请。
其中X是氮且Z是-CR′=CR′-的化合物在例如PCT WO01/036417和美国专利6,683,090中作为α7选择性配体被公开,通过引用将所述文献各自全文并入本申请。
根据通式3的具体实施方案包括以下化合物:
N-((3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-苯基噻吩-2-甲酰胺;
N-((3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-2-苯基-1,3-噻唑-5-甲酰胺;
N-((3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-苯基-1,3-噁唑-2-甲酰胺;
N-((3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺;
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-(4-羟基苯氧基)苯甲酰胺;
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-(-4-乙酰胺基苯氧基)苯甲酰胺;
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-苯氧基苯甲酰胺;
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-苄基苯甲酰胺;
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-(苯基硫烷基)苯甲酰胺;
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-3-苯氧基苯甲酰胺;
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-苯甲酰基苯甲酰胺;
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-(4-氟苯氧基)苯甲酰胺;
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-(2-氟苯氧基)苯甲酰胺;
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-(3-氟苯氧基)苯甲酰胺;
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-(2-氯苯氧基)苯甲酰胺;
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-(3-氯苯氧基)苯甲酰胺;
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-(4-氯苯氧基)苯甲酰胺;
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺;
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺;
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺;
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-(3-氯苯基硫烷基)苯甲酰胺;
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰胺;
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-(3-氯苯基硫烷基)苯甲酰胺;
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-(4-氯苯基硫烷基)苯甲酰胺;
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-(3-甲氧基苯基硫烷基)-苯甲酰胺;
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4(2-甲氧基苯基硫烷基)-苯甲酰胺;
N-(2-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)4-苯氧基苯甲酰胺;
N-((3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(吡啶-3-基氧基)苯甲酰胺;
N-苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基酯;
N-(4-溴苯苯基)氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基酯;
N-(4-甲基苯基)氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基酯;
N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基酯;
N-(3,4-二氯苯基)氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基酯;
N-(4-氰基苯基)氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基酯;
N-苯基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基酯;
N-(3-甲氧基苯基)氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基酯;
N-苯基硫基氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基酯;
N-(2-吡啶基)氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基酯;
N-(1-萘基)氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基酯;
N-苯基氨基甲酸(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基酯;
N-苯基氨基甲酸(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基酯;
N-(4-吡啶基)氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基酯;
N-(间联苯基)氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基酯;
N-(3-喹啉基)氨基甲酸1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基酯;
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)(E-3-苯基丙烯酰胺);
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)(3-苯基丙烯酰胺);
及其药学上可接受的盐。
根据本发明可使用的化合物还包括式4的化合物:
在式4中,Ar是芳基,该芳基是碳环芳基或杂环芳基、单环芳基或稠合的多环芳基、未被取代或被取代;R是氢、C1-C8烷基(例如,直链或支链的烷基,优选C1-C5烷基,诸如甲基、乙基或异丙基)、芳基或芳基烷基(诸如苄基)。
这些化合物在例如以下文献中作为α7选择性配体被公开:PCTWO 03/018585、WO 03/018586、WO 03/022856、WO 03/070732、WO 03/072578、WO 04/039815和WO 04/052348以及美国专利6,562,816,通过引用将所述文献各自全文并入本申请。
根据通式4的具体实施方案包括以下化合物:
N-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-5-苯基噻吩-2-甲酰胺(carbozamide);
N-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺;
N-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-5-苯基呋喃-2-甲酰胺;
及其药学上可接受的盐。
根据本发明可使用的化合物还包括式5的化合物:
在式5中,n是1或2;Ar是芳基,该芳基是碳环芳基或杂环芳基、单环芳基或稠合的多环芳基、未被取代或被取代;且Z是氧、-CC-、-CH=CH-或共价键。
这些化合物在例如以下文献中作为α7选择性配体被公开:PCTWO 00/058311、WO 04/016616、WO 04/016617、04/061510、WO04/061511和WO 04/076453,通过引用将所述文献各自全文并入本申请。
根据通式5的具体实施方案包括以下化合物:
(1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(4-甲氧基苯基)甲酮;
(1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(5-氯呋喃-2-基)甲酮;
(1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(5-溴苯噻吩-2-基)甲酮;
(1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(4-苯氧基苯基)甲酮;
(1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(5-苯基呋喃-2-基)甲酮;
(1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)(5-(3-吡啶基)噻吩-2-基)甲酮;
1-(1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-3-苯基丙烯酮;
及其药学上可接受的盐。
根据本发明可使用的化合物还包括式6的化合物:
在式6中,Ar是稠合的多环的杂环芳基、未被取代或被取代;且Z是-CH2-或共价键。
这些化合物在例如以下文献中作为α7选择性配体被公开:PCTWO 03/119837和WO 05/111038以及美国专利6,881,734,通过引用将所述文献各自全文并入本申请。
根据通式6的具体实施方案包括以下化合物:
4-苯并噁唑-2-基-1,4-二氮杂双环[3.2.2.]壬烷;
4-苯并噻唑-2-基-1,4-二氮杂双环[3.2.2.]壬烷;
4-苯并噁唑-2-基-1,4-二氮杂双环[3.2.2.]壬烷;
4-噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基-1,4-二氮杂双环[3.2.2.]壬烷;
4-(1H-苯并咪唑-2-基-1,4-二氮杂双环[3.2.2.]壬烷;
及其药学上可接受的盐。
根据本发明可使用的化合物还包括式7的化合物:
在式7中,Ar是芳基,该芳基是碳环芳基或杂环芳基、单环芳基或稠合的多环芳基、未被取代或被取代;X是CH或N;Z是氧、氮(NR)或共价键;且R是H或烷基。任选地,“Z-Ar”在式7中不存在。
这些化合物在例如以下文献中作为α7选择性配体被公开:PCTWO 00/042044、WO 02/096912、WO 03/087102、WO 03/087103、WO 03/087104、WO 05/030778、WO 05/042538和WO 05/066168,以及美国专利6,110,914、美国专利6,369,224、美国专利6,569,865、美国专利6,703,502、美国专利6,706,878、美国专利6,995,167、美国专利7,186,836和美国专利7,196,096,通过引用将所述文献各自全文并入本申请。
根据通式7的具体实施方案包括以下化合物:
螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3,2′-(3′H)-呋喃并[2,3-b]吡啶];
5′-苯基螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3,2′-(3′H)-呋喃并[2,3-b]吡啶];
5′-(3-呋喃基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3,2′-(3′H)-呋喃并[2,3-b]吡啶];
5′-(2-噻吩基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3,2′-(3′H)-呋喃并[2,3-b]吡啶];
5′-(N-苯基-N-甲基氨基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3,2′-(3′H)-呋喃并[2,3-b]吡啶];
5′-(N-3-吡啶基-N-甲基氨基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3,2′-(3′H)-呋喃并[2,3-b]吡啶];
5′-(2-苯并呋喃基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3,2′-(3′H)-呋喃并[2,3-b]吡啶];
5′-(2-苯并噻唑基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3,2′-(3′H)-呋喃并[2,3-b]吡啶];
5′-(3-吡啶基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3,2′-(3′H)-呋喃并[2,3-b]吡啶];
及其药学上可接受的盐。
根据本发明可使用的化合物还包括式8的化合物:
在式8中,Ar是芳基,该芳基是碳环芳基或杂环芳基、未被取代或被取代。
这些化合物在例如PCT WO 05/005435和WO 06/065209中作为α7选择性配体被公开,通过引用将所述文献各自全文并入本申请。根据通式8的具体实施方案包括以下化合物:
3’-(5-苯基噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3,5’-噁唑烷]-2’-酮;
3’-(5-(3-吡啶基)噻吩-2-基)螺[1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3,5’-噁唑烷]-2’-酮;
及其药学上可接受的盐。
根据本发明可使用的化合物还包括式9的化合物:
在式9中,Ar是芳基,该芳基是碳环芳基或杂环芳基、单环芳基或稠合的多环芳基、未被取代或被取代(优选被芳基或芳基氧基取代基取代)。
这些化合物在例如PCT WO 04/016608、WO 05/066166、WO05/066167、WO 07/018738和美国专利7,160,876中作为α7选择性配体被公开,通过引用将所述文献各自全文并入本申请。
根据通式9的具体实施方案包括以下化合物:
2-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚;
3-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚;
4-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚;
5-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚;
6-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1H-吲哚;
5-[6-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)哒嗪-3-基]-1H-吲哚;
4-[6-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)哒嗪-3-基]-1H-吲哚;
5-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲唑;
5-[2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)嘧啶-5-基]-1H-吲哚;
6-[4-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)苯基]-1,3-苯并噻唑-3-胺;
及其药学上可接受的盐。
根据本发明可使用的化合物还包括式10的化合物:
在式10中,Ar是未被取代的或被取代的苯基,且Z是-CH=CH-或共价键。
这些化合物在例如以下文献中作为α7选择性配体被公开:PCTWO 92/15306、WO 94/05288、WO 99/10338、WO04/019943、WO04/052365和WO 06/133303以及美国专利5,741,802和美国专利5,977,144,通过引用将所述文献各自全文并入本申请。
根据通式10的具体实施方案包括以下化合物:
3-(2,4-二甲氧基亚苄基)八角枫碱(anabaseine);
3-(4-羟基亚苄基)八角枫碱;
3-(4-甲氧基亚苄基)八角枫碱;
3-(4-氨基亚苄基)八角枫碱;
3-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)八角枫碱;
3-(2-羟基-4-甲氧基亚苄基)八角枫碱;
3-(4-异丙氧基亚苄基)八角枫碱;
3-(4-乙酰基氨基亚肉桂基)八角枫碱;
3-(4-羟基亚肉桂基)八角枫碱;
3-(4-甲氧基亚肉桂基)八角枫碱;
3-(4-羟基-2-甲氧基亚肉桂基)八角枫碱;
3-(2,4-二甲氧基亚肉桂基)八角枫碱;
3-(4-乙酰氧基亚肉桂基)八角枫碱;
及其药学上可接受的盐。
根据本发明可使用的化合物还包括式11的化合物:
在式11中,n是1或2;R是H或烷基,但是最优选是甲基;X是氮或CH;Z是NH或共价键,并且当X是氮时,Z必须是共价键;且Ar是吲哚基、吲唑基、1,2-苯并异噁唑基或1,2-苯并异噻唑基部分,在所有情况下通过3位连接于羰基。
这些化合物在例如PCT WO 06/001894中作为α7配体被公开,通过引用将该文献全文并入本申请。
根据通式11的具体实施方案包括以下化合物:
(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-(2-噻吩基)-7H-吲唑-3-甲酰胺;
3-((3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)羰基)-7H-吲唑;
3-((8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)羰基)-7H-吲唑;
5-甲氧基-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.2.1]壬-3-基)-7H-吲唑-3-甲酰胺;
6-甲氧基-N-(9-甲基-9-氮杂双环[3.2.1]壬-3-基)-1,2-苯并异噻唑-3-甲酰胺;
及其药学上可接受的盐。
合成实施例
(2S,3R)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷二-对甲苯酰基-D-酒石酸盐
以下的(2S,3R)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷二-对甲苯酰基-D-酒石酸盐的大规模合成是代表性的。
2-((3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮
在氮气气氛下,将3-奎宁环酮盐酸盐(8.25kg,51.0mol)和甲醇(49.5L)加入到100L玻璃反应烧瓶中,所述反应烧瓶装备有机械搅拌器、测温探头和冷凝器。通过添粉漏斗将氢氧化钾(5.55kg,99.0mol)在约30分钟内加入,导致反应温度从50℃升高到56℃。在约2小时内,将3-吡啶甲醛(4.80kg,44.9mol)加入到反应混合物中。将得到的混合物在20℃±5℃搅拌至少12小时,并通过薄层色谱法(TLC)监控反应。反应完成后,将反应混合物过滤通过烧结玻璃漏斗并将滤饼用甲醇(74.2L)洗涤。将滤液浓缩,转移到反应烧瓶中,并加入水(66.0L)。将悬浮液搅拌至少30分钟,过滤,并将滤饼用水(90.0L)洗涤直到洗液的pH为7-9。将固体在50℃±5℃下真空干燥至少12小时,得到8.58kg(89.3%)的2-((3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮。
(2S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮二-对甲苯酰
基-D-酒石酸盐
在惰性气氛下,将2-((3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(5.40kg,25.2mol)和甲醇(40.5L)加入到72L反应容器中,该反应容器装备有机械搅拌器、测温探头、低压气体调节系统和压力计。将顶部空间充满氮气,并将混合物搅拌以获得澄清的黄色溶液。向该烧瓶中加入10%的炭载钯(50%湿度)(270g)。使用真空泵将反应器的气氛排空,并用氢气置换顶部空间达到10-20英寸的水压力。排气和用氢气加压在重复2次,使得在第三次加压后反应器处于氢气的20英寸的水压力下,将反应混合物在20℃±5℃搅拌至少12小时,并通过TLC监控反应。反应完成后,将悬浮液过滤通过烧结玻璃漏斗上的545垫(1.9kg),并将滤饼用甲醇(10.1L)洗涤。将滤液浓缩以得到半固体,在氮气气氛下,将该半固体转移进装备有机械搅拌器、冷凝器和测温探头的200L反应烧瓶中。将半固体溶解在乙醇(57.2L)中,并加入二-对甲苯酰基-D-酒石酸(DTTA)(9.74kg,25.2mol)。将搅拌的反应混合物在回流下加热至少1小时,并将反应保持另外的至少12小时同时将反应冷却到15℃到30℃。使用台式过滤器将悬浮液过滤,将滤饼用乙醇(11.4L)洗涤。在周围环境温度下将产物真空干燥,得到11.6kg(76.2%收率,59.5%的纯度因数)的(2S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮二-对甲苯酰基-D-酒石酸盐。
(2S,3R)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷二-对甲
苯酰基-D-酒石酸盐
将水(46.25L)和碳酸氢钠(4.35kg,51.8mol)加入到200L烧瓶中。完全溶解后,加入二氯甲烷(69.4L)。加入(2S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮二-对甲苯酰基-D-酒石酸盐(11.56kg,19.19mol),并将反应混合物搅拌2-10分钟。使层分离历时至少2分钟(当必要时加入另外的水(20L)以分层)。除去有机相并用无水硫酸钠干燥。向剩余的水相中加入二氯甲烷(34.7L),并将悬浮液搅拌2-10分钟。使层分离历时2-10分钟。再次,除去有机相并用无水硫酸钠干燥。再次如上所述重复用二氯甲烷(34.7L)提取水相。每次提取的样品用于手性HPLC分析。通过过滤除去硫酸钠,并将滤液浓缩,得到(2S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(4.0kg),为固体。
在氮气气氛下,将(2S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(3.8kg)转移到洁净的100L玻璃反应烧瓶中,该反应烧瓶装备有机械搅拌器和测温探头。加入无水四氢呋喃(7.24L)和(+)-(R)-α-甲基苄基胺(2.55L,20.1mol)。在1小时内将异丙醇钛(IV)(6.47L,21.8mol)加入到搅拌的反应混合物中。将反应在氮气气氛下搅拌至少12小时。将乙醇(36.17L)加入到反应混合物中。将反应混合物冷却到低于-5℃,并分份加入硼氢化钠(1.53kg,40.5mol),并保持反应温度低于15℃(这一加料需要几个小时)。然后将反应混合物在15℃±10℃搅拌至少1小时。通过HPLC监控反应,反应完成后(由剩余低于0.5%的(2S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮所显示),加入2M氢氧化钠(15.99L)并将混合物搅拌至少10分钟。将反应混合物过滤通过台式漏斗内的545垫。将滤饼用甲醇(15.23L)洗涤,并将滤液浓缩以获得油状物。
在惰性气氛下,将浓缩物转移到洁净的100L玻璃反应烧瓶中,该反应烧瓶装备有机械搅拌器和测温探头。加入水(1L),并将混合物冷却到0℃±5℃。将2M盐酸(24L)加入到混合物中以调节混合物的pH至pH 1。然后将混合物搅拌至少10分钟,并缓慢地加入2M氢氧化钠(24L)以调节混合物的pH至pH 14。将混合物搅拌至少10分钟,并将水相用二氯甲烷(3×15.23L)提取。有机相用无水硫酸钠(2.0kg)干燥,过滤并浓缩,得到(2S,3R)-N-((1R)-苯基乙基)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基))-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(4.80kg,84.7%收率)。
在氮气气氛下,将(2S,3R)-N-((1R)-苯基乙基)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷转移到22L玻璃烧瓶中,该烧瓶装备有机械搅拌器和测温探头。加入水(4.8L),并将搅拌的混合物冷却到5℃±5℃。将浓盐酸(2.97L)缓慢地加入到反应烧瓶中,保持混合物的温度低于25℃。在惰性气氛下,将得到的溶液转移到含有乙醇(18L)并装备有机械搅拌器、测温探头和冷凝器的72L反应烧瓶中。向该烧瓶中加入10%的炭载钯(50%湿度)(311.1g)和环己烯(14.36L)。将反应混合物在接近回流的温度下加热至少12小时,并通过TLC监控反应。反应完成后,将反应混合物冷却到低于45℃,并使其过滤通过在烧结玻璃漏斗上的545垫(1.2kg)。将滤饼用乙醇(3L)漂洗并将滤液浓缩以得到水相。向经过浓缩的滤液中加入水(500mL),并将该合并的水层用甲基叔丁基醚(MTBE)(2×4.79L)洗涤。将2M氢氧化钠(19.5L)加入到水相中以调节混合物的pH至pH 14。然后将混合物搅拌至少10分钟。将水相用氯仿(4×11.96L)提取,将合并的有机相用无水硫酸钠(2.34kg)干燥。将滤液过滤并浓缩,得到(2S,3R)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(3.49kg,>定量收率),为油状物。
在惰性气氛下,将(2S,3R)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷转移到洁净的100L反应烧瓶中,该反应烧瓶装备有机械搅拌器、冷凝器和测温探头。加入乙醇(38.4L)和二-对甲苯酰基-D-酒石酸(3.58kg,9.27mol)。将反应混合物在温和回流下加热至少1小时。然后将反应混合物搅拌至少12小时,同时将其冷却到15℃到30℃。将得到的悬浮液过滤,并将滤饼用乙醇(5.76L)洗涤。在惰性气氛下,将滤饼转移到洁净的100L玻璃反应烧瓶中,该反应烧瓶装备有机械搅拌器、测温探头和冷凝器。加入9∶1的乙醇/水溶液(30.7L),并将得到的浆料在温和回流下加热至少1小时。然后将反应混合物搅拌至少12小时,同时将其冷却到15℃到30℃。将混合物过滤并将滤饼用乙醇(5.76L)洗涤。收集产物并在50℃±5℃真空干燥至少12小时,得到5.63kg(58.1%收率)的(2S,3R)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷二-对甲苯酰基-D-酒石酸盐。
化合物A:(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷
-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺
将(2S,3R)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷二-对甲苯酰基-D-酒石酸盐(51.0g,84.5mmol)、水(125mL)、2M氢氧化钠(150mL)和氯仿(400mL)在分液漏斗中一起振摇,取出氯仿层。将水层用氯仿(2×200mL,然后100mL)萃取三次。将合并的氯仿层用饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸钠干燥并通过旋转蒸发进行浓缩,高真空处理,得到(2S,3R)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(18.0g),为油状物。
在惰性气氛下,将(2S,3R)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷转移到1L玻璃反应烧瓶中。将二氯甲烷(500mL)、三乙胺(40mL,0.30mol)、5-甲基噻吩-2-甲酸(13.5g,94.9mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N,1-四甲基铵(uronium)六氟磷酸盐(HBTU)(36.0g,94.9mmol)加入到反应混合物中。将混合物在周围环境温度中搅拌过夜,并通过HPLC显示此时反应完成。将水(200mL)、2M氢氧化钠(200mL)加入到反应中,将得到的混合物振摇。将二氯甲烷层和水层的200mL二氯甲烷提取物合并,用饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥并通过旋转蒸发进行浓缩,得到油状物(定量收率)。在硅胶上进行柱色谱纯化,用含甲醇的乙酸乙酯进行梯度洗脱,得到(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺(22.6g,78.5%收率),为粉末。
化合物B:(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷
-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺
在惰性气氛下,将如上所述从(2S,3R)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷二-对甲苯酰基-D-酒石酸盐制备的(2S,3R)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷的样品(5.5g,25mmol)转移到500m L玻璃反应容器中。将二氯甲烷(200mL)、三乙胺(10mL,72mmol)、5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酸(6.0g,29mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N,1-四甲基铵六氟磷酸盐(HBTU)(11.1g,29.2mmol)加入到反应混合物中。将混合物在周围环境温度中搅拌过夜,并通过HPLC显示此时反应完成。将水(100mL)、2M氢氧化钠(100mL)加入到反应中,将得到的混合物振摇。将二氯甲烷层和水层的两份250mL二氯甲烷提取物合并,用饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥并通过旋转蒸发进行浓缩,得到油状物(定量收率)。在硅胶上进行柱色谱纯化,用含甲醇的乙酸乙酯进行梯度洗脱,得到(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基)-5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酰胺(8.0g,80%收率),为粉末。
化合物C
(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基)苯并
呋喃-2-甲酰胺
外消旋的N-(2-((3-吡啶基)甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺、合成和医学治疗的实用性,在Mazurov等人的美国专利No.6,953,855中描述,该文献作为参考并入本申请。
具体的合成步骤在它们的按比例放大的可控制性方面有差异。由于种种原因而使得反应缺乏能够放大的能力,所述原因包括安全性考虑、试剂消耗、困难的后处理或纯化、反应能力学(热力学或动力学)和反应产率。本申请描述了小规模和大规模的合成方法。
可按比例放大的合成采用了可外消旋的酮(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮)的动态拆分和经过拆分的酮的(R)-α-甲基苄基胺亚胺衍生物(还原性胺化)的立体选择性还原。
小规模
2-((3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮
将氢氧化钾(56g,0.54摩尔)溶解在甲醇(420mL)中。加入3-奎宁环酮盐酸盐(75g,0.49摩尔)并将混合物在周围环境温度搅拌30分钟。加入3-吡啶甲醛(58g,0.54摩尔)并将混合物在周围环境温度搅拌16小时。反应混合物在此期间变成黄色,有固体粘结到烧瓶壁上。从壁上刮下固体并将其破碎。在快速搅拌下,加入水(390mL)。当固体溶解时,将混合物在4℃冷却过夜。通过过滤收集晶体,用水洗涤,并风干,得到80g的黄色固体。通过将滤液浓缩到其原来体积的约10%并在4℃冷却过夜得到第二批(8g)。两批都具有足够用于进一步转化的纯度(88g,82%收率)。
2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮
将2-((3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(20g,93mmol)悬浮在甲醇(200mL)中并用46mL的6M盐酸处理。加入10%的炭载钯(1.6g)并将混合物在25psi氢气中振摇16小时。将混合物过滤通过硅藻土,通过旋转蒸发从滤液中除去溶剂。得到粗制2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮盐酸盐,为白色胶状物(20g),将其随后用2M氢氧化钠(50mL)和氯仿(50mL)处理并搅拌1小时。分离氯仿层,将水相用2M氢氧化钠(约5mL,足够使pH升高到10)和饱和氯化钠水溶液(25mL)处理。将该含水混合物用氯仿(3×10mL)提取,并将合并的氯仿提取物干燥(无水硫酸镁)并通过旋转蒸发进行浓缩。将残余物(18g)溶解在温热的醚(320mL)中并冷却到4℃。将该白色固体滤出,用少量的冷乙醚洗涤并风干。将滤液浓缩到其原来体积的约10%并在4℃冷却,得到第二批。获得的合并收率为16g(79%)。
3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷
在氮气下,向搅拌的2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(3.00g,13.9mmol)在无水甲醇(20mL)中的溶液中加入1M的氯化锌的醚溶液(2.78mL,2.78mmol)。在周围环境温度搅拌30分钟后,将该混合物用固体甲酸铵(10.4g,167mmol)处理。在周围环境温度搅拌另外1小时后,分份加入固体氰基硼氢化钠(1.75g,27.8mmol)。然后将反应在周围环境温度搅拌过夜并通过加入水(约5mL)使反应终止。将被淬灭的反应在5M氢氧化钠(10mL)和氯仿(20mL)之间分配。将水层用氯仿(20mL)提取,将合并的有机层干燥(硫酸钠),过滤并浓缩。得到2.97g的黄色胶状物。GCMS分析显示该产物为顺式胺和反式胺的1∶9的混合物,一起含有痕量的相应的醇(98%总质量回收率)。
(2R,3S)和(2S,3R)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛
烷
将二-对-甲苯酰基-D-酒石酸(5.33g,13.8mmol)加入到搅拌的粗制3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(6.00g,27.6mmol的1∶9顺式/反式混合物)在甲醇(20mL)中的溶液中。完全溶解后,然后将澄清溶液通过旋转蒸发浓缩成固体物质。将该固体溶解在最小量的煮沸甲醇(约5mL)中。将溶液缓慢地冷却,首先冷却到周围环境温度(1小时),然后在5℃保持约4小时,最后在-5℃保持过夜。通过抽滤收集沉淀的盐并使其从5mL的甲醇重结晶。风干得到1.4g的白色固体,将其在氯仿(5mL)和2M氢氧化钠(5mL)之间分配。氯仿层和水层的5mL氯仿提取物合并,干燥(无水硫酸钠)并浓缩,得到无色的油状物(0.434g)。通过将一部分转化成其N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酰胺、然后使用LCMS分析非对映体纯度(98%),测定该游离碱的对映体纯度。
用2M氢氧化钠使从最初结晶所得到的母液呈碱性(约pH 11)并用氯仿(10mL)提取两次。将氯仿提取物干燥(无水硫酸钠)并浓缩,得到油状物。将该胺(3.00g,13.8mmol)溶解在甲醇(10mL)中并用二-对甲苯酰基-L-酒石酸(2.76g,6.90mmol)处理。将混合物温热以帮助溶解,然后缓慢地冷却到-5℃,在-5℃将其保持过夜。通过抽滤收集沉淀物,从甲醇重结晶并干燥。得到1.05g的白色固体。将该盐转化成游离碱(收率=0.364g),并如上文关于另一个对映体所述,使用脯氨酰胺方法测定对映体纯度(97%)。
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基)苯并呋喃-2-甲
酰胺的反式异构体1
将氯磷酸二苯酯(0.35mL,0.46g,1.7mmol)滴加到苯并呋喃-2-甲酸(0.28g,1.7mmol)和三乙胺(0.24mL,0.17g,1.7mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液中。在周围环境温度搅拌30分钟后,加入(2S,3R)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.337g,1.55mmol)(其得自二-对甲苯酰基-D-酒石酸盐)和三乙胺(0.24mL,0.17g,1.7mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液。将反应混合物在周围环境温度搅拌过夜,然后用10%氢氧化钠(1mL)处理。分离双相混合物,在Genevac离心蒸发器上浓缩有机层。将残余物溶解在甲醇(6mL)中并在C18硅胶柱上,使用含0.05%三氟乙酸的乙腈/水梯度作为洗脱液进行HPLC纯化。浓缩所选择的级分,将得到的残余物在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配,并蒸发氯仿,得到0.310g(42%收率)的白色粉末(GCMS纯度为95%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.51(d,1H),8.34(dd,1H),7.66(d,1H),7.58(dt,1H),7.49(d,1H),7.44(s,1H),7.40(dd,1H),7.29(t,1H),7.13(dd,1H),6.63(d,1H),3.95(t,1H),3.08(m,1H),2.95(m,4H),2.78(m,2H),2.03(m,1H),1.72(m,3H),1.52(m,1H).
随后通过手性色谱分析,确定该物质(反式对映体1)与绝对构型是2S,3R(通过X射线结晶学分析确定)的物质相同。
N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基)苯并呋喃-2-甲
酰胺的反式异构体2
将氯磷酸二苯酯(96μL,124mg,0.46mmol)滴加到苯并呋喃-2-甲酸(75mg,0.46mmol)(其得自二-对甲苯酰基-L-酒石酸盐)和三乙胺(64μL,46mg,0.46mmol)在无水二氯甲烷(1mL)中的溶液中。在周围环境温度搅拌45分钟后,加入(2R,3R)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.10g,0.46mmol)和三乙胺(64μL,46mg,0.46mmol)在无水二氯甲烷(1mL)中的溶液中。将反应混合物在周围环境温度搅拌过夜,然后用10%氢氧化钠(1mL)处理。分离双相混合物,有机层和水层的氯仿提取物(2mL)通过旋转蒸发进行浓缩。将残余物溶解在甲醇中并在C18硅胶柱上,使用含有0.05%三氟乙酸的乙腈/水梯度作为洗脱液进行HPLC纯化。浓缩所选级分,将得到的残余物在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配,并蒸发氯仿,得到82.5mg(50%收率)的白色粉末。NMR谱与(2S,3R)异构体的NMR谱相同。
因为该物质(反式对映体2)的直接前体与2S,3R化合物(反式对映体1)的直接前体是对映体关系,因此反式对映体2的绝对构型被假定为是2R,3S。
大规模
2-((3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮
在氮气气氛下,将3-奎宁环酮盐酸盐(8.25kg,51.0mol)和甲醇(49.5L)加入到100L的玻璃反应烧瓶中,所述反应烧瓶装备有机械搅拌器、测温探头和冷凝器。通过添粉漏斗将氢氧化钾(5.55kg,99.0mol)在约30分钟内加入,导致反应温度从50℃升高到56℃。在约2小时内,将3-吡啶甲醛(4.80kg,44.9mol)加入到反应混合物中。将得到的混合物在20℃±5℃搅拌至少12小时,并通过薄层色谱法(TLC)监控反应。反应完成后,将反应混合物过滤通过烧结玻璃漏斗并将滤饼用甲醇(74.2L)洗涤。将滤液浓缩,转移到反应烧瓶中,并加入水(66.0L)。将悬浮液搅拌至少30分钟,过滤,并将滤饼用水(90.0L)洗涤直到洗液的pH为7-9。将固体在50℃±5℃下真空干燥至少12小时,得到8.58kg(89.3%)的2-((3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮。
(2S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮二-对甲苯酰
基-D-酒石酸盐
在惰性气氛下,将2-((3-吡啶基)亚甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(5.40kg,25.2mol)和甲醇(40.5L)加入到72L反应容器中,该反应容器装备有机械搅拌器、测温探头、低压气体调节系统和压力计。将顶部空间充满氮气,并将混合物搅拌以获得澄清的黄色溶液。向该烧瓶中加入10%的炭载钯(50%湿度)(270g)。使用真空泵将反应器的气氛排空,并用氢气置换顶部空间达到10-20英寸的水压力。排气和用氢气加压再重复2次,使得在第三次加压后反应器处于氢气的20英寸的水压力下,将反应混合物在20℃±5℃搅拌至少12小时,并通过TLC监控反应。反应完成后,将悬浮液过滤通过在烧结玻璃漏斗上的545垫(1.9kg),并将滤饼用甲醇(10.1L)洗涤。将滤液浓缩得到半固体,在氮气气氛下将该半固体转移到200L反应烧瓶中,该反应烧瓶装备有机械搅拌器、冷凝器和测温探头。将该半固体溶解在乙醇(57.2L)中,并加入二-对甲苯酰基-D-酒石酸(DTTA)(9.74kg,25.2mol)。将搅拌的反应混合物在回流下加热至少1小时,将反应保持另外的至少12小时并同时将反应冷却到15℃到30℃。使用台式过滤器将悬浮液过滤,将滤饼用乙醇(11.4L)洗涤。将产品在周围环境温度下真空干燥,得到11.6kg(76.2%收率,59.5%的纯度因数)的(2S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮二-对甲苯酰基-D-酒石酸盐。
(2S,3R)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷二-对甲
苯酰基-D-酒石酸盐
将水(46.25L)和碳酸氢钠(4.35kg,51.8mol)加入到200L烧瓶中。完全溶解后,加入二氯甲烷(69.4L)。加入(2S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮二-对甲苯酰基-D-酒石酸盐(11.56kg,19.19mol),并将反应混合物搅拌2-10分钟。使层分离历时至少2分钟(当必要时加入另外的水(20L)以分层)。除去有机相并用无水硫酸钠干燥。向剩余的水相中加入二氯甲烷(34.7L),并将悬浮液搅拌2-10分钟。使层分离历时2-10分钟。再次,除去有机相并用无水硫酸钠干燥。再次如上所述重复用二氯甲烷(34.7L)提取水相。每次提取的样品用于手性HPLC分析。通过过滤除去硫酸钠,并将滤液浓缩,得到(2S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(4.0kg),为固体。
在氮气气氛下,将(2S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(3.8kg)转移到洁净的100L玻璃反应烧瓶中,该反应烧瓶装备有机械搅拌器和测温探头。加入无水四氢呋喃(7.24L)和(+)-(R)-α-甲基苄基胺(2.55L,20.1mol)。将异丙醇钛(IV)(6.47L,21.8mol)在1小时内加入到搅拌的反应混合物中。将反应在氮气气氛下搅拌至少12小时。将乙醇(36.17L)加入到反应混合物中。将反应混合物冷却到低于-5℃,并分份加入硼氢化钠(1.53kg,40.5mol),保持反应温度低于15℃(这一加料需要几个小时)。然后将反应混合物在15℃±10℃搅拌至少1小时。通过HPLC监控反应,反应完成(由剩余低于0.5%的(2S)-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮所显示)后,加入2M氢氧化钠(15.99L)并将混合物搅拌至少10分钟。将反应混合物过滤通过台式漏斗内的545垫。将滤饼用乙醇(15.23L)洗涤,并将滤液浓缩得到油状物。
在惰性气氛下,将浓缩物转移到洁净的100L玻璃反应烧瓶中,该反应烧瓶装备有机械搅拌器和测温探头。加入水(1L),并将混合物冷却到0℃±5℃。将2M盐酸(24L)加入到混合物中以调节混合物的pH至pH 1。然后将混合物搅拌至少10分钟,并缓慢地加入2M氢氧化钠(24L)以调节混合物的pH至pH 14。将混合物搅拌至少10分钟,将水相用二氯甲烷(3×15.23L)提取。将有机相用无水硫酸钠(2.0kg)干燥,过滤并浓缩,得到(2S,3R)-N-((1R)-苯基乙基)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基))-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(4.80kg,84.7%收率)。
在惰性气氛下,将(2S,3R)-N-((1R)-苯基乙基)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷转移到22L的玻璃烧瓶中,该烧瓶装备有机械搅拌器和测温探头。加入水(4.8L),并将搅拌的混合物冷却到5℃±5℃。将浓盐酸(2.97L)缓慢地加入到反应烧瓶中,保持混合物的温度低于25℃。在惰性气氛下,将得到的溶液转移到含有乙醇(18L)并装备有机械搅拌器、测温探头和冷凝器的72L反应烧瓶中。向该烧瓶中加入10%的炭载钯(50%湿度)(311.1g)和环己烯(14.36L)。将反应混合物在接近回流的温度加热至少12小时,并通过TLC监控反应。反应完成后,将反应混合物冷却到低于45℃,将其过滤通过在烧结玻璃漏斗上的545垫(1.2kg)。将滤饼用乙醇(3L)漂洗并将滤液浓缩,得到水相。将水(500mL)加入到经过浓缩的滤液中,并将该合并的水层用甲基叔丁基醚(MTBE)(2×4.79L)洗涤。将2M氢氧化钠(19.5L)加入到水相中以调节混合物的pH至pH 14。然后将混合物搅拌至少10分钟。将水相用氯仿(4×11.96L)提取,将合并的有机相用无水硫酸钠(2.34kg)干燥。将滤液过滤并浓缩,得到(2S,3R)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(3.49kg,>定量收率),为油状物。
在惰性气氛下,将(2S,3R)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷转移到洁净的100L反应烧瓶中,该反应烧瓶装备有机械搅拌器、冷凝器和测温探头。加入乙醇(38.4L)和二-对甲苯酰基-D-酒石酸(3.58kg,9.27mol)。将反应混合物在温和回流下加热至少1小时。然后将反应混合物搅拌至少12小时同时使其冷却到15℃到30℃。将得到的悬浮液过滤,将滤饼用乙醇(5.76L)洗涤。在惰性气氛下,将滤饼转移到洁净的100L玻璃反应烧瓶中,该反应烧瓶装备有机械搅拌器、测温探头和冷凝器。加入9∶1的乙醇/水溶液(30.7L),将得到的浆料在温和回流下加热至少1小时。然后将反应混合物搅拌至少12小时同时使其冷却到15℃到30℃。将混合物过滤器并将滤饼用乙醇(5.76L)洗涤。收集产品并在50℃±5℃真空干燥至少12小时,得到5.63kg(58.1%收率)的(2S,3R)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷二-对甲苯酰基-D-酒石酸盐。
(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基)苯并
呋喃-2-甲酰胺
在惰性气氛下,将(2S,3R)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷二-对甲苯酰基-D-酒石酸盐(3.64kg,5.96mol)和10%的氯化钠水溶液(14.4L,46.4mol)加入到装备有机械搅拌器的72L的玻璃反应烧瓶中。将5M氢氧化钠(5.09L)加入到搅拌的混合物中以调节混合物的pH至pH 14。然后将混合物搅拌至少10分钟。将含水溶液用氯仿(4×12.0L)提取,将合并的有机层用无水硫酸钠(1.72kg)干燥。将合并的有机层过滤,将滤液浓缩,得到(2S,3R)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(1.27kg),为油状物。
在惰性气氛下,将(2S,3R)-3-氨基-2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷转移到装备有机械搅拌器的50L玻璃反应烧瓶中。将二氯甲烷(16.5L)、三乙胺(847mL,6.08mol)、苯并呋喃-2-甲酸(948g,5.85mol)和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N,1-四甲基铵六氟磷酸盐(HBTU)(2.17kg,5.85mol)加入到反应混合物中。将混合物在周围环境温度搅拌至少4小时,并通过HPLC监控反应。反应完成后,将10%的碳酸钾水溶液(12.7L,17.1mol)加入到反应混合物中并将混合物搅拌至少5分钟。分层并将有机相用10%的盐水(12.7L)洗涤,分层并将有机相冷却到15℃±10℃。将3M盐酸(8.0L)缓慢地加入到反应混合物中以调节混合物的pH至pH 1。然后将混合物搅拌至少5分钟。使层分离历时至少5分钟。使用台式过滤器对过滤固体。将滤液分层,并将水相和得自漏斗的固体转移到反应烧瓶中。将3M氢氧化钠(9.0L)缓慢地分份加入到烧瓶中以调节混合物的pH至pH 14。将水相用二氯甲烷(2×16.5L)提取。将合并的有机相用无水硫酸钠(1.71kg)干燥。将混合物过滤,将滤液浓缩,得到(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(1.63kg,77.0%收率),为黄色固体。
(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]苯并呋
喃-2-甲酰胺对甲苯磺酸盐
将(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(1.62kg,4.48mol)和二氯甲烷(8.60kg)加入到烧瓶中。通过HPLC分析测定溶液中物质的重量/重量%。将溶液浓缩形成油状物,加入丙酮(4L),将混合物浓缩形成油状固体。加入另外的丙酮(12L)到位于旋转蒸发器蒸发球中的油状固体中,在惰性气氛下将得到的浆料转移到装备有机械搅拌器、冷凝器、测温探头和冷凝器的50L玻璃反应烧瓶中。将反应混合物加热到50℃±5℃。向该溶液中加入水(80.7g),并将其搅拌至少10分钟。将对甲苯磺酸(853g,4.44mol)在约15分钟内分份加入到反应混合物中。将反应混合物加热到回流并在该温度保持至少30分钟以获得溶液。将反应在约2小时内冷却到40℃±5℃。在约1.5小时内加入乙酸异丙酯(14.1L)。在至少10小时内将反应混合物缓慢地冷却到周围环境温度。将混合物过滤并将滤饼用乙酸异丙酯(3.5L)洗涤。将分离的产品在105℃±5℃真空干燥2-9小时,得到2.19kg(88.5%收率)的(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺对甲苯磺酸盐,mp226-228℃。1H NMR(500MHz,D2O)δ8.29(s,1H),7.78(m,J=5.1,1H),7.63(d,J=7.9,1H),7.54(d,J=7.8,1H),7.49(d,J=8.1,2H),7.37(m,J=8.3,1H),7.33(m,J=8.3,6.9,1.0,1H),7.18(m,J=7.8,6.9,1.0,1H),7.14(d,J=8.1,2H),7.09(s,1H),6.99(dd,J=7.9,5.1,1H),4.05(m,J=7.7,1H),3.74(m,1H),3.47(m,2H),3.28(m,1H),3.22(m,1H),3.15(dd,J=13.2,4.7,1H),3.02(dd,J=13.2,11.5,1H),2.19(s,3H),2.02(m,2H),1.93(m,2H),1.79(m,1H)。13C NMR(126MHz,D2O)δ157.2,154.1,150.1,148.2,146.4,145.2,138.0,137.0,130.9,128.2(2),126.9,126.8,125.5(2),123.7,123.3,122.7,111.7,100.7,61.3,50.2,48.0,40.9,33.1,26.9,21.5,20.8,17.0。
通过用氢氧化钠水溶液处理并用氯仿提取,将该物质的样品转化为化合物C游离碱(用于盐选择研究)。充分蒸发氯仿产生灰白色粉末,mp 167-170℃,具有以下的谱图特征:正离子电喷雾MS[M+H]+离子m/z=362。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J=7.6Hz,1H),8.43(d,J=1.7Hz,1H),8.28(dd,J=1.6,4.7Hz,1H),7.77(d,J=7.7Hz,1H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.63(dt,J=1.7,7.7Hz,1H),7.52(s,1H),7.46(m,J=8.5,7.5Hz,1H),7.33(m,J=7.7,7.5Hz,1H),7.21(dd,J=4.7,7.7Hz,1H),3.71(m,J=7.6Hz,1H),3.11(m,1H),3.02(m,1H),2.80(m,2H),2.69(m,2H),2.55(m,1H),1.80(m,1H),1.77(m,1H),1.62(m,1H),1.56(m,1H),1.26(m,1H)。13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ158.1,154.1,150.1,149.1,146.8,136.4,135.4,127.1,126.7,123.6,122.9,122.6,111.8,109.3,61.9,53.4,49.9,40.3,35.0,28.1,26.1,19.6。
化合物C的一盐酸盐(参见实施例5)用于X射线结晶学分析。得到的晶体结构被确认为是化合物C的2S,3R绝对构型。
实施例5:(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐的合成
通过将浓盐酸(1.93mL,12M,23.2mmol)滴加到8.5mL的冷THF中来制备盐酸/THF溶液。将该溶液回温到周围环境温度。向圆底烧瓶中加入(2S,3R)-N-(2-((3-吡啶基)甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(8.49g,23.5mmol)和丙酮(85mL)。将混合物在45-50℃搅拌和加热直到实现完全溶解。在5分钟内滴加如上制备的盐酸/THF溶液,将另外的THF(1.5mL)用于转移。在加入酸性溶液期间开始形成粒状的白色固体。将混合物冷却到周围环境温度,并搅拌过夜(16小时)。通过抽滤收集固体,将滤饼用丙酮(10mL)洗涤,将固体在抽吸下风干30分钟。将固体在真空箱中在75℃另外干燥2小时,得到8.79g的细的白色晶体(94%收率),mp 255-262℃。手性LC分析得到98.8%的纯度(270nm)。1H-NMR(DMSO-d6)显示无残留溶剂并证实是单化学计量。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.7(宽的s,1H-季铵),8.80(宽的s,1H-酰胺H),8.54(s,1H),8.23(d,1H),7.78(d,1H),7.74(d,1H),7.60(d,1H),7.47(m,2H),7.33(m,1H),7.19(m,1H),4.19(m,1H),4.08(m,1H),3.05-3.55(m,6H),2.00-2.10(m,3H),1.90(m,1H),1.70(m,1H).该盐的X射线结晶学分析确认了立体化学归属和化学计量。
生物学实施例
化合物A、B和C是α7-选择性配体。例如,在使用3H-MLA在大鼠海马组织中进行的置换研究中,化合物A、B和C是具有Ki值=1-2nM的α7激动剂。这些化合物在其它的烟碱性受体处(包括α4β2)表现出极差的亲合性,即>1000nM。在功能研究中,化合物A、B和C在瞬时表达人α7烟碱性受体的爪蟾卵(Xenopus laevis)母细胞中进行的电生理学功能试验中表现出Emax值>50%。在受体筛选中在超过60个靶标处,化合物A的IC50>10微摩尔。
选择性α7nAChR激动剂的生理作用
体重增加和进食。几种蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)诸如PTP1B、LAR、SHP-2和PTEN已牵涉胰岛素抵抗的形成。在本研究中,在用α7nAChR激动剂、化合物A、B或C处理后,测量了瘦(db+)和肥胖(db-)小鼠的体重和体重增加,所述小鼠是野生型(PTP1B+)小鼠或蛋白质磷酸酶1B基因敲除(PTP1B-)小鼠。
在七周处理的结尾,发现在用α7激动剂处理的十周龄db-小鼠中体重增加有所降低。db+瘦小鼠不受处理的影响,证实了所述化合物不产生限制食物消耗的有毒影响。在对照肥胖组(db-)中的体重增加显著低于(p<0.01)在PTP1B野生型小鼠和PTP1B敲除小鼠对照组中的体重增加。另外,在经过处理的小鼠中的每日食物消耗显著低于(p<0.01)在PTP1B野生型小鼠和PTP1B敲除小鼠对照组中的每日食物消耗。
当同时给予α7拮抗剂MLA时,肥胖小鼠在体重增加或食物消耗方面未显示重大差别。就这点而论,用处理化合物增补膳食有效地降低肥胖小鼠的食物消耗和体重增加。α7nAChRs在通过不依赖于PTP1B的机制来调控食物消耗方面起着重要作用。另外,AG-490显著抑制(p<0.01)由α7激动剂诱导的体重减轻和食物消耗减少。
葡萄糖代谢。与所获得的食物消耗和体重增加的结果类似,在七周处理的结尾,在用α7激动剂处理的肥胖(db-)小鼠中的血浆葡萄糖水平显著低于(p<0.01)未经处理的PTP1B+小鼠和PTP1B-小鼠的血浆葡萄糖水平。α7nAChR拮抗剂MLA与处理化合物同时被给予,小鼠未显示血浆葡萄糖水平的显著降低。因此,用α7激动剂增补膳食有效地降低肥胖小鼠的体重增加和食物消耗并降低由肥胖症所导致的葡萄糖水平升高。这一机制不依赖于PTP1B,而是依赖于JAK2激活。JAK2抑制剂显著阻滞(p<0.01)由处理诱导的血浆葡萄糖水平的降低。
瘦小鼠显示快速葡萄糖处理并且被注射的一次性剂量(bolus)在30分钟内被清除。经过处理的瘦小鼠中的葡萄糖的清除率与假处理小鼠类似。与由肥胖症诱导的胰岛素抵抗一致,肥胖小鼠显示显著被钝化的葡萄糖清除率,被注射的一次性剂量在30分钟内只有50%被清除。相比之下,经过处理的小鼠显示了葡萄糖清除率的正常化,与肥胖症无关(被注射的一次性剂量的90%在30分钟内被清除)。因此,胰岛素抵抗通过α7激动剂得以改善,因为在α7拮抗剂MLA存在下,增加的胰岛素敏感性被消除。
血红蛋白的糖基化。总的血糖负荷反映了血液中空腹和餐后的葡萄糖水平。血糖负荷的时均指数是高级糖基化终产物(AGE)的积聚,其可以从血红蛋白的糖基化HbA1c估算出。经过处理的瘦小鼠和未经处理的PTP1B+和PTP1B-小鼠都显示出低于5%的HbA1C水平,与正常的血糖对照一致。相比之下,肥胖小鼠显示显著升高的HbA1c水平,与观察到的葡萄糖不耐受空腹高血糖一致,其被α7激动剂显著降低(p<0.01)。在PTP1B敲除小鼠中,HbA1c水平被显著降低并且被处理进一步降低。α7nAChR在调控血液中空腹和餐后的葡萄糖水平两方面都起着重要作用,并且这一效果不依赖于PTP1B。在α7拮抗剂MLA存在下,由α7激动剂诱导的增加的胰岛素敏感性被遏制。
脂类代谢。经过处理的和未经处理的瘦小鼠显示正常的甘油三酯水平。然而,肥胖小鼠显示升高的空腹甘油三酯水平,与脂肪细胞中的胰岛素敏感性丧失一致。虽然如此,当肥胖小鼠经过处理时,它们显示较大程度的正常的甘油三酯水平,这一效果被α7拮抗剂MLA所阻断,暗示了脂肪细胞胰岛素抵抗的正常化借助于由α7nAChR介导的途径。
血浆TNF-α水平。在肥胖症和2型糖尿病的胰岛素抵抗状态中,炎性递质诸如TNF-α的血浆浓度增加。在糖尿病小鼠中TNFα水平的降低与胰岛素敏感性增加以及血浆胰岛素和血糖水平降低有关。经过处理的和未经处理的瘦小鼠在血浆TNF-α水平中未显示有变化,但是肥胖小鼠具有升高的空腹血浆TNF-α水平。然而,当肥胖小鼠经过处理时,它们显示显著降低的血浆TNF-α水平并且这一效果被α7拮抗剂MLA所阻断,证实了α7nAChR直接参予阻断由肥胖症诱导的TNF-α增加以及由此阻断胰岛素抵抗降低。
α7激动剂对肥胖症的影响。动物模型:在这些研究中使用的小鼠亲本株是从Jackson Laboratories获得的在C57BL6背景下的瘦素受体缺乏的db/db小鼠和从加拿大蒙特利尔的McGill University的Cancer Institute的Michel Tremblay博士那里获得的在混合C57BL6/Balb C背景下的PTP1B-缺失小鼠。因为肥胖db/db小鼠是不育的,产生的小鼠是双杂合体,该双杂合体对于突变瘦素受体和缺失的PTP1B二种而言是杂合的。该双杂合体进行变种间杂交,得到1∶4肥胖小鼠和1∶4PTP-1B缺失小鼠。在这一杂交构建中,1∶16是双KO小鼠。在第四代中,两个基因是杂合的小鼠经过杂交,产生对于突变db等位基因而言是杂合的PTP-1B缺失小鼠。这该杂交构建中,1∶4小鼠是肥胖小鼠以及1∶8是双KO小鼠。出于简约性的考虑,杂合体优选是相对于对照的野生型。双杂合子同窝仔畜用于瘦对照,且db的同窝仔畜杂合子用作瘦PTP1B KO对照。
小鼠基因型分型:在3周龄,通过尾部取血获得DNA。使用聚合酶链式反应,采用得自尾部取血的基因组DNA,用于筛选突变瘦素受体和PTP-1B的缺失盒的存在。通过用琼脂糖凝胶电泳拆分PCR产物来确定特定的基因型。使用得自Upstate Biotechnology的抗PTP-1B抗体的蛋白质印记分析来验证PTP-1B的缺失。
代谢表型分型:通过从第3-10周龄每两周一次测量体重和食物消耗,得出了供试化合物(例如,以1毫克/千克/天经口强饲的化合物A)对小鼠的生长速率和食物消耗的影响。在被选择的群体中,还借助于强饲法同时给予3mg/kg/天的α7拮抗剂MLA。将JAK2激酶抑制剂(AG-490)以1mg/kg/天腹膜内(IP)给予。在停止给食后,使用尾静脉取血,使用Precision XL糖度计,每周一次测量空腹葡萄糖。还使用得自Metrika,Inc的A1C试剂盒测量这些样品的HbA1c水平。为了评价葡萄糖耐量,用2%异氟烷将小鼠麻醉并在空腹过夜后对左侧颈动脉和颈静脉插管。将10mg的葡萄糖一次性剂量通过颈静脉进行静脉内(iv)注射并且在40分钟内每5分钟测量得自颈动脉管的血滴中的血糖。为了测量血浆被分析物,在快速吸气室中用异氟烷将单独组的空腹小鼠麻醉并即刻处死。将血收集在肝素中并在4℃迅速离心以除去细胞并获得血浆,将样品冷冻用于随后的分析。使用得自eBioscience的ELISA测定试剂盒,测定血浆TNF-α浓度并且使用L-型TG H试验(Wako Diagnostics)(一种用于定量测定血清或血浆中甘油三酯的体外试验)测定血浆甘油三酯水平。所有的数据用平均数和SEM表示。所有组之间的差异通过单因素ANOVA进行比较。
统计学:所有的数据用平均数和SEM表示。所有四个基因型之间的差异通过单因素ANOVA进行比较。
α7-选择性配体对由STZ诱导的糖尿病的影响。
α7-选择性配体对由STZ诱导的糖尿病的影响和对JAK2影响的影响:为了在小鼠中诱导糖尿病,根据对于这些研究所建议的,每天给予五个多次剂量的STZ(50毫克/千克ip)或介质(柠檬酸盐缓冲液),历时10天。在基线和在之后每隔4天将小鼠称重并测定血糖水平。小鼠在两周内达到稳定的高血糖。现在,为了确定JAK2的影响,使用了由Wagner博士提供的条件性floxed JAK2KO小鼠。这些小鼠与得自Jackson Labs的诱导型非组织特异性mER-Cre小鼠杂交。这些mER-Cre突变小鼠具有诱导型元件,该诱导型元件是mERT2-Cre融合cDNA,其编码突变鼠雌激素受体配体-结合结构域(第281到599氨基酸,G525R)并且其对雌激素不敏感但是对他莫昔芬敏感。该诱导型转基因小鼠系便于基因寻靶并且在考察成年小鼠中的JAK2的作用中是有益的。Cre活性的时间点可以通过注射他莫昔芬进行调控,并且使用这些诱导型Cre转基因小鼠能够以条件性和可诱导方式产生JAK2KO突变体。通过杂交含有JAK2flox和Cre/mERT的双杂合体小鼠产生携带mCre/mERT的纯合子JAK2flox小鼠(即,mER-Cre/JAK2flox),并且在腹膜内注射他莫昔芬之前和之后借助于蛋白质印记分析评价了经过诱导的由Cre介导的loxP侧翼JAK2基因区段的缺失的效力。蛋白质印迹分析证明了在腹膜内注射浓度为20mg/kg的他莫昔芬7天后,在胰腺内的JAK2表达全部消失,而对肌动蛋白的表达没有影响。另外,通过在他莫昔芬给药之前或之后通过体重来分析小鼠生长(1-16周龄)显示在基因型之间没有差别。另外,mER-Cre/JAK2flox小鼠具有大体上正常的外观、活动和行为。两个单独的组mER-Cre/JAK2+/+和mER-Cre-JAK2flox成年小鼠(7周龄),在他莫昔芬处理后,然后如上所述,使用五个多次低剂量STZ每隔一天,在有或者没有化合物例如化合物A(借助于口腔强饲法,1毫克/千克/天)的条件下使其发展成糖尿病。所有组的小鼠(即,mER-Cre/JAK2+/+和mER-Cre-JAK2flox)在两周内达到稳定的高血糖。
借助以下方法来测量供试化合物对由STZ诱导的糖尿病和细胞因子水平的影响。例如,使用Precision XL糖度计,通过尾静脉取血,至少每周两次测量空腹葡萄糖水平,而使用得自Metrika Inc的A1C试剂盒测量HbA1c水平。在第二组小鼠中,在快速吸气室中用异氟烷将空腹小鼠麻醉并即刻处死。将躯干血收集在肝素中并在4℃迅速离心以除去血细胞并获得血浆。将样品冷冻用于随后的分析。使用ELISA试验试剂盒测定血浆胰岛素、TNFα和IL-6的浓度。
统计学:所有的数据用平均数和SEM表示。所有四个基因型之间的差异通过单因素ANOVA进行比较。
动物模型和代谢表型分型:在这些研究中使用的小鼠亲本株是得自Jackson Laboratories的在C57BL6背景下的瘦素受体缺乏的db/db肥胖小鼠或瘦素受体野生型DB/DB瘦小鼠。动物用辛伐他汀和供试化合物诸如化合物A借助于强饲法以1mg/kg/天进行处理。通过在10周内每周两次测量体重来计算小鼠的生长速率。在得自Fisher的小鼠代谢笼中测量每日食物消耗。为了评价葡萄糖耐量,用2%异氟烷将小鼠麻醉并在空腹过夜后对左侧颈动脉和颈静脉插管。在被麻醉的小鼠中将空腹血糖评价为是最初的两个测量值。使用得自Metrika Inc.的A1CNow试剂盒,使用第二个测量值来测定HbA1c水平。将10mg的葡萄糖一次性剂量注射到每只小鼠中并且通过在40分钟内每5分钟从得自颈动脉管的血滴来测量血糖。使用Precision XL糖度计测量葡萄糖。在实验的结尾,用过剂量的异氟烷对小鼠实施安乐死。在第二组小鼠中,在快速吸气室中用异氟烷将空腹小鼠麻醉并即刻处死。将躯干血收集在肝素中并在4℃迅速离心以除去血细胞并获得血浆。然后收集样品以供分析。使用得自Wako Chemical的比色试验来测定血浆胆固醇、游离脂肪酸和甘油三酯,而使用得自eBioscience的ELISA试验试剂盒测定血浆TNFα浓度。
这些数据表明,化合物A、B和C改善了在II型糖尿病中的血糖状态。
所述化合物,即,化合物A、B和C,经过证实,减少体重增加,使葡萄糖水平正常化,减少糖基化血红蛋白,减少促炎细胞因子,减少甘油三酯和使胰岛素抵抗葡萄糖耐量试验正常化。这些数据表明,α7配体,包括化合物A、B和C,改善在诸如II型糖尿病的代谢紊乱中的血糖状态和与代谢综合征有关的生物参数。
选择性α7nAChR激动剂可以减少体重增加,使葡萄糖水平正常化,减少糖基化血红蛋白,减少促炎细胞因子TNF-α,减少甘油三酯,和使在2型糖尿病的转基因模型中的胰岛素敏感性正常化。这些影响在缺乏磷酸酪氨酸磷酸酶PTP1B的肥胖小鼠中未被阻滞,但是被α7拮抗剂MLA完全逆转。另外,JAK2激酶特异性抑制剂AG-490还抑制由α7激动剂诱导的体重减轻、食物消耗减少和葡萄糖水平的正常化。α7nAChRs在调控与2型糖尿病和代谢综合征有关的生物参数中起着重要作用。
胰岛素抵抗、糖尿病和脂质异常血症是代谢综合征的成员,并且尽管已经暗示了促炎细胞因子有助于这些障碍的发展,但对该综合征发展的分子机制缺乏充分的了解。CNS通过网状内皮系统调节免疫系统。这一CNS调节通过迷走神经,采用作用于巨噬细胞上的α7nAChRs的主要迷走神经神经递质乙酰胆碱来介导。由α7-选择性配体引起的神经保护效果可追溯到α7nAChR激活和通过蛋白质酪氨酸激酶詹纳斯激酶2(JAK2)向PI-3-K(磷脂酰肌醇3-激酶)和AKT(蛋白激酶B)的信号传导,所有这些构成了关键的细胞存活途径。共免疫沉淀反应实验的结果显示了在α7烟碱性受体和JAK2之间存在直接的相互作用。其它的考察了烟碱对用LPS处理的和对照的腹膜巨噬细胞的影响的研究表明烟碱处理导致STAT3磷酸化,STAT3是STAT(信号传导蛋白和转录的激活剂)蛋白家族的成员以及是细胞抗细胞编程性死亡级联的要素。该由烟碱介导的磷酸化被α7-选择性拮抗剂α-银环蛇毒素和MLA抑制,并且被JAK2磷酸化的选择性抑制剂AG-490抑制。这些数据支持了JAK2和α7nAChR的相互作用并且揭示了在胆碱能抗炎途径中由STAT3所起的决定性作用。本发明的结果扩展了这些发现并且强调了在调节与体重增加和食物消耗有关的生物参数中α7nAChR与JAK2相互作用的重要性。有趣地是,由下丘脑中瘦素受体介导的对肥胖的调控反馈也涉及受体-JAK2相互作用。在缺乏活性瘦素受体的肥胖小鼠(即,db/db小鼠)中,α7nAChR可代替瘦素受体来激活JAK2,这又导致减少的食物消耗和体重增加。
另一个看来与胆碱能抗炎途径相交叉的途径,以及直接与代谢综合征的关键成员有关的途径,涉及蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP)PTP1B。特别地,PTP1B已表明充当胰岛素信号传导的负调节物。PTP1B的过量表达削弱了胰岛素信号,而PTP1B丧失与对胰岛素的敏感性增加有关。PTP1B结合于胰岛素受体并催化胰岛素受体的脱磷酸化并且PTP1B对胰岛素信号传导的许多影响可以根据这一相互作用进行解释。研究已表明缺失磷酸酪氨酸磷酸酶PTP1B改善了肥胖症小鼠模型中的胰岛素信号传导,并且PTP1B拮抗剂已在药理学上用于改善葡萄糖耐量。更重要地的是,PTP1B还据报道使JAK2脱磷酸化,暗示了在与α7nAChR关联的抗炎途径和胰岛素调控之间存在串话。因为PTP1B调控体重,肥胖和瘦素作用,α7nAChRs可在调控代谢综合征的为数众多的方面中起到决定性的作用。
观察到的特定的药理学应答可根据被选择的具体活性化合物的不同而异,或者根据是否提供药学载体、以及所采用的制剂类型和给药方式的不同而异,并且在结果中的这些被预期的变化或差异被本发明的实践所涵盖。
尽管已经说明和详细描述了本发明的具体的实施方案,但是本发明不限于这些具体的实施方案。上述的详细描说明提供了本发明的示例性,不应认为对本发明构成任何的限制。可由本领域技术人员进行明显的修饰,并且这些修饰都不脱离本发明的精神,并且意在被权利要求书的保护范围所覆盖。
Claims (30)
1.治疗或预防代谢紊乱的方法,该方法包括给予选择性α7nAChR激动剂。
2.治疗或预防由药物诱导的中枢神经系统障碍的方法,该方法包括给予选择性α7nAChR激动剂。
3.权利要求1或2的方法,其中所述的α7nAChR激动剂是化合物A、化合物B、化合物C或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1~3的方法,其中所述的α7nAChR激动剂是化合物C或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1、3或4的方法,其中所述的代谢紊乱是I型糖尿病、II型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、肥胖症和高血糖症中的一种或多种。
6.权利要求5的方法,其中所述的高血糖症是他汀类治疗的结果。
7.权利要求2的方法,其中所述的由药物诱导的中枢神经系统障碍是他汀类治疗的结果。
9.权利要求8的方法,其中所述的代谢紊乱是I型糖尿病、II型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、肥胖症和高血糖症中的一种或多种。
10.权利要求8或9的方法,其中日剂量为约0.001毫克/千克至约3.0毫克/千克。
11.选择性α7nAChR激动剂在制备用于治疗或预防代谢紊乱的药物中的用途。
12.选择性α7nAChR激动剂在制备用于治疗或预防由药物诱导的中枢神经系统障碍的药物中的用途。
13.权利要求11或12的用途,其中所述的α7nAChR激动剂是化合物A、化合物B、化合物C或其药学上可接受的盐。
14.权利要求11~13的用途,其中所述的α7nAChR激动剂是化合物C或其药学上可接受的盐。
15.权利要求11、13或14的用途,其中所述的代谢紊乱是I型糖尿病、II型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、肥胖症和高血糖症中的一种或多种。
16.权利要求15的用途,其中所述的高血糖症是他汀类治疗的结果。
17.权利要求12的用途,其中所述的由药物诱导的中枢神经系统障碍是他汀类治疗的结果。
18.具有下式结构的化合物C或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防代谢紊乱的药物中的用途:
19.权利要求18的用途,其中所述的代谢紊乱是I型糖尿病、II型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、肥胖症和高血糖症中的一种或多种。
20.权利要求18或19的用途,其中日剂量为约0.001毫克/千克至约3.0毫克/千克。
21.选择性α7nAChR激动剂化合物,其用于治疗或预防代谢紊乱。
22.选择性α7nAChR激动剂化合物,其用于治疗或预防由药物诱导的中枢神经系统障碍。
23.权利要求21或22的化合物,其中所述的α7nAChR激动剂是化合物A、化合物B、化合物C或其药学上可接受的盐。
24.权利要求21~23的化合物,其中所述的α7nAChR激动剂是化合物C或其药学上可接受的盐。
25.权利要求21、23或24的化合物,其中所述的代谢紊乱是I型糖尿病、II型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、肥胖症和高血糖症中的一种或多种。
26.权利要求25的化合物,其中所述的高血糖症是他汀类治疗的结果。
27.权利要求22的化合物,其中所述的由药物诱导的中枢神经系统障碍是他汀类治疗的结果。
29.权利要求28的化合物,其中所述的代谢紊乱是I型糖尿病、II型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、肥胖症和高血糖症中的一种或多种。
30.权利要求28或29的化合物,其中日剂量为约0.001毫克/千克至约3.0毫克/千克。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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