JP2010535251A - (2s,3r)−n−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、その新規塩形態およびその使用方法 - Google Patents
(2s,3r)−n−(2−((3−ピリジニル)メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−3−イル)ベンゾフラン−2−カルボキサミド、その新規塩形態およびその使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】 図1B
Description
本出願は、2007年9月12日に出願の米国仮出願第60/971,654号、2007年8月2日に出願の同第60/953,610号、2007年8月2日に出願の同第60/953,613号、および2007年8月2日に出願の同第60/953,614号(これらの各出願は、参照によりその全内容を本明細書に組み入れるものとする)に基づく優先権を主張する。
本発明は、(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド、その新規塩形態、その調製方法、新規中間体、ならびに、中枢神経系および自律神経系の機能障害に関連するものを含む、広範囲の症状および障害を治療する方法に関する。
中枢神経系(CNS)に特有の神経性ニコチン受容体(NNR)は様々なサブタイプで存在することが明らかとなっており、その最も一般的なものはα4β2とα7のサブタイプである。例えば、Schmitt, Current Med. Chem. 7: 749 (2000)(参照により本明細書に組み入れるものとする)を参照されたい。α7 NNRサブタイプと相互作用するリガンドは様々な症状および障害の治療に有用であることが提唱されている。α7神経性ニコチン受容体サブタイプについてのバックグラウンドの理解に関しては、Mazurovら, Curr. Med. Chem. 13: 1567-1584 (2006)およびその中の参考文献(これらは参照により本明細書に組み入れるものとする)を参照されたい。これらの症状および障害のうち代表的であるのは、認識障害、統合失調症、炎症、血管形成、神経障害性疼痛および線維筋痛である。
本発明の一態様は、(2S,3R) N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドまたはその製薬上許容可能な塩である。別の態様は、実質的に純粋な形態の(2S,3R) N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド、またはその製薬上許容可能な塩である。さらなる態様は、実質的に(2S,3S)異性体、(2R,3S)異性体または(2R,3R)異性体を含まない、(2S,3R) N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドまたはその製薬上許容可能な塩である。
α7 NNRサブタイプに対して選択的に作用し、かつ親和性である(Ki値が1nM以下)特定化合物の(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドは、認知(認知増強)および精神病(抗精神病作用)の動物モデルにおいて効果を明らかにする。
本発明の化合物は、これ以降、化合物Aとして表記している、(2S,3R)-N(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド、または化合物Aの製薬上許容可能な塩である。
i) 別々に得られた、他の3つのそれぞれの立体異性体;
ii) 4つの立体異性体すべての混合物(すなわち、ラセミ化合物);
iii) 文献で報告されている他のα7 NNRリガンド
とは異なる薬理学的性質を有することが分かった。
詳細な合成工程はスケールアップにより様々である。反応は、安全上の注意、試薬の費用、困難な後処理または精製、反応エネルギー学(熱力学または動力学)、および反応収率をはじめとする様々な理由のため、スケールアップするには能力的に難しいことが分かっている。
遊離塩基としての(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドは、ごく限られた水溶性の非晶質粉末である。遊離塩基は無機酸および有機酸の両方に反応し、医薬組成物の調製に有利な物理的性質および化学的性質(例えば、これらに限定されるものではないが、結晶化、水溶性および安定性など)を有する、特定の酸付加塩を作る。本発明の塩の化学量論は変わる場合がある。
(i) 遊離塩基または遊離塩基の溶液と混合するステップ、すなわち、好適な溶媒中の(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドを原液の酸と、または好適な溶媒中の酸の溶液と混合するステップと;
(iia) 得られた塩溶液を冷却し、必要に応じて析出させるステップと;あるいは、
(iib) 適切な貧溶媒を加え、析出させるステップと;あるいは、
(iic) 第1の溶媒を蒸発させ、新しい溶媒を加え、ステップ(iia)またはステップ(iib)のいずれかを繰り返すステップと;
(iii) 得られた塩を濾過し回収するステップ
とを含む。
本発明の医薬組成物は、本明細書に記載した塩を純粋な状態で、あるいは化合物が他の任意の製薬上適合性のある製品(これは不活性であってもよいし、生理的に活性であってもよい)と組み合わされた組成物の形態で含む。得られた医薬組成物は、ある症状または障害に罹患しやすい被験体の症状または障害を予防し、かつ/または当該症状または障害に罹患している被験体を治療するために用いることができる。本明細書に記載した医薬組成物は、本発明の化合物および/またはその製薬上許容可能な塩を含む。
本明細書で使用する場合、「アゴニスト」とは、その結合パートナー、典型的には受容体を刺激する物質である。刺激は特定のアッセイとの関連で定義されるか、当業者には明らかように、実質的に類似した状況下で特定の結合パートナーの「アゴニスト」または「アンタゴニスト」として認められている因子または物質との比較を行っている本明細書に記載の文献の考察から明らかな場合もある。刺激は、アゴニストまたは部分アゴニストと結合パートナーとの相互作用によって誘導され、かつアロステリック効果を含み得る、特定の効果または機能の増大に関して定義することができる。
本発明の化合物および医薬組成物を治療または予防に使用することができる障害、疾患および症状には、次のものがある:加齢性記憶障害(AAMI)、軽度認識障害(MCI)、加齢性認知力低下(ARCD)、初老期認知症、早発性アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー型認知症、アルツハイマー病、認識障害(認知障害なし)(CIND)、レヴィー小体認知症、HIV認知症、エイズ関連認知症、血管性認知症、ダウン症候群、頭部外傷、外傷性脳損傷(TBI)、ボクサー認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病およびプリオン病、卒中、乏血、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、失読症、統合失調症、分裂病様障害、分裂情動性障害、統合失調症における認知機能障害、記憶力(例えば、作業記憶、実行職能、注意、覚醒、情報処理および学習)などの統合失調症における認知障害、統合失調症に関連した認知症(軽度、中程度、重度)、統合失調症に関連した認知症(軽度、中程度、重度)、パーキンソン症候群(例えば、パーキンソン病)、脳炎後パーキンソン症候群、グアム・パーキンソン痴呆複合、前頭側頭痴呆パーキンソン病群(FTDP)、ピック病、ニーマン・ピック病、ハンチントン病、ハンチントン舞踏病(Huntington's chorea)、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、進行性核上性麻痺、進行性核上性不全麻痺、下肢静止不能症候群、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動ニューロン疾患(MND)、多系統萎縮症(MSA)、大脳皮質基底核変性症、ギラン・バレー症候群(GBS)、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー(CIDP)、てんかん、常染色体優性夜間前頭葉てんかん、躁病、不安症、うつ病、月経前情動不安、パニック障害、過食症、拒食症、ナルコレプシー、日中の過剰眠気、双極性障害、全般性不安障害、強迫性障害、激怒、反抗挑戦性障害、トゥーレット症状群、自閉症、薬物依存症およびアルコール依存症、タバコ中毒、肥満、悪液質、乾癬、狼瘡、急性胆管炎、アフタ性口内炎、潰瘍、喘息、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、術後腸閉塞、痙性異緊張症、下痢、便秘、嚢炎、膵臓炎、ウイルス性肺炎、関節炎、例えば、関節リウマチおよび変形性関節症、内毒素血症、敗血症、アテローム性動脈硬化、特発性肺線維症、急性疼痛、慢性疼痛、神経病、尿失禁、糖尿病および新生物。
神経系は、主として迷走神経を通じて、マクロファージ腫瘍壊死因子(TNF)の放出を抑制することにより先天的免疫反応の程度を調節することが知られている。この生理学的機序は、「コリン作用性抗炎症経路」として公知である(例えば、Tracey, "The inflammatory reflex," Nature 420: 853-9 (2002)(これは参照により本明細書に組み入れるものとする)を参照されたい)。過剰な炎症および腫瘍壊死因子の合成は、様々な疾患における罹患率の、また死亡率までもの原因となる。これらの疾患としては、内毒素血症、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、喘息、アテローム性動脈硬化、特発性肺線維症、および炎症性腸疾患などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
多くの細菌および/またはウイルス感染症(例えば脳膜炎、肝炎および腎炎)は、毒素の形成によって生じる副作用、ならびに細菌もしくはウイルスおよび/またはその毒素に対する身体の自然反応に関係している。上述のように、感染に対する身体の反応は、有意な量のTNFおよび/または他のサイトカインの生成が関与していることが多い。これらのサイトカインの過剰発現は、結果として、敗血症性ショック(細菌がセプシスである場合)、内毒素性ショック、尿路性敗血症および毒素性ショック症候群などの深刻な障害をもたらす場合がある。
本化合物は、急性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛および慢性疼痛をはじめとする、疼痛を治療および/または予防するために投与することができる。本明細書に記載の化合物の鎮痛活性は、米国公開特許出願第20010056084 A1 (Allgeierら)(これは参照に組み入れるものとする)に記載されているようにして行われる、持続性炎症性疼痛モデルおよび神経因性疼痛モデルで証明することができる。なお、前記モデルは、炎症性疼痛の完全フロイトアジュバントラットモデルにおける痛覚過敏、および神経因性疼痛のマウス坐骨神経一部結紮モデルにおける機械的痛覚過敏で証明される。
α7 NNRは、新血管新生に関連する。例えば、α7 NNRのアンタゴニスト(または一定の投与量での部分的アゴニスト)の投与によって新血管新生を抑制することで、望ましくない新血管新生または脈管形成を特徴とする症状を治療または予防することができる。こうした症状には、炎症性脈管形成および/または虚血誘発性脈管形成を特徴とする症状を挙げることができる。腫瘍増殖に伴う新血管新生も、α7 NNRのアンタゴニストまたは部分的アゴニストとして機能する、本明細書に記載のこれらの化合物を投与することにより抑制することができる。
CNS障害、炎症、新血管新生および疼痛の治療に加えて、本発明の化合物は、NNRが関与する特定の他の症状、疾患および障害を予防または治療するために使用することもできる。例としては、狼瘡などの自己免疫疾患、サイトカイン放出関連疾患、感染に続発する(例えば、AIDS、AIDS関連複合症および新形成の際に発症するような)悪液質、代謝性疾患、例えば、I型糖尿病、II型糖尿病、メタボリック症候群、肥満または高血糖、天疱瘡(pemphitis)、尿失禁、網膜疾患、感染症、筋無力症、イートン・ランバート症候群、高血圧症、骨粗鬆症、血管収縮、血管拡張、心律動異常、過食症、拒食症、ならびにPCT公開公報WO 98/25619に記載されている適応症(かかる疾患に関して参照により本明細書に組み入れるものとする)などが挙げられる。本発明の化合物を投与して、痙攣(例えば、癲癇の症状に基づくもの)を治療することも可能であり、また、梅毒およびクロイツフェルト・ヤコブ病などの症状を治療することもできる。
本化合物は、特に、適切な標識を含むように修飾されている場合、プローブなどの診断用組成物に使用することができる。これらのプローブを使用して、例えば、特異的受容体、特にα7受容体サブタイプの相対数および/または機能を判定することができる。この目的において、本発明の化合物は、最も好ましくは、11C、18F、76Br、123Iまたは125Iなどの放射性同位体成分で標識する。
本発明の化合物は、NNRサブタイプ(特にα7受容体サブタイプ)に結合する化合物に関する結合アッセイでリファレンスリガンドとして使用することができる。この目的においては、本発明の化合物は、放射性アイソトープ成分(例えば、3Hまたは14C)で標識化するのが好ましい。
以下の合成実施例は本発明を説明するために提供するものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。これらの実施例において、すべての部およびパーセントは、特に断わりのない限り、重量によるものである。溶液はすべて、特に断りのない限り水性である。
2-((3-ピリジニル)メチレン)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン
水酸化カリウム(56g、0.54mol)をメタノール(420mL)に溶解した。塩酸3-キヌクリジノン(75g、0.49mol)を加え、この混合物を30分間、周囲温度で撹拌した。3-ピリジンカルボキシアルデヒド(58g、0.54mol)を加え、この混合物を16時間、周囲温度で撹拌した。この反応混合物は、この間に黄色になり、同時に固体がフラスコの壁面にこびりついた。固体をフラスコ壁からこすり落とし、これらのかたまりを粉砕した。急速撹拌しながら、水(390mL)を加えた。固体が溶解した後、この混合物を4℃で一晩冷却した。結晶を濾過により回収し、水で洗浄し、風乾し、80gの黄色の固体を得た。濾液をこの以前の量の〜10%に濃縮し、4℃で一晩冷却して、第2の収量(8g)を得た。両方の収量は、次の変換にあたり充分に純粋であった(88g、収率82%)。
2-((3-ピリジニル)メチレン)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン(20g、93mmol)をメタノール(200mL)に懸濁させ、46mLの6N 塩酸で処理した。炭素担持10%パラジウム(1.6g)を加え、この混合物を25psiの水素下で16時間振盪した。混合物を珪藻土に通して濾過し、ロータリーエバポレーションにより濾液から溶媒を除去した。これにより、粗製の塩酸2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンが白色のゴム状物(20g)として得られた。これを2Mの水酸化ナトリウム(50mL)およびクロロホルム(50mL)で順次処理し、1時間撹拌した。クロロホルム層を分離し、水相を、2Mの水酸化ナトリウム(〜約5mL、このpHを10に上げるために充分な量)と、飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)とで処理した。この水性混合物をクロロホルム(3×10mL)で抽出し、合わせたクロロホルム抽出物を乾燥させ(無水硫酸マグネシウム)、ロータリーエバポレーションにより濃縮した。残留物(18g)を温エーテル(320mL)に溶解し、4℃に冷却した。白色固体を濾過し、少量の冷エーテルで洗浄し、風乾した。濾液をこの以前の量の〜10%に濃縮し、4℃に冷却して、第2の収量を得た。合わせた収量16g(79%)が得られた。
窒素下で、無水メタノール(20mL)中の2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン(3.00g、13.9mmol)の撹拌溶液に、エーテルに溶解した塩化亜鉛の1M溶液(2.78mL、2.78mmol)を加えた。周囲温度で30分間撹拌した後、この混合物を固体ギ酸アンモニウム(10.4g、167mmol)で処理した。さらに1時間、周囲温度で撹拌した後、固体シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.75g、27.8mmol)を少量ずつ加えた。次に、この反応物を周囲温度で一晩撹拌し、水(〜5mL)を添加して反応を停止させた。この反応停止反応物を5Mの水酸化ナトリウム(10mL)とクロロホルム(20mL)で分配した。水層をクロロホルム(20mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。これにより、2.97gの黄色のゴム状物が残った。GCMS分析によると、この生成物は、微量の対応するアルコールを一緒に含む、シスアミンとトランスアミンの1:9混合物であることがわかった(全質量回収率98%)。
ジ-p-トルオイル-D-酒石酸(5.33g、13.8mmol)を、メタノール(20mL)中の粗製3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン(6.00g、27.6mmol、1:9のシス/トランス)の撹拌溶液に添加した。完全に溶解した後、この透明な溶液をロータリーエバポレーションにより固体の塊になるまで濃縮した。この固体を最少量の沸騰メタノール(〜5mL)に溶解した。この溶液を、最初は周囲温度に(1時間)、次に〜4時間にわたって5℃に、最後に一晩で-5℃に、ゆっくりと冷却した。沈殿した塩を吸引濾過により回収し、5mLのメタノールから再結晶させた。残った1.4gの白色固体を風乾し、これをクロロホルム(5mL)と2Mの水酸化ナトリウム(5mL)とで分配した。クロロホルム層と、水層のクロロホルム抽出物5mLを合わせ、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濃縮して、無色の油状物(0.434g)を得た。この遊離塩基のエナンチオマー純度は、一部をこのN-(tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリンアミドに転化させることにより決定し、次いで、LCMSを用いてこれをジアステレオマー純度について分析した(98%)。
ジフェニルクロロホスフェート(0.35mL、0.46g、1.7mmol)を、無水ジクロロメタン(5mL)中のベンゾフラン-2-カルボン酸(0.28g、1.7mmol)およびトリエチルアミン(0.24mL、0.17g、1.7mmol)の溶液に滴下添加した。周囲温度で30分間撹拌した後、無水ジクロロメタン(5mL)中の(2S,3R)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.337g、1.55mmol)(ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩から誘導体化したもの)およびトリエチルアミン(0.24mL、0.17g、1.7mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を一晩、周囲温度で撹拌し、次いで、10%水酸化ナトリウム(1mL)で処理した。この二相混合物を分離させ、有機層をGenevac遠心エバポレーターで濃縮した。残留物をメタノール(6mL)に溶解し、0.05%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル/水の勾配を溶離剤として使用するC18シリカゲルカラムでのHPLCにより精製した。選択画分を濃縮し、得られた残留物をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分配し、クロロホルムを蒸発させると、0.310g(収率42%)の白色粉末(GCMSによると純度95%)が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (dt, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 3.95 (t, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.95 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.72 (m, 3H), 1.52 (m, 1H)。
ジフェニルクロロホスフェート(96μL、124mg、0.46mmol)を、無水ジクロロメタン(1mL)中のベンゾフラン-2-カルボン酸(75mg、0.46mmol)およびトリエチルアミン(64μL、46mg、0.46mmol)の溶液に滴下添加した。周囲温度で45分間攪拌した後、無水ジクロロメタン(1mL)中の(2R,3S)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.10g、0.46mmol)(ジ-p-トルオイル-L-酒石酸塩から誘導体化したもの)およびトリエチルアミン(64μL、46mg、0.46mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を一晩、周囲温度で撹拌し、次いで、10%水酸化ナトリウム(1mL)で処理した。この二相混合物を分離させ、有機層および水層のクロロホルム抽出物(2mL)をロータリーエバポレーションにより濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、0.05%トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル/水の勾配を溶離剤として使用するC18シリカゲルカラムでのHPLCにより精製した。選択画分の濃縮し、得られた残留物をクロロホルムと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で分配し、クロロホルムを蒸発させると、82.5mg(収率50%)の白色粉末が得られた。NMRスペクトルは、2S,3R異性体について得たものと同一であった。この物質(トランスエナンチオマーB)の直接前駆体は2S,3R化合物(トランスエナンチオマーA)の直接前駆体に鏡像異性であるので、トランスエナンチオマーBの絶対立体配置は2R,3Sであると推定される。
2-((3-ピリジニル)メチレン)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン
塩酸3-キヌクリジノン(8.25kg、51.0mol)およびメタノール(49.5L)を、窒素雰囲気下で、メカニカルスターラー、温度プローブおよびコンデンサーを装備した100Lガラス製反応フラスコに加えた。水酸化カリウム(5.55kg、99.0mol)を約30分にわたって粉末ロートを通して加えたところ、反応温度が50℃〜56℃に上昇した。約2時間かけて、3-ピリジンカルボキシアルデヒド(4.80kg、44.9mol)をこの反応混合物に加えた。得られた混合物を最低12時間、20℃±5℃で撹拌し、同時にこの反応を薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニターした。反応完了後、反応混合物を焼結ガラスロートを通して濾過し、濾過ケーキをメタノール(74.2L)で洗浄した。濾液を濃縮し、反応フラスコに移し、水(66.0L)を加えた。この懸濁液を最低30分間撹拌し、濾過し、洗浄液のpHが7〜9になるまで濾過ケーキを水(90.0L)で洗浄した。固体を最低12時間、50℃±5℃で真空下にて乾燥させたところ、2-((3-ピリジニル)メチレン)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オンが8.58kg(89.3%)得られた。
2-((3-ピリジニル)メチレン)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン(5.40kg、25.2mol)およびメタノール(40.5L)を、不活性雰囲気下で、メカニカルスターラー、温度プローブ、低圧ガス流量調節器系および圧力計を装備した72Lの反応槽に加えた。ヘッドスペースに窒素を充填し、混合物を撹拌して、透明な黄色の溶液を得た。このフラスコに、炭素担持10%パラジウム(50% wet)(270g)を加えた。真空ポンプを使用してリアクターの雰囲気を減圧排気し、ヘッドスペースを水素で水圧10〜20インチまで置き換えた。この排気と水素による気圧調節をさらに2回繰り返し、3回目の気圧調節後に、リアクターを水圧20インチの水素ガス圧力にした。反応混合物を最低12時間、20℃±5℃で撹拌し、その反応をTLCによりモニターした。反応完了後、懸濁液を焼結ガラスロート上のCelite(登録商標)545(1.9kg)ベッドを通して濾過し、濾過ケーキをメタノール(10.1L)で洗浄した。濾液を濃縮して半固体を得た。これを窒素雰囲気下で、メカニカルスターラー、コンデンサーおよび温度プローブを取り付けた200Lの反応フラスコに移した。この半固体をエタノール(57.2L)に溶解させ、ジ-p-トルオイル-D-酒石酸(DTTA)(9.74kg、25.2mol)を加えた。撹拌反応混合物を最低1時間、さらに最低12時間、加熱還流し、さらに反応物を15℃〜30℃に冷却した。懸濁液を卓上用フィルターを用いて濾過し、濾過ケーキをエタノール(11.4L)で洗浄した。生成物を周囲温度で真空下にて乾燥させ、(2S)-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩を11.6kg(収率76.2%、純度については59.5%)得た。
水(46.25L)および重炭酸ナトリウム(4.35kg、51.8mol)を200Lのフラスコに加えた。完全に溶解した後、ジクロロメタン(69.4L)を加えた。(2S)-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩(11.56kg、19.19mol)を加え、反応混合物を2分〜10分撹拌した。最低2分で層が分離された(層の分配時に必要ならば、追加の水(20L)を加えた)。有機相を取り出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ジクロロメタン(34.7L)を残りの水相に加え、その懸濁液を2分〜10分撹拌した。これらの層を2分〜10分で分離させた。再度、有機相を取り出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ジクロロメタン(34.7L)による水相の抽出を上述のように再度繰り返した。それぞれの抽出試料をキラルHPLC分析に用いた。硫酸ナトリウムを濾過により除去し、濾液を濃縮し、固体として(2S)-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-オン(4.0kg)を得た。
(2S,3R)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン ジ-p-トルオイル-D-酒石酸塩(3.64kg、5.96mol)および10%塩化ナトリウム水溶液(14.4L、46.4mol)を、不活性雰囲気下で、メカニカルスターラーを備えた72Lのガラス反応フラスコに加えた。この撹拌混合物に、混合物のpHをpH 14に調整するため、5Mの水酸化ナトリウム(5.09L)を加えた。次いで、混合物を最低10分間撹拌した。水溶液をクロロホルム(4×12.0L)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム(1.72kg)で乾燥させた。合わせた有機層を濾過し、濾液を濃縮し、油状物として(2S,3R)-3-アミノ-2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン(1.27kg)を得た。
(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(1.62kg、4.48mol)およびジクロロメタン(8.60kg)をカーボイへ加えた。溶液中の物質の重量/重量パーセントはHPLC分析により測定した。溶液を油状にまで濃縮し、アセトン(4L)を加え、その混合物を油状固体にまで濃縮した。さらにアセトン(12L)をロータリーエバポレーション球中の油状固体に加え、得られたスラリーを、不活性雰囲気下で、メカニカルスターラー、コンデンサー、温度プローブおよびコンデンサーを備えた50Lのガラス反応フラスコに移した。反応混合物を50℃±5℃に加熱した。水(80.7g)を溶液に加え、それを最低10分間撹拌した。p-トルエンスルホン酸(853g、4.44mol)を約15分間かけて反応混合物に少量ずつ加えた。反応混合物を加熱還流し、最低30分間その温度で維持し、溶液を得た。その反応物を約2時間、40℃±5℃に冷却した。酢酸イソプロピル(14.1L)を約1.5時間かけて加えた。反応混合物を最低10時間かけて周囲温度までゆっくりと冷却した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸イソプロピル(3.5L)で洗浄した。分離された生成物を2時間〜9時間、105℃±5℃で真空乾燥し、2.19kg(収率88.5%)の(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド p-トルエンスルホネート(mp 226-228℃)を得た。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 8.29 (s, 1H), 7.78 (m, J = 5.1, 1H), 7.63 (d, J = 7.9, 1H), 7.54 (d, J = 7.8, 1H), 7.49 (d, J = 8.1, 2H), 7.37 (m, J = 8.3, 1H), 7.33 (m, J = 8.3, 6.9, 1.0, 1H), 7.18 (m, J = 7.8, 6.9, 1.0, 1H), 7.14 (d, J = 8.1, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 7.9, 5.1, 1H), 4.05 (m, J = 7.7, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 13.2, 4.7, 1H), 3.02 (dd, J = 13.2, 11.5, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.79 (m, 1H)。13C NMR (126 MHz, D2O) δ 157.2, 154.1, 150.1, 148.2, 146.4, 145.2, 138.0, 137.0, 130.9, 128.2 (2), 126.9, 126.8, 125.5 (2), 123.7, 123.3, 122.7, 111.7, 100.7, 61.3, 50.2, 48.0, 40.9, 33.1, 26.9, 21.5, 20.8, 17.0。
円底フラスコに、(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(8.18g、22.6mmol)および2-プロパノール(180mL)を加えた。混合物を撹拌し、固体がすべて溶解するまで65〜70℃で加熱した。この溶液を65〜70℃で激しく撹拌し、リン酸(1.65mL、24.3mmol)をピペットで滴下添加した。直ちに、白色の粒状固体が生じた。この混合物を30分間65〜70℃で撹拌し、周囲温度(23℃)まで冷却し、さらに24時間撹拌した。白色固体を吸引濾過によって回収し、濾過ケーキを2-プロパノール(20mL)で洗浄し、固体を少なくとも1時間風乾した。固体を75℃で一晩(16時間)真空オーブンでさらに乾燥させ、10.7gの生成物(>量的収率)を得た。mp 265〜273℃、分解あり、〜180℃で結晶性変化あり。1H-NMR (DMSO-d6)により、2-プロパノール(濃い溶媒和物)の存在が示されたが、これで量的収率よりも多いことを説明することができる。キラルLC分析では、純度が97.1%(270nm)であった。
マレイン酸(0.067g、0.630mmol)を、酢酸イソプロピル(2mL)に溶解した(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(0.203g、0.560mmol)の加熱スラリーに加えたところ、ゴム状の残留物と共に、微細な白色固形物が沈殿した。追加の酢酸イソプロピル(3mL)およびマレイン酸(0.006g)を加え、混合物を加熱還流した。イソプロパノール(5mL)を還流で加えた。得られた白色固体の混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、固体を酢酸イソプロピル(2mL)で洗浄した。生成物を60℃で18時間真空乾燥し、0.228gのオフホワイト色のフレーク状固体(収率84.7%)を得た(mp 180-182℃)。1H NMR (DMSO-d6)は、一塩の化学量論比を示した。C22H23N3O2・C4H4O4に関する計算値:C, 65.40; H, 5.70; N, 8.80;実測値:C, 65.35, 65.29; H, 5.86, 5.68; N, 8.69, 8.78。
一塩酸塩:濃塩酸(12Mの1.93mL、23.2mmol)を冷却THF 8.5mLに滴下添加することにより、塩酸/THF溶液を調製した。この溶液を周囲温度まで加温した。丸底フラスコに、(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(8.49g、23.5mmol)およびアセトン(85mL)を加えた。混合物を撹拌し、完全な溶液が得られるまで、45〜50℃で加熱した。上記のように調製した塩酸/THF溶液を5分間かけて滴下添加し、転移にTHF(1.5mL)をさらに用いた。粒状の白色固体がこの酸溶液の添加中に生じ始めた。その混合物を周囲温度まで冷却し、一晩(16時間)撹拌した。固体を吸引濾過によって回収し、濾過ケーキをアセトン(10mL)で洗浄し、固体を30分間吸引により風乾した。固体を2時間、75℃の真空オーブン中でさらに乾燥させ、8.79gの微細な白色結晶(収率94%)を得た(mp 255〜262℃)。キラルLC分析では、純度が98.8%(270nm)であった。1H-NMR (DMSO-d6)からは残留溶媒は示されず、また一化学量論比が確認された。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.7 (broad s, 1H -4級アンモニウム)、8.80 (broad s, 1H -アミドH)、8.54 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.05-3.55 (m, 6H), 2.00-2.10 (m, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.70 (m, 1H)。この塩のX線結晶解析からは、立体化学の帰属と化学量論比が証明された(図10Aおよび10Bを参照)。
ガラクタル(粘液)酸(36.3mg、0.173mmol)を、熱エタノール(1mL)中の(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(125mg、0.346mmol)の溶液に加えた。水(8滴)を加えながら、混合物を還流した。次いで、熱混合物を綿栓を通して濾過し、続いてそれをエタノール(1mL)ですすいだ。冷却しても沈殿物は生じなかった。揮発性分をロータリーエバポレーションによって除去し、残留物(白色の泡状物)をイソプロパノール(廃棄されたもの)で摩砕し、残った固体を還流アセトン/水(7:1、4mL)に溶解させた。5℃まで徐々に冷却すると白色固体が生じ、これを濾過し、イソプロパノール(3×1mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより微細な白色のプレートが残った118mg(収率73%)。mp 134〜139℃。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.29 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.18 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 4.08 (s, 1H, ガラクタル酸), 3.98 (d, 1H), 3.77 (s, 1H, ガラクタル酸), 3.66 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.95-3.30 (m, 4H), 1.65-2.05 (m, 5H)。
酒石酸(25.6mg、0.173mmol)を、熱エタノール(1mL)中の(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(125mg、0.346mmol)の溶液に加えた。得られた溶液を周囲温度までゆっくり冷却した。固体の沈殿はなかったので、溶液を濃縮したところ、白色の泡状物が得られた。イソプロパノール中で結晶化させる試験はうまくいかなかった。泡状物をメタノールに溶解させ、別の半当量の酒石酸(25.6mg、0.173mmol)を加えた。混合物を濃縮し、白色の泡状物を得た。これはメタノールおよびイソプロパノールの混合物から結晶化しなかった。次いで、濃縮物質(固体およびゴム状液体の混合物)を酢酸エチル(1mL)中でスラリー化し、白色固体を得た。これを濾過(酢酸エチル洗浄)によって単離し、真空オーブン(40℃で18時間)で乾燥させ、141mgのモノ化学量論比の塩(収率79.7%)(NMR)を得た(mp 136〜140℃)。キラルLC分析では、純度は98.1%(270nm)であった。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.50 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.34 (s, 2H, tartaric acid), 4.26 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.15-3.55 (m, 4H), 1.90-2.30 (m, 5H)。
メタンスルホン酸(33.2mg、0.346mmol)を、熱エタノール(1mL)中の(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(125mg、0.346mmol)の溶液に加えた。冷却しても沈殿物は生じなかった。混合物を還流し、熱混合物を綿栓を通して濾過し、続いてこれをメタノール(1mL)ですすいだ。揮発性分をロータリーエバポレーションにより除去し、残留物(淡黄色の泡状物)を熱イソプロパノール(1mL)に溶解させた。再度、冷却したがた沈殿物は生じなかった。イソプロパノールを蒸発させ、残留物をアセトン(1mL)中でスラリー化した。濾過し真空オーブン乾燥(50℃で18時間)して、146mgの明るいベージュ色の固体(収率92.5%)を得た(mp 240〜243℃)。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.32 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.00-3.40 (m, 4H), 2.67 (s, 3H,メタンスルホン酸)、1.75-2.15 (m, 5H)。
D-マンデル酸(52.6mg、0.346mmol)を、熱エタノール(1mL)中の(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(125mg、0.346mmol)の溶液に加えた。酢酸エチル(4mL)で稀釈し、冷却したが沈殿物は生じなかった。揮発性物質をロータリーエバポレーションにより除去し、残留物(白色泡状物)を熱イソプロパノール(0.5mL)に溶解させた。5℃に冷却すると白色の結晶が得られ、これを吸引濾過により回収した。真空オーブンで乾燥し(45℃で18時間)、111mgの明るいベージュ色の固体(収率62.4%)を得た(mp 188.5〜193℃)。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.33 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.27 (m, 8H、マンデル酸)、7.12 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 4.85 (s, 1H, マンデル酸), 4.10 (d, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.00-3.40 (m, 4H), 1.75-2.15 (m, 5H)。
R-10-カンファースルホン酸(80.3mg、0.346mmol)を、熱エタノール(1mL)中の(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(125mg、0.346mmol)の溶液に加えた。冷却したがいかなる沈殿物も生じなかった。揮発性物質をロータリーエバポレーションによって除去し、残留物(白色泡状物)を熱イソプロパノール(0.5mL)に溶解させた。5℃まで冷却すると、少量の白色結晶と乳白色の懸濁液が得られた。スパチュラでフラスコ側面をこすり取ることで、最終的には混合物を厚い塊の微細白色結晶に変えた。別のイソプロパノール0.5mLを加え、結晶を吸引濾過により回収した。真空オーブン乾燥(70℃で5時間の後、110℃で2時間)し、193mgの白色固体(収率93.8%)を得た(mp 149.5〜156℃)。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.30 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (m, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.95-3.35 (m, 5H,カンファースルホン酸)、2.64 (d, 1H, カンファースルホン酸)、 2.22 (m, 2H), 1.70-2.10 (m, 8H,カンファースルホン酸)、1.45 (m, 1H,カンファースルホン酸)、1.25 (m, 1H, カンファースルホン酸)、 0.85 (s, 3H,カンファースルホン酸)、0.68 (s, 3H, カンファースルホン酸)。
S-10-カンファースルホン酸(80.3mg、0.346mmol)を熱エタノール(1mL)中の(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド(125mg、0.346mmol)の溶液に加えた。酢酸エチル(4mL)で稀釈し、冷却したがいかなる沈殿物も生じなかった。揮発性物質をロータリーエバポレーションによって除去し、残留物(白色泡状物)を熱イソプロパノール(1.5mL)に溶解させた。5℃まで冷却すると白色結晶が得られた。この混合物を〜0.5mLまで濃縮し、再度5℃まで冷却した。次いで、固体を吸引濾過により回収し、最初は45℃で18時間、次いで続いてそれより高い温度で(最終的には110℃で)真空乾燥し、残存のイソプロパノールを除去した。これにより、143mgの白色固体(収率69.7%)が得られた(mp 153.5〜157℃)。1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.29 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.99 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.95-3.35 (m, 5H, カンファースルホン酸)、2.67 (d, 1H, カンファースルホン酸)、2.23 (m, 2H), 1.70-2.10 (m, 8H, カンファースルホン酸)、1.46 (m, 1H, カンファースルホン酸)、1.25 (m, 1H, カンファースルホン酸)、0.84 (s, 3H, カンファースルホン酸)、0.64 (s, 3H,カンファースルホン酸)。
硫酸塩を酢酸イソプロピルおよび水の混合物から沈殿させた。MP 278℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (broad s, 1H, amide), 8.56 (dd, 1H), 8.24 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.10-3.60 (m, 5H), 2.05 (m, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.73 (m, 1H)。
α-ケトグルタル酸塩は酢酸イソプロピルから沈殿させた。MP 177℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H, amide), 8.50 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.00-3.45 (m, 5H), 2.81 (m, 2H, ケトグルタル酸)、2.41 (m, 2H, ケトグルタル酸)、1.96 (m, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.60 (m, 1H)。
馬尿酸塩はアセトンから沈殿させた(吸湿性が過剰のため融点は得られなかった)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H, アミド), 8.56 (d, 1H), 8.44 (s, 1H, 馬尿酸)、8.29 (m, 1H), 7.87 (m, 2H, 馬尿酸), 7.76 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.54 (m, 1H),7.49 (m, 4H, 馬尿酸), 7.34 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.00-3.50 (m, 5H), 2.80 (m, 2H, 馬尿酸), 1.79 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.30 (m, 1H)。
(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]ベンゾフラン-2-カルボキサミド p-トルエンスルホン酸(実施例2)の単離から得た上清の試料をロータリーエバポレーションにより濃縮し、10%水酸化ナトリウム水溶液でpH 10に調節し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を蒸発させ、0.5%のジ-n‐ブチルアミンを含有する無水アルコール(55mL)にその残留物(1.8g)を溶解させた。この溶液を、60:40:0.2のヘキサン/エタノール/ジ-n‐ブチルアミン(流速=30mL/分)で溶離する、25cm×2.1cmのChiralpak(登録商標) ADキラルHPLCカラムに0.25mLに分けて注入し、270nmでモニターした。〜7.5分で溶出した溶出物と〜13.5分で溶出した溶出物を単離し、溶媒を蒸発させたところ、それぞれ、0.48g(キラル純度98%)および0.47g(キラル純度99%)の無色の油状物が得られた。この2つのNMRスペクトルは同一であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.52 (m, 4H), 7.35 (t, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.55 (dt, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.90 (m, 5H), 2.09 (m, 1H), 1.88 (m, 4H)。
固体のp-クロロ安息香酸(46.8mg、0.299mmol)を、アセトン(10mL)中の実施例15で得たN-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル]ベンゾフラン-2-カルボキサミドの先に溶出した異性体(108mg、0.299mmol)の溶液に一度に加えた。この混合物を約30分間加熱還流し、周囲温度まで冷却した。沈殿物の形成はなかったため、この溶液をその以前の容量の約20%まで濃縮したところ(ホットプレート)、その時点で結晶を形成し始めた。混合物を冷却し、イソプロパノール(2mL)で希釈した。この混合物を周囲温度で溶媒をゆっくりと蒸発させることで濃縮し、得られた固体を回収して乾燥させた。これにより、145mgの淡黄色の結晶(収率94%)(mp 150〜152℃)が得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.93 (d, 2H, p-クロロ安息香酸)、7.67 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.36 (d, 2H, p-クロロ安息香酸), 7.30 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.16 (m,1H), 7.00 (d, 1H, アミド), 6.90(broad s、4級アンモニウム)、4.62 (m, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.95-3.25 (m, 5H), 2.16 (s, 1H), 1.70-2.10 (m, 4H)。
4つの立体異性体を互いに分離するためのキラルクロマトグラフィー法の実施は、非常に困難であることが分かった。最初の試験(ヘキサン/イソプロパノール/トリエチルアミン移動相を使用)では、オーバーラップピークが生じ、最適なピーク形状とはいえなかった。イソプロパノールからエタノールへ、またトリエチルアミンからジ-n‐ブチルアミンに変更すると、分割およびピーク形状が改善され、実行時間が短縮された。
分析カラム:Chiralpak(登録商標) AD (250×4.6mm、5μm)
移動相:60:40:0.2 ヘキサン/エタノール/ジ-n‐ブチルアミン
注入量:10μL
流速:毎分1.0mL
温度:20℃
検出:UV 270nm
総実行時間:〜25分間
溶出順(RT):2S,3R (5.3分);2R,3S (7.3分); 2R,3R (8.3分); 2S,3S (12.1分)。
本明細書に記載の様々な塩の試料に対して、XRPD分析を行った。塩酸塩(図13)およびトシル酸塩(図14)塩に関する回折パターンを提供する。
X線粉末回折パターンを2つの機器のいずれか、または両方から得た。一部のパターンは、CuKα放射(40kV, 40mA)、θ-θゴニオメーター、V20設定の発散スリットおよび検出スリット、グラファイト二次モノクロメーターおよびシンチレーションカウンターを使用する、Siemens D5000回折計で取得した。機器は、認定コランダム標準試料(NIST 1976)を使用して確認を行った。周囲条件下で走査する試料は、得られた粉末を使用して、平板験体として調製した。研磨された、ゼロバックグラウンド(510)シリコンウェーファーにカットされているくぼみに、約35mgの試料を丁寧に充填した。試料は、分析の間、それ自体を平面で回転させ、CuKα1(λ=1.5406Å)を使用し、一工程当たり4秒で、0.05°のステップで2°〜42°で走査した。
DSCデータは、50位置のオートサンプラーを備えたTA Instruments Q1000で収集した。機器は、認定インジウムを使用し、エネルギーおよび温度較正を行った。典型的には、0.5〜1.5mgのそれぞれの試料を、ピンホールアルミニウム平板中で、25℃から175〜200℃で10℃/分にて加熱した。30mL/分の窒素パージを試料上に維持した。
TGAデータは、16位置のオートサンプラーを備えたTA Instruments Q500 TGAで収集した。この機器は、認定アルメルを使用して温度較正を行った。一般的に、予め風袋計量した(pre-tared)白金るつぼおよびアルミニウムDSC皿に5〜10mgの各試料を充填し、周囲温度〜350℃まで10℃/分で加熱した。60mL/分の窒素パージを試料上に維持した。
画像キャプチャー用のデジタルカメラの付いたLeica LM/DM偏光顕微鏡で試料を調べた。少量の各試料をスライドガラス上に載せ、液浸油をマウントし、カバーガラスで覆い、個々の粒子ができるだけ隔たるようにした。試料を、適切な倍率で、またλ着色フィルタと連結された部分偏光で見た。
高温顕微鏡検査を、Mettler-Toledo MTFP82HTホットステージおよび画像キャプチャー用のデジタルカメラを組み合わせたLeica LM/DM偏光顕微鏡を使用して実施した。少量の各試料を、個々の粒子ができるだけ隔たるようにガラススライド上に置いた。試料は、一般には10℃/分で周囲温度から加熱しながら、適切な倍率で、またλ着色フィルタと連結された部分偏光で見た。
等温収着曲線を2つの機器のいずれかで、または両方で測定した。一部の実験は、VTI FlowSystem 4ソフトウェアにより調節される、VTI Corporation SGA-100水分収着分析器を使用して行った。試料温度は、Polyscience恒温槽を用いて25℃に維持した。湿度はドライ窒素流およびウェット窒素流を混合することにより調節した。%RHの関数としての重量変化を、+/-0.0001gの精度でCahn Digital Recording Balance D-200を使用してモニターした。
それぞれの試料の含水量を、Hydranal Coulomat AG試薬およびアルゴンパージを用いて、Mettler Toledo DL39 Coulometerで測定した。水の移入を避けるため、秤量した固体試料をスバシール(subaseal)に接続された白金TGA皿に入れた。およそ10mgの試料を滴定ごとに使用し、それぞれの分析を2通り行った。
水溶解度は、0.25mLの水に十分な化合物を懸濁させて、この化合物の親遊離形態の>10mg/mLの最大最終濃度を得ることによって測定した。懸濁液を25℃にて24時間平衡化し、次いでpHを測定した。その後、懸濁液はガラスファイバーC フィルターを通して96ウェルプレートに濾過した。次に、濾液を101倍に希釈した。定量は、HPLCを用いて、DMSOに約0.1mg/mLで溶かした標準溶液を参照して行った。様々な容量の標準品、希釈試料溶液および不希釈試料溶液を注入した。標準品の注入における最大ピークと同じ保持時間で確認されたピーク面積の積分により、溶解度を算出した。フィルタープレート中に十分な固体があった場合、XRPDを収集した。
純度分析は、ダイオードアレイ検出器を備えたAgilent HP1100システムで、Chemstation V9 ソフトウェアを用いて行った。下記の2つの方法のうち1つを用いた。
データは、IC Netソフトウェアv2.3を使用して、Metrohm 861 Advanced Compact ICで収集した。試料は、水に溶解した1000ppmのストックとして調製した。試料の溶解度が低かった場合、DMSOなどの共溶媒を使用した。試料は、試験前に、適切な溶媒で50ppmまたは100ppmまで希釈した。定量は、分析されるイオンの既知濃度の基準溶液と比較して行った。
各種NNRサブタイプに結合し、その機能をモジュレートするする化合物Aの能力とその立体異性体は、Mazurovらの米国特許第6,953,855号(これにより、これらの全内容は参考により組み入れるものとする)に記載のようにして測定した。化合物Aに関する受容体選択性プロファイリング(5HT3およびムスカリン受容体を含む)は、NovaScreen(登録商標) Biosciences Corporationにより処理した。
化合物Aは、〜1nMの平衡定数(Ki)値で、ラット脳海馬α7 NNRへの放射標識MLAの結合を競合的に阻害する。これは、化合物Aがα7 NNRサブタイプに対して非常に高い親和性を有していることを示唆している。化合物Aの立体異性体は、ラットα7 NNRで以下のKi値を有する:2R,3S (42nM) [以前は28nMと報告されている];2R,3R (1nM);2S,3S (25M) (図1Aを参照)。図1A2に示す通り、化合物A(2S,3Rエナンチオマー)は、オーバーラップポイントとして示されている、活性の弱いその3つの鏡像異性類似体とは異なり、α7サブタイプで活性を示す。化合物Aはα4β2 NNRには親和性がほとんどないため(Ki値>2μM)結合しない。
化合物A、(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドまたはその製薬上許容可能な塩は、2つの認知の挙動モデルにおいて有意な効果を示す。化合物Aは、腹腔内投与(腹腔内、図3)および経口投与(経口、図4)の後に、ラットにおける物体認識パラダイムで有効な活性を示し、また、経口投与(図4)後、広範な用量範囲にわたって活性を示した。同様の低用量(0.3および1mg/kg)で腹腔内投与した場合、化合物AはOR作業で障害が誘発されるMK-801とは逆の傾向を示し(図5)、0.3mg/kgで経口で投与した場合、化合物Aの認知作用は少なくとも18時間持続した(図6)。作動記憶を検査するラジアルアーム迷路(RAM)(図7)パラダイムでは、化合物Aは、エラー前の正確な選択の数を有意に増加させた。これらの結果からは、統合失調症に関連した認知障害および機能障害(作動記憶のものを含む)を治療する場合に、(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドが有効であると思われる。
Claims (26)
- (2S,3R) N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドまたはその製薬上許容可能な塩。
- 実質的に純粋な形態の(2S,3R) N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドまたはその製薬上許容可能な塩。
- (2S,3S)、(2R,3S)または(2R,3R)異性体を実質的に含まない、(2S,3R) N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドまたはそれらの製薬上許容可能な塩。
- 立体異性的に富んだ(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドまたはその製薬上許容可能な塩。
- 鏡像異性体過剰率またはジアステレオマー過剰率が90%以上、95%以上、98%以上、99%以上、または99.5%以上から選択される、請求項4に記載の立体異性的に富んだ(2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド。
- 酸が塩酸、硫酸、リン酸、マレイン酸、トルエンスルホン酸、ガラクタル(粘液)酸、D-マンデル酸、D-酒石酸、メタンスルホン酸、R-および-S-10-カンファースルホン酸、ケトグルタル酸または馬尿酸から選択される、(2S,3R) N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドの酸性塩。
- (2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドと酸との化学量論比が2:1、1:1または1:2である、請求項6に記載の酸性塩。
- 化学量論比が1:1である、請求項7に記載の酸性塩。
- (2S,3R)-(2-((3-ピリジニル)メチル)-3-アミノ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタン。
- 請求項1〜9に記載の化合物と1種または複数の製薬上許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1〜9に記載の化合物を投与することを含む、中枢神経系障害、炎症、疼痛または新血管新生を治療または予防する方法。
- 中枢神経系障害が正常な神経伝達物質の放出の変調を特徴とする、請求項11に記載の方法。
- 中枢神経系障害が軽度認識障害、加齢に伴う記憶障害、初老期認知症、早発性アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー型認知症、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、微小梗塞性認知症、エイズ関連認知症、HIV認知症、多発性脳梗塞、パーキンソン症候群、パーキンソン病、ピック病、進行性核上性麻痺、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、躁病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、不安症、うつ病、失読症、統合失調症、統合失調症の認知機能障害、うつ病、強迫性障害またはトゥーレット症状群から選択される、請求項11または12に記載の方法。
- 中枢神経系障害がアルツハイマー病、躁病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、不安症、失読症、統合失調症、統合失調症の認知機能障害、うつ病、強迫性障害またはトゥーレット症状群から選択される、請求項11〜13に記載の方法。
- 中枢神経系障害、炎症、疼痛または新血管新生を治療または予防するための薬剤の製造における請求項1〜9に記載の化合物の使用。
- 中枢神経系障害が正常な神経伝達物質の放出の変調を特徴とする、請求項15に記載の使用。
- 中枢神経系障害が軽度認識障害、加齢に伴う記憶障害、初老期認知症、早発性アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー型認知症、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、微小梗塞性認知症、エイズ関連認知症、HIV認知症、多発性脳梗塞、パーキンソン症候群、パーキンソン病、ピック病、進行性核上性麻痺、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、躁病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、不安症、うつ病、失読症、統合失調症、統合失調症の認知機能障害、うつ病、強迫性障害またはトゥーレット症状群から選択される、請求項15または16に記載の使用。
- 中枢神経系障害がアルツハイマー病、躁病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、不安症、失読症、統合失調症、統合失調症の認知機能障害、うつ病、強迫性障害またはトゥーレット症状群から選択される、請求項15〜17に記載の使用。
- 中枢神経系障害、炎症、疼痛または新血管新生の治療または予防に使用するための、請求項1〜9に記載の化合物。
- 中枢神経系障害が正常な神経伝達物質の放出の変調を特徴とする、請求項19に記載の使用。
- 中枢神経系障害が軽度認識障害、加齢に伴う記憶障害、初老期認知症、早発性アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー型認知症、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、微小梗塞性認知症、エイズ関連認知症、HIV認知症、多発性脳梗塞、パーキンソン症候群、パーキンソン病、ピック病、進行性核上性麻痺、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、躁病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、不安症、うつ病、失読症、統合失調症、統合失調症の認知機能障害、うつ病、強迫性障害またはトゥーレット症状群から選択される、請求項19または20に記載の使用。
- 中枢神経系障害がアルツハイマー病、躁病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、不安症、失読症、統合失調症、統合失調症の認知機能障害、うつ病、強迫性障害またはトゥーレット症状群から選択される、請求項19〜21に記載の使用。
- (2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-オンの連続する動的分割および立体選択性還元的アミノ化を含む、(2S,3R)- N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドまたはその製薬上許容可能な塩の製造方法。
- (2S,3R)-(2-((3-ピリジニル)メチル)-3-アミノ-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタンを含む、(2S,3R)- N-(2-((3-ピリジニル)メチル-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミドまたはその製薬上許容可能な塩の製造方法。
- (2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド塩酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物。
- (2S,3R)-N-(2-((3-ピリジニル)メチル)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)ベンゾフラン-2-カルボキサミド一塩酸塩またはその水和物もしくは溶媒和物。
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