TWI397534B - 大環內酯合成方法 - Google Patents
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Description
本專利主張美國臨時案專利申請案號60/834,067(申請於2006年7月28日)；和歐洲專利申請案號06118159.0(申請於2006年7月31日)之優先權。二個專利申請案之全文以引用方式納入本專利中。
本發明係有關一種製造大環內酯類之方法，且特別是有關一種製造任意經取代之20,23－二哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)和其衍生物之方法、以及使用該大環內酯類之治療方法、該大環內酯類製造藥物之用途、和製造特別可用以製造大環內酯類的中間物之方法。
長久以來已知大環內酯類有效治療人、家畜、家禽、和其他動物的感染性疾病。早期大環內酯類包括16－員大環內酯類如泰黴素A：
參見如美國專利號4,920,103(第5欄，第12－38行)。也參見，美國專利號4,820,695(第7欄，第1－32行)和EP 0103465B1(第5頁第3行)。經過多年，已以提高抗菌活性和選擇性為目標而發展各種泰黴素衍生物。
泰黴素衍生物包括如美國專利號6,514,946中所討論之化合物，其結構符合於式(I)：
在此：R1
和R3
各自為甲基，且R2
為氫；R1
和R3
各自為氫，且R2
為甲基；或R1
、R2
、和R3
各自為氫；及R4
和R6
各自為甲基，且R5
為氫；R4
和R6
各自為氫，且R5
為甲基；或R4
、R5
、和R6
各自為氫。
該等化合物包括如20,23－二哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)，其具有下列結構：
咸信這些化合物，且特別是20,23－二哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)，具有安全和有效治療如巴氏桿菌症、牛呼吸疾病、和豬呼吸疾病之藥物動力學和藥力學屬性。有關這些化合物治療家畜和家禽疾病之用途的討論包括在美國專利號6,514,946中。該討論以引用方式納入本專利中。
已有各種製造大環內酯類之方法被報導出來。
在EP 0103465B1中如Debono等人討論製造在其中所述種類範圍內之化合物的各種方法步驟。這些方法包括如下列還原作用：
在此，R、R1
、R2
、R3
、和R4
定義為各種取代基。R特別地定義為具有最多3個任意經取代之不飽和及飽和環的含氮環系統。Debono等人報告較佳還原劑為氰基硼氫化物，且氰基硼氫化鈉為"選擇之還原劑"。Debono等人也陳述此反應之溶劑正常地將為一種惰性極性溶劑，例如C1
－C4
醇。參見第6頁第7－14行。在相同專利家族之後期申請的專利中，Debono等人進一步討論各種醛化合物(包括泰黴素)與胺之還原胺化作用。氰基硼氫化鈉和硼氫化鈉被舉例為適當還原劑，和無水甲醇被舉例為適當溶劑。參見美國專利號4,820,695,第7欄第60－68行。
在美國專利號6,664,240中，Phan等人也討論一種還原胺化作用：
在此，RP 2
、R4、R7和R8被定義為各種取代基。R7和R8(特別地)各自定義為獨立的取代基，或，或者一起形成3－至7－員雜環。Phan等人討論用硼氫化物試劑在醇或乙腈溶劑中進行此反應。硼氫化鈉和氰基硼氫化鈉被列舉為實例硼氫化物試劑；及甲醇、乙醇、和異丙醇被列舉為實例醚溶劑。參見如第15欄第64行至第16欄第42行；和第22欄第41－49行。
在EP 0240264B1中，Tao等人也論一種還原胺化作用：
在此，R1
、R2
、R3
和R4
定義為各種取代基。R3
和R4
(特別地)各自定義為獨立的取代基，或，或者一起形成具有最多3個任意經取代之環的雜環系統。Tao等人報告此還原作用可使用甲酸作為還原劑達成。Tao等人進一步報告溶劑通常將為惰性極性有機溶劑。乙酸戊酯和乙腈被列舉為該類溶劑之例子。參見第4頁第57行至第5頁第10行。也參見，美國專利號4,921,947，第3欄第62行至第4欄第16行。
在EP 0103465B1中，Debono等人討論下列水解反應：
在此，R、R1
、R2
、和R4
定義為各種取代基。Debono等人報告此“水解可使用強礦酸水溶液如鹽酸或硫酸，或強有機酸例如對－甲苯磺酸產生”。參見第7頁第3－8行。在相同專利家族之後期申請的專利中，Debono等人進一步討論使用酸水解之"眾所周知的"步驟之泰黴素的C－20－修正之衍生物、大菌素(macrocin)、和DOMM的碳黴糖(mycarose)水解。參見美國專利號4,820,695，第8欄第35－43行。
鑑於大環內酯類在治療病理狀況之多血症上的重要性，持續需要製造大環內酯類之有成本效益、高產率的方法。下列揭示討論此需要。
本發明係有關製造大環內酯類，且特別是任意經取代之20,23－二哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)和其衍生物之方法。該等方法包括製造大環內酯類本身之方法，以及製造(特別是)可用作製造各種大環內酯類之中間物的化合物之方法。
簡略地，本發明部分係有關一種製造大環內酯和其鹽之方法。該大環內酯結構上符合於式(I)：
在此：至於R1
、R2
和R3
：R1
和R3
各自為甲基，且R2
為氫，R1
和R3
各自為氫，且R2
為甲基，或R1
、R2
、和R3
各自為氫；至於R4
、R5
、和R6
：R4
和R6
各自為甲基，且R5
為氫，R4
和R6
各自為氫，且R5
為甲基，或R4
、R5
、和R6
各自為氫。
在一些體系中，該方法包含使泰黴素(例如，泰黴素A或其鹽)、式(II)之哌啶基化合物、和甲酸在非極性溶劑存在下反應。在這些體系中，該式(II)之哌啶基化合物結構上符合於：
在一些體系中，該方法包含使一種20－哌啶基－泰黴素化合物與酸反應。在這些體系中，該20－哌啶基－泰黴素化合物結構上符合於式(III)：
在一些體系中，該方法包含使一種23－O－麥西諾基(mycinosyl)－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物與酸反應。在這些體系中，該23－O－麥西諾基(mycinosyl)－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物結構上符合於式(IV)：
在一些體系中，該方法包含用活化劑活化一種23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物以形成活化化合物，在這些體系中，該23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物結構上符合於式(V)：
該活化化合物(也稱為“23－L－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物”)結構上符合於式(VI)：
和L為離去基團。
在其他體系中，該方法包含使一種式(VI)之活化化合物與式(VII)之哌啶基化合物反應。在這些體系中，該式(VII)之哌啶基化合物結構上符合於：
在一些體系中，該方法包含上述製造式(I)之大環內酯或其鹽的體系之組合。
在一些體系中，該方法包含一或多種的上述製造式(I)之大環內酯或其鹽如非晶形、晶形、共－晶形，或溶劑合物形式之體系。
本發明部分也有關一種製造式(III)之20－哌啶基－泰黴素化合物或其鹽之方法。在這些體系中，該方法包含使泰黴素(例如，泰黴素A)、式(II)之哌啶基化合物、和甲酸在非極性溶劑存在下反應。
本發明部分也有關一種製造式(IV)之23－O－麥西諾基(mycinosyl)－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物或其鹽之方法。在這些體系中，該方法包含使該式(III)之20－哌啶基－泰黴素化合物與HBr反應。
本發明部分也有關一種製造式(V)之23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物或其鹽之方法。在這些體系中，該方法包含使該式(IV)之23－O－麥西諾基(mycinosyl)－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物與酸反應。
本發明部分也有關一種製造式(VI)之活化化合物或其鹽之方法。在這些體系中，該方法包含用活化劑活化一種式(V)之23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物。
本發明也有關使用根據本發明製備之式(I)化合物(和其醫藥上可接受的鹽)於治療病疾(例如巴氏桿菌症、豬呼吸疾病、或牛呼吸疾病)。更特定言之，本發明部分係有關一種方法，其包含根據一或多種上列方法製備式(I)之化合物(或其醫藥上可接受的鹽)，和將治療有效量之大環內酯或鹽投予至需要該治療之動物。本發明部分也有關使用根據本發明製備之式(I)化合物(或其醫藥上可接受的鹽)於製備藥物(特別是使用於上述治療之藥物)。
熟習該項技術者從閱讀本說明書將顯而易知申請人之發明的進一步觀點和利益。
此較佳體系之詳細說明只意欲使其他熟習該項技術者熟知申請人之發明、其原則、和其實際應用以便其他熟練該技藝者可以其很多形式適應和應用本發明，當其可最好地適合於特別用途需求時。此詳細說明和其特殊實例(當指示本發明的較佳體系時)只意欲用於說明之目的。因此，本發明不限制於本說明書中所述之較佳體系，且可被不同地修正。
可藉由本發明方法製備之化合物包括結構上符合於式(I)之化合物：
在此：R1
和R3
各自為甲基，且R2
為氫；R1
和R3
各自為氫，且R2
為甲基；或R1
、R2
、和R3
各自為氫；及R4
和R6
各自為甲基，且R5
為氫；R4
和R6
各自為氫，和R5
為甲基；或R4
、R5
、和R6
各自為氫。
在一些體系中，該式(I)之哌啶基的取代基為相同，也就是與相同在一些該等體系中，例如，哌啶基取代基皆為哌啶(也就是，R1
、R2
、R3
、R4
、R5
和R6
各自為氫)，致使化合物為20,23－二哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)：
該等化合物包括例如：
其他具有相同哌啶基取代基之化合物包括：
在一些體系中，式(I)之哌啶基取代基不相同，也就是：與不同具有不同哌啶基取代基之化合物包括：
本發明可用以從在該技藝中通常可得的物質合成大環內酯類。
B－1. 20－哌啶基－泰黴素化合物的製備在一些體系中，該大環內酯合成藉由或包括製備20－哌啶基－泰黴素化合物，且特別是結構上符合於式(III)之化合物開始：
在一些體系中，R1
和R3
各自為甲基，且R2
為氫；或R1
和R3
各自為氫，且R2
為甲基。在其他體系中，R1
、R2
、和R3
各自為氫，致使化合物結構上符合於：
該20－哌啶基－泰黴素化合物可經由使用包含甲酸(或"HCOOH")的還原劑之還原胺化反應而從泰黴素A和一種哌啶基化合物製備：
其中R1
、R2
、和R3
各自為氫，此反應如下：
泰黴素A、哌啶基化合物、和甲酸為商業上可得到的。
泰黴素A試劑可如為純的(或至少基本上純的)泰黴素A。或者，如下列B－7段所述，泰黴素A試劑可為混合物之部分，如包含泰黴素A以及一或多種泰黴素A衍生物，例如泰黴素B、泰黴素C、及/或泰黴素D之混合物。
泰黴素A可於其游離鹼之形式，或，或者於鹽之形式。泰黴素A衍生物同樣地可任意於一或多種鹽之形式。預期各種的鹽類可為適當的。在一些體系中，例如，該鹽包含磷酸鹽。在其他體系中，該鹽包含酒石酸鹽。在其他體系中，該鹽包含檸檬酸鹽或硫酸鹽。有關該等鹽類之進一步討論可發現於C段。
溶劑可包含一或多種溶劑。雖然在一些體系中溶劑可包含一或多種極性溶劑，但溶劑較佳改為包含一或多種非極性溶劑。“非極性溶劑”為一種不游離至足以導電且不會(或至少基本上不會)溶解極性化合物(例如，各種無機鹽類)但可溶解非極性化合物(例如，烴類和樹脂)之溶劑。一般而言，溶劑較佳為與該等反應混合物中之試劑、產物和任何其他成分為非反應性。該溶劑可包含如氯仿(或“CHCl3
”)；四氫呋喃(或“THF”)；二氯甲烷(或“CH2
Cl2
”或“DCM”或“亞甲基氯”)；四氯化碳(或“CCl4
”)；乙酸乙酯(或“CH3
COOC2
H5
”)；乙醚(或“CH3
CH2
OCH2
CH3
”)；環己烷(或“C6
H12
”)；或芳族烴溶劑，例如苯(或“C6
H6
”)、甲苯(或“C6
H5
CH3
”)、二甲苯(或“C6
H4
(CH3
)2
”或“二甲基苯”(包括1,3－二甲基苯(或“間－二甲苯”)、1,2－二甲基苯(或“鄰－二甲苯”)、或1,4－二甲基苯(或“對－二甲苯”))、乙苯、或其混合物(例如，間－二甲苯、鄰－二甲苯、對－二甲苯、及/或乙苯之混合物)。在一些體系中，溶劑包含二氯甲烷、氯仿、或乙酸乙酯。在其他體系中，溶劑包含二甲苯。在其他體系中，溶劑包含甲苯。在一些該等體系中，甲苯為特佳，因為其在典型的反應溫度下使用容易。
在一些體系中，溶劑包含溶劑之混合物。在一些該等體系中，例如，溶劑包含甲苯和DCM之混合物。在此，甲苯/DCM比例可為如從約1：1至約100：1，或從約5：1至約8：1(體積/體積)。在這些體系之一些中，比例為如約8：1(體積/體積)。在其他中，比例為如約5.3：1(體積/體積)。
為了實施胺化作用，泰黴素A試劑、哌啶基化合物、甲酸(或甲酸之來源)、和溶劑正常地被進料至反應器且混合。這些成分通常可以任何順序進料至反應器。
反應器可包含各種反應器類型。在一些體系中，例如，反應器為攪拌槽反應器。玻璃和玻璃襯反應器時常為較佳，雖然可使用任何當暴露於反應混合物時為安定的組成。例如，通常也可使用不銹鋼反應器。
典型地，可使用等莫耳量之泰黴素A試劑、哌啶基化合物、和甲酸。然而，正常地，使用過量之哌啶基化合物和甲酸，相對於該莫耳量的泰黴素A試劑。
在一些體系中，從1至約3當量(或從1.05至約3當量)之哌啶基化合物被進料至反應器，在一些該等體系中如從1.05至約1.2當量之哌啶基化合物被進料至反應器。在其他該等體系中，從約1.07至約1.5當量之哌啶基化合物被進料至反應器。在此如約1.3當量之哌啶基化合物可被進料至反應器。在一些體系中，哌啶基化合物以二或更多進料隨時間被進料至反應器，較佳後來的進料(等)小於第一次進料。在一些體系中，例如，哌啶基化合物以二批進料被進料至反應器，且第二批進料之量為第一批進料之約10%。申請人已發現此對於增加轉化會是有利的。
在一些體系中，使用從1至約10當量(或從1.05至約10當量，從約2至約5當量，或從約2.5至約4.5當量)之甲酸。在一些該等體系中，例如，使用約4.5當量之甲酸。在其他該等體系中，使用從約2.5至約4當量之甲酸。例如，在一些該等體系中，使用約3.0當量之甲酸。
典型地，溶劑的量足以如防止(或基本質防止)反應混合物中之試劑、產物、和其他成分黏住反應器、和促進試劑之均勻分佈。在一些體系中，溶劑的量為至少約1公升每公斤泰黴素A試劑(或，其中泰黴素A試劑為泰黴素A試劑和其衍生物之混合物的部分，每公斤之總泰黴素混合物)。溶劑之量通常為小於約40公升每公斤泰黴素A試劑(或泰黴素混合物)，在一些體系中，溶劑的量為從約2至約15公升(或從約5至約15公升，從約5至約12公升，從約5至約10公升，或從約8至約10公升)每公斤泰黴素A試劑(或泰黴素混合物)。為了說明，在一些該等體系中，溶劑包含甲苯或甲苯和DCM之混合物，且溶劑的量為從約8至約10公升每公斤泰黴素A試劑(或泰黴素混合物)。在此(例如)溶劑的量可為約8公升每公斤泰黴素A試劑(或泰黴素混合物)。
至少一部分之反應(或整個反應)典型地於大於約20℃，大於約25℃，或大於約60℃下進行。一般而言，至少一部分之反應(或整個反應)在不大於溶劑之沸點，且，更典型地，小於沸點的溫度下進行。當如溶劑為甲苯時，至少一部分之反應(或整個反應)典型地於小於約110℃下進行。進一步舉例，當溶劑為二甲苯時，至少一部分之反應(或整個反應)正常地在小於約165℃下進行。一般而言，至少一部分之反應(或整個反應)在從約60至約95℃，從約70至約85℃，從約70至約80℃，或從約75至約80℃下進行。在一些體系中，例如，至少一部分之反應(或整個反應)的反應溫度為約80℃。在其他體系中，例如，至少一部分之反應(或整個反應)的反應溫度為約76℃。雖然可使用小於上述範圍之溫度，但該等溫度傾向於同時發生較慢反應速率。且，雖然可使用大於上述範圍之溫度，但該等溫度傾向於同時發生較多之不良副產物的產生。
此反應可在廣泛範圍之壓力(包括常壓、小於常壓、和大於常壓)進行。然而，典型地較佳的是反應於約常壓下進行。在較佳體系中，此反應係在惰性氣氛(例如N2
)下進行。
反應時間視各種因素包括，例如，反應溫度、溶劑之特性、成分之相對量、和所要之轉化而定。在批次反應器中，反應時間通常為至少約1分鐘，典型地至少約5分鐘，和更典型地至少約1小時。反應時間通常為小於約24小時。在一些體系中，例如，反應時間為從約0.5至約12小時，或從約1至約4小時。在一些該等體系中，反應時間為約3.5小時。在其他該等體系中，反應時間為從約1至約3小時。在這些體系中，反應時間可為如約2小時。雖然可使用小於這些範圍之反應時間，但該等反應時間傾向於同時發生較小轉化。且，雖然可使用較大反應時間，但該等反應時間傾向於同時發生較大之雜質產生及設備和人力的無效率使用。
產物之純化或單離可使用如該技藝中已知的各種方法達成。或者產物可使用於下一步驟而沒有進一步純化或單。
B－2. 23－O－麥西諾基(mycinosyl)－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物的製備(麥肯羅諾氧基(mycarosyloxy)取代基之水解)在一些體系中，該大環內酯合成藉由或包括製備23－O－麥西諾基(mycinosyl)－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物，且特別是結構上符合式(IV)之化合物開始：
在一些體系中，R1
和R2
各自為甲基，且R2
為氫；或R1
和R3
各自為氫，且R2
為甲基。在其他體系中，R1
、R2
、和R3
各自為氫致使化合物結構上符合於：
該23－O－麥西諾基(mycinosyl)－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物可經由一種20－哌啶基－泰黴素化合物之酸水解製備：
當R1
、R2
、和R3
各自為氫時，此反應如下：
上述反應中所使用之20－哌啶基－泰黴素化合物可使用上述B－1段中所討論之方法製備、使用不同方法製備(例如，一種使用硼氫化物作為還原劑之方法)、或從商業代理商獲得。在一些較佳體系中，該20－哌啶基－泰黴素化合物係使用上述B－1段中所討論之方法製備。
該酸可為如強礦酸，例如氫氯酸(或“HCl”)、硝酸(或“HNO3
”)、氟硼酸(或“HBF4
”)、硫酸(或“H2
SO4
”)、磷酸(或“H3
PO4
”)、多元膦酸(或“PPA”)、或氫溴酸(或“HBr”)；或強有機酸，例如對－甲苯磺酸或三氟乙酸(“CF3
COOH”)。在一些體系中，該酸包含HCl。在其他體系中，該酸包含HBr。使用HBr傾向於同時發生在產物混合物中較小量之雜質，相對於使用如HCl獲得之產物。在一些體系中，使用酸類(特別是強酸與另一酸)之混合物。
一般而言，足夠的酸與該20－哌啶基－泰黴素化合物混合以水解(也就是，裂解)麥肯羅諾氧基(mycarosyloxy)取代基而形成羥基基團。典型地，酸之量將為至少約一當量，以20－哌啶基－泰黴素化合物之量為基準。一般而言，酸以濃縮組成物之形式加至反應混合物。濃度典型地不大於約50%(質量/體積)，不大於約48%(質量/體積)，從約1至約30%(質量/體積)，或從約1至約24%(質量/體積)。在一些體系中，例如，該酸為HBr，和加至反應混合物之酸溶液的濃度為約24%(質量/體積)。在一些體系中，該濃酸包含酸類(如HBr與另一酸)之混合物。
該等成分通常可以任何順序進料至反應器。反應器可包含各種反應器類型。在一些體系中，例如，反應器為攪拌槽反應器。玻璃和玻璃襯反應器時常為較佳，雖然可使用任何當暴露於酸性反應混合物時為安定的組成。
至少一部分之水解(或整個水解)正常地在大於混合物之凝固點、允許混合物被攪拌、和使混合物均勻的溫度下進行。至少約10℃(或大於約15℃，或大於約25℃)之溫度典型地為較佳。一般而言，反應溫度不大於溶劑(例如，水)之沸點，且典型地小於沸點。在一些體系中，至少一部分之反應(或整個反應)在不大於約100℃(或不大於約65℃)之溫度下進行。在一些其中酸為HCl或HBr的體系中，在至少一部分之反應(或整個反應)期間的反應溫度為從約20至約60℃。在一些該等體系中，在至少一部分之反應(或整個反應)期間的溫度不大於約40℃。在該等例子中，在至少一部分之反應(或整個反應)期間的溫度可為如從約20至約40℃，從約25至約40℃，或從約30至約40℃。在其他其中酸為HCl或HBr之體系中，在至少一部分之反應(或整個反應)期間的溫度為從約45至約60℃，或從約50至約56℃。為了說明，在該等體系中，在至少一部分之反應(或整個反應)期間的溫度可為如約56℃。雖然可使用大於這些範圍之溫度，但該等溫度傾向於同時發生較多之不良副產物的產生。且，雖然可使用小於這些範圍之溫度，但該等溫度傾向於同時發生較慢反應速率。然而，該速率可能仍然是適當的，此水解發生因其容易產生。
反應混合物在酸被進料至反應器期間可維持於稍小於所要之反應溫度的溫度下。在該等體系中，一旦酸已被進料至反應器，溫度傾向於增加。
此反應可在廣泛範圍之壓力(包括常壓、小於常壓、和大於常壓)進行。然而，典型地較佳的是反應在約常壓下進行。
反應時間視各種因素包括，例如，反應溫度、成分之相對量、和所要之轉化而定。在批次反應器中，反應時間可為小於一分鐘，基本上自發的，或自發的。然而，通常，反應時間為至少約1分鐘，更典型地至少約5分鐘，和仍更典型地至少約15分鐘。正常地，反應時間為小於約3小時。在一些體系中，例如，反應時間為從約0.25至約2小時，從約0.25至約1.5小時，或從約0.25至約1.1小時。雖然可使用較少的反應時間，但該等反應時間可同時發生較少轉化。且，雖然可使用較大反應時間，但該等反應時間傾向於同時發生較大之雜質產生及設備和人力的無效率使用。
產物之純化或單離可使用如該技藝中已知的各種方法達成。或者產物可使用於下一步驟而沒有進一步純化或單離。
B－3. 23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物的製備(麥西諾氧基(mycinosyloxy)取代基之水解)在一些體系中，該大環內酯合成藉由或包括製備一種23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物，且特別是結構上符合於式(V)之化合物開始：
在一些體系中，R1
和R3
各自為甲基，且R2
為氫；或R1
和R3
各自為氫，且R2
為甲基。在其他體系中，R1
、R2
、和R3
各自為氫：
該23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物可經由酸水解反應從一種23－O－麥西諾基(mycinosyl)－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物製備：
其中R1
、R2
、和R3
各自為氫，此反應如下：
上述反應中所使用之23－O－麥西諾基(mycinosyl)－20－哌啶－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物可使用上述B－2段中所討論之方法製備、使用不同方法製備、或從商業代理商獲得。在一些較佳體系中，該23－O－麥西諾基(mycinosyl)－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物係使用上述B－2段中所討論之方法製備。
酸可為如強礦酸，例如氫氯酸、硝酸、氟硼酸、硫酸、磷酸、多膦酸、或氫溴酸；或強有機酸，例如對－甲苯磺酸或三氟乙酸。在一些體系中，該酸包含HCl。在一些較佳體系中，該酸包含HBr。如同上述B－2段所討論之水解，較佳選擇源自於HBr傾向於在產物混合物中同時發生較小量之雜質，相對於如HCl。在一些體系中，使用酸類之混合物(特別是強酸與另一之混合物)。
在其中麥西諾氧基(mycinosyloxy)水解在上述B－2段所討論之麥肯羅諾氧基(mycarosyloxy)的酸水解之後發生的體系中，麥西諾氧基(mycinosyloxy)和麥肯羅諾氧基(mycarosyloxy)水解反應中所使用之酸類可為不同，雖然酸類相同通常為更佳。在一些體系中，例如，HCl被使用於二反應中。在其他體系中，HBr被使用於二反應中。
一般而言，足夠的酸與該23－O－麥西諾基(mycinosyl)－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物混合以水解麥西諾氧基(mycinosyloxy)取代基而形成羥基基團。典型地，酸之量將大於約一當量，以23－O－麥西諾基(mycinosyl)－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物之莫耳量為基準。一般而言，將酸以濃組成物的形式加至反應混合物。濃度典型地為不大於約50%(質量/體積)，不大於約48%(質量/體積)，從約1至約30%(質量/體積)，或從約1至約24%(質量/體積)。在一些體系中，例如，該酸為HBr，和加至反應混合物的該酸溶液之濃度為約24%(質量/體積)。在一些體系中，該濃酸包含酸(如HBr與另一酸)之混合物。
該等成分通常可以任何順序進料至反應器。反應器可包含各種反應器類型。在一些體系中，例如，反應器為攪拌槽反應器。玻璃和玻璃襯反應器時常為較佳，雖然可使用任何當暴露於酸性反應混合物時為安定的組成。
混合物正常地維持在大於混合物之凝固點、允許攪拌混合物和使混合物均勻的溫度下。在至少一部分之反應(或整個反應)期間的溫度較佳為不大於溶劑(例如，水)之沸點，和典型地小於沸點，一般而言，至少一部分之反應(或整個反應)在至少約10℃，大於約25℃、或至少約48℃之溫度下進行。在至少一部分之反應(或整個反應)期間的溫度典型地為不大於約100℃，或不大於約65℃。在一些體系中，例如，在至少一部分之反應(或整個反應)期間的溫度為從約10至約100℃。在一些體系中當酸為HCl或HBr時，在至少一部分之反應(或整個反應)期間的溫度較佳為從約48至約60℃。在一些該等體系中，例如，在至少一部分之反應(或整個反應)期間的溫度為從約55至約60℃。在其他該等體系中，在至少一部分之反應(或整個反應)期間的溫度為從約51至約57℃(例如，約54℃)。在其他該等體系中，在至少一部分之反應(或整個反應)期間的溫度為從約50至約56℃。雖然可使用小於這些範圍之溫度，但該等溫度傾向於同時發生較慢反應速率。且，雖然可使用大於這些範圍之溫度，但該等溫度傾向於同時發生較多之不良副產物的產生。
如同上述B－2段所討論之麥肯羅諾氧基(mycarosyloxy)水解的情況一樣，麥西諾氧基(mycinosyloxy)水解反應混合物在至少一部分之酸(或所有的酸)被進料至反應器期間可維持於稍小於所要反應溫度之溫度下。
此反應可為可在廣泛範圍之壓力(包括常壓、小於常壓、和大於常壓)進行。然而，典型地較佳的是反應於約常壓下進行。
反應時間視各種因素包括，例如，反應溫度、成分之相對量、和所要之轉化而定。在批次反應器中，反應時間通常為至少約1分鐘，和更典型地至少約15分鐘。典型地，反應時間為小於約7小時。在一些體系中，例如，反應時間為從約0.5至約7小時。在一些該等體系中，例如，反應時間為從約1至約5小時，或從約3至約5小時。雖然可使用小於這些範圍之反應時間，但該等反應時間傾向於同時發生較少轉化。且，雖然可使用較大反應時間，但該等反應時間傾向於同時發生較大之雜質產生及設備和人力的無效率使用。
當麥西諾氧基(mycinosyloxy)水解在上述B－2段所討論之麥肯羅諾氧基(mycarosyloxy)水解之後發生時，二反應(也就是，在上述B－2段和B－3段中所述者)可以二個不連續的步驟或以單一反應進行。當反應以單一反應進行時，反應混合物可維持於下相同溫度或隨時間改變(典型地增加)。如果反應混合物維持於相同溫度下，則混合物正常地維持於至少約10℃之溫度下，典型地大於約25℃，更典型地至少約30℃，和仍更典型地至少約45℃。在一些體系中，溫度維持於從約10至約100℃下。在一些該等體系中，例如，溫度為從約48至約70℃。在其他該等體系中，例如，溫度為從約50至約56℃。在其他該等體系中，例如，溫度為從約55至約60℃。仍在其他該等體系中，溫度為從約65至約70℃。如果混合物之溫度隨時間增加，則混合物之溫度在水解之開始時正常地為至少約15℃，或至少約25℃。當反應從麥肯羅諾氧基(mycarosyloxy)水解進展至麥西諾氧基(mycinosyloxy)水解，溫度較佳增加至至少約30℃，至少約45℃，或從約48至約70℃。在一些該等體系中，增加之溫度為從約50至約56℃。在其他該等體系中，增加之溫度為從約55至約60℃。仍在其他該等體系中，增加之溫度為從約65至約70C。在一些體系中，反應混合物在酸被進料至反應器期間維持於稍小於所要之反應溫度的溫度下。在那些體系中，一旦酸已被進料至反應器，溫度傾向於增加。
當二水解反應合併時總反應時間視各種因素包括如反應溫度、成分之相對量、和所要之轉化而定。然而，通常，在批次反應器中合併之水解反應的反應時間為至少約4小時。在一些體系中，合併之反應時間為從約4至約6小時。在一些該等體系中，例如，合併之反應時間為約4小時。該類反應時間可為特別適當的，其中，例如，反應溫度為從約65至約70℃。在其他體系中，反應時間為約5小時。該類反應時間可為特別適當的，其中，例如，反應溫度為從約55至約60℃。
產物之純化或單離可使用如該技藝中已知的各種方法達成。或者產物可使用於下一步驟而沒有進一步純化或單離。
B－4.活化化合物的製備在一些體系中，該大環內酯合成藉由或包括製備活化化合物，且特別是結構上符合於式(VI)之化合物開始：
在一些體系中，R1
和R3
各自為甲基，且R2
為氫；或R1
和R3
各自為氫，且R2
為甲基。在其他體系中，R1
、R2
、和R3
各自為氫，致使化合物結構上符合於：
L為離去基團。一般而言，離去基團為在胺化反應(例如在下述B－5段中所討論之胺化反應)中可使用哌啶而以哌啶基基團代替(正常地經由親核換置)的基團。在一些體系中，例如，L為碘基(－I)、溴基(－Br)、烷基磺酸酯、和芳基磺酸酯。烷基磺酸酯和芳基磺酸酯任意經一或多個獨立選自由鹵基、烷基、和鹵烷基組成之群組的取代基取代。在一些該等體系中，例如，L為碘基、溴基、甲基磺酸酯(或“－OS(O)2
CH3
”或“甲烷磺酸酯”)、三氟甲基磺酸酯(或“－OS(O)2
CF3
”或“三氟甲基磺酸酯(triflate)”)、或4－甲基苯基磺酸酯(或“對－甲苯磺酸酯”或“甲苯磺酸酯(tosylate)”)。在一些體系中，L為碘基，且該活化化合物結構上符合於：
或，當R1
、R2
、和R3
各自為氫時，結構上符合於：
在一些體系中，L為甲烷磺酸酯，且該活化化合物結構上符合於：
或，當R1
、R2
、和R3
各自為氫時，結構上符合於：
在一些體系中，L為甲苯磺酸酯，且該活化化合物結構上符合於：
或，當R1
、R2
、和R3
各自為氫時，結構上符合於：
在一些體系中，L為三氟甲基磺酸酯，且該活化化合物結構上符合於：
或，當R1
、R2
、和R3
各自為氫時，結構上符合於：
該活化化合物可經由活化反應從一種23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物和活化劑(也就是，包含拉電子基團之化合物)製備：
其中R1
、R2
、和R3
各自為氫，此反應如下：
使用於上述反應之23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物可使用上述B－3段中所討論之方法製備、使用不同方法製備、或從商業代理商獲得。在一些較佳體系中，該23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物係使用上述B－3段中所討論之方法製備。
在一些體系中，L為碘基，且該活化劑係藉由混合I2
和三苯膦得：
典型地，此反應係在一或多種溶劑存在下劑進行。一般而言，溶劑與該等反應混合物中之試劑、產物、和任何其他成分為非反應性(雖然，如上所述，溶劑可如作為助鹼(helping base))。溶劑可為如一或多種之二氯甲烷(“DCM”)、丙酮、乙腈(“ACN”)、第三－丁基甲基醚(或“tBME”)、甲苯、和吡啶。在一些體系中，例如，溶劑包含四氫呋喃(“THF”)。在其他體系中，溶劑包含吡啶，其也可作為助鹼(helping base)。在其他體系中，溶劑包含二氯甲烷。在一些該等體系中，例如，溶劑包含二氯甲烷和甲苯二者。在一些體系中，二氯甲烷對甲苯之比率為如至少約1：1，從約3：1至約10：1，或從約3：1至約5：1。在一些體系中，至少一部分之溶劑包含來自在該23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物之製備及/或純化期間所使用之方法步驟的溶劑。
一般而言，溶劑的量為足以如防止(或基本質防止)反應混合物中之試劑、產物、和其他成分黏住反應器、溶解試劑(特別是該23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物)、和促進試劑之均勻分佈。溶劑之量典型地為至少約1公升每公斤之該23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物。溶劑之量典型地不大於約100公升每公斤之該23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物。在一些體系中，溶劑的量為從約5至約20公升(或從約5至約15公升，或從約10至約12公升)每公斤之23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物。為了說明，在一些體系中，溶劑的量為每公斤約10公升DCM。在其他體系中，溶劑的量為每公斤約12公升DCM。在其他體系中，溶劑為DCM和甲苯的混合物(約4：1體積/體積)，和溶劑的量為每公斤約10公升。
如上所示，此反應可在一種鹼(或"助鹼(helping base)")存在下進行。鹼可為單一鹼，或鹼類的組合物。此鹼可包含如三乙胺、吡啶、咪唑、碳酸鉀、及/或4－二甲胺基吡啶(或“DMAP”)。鹼的存在增加反應速率。在一些體系中，鹼包含吡啶。在一些該等體系中，例如，該活化劑包含I2
和三苯膦。在其他體系中，該鹼包含咪唑。在其他體系中，該鹼包含碳酸鉀和4－二甲胺基吡啶之組合物。在一些該等體系中，例如，該活化劑包含對－甲苯磺醯氯。在一些體系中，該助鹼(helping base)連接至固體載體(例如，樹脂)。
當使用鹼時，鹼的莫耳量典型地為至少等於23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物的莫耳量。在一些體系中，鹼的莫耳量為至少1.05當量。例如，在一些體系中，鹼的莫耳量為從約1.1至約10當量，從約1.1至約5當量，或從約1.1至約3當量。在一些該等體系中，鹼的莫耳量為從約1.1至約1.4當量(例如，約1.15或約1.3當量)。在其他該等體系中，鹼的莫耳量為約2.8當量。當使用鹼的組合物時，鹼的總莫耳量較佳落在上述範圍內。例如，當該活化劑之來源包含對－甲苯磺醯氯時，預計量之鹼的例子為約1.5當量之碳酸鉀和約1.0當量之4－二甲胺基吡啶，以該23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物之量為基準。
當活化劑之來源為I2
和三苯膦時，I2
、三苯膦、和鹼(如果存在)典型地首先在它們與該23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物合併之前在溶劑存在下合併以形成活化劑。活化劑在其中形成之反應器可為活化劑在其中與該23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物合併之相同反應器。或者，活化劑可在不同反應器中形成，和然後進料至該23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物進料至其中之反應器。I2
可以一或多種劑量加至三苯膦或反之亦然。在一些體系中，I2
以二或多部分(例如，5部分)加至三苯膦或反之亦然。該等部分可為相等或不同量，I2
和三苯膦之組合在溶劑存在下發生，其可如包含取代反應中所使用之溶劑(等)。如果鹼(例如，吡啶)存在，其典型地在加入I2
之前與三苯膦合併。混合物在I2
至三苯膦期間較佳維持於從約15至約35℃(或從約20至約30℃(例如)約25℃)，和然後在加入之後維持於從約15至約35℃之溫度(或從約20至約30℃(例如)約25℃)下經至少約一分鐘(例如，約2分鐘)，或經至少約5分鐘，從約5至約60分鐘，或從約30至約60分鐘(例如，約40分鐘)。然後，溫度較佳調整至大約等於開始取代反應之溫度。
為了進行取代反應，通常可使用等莫耳量之23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物和活化劑。然而，正常地，使用過量之活化劑，和典型地使用至少1.05當量，以23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物之莫耳量為基準。
在一些體系中當活化劑從I2
和三苯膦形成時，I2
和三苯膦之莫耳量各自為至少1.05當量，以23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物之莫耳量為基準。例如，在一些該等體系中，I2
和三苯膦之莫耳量各自為從1.05至約10當量，從1.05至約5當量，或從1.05至約3當量。雖然I2
和三苯膦之各莫耳量可為相同，但三苯膦之當量典型地超過I2
之當量。為了說明，I2
和三苯膦的適當莫耳量可分別地為約2.5和2.6當量，以23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物之莫耳量為基準。在其他體系中，I2
和三苯膦的適當莫耳量分別地為約1.9和2.0當量，以23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物之莫耳量為基準。在其他體系中，I2
的適當莫耳量為從1.05至約1.2當量，以23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物之莫耳量為基準；和三苯膦的適當莫耳量為從約1.09至約1.25當量，以23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物之莫耳量為基準。例如，I2
和三苯膦的適當莫耳量可分別地為約1.06和約1.13當量，以23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物之莫耳量為基準。較進一步舉例，I2
和三苯膦的適當莫耳量可選擇性地分別為約1.2和約1.25當量，以23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物之莫耳量為基準。
在一些體系中當活化劑為對－甲苯磺醯氯時，對－甲苯磺醯氯的莫耳量為從約1.1至約10當量，從約1.2至約5當量，或從約1.2至約3當量，以23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物之莫耳量為基準。對－甲苯磺醯氯之適當莫耳量可為如1.2當量。
取代反應可在廣泛範圍之壓力(包括常壓、小於常壓、和大於常壓)進行。然而，典型地較佳的是反應在約常壓下進行。
至少一部分之取代反應(或整個取代反應)的反應溫度典型地為大於溶劑之凝固點。一般而言，反應溫度在至少一部分之取代作用(或整個取代作用)期間不大於溶劑之沸點，且典型地為小於沸點。在一些體系中，例如，溶劑為二氯甲烷，和至少一部分之反應(或整個反應)在不大於約45℃之溫度下進行。在一些體系中，至少一部分之反應(或整個反應)在不大於約32℃，或不大於約25℃之溫度下進行。在一些該等體系中，例如，至少一部分之反應(或整個反應)在從約－10℃至約25℃下進行。例如，在一些體系中，至少一部分之反應(或整個反應)在從約零至約20℃，或從約12至約18℃(例如，約13℃)下進行。在其他體系中，至少一部分之反應(或整個反應)在從約－10℃至約45℃，或從約25至約45℃下進行。在其他體系中，至少一部分之反應(或整個反應)在從約－10至約0℃，或從約－6至約－5℃下進行。雖然可使用小於這些範圍之溫度，但該等溫度傾向於同時發生較慢反應速率。且，雖然可使用大於這些範圍之溫度，但該等溫度傾向於同時發生較多之不良副產物的產生。然而，一些活化劑(例如，甲苯磺醯氯)之來源的使用可允許使用較大溫度(例如，從約25至約45℃)。當活化劑為碘時。典型地較佳者為在不產生不可接受程度之起因於該23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物之二－碘化作用的雜質之溫度範圍內進行取代反應。
反應時間視各種因素包括如反應溫度、溶劑之特性、成分之相對量、和所要之轉化而定。在批次反應器中，總反應時間典型地為至少約1分鐘，和更典型地至少約45分鐘。一般而言，總反應時間為小於約24小時。在一些體系中，例如，總反應時間為小於約5小時。為了說明，在一些體系中，反應時間為從約45分鐘至約5小時，或從約1至約3小時。在一些該等體系中，例如，反應時間為從約2至約3小時，或從約2至約2.5小時(例如，約2或約2.2小時)。在其他體系中，反應時間為從約5至約10小時，從約6至約10小時，從約7至約10小時，或從約7至約8小時。雖然可使用小於這些範圍之反應時間，但該等反應時間傾向於同時發生較少轉化。且，雖然可使用較大反應時間，但該等反應時間傾向於同時發生較大之雜質產生及設備和人力的無效率使用。
由於取代反應之放熱性質，在一些體系中(特別是該等使用批次反應器者)，該23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物隨時間(或以多次分開劑量)而非一次全部與活化劑合併。在一些體系中，此發生經過至少一分鐘，至少5分鐘，從約5至約60分鐘，或從約30至約60分鐘(例如，約50分鐘)期間。為了說明，在一些體系中，取代反應在約25℃之最大溫度下進行，且活化劑之劑量，在從約0.5至約1小時期間發生接著額外約1小時之反應時間。在其他體系中，取代反應在約－5℃之最大溫度下進行，且活化劑之劑量在從約0.7至約1小時期間發生，接著額外約7小時之反應時間。
在一些體系中，使取代反應停止反應以鈍化任何殘餘碘，且，因此，減少(和較佳防止)由於該殘餘碘之副產物形成。例如，在一些該等體系中，用亞硫酸鈉(也就是，Na2
SO3
)水溶液停止反應。產物之純化或單離可使用如該技藝中已知的各種方法達成。或者產物可使用於下一步驟而沒有進一步純化或單離。
活化劑形成反應和取代反應二者可在各種反應器類型中進行。在一些體系中，例如，反應器為一種攪拌槽反應器。反應器可由任何當暴露於反應混合物時維持安定的組成製造。該材料包括如各種材料，例如玻璃(包括玻璃襯)或不銹鋼。
B－5.大環內酯的製備如上所述，根據本發明製備之大環內酯類結構上符合於式(I)：
在此：至於R1
、R2
、和R3
：R1
和R3
各自為甲基，且R2
為氫；R1
和R3
各自為氫，且R2
為甲基；或R1
、R2
、和R3
各自為氫。
至於R4
、R5
和R6
：R4
和R6
各自為甲基，且R5
為氫；R4
和R6
各自為氫，且R5
為甲基；或R4
、R5
、和R6
各自為氫。
在一些體系中，R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、和R6
各自為氫：
在一些該等該體系中，例如，化合物結構上符合於下式：
在一些體系中，大環內酯的製備藉由或包括一種活化化合物與一種哌啶基化合物之胺化反應開始：
其中R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、和R6
各自為氫，此反應如下：
上述反應中所使用之活化化合物可使用上述B－4段中所討論之方法製備、使用不同方法製備、或從商業代理商獲得。在一些較佳體系中，該活化化合物係使用上述B－4段中所討論之方法製備。
典型地，此反應係在一或多種溶劑存在下劑進行。一般而言，該溶劑與反應混合物中之試劑(例如，活化化合物)、產物、和任何其他成分為非反應性。溶劑可為如乙腈(或“CH3
CN”)；氯仿；二氯甲烷；四氫呋喃；酮溶劑，例如丙酮(或“CH3
COCH3
”)；烴溶劑，例如芳族烴溶劑(例如，甲苯或二甲苯)；或一種鹼，例如吡啶或哌啶。在一些體系中，溶劑包含乙腈。在一些體系中，溶劑包含四氫呋喃。在一些體系中，溶劑包含二氯甲烷。在一些體系中，溶劑包含二甲苯。在一些體系中，至少一部分之溶劑包含來自在該活化化合物之製備及/或純化期間所使用之步驟的溶劑。
溶劑的量可廣泛地改變，從完全沒有溶劑至產生稀反應混合物的量。典型地，溶劑的量為足以如防止(或基本質防止)反應混合物中之試劑、產物、和其他成分黏住反應器、和促進試劑之均勻分佈。在一些體系中，存在足夠溶劑致使活化劑和大環內酯之合併量為從約5至約50%(質量/體積)之反應混合物。在一些體系中，溶劑的量為至少約1公升每公斤活化化合物。在一些該等體系中，例如，溶劑的量為從約1至約100公升(或從約1至約20公升)每公斤之活化化合物。為了說明，在一些體系中，每公斤之活化化合物使用約5公升之溶劑(例如，二甲苯或四氫呋喃)。進一步說明，在其他體系中，每公斤之活化化合物使用約10公升之溶劑(例如，乙腈)。
在一些體系中，胺化作用係在鹼存在下進行。在一些體系中，鹼包含未水合鹼。鹼可為如碳酸鉀(或“K2
CO3
”)、碳酸鈉(或“Na2
CO3
”)、或三胺。該類鹼之存在傾向於同時發生較大反應速率和較少雜質之產生。咸信該等優點可源自於去質子化質子化哌啶基化合物之鹼。鹼較佳不強至引起大環內酯核心中的內酯之水解。通常，可使用等莫耳量之活化化合物和鹼。然而，正常地，使用過量的鹼。在一些體系中，使用至少1.05(或從約1.1至約50，從約2至約30，從約2至約20，或從約2至約10)當量的鹼，以進料至反應器的活化化合物之莫耳量為基準。在一些該等體系中，使用約6.2當量的鹼。在其他一些該等體系中，使用約10當量的鹼。在其他該等體系中，使用從約1.1至約10(或從約2至約8，或從約4至約6)當量的鹼，以進料至反應器的活化化合物之莫耳量為基準。為了說明，鹼的適當量可為如約5當量。
為了實施胺化作用，活化化合物、哌啶基化合物、和溶劑、以及任何鹼(在存在之範圍內)，正常地被進料至反應器且混合。這些成分通常可以任何順序進料至反應器。反應器可包含各種反應器類型。在一些體系中，例如，反應器為攪拌槽反應器。玻璃和玻璃襯反應器時常為較佳，雖然可使用任何當暴露於反應混合物時為安定的組成。
通常，可使用等莫耳量之活化化合物和哌啶基化合物。然而，正常地，使用過量之哌啶基化合物。在一些體系中，使用至少1.05(或從約1.1至約50，從約2至約30，從約2至約20，或從約2至約10)當量之哌啶基化合物，以進料至反應器的活化化合物之莫耳量為基準。在一些該等體系中，使用約10當量之哌啶基化合物。在其他該等體系中，使用從約2至約8(或從約4至約6)當量，以進料至反應器的活化化合物之莫耳量為基準。為了說明，哌啶基化合物的適當量可為如約4.7當量。哌啶基化合物之預期適當量也可為如約5.7－5.8當量。
至少一部分之反應(或整個反應)正常地在大於約20℃，或大於約25℃下進行。最佳的反應溫度視如溶劑而定。典型地，至少一部分之反應(或整個反應)在不大於溶劑之沸點，和典型地為小於沸點的溫度下進行。一般而言，至少一部分之反應(或整個反應)在從約50至約110℃下進行。在一些體系中，例如，至少一部分之反應(或整個反應)在從約60至約110℃，或從約75至約110℃下進行。為了說明，當時溶劑包含乙腈或甲苯時，至少一部分之反應(或整個反應)的適當預期反應溫度為從約78℃至約110℃(例如，約78℃)。為了進一步說明，當溶劑包含二甲苯時，至少一部分之反應(或整個反應)的適當預期反應溫度為從約95至約105℃，和反應之適當時間為約15小時。在其他體系中，溶劑包含四氫呋喃，和至少一部分之反應(或整個反應)在從約55至約75℃下進行。雖然可使用小於這些範圍之溫度，但該等溫度傾向於同時發生較慢反應速率。且，雖然可使用大於這些範圍之溫度，但該等溫度傾向於同時發生較多之不良副產物的產生。典型地，可使用較小溫度與具有較大極性之溶劑。因此可由熟習該項技術者使溫度適合。
在一些體系中，胺化反應在一種以上之溫度下進行。例如，反應可於一最初溫度下進行，和然後當反應進展時慢慢地增加至另一溫度。
胺化作用可在廣泛範圍之壓力(包括常壓、小於常壓、和大於常壓)進行。然而，典型地較佳的是反應於約常壓下進行。
反應時間視各種因素包括如反應溫度、溶劑之特性、成分之相對量、和所要之轉化而定。在批次反應器中，反應時間通常為至少約1分鐘，至少約5分鐘，或至少約45分鐘。反應時間通常不大於約24小時。在一些體系中，反應時間為從約2至約15小時。在其他體系中，反應時間為從約1至約5小時，從約2至約4小時，或從約2至約3小時(例如，約2.5小時)。在其他該等體系中，反應時間為從約6至約15小時。雖然可使用小於這些範圍之反應時間，但該等反應時間傾向於同時發生較少轉化。
產物之進一步純化或單離可使用如該技藝中已知的各種方法達成。
B－6.預期反應流程之實例本發明預期任何使用任何上述反應之方法。在一些體系中，該方法將包含上述反應之一。在其他體系中，方法將包含二、三、四、或所有的上述反應。下列流程I一般地說明其中使用上述反應全部之方案：
在此：至於R1
、R2
和R3
：R1
和R3
各自為甲基，且R2
為氫；R1
和R3
各自為氫，且R2
為甲基；或R1
、R2
和R3
各自為氫。
至於R4
、R5
、和R6
：R4
和R6
各自為甲基，且R5
為氫；R4
和R6
各自為氫，且R5
為甲基；或R4
、R5
、和R6
各自為氫。
L為離去基團。
下列流程II一般地說明上述方案，其中還原胺化作用中的非極性溶劑包含甲苯；水解反應中之酸類包含HBr；活化劑之來源包含I2
、三苯膦、和吡啶；和最終胺化反應混合物包含碳酸鉀：
下列流程III一般地說明流程I之方案，其中進行二個水解反應而在進行第二個水解作用之前沒有停止第一個水解作用或從第一個水解作用單離產物：
下列流程IV一般地說明流程I之方案，其中還原胺化作用中之非極性溶劑包含甲苯；水解反應中之酸類包含HBr；在進行第二個水解作用之前沒有停止第一個水解作用且沒有從第一個水解作用單離產物；活化劑之來源包含I2
、三苯膦、和吡啶；和最終胺化反應混合物包含碳酸鉀：
下列流程V一般地說明流程I之2－階段方案，其中還原胺化作用中之非極性溶劑包含甲苯；在水解反應中之酸類包含HBr；在進行第二個水解作用之前不停止還原胺化作用和第一個水解作用且不單離還原胺化作用和第一個水解作用之產物；活化劑之來源包含I2
、三苯膦、和吡啶；最終胺化反應混合物包含碳酸鉀；且進行最終胺化反應之前不停止活化反應和不單離活化反應之產物：
B－7.泰黴素試劑一般而言，使用於本發明方法中的泰黴素試劑包含泰黴素A(或其鹽)：
雖然本發明預期使用純(或至少基本上純)泰黴素A(或其鹽)，但各種商業上可獲得之泰黴素組成物額外或替代地可包含一或多種泰黴素A之衍生物，包括：
一般而言，這些衍生物，如果存在，只以小量存在。在一些體系中，在組成物中泰黴素A對泰黴素A衍生物之總合併量的重量比為至少約1：1。在一些該等體系中，例如，該比為至少約4：1，至少約10：1，至少約95：5，至少約98：2，或至少約99：1。在其他該等體系中，在組成物中約100%(以重量計)之泰黴素化合物(也就是，泰黴素A和泰黴素A衍生物)由泰黴素A組成。其他體系被預期其中在組成物中泰黴素A組成小於50%(以重量計)之泰黴素化合物。為了說明，在一些該等體系中，泰黴素D對泰黴素A和其他泰黴素A衍生物之總合併量的重量比為至少約1：1，至少約4：1，至少約9：1，至少約95：5，至少約98：2，或至少約99：1。在其他該等體系中，在組成物中約100%(以重量計)之泰黴素化合物由泰黴素D組成。
上述討論之從泰黴素A製造20,23－二哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)之方法通常可被使用(且，在所要之範圍內，修正)於從泰黴素B、C、及/或D除了(或替代)泰黴素A製造20,23－二哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)。
例如泰黴素B在5－麥肯尼莫基(mycanimosyl)取代基具有替代麥肯羅諾基(mycarosyl)取代基之羥基。因此，衍生自泰黴素B之20－哌啶基中間物不需要上述B－2段所討論之第一個水解反應，到該類中間物暴露於B－2段中所討論之水解方法的程度，中間物通常將保持於非反應性或於23－麥西諾氧基(mycinosyloxy)取代基開始水解。
泰黴素C於23－麥西諾氧基(mycinosyloxy)取代基之3－位置具有羥基而非甲氧基。關於上述方法此不同通常沒有影響。糖正常地將以如在上述B－3段中所述之水解期間的泰黴素A之23－麥西諾氧基(mycinosyloxy)相同的方式和在相同條件下裂解(也就是，水解)。
泰黴素D於20－位置具有羥基而非羰基。使用在上述B－1段中所述之還原胺化方法此羥基通常不被轉變成哌啶基。然而，視反應條件而定，其在上述B－4段中之活化反應期間可變成活化，且然後在上述B－5段中之胺化方法期間連同23－位置一起用哌啶胺化。
本發明可用以製備於游離化合物之形式和於鹽類之形式的大環內酯化合物或中間物二者。除此之外，使用於本發明中之試劑可於鹽類之形式。鹽類可為如酸加成鹽類。一般而言，酸加成鹽可使用任何無機或有機酸製備。視特定化合物(及/或其結晶結構)而定，由於一或多種之鹽的化學或物理性質(例如在不同溫度和濕度之穩定性，或在水、油、或其他的溶劑中之理想溶解度)，化合物之鹽可為有利的。在一些例子中，在化合物之單離或純化中也可使用化合物之鹽作為酸。在一些體系中(特別是在意欲將鹽投予至動物之情形，而不是如使用於活體外情況)，該鹽為醫上可接受的。
鹽類典型地可使用該技藝中各種已知的方法藉由如混合游離大環內酯或中間物化合物與酸形成。時常適當的無機酸類的例子包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸、和磷酸。時常適當的有機酸類之例子包括如脂族、環脂族、芳族、芳脂族(araliphatic)、雜環、羧酸、和磺酸種類之有機酸類。時常適當有機鹽類之特殊例子包括膽酸鹽、山梨酸鹽、月桂酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽(或"CF3
COOH"或"TFA")、甲酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、羥基醋酸鹽、葡萄糖酸鹽、二葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸(和其衍生物，例如二苯甲醯基酒石酸鹽)、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡糖醛酸鹽、順丁烯二酸鹽、富馬酸鹽、丙酮酸鹽、天門冬胺酸酯、麩胺酸鹽、苯甲酸鹽、鄰胺苯甲酸、甲烷磺酸鹽、硬脂酸鹽、水楊酸鹽、對－羥苯甲酸鹽、苯基乙酸鹽、扁桃酸鹽(和其衍生物)、雙羥萘酸鹽(pamoate)、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽、2－羥基乙烷磺酸鹽、對胺苯磺酸鹽、環己胺基磺酸鹽、β－羥基丁酸、半乳糖二酸鹽、半乳糖醛酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、glycoheptanoate、甘油磷酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、菸鹼酸鹽、2－萘磺酸鹽、草酸鹽、palmoate、果膠醋酸鹽、3－苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸酯、和十一酸鹽。在一些體系中，該鹽包含鹽酸鹽、三氟乙酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲苯磺酸酯、酒石酸鹽，或檸檬酸鹽。
藉由上述方法製備之大環內酯類通常可用以如治療動物(特別是家畜和家禽)之巴氏桿菌症。在一些體系中，該大環內酯(類)用以治療具有與達曼氏溶血桿菌、敗血性巴氏桿菌和睡眠嗜組織菌(Histophilus somni)有關之牛呼吸疾病的牛族動物(BRD)。在其他體系中，該類大環內酯(類)被使用於治療與胸膜肺炎放線桿菌、敗血性巴氏桿菌、和支氣管敗血性博德氏桿菌有關之豬呼吸疾病的豬動物。
一般而言，將治療有效量之一或多種的該大環內酯類投予至接受動物。如使用於本專利中，術語"治療有效量"組成足以預防、減少感染之危險，或延遲感染之開始、改善、抑制、或根除目標病原體(等)感染之量。通常，治療有效量定義為達成有效控制在感染之位置的目標病原體(等)(或，當用以預防、減少感染之危險，或延遲感染之開始，於易受感染之位置)所需要的濃度。在感染之位置(或易受感染之位置)之濃度較佳為至少等於用於目標病原體的大環內酯之MIC90
水平(最小抑制濃度，也就是，抑制90%之目標病原體的生長之濃度)。該量可以二或多次分開劑量投予至動物接受者，雖然較佳為以單一劑量投予。在大環內酯(類)與另一活性成分(等)一起投予之範圍內，術語“治療有效量”係指足以預防、減少感染之危險，或延遲感染之開始、改善、抑制、或根除目標病原體(等)感染之合併其他活性成分(等)之大環內酯(類)的總量。
產生較佳劑量服法之因素包括動物接受者之類型(例如，品種和族類)、年齡、重量、性別、飲食、活性、和狀況；病理情況的嚴重性；用以投予組成物之裝置；以及所使用之投予之類型；藥理學考慮，例如特定組成物的活性、效能、藥物動力學，和毒物學分佈；在組成物中另外活性成分(等)的存在；和組成物是否以藥物之部分及/或疫苗組合投予。因此，實際上使用之劑量可因特定的動物病人改變，且，因此，可脫離上述典型的劑量。決定該劑量調整通常在使用習知裝置的技藝之技術範圍內。
一般而言，大環內酯(類)可一次投予至動物，雖然預期其可改為多次段予。
對於牛，所投予之大環內酯(類)的總量典型地為從約0.1至約40毫克每公斤體重，和更典型地從約1至約10毫克每公斤體重。例如，在一些體系中，投予至牛之量為約4毫克每公斤體重。雖然大環內酯(類)可給予至任何年齡的牛隻，但在一些體系中，大環內酯(類)將投予至從約1個月至約1.5歲，或從約6個月至約1歲之牛隻。在一些體系中，將大環內酯(類)投予至進入飼育場之斷奶小牛(時常於約6個月大)。在其他體系中，牛為從約2至約12週大之小牛，和為了預防，以從約1至約10毫克每公斤之體重的劑量投予大環內酯(類)；或為了治療已存在的感染，以從約2至約20毫克每公斤之體重的劑量投予。
對於豬，投予之大環內酯(類)的總量典型地為從約0.1至約50毫克每公斤體重，和更典型地從約1至約10毫克每公斤體重。例如，在一些體系中，投予至豬之量為約4毫克每公斤體重。在其他體系中，投予至豬之量為約5毫克每公斤體重。雖然大環內酯(類)可給予至任何年齡的豬，但在一些體系中，將大環內酯(類)投予至生長肥育期(grower－finisher)豬。
投予之方法可視動物改變，但在大哺乳動物例如牛、豬、和馬之情形中，較佳的是口服或非腸道投予。“非腸道投予”包括如皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、胸骨內注射、黏膜下注射、和灌注。在一些體系中，例如，動物接受者為牛族動物，且如在脖子中皮下投予大環內酯組成物。在其他體系中，例如，動物接受者為豬動物，且肌肉投予大環內酯組成物。
大環內酯(類)可用以形成醫藥組成物(或"醫藥")。預期該類組成物可完全地包含一或多種大環內酯類。然而，正常地，組成物也包含其他的成分。
在組成物中其他成分可包含如其他活性成分。替代地(或除此之外)，該等其他成分可包含一或多種醫藥上可接受的載劑、媒液、及/或佐劑(統稱為"賦形劑")。該賦形劑之選擇將視各種因素，例如投予之模式；用以投予組成物之裝置；藥理學考慮，例如特定組成物的活性、效能、藥物動力學，和毒物學分佈；在組成物中另外活性成分(等)的存在；和組成物是否以藥物之部分及/或疫苗組合投予而定。
固體大環內酯組成物可包含如醣類例如乳糖、葡萄糖、和蔗糖；澱粉類，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、和乙酸纖維素；等等。
液體大環內酯組成物可包含例如，水、等滲生理食鹽水、林格氏溶液、乙醇、及/或磷酸鹽緩衝溶液可存在。該等組成物也可包括油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油及/或多元醇類例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、和聚(乙二醇－2－丙二醇－2－聚乙二醇)。在一些例子中也如可希望組成物包含一或多種防腐劑。防腐劑之存在可如提供組成物或溶劑冗長時間如幾天、幾星期、幾月、或幾年儲存的利益。當選擇適當防腐劑時，考慮因素包括如其抗微生物活性；具有其所要之抗微生物活性的pH範圍；具有其所要之抗微生物活性的最小濃度；其水溶液溶解度和其他物理特性(例如，引起起泡之可能性)；其非腸道使用之適合性；其與活性成分可能的交互作用(例如，其對活性成分的溶解度之影響)；其與非活性成分可能的交互作用(例如，其對溶劑的溶解度之影響)；和任何的其中被製造、販賣、或使用之組成物或溶劑可適用的政府規定。預期防腐劑包括如對羥苯甲酸酯類、丙二醇、殺藻胺、苯基乙醇、氯甲酚、間甲酚、乙醇、苯氧基乙醇、和苯甲醇。
有關可適合於大環內酯組成物之醫藥上可接受的賦形劑之進一步討論可發現於如“Gennaro,Remington：The Science and Practice of Pharmacy”(第20版，2000)(以引用方式納入本專利中)。為了說明，其他適當賦形劑可包括如著色劑；調味劑；和增稠劑，例如聚維酮(povidone)羧甲基纖維素、及/或羥丙基甲基纖維素。
正常地，大環內酯(類)佔醫藥組成物之至少約0.5重量%。例如，在一些豬使用之體系中，非腸道投予之適當大環內酯濃度可為如從約5至約500毫克/毫升，從約10至約100毫克/毫升，或從約20至約60毫克/毫升(例如，約40毫克/毫升)。進一步地例示，在一些牛使用之體系中，非腸道投予之適當大環內酯濃度可為如從約5毫克/毫升至約2.0克/毫升，從約10毫克/毫升至約1.0克/毫升，50至約500毫克/毫升，或從約100至約300毫克/毫升(例如，180毫克/毫升)。
應該了解大環內酯濃度可視劑型而改變。在如大環內酯(類)非腸道投予之情形，大環內酯濃度較佳為於非腸道投予可接受的體積足以提供所要之治療有效量的大環內酯(類)。最大的可接受體積可改變，視如用於投予之裝置、非腸道投予之類型、服用動物之大小、和使用者的目標希望而定。
有關20,23－二哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)和其衍生物於治療家畜和家禽疾病之用途的進一步揭示可發現於如美國專利號6,514,946。正如前面所指出的，此揭示以引用方式納入本專利中。
本發明也有關如適合使用於實施上述治療之方法的套組。套組包含治療有效量之至少一種上述大環內酯類，和大環內酯(類)與至少一種賦形劑合併之指示，如將大環內酯(類)溶解或懸浮在液體賦形劑中之指示。套組可另(或替代地)包含另外的組件，如一或多種用於投予包含(或衍生自)大環內酯(類)之組成物、一或多種額外醫藥或生物材料、一或多種賦形劑之裝置(例如，注射器)、及/或一或多種診斷工具。
下列實例只為本發明之體系說明，且以任何方式不限制此揭示之其餘部分。
部分A.還原胺化作用。23－O－麥西諾基(mycinosyl)－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物(2)的製備。
將甲苯(19.2公斤)、泰黴素A(1)(3.68公斤；80%泰黴素A；95%泰黴素A、B、C、& D)、哌啶(0.40公斤)、和甲酸(0.55公斤)進料至反應器。將混合物加熱至70－80℃，同時攪拌。然後在該溫度下繼續攪拌1－2小時以上。該20－哌啶基－泰黴素化合物(2)之形成係以HPLC監測。反應完成之後(2%泰黴素A(1))，將產物混合物冷卻至室溫。
部分B.麥肯羅諾氧基(mycarosyloxy)取代基之酸水解。23－O－麥西諾基(mycinosyl)－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物(3)的製備。
將HBr(48% HBr稀釋至24%)加至部分A之產物混合物同時攪拌且將混合物維持於小於40℃下。然後，使用20－分鐘相分離期分離產物混合物中之該等相。在此相分離期間產物混合物係於20－25℃。下相之HPLC用以確定反應完成(2%20－哌啶基－泰黴素化合物(2))。
部分C.麥西諾氧基(mycinosyloxy)取代基之酸水解。23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)(4)的製備。
於室溫下將百分之二十四的HBr(18.4公升)加至得自部分B之水相，接著在約1小時內加熱至54±3℃同時攪拌。於此溫度下繼續攪拌2－4小時以上，期間用HPLC監測反應。反應完成之後(2% 23－O－麥西諾基(mycinosyl)－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物(3))，使用－10℃冷卻套將混合物冷卻至室溫。冷卻之後，用二氯甲烷萃取混合物三次(每次9.8公斤)。將水性產物冷卻至4－8℃，和然後慢慢地加入6N NaOH(33.6公斤)以調整pH至10。於室溫下用二氯甲烷萃取所得混合物三次(用32.6公斤、29.3公斤、和24.5公斤)。將合併之有機相進料至分離反應器。加入硫酸鈉(2.9公斤；Na2
SO4
)和過濾掉。然後加入二氯甲烷(4.9公斤)且經由蒸餾除去。在室溫下溶解所得粗產物和在第三－丁基甲基醚中再結晶二次(每次6.1公斤)。然後，在Nutsch過濾器上單離產物，用第三－丁基甲基醚洗滌二次(每次1.0公斤)，和於盤式乾燥器中在真空下於40℃乾燥過夜。使用HPLC分析最終產物。
部分D. 碘化作用。活化化合物(5)的製備。
於室溫下將三苯膦(0.9公斤)和吡啶(0.3公斤；無水)溶解在二氯甲烷(11.7公斤)中。然後加入碘(0.8公斤)。然後攪拌所得混合物直到所有的碘溶解。混合物然後冷卻至13℃。於15±3℃下將冷卻之混合物加至在二氯甲烷(11.7公斤)中之得自部分C的產物同時攪拌。反應係以HPLC監測，且在2－2.5小時內測定為完成(2% 23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物)。
部分E.胺化作用。20,23－二哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)(6)的製備。
將碳酸鉀(1.8公斤)、乙腈(16.7公斤)、和哌啶(1.1公斤)加至部分D之產物。然後將所得混合物加熱至78℃同時蒸餾掉二氯甲烷。溶劑交換成乙腈之後，在2－2.5小時內於回流下攪拌混合物，和然後冷卻至室溫。然後，過濾掉殘餘碳酸鉀，用乙腈(2.8公斤)洗滌濾餅，和在真空下於50℃套溫蒸餾掉溶劑。將所得殘餘物溶解在乙酸乙酯(15.8公斤)中。和與0.5N HCl(35.6公斤)混合。於室溫下分離該等相，和用乙酸乙酯萃取下層水相三次(每次使用15.8公斤)。於室溫下藉由加入6N NaOH(6.4公斤)將所得水相設定於11之pH和用二氯甲烷萃取三次(每次18.7公斤)。合併之下層有機相與硫酸鈉(5.3公斤)一起再進料至反應器中。然後過濾混合物以形成濾餅，其依次用二氯甲烷(4.9公斤)洗滌和在真空下於50℃之套溫乾燥以形成大環內酯產物。此產物依次與混合乙腈(21.7公升)混合和再結晶。在Nutsch過濾器上單離所得結晶，用冷乙腈洗滌二次(每次3.5公升)，和在真空下於40℃乾燥過夜以形成大環內酯(5)產物。使用HPLC確定產物之組成。
米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)(2)的製備。
將碳酸鉀(0.94公斤)、二甲苯(5公升)、和哌啶(0.55公斤)加至1.0公斤之根據部分D中的步製造之活化化合物(1)。然後將所得混合物加熱至95－105℃經15小時。最後處理包括將K2
CO3
溶解在水中；除去過量哌啶；萃取於稀HCl中；萃取於在11之pH的第三－丁基甲基醚中；將溶劑轉換成乙醇；和粗產物之沈澱、單離、和乾燥。然後從乙酸甲酯或乙酸乙酯再結晶產物。使用HPLC確定產物之組成。
部分A。還原胺化作用。23－O－麥西諾基(mycinosyl)－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)化合物(2)的製備。
將泰黴素磷酸鹽(1)和二氯甲烷(1.3公升每公斤泰黴素磷酸鹽)進料至反應器。攪拌所得混合物以產生澄清溶液。接著，將哌啶(1.2當量，以泰黴素磷酸鹽為基準)、甲酸(4.5當量，以泰黴素磷酸鹽為基準)、和甲苯(每公斤泰黴素磷酸鹽6.7公升)順序地進料至反應器。將所得混合物加熱至76℃同時攪拌。然後於該溫度下繼續攪拌2.5小時。然後進料另外的哌啶(0.1當量，以泰黴素磷酸鹽為基準)，和於76℃下攪拌所得混合物另一小時。將產物混合物冷卻至50℃。
部分B.麥肯羅諾氧基(mycarosyloxy)取代基之酸水解。23－羥基－20－哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)(4)的製備。
於50℃將HBr水溶液(23.3當量，以於部分A所使用之泰黴素磷酸鹽為基準)加至部分A之產物混合物。所得混合物於56℃下攪拌5小時。使用HPLC監測反應。
一旦獲得所要之轉化，冷卻產物混合物。於25－30℃下用二氯甲烷萃取水相二次。然後將水相冷卻至0℃，且於5℃下用NaOH將pH調整至10－10.5。然後，於20℃下用二氯甲烷萃取水相二次。用NaHCO3
水溶液萃取所得之合併有機相二次。然後經由蒸餾從合併之有機相除去二氯甲烷，和用異丙醇代替。然後，於45℃下加入庚烷以開始沈澱作用。然後於0℃下攪拌混合物。然後，藉由過濾單離結晶產物。用庚烷和異丙醇洗滌單離之結晶，乾燥，和用HPLC分析。
上述步驟每公斤之使用於部分A的泰黴素磷酸鹽製造0.23公斤之產物。此產物可包含異丙醇。為了移除異丙醇，產物可溶解在甲苯和二氯甲烷中，接著蒸餾。
部分C. 碘化作用。活化化合物(5)的製備。
於25℃下將三苯膦(0.41公斤每公斤之部分B的產物)溶解在二氯甲烷(12公升每公斤之三苯膦，100 ppm H2
O)。然後加入吡啶(0.3公斤每公斤三苯膦)，接著於5℃下以五部分加入碘(0.9公斤每公斤之三苯膦)。於25℃下攪拌所得混合物40分鐘，和然後冷卻至－6℃。於－6℃下經50分鐘將混合物加至得自部分B之產物同時攪拌。然後，繼續攪拌7小時同時將混合物維持於－5℃下。反應係以HPLC監測(如果沒有到達足夠轉化，可於－5℃下攪拌混合物另外的時間量，例如1.5小時)。
當到達所要的轉化時，於－5℃下用Na2
SO3
水溶液洗滌產物混合物。然後藉由蒸餾從有機相從除去二氯甲烷，和用四氫呋喃代替。
部分D.胺化作用。20,23－二哌啶基－5－O－麥肯米諾基(mycaminosyl)－泰樂諾立德(tylonolide)(6)的製備。
將哌啶(0.55公斤每公斤的得自部分B之產物)加至得自部分C之產物，接著碳酸鉀(0.94公斤每公斤的得自部分B之產物)。將所得混合物加熱至55℃，和然後維持於該溫度下經3小時同時攪拌。然後，將混合物加熱至72℃經1小時，且然後於該溫度下攪拌6小時。使用HPLC分析產物之組成。
字“包含(comprise)”、“包含(comprises)”和“包含(comprising)”在本專利(包括申請專利範圍)中解釋為包含在內地而非唯一地。此解釋意欲與給予美國專利法中之這些字的意義相同。
術語“醫藥上可接受的”係以形容詞用在專利中來表示所修正的詞使用在醫藥產物中是適當的。當其使用於描述賦形劑或鹽時，其將賦形劑或鹽示性為具有比賦形劑或鹽對意欲接受的動物可具有之任何有害效果有價值的利益(等)。
除非本專利另有表示，否則術語“室溫”表示從約20至約25℃之溫度。
本專利中所引用之全部參考文獻以引用之方式合併於本專利中。
上述較佳體系之詳細說明只意欲使其他熟練該技藝者熟悉本發明、其原則、和其實際應用以便其他熟練該技藝者可以其很多形式適應和應用本發明，當其可最好地適合於特別使用需求時。因此，本發明不限制於上述體系，且可被不同地修正。
Claims (20)
- 一種製造大環內酯或其鹽之方法，其中：該大環內酯結構上符合於式(I)：
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該方法包含使泰黴素A(或其鹽)、式(II)之呱啶基化合物、和甲酸在非極性溶劑存在下反應以形成該20-呱啶基-泰黴素化合物。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該方法包含使該20-呱啶基-泰黴素化合物與酸反應以形成該23-O-麥西諾基(mycinosyl)-20-呱啶基-5-O-麥肯米諾基(mycaminosyl)-泰樂諾立德(tylonolide)化合物。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該方法包含使該23-O-麥西諾基(mycinosyl)-20-呱啶基-5-O-麥肯米諾基(mycaminosyl)-泰樂諾立德(tylonolide)化合物與酸反應以形成該23-羥基-20-呱啶基-5-O-麥肯米諾基(mycaminosyl)-泰樂諾立德(tylonolide)化合物。
- 如申請專利範圍第4項之方法，其中該方法尚包含藉由一種包含使該20-呱啶基-泰黴素化合物與酸反應之方法製備該23-O-麥西諾基(mycinosyl)-20-呱啶基-5-O-麥肯米諾基(mycaminosyl)-泰樂諾立德(tylonolide)-化合物。
- 如申請專利範圍第5項之方法，其中至少一部分之23-O-麥西諾基(mycinosyl)-20-呱啶基-5-O-麥肯米諾基(mycaminosyl)-泰樂諾立德(tylonolide)化合物和至 少一部分之20-呱啶基-泰黴素化合物與HBr反應。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該方法包含用活化劑活化該23-羥基-20-呱啶基-5-O-麥肯米諾基(mycaminosyl)-泰樂諾立德(tylonolide)化合物以形成活化化合物。
- 如申請專利範圍第1項之方法，其中該方法包含使該活化化合物與該式(VII)之呱啶基化合物反應。
- 如申請專利範圍第8項之方法，其中：該方法尚包含：使泰黴素A(或其鹽)、呱啶、和甲酸在甲苯存在下反應；使該20-呱啶基-泰黴素化合物與HBr反應；使該23-O-麥西諾基(mycinosyl)-20-呱啶基-5-O-麥肯米諾基(mycaminosyl)-泰樂諾立德(tylonolide)化合物與HBr反應；及用活化劑活化該23-羥基-20-呱啶基-5-O-麥肯米諾基(mycaminosyl)-泰樂諾立德(tylonolide)化合物；該20-呱啶基-泰黴素化合物結構上符合於式(III-A)：
- 一種製備治療疾病的藥物之方法，其中該疾病係選自由巴氏桿菌症、豬呼吸疾病、和牛呼吸疾病組成之群組；且該方法包含製備一種根據申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7、8和9項中任一項之大環內酯或其醫藥上可接受的鹽。
- 一種製造20-呱啶基-泰黴素化合物或其鹽之方法，其中：該20-呱啶基-泰黴素化合物結構上符合於式(III)：
- 一種製造23-O-麥西諾基(mycinosyl)-20-呱啶基-5-O-麥肯米諾基(mycaminosyl)-泰樂諾立德(tylonolide)化合物或其鹽之方法，其中：該23-O-麥西諾基(mycinosyl)-20-呱啶基-5-O-麥肯米諾基(mycaminosyl)-泰樂諾立德(tylonolide)化合物結構上符合於式(IV)：
- 一種製造23-羥基-20-呱啶基-5-O-麥肯米諾基(mycaminosyl)-泰樂諾立德(tylonolide)化合物或其鹽之方法，其中：該23-羥基-20-呱啶基-5-O-麥肯米諾基(mycaminosyl)-泰樂諾立德(tylonolide)化合物結構上符合於式(V)：
- 一種製造活化化合物或其鹽之方法，其中：該活化化合物結構上符合於式(VI)：
- 如申請專利範圍第1、2和11項中任一項之方法，其中該非極性溶劑包含甲苯。
- 如申請專利範圍第1、7、8和14項中任一項之方法，其中L為碘基。
- 如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13和14項中任一項之方法，其中R1 、R2 、和R3 各自為氫。
- 如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7和8項中任一項之方法，其中R4 、R5 、和R6 各自為氫。
- 如申請專利範圍第1、2、3、4、5、6、7和8項 中任一項之方法，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、和R6 各自為氫。
- 如申請專利範圍第15項之方法，其中R1 、R2 、和R3 各自為氫。
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