DE2503751A1

DE2503751A1 - Ein neues 1-phenoxy-3-isopropylamino- 2-propanol und verfahren zu dessen herstellung

Info

Publication number: DE2503751A1
Application number: DE19752503751
Authority: DE
Inventors: Enar Ingemar Carlsson; Nils Henry Alfons Persson; Gustav Benny Roger Samuelsson; Herbert Dr Schroeter; Kjell Ingvar Leopold Wetterlin
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Hassle AB
Priority date: 1974-02-08
Filing date: 1975-01-30
Publication date: 1975-08-14
Also published as: HU174113B; CH585693A5; IE40590L; IL46592A0; ES434540A1; DK645474A; YU39313B; NL7501496A; ATA90275A; SE412905B; YU27075A; MY8000199A; YU123681A; YU123781A; DK135800B; FR2260337B1; HK87279A; BE825289A; CA1053705A; IE40590B1

Description

CIBA-GEIGYAG, BASEl-(SCHWEIZ)

Case 4-9277/+

DEUTSCHLAND *

Bin neues l-Phenoxy-^-isopropylamino^-propanol und Verfahren

• -

zu dessen Herstellung. ; -' -'-

Die Erfindung betrifft das (L)-l-(4-Hydroxyphenoxy)^>-2-hydröxy-3-(isopropylamino)-propan der Formel I (L)-HO-/ \-"0-CH₂-CH(0H)- CHg-NH-CHCCH^ (l),'

sowie Verfahren zu dessen Herstellung.

Die Fischer-Projektion von E'ormel I hat folgendes Aussehen: :

CH3-0-/V0H ■ HO-C-H

₅ (L)

und entspricht der (S)-Form in der Cahn-Ingold-und Prelog-Ndmenklatur;

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Ο ^0Η H

(S)

Die neue Verbindung hat wertwolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine Wirkung auf adrenergische ß-Rezeptoren. So stimuliert sie spezifisch cardiale ß-Rezeptoren. Insbesonders wirkt sie positiv inotrop und chronotrop am isolierten Meerschweinchenvorhof in einem Konzentrationsbereich von 0,005 bis 0,5/Ug/ml und an der narkotisierten Katze in einem Dosenbereich von 0,001 bis 0,1 mg/kg i.V.. Wie aus Versuchen an der narkotisierten Katze hervorgeht, bewirkt die neue Verbindung hingegen in Dosen, welche deutlich positiv ino- und chronotrop wirken, keine bzw. nur geringfügige Senkungen des arteriellen Blutdrucks, d.h. sie stimuliert spezifisch die cardialen ß-Rezeptoren im Vergleich zu den /J-Rezeptoren in den Blutgefässen und unterscheidet sich dadurch qualitativ deutlich von Isoproterenol, welches die ß-Rezeptoren des Herzens und der Blutgefässe etwa stark stimuliert. Da jedoch Blutdrucksenkungen reflektorisch zu einer Tachykardie fuhren, kann damit gerechnet werden, dass die neue Ver-

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bindung bei der Anwendung am Menschen in Dosen, welche gleich stark positiv inotrop wirken, zu einer wesentlich geringeren Tachykardie führt, als Isoproterenol.

Insbesondere hervorzuheben ist auch noch, dass die neue Verbindung an der narkotisierten Katze wesentlich langer wirksam ist als Isoproterenol und ferner,dass sie auch nach intraduodenaler Applikation von 0,05 mg/kg deutliche Wirkungen entfaltet.

Die neue Verbindung kann somit als positiv inotrop wirkendes Mittel, insbesondere zur Behandlung der Herzmuskelinsuffir· zienz, allein oder in Kombination mit anderen Präparaten, wie z.B. Herzglycosiden, verwendet werden. Die Applikation in Form geeigneter pharmakologischer Präparate kann sowohl per= oral in Dosen von 1 bis 25-mg.pro Einzeldosis, wie auch intravenös in Dosen von 1 bis 20 mcg/kg als Einzeldosis bzw. in Dosen von 0,2 bis 2,0 mcg/kg/Minute als Dauerinfusion erfolgen.

Das (L)-1-(4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(isopropylamino)-propan wird nach an sich bekannten Verfahren erhalten. So kann man die neue Verbindung dadurch erhalten, dass man .(D₅L)-I-(4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(isopropyl-amino)-propan auftrennt und das (L)-l-(4-Hydroxy-phenoxy)-2-hydroxy-3-(isopropylamino) -propan gegebenenfalls in Form eines Salzes isoliert.

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Die Auftrennung und Isolierung erfolgt in an sich bekannter Weise. Beispielsweise kann man das Racemat mit salzbildenden optisch aktiven Säuren, wie organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. die (D)-und (L)-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Chinasäure, Milchsäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure in Säureadditionssalze überfuhren. Die erhaltenen Gemische der entsprechenden Salze können auf Grund von physikalisch-chemischen Unterschieden z.B. der Löslichkeit, der Kristallisationsfähigkeit etc., in die diastereoisomeren Salze aufgetrennt und gegebenenfalls die optisch aktive L-Fprm aus dem Salz freigesetzt werden. ^

Aus dem Racemat kann man auch durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls auch aus einem .optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere DUnnsehiclitchromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial, die (L)-Form abtrennen.

Man kann ferner die neue Verbindung dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel II

-Y₁ (H)

mit einer Verbindung der Formel III

Y₂-CH(CH₅)₂ (in) .

5 0 9 8 3 3/1-035 ■ ·

• - 5 -

umsetzt, wobei einer der ileste Y ν.ηύ Υ_ρ Amino -I und der andere eine reaktionsfähig veresterte ist und X-. Hydroxy bedeutet oder Y, zusammen mit X, . eine Epoxygruppe bilden, wobei in letzterem Falle die absolute Konfiguration des Epoxids der (S )-Form entspricht und Y₀ ist.

Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure.oder.Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie eine starke aromatische Sulfonsäure, beispielsweise Benzol- . sulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluolsülfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe. So steht Y« bzw. Y^ insbesondere flir Chlor, Brom oder Jod. . · .

Biese Umsetzung wird in der üblichen Weise durchgeführt. Bei

Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangsmaterial wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Ueberschuss an Amin gearbeitet. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z.B. Alkalihy-

droxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, Viie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat und Kaliumtertiarbutylat.

Ferner kann man die neue Verbindung dadurch erhalten, dass man in einer Verbindung der Formel IV

S09833/103S original inspepted

(L)-Z -,-Ο-// Vo-CH₀-CH-CH₀-N-CH(CH,. )_ο (IV),

J. V=/ έ d j d

worin mindestens einer der Reste Z , Z₀ und Z-, für eine abspal tbare Gruppe steht und der (die) übrige(n) Rest(e) für j Wasserstoff steht (stehen), die Gruppe(n) Z und/oder Z₀ und/oder Z, abspaltet.

Derartige abspaltbare Reste sind insbescnders durch Solvolyse, Reduktion, .Pyrolyse oder Fermentation abspaltbare Reste. Durch Solvolyse abspaltbare Reste sind insbesonders durch Hydrolyse^Alkoholyse oder Acidolyse abspalbare Reste. Durch Hydrolyse abspaltbare Reste Z₁ sind z.B. Acylreste, wie gegebenenfalls funktionell abgewandelte, insbesondere veresterte Carboxylgruppen, wie Alkoxycarbonylreste, z.B. der tert.-Butoxycarbonylrest oder der Aethoxycarbonylrest, Aralkoxycarbonylreste, wie Pheny]niederalkoxycarbonylreste, z.B. ein Carbobenzoxyrest, Halogencarbonylreste, z.B., der Chlorcarbonylrest, ferner Arylsulfonylreste, wie Toluolsulfonyl- oder Brombenzolsulfonylreste, und gegebenenfalls halogenierte, wie fluorierte, niedere Alkanoylreste, z.B. der Formyl-,■Acetyl- oder Trifluoracetylrest, oder ein Benzoylrest, ferner solche, die mit dem Sauerstoffatom zusammen eine verätherte Hydroxygruppe bilden, wie Zuckerreste, z.B. ein 1-Aldopentosidylrest' oder ein'l-Aldohexosidylrest,'wie der 1-Glucopyranosidylrest, oder Niederalkylreste, z.B. der Methyl- oder Aethylrest, oder Niederalkenylreste, wie der Allyl- oder MethaiIyIrest, oder Phenylniederalkylreste, z.B. der Benzylrest. ·

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Durch Hydrolyse abspaltbare Gruppen Z₂ sind z.B. die oben für Z erwähnten Gruppen, wobei, wenn Z für eine Aeylgruppe ., steht, Z, nicht Wasserstoff bedeuten kann. Durch Hydrolyse abspaltbare Gruppen Z-, sind beispielsweise .Acylreste, wie die oben genannten, oder auch Cyanogruppen oder Silylreste, wie der Trimethylsilylrest. Als durch Hydrolyse -abspaltbare Reste Z, kommen ausser den genannten auch doppelt gebundene Reste in Betracht, z.B. ein.Alkyliden- oder Benzylidenrest oder eine PhosphoranylMengruppe, wie die Triphenylphosphoranylidengruppe, wobei dann das Stickstoffatom eine positive Ladung trägt. Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltb.aren Resten sind beispielsweise auch Verbindungen der Formel V te-)-?i°-£3~°~^CH2 ** CH-CH₂ ' ^

QN- CH(CH_V)_O

worin Z₁ Wasserstoff bedeutet oder die oben angegebenen Be- . deutungen hat und Y für den Carbonyl- oder Thiocarbonylrest oder- insbesondere für einen formal durch Austausch der Oxogruppe erhältlichen zweiwertigen Rest Y^ eines Aldehydes oder Ketons steht. Ketone Yo=O .sind z.B. Dlniederalkylketone, wie Methylathylketon oder Aceton. Aldehyde Y₃-O sind z.B. Niederalkanale, wie Acetaldehyd oder Formaldehyd, ferner auch Ben?.— \'Aldehyd.

Die Hydrolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B. in Gegenwart von hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z.B. einer wässrigen Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, wie

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Chlor- od.sr Bromwasserstoff, oder einer organischen Säure, z.B. einer geeigneten Carbonsäure, wie einer a-HalogenalRancarbonsäure, beispielsweise von Trifluor- oder Chloressigsäure, einer organischen Sulfonsäure, beispielsweise von

j Benzol- oder Toluolsulfonsäure, oder von sauren Ionenaustauschern, oder in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd. Oxycarbonylreste, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen können in vorteilhafter Weise durch saure Mittel, wie durch eine Halogenwasserstoffsäure abgespalten werden. Besonders geeignet ist dafür z.B. die Abspaltung mittels wässriger Chlorwasserstoffsäure, gegebenenfalls im Gemisch mit Essigsäure. Ferner kann z.B. ein tert.-Butoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen durch • Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressig;säure abgespalten werden.

Durch Reduktion abspaltbare Reste Z und/oder Zp und/oder Z., sind beispielsweise α-Arylalkylreste, wie Benzylreste, oder a-Aralkoxycarbonylreste, wie Benzyloxycarbonylreste, die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, insbesondere durch katalytisch erregten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. von gegebenenfalls sulfidiertem Paladium auf Kohle oder Raney-Nickel. Weitere durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise 2-Halogen-alkoxycarbonylreste,- wie der 2,2,2-Trichloräthoxy-carbonylrest oder der 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxy-carbonylrest, die in üblicher Weise, insbesondere durch metallische Reduktion (sog. naszierenden Wasserstoff)

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abgespalten werden können. Nasziereiiaer Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung, von Metall oder Metall-Legierungen, wie .. Amalgamen, auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder V/asser, erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Hydrogenolyse von 2-Halogen-alkoxycarbonylresten kann ferner durch Chrom(II)-verbindungen, wie Chrom(II)-•chlorid oder Chrom(ll)-acetat erfolgen.. Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie die Toluolsulfonylgruppe, sein, die in üblicher Weise durch Reduktion mit'naszierendem Wasserstoff, z.B. durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak, abgespalten v/erden kann, insbesondere von einem N-Atom abgespalten werden kann. Bei der Durchführung der Reduktion muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbaue Gruppen nicht angegriffen werden. Insbesondere ist bei der vorbeschriebenen Umsetzung mit katalytisch erregtem Wasserstoff bei Verwendung nicht sulfidierter Hydrierungskatalysators bei niedriger Temperatur, z.B. zwischen -50° und +50°, vorzugsweise bei Obis 25°* zu arbeiten.

Durch Pyrolyse abspaltbare Reste Z, und/oder Z₂ und/oder Z-, sind z.3*. gegebenenfalls substituierte, insbesondere aber unsubstituierte Carbamoylgruppen. Geeignete Substituenten sind z.B. Niederalkyl oder Arylniederalkyl, wie Methyl oder Benzyl, oder auch Aryl, wie Phenyl. Die Pyrolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, .wobei auf andere thermisch empfindliche Gruppen Rücksicht zu nehmen ist.

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Durch Fermentation abspaltbare Reste Z, und/oder Z„ und/oder Z-, sind z.B. gegebenenfalls substituierte, insbesondere aber unsubstituierte Carbamoylgruppen. Geeignete Substituenten sind z.B. Niederalkyl oder'Arylniederalkyl, wie Methyl oder Benzyl, oder auch Aryl, wie Phenyl. Die Fermentation wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B. durch das Enzym Urease oder Sojabohnenextrakte, oder Glucosidase bei etv?a 20° oder leicht erhöhter Temperatur. . .

Ferner kann man die neue Verbindung dadurch erhalten, dass man in einer von der neuen Verbindung abgeleiteten Verbindung, worin das Stickstoffatom mit einem seiner Substituenten durch eine Doppelbindung verbunden ist, die -C=N-Doppelbindung reduziert.

So kann man eine Schiff'sehe Base der Formel VI

OH ·

H₂-CH-CH=N-CH(CFI ) (VI)

oder der Formel VII

OH I

(L)-HO-^V-O-CH₀-CH-CH -N=C(CH ) (VII)

oder ein der Formel VII entsprechendes Ringtaucomeres der Formel VIII ·

f~VCH₀

2 .

(VIII) O N-H ^^V V

₃ CH

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wobei Verbindungen der Formeln VII und VIII auch nebeneinander vorliegen können, reduzieren.

Diese Reduktion wird in üblicher Weise, beispielsweise mit einem Di-leichtmetallhydrid, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, oder mit einem Hydrid, wie Boran oder Ameisensäure durchgeführt. Vorteilhaft verwendet man milde .Reduktionsmittel, wie insbesondere Akalimetallborhydride, z.B. Natriumborhydrid oder vorzugsweise Natriumcyanoborhydrid, und arbeitet unter schonenden Bedingungen, z.B. bei normaler oder massig erhöhter Temperatur und in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkanol, .z.B. in Aethanol oder· Methanol, einem Aether, z.B. in Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxari, oder in Wasser. . ■

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man den Endstoff in freier Form oder in der ebenfalls in der . Erfindung inbegriffenen Form seiner Säureadditionssalze. .So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi- , Mono-, Sesqui- oder PoIyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindung können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits kann die erhaltene freie Base mit organischen.oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säureen seien beispielsweise genannt: Chlorwasserstoff-

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säure, Bromwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Fumarsäure, aliphatischen alicyclische aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-j Ascorbin-, Maleiri- oder Brenztraubensäure, Benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe^Salicyl- oder Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Cyclohexylaminsulfonsäure oder Sulfanilsäure. Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z.B. das Pikrat, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Base ■ dienen, indem man die feie Base in ihr Salz überführt, dieses abtrennt und aus dem Salz wiederum die Base fei macht. Infolge .der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen. Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

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So kann man in geeigneter Weise eine Verbindung der Formel II, worin X^ Hydroxy bedeutet und Y₁ für -NH₂ steht, mit Aceton in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels/ wie einem der oben genannten, umsetzen. Dabei wird als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel VII oder VIII erhalten, welche dann erfindungsgemäss reduziert wird.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind nach, an sich bekannten Methoden erhalten werden. Ausgangsstoffe der Formel II, worin X Hydroxy·bedeutet und Y für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe steht oder Y, zusammen mit X, eine' Epoxygruppe bildet, können z.B. erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formal IX

- ^Zi"°"O"^0H

worin Z obige Bedeutungen hat und durch Solvolyse, Reduktion, Pyrolyse oder Fermentation abspaltbar ist, mit einer Verbindung der Formel X * ·. . .

₂₂Y₁ -(X), .

worin X₁ und Y obige Bedeutungen haben und vorzugsweise zusammen für Epoxy stehen und A eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe, z.B. die oben genannten.ist, zu einer Verbindung der Formel XI /

(L)-Z -Ο-^Λ- 0-CH₀-CH-CH₀-Y₁ -(Xl)'

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umsetzt und anschliebsead die Gruppe Z auf die vorgesehene Art wieder abspaltet.

Verbindungen der Formel IV, worin Z, für eine abspaltbare Gruppe steht., 7, Wasserstoff bedeutet und Z, für Wasserstoff oder eine abspaltbare Gruppe steht, können z.B. da-

durch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel XIa

OH
(D, L)-Z₁-O-Q-0-CH₂-CH-CH₂Y₁ (XIa),

worin Z obige Bedeutung hat und Y, eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe ist, mit einer Verbindung der Formel XII

• HN-CH(CE₃O₂ (XU),

worin Z-, die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder für Wasserstoff steht, auf übliche Weise umsetzt und anschliessend aus dem Racemat z.B. mittels einer der oben angeführten Methoden die L'-Form abtrennt.

Verbindungen der Formel IV, teorin Z für eine abspaltbare Gruppe steht, Z Wasserstoff bedeutet und T₁ für Wasserstoff oder eine abspaltbare Gruppe steht, können auch dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel XIII

ι¹ Ρ ■

(L)-A-CH₂-CH-CH₂-N-CH(CH₃)₂ . (XIII),

worin A reaktionsfähig verestertes Hydroxy ist und X₁ Hydroxy ist oder A und X₁ zusammen Epoxy ist, oder, falls Z, Wasser-

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stoff ist, A zusammen mit dem Wasserstoff der Aminogruppe auch eine direkte Bindung sein kann., auf übliche Weise umsetzt/ Ausgangsstoffe der Formel V, worin Z, und Y die angegebenen Bedeutungen haben, können z.B. hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel

(S)-A-CH₂-CH-

- CH (CH₅) ₂·

worin Y die angegebenen Bedeutungen hat, und A für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe, z.B.. die oben genannten, steht, auf übliche Weise umsetzt. Verbindungen der Formel VI bezw. VII kann man beispielsweise herstellen, indem man eine Verbindung der Formel IX, worin Z.. vorzugsweise eine durch Solvolyse, Pyrolyse oder Fermentation abspaltbare Gruppe ist und die entsprechenden oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einer Verbindung der Formel XIV , .

(S. )-A-CH₂-CH-CH=N-CH(CH )₂ bezw. mit einer Verbindung der Formel XV

' (S)-A-CH₂-CH-CH₂-N=C(CH^)₂ (XV),

worin X, Hydroxy bedeutet und A für eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe, z.B. die oben angegeben, steht, oder worin A und X.. zusammen eine Epoxygruppe bilden, auf übliche V/eise umsetzt und anschliessend die durch Solvolyse, Pyrolyse

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%i'<r otJen angegebene .Weise abspaltet.

Die neue Verbindung kann als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate,. Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z.B. für die enterale,z'.B.orale oder ^!parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen,organischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. FUr die Bildung, desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B..Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talg,pflanzliche OeIe, Benzylalkohole, Gummi, Polalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger, Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees Kapseln, Suppositorien, Salben,Creme oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wir Konservierungs-.Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zu Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach Üblichen Methoden gewonnen. Die Tagesdosis für einen Warmblutler von etwa 75 kg Körpergewicht beträgt etwa 10-100 mg/p.ο. vorzugsweise etwa 20-40 mg/p.ο.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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' Beispiel 1

4,5 g (H-)-1-(4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(isopropylamino)-propan werden in 30 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 8,1g (+)-Di-0,0'-p-toluoyl-DTWeinsäure in 25 ml Methanol und 25 ml Wasser versetzt. Dann wird die Lösung bei Raumtemperatur im Wasserstrahlvakuum bis zum Einsetzen einer leichten Trübung eingeengt und anschliessend zur Kristallisation 15 Stunden bei 0° stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und anschliessend zweimal aus Methanol-Wasser 1:1 umkristallisiert. Man erhält 3,7 g (-)-1-(4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(isopropyl—amino)-propan-(+)-di-0,0'-p-toluoyl-Dr hydrogentartrat. Fp. 134-137°.

Zur Isolierung der freien enantiomere^ Base wird das Salz in 2-n.-Safesäure aufgenommen und mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Aus diesem Extrakt kann die (+)-Di-0,O^r-p-toluoyl D-Weinsäure regeneriert werden. Die salzsaure Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Essigsäureäthy.lester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Essigsäureäthylester. Man erhält 1,0g reines (-)-l- (4-Hydroxyphenoxy) -2-hydroxy-3-(isopropylamioJ-propan, F. 129-130°. [a]£ : -0,9 - 0,5°(l%ige Lösung in Methanol). Das daraus mit Fumarsäure bereitete neutraLe Fumarat kristallisiert aus Methanol-Aether, F. 210-211°, [a.]* : -21,5 - ο,5° (IXige Lösung in Methanol).

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Beispiel 2

6,0 g des Diastereoisomeren von l-[p-(ß-D-Gluco-pyranosidyloxy)-phenoxy]-3-isopropylamino-2-propanol vom Smp.l57-160°/186-187° werden in 20 ml 2-n.-Schwefelsäure ■ ' .'

gelöst und 3 Stunden auf 80° erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Der Essigester-Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Essigester. Man erhält 2,0 g (-)-

20 l-(4-IIydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3-(ιsopropylamino)-propan, [a]_D ;

-0,9*0,5° (C = 1,0% g/v in Methanol). Das daraus mit Fumarsäure bereitete, neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Aether, Fp. 210-211°, \a]^ : -21,5 - 0,5° (G = 1,01% g/v in Methanol). Das für diese Reaktion benötigte Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

27,2g (0,1 Mol) Hydrochinon-ß-gluco-pyranosid und 250 ml Epichlorhydrin werden in 1,0 1 Aethanol gelöst, mit 6,9 g (0,05 Mol) Kaliumcarbonat versetzt und 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Aethanol gelöst und filtriert. Das Filtrat wird abgekühlt und bis zur beginnenden Trübung mit Aether versetzt. Das dabei ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt

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- 19 - " ■

und mit Aether gewaschen. Man erhält so das 4-(2,3-Epoxy-propoxy)-phenyl-ß-D-glucopyranosid als Gemisch der beiden möglichen Diastereomeren.

25 g dieses Diastereomerengemisches -werden in 300 ml Methanol gelöst und mit 18,5 g Isopropylamin 6 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch vollständig eingedampft. Der Rückstand wird in 35 ml Wasser gelöst und mit 11,6 g Cyclohexylsulfaminsäure gelöst in Aceton, versetzt* Zu dieser Lösung gibt man Aceton bis zu beginnenden Trübung. Dabei beginnt sich das Reaktionsprodukt kristallin abzuscheiden, Zur Vervollständigung der Kristallisation lässt man 15 Stunden bei 0° stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus Aceton-Wasser umkristallisiert. Sie. liefern das für die ■ ·;*. weitere Operation unerwünsehte Diastereomere,

Die beim Kristallisationsprozess anfallenden Mutterlaugen werden vereinigt und im Wasserstrahlvakuum- zum Sirup eingeengt, 'der in 50 ml Wasser gelöst wird. Diese Lösung wird durch eine Säule mit 200 ml Amberlite IRA-400 (R) (stark basischer. Ionenaustauschei-mit Trimethylammoniumgruppen [Korngrösse 0,38-045 mm]) filtriert. Die Säule wird mit Wasser gewaschen, bis die freigesetzte Base vollständig eluiert.ist. Die vereinigten wässrigen Eluate werden, im Wasserstrahlvakuum total eingedampft und dreimal aus Methanol-Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das zweite Diastereomere von l-lp-Cß-D-Glucopyranosidyloxy)-phenoxy]-3-isopropyl-amino-2-propanol, F. 157-160° / 186-189°.

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Beispiel 3

Tabletten enthaltend 20 mg an aktiver Substanz werden in folgender Zusammensetzung in Üblicher Weise hergestellt:

Zu s ammens et zung

(~)-1-(4-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-

3-(isopropylamino)-propan ■ 10 mg

Weizenstärke 60 mg

Milchzucker 50 mg

Kolloidale Kieselsäure · 5 mg

Talk 9 mg

Magnesiumstearat ' 1 mg

135 mg Herstellung

Das (-)-l-(4-rHydroxyphenoxy)-2-hydroxy-3- (isopropylamino) -propan wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.

Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das erhaltene ,trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten von 135 mg Gewicht mit Kreuzkerbe verpresst..

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Beispiel 4

a) Eine Lösung von 1,6 g l-Isopropylamino-2S~hydroxy-3-(4-■ benzyloxy-phenoxy)-propan-hydroctilorid in 160 ml Aethanol wird mit 0,2 g 5% Palladium auf Kohle bei Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff filtriert man den Katalysator ab und dampft die Lösung zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 45,6 ml 0,l-n_o Natronlauge gelöst und die Lösung mit Essigsäureäthylester extrahiert,, Die organische Phase wird nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureäthy!ester umkristallisiert, wonach man das l-Isopropylamino-2S-hydroxy-3-.(4-hydroxy-

¹D

On ι

phenoxy)-propan erhält; F. 127-128°; [a]Il = -1°- 1°;

[aJg⁰ = + 2°t 1° (Methanol, c = 0,940)

Eine Lösung von0,7 g des erhaltenen 1-Isopropylamino-2S-hydroxy-3-(4-hydroxy-phenoxy)-propan in 5 ml Methanol wird mit 9,1 ml einer 4%-igen Lösung von Fumarsäure in Methanol versetzt. Dazu gibt man Aether bis zur Trübung zu und kühlt die Lösung ab» Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt, getrocknet und stellen das 1-Isopropylamino-2S-hydroxy-3-(4-hydroxy-phenoxy)-propan·1/2 Fumarat dar; F. 209-211°; Ia]^⁰ = -23°t 1°; [a]^ = -68°t 1°, (Methanol, c = 1,061).

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Das Ausgangsmaterial· kann wie folgt hergestellt werden:

b) Eine auf 120° erwärmte Schmelze von 100 g 5,6-Anhydrol^-O-isopropyiiden-a-D-glucofuranose und 100 g HydrochinonmonobenZyVather wird mit einigen Tropfen Pyridin versetzt, wobei durch AussenkUhlung mit lauwarmem Wasser die Innentemperatur unterhalb 140° gehalten wird. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird' das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten bei 140° gerührt, anschliessend auf 80° abgekühlt, •mit 500 ml Methanol und dann mit Wasser bis zur beginnenden Trübung versetzt. Nach einigen Stunden Stehen bei 0° werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und aus Methanol umkrista^isiert, wonach man l,2-0-Isopropyliden-6--0~ (4-benzyloxyphenyl)~a-D-glucofuranose erhält; F. 99-102°; Rf-Wert~O,25 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System Methylenchlorid: Methanol 15:1.

c) Eine auf 70° erwärmte Lösung von 127,3 g 1,2-0-Isopropyliden~ 6-0- (4-benzyloxy-phenyl)-a.-D-glucofuranose in 800 ml Eisessig wird unter Rühren tropfenweise mit 500 ml Wasser versetzt, 14 Stunden bei 70° weitergerührt und anschliessend im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus 1 Liter Eisessig umkristallisiert, wonach man 6-0-(4-Eenzyloxy-phenyl)-D-glucose erhält; F. 164-168°; Rf-Wert=0,61 auf Kieselgeldünnschichtplatten

Of) J.

mit Methanol; UJjJ = -62°T 1° (Methanol, c = 0,985).

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25Q375T

d) Eine Suspension von 36,2 g der erhaltenen 6-0-(4-Benzyloxyphenyl)-D-glucose in einem Gemisch von 600 ml Methanol, 10 ml Eisessig und 60 ml Wasser wird unter Aussenkühlung und Rühren während 15 Minuten mit 64 g Natrium-meta-perjodat portionenweise versetzt und 20 Stunden bei etwa gerührt. Man filtriert das unlösliche Material ab, dampft das Filtrat zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht diese Lösung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abo Der Rückstand wird in 150 ml Methanol gelöst und in eine auf -5° abgekühlte Lösung von 3,8 g . Natriumborhydrid in 150 ml Methanol und 40 ml Wasser während 45 Minuten eingetropft. Nach weiteren 15 Stunden Stehen bei etwa 25° wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Chloroform auf genommen, die Lösung mit eiskalter 2-n. Salzsäure und Wasser, gewaschen und nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat das.Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform umkristallisiert, wonach man das l-(4-Benzyloxyphenoxy)-2S,3-dihydroxy-propan erhält; F. 134-138°; Rf-Wert=O,32 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System MethylenchloridrMethanol 15:1.

50 9 83 3/10 3.5,

e) Eine auf -10° gekühlte Lösung von 8,2 g des erhaltenen 1-(4-Benzyloxy-phenoxy)-2S,3-dihydroxy-propan in 20 ml Pyridin wird unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss während 4 Stunden tropfenweise mit einer-Lösung von 5,7 g p-Tosylchlorid in 30 ml Pyridin versetzt und 16 Stunden bei etwa 25° stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform und Wasser verdünnt, die abgetrennte organische Phase mit eiskalter 2-ri. Salzsäure, mit Wasser, mit .einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und schliesslich wieder mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird Säulenchromatographisch auf 2.50 g Kieselgel mit einem Gemisch von Methylenchlorid:Essigsäureäthylester 19:1 gereinigt und das Produkt aus Essigsäureäthylester/ Petroläther-Gemisch umkristallisiert, wonach man das 1-(4-Benzyloxy-phenoxy)-2R-hydroxy~3-p-tosyloxy-propan erhält; F. 70-74°, Rf-Wert=0,36 auf Kieselgeldünnschichtplatten im System MethyleiichloridrEssigsäureäthylester 19:1; i<x]p° ■ U t 1° (Chloroform, c = 1,631).

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f) Eine Lösung von 3,8 g 1-(4-Benzyloxy-phenoxy)-2R-hydroxy-3-p-tosyloxy-propan in 40 ml Aethanol und 4 ml Isopropylamin wird 30 Stunden bei einer Temperatür von 50° gehalten und aiischliessend zur Trockne eingedampfte Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit 2-n,-Natrbnlauge, dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wonach man das l-Isopropylamino-2S-hydrox3r-3- (4-benzyloxy-phenoxy)-propan erhält, welches aus Methylenchlorid/ Petroläther umkristallisiert wird; F. 91-93°.

Diese Verbindung wird in wenig Aethanol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure bis pH 4 versetzt_s dann gibt man Aether bis zur Trübung zu. Nach dem Abkühlen kristallisiert 1-Isopropylamino-2S-hydroxy-3-(4-benzyloxyphenoxy)-propan-hydrochlorid aus, welches abgesaugt und getrocknet wird; F. 161-163°; [a]jj^u = -19- 1°; J⁰ = -57°* 1° (Methanol: c = 4,903).

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Claims

Ansprüche

1. Verfahren zur Herstellung des (L)-I-(4-Hydroxyphen-

oxy)-2-hydroxy-3- (isopropylaniino)-propans der Formel I

(L)-HO-Z^V-- 0-CH-CH(OH)- CH₂-NH-CH(CH₅)_g

dadurch gekennzeichnet, dass man:·

a) das (D,L)-Racemat auftrennt und die' (L)-Form gegebenenfalls in Form eines Salzes isoliert,oder

b) eine Verbindung der Formel II .-k <■'.

X, ^X '

mit einer Verbindung der Formel III

(III)

. umsetzt, wobei einer der Reste Y-, und Y„ Amino -NHo der andere eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe ist und X. Hydroxy bedeutet oder Y, zusammen mit X-. eine Epoxygruppe bilden, wobei in letzterem Falle die absolute Konfiguration des Epoxids der (s)-Form entspricht und Y£ ist, oder

c) in einer Verbindung der Formel IV

^0Z2 h

:₂-CH-CiI₂-N-CH(CH )_J

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worin mindestens einer der Reste Z-,, Zr, und Z- für eine ' abspaltbare Gruppe steht und der (die) Ubrige(n) Rest(e) für Wasserstoff steht (stehen), die Gruppe(n) Z-, und/ ; oder Z^ und/oder Z~ abspaltet, oder

d) in einer von der neuen Verbindung abgeleiteten Verbindung, worin das Stickstoffatom mit einem seiner Substituenten durch eine Doppelbindung verbunden'ist, die -C=N-Doppel- : bindung reduziert, und, wenn erwünscht,die erhaltene freie Base in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freie Base umwandelt. ■ -

2. Verfahren nach Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, t dass man das Racemat mit optisch aktiven Säuren in Säureadditionssalze überführt. ·

3. Verfahren nach Anspruch la) , dadurch gekennzeichnet, dass man die Säureadditionssalze in die diastereoisomeren Salze ■auftrennt und die optisch aktive (L)-Form aus dem Salz abtrennt

4. Verfahren nach Anspruch la), dadurch gekennzeichnet, dass man die .(L)-Form aus dem Racemat durch fraktioniertes Kristallisieren oder durch Chromatographie abtrennt.

5. Verfahren nach Anspruch Ib), dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppeeine mit einer Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe ist.

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6. Verfahren nach Anspruch Ic), dadurch gekennzeichnet, dass eine abspaltbare Gruppe eine durch Solvolyse, Reduktion, Pyrolyse oder Fermentation abspaltbare Gruppe ist.

7. Verfahren nach Anspruch Ic) und b, dadurch.gekennzeichnet, dass eine durch Solvolyse abspaltbare Gruppe durch Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse abspaltbare Gruppe ist.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche Ic), 6.oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung mit durch Hydrolyse abspaltbaren Resten auch eine Verbindung der Formel V₅

0 N - CH(CH₅)₂

worin Z-. Wasserstoff oder eine durch Hydrolyse abspaltbare Gruppe ist und Y flir den Carbonyl- oder Thiocarbonylrest oder für einen formal durch Austausch der Oxogruppe erhältlichen zweiwertigen Rest Y~ eines Aldehydes oder Ketons steht, ist:

9. Verfahren nach Anspruch Id) dadurch gekennzeichnet, dass man eine Schiffsche Base der Formel VI .

OH

oder der Formel VII

(VII)

5 0 9-8 3 3/ iO 3 5

~ 29

oder ein der Formel VII entsprechendes Ringtautomeres der Formel VIII ■ .

(S)-HO-^J)-O-CH -CII— CH

0 N-H .■■■■■

\ / (VIII)

CH, CH,

■ 5 ' . 5

wobei Verbindungen der Formeln VII und VIII auch nebeneinander vorliegen können, reduziert. .

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbe.dingungen bildet, oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form eines.ihrer Salze einsetzt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X, Hydroxy bedeutet und Y-, für -MH₂ steht, mit Aceton in Gegenv7art eines Reduktionsmittels zur Verbindung der Formel I reduziert.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man die neue Verbindung in freier Form herstellt. .

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13. Verfahren nach einem der. Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man die neue Verbindung in Form ihrer Salze herstellt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11 und 13, dadurch gekennzeichnet,dass man die neue Verbindungen Form

■ ihrer therapeutisch verwendbaren Salze herstellt.

/15.1 - (L)-I-(4-Hydroxyphenoxy)-2"hydroxy-3-(isopropylamino)-propan. ■

16. Die in Anspruch 15 genannte Verbindung in freier Form. · ^r

;17. Die in Anspruch 15 genannte Verbindung in Form ihrer Salze.

18. Die in Anspruch 15 genannte Verbindung in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

19. Pharmazeutische Präparate enthaltend die in einem der Ansprüche 15, 16 oder 18 genannte Verbindung mit einem therapeutisch verwendbaren Trägermaterial.

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