DE2420618A1 - Aminoalkylanilide - Google Patents

Aminoalkylanilide

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DE2420618A1
DE2420618A1 DE2420618A DE2420618A DE2420618A1 DE 2420618 A1 DE2420618 A1 DE 2420618A1 DE 2420618 A DE2420618 A DE 2420618A DE 2420618 A DE2420618 A DE 2420618A DE 2420618 A1 DE2420618 A1 DE 2420618A1
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Description

Case 1/510
CH. BOEHRINGER SOHN, INGELHEIM AM RHEIN
Aminoalkylanilide
Die Erfindung betrifft neue Aminoalkylanilide der Formel
R^-NH
in der
R-^ das Wasserstoff atom, die Methyl- oder die Äthylgruppe, Rp das V/asserstoffatom oder die Methylgruppe
und
R-, eine Gruppe der Formel
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oder -
bedeutet, wobei
R^ für das Wasserstoffatorn, für die Methyl-, Methoxy-,
Äthoxy-, Methylthio- oder Äthylthiogruppe oder für die
Gruppe -NRj-Rg steht und
R^ und Rg, die gleich oder verschieden sein können, das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellen,
gegebenenfalls in Form der Racemate oder der optisch aktiven Formen, sowie der jeweiligen Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft außerdem die Herstellung der genannten Verbindungen nach an sich bekannten Verfahren, Arzneimittel mit den neuen Verbindungen als Wirkstoffe und die Herstellung dieser Arzneimittel, ferner die Verwendung der neuen Verbindungen als Therapeutika.
Die neuen Verbindungen können nach folgenden Verfahren gewonnen werden:
1. Man führt in eine Verbindung der Formel
NH2
Ύ Vw-CH2 - CH- NH - R1 (II)
nach üblichen Methoden einen der Reste -CO-R^ oder -SO2-NR5Rg ein. Zur Einführung dieser Reste können beispielsweise Verbindungen der Formel
R4-CO-W
benutzt werden, in denen W ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor- oder Brom, oder einen O-Acyl-Rest oder , im Falle R^ gleich Wasserstoff, OG oder O-Acyl bedeutet, bzw.
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Verbindungen der Formel X-SO2-NRcRg, in denen X ein Halogenatom bedeutet, vorzugsweise Chlor.
Die Gruppe -NH-R1 in der Seitenkette kann während
• der Umsetzung gegebenenfalls durch Salzbildung geschützt werden.
Die Ausgangsstoffe der Formel II lassen sich beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Nitrobenzolderivate erhalten.
2. Man reduziert eine Verbindung der Formel
R,-NH ο
J i2
CH2-C=N-Y . (III),
worin Y für den Rest R1 oder für die OH-, NH2- oder NHp-CO -NH-Gruppe steht, mit Wasserstoff und Hydrierungskatalysatoren, wie Raney-Nickel, Platin, Palladium, oder mit komplexen Hydriden, z.B. Natriumborhydrid. Verbindungen, in denen Y den Rest R1 bedeutet (die Verbindungen der Formel III also Schiffsche Basen sind), können aus den Ketonen der Formel
R,NH
I R 2
/ \\—CHp-C=O (IV)
in situ hergestellt werden.
Das Keton der Formel IV, das auch (durch Umsetzung mit Hydroxylamin, Hydrazin oder Semicarbazid) die übrigen Ausgangsstoffe der Formel III liefert, kann aus den entsprechenden Anilinen der Formel
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(ν)
durch Einführung des Restes R* nach den unter 1. angegebenen Methoden gewonnen werden.
3. Man erseht in Verbindungen der Formel
A J*— CH-CH-NH-R1 (VI)
I2
H-X
das Halogenatom durch Wasserstoff. Der Austausch vird vorzugsweise durch Einwirkung von Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Raney-Nickel,
Platin, Palladium, erreicht.
Die Ausgangsstoffe der Formel Vl erhält man durch Ersatz der OH-Gruppe in Verbindung der Formel
CH-CH-NH-R1 OH
durch Halogen, beispielsweise von Chlor mit Hilfe von Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid. Die Alkohole werden ihrerseits aus bekannten Verbindungen nach gebrauch- . liehen Methoden hergestellt.
4. Zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, in denen R, die Methyl- oder die Äthylgruppe bedeutet,
führt man in eine entsprechende Verbindung der Formel
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IU-NH
3 Γ
A ^K- CH2-CH-NH2
(VII)
mit üblichen Methylierungs- bzw. Athylierungsmitteln die Methyl- bzw. Äthylgruppe ein.
Als Alkylierungsmittel dienen beispielsweise Verbindungen der Formel R1-Z (R^ gleich Methyl oder Äthyl, Z gleich Halogen, 0S02-Alkyl oder 0S02-Aryl).
Zweckmäßig wird die Verbindung VII vor der Alkylierung in eine Schiffsche Base übergeführt (z.B. mit Benzaldehyd) Das durch Einwirkung des Alkylierungsmittels gebildete Imoniumsalz wird dann alkalisch gespalten.
Die Ausgangsstoffe der Formel VII erhält man z.B. aus Verbindungen der Formel IV durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Ammoniak.
5. Aus Verbindungen der Formel
Rx-NH
. (VIII),
in der R7 eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe, beispielsweise einen Benzyl- oder Carbobenzoxyrest darstellt, wird mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, z.B. Palladium, Platin, Raney-Nickel, die Schutzgruppe abgespalten.
Die Ausgangsstoffe der Formel VIII können nach üblichen Methoden hergestellt werden, beispielsweise aus den Verbindungen der Formel II durch entsprechende N-
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Substitution bzw. aus den Vorstufen der Verbindungen der Formel II.
Falls in den Verbindungen der Formel I FU die Methylgruppe bedeutet, können sie als Racemate oder als optische Isomere'vorliegen. Die Herstellung der reinen optischen Isomeren kann erfolgen, indem man. bei den Verfahren 1, 3, 4 oder 5 von Ausgangsstoffen entsprechender Konfiguration ausgeht. Diese Ausgangsstoffe erhält man nach üblichen Verfahren. Die optischen Isomeren können auch erhalten werden, indem man nach den Verfahren 1 bis 5 erhaltene Racemate nach üblichen Methoden auftrennt. Je nachdem, in welcher Form die erfindungsgemäßen Verbindungen zunächst anfallen, können aus den erhaltenen Säureadditionssalzen freie Basen, aus den Basen beliebige Säureadditionssalze nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe; sie sind sympathomimetisch und Z.lI.S-wirkame Substanzen und können beispielsweise als Kreislaufmittel verwendet werden, wobei sie sich durch eine lange anhaltende und sichere orale Wirkung auszeichnen. Insbesondere verursachen sie eine lange anhaltende Blutdrucksteigerung. Hervorzuheben sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R-, Wasserstoff oder Methyl, R2 Methyl und R-z die Formyl-, Carbamyl oder Sulfamylgruppe bedeutet, beispielsweise l-(3- Formylaminophenyl)-»Z-aminopropan.
Die Anwendung der neuen Verbindungen erfolgt in Dosen von 1 bis 200 mg, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 100 mg.
Für die Anwendung werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit gebräuchlichen Hilfs- oder Trägerstoffen zu üblichen galenischen Zubereitungen verarbeitet, beispielsweise
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zu Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Lösungen. Nachstehend sind einige Formulierungsbeispiele angegeben:
Tabletten
l-(3-Formylaminophenyl)-2-aminopropan-
hydrochlorid . 5 E ■
Stearinsäure . 6 g Traubenzucker - 589 g
Die Bestandteile werden in üblicher V/eise zu Tabletten von je 600 mg verarbeitet.
Suppositorien
Wirkstoff gemäß der Erfindung 50 g
Lactose, gepulvert 50 g
Suppositorienmasse , 1600 g
Die Lactose wird mit dem Wirkstoff sorgfältig vermischt und diese Mischung in der geschmolzenen Suppositorienmasse gleichmäßig verteilt. Man formt Suppositorien von je 1700 mg.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Verfahren.
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Beispiel 1
1-(3-Formylaminophenyl)-2-aminopropan
Durch 5-stündiges Erhitzen von m-Nitrobenzaldehyd und Nitroaethan in Toluol in Gegenwart von Benzoesäure und Piperidin unter Rückfluß erhält man das l-(m-Nitrophenyl)-2-nitropropen (F. 56-580C). Dieses wird zunächst mit Palladium/ Kohle in Pyridin bei 5 atm. und Raumtemperatur und danach mit Raney-Nickel in Methanol in Gegenwart vom Ammoniak bei 5 atm. und 4Q°C zum l-(m-Aminophenyl)-2-aminopropan, (KP.O,i Torr 120-1AO0C, Fp. 78-790C) hydriert. Aus 255 g l-(m-Aminophenyl)-2-amlnopropan wird in Methanol mit Chlorwasserstoff in Äther das Monohydrochlorld hergestellt. Das Hydrochlorid wird in 255 ml Ameisensäure 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen im Wasserstrahlvakuum bleibt ein gelbes Öl zurück, das durch Digerieren mit Äther fest wird.
Durch Umkristallisation aus Äthanol unter Zusatz von Äther erhält man das l-(3-Formylaminophenyl)-2-aminopropan-* hydrochlorid (Fp. 15O-153°C).
Beispiel 2
l-(3-Acetaminophenyl)-2-aminopropan
Aus 15 g des analog Beispiel 1 hergestellten l-(3-Aminophenyl)-aminopropans wird in Eisessig mit Chlorwasserstoff in Äther das Monohydrochlorid hergestellt. Zu dieser Lösung gibt man 15 ml Acetanhydrid und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur. Nach Eindampfen im Wasserstrafclvakuum kristallisiert das l-(3-Acetaminophenyl)-2-amonopropan-hydrochlorid aus Äthanol (Fp. 181-1830C).
In entsprechender Weise wurden hergestellt: ει) l-(3-Acetaminophenyl)-2-methylaminopropan-hydrochlorid Fp. 162-165°C;
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b). l-(3-Acetaminophenyl(-2-aethylaminoaethan-hydrochlorid, Fp. 180-1820C.
Beispiel 3 l-(3-Dimethylaminosulfonylaminophenyl)-2-aminopropam
m-Nitrobenzaldehyd wird mit wässriger Formalinlösung und Kaliumhydroxid in einer Cannizarro-Reaktion bei 450C zum m-Nitrobenzylalkohol umgesetzt. Der m-Nitrobenzylalkohol reagiert mit Thionylchlorid zum m-Nitrobenzylchlorid.(Fp. 450C). Aus dem m-Nitrobenzylchlorid wird mit Natriumcyanid in wässrig-äthanolischer Lösung durch 5-stündiges Kochen am Rückfluß unter- Zusatz von Kaliumiodid das m-Nitrobenzylcyanid hergestellt (Fp. 58°C). Das m-Nitrobenzylcyanid hydrolysiert man durch 8-stündiges Kochen mit konz. Salzsäure zur m-Nitrophenylessigsäure. Die Umwandlung der m-Nitrophenylessigsäure in das l-(m-Nitrophenyl)-propanon-(2) erfolgt nach dem von G. Shtacher- a.S. Dayagi, J. Med.Chem. 15/1174 (1972) angegebenen Verfahren. Durch Reduktion von l-(m-Nitrophenyl)-propanon-(2) (Fp. 620C) in Wasser mit Eisenpulver und konz. Salzsäure erhält man nach 3-stündigem Rühren durch Extraktion mit Äther das l-(m-Aminophenyl)-propanon-(2). Diese Verbindung läßt sich nicht ohne Zersetzung destillieren. Sie wird gereinigt, indem in Acetonitril mit Oxalsäure das Oxalat (Fp. 12^-129°C) hergestellt wird. Durch wäßrige Natronlauge und Extraktion mit Äther erhält man daraus wieder das freie Amin. ,
Zu einer Lösung von 11,5 g l-(m-Aminophenyl)-propanon-(2) in 57 ml Pyridin werden bei 10 - 200C 13,3 g Dimethylaminosulfochlorid zugetropft. Nach mehrstündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man in Eiswasser und säuert mit konz. Salzsäure an. Durch Ausschütteln mit Äther und Eindampfen erhält man 13,5 g l-(3-Dimethylaminosulfonylaminophenyl)-propanon-(2), das in Methanol mit Raney-Nickel unter Zusatz von Ammoniak bei 5 atm. und 600C hydriert wird.' Nun saugt
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- ίο -
man den Katalysator ab und dampft ein. Aus dem Rückstand erhält man in Acetonitril mit Maleinsäure das l-(3-Diraethylaminosulfonylaminophenyl)-2-aminopropan-maleinat; dieses wird abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert. Das reine l-(3-Dimethylaminosulfonylaminophenyl)-2-aminopropan-maleinat schmilzt bei 128-130 C.
Beispiel 4
1-(3-Äthoxycarbonylaminophenyl)-2-aminopropan
Zu 23,9 g des analog Beispiel 3 hergestellten l-(3-Aminophenyl)-propanon-(2)-oxalats in 150 ml Pyridin tropft man bei 10 - 20°C 12 g Chlorameisensäureäthylester, rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur und läßt einige Stunden stehen. Danach wird mit Eiswasser verdünnt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Nach dem Extrahieren mit Chloroform und Eindampfen des Lösungsmittels, destilliert man im Vakuum. Man,erhält IA,5 g l-(3-Äthoxycarbonylaminophenyl)-propanon-(2) (Kp. 0,01 mmHg 170-1730C). Dieses wird in Methanol mit Reney-Nickel als Katalysator unter Zusatz von Ammoniak bei 70 - 800C und 5 atm. zum 1-(-3-Äthoxycarbonylaminophenyl)-2-raminopropan hydriert. Nach dem Eindampfen erhält man aus Acetonitril mit Chlorwasserstoff in Äther das l-(3-Athoxycarbonyl-aminophenyl)-2-aminopropan-hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril unter Zusatz von wenig Wasser bei 185 - 186°C schmilzt.
Beispiel 5
1-(3-Ureidoaminophenyl)-2-aminopropan
15 g des analog Beispiel 3 hergestellten l-(m-Aminophenyl) propanons-(2) werden bei 350C in 24 ml Eisessig und 48 ml Wasser gelöst, dann tropft man unter Rühren bei 350C 8,1 g Kaliumcyanat, gelöst in 45 ml Wasser, zu. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur' und Stehen über Nacht wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert.
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- li -
Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 10 g l-(3-Ureidoaminophenyl)-propanon-(2) mit einem Schmelzpunkt von 123-1240C. Nach der Hydrierung analog Beispiel 4 reinigt man das l-(3-Ureidoaminophenyl)-2-aminopropan über eine Kieselgel-Säule, wobei zunächst Methanol-Chloroform (2:8) und dann Methanol-Eisessig (49:1) als Fließmittel verwendet wird. Aus dem eingedampften Methanol-Eluat wird mit Natronlauge und Essigester die Base freigesetzt. In Methanol mit Maleinsäure unter Zusatz von Äther wird daraus das l-(3-Ureideminophenyl)-2-aminopropan-maleinat gewonnen. (Fp. 139 - 1410C, Äthanol/Essigester)
Nach analogem Verfahren wurden synthetisiert:
a) l-(3-Acetaminophenyl)-2-aminopropan-hydrochlorid, Fp. 181-1830C.
b) l-(3-Acetaminophenyl)-2-methylaminopropan-hydrochlorid, Fp. 162-1650C
Beispiel 6
1-(3-Acetaminophenyl)-2-äthylaminoäthan ■
m-Aminoacetophenon wird mit Acetanhydrid zum m-Acetaminoacetophenon (Fp. 126-129°C) umgesetzt. Nach der Bromierung in Eisessig bei 50 - 600C erhält man das m-Acetamino-abromacetophenon, das man sofort weiter verwendet, da es hykroskopisch ist. Aus m-Acetamino-a-bromacetophenon und Benzyläthylamin erhält man nach 2-stündigem Kochen in Acetonitril das m-Acetamino-benzyläthylaminoacetophenon (Hydrochlorid: Fp. 189-1930C). Nach der Hydrierung in Methanol mit Palladium/Kohle als Katalysator bei 500C und 5 atm. entsteht das l-(3-Acetaminophenyl)-2-äthylaminoäthanolhydrochlorid (Fp. 157-l60°C). Dieses setzt man mit Thionylchlorid zum l-(3-Acetaminophenyl)-l-chlor-2-äthylaminoäthan-hydrochlorid um (Fp. lbri-lG3°C). 15,3 g l-(3-Acetamino-
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phenyl)-l-chlor-2-äthylaminoäthan-hydrochlorid werden in Methanol mit der molaren Menge Natriumacetat unter Zusatz von Raney-Nickel bei Normaldruck hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnähme wird der Katalysator abgesaugt und das Methanol abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert aus Äthanol nach Ätherzugabe. Das l-(3-Acetaminophenyl)-2-äthylaminoäthan-hydrochlorid wird aus Acetonitril mit wenig Wasser umkristallisiert (Fp. 180-1820C.
In ähnlicher Weise lassen sich folgende Verbindungen herstellen:
a) 1-(3-Dimethylaminosulfonylaminophenyl)-2-aminopropanmaleinat, Fp. 128-1300C·
b) l-(3-Ureidoaminophenyl)-2-aminopropan-maleinat, Fp. 0C
Beispiel 7 I-(3-Acetaminophenyl)-2-methylaminopropan
Eine Lösung aus 38,4 g l-(3-Acetaminophenyl)-2-aminopropan, hergestellt analog Beispiel 2, 21,2 g Benzaldehyd und 500 ml Benzol wird so lange gekocht, bis die theoretische Menge Wasser abdestilliert ist. Nach dem Eindampfen erhält man das l-(3-Acetaminophenyl)-2-benzalaminopropan, das in 250 ml wasserfreiem Benzol mit 21 ml Dimethylsulfat 2 1/2 Stunden gekocht wird. Man gießt das Benzol ab und wäscht den Rückstand mit Benzol. Nach dem Zersetzen mit Wasser wird 1 mal mit Äther ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase macht man mit Natronlauge stark alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Aus der eingedampften Methylenchloridlösung erhält man das l-(3-Acetaminophenyl)-2-methylaminopropan, das in Äthanol mit Oxalsäure unter Zusatz von Acetonitril das Oxalat ergibt. Aus der alkoholischen Lösung wird mit Chlorwasserstoff in Äther das Hydrochlorid mit Acetonitril . ausgefällt. Zur Reinigung der Substanz stellt man mit
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verdünnter Natronlauge und Extraktion mit Äther
die Base her, welche wieder in Äthanol mit Chlorwasserstoff in Äther in das Hydrochlorid überführt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril wird reines l-(3-Acetaminophenyl)-2~methylaminopropan-hydrochlorid erhalten (Fp. 162-1650C).
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Claims (4)

  1. - 14 Patentansprüche
    r. ■
    1. Aminoalkylanilide der Formel
    IU-NH 3 ί Ro
    CH2-CH-NH-R1
    in der
    R1 das Wasserstoffatom, die Methyl- oder die Äthylgruppe, R2 das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, und R, eine der Gruppen —CO-R^ oder -SOp-NRj-Rg bedeutet,
    R^ für das Wasserstoffatom, für die Methyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Methylthio- oder Äthylthiogruppe oder für die
    Gruppe -NRcRg steht und Rc und Rg, die giich oder verschieden sein können, das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bezeichnen,
    gegebenenfalls in Form der Racemate oder der optisch
    aktiven Formen,
    sowie der jeweiligen Säureadditionssalze.
  2. 2. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man nach üblichen Methoden
    a) in eine Verbindung der Formel NH
    0 // "V>—CH2-CH-NH-R1 (II)
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    einen der Reste -CO-R^ oder -SO2-NR5R6 einführt oder daß man
    b) eine Verbindung der Formel R3-NH
    CH2 -C=N
    -Y
    (III).
    worin Y für den Rest R1 oder für die OH-, NH2-oder NH2-CO-NH-Gruppe steht, reduziert oder daß man
    c) in einer Verbindung der Formel
    - . Rx-NH ρ
    /Λ-
    CH-CH- NH - R-, X -
    (VI),
    worin X ein Halogenatom bedeutet, das Halogenatom durch Wasserstoff ersetzt oder daß man
    d) zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel I, in denen R1 die Methyl- oder die Äthylgruppe bedeutet, eine Verbindung der Formel
    CH2-CH-NH2
    methyliert oder äthyliert oder daß man
    (VII)
    e) aus Verbindungen der Formel Rx-NH
    3 ι h
    CH2-CH-N
    R7
    (VIII)
    509846/1115
    worin Ry eine hydrogeiiolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppe entfernt und daß man gewünschtenfalls zunächst erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt und/oder gewünschtenfalls zunächst erhaltene Säureadditionssalze in freie Basen, zunächst erhaltene freie Basen in Säureadditionssalze überführt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man bei den Verfahren 1, 3, 4 und 5 optisch aktive Ausgangsstoffe einsetzt.
    lj. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen nach Anspruch 1 mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen mischt.
    ι Verbindungen ne.ch Anspruch Jf.
    e z E gekennzeichnet
    von physiologisch
    509846/1115
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